HU198073B - Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid - Google Patents
Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid Download PDFInfo
- Publication number
- HU198073B HU198073B HU883469A HU346988A HU198073B HU 198073 B HU198073 B HU 198073B HU 883469 A HU883469 A HU 883469A HU 346988 A HU346988 A HU 346988A HU 198073 B HU198073 B HU 198073B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- ester
- acid
- pyridyl
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya új eljárás (I) képietű, jobbra forgató 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo [ 1,2-c] tiazol-7-karbonsav előállítására, amely vegyület hasznos köztitermék azon gyógyszerek előállítása során, amelyek a PAF-aeéler fiziológiás szerepét magában foglaló betegségek kezelésére alkalmasak, mint az alllergia, a gyulladásos megbetegedések kezelésére, valamint a vérlemezkék aggregációjának megakadályozására használhatók. Ilyen termékek a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásból ismertek.
Az (I) képietű savat napjainkig a megfelelő racém sav valamely optikailag aktív bázissal, mint (+)-a-metil-benzik-arninnal [(+)a-MBA] való rezolválásával állították elő, tehát a klasszikus módszerrel. A racém 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7karbonsav előállítását a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti, a reakcióvázlat szerint, kiindulási anyagként a 3-formil-2-(3-piridil)-liazoliclin-4-karbonsavat használtuk.
Ennek a szintézisnek három kedvezőtlen jellemzője van:
— Bármilyen is legyen a (II) képietű formilezett vegyület cisz- és transz-formájának az aránya, a (III) képietű nitril-szánnazék előállításának a hozama sohasem több 36%-nál.
— A kiór-akril-nitril és a (II) képietű sav kondcnzálásához 5 ekvivalens klór-akril-nitril szükséges 1 mól savhoz, ennek következtében az üzemi méretű eljárás során a reagensek visszanyerése és visszavezetése szükséges.
— Bármilyen is legyen a (ΙΠ) képietű nihil-származékok jobbra és balra forgatható alakjainak aránya, az elszappanosítás szigorú feltételei a (IV)képietű racém savat eredményezik, amely további elválasztást tesz szükségessé, optikailag aktív bázissal való rezolválást, amely számtalan átkristályosítást von maga után és a hozam is csekély. Az (I) képietű vegyület előállítása során a szintézis egyes műveleteinek az együttesével — kiindulva a (II) képietű formilezett savból — nem lehet több,mint 10%-os hozamot elérni.
A fenti kedvezőtlen jelenségek megszüntetése vagy csökkentése céljából új eljárást dolgoztunk ki, amely a következő alapvető módosításokban tér cl a fenti szintézistől:
— Cisz vagy nagyobb mennyiségben cisz-formában levő 3-formiI-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat alkalmazunk.
— A klór-akril-nitril helyett 2-klór-akrüsav-észtert használunk, amellyel raccmizúiásra nem vezető körülmények között könnyen elszappanosltható észtert kapunk.
— Az acetsavanhidrid helyett sav-kloridot alkalmazunk a formilezett sav kondenzálási reakciójában és kisforráspontú oldószert, amely lehetővé teszi, hogy a reagensek enyhe körülmények között reagáljanak, jobb hozamot érjünk ei és a kátrány képződését elkerüljük.
A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy egy (V) általános képietű 2-klór-akrilsav-észtert, a képletben R jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, benzilcsoport vagy arilcsoport, a (VI) képietű 3-formil-2-(3-piridiI)-tiazolidln-4(2R,4R)-karbonsav egy szerves bázissal képezett sójával reagáltatjuk sav-klorid jelenlétében.
Különösen előnyös sav-kloridként — minden korlátozó jelleg nélkül para-lohiolszulfonsíiv-kloridot, metánszulfonil-kloridot vagy oxalil-dikloridot használni és így a jobbra forgató (Vll) általános képietű észtert kapjuk, a képletben
R jelentése a fentiekben megadott, ezt követően a (VII) általános képietű észtert enyhe, nem racemizáló körülmények között elszappanosítjuk,
Λ reagenseket a gyakorlatban általában klórozott szerves oldószerben reagáltatjuk, amely a (VI) képietű sav sóját oldja, ilyen diklór-metán vagy diklór-etán, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.
A (VJ) képietű sav szerves bázissal képzett sójának előállításához szerves bázisként valamely trialkilamint, mint trietil-amint, tributil-amint vagy piridint használunk.
A találmány egyik eljárása szerint az (V) általános képietű 2-klór-akrilsav-észtert elkülönítés nélkül állítjuk elő, úgy, hogy a (Vili) általános képietű 1,2-diklór-propionsav-észtcrt egy szerves bázissal reagáltatjuk, a képletben
R jelentése az (V) általános képietű észternél megadottakkal azonos.
Szerves bázisként általában a (VI) képietű sav szerves bázissal képzett sójának előállításánál ismertetett szerves bázisok alkalmasak, előnyösen trietilamin.
A reagenseket általában szerves oldószerben reagáltatjuk, amelyeket az (V) általános képietű észter és a (VI) képietű sav kondenzálási reakciója során ismertettünk, előnyös a diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán.
A (VII) általános képietű észter elszappanosítása a szakember által ismert bármely módszerrel elvégezhető, amelynek segítségével az észter enyhe, nem racemizáiható körülmények között alakítható savvá. Az elszappanosítást különösen előnyös egy alkálifémhidroxiddal, mint kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, víz és alkohol elegyében, 25 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten elvégezni.
A (VI) képietű savat a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő; az előállítás után a savat átkristályosítjuk, hogy a sav cisz-alakját kapjuk.
Az (I) általános képietű savat, valamint a szintézis köztitermékeit a szokásos, a szakember által ismert módszerekkel tisztíthatjuk, például kromatográfiás eljárással, átkristályosítással vagy desztillálással.
Már ismertek az olyan cikloaddíciós reakciók, amelyek optikailag aktív pirroio-tiazol-származékokhoz vezetnek [Nagasawa, Η. T., Goon, D. J. W. és Shirdta, F. N. J. Hctcrocyclic Chem. 18. 1047 (1981)]. Ebben a cikkben leírt reakciók során a különböző reagenseket különböző körülmények között reagáltatják (ecetsavanhidridet alkalmaznak és a reakció hőmérséklete 100 °C és 105 °C közötti). A 2-klór-akrilsav-észtereket (nevezetesen a 2-klór-akriisav-ctilészícrt) sóira sem alkalmazták pirroio-tiazol-származékok előállításához. így tehát nem volt nyilvánvaló, hogy ezek
198 073 a vegyületek az (I) képletű sav sztereoszelektív alakjához vezetnek. Sőt Nagasawa és munkatársai fenti cikke szerinti körülmények között eljárva a 2-klórakrilsav-etilészter és a 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin4-karbonsav reakciója igen gyenge hozamot (20% nagyságrendű, a (VI) képletű savból kiindulva) eredményezett. A kis hozam a jelentős mennyiségű kátrány képződésének tudható be.
így a találmány szerinti eljárás a keresett problémának nem várt megoldása, az (I) képletű sav előállítása jobb hozammal megy, anélkül, hogy a diaszteroizomereket el kellene bontani.
A következő példák részletesen is bemutatják a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását.
1. példa
a) Az észter [(V7I) általános képletű R = -C2HS ] előállítása tozil-klorid jelenlétében
100 l-es reaktorba 8169 g tozil-kloridot, 16,5 I diklór-metánt és 7781 g 2,3-diklór-propionsav-etilésztert helyezünk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával 40-42 °C-on tartjuk, majd 1 óra és 45 perc alatt 9350 g 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav cisz-diaszteromer 13,8 1 diklór-metánnal és 4375 g trietil-aminnal készített oldatát — amelyet előzetesen készítünk el — adjuk hozzá. 20 percen át keverjük az elegyet, ezt követően 1 óra és 15 perc alatt 13 126 g trietil-amint adunk az elegyhez. Visszafolyató alkalmazásával 40-42 °C-on forraljuk másfél órán át keverés közben. A reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük és 12 1 desztillált vízzel felvesszük, a szerves fázist leöntjük, háromszor mossuk desztillált vízzel (összesen 20 1-rel), majd 6 kg nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 14 030 g nyers elegyet kapunk, amely 8135 g (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva, 58%) 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsavetilésztert tartalmaz (a hozam 75,6% az alkalmazott tiazolidinra számítva).
A kapott termék enantiomer-tisztasága 99,4% fölötti D-cnantiomcr, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, Pirkle 1—A típusú királis kolonnán analizálva, eluensként hexán és izopropanol 90:10 arányú elegyét használva, az áthaladó mennyiség 0,3 ml/perc, nyomás = 4 bar.
b) Az (I) képletű sav előállítása
A fentiek szerint előállított nyers észter 84,35 g-ját 134 ml etanolban oldjuk és 25 °C-on 20 perc alatt 35,3 g kálium-hidroxid-tabletta 214 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán keresztül. Ezt követően 8,34 g szenet adunk hozzá és 2 órán keresztül 40 °C-on tartjuk. Melegen szűrjük kovaföld jelenlétében. 20 °C-ra lehűtjük és a szűrlet pH-ját 40 ml tömény hidrogén-kloriddal 4-re állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 mmHg), 20 °C-on szárítjuk. így 41,9 g (a hozam
95,3%) 3-(3-piridil)-lH,3H-pirroIo-U,2-c] tiazol-7karbonsavat kapunk (.93%-os tisztaságú), okkersárga kristályként, amely 214 °C-on olvad; optikai forgatóképessége + 151° (c = 2,nNaOÍJ). Az összhozam 72%, a 3-forinil-2-(3-piridil)-tiaz.olidin-4-karbousavra számítva.
Az I(-)a-metil-bcnzil-amin jelenlétében végzett ’H-NMR analízis csak a feti D-enantiomersav sójának a megfigyelését tette lehetővé, (az enantiomer tisztaság >95%).
2. példa
a) Az észtert [(VII) általános képletű R — -C2HS\ előállítása tozil-klorid jelenlétében
J00 1-cs reaktorba 9562 g p-toiuolszulfonil-kloridot, 20 1 diklór-metánt és 9108 g 2,3-diklór-propionsav-etilésztert (95%-os tisztaságú) helyezünk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával a diklór-metán forráspontjáig (40 °C) forraljuk, majd egy óra alatt, ezen a hőmérsékleten 10 990 g cisz-formájú 3-formil2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav 5120 g trietil-amin és 16,2 1 diklór-metán előzetesen elkészített elegyét adjuk hozzá. 15 percig keverjük, ezt követően másfél óra alatt 21,336 1 trietil-amint adunk hozzá, a diklórmetán forráspontjának hőmérsékletén. A reagenseket még egy órán át hagyjuk reagálni, a reakcióelegyet a diklór-metán forráspontján tartva. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet 15 1 vízzel felvesszük, a szerves fázist leöntjük, a vizes fázist kétszer 6 1 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd háromszor - összesen 24 1 _ vízzel mossuk. Az oldószer bepárlása után 15 028 g barna olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisével 10 670 g 3-(3-piridil)-lH,3Hpirrolo-L 1,2-c]tiazol-7-karboiisav-clilésztcit kapunk, a kitermelés 84,6% az alkalmazott savra számítva.
b) A kapott észter tisztítása
14 g fentiekben kapott észtert 470 ml etanolban oldunk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 10 g szenet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben még másfél órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után kovaföldön szűrjük. Az oldószert bepároljuk és a maradékot 275 g szilícium-dioxiddal (0,063—0,2 mm) kezeljük 600 ml diklór-metán jelenlétében. Az oldószer bepárlása után a maradékot 100 ml pentán jelenlétében keverjük. A termék kicsapódik. így 9,3 g 3-(3-piridil)lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-etilésztert kapunk, világossárga színű por alakjában,amely 64 C-on olvad (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 95,5%-os).
c) Az fi) képletű sav előállítása g fentiek szerint tisztított észter 110 ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt 29 g káliumhidroxid 175 ml desztillált vízzel készített oldatát
IS 8 073 adjuk. Az elegyet 40 °C-on tartjuk 17 órán keresztül, majd 4 g szenet adunk hozzá. Még 2 órán keresztül 40 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra lehűtjük és kovaföldön szűrjük. Az elegy pH-értékét 3Ó ml tömény (37%-os) sósavval 4-re állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, háromszor mossuk vízzel, majd csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 mmHg), 20 °C-on szárítjuk. így 31,4 g 3-(3-piridil)-1II,31 i-pirrolo[1,2-e]tiazol-7-karbonsavat kamunk, krém színű kristályok alakjában, amely 215 C-on olvad. A kapott termék l(—)a-metil-benzil-amin jelenlétében végzett NMR analízise csak az ismertetett D-enantiomer-sav sójának a megfigyelését tette lehetővé (az enantiomer tisztasága >95%). A reakció hozama 88% az alkalmazott észterre számítva, az összhozam 63,6% a 3-formil-tiazolidin-4-karbonsavra számítva.
3. példa
a) Az észter [(VII) általános képletűR = -C2US] előállítása metánszulfonil-klorid jelenlétében
3,54 ml metánszulfonil-klorid 47 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben, egy óra alatt, 20 °C körüli hőmérsékleten 10 g 3-formil-2-(3-piridil)tiazolidin-4-karbonsav cisz diasztereomerjének 6,45 ml trietil-amin és 38,5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. 15 percen át keverjük, majd 35 perc alatt, 20 °C-on 6,21 g 2-klór-akrilsav-etilészter, 13 ml trietil-amin és 21 ml diklór-metán oldatát adjuk hozzá. 30 percig keverjük az elegyet, majd visszafolyató alkalmazásával forraljuk, 40 °C-on, 30 percen át. Az elegyet 20 °C-ra lehűtjük és 100 ml desztillált vízzel felvesszük. A vizes fázist 25 ml diklór-metánnal felvesszük és a szerves fázist félig telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, az oldószert bepároljuk, így 10,75 g nyerstennéket kapunk. Ez utóbbit folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, 100 g szilikagélt (0,063— 0,2 mm) tartalmazó 50 mm átmérőjű oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. Ekkor 7 g 3(3-piridil)-l H,31I-pirrolofl,2 -cj tiaz.ol-7-karbonsav-ctilésztert kapunk sárga olajként, amely állás közben kikristályosodik (a hozam 60,8% az alkalmazott savra számítva).
b) Az (I) képletű sav előállítása
A fentiek szerint előállított észter 6,13 g-jának 17 ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt 4,43 g kálium-hidroxid 27 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 18 órán keresztül 40 °C-on melegítjük, majd 0,617 g szenet adunk hozzá. Ezt követően még egy órán át 40 °C-on tartjuk az elegy hőmérsékletét, majd 20 °C-ra lehűljük és szűrjük. Az elegy pH-értékét tömény sósavval 4-re állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd vízzel háromszor mossuk és csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 miniig), és 20 °C-on szárítjuk. Így 4,55 g 3-(3-piridil)-111,31 I-pirrolo(l,2-c]tiazol-7-karbonsavat kapunk, krémszínű kristályként, olvadáspontja 214 °C, optikai forgatóképcsség + 158°, (c = 2; nHaOH); az összhozam 50,3% a 3-formiI-2(3-piridil)-t!azolidin4-kaibonsavra számítva.
4. példa
a) Az észter [(VII) általános képletű, R = -C2lIs] előállítása oxalil-diklorid jelenlétében
Négynyakú, mechanikus keverővei, adagolóval, hőmérővel, hűtő vei—amely gazométerhez kapcsolódik — ellátott 250 ml-es lombikba 10 g 3-formil-2-(3-piridil)tiazolidin-4-karbonsav cisz diasztereomerjét és 63,5 ml diklórt-metánt helyezünk. Ezt követően cseppenként, perc alatt, szobahőmérsékleten 6,45 ml trietilamint adunk hozzá. 10 perces keverés után a közeg homogénné válik. Majd 24 °C-on, 48 perc alatt 5,90 g oxalil-diklorid 22 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. Az adagolás folyamán a közeg fokozatosan heterogénné, sárgás, narancssárga színűvé válik szénmonoxid és szen-dioxid szabaddá válása közben. Majd percen keresztül keverjük az elegyet szobahőmérsékleten és 34 perc alatt 6,20 g 2-klór-akrilsavetilészter és 9,44 g trietil-amin 21 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Ismét széndioxid válik szabaddá; ezt követően a közeg fokozatosan homogén, gesztenyebarna-színű lesz. Majd a reakcióelegyet 30 percen át 40 °C-on melegítjük. 20 °C-ra lehűtjük és 100 ml vízzel·felvesszük. A szerves fázist leöntjük, a vizes fázist 100 ml diklór-metánnal extraháljuk és a szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert 20 °C-on, csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 miniig) bepároljuk és így 11 g nyersterméket kapunk, amelyet folyadékkromatográfiás eljárással, 100 g szilikagélt (0,063-0,2 mm) tartalmazó, 50 mm átmérőjű oszlopon tisztítunk, eluensként etil-acetátot használunk. 5,78 g 3-(3-piridil)lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-etilésztert kapunk sárga olajként, amely állás közben kikristályosodik, (a hozam 50,2%, az alkalmazott savra számítva).
b) Az (I) képletű sav előállítása
A fentiek szerint előállított észter 5,26 g-jának
14,6 ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt 3,8 g kálium-hidroxid 25 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 18 órán keresztül 40 °C-os hőmérsékleten melegítjük, majd 0,526 g szenet adunk hozzá. Ezt követően még egy órán keresztül a hőmérsékletét 40 °C-on tartjuk, majd 20 °C-ra lehűtjük és szűrjük. Az elegy pH-értékét tömény sósav hozzáadásával 4-re állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd háromszor vízzel mossuk és csökkentett nyomáson, (2,7 kPa, 20 miniig), 20 °C-on szárítjuk. így 4,32 g 3-(3-piridil)-lH,3Hpirroloíl,2-c]tiazol-7-karbonsavat kapunk, krémszínű kristályok alakjában, op.: 215 °C; optikai forgatóképessége + 159,7° (c = 2, nlIaOII); az Összhozam 45,9%. az. alkalmazott 3-lörmil-2-(3-pirklilj-tiazolidin4-karbonsavra számítva.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOKEljárás az (I) képletű, jobbra forgató 3-(3-piridil)111,311-pirrolo [ 1,2-c] tiuzol-7-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy egy — adott esetben in situ előállított — (V) általános képletű 2-kIór-akrilsavésztert, a képletbenR jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoport, benzii- vagy arilcsoport, egy (VI) képletű, cisz-formájú vagy többségében ciszfortnájú 3-fornril-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav valamely szerves sójával reagáltatunk sav-klorid és trietil-amin jelenlétében, és egy kapott (VII) általános képletű észtert, a képletbenR jelentése a fentiekben az (V) általános képletű észternél megadott, enyhe, nem raccmizáló körülmények között elszappanosítunk, és a kapott terméket izoláljuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű észter és a (VI) képletű sav szerves sójának kondenzálásánál savkloridként para-toluolszulfonil-kloridot alkalmazunk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű észter és a (VI) képletű sav szerves sójának kondenzálásánál savkloridként metánszulfonil-kloridot alkalmazunk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (V) általános képletű észter és a (VI) képletű sav szerves sójának kondenzálásánál savkloridként oxalil-dikloridot alkalmazunk.
- 5 5. Az. 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű sav szerves sójaként trietil-amin sót alkalmazunk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű 2-klór-akrilsav-észlcrként θ 2-klór-akrilsav-etilésztcrt alkalmazunk.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VII) általános képletű észter elszappanosítását kálium-hidroxid vizes, alkoholos oldatával végezzük, 25 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten.5
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (V) általános képletű 2-klór-akrilsav-észterként valamely bázis és egy (Vili) általános képletű 2,3-diklór-propionsav-észter reagáltatásával — a képletben0 R jelentése egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzii- vagy arilcsoport — in situ előállított észtert alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az. (V) általános képletű 2-klór-akrilsav-észtcr c előállításakor bázisként trietil-amint használunk.2 lap képlete kkel
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8709376A FR2617484B1 (fr) | 1987-07-02 | 1987-07-02 | Procede de preparation de l'acide (pyridyl-3)-3 1h-3h-pyrrolo (1,2-c) thiazolecarboxylique-7 dextrogyre |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT47588A HUT47588A (en) | 1989-03-28 |
| HU198073B true HU198073B (en) | 1989-07-28 |
Family
ID=9352790
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU883469A HU198073B (en) | 1987-07-02 | 1988-07-01 | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4906757A (hu) |
| EP (1) | EP0297987A1 (hu) |
| JP (1) | JP2571828B2 (hu) |
| KR (1) | KR890002193A (hu) |
| AU (1) | AU600838B2 (hu) |
| BG (1) | BG48810A3 (hu) |
| CA (1) | CA1298839C (hu) |
| CS (1) | CS272240B2 (hu) |
| DD (1) | DD271330A5 (hu) |
| DK (1) | DK367388A (hu) |
| FI (1) | FI95801C (hu) |
| FR (1) | FR2617484B1 (hu) |
| HU (1) | HU198073B (hu) |
| IE (1) | IE65279B1 (hu) |
| IL (1) | IL86919A (hu) |
| MA (1) | MA21305A1 (hu) |
| MX (1) | MX168612B (hu) |
| NO (1) | NO882959L (hu) |
| NZ (1) | NZ225261A (hu) |
| PL (1) | PL157527B1 (hu) |
| PT (1) | PT87907B (hu) |
| SU (1) | SU1579463A3 (hu) |
| TN (1) | TNSN88070A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA884746B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5260451A (en) * | 1989-05-11 | 1993-11-09 | Merckle Gmbh | Substituted pyrrole compounds and use thereof in pharmaceutical compositions |
| DE3915450A1 (de) * | 1989-05-11 | 1990-11-15 | Gerd Prof Dr Dannhardt | Substituierte pyrrolverbindungen und deren anwendung in der pharmazie |
| EP0595924B1 (en) * | 1991-07-17 | 1999-04-14 | Abbott Laboratories | Platelet activating factor antagonists |
| DE10004157A1 (de) | 2000-02-01 | 2001-08-02 | Merckle Gmbh Chem Pharm Fabrik | 4-Pyridyl-und 2,4-Pyrimidinyl-substituierte Pyrrolderivate und ihre Anwendung in der Pharmazie |
| CN106543204A (zh) * | 2016-11-08 | 2017-03-29 | 清华大学 | 一种合成多取代吡咯并[1,2‑c]噻唑衍生物的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2541280B1 (fr) * | 1983-01-13 | 1985-06-21 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR2601016B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-10-07 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2601015B1 (fr) * | 1986-07-04 | 1988-08-05 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
1987
- 1987-07-02 FR FR8709376A patent/FR2617484B1/fr not_active Expired
-
1988
- 1988-06-22 MA MA21548A patent/MA21305A1/fr unknown
- 1988-06-29 IL IL86919A patent/IL86919A/xx unknown
- 1988-06-29 CA CA000570717A patent/CA1298839C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-29 PL PL1988273372A patent/PL157527B1/pl unknown
- 1988-06-30 MX MX012118A patent/MX168612B/es unknown
- 1988-06-30 US US07/213,764 patent/US4906757A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-30 EP EP88401685A patent/EP0297987A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-07-01 BG BG84731A patent/BG48810A3/xx unknown
- 1988-07-01 KR KR1019880008253A patent/KR890002193A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 IE IE201588A patent/IE65279B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 SU SU884355994A patent/SU1579463A3/ru active
- 1988-07-01 DK DK367388A patent/DK367388A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-07-01 NZ NZ225261A patent/NZ225261A/xx unknown
- 1988-07-01 JP JP63162734A patent/JP2571828B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-01 CS CS884762A patent/CS272240B2/cs unknown
- 1988-07-01 DD DD88317458A patent/DD271330A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 FI FI883167A patent/FI95801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 PT PT87907A patent/PT87907B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 NO NO88882959A patent/NO882959L/no unknown
- 1988-07-01 HU HU883469A patent/HU198073B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-07-01 ZA ZA884746A patent/ZA884746B/xx unknown
- 1988-07-01 AU AU18512/88A patent/AU600838B2/en not_active Ceased
- 1988-07-04 TN TNTNSN88070A patent/TNSN88070A1/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2008545683A (ja) | （置換された）（ｒ）−又は（ｓ）−マンデル酸の動的分割のための方法 | |
| IL175488A (en) | Process for resolving optionally substituted mandelic acids by salt formation with a chiral base cyclic amide | |
| JP2682705B2 (ja) | ２，６−ジクロロフェニルアミノベンゼン酢酸誘導体及びジフェニルアミン誘導体の製造方法。 | |
| HU198073B (en) | Process for producing (+)-3-(3-pyridyl)-1h, 3h-pyrrolo (1,2-c/thiazole-7-carboxylic acid | |
| HU196052B (en) | Process for optical resolving raceme mixtures of alpha-naphtyl-propionic acids | |
| EP0437566B1 (en) | Phenyl-glycine derivatives | |
| JP3965606B2 (ja) | 光学活性２−ハロ−１−（置換フェニル）エタノール類及び置換スチレンオキサイド類の製造方法及びその光学純度を高める方法 | |
| JP3201998B2 (ja) | （ｓ）−ベンゾオキサジン誘導体の製造方法及び（ｒ）−ベンゾオキサジン誘導体のラセミ化方法 | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 | |
| FR2472571A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives d'esters halogeno-vincaminiques et halogeno-apovincaminiques | |
| HU201083B (en) | Process for the preparation of 3-(3-pyridyl)-1H,3H-pyrrolo¬1,2-c -thiazole-7-carbonitrile | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| JP3481963B2 (ja) | 有機ゲルマニウム化合物の製造方法 | |
| JP2640622B2 (ja) | プログルメタシンの製造方法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| JPS59101465A (ja) | 置換ビニルカルボン酸誘導体の製造法 | |
| JPS5852995B2 (ja) | フルフラ−ル誘導体の製造法 | |
| JPS61103853A (ja) | ２―フェニルプロピオン酸エステル類の光学分割法 | |
| JPH07330697A (ja) | 置換インダン誘導体の製造法 | |
| CH296181A (fr) | Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. | |
| CH487104A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'acide benzoyl-3 phénylacétique | |
| HU177583B (en) | Process for resolving alkali salts and lactone of raceme cys-2-hydroxy-cyclopent-4-ene-1-yl-acetic acid with optically active alpha-phenyl-ethylamine | |
| KR20030016288A (ko) | 목적하지 않는 에난티오머의 동일계 내에서의 동시라세미화에 의한 피페리돈 유도체의 에난티오머 분리방법 | |
| JPH09157263A (ja) | チアゾリン誘導体の製造方法 | |
| KR20020043962A (ko) | 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |