KR20020043962A - 광학활성 (ｓ)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레보플록사신 및 그 유도체의 원료물질로 이용되는 (3S)-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진 제조에 유용한 광학활성 (S)-벤즈옥사진 유도체와 이 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
(3RS)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-[1,4]벤즈옥사진 라세미체를 (R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴산 클로라이드와 반응시켜 두 가지 부분 이성질체로 전환시키고, 이 부분 입체 이성질체들을 에탄올 또는 에틸 아세테이트을 사용하여 선택적으로 (3R)-부분 이성질체를 결정화시켜 대부분 제거하고, 그 여액을 에틸 아세테이트에서 선택적으로 (3S)-부분 이성질체을 결정화시켜 메탄올을 투입하고 여과하여, (3S)-부분 이성질체를 98% de 이상의 고광학순도로 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐 원자이고, Y는 헤테로 원자로 황 또는 산소원자이며, R1은 저급(C1∼C4) 알킬기이고, R2는 치환 술포닐기, 알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기인 화합물이다.
Description
본 발명은 광학활성 (S)-벤즈옥사진(benzoxazine) 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 구체적으로는 오플록사신(Ofloxacin)의 (S)-형태인 레보플록사신 (Levofloxacin) 및 이와 유사한 화합물의 제조에 유용한 중간체인 광학활성 (S)-벤즈옥사진 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 벤즈옥사진 화합물의 일반식은 다음과 같다.
상기 구조식에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐원자이며 바람직하게는 불소원자이고, R은 저급 알킬기이며 바람직하게는 메틸기이다.
본 발명은 강력한 항균작용을 갖는 레보플록사신(Levofloxacin)의 원료물질로 이용되는 (S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-[1,4]-벤즈옥사진 제조에 유용한 중간체인 다음 일반식(I)로 표시되는 (S)-벤즈옥사진 유도체와 이를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에서는 분할제로 (R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴산 클로라이드를 사용한다.
상기식 (I)에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐 원자이고 바람직하게는 불소원자이고, Y는 헤테로 원자로 황 또는 산소원자로 바람직하게는 황원자이고, R1은 저급(C1∼C4) 알킬기로 바람직하게는 메틸기이고, R2는 치환 술포닐기, 알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기인 화합물로 바람직하게는 p-톨루엔술포닐기이다.
종래 (S)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-[1,4]벤즈옥사진을 제조하는 방법으로는 아래와 같은 기술이 알려져 있다.
미국특허 제 4,985,557호(대한민국특허 공보 92-10048)에는 라세미체(RS)에 p-톨루엔설포닐을 도입한 L-프롤린 유도체와 반응 후 광학 분리하는 방법에 대하여 기재하고 있다. 이 방법은 1차 침전을 여과 후 여액을 칼럼 크로마토그래피를 통과시켜 분리하기 때문에 공업적으로 매우 부적합하다.
유럽특허 제 304,684호(미국특허 제 4,880,926호)에는 (R)-(-)캠퍼-10-술폰산과 라세미체(RS)를 염(salt)형태로 전환시킨 후 광학 분리하는 방법에 대하여 기술하고 있다. 이 방법은 고광학순도로 (S)-화합물을 얻기가 매우 어렵다는 문제가 있다.
유럽특허 제 273,399호에는 벤조옥사진 유도체의 제조방법에 대하여 기술하고 있는데 이 방법은 단계가 복잡하고 고광학순도의 (S)-화합물을 얻기가 어렵다는 문제가 있다.
일본공개특허 평1-175975호에는 D-프롤린의 p-톨루엔설포닐을 도입한 유도체를 이용하여 벤즈옥사진 (RS)-화합물의 광학 분리하는 방법에 대하여 기술하고 있다. 이 방법은 D-프롤린이 매우 고가로 경제적인 면에서 매우 불리한 방법이다.
대한민국 공개특허공보 2000-0047396(2000.7.25)에 기술된 방법은 분할제로 (S)-2-(6-메톡시나프틸-2-일)프로피온산을 사용하고 있으나 이 분할제는 고가로 경제성이 떨어지고 광학 순도가 좋지 않다는 문제가 있다.
상기에 기술된 문제점을 해결하기 위해 본 발명에서 보다 경제적이고 간단한 방법으로 광학 물질을 분리하여 레보플록사신을 제조하는 방법을 제시하고자 한다.
본 발명의 목적은 (3S)-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진의 전구물질로 이용될 수 있는 고광학순도의 신규한 (3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진의 제공과 이물질을 경제적이고 상업적으로 적용이 용이한 방법으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 화합물과 일반식(I)로 표시되는 화합물의 광학이성체인 다음 일반식(II) 및 (III)으로 표시되는 화합물과 그의 제조방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐 원자이고, Y는 헤테로 원자로 황 또는 산소원자이고, R1은 저급(C1∼C4) 알킬기이고, R2는 치환 술포닐기, 알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기인 화합물이다.
상기 일반식 (II)에서 X1, X2는 불소원자이고, Y는 황원자이고, R1은 메틸기이고, R2는 p-톨루엔술포닐기이고 입체구조가 (3S, 4´R)이다.
상기 일반식 (III)에서 X1, X2는 불소원자이고, Y는 황원자이고, R1은 메틸기이고, R2는 p-톨루엔술포닐기이고 입체구조가 (3R, 4´R)이다.
상기 일반식 (II) 또는 (III)의 화합물은 하기 일반식(IV)로 표시되는 (±)-7,8-디할로겐-2,3-디히드로-3-알킬-4H-[1,4]벤즈옥사진을 하기 일반식(V)로 표시되는 화합물과 반응시켜 제조한다.
상기 일반식 (IV)에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐 원자로 바람직하게는 불소원자이고, R1은 저급(C1∼C4) 알킬기로 바람직하게는 메틸기이다. 상기일반식 (V)에서 Y는 헤테로 원자인 황 또는 산소원자이로 바람직하게는 황원자이고, R2는 치환 술포닐기, 알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기인 화합물로 바람직하게는 p-톨루엔술포닐기이고, 입체구조는 R 또는 S이고 바람직하게는 R이다.
상기 일반식(II)와 (III)의 혼합물을 에탄올, 에틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 일반식(III)으로 표시되는 화합물을 고체형태로 분리하고, 그 여액 농축물을 에틸 아세테이트를 부피비로 0.5 내지 1.5배를 사용하여 결정화하고, 메탄올을 사용하고 여과하여 일반(II)로 표시되는 화합물을 고광학순도의 화합물을 분리하는 방법이다.
본 발명에서는 비교적 저가인 L-시스테인으로부터 하기식과 같은 진행에 의해 분할제 [(R)-N-P-톨루엔술포닐티아프롤린산 클로라이드]를 합성하였다. L-시스테인과 포르말린을 물에서 반응하여 L-티아프롤린을 합성하고, 여기에 p-톨루엔설포닐 크로라이드와 반응하여 N 그룹을 보호한 (R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤린을 제조하였다. 아미드화 반응을 활성화시키기 위해 티오닐 크로라이드를 사용하여 산 크로라이드로 전환한 (R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴산 클로라이드를 제조하였다.
이렇게 합성된 분할제를 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴, 디클로로에탄 용매 등 용매를 사용하고 염기 존재하에서 다음 구조식(IV)로 표시되는 (RS)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-[1,4]벤즈옥사진과 반응시켜 두 가지 부분 이성질체 혼합물(VI)을 얻었다. 이 물질에 에탄올을 사용하거나 에틸 아세테이트를 사용하거나 에틸 아세테이트/헥산을 사용해 (3R)-화합물(III)을 결정형으로 분리하였다. (3R)-화합물(III)을 분리 후 여액의 용매를 제거하고 농축물에 에틸 아세테이트로 가열하여 녹인 후 냉각하여 고체가 생성되면, 메탄올을 투입하고 여과하면 (3S)-화합물(II)을 결정형으로 얻을 수 있다. 같은 방법을 1회 반복하면 98% de 이상의 고광학순도로 얻어진다. 이를 염기 또는 산 존재 하에서 가수분해하면 (3S)-(-)-7,8-디플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-[1,4]벤즈옥사진(VII)을 오일 상태로 얻을 수 있다. 본 발명에서는 선택적인 결정화 방법으로 고광학순도의 고체형태 (3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(II)을 획득하여 경제적으로 유리하고 상업적 생산적용이 용이하다. 또한 얻고자하는 (3S)-화합물(II)을 고체 상태로 얻기 때문에 공정면에서도 유리하고, 불순물은 용매에 녹기 때문에 순도가 향상되는 장점이 있다. 아미드화 반응 및 분리 과정은 다음식과 같다.
본 발명에서 개발된 선택적인 결정화 방법으로 고광학순도의 (S)-벤즈옥사진(II)을 제조하는 방법은 오플록사신에 비해 항균 효과가 높으며, 독성이 낮은 레보플록사신 및 유사한 구조의 화합물 제조에 유용하다. 레보플록사신의 제조 공정은 다음과 같다.
이하 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 하기 실시예로만 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
<(R)-티아프롤린의 제조>
L-시스테인 23g을 160ml의 물에 녹인후 0℃로 냉각후 37% 포르말린 용액 19.3ml를 천천히 적가한다. 0℃에서 1시간 교반하고 상온에서 6시간 교반한다. 생성된 고체를 여과하고 소량의 메탄올로 세척하고 건조하여 (R)-티아프롤린 23.7g(93.8%)을 수득하였다.
<(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤린의 제조>
(R)-티아프롤린 15.0g을 물 200ml에 투입하고 1N 가성소다 용액 113ml를 넣어 용해시킨다. 여기에 p-톨루엔술포닐 클로라이드 22.5g을 분할 첨가하면서 1N 가성소다 용액으로 용액의 pH를 9정도로 유지시킨다. 반응 종료후 1N 염산으로 용액의 pH를 산성으로 전환시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 용액을 물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 에틸 아세테이트를 감압 증류로 제거하여 목적 생성물 28.2g(87.1%)을 수득하였다.
<(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴산 클로라이드(V)의 제조>
(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤린 24.0g을 디클로로메탄 240ml에 녹이고, 티오닐 크로라이드 19.8g과 촉매량의 디메틸포름아미드(DMF) 넣고 4시간 교반한다. 반응 종료후 용매를 감압 증류하고 헥산 150ml를 투입하여 고체 형태의 목적 생성물 21.4g(83.9%)을 얻었다.
실시예 2
(3RS)-(+)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(VI)의 제조 및 (3R)-(+)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(III)의 분리
실시예 2a. (R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴산 클로라이드(V) 14.2g을 디클로로메탄 100ml에 녹인후, (±)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진(IV) 8.5g, 피리딘 3.7g, 디클로로메탄 100ml 혼합 용액을 상온에서 1시간 적가후 4시간 교반한다. 반응 종료후 반응 혼합물을 10% 염산, 포화 탄산 수소 나트륨 용액, 염화 나트륨 수용액으로 연속 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 디클로로메탄을 감압 증류로 제거후 생성된 아미드 농축물에 95% 에탄올 250ml를 투입하고 가열하여 녹인 후 0℃에서 4시간 방치하여 생성된 고체를 여과하고 건조하여 (3R)-(+)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(III) 7.7g을 얻었다.
실시예 2b. 위와 같은 방법으로 제조된 아미드 농축물에 에탄올 대신 에틸 아세테이트 20ml를 투입하고 가열하여 용해시킨 후 상온으로 냉각하면 목적 생성물이 결정화되고, 이를 여과하고 건조하여 7.2g을 얻었다. 또한 에틸 아세테이트 50ml와 헥산 5ml를 사용하여 같은 방법으로 진행하고 0℃로 냉각하면 7.1g을 얻을 수 있다.
실시예 3
(3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(II)의 분리
상기 실시예 2에서 여과하고 남은 용액의 용매를 감압으로 제거하고, 에틸 아세테이트 13ml를 투입하고 가열하여 녹인다. 이를 -10℃에서 4시간 방치하여 고체가 생성되면 메탄올 28ml를 투입 후 여과하고 건조한다. 생성된 고체 7.8g에 다시 에틸 아세테이트 8ml, 메탄올 16ml를 사용하여 같은 방법으로 진행하여 목적생성물을 98% de로 7.3g(35.0%) 얻었다.
액체 크로마토그래피 분석 방법
1) 측정 기기 : Waters 2690s, Waters 996
2) 칼럼 : Cosmosil (Nacalaifesque Co) 5C18-AR-Ⅱ, 4.6×150mm
3) 머무름 시간 : (3R)-이성체(17.0분), (3S)-이성체(21.2분)
실시예 4
상기 실시예 3에서 고체를 여과 후 남은 모액을 합하여 용매를 감압으로 제거하여 얻은 농축물 5.1g에 상기 실시예 4와 5의 방법으로 진행하여 1.0g(4.8%)의 (3S)-이성체를 실시예 3과 동일한 순도의 결정형태로 얻었다.
실시예 5
(3RS)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(S)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진 제조 및 (3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(S)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진의 분리
D-시스테인 1.0g을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 진행하여 (S)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴산 클로라이드를 제조하고 실시예 2와 동일한 방법으로 아미드화 반응을 하였다. 용매를 감압 증류로 제거 후 생성된 농축물에 에탄올 25ml를 투입하고 가열하여 용해시키고 0℃에서 4시간 방치하여 생성된 고체를 여과하고 소량의 에탄올로 세척한 후 건조하여 목적생성물 0.68g을 얻었다.
[α]D 20: +354° (c=2.0, 아세톤)
실시예 6
(3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진(VII)의 제조
(3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(II) 6.5g을 95% 에탄올 20ml에 녹이고 1N 가성소다 8.6ml를 넣고 3시간 환류한다. 반응 종료를 TLC로 확인하고 에탄올 용매를 제거한 다음, 물 20ml를 넣고 디클로로메탄으로 2회 추출 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압증류 제거하여 오일상의 목적생성물 2.3g(86.8%)을얻었다.
본 발명은 고광학순도의 (3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4H-[1,4]벤즈옥사진(VII)을 얻기 위한 선택적인 결정화 방법으로 전구물질인 (3S)-(-)-7,8-디플루오르-2,3-디히드로-3-메틸-4-[(R)-N-p-톨루엔술포닐티아프롤릴]-4H-[1,4]벤즈옥사진(II)을 고광학순도로 획득하여 상기 목적화합물을 제조하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.
Claims (3)
- 하기 일반식(I)로 표시되는 화합물 :상기식 (I)에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐 원자이고, Y는 헤테로 원자로 황 또는 산소원자이고, R1은 저급(C1∼C4) 알킬기이고, R2는 치환 술포닐기, 알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기인 화합물이다.
- 다음 일반식(IV)로 표시되는 (±)-7,8-디할로겐-2,3-디히드로-3-알킬-4H- [1,4]벤즈옥사진을 다음 일반식(V)로 표시되는 화합물과 반응시켜 다음 일반식(II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물을 제조하는 방법.상기식 (II)에서 X1, X2가 불소원자이고, Y는 황원자이고, R1이 메틸기이고R2는 p-톨루엔술포닐기이고 입체구조가 (3S, 4´R)이다.상기식 (III)에서 X1, X2가 불소원자이고, Y는 황원자이고, R1이 메틸기이고 R2는 p-톨루엔술포닐기이고 입체구조가 (3R, 4´R)이다.상기식 (IV)에서 X1, X2는 서로 같거나 상이한 할로겐 원자로 바람직하게는 불소원자이고, R1은 저급(C1∼C4) 알킬기로 바람직하게는 메틸기이다. 상기식 (V)에서 Y는 헤테로 원자인 황 또는 산소원자로 바람직하게는 황원자이고, R2는 치환 술포닐기, 알콕시카보닐기 또는 아르알킬옥시카보닐기인 화합물로 바람직하게는 p-톨루엔술포닐기이고, 입체구조는 R 또는 S이고 바람직하게는 R이다.
- 제 2항에 있어서 에탄올, 에틸 아세테이트, 또는 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 (III)으로 표시되는 화합물을 고체형태로 분리하고, 그 여액 농축물을 에틸 아세테이트를 부피비로 0.5 내지 1.5배를 사용하여 결정화하고, 메탄올을 사용하고 여과하여 (II)로 표시되는 화합물을 고광학순도로 분리하는 방법.
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