JPH0720946B2

JPH0720946B2 - 光学活性３−メチルベンゾオキサジン誘導体およびその製法

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Publication number: JPH0720946B2
Application number: JP60226499A
Authority: JP
Inventors: 勝一坂野; 信幸東橋; 正志大島; 省悟新子; 秀一横浜
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1985-10-11
Filing date: 1985-10-11
Publication date: 1995-03-08
Anticipated expiration: 2010-03-08
Also published as: JPS6287577A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野および従来の技術オフロキサシン（（±）−９−フルオロ−2,3−ジヒド
ロ−３−メチル−10−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−７−オキソ−7H−ピリド［1,2,3−de］［1,4］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸；特開昭57-46986号公
報参照）は優れた合成抗菌剤として知られている。しか
しこのものはその構造において３位が不斉炭素であり、
通常の製法ではラセミ体として得られる。

最近、本発明者らはオフロキサシンの光学活性体を取得
し（−）体がラセミ体或いは（＋）体より優れた抗菌活
性を有することを見い出した。

発明が解決しようとする問題点一方、7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−
4H−［1,4］ベンゾオキサジンはオフロキサシンの重要
な合成中間体であり、この化合物の光学活性体を取得す
ることができればこれがオフロキサシンの（−）体の合
成原料になりうると考え、その有利な製造法を種々検討
してきた。

その結果、7,8−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン［Ｉ］の
ラセミ体を基質としこれを適当な酵素、例えば或る種の
リパーゼ、を用いて加水分解して7,8−ジハロゲノ−2,3
−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−4H−［1,4］ベン
ゾオキサジン［II］を生成させるとき、（＋）体と
（−）体の加水分解速度に差異があることを見い出し
た。

（式中、X₁およびX₂はそれぞれハロゲン原子を意味す
る。）例えば、リポプロテインリパーゼ（LPL Amano3,Pseudom
onas sp.由来；天野製薬）やリパーゼ（Porcine Pancre
as由来；シグマ社、Candida cylindracea由来；シグマ
社、Rhizopus delemar由来；生化学工業）を用いて反応
させ、高速液体クロマトグラフィー（カラム:TSK gel O
DS-120A;4.6×250mm、溶媒：アセトニトリル／水＝1/
1、流速:1ml/分）により各反応の経時変化をとり、加水
分解率が約55％となった時点で化合物［Ｉ］を回収し、
この化合物を3,5−ジニトロベンゾイル誘導体［III］に導いて高速液体クロマトグラフィー（カラム：スミパ
ックスOA-4200;4.0×250mm、溶媒:n−ヘキサン/1,2−ジ
クロロエタン／エタノール＝92/6.4/1.6、流速:1.6ml/
分）により定量して化合物［Ｉ］の（＋）体と（−）体
の比率を求めると次表の如き結果が得られた。

従って、これらリパーゼを用いたいわゆる不斉加水分解
反応を利用すれば光学活性な化合物［Ｉ］および光学活
性な化合物［II］が得られる。

構成本発明は、7,8−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンのラセミ
体に不斉加水分解酵素を作用させ、生成したいずれか一
方の光学活性体に富む原料化合物および３−ヒドロキシ
メチル体の混合物を回収した後分離し、その一方または
両方をそれぞれジニトロベンゾイル化反応および３−ヒ
ドロキシメチル体はさらにアセチル化反応を行って化合
物［III］となし、晶析法によってそのラセミ体と光学
活性体を分離し、得られる光学活性体をそれ自体公知の
化学的方法で処理して脱アシルおよび脱ヒドロキシルす
ることを特徴とする光学活性7,8−ジハロゲノ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン［I
V］の製法である。

本発明を例を示して更に詳細に説明する。

ラセミ体の化合物［Ｉ］を0.1Mのリン酸緩衝液（pH7.
0）に溶解後リポプロテインリパーゼ（LPL Amano 3;天
野製薬）を加えて37℃で反応させると（＋）体が優先的
に加水分解され、その結果（−）体に富む化合物［Ｉ］
と（＋）体に富む化合物［II］の混合物が生ずる。反応
混合物は適当な時期に酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し
回収する。

この酵素反応は分散剤として例えばDEAE−トヨパール65
0MやトヨパールHW-40などの親水性樹脂またはセライト
等を用いるか、或るいは吸着固定化剤として、例えば、
アンバーライトXAD-7やButyl−トヨパール650Mなどの樹
脂を用いれば適当な有機溶媒中、例えばベンゼンとｎ−
ヘキサンの混合溶媒中でも実施できる。固定化剤として
はこの他にも光架橋樹脂やウレタンプレポリマーなどの
包括固定化剤を用いても有機溶媒中での反応が可能と思
われる。

このように、適当な分散剤や固定化剤を利用した有機溶
媒中での反応では、水溶液中での反応に比べて高い基質
濃度で反応できる点、或いは反応後の後処理工程を簡略
化できる点などのメリツトを有しており、実際、有機溶
媒中で反応した場合は反応の適当な時期に分散剤或いは
固定化酵素を濾別し、濾液を濃縮するだけの操作で反応
混合物を収率良く回収できる。なお、固定化酵素はくり
返し使用が可能であるという長所も有している。

反応混合物中の化合物［Ｉ］と化合物［II］はシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー等の常用の分離方法で分離
精製することができる。得られた化合物［Ｉ］はテトラ
ヒドロフラン中ピリジン共存下3,5−ジニトロベンゾイ
ルクロリド処理等で3,5−ジニトロベンゾイル誘導体［I
II］とし、これを適当な溶媒系、例えば酢酸エチルとｎ
−ヘキサンで再結晶操作を行うと、ラセミ体の結晶が優
先的に析出してくるので、これを濾別し、濾液から高い
光学純度の（−）−7,8−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−
３−アセトキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン
の3,5−ジニトロベンゾイル誘導体［III］が得られる。

この化合物をアルカリ条件下での加水分解等の処理をす
ると化合物［II］の（−）体が生成する。これをピリジ
ンに溶解し、チオニルクロリドで処理した後、生成物を
更にジメチルスルホキシド中で水素化ほう素ナトリウム
処理する還元等の通常の方法で脱ヒドロキシル化する
と、（−）−7,8−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン［IV］が光学純度9
9％以上で得られる。

また、リパーゼ（Candida cylindracea由来、またはPor
cine Pancreas由来）を使用して化合物［Ｉ］のラセミ
体を処理すると（−）体が優先的に加水分解され、
（−）体に富む化合物［II］が得られる。従って、この
化合物を前記と同様に化合物［III］の形の誘導体に導
き、晶析により分離する等同様に処理すると化合物［I
I］の（−）体を得ることができ、以下同様にして化合
物［IV］の（−）体を高純度で製造できる。

例示した以外にも、本発明の目的を達成する不斉加水分
解酵素を上記の説明に基いて見出すことが出来る。ま
た、（＋）体が必要な場合にも以上の説明に基き同様に
処理すればよい。

本発明の化合物は参考例の如く公知の方法で処理してオ
フロキサシンの（−）体に導くことができる。

実施例１（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセト
キシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの3,5−ジニ
トロベンゾイル誘導体の製造（イ）基質（±）7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３
−アセトキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン10.
00gをベンゼン/n−ヘキサン＝4/1の混合溶液1.00lに溶
解し、これに、あらかじめ100mlのDEAE−トヨパール650
Mを0.05Mのリン酸緩衝液（pH7.0）に懸濁後、吸引濾過
することによって調製した湿潤状態の樹脂と200mgのリ
ポプロテインリパーゼ（LPL Amano 3）を添加し、37℃
で６時間攪拌下反応させた。反応液を吸引濾過し、樹脂
を約200mlのベンゼンで洗浄し、濾液と洗浄液は合せて
減圧濃縮した。この濃縮物9.68gはシリカゲル200gを用
いたカラムクロマトグラフィーに供し、ベンゼン／酢酸
エチル＝10/1で溶出して7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒド
ロ−３−アセトキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサ
ジンを4.67g得た。

このものをテトラヒドロフラン200mlに溶解して3,5−ジ
ニトロベンゾイルクロリド5.76gとピリジン3.3mlを加え
60℃で３時間加熱した。反応液を減圧濃縮して酢酸エチ
ル400mlに溶解後、希塩酸、重曹水、次いで水の順で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し
た。この濃縮液にｎ−ヘキサンを添加してゆくと淡黄色
のラセミ体結晶が析出してくるので充分析出させた後こ
れを濾別し、濾液を濃縮乾固することにより（−）−7,
8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキシメチル
−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの3,5−ジニトロベンゾ
イル誘導体3.93g得た。

（ロ）アンバーライトXAD 7約2.0mlに、リポプロテイン
リパーゼ（LPL Amano 3）20mgを溶解した0.05Mのリン酸
緩衝液（pH7.0）2.0mlを加え室温で18時間静置し、酵素
を樹脂に吸着させた。樹脂を吸引濾過し、これを0.05M
のリン酸緩衝液（pH7.0）10mlで洗浄した。この湿潤状
態の樹脂に基質（±）7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ
−３−アセトキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジ
ン250mgをベンゼン/n−ヘキサン＝4/1の混合溶媒25mlに
溶解した溶液を加え、37℃で４時間攪拌下反応させた。
反応液を（イ）と同様に処理して光学活性な7,8−ジフ
ルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−4H−
［1,4］ベンゾオキサジンを117mg得た。また、同様にし
て（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの3,5−ジ
ニトロベンゾイル誘導体65mgを得た。

（ハ）基質7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン3.60gを0.
1Mリン酸緩衝液（pH7.0）3.60lに加え、37℃で18時間攪
拌して溶解した。本液にリポプロテインリパーゼ（LPL
Amano 3）50mgを加え37℃で190分間攪拌下反応させた。
反応液を酢酸エチル2.0lで３回抽出し、抽出液は合せて
水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。濃
縮物はシリカゲル70gを用いたカラムクロマトグラフィ
ーに供し、クロロホルムで溶出して光学活性な7,8−ジ
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−4H
−［1,4］ベンゾオキサジン1.07gを得た。以下、実施例
１（イ）に記載したのと同様の方法で（−）−7,8−ジ
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−4H
−［1,4］ベンゾオキサジンの3,5−ジニトロベンゾイル
誘導体0.91gを得た。

（ニ）基質7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセ
トキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン3.70gを0.
1Mのリン酸緩衝液（pH7.0）3.70lに加え、37℃で3.5時
間攪拌して溶解した。本液にリパーゼ（Candida cylind
racea由来）2.22gを加え、37℃で7.5時間攪拌下反応さ
せた。反応液を酢酸エチル2.0lで３回抽出し、抽出液は
合せて水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。濃縮物はシリカゲル70gを用いたカラムクロマトグ
ラフィーに供し、まずベンゼン／酢酸エチル＝5/1で7,8
−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキシメチル
−4H−［1,4］ベンゾオキサジンを溶出させ、次いでベ
ンゼン／酢酸エチル＝1/1で7,8−ジフルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−３−ヒドロキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオ
キサジンを溶出させた。

この後者の溶出物1.31gをテトラヒドロフラン60mlに溶
解し、3,5−ジニトロベンゾイルクロリド1.70gを加えて
37℃で20時間加熱した。反応液を減圧濃縮し、これを酢
酸エチル400mlに溶解後、重曹水次いで水の順で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固して
反応物2.52gを得た。この反応物をピリジン10mlに溶解
し、無水酢酸10mlを加えて37℃で20時間加熱した。反応
液は（イ）と同様の方法で後処理および再結晶操作に付
し、ラセミ体結晶を除去することにより光学純度を向上
せしめた。しかし、この中には若干の反応副生成物の混
入が認められたので、更にトヨパールHW-40−カラムク
ロマトグラフィー（カラム:2.5×95cm、展開溶媒：メタ
ノール／アセトニトリル＝1/1）、次いでシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（カラム:1.8×34cm、展開溶
媒：クロロホルム／アセトン＝20/1）に供して精製し、
最終的に（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３
−アセトキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの
3,5−ジニトロベンゾイル誘導体0.44gを得た。

MS（m/z）:437（M⁺）¹ H−NMR（CDCl₃,200MHz） δ（ppm）： 2.14（3H,s,−OCOCH ₃） 4.26（2H,d,J＝7.0Hz,−CH ₂OCOCH₃） 4.45（1H,dd,J＝3.0,12.0Hz,C₂−Ｈ） 4.71（1H,d,J＝12.0Hz,C₂−Ｈ） 4.94（1H,m,C₃−Ｈ） 6.60（2H,m,芳香環プロトン） 8.73（2H,d,J＝2.0Hz,芳香環プロトン） 9.19（1H,t,芳香環プロトン）実施例２（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの製造（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセト
キシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの3,5−ジニ
トロベンゾイル誘導体3.03gをテトラヒドロフラン135ml
に溶解し、次いでエタノール135mlと1.0N水酸化カリウ
ム30mlを加え、室温で30分攪拌した。反応終了後、反応
液に酢酸3mlを加えて中和した後、減圧濃縮し、濃縮物
をクロロホルム400mlに溶解した。これを重曹水、次い
で水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧下濃縮乾固した。これをシリカゲル40gを用いたカ
ラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム／メタノ
ール＝50/1で溶出して（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−
ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−4H−［1,4］ベンゾ
オキサジン1.17gを得た。

▲［α］²² _D▼−14.1°（Ｃ＝1.80,CHCl₃）¹ H−NMR（CDCl₃,200MHz） δ（ppm）： 3.5〜4.4（5H,m,） 6.30〜6.42（1H,m,芳香環プロトン） 6.54〜6.74（1H,m,芳香環プロトン）実施例３（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル
−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの製造（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロ
キシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン1.17gをピリ
ジン20mlに溶解し、氷冷下これにチオニルクロリド2.77
gを滴下後、50〜60℃で40分間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、これをクロロホルム300mlに溶解後重曹水100ml
で洗浄した。洗浄液をクロロホルム200mlで２回抽出
し、クロロホルム層は一括して水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。これをシリカゲル40gを
用いたカラムクロマトグラフィーに供し、クロロホルム
で溶出させて反応生成物を無色油状物として1.18g得
た。これをジメチルスルホキシド30mlに溶解し、水素化
ほう素ナトリウム0.41gを加え、80〜90℃で１時間加熱
した。反応後反応液をベンゼン500mlに溶解し、水洗に
よりジメチルスルホキシドを除去し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。これをシリカゲル40gを用
いたカラムクロマトグラフィーに供し、ベンゼンで溶出
して（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メ
チル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンを無色油状物とし
て0.80g得た。

▲［α］²⁵ _D▼−9.6°（Ｃ＝2.17,CHCl₃）¹ H−NMR（CDCl₃,200MHz） δ（ppm）： 1.20（3H,d,J＝6.0Hz,−CH ₃） 3.53（1H,m,C₃−Ｈ） 3.81（1H,dd,J＝8.0,10.0Hz,C₂−Ｈ） 4.31（1H,dd,J＝3.0,10.0Hz,C₂−Ｈ） 6.24〜6.36（1H,m,芳香環プロトン） 6.52〜6.70（1H,m,芳香環プロトン）光学純度：＞99％e.e. 3,5−ジニトロベンゾイル誘導体とした後、高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：スミパックスOA-4200;4.0
×250mm、溶媒:n−ヘキサン/1,2−ジクロロエタン／エ
タノール＝90/9.1/0.9流速1.5ml/分）にて定量参考例１（±）7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキ
シメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの製造 2,3−ジフルオロ−６−ニトロフェノール60.0gをアセト
ン1.0lに溶解し、これに室温で攪拌下１−アセトキシ−
３−クロロ−２−プロパノン70.0g、次いで炭酸カリウ
ム33.1gを加えた。30分攪拌後ヨウ化カリウム6.6gを加
え、４時間還流した。放冷後反応液を濾過し、濾液を減
圧濃縮し、濃縮液を酢酸エチル／ベンゼン＝1/1の混合
溶媒4.0lに溶解した。これを水洗し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲル1.2Kgを用
いたカラムクロマトグラフィーに供し、ベンゼン／酢酸
エチル＝10/1で溶出して化合物［Ｖ］を油状物として3
2.8g得た。この化合物をメタノール900mlに溶解し、ラ
ネーニッケル115mlを加えて１気圧で接触還元した。反
応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲル
400gを用いたカラムクロマトグラフィーに供し、ベンゼ
ン／酢酸エチル＝10/1で溶出させ、更にベンゼン−ｎ−
ヘキサンで再結晶することにより7,8−ジフルオロ−2,3
−ジヒドロ−３−アセトキシメチル−4H−［1,4］ベン
ゾオキサジンを無色結晶として17.9g得た。

融点 73〜74℃ 元素分析値 C₁₁H₁₁F₂NO₃として計算値 C 54.32,H 4.56,N 5.76 分析値 C 54.09,H 4.42,N 5.76 参考例２（−）−オフロキサシンの製造（−）−7,8−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル
−4H−［1,4］ベンゾオキサジン1.13gにエトキシメチレ
ンマロン酸ジエチル1.58gを加え、130〜140℃で70分攪
拌した。反応液をそのままシリカゲル50gを用いたカラ
ムクロマトグラフィーに供し、クロロホルムで溶出し
て、（7,8−ジフルオロ−３−メチル−2,3−ジヒドロ−
4H−［1,4］−ベンゾオキサジン−４−イル）メチレン
マロン酸ジエチル2.47gを得た。これを無水酢酸5mlに溶
解し、氷冷攪拌下無水酢酸／濃硫酸＝2/1の混合液10ml
を加え、50〜60℃で40分攪拌した。反応液に氷および重
曹水を加え、反応生成物をクロロホルム150mlで３回抽
出した。抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮し、固体が析出してきたら少量のエーテル
を加えてこれを濾取し、更に少量のエーテルで洗浄して
9,10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［1,2,3-de］−［1,4］−ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸エチル1.32gを得た。

この化合物1.20gを酢酸12mlに溶解し、濃塩酸25mlを加
え、120〜130℃で90分還流した。反応液を室温で放置す
ると無色の針状結晶が析出してくるのでこれを濾取し、
少量の水、エタノール、次いでエーテルの順で洗浄して
9,10−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−2,3−ジ
ヒドロ−7H−ピリド［1,2,3-de］−［1,4］−ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸0.96gを得た。

この化合物324mgをエーテル30mlに懸濁し、これに大過
剰の三フッ化ホウ素エチルエーテル加えて室温で30分攪
拌してキレートを形成せしめた。これを濾取し、少量の
エーテルで洗浄して粉末373mgを得た。これをジメチル
スルホキシド7mlに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン136mg
とトリエチルアミン228mgを加え、室温で17時間攪拌し
た。反応液を減圧下濃縮乾固し、これに含水（５％）メ
タノール15mlとトリエチルアミン0.31mlを加え、３時間
還流した。反応液を減圧濃縮し、反応生成物を濾取し、
これを少量のエタノール、次いでエーテルの順で洗浄し
て白色粉末350mg得た。これをエタノールと濃アンモニ
ア水より再結晶して（−）−オフロキサシンの結晶230m
gを得た。

融点 225〜227℃ ▲［α］²³ _D▼−76.9°（Ｃ＝0.39,0.05NNaOH） MS（m/z）:361（M⁺）¹ H−NMR（CDCl₃,200MHz） δ（ppm）： 1.63（3H,d,C₃-CH ₃） 2.38（3H,s,N−CH ₃） 2.54〜2.60（4H,m,2×CH ₂N） 3.40〜3.44（4H,m,2×CH ₂N） 4.35〜4.52（3H,m,CH and CH ₂） 7.76（1H,d,芳香環C₈−Ｈ） 8.64（1H,s,C₅−Ｈ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横浜秀一東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号第一製薬中央研究所内審査官星野紹英 (56)参考文献特開昭62−252790（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】7,8−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−３−ア
セトキシメチル−4H−［1,4］ベンゾオキサジン［Ｉ］
のラセミ体に、不斉加水分解酵素を作用させることによ
り（＋）体と（−）体の組成の異なる7,8−ジハロゲノ
−2,3−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−4H−［1,4］
ベンゾオキサジン［II］と化合物［Ｉ］の混合物を生成
させ、次いで化合物［Ｉ］と化合物［II］を分離し、更
にその一方または両方それぞれをジニトロベンゾイル化
し、場合によりさらにアセチル化して、３−アセトキシ
メチル体［Ｉ］のジニトロベンゾイル誘導体を生成さ
せ、これから晶折法により（−）−または（＋）−7,8
−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−３−アセトキシメチル
−4H−［1,4］ベンゾオキサジンのジニトロベンゾイル
誘導体を取得し、これを公知の化学的手法で処理して脱
アシル化および脱ヒドロキシル化することを特徴とする
光学活性7,8−ジハロゲノ−2,3−ジヒドロ−３−メチル
−4H−［1,4］ベンゾオキサジンの製造法