JP3530784B2 - （−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた抗菌作用を
有する下記の一般式（Ｉ）：
有する下記の一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１１】
【０００３】［式中、R1は水素原子又はＣ1−Ｃ5の低級
アルキル基を表す。］で表される光学活性誘導体の
（−）9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H
-ピリド［1,2,3-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン-6-
カルボン酸誘導体（以下、「（−）ピリドベンゾオキサ
ジンカルボン酸誘導体」と称する）又はその薬学的に許
容される塩の製造方法に関する。
アルキル基を表す。］で表される光学活性誘導体の
（−）9-フルオロ-3-メチル-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-7H
-ピリド［1,2,3-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン-6-
カルボン酸誘導体（以下、「（−）ピリドベンゾオキサ
ジンカルボン酸誘導体」と称する）又はその薬学的に許
容される塩の製造方法に関する。
【０００４】
【従来の技術】一般的に光学活性（−）ピリドベンゾオ
キサジンカルボン酸誘導体は非光学活性なラセミ混合物
よりも高い殺菌効果を持ち、毒性の少ない抗菌剤として
知られており（参照：Drugs of the Future, 17（2）,
559-563（1992））、その製造のための研究が多様に進
行されてきた。
キサジンカルボン酸誘導体は非光学活性なラセミ混合物
よりも高い殺菌効果を持ち、毒性の少ない抗菌剤として
知られており（参照：Drugs of the Future, 17（2）,
559-563（1992））、その製造のための研究が多様に進
行されてきた。
【０００５】そのような光学活性（−）ピリドベンゾオ
キサジンカルボン酸誘導体の製造技術は大きく二つに区
分される。その一つは、（±）-7,8-ジフルオロ-2,3-ジ
ヒドロ-3-アセトキシメチル-4H［1,4］ベンゾオキサジ
ンの加水分解酵素による選択的加水分解を通じて光学異
性体を分離するか、又は（±）-7,8-ジフルオロ-2,3-ジ
ヒドロ-3-メチル-4H［1,4］ベンゾオキサジンを適当な
分離試薬を用いて光学的に分離することにより、光学活
性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体を製
造する方法である（参照：欧州特許第206,283号；大韓
民国特許出願公告第92-10048号）。しかしながら、この
方法には、理論上50%の（＋）異性体を捨てなければな
らないという問題点があるとともに、高価な分離試薬が
使われ、反応工程が8段階以上であるという問題もある
ため、工業的大量生産に適していないという短所を持っ
ている。よって、本発明者らはこのような短所を解決す
るため、上記の工程により副産物として生成される
（＋）異性体をラセミ化する方法によって、（−）異性
体の収率を高める方法を開発し、既に特許出願している
（参照：特願平10-357910号）。
キサジンカルボン酸誘導体の製造技術は大きく二つに区
分される。その一つは、（±）-7,8-ジフルオロ-2,3-ジ
ヒドロ-3-アセトキシメチル-4H［1,4］ベンゾオキサジ
ンの加水分解酵素による選択的加水分解を通じて光学異
性体を分離するか、又は（±）-7,8-ジフルオロ-2,3-ジ
ヒドロ-3-メチル-4H［1,4］ベンゾオキサジンを適当な
分離試薬を用いて光学的に分離することにより、光学活
性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体を製
造する方法である（参照：欧州特許第206,283号；大韓
民国特許出願公告第92-10048号）。しかしながら、この
方法には、理論上50%の（＋）異性体を捨てなければな
らないという問題点があるとともに、高価な分離試薬が
使われ、反応工程が8段階以上であるという問題もある
ため、工業的大量生産に適していないという短所を持っ
ている。よって、本発明者らはこのような短所を解決す
るため、上記の工程により副産物として生成される
（＋）異性体をラセミ化する方法によって、（−）異性
体の収率を高める方法を開発し、既に特許出願している
（参照：特願平10-357910号）。
【０００６】その他、光学活性（−）ピリドベンゾオキ
サジンカルボン酸誘導体の製造のための先行技術として
は、米国特許第4,777,253号、米国特許第5,237,060号、
及び大韓民国特許第125,115号に記載された方法があ
る。これらの方法は以下の反応式に示すように光学活性
を有する（L）-アラニノルを用いて、光学分離をせずに
光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導
体を製造する方法である。
サジンカルボン酸誘導体の製造のための先行技術として
は、米国特許第4,777,253号、米国特許第5,237,060号、
及び大韓民国特許第125,115号に記載された方法があ
る。これらの方法は以下の反応式に示すように光学活性
を有する（L）-アラニノルを用いて、光学分離をせずに
光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導
体を製造する方法である。
【０００７】
【化１２】
【０００８】上記の反応式のように、この方法による工
程の最終段階において、10-ハロゲン原子を適当なピペ
ラジンと置換させる反応を進行させるためには、ハロゲ
ン原子として少なくともフッ素が必要であるため、出発
物質として4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体を使用する必
要がある。従って、この方法は先に述べた方法に比べ、
光学分離工程が不必要であるという点において優れた技
術であるが、高価な4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体を使
用しなければならないので、経済的には非効率的であ
る。
程の最終段階において、10-ハロゲン原子を適当なピペ
ラジンと置換させる反応を進行させるためには、ハロゲ
ン原子として少なくともフッ素が必要であるため、出発
物質として4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体を使用する必
要がある。従って、この方法は先に述べた方法に比べ、
光学分離工程が不必要であるという点において優れた技
術であるが、高価な4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体を使
用しなければならないので、経済的には非効率的であ
る。
【０００９】一方、4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体に比
べて反応性は落ちるものの、より経済的な4-クロロ-5-
フルオロ安息香酸誘導体を使用する場合には、最終の製
造段階で10-塩素が置換されずに、かえって9-フッ素が
置換される副反応のほうに反応が進行することが報告さ
れている（参照：Chem. Pharm. Bull., 32, 4907-4913
（1984））。
べて反応性は落ちるものの、より経済的な4-クロロ-5-
フルオロ安息香酸誘導体を使用する場合には、最終の製
造段階で10-塩素が置換されずに、かえって9-フッ素が
置換される副反応のほうに反応が進行することが報告さ
れている（参照：Chem. Pharm. Bull., 32, 4907-4913
（1984））。
【００１０】従って、反応工程が簡単で、かつ経済的
な、光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸
誘導体の製造方法の開発が求められてきた。
な、光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸
誘導体の製造方法の開発が求められてきた。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の主な目的は、
光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導
体の新規な製造方法を提供することにある。また、本発
明の他の目的は、光学活性（−）ピリドベンゾオキサジ
ンカルボン酸誘導体製造のための中間体として有用な新
規化合物を提供することにある。
光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導
体の新規な製造方法を提供することにある。また、本発
明の他の目的は、光学活性（−）ピリドベンゾオキサジ
ンカルボン酸誘導体製造のための中間体として有用な新
規化合物を提供することにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、光学活性
（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体をより
経済的な方法で製造すべく鋭意研究を重ねた結果、高価
な4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体の代わりに安価な4-ク
ロロ-5-フルオロ安息香酸誘導体を用い、その誘導体に
より製造された中間体である化合物（（＋）エチル2-
（4-クロロ-5-フルオロ-2-ハロ-3-ニトロベンゾイル）-
3-［（1-ヒドロキシプロピ-2（S）-イル）アミノ］アク
リレート）を出発物質として用いて、塩素原子とピペラ
ジンとの置換反応を進行させることにより、新規な方法
で（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体の製
造が可能になるという知見を得、この知見に基づいて本
発明を完成するに至った。
（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体をより
経済的な方法で製造すべく鋭意研究を重ねた結果、高価
な4,5-ジフルオロ安息香酸誘導体の代わりに安価な4-ク
ロロ-5-フルオロ安息香酸誘導体を用い、その誘導体に
より製造された中間体である化合物（（＋）エチル2-
（4-クロロ-5-フルオロ-2-ハロ-3-ニトロベンゾイル）-
3-［（1-ヒドロキシプロピ-2（S）-イル）アミノ］アク
リレート）を出発物質として用いて、塩素原子とピペラ
ジンとの置換反応を進行させることにより、新規な方法
で（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体の製
造が可能になるという知見を得、この知見に基づいて本
発明を完成するに至った。
【００１３】すなわち、本発明は、一般式（V）：
【００１４】
【化１３】
【００１５】［式中、Ｘはハロゲン原子を表す。］で表
される化合物（V）を、塩基存在下、一般式（VI）：
される化合物（V）を、塩基存在下、一般式（VI）：
【００１６】
【化１４】Ｒa−Ｚ （VI）
［式中、Ｒaは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ
5の低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ1
−Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ3−Ｃ5のシクロアルコキシ
基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、1級若しくは2級
アミノ基又はＣ1−Ｃ5のアルキルチオ基を表す。］を表
し、Ｚは脱離基を表す。］又は一般式（VII）：
5の低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ1
−Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ3−Ｃ5のシクロアルコキシ
基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、1級若しくは2級
アミノ基又はＣ1−Ｃ5のアルキルチオ基を表す。］を表
し、Ｚは脱離基を表す。］又は一般式（VII）：
【００１７】
【化１５】Ｒb−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ （VII）
［式中、ＲbはＣ1−Ｃ5の低級アルキル基、フェニル基
又は置換フェニル基を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子
を表す。］で表される反応性物質と置換反応させて、一
般式（IV）：
又は置換フェニル基を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子
を表す。］で表される反応性物質と置換反応させて、一
般式（IV）：
【００１８】
【化１６】
【００１９】［式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒは前記
式（VI）におけるＲaと同義又はＲb−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）
−基［式中、Ｒb及びＹは前記と同義である。］であ
る。］で表される化合物（IV）を製造し、化合物（IV）
を有機極性溶媒中、塩基存在下、環化反応させて、一般
式（III）：
式（VI）におけるＲaと同義又はＲb−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）
−基［式中、Ｒb及びＹは前記と同義である。］であ
る。］で表される化合物（IV）を製造し、化合物（IV）
を有機極性溶媒中、塩基存在下、環化反応させて、一般
式（III）：
【００２０】
【化１７】
【００２１】［式中、Ｒは前記と同義である。］で表さ
れる化合物（III）を製造し、化合物（III）を有機極性
溶媒中、塩基存在下、ピペラジン又はＮ−モノ置換ピペ
ラジンと選択的置換反応させて、一般式（II）：
れる化合物（III）を製造し、化合物（III）を有機極性
溶媒中、塩基存在下、ピペラジン又はＮ−モノ置換ピペ
ラジンと選択的置換反応させて、一般式（II）：
【００２２】
【化１８】
【００２３】［式中、Ｒは前記と同義であり、Ｒ1は水
素原子又はＣ1−Ｃ5の低級アルキル基を表す。］で表さ
れる化合物（II）を製造し、化合物（II）を加水分解及
び環化反応させて、一般式（Ｉ）：
素原子又はＣ1−Ｃ5の低級アルキル基を表す。］で表さ
れる化合物（II）を製造し、化合物（II）を加水分解及
び環化反応させて、一般式（Ｉ）：
【００２４】
【化１９】
【００２５】［式中、Ｒ1は前記と同義である。］で表
される化合物（Ｉ）を製造する工程を含む、光学活性
（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体（Ｉ）
及びその薬学的に許容される塩の製造方法。また、本発
明は、一般式（II）：
される化合物（Ｉ）を製造する工程を含む、光学活性
（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体（Ｉ）
及びその薬学的に許容される塩の製造方法。また、本発
明は、一般式（II）：
【００２６】
【化２０】
【００２７】［式中、Ｒ及びＲ1は前記と同義であ
る。］で表される化合物である。さらに、本発明は、
（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）-
6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-
キノロン-3-カルボキシレートである。
る。］で表される化合物である。さらに、本発明は、
（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）-
6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-
キノロン-3-カルボキシレートである。
【００２８】
【発明の実施の形態】以下、本発明を詳細に説明する。
本発明では、安価な4-クロロ-5-フルオロ-2-ハロ-3-ニ
トロ安息香酸誘導体より既に公知の方法によって容易に
製造できる化合物（V）（参照：米国特許第5,237,060
号）を出発物質として用いる。そして、以下の反応式に
示すように、化合物（V）を、塩基の存在下、反応性物
質（VI）又は（VII）と置換反応させて化合物（IV）を
製造し、化合物（IV）を有機極性溶媒中、塩基存在下、
環化反応させて、化合物（III）を製造した後、化合物
（III）を有機極性溶媒中、塩基存在下、ピペラジン又
はＮ−モノ置換ピペラジンと選択的置換反応させて、今
まで知られていない新規な化合物（II）をいわゆるワン
ポット（one pot）反応により製造し、次いで化合物（I
I）を加水分解及び環化反応させて、光学活性（−）ピ
リドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体（Ｉ）を製造す
る。
本発明では、安価な4-クロロ-5-フルオロ-2-ハロ-3-ニ
トロ安息香酸誘導体より既に公知の方法によって容易に
製造できる化合物（V）（参照：米国特許第5,237,060
号）を出発物質として用いる。そして、以下の反応式に
示すように、化合物（V）を、塩基の存在下、反応性物
質（VI）又は（VII）と置換反応させて化合物（IV）を
製造し、化合物（IV）を有機極性溶媒中、塩基存在下、
環化反応させて、化合物（III）を製造した後、化合物
（III）を有機極性溶媒中、塩基存在下、ピペラジン又
はＮ−モノ置換ピペラジンと選択的置換反応させて、今
まで知られていない新規な化合物（II）をいわゆるワン
ポット（one pot）反応により製造し、次いで化合物（I
I）を加水分解及び環化反応させて、光学活性（−）ピ
リドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体（Ｉ）を製造す
る。
【００２９】
【化２１】
【００３０】［式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒは−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ5の低級アルキル
基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ1−Ｃ5のアルコキ
シ基、Ｃ3−Ｃ5のシクロアルコキシ基、フェノキシ基、
置換フェノキシ基、1級若しくは2級アミノ基又はＣ1−
Ｃ5のアルキルチオ基を表す。］又はＲb−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｙ）−基［式中、ＲbはＣ1−Ｃ5の低級アルキル基、フ
ェニル基又は置換フェニル基を表し、Ｙは酸素原子又は
硫黄原子を表す。］を表し、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ
5の低級アルキル基を表す。］ Ｘで表されるハロゲン原子の代表例としては、塩素原
子、フッ素原子を例示できるが、塩素原子又はフッ素原
子が好ましい。
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ5の低級アルキル
基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ1−Ｃ5のアルコキ
シ基、Ｃ3−Ｃ5のシクロアルコキシ基、フェノキシ基、
置換フェノキシ基、1級若しくは2級アミノ基又はＣ1−
Ｃ5のアルキルチオ基を表す。］又はＲb−ＮＨ−Ｃ（＝
Ｙ）−基［式中、ＲbはＣ1−Ｃ5の低級アルキル基、フ
ェニル基又は置換フェニル基を表し、Ｙは酸素原子又は
硫黄原子を表す。］を表し、Ｒ1は水素原子又はＣ1−Ｃ
5の低級アルキル基を表す。］ Ｘで表されるハロゲン原子の代表例としては、塩素原
子、フッ素原子を例示できるが、塩素原子又はフッ素原
子が好ましい。
【００３１】Ｒ2で表されるＣ1−Ｃ5の低級アルキル基
の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を例
示できるが、メチル基又はエチル基が好ましい。Ｒ2で
表される置換フェニル基の代表例としては、ｐ−メトキ
シフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５
−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニ
ル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基
等を例示できる。
の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を例
示できるが、メチル基又はエチル基が好ましい。Ｒ2で
表される置換フェニル基の代表例としては、ｐ−メトキ
シフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、３，５
−ジメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニ
ル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フルオロフェニル基
等を例示できる。
【００３２】Ｒ2で表されるＣ1−Ｃ5のアルコキシ基の
代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ペ
ントキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネ
オペントキシ基、シクロペントキシ基等を例示できる。
代表例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポ
キシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｓｅｃ−
ブトキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ペ
ントキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネ
オペントキシ基、シクロペントキシ基等を例示できる。
【００３３】Ｒ2で表されるＣ3−Ｃ5のシクロアルコキ
シ基の代表例としては、シクロプロポキシ基、シクロブ
トキシ基、シクロペントキシ基等を例示できる。Ｒ2で
表される置換フェノキシ基の代表例としては、ｐ−メト
キシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−フル
オロフェノキシ基等を例示できる。Ｒ2で表される1級又
は2級アミノ基の代表例としては、メチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等
を例示できる。
シ基の代表例としては、シクロプロポキシ基、シクロブ
トキシ基、シクロペントキシ基等を例示できる。Ｒ2で
表される置換フェノキシ基の代表例としては、ｐ−メト
キシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−フル
オロフェノキシ基等を例示できる。Ｒ2で表される1級又
は2級アミノ基の代表例としては、メチルアミノ基、ジ
メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基等
を例示できる。
【００３４】Ｒ2で表されるＣ1−Ｃ5のアルキルチオ基
の代表例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−
プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ
基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブ
チルチオ基、ｔ−ペンチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基等を例示
できる。
の代表例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−
プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔ−ブチルチオ
基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブ
チルチオ基、ｔ−ペンチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ
基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基等を例示
できる。
【００３５】Ｒbで表されるＣ1−Ｃ5の低級アルキル基
の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を例
示できる。Ｒbで表される置換フェニル基の代表例とし
ては、ｐ−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフ
ェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−
トリメチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フ
ルオロフェニル基等を例示できる。
の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を例
示できる。Ｒbで表される置換フェニル基の代表例とし
ては、ｐ−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフ
ェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，６−
トリメチルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−フ
ルオロフェニル基等を例示できる。
【００３６】Ｒ1で表されるＣ1−Ｃ5の低級アルキル基
の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を例
示できる。以下、本発明の光学活性（−）ピリドベンゾ
オキサジンカルボン酸誘導体の製造方法を各工程に分け
て具体的に説明する。 （１）第1工程：化合物（IV）の製造
の代表例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ペンチル基、ｎ
−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基等を例
示できる。以下、本発明の光学活性（−）ピリドベンゾ
オキサジンカルボン酸誘導体の製造方法を各工程に分け
て具体的に説明する。 （１）第1工程：化合物（IV）の製造
【００３７】
【化２２】
【００３８】［式中、Ｘ及びＲは前記と同義である。］
公知の方法（参照：米国特許第5,237,060号）によっ
て、4-クロロ-5-フルオロ-2-ハロ-3-ニトロ安息香酸誘
導体より製造された出発物質（V）を塩基存在下、-40℃
〜80℃の温度で、1.0〜3.0当量の反応性物質（VI）又は
（VII）と置換反応させることにより、化合物（IV）を
得ることができる。
公知の方法（参照：米国特許第5,237,060号）によっ
て、4-クロロ-5-フルオロ-2-ハロ-3-ニトロ安息香酸誘
導体より製造された出発物質（V）を塩基存在下、-40℃
〜80℃の温度で、1.0〜3.0当量の反応性物質（VI）又は
（VII）と置換反応させることにより、化合物（IV）を
得ることができる。
【００３９】該反応性物質は、一般式（VI）：
【００４０】
【化２３】Ｒa−Ｚ （VI）
［式中、Ｒaは及びＺは前記と同義である。］又は一般
式（VII）：
式（VII）：
【００４１】
【化２４】Ｒb−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ （VII）
［式中、Ｒb及びＹは前記と同義である。］で表される
化合物である。Ｚで表される脱離基の代表例としては、
塩素、臭素等のハロゲン、カルボキシレート等を例示で
きる。
化合物である。Ｚで表される脱離基の代表例としては、
塩素、臭素等のハロゲン、カルボキシレート等を例示で
きる。
【００４２】反応性物質の具体例としては、ハロゲン化
アシル、カルボン酸無水物、クロロギ酸アルキル、クロ
ロギ酸シクロアルキル、カルボン酸アルキル、カルボン
酸シクロアルキル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸置
換フェニル、イソシアナート、又はイソチオシアナート
等を例示できる。第一工程で使用し得る塩基の代表例と
しては、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属アルコキシ
ド、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン（ＤＢ
Ｕ: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene）、1,4-ジア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ: 1,4-diazabi
cyclo[2.2.2]octane）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-
ノネン（ＤＢＮ: 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen
e）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン等を例示できる。
アシル、カルボン酸無水物、クロロギ酸アルキル、クロ
ロギ酸シクロアルキル、カルボン酸アルキル、カルボン
酸シクロアルキル、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸置
換フェニル、イソシアナート、又はイソチオシアナート
等を例示できる。第一工程で使用し得る塩基の代表例と
しては、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属アルコキシ
ド、1,8-ジアザビシクロ［5.4.0］-7-ウンデセン（ＤＢ
Ｕ: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene）、1,4-ジア
ザビシクロ[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ: 1,4-diazabi
cyclo[2.2.2]octane）、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]-5-
ノネン（ＤＢＮ: 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-5-nonen
e）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリエチル
アミン等を例示できる。
【００４３】金属炭酸塩の代表例としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等を例示できる。金属重炭酸塩の代
表例としては、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等を
例示できる。金属アルコキシドの代表例としては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を例示でき
る。 （２）第２工程：化合物（III）の製造
ム、炭酸ナトリウム等を例示できる。金属重炭酸塩の代
表例としては、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム等を
例示できる。金属アルコキシドの代表例としては、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等を例示でき
る。 （２）第２工程：化合物（III）の製造
【００４４】
【化２５】
【００４５】［式中、Ｘ及びＲは前記と同義である。］
第１工程により得られた化合物（IV）を有機極性溶媒
中、2.0〜5.0当量の塩基の存在下、使用する反応溶媒及
び塩基によって室温から150℃までの温度範囲で環化反
応させることにより、化合物（III）を得ることができ
る。第２工程で使用し得る有機極性溶媒の代表例として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセ
トン等を例示できる。 第２工程で使用し得る塩基の代
表例としては、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属アルコ
キシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、ピリジン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン等を例示でき
る。
中、2.0〜5.0当量の塩基の存在下、使用する反応溶媒及
び塩基によって室温から150℃までの温度範囲で環化反
応させることにより、化合物（III）を得ることができ
る。第２工程で使用し得る有機極性溶媒の代表例として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジ
オキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセ
トン等を例示できる。 第２工程で使用し得る塩基の代
表例としては、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金属アルコ
キシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、ピリジン、ジメ
チルアミノピリジン、トリエチルアミン等を例示でき
る。
【００４６】金属炭酸塩、金属重炭酸塩及び金属アルコ
キシドの代表例としては、前記と同様のものを例示でき
る。 （３）第3工程：化合物（II）の製造
キシドの代表例としては、前記と同様のものを例示でき
る。 （３）第3工程：化合物（II）の製造
【００４７】
【化２６】
【００４８】[式中、Ｘ、Ｒ及びＲ1は前記と同義であ
る。] 第２工程により得られた化合物（III）を分離精製して
又は分離精製することなく、有機極性溶媒中、2.0〜5.0
当量の塩基存在下、1.0〜3.0当量のピペラジン又はＮ−
モノ置換ピペラジンと室温〜120℃の温度範囲で反応さ
せることにより、新規物質である化合物（II）を得るこ
とができる。
る。] 第２工程により得られた化合物（III）を分離精製して
又は分離精製することなく、有機極性溶媒中、2.0〜5.0
当量の塩基存在下、1.0〜3.0当量のピペラジン又はＮ−
モノ置換ピペラジンと室温〜120℃の温度範囲で反応さ
せることにより、新規物質である化合物（II）を得るこ
とができる。
【００４９】第３工程で使用し得る有機極性溶媒の代表
例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、アセトン等を例示できる。 第３工程で使用し得る
塩基の代表例としては、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金
属アルコキシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等を例
示できる。
例としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、アセトン等を例示できる。 第３工程で使用し得る
塩基の代表例としては、金属炭酸塩、金属重炭酸塩、金
属アルコキシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等を例
示できる。
【００５０】金属炭酸塩、金属重炭酸塩及び金属アルコ
キシドの代表例としては、前記と同様のものを例示でき
る。第３工程で使用するピペラジン又はＮ−モノ置換ピ
ペラジンは、一般式（VIII）：
キシドの代表例としては、前記と同様のものを例示でき
る。第３工程で使用するピペラジン又はＮ−モノ置換ピ
ペラジンは、一般式（VIII）：
【００５１】
【化２７】
【００５２】［式中、Ｒ1は前記と同義である。］で表
される。置換ピペラジンの代表例としては、Ｎ−メチル
ピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−ｎ−プロピル
ピペラジン、Ｎ−イソプロピルピペラジン、Ｎ−ｔ−ブ
チルピペラジン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、Ｎ−
ｎ−ブチルピペラジン、Ｎ−イソブチルピペラジン、Ｎ
−ｔ−ペンチルピペラジン、Ｎ−ｎ−ペンチルピペラジ
ン、Ｎ−イソペンチルピペラジン、Ｎ−ネオペンチルピ
ペラジン等を例示できる。 （４）第４工程：（−）ピリドベンゾオキサジンカルボ
ン酸誘導体（I）の製造 化合物（II）から化合物（I）への変換工程は、化合物
（II）を加水分解及び環化反応させることにより行うこ
とができる。
される。置換ピペラジンの代表例としては、Ｎ−メチル
ピペラジン、Ｎ−エチルピペラジン、Ｎ−ｎ−プロピル
ピペラジン、Ｎ−イソプロピルピペラジン、Ｎ−ｔ−ブ
チルピペラジン、Ｎ−ｓｅｃ−ブチルピペラジン、Ｎ−
ｎ−ブチルピペラジン、Ｎ−イソブチルピペラジン、Ｎ
−ｔ−ペンチルピペラジン、Ｎ−ｎ−ペンチルピペラジ
ン、Ｎ−イソペンチルピペラジン、Ｎ−ネオペンチルピ
ペラジン等を例示できる。 （４）第４工程：（−）ピリドベンゾオキサジンカルボ
ン酸誘導体（I）の製造 化合物（II）から化合物（I）への変換工程は、化合物
（II）を加水分解及び環化反応させることにより行うこ
とができる。
【００５３】化合物（II）の加水分解及び環化反応の２
段階の反応は、一度に行ってもよいし、別段階として行
ってもよい。化合物（II）の加水分解及び環化反応を一
度に行う場合、例えば、化合物（II）を3.0〜6.0当量の
金属水酸化物及び有機溶媒を用いて加熱還流することに
より化合物（I）へ変換できる。
段階の反応は、一度に行ってもよいし、別段階として行
ってもよい。化合物（II）の加水分解及び環化反応を一
度に行う場合、例えば、化合物（II）を3.0〜6.0当量の
金属水酸化物及び有機溶媒を用いて加熱還流することに
より化合物（I）へ変換できる。
【００５４】この際、金属水酸化物としては、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を使用できる。ま
た、有機溶媒としては、例えばアルコール若しくはテト
ラヒドロフラン又はそれらの溶媒の少なくとも１つと水
との混合溶媒等を使用できる。アルコールと水との混合
溶媒を使用する場合、アルコールと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を使用できる。ま
た、有機溶媒としては、例えばアルコール若しくはテト
ラヒドロフラン又はそれらの溶媒の少なくとも１つと水
との混合溶媒等を使用できる。アルコールと水との混合
溶媒を使用する場合、アルコールと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。
【００５５】テトラヒドロフランと水との混合溶媒を使
用する場合、テトラヒドロフランと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。化合物
（II）の加水分解及び環化反応を別段階として行う場
合、例えば、下記の反応式のように、化合物（II）を加
水分解して中間体化合物（II-1）を製造し、該中間体化
合物（II-1）を分離精製して又は分離精製することなく
加水分解及び環化反応させて、化合物（I）へ変換でき
る。また、化合物（II）を加水分解して中間体化合物
（II-2）を製造し、該中間体化合物（II-2）を分離精製
して又は分離精製することなく環化反応させて、化合物
（I）へ変換できる。
用する場合、テトラヒドロフランと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。化合物
（II）の加水分解及び環化反応を別段階として行う場
合、例えば、下記の反応式のように、化合物（II）を加
水分解して中間体化合物（II-1）を製造し、該中間体化
合物（II-1）を分離精製して又は分離精製することなく
加水分解及び環化反応させて、化合物（I）へ変換でき
る。また、化合物（II）を加水分解して中間体化合物
（II-2）を製造し、該中間体化合物（II-2）を分離精製
して又は分離精製することなく環化反応させて、化合物
（I）へ変換できる。
【００５６】
【化２８】
【００５７】［式中、Ｒ及びＲ1は前記と同義であり、
Ｍは金属原子を表す。］ Ｍで表される金属原子の代表例としては、カリウム、ナ
トリウム等を例示できる。中間体化合物（II-1）は、例
えば、化合物（II）をアルコールと水の混合溶媒中で1.
0〜2.0当量の金属炭酸塩と反応させて製造できる。
Ｍは金属原子を表す。］ Ｍで表される金属原子の代表例としては、カリウム、ナ
トリウム等を例示できる。中間体化合物（II-1）は、例
えば、化合物（II）をアルコールと水の混合溶媒中で1.
0〜2.0当量の金属炭酸塩と反応させて製造できる。
【００５８】この際、混合溶媒におけるアルコールと水
との混合比は、例えば、100：0乃至25：75とすることが
できる。また、金属炭酸塩としては、例えば、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等を使用できる。中間体化合物
（II-2）は、例えば、化合物（II）をアルコール中で2.
0〜4.0当量の金属水酸化物と反応させて製造することが
できる。
との混合比は、例えば、100：0乃至25：75とすることが
できる。また、金属炭酸塩としては、例えば、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウム等を使用できる。中間体化合物
（II-2）は、例えば、化合物（II）をアルコール中で2.
0〜4.0当量の金属水酸化物と反応させて製造することが
できる。
【００５９】この際、金属水酸化物としては、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を使用できる。中
間体化合物（II-1）又は（II-2）から化合物（I）への
変換は、例えば、中間体化合物（II-1）又は（II-2）を
1.0〜3.0当量の金属水酸化物及び有機溶媒を使用して加
熱還流することにより行うことができる。
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を使用できる。中
間体化合物（II-1）又は（II-2）から化合物（I）への
変換は、例えば、中間体化合物（II-1）又は（II-2）を
1.0〜3.0当量の金属水酸化物及び有機溶媒を使用して加
熱還流することにより行うことができる。
【００６０】この際、金属水酸化物としては、例えば、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を使用できる。ま
た、有機溶媒としては、例えば、アルコール若しくはテ
トラヒドロフラン又はそれらの溶媒の少なくとも１つと
水との混合溶媒を使用できる。アルコールと水との混合
溶媒を使用する場合、アルコールと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等を使用できる。ま
た、有機溶媒としては、例えば、アルコール若しくはテ
トラヒドロフラン又はそれらの溶媒の少なくとも１つと
水との混合溶媒を使用できる。アルコールと水との混合
溶媒を使用する場合、アルコールと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。
【００６１】テトラヒドロフランと水との混合溶媒を使
用する場合、テトラヒドロフランと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。
用する場合、テトラヒドロフランと水との混合比は、例
えば、100：0乃至25：75とすることができる。
【００６２】
【実施例】以下、本発明を実施例でさらに具体的に説明
するが、これらの実施例は専ら本発明をより具体的に説
明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施
例により限定されないことは当業者に理解されよう。 〔実施例１〕（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-
5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-アセトキシプロピ-2
（S）-イル）アミノ］アクリレート（IV, X=Cl，R=COM
e） 公知の方法（参照：米国特許第5,237,060号）により製
造した（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-5-フル
オロベンゾイル）-3-［（1-ヒドロキシプロピ-2（S）-
イル）アミノ］アクリレート（V, X=Cl）35.0g（85mmo
l）を、150mlのジクロロエタンに溶解し、-40℃に冷却
した。次にトリエチルアミン14.3mlを加え、-40℃で塩
化アセチル7.3mlを１０分間かけて滴下して１時間攪拌
した。その後、室温で水150mlを加え有機層を分離し、
0.1N HCl溶液（50ml）、1N NaHCO3溶液（50ml）、食塩
水（50ml）で洗浄した。次に無水MgSO4で処理した後、
減圧濃縮して約38.4g（100%, E/Z〜3/1）の標題化合物
を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 10.99（q, 1H）, 8.20（d, 1
H）, 7.17（d, 1H）, 4.00-4.21（m, 5H）, 2.11（s, 3
H）, 1.43（d, 3H）, 1.04（t, 3H） 〔実施例２〕（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-
5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-エトキシカルボキシ-
プロピ-2（S）-イル）アミノ］アクリレート（IV, X=C
l, R=CO2Et ） （＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-5-フルオロベ
ンゾイル）-3-［（1-ヒドロキシプロピ-2（S）-イル）
アミノ］アクリレート（V, X=Cl）17.8g（43.4mmol）
を、60mlのジクロロエタンに溶解し、0℃に冷却した。
次に、トリエチルアミン7.9mlを加え、0℃でクロロギ酸
エチル5.0mlを、ジクロロエタン20.0mlに溶解させた溶
液を10分間かけて滴下し、3時間攪拌した。その後、室
温で水50mlを加え有機層を分離し、0.1N HCl溶液（50m
l）、1N NaHCO3溶液（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し
た。次に無水MgSO4で処理した後、減圧濃縮して約20.93
g（100%, E/Z〜3/1）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 11.01（d, 1H）, 8.23（d, 1
H）, 7.16（d, 1H）, 4.00-4.29（m, 7H）, 1.50（d, 3
H）, 1.33（t, 3H）, 1.06（t, 3H） 〔実施例3〕（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-クロロ-8-ニトロ-4-キノロ
ン-3-カルボキシレート（III, X=Cl, R=COMe） （＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-5-フルオロベ
ンゾイル）-3-［（1-アセトキシプロピ-2（S）-イル）
アミノ］アクリレート（IV, X=Cl, R=COMe）70mg（0.15
mmol）を2mlのアセトニトリルに溶解し、K2CO3 80mg を
加えて４時間加熱還流した。その後、室温まで冷却し、
溶媒を減圧留去し、5mlの酢酸エチルと5mlの水で処理し
て有機溶媒を分液抽出し、無水MgSO4で乾燥、減圧乾燥
して約60mg（96%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.61（s, 1H）, 8.46（d, 1
H）, 4.45（m, 3H）, 4.31（dd, 1H）, 4.13（dd, 1
H）, 1.94（s, 3H）, 1.64（d, 3H）, 1.43（t, 3H） 〔実施例4〕（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）
-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COM
e, R1=Me） （−）エチル N-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）
-6-フルオロ-7-クロロ-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボ
キシレート（III, X=Cl, R=COMe）60mg（0.14mmol）とK
2CO325mg を3mlのアセトニトリル溶媒に溶解し、N-メチ
ルピペラジン15mgを加え、約３０分間加熱還流した。そ
の後、室温まで冷却させ、溶媒を減圧留去し、残余物を
酢酸エチル10mlに溶解させ、有機層を水10mlで２回洗浄
した。次に無水MgSO4で処理し、減圧乾燥することによ
り、約67mg（100%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.53（s, 1H）, 8.31（d, 1
H）, 4.51（m, 1H）, 4.39（q, 2H）, 4.28（dd, 1H）,
4.12（dd, 1H）, 3.24（dd, 2H）, 3.13（dd, 2H）,
2.48（ds, 4H）, 2.33（s, 3H）, 1.94（s, 3H）, 1.58
（d, 3H）, 1.40（t, 3H） 〔実施例5〕（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）
-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COM
e, R1=Me） 54.5g（0.12mol）の（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-
ニトロ-5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-アセトキシプ
ロピ-2（S）-イル）アミノ］アクリレート（IV,X=Cl, R
=COMe）を360mlのアセトニトリルに溶解した後、K2CO3
41.6g を加え、8時間加熱還流した。出発物質がTLC上で
消えたのを確認後、N-メチルピペラジン14.7mlを約10分
間かけて徐々に滴下し、30分間さらに加熱還流した。そ
の後、室温まで冷却させ、無機塩を濾過除去し、溶媒を
減圧留去した後、250mlの酢酸エチルと250mlの水で処理
して有機溶媒を分液抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、次
に減圧乾燥して約52g（90%）の標題化合物を得た。この
物質の精製のために、エチルアセテート／ヘキサン（1/
2, v/v）溶媒約150mlを加え加熱溶解した後、室温で放
置して約32g（56%）の純粋な標題化合物を得た。 NMR（CDCl3 ）δ（ppm）: 8.53（s, 1H）, 8.31（d, 1
H）, 4.51（m, 1H）, 4.39（q, 2H）, 4.28（dd, 1H）,
4.12（dd, 1H）, 3.24（dd, 2H）, 3.13（dd, 2H）,
2.48（ds, 4H）, 2.33（s, 3H）, 1.94（s, 3H）, 1.58
（d, 3H）, 1.40（t, 3H）〔実施例6〕（−）エチルN-
（1-エトキシカルボキシ-プロピ-2（S）-イル）-6-フル
オロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-キノロ
ン-3-カルボキシレート（II, R=CO2Et, R1=Me ） 20.93g（45.3mmol）の（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3
-ニトロ-5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-エトキシカ
ルボキシ-フロピ-2（S）-イル）アミノ］アクリレート
（IV, X=Cl, R=CO2Et ）をアセトニトリル130mlに溶解
し、K2CO3 12.0gを加え、8時間加熱還流した。N-メチル
ピペラジン5.3mlを加え、さらに約30分間加熱還流し
た。その後、室温まで冷却し、溶媒を完全に減圧留去し
た後、残余物を酢酸エチルに溶解させ、食塩水で洗浄し
た。次に有機層を無水MgSO4 で乾燥した後、減圧乾燥し
て約12.7mg（57%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.56（s, 1H）, 8.29（d, 1
H）, 4.55（m, 1H）, 4.39（q, 2H）, 4.36（dd, 1H）,
4.23（dd, 1H）, 4.11（q, 2H）, 3.24（ds, 2H）, 3.
18（ds, 2H）, 2.49（ds, 4H）, 2.34（s, 3H）, 1.69
（d, 3H）,1.40（t, 3H）, 1.21（t, 3H） 〔実施例７〕（−）-9-フルオロ-3（S）-メチル-10-（N
-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-７H
-ピリド［1,2,3,-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン-6-
カルボン酸（I, R1=Me ） （−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）-
6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-
キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COMe, R 1=Me）3.
2gをエタノール48mlに溶解し、水酸化カリウム2.25gを
加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、3M AcO
H水溶液6.7mlを加えて生成した薄黄色固体にTHF10mlを
加えて攪拌した後、生成した固体を濾取し、水／THF（1
/1, v/v）溶媒で洗浄後乾燥し、約1.36g（57%）の標題
化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 14.99（s, 1H）, 8.62（s, 1
H）, 7.74（d, 1H）, 4.49（dd,2H）, 4.35（dd, 1H）,
3.43（m, 4H）, 2.60（d, 4H）, 2.39（s, 3H）,1.63
（d, 3H） 〔実施例８〕（−）エチルN-（1-ヒドロキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）
-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-1, R=
H） K2CO3 1.38g（10mmol）を10mlの水に溶解した後、
（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）-
6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-
キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COMe, R1=Me）2.
39g（5mmol）を加え、次にメタノール7.5mlを加え、室
温で1.5時間攪拌した。生成した固体に10mlの水を加え
て濾過した後、水で洗浄し、得られた固体を乾燥するこ
とにより約2.1g（96%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.72（s, 1H）, 7.74（d, 1
H）, 4.46（m, 1H）, 4.37（q, 2H）, 4.19（m, 1H）,
3.92（m, 1H）, 3.75（m, 2H）, 3.25（ds, 2H）,3.14
（ds, 2H）, 2.52（ds, 4H）, 2.37（s, 3H）, 1.64
（d, 3H）, 1.40（t, 3H） 〔実施例9〕（−）ポタシウムN-（1-ヒドロキシ-プロピ
-2（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニ
ル）-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-2,
R=H） KOH 0.935g（15mmol）を95%のエタノール18mlに溶解し
た後、（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-
イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニ
トロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COMe, R1
=Me）2.39g（5mmol）を加え、室温で2.0時間攪拌した。
生成した固体を濾過して、95%のエタノール10mlで洗浄
し、得られた固体を乾燥することにより約2.07g（93%）
の標題化合物を得た。 NMR（D2O）δ（ppm）: 8.45（s, 1H）, 8.14（d, 1H）,
4.28（m, 1H）, 3.67（d, 2H）, 3.21（ds, 2H）, 3.0
7（ds, 2H）, 3.14（ds, 2H）, 2.46（ds, 4H）,2.18
（s, 3H）, 1.42（t, 3H） 〔実施例10〕（−）-９-フルオロ-3（S）-メチル-10-
（N-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-
７H-ピリド［1,2,3,-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン
-6-カルボン酸（I, R1=Me ） （−）ポタシウムN-（1-ヒドロキシ-プロピ-2（S）-イ
ル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニト
ロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-２, R=H） 5.1
g（11.42mmol）をメタノール34mlに溶解させた後、水酸
化カリウム1.07gを加えて2.5時間加熱還流した。溶媒を
減圧蒸留で除去し、次に3M AcOH水溶液5.７ｍｌを加え
て、生成した薄黄色固体にTHF 10mlを加えて攪拌した
後、生成した固体を濾過して水／THF（1/1, v/v）溶媒
で洗浄し、乾燥して約3.0g（73%）の標題化合物を得
た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 14.99（s, 1H）, 8.62（s, 1
H）, 7.74（d, 1H）, 4.49（dd,2H）, 4.35（dd, 1H）,
3.43（m, 4H）, 2.60（d, 4H）, 2.39（s, 3H）,1.63
（d, 3H） 〔実施例11〕（−）-９-フルオロ-3（S）-メチル-10-
（N-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-
７H-ピリド［1,2,3,-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン
-6-カルボン酸（I, R1=Me ） 5.0gの（−）エチルN-（1-ヒドロキシ-プロピ-2（S）-
イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニ
トロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-1, R=H）を
実施例１０と同様の方法で処理して、約3.0g（73%）の
標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 14.99（s, 1H）, 8.62（s, 1
H）, 7.74（d, 1H）, 4.49（dd,2H）, 4.35（dd, 1H）,
3.43（m, 4H）, 2.60（d, 4H）, 2.39（s, 3H）,1.63
（d, 3H）
するが、これらの実施例は専ら本発明をより具体的に説
明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施
例により限定されないことは当業者に理解されよう。 〔実施例１〕（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-
5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-アセトキシプロピ-2
（S）-イル）アミノ］アクリレート（IV, X=Cl，R=COM
e） 公知の方法（参照：米国特許第5,237,060号）により製
造した（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-5-フル
オロベンゾイル）-3-［（1-ヒドロキシプロピ-2（S）-
イル）アミノ］アクリレート（V, X=Cl）35.0g（85mmo
l）を、150mlのジクロロエタンに溶解し、-40℃に冷却
した。次にトリエチルアミン14.3mlを加え、-40℃で塩
化アセチル7.3mlを１０分間かけて滴下して１時間攪拌
した。その後、室温で水150mlを加え有機層を分離し、
0.1N HCl溶液（50ml）、1N NaHCO3溶液（50ml）、食塩
水（50ml）で洗浄した。次に無水MgSO4で処理した後、
減圧濃縮して約38.4g（100%, E/Z〜3/1）の標題化合物
を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 10.99（q, 1H）, 8.20（d, 1
H）, 7.17（d, 1H）, 4.00-4.21（m, 5H）, 2.11（s, 3
H）, 1.43（d, 3H）, 1.04（t, 3H） 〔実施例２〕（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-
5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-エトキシカルボキシ-
プロピ-2（S）-イル）アミノ］アクリレート（IV, X=C
l, R=CO2Et ） （＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-5-フルオロベ
ンゾイル）-3-［（1-ヒドロキシプロピ-2（S）-イル）
アミノ］アクリレート（V, X=Cl）17.8g（43.4mmol）
を、60mlのジクロロエタンに溶解し、0℃に冷却した。
次に、トリエチルアミン7.9mlを加え、0℃でクロロギ酸
エチル5.0mlを、ジクロロエタン20.0mlに溶解させた溶
液を10分間かけて滴下し、3時間攪拌した。その後、室
温で水50mlを加え有機層を分離し、0.1N HCl溶液（50m
l）、1N NaHCO3溶液（50ml）、食塩水（50ml）で洗浄し
た。次に無水MgSO4で処理した後、減圧濃縮して約20.93
g（100%, E/Z〜3/1）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 11.01（d, 1H）, 8.23（d, 1
H）, 7.16（d, 1H）, 4.00-4.29（m, 7H）, 1.50（d, 3
H）, 1.33（t, 3H）, 1.06（t, 3H） 〔実施例3〕（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-クロロ-8-ニトロ-4-キノロ
ン-3-カルボキシレート（III, X=Cl, R=COMe） （＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-ニトロ-5-フルオロベ
ンゾイル）-3-［（1-アセトキシプロピ-2（S）-イル）
アミノ］アクリレート（IV, X=Cl, R=COMe）70mg（0.15
mmol）を2mlのアセトニトリルに溶解し、K2CO3 80mg を
加えて４時間加熱還流した。その後、室温まで冷却し、
溶媒を減圧留去し、5mlの酢酸エチルと5mlの水で処理し
て有機溶媒を分液抽出し、無水MgSO4で乾燥、減圧乾燥
して約60mg（96%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.61（s, 1H）, 8.46（d, 1
H）, 4.45（m, 3H）, 4.31（dd, 1H）, 4.13（dd, 1
H）, 1.94（s, 3H）, 1.64（d, 3H）, 1.43（t, 3H） 〔実施例4〕（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）
-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COM
e, R1=Me） （−）エチル N-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）
-6-フルオロ-7-クロロ-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボ
キシレート（III, X=Cl, R=COMe）60mg（0.14mmol）とK
2CO325mg を3mlのアセトニトリル溶媒に溶解し、N-メチ
ルピペラジン15mgを加え、約３０分間加熱還流した。そ
の後、室温まで冷却させ、溶媒を減圧留去し、残余物を
酢酸エチル10mlに溶解させ、有機層を水10mlで２回洗浄
した。次に無水MgSO4で処理し、減圧乾燥することによ
り、約67mg（100%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.53（s, 1H）, 8.31（d, 1
H）, 4.51（m, 1H）, 4.39（q, 2H）, 4.28（dd, 1H）,
4.12（dd, 1H）, 3.24（dd, 2H）, 3.13（dd, 2H）,
2.48（ds, 4H）, 2.33（s, 3H）, 1.94（s, 3H）, 1.58
（d, 3H）, 1.40（t, 3H） 〔実施例5〕（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）
-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COM
e, R1=Me） 54.5g（0.12mol）の（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3-
ニトロ-5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-アセトキシプ
ロピ-2（S）-イル）アミノ］アクリレート（IV,X=Cl, R
=COMe）を360mlのアセトニトリルに溶解した後、K2CO3
41.6g を加え、8時間加熱還流した。出発物質がTLC上で
消えたのを確認後、N-メチルピペラジン14.7mlを約10分
間かけて徐々に滴下し、30分間さらに加熱還流した。そ
の後、室温まで冷却させ、無機塩を濾過除去し、溶媒を
減圧留去した後、250mlの酢酸エチルと250mlの水で処理
して有機溶媒を分液抽出し、無水MgSO4で乾燥させ、次
に減圧乾燥して約52g（90%）の標題化合物を得た。この
物質の精製のために、エチルアセテート／ヘキサン（1/
2, v/v）溶媒約150mlを加え加熱溶解した後、室温で放
置して約32g（56%）の純粋な標題化合物を得た。 NMR（CDCl3 ）δ（ppm）: 8.53（s, 1H）, 8.31（d, 1
H）, 4.51（m, 1H）, 4.39（q, 2H）, 4.28（dd, 1H）,
4.12（dd, 1H）, 3.24（dd, 2H）, 3.13（dd, 2H）,
2.48（ds, 4H）, 2.33（s, 3H）, 1.94（s, 3H）, 1.58
（d, 3H）, 1.40（t, 3H）〔実施例6〕（−）エチルN-
（1-エトキシカルボキシ-プロピ-2（S）-イル）-6-フル
オロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-キノロ
ン-3-カルボキシレート（II, R=CO2Et, R1=Me ） 20.93g（45.3mmol）の（＋）エチル2-（2,4-ジクロロ-3
-ニトロ-5-フルオロベンゾイル）-3-［（1-エトキシカ
ルボキシ-フロピ-2（S）-イル）アミノ］アクリレート
（IV, X=Cl, R=CO2Et ）をアセトニトリル130mlに溶解
し、K2CO3 12.0gを加え、8時間加熱還流した。N-メチル
ピペラジン5.3mlを加え、さらに約30分間加熱還流し
た。その後、室温まで冷却し、溶媒を完全に減圧留去し
た後、残余物を酢酸エチルに溶解させ、食塩水で洗浄し
た。次に有機層を無水MgSO4 で乾燥した後、減圧乾燥し
て約12.7mg（57%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.56（s, 1H）, 8.29（d, 1
H）, 4.55（m, 1H）, 4.39（q, 2H）, 4.36（dd, 1H）,
4.23（dd, 1H）, 4.11（q, 2H）, 3.24（ds, 2H）, 3.
18（ds, 2H）, 2.49（ds, 4H）, 2.34（s, 3H）, 1.69
（d, 3H）,1.40（t, 3H）, 1.21（t, 3H） 〔実施例７〕（−）-9-フルオロ-3（S）-メチル-10-（N
-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-７H
-ピリド［1,2,3,-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン-6-
カルボン酸（I, R1=Me ） （−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）-
6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-
キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COMe, R 1=Me）3.
2gをエタノール48mlに溶解し、水酸化カリウム2.25gを
加え、２時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、3M AcO
H水溶液6.7mlを加えて生成した薄黄色固体にTHF10mlを
加えて攪拌した後、生成した固体を濾取し、水／THF（1
/1, v/v）溶媒で洗浄後乾燥し、約1.36g（57%）の標題
化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 14.99（s, 1H）, 8.62（s, 1
H）, 7.74（d, 1H）, 4.49（dd,2H）, 4.35（dd, 1H）,
3.43（m, 4H）, 2.60（d, 4H）, 2.39（s, 3H）,1.63
（d, 3H） 〔実施例８〕（−）エチルN-（1-ヒドロキシ-プロピ-2
（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）
-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-1, R=
H） K2CO3 1.38g（10mmol）を10mlの水に溶解した後、
（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-イル）-
6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニトロ-4-
キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COMe, R1=Me）2.
39g（5mmol）を加え、次にメタノール7.5mlを加え、室
温で1.5時間攪拌した。生成した固体に10mlの水を加え
て濾過した後、水で洗浄し、得られた固体を乾燥するこ
とにより約2.1g（96%）の標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 8.72（s, 1H）, 7.74（d, 1
H）, 4.46（m, 1H）, 4.37（q, 2H）, 4.19（m, 1H）,
3.92（m, 1H）, 3.75（m, 2H）, 3.25（ds, 2H）,3.14
（ds, 2H）, 2.52（ds, 4H）, 2.37（s, 3H）, 1.64
（d, 3H）, 1.40（t, 3H） 〔実施例9〕（−）ポタシウムN-（1-ヒドロキシ-プロピ
-2（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニ
ル）-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-2,
R=H） KOH 0.935g（15mmol）を95%のエタノール18mlに溶解し
た後、（−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ-2（S）-
イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニ
トロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II, R=COMe, R1
=Me）2.39g（5mmol）を加え、室温で2.0時間攪拌した。
生成した固体を濾過して、95%のエタノール10mlで洗浄
し、得られた固体を乾燥することにより約2.07g（93%）
の標題化合物を得た。 NMR（D2O）δ（ppm）: 8.45（s, 1H）, 8.14（d, 1H）,
4.28（m, 1H）, 3.67（d, 2H）, 3.21（ds, 2H）, 3.0
7（ds, 2H）, 3.14（ds, 2H）, 2.46（ds, 4H）,2.18
（s, 3H）, 1.42（t, 3H） 〔実施例10〕（−）-９-フルオロ-3（S）-メチル-10-
（N-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-
７H-ピリド［1,2,3,-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン
-6-カルボン酸（I, R1=Me ） （−）ポタシウムN-（1-ヒドロキシ-プロピ-2（S）-イ
ル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニト
ロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-２, R=H） 5.1
g（11.42mmol）をメタノール34mlに溶解させた後、水酸
化カリウム1.07gを加えて2.5時間加熱還流した。溶媒を
減圧蒸留で除去し、次に3M AcOH水溶液5.７ｍｌを加え
て、生成した薄黄色固体にTHF 10mlを加えて攪拌した
後、生成した固体を濾過して水／THF（1/1, v/v）溶媒
で洗浄し、乾燥して約3.0g（73%）の標題化合物を得
た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 14.99（s, 1H）, 8.62（s, 1
H）, 7.74（d, 1H）, 4.49（dd,2H）, 4.35（dd, 1H）,
3.43（m, 4H）, 2.60（d, 4H）, 2.39（s, 3H）,1.63
（d, 3H） 〔実施例11〕（−）-９-フルオロ-3（S）-メチル-10-
（N-メチル-1-ピペラジニル）-7-オキソ-2,3-ジヒドロ-
７H-ピリド［1,2,3,-デ（de）］[1,4]ベンゾオキサジン
-6-カルボン酸（I, R1=Me ） 5.0gの（−）エチルN-（1-ヒドロキシ-プロピ-2（S）-
イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニル）-8-ニ
トロ-4-キノロン-3-カルボキシレート（II-1, R=H）を
実施例１０と同様の方法で処理して、約3.0g（73%）の
標題化合物を得た。 NMR（CDCl3）δ（ppm）: 14.99（s, 1H）, 8.62（s, 1
H）, 7.74（d, 1H）, 4.49（dd,2H）, 4.35（dd, 1H）,
3.43（m, 4H）, 2.60（d, 4H）, 2.39（s, 3H）,1.63
（d, 3H）
【００６３】
【発明の効果】以上で詳細に説明した通り、本発明は光
学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体
及びその薬学的に許容される塩の新規な製造方法を提供
する。本発明の方法は安価な4-クロロ-5-フルオロ-2-ハ
ロ-3-ニトロ安息香酸誘導体により製造された出発物質
を使用し、反応工程が簡単であるため、経済的に光学活
性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体を大
量生産できる。
学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体
及びその薬学的に許容される塩の新規な製造方法を提供
する。本発明の方法は安価な4-クロロ-5-フルオロ-2-ハ
ロ-3-ニトロ安息香酸誘導体により製造された出発物質
を使用し、反応工程が簡単であるため、経済的に光学活
性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導体を大
量生産できる。
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(72)発明者 金 京▲チュル▼
大韓民国 蔚山広域市 南区 也音１洞
375−42番地
(56)参考文献 特開 昭62−145088（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−263959（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−204765（ＪＰ，Ａ)
Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌ
ｌ．，Ｖｏｌ．32， Ｎｏ．12，4907−
4913，1984年
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 498/06
C07D 215/56
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（V）： 【化１】 ［式中、Ｘはハロゲン原子を表す。］で表される化合物
（V）を、塩基存在下、一般式（VI）： 【化２】Ｒa−Ｚ （VI） ［式中、Ｒaは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2［式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ
5の低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ1
−Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ3−Ｃ5のシクロアルコキシ
基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、1級若しくは2級
アミノ基又はＣ1−Ｃ5のアルキルチオ基を表す。］を表
し、Ｚは脱離基を表す。］又は一般式（VII）： 【化３】Ｒb−Ｎ＝Ｃ＝Ｙ （VII） ［式中、ＲbはＣ1−Ｃ5の低級アルキル基、フェニル基
又は置換フェニル基を表し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子
を表す。］で表される反応性物質と置換反応させて、一
般式（IV）： 【化４】 ［式中、Ｘは前記と同義であり、Ｒは前記式（VI）にお
けるＲaと同義又はＲb−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−基［式中、
Ｒb及びＹは前記と同義である。］である。］で表され
る化合物（IV）を製造し、化合物（IV）を有機極性溶媒
中、塩基存在下、環化反応させて、一般式（III）： 【化５】 ［式中、Ｒは前記と同義である。］で表される化合物
（III）を製造し、化合物（III）を有機極性溶媒中、塩
基存在下、ピペラジン又はＮ−モノ置換ピペラジンと選
択的置換反応させて、一般式（II）： 【化６】 ［式中、Ｒは前記と同義であり、Ｒ1は水素原子又はＣ1
−Ｃ5の低級アルキル基を表す。］で表される化合物（I
I）を製造し、化合物（II）を加水分解及び環化反応さ
せて、一般式（Ｉ）： 【化７】 ［式中、Ｒ1は前記と同義である。］で表される化合物
（Ｉ）を製造する工程を含む、 光学活性（−）ピリドベンゾオキサジンカルボン酸誘導
体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の製造方法。 - 【請求項２】 塩基として、金属炭酸塩、金属重炭酸
塩、金属アルコキシド、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、ＤＢＮ、
ピリジン、ジメチルアミノピリジン又はトリエチルアミ
ンを用いることを特徴とする請求項１に記載の製造方
法。 - 【請求項３】 前記式（VI）で表される反応性物質とし
て、ハロゲン化アシル、カルボン酸無水物、クロロギ酸
アルキル、クロロギ酸シクロアルキル、カルボン酸アル
キル、カルボン酸シクロアルキル、クロロギ酸フェニ
ル、又はクロロギ酸置換フェニルを用いることを特徴と
する請求項１に記載の製造方法。 - 【請求項４】 化合物(IV)から化合物(III)を製造する
工程、及び化合物(III)から化合物(II)を製造する工程
において、有機極性溶媒として、ジメチルホルムアミ
ド、 ジメチルスルホキシド、ジオキサン、アセトニト
リル、テトラヒドロフラン又はアセトンを用いることを
特徴とする請求項1に記載の製造方法。 - 【請求項５】 化合物（II）から化合物（I）を製造す
る工程において、溶媒として、アルコール若しくはテト
ラヒドロフラン又はそれらの溶媒の少なくとも1つと水
との混合溶媒を用いることを特徴とする請求項1に記載
の製造方法。 - 【請求項６】 化合物（III）から化合物（II）を製造
する工程において、前工程で得られた化合物（III）を
分離精製して又は分離精製することなく、ピペラジン又
はＮ−モノ置換ピペラジンと選択的置換反応させて、化
合物（II）を製造することを特徴とする請求項1に記載
の製造方法。 - 【請求項７】 化合物（II）から化合物（I）を製造す
る工程において、化合物（II）を加水分解して得られる
一般式（II-1）： 【化８】 ［式中、Ｒ1は前記と同義である。］で表される中間体
化合物（II-1）を分離精製して又は分離精製することな
く加水分解及び環化反応させて化合物（Ｉ）を製造する
ことを特徴とする請求項1に記載の製造方法。 - 【請求項８】 化合物（II）から化合物（I）を製造す
る工程において、化合物（II）を加水分解して得られる
一般式（II-2）： 【化９】 ［式中、Ｒ1は前記と同義であり、Ｍは金属原子を表
す。］で表される中間体化合物（II-2）を分離精製して
又は分離精製することなく環化反応させて化合物（Ｉ）
を製造することを特徴とする請求項1に記載の製造方
法。 - 【請求項９】 化合物（II）を、アルコールと水との混
合溶媒中、金属炭酸塩と反応させて、得られた化合物
（II-1）を分離精製することを特徴とする請求項７に記
載の製造方法。 - 【請求項１０】 化合物（II）を、アルコール溶媒中、
金属水酸化物と反応させて、得られた化合物（II-2）を
分離精製することを特徴とする請求項８に記載の製造方
法。 - 【請求項１１】 一般式（II）： 【化１０】 ［式中、Ｒは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ2（式中、Ｒ2はＣ1−Ｃ5
の低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、Ｃ1
−Ｃ5のアルコキシ基、Ｃ3−Ｃ5のシクロアルコキシ
基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、1級若しくは2級
アミノ基又はＣ1−Ｃ5のアルキルチオ基を表す。）、又
はＲb−ＮＨ−Ｃ（＝Ｙ）−基（式中、ＲbはＣ1−Ｃ5の
低級アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基を表
し、Ｙは酸素原子又は硫黄原子を表す。）を表し、Ｒ1
は水素原子又はＣ1−Ｃ5の低級アルキル基を表す。］で
表される化合物。 - 【請求項１２】 （−）エチルN-（1-アセトキシ-プロピ
-2（S）-イル）-6-フルオロ-7-（N-メチルピペラジニ
ル）-8-ニトロ-4-キノロン-3-カルボキシレート。 - 【請求項１３】 前記式(VII)で表される反応性物質が
イソシアナート又はチオシアナートである請求項１に記
載の製造方法。
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|---|---|
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-
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-
2000
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