CN1125073C - 制备(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法和中间体 - Google Patents

制备(－)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法和中间体 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种以(+)2-(4-氯-5-氟-2-卤-3-硝基苯甲酰基)-3-[(1-羟基-2(s)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯为起始物质制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物及其药物可接受的盐的方法。根据本发明旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物可以从廉价的4-氯-5-氟苯甲酸衍生物通过简单经济的方法制得。

Description

制备(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法和中间体
发明背景
发明的领域
本发明涉及一种制备旋光的(-)9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸衍生物(“吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物”)的方法，由分子式(I)代表的衍生物及其药物可接受的盐类具有优异的抗菌活性。
Figure C0080021400061
其中，R1代表氢原子或具有1-5个碳原子的低碳烷基。
现有技术的描述
由于已知旋光的吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物相对于非旋光的外消旋混合物具有很高的抗菌活性，且毒性较弱，因而多种旋光的吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物被合成并用作抗生物质制剂的活性组分。(参见“未来药物”Drugs of the Future，17(2)，559-563(1992))。
通常，旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物按照已知的下列两种方法制备：第一种包括(±)7，8-氟-2，3-二氢-3-乙酰氧基甲基-4H-[1，4]-苯并噁嗪由水解酶选择性水解的步骤；而第二种包括(±)7，8-氟-2，3-二氢-3-乙酰氧基甲基-4H-[1，4]-苯并噁嗪由化学试剂进行旋光拆分。(参见欧洲专利EP 206,283和韩国专利60,571)。但是，这些过程具有以下几个缺点：1)理论上损失了50％的异构体；2)分离使用昂贵的试剂；3)伴随8步复杂的过程，这些都不适合工业化大规模生产。为解决该问题，开发了一种把上述过程中得到的副产物(+)异构体外消旋化制备(-)异构体的方法(参见日本专利公开10-357910)。
其次，美国专利USP4,777,253和5,237,060以及韩国专利125,115提供了制备旋光的吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法。这些现有技术建议使用旋光的(L)-氨基丙醇制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物可以无需旋光拆分，由下例反应路线表示：
由上述反应路线所示，反应使用4，5-二氟苯甲酸衍生物为起始物质，因为对于最后一步用适当的哌嗪取代10-氟而言，氟在各种卤素原子中是必需的。尽管从无需旋光拆分的角度上讲该方法已有所改进，但是它的一个致命弱点是需要使用昂贵的4，5-二氟苯甲酸衍生物。另外有报导称使用价格相对低廉的4-氯-5氟苯甲酸衍生物，其反应性能较4，5-二氟苯甲酸衍生物略低，会导致最后一步取代发生在9-氟上而不是10-氟上(参见：Chem.Pharm.Bull.，32,4907-4913，(1984))。
因此非常有理由探索并开发一种使用低价物质的简单经济的制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法。
发明概述
本发明通过使用(+)2-(4-氯-5-氟-2-卤代-3-硝基苯甲酰基)-3-[(1-羟基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯为起始物质并且用哌嗪取代氯原子而成功地合成了旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物，其中该起始物质可以从低价的4-氯-5氟苯甲酸衍生物替代高价的4，5-二氟苯甲酸衍生物得到。
因此本发明的主要目的是提供一种制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法。
本发明的另一目的是提供在制备(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物过程中可作为中间体的新化合物。发明的详细描述
在完成本发明过程中，一种低价的化合物(V)用作起始物质，其可以从4-氯-5氟-2-卤代-3-硝基苯甲酸衍生物通过现有方法得到(参见美国专利USP5,237,060)。如下例反应路径所示，本发明按照以下步骤合成旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物：1)在碱的存在下使化合物(V)与反应物质(VI)或(VII)反应得到化合物(IV)；2)在有机极性溶剂中，在碱的存在下把化合物(IV)转化成化合物(III)；3)在有机极性溶剂中，在碱的存在下通过所谓单釜反应将化合物(III)与哌嗪或N-单取代哌嗪反应生成新化合物(II)；和4)在有机溶剂中，在金属氢氧化物存在下，将化合物(II)水解并环化生成旋光的化合物(I)。
                                            Ra-Z        (VI)
                                           Rb-N＝C＝Y (VII)其中，
X代表卤素原子；
Z代表离去基团；
Y代表氧或硫原子；
Ra代表-C(＝O)-R2，[其中R2代表具有1-5个碳原子的烷基、苯基、取代苯基、具有1-5个碳原子的烷氧基、具有3-5个碳原子的环烷氧基、苯氧基、取代苯氧基、伯胺或仲胺基或具有1-5个碳原子的烷硫基]；
Rb代表具有1-5个碳原子的烷基、苯基或取代苯基；
R代表与上述Ra相同的基团或Rb-NH-C(＝Y)[其中Rb和Y与以上描述相同]；和，
R1代表氢原子或具有1-5个碳原子的烷基。
更明确地说，X包括卤素原子，如氯和氟原子。
Z包括卤素原子，如氯和氟原子；羧酸酯基；和，烷氧基。
Ra包括具有1-5个碳原子的低碳烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、正丁基、异丁基、叔戊基、正戊基、异戊基和新戊基，优选甲基和乙基；苯基；取代苯基，如对甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、对氯苯基和对氟苯基；具有1-5个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔戊氧基、异戊氧基、新戊氧基和环戊氧基；具有3-5个碳原子的环烷氧基，如环丙氧基、环丁氧基和环戊氧基；苯氧基；取代苯氧基，如对甲氧基苯氧基、对氯苯氧基和对氟苯氧基；伯胺或仲胺基，如甲胺基、二甲胺基、乙胺基和二乙胺基；和，具有1-5个碳原子的烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、正丁硫基、异丁硫基、叔戊硫基、异戊硫基和新戊硫基。
Rb包括具有1-5个碳原子的低碳烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、正丁基、异丁基、叔戊基、正戊基、异戊基和新戊基；苯基；和，取代苯基，如对甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、对氯苯基和对氟苯基。
R1包括氢原子和具有1-5个碳原子的低碳烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、正丁基、异丁基、叔戊基、正戊基、异戊基和新戊基。
下面将更详尽地描述制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物的方法。
(1)步骤1：制备化合物(IV)其中，X与R与以上描述相同。
按照传统方法从4-氯-5-氟-2-卤代-3-硝基苯甲酸衍生物得到起始物质(V)即(+)2-(4-氯-5-氟-2-卤代-3-硝基苯甲酰基)-3-[(1-羟基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(参见：美国专利USP5,237,060)，在有机溶剂中，在碱的存在下，在-40至80℃的温度下使该起始物质与1.0-3.0摩尔当量的反应物质(VI)或(VII)反应得到化合物(IV)。
Ra-Z(VI)
Rb-N＝C＝Y(VII)其中，Ra、Rb、Z和Y与以上描述相同。
反应物质(VI)包括酰基卤、羧酸酐、氯甲酸烷基酯、氯甲酸环烷基酯、碳酸烷基酯、碳酸环烷基酯、氯甲酸苯基酯、氯甲酸取代苯基酯；和，反应物质(VII)包括异氰酸酯和异硫氰酸酯。
所述碱包括金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属醇盐、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、吡啶、二甲基氨基吡啶和三甲胺，其中金属碳酸盐优选碳酸钾和碳酸钠；金属碳酸氢盐优选碳酸氢钾和碳酸氢钠；金属醇盐优选甲醇钠和乙醇钠。
(2)步骤2：制备化合物(III)其中，X和R与以上描述相同。
在有机极性溶剂和2.0-5.0摩尔当量碱的存在下，将步骤1中得到的化合物(IV)转化成化合物(III)，反应温度根据溶剂与碱在18-150℃之间变化。
所述有机极性溶剂包括DMF(N，N′-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、二噁烷、乙腈、四氢呋喃和丙酮。所述碱包括金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属醇盐、1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)、吡啶、二甲基氨基吡啶和三甲胺，其中金属碳酸盐、金属碳酸氢盐和金属醇盐与上述描述相同。
(3)步骤3：制备化合物(II)其中，X和R1与以上描述相同。
在有机极性溶剂以及2.0-5.0摩尔当量的碱的存在下，反应温度在18-120℃之间，将化合物(III)与1.0-3.0摩尔当量的哌嗪或N-单取代哌嗪反应得到新化合物(II)。在完成上述反应过程中，化合物(III)可以使用纯净的状态或非纯净的状态，有机溶剂包括DMF、DMSO、二噁烷、乙腈、四氢呋喃和丙酮，碱包括金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属醇盐、DBU、DABCO、DBN、吡啶、二甲基氨基吡啶和三甲基胺，其中金属碳酸盐、金属碳酸氢盐和金属醇盐与上述描述相同。
哌嗪或N-单取代哌嗪由下列结构式(VIII)表示其中R1与以上描述相同。
取代哌嗪包括N-甲基哌嗪、N-乙基哌嗪、N-正丙基哌嗪、N-异丙基哌嗪、N-叔丁基哌嗪、N-仲丁基哌嗪、N-正丁基哌嗪、N-异丁基哌嗪、N-叔戊基哌嗪、N-正戊基哌嗪、N-异戊基哌嗪和N-新戊基哌嗪。
(4)步骤4：制备(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物(I)
通过一步或二步反应使化合物(II)水解并环化后转化为化合物(I)。
在一步完成所说反应的过程中，化合物(II)在3.0-6.0摩尔当量的金属氢氧化物和有机溶剂的存在下加热回流得到化合物(I)。金属氢氧化物包括氢氧化钾和氢氧化钠，而有机溶剂包括乙醇、四氢呋喃和所说溶剂之一与水的混合溶剂。如果使用乙醇与水的混合溶剂，混合比例在100∶0-25∶75(v/v)之间，而如果使用四氢呋喃和水的混合溶剂，混合比例在100∶0-25∶75(v/v)之间。
如下例反应路径所示，在二步完成所说反应的过程中，化合物(II)水解得到中间体化合物(II-1)，随后将纯净或非纯净的化合物(II-1)水解并环化得到化合物(I)。另外，化合物(II)水解得到中间体化合物(II-2)，随后将纯净或非纯净的化合物(II-2)环化得到化合物(I)。
Figure C0080021400131
其中，R和R1与以上描述相同；和，
M代表金属原子，如钾和钠。
化合物(II)在乙醇与水的混合溶剂中与1.0-2.0摩尔当量的金属碳酸盐反应生成中间体化合物(II-1)，其中混合溶剂中乙醇与水的混合比例在100∶0-25∶75(v/v)之间，而金属碳酸盐包括碳酸钾和碳酸钠。
此外，化合物(II)在乙醇中与2.0-4.0摩尔当量的金属氢氧化物反应生成中间体化合物(II-2)，其中金属氢氧化物包括氢氧化钾和氢氧化钠。
将中间体化合物(II-1)或(II-2)在1.0-3.0摩尔当量的金属氢氧化物和有机溶剂存在下回流得到化合物(I)，其中金属氢氧化物包括氢氧化钾和氢氧化钠，而有机溶剂包括乙醇、四氢呋喃和所说溶剂之一与水的混合溶剂。如果使用乙醇与水的混合溶剂，乙醇与水的混合比例可以在100∶0-25∶75(v/v)之间，而如果使用四氢呋喃和水的混合溶剂，四氢呋喃和水的混合比例可以在100∶0-25∶75(v/v)之间。
下列的实施例用于进一步说明本发明，但并不限制本发明的范围。实施例1：(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(IV，X＝Cl，R＝COMe)
将通过传统方法(参见美国专利USP5,237,060)制备的35.0克(85毫摩尔)(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-羟基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(V，X＝Cl)溶于150毫升1，2-二氯乙烷中，并冷却到-40℃。向所得混合物中加入14.3毫升三乙胺，随后用10分钟加入7.3毫升乙酰氯，并在-40℃搅拌1小时。最后在室温下向所得溶液中倾入150毫升水并分离得到有机相，依次用0.1N盐酸溶液(50毫升)、1N碳酸氢钠溶液(50毫升)和氯化钠溶液(50毫升)洗涤，随后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏得到38.4克(100％，E/Z～3/1)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：10.99(q，1H)，8.20(d，1H)，7.17(d，
               1H)，4.00-4.21(m，5H)，2.11(s，3H)，
               1.43(d，3H)，1.04(t，3H)实施例2：(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-乙氧基羧基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(IV，X＝Cl，R＝CO2Et)
将17.8克(43.4毫摩尔)(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-羟基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(V，X＝Cl)溶于60毫升二氯乙烷中，并冷却到0℃。向所得混合物中加入7.9毫升三乙胺，随后用10分钟加入溶于20.0毫升1，2-二氯乙烷的5.0毫升氯甲酸乙酯的溶液，并在0℃搅拌3小时。最后在室温下向该溶液中倾入50毫升水并分离得到有机相，依次用0.1N盐酸溶液(50毫升)、1N碳酸氢钠溶液(50毫升)和氯化钠溶液(50毫升)洗涤，随后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏得到20.93克(100％，E/Z～3/1)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：11.01(d，1H)，8.23(d，1H)，7.16(d，
               1H)，4.00-4.29(m，7H)，1.50(d，3H)，
               1.33(t，3H)，1.06(t，3H)实施例3：(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-氯-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(III，X＝Cl，R＝COMe)
将70毫克(0.15毫摩尔)(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(IV，X＝Cl，R＝COMe)溶于2毫升乙腈中。向所得混合物中加入80毫克碳酸钾，并加热回流4小时。冷却到室温后，减压蒸馏除去溶剂，并用5毫升乙酸乙酯和5毫升水处理得到有机相，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏得到60毫克(96％)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.61(s，1H)，8.46(d，1H)，4.45(m，3H)，
               4.31(dd，1H)，4.13(dd，1H)，1.94(s，
               3H)，1.64(d，3H)，1.43(t，3H)实施例4：(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II，R＝COMe，R1＝Me)
将60毫克(0.14毫摩尔)(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-氯-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(III，X＝Cl，R＝COMe)和25毫克碳酸钾溶于3毫升乙腈中。向所得混合物中加入15毫克N-甲基哌嗪，并加热回流30分钟。冷却到室温后，减压蒸馏除去溶剂，随后溶于10毫升乙酸乙酯，并分离得到有机相，用10毫升水洗二次，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏得到67毫克(100％)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.53(s，1H)，8.31(d，1H)，4.51(m，1H)，
               4.39(q，2H)，4.28(dd，1H)，4.12(dd，
               1H)，3.24(dd，2H)，3.13(dd，2H)，
               2.48(ds，4H)，2.33(s，3H)，1.94(s，
               3H)，1.58(d，3H)，1.40(t，3H)实施例5：(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II，R＝COMe，R1＝Me)
将54.5克(0.12摩尔)(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(IV，X＝Cl，R＝COMe)溶于360毫升乙腈中。向所得混合物中加入41.6克碳酸钾，并加热回流8小时。当起始物质从薄层层析板(TLC)消失后，用10分钟向该溶液中缓慢加入14.7毫升N-甲基哌嗪，随后加热回流30分钟，然后冷却到室温。过滤除去无机盐并减压蒸馏，随后用250毫升乙酸乙酯和250水处理后分馏得到有机相。将该有机相用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏得到52克(90％)目标化合物。将该化合物加热溶于150毫升乙酸乙酯/己烷(1/2，v/v)中，并在室温下静置冷却进行进一步提纯，最后得到32克(56％)的目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.53(s，1H)，8.31(d，1H)，4.51(m，1H)，
               4.39(q，2H)，4.28(dd，1H)，4.12(dd，
               1H)，3.24(dd，2H)，3.13(dd，2H)，
               2.48(ds，4H)，2.33(s，3H)，1.94(s，
               3H)，1.58(d，3H)，1.40(t，3H)实施例6：(-)N-(1-乙氧基羧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II，R＝CO2Et，R1＝Me)
将20.93克(45.3毫摩尔)(+)2-(2，4-二氯-3-硝基-5-氟苯甲酰基)-3-[(1-乙氧基羧基-2(S)-丙基)氨基]丙烯酸乙酯(IV，X＝Cl，R＝CO2Et)溶于130毫升乙腈中。向所得混合物中加入12.0克碳酸钾，并加热回流8小时。随后加入5.3毫升N-甲基哌嗪，加热回流30分钟，然后冷却到室温。减压蒸馏完全除去溶剂，然后溶于乙酸乙酯，用氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥，进一步减压蒸馏得到12.7克(57％)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.56(s，1H)，8.29(d，1H)，4.55(m，1H)，
               4.39(q，2H)，4.36(dd，1H)，4.23(dd，
               1H)，4.11(q，2H)，3.24(ds，2H)，
               3.18(ds，2H)，2.49(ds，4H)，2.34(s，
               3H)，1.69(d，3H)，1.40(t，3H)，
               1.21(t，3H)实施例7：(-)9-氟-3(s)-甲基-10-(N-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(I，R1＝Me)
将3.2克(+)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II，R＝COMe，R1＝Me)溶于48毫升乙醇中。向所得混合物中加入2.25克氢氧化钾，并加热回流2小时。随后减压蒸馏除去溶剂，并加入6.7毫升3M乙酸溶液得到浅黄色沉淀，再于搅拌下加入10毫升四氢呋喃。随后过滤得到固体产物，用水/四氢呋喃(1/1，v/v)洗涤，干燥后得到1.36克(57％)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：14.99(s，1H)，8.62(s，1H)，7.74(d，1H)，
               4.49(dd，2H)，4.35(dd，1H)，3.43(m，
               4H)，2.60(d，4H)，2.39(s，3H)，1.63(d，
               3H)实施例8：(-)N-(1-羟基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II-1，R＝H)
将1.38克(10毫摩尔)碳酸钾溶于10毫升水中，然后加入2.39克(5毫摩尔)(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II，R＝COMe，R1＝Me)。加入7.5毫升甲醇并在室温下搅拌1.5小时。向所得沉淀中加入10毫升水，随后过滤并水洗。然后将固体产物干燥，得到2.1克(96％)的目标产物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：8.72(s，1H)，7.74(d，1H)，4.46(m，1H)，
               4.37(q，2H)，4.19(m，1H)，3.92(m，1H)，
               3.75(m，2H)，3.25(ds，2H)，3.14(ds，2H)，
               2.52(ds，4H)，2.37(s，3H)，1.64(d，3H)，
               1.40(t，3H)实施例9：(-)N-(1-羟基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸钾(II-2，R＝H)
将0.935克(15毫摩尔)氢氧化钾溶于18毫升95％的乙醇中，然后加入2.39克(5毫摩尔)(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II，R＝COMe，R1＝Me)，在室温下搅拌2小时。随后将所得沉淀过滤，并用10毫升95％乙醇洗涤，然后将所得固体干燥，得到2.07克(93％)的目标产物。NMR(D2O)δ(ppm)：8.45(s，1H)，8.14(d，1H)，4.28(m，
             1H)，3.67(d，2H)，3.21(ds，2H)，
             3.07(ds，2H)，3.14(ds，2H)，2.46(ds，
             4H)，2.18(s，3H)，1.42(t，3H)实施例10：(-)9-氟-3(s)-甲基-10-(N-甲基哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(I，R1＝Me)
将5.1克(11.42毫摩尔)(-)N-(1-羟基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸钾(II-1，R＝H)溶于34毫升甲醇中。向该溶液中加入1.07克氢氧化钾，并加热回流2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，随后加入5.7毫升3M乙酸溶液得到浅黄色沉淀，并在搅拌下加入10毫升四氢呋喃。将所得固体过滤，并用水/四氢呋喃(1/1，v/v)洗涤，干燥后得到3.0克(73％)目标化合物。NMR(CDCl3)δ(ppm)：14.99(s，1H)，8.62(s，1H)，7.74(d，1H)，
               4.49(dd，2H)，4.35(dd，1H)，3.43(m，
               4H)，2.60(d，4H)，2.39(s，3H)，
               1.63(d，3H)实施例11：(-)9-氟-3(s)-甲基-10-(N-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(I，R1＝Me)
将5.0克(-)N-(1-羟基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯(II-1，R＝H)采用实施例10中的相同方法反应，得到3.0克(73％)目标化合物。NMR(CDCl3)δ.(ppm)：14.9 9(s，1H)，8.62(s，1H)，7.74(d，1H)，
                4.49(dd，2H)，4.35(dd，1H)，3.43(m，
                4H)，2.60(d，4H)，2.39(s，3H)，
                1.63(d，3H)
通过以上清晰的说明与证实，本发明提供了一种制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物或其药用可接受的盐的新方法。根据本发明，旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物可以从廉价的4-氯-5-氟-2-卤代-3-硝基苯甲酸衍生物通过简单经济的方法制得。

Claims (13)

1.一种制备旋光的(-)吡啶并苯并噁嗪羧酸衍生物(I)或其药用可接受的盐的方法，该方法包括下列步骤：
i)在碱的存在下将具有结构式(V)的化合物与具有结构式(VI)或(VII)的反应物质反应，得到具有结构式(IV)的化合物；
ii)在有机极性溶剂中，在碱的存在下将步骤i)得到的化合物(IV)转化得到具有结构式(III)的化合物；
iii)在有机极性溶剂中，在碱的存在下将步骤ii)中得到的化合物(III)与哌嗪或N-单取代哌嗪反应，得到具有结构式(II)的化合物；和
iv)在有机溶剂中，在金属氢氧化物存在下，将所说步骤iii)中得到的化合物(II)水解并环化，得到具有结构式(I)的化合物。
                                  Ra-Z               (VI)
                                 Rb-N＝C＝Y        (VII)其中，
X代表卤素原子；
Z代表离去基团；
Y代表氧或硫原子；
Ra代表-C(＝O)-R2，[其中R2代表具有1-5个碳原子的烷基、苯基、取代苯基、具有1-5个碳原子的烷氧基、具有3-5个碳原子的环烷氧基、苯氧基、取代苯氧基、伯胺或仲胺基或具有1-5个碳原子的烷硫基]；
Rb代表具有1-5个碳原子的烷基、苯基或取代苯基；
R代表与上述Ra相同的基团或Rb-NH-C(＝Y)[其中Rb和Y与以上描述相同]；和，
R1代表氢原子或具有1-5个碳原子的烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中所述碱选自由金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属醇盐、DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯)、DABCO(1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、DBN(1，5-二氮杂二环[4.3.0]-5-壬烯)、吡啶、二甲基氨基吡啶和三甲基胺所组成的组中。
3.根据权利要求1的方法，其中具有结构式(VI)的反应物质选自由酰基卤、羧酸酐、氯甲酸烷基酯、氯甲酸环烷基酯、碳酸烷基酯、碳酸环烷基酯、氯甲酸苯基酯、和氯甲酸取代苯基酯所组成的组中。
4.根据权利要求1的方法，其中具有结构式(VII)的反应物质选自由异氰酸酯和异硫氰酸酯所组成的组中。
5.根据权利要求1的方法，其中所说步骤ii)和iii)中的有机极性溶剂选自由DMF(N，N′-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、二噁烷、乙腈、四氢呋喃和丙酮所组成的组中。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤iv)中的有机溶剂选自由乙醇、四氢呋喃、和所说溶剂之一与水的混合溶剂所组成的组中。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤iii)中使用的化合物(III)为纯净状态或者非纯净状态。
8.根据权利要求1的方法，其中化合物(II)水解生成中间体化合物(II-1)，随后该中间体化合物水解并环化生成化合物(I)：其中，R1与以上描述相同。
9.根据权利要求1的方法，其中化合物(II)水解生成中间体化合物(II-2)，随后该中间体化合物环化生成化合物(I)：
Figure C0080021400042
其中，R1与以上描述相同；和，M代表金属。
10.根据权利要求8的方法，其中化合物(II-1)通过将化合物(II)与金属碳酸盐在乙醇和水的混合溶剂中反应而获得。
11.根据权利要求9的方法，其中化合物(II-2)通过将化合物(II)与金属氢氧化物在乙醇溶剂中反应而获得。
12.具有结构式(II)的化合物：其中，R和R1与以上描述相同。
13.(-)N-(1-乙酰氧基-2(S)-丙基)-6-氟-7-(N-甲基哌嗪基)-8-硝基-4-喹诺酮-3-羧酸乙酯。
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