JPH04504852A - 抗菌性ピリド（１，２，３―デ）―１，４―ベンゾオキサジノン剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗菌性ピリド（１，２，３−デ）、−１，４−ヘンジオキサジノン剤発明の背景 本発明は、抗菌剤として有用な、新しい２−　［４−［６−カルボキシ−９−フ ルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１ ，４−ベンゾオキサジン−１Ｏ−イル］ジアミニル］−２−ブテンニ酸、１，４ −ジ置換エステルに関する。

オフロキサチン（ｏｆｌｏｘａｃｉｎ）および各種のアナログ類はその抗菌特性 が公知である。しかしながら、新しい抗菌剤、特にグラム陽性およびグラム陰性 活性を共に呈する抗菌剤は常にめられている。

米国特許第４７７７２５３号は９−フルオロ−３−メチル−１０−置換アミノ− ７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１゜２．３−デ］−１．４−ベ ンゾオキサジン−６−カルボン酸化合物のラセミ化合物およびエナンチオマーの 種々の製法を開示している。

２−　（４−（１−シクロプロピル−３−カルボキシ−６−フルオロ−１，４− ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル）−１−ピペラジニル）−２−ブタンニ 酸、２−　（４−（１〜シクロプロピル−３−カルボキシエチル−６−フルオロ −１，４〜ジヒドロ−４−オキソ−７＝牛ノリニル）−１−ピペラジニル）−２ −ブタンニ酸、ジメチルエステル、２−（４−（１−エチル−３−カルボキシ− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キ／リニル）−１−ピペラ ジニル）−２−ブタンニ酸、および２−（４−（１−エチル−３−カルボキシエ チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キラリニル）−１− ピペラジニル）−２−ブタンニ酸、ジメチルエステルを含めた各種のピペラジニ ルおよび３−アミノ−１−ピロリジニルナフチリジン誘導体の製法が特開昭６２ −２０７２５８号（ケミカル・アブストラクト１０Ｂ　（５）：３７８６８ｐ） および英国特許出願８７−ＧＢ−００２５０８号に開示されている。

本発明は抗菌剤として有用な新しい化合物または抗菌性組成物の製法に指向され る。本発明の化合物は式■：［式中、Ｒ１は水素またはヒドキシル；Ｒ１は水素 またはメチル； Ｒ３は水素、ハロゲン、アミンまたはヒドロキシル；Ｒ４、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ７は 、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ４アルキル、エチニル、 エチニル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジ フルオロエチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ｅｔ　ｃｔ＊アルコ キシメチル、フェノキシメチル、Ｃ，−Ｃ，アルキルアミノメチル、Ｃ，−Ｃ。

ジアルキルアミノメチル、Ｃ＠　Ｃ１！アリール、置換されたアリール、少なく とも１個のＯＳＮまたはＳを含有するヘテロアリールまたは置換されたヘテロア リール； Ｒ８は水素、ヒドロキシル、アミン、Ｃ，−Ｃ，アルコ牛シまたはアリールオキ シ、−３）（ＳＣ，−Ｃ，チオアルキルまたはチオアリ−Ｒ６はＣ，−Ｃ４アル キノペＣ，−Ｃ，、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ， ）　ｎ−Ｃ○、−（ＣＨ，）、−Ｒ，、、ここにＲ１１は水素、ヒドロキシル、 メチル、アルキルオキシ、了り−ルオキシまたはアミン、ｎはＯ〜４であってｍ はＯ〜４：ＲＩｏは水素、−（ＣＨ，）、、Ｃ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，、 アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアセチル、ここに０はＯ または１： Ｒ１ｆｆ１は水素、ＣＮ、ハロゲン、またはＲｏ；およびＺは（ＣＨ，）、、こ こに、ｑは０〜２、ＣＨ−ＣＨ，またはＣ（ＣＨ，）、を意味するコ またはその治療上許容される塩として示される。

点線の結合は、Ｒ６基を有する炭素原子が窒素原子に結合して式Ｉａを形成する か、あるいはＲ６基を有する炭素原子に結合して式Ｉｂを形成するかのいずれか を示す。該構造が式Ｉａで示される場合、Ｒｌｏは−（ＣＨ，）。であり、ここ に、０はＯであって好ましくは２はｑが○である（ＣＨりｑである。

本発明の好ましい化合物は（Ｅ）−２−［４−［６−カルボキシ−９−フルオロ −２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ ）−１，４−ベンゾオキサジン−１０−イルロー１−ビペラジニルコー２−ブテ ンニ酸、１，４−ジメチルエステル（化合物１）および（Ｅ）−２−［４−［６ −カルポキシエチルー９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オ牛ンー７Ｈ−ピ リド（Ｌ２，３−デ）−１，４−ベンゾオキサジン−１０−イルロー１−ピペラ ジニル］−２−ブテンニ酸、１．４−ジメチルエステル（化合物２）を包含する 。

もう１つの態様において、本発明は、式Ｉの化合物またはその治療上許容される 塩の抗菌的有効量を医薬担体と混合して含有する医薬組成物である。該組成物に はかかる化合物を約０．５〜約９０重量％含有させることができる。該組成物は 錠剤、丸剤、糖衣剤、カブセル剤、アンプルまたは生薬の単位投与形態とするこ とができる。

さらにもう１つの態様において、本発明は式■の化合物またはその治療上許容さ れる塩の抗菌的有効量を投与することを特徴とするヒトを含めた動物において菌 感染を治療する方法である。該方法において、該化合物は経口または非経口投与 できる。

本発明は新規な１，２−ジカルボキシエチレン置換基を取り込んだピリド（１， ２，３−デ）−１，４−ベンゾオキサジノンカルボン酸およびこれらの化合物を 含有する抗菌剤に関する。該ベンゾオキサジノン化合物の構造は式シートに示し た式■によって表され、その治療上許容される塩を包含する。式中、Ｒ１は水素 またはヒト牛シルであり；Ｒ，は水素またはメチルであり；Ｒ８は水素、／％ロ ゲン、アミンまたはヒドロキシルであり：Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ７は、独立して 、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、エチニル、エチニル、 Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジフルオロエ チル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、ＣＩ　Ｃｐｓアルコキシメチル 、フェノキシメチル、Ｃ，−Ｃ３アルキルアミノメチル、Ｃ３−０３ジアルキル アミノメチル、Ｃ，−ＣＩ！アリール、置換されたアリール、ヘテロアリールま たは置換されたヘテロアリールであり：Ｒ６は水素、ヒドロキシル、アミン、Ｃ ，−Ｃ，アルコキシまたはアリールオキシ、−３Ｈ，Ｃ，−Ｃ，チオアルキルま たはチオアリールであり；Ｒ８はＣ，−Ｃ，アルキル、Ｃ，−Ｃ，ｆｆｉアリー ル、アルキルアリール、ヘテロアリール、−（ＣＬ）イーＣＯ，−（ＣＨ，）、 −Ｒ，、、ここにＲｌＩは水素、ヒドロキシル、メチル、アルキルオキシ、アリ ールオキシまたはアミンであり、ｎは０〜４であってｍはＯ〜４であり；Ｒ３゜ は水素、（ＣＨＩ）。、Ｃ＊　Ｃ４アルキル、Ｃ，−Ｃ□アリール、アルキルア リール、ヘテロアリール、またはアセチルであり、ここに０はＯまたは１であり ：Ｒ４２は水素、ＣＮ、／％ロゲン、ｉたはＲ８であり；Ｘはフッ素によって置 換された窒素または炭素であり；Ｙは水素、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、ハ ロゲン、Ｃ，−Ｃ，アルキル、またはアミンで置換された窒素、炭素であり；Ｚ は（ＣＨ、）、であり、ここに、ｑはＯ〜２、ＣＨ−ＣＨ３またはｃ　＜ｃ　Ｈ ３）　ｔを意味する。

点線の結合は、Ｒ６基を有する炭素原子が窒素に結合して式１ａを形成し得るか 、あるいはＲ６基を有する炭素原子に結合して式Ｉｂを形成し得るかのいずれか であることを示す。該構造が式Ｉａとして示される場合、Ｒ１゜は−（ＣＨ３） 。であり、ここに、０は０であり、好ましくはＺは（ＣＨ、）、であり、ここに ｑは０である。

式Ｉａの好ましい化合物では、Ｒ１はヒドロキシ、Ｒ７は水素またはメチル、Ｒ ８は水素またはフッ素、Ｒ４、Ｒ２、Ｒ６およびＲ７は水素、Ｒ，はメトキシル 、Ｒ，はマレイン酸またはフマル酸いずれかのジメチルエステルを形成するよう なカルボメトキシルエステル、およびＲ１゜は（ＣＨ３）。であり、ここにＯは ０である。式Ｉｂの好ましい化合物では、Ｒ３はヒドロキシル、Ｒ７は水素また はメチル、ＲＩＩは水素、Ｒｓｉ；ＬＯＣＨａ、Ｒ，ｉｔｃ　（０）ＯＣＨ，、 ＸオヨヒＹはＣ（Ｆ）であってＺは＜ＣＨＪｑであり、ここにｑは０である。

ｒｃ、−ｃ、。アルキル」の例はメチル、エチル、プロピル、ブチル等およびそ れらの異性体形のごとき１ないし１０個の炭素原子のものである。ｒｃ　、−ｃ 、アルキレン」はエチレン、プロピレンおよび１または２−ブチレンならびにそ れらの異性体形である。ｒｃ、−ｃ、。

シクロアルキル」の例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル等であり、「ヘテロシクロアルキル」は酸素、硫黄または窒素のごと き少なくとも１個の異項原子を含有するシクロアルキル環である。

ｒｃ＊　ＣＩｔチオアリール例はフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ｍ− メチルフェニル、ｐ−ｔ−リフルオロメチルフェニル等のごとき化合物である。

また、該アリール基は１個ないし３個のヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ３アルコキシ、Ｃ ，−Ｃ，アルキル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロまたはブロモ基で置 換され得る。「アルキルアリール」の例は６個ないし１２個の炭素原子のアリー ル基、例えばベンジルで置換された１個ないし８個の炭素原子のアルキル鎖およ びその異性体形である。「ヘテロアリール」の例は窒素、硫黄および酸素のごと き少なくとも１個の異項原子を含有する６個ないし１２個の炭素原子のアリール である。

「アミン」は第一級、第二級および第三級アミン類、好ましくは第一級アミン（ ＮＨｚ）を包含することを意味する。

「ハロゲン」はＦ、ＣＱ、ＢｒおよびＩを包含させる意味である。

「治療上許容される塩」は、カルボキシル基がＬ　ｉ、Ｎａ、に、Ｃａまたはカ ルボン酸についての他の許容される対イオンのごとき対イオンで置換されたよう な式■の化合物である。

式Ｉａ化合物の調製についての一般的反応経路をチャート１に示す。

式Ｉｂ化合物の調製についての一般的反応経路をチャート２に示す。

本発明の化合物はグラム陽性およびグラム陰性菌、特に腸内細菌科菌に対して良 好な作用を有する。

本発明化合物の菌に対する効果は、ディップ・ディスク・アッセイを行うことに よって得た。該化合物の抗菌活性はディスク拡散法によって測定した。濃度０． １ｍｃｇ／ｍＱの濃度に調製した薬剤溶液０．０５ｍ１２をペーパー・ディスク （１２，７ｍｍ）　に負荷し；該ディスクを風乾した。次いで、菌株シュードモ ナス・アエルギ／−ザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｕ　 Ｃ９５（Ｐ　Ａ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ） Ｕ　Ｃ５１（Ｅ　Ｃ）、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　 ｐｎｅｕａｉｏｎｉａｅ）Ｕ　Ｃ５７（Ｋ　Ｐ　）、スタフ　イｏ　”ｘ　ッカ ス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）Ｕ　Ｃ８０（ Ｓ　Ａ）　、ペニシリウム・オキサリカム（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ　ｏｘａｌ ｉｃｕｍ）Ｕ　Ｃ１２８６（Ｐ　Ｏ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔ ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）　Ｕ　Ｃ６０５５（ＳＴ）、バク テロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｆｒａｇ−ｉｌｉｓ）ＵＣ ６５１３（ＢＦ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ　ａｌｂ−ｉｃａ ｎｓ）ＵＣ１３９２（ＣＡ）　、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈ ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）Ｕ　Ｃ６６８５（Ｓ　Ｒ）　、スタフィロ コッカス・エビデルミゾイス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｅｐｉｄｅｒｍ ｉｄｉｓ）Ｕ　Ｃ７１９（ＳＥ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒ ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）Ｕ　Ｃ９２０７（Ｓ　Ｏ）　、ス トレプトフッカス・フェカリス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉ ｓ）Ｕ　Ｃ２４１（Ｓ　Ｆ　）　、セラチカ・マルセセンス（Ｓｅｒｒａｔｉｃ ａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）Ｕ　Ｃ６８８８（Ｓ　Ｍ）　、ボルデテラ・ブロン キセプティ力（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ　ｂｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉｃａ）Ｕ　Ｃ ６４８１（ＢＲ）またはクロストリジウム・ベルフリゲンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄ ｉｕｍ　ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）Ｕ　Ｓ　６５０９　（ＣＰ　）を含有する微 生物接種寒天アッセイ−トレイの表面にそれらを適用した。該アッセイ・トレイ を好気性条件下で一晩インキユベートして該生物を増殖させた。次いで、該抗生 物質の作用による増殖阻止ゾーンを、最も近いミリメートルにて測定した。

式［ａ化合物　（０，１ｍｃｇ／ｍ（２にての増殖阻止）１（８４３１８）　２ ７Ｈ２５２５２７ＰＯＳＴ　ＢＦ　ＣＡ ＳＲＳＥ　Ｓｏ　ＳＦ ｌ　３０　３０　２５　２４ ５Ｍ　ＢＲＣＰ １　１６Ｈ１４３１ 結果は、以下の実施例１および２に対応する、化合物１および２、すべての式Ｉ ａは優れたグラム陰性および陽性活性を有することを示す。

化合物　濃度　ＫＰ　ＳＡ　ＥＣＰＡ ｌ　１ｍｇ／ｍ１２　３０　２６　２６　３１１　０．１ｍｇ／ｍ１２　２６　 ２３　２４　２０Ｃｉｐｒｏ　１ｍｇ／ｍ１２　３４　２９　３１　４０Ｃｉｐ ｒｏ　０．１ｍｇ／ｍ（２３２２７３０３８また、ナショナル・コミティ・フォ ー・クリニカル・ラボラトリ−・スタンダーズ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｃｏｍｍ１ ｔｔｅ　ｆｏｒ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＳｔａｎｄａｒｄｓ ）、米国、１９０８４ペンシルベニア州、ビラツバ（Ｖｉｌ−１ａｎｏｖａ）、 イースト・ランカスター・アベニュー（Ｅａｓｔ　ＬａｎｃａｓｔｅｒＡｖｅｎ ｕｅ）　７１１によって１９８３年１月に発行された「好気的に増殖する菌につ いての希釈抗菌罹患テスト法（Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ＤｉｌｕｔｉｏｎＡｎ ｔｉａ＋１ｃｒｏｂｉａｌ　５ｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ　Ｔｅ５ｔｓ　ｆｏ ｒ　Ｂａｃｔｅｒｉａ　Ｔｈａｔ　ＧｒｏｗＡｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）Ｊ（ＭＦ Ｔ）に記載されているごとき寒天希釈による最小阻止濃度（ＭＩＣ）の測定のよ うな標準的手法を用いて、本発明の化合物をｉｎ　ｖｉｔｒｏ抗菌活性について テストすることもできる。簡単に述べると、ＭＩＣ値は非補足ミュラー・ヒント ン寒天（ＭＨＡ）ｉ：ｒ測定される。テストする化合物は、４７°Ｃにて、融解 ＭＨＡに系列的に希釈する。該寒天をペトリ皿に注入し、固化させる。３５℃に て、テストに用いる種々の細菌をＭＨＡ上で一晩増殖させ、０．５のマクファー ランド （ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準の濁度が達成されるまでトリプティヵーゼ・ソイ・ ブロス（ＴＳＢ）に移す。該菌をＴＳＢに１ないし２ｏ希釈し、平板上に接種す る（スティーアーズ（Ｓｔｅｅｒｓ）・レプリケータ−使用で１μＱ）。該平板 を３５℃で２０時間インキュベートし、目に見える菌の増殖を完全に阻止する薬 剤の最小濃度であるとして該ＭＩＣを読み取る。選択した本発明の化合物のＭＩ Ｃテスト結果を第１表に掲げる。

本発明の化合物は、優れた、かつ広い抗菌効果を有する。これらの特性は、それ らをして、医薬における化学療法活性化合物として、および無機および有機材料 、特にすべてのタイプの有機材料、例えばポリマー、滑沢剤、染料、繊維、皮革 、紙および木材、食料品および水の保存法の物質として使用されることを可能な らしめる。

本発明の化合物はグラム陰性およびグラム陽性菌ならびに細菌様微生物に対して 活性である。かくして、これらの病原によって引き起こされる病気は治療できる 。

本発明の化合物は特に細菌および細菌様微生物に対して活性である。かくして、 それらは医薬に入れて、これらの病原によって引き起こされる局所および全身感 染の化学療法に特に十分に適する。

例えば、以下の病原によって、または以下の病原の混合体によって引き起こされ る局所および／または全身病を治療および／または予防できるニブドウ球菌属、 例えばスタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕ ｒｅｕｓ）、スタフ４　ｏ　：！　ッカス・エビデルミイディス（Ｓｔａｐｈ、 　Ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、（Ｓｔａｐｈ、　＝Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ ｓ）のごときミクロコツカス科：連鎖球菌属、例えばストレプトコッカス・ピオ ゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、α−およびβ−型 溶血連鎖球菌、非（γ型）溶血連鎖球菌、腸球菌およびジブロコッカス・ニュー 上３工（Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　（肺炎球菌）のご ときラクトバクチリアセ（Ｌａｃｔｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）　（Ｓｔｒ、 　＝Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）　；コリ（ｃｏｌｉ）グループのエンケリキ ア（ｅｎｃｈｅｒｉｃｈｉａ）菌のごとき腸内細菌科；エンケリキア（ｅｎｃｈ ｅｒｉｃｈｉａ）ＩＩ−例えばエシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　 ｃｏｌｉ）、エンテロバクタ−属菌、例えば醸気菌、エンテロバクタ−・クロア セ（Ｅ、　ｃｌｏａｃａｅ）、タレブシェラ属菌、例えばクレブシェラ・ニュー モニエ（ｌ［、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、セラチア属菌、例えばセラチア０マル セセンス（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ＩＩａｒｃｅｓｃｅｎｓ）（Ｅ、：Ｅｎｔｅｒｏ ｂａｃｔｅｒ）（Ｋ、　＝に１ｅｂｓｉｅｌｌａ）、プロテウス・グループのプ ロテア（ｐｒｏｔｅａｅ）ＩＩ　ニブロチウス属菌、例えばプロテウス・ブルガ リス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ）、プロテウス・モルガニイー（Ｐｒ 、　ｍｏｒｇａｎｉｉ）、プロテウス・リットゲリ（Ｐｒ、　ｒｅｔｇｅｒｉ） およびプロテウス・ミラビリス（Ｐｒ、　ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ）（Ｐｒ、　＝Ｐ ｒｏｔｅｕｓ）　：シュードモナス園、例えばシュードモナス・アエルギノーザ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）のごときシュードモナスセ （ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）　（ＰＳ、　＝Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ）　；細菌補間、例えばバタテロイデス・フラギリス（Ｂａｃｔｅｒｉｄｅｓｆ ｒａｇｉｌｉｓ）のごときバクテロイダセエ（ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ） 　（Ｂ、　：Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ）　；マイコプラズマ、例えばマイコプラ ズ？−ニニーモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｉａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）。

本発明は、無毒性で不活性な医薬上適当な添加剤の外に本発明の１種またはそれ 以上の化合物を含有する医薬製剤あるいは本発明の１種またはそれ以上の活性化 合物よりなる医薬製剤、およびこれらの製剤の製法を包含する。

また、本発明は用量単位とした医薬製剤を包含する。これは、該製剤が、個々の パーツの形態、例えば、その活性物質の含量が個々の用量の一部または複数回分 に対応する錠剤、糖衣剤、カプセル剤、先割、串刺およびアンプルであることを 意味する。好ましくは、個々の用量は、１の投与において与えられる活性化合物 量および通常毎日の用量の全部、半分または三分の−または四分の−に対応する 活性化合物の量を含有する。

非毒性で不活性な医薬上適当な添加剤としては、固体、半固体または液体のすべ ての種類の賦形剤、充填剤および処方用補助剤がある。好ましい医薬製剤は錠剤 、糖衣剤、カプセル剤、先割、顆粒剤、串刺、液剤、懸濁剤および乳剤、ペース ト剤、軟膏、ゲル剤、クリーム剤、ローション剤、散剤および噴霧剤である。

錠剤、糖衣剤、カプセル剤、先割および顆粒剤には、（ａ）充填剤および展延剤 、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび シリカ、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラ チンおよびポリビニルピロリドン、（Ｃ）湿潤剤、例えばグリセリン、（ｄ）崩 壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウムおよび炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液凝 固遅延剤、例えばパラフィン、および（ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニ ウム化合物、（ｇ）加湿剤、例えばセチルアルコールまたはグリセリンモノステ アレート、（ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト、および（ｉ）滑 沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム および固体ポリエチレングリコール、または（ａ、）ないしくｉ）に掲げた物質 の混合物のごとき通常の添加剤と一緒に活性化合物または化合物類を含有させる ことができる。

錠剤、糖衣剤、カプセル剤、先割および顆粒剤には、所望により不透明化剤を含 有させてもよい通常のコーティング剤および皮膜剤を配合することができ、また 、活性化合物または化合物類を、好ましくは胃腸管の特定の部位で、所望により 遅らせて放出するような組成物とすることもでき、用いることができる包埋組成 物の例はポリマー物質およびワックスである。

所望により前記添加物の１種またはそれ以上と一緒にした活性化合物または化合 物類はマイクロカプセル化することもできる。

串刺には、活性化合物または化合物類に加えて、通常の水溶性または水不溶性添 加剤、例えばポリエチレングリコール、脂肪、例えばカカオ脂肪、および高級エ ステル類（例えばＣｌ６−脂肪酸と共にＣＩ４−アルコール）またはこれらの物 質の混合物を含有させることができる。

軟膏、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤には、活性化合物または化合物類に 加えて、通常の添加剤、例えば動物および植物脂肪、ワックス、パラフィン類、 スターチ、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコ ン、ベントナイト、シリカ、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの物質の混合物 を含有させることができる。

散剤および噴霧剤には、活性化合物または化合物類に加えて、通常の添加剤、例 えばラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよ びポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を包含させることができる。噴霧 剤には、さらに、通常のプロペラント、例えばクロロフルオロハイドロカーボン を含有させることができる。

液剤および乳剤には、活性化合物または化合物類に加えて、溶剤、可溶化剤およ び乳化剤、例えば水、エチルアルコール、イソフロビルアルコール、炭酸エチル 、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール 、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類、特に綿実油、落 花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油、グリセリン 、グリセリンホルマール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレング リコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル類、またはこれらの物質の混合物の ごとき通常の添加剤を含有させることができる。

非経口投与には、液剤および乳剤を血液と等張である滅菌形態とすることができ る。

懸濁剤には、活性化合物または化合物類以外に、液体賦形剤、例えば水、エチル アルコールまたはプロピレングリコール、懸濁化剤、例えばエトキシル化インス テアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびソルビタ ンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天 −寒天およびトラガカントまたはこれらの混合物のごとき通常の添加剤を含有さ せることができる。

前記処方形態には、臭および香を改善するを染料、保存剤および添加剤、例えば ペパーミント油およびユーカリ油、および甘味剤、例えばサッカリンを含有させ ることができる。

治療上活性な化合物類は、好ましくは、合計混合物の重量の約０．１〜９９．５ 、好ましくは約０．５〜９５重量％の濃度で前記医薬製剤に存在させるべきであ る。

また、前記医薬製剤には、本発明の活性化合物類に加えて、他の医薬活性化合物 を含有させることができる。

前記医薬製剤は、活性化合物または化合物類を添加剤または添加剤類と混合する ごとき公知の方法による常法に従って製造することができる。

活性化合物類または医薬製剤類は局所投与、経口投与、非経口投与、腹腔内投与 および／または直腸投与、好ましくは経口投与または静脈内投与もしくは筋肉内 投与のごとき非経口投与を行うことができる。

一般に、所望の結果を達成するためには、２４時間毎に、約０．５〜約５０．好 ましくは１〜３０．特に好ましくは１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重の合計量を医薬中に て、所望によりい（つかの個々の投与形態にて、経口または非経口投与するのが 有利であることが判明した。

個々の投与は、好ましくは約１〜約２５０１特に３〜６０ｍｇ体重の量の活性化 合物または化合物類を含有する。しかしながら、前記用量を変更する必要はあり 得、特に治療されるべき患者の性質および体重、病気の性質および程度、医薬の 製造および医薬の投与の性質、および投与が行われる時期および間隔の関数とし て、前８己用量を変更する必要はあり得る。かくして、ある場合には活性化合物 の前記量未満、他の場合には活性化合物の前記量を超えて取り扱えば足りる。活 性化合物の個々の所要の最適用量および投与のタイプは、当業者の知識に基づき 当業者によって容易に決定され得る。

本発明の式Ｉの化合物は医薬上許容される酸付加塩および塩基塩として提供でき 、その場合、アニオンまたはカチオンは当該塩の毒性には有意には寄与せず、か かる塩は経口または非経口投与に適した医薬組成物を製造するのに通常使用され る標準的な通常の医薬上許容される担体および他の通常のアジュバントおよび添 加剤に適合する。酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸の ごとき鉱酸、ならびに例えばアスパラギン酸、グルタミン酸、ガラクツロン酸、 クルコン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、安息香酸、酒石酸、アス コルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシェタンスル ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のごとき有機カルボン酸およびスルホン酸と 弐■の化合物との反応を含む常法によって形成することができる。

本発明の種々の化合物を表す本明細書中の式はすべての光学異性体、ならびにそ のラセミ混合物は特に断りのない限り与えられた式の範囲内にあると理解される べきである。

もう１つの態様において、前記したごと（、本発明は前記式■の化合物の抗菌的 有効量よりなる医薬組成物である。

さらにもう１つの態様において、本発明は式■の化合物またはその医薬組成物の 抗菌有効量を温血動物に投与することを特徴とする該動物において細菌感染と戦 う方法である。

医薬上許容される塩基塩は、アルカリ（Ｎａ、Ｋ）およびアルカリ土類（Ｃａ、 Ｂａ％Ｚｎ、Ｍｎ）金属塩基、より好ましくは例えば水酸化ナトリウムおよび炭 酸カリウムの希薄溶液のごときアルカリ金属塩基と式Ｉの化合物との反応を含む 常法によって形成される。

また、医薬上許容される塩基塩は、例えばトリエチルアミン、ジベンジルアミン 、トリエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレン ジアミン、プロカインおよび同等のアミン類ごときアミンとの反応を含む常法に よって形成される。

新しい化合物は飼料として利用できる。

実施例１　（Ｅ）−２−［４−［６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒ ドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１，４−ベ ンゾオキサジン−１０−イル］−１−ピペラジニル〕−２−ブテン二酸、１．４ −ジメチルエステル（化合物＃１）の調製 出発物質９−フルオロ−３−メチル−１０−（１−ピペラジニル）−７−オキソ −２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサ ジン−６−カルボン酸はアイ・ハヤカワら（１，Ｈａｙａｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ ）によってケム・ファルム・ブレチン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｂｕｌｌ、）、３２　：　４９０７　（１９８４）に開示されており、手法１に 従って調製できる。

ジメチルアセチレンジカルボキシレート５５μＬ　（０，４５ｍｍｏｌ）を９− フルオロ−３−メチル−１０−（１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−Ｌ４−ペンゾオキサジン−６−カル ボン酸０．１５　ｇ　（０，４５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド５ｍｆ２　 （ＤＭＦ）中撹拌溶液に添加する。該溶液を室温で８時間撹拌し、溶媒を窒素気 流下で蒸発させて除去する。残渣をシリカゲル（１５ｇ、１０％メタノール／塩 化メチレン中０．５％アセトン）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して化 合物＃１の０．１３ｇを得る（融点２３５〜２３８°Ｃ）。

実施例２　（Ｅ）−２−［４−［６−カルポキシエチルー９−フルオロ−２，３ −ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１，４−ペンジオ 牛すジンー１０−イル］−１−ピペラジニル］−２−ブテンニ酸、１゜４−ジメ チルエステル（化合物＃２）の調製出発物質９−フルオロ−１０−（Ｌ−ピペラ ジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］− １．４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸エチルエステルはアイ・ハヤカワら （１，Ｈａｙａｋａｗａ　ｅｔ　ａｌ）によってケム・ファルム・ブレチン（Ｃ ｈｅｗ。

Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、）、３２　：　４９０７　（１９８４）に開示されてお り、手法２に従って調製できる。

９−フルオロ−１０−（１−ピペラジニル）−７−オキソ−２゜３−ジヒドロ− ７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１．４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 エチルエステル３３５ｍｇ（０，９３ｍｇ＋ｏｌ）をクロロホルム２５ｍ１２に 溶解し、ジメチルアセチレンジカルボキシレート１５０μＱ　（１，２ｍｍｏｌ ）を添加する。混合物を２３℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、酢酸エチル／ スケリソルブＢから再結晶してマロン酸エステルを白色固体として得る（４２１ ｍｇ。

９０％）。この生成物のうち、２００ｍｇ　（０，４，Ｏｍｍｏｌ）をテトラヒ ドロフラン１０ｒ１２に溶解し、２３°Ｃでカリウムトリエチルシラル−ト８５ ｍｇ（０，６６ｍｍｏｌ）の１．６当量を添加する。混合物を１時間撹拌する。

深赤色から淡色に変化すると、次いで溶媒を蒸発させてオレンジ色の油が得られ 、これを塩化メチレン／エタノール／酢酸（８９：ｔｏ・１）を用いるＳｉｎ、 スラリー上のクロマトグラフィーに付して白色固体１４０ｍｇ　（７４％）を得 る。リリイー（Ｌｉｌｌｙ）化合物をメタノールから白色固体１０４ｍｇとして 再結晶する。融点２７１〜３°Ｃ１分解。

実施例３　（Ｅン−２−［４−［６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒ ドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１，４−ベ ンゾオキサジン−１０−イル］−３−アミノピロリジニル］　−２−ブテンニ酸 、１．４−ジメチルエステル（化合物＃３）［チャート３の１３、ここにＲ，＝ ＣＨ，であってＲ８＝Ｈ］の調製 出発物質９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル） −７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１゜２．３−デ］−１．４− ベンゾオキサジン−６−カルボン酸はアイ・ハヤカワら（１，Ｈａｙａｋａｗａ 　ｅｔ　ａｌ）によってケム・ファルム・ブレチン（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂ ｕｌｌ、）、３２　：　４９０７　（１９８４）に開示されており、限定的修飾 をすることなく、かつ適当な出発物質を利用して、手法１に従って調製できる。

ジメチルアセチルジカルボキシレート０．１９ｍＣ（１，５モル）を９−フルオ ロ−３−メチル−１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２， ３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１．４−ベンゾオキサジン− ６−カルボン酸０．５２　ｇ（１、５ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１３ｍ ｆ２中撹拌溶液に添加する。溶液を室温で３日間撹拌し、溶媒を窒素気流下で蒸 発させて除去する。残渣をシラン化シリカゲル（８０ｇ、クロロホルム）上のク ロマトグラフィーに付して化合物＃３の０．３１ｇが得られ、これを塩化メチレ ン／ヘキサンから再結晶する（融点１４５〜１５２℃）。

−１１９−フルオロ−３−メチル−１ｏ−（１−ピペラジニル）−７−オキソ− ２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２゜３−デ］−１．４−ベンゾオキサジ ン−６−カルボン酸、エチルエステルの調製 バートＡ： オルトギ酸トリエチル１５．８ｇ　（１０６ｍｍｏｌ）をα、α−ジオキソ〜２ ．３．４．５−テトラフルオロ−ベンゼンブタン酸、エチルエステル５０　ｇ　 （０，１９ｍｍｏｌ）の無水酢酸８０ｍＱ中溶液に添加する。

５時間還流した後、真空中、６０’Ｃにて溶媒をトルエンと共に２回共沸して２ ．３．４．５−テトラフルオロ−α−［（エトキシ）メチレン］−β−オキソー ベンゼンプロパン酸、エチルエステル８７ｇを得る。生成物は一２０℃で貯蔵し 、これはさらに精製することなく引き続いての工程で用いることができる。

バートＢ： Ｄ、Ｌ−アラノール２．３４　ｇ　（３１，２ｍｍｏｌ）を２．３．４．５−テ トラフルオロ−α−「（エトキシ）メチレンローβ−オキソーベンゼンプロパン 酸、エチルエステル１０．０ｇ（バートＡの３１　、２　ｍｍｏｌ）の塩化メチ レン５０ｍ＋２中溶液に添加する。２２時間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発さ せ、残渣をシリカゲル（４００ｇ、５０％酢酸エチル／塩化メチレンの５Ｘ４０ ｍｄずつの画分）上のフラッシュクロマトグラフィーに付して２，３，４．５− テトラフルオロ−α［［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）アミノ］メチレ ンローβ−オキソーベンゼンプロパン酸、エチルエステル８．５４ｇを得る。

バートＣ： 水素化ナトリウム（８０％油分散、２．０８　ｇ、　５３ｍｍｏｌ）を２゜３． ４．５−テトラフルオロ−α−［［（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミ ノ］メチレン］−β−オキソ−ベンゼンプロパン酸、エチルエステル８．５ｇ　 （２４，３モル、バートＢ）のテトラヒドロフラン１６５ｍ＋２中溶液に０°Ｃ で撹拌しつつ添加する。水浴を取り除き、溶液を室温で撹拌する。６時間撹拌し た後、真空中で溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム／水を含む分岐漏斗に移す 。クロロホルム（３×）での抽出、次いで合した有機層の硫酸マグネシウムでの 乾燥により粗製９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オ キツーツーピリド（１，２，３−デ）−１，−４−ベンゾオキサジン−６−カル ボン酸、エチルエステル５．３０　ｇを得る。

シリカゲル５００ｇ　（３％メタノール／塩化メチレン、４０ｍＱずつの両分） 上のフラッシュクロマトグラフィーにより９．ＬＯ−ジフルオロ−２，３−ジヒ ドロ−３−メチル−７−オキツーツーピリド（１，２，３−デ）　−１，４−ベ ンジオ牛すジンー６−カルボン酸、エチルエステル３．３０ｇ（４４％、画分３ １〜５０）を得る。

パートＤ： ９．１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキツーツーピリ ド（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、エチルｘ 、スｆＡｔ２．　Ｏｇ（６，５ｍｍｏｌ）を６Ｎ塩酸（ＨＣＣ）５０ｍＱ中で還 流する。８時間後、溶媒を窒素気流下で蒸発させて除去する。熱エタノールでの トリチュレーシコンにより結晶性９　。

１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−３〜メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド （１，２，３−デ）−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸１．７ｇ　（ ９３％）を得る。融点３２０°ＣパートＥ： ピペラジン０．９　ｇ　（１０，５ｍｍｏｌ）を該ジフルオロ酸９，１ｏ−ジフ ルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（Ｌ２，３ −デ）−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸０．７５　ｇ　（２，６７ ｍ５ｏｌ）のＤＭＳＯ１５ｍＱ中溶液に添加する。

１２０℃で３時間撹拌した後、溶媒を真空中で６０℃にて蒸発させる。残渣を冷 水で洗浄して粗生成物０．４２ｇを得る。ＤＭＦからの再結晶により９−フルオ ロ−３−メチル−１０−（１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ −７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１．４−ベンゾオキサジン−６−カルボン 酸、エチルエステル０．１８ｇを得る（２０％）。融点２５５〜２６０℃ピロリ ジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］− １．４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸の調製 バートＡ二 ３−アセトアミノピロリジン３．８４　ｇ　（３０ｍ＋＋＋ｏｌ）を該ジフルオ ロエステル４．６５　ｇ　（Ｌ　５＋＋ｕａｏｌ、手法１、）寸−トＣ）のピリ ジン５５ｍ１２中溶液に添加する。６０°Ｃで６日間撹拌した後、溶媒を６０℃ で真空中にて蒸発させる。残渣をシリカゲル（５５０ｇ、５％メタノール／塩化 メチレン）上のクロマトグラフィーに付して９−フルオロ−３−メチル−１０− （３−アセトアミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７ Ｈ−ピリド［１，２゜３−デ］−１．４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸、 エチルエステル２．９２ｇ　（４７％）を得る。融点２１７〜２２０°Ｃパート Ｂ： ９−フルオロ−３−メチル−１０−（３−アセトアミ７−１−ピロリジニル）− ７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１゜２．３−デ］−１．４−ベ ンゾオキサジン−６−カルボン酸、エチルエステル（０，６３ｇ、１　、５　ｍ ｌｌ１ｏｌ、バー）Ａ）を６Ｎ塩酸（ＨＣの３２ｍＱ中で還流する。４５分後、 溶媒を窒素気流下で蒸発させて除去する。水を添加し、ｐＨをＩＮ水酸化ナトリ ウムでｐＨ７，０に調整する。溶媒を蒸発させて粗製９−フルオロ−３−メチル −１０−（３−アミノ−１−ピロリジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ− ７Ｈ−ピリド［１，２，３−デ］−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 が得られ、これをさらに精製することな（実施例３で用いる。

第１表 化合物　Ｃ１ｐｒｏ　化合物　（ＭＩＣ）アッセイ　生物コード＃２　＃１　生 物名 ６４　０．２５　８　アシネトバクタ−・　ＡＣＡＬ１２１７０カルコアセティ カス （Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｃａｌｃｏａｃｅｔｉｃｕｓ） １　＜０．００８　０．２５　シトロバクタ−・　ＣＦＲＥ３５０７フレンデイ （Ｃｉｔｒｏｂａｃｔｅｒ　ｆｒｅｕｎｄｉｉ）１０　２．０　１０．０　クラ ミジア・　ＣＴＲＬ１２３６６トラコーマテイス （Ｃｈｌａｍｙｄｉａ　ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）１　０．０１５　０．５　エ ンテロバクタ−・　ＥＣＬ０９３８２クロアセ （Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ）２　０．０１５　１　エシェリ ヒア・コリ　ＥＣ０Ｌ６６７４（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｂｉａ　ｃｏｌｉ）２　０． ０１５　０．５　エシェリヒア・コリ　ＥＣ０Ｌ９４５１２　０．０１５　１　 エシエ’Ｊヒ７−フ’Ｊ　ＥＣ０Ｌ９８５５１　０．０１５　０．５　エシェリ ヒア・コリ　ＥＣ０Ｌ９９５２４　０．０３　１　りｔｚブ’／　エラ・ＫＰＮ Ｅ１２０８１（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕａ＋ｏｎｉａｅ）１６　０．１ ２５　４　シュードモナス・　ＰＡＥＲ１２１２Ｑアエルギノーザ （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ） ３２　０．５　１６　シュードモナス・　ＰＡＥＲ６６７６アエルギノーザ ３２　０．５　８　シュードモナス・　ＰＡＥＲ９１９１アエルギノーザ ２　０．０１５　０．５　プロテウス・ペネリ　ＰＰＥＮ９６７９（Ｐｒｏｔｅ ｕｓ　ｐｅｎｎｅｒｉ） ４　０．２５　０．５　スタフィロコッカス・　５ＡＵＲ６６８５アウレウス （Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）８０．５１　スタフィロコッ カス・　５ＡＵＲ９２１３アウレウス ４　ｏ、５　ｏ、５　スタフィロコッカス−５ＡＵＲ９２１８アウレウス ８　０．５　０．５　スタフィロコッカス・　５ＡＵＲ９２７１アウレウス ２　０．１２５　０．５　スタフィロコッカス・　ＳＥＰ！３００３１エビデル ミゾイス ＞６４０．５８　ストレブトコ・ノカス・　５ＦＡＥ９２１７フエカリス （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ） ４０．０６８セラチア・ＳＭＡＲ６８８８マルセセンス （Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ）１６　０．２５　２　ストレプト コッカス・　５ＰＮＥ４１ニユーモニエ （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ） １６　１　２　ストレプトコ・７カス・　５ＰＹＯ１５２ピオゲネス （Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ） 式シート チャート　１ チャート　２ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） 平成３年９月１２日園

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. １．構造的に式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、Ｒ１は水素またはヒドロキシル；Ｒ２は水素またはメチル： Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ１− Ｃ４アルキル、エテニル、エチニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フルオロメチ ル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメ チル、Ｃ１−Ｃ１８アルコキシメチル、フェノキシメチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル アミノメチル、Ｃ１−Ｃ３ジアルキルアミノメチル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、置 換されたアリール、少なくとも１個のＯ、ＮまたはＳを含有するヘテロアリール または置換されたヘテロアリール； Ｒ５は水素、ヒドロキシル、アミン、Ｃ１−Ｃ４アルコキシまたはアリールオキ シ、−ＳＨ、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルまたはチオアリール； Ｒ８はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、アルキルアリール、ヘテロ アリール、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ１１、ここにＲ１１は水 素、ヒドロキシル、メチル、アルキルオキシ、アリールオキシまたはアミン、ｎ は０〜４であってｍは０〜４；Ｒ１０は水素、−（ＣＨ３）ｏ、Ｃ２−Ｃ４アル キル、Ｃ６−Ｃ１２アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアセ チル、ここにｏは０または１； Ｒ１２は水素、ＣＮ、ハロゲン、またはＲ８；およびＺは（ＣＨ２）ｑ、ここに 、ｑは０〜２、ＣＨ−ＣＨ３またはＣ（ＣＨ３）２を意味する］ で表される化合物またはその治療上許容される塩。
2. ２．Ｒ１がヒドロキシである請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．Ｒ２がメチルである請求の範囲第２項記載の化合物。
4. ４．Ｒ２が水素である請求の範囲第２項記載の化合物。
5. ５．Ｒ３がフッ素である請求の範囲第６項記載の化合物。
6. ６．Ｒ３が水素である請求の範囲第６項記載の化合物。
7. ７．Ｒ３が第一級アミン（ＮＨ２）である請求の範囲第６項記載の化合物。
8. ８．Ｒ３がヒドロキシである請求の範囲第６項記載の化合物。
9. ９．Ｒ８がメトキシであってＲ９がカルボメトキシである請求の範囲第１項記載 の化合物。
10. １０．Ｒ５基を有する炭素原子がＲ１０基を有する窒素原子に結合し、Ｒ１０が ｏが０である−（ＣＨ３）ｏであり、Ｚがｑが０である（ＣＨ２）ｑである請求 の範囲第１項記載の化合物。
11. １１．（Ｅ）−２−［４−［６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ −３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１，４−ベンゾ オキサジン−１０−イル］−１−ピペラジニル］−２−ブテン二酸、１，４−ジ メチルエステルまたは（Ｅ）−２−［４−［６−カルボキシ−９−フルオロ−２ ，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１，４−ベン ゾオキサジン−１０−イル］−１−ピペラジニル］−２−ブテン二酸、１，４− ジメチルエステルである請求の範囲第１０項記載の化合物。
12. １２．Ｒ５基を有する炭素原子がＲ８基を有する炭素原子に結合する請求の範囲 第１項記載の化合物。
13. １３．（Ｅ）−２−［４−［６−カルボキシ−９−フルオロ−２，３−ジヒドロ −３−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ）−１．４−ベンゾ オキサジン−１０−イル］−１−（３−アミノ−ピロリジニル）］−２−ブテン 二酸、１，４−ジメチルエステルまたは（Ｅ）−２−［４−［６−カルボキシ− ９−フルオロ−２，３−ジヒドロ−７−オキソ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−デ ）−１，４−ベンゾオキサジン−１０−イル］−１−（３−アミノ−ピロリジニ ル）］−２−ブテン二酸、１，４−ジメチルエステルである請求の範囲第１２項 記載の化合物。
14. １４．請求の範囲第１項記載の化合物の抗菌的有効量を医薬担体と混合して含有 してなる医薬組成物。
15. １５．該化合物の約０．５ないし約９０重量％を含有する請求の範囲第１４項記 載の化合物。
16. １６．錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、アンブルまたは錠剤の単位投与形態と した請求の範囲第１４項記載の組成物。
17. １７．ヒトを含めた動物に請求の範囲第１項記載の化合物の抗菌的有効量を投与 することを特徴とする該動物において細菌感染を治療する方法。
18. １８．該化合物を経口投与または非経口投与する請求の範囲第１７項記載の方法 。