JPH02247176A - ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘
導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物に
関する。

本発明は、要約すれば、次の通りである：式：は水素ま
たはフッ素原子であり、そしてｎは１または２であり、 の新規なベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン誘
導体類およびそれらの塩類は、抗微生物剤として有用で
ある。

式： ％式％ 式中、Ｒ□は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキ
ルであり、Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、
シクロアルキル（３〜６Ｃ）、アルコキシまたはアルキ
ルアミノであり、モしてＲ１はアルキルでありかつＲ６
およびＲ５は異なりそして水素またはアルキルであるか
、あるいはＲ３は水素、アルキルまたはシクロアルキル
でありかつＲ３およびＲ５は水素であり、Ｒ６式中、Ｘ
は牽索であることができ、そして基Ｒ１〜Ｒ５の２つの
隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第４，２２９゜４５
６号および米国特許第４，１３３，８８５号に記載され
ている。これらの生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示
されている。

ドイツ国特許出願３，３０，２，１２６号は、式中、基
Ｘ、ＹおよびＺはＯまたはＮＲ，基またはＣＲｓ−ＣＲ
ｓ基であることができ、ここでＲ５は接合してベンゼン
環を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。

本発明は、式： 式中、 Ｒｏは水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ３はアルキルでありかつＲ４およびＲ５は異なりそし
て水素またはアルキルエあるか、あるいは Ｒ８は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ１およびＲ５は水素であり、Ｒ６は水素またはフッ素
原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，、８］ナフチリジン誘導体類
、それらの塩類および、適当ならば、これらの水和物お
よび異性体を提供する；これらの化合物は、とくに価値
ある抗バクテリア活性を示す。

式（１）の化合物は水和された形態で存在することがで
き、そしてこれらの水和物は本発明の範凹円に包含され
る。

本発明によれば、弐（Ｉ）の化合物は、式：式中、Ｒ□
、Ｒ８、ＲいＲ６およびｎは上に定義した通りである、 のピペラジンを、式： 式中、Ｒ２は上に定義した通りであり、そしてＨａｌは
、Ｒ６が水素である場合、フッ素、塩素または臭素であ
るか、あるいはＨａｌの両者は７ツ素である、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンと反応させ
、次いで得られる生成物においてＲ３が水素でありかつ
Ｒ１がメチルである生成物を調製しようとする場合、得
られる生成物を８−（４−メチル１−ピペラジニル）−
ベンゾ［ｂｌ　ナフチリジン誘導体に転化し、次いで必
要に応じて得られる生成物を塩に転化することによって
得られる。

式（ＩＩ）の化合物のピペラジンの反応は、般に、酸受
容体として過剰のこの化合物の存在下にあるいは有機ま
たは無機の酸受容体の存在下に適当な溶媒中の実施する
。この反応は溶媒を使用するか、あるいはを使用しない
で３０〜１２０°Ｃの温度において実施することができ
る。溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利には
溶媒、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中で実
施する。

式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）の化合物において、Ｒ２が水素である
とき、この基を削具て保護することができる。

保護および反応後の保護基の除去は、慣用方法で実施す
ることができる。

保護は、化合物と適合性でありかつその使用および除去
が分子の残部を変更しない、任意の基により実施するこ
とができる。とくに、Ｔ、Ｗ、グリーン（ＧＲＥＥＮＥ
）　、有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＱｒｇａｎｉｃ　　５ｙｎｔ
ｈｅｓｉｓ）、Ａ。

Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　　Ｐｕｂｌｉ
ｃａｔｉｏｎ　（１９８１）、またはマクオミエ（Ｍ　
ｃ　ＯＭ　Ｉ　Ｅ）　、有機化学における保護基（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒｏｕｐｓ　　ｉｎＯｒｇａｎ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、ＰＩｅｎｕｉｎ　　Ｐｒｅ
ｓｓ　（１９７３）に記載されている方法を使用するこ
とができる。

−例として、保護基はトリメチルシリル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルお
よびトリクロロエトキシカルボニルから選択することが
できる。

適当ならば、引き続くピペラジニル基のメチル化の作業
は、有利には、ギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作用
させることによって実施する。この反応は、一般に、９
０〜１００°Ｃの温度において水性媒質中の実施する。

本発明のそれ以上の面に従い、式（１）のベンゾ［ｂ’
］　　［１，８］ナフチリジン誘導体は、また、式： 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲいＲ５、Ｒ５およびｎは上
に定義した通りであるか、あるいはＲ２は保護されたア
ルキルアミノ基であり、そしてＡｌｋは１〜４個の炭素
原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基であ
る、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、酸に
転化する既知の方法により転化し、次いで、適当ならば
、保護基をアルキルアミノ基から除去し、および／また
は、得られる生成物においてＲ１が水素でありかつＲ１
がメチルである生成物を調製しようとする場合、得られ
る生成物を８（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体に転化し、次いで必要に応
じて得られるベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体を塩に転
化することによって得ることができる。

前記エステルばからの酸の調製は、酸加水分解により実
施する。この反応は、有利には、酸受容体／塩酸混合物
中で、硫酸またはメタンスルホン酸中で２０〜１００°
Ｃの温度において実施する。

また、この調製は水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウ
ムの存在下に水性−アルコール性媒質中で２０〜８０℃
の温度において鹸化により実施することができる。

適当ならば、ピペラジニル基のメチル化は前述したよう
に実施する。

Ｒ２が保護されたアルキルアミノ基であるとき、保護基
は分子と適合性のアミノ保護基であることができる。エ
ステルの加水分解と同時に除去することができる保護基
（例えば、ホルミル基）を選択することは、とくに有利
である。

一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のベンゾ［ｂ、］　　［１，８］
ナフチリジン誘導体は、式： 式中、Ｈａｌ、ＲｏおよびＡｌｋは上に定義した通りで
あり、そしてＲ２は上に定義した通りであるか、あるい
は保護されたアルキルアミノ基である、 の対応するエステルから、分子の残部に影響を及ぼさな
いでエステルから酸を得る既知の方法により、調製する
ことができ、次いで、適当ならば、アルキルアミノ基か
ら保護基を除去する。

この反応は、とくに、一般式（ＩＶ）から一般式（Ｉ）
の生成物を得ることについて前述した条件下に実施する
。

般式（Ｖ）のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン
工ステル誘導体は、３−アミノ−１，２゜３−トリアジ
ンを作用させてＲ２が水素原子である生成物を生成する
か、あるいは一般式：％式％（） 式中、Ｒ２はアルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたは必要に応じて保護されたアルキ
ルアミノである、 の生成物を、一般式： 一般に、３−アミノ−１，２，３−トリアジンまたは一
般式（Ｖｌ）の生成物の反応は、有機溶媒、例えば、ア
ルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）また
は塩素化溶媒（例えば、トリクロロメタン）中で１０〜
２５°Ｃの温度において実施する。

環化は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコール中で、２０°Ｃ〜反応混合物の還流温
度において実施する。

酸受容体は、とくに、窒素の塩基（例えば、トリエチル
アミンまたは過剰の使用するアミン）または１．８−ジ
アザ［５，４，０］　ビシクロ−７ウンデセンから選択
することができる。

一般式（ＶＩＩ）のキノリン誘導体は、一般式式中、Ｒ
６、ＨａｌおよびＡｌｋは上に定義した通りである、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで酸受容体を作用さ
せて環化させることによって調製することができる。

式中、Ｒ６、Ｈａ　１およびＡｌｋは上に定義した通り
である、 のケト−エステルから、一般式： ％式％（） 式中、Ａｌｋ、は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキル基である、 のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドアセクールの作用によ
り調製することができる。

この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エステル（例
えば、酢酸エチル）中の６０〜７５℃の温度において実
施する。

Ｒｏが水素原子である、一般式（ＶＩＩＩ）のケト−エ
ステルは、２．７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−
３−カルボン酸または２−クロロ６．７−ジフルオロキ
ラリン−３−カルボン酸から実施例１および２３におい
て後述するように調製するか、あるいは７−ブロモ−２
−クロロ６−フルオロキノリン−３−カルボン酸からこ
の方法に類似する方法により調製することができる。

この場合において、出発物質として使用する３−ブロモ
−４−フルオロアニリンは、Ｗ、Ｂ、オースチン（Ａｕ
ｓｔｉｎｅ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、４６　（１１
）、２２８０　（１９８１）に記載されている方法によ
り調製することができる。

Ｒ６がフッ素原子中の一般式（ＶＩＩＩ）のケト−エス
テルは、実施例２５において後述スるようにして２−ク
ロロ−６，７，８−トリフルオロキノリン−３−カルボ
ン酸から調製することができる。

一般式（Ｖｌ）のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリ
ジン誘導体は、一般式（Ｖ）のベンゾ［ｂｌＥｌ、８］
ナフチリジン誘導体から、一般式（■■）のピペラジン
誘導体の置換により調製することができる。

この反応は、有利には、一般式（Ｉ　Ｉ）のピペラジン
および一般式（Ｉ　Ｉ　Ｉ）のベンゾ［ｂｌ［１，８］
ナフチリジン誘導体からの一般式（１）の生成物の調製
について前述した条件下に実施する。

一般式（Ｉ　Ｉ）のピペラジン誘導体は、次の文献に記
載されている方法またはそれに類似する方法により調製
することができる： Ｓ、バリー（ＨＡＲＲＹ）ら、ジャーナル・オブ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアティー（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅ
ｍ、Ｓｏｃ、）　、７５，４９４９（１９６３）、 Ｇ、シグナレラ（ＣＩ　ＧＮＡＲＥＬＬＡ）、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊ−Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、）、７．２４１（１９６４）またはジャーナル
・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｊ、Ｈｅ
　ｔ、Ｃｈｅｍ、）、１１．９８５　（１９７４）、 Ｊ、Ｒ，パイパー（ＰＩＰＥＲ）、ジャナル・オブ・オ
ーガニンク・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、２８．９８１　　（１９６３）
、イシグロ、マツマラ、Ｊ、Ｐｈａｒｍ。

Ｓｏｃ、Ｊａｐａｎｓ　７９．１５３および３０２（１
９５９）　　。

Ｒ８およびＲ４が異なるとき、式（１）のベンゾ［ｂ］
　　［１，８］　ナフチリジン誘導体は異性体の形態で
存在する。これらの各々およびそれらの混合物は、本発
明の範囲内に包含される。

般式（１）のベンゾナフチリジン誘導体の異性体を得よ
うとする場合、一般式（Ｉ　Ｉ）のピペラジンの異性体
の形態の分割は、その分子に適合性の任意の既知の方法
により実施される。−例として、分割はキラル酸を使用
するアシル化、高性能液状クロマトグラフィーによる異
性体の分割、引き続く酸加水分解による脱アシル化によ
り実施することができる。

本発明の生成物およびそれらの合成中間体は、必要に応
じて、物理学的方法、例えば、結晶化またはクロマトグ
ラフィーにより精製することができる。

本発明の生成物は、それ自体既知の方法により金属塩ま
たは窒素塩基との塩に転化することができる。これらの
塩は、金属（例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類
金属）含有塩基、アンモニアまたはアミンを本発明によ
る生成物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エーテル
または水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩との交
換反応により調製することができる。形成する塩は、必
要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する；それは濾過、
デカンテーションまたは凍結乾燥により分離する。

本発明の生成物は、また、酸付加塩に転化することがで
きる。これらの塩の形態で得られた一般式（１）の生成
物は、慣用方法により遊離させ、そして他の酸の塩に転
化することができる。

製剤学的に許容されうる塩として、次のものを述べるこ
とのできる：アルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リ
チウム）との塩またはアルカリ土類金属（マグネシウム
、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基（エ
タノールアミン、ジェタノールアミン、トリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン
、ジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルエタノール
アミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ
−ベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、
ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニン、
リジン、ロイシン、ジベンジルアミン）の塩および無機
酸との付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸壇、硝酸塩
、リン酸塩）または有機酸との付加塩（コハク酸塩、フ
マル酸塩、ｐトルエンスルホン酸塩）。

式（１）のベンゾ［ｂ］　　［１，８］ナフチリジン誘
導体およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、とく
に価値ある抗バクテリア活性を有する。それらはグラム
陽性微生物に対しておよび、−船釣方法で、上および下
の空気の通路（ａ　ｉ　ｒｐａｓｓａｇｅ）の感染の大
部分の原因である微生物に対して、顕著な生体外および
生体内の活性を示す。

生体外において、式（１）の化合物は黄色ブドウ球菌（
Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）ＩＰ
８２０３に対して０．１２−５０μｇ　／　ｃ　ｍ　３
の濃度で活性であることを示した。

生体内において、式（Ｉ）の化合物は、黄色ブドウ球菌
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　　ａｕｒｅｕｓ）Ｉ
Ｐ８２０３を使用するマウスの実験的感染に対して、２
〜１５０ｍｇ／ｋｇの経口的または皮下的投与量で活性
であることを示した。

本発明による生成物の他の価値ある特性は、それらの低
い毒性である。それらのＬＤ、。は、一般に、それらを
マウスに皮下的に投与したとき、５００ｍｇ／ｋｇであ
る。

とくに興味ある一般式（Ｉ）の生成物は、各記号が次の
意味を有するものである：式中、Ｒ１は水素または１ま
たは２個の炭素原子を有するヒドロキシルで置換されて
いてもよいアルキルであり、 Ｒ２は水素または１〜４個の炭素原子を有する、フッ素
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分校鎖状のアル
キルであり、 Ｒ８はメチルでありかつＲ６およびＲ５は異なりそして
水素またはメチルであるか、あるいはＲ３は水素または
メチルであり□かつＲ４およびＲ５は水素であり、 Ｒ６は水素またはフッ素であり、そしてｎは１または２
である。

これらのうちで、次のものはとくに興味あるものである
ニ アーフルオロー■−メチル−８−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸、 １−エチル−７−フルオロ−８−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］ナフチリジン−３−カルボン酸、 ｌ−シクロプロピル−７−フルオロ−８（１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸、 ７．９−ジフルオロ−１−メチル−８ （４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ１．４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸、および ８−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−エ
チル−７−フルオロ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

実施例１ ４０ｃｍ３のピリジン中の３．５ｇの８−クロロ−７−
フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カ
ルボン酸および４．６ｇの２−メチルピペラジンの懸濁
液を、１１５°Ｃに近い温度に、１３時間撹拌しながら
加熱する。反応混合物を、減圧（２０ｋＰａ）下に６０
°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を３０ｃｍ３のエタ
ノールで２回取り、そして上の条件下に減圧下に濃縮す
る。得られる固体を６０ｃｍ３の水および１０ｃｍ３の
３０％水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を１０
０ｃｍ３のトリクロロメタンで２回洗浄し、１０．２８
ｇのメタンスルホン酸を添加し、そして水性相を再び２
回１００ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄する。１０ｃ
ｍ’の３０％水性水酸化カリウム溶液を添加する。形成
した沈澱を排液し、そして３回１０ｃｍ３の水で、次い
で２回１０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．７ｇの
７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が
、黄色固体の形態で得られる、融点３６０−３６３°Ｃ
Ｏ ３−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリ
ジン−３−カルボン酸は、次の方法で調製することがで
きる： １７．５％の水溶液として１５０ｃｍ”の酢酸および１
５０ｃｍ３の塩酸中の１５ｇの８−クロロ−３−エトキ
シカルボニル−７−フルオロ−１メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジン−３−カルボン酸の懸濁液を、１００８Ｃ付近の
温度に、４時間撹拌しなから加熱する。２０°Ｃ付近の
温度に冷却後、生成物を排液し、１０００ｍ３のエタノ
ールで２回、次いで１００ｃｍ’のジエチルエーテルで
２回洗浄する。１２．７ｇの８−クロロ−７−フルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３カルボン酸がベ
ージュ色固体の形態で得られ、これは４００〜４０５°
Ｃにおいて昇華し、そしてそれ以上精製しないで引き続
く工程において使用する。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３カルボン酸は、
次の方法で調製する： １０−１５°Ｃに保持した、２５０ｃｍ３の１９゜３ｇ
のエタノール中のエチル２−（２，７−ジクロロ−６−
フルオロ−キノリン−３−カルボニル）３−ジメチルア
ミノアクリレートの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを
、１６ｇのガスが吸収されてしまうまで、泡立てて通入
する。温度を約２０’（１！に上昇させ、０．８ｇの１
．８−ジアザ［５，４，０］　ビシクロ−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）を添加し、そしてこの混合物を７５°Ｃ付
近の温度に２時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、生成
物を排液し、２回１５０ｃｍ３のエタノールで、次いで
２回１００ｃｍ’のジエチルエーテルで洗浄する。１５
ｇの８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオ
ロ−１−メチル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンー３−カルボン酸
が黄色固体の形態で得られ、融点３６０−３６２℃、こ
れをそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

エチル２−（２，７−ジクロロ−６−フルオロキノリン
−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレート
は、次の方法で調製する：１６０ｃｍ３の酢酸エチルお
よび１９ｃｍ”のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール中の１６
．５ｇのエチル２−　（２，７−シクロロ６−フルオロ
ー３−キノリニル）−３−オキソプロピオネートの懸濁
液を、２０゛Ｃ付近の温度に撹拌しながら２時間加熱す
る。反応混合物を減圧（２０ｋｐａ）下に５０００にお
いて濃縮乾固する。

乾燥抽出液を５０ｃｍ３のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして２回１０ｃｍ”のジエチルエーテルで洗
浄する。１６．５７ｇのエチル２（２，７−１クロロ−
６−フルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチ
ルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得ら
れる、融点１２２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

エチル２（２，７−ジクロロ−６−フルオロ３−キノリ
ニル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で調製
する： ４１０ｃｍ３のトリクロロメタンおよび２４ｃｍ３の塩
化チオニル中の３８．７５ｇの２．７ジフルオロー６−
フルオローキノリンー３−カルボン酸の懸濁液を、６０
°Ｃ付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。得られ
る溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に００において濃縮乾固
する。乾燥抽出液を合計２００ｃｍ３のトルエン中に取
り、そして再び同一条件下に減圧下に濃縮乾固する。得
られる黄色固体、融点１２４°Ｃ１を２３０ｃｍ”のの
無水テトラヒドロフラン中に溶解する。得られる溶液を
、撹拌しながら３０分かけて５〜ｌＯ°Ｃの温度におい
て、２０００ｍ３ののテトラヒドロフラン中のマグネシ
ウムキレートの溶液（その調製は後述する）中に滴々添
加する。温度を２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度において１．５時間撹拌する。得られる溶液
を、激しく撹拌しながら５°Ｃ付近の温度において、１
ｊ２の０．５Ｎ硫酸中に導入する。得られる懸濁液の温
度を２０°Ｃに上昇させ、そしてこの懸濁液をこの温度
においてさらに２時間撹拌する。この懸濁液をｌｌの酢
酸エチルで抽出し、有機相および水性相をケイ藻土シリ
カで濾過し、これにより少量の不溶性物質を除去し、そ
して水性相をさらに２回５００ｃｍ３の酢酸エチルで抽
出する。−緒にした有機抽出液を２回５００ｃｍ”のの
水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧（２０ｋＰａ）下に４０°Ｃにおいて濃縮乾固す
る。

残留物を２０°Ｃにおいて１００ｃｍ３のジエチルエー
テル中に取り、排液し、そして２回３０ｃｍ３のジエチ
ルエーテルで洗浄する。４０．５５ｇのエチル２−（２
，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−キノリニル）−３
−オキソプロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得
られる、融点１１２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの調製： ５０ｍ３の無水エタノール、０．２ｃｍ３のトリクロロ
メタンおよび２ｇのエチルモノマロネートを順次に６．
９ｇのマグネシウム削りくずに添加する。加熱後、４５
００ｍ３のエタノール中の２３．８ｇのエチルモノマロ
ネートの溶液を１５分かけて添加する。この混合物を７
０°Ｃ付近の温度に２０時間加熱し、そして減圧（２０
ｋ　Ｐ　ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留
物を２回１００ｃｍ３のトルエン中に取り、そして上と
同一条件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水テ
トラヒドロフランの添加により溶解して、２００ｃｍ”
の合計体積にする。

エチルモノマロネートは、Ｄ、Ｓ、プレスロウ（Ｂｒｅ
ｓ　ｌｏｗ）、Ｅ、バウムガルテン（Ｂａｕｍｇａ　ｒ
　ｔ　ｅ　ｎ）　、Ｃ，Ｒ，／’ウセル（Ｈａｕｓ’ｅ
ｒ）、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサ
イアティ−（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）、６６．
１２８７　（１９４４）に記載されている方法により調
製し、そして減圧下に蒸留する（沸点＝１３２°Ｃ／２
．７ｋＰａ）。

２７−ジクロロ−６−フルオロキノリン−３カルボン酸
は、次の方法で調製する： １．４Ａの水中の８９．３ｇの過マンガン酸カリウムの
溶液を、２８２ｃｍ”の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液お
よび２８２ｃｍ３の水中の６９゜５ｇの２，７−ジクロ
ロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，４−ジヒドロキ
ノリンの、１０℃に冷却した、撹拌した懸濁液に、１０
〜１４°Ｃの温度に保持しながら、１時間かけて添加す
る。温度を約２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物を
この温度においてさらに３０分間撹拌する。２６ｇのナ
トリウムジチオナイトを添加し、この混合物を２０８Ｃ
付近の温度において１０分間撹拌し、ケイ藻土シリカで
濾過し、そして濾過ケークを２回２５０ｃｍ３の水で洗
浄する。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして９０
ｃｍ３の３５％の塩酸の水溶液を添加する。形成する沈
澱を４回５０００ｍ３の酢酸エチルで抽出する。−緒に
した有機抽出液を３回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰ
ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。

残留物を３５０ｃｍ３のジエチルエーテル中に取り、排
液し、そして２回２００ｃｍ３のジエチルエーテルで洗
浄する。４５ｇの２．７−ジクロロ６−フルオロキノリ
ン−３−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点２３０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しない
で引き続く工程において使用する。

２．７−ジクロロ−６−フルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した： ５５．６ｃｍ’のホスホリルクロライドを、３０分かけ
て１０〜１５°Ｃにおいて撹拌しながら、２５０ｃｍ３
のトリクロロメタンおよび５４ｃｍ３のジメチルホルム
アミドの混合物に添加し、そしてこの混合物を２０℃付
近の温度において１時間撹拌する。５２ｇの７−クロロ
−６−フルオロ３．４−ジヒドロカルボスチリルを、激
しく撹拌しながら約２０°Ｃにおいて得られる溶液に少
しずつ添加する。得られる懸濁液を６０°Ｃ付近の温度
に加熱し、そしてこの温度においてさらに２時間撹拌す
る。反応混合物を、ペースト状混合物が得られるまで、
減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固
する。２５０ｃｍ５の水および２５０ｇの砕いた氷の混
合物を、激しく撹拌しながら、添加する。得られる固体
を約５°Ｃにおいて排液し、そして５回５°Ｃにおいて
１２５ｃｍ３の水で洗浄する。得られる湿った生成物お
よび５８ｇの酢酸ナトリウムを、１時間かけて、９０°
Ｃにおいて５０００ｍ３の水に、ｐＨを約６に維持する
ように、同時に添加する。この混合物を９０°Ｃにおい
てさらに１５分間撹拌し、温度を約５０°Ｃに上昇させ
、生成物をこの温度において排液し、そして約２０００
において３回２５０Ｃｍ”の水で洗浄する。５４．３ｇ
の２，７−ジクロロ−６−フルオロ−３ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンが、黄色固体の形態で得られる、
融点２６０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。

７−１１ｍ７−１ｌ−フルオロー３．４−ジヒドロカル
ボスチリルは、次の方法で調製する：３５０ｇの塩化ア
ルミニウムを、５分かけて激しく撹拌しな力ぐら、１７
４．５ｇの３″　−クロロ４′−フルオロ−３−（Ｎ−
クロロ）−プロピオアニリドに添加する。固体の混合物
を３０分かけて約６０６０に加熱する。温度はそれ自体
で約８０°Ｃに上昇し、そして反応混合物は液体となる
。

次いで、それを１１０°Ｃに１５分かけて加熱し、そし
て１１０〜１２０°Ｃに３時間保持する。この混合物（
約１１０°Ｃ）をを、１０分かけて激しく撹拌しながら
、５５０ｃｍ３の３５％塩酸および５００ｇの砕いた氷
の混合物中に注ぐ。温度を２０°Ｃに上昇させ、生成物
を排液し、そして６回５００ｃｍ３の水で洗浄する。

湿った生成物を１．２１のエタノールから再結晶化スル
。１０８ｇの７−クロロ−６−フルオロ３．４−ジヒド
ロカルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる
、融点２１５°Ｃ０３′−クロロ−４′−フルオロ−３
−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドは、次の方法で調
製した： ２００ｃｍ３のアセトン中の１２７ｇの３−クロロプロ
ピオニルクロライドの溶液を、撹拌しながら３５分かけ
て、５００ｃｍ３のアセトン中の２９１ｇの３−クロロ
−４−フルオロアニリンの、５５℃付近の温度の、溶液
に添加し、そしてこの混合物をこの温度に２時間保持し
た。約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を濾過により除去
し、そして２回２００ｃｍ３のアセトンで洗浄した。濾
液および一緒にした洗液を、撹拌しながら、２忍の水お
よび１ｋｇの水中に注いだ。温度を約２０°Ｃに上昇さ
せ、そしてこの混合物を４回５００ｃｍ３のジクロロメ
タンで抽出する。−緒にした有機抽出液を３回水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、６ｇのノリット（Ｎｏ
ｒｉｔ）植物木炭とともに１５分間撹拌し、ケイ藻土シ
リカで濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に℃におい
て濃縮乾固する。得られる固体を１３３ｃｍ３のシクロ
ヘキサンおよび６７ｃｍ３のジエチルエーテルの混合物
から再結晶化する。１７６ｇの３′−クロロ４′−フル
オロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドが、ベー
ジュ色固体の形態で得られる、融点９４°Ｃ０この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

実施例２ ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８（１−ピペ
ラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］　す７チリジンー・３−カルボン酸を、実施例１
の条件下に調製するが、ｌ　００ｃｍ３のピリジン中の
ｌＯｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［Ｎ　　［１，８］
　ナフチリジン−３カルボン酸および２８ｇのピペラジ
ンから出発する。５．５ｇの７−フルオロ−■−メチル
ー４オキソー８−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジン３−カ
ルボン酸へミハイドレートが、黄色固体の形態で得られ
る、融点３７０−３７５°Ｃ０実施例３ ７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−８（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８’］す７チリジン３−カルボン酸を、
実施例１の条件下に調製するが、５００ｍ３のピリジン
中の５ｇの８−クロロ７−フルオロ−１−メチル−４−
オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］　ナフチリジン−３−カルボン酸および１６ｇの１−
メチルビペラジンから出発する。反応混合物を減圧下に
濃縮した後、２５ｃｍ３の酢酸を残留物に添加し、これ
を１００ｃｍ３の水中に懸濁する。非常に少量の不溶性
物質をケイ藻土シリカで濾過して除去する。２００ｃｍ
３の３Ｎ水性水酸化カリウム溶液を濾液に添加し、そし
て再び非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過
して除去する。５ｃｍ３の酢酸を濾液に添加する。形成
する沈澱を排液し、そして３回５０ｃｍ３の水で洗浄す
る。

１７ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化した後
、３．２ｇの７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３５６
°Ｃ０ 実施例４ ８−（４−エチル−■−ピペラジニル）−７フルオロー
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を、
実施例５に後述する条件下に調製するが、２０ｃｍ３の
ピリジン中の１．８５ｇの８−クロロ−７−フルオロ−
■−メチルー４オキソー１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸および
２．７５ｇの１−エチルピペラジンから出発する。１゜
３ｇの８−（４−エチル−１−ピペラジニル）７−フル
オロ−１−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点２８５−２８６°
Ｃ０ 実施例５ ７−フルオロ−８−［４−（２−ヒドロキシルエチル＞
１−ピペラジニル］−１−メチルー４オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−
３−カルボン酸を、実施例１の条件下に調製するが、１
６ｃｍ３のピリジン中の１．６ｇの８−クロロ−７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸および６．８ｇの１−（２−ヒドロキシルエチル
）ピペラジンから出発する。反応混合物を減圧下に濃縮
した後、残留物を５０ｃｍ３の水中に取る。

この混合物を０．４ｃｍ３の酢酸の添加によりｐＨ６，
９とする。得られる沈澱を排液し、２回ｌＱ　ｃ　ｍ　
３の水で洗浄し、そして２回１０ｃｍ”のジメチルホル
ムアミドから再結晶化する。得られる沈澱を排液し、２
回１０ｃｍ３の水で洗浄し、そして１０ｃｍ３のジメチ
ルホルムアミドから再結晶化する。１．１ｇの７−フル
オロ−８−［４（２−ヒドロキシルエチル）−■−ピペ
ラジニル］ｌ−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２７５＋−２
７６°Ｃ０ 実施例６ ８−　（３，５−ジメチル−１−ピペラジニル）７−フ
ルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、実施例３の条件下に調製するが、３０ｃｍ３
のピリジン中の１．７ｇの８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び２．５ｇの２．６−シメチルビベラジンから出発する
。１゜１ｇの８−　（３，５−ジメチル−１−ピペラジ
ニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ１．４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジ
ン−３−カルボン酸へミハーイドレートが、黄色固体の
形態で得られる、融点２．９４−２９５Ｃ０ 実施例７ ■−エチルー７−フルオロー８−（１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　’
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を、実施例５
の条件下に調製するが、２０ｃｍ３のピリジン中の１．
６ｇの８−クロロ−７フルオロー１−エチル−４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナ
フチリジン３−カルボン酸および４．３ｇのピペラジン
から出発する。合計３００ｃｍ３のジメチルホルムアミ
ドから３回再結晶化後、Ｏ−９４ｇの１−エチル−７−
フルオロ−８−（１−ピペラジニル）４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１、８コナフチリジ
ン−３−カルボン酸トリハイドレートが、黄色固体の形
態で得られる、融点３２０−３２２°ｃ。

８−り四ロー７−フルオロー１−エチルー４オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂコ　［１゜８１ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を、実施例１の条件下に調製するが
、１０．５ｇの８−クロロ７−フルオロ−３−エトキシ
カルボニル−１メチル〜４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，’８］　ナフチリジン−３−
カルボン酸から出発する。９．３ｇの８−クロロ−７−
フルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３カルボ
ン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点３８０
°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。

８−クロロ−７−フルオロ−３−エトキシカルボニル−
■−メチルー４−オキソー１．４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３カルボン酸は、次
の方法で調製する： １６ｇのエチルアミンを、５分かけて１０〜１５°Ｃに
おいて、１３５ｃｍ３のエタノール中の１３．５ｇのエ
チル２−（２，７−ジクロロ−６＝フルオロキノリン−
３−カルボニル）−８−ジメチルアミノアクリレートの
撹拌した懸濁液に添加し、温度を約２０℃に上昇させ、
０．５ｇのＤＢＵを添加し、そしてこの混合物を２０°
Ｃ付近の温度に撹拌しながら２時間加熱する。２０℃付
近の温度に冷却後、沈澱を排液し、そして２回１００ｃ
ｍ３のエタノールおよび２回１００°Ｃのジエチルエー
テルで洗浄する。Ｉｏ、４ｇの８−クロロ−７−フルオ
ロ−３−エトキシカルボニル−１メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる
、融点３００３０１°Ｃ０この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

実施例８ ■−エチルー７−フルオロー８−（４−メチルｌ−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジ＝４７ ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−
カルボン酸を、実施例５の条件下に調製するが、１６ｃ
ｍ３のピリジン中の１．６ｇの８−クロロ−７−フルオ
ロ−１−エチル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８コナフチリジン−３−カルボン酸お
よび４．５ｇの４メチルピペラジンから出発する。合計
１２０Ｃｍ３のジメチルホルムアミドから４回再結晶化
した後、１．２ｇの１−エチル−７−フルオロ−８（４
−メチル−■−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー
３−カルボン酸の１％の水の溶媒和物が、黄色固体の形
態で得られる、融点２８５２８６°Ｃ０ 実施例９ １−エチル−７−フルオロ−８−（３−メチルｌ−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸を、
実施例１の条件下に調製するが、２．１ｇの８−クロロ
−１−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３
−カルボン酸、２０ｃｍ”のピリジンおよび２．４ｇの
２−メチルビペラジンから出発する。エタノール中に取
りそして減圧（２０ｋＰａ）下に°Ｃにおいて濃縮乾固
した後、固体の残留物を２０ｃｍ３の水および１０ｃｍ
３の２Ｎの水酸化カリウム溶液中に取る。

得られる水溶液を２回２０ｃｍ３のトリクロロメタンで
洗浄し、１００ｍ３の酢酸を添加し、この混合物を再び
２回４０ｃｍ３のトリクロロメタンで洗浄する。２３ｃ
ｍ’の４．５Ｎの水酸化カリウム溶液を添加し、そして
得られる懸濁液を９０°Ｃ付近の温度に冷却した後、沈
澱を排液し、そして３回１０ｃｍ３０水および２回１０
ｃｍ’のエタノールで洗浄する。各回１２０ｃｍ３のジ
クロロメタンから２回再結晶化した後、１．７ｇの１エ
チル−７−フルオロ−８−（３−メチル−ｌピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸か、黄色固
体の形態で得られる、融点３１　０−３　１　２°Ｃ０ 実施例ｌ０ １−エチル−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸を
、実施例５の条件下に調製するが、１６ｃｍ３のピリジ
ン中の１．６ｇの８−クロロ−７−フルオロ−１−エチ
ル−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸および２．３
ｇの１エチルピペラジンから出発する。１．４ｇの１エ
チル−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）７−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸の１．６％の
水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融点２８
７−２８８°Ｃ０実施例１１ １−エチル−７−フルオロ−８−［１−（２ヒドロキシ
エチル）−１−ピペラジニル］−４オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１８コナフチリジン−３−
カルボン酸を、実施例５の条件下に調製するが、１６ｃ
ｍ３のピリジン中の１．６ｇの８−クロロ−７−フルオ
ロ−■−エチルー４−オキソー１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンー３−カルボン
酸および２．６ｇの１−（２−ヒドロキシエチル）ピペ
ラジンから出発する。１．３ｇのｌ−エチル−７−フル
オロ−８−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル１−４−オキソ−１４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄
色固体の形態で得られる、融点２６４−２６５°Ｃ０ 実施例１２ フルオロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］　す７チリジンー３−カルボン酸を、実施例５
の条件下に調製するが、３００ｍ３のピリジン中の２．
２５ｇの８−クロロ−７フルオロー１−メチルアミノ−
４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］ナフチリジン−３−カルボン酸および２．４ｇの
ピペラジンから出発する。合計４００ｃｍ３のジメチル
ホルムアミドから３回再結晶化後、０．８２ｇのフルオ
ロ−１−メチルアミノ−４−オキソ−８（１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］　ナフチリジン−３−カルボン酸の１３．６％のジメ
チルホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点３２２３２４°ＣＯ ３−クロロ−７−フルオロ−１−メチルアミノ４−オキ
ソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフ
チリジン−３−カルボン酸は、次の条件下に調製するこ
とができる２ １６４ｃｍ３の酢酸中の１６．４ｇの８−り四ロー３−
エトキシカルボニル−７−フルオロ（Ｎ−ホルミル−Ｎ
−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンおよび１６４ｃ
ｍ３の水性１７．５％壇醋酸溶液懸濁液を１００°Ｃ付
近の温度に撹拌しながら４時間加熱する。１０°Ｃ付近
の温度に冷却した後、１６５ｃｍ３の３０％の消和石灰
を１０〜２０°Ｃにおいて添加する。生成物を排液し、
３回１５０ｃｍ３の水で、３回１５０ｃｍ３のエタノー
ルで、そして３回１５０ｃｍ”のジエチルエチルで洗浄
する。１３．６４ｇの８−クロロ７−フルオロ−１−メ
チルアミノ−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８１ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄
色固体の形態で得られる、融点３５４−３５６°Ｃ０こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。　　８−クロロ−３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］ナフチリジンは、実施例１の条件下に調製するが
、２００ｃｍ３のエタノール中の１９．２５ｇのエチル
２−（２，７−ジクロロ６−フルオロ−キノリン−３−
カルボニル）３−ジメチルアミノアクリレート、４．０
５ｇのＮ−ホルミル− ６ｇのＤＢＵから出発する。１６．４ｇの８−り四ロー
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ（Ｎ−ホルミル
−Ｎ−メチルアミノ）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンが、無色固
体の形態で得られる、融点２９６−２９８°ｃｏこの生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。

Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルヒドラジンは、カールＴｈ、
ベダーセン（Ｃａｒｌ　　Ｔｈ、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ）、
Ａｃｔａ、Ｃｈｅｍ、Ｓ＋ｃａｎｄ、、１８　（９）、
２１９９　（１９６４）に記載されている方法により調
製することができる。

実施例１３ ７−フルオ台−１−メチルアミノ−８−（４メチル−■
−ピペラジニル）−４−オキソ−１４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン
酸を、実施例１に類似する条件下に調製するが、２０ｃ
ｍ３のピリジン中の１゜９３ｇの８−クロロ−７−フル
オロ−■−メチルアミノー４−オキソー１．４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３〜カ
ルボン酸および２．４ｇの１−メチルビペラジンから出
発する。合計１５ｃｍ３のジメチルホルムアミドから結
晶化した後、０．９ｇの７−フルオロ−１メチルアミノ
−８−（４−メチル−１−ビペラジール）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナ
フチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点２６３−２６４°Ｃ０ 実施例１４ ７−フルオロ−１−メチルアミノ−８−（３メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸を、実施例５の条件下に調製するが、４０ｃｍ’の
ピリジン中の１．９３ｇの８−クロロ−７−フルオロ−
１−メチルアミノ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び４ｇの２−メチルピペラジンから出発する。得られる
粗生成物を３０ｃｍ３の水および７ｃｍ３の２Ｎ水性水
酸化カリウム溶液中に取る。非常に少量の不溶性物質を
ケイ藻土シリカで濾過して除去する。濾液を２回２０ｃ
ｍ３のジエチルエーテルで洗浄し、次いで生成物を３−
５ｃｍ３の４Ｎメタンスルホン酸により沈澱させる。得
られる沈澱を排液し、そして３回２０ｃｍ３の水および
３回２０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．２ｇの７
フルオロー１−メチルアミノ−８−（３−メチル−Ｉ−
ピペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸の３
．７％の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態で得ら
れる、融点３４３３４５°Ｃ０ 実施例１５ ■−シタロプロピル−７−フルオロ−１−メチルアミノ
−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−
３−カルボン酸を、実施例５の条件下に調製するが、１
０ｃｍ３のピリジン中のＩｇの８−クロロ−１−シクロ
プロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸および２．６ｇのピペラジンから出発する。０．
６ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−１−メチル
アミノ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１．４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン
−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
３４２−３４３°ＣＯ３−クロロ−１−シクロプロピル
−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸は
、実施例１０条件下に調製するが、８−クロロ−１シク
ロプロピル−３−エトキシカルボニル−７フルオロー４
−オキソ−１，４−ジヒドローベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］ナフチリジンから出発する。

４．８５ｇの８−クロロ−１−シクロプロピル７−フル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体
の形態で得られる、融点３３０°Ｃ０この生成物をそれ
以上精製しないで引き統〈工程において使用する。

８−クロロ−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンは、次の条
件下に調製する： ２０．６ｇのエチル２−　（２，７−ジクロロ６−フル
オロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチルアミノ
アクリレートおよび６ｇのシクロプロピルアミンの溶液
を、２０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。

反応混合物を減圧（２０ｋＰ　ａ）下に２０℃において
濃縮乾固する。

残留物を１８０ｃｍ３のエタノールおよびＬｏｇのＤＢ
Ｕ中に取り、そして得られる溶液を７８°Ｃ付近の温度
に４時間加熱する。２０°Ｃ付近の温度に冷却後、得ら
れる沈澱を排液し、そして６０ｃｍ３のエタノールで洗
浄する。１３．６５ｇの８クロロ−１−シクロプロピル
−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−４−オキソ
−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフ
チリジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融点２５６
°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
においで使用する。

実施例１６ １−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、実施例５の条件下に調製するが、１００ｍ３
のピリジン中の１ｇの８クロｃ＋−１−シクロプロピル
−７−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１゜８１す７チリジンー３−カルボン酸お
よび３ｇの１−メチルピペラジンから出発する。ｌ０ｃ
ｍ”のジメチルホルムアミドから再結晶化後、０．６３
ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ１．４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，，８］ナフチリジン−３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２５０°
Ｃ０ 実施例１７ ■−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（３メチル−
■−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、実施例１の条件下に調製するが、１０ｃｍ３
のピリジン中のＩｇの８クロロ−１−シクロプロピル−
７−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１゜８１す７チリジンー３−カルボン酸およ
び３ｇの２−メチルピペラジンから出発する。純粋な生
成物は２００ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶
化により補助的に精製した後得られる。

０．５ｇの１−シクログロビル−７−フルオロ８−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３
４３℃。

実施例１８ ■−シクロプロピルー８−（４−エチル−１ピペラジニ
ル）−７−フルオロ−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸を、実施例５の条件下に調製するが、２０ｃｍ’
のピリジン中の２ｇの８クロロ−１−シクロプロピル−
７−フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸およ
び２．７４ｇの１−エチル−ピペラジンから出発する。

２５％のジメチルホルムアミドを含有する１０５ｃｍ３
のエタノールからの第１再結晶化および引き統＜５０ｃ
ｍ３のジメチルホルムアミドを含有する７５ｃｍ３のエ
タノールからの第２再結晶化後、純粋な生成物が単離さ
れる。０．６７ｇの１シクロプロピル−８−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−７−フルオロ−４−オキソ−
１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチ
リジン−３−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で得られ
る、融点２５４℃。

実施例１９ １−シクロプロピル−８−［４−（２−ヒドロキシエチ
ル−１−ピペラジニル］−７−フルオロ４−オキソ−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，，８１ナフチリジ
ン−３−カルボン酸を、実施例５に類似する条件下に調
製するが、４００ｍ３のピリジン中の４ｇの８−クロロ
−１−シクロプロピル−７−フルオロ−４−オキソ−１
，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリ
ジン３−カルボン酸および６．７ｇの１−（２−ヒドロ
キシルエチル）−ピペラジンから出発する。

反応混合物を１１５°Ｃの温度において２２時間加熱す
る。純粋な生成物は、１０％のジメチルホルムアミドを
含有する２００ｃｍ５のエタノールから３回再結晶化後
単離される。０．９４ｇの１シクロプロピル−８−［４
−（２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジニル］−７−
フルオロー４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点２５５°Ｃ０ 実施例２０ ７−フルオロ−４−オキソ−８−（ｌ−ピペラジニル）
−１−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸を実施例５の
条件下に調製するが、２０ｃｍ３のピリジン中の１．７
ｇの８−クロロ−７フルオロー４−オキソ−１−ｔ−ブ
チル−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　
ナフチリジン−３−カルボン酸および４．３ｇのピペラ
ジンから出発する。純粋な生成物は、２０ｃｍ’のジメ
チルホルムアミドから再結晶化後得られる。

１．５ｇの７−フルオロ−４−オキソ−８−（１ピペラ
ジニル）−Ｉｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸の４
．５％の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、
融点２９０°ＣＯ３−クロロ−７−フルオロ−４−オキ
ソ−１ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［
１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は、次の方法で
調製することができる： １０ｃｍ３のエタノール中の１．８８ｇの８クロロ−３
−エトキシカルボニル−７−フルオロ４−オキソ−１−
ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］　ナフチリジン−３＝カルボン酸、５０ｍ３の水
および１５０ｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液の懸濁
液を７５°Ｃ付近の温度に撹拌しながら１時間加熱する
。２ｃｍ３の酢酸を得られる溶液に添加する。形成する
沈澱を排液し、そして３回１０ｃｍ３の水および３回ｌ
Ｑｃｍ３のエタノールで洗浄する。５０ｃｍ３のジメチ
ルホルムアミドから再結晶化後、１．７ｇの８−クロロ
−７−フルオロ−４−オキソ−１ｔ−ブチル−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３９８
℃。

８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
４−オキソ−１−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　Ｅｌ、８］　ナフチリジン３−カルボン酸は実
施例１７の条件下に調製するか、８．８６ｇのエチル２
−（２，７−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−
カルボニル）３−ジメチルアミノアクリレートおよび４
．０３ｇのむ一ブチルアミンを４５ｃｍ３のトリクロロ
メタン中、次いで４．５３ｇのＤＢＵおよび４５ｃｍ３
のエタノール中において出発する。５ｇの８−クロロ−
３−エトキシカルボニル−７フルオロー４−オキソ−１
−ｔ−ブチル−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］す７チリジンー３−カルボン酸が、黄色固体の形
態で得られる、融点２３９℃。

実施例２１ ７．４４ｇの２，２−ジメチルピペラジンおよび２０ｃ
ｍ３のピリジン中の２ｇの８−り四ロアーフルオロー１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁
液を、１１５°Ｃ付近の温度に４４時間加熱する。反応
混合物を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に約６０°Ｃにおい
て濃縮乾固する。残留物を５０ｃｍ３のエタノール中に
取り、そして再び上の条件下に減圧下に濃縮乾固する。

得られる固体を５０ｃｍ３のジエチルエーテル中に取り
、排液し、２回３０ｃｍ’の同一溶媒および２ｇのメタ
ンスルホン酸中に取る。非常に少量の不溶性物質をケイ
藻土シリカで濾過して除去する。２ｃｍ”の５０％の水
性水酸化カリウム溶液を得られる溶液に添加する。形成
する沈澱を排液し、そして約５０°Ｃにおいて３回２５
ｃｍ３の水でおよび１回５０ｃｍ３のエタノールで洗浄
する。

１．６ｇの８−（３，３−ジメチル−１−ピペラジニル
）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−
３−カルボン酸の４．９％の水の溶媒和物が、黄色固体
の形態で得られる、融点３６２−３６５°Ｃ８ 実施例２２ １２ｃｍ３のピリジンおよび３．５２ｇの１メチルピペ
ラジン中の１．２ｇの８−クロロ−７フルオロー１−（
２−フルオロエチル）−４オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸の懸濁液を、１１０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら
６時間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に
約６０００において濃縮乾固する。残留物を１５ｃｍ３
の水および２０ｍ３の酢酸中に取る。少量の不溶性物質
をケイ藻土シリカで濾過して除去する。６０ｍ３０２０
％の水性水酸化カリウム溶液を濾液に添加する。非常に
少量の不溶性物質を、再び、ケイ藻土シリカで濾過して
除去する。０．６ｃｍ３の酢酸を濾液に添加する。得ら
れる沈澱を排液し、２回５ｃｍ３の水および２回５ｃｍ
３のエタノールで洗浄する。０．６ｇの７−フルオロ−
１−（２フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３０６
＋−３０８℃。

８−クロロ−７−フルオロ−１−（２−フルオロエチル
）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は、実施例２
６の条件下に調製するが、２゜２ｇの８−り四ロー３−
エトキシカルボニル−７フルオロー１（２−フルオロエ
チル）−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１゜８］ナフチリジン−３−カルボン酸から出発す
る。

１０ｃｍ３のジメチルホルムアミドから２回再結晶化後
、１．４ｇの８−クロロ−７−フルオロ１−（２−フル
オロエチル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点３１０００゜ ８−クロロ−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−
１−（２−フルオロエチル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３
−カルボン酸は、次の方法で調製する： ２．７ｃｍ３のトリエチルアミンを、２５ｃｍ３のトリ
クロロメタン中の１．９ｇの２−フルオロエチルアミン
の懸濁液に添加する。３．５ｇのエチル２−　（２，７
−ジクロロ−６−フルオロ−キノリン−３−カルボニル
）−３−ジメチルアミノアクリレートを、約２０°Ｃに
おいて、得られる溶液に添加する。この温度において１
６時間撹拌後、この溶液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に
約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を２０ｃｍ３
のエタノルおよび３ｃｍ３のトリエチルアミン中に取り
、そして約７５°Ｃに２時間撹拌しながら加熱する。

約２０°Ｃに冷却後、不溶性物質を排液し、そして２回
１０ｃｍ３のエタノールおよび２回１０ｃｍ３のジイソ
プロピルエーテルで洗浄する。１．９ｇの８−クロロ−
３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−１（２−フル
オロエチル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が
、黄色固体の形態で得られる、融点２６８°Ｃ０この生
成物をそれ以上精製しないで弓き続く工程において使用
する。

実施例２３ ２．８ｇのピペラジンおよび４０ｃｍ３のジメチルスル
ホキシド中の２ｇの７．８−ジフルオロｌ−メトキシ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁液を、４０°
Ｃ付近の温度において分間撹拌する。約２０°Ｃに冷却
後、反応混合物を１５０ｃｍ３の水中に注ぎ、そして２
７．７５ｃｍ３の２Ｎメタンスルホン酸を添加する。非
常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除去
する。１５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液を得ら
れる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、３回１５
ｃｍ’の水で洗浄し、この混合物を１５０°Ｃ付近の温
度において１０分間撹拌する。

この懸濁液を約１００℃に冷却する；不溶性物質を排液
し、１００ｃｍ３のエタノール中に取り、そしてこの混
合物を７５°Ｃ付近の温度に１時間加熱する。不溶性物
質を約５０°Ｃにおいて排液し、そしてこの温度におい
て４０ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。１．８ｇの７−フ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−８−（１−ピペラ
ジニル）−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　ＣＬ　
Ｅ！１ナフチリジン−３−カルボン酸の２．４％の水の
溶媒和物が、褐色固体の形態で得られる、融点２９８３
００°ｃ。

７．８−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸は、次の条件下に調製する： ３０ｃｍ３の１７．５％の塩酸および３０ｃｍ３の酢酸
中の２．７８ｇの３−エトキシカルボニル７．８−ジフ
ルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に１時間加熱
する。２０°Ｃ冷却後、反応混合物を１００ｃｍ３の水
中に注ぐ。形成する沈澱を排液し、そして３回３０ｃｍ
３の水で、次いで２回５０ｍ３のエタノールで洗浄する
。

１００ｃｍ３の２０％のエタノールを含有するジメチル
ホルムアミドから再結晶化後、２．０３ｇの７，８−ジ
フルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８コナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３２５−３２
７°ＣＯ３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ
ｌ−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸は、
次の条件下に調製する： ２．１３ｇのトリエチルアミンを、４０ｃｍ３のトリク
ロロメタン中の１．７ｇのメトキシルアミンの懸濁液に
添加する。２０°Ｃ付近の温度において１５分間撹拌し
た後、３−６９ｇのエチル２（２−１０ロー６．７−ジ
フルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチルア
ミノアクリレートを得られる溶液にを添加し、そしてこ
の混合物を約２０℃において４．５時間撹拌する。反応
混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に５０°Ｃ付近において
濃縮乾固する。残留物を７０ｃｍ３のエタノール中に取
り、そしてこの混合物を７５℃付近の温度に３０分間加
熱する。約２０°Ｃに冷却後、得られる沈澱を排液し、
そして３回３０ｃｍ３のエタノールで洗浄する。２．６
７ｇの３−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−
１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、淡
黄色固体の形態で得られる、融点２６Ｂ−２６８Ｃ０ エチル２−（２−クロロ−５，７−ジ′フルオロキノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する＝７．１５ｇのＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタールおよび６０ｃｍ３
の酢酸エチル中の６．１７ｇのエチル３−（２−クロロ
−６゜７−ジフルオロ−３−キノリル）−３−オキソプ
ロピオネートの懸濁液を、７５°Ｃ付近の温度に１時間
１５分間加熱する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下
に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物５０ｃｍ”
のジイソプロピルエーテル中に取り、排液し、そして３
回２５ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。６−６５ｇのエチ
ル２−（２−クロロ６．７−ジフルオロ−キノリンー３
−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレートが、
オレンジ色固体の形態で得られる、融点１４０°Ｃ０エ
チル３−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ３−キノリ
ル）−３−オキソプロピオネートは、次の方法で調製す
る： ２９ｃｍ３の塩化チオニルおよび２２０ｃｍ３のトリク
ロロメタン中の１４．１３ｇの２−クロロ６．７−ジフ
ルオロキラリン−３−カルボン酸の懸濁液を、６０°Ｃ
付近の温度に４時間加熱する。

得られる溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約６０’０にお
いて濃縮乾固する。得られる残留物を７５ｃｍ３のｎ−
ヘキサン中に取り、排液し、そして２回６０ｃｍ”の同
一溶媒で洗浄する。１４．４ｇの得られる黄色固体を１
１５ｃｍ３のテトラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を
、撹拌しながら３５分かけて５〜１０°Ｃにおいて、後
述する条件下に調製した、５０ｃｍ３のテトラヒドロフ
ラン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレート
の溶液中に導入する。温度を約２０℃に上昇させ、そし
てこの混合物をこれらの条件下にさらに２時間撹拌する
。得られる溶液を、撹拌しながら３０分かけて約５０°
Ｃにおいて、５６０ｃｍ３の０．５Ｎ硫酸中に滴々導入
する。得られる懸濁液の温度２０°Ｃに上昇させ、次い
でこの懸濁液をこの温度においてさらに１．５時間撹拌
する。それを３回２５０ｃｍ３の酢酸エチルで抽出する
。

緒にした有機抽出液を２回２５０ｃｍ３の水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０
ｋＰａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる
残留物を５０ｃｍ’の２０％のジイソプロピルエーテル
を含有するｎ−ヘキサン中に取り、排液し、１０ｃｍ３
の同一混合物で洗浄し、そして６００ｍ３の３０％のｎ
−ヘキサンを含有するインプロパツールから再結晶化す
る。

１１．８ｇのエチル３−（２−クロロ−６，７ジフルオ
ロー３−キノリル）−３−オキソプロピオネートが、ク
リーム色固体の形態で得られる、融点１０７°Ｃ０エチ
ルモノラウレートのマグネシウムキレートの調製： ２ｃｍ”の無水エタノール、Ｏ，１ｃｍ３のテトラクロ
ロメタンおよびＩｇのエチルモノラウレートを、順次に
２．７８ｇのマグネシウム切屑に添加する。加熱後、１
８０ｃｍ３のエタノール中の９ｇのエチルモノラウレー
トの溶液を１５分かけて添加する。この混合物を７５°
Ｃ付近の温度に２０時間加熱し、そして減圧（２０ｋＰ
ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を２回
１００ｃｍ３のトルエン中に取り、そしてこの混合物を
上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰色粉末
を無水テトラヒドロフランを７０ｃｍ”の合計体積に添
加して溶解する。

２−クロロ−６，７−ジフルオロキラリン−３カルボン
酸は、次の方法で調製した： １．２１５Ａの水中の１１５ｇの過マンガン酸カリウム
の得られる溶液をを、１時間かけて温度を１０〜１４°
Ｃに維持しながら、９７０ｃｍ”のＩＮ水性水酸化カリ
ウム溶液中の７０．１８ｇの２−クロロ−６，７−ジフ
ルオロ−３−ホルミル１．４−ジヒドロキノリンの、１
０°Ｃに冷却した、撹拌した懸濁液に添加した。温度を
約２０°Ｃに上昇させ、そしてこの混合物をこの温度に
おいてさらに３０分間撹拌する。３８．５ｇのナトリウ
ムジチオネートを添加し、この混合物を２０°Ｃ付近の
温度において１０分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し
、そして濾過ケーク３回２０００ｍ３の水で洗浄する。

連成および水性洗液を一緒にし、そして１４０ｃｍ”の
３５％の水性塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を４回
８００ｃｍ”の酢酸エチルで抽出する。−緒にした有機
抽出液を２回５００ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）
下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。残留物を４００ｃ
ｍ３のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして２回
２００ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。

４９．２ｇの２−クロロ−６，７−ジフルオロキラリン
−３−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる
、融点２３２°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで
引き続く工程において使用する。

２−クロロ−６，７−ジフルオロ−３−ホルミル−１，
４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製したニ ア６．９ｃｍ”のホスホリルクロライドを、３０分かけ
て１０〜１５℃において、８００ｃｍ３のトリクロロメ
タンおよび７４．３５ｃｍ３のジメチルホルムアミドの
混合物に添加し、そしてこの混合物を２０°Ｃ付近の温
度において１時間撹拌する。６８．５ｇの６．７−ジフ
ルオロ−３，４ジヒドロカルボスチリルを、１０分かけ
て約２Ｑ　’Ｏにおいて激しく撹拌しながら、得られる
溶液に添加する。得られる溶液を６０℃付近の温度に加
熱し、そしてこの温度に２時間保持する。反応混合物を
、ペースト状混合物が得られるまで、減圧（２０ｋ　Ｐ
　ａ）下に５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。５００ｇの
氷および５００ｃｍ３の水の混合物激しく撹拌しながら
添加する。得られる固体を約５°Ｃにおいて排液し、そ
して５°Ｃにおいて３回３００ｃｍ３の水で洗浄する。

湿った得られる生成物および６０ｇの酢酸ナトリウムを
、１時間かけて、ｐＨを約６に維持するように、１．５
１の９０℃の水に同時に添加する。この混合物をさらに
３０分間９０°Ｃにおいて撹拌し、温度を約５０低下さ
せ、生成物を排液し、そして３回３００ｃｍ３の約２０
℃水で洗浄する。７０．１８ｇの２クロロ−６，７−ジ
フルオロ−３−ホルミル１．４−ジヒドロキノリンが、
黄色固体の形態で得られる、融点２６０°Ｃ０この生成
物をこの形態で引き続く工程において使用する。

６．７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
は、次の方法で調製する： １３４ｇの塩化アルミニウムを６７ｇの３′４′−ジフ
ルオロ−３−（Ｎ−クロロ）−プロピオアニリドに添加
し、次いで、約２分後、５ａｌａｎｉ１３５．９ｇの３
′、４″−ジフルオロ３−（Ｎ−り四口）−プロピオア
ニリドおよび２７２ｇの塩化アルミニウムを、少しずつ
１５分かけて添加する。温度はそれ自体で約６０°Ｃに
上昇し、そして反応混合物は液体となる。次いで、それ
を１１０°０３０分かけて加熱し、そして１１０〜１２
０℃に２時間保持する。反応混合物（約１１０°Ｃ）を
１０分かけて激しく撹拌しながら、８４０ｃｍ３の３５
％塩酸および１ｋｇの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度
を約２０°Ｃに上昇させ、そして生成物を排液し、そし
て６００ｃｍ３の水で、２回３００ｃｍ’ののエタノー
ルで５°Ｃにおいて、次いで２回４００ｃｍ３のジエチ
ルエーテルで約２０℃において洗浄する。１３１．５８
ｇの６，７−ジフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リルが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点２１６
°Ｃ０この生成物をこの形態で引き続く工程において使
用する。

３’　、４’−ジフルオロ−３−（Ｎ−クロロ）一８０
＝ プロピオアニリドは、次の方法で調製する＝１３９．１
６ｇの３−クロロ−ピロピオニルクロライドを、撹拌し
ながら１．５時間かけて、５５°Ｃに加熱した８０ｃｍ
’のピリジンおよび１゜５１のアセトン中の１２５ｇの
３，４−ジフルオロアニリンの溶液に添加し、そしてこ
の混合物をこの温度に１．５時間保持する。約２０°Ｃ
に冷却後、溶液を、撹拌しながら、１１の水および５０
０ｇの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約２０°Ｃに
上昇させ、そしてこの混合物を３回５００ｃｍ３のジク
ロロメタンで抽出する。−緒にした有機抽出液を５００
ｃｍ３のＩＮ塩酸および５回５００ｃｍ３の水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２
０に’Ｐａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得
られる固体を５００ｃｍ”のｎ−ヘキサン中に取り、排
液し、そして１００ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。２０
２．９ｇの３’　、４’−ジフルオロー：３−（Ｎ−ク
ロロ）−プロピオアニリドが、ベージュ色固体の形態で
得られる、融点７６°０゜この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。

実施例２４ ０．６ｇの１−メチルビペラジンおよび２０ｃｍ３のジ
メチルスルホキシド中の０．９３ｇの７゜８−ジフルオ
ロ−１−メトキシ−４−オキソ−１４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂ］　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン
酸の懸濁液を、８０℃付近の温度に５分間加熱する。約
２０に冷却後、１．５ｃ　ｍ　３の２Ｎメタンスルホン
酸を添加し、そして生成物を排液し、そして３回５ｃｍ
３の水で洗浄する。３０ｃｍ３の３０％のエタノールを
含有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、０．５
５ｇの７−フルオロ−■−メトキシー８−（４メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂ］　　［１，８］　ナフチリジン−３−カル
ボン酸が、褐色固体の形態で得られる、融点２７０℃。

実施例２５ ７ｃｍ３のジメチルスルホキシド中 ４７ｇの１−シクロプロピル−７，８−ジフルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］
　ナフチリジン−３−カルボン酸および０．６ｇの１−
メチルピペラジンの懸濁液を、８０°Ｃ付近の温度に１
５分間加熱する。反応混合物を２５ｃｍ３の水中に注ぎ
、そして９　ｃ　ｍ　３の１Ｎ塩酸を添加する。得られ
る固体を排液し、そして３回５ｃｍ”の水で洗浄する。

４．５ｃｍ３のエタノールおよび４．５ｃｍ３のジメチ
ルホルムアミドの混合物から１回再結晶化後、０．２９
ｇの１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２５０°
Ｃ０ ７，８−ジフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸は、は、次の方法で調製することが
できる： ２Ｑｃｍ”の１７．５％の塩酸および２０ｃｍ３の酢酸
中の１．９５ｇの１−シクロプロピル−３エトキシカル
ボニル−７，８−ジフルオロ−４オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］す７チリジンー３−
カルボン酸の懸濁液を、１００°Ｃ付近の温度に１．５
時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を１０
０ｃｍ３の水中に注ぐ。沈澱を排液し、そして３回２０
０ｍ３の水で洗浄する。３０ｃｍ３のジメチルホルムア
ミドおよび３０ｃｍ３のエタノールの混合物から１回再
結晶化後、１．３１ｇの１−シクロプロピル７．８−ジ
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸が、黄
色固体の形態で得られる、融点２８４−２８５°Ｃ０ １−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル７．８−
ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸は、
次の方法で調製する：２．２２ｇの１．８−ジアザ［５
，４，０１ビシクロデク−７−エン（Ｄ　Ｂ　Ｕ）およ
び１２０ｃｍ３のエタノール中の５−２７ｇのエチル２
クロロ−６，７−ジフルオロ−キノリン−３カルボニル
）−３−シクロプロピルアミノアクリレートの撹拌した
懸濁液を、７５°Ｃ付近の温度に３５分間加熱する。約
２０°Ｃに冷却後、反応混合物を１００ｃｍ３の水中に
取り、そして１回１００ｃｍ３および２回５０ｃｍ３の
トリクロロメタンで抽出する。−緒にした有機抽出液を
３回５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に約２０
°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる乾燥抽出液を３０
ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に取り、排液し、そ
して７５ｃｍ３のエタノールおよび７５ｃｍ３のジメチ
ルホルムアミドの混合物から再結晶化する。３．５７ｇ
の１−シクロプロピル３−エトキシカルボニル−７，８
−ジフルオロ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点２２．９−２３０エチル２
−（２−クロロ−６，７−ジフルオロキラリン−３−カ
ルボニル）−３−シクロプロピルアミノアクリレートは
、次の方法で調製する２、９１ｇのシクロプロピルアミ
ンおよび２５ｃ　ｍ　３のトリクロロメタンの６．２５
ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７−ジフルオロ−キ
ノリンー３−カルボニル）−３−ジメチルアミンアクリ
レートの溶液を、２０°Ｃ付近の温度において３時間撹
拌する。反応混合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°
Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液ヲ５０ｃＩＴｉ３
のジイソプロピルエーテル中に取り、排液し、次いで２
０ｃｍ３の同一溶媒で洗浄する。

５．２７ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７ジフルオ
ローキノリンー３−功ルボニル）−３シクロプロピルア
ミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる
、融点１１６−１１７°Ｃ０この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。

実施例２６ ６０ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび３ｇの１−メ
チルピペラジン中の４ｇの７．８．９トリフルオロ−１
−メチル−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸の懸濁
液を、８０°Ｃにおいて１．５時間加熱する。約２０°
Ｃに冷却後、１８ｃｍ３の１０％酢酸を得られる溶液に
添加する。形成する沈澱を排液し、３回５０ｃｍ３の水
で洗浄し、そして５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドか
ら再結晶化する。４ｇの７，９−ジフルオロ−１メチル
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融
点３１６°Ｃ８７，８，９−トリフルオロ−１−メチル
−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
゜８１ナフチリジン−３−カルボン酸は、次の方法で調
製する： ３０ｃｍ３の酢酸および３０ｃｍ３の５０％塩酸中の４
ｇの３−エトキシカルボニル−７，８，９トリフルオロ
−１−メチル−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンの懸濁液を、１００
°Ｃ付近の温度に２時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後
、１００ｃｍ”の水を添加する。形成する沈澱を排液し
、３回５０ｃｍ３の水で洗浄し、そして８０ｃｍ３のジ
メチルホルムアミドから再結晶化する。３．４ｇの７，
８゜９−トリフルオロ−１−メチル−４−オキソ−１゜
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸が、無色固体の形態で得られる、融
点３５０−３５２°ＣＯ ３−エトキシカルボニル−７，８，９−ト’Ｊフルオロ
ー１−メチルー４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンは、次の方法で調
製する： ５０ｃｍ３のエタノール中のｌｏｇのメチルアミンの約
５°Ｃの溶液を、１０分かけて５〜１０°Ｃにおいて、
約５°Ｃに保持した１５０ｃｍ”のエタノール中の１９
．３ｇのエチル２−（２−クロロ６．７．８−１リフル
オロ−キノリン−３−カフ ルポニル）−３−ジメチルアミノアクリレートの撹拌し
た懸濁液に添加し、この混合物を５〜ｌＯ°Ｃにおいて
時間撹拌し、そして温度を約２０°Ｃに上昇させる。７
．６ｇのＤＢＵを得られる溶液に添加し、そしてこの混
合物を約３０°Ｃに１時間加熱する。約２０°Ｃに冷却
後、生成物を排液し、そして２回１００ｃｍ３のエタノ
ールおよび２回１０００ｍ３のジイソプロピルエーテル
で洗浄する。１３．４ｇの３−エトキシカルボニル−７
８、９４リフルオロ−１−メチル−４−オキソ１、４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　Ｅｌ，８］　ナフチリジン
が、黄色固体の形態で得られる、融点３２０°Ｃ０この
生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使
用する。

エチル２−（２−クロロ−６、７．８−トリフルオロ−
キノリン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアク
リレートは、次の方法で調製することができる： ２７０ｃｍ３の酢酸エチルおよび３２ｃｍ３のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセクール中の２６
．７ｇのエチル３−（２−クロロ−６、７。

８−トリフルオロ−キノリン−３−カルボニル）３−オ
キソプロピオネートの懸濁液を、７５°Ｃ°Ｃ付近の温
度に撹拌しながら２時間加熱する。反応混合物を減圧（
２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾
燥抽出液を１７５ｃｍ３のジイソプロピルエーテル中に
取り、排液し、そして２回８５ｃｍ３の同一溶媒で洗浄
する。１９。

３２ｇのエチル２−（２−クロロ−６、７．８トリフル
オロ−キノリン−３−カルボニル）−３ジメチルアミノ
アクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、融
点１１８°Ｃｏこの生成物をそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。

エチル３−（２−クロロ−６、７．８−トリフルオロ−
３−キノリル）−３−オキソプロピオネートは、次の方
法で調製する： ６４０ｃｍ３のトリクロロメタンおよび８４ｃｍ３の塩
化チオニル中の４６．３ｇの２−クロロ６、７．８−１
−リフルオロキノリン−３−カルボン酸の懸濁液を、６
０°Ｃ付近の温度に撹拌しながら６時間加熱する。得ら
れる溶液を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて
濃縮乾固する。乾燥抽出液を１４０ｃｍ３の石油エーテ
ル（４０６０）中に取り、排液し、そして２回６０ｃｍ
３の同一溶媒で洗浄する。４７．６１ｇの得られる黄色
固体を４００ｃｍ’のテトラヒドロ７ラン中に溶解する
。この溶液を、撹拌しながら１．５時間かけて５〜１０
°Ｃにおいて、実施例２３の条件下に、２５００ｍ３の
テトラヒドロフラン中のエチルモノラウレートのマグネ
シウムキレートの溶液中に滴々導入する。温度を約２０
℃に上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件下にさ
らに２時間撹拌する。得られる溶液を、激しく撹拌しな
がら１時間かけて約５°Ｃにおいて、１７５０ｃｍ３の
０．５Ｎ硫酸中に滴々導入する。この混合物をこの温度
においてさらに２時間撹拌し、そして約５°Ｃにおいて
３回６００ｃｍ’のジエチルエーテルで抽出する。−緒
にした有機相を３回５０００ｍ３の水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）′Ｆに
約３０°Ｃにおいて濃縮乾固する。乾燥抽出液を１３５
ｃｍ３のジイソプロピルエーテルおよび１５ｃｍ３のｎ
−ヘキサンの混合物中に取り、約５°Ｃにおいて排液し
、そして同一温度において２回１１５ｃｍ３の同混合物
で洗浄する。４７．４ｇのエチル３−（２クロロ−６，
７，８，−トリフルオロ−３−キノリル）−３−オキソ
プロピオネートが、褐色固体の形態で得られる、融点７
８−８０°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。

２−り四ロー６．７．８−トリフルオロキノリン−３−
カルボン酸は、次の方法で調製するニア３０ｃｍ３の水
中の６９．６５ｇの過マンガン酸カリウムの溶液を、１
時間かけて温度１０〜１４°Ｃに保持しながら、５８５
ｃｍ３のＩＮ水酸化カリウム溶液中の４５．７ｇの２−
クロロ−６７，８，トリフルオロ−３−ホルミル−１，
４ジヒドロキノリンの約１０°Ｃに冷却した撹拌した懸
濁液に添加する。この混合物を約ｌＯ°Ｃにおい＝９１ てさらに３０分間撹拌する。１２ｇのナトリウムジチオ
ナイトを添加し、この混合物を約１０°Ｃにおいて１０
分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そして濾過ケー
クを３回４００ｃｍ３の水で洗浄する。濾液および洗液
を一緒にし、そして７０ｃｍ３の３５％の塩酸水溶液を
添加する。形成する沈澱を３回５００ｃｍ３の酢酸エチ
ルで抽出する。

緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に５゜°Ｃにおいて濃
縮乾固する。残留物を１００ｃｍ３のジエチルエーテル
および１００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルの混合物
中に取り、排液し、そして１００ｃｍ３の同一混合物で
洗浄する。４６゜４３ｇの２−り四ロー６．７．８−ト
リフルオロキノリン−３−カルボン酸が、無色固体の形
態で得られる、２２５−２３０　’Ｃ！で分解。この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。

２−クロロ−６，７，８−トリフルオロ−３ホルミル−
１，４−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する： ５０ｃｍ３のホスホリルクロライドを、４０分かけて５
〜１０℃において、５２５ｃｍ３のトリクロロメタンお
よび４９ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合物に添加
し、この混合物をこの温度において１５時間撹拌し、そ
して温度を約２０°Ｃに上昇させる。４６．８ｇの６．
７．８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルを漸進的に２０分かけて約２０°Ｃにおいて激しく撹
拌しながら、得られる溶液に添加する。この混合物を２
０℃付近の温度において３０分間撹拌し、約６０°Ｃに
加熱し、そしてこの温度に２．５時間保持する。反応混
合物を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮
乾固する。油状残留物てら激しく撹拌しながら５００ｇ
の氷中に注ぐ。１００ｇの酢酸ナトリウムてら少しずつ
３０分かけて添加する。得られる懸濁液を、１５分かけ
て激しく撹拌しながら、前照て約９０°Ｃに加熱したＩ
Ａの水中に注き、そしてこの混合物をこの温度において
さらに１５分間撹拌する。不溶性物質を約９０°Ｃにお
いて排液し、そして３回２５０ｃｍ３の水で洗浄する。

４’１７ｇの２−クロロ−６，７゜８−トリフルオロ−
３−ホルミル−１，４−ジヒドロキノリンが、無色固体
の形態で得られる、融点２２０°Ｃ０ ６，７，８−トリフルオロ−３，４−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する；４５０Ｃｍ’のエタノ
ールおよび１５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合
物中の２４．３５ｇの６７，８−トリフルオロカルボス
チリルの懸濁液を、撹拌しながら約５０°Ｃにおいて５
ｇのラネーニッケルの存在下に１気圧下に、水素の吸収
が止むまで水素化する。使用するＷ−２等級のラネーニ
ッケルを、前照て５０ｃｍ３のの水性２％酢酸溶液、２
回５０ｃｍ３の水および３回５０ｃｍ３のエタノールで
洗浄する。２５０ｃｍ３のジメチルホルムアミドを反応
混合物に添加し、そしてこの混合物を約５０°Ｃにおい
てケイ藻土シリカで濾過する。濾液を減圧（２０ｋ　Ｐ
　ａ）下に約７０°Ｃにおいて濃縮する。乾燥抽出液を
１５０ｃｍ３の水中に取り、排液し、そして２回５０ｃ
ｍ３の水で洗浄する。２３．６ｇの６．７．８−１リフ
ルオロ−３４−ジヒドロカルボスチリルが、薄いベージ
ュ色固体の形態で得られる、融点２１７°Ｃｏこの生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。

６．７．８−トリフルオロカルボスチリルは、次の方法
で調製する： ５２０ｃｍ３の酢酸および３８．１５ｃｍ３のトリエチ
ルアミン中の６０．８３ｇの４−クロロ６．７．８−）
リフルオロカルボスチリルの懸濁液を、■気圧下に５．
２５ｇの１０％炭素担持パラジウムの存在下に、水素の
吸収が止むまで、約２５°Ｃにおいて水素化する。次い
で、反応混合物を約４０℃に加熱し、そしてこの温度に
おいてケイ藻土シリカで濾過する。濾液を減圧（２０ｋ
ｐａ）下に約２０°Ｃにおいて濃縮する。乾燥抽出液を
４００ｃｍ３の水中に取る。不溶性物質を排液し、そし
て４回１７０ｃｍ’の水、２回１１００ｍ３のエタノー
ルおよび２回１００ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで
洗浄する。４８．３５ｇの６゜７．８−トリフルオロカ
ルボスチリルが、無色固体の形態で得られる、２８８°
Ｃにおいて昇華する。

この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。

４−クロロ−６，７，８−１リフルオロカルボスチリル
は、次の方法で調製する２ １７０ｃｍ３の３５％塩酸水溶液、４２００ｍ３の酢酸
および２５０ｃｍ３の水中の７０−４ｇの４−クロロ−
２−エトキシ−６，７，８−１−リフルオロキノリンの
懸濁液を、１００℃付近の温度に撹拌しながら時２間加
熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を約５°Ｃに
おいて１．１００ｃｍ３の水中に注ぎ、この混合物をこ
の温度において１５分間撹拌し、次いで不溶性物質を排
液し、そして３回２２０ｃｍ３の水で洗浄する。６１ｇ
の４−クロロ−６，７，８４リフルオロカルボスチリル
が、黄色固体の形態で得られる、融点２１３°Ｃ０この
生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使
用する。

４−クロロ−２−エトキシ−６，７，８−）リフルオロ
キノリンは、次の方法で調製する＝４３０ｃｍ’のホス
ホリルクロライド中の４３９ｃｍ３の２−エトキシ６．
７．８−トリフルオロ−４−ヒドロキシキノリンの懸濁
液を１００°Ｃ付近の温度に撹拌しながら３０分間加熱
する。得られる溶液を、体積が１００ｃｍ３になるまで
、減圧（２０ｋＰａ）下に約６０℃において濃縮する。

残留物を７５０Ｃｍ３の酢酸エチル中に取る。

得られる溶液を、撹拌しながら１０分かけて、４００ｃ
ｍ’の水および２００ｇの氷の混合物中に注ぎ、そして
混合物をこれらの条件下に３０分間撹拌する。有機抽出
液を分離した後、水性相を再び２回２５０ｃｍ３の酢酸
エチルで抽出する。

−緒にした有機抽出液を３回２５０ｃｍ３の水で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧（２０ｋ　Ｐ
　ａ）下に約４０°Ｃにおいて濃縮する。

得られる油状残留物を３７０ｃｍ３の石油エーテル（４
Ｃ１−６０）中に取る。ケイ藻土シリカで濾過した後、
濾液を減圧（２０ｋＰａ）下に約３０°Ｃにおいて濃縮
する。７．０．７ｇの４−クロロ２−エトキシ−６，７
，８−）リフルオロキノリンが、ベージュ色固体の形態
で得られる、融点４５°Ｃ０この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。

２−エトキシ６．７．８−トリフルオロ−４ヒドロキシ
キノリンは、次の方法で調製することができる： １２０ｃｍ”の７エニルオキシド中の１２２ｇの２．３
．１−）リフルオロ−Ｎ−［（１″　−エトキシ−２″
−エトキシカルボニル）エチリデン１アニリンの溶液を
、２５分かけて約２５０℃において、６０００ｍ３の７
エニルオキシド中に導入し、その間生成するエタノール
を蒸留により除去する。この温度において１５分間撹拌
した後、この溶液を約２０°Ｃに冷却し、そして７５０
ｃｍ３のｎ−ヘキサンを添加する。形成する沈澱を排液
し、そして３回２００ｃｍ３のｎ−ヘキサンで洗浄する
。６９．５ｇの２−エトキシ６．７．８トリフルオロ−
４−ヒドロキシキノリンが、ベジュ色固体の形態で得ら
れる、融点１７１°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

２．３．４−１−リフルオロ−Ｎ−［（１″　−エトキ
シ−２′−エトキシカルボニル）エチリデンコアニリン
は、次の方法で調製することができる２、３．４−トリ
フルオロアニリンを、撹拌しながら、８２０ｃｍ３のエ
タノール中の９０ｇの２−エトキシカルボニル−１−エ
トキシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添加す
る。約２０°Ｃにおいて４８時間撹拌した後、得られる
懸濁液を濾過する。濾液を減圧（２０ｋ　Ｐ　ａ）下に
約５０’Ｏにおいて濃縮する。油状残留物を２５０ｃｍ
３の水中に取る。得られる混合物を３回２００ｃｍ３の
ジエチルエーテルで抽出する。−緒にした有機抽出液を
４回１５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約３０°Ｃにおい
て濃縮する。１２２ｇの２．３．４−トリフルオロ−Ｎ
−［（１’　−二トキシ−２′−エトキシカルボニル）
エチリデンコアニリンが、黄色油の形態で得られる。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。

２−エトキシカルボニル−１−エトキシ−エチリデンア
ミン塩酸塩は、Ａ、ビンナー（Ｐｉｎｎｅｒ）ら、Ｂｅ
ｒ、Ｄｔｓｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｇｅｓ、２８，４７８　（
１９８５）に記載されている方法より調製した。

実施例２７ ４０ｃｍ３のジメチルスルホキシド中の２ｇの６．７．
８−トリフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１ナフチリジン
−３−カルボン酸および２．８ｇのピペラジンの懸濁液
を、約５０°Ｃの温度に撹拌しながら分間加熱する。約
２０°Ｃに冷却後、得られる懸濁液を、９．２２ｇのメ
タンスルホン酸を添加した、１００ｃｍ”の水中に注ぐ
。少量の不溶性物質ををケイ藻土シリカで濾過して除去
する。３２ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液を濾液
に添加する。得られる沈澱を排液し、３回５０ｃｍ３の
水で洗浄し、そして８０ｃｍ３のジメチルスルホキシド
から再結晶化する。１．４ｇの７．９−ジフルオロ−１
−メトキシ−４−オキソ８−（１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリ
ジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点３０５−３０８°Ｃ０ ６，７，８−１−リフルオロ−１−メトキシ−４オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］す７
チリジンー３−カルボン酸は実施例２５の条件下に調製
したが、９ｇの３−エトキシカルボニル−６，７，８−
１−リフルオロ−１−メトキシ−４−オキソ−１，４−
ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−
カルボン酸から出発する。７．７ｇの６．７．８−）リ
フルオロ１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点３２２
°Ｃ０ ３−エトキシカルボニル−６，７，８−トリフルオロ−
１−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン３−カルボン酸は
、次の方法で調製した：８．７ｃｍ３のトリエチルアミ
ンを１２０ｃｍ’のトリクロロメタン中の５．１ｇのメ
チルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液に添加する。得
られる溶液に、約２０°Ｃにおいて、７．８ｇのエチル
２−（２−クロロ−６，７，８−）リフルオロ−キノリ
ン−３−カルボニル）−３−ジメチルアミノアクリレー
トを添加する。この温度において２時間撹拌した後、こ
の溶液を減ＪＥ（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて
濃縮乾固する。得られる残留物を１５０ｃｍ３のエタノ
ールおよび１０ｃｍ”のトリエチルアミン中に取り、そ
してこの混合物を撹拌しながら３０分間加熱する。約２
０°Ｃに冷却後、不溶性物質を排液し、そして３回５０
ｃｍ３のエタノールおよび２回５０ｃｍ３のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。１２０ｃｍ３のジメチルホル
ムアミドから再結晶化した後、９ｇの３エトキシカルボ
ニル−６，７，８−トリフルオロ−１−メトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８
］ナフチリジン−３カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点２９８−３００°Ｃ０ 実施例２８ １．３５ｃｍ３の９８％ギ酸および３．２５ｃｍ３の３
０％水性ホルムアルデヒド溶液中の１゜１５ｇの７−フ
ルオロ−１−メチル−８−（３メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸の溶液を
、１００°Ｃ付近の温度に２時間加熱する。反応混合物
を減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮し、
次いで５ｃｍ３の水を添加し、得られる溶液を０．５ｃ
ｍ３の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液の添加によりｐＨ７
にし、そして１００°Ｃ付近の温度に２分間加熱する。

結晶化する生成物を２０°Ｃにおいて排液し、そして２
回１０ｃｍ３の水で洗浄する。得られる粗生成物を各回
１０ｃｍ３のジメチルホルムアミドから２回再結晶化す
る。０．５５ｇの８−　（３゜４−ジメチル−１−ピペ
ラジニル）−７−フルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリ
ジンー３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点３０６−３０８°Ｃ０ 実施例２９ 反応を実施例２８の条件下に実施するが、２゜３ｇの１
−ヱチルー７−フルオロ−８−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸、
２−２６ｃｍ３の９８％ギ酸および５．６ｃｍ３の３０
％ホルムアルデヒド水溶液から出発すると、１．７５ｇ
の８−（３゜４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１−
エチル７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２９：３−２９
４°Ｃ０ 犬真渥−３−０ 反応を実施例２８の条件下に実施するが、１゜９ｇの１
−シクロプロピル−７−フルオロ−８（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ１．４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸
、１．３８ｃｍ３のギ酸および３．３０ｃｍ３の３０％
ホルムアルデヒド水溶液から出発する。粗生成物を５０
ｃｍ３のエタノールから再結晶化した後、１．３ｇの１
シクロプロピル−８−（３，４−ジメチル−ｌピペラジ
ニル）−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２１９°
Ｃ０ 実施例３１ １２ｃｍ３のエタノール、５０ｍ３の２Ｎ水性水酸化カ
リウム溶液および７ｃｍ３の水中の０．８５ｇの１−シ
クロプロピル−３−エトキシカルボニル−７−フルオロ
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジン−３−カルポン酸の懸濁液を、８０°Ｃ付近の温
度に１時間加熱する。５．８ｃｍ″の１０％の酢酸水溶
液を添加した後、得られる沈澱を排液し、そして３回５
ｃｍ３の水で洗浄する。各回７．５ｃｍ３のエタノール
および７．５ｃｍ３のジメチルホルムアミドの混合物か
ら２回再結晶化した後、０．４ｇの１シクロプロピル−
７−フルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１
，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の
形態で得られる、融点２５０°Ｃ０ ■−シクロプロピルー３−エトキシカルボニル７−フル
オロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１
ナフチリジン−３−カルボン酸は、次の方法で調製する
ことができる：１．４ｇの１−メチルピペラジンおよび
２０ｃｍ３のジメチルスルホキシド中の１．２ｇの１−
シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７゜８−ジ
フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ
　　［１，８］ナフチリジンの懸濁液を、９５°Ｃ付近
の温度に４５分間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応
混合物を１００ｃｍ３の水で希釈し、そして３回３００
ｍ３のトリクロロメタンで抽出する。−緒にした有機抽
出液を３回３０ｃｍ”の水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約５
０°Ｃにおいて濃縮する。得られる固体を２０ｃｍ３の
ジイソプロピルエーテル中に取り、排液し、１０ｃｍ３
の同一溶媒で洗浄し、そして１５０ｃｍ３の酢酸エチル
から再結晶化する。■、１ｇの１−シクロプロピル−３
−エトキシカルボニル＝７−フルオロ−８−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２２３℃
。

実施例３２ １５ｃｍ３のエタノール、９０ｍ３の水および６ｃｍ３
の２Ｎ水性水酸化カリウム溶液中の０．９８ｇの３−エ
トキシカルボニル−７−フルオロ−１−メトキシ−８−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジ
ン−３−カルボン酸の懸濁液を、２０°Ｃ付近の温度に
おいて１時間撹拌する。５ｃｍ３の２Ｎ水性水酸化カリ
ウム溶液を得られる溶液に添加し、そしてこの混合物を
３回１０ｃｍ３のトリクロロメタンで抽出する。

−緒にした有機抽出液を３回５ｃｍ３の水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋ
Ｐａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる
乾燥抽出液を５ｃｍ”のジイソプロピルエーテル中に取
り、排液し、そして２回２ｃｍ’の同一溶媒で洗浄する
。３０ｃｍ３の３０％のエタノールを含有するジメチル
ホルムアミドから１回再結晶化した後、０−３ｇの７−
フルオロ−１−メトキシ−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、
褐色固体の形態で得られる、融点２７０℃。

３−エトキシカルボニル−７−フルオロ−−１メトキシ
−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフ
チリジン−３−カルボン酸は、次の方法で調製する： １５ｃｍ３のジメチルスルホキシド中の１．１７ｇの３
−エトキシカルボニル−７，８−ジフルオロ−１−メト
キシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
　［１，８］　す７チリジンおよび０．７ｇの１−メチ
ルピペラジンの懸濁液を、９５°Ｃ付近の温度に３０分
間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、反応混合物を６０ｃ
ｍ３の水中に注ぎ、そしてこの混合物を３回２５ｃｍ３
のトリクロロメタンで抽出する。−緒にした有機抽出液
を３回２５ｃｍ’の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰａ）下に約５０°
Ｃにおいて濃縮する。得られる固体を１０ｃｍ３のジイ
ソプロピルエーテル中に取り、排液し、そして５ｃｍ３
の同一溶媒で洗浄する。９０ｃｍ３のエタノールから再
結晶化した後、１．１８ｇの３−エトキシカルボニル−
７−フルオロ−１−メトキシ−８−（４−エチル−■−
ピペラジニル）４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄
色固体の形態で得られる、融点２３０°ｃ０実施例３３ 下の実施例３５の条件下に反応を実施するが、２ｇの３
−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−１−メチ
ル−４−オキソ−８−（パーヒドロ−１，４−ジアゼピ
ン−１−イル）−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］　ナフチリジンから出発すると、１．５ｇの７
．９−ジフルオロ１−メチル−４−オキソ−８−（パー
ヒドロ１．４−ジアゼピン−１−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３４０−
３４２°ＣＯ ３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ１−メチ
ル−４−オキソ−８−（パーヒドロ１．４−ジアゼピン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジンｈａ実施例３の条件下に調製する
が、２ｇの３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリ
フルオロ−１メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンおよび２ｇの
へキサヒドロ−１，４−ジアゼピンから出発する。

２ｇの３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−
１−メチル−４−オキソ−８−（パーヒドロ−１，４−
ジアゼピン−１−イル）−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジンが、黄色固体の形態で
得られる、融点２２６℃。

実施例３４ ２０ｃｍ３のエタノールおよび２０ｃｍ’のＩＮ水性水
酸化カリウム溶液中の０．８ｇの３−エトキシカルボニ
ル−７，９−ジフルオロ−１−メチル−４−オキソ−８
−（１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンの懸濁液を、７５°
Ｃ付近の温度に１．５時間加熱する。この温度において
１２ｇの１０％水性酢酸溶液を得られる溶液に添加する
。得られる不溶性物質を約７５°Ｃにおいて排液し、そ
して約２０℃において３回３０ｃｍ’の水で洗浄する。

９０ｃｍ３のジメチルホルムアミドから再結晶化した後
、０．５ｇの７．９−ジフルオロ−１−メチル−４−オ
キソ−８−（１−ピペラジニル）１．４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボ
ン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３４５−３４
７°ｃ０ ３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−１−メ
チル−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン
は、次の方法で調製した２３０ｃｍ３のジメチルスルホ
キシドおよび５ｇのピペラジン中の２ｇの３−エトキシ
カルボニル７．８．９−）リフルオロ−１−メチル−４
オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８
］ナフチリジンの懸濁液を、１００′ｃ付近の温度にお
いて２時間撹拌する。約１００’Ｃ！の得られる溶液を
、撹拌しながら、１５０ｃｍ３の水および５０ｇの氷の
混合物中に注ぐ。この溶液を３回４０ｃｍ３のトリクロ
ロメタンで抽出する。−緒にした有機相を２回５０ｃｍ
３のＯ，ＩＮメタンスルホン酸で抽出する。１０ｇの炭
酸カリウム−緒にした水性相に添加する。この混合物を
３回４−０ｃｍ３のトリクロロメタンで抽出する。−緒
にした有機抽出液を２回５０ｃｍ３の水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（２０ｋＰ
ａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得られる残
留物を２５ｃｍ３のエタノールから再結晶化する。０．
８ｇの３−エトキシカルボニル−１−メチル−４−オキ
ソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂコ［１，８］ナフチリジンが、黄色固体の形態
で得られる、融点２２１°Ｃ０ 実施例３５ ２０ｃｍ３のエタノールおよび２０ｃｍ３のＩＮ水性水
酸化カリウム溶液中の１．５ｇの（Ｒ５）３−エトキシ
カルボニル−７，９−ジフルオロｌ−メチル−８−（３
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−
ジヒドローペンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンの
懸濁液を、７５°Ｃ付近の温度に１．５時間加熱する。

この温度において、１２ｇの１０％酢酸水溶液を得られ
る溶液に添加する。得られる不溶性物質を約７５°Ｃに
おいて排液し、そして約２０°Ｃにおいて３回３００ｍ
３の水で洗浄する。１００ｃｍ”のジメチルホルムアミ
ドから１回再結晶化した後、０．９ｇの（Ｒ３）−７，
９−ジフルオロ−１−メチル−８（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が
、黄色固体の形態で得られる、融点３８０−３８２°Ｃ
０（Ｒ３）−３−エトキシカルボニル−７，９ジフルオ
ロ−１−メチル−８−（３−メチル−■ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１
，８］す７チリジンは、次の方法で調製した： ３０ｃｍ３のジメチルスルホキシドおよび５ｇの２−メ
チルピペラジン中の２ｇの３−エトキシカルボニル−７
，８，９−１−リフルオロ−１−メチル−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチ
リジンの懸濁液を、１００°Ｃ０Ｃ付近の温度に撹拌し
ながら２時間加熱する。

得られる溶液を、この温度において撹拌しながら、１５
０ｃｍ３の水および５０ｇの氷の混合物中に注ぐ。５ｇ
の炭酸カリウムを約２０°Ｃにおいて添加し、そしてこ
の混合物を３回５０ｃｍ”のトリクロロメタンで抽出す
る。−緒にした有機抽出液を２回５０ｃｍ’の水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧（
２０ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮乾固する。得
られる残留物を３００ｍ３のエタノールから再結晶化す
る。

１．６ｇの（Ｒ３）−３−エトキシカルボニル７．９−
ジフルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］　ナフチリジンが、黄色固体の形態で
得られる、融点２４０°Ｃ０実施例３６ 実施例３５の条件下に反応を実施するが、１ｇの３−エ
トキシカルボニル−■−エチル−７，９ジフルオロ−４
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８１す７チリジンから出発
すると、０．７ｇの１エチル−７，９−ジフルオロ−７
，９−ジフルオロ−４−オキソ−８−（ｌ−ピペラジニ
ル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
　ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で
得られる、融点３４０−３４２℃。

３−エトキシカルボニル−１−エチル７　＋　９ジフル
オロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジン
は実施例３５の条件下に調製するが、１．７５ｇの３−
エトキシカルボニル−１エチル−７，８，９−トリフル
オロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　
［１，８］ナフチリジンおよび４，３ｇのピペラジンか
ら出発すると、ｌ、１ｇの３−エトキシカルボニル１−
エチル−７，９−ジフルオロ−４−オキソ８−（１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］す７チリジンが、黄色固体の形態で得られる、
融点２２９℃。

実施例３７ 実施例３５の条件下Ｉこ反応を実施するが、１゜１ｇの
３−エトキシカルボニル−１−エチル−７゜９−ジフル
オロ−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
　ナフチリジンから出発すると、０．７５ｇの７，９−
ジフルオロ−１−エチル−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、融点３０８°ＣＯ ３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，９＝ジフル
オロ−８−（４−エチル−１−ピペラジニル）−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
ナフチリジンは実施例３の条件下に調製したが、１．４
ｇの３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，８，９
−）リフルオロ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ
［ｂｌ［１，８’ｌす７チリジンおよび４ｇの１−メチ
ルピペラジンから出発する。１．１ｇの３−エトキシカ
ルボニル−１−エチル−７，９−ジフルオロ８−（４−
エチル−１−ピペラジニル）−４オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１゜８］ナフチリジンが、黄
色固体の形態で得られる、融点２０６°ＣＯ ３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，８゜９−ト
リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン（ヨ、次の方法で調製
した： ４．５ｇのエチルアミンを、１０分かけて５〜１０℃に
おいて、約５°Ｃに保持した１００ｃｍ３のエタノール
中の７．１ｇのエチル２−（２−クロロ−６，７，８−
１−リフルオロ−キノリン−３カルボニル）−３−ジメ
チルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添加し、こ
の混合物を５〜ｌＯ℃において１時間撹拌し、そして温
度を約２０°Ｃに上昇させる。４ｇの１，８−ジアザ［
５゜４．０］　ビシクロデク−７−エン（ＤＢＵ）を得
られる溶液に添加し、そしてこの混合物を７５°Ｃ付近
の温度に１．５時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、生
成物を排液し、そして２回３０ｃｍ３のエタノールおよ
び２回５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄する
。４ｇの３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，８
，９−１−リフルオロ４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
ベンゾ［ｂｌ［１，８１ナフチリジンが、クリーム色固
体の形態で得られる、融点２８４°Ｃ０この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。

実施例３８ 実施例３５の条件下に反応を実施するが、１゜７ｇの７
，９−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル−１−エチ
ル−４−オキソ−８−（パーヒドロ−１，４−ジアゼピ
ン−１−イル）−１，４ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］　ナフチリジンから出発すると、１．１ｇの１
−エチル−７，９ジフルオロ−４−オキソ−８−（パー
ヒドロ１．４−ジアゼピン−１−イル）−１，４−ジヒ
ドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンー３
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点２７４
℃。

７．９−ジフルオロ−３−エトキシカルボニル１−エチ
ル−４−オキソ−８−（パーヒドロ１．４−ジアゼピン
−１−イル）−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
，１，８］ナフチリジンは実施例５の条件下に調製する
が、３ｇの３−エトキシカルボニル−１−エチル−７，
８，９−１−リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジンおよび
２ｇのへキサヒドロ−１，４−ジアゼピンから出発する
。

１．７ｇの７，９−ジフルオロ−３−エトキシカルボニ
ル−１−エチル−４−オキソ−８−（パーヒドロ−１，
４−ジアゼピン−１−イル）−１゜４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンが、黄色固体の形
態で得られる、融点１９００Ｃ０実施例３９ 反応は実施例３５の条件下に実施するが、２ｇの３−エ
トキシカルボニル−７，９−ジフルオロ４−オキソ−８
−（１−ピペラジニル）−１−ｔ−ブチル−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１８］ナフチリジンから出発
する。３５ｃｍ３のジメチルホルムアミドおよび３５ｃ
ｍ３のエタノルから再結晶化した後、１ｇの７．９−ジ
フルオロ−４−オキソ−８−（１−ピペラジニル）−１
−ｔ−ブチル−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，
８］ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点３１８℃。

３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−４−オ
キソ−８−（１−ピペラジニル）−１−ｔ−ブチル−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂコ［ｌ、８］す７チリジン
は実施例３５の条件下に調製するが、１．９ｇの３−エ
トキシカルボニル−７゜８．９−）リフルオロ−４−オ
キソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］
ナフチリジンおよび４．３ｇのピペラジンから出発する
。５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルおよび１０ｃｍ
３のプロパン−２−オールから１回再結晶化した後、２
ｇの３−エトキシカルボニル−７，９−ジフルオロ−４
−オキソ−８−（１−ピペラジニル）１−ｔ−ブチル−
１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］ナフチリジ
ンが、黄色固体の形態で得られる、融点１８６°ＣＯ ３−エトキシカルボニル−７，８，９−トリフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［ｌ
、８］す７チリジンは、次の方法で調製した： ９．５ｇのｔ−ブチルアミンを、約２０°０において５
分かけて、同一温度の１５０ｃｍ３のトリクロロメタン
中の１１．７ｇのエチル２−（２クロロ−６，７，８４
リフルオロ−キノリン３−カルボニル）−３−ジメチル
アミノアクリレ−４の撹拌した溶液に添加する。約２０
°Ｃにおいて４時間撹拌した後、この溶液を減圧（２０
ｋＰａ）下に約５０°Ｃにおいて濃縮する。得られる残
留物を１００ｃｍ”の中に取る。５ｇのＤＢＵを得られ
る溶液に添加し、そしてこの混合物を７５０Ｃ付近の温
度に３時間加熱する。約２０°Ｃに冷却後、得られる沈
澱を排液し、そして２回５０ｃｍ３のエタノールおよび
２回５０ｃｍ３のジイソプロピルエーテルで洗浄する。

９，５ｇの３−エトキシカルボニル−７，８，１１−リ
フルオロ−４オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１゜８］ナフチリジンが、無色固体の形態で得ら
れる、融点２２９°Ｃ０この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。

実施例４０ 実施例３５の条件下に反応を実施するが、１ｇの１−シ
クロプロピル−３−エトキシカルボニル７．９−ジフル
オロ−４−オキソ−８−（ｌピペラジニル：）−１，４
−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジンか
ら出発すると、０．７０ｇ（７）１−シクロプロピル−
７，９−ジフルオロ４−オキソ−８−（１−ピペラジニ
ル）−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　［１，８］　
ナフチリジン−３−カルボン酸が、黄色固体の形態で得
られる、融点３０５−３０７℃。

■−シクロプロピルー３−エトキシカルボニル７．９−
ジフルオロ−４−オキソ−８−（１ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ［１，８］　ナフチリジ
ンは実施例３５の条件下に調製するが、１．５ｇの１−
シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，８，９
−）リフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ［１，８］す７チリジンおよび２．７ｇのピペ
ラジンから出発する。４０ｃｍ５のプロパン−１オール
から１回再結晶化した後、１ｇの１−シクロプロピル−
３−エトキシカルボニル−７，９ジフルオロ−４−オキ
ソ−８−（ｌ−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−ベ
ンゾ［ｂｌ　　Ｅｌ、８］す７チリジンが、黄色固体の
形態で得られる、融点２５６°Ｃ０ 実施例４１ 反応は実施例３５の条件下に実施するが、１゜７ｇの１
−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル−７，９−
ジフルオロ−８−（４−メチル１−ピペラジニル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，
８］　ナフチリジンから出発する。６０ｃｍ３のエタノ
ールから再結晶化した後、１．３ｇの１−シクロプロピ
ル−７，９−ジフルオロ−８−（４−メチル−１−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−カルボン酸が
、オレンジ色固体の形態で得られる、融点２７８°Ｃ０ ■−シクロプロピルー３−エトキシカルボニル−７，９
−ジフルオロ−８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［
１，８］ナフチリジンは実施例３５の条件下に調製する
が、１．５ｇの１−シクロプロピル−３−エトキシカル
ボニル−７，８゜９−トリフルオロ−４−オキソ−１，
４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８１ナフチリジ
ンおよび３ｇの１−メチルビペラジンから出発する。

１．５ｇ（７）ｌ−シクロプロピル−３−エトキシカル
ボニル−７，９−ジフルオロ−８−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］　す７チリジンが、黄色固体の
形態で得られる、融点２３０°Ｃ０実旅例４２ 反応は実施例３５の条件下に実施するが、１゜９ｇの（
Ｒ３）−１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル
−７，９−ジフルオロ−８−（３メチル−１−ピペラジ
ニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ
　　［１，８１ナフチリジンから出発する。２０ｃｍ３
のジメチルホルムアミドおよび２０ｃｍ３のエタノール
の混合物から再結晶化した後、１．１ｇの（Ｒ３）−１
−シクロプロピル−７，９−ジフルオロ−８−（３メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−
カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点３０９
°Ｃ０ （Ｒ３）−１’−シクロプロピル−３−エトキシカルボ
ニル−７，９−ジフルオロ−８−（３−メチル−１−ピ
ペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８１ナフチリジンは実施例３５の条件下
に調製するが、１．８ｇの１−シクロプロピル−３−エ
トキシカルボニル７．８．９−１リフルオロ−４−オキ
ソ−１゜４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　
ナフチリジンおよび２ｇの（Ｒ３）−２−メチルピペラ
ジンから出発する。１５０ｍ３のプロパン−２−オルお
よび１５ｃｍ３のジイソプロピルエーテルから再結晶化
した後、１．９ｇの（Ｒ３）−１シクロプロピル−３−
エトキシカルボニル−７゜９−ジフルオロ−８−（３−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンが、
黄色固体の形態で得られる、融点１９０°Ｃ０ 本発明は、その範囲内に、活性成分として、少なくとも
１種の一般式（１）の化合物（遊離塩基または塩の形態
）と、１種または２種以上の適合性の製剤学的に許容さ
れうる希釈剤またはアジュバントとを含んでなる、ヒト
および獣の医学において使用することができる製剤学的
組成物を包含する。これらの組成物は、経口的に、非経
口的に、または経直腸的に投与することができる。

使用できる経口的投与のための固体の組成物は、錠剤、
大割、散剤および顆粒である。このような固体の組成物
において、本発明による活性化合物を１種または２種以
上の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースま
たは澱粉と混合する。

組成物は、また、希釈剤以外の物質、例えば、滑剤、例
えば、ステアリ酸マグネシウムを含有することができる
。

使用できる経口的投与のだめの液状組成物は、不活性希
釈剤、例えば、水およびパラフィン油を含有する、製剤
学的に許容されうる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップお
よびエリキシルである。これらの組成物は、また、希釈
剤以外の物質、例えば、湿潤剤、甘味剤、香味剤または
香料生成物を含有することができる。

非経口的投与のための組成物は、水性または非水性の無
菌の溶液、懸濁液または乳濁液であることができる。溶
媒または賦形剤として使用できる物質は、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、植物性油、とくに
オリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えば、
オレイン酸エステルである。これらの組成物は、また、
アジュバント、とくに湿潤剤、乳化剤および分散剤を含
有することができる。滅菌は、いくつかの方法において
、例えば、細菌学的フィルターによる濾過によって、組
成物中の滅菌剤の混入によって、照射によって、あるい
は加熱によって実施することができる。それらは、また
、使用時に、無菌の水または他の無菌の注射可能な媒質
中に溶解できる、無菌の固体組成物の形態で調製するこ
とができる。

経直腸的投与のための固体の組成物は、活性生成物の外
に、賦形剤、例えば、カカオバターまたはサポーワック
ス（ｓｕｐｐｏ−ｗａｘ）を含有することができる、座
薬または経直腸的カプセル剤である。

ヒトおよび獣の治療において、本発明による組成物はバ
クテリア由来の感染の処置にとくに有用である。

般に、投与量は、医師によって決定され、そして年令、
感染の程度および処置すべき患者に関する他の因子の関
数として最も適当であると医師が考える量である。一般
に、投与量は、大人について経口的または非経口的投与
の経路により、０．１〜１ｇの活性生成物／２回／日で
ある。

次の実施例は、本発明による製剤学的組成物を例示する
。

実」１例 ２５　Ｑｍｇの投与量の活性生成物を含有するしかつ次
の組成を有する錠剤を、慣用の技術により調製する。

１−ジクロルプロピル−７−フルオロ−８（ｌ−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ
ｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸　　　　
　　　　　２５０ｍｇ澱粉　　　　　　　　　　　　　
　５０ｍｇラクトース　　　　　　　　　　　３５ｍｇ
タルク　　　　　　　　　　　　　　１５ｍｇ般式（１
）の生成物は、また、植物および野菜の抗バクテリア処
置のための農薬学の分野における値を有する。式（Ｉ）
の化合物を含有する農薬学的使用のための組成物は、ま
た、本発明の範囲内に入る。

そのうえ、一般式（Ｉ）の生成物は、また、有機または
無機の材料のだめの防腐剤または消毒剤として、とくに
、染料、脂肪物質、紙、木材およびポリマーの工業にお
いであるいは繊維材料の工業、食品工業または水の処理
において、使用することができる。一般式（１）の生成
物を純粋な形態でまたは適合性の希釈剤またはアジュバ
ントと組み合わせて含有する組成物は、また、本発明の
範囲内に入る。

更に詳細には、本発明の化合物は下記の試験に暴露され
た： 試験管内の静菌性活性 適当な培地（ミュラー・ヒントン［Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉ
ｎｔｏｎ］アガー）の既知容量（２０ｃｍ３）を含む一
連の平板培養基に、この容量の１／１０の、試験中の生
成物の等比級数的な一連の希釈物（比−２）を添加した
。平板にトリプシン大豆ブロス中に微生物の単位を形成
する１０４のコロニーのスポットを配布する多点接種器
で接種し、３７°Ｃで１８時間インキュベートし、同じ
培地中で１／１００に希釈した。

接種後、平板を３７°Ｃで２４時間インキュベートした
。

最低阻害濃度は微生物の発育が阻害される最低の濃度で
ある。

マウス中の腹腔内感染に対する活性 ５％の豚のムチンで適当に希釈された′脳・心インフュ
ージョン″培地（デイフコ［Ｄｉｒｃｏｌ　）中に試験
微生物の１８時間培養物の適当に振盪した培養基０．５
ｃｍ３をマウスの腹腔内に注射した。

この接種により対照動物は２４ないし４８時間内に死亡
する。試験中の試料は接種の日に５時間間隔で二回皮下
注射され、最初の投薬は微生物の接種後１時間に与えら
れる。５０ｃｍ３７ｋｇの容積内に含まれる一単位の投
薬量が用いられた。

５０％治療投薬量（ＣＤ５０）は、各投薬が行われた試
験下に治療された動物の半数を試験期間中生存させる化
合物の投薬量である。下記の結果が得られた： 本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

ｌ、式： 式中、 Ｒ１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ３はアルキルでありかつＲ４およびＲ６は異なりそし
て水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６は水素またはフッ素
原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジン誘導体、そ
の金属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、お
よびその水和された形態および、適当ならば、その異性
体およびそれらの混合物。

２、式中、 Ｒ□は水素または１または２個の炭素原子を有するヒド
ロキシルで置換されていてもよいアルキルであり、 Ｒ２は水素または１〜４個の炭素原子を有する、フッ素
で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルであり、 Ｒ３はメチルでありかつＲ４およびＲ６は異なりそして
水素またはメチルであるか、あるいはＲ３は水素または
メチルでありかつＲ６およびＲ６は水素であり、 Ｒ６は水素またはフッ素であり、そしてｎは１または２
である、 の上記第１項記載のベンゾナフチリジン誘導体、その金
属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、および
その水和された形態および、適当ならば、その異性体お
よびそれらの混合物。

３．７−フルオロ−１−メチル−８−（３−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−１，４ジヒドロ−ベン
ゾ［ｂｌ　　［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸
およびその塩である、上記第１項記載のベンゾナフチリ
ジン誘導体。

４．１−エチル−７−フルオロ−８−（ｌ−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロベンゾ［ｂｌ　　
［１，８］す７チリジンー３−カルボン酸およびその塩
である、上記第１項記載のベンゾナフチリジン誘導体。

５、■−シクロプロピル−７−フルオロ−８（ｌ−ピペ
ラジニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ベンゾ［
ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン３−カルボン酸および
その酸である、上記第１項記載のベンゾナフチリジン誘
導体。

６．７．９−ジフルオロ−１−メチル−８−（４メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−１゜４−ジヒドロ
−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン−３−カル
ボン酸およびその塩である、上記第１項記載のベンゾナ
フチリジン誘導体。

７．８−（３，４−ジメチル−１−ピペラジニル）−１
−エチル−７−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−ベンゾ［ｂｌ　　［１，８］　ナフチリジン−３−
カルボン酸およびその塩である、上記第１項記載のベン
ゾナフチリジン誘導体。

８、式： 式中、 Ｒ□は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ３はアルキルでありかつＲ４およびＲ５は異なりそし
て水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ４およびＲ５は水素であり、Ｒ６は水素またはフッ素
原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘導体、そ
の金属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、お
よびその水和された形態および、適当ならば、その異性
体およびそれらの混合物を調製する方法であって、式： 式中、Ｒ１、Ｒ３、ＲいＲ５およびｎは上に定義した通
りである、 のピペラジンを、式： 式中、Ｒ２は上に定義した通りであり、モしてＨａｌは
、Ｒ６が水素である場合、フッ素、塩素または臭素であ
るか、あるいはＨａｌの両者はフッ素である、 のベンゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジンと反応させ
、次いで得られる生成物においてＲ１が水素でありかつ
Ｒ１がメチルである生成物を調製しようとする場合、得
られる生成物を８−（４−メチル１−ピペラジニル）−
ベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体に転化し、次いで必要
に応じて得られる生成物を塩に転化することを特徴とす
る方法。

９、式： 式中、 Ｒ４は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ３はアルキルでありかつＲ，およびＲ６は異なりそし
て水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ６は水素またはフッ素
原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のべｙゾ［ｂｌ　　［１，８］ナフチリジン誘導体、そ
の金属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、お
よびその水和された形態および、適当ならば、その異性
体およびそれらの混合物を調製する方法であって、式： 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｎは
上に定義した通りであるか、あるいはＲ２は保護された
アルキルアミノ基であり、そしてＡｌｋは１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル基で
ある、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、酸に
転化する既知の方法により転化し、次いで、適当ならば
、保護基をアルキルアミノ基から除去し、および／また
は、得られる生成物においてＲ１が水素でありかつＲ□
がメチルである生成物を調製しようとする場合、得られ
る生成物を８（４−メチル−１−ピペラジニル）−ベン
ゾ［ｂｌナフチリジン誘導体に転化し、次いで必要に応
じて得られるベンゾ［ｂｌナフチリジン誘導体を塩に転
化することを特徴とする方法。

１０、式： 式中、 Ｒ１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 Ｒ２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ８はアルキルでありがっＲ４およびＲ６は異なりそし
て水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ６は水素またはフッ素
原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
は各々３〜６個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾナフチリジン誘導体、その金
属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、および
その水和された形態および、適当ならば、その異性体お
よびそれらの混合物からなることを特徴とする、抗バク
テリア剤として有用な製剤、農薬、防腐剤または消毒剤
組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルで
   あり、 Ｒ＿２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロア
   ルキル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ＿３はアルキルでありかつＲ＿４およびＲ＿５は異な
   りそして水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ＿３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありか
   つＲ＿４およびＲ＿５は水素であり、Ｒ＿６は水素また
   はフッ素原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
   状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
   は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体、その金
   属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、および
   その水和された形態および、適当ならば、その異性体お
   よびそれらの混合物。 ２、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルで
   あり、 Ｒ＿２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロア
   ルキル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ＿３はアルキルでありかつＲ＿４およびＲ＿５は異な
   りそして水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ＿３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありか
   つＲ＿４およびＲ＿５は水素であり、Ｒ＿６は水素また
   はフッ素原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
   状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
   は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体、その金
   属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、および
   その水和された形態および、適当ならば、その異性体お
   よびそれらの混合物を調製する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５およびｎは上に
   定義した通りである、 のピペラジンを、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿２は上に定義した通りであり、そしてＨａｌ
   は、Ｒ＿６が水素である場合、フッ素、塩素または臭素
   であるか、あるいはＨａｌの両者はフッ素である、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジンと反応させ、次
   いで得られる生成物においてＲ＿１が水素でありかつＲ
   ＿１がメチルである生成物を調製しようとする場合、得
   られる生成物を８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
   −ベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体に転化し、次いで必
   要に応じて得られる生成物を塩に転化することを特徴と
   する方法。 ３、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルで
   あり、 Ｒ＿２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロア
   ルキル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ＿３はアルキルでありかつＲ＿４およびＲ＿５は異な
   りそして水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ＿４は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありか
   つＲ＿４およびＲ＿５は水素であり、Ｒ＿６は水素また
   はフッ素原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
   状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
   は各々３〜６個の炭素原子を有する、 のベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン誘導体、その金
   属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、および
   その水和された形態および、適当ならば、その異性体お
   よびそれらの混合物を調製する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５、Ｒ＿
   ６およびｎは上に定義した通りであるか、あるいはＲ＿
   ２は保護されたアルキルアミノ基であり、そしてＡｌｋ
   は１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状
   のアルキル基である、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、酸に
   転化する既知の方法により転化し、次いで、適当ならば
   、保護基をアルキルアミノ基から除去し、および／また
   は、得られる生成物においてＲ＿１が水素でありかつＲ
   ＿１がメチルである生成物を調製しようとする場合、得
   られる生成物を８−（４−メチル−１−ピペラジニル）
   −ベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体に転化し、次いで必
   要に応じて得られるベンゾ［ｂ］ナフチリジン誘導体を
   塩に転化することを特徴とする方法。 ４、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＿１は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルで
   あり、 Ｒ＿２は水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロア
   ルキル、アルコキシまたはアルキルアミノであり、 Ｒ＿３はアルキルでありかつＲ＿４およびＲ＿５は異な
   りそして水素またはアルキルであるか、あるいは Ｒ＿３は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありか
   つＲ＿４およびＲ＿５は水素であり、Ｒ＿６は水素また
   はフッ素原子であり、そしてｎは１または２であり、 前記アルキル基は１〜４個の炭素原子を有し、各々直鎖
   状もしくは分枝鎖状であり、そして前記シクロアルキル
   は各々３〜６個の炭素原子を有する、 の少なくとも１種のベンゾナフチリジン誘導体、その金
   属塩、その窒素塩基との付加塩、その酸付加塩、および
   その水和された形態および、適当ならば、その異性体お
   よびそれらの混合物からなることを特徴とする、抗バク
   テリア剤として有用な製剤、農薬、防腐剤または消毒剤
   組成物。