HU205115B - Process for producing 1,8-benzonaphthyridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya © általános képletű 1,8-benzojbjnaftiridin-száimazékok, sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.

A 4 229 456 számú és a 4 133 885 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (A) általános képletű nafürídinszármazékot ismertet, ahol X jelentése oxigénatom,

Ri,R₂, R3, R4 és Rs szubsztituensek közül kettő együttesen benzolgyűrűt képezhet.

Ezek a vegyületek a gyomorsav elválasztását gátolják.

A 3 302 126 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás (B) általános képletű vegyületet ismertet, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak, a képletben

X, Y és Z jelenthet egy O-t vagy -NR4 általános képletű csoportot vagy CRs=CRs általános képletű csoportot, ahol

Rs szubsztituensek benzolgyűrűt képezhetnek. Azt találtuk, hogy az © általános képletű vegyületek, sóik értékes antibakteriáEs hatással rendelkeznek, a képletben

Rí jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy hidroxi-alkil-csoport,

R₂ jelentése alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, alkil-oxí-csoport vagy alkilamino-csoport,

R₃ jelentése alkilcsoport és

Rí és R5 jelentése azonos vagy eltérő hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és Rí és Rs jelentése hidrogénatom,

Rs jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és n értéke 1 vagy 2.

Az alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoportok, a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos csoport.

A © általános képletű vegyületek vizet is tartalmazhatnak, amelyek szintén a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közé tartoznak.

Az © általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Π) általános képletűpiperazint, ahol a képletben Rí, R3, R₄, Rí és n jelentése a fentiek szerinti, helyettesítünk egy (H) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékkal, ahol R₂ jelentése a fentiek szerinti, Hal jelentése fluoratom, klőratom vagy brómatom, ha Rs jelentése hidrogénatom, vagy Hal és Re jelentése egyidejűleg fluoratom, és kívánt esetben olyan © általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése metilcsoport, egy kapott l,8-benzo[b]naftiridin-szárrnazékot, ahol Rí jelentése hidrogénatom, 8-(4-metil-piperazin-lil)-benzo[b]naftiridinné alakítunk át.

A ©) általános képletű vegyületet a reakció során feleslegben alkalmazzuk savakceptorként, vagy szerves vagy szervetlen savakceptor jelenlétében megfelelő szerves oldószerben. A reagenseket reagáltathatjuk oldószerben vagy oldószer nélkül, 30 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben oldószerben dolgozunk, a reakciót előnyös olyan oldószerben végezni, mint piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy acetonitril.

Adott esetben a piperazinilcsoport ezt követő metilezését előnyösen formollal való reagáltatással végezzük hangyasav jelenlétében. Általában vizes közegben reagáltatjuk a reagenseket, 90 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.

Az © általános képletű l,8-benzo[b]nafüridin-származékokat a találmány szerinti eljárással úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő (IV) általános képletű észterből indulunk ki, ahol

Rí, R₂₎ R3, R4, Rs, Re és n jelentése a fentiek szerinti, és Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoport, bármely ismert módszerrel, amikor is egy észterből kiindulva savat állítunk elő anélkül, hogy a molekula többi része megváltozna és/vagy olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése metilcsoport, egy kapott © általános képletű terméket, ahol Rí jelentése hidrogénatom, 8-(4-metilpiperazin-l-il)-benzo[b]naftiridinné alakítunk át.

Észterből kiindulva savat általában savas hidrolízissel állíthatunk elő. Előnyösen ecetsav és hidrogén-klorid elegyében, vagy kénsavban vagy metánszulfonsavban dolgozunk 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Az elszappanosítási kálium-hidroxidban vagy nátriumhidroxidban is végezhetjük vizes alkoholos közegben, 20 C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Adott esetben a piperazinilcsoport metilezését a fentiek szerint ismertetett eljárással végezhetjük.

A (ΙΠ) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékot a megfelelő (V) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, ahol

Hal, Rí és Alk jelentése a fentiek szerinti és R₂ jelentése a fentiek szerinti, vagy védőcsoporttal ellátott alkil-amino-csoport, bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével észterből kiindulva savat állíthatunk elő anélkül, hogy a molekula többi része megváltozna, ezt követően kívánt esetben az alkil-amino-csoport védőcsoportját eltávolítjuk.

A reagenseket az (I) általános képletű vegyületek előállítása során ismertetett feltételek között végezzük, amikor is egy (IV) általános képletű észterből indulunk ki.

Az (V) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin észterszármazékait úgy állíthatjuk elő, hogy 3-amino1,2,4-triazint reagáltatunk olyan termékek előállítására, ahol a képletben

R₂ jelentése hidrogénatom, vagy egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R₂ jelentése alkilcsoport, fluor-alkil-csoport, cikloalkilcsoport, alkil-oxi-csoport vagy alkil-amino-csoport, amely adott esetben védőcsoporttal ellátott, reagáltatunk egy (VH) általános képletű kinolinszármazékkal, ahol Rí, Hal és Alk jelentése a fentiek szerinti, ezt követően savakceptor jelenlétében ciklizálunk.

A 3-amino-l,2,4-triazinnal vagy a (VI) általános képletű vegyülettel a reakciót általában szerves oldószerben, mint alkoholban (etanolban, metanolban), vagy klórozott oldószerben (mint triklór-metánban) végezzük, 10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten.

HU 205 115 Β

A gyűrűzárást egyenes vagy elágazó láncú, 1-4 szénatomos alkoholban végezzük, 20 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Savakceptorként nitrogéntartalmú szerves bázist alkalmazunk (például trietil-amint vagy az alkalmazott amin feleslegét) vagy l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént.

A (VII) általános képletu kinolinszáimazékot úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletu ketoésztert, ahol Re, Hal és Alk jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (IX) általános képletu N,N-dimetilformamid-acetállal, ahol Alki jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport.

A reakciót általában szerves oldószerben, mint észterben, (például etil-acetátban), 60 °C és 75 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A (VHI) általános képletű ketoésztereket, ahol a képletben Re jelentése hidrogénatom, a 2,7-diklór-6fluor-kinolin-3-karbonsavból vagy 2-klór-6,7-difluorkinolin-3-karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő, ami az 1. és 23. példákban ismertetett módszerrel azonos módon, ahol 7-bróm-2-klór-6-fluor-kinolin-3 -karbonsavból indulunk ki. Ebben az esetben 3-bróm-4-fluoranilint használtunk kiindulási anyagként, és amelyet Austin, W. B. és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [46 (11), 2280 (1981)] ismertetett módszer szerint állíthatunk elő.

A (VIII) általános képletű ketoésztert, ahol Rí jelentése fluoratom, 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő, amelyet a 25. példában írtunk le.

A (IV) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékot az (V) általános képletű benzo[b]naftiridinből kiindulva állíthatjuk elő úgy, hogy egy 01) általános képletű piperazinszármazékkal szubsztltuáljuk.

Előnyösen az 0) általános képletű vegyület előállítása során ismertetett módszerrel, amikor egy (Π) általános képletű piperazinszármazékból és egy (Hl) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékból indulunk ki.

A (Π) általános képletű piperazinszármazékot az alábbi módszerek szerint, vagy ezek analógiájára állíthatjuk elő:

- Harry, S. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.ben [75,4949 (1963)],

- Cignarella, G. által a J. Med. Chem.-ben [ 7, 241 (1964)] vagy a J. Hét. Chem.-ben [11,985 (1974)],

Piper, J. R. által a J. Org. Chem.-ben [28, 981 (1963)], Ischiguro, Matsumara által a J. Pharm. Soc.ben [Japán, 79 153 és 302 (1959)] ismertetett módszerek szerint.

A találmány szerinti eljárással előállított új termékek, mind pedig a szintézis során a köztitermékek adott esetben tisztíthatók fizikai módszerekkel, mint kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással.

A találmány szerinti eljárással előállított termékek fémsókká, vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sóvá alakíthatók Önmagában ismert módszerekkel. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti eljárással előáUított vegyületeket fémbázissal (alkálifém vagy alkáliföldfém), ammónium-hidroxiddal, vagy egy aminnal reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, mint alkoholban, éterben vagy vízben, vagy egy szerves sav sójával cserereakció útján. A keletkezett só kiválik és az oldószert betöményíthetjük, vagy elkülöníthetjük szűréssel, leöntéssel vagy liofilezéssel.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket savaddíciós sókká is alakíthatjuk. A 0) általános képletű vegyületek így előállított sóit szabaddá tehetjük és egy más savval szokásos módszerek segítségével más sókká alakíthatjuk át.

A gyógyászatban alkalmazható sókként az alábbiakat nevezhetjük meg: alkálifém (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfém (magnézium, kalcium) ammóniumsók vagy nitrogéntartalmú bázisokkal képzett sók (etanobamin, dietanol-amin, trimetil-amin, trietilamin, metil-amin, propil-amin, diizopropil-amin, N,Ndimetil-etanol-amin, benzil-amin, diciklohexil-amin, N-benzil-béta-fenetil-amin, N,N’ -dibenzil-etilén-diamin, difenilén-diamin, benzhidril-amin, kinin, kolin, argilin, lizin, Ieucin, dibenzil-amin, valamint ásványi savakkal képzett savaddíciós sóik (hidroklorid, hidrobromid, szulfát, nitrát, foszfát) vagy szerves savakkal (szukcinát, fumarát, maleát, para-toluolszulfonát).

A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletben l,8-benzo[b]naftiridin-számiazékok, valamint gyógyászatban alkalmazható sóik értékes antibakteriális hatásúak. Jelentős az in vitro és az in vivő hatásuk a Gram-pozitív baktériumok ellen, amelyek a felső légutak és a mélyebben fekvő légutak fertőzéseiért felelősek.

Az 0) általános képletű vegyületek 0,12 és 50 gg/mles koncentrációkban hatásosak a Staphylococcus aureus IP 8203 ellen.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő hatásosak egerekben Staphylococcus aureus IP 8203-mal kísérletesen előidézett fertőzésekkel szemben, orálisan vagy szubkután adagolva 2 és 150 mg/kg-os adagokban.

Különösen értékes a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek csekély toxicitása. Egereknek szubkután adagolva DL50 értékük általában 500 mg/kg fölötti.

Különösen értékesek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol

Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy hidroxilcsoporttal van helyettesítve,

R2 jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely adott esetben egy fluoratommal van helyettesítve,

R3 jelentése metilcsoport és

R4 és Rj jelentése eltérő, hidrogénatom vagy metilcsoport, vagy

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport és R4 és Rj jelentése hidrogénatom,

Rá jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és n értéke 1 vagy 2.

A vegyületek közül különösen értékesek az alábbi vegyületek:

HU 205 115 B

7- fluor-l-metil-8-(3-metíl-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, l-etil-7-fIuor-8-(piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftíridin-3-karbonsav, l-ciklopropil-7-fIuor-8-(piperazm-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[bInaftiridin-3-karbonsav,

7,9-difluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[blnaftíridin-3 -karbonsav,

8- (3,4-dimetil-piperazm-l-H)-l-etíl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav.

A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak minden korlátozó jelleg nélkül.

1. példa

3,5 g 8-kIór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dÍhidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav 4,6 g 2-metil-piperazm 40 ml piridinnel készített szuszpenzióját 115 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 13 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 60 ’Con szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kétszer 30-30 ml etanollal felvesszük és vákuumban szárazra betöményítjük a fenti feltételek között.

A kapott szilárd anyagot 60 ml vízzel és 10 ml 30%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal felvesszük. A vizes fázist kétszer 100-100 ml triklőr-metánnal mossuk, 10,28 g metánszulfonsavat adunk hozzá és ismét kétszer 100-100 ml triklór-metánnal mossuk. 10 ml 30%-os, vizes kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 1010 ml vízzel és kétszer 10-10 ml etanollal mossuk. így

2,7 g 7-fluor-l-metil-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 360-363 ’C-on olvad.

A 8-klőr-7-fluor-l-metiI-4-oxo-l ,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint 150 ml ecetsavval, 150 ml 17,5%-os, vizes hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 4 órán keresztül. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a terméket leszívatjuk, kétszer 150-150 ml etanollal, majd kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk, így 12,7 g 8-klőr-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]nafítiridin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 400-405 ’C-on szublimál. A kapott terméket a következő művelet során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 8-klór-3-etoxi-karboml-7-fluor-l-metÍl-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

19,3 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilát 250 ml etanollal készített szuszpenziójához, amelyet 10 ’C és 15 ’C közötti hőmérsékleten tartunk, metil-amint áramoltatunk, amíg 16 g gázt el nem nyel. Ekkor a hőmérsékletet hagyjuk 20 ’C-ra emelkedni, 0,8 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk és a hőmérsékletet 75 ’C-on tartjuk 2 órán keresztül. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 150-150 ml etanollal és kétszer 100-100 ml etil-éterrel mossuk. így 15 g 8-klőr-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metiI-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 360—362 ’C-on olvad és amelyet a kővetkező művelet során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

AzetiI-2-(2,7-diklór-6-fíuor-kinolin-3-karbonil)-3dimetil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

16,5 g etiI-3-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolil)-3-oxo-propionát 160 ml etil-acetáttal és 19 ml N,N-dimetil-formamid-dimetil-acetállal készített szuszpenziőját 75 ’C körüli hőmérsékleten keverjük két órán keresztül. A reakciőelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 50 ml diizopropil-éteirel felveszszük, leszívatjuk, kétszer 10-10 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 16,57 g etil-2-(2,7-diklőr-6-fluor-3-kinolinkarbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot kapunk narancssárga szilárd anyagként, amely 122 ’C-on olvad. A terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

Az etil-3-(2,7-diklőr-6-fluor-kinol-3-il)-3 -oxo-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:

38,75 g 2,7-diklór-6-fluor-kinolin-3-karbonsav 410 ml triklór-metánnal és 24 ml tionil-kloriddal készített szuszpenziőját 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 6 órán keresztül. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kétszer, összesen 200 ml toluollal felvesszük és ismét vákuumban a fenti körülmények között szárazra betöményítjük. Sárga, szilárd anyagot kapunk, amely 124 ’C-on olvad. Ezt 230 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk. A kapott oldatot cseppenként, keverés közben 30 perc alatt 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 200 ml magnézium-kelát tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Az oldat előállítását az alábbiakban ismertetjük. A hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra és egy óra 30 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot cseppenként erős keverés közben 5’C hőmérsékleten 1 Éter, 0,5 n kénsavoldathoz adjuk. A szuszpenziő hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra és még 2 órán keresztül keveq'ük ezen a hőmérsékleten. 1 Éter etil-acetáttal extraháljuk, a szerves és vizes fázisokat diatómaföldön szűrjük, amely lehetővé teszi a nem oldódó részek eltávolítását, a vizes fázist még kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 40 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml 20 ’C hőmérsékletű diizopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 30-30 ml diizopropil-éterrel mossuk. így 40,55 g etíl- 3-(2,7-diklőr-6-fluor-kinol-3-il)-3-oxo-propionátot kapunk bézsszínű, szilárd anyagként, amely 112-114 ’C-on olvad. A terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A malonsav-monoetil-észter-magnézium-kelátot a következőképpen állíthatjuk elő:

HU 205 115 Β

6,9 g magnéziumreszelékhez részletekben 5 ml vízmentes etanolt, 0,2 ml tetraklór-metánt és 2 g malonsav-monoetil-észtert adunk. Hevítjük és ezt követően 15 perc alatt 23,8 g malonsav-monoetil- észter 450 ml etanollal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 20 órán keresztül hevítjük 78 °C-on, majd vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot kétszer 100-100 ml toluolial felveszszük, és vákuumban betöményítjük a fenti körülmények között. A kapott szürke port olyan mennyiségű vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, hogy a végső térfogata 200 ml legyen.

A malonsav-monoetil-észtert Breslow, D. S., Baumgarten, E., és Hauser, C. R. által a J. Am. Chem. Soc.-ben [66, 1287 (1944)] ismertetett módszere szerint állítjuk elő és vákuumban desztilláljuk (fonáspont 132 °C/2,7 kPa).

A 2,7-diklór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

69,5 g 2,7-diklór-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 282 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldattal és 282 ml vízzel készített és 10 °C-ra lehűtött szuszpenziójához 1 óra alatt 89,3 g kálium-permanganát 1,4 liter vízzel készített és 10-14 ’C-ra lehűtött oldatát adjuk. A hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra és még 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ekkor 26 g nátriumditionitot adunk hozzá, 10 percen keresztül keverjük 20 ’C hőmérsékleten, diatómaföldön átszűrjük, kétszer 250-250 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosás után kapott vizes fázisokat egyesítjük, és 90 ml 35%-os, vizes hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot négyszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 500500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot 350 ml etil-éteirel felveszszük, leszívatjuk és kétszer 200-200 ml etil-éterrel mossuk. így 45 g 2,7-diklór-6-fluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk, bézsszínű, szilárd anyagként, amely 230 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2,7-diklór-6-fluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

250 ml triklór-metán és 54 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 perc alatt, keverés közben 55,6 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk - amelynek hőmérséklete 10-15 ’C - 1 órán keresztül 20 ’C hőmérsékleten. A kapott oldathoz körülbelül 20 ’C hőmérsékleten, 10 perc alatt, erőteljes keverés közben, apránként 52 g 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt (a-hidroxi-kinolin) adunk. A kapott szuszpenziót hevítjük 60 ’C körüli hőmérsékleten és ezen a hőmésékleten tartjuk keverés közben még 2 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa) 50 ’C-on betöményítjük, amíg pasztaszerű elegyet nem kapunk. 250 ml vizet és 250 g jégdarabot adunk a reakcióelegyhez erőteljes keverés közben. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk 5 ’C körüli hőmérsékleten és négyszer 125— 125 ml 5 ’C hőmérsékletű vízzel mossuk. A kapott nedves terméket és 58 g nátrium-acetátot egyidejűleg 1 óa alatt 500 ml 90 ’C hőmérsékletű vízhez adjuk úgy, hogy a pH értéke 6 körüli legyen. Ezt követően még 15 percen keresztül keverjük 90 ’C-on, és a hőmérsékletét hagyjuk 50 ’C-ra süllyedni, leszívatjuk ezen a hőmérsékleten és háromszor 250-250 ml 20 ’C körüli hőmérsékletű vízzel mossuk. így 54,3 g 2,7-diklór-6-fluor-3formil-l,4-dihidro-kinolint kapunk, sárga szilárd anyagként, amely 260 ’C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

174,4 g 3’-klór-4’-fluor-N-3-klór-propionil-anilidhez erőteljes keverés közben 5 perc alatt 350 g alumínium-trikloridot adunk. A szilárd elegyet 30 percen keresztül 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Az elegy hőmérséklete 80 ’C-ra emelkedik és az elegy folyékony halmazállapotúvá válik. Ekkor 110 ’C hőmérsékleten hevítjük 15 percen keresztül és 110 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten tartjuk 3 órán keresztül. Areakcióelegyet (hőmérséklete 110 ’C körüli) 10 perc alatt, erőteljes keverés közben 550 ml 35%-os, hidrogén-klorid-oldatba és 500 g jégdarabra öntjük. A hőmérsékletét hagyjuk 20 ’C-ra emelkedni, leszívatjuk, és hatszor 500-500 ml vízzel mossuk.

A nedves terméket 1,2 liter etanolban átkristályosítjuk. így 108 g 7-klór-6-fluor-3,4-dihidro-karbosztirilt kapunk, bézsszínű szilárd anyagként, amely 215 ’C-on olvad.

A 3’-klór-4’-fluor-N-3-klór-propionil-anilidet a következőképpen állíthatjuk elő:

291 g 3-klór-4-fluor-anilin 500 ml acetonnal készített és 55 ’C-ra felmelegített oldatához keverés közben, 35 perc alatt 127 g 3-klór-propionsav-klorid 200 ml acetonnal készített oldatát adjuk és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. 20 ’C-ra lehűtjük, a nem oldódó részeket szűréssel eltávolítjuk, és kétszer 200200 ml acetonnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és keverés közben 2 liter vízhez és 1 kg jéghez adjuk. A hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra, négyszer 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és háromszor 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, 15 percen keresztül 6 g szénnel keverjük (Norit típusú), ezt követően diatómaföldön keresztül szűrjük, majd vákuumban (2,7 kPa) 50 ’C-on betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 133 ml ciklohexán és 67 ml izopropil-éter elegyében átkristályosítjuk, így 176 g 3’-klór-4’-fluor-N-3-klór-propionil-anÍlidet kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 94’Con olvad. A kapott terméket a továbbiakban tisztítás nélkül használhatjuk fel.

2. példa

A 7-fluor-l-metil-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l ,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 10 g 8-klór-7fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8 -benzo[b] naftiridin-3-karbonsavból és 28 g piperazin 100 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 5,5 g 7-fluor-lmetil-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-ben5

HU 205 115 Β zo[b]naftiridin-3-karbonsavl/2H2O-t kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 370-375 °C-on olvad.

3. példa

A 7-fIuor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 5 g 8-klór7-fíuor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridín-3-karbonsav és 16 g 1-metil-piperazin 50 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet betöményítjök vákuumban és a kapott maradékot 100 ml vízben szuszpendáljuk és 25 ml ecetsavat adunk hozzá. A nem oldódó részeket diatómaföldön való szűréssel eltávolítjuk. Aszúrlethez 200 ml vizes, 3 n kálium-hidroxid-oldatot adunk és a nem oldódó részeket ismét diatómaföldön való szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 5 ml ecetsavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk. Kétszer 17-17 ml dimetil-foimamidban átkristályosítjuk és 3,2 g 7-fIuor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 356 °C-on olvad.

4. példa

A 8-(4-etil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4-oxo-l ,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,85 g 8-klór-7fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsav és 2,75 g 1-etil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 1,3 g 8-(4-etil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 285-286 °C-on olvad.

5. példa

A 7-fluor-8-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihídro-I,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban

1,6 g 8-klőr-7-fIuor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 6,8 g l-(2-hidroxietil)-piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, a kapott maradékot 50 ml vízzel felvesszük. Az elegy pH-ját 6,9-re állítjuk be 0,4 ml ecetsav hozzáadásával. A kapott csapadékot leszívatjuk, kétszer 1010 ml vízzel mossuk, kétszer 10-10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 1,1 g 7-fluor-8-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 275-276 °C-on olvad.

6. példa

A 8-(3 5-dimetil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]nafitiridin-3-karbonsavat a 3. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,7 g 8klőr-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,5 g 2,6-dimetil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 8-(3,5-dimetiI-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil-4-oxo-ll,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav‘l/2H2O-t kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 294-295 °C-on olvad.

7. példa

Az l-etiI-7-fluor-8-(piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,6 g 8-klór-letil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l₁8-benzo[b]nafitiridin3-karbonsav és 4,3 g piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunkki. Háromszor kristályosítjuk át összesen 300 ml dimetil-formamidban és így 0,94 g l-etil-7-fluor-8-(piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav»3H2O-t kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 320-322 °C-on olvad.

A 8-klór-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin- 3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 10,5 g 8-klór-7-fIuor-3-etoxi-karbonü-l-etil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]nafti ridinből indulunk ki. így 9,3 g 8-kIór-l-etil-7-fluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk bézsszmu, szilárd anyagként, amely 380 °C-on olvad. A további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk a kapott terméket.

A 8-klór-3-etoxi-karbonil-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő;

13,5 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)3,5-dimetil-amino-akriIát 135 ml etanollal készített szuszpenziőjához, 5 perc alatt 16 g, 10-15 °C hőmérsékletű etil-amint adunk és az elegy hőmérsékletét 20 °C-ra hagyjuk emelkedni, 0,5 g DBU-t (1,8-diazabiciklo[1.5.0]undec-7-ént) adunk hozzá keverés közben és hevítjük 2 órán keresztül 75 °C körüli hőmérsékleten. 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 100-100 ml etanollal, kétszer 100-100 ml etil-éteirel mossuk. így 10,4 g 8-kIór-3-etoxi-karbonil-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd, anyagként, amely 300-301 °C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

8. példa

Az, l-etiI-7-fluor-8-(4-metiI-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,6 g 8-klór-l-etiI7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4,5 g 4-metil-piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. Összesen 120 ml dimetil-formamidban négyszer átkristályosítjuk, így 1,2 g l-etil-7fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b3naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 285-286 °C-on olvad, 1% vízzel szolvatált (hidratált).

9. példa

Azl-etil-7-fluor-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavataz 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2,1 g 8-klór-l-etil7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,4 g 2-metil-piperazin 20 ml piridinnel készí6

HU 205 115 Β tett elegyéből indulunk ki. A maradékot etanollal felvesszük és vákuumban (20 kPa, 50 ’C-on) szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékot 20 ml vizzel és 10 ml 2 n kálium-hidroxid-oldattal felvesszük. A kapott vizes oldatot kétszer 20-20 ml triklór-metánnal mossuk, 10 ml ecetsavat adunk hozzá, ismét mossuk kétszer 4040 ml diklór-metánnal. 23 ml 4,5 n kálium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a kapott szuszpenziót 90 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 1010 ml vízzel, kétszer 10-10 ml etanollal mossuk. Kétszer átkristályosítjük 120-120 ml dimetil-formamidban, így

1,7 g l-etil-7-fluor-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 310-312 °C-on olvad.

10. példa

Az l-etil-8-(4-etil-piperazin- l-il)-7-fluor-4-oxo-1,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1,6 g 8-klór1 -etil-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro- l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,3 g 1- etil-piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 1,4 g 1-etil8-(4-etil-piperazin-1 -il)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 287-288 °C-on olvad, 1,6% vízzel hidratált,

11. példa

Az l-etil-7-fluor-8-[4-(2-hidroxi-etíl)-piperazin-lil]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban

1,6 g 8-klór-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihÍdro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,6 g l-(2-hidroxi-etil)piperazin 16 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 1,3 g l-etil-7-fluor-8-[4-(2-hidroxi- etil)-piperazin-1 -il] -4-oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3 karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 264-265 ’C-on olvad.

12. példa

A7-fluor-l-metil-amino-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2,25 g 8-klór-7fluor-l-metil-amino-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,4 g piperazin 30 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. Háromszor átkristályosítjuk a kapott terméket összesen 400 ml dimetil-formamidban, így 0,82 g 7-fluor-l-metil-amino-4-oxo-8-(piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3 -karbonsavat kapunk sötétsáiga, szilárd anyagként, amely 322324 °C-on olvad, 13,6% dimetil-formamiddal szolvatált.

A 8-klór-7-fluor-1 -metil-amino-4-oxo-1,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

16,4 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-(N-formilN-metil-amino)-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiri din 164 ml ecetsavval és 164 ml 17,5%-os, vizes hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 4 órán keresztül. 10 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 10 ’C és 20 ’C körüli hőmérsékletű 165 ml, 30%-os nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A keletkezett terméket leszívatjuk, háromszor 150-150 ml vizzel, háromszor 150-150 ml etanollal és háromszor 150-150 ml etiléterrel mossuk. így 13,64 g 8-klór-7-fluor-l-metil-amino-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 354356 ’C-on olvad és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-(N-formil-Nmetil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 19,25 g etÍl-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)3- dimetil-amino-akrilát, 4,05 g N-formil-N-metil-hidrazin és 1,6 g DBU 200 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 16,4 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluorl-(N-formil-N-metil-amino)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridint kapunk színtelen, szilárd anyagként, amely 296-298 ’C-on olvad, és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül használhatunk fel.

Az N-formil-N-metil-hidrazint a Pedersen, C. Th. által az Acta Chem. Scand.-ban [18 (9), 2199 (1964)] ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő.

13. példa

A 7-fluor-l-metil-amino-8-(4-metil-piperazin-l-il)4- oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo [b]naftiridin-3 -karbonsavat az 1. példa analógiájára állíthatjuk elő, azonban 1,93 g 8-klór-7-fluor-l-metil-amino-4-oxo-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 2,4 g 1-metil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. Kétszer átkristályosítjük 15—15 ml dimetil- formamidban, és így 0,9 g 7-fluor-l-metil-amino-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3- karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 263-264 ’C-on olvad.

14. példa

A 7-fluor-1 -metil-amino-8-(3 -metil-piperazin-1 -il)4- oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,2 g 8-klór-7-fluor-l-metil-amino-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4 g 2-metil-piperazin 40 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott nyers terméket 30 ml vízzel és 7 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldattal felvesszük. A nem oldódó részeket diatómaföldön való szűrssel eltávolítjuk. A szűrletet kétszer 20-20 ml etil-éterrel mossuk, és

3,5 ml 4 n metánszulfonsav- oldatot adunk hozzá, csapadék keletkezik. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 20-20 ml vízzel, háromszor 20-20 ml etanollal mossuk. így 2,2 g 7-fluor-l-metil-amino-8-(3metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]n aftiridin-3-karbonsavat kapunk sötétsárga anyagként, amely 343-345 ’C-on olvad. 3,7% vízzel hidratált.

15. példa

Az 1 -ciklopropil-7 -fluor-4-oxo-8 -(piperazin-1 -il)-1,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa

HU 205 115 Β szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3- kaibonsav és 2,6 g piperazin 10 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. így 0,6 g l-ciklopropil-7-fluor-4oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav«2H₂O-t kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 342-343 °C-on olvad.

A 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-I,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 6,1 g 8-klór-lciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftindinből indulunk ki. így 4,85 g 8-klór-l-cikIopropil-7-fluor-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8benzo[bInaftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga szilárd anyagként, amely 330 °C-on olvad. A terméket további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 8-klőr-l-cikIopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

20,6 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilát és 6 g ciklopropil-amin 100 ml triklór-metánnai készített oldatát 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. A reakcióelegyet ekkor vákuumban (20 kPa), 50 °C-on betöményítjük. A kapott maradékot 180 ml etanollal és 10 g DBU-val felvesszük és a kapott oldatot 18 °C-on hevítjük 4 órán keresztül. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk és kétszer 60-60 ml etanollal mossuk. így 13,65 g 8-klór-lciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[blnaftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 265 °C-on olvad és tisztítás nélkül felhasználhatjuk a további műveletek során.

16. példa

Az l-ciklopropil-7-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)4- oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1 g8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 3 g 1-metil-piperazűi 10 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket 10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és 0,63 g l-cikIopropil-7-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3- karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 250 °C-on olvad.

17. példa

Az l-ciklopropil-7-fIuor-8-(3-metil-piperazin-lil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 1 g 8-klór-l-cikIopropil-7-fluor-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[blnaftiridin-3-karbonsav és 3 g 2metil-piperazin 10 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket még egyszer tisztítjuk átkristályosítással 200 ml dimetil-formamidban. így 0,5 g l-ciklopropil-7-fluor-8-(3-metiI-piperazin-l-il)4- oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavl/2H₂O-t kapunk sárga, szilárd anyagként, amely

343 °C-on olvad.

18. példa

Az l-clklopropil-8-(4-etil-piperazin-l-il)-7-fIuor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2 g 8-kIór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridm-3-karbonsav és 2,74 g 1-etil-piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket először 105 ml, 25%-os dimetil- formamidos etanolban kristályosítjuk át, és eztkővetően a második átkristályosítást 75 ml, 50%-os dimetil-formamidos etanolban végezzük. így 0,67 g l-ciklopropil-8(4-etiI-piperazin-l-il)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]nafüridin-3-karbonsavat kapunk sárgászöld, szilárd anyagként, amely 254 °C-on olvad.

19. példa

Az l-ciklopropil-7-fluor-8-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat az 5. példa feltételei szerint állíthatjuk elő, azonban 4 g 8-klór-l-ciklopropil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 6,2 g l-(2hidroxi-etil)-piperazin 40 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A reakcióelegyet 22 órán keresztül hevítjük 115 ^CC körüli hőmérsékleten. A kapott terméket háromszor kristályosítjuk át minden esetben 200200 ml, 10%-os dimetil-formamidos etanolban. így 0,94 g l-ciklopropil-7-fluor-8-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-l-il]-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 255 °C-on olvad.

20. példa

A 7-fluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat az 5. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,7 g 8-klór-7fluor-4-oxo-l-terc-butiI-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 4,3 g piperazin 20 ml piridinnel készített elegyéből indulunk ki. A kapott terméket egyszer kristályosítjuk át 20 ml dimetil-formamidban. így 1,25 g 7-fluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butil-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 290 °C-on olvad 4,5% vízzel szolvatált (hidratált).

A 8-klór-7-fluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőiképpen állíthatjuk elő:

1,88 g 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l-tercbutíl-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 10 ml etanollal, 5 ml vízzel és 15 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziőját 75 °C körüli hőmérsékleten hevítjük, keverés közben 1 órán keresztül. A kapott oldatot 2 ml ecetsavhoz adjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 10—10 ml vízzel, háromszor 10-10 ml etanollal mossuk. Atkristályosítjuk 50 ml dimetil-formamidban, és így 1,7 g 8-klór-7-fluor-4-oxo-l-terc-butill,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga színű anyagként, amely 398 °C-on olvad.

A 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 17. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 8,86 g etil-21

HU 205 115 Β (2,7-diklór-6-fluor-3-kinolin-karbonil)-3 -dimetil-amino-akrilát, 4,03 g terc-butil-amin 45 ml triklór-metánnal készített elegyéből, és 4,53 g DBU 45 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 5 g 8-klór-3-etoxikarbonil-7-fluor-4-oxo-1 -terc-butil-1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 239 ’C-on olvad.

21. példa g 8-klór-7-fluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 7,44 g 2,2-dimetil-piperazin 20 ml piridinnel készített szuszpenzióját 115 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 44 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban (20 kPa) 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml etanollal felvesszük és ismét betöményítjük vákuumban a fenti körülmények között. A kapott szilárd anyagot 50 ml etil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 30-30 ml etil-éterrel mossuk. Ezt követően 120 ml vízzel és 2 g metánszulfonsavvai felvesszük. A nem oldódó részt diatómaföldön való szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldathoz 2 ml, vizes 50%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 25-25 ml vízzel és egyszer 50 ml etanollal mossuk, amelynek hőmérséklete 50 ’C. így 1,6 g 8- (3,3-dimetilpiperazin-1 -il)-7-fluor-1 -metil-4-οχο-1,4-dihidro-1,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 362-365 ’C hőmérsékleten olvad, 4,9% vízzel hidratált.

22, példa

1,2 g 8-klór-7-fluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 3,52 g 1metil-piperazin és 12 ml piridinnel készített szuszpenzióját keverés közben 110 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 6 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 60 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot 15 ml vízzel és 2 ml ecetsavval felvesszük. A nem oldódó részeket diatómaföldön való szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez 6 ml 20%-os, vizes káüum-hidroxid- oldatot adunk. A nem oldódó részeket ismét eltávolítjuk diatómaföldön való szűréssel. A szűrlethez 0,6 ml ecetsavat adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 5-5 ml vízzel, kétszer 5-5 ml etanollal mossuk és kétszer 10—10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 0,6 g 7-fluor-l-(2-fluor-etil)-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l ,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 306-308 °C-on olvad.

A 8-klór-7-fluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 26. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 2,2 g 8-klór-3etoxi-karbonil-7-fluor-l-(2-fluor-etil)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki. A kapott terméket kétszer átkristályosítjuk 10-10 ml dimetilformamidban, így 1,4 g 8-klór-7-fluor-l-(2-fluoretil)-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 310 °C-on olvad.

A 8-klór-3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-(2-fluor-etil)-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftÍridint a következőképpen állíthatjuk elő:

1,9 g 2-fluor-etil-amin-hidroklorid 25 ml triklórmetánnal készített szuszpenzióját 2,7 ml trietil-aminhoz adjuk. A kapott oldathoz kb. 20 ’C körüli hőmérsékleten 3,5 g etil-2-(2,7-diklór-6-fluor-3-kinolinkarbonil)-3-dimetil-amino-akrilátot adunk. 16 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, ezt követően az oldatot vákuumban (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml etanollal és 3 ml trietil-aminnal felvesszük és körülbelül 75 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 2 órán keresztül, majd lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre, a nem oldódó részeket leszívatjuk, kétszer 10-10 ml etanollal, kétszer 10-10 ml izopropil-éterrel mossuk. így 1,9 g 8-klór3 -etoxi-karbonil-7 -fluor-1 -(2-fluor-etil)-4-oxo-1,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 268 °C-on olvad. A kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

23, példa g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,8 g piperazin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 15 percen keresztül keverjük 40 °C körüli hőmérsékleten. 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük. 27,75 ml 2 n matánszulfonsav-oldatot adunk hozzá. A nem oldódó részeket diatómaföldön át való szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot 15 ml 2 n, vizes káliumhidroxid-oldathoz adjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 15-15 ml vízzel mossuk, 100 ml dimetil-formamiddal felvesszük és 10 percen keresztül 150 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. A kapott szuszpenziót 100 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük; a nem oldódó részeket leszívatjuk, 100 ml etanollal felvesszük és 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. Amikor az elegy 50 ’C körüli hőmérsékletet eléri a nem oldódó részeket leszívatjuk és 40 ml azonos oldószerrel mossuk, az oldószer hőmérséklete a fentiekkel azonos. így 1,8 g 7-fluor-l-metoxi-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk barna, szilárd anyagként, amely 298-300 ’C-on olvad, 2,4% vízzel hidratált.

A 7,8-difluor-1 -metoxi-4-oxo-1,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

2,78 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 30 ml 17%-os hidrogén-klorid-oldattal és 30 ml ecetsawal készített szuszpenzióját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 100 ml vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 30-30 ml vízzel és kétszer 5-5 ml etanollal mossuk. 100 ml 20%-os etanolos dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 2,03 g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-kar9

HU 205 115 Β bonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 325-327 ’C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

1,7 g metoxi-amin-hidroklorid 40 ml triklór-metánnal készített szuszpenzióját 2,13 g trietil-aminhoz adjuk. 15 percen keresztül keverjük 20 ‘C körüli hőmérsékleten, a kapott oldatot 3,69 g etil-2-(2-kIőr-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akriláthoz adjuk és 4,5 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa) 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betőményítjük. A maradékot 70 ml etanollal felvesszük és

3,6 g trietil-amint adunk hozzá és 30 percen keresztül 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 30-30 ml etanollal mossuk. így 2,67 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk halványsárga, szilárd anyagként, amely 266-268 ’C-on olvad.

Az etü-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3dimetil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

6,17 g etil-3-(2-klőr-6,7-difluor-kinol-3-il)-3-oxo-propionát7,15 gNJí-dimetil-fonnamid-dimetil-acetálIal és 60 ml etil-acetáttal készített szuszpenzióját 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 óra 15 percen keresztül. Eztkövetőén a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot 50 ml izopropil-éteirel felvesszük, leszívatjuk és háromszor 25-25 ml izopropil-éterrel mossuk. így 6,65 g etil-2(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-aminoakrilátot kapunk narancssárga, szilárd anyagként, amely 140 ’C-on olvad.

Az etil-3-(2-klór-6,7-difluor-kinol-3-il)-3-oxo-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő:

14,13 g 2-kIór-6,7-dífIuor-kmoIin-3-karbonsav 29 ml tionil-klűrid 220 ml triklór-metánnal készített szuszpenzióját 60 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 4 órán keresztül. A kapott oldatot csökkentett nyomáson (20 kPa), 60 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 75 ml n-hexánnal felvesszük, leszívatjuk, kétszer 60-60 ml azonos oldószerrel mossuk. 14,4 g sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet 115 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot, amelynek hőmérsékletét 5 ’C és 10 ’C körülire állítjuk be, keverés közben cseppenként, 35 perc alatt 70 ml malonsav-monoetil-észter magnézium-kelát tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk. Az oldat előállítását az alábbiakban ismertetjük. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C hőmérsékletre és még 2 órán keresztül keveijük azonos körülmények között. A kapott oldatot cseppenként, keverés közben, 30 perc alatt 5 ’C körüli hőmérsékleten 560 ml 04 n kénsavoldathoz adjuk. A szuszpenzió hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra, és a keverést még 1,5 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Háromszor 250-250 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és kétszer250-250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 50 ml 20%-os izopropil-éteres n-hexánnal felvesszük, leszívatjuk, 10 ml azonos eleggyel mossuk, 60 ml 30%-os n-hexános izopropanolban átkristályosítjuk. így 11,84 g etil-3-(2-klőr-6,7-difIuor-kinol-3iI)-3-oxo-propionátot kapunk krémszínű, szilárd anyagként, amely 107 ’C-on olvad.

A malonsav-monoetil-észter magnézium-kelát előállítása:

2,78 g magnéziumreszelékhez apránként 2 ml vízmentes etanolt, 0,1 ml tetraklór-metánt és 1 g malonsav-monoetil-észtert adunk. Hevítés után 15 perc alatt 9 g malonsav-etíl-észter 180 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 20 órán keresztül hevítjük 75 ’C körüli hőmérsékleten, majd vákuumban (20 kPa) 50 ’C-on betöményítjük. Amaradékot kétszer 100-100 ml toluollal felvesszük és csökkentett nyomáson a fenti feltételek között betöményítjük. A kapott szürke port vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk úgy, hogy végső térfogata 70 ml legyen.

A 2-klór-6,7-dífhior-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

70,18 g 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 970 ml 1 n vizes kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához, amelynek hőmérséklete 10 ’C és 14 ’C közötti, 1 óra alatt a hőmérsékletét 10 ’C és 14 ’C között tartva 115 gkálium-permanganát 122.15 liter vízzel készített oldatát adjuk. A hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C-ra és még 30 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten. Ezt követőén 38,5 g nátrium-ditionitot adunk hozzá és még 10 percen keresztül keverjük 20 ’Con, diatómaföldön át szűrjük, háromszor 200-200 ml vízzel mossuk. A születet és a mosás után kapott vizes fázisokat egyesítjük és 140 ml, vizes, 35%-os hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot 800-800 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 500-500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa) 50 ’C-on betöményítjük. A kapott maradékot 400 ml etil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 200-200 ml etil-éterrel mossuk. így 49,2 g 2-klór-6,7difluor-kinoIin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű, szilárd anyagként, amely 232 ’C-on olvad, a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 2-klór-6,7-difluor-3-formiI-l,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

800 ml triklór-metán és 74,35 ml dimetil-formamid elegyéhez 30 perc alatt, keverés közben 10 ’C és 15 ’C közötti hőmérsékleten, 76,9 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk és 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott oldathoz 10 perc alatt és 20 ’C körüli hőmérsékleten, erőteljes keverés közben, 65,8 g 6,7difluor-3,4-dihidro-karbosztiril (alfa-hidroxi-kinolin laktim) adunk. A kapott szuszpenziót 60 ’C körüli hőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on betöményítjük addig, amíg pasztaszerű elegyet nem kapunk. Erőteljes keverés közben az elegyhez 500 g jég és 500 ml víz elegyet adjuk. A kapott szilárd anyagot leszívatjuk kb. 5 ’C hőmérsékleten és háromszor 300-300 ml 5 ’C

HU 205 115 Β hőmérsékletű vízzel mossuk. A kapott nedves terméket és 60 g nátrium-acetátot egyidejűleg, 1 óra alatt

1,5 liter 90 ’C hőmérsékletű vízhez adjuk úgy, hogy a pH értéke 6 körüli maradjon. Ekkor 30 percen át keverjük 90 ’C hőmérsékleten, majd hagyjuk lehűlni 50 ’C körülire, leszívatjuk ezen a hőmérsékleten és háromszor 300-300 ml 20 ’C hőmérsékletű vízzel mossuk, így 70,18 g 2-klór-6,7-difluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 260 ’Con olvad és a kapott terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

A 6,7-difluor-3,4-dihidro-karbosztirilt (alfa-hidroxikinolin laktim) a következőképpen állíthatjuk elő:

g 3’,4’-difluor-N-3-klór-propionil-anilidhez erőteljes keverés közben 134 g alumínium-trikloridot adunk, majd 2 perc múlva kis részletekben, 15 perc alatt 135,9 g 3,’,4’-difluor-N-3-klór-propionil-anilidet és 272 g alumínium-trikloridot adunk. A hőmérséklet magától 60 ’C körülire emelkedik, és a reakcióelegy folyékonnyá válik. Ezt követően 20 percen keresztül 110 ’C hőmérsékleten hevítjük, majd 110 ’C és 120 ’C közötti hőmérsékleten 2 órán keresztül. A reakcióelegyet (amelynek hőmérséklete 110 ’C körüli) 10 perc alatt erőteljes keverés közben 840 ml 35%-os hidrogén-klorid-oldathoz és 1 kg darabos jéghez öntjük. A hőmérsékletét hagyjuk 20 ’C körülire emelkedni, kétszer 600-600 ml vízzel, majd 300 ml 5 ’C hőmérsékletű etanollal és kétszer 400-400 ml 20 ’C körüli etiléterrel mossuk. így 131,58 g 6,7-difluor-3,4-dihidrokarbosztirilt kapunk bészszínú szilárd anyagként, amely 216 ’C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

A 3’,4’-difluor-N-3-klór-propÍonil-anilidet a következőképpen állíthatjuk elő:

125 g 3,4-difluor-anÍlin 80 ml piridinnel és 1,5 liter acetonnal készült oldatához 55 ’C körüli hőmérsékleten, keverés közben 1 óra és 30 perc alatt 139,16 g 3-klór-propionsav-kloridot adunk és ezen a hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán keresztül. Lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre és az oldatot keverés közben 1 liter víz és 500 g darabos jég elegyére öntjük. A hőmérsékletét hagyjuk felmelegedni 20 ’C körülire és háromszor 500-500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 500 ml 1 n hidrogén-kloridoldattal mossuk, majd ötször 500-500 ml vízzel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betőményítjük. A kapott szilárd anyagot 500 ml n-hexánnal felvesszük, kétszer 100-100 ml n-hexánnal mossuk. így 202,9 g 3’,4’-difluor-N-3-klór-propionil-anilidet kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 76 ’C-on olvad és a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

24. példa

0,93 g 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav 0,6 g 1-metil-piperazin és 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített elegyét 80 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 5 percen keresztül. Ezt követően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük a reakcióelegyet és 30 ml vízbe öntjük, 1,5 ml 2 n metánszulfonsavat adunk hozzá, leszívatjuk, majd háromszor 55 ml vízzel mossuk. 30 ml, 30%-os etanolos dimetilformamidban átkristályosítjuk, így 0,55 g 7-fluor-lmetoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk barna, szilárd anyagként, amely 270 ’C-on olvad.

25. példa

0,47 g l-ciklopropil-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihidro1.8- benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 0,6 g 1-metil-piperazin 7 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 80 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 15 percen keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet 25 ml vízbe öntjük és 9 ml 1 n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot leszívatjuk, háromszor 5-5 ml vízzel mossuk, 4,5 ml metanol és 4,5 ml dimetil-formamid elegyében átkristályosítjuk és így 0,29 g 1ciklopropil-7 -fluor-8 -(4-metil-piperazin-1 -il) -4- oxol,4-dihdro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 250 ’C-on olvad.

A 7,8-difluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

1,95 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 20 ml, 17,5%-os hídrogén-klorid-oldattal és 20 ml ecetsavval készített szuszpenzióját 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 óra és 30 percen keresztül. 20 ’C körüh hőmérsékletre lehűtjük és a reakcióelegyet 100 ml vízre öntjük. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 20-20 ml vízzel mossuk. 30 ml dimetil-formamid és 30 ml etanol elegyében egyszer átkristályosítjuk, így 1,31 g 1-ciklopropil7.8- difluor-4-oxo-l ,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 284-285 ’C-on olvad.

Az 1 -ciklopropil-3 -etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

5,27 g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)3-ciklopropiI-amino-akrilát, 2,22 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) 120 ml etanollal készített szuszpenzióját 35 percen keresztül hevítjük 75 ’C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletűre, és 100 ml vízzel felvesszük, egyszer 100 ml és kétszer 50-50 ml triklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa) 20 ’C körüli hőmérsékleten betőményítjük. A száraz extraktumot 30 ml izopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és 75 ml etanol és 75 ml dimetil-formamid elegyében átkristályosítjuk.így 3,57 g 1- ciklopropil-3 etoxi-karbonil-7,8 -difluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely . 229-230’C-on olvad.

Az etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3ciklopropil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

HU 205 115 Β

6,25 g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kmolin-karbonil)-3dimetil-amino-akrilát 2,91 g ciklopropil-amin 25 ml triklór-metánnal készített oldatát 3 órán keresztül keveqük 20 ’C körüli hőmérsékleten. Ezt követőén a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A száraz extraktumot 50 ml izopropilétenel felvesszük, leszívatjuk és 20 ml izopropil-étenel mossuk.

így 5,27 g etil-2-(2-klór-6,7-difluor-3-kinolin-karbonil)-3-ciklopropil-amino-akrilátot kapunk, narancssárga szilárd anyagként, amely 116-117 °C-on olvad. A tennéket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

26. példa g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8henzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 3 g 1-metii-piperazin 60 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 80 °C-on hevítjük 1 óra és 30 percen keresztül. Ezt kővetőén lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletűre és 150 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldathoz 18 ml 10%-os ecetsavoldatot adunk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk és 50 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 4 g 7,9-difluor-l-metil-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 316 °C-on olvad.

A 7,8,9-trifiuor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

g 3-etoxi-karboml-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 30 ml ecetsavval és 30 ml 50%-os hidrogén-klorid-oldattal készített szuszpenzióját 100 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 2 órán keresztül. Ezt követőén 20 ’C körüli hőmérsékletűre lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk és 80 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 3,4 g 7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihidrol,8-benzo[blnaftiridin-3-karbonsavat kapunk színtelen, szilárd anyagként, amely 350-352 °C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l ,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

19,3 g etil-2-(2-kIór-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilát 150 ml etanollal készített és 5 ’C hőmérsékleten tartott szuszpenziójához 10 perc alatt 5°C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 10 g metil-amin 50 ml etanollal készített és 5 ’C hőmérsékletű oldatát adjuk. Ezt kővetőén 1 órán keresztül keverjük 5 °Cés 10 ’C közötti hőmérsékleten, majd hagyjuk a hőmérsékletét 20 °C-ra emelkedni. A kapott oldatot 7,6 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énhez adjuk és 30 °C-on hevítjük 1 órán keresztül a reakcióelegyet. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 100100 ml etanollal kétszer 100-100 ml izopropil-éterrel mossuk. így 13,4 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4-dihídro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 320 °C-on olvad, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

Az etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)3-dimetil-amino-akrilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

26.7 g etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-kinol-3-il)-3-oxopropionát 270 ml etil-acetáttal és 32 ml N,N-dimetilformamid-dimetil-acetállal készített szuszpenziőját 75 °C körüli hőmérsékleten hevítjük keverés közben 2 órán keresztül. A reakcióelegyet ezt követőén vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott száraz anyagot 175 ml izopropil-éterrel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 85-85 ml izopropil-éterrel mossuk. így 19,32 g etil-2-(2-klőr6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-ainino-akrilátot kapunk narancssárga, szilárd anyagként, amely 118 °C-on olvad, és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

Az etil-3-(2-klór-6,7,8-trifluor-kinol-3-il)-3-oxopropionátot a következőképpen állíthatjuk elő:

46,3 g 2-klőr-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsav 84 ml tionil-klorid 640 ml triklór-metánnal készített szuszpenzióját keverés közben 60 °C körüli hőmérsékleten 6 órán keresztül hevítjük. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa) 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott száraz anyagot 140 ml petroléterrel (40—60) felvesszük, leszívatjuk és kétszer 60-60 ml petroléterrel mossuk. 47,61 g sárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet 400 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot cseppenként, keverés közben 1 óra 30 perc alatt, 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 250 ml malonsav-monoetil-észter-magnézium-kelát tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, amelynek előállítását a 23. példában ismertettük. A reakcióelegy hőmérsékletét 20 ’C-ra hagyjuk felemelkedni, ezt követően 2 órán keresztül keverjük azonos körülmények között. A kapott oldatot cseppenként, erőteljes keverés közben 1 óra alatt 5 ‘C körüli hőmérsékleten 1750 ml 0,5 n kénsavoldathoz vezetjük. A keverést 2 órán keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten, háromszor 600-600 ml 5 ’C hőmérsékletű etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 500500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban (20 kPa) 30 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott anyagot 135 ml izopropil-éter és 15 ml n-hexán elegyével felvesszük, 5 ’C körüli hőmérsékletre leszívatjuk, kétszer 115-115 ml fenti eleggyel mossuk azonos hőmérsékleten. így 47,4 g etil-3-(2-klőr-6,7,8-trifluor-kinoI-3-il)-3-oxo-propionátot kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 7880 ’C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

A 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

45.7 g 2-klór-6,7,8-trifluor-3-formil-l,4-dihidro-kinolin 585 ml 1 n kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenziójához, amelyet 10 ’C hőmérsékletre lehűtünk, 1 óra alatt 69,65 g kálium-permanganát 730 ml vízzel készített és 10-14 ’C-ra lehűtött oldatát adjuk hozzá. Ezt követően 30 percen keresztül keverjük 10 ’C hőmérsék12

HU 205 115 Β létén. Ekkor 12 g nátrium-ditionitot adunk hozzá és 10 percen keresztül keverjük 10 ’C körüli hőmérsékleten, diatómaföldön át szűrjük, háromszor 400-400 ml vízzel mossuk. A szűrletet és a mosás után kapott folyadékot egyesítjük és 70 ml 35%-os, vizes, hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot háromszor 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa) 50 ’C-on betőményítjük. A kapott maradékot 100 ml etil-éter és 100 ml izopropiléter elegyével felvesszük, leszívatjuk, 100 ml azonos eleggyel mossuk. így 46,43 g 2-klór-6,7,8-trifluor-kinolin-3-karbonsavat kapunk színtelen szilárd anyagként, amely 225-230 °C-on bomlás közben olvad, a további műveletek során a kapott tennéket tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 2-klór-6,7,8-trifluor-3 -formil-1,4-dihidro-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

525 ml triklór-metán és 49 ml dimetil-formamid elegyéhez 40 perc alatt, keverés közben 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten 50 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk, 15 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd a hőmérsékletét hagyjuk felemelkedni 20 °C-ra. A kapott oldathoz 20 perc alatt 20 ‘C körüli hőmérsékleten részletekben, erőteljes keverés közben 46,8 g 6,7,8-trifluor-3,4dihidro-karbosztirilt (alfa-hidroxi-kinolin laktim) adunk. 30 percen keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, majd 60 ’C- ra hevítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2(5 órán keresztül. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban (20 kPa) 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. Olajos maradékot kapunk, amelyet erőteljes keverés közben 500 g jégre öntünk. Majd kis részletekben, 30 perc alatt 100 g nátrium-acetátot adunk hozzá. A kapott szuszpenziót 15 perc alatt keverés közben 1 liter vízre öntjük, amelyet előzetesen 90 °C-ra melegítettünk, a keverést 15 percen keresztül folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Anem oldódó részeket 90 ’C hőmérsékleten leszívatjuk és háromszor 250-250 ml vízzel mossuk. így 47,7 g 2-klór-6,7,8-trifluor-3 -formil-1,4-dihidro-kinolint kapunk színtelen anyagként, amely 220 °C-on bomlik.

A 6,7,8-trifluor-3,4-dihidro-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

24,35 g 6,7,8-trifIuor-karbosztiril és 450 ml etanol, valamint 150 ml dimetil-formamid elegyét hidrogénezzük erőteljes keverés közben 50 ‘C hőmérsékleten, 5 g Raney-nikkel jelenlétében atmoszferikus nyomáson, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Az alkalmazott Raney-nikkel minősége W-2, előzetesen 50 ml 2%-os, vizes ecetsavoldattal mossuk, majd kétszer 50-50 ml vízzel és háromszor 50-50 ml etanollal. A reakcióelegyet 250 ml dimetil-formamidhoz adjuk, 50 ’C körüli hőmérsékleten diatómaföldön át szűrjük. A szűrletet vákuumban (20 kPa), 70 ’C körüli hőmérsékleten betőményítjük. A kapott terméket 150 ml vízzel felvesszük, leszívatjuk és kétszer 5050 ml vízzel mossuk. így 23,6 g 6,7,8-trifluor-3,4dihidro-karbosztirilt kapunk világos bézsszínű, szilárd anyagként, amely 217 ’C-on olvad. A terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

A 6,7,8-trifluor-karbosztirilt a következőképpen állíthatjuk elő:

60,83 g 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztiril és 38,15 ml trietil-amin 520 ml ecetsavval készített szuszpenzióját 1 atmoszférás nyomáson 5,25 g 10%-os szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik, 25 ’C körüE hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet 40 ’C körüE hőmérsékleten hevítjük, ezen a hőmérsékleten diatómaföldön át szűrjük. A szűrletet vákuumban (20 kPa) 50 ’C körüE hőmérsékleten betőményítjük. A kapott tennéket 400 ml vízzel felvesszük; a nem oldódó részeket leszívatjuk, négyszer 170-170 ml vízzel, kétszer 110-110 ml etanollal és kétszer 100-100 ml izopropil-éterrel mossuk. így 48,35 g

6,7,8-trifluor-karbosztirilt kapunk színtelen anyagként, amely 288 ’C-on szubEmál és amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatunk.

A 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztirilt a következőképpen álEthatjuk elő:

70.4 g 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinoEn 170 ml vizes, 35%-os hidrogén-klorid-oldattal és 420 ml ecetsavval, valamint 250 ml vízzel készített szuszpenzióját

2,5 órán keresztül 100 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. Ezt követően 20 °C-ra lehűtjük és a reakcióelegyet 1100 ml 5 ’C körüE hőmérsékletű vízre öntjük, 15 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, a nem oldódó részeket leszívatjuk és háromszor 220-220 ml vízzel mossuk. így 61 g 4-klór-6,7,8-trifluor-karbosztirilt kapunk krémszínű, szilárd anyagként, amely 213 °C-on olvad és a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

A 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinoEnt a következőképpen álEthatjuk elő:

69.5 g 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinoEn 430 ml foszfor-triklorid-oxid szuszpenzióját hevítjük 100 ’C körüE hőmérsékleten 30 percen keresztül keverés közben. A kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 60 ’C körüE hőmérsékleten betőményítjük, amíg térfogata 100 ml nem lesz. A maradékot 750 ml etil-acetáttal felvesszük; a kapott oldatot keverés közben, 10 perc alatt 400 ml víz és 200 g jég elegyére öntjük és a fenti körülmények között keverjük 30 percen keresztül. A szerves extraktumokat elkülönítjük, a vizes fázist ismét extraháljuk kétszer 250250 ml etil-acetáttal. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 250-250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban (20 kPa), 40 ’C-on betőményítjük. Az olajos maradékot 370 ml petroléterrel (4060) felvesszük. Diatómaföldön át szűrjük, és a szűrletet csökkentett nyomáson (20 kPa), 30 ’C-on betőményítjük. így 70,7 g 4-klór-2-etoxi-6,7,8-trifluor-kinolint kapunk, bézsszínű szilárd anyagként, amely 45 ‘C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

A 2-etoxi-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinolint a következőképpen állíthatjuk elő:

122 g 2,3,4-trifluor-N-[(l’-etoxi-2’-etoxi-karbonil)etilidénj-anilin és 120 ml difenil-éter elegyéhez cseppenként 25 perc alatt keverés közben 600 ml 250 ’C hőmérsékletű difenil-étert vezetünk, a keletkezett etanolt desztillálással eltávolítjuk. 15 percen keresztül ke13

HU 205 115 Β verjük ezen a hőmérsékleten az oldatot, majd 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 750 ml n-hexánt adunk hozzá. A keletkezett csapadékot leszívatjuk és háromszor 200-200 ml n-hexánnal mossuk. így 69,5 g 2-etoxí-6,7,8-trifluor-4-hidroxi-kinolint kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 171 ’C-on olvad és amely a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználható.

A 2,3,4-trifluor-N-[(l ’ -etoxi-2’ -etoxi-karbonil)-etilidén]-anilint a következőképpen állíthatjuk elő:

g 2-etoxi-karbonil-l-etoxi-etilidén-aniin-hidroklorid 820 ml etanollal készített oldatához keverés közben egyszerre 58,8 g 2,3,4-trifluor-anilint adunk. 48 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten és a kapott szuszpenziót szűrjük; a szűrletet vákuumban (20 kPa) 50 ’C körüli hőmérsékleten betőményítjük. Olajos maradékot kapunk, amelyet vízzel felveszünk. Az elegyet háromszor 200-200 ml etil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat négyszer 150-150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban (20 kPa), 30 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. így 122 g 2,3,4-trifluor-N-[(r-etoxi-2’-etoxi-karbonil)-etilidén]-anilint kapunk sárga olajként, amelyet a további műveletek során tisztítás nélkül használhatunk fel.

A2-etoxi-karbonil-l-etoxí-etilidén-amin-hidrokIoridotPinner, A. és munkatársai által a Bér. Dtsch. Chem. Ges.-ban [28, 478 (1895)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

27. példa g 6,7,8-trifluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és 2,8 g piperazin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját keverés közben hevítjük 50 ’C körüli hőmérsékleten 45 percen keresztül. A szuszpenziót ezt kővetően 20 ’C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd 100 ml vízbe öntjük, 9,22 g metánszulfonsavat adunk hozzá. A nem oldódó részeket diatómaföldön át való szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 32 ml 2 n, vizes káhum-hidroxid-oldathoz adjuk. A keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk és 80 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 1,4 g 7,9-difluor-l-metoxi-4-oxo-8-(piperazin-lil)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 305-308 ’C-on olvad.

A 6,7,8-trifluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban 9 g 3-etoxi-karbonil-6,7,8-trifluor-l-metoxi-4-oxo-l,4-dibidro-l,8-benzo[b]naftiridinből kiindulva állítjuk elő. így 7,7 g 6,7,8-trifluor-l-metoxi-4oxo-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftirídin-3-karbonsavat kapunk bézsszínű szilárd anyagként, amely 322 ’C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-6,7,8-trifluor-l-metoxi-4-oxol,4-dihidro-l,8- benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

5,1 g metil-hidroxil-amin 120 ml triklór-metánnal készített szuszpenziőját 8,7 ml trietil-aminhoz adjuk. A kapott oldathoz 20 ’C körüli hőmérsékleten 7,8 g etil2-(2-klór-6,7,8-trífluor-3-kinolin-karboniI)-3-dimetilamino-akrilátot adunk. 2 órán keresztül keverjük ezgn a hőmérsékleten és ezt követően az oldatot szárazra betőményítjük vákuumban (20 kPa) 50 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott maradékot 150 ml etanollal felvesszük és 10 ml trietil-aminnal elegyítjük keverés közben 30 percen keresztül. Ezt követően lehűtjük 20 ’C körüli hőmérsékletre, a nem oldódó részeket leszívatjuk, háromszor 50-50 ml etanollal és kétszer 50-50 ml izopropil-éterrel mossuk. 120 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk és így 9 g 3-etoxi-karbonil6,7,8-trifhior-l-metoxi-4-oxo-l,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga szilárd anyagként, amely 298-300 ’C-on olvad.

28. példa

1,15 g 7-fluor-l-metil-8-(3-metil-píperazin-l-il)-4oxo-1,4-dihidro-1,8 -benzo [b]naftiridin-3-karbonsav 1,35 ml 98%-os hangyasavval és 3,25 ml 30%-os, vizes formaldehidoldattal készített oldatát 2 órán keresztül hevítjük 100 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően vákuumban (20 kPa), 50 ’C hőmérsékleten betőményítjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, a kapott oldat pH értékét 0,5 ml 2 n, vizes káíiumhídroxid-oldattal 7-re állítjuk be 100 ’C körüli hőmérsékleten 2 perc alatt. A tennék kikristályosodik és ezt leszívatjuk 20 ’C körüli hőmérsékleten, és kétszer 10-10 ml vízzel mossuk. A nyers terméket kétszer 10-10 ml dimetil-formamidban átkristályosítjuk. így 0,55 g 8-(3,4-dimetil-piperazin-l-il)-7-fluor-l-metil4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsa vat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 306308 ’C-on olvad.

29. példa

A 28. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,3 g l-etil-7-fluor-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l ,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav, 2,26 ml, 98%-os hangyasav és 5,6 ml vizes, 30%-os formaldehidoldatból indulunk ki, így 1,75 g 8-(3,4-dimetil-piperazinl-il)-l-etil-7-fluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 293-294 ’C-on olvad.

30. példa

A 28. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g l-cikIopropil-7-klór-8-(3-metil-piperazin-l-il)4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavból, 1,38 ml hangyasavból és 3,30 mi vizes, 30%os formaldehidoldatból indulunk ki. A nyers terméket 50 ml etanolban átkristályosítjuk, és így 1,3 g 1-ciklopropiI-8-(3,4-dimetil-piperazin-l-il)-7-fluor-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftíridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 219 ’C-on olvad.

31. példa

0,85 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-(4metil-piperazín-l-il)-4-oxo-l,4-dihxdro-l,8-benzo[b]naftiridin 12 ml etanollal és 5 ml vizes, 2 n kálíum-hidroxid14

HU 205 115 Β oldattal és 7 ml vízzel készített szuszpenzióját 80 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1 órán keresztül. Ezt követően 5,8 ml vizes, 10%-os ecetsavoldatot adunk hozzá, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, háromszor 5-5 ml vízzel mossuk. A kapott terméket kétszer átkristályosítjuk 7,5 ml etanol és 7,5 ml dimetil-formamid elegyében, így 0,4 g l-ciklopropil-7-fluor-8-(4-metil-piperazm-l-il)4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sáiga, szilárd anyagként, amely 250 ’C-on olvad.

Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

1,2 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 1,4 g 1-metilpiperazin 20 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 95 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 45 percen keresztül. A reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, majd 100 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 30-30 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 20 ml izopropiléterrel felvesszük, leszívatjuk, 10 ml izopropil-éterrel mossuk és 150 ml etil-acetátban átkristályosítjuk. így

1,1 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7-fluor-8-(4-metilpiperazin- l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftirid int kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 223 ’C-on olvad.

32. példa

0,98 g 3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metoxi-8-(4-metilpiperazin- l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin 15 ml etanollal, 9 ml vízzel és 6 ml vizes, 2 n kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 1 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten. A kapott oldatot 6 ml 2 n metánszulfonsav-oldathoz adjuk, háromszor 1010 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és háromszor 5-5 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket 5 ml izopropil-éteirel felvesszük, leszívatjuk, kétszer 2-2 ml izopropil-éterrel mossuk. 30 ml, 30%-os etanolos dimetil-formamidban átkristályosítjuk, és így 0,3 g 7-fluor-l-metoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk barna, szilárd anyagként, amely 270 ’C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

1,17 g 3-etoxi-karbonil-7,8-difluor-l-metoxi-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin és 0,7 g 1-metil-piperazin 15 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 95 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 30 percen keresztül, A reakcióelegy hőmérsékletét 20 ’C- ra lehűtjük, és 60 ml vízbe öntjük. Háromszor 25-25 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, háromszor 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szúrjuk, és vákuumban (20 kPa), 50 ’C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 10 ml izopropil-éterrel felveszszük, leszívatjuk, 5 ml izopropil-éterrel mossuk. 90 ml etanolban átkristályosítjuk, és így 1,18 g 3-etoxi-karbonil-7-fluor-l-metoxi-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk, sárga, szilárd anyagként, amely 230 ’C-on olvad,

33. példa

Az ezt követő 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-( 1,4-perhidrodiazepin-1 -il)-1,4-dihidro-1, 8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki és így 1,5 g 7,9difluor-1 -metil-4-oxo-8-( 1,4-perhidrodiazepin-1 -il)1.4- dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 340-342 ’C-on olvad.

A3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-(l,4perhidrodiazepin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin és 2 g 1,4-hexahidrodiazepinből indulunk ki, így 2 g 3-etoxi-karbonil7,9-difluor-1 -metil-4-oxo-8-( 1,4-perhidrodiazepin-1il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 226 ’C-on olvad.

34. példa

0,8 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 20 ml etanollal és 20 ml 1 n, vizes kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük 1,5 órán keresztül. A kapott oldatot ezen a hőmérsékleten 12 ml 10%-os, vizes ecetsavoldathoz adjuk. A nem oldódó részeket leszívatjuk 75 ’C körüli hőmérsékleten és háromszor 30-30 ml körülbelül 20 ’C körüli hőmérsékletű vízzel mossuk. 90 ml dimetil-foimamidban egyszer átkristályosítjuk, és így 0,5 g 7,9-difluor-l-metil-4oxo-8-(piperazin-l-il)-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 345-347 ’C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metil-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin és 5 g piperazin 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 2 órán keresztül hevítjük 100 ’C körüli hőmérsékleten keverés közben. A kapott oldatot, amelynek hőmérséklete 100 ’C, keverés közben 150 ml víz és 50 g jég elegyébe öntjük. Az oldatot háromszor 40-40 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 50-50 ml, 0,1 n metánszulfonsav-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük és 10 g kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet háromszor 40-40 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 ’C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml etanolban átkristályosítjuk. így 0,8 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-415

HU 205 115 Β oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-benzo[b]-l,8-naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 221 ’C-on olvad.

35. példa

1,5 g (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metil-8-(3metE-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin 20 ml vizes, 1 n káEum-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 75 ’C kőrüE hőmérsékleten hevítjük 1,5 óránkeresztül. Akapott oldatot75 ’C hőmérsékleten 12 g 10%-os vizes ecetsavoldathoz adjuk. A nem oldódó részeket leszívatjuk 75 ’C hőmérsékleten, és háromszor 20-20 ml 20 ’C hőmérsékletű vízzel mossuk. 100 ml dimetil-fonnamidban átkristályosítjuk és így 0,9 g (RS)7,9-difluor-l-metíl-8-(3-metíl-piperazin-l-ü)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 380-382 ’C-on olvad.

A (RS)-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-l-metE-8-(3-metil-piperazin-l-Ü)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen álHthatjuk elő:

g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-l-metiI-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftíridin és 5 g 2-metil-piperazin 30 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját 100 ’C kőrüE hőmérsékleten hevítjük keverés közben 2 órán keresztül. A kapott oldatot 75 ’C körüli hőmérsékleten keverés közben 150 ml víz és 50 g jég elegyébe öntjük. Ezt követően 20 ’C kőrüE hőmérsékleten 5 g káEum-karbonátot adunk, majd háromszor 50-50 ml triklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szuEát felett szárítjuk, szűrjük, és vákuumban (20 kPa), 50 ’C kőrüE hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 30 ml etanolban átkristályosítjuk. így 1,6 g (RS)-3-etoxi-karboiul-7,9difluor-l-metiI-8-(3-metE-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4dihidro-l,8-benzo[bjnaftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 240 ’C-on olvad.

36. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 g 3-etoxi-karbonii-l-etil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-l ,8-benzo[b]naftiridin-3 -karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 340-342’C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-l-eül-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 35. példa szerinti eljárással álEtjukelő, azonban 1,75 g3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinbőlés 4,3 gpiperazinbólindulunkkiés így

1,1 g 3-etoxi-karbonü-l-etíl-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-E)-l,4-dihidro-I,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 229 ’C-on olvad.

37. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,1 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,9-difluor-8-(4-metilpiperazín-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki és így 0,75 g 7,9-difluor-l-etil-8(4-metíl-piperazin-l-iI)-4-oxo-l,4-díhidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 308 ’C-on olvad.

A 3 -etoxi-karbonil-l-etil-7,9-difluor-8-(4-metil-piperazin-l-iI)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftirid int a 3. példa szerinti eljárással álEthatjuk elő, azonban 1,4 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8,9-trifluor-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből és 4 g 1-metilpiperazinból indulunk ki. így 1,1 g 3-etoxi- karbonill-etiI-7,9-difluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[bjnaftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 206 ’C-on olvad.

A3-etoxi-karbonH-l-etil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihídro-l,8-benzo[b]naftíridint a következőképpen álEthatjuk elő:

7,1 g etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinoUn-karbonH)-3-dimetil-amino-akrilát 100 ml etanoUal készített és 5 ’C hőmérsékleten tartott szuszpenziójához 10 perc alatt 4,5 g 5-10 ’C hőmérsékletű etil-amint adunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük 5 ’C és 10 ’C közötti hőmérsékleten, majd hagyjuk a hőmérsékletét 20 ’C-ra emelkedni. A kapott oldatot 4 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-énhez adjuk és 1,5 órán keresztül 75 ’C körüli hőmérsékleten hevítjük. 20 ’C kőrüE hőmérsékletre lehűtjük és a terméket leszívatjuk, kétszer 30-30 ml etanollal és kétszer 5050 ml izopropE-éterrel mossuk. így 4 g 3-etoxi-karbonil-l-etil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk krémszínű, szilárd anyagként, amely 284 ’C-on olvad és a további műveletek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

38. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,7 g 7,9-difluor-3-etoxi-karboml-l-etil-4-oxo-8-(l,4perhidrodiazepin-l-E)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftíridinből indulunk ki, és így 1,1 g l-etü-7,9-difluor-4oxo-8-(l,4-perhidrodiazepÍn-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 274 ’C-on olvad.

A 7,9-difIuor-3-etoxi-karbonil-l-etE-4-oxo-8-(l,4perhidrodiazepin-l-H)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]nafüridint a 35. példa szerinti eljárással álEtjuk elő, azonban 3 g 3-etoxi-karbonH-l-etil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]nafüridínből és 2 g 1,4-hexahídrodiazepinből indulunk ki. így 1,7 g 3-etoxi-karbonii-letfl-7,9-difluor-4-oxo-8-(l,4-perhidrodiazepin-l-xl)1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 190 ’C-on olvad,

39. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g 3-etoxi-karbonil-7,9-difIuor-4-oxo-8-(piperazinl-E)-l-terc-butiI-l,4-dihldro-l,8-benzo[b]naftíridin bői indulunk ki. 35 ml dimetil-formamidban és 35 ml etanolban átkristályosítjuk és így 1 g 7,9 difluor-4oxo-8-(piperazm-l-ü)-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8benzo[b]naftiridin-3-karbobsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 318 ’C-on olvad.

A 3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-lE)-l-terc-butíl-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a 35. példa szerinti eljárással álEtjuk elő, azonban 1,9 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4-dihidro16

HU 205 115 Β l,8-benzo[b]naftiridinből és 4,3 g piperazinból indulunk ki. A kapott terméket 50 ml izopropil-éterben és 10 ml 2propanolban egyszer átkristályosítjuk és így 2 g 3-etoxikarbonil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l-terc-butil-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 186 °C-on olvad.

A 3 -etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-1 -terc-butil1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint a következőképpen állíthatjuk elő:

11,7 g etil-2-(2-klór-6,7,8-trifluor-3-kinolin-karbonil)-3-dimetil-amino-akrilát 150 ml triklór-metánnal készített oldatához keverés közben 20 °C körüli hőmérsékleten 5 perc alatt 9,5 g 20 °C hőmérsékletű terc-butil-amint adunk. 4 órán keresztül keverjük 20 ’C körüli hőmérsékleten, a kapott oldatot vákuumban (20 kPa), 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 100 ml etanollal felvesszük. Az oldathoz 5 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegy hőmérsékletét 75 ’C-on tartjuk 3 órán keresztül. 20 ’C hőmérsékletre lehűtjük, a keletkezett csapadékot leszívatjuk, kétszer 50-50 ml etanollal és kétszer 50-50 ml izopropil-éterrel mossuk. így 9,5 g 3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4-oxo-l-terc-butil-l,4dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk színtelen, szilárd anyagként, amely 209 ’C-on olvad és a terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további műveletek során.

40. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-4-oxo8-(piperazin-1 -il)-1,4-dihidro-1,8-benzo [b] n aftiridin bői indulunk ki és így 0,70 g l-ciklopropil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-l-il)-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 305-307 ’C-on olvad.

Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-4oxo-8-(piperazin-1 -il) -1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiri dint a 35. példa szerinti eljárással állítjuk elő, azonban

1,5 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4oxo-1,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből és 2,7 g piperazinból indulunk ki. A kapott terméket 40 ml 2-propanolban átkristályosítjuk és így 1 g l-ciklopropil-3etoxi-karbonil-7,9-difluor-4-oxo-8-(piperazin-1 -il) 1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárdanyagként, amely 256 ’C-on olvad.

41. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,7 g l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-(4metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki. 60 ml etanolban átkristályosítjuk a kapott terméket, és így 1,3 g 1-ciklopropil-7,9-difluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo1.4- dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk narancssárga, szilárd termékként, amely 248 ’C-on olvad.

Az l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-(4metil-piperazin- l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 35. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,5 g 1- ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,8,9-trifluor-4oxo-1,4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridinből és 3 g 1-metilpiperazinból indulunk ki. így 1,5 g l-ciklopropil-3-etoxikarbonil-7,9-difluor-8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxol,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 230 ’C-on olvad.

42. példa

A 35. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,9 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor8-(3 -metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridinből indulunk ki. A kapott terméket 20 ml dimetil-formamid és 20 ml etanol elegyében átkristályosítjuk és így 1,1 g (RS)-l-ciklopropil-7,9difluor-8-(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidrol,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsavat kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 309 ’C-on olvad.

Az (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil-7,9-difluor8-(3 -metil-piperazin- l-il)-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint a 35. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,8 g (RS)-l-ciklopropil-3-etoxi-karbonil7,8,9-trifluor-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridinből és 2 g (RS)-2-metil-piperazinból indulunk ki. A kapott terméket 15 ml 2-propanol és 15 ml izopropiléter elegyében átkristályosítjuk és így 1,9 g (RS)-lciklopropil-3 -etoxi-karbonil-7,9-difluor-8-(3 -metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l ,4-dihidro-1,8-benzo[b]naftiridint kapunk sárga, szilárd anyagként, amely 190 ’C-on olvad.

A találmány gyógyszerkészítmények előállítására is vonatkozik, amelyeket a humán terápiában és az állatgyógyászatban lehet alkalmazni és legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz önmagában (tiszta alakjukban vagy sóik alakjában), vagy más, gyógyászatban alkalmazható kompatibilis egy vagy több vivőanyaggal, hígítószerrel vagy segédanyaggal. A készítményeket alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan vagy rektálisan.

Az orális készítményekként megemlíthetjük a tablettákat, pilulákat, porokat vagy a granulumokat. A találmány szerinti készítmények a hatóanyagon kívül egy vagy több inért hígítószert vagy segédanyagot tartalmaznak, mint szacharózt, laktózt vagy keményítőt. A készítményekben a hígítószereken kívül más segédanyag is lehet, mint például lubrifikánsok, mint magnézium- sztearát.

Folyékony orális készítményekként megemlíthetjük a gyógyászatban alkalmazható emulziókat, oldatokat, szuszpenziókat, szirupokat és az elixíreket, amelyek inért hígítószerként vizet vagy paraffinolajat tartalmaznak. A készítmények a hígítószereken kívül még más segédanyagokat is tartalmazhatnak, például nedvesítőszereket, édesítőszereket vagy ízanyagokat.

A parenterális készítményekként megemlíthetjük a steril vizes vagy nem vizes oldatokat, szuszpenziókat vagy emulziókat. Oldószerként vagy vivőanyagként, megemlíthetjük a propilénglikolt, poli(etilénglikol)-t, növényi olajokat, elsősorban olívaolajat, vagy ennek befecskendezhető szerves észtereit, például etil-oleátot. A készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak el17

HU 205 115 Β sősorban nedvesítőszereket, emulgeálószereket vagy diszpergálószereket. A sterilezést többféleképpen elvégezhetjük, például bakteriológiai szúró segítségével, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hő behatásával. Szilárd steril készítményeket is előállíthatunk és ezeket a készítményeket az alkalmazás előtt oldjuk ionmentesített vízben vagy bármely más, befecskendezhető steril közegben.

Rektális készítmények a kúpok vagy a rektális kapszulák, amelyek hatóanyagon kívül vivőanyagot, mint kakaóvajat vagy suppo-cire-t (kúp alapanyagot) tartalmaznak.

A humán és az állatgyógyászati terápiában a találmány szerinti eljárással előállított készítményeket elsősorban bakteriális eredetű fertőzések kezelése során alkalmazzák.

Az adagolást általában az orvos határozza meg a kezelendő személy korától, testtömegétől, a fertőzés mértékétől és egyéb tulajdonságaitól függően. A dózisok felnőtteknek orálisan vagy parenterálisan adagolva naponta 0,2 és 1 g közötti hatóanyag.

A következő példa a találmány szerinti eljárással előállított készítmények bemutatására szolgál, azonban korlátozó jelleg nélkül:

Példa

A szokásos eljárással 250 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat a következő összetétellel állíthatunk elő:

l-ciklopropil-7-fluor-8-(píperazin-	250 mg
-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-
-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav
keményítő	50 mg
laktóz	35 mg
talkum	15 mg

Az (I) általános képletű vegyületek értékes hatásúak az agrokémia területén is, növények és növényi eredetű termékek antibakteriális kezelésében.

Ezen túlmenően az (I) általános képletű vegyületeket szerves és szervetlen anyagok konzerválására és dezinfekciójára is alkalmazhatjuk elsősorban a színezékiparban, olajiparban, papír-, fa-, polimereket előállító iparban, valamint a textiliparban, élelmiszeriparban és a vizek kezelésében.

Claims (11)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridinszátmazékok, fémekkel, nitrogéntartalmú bázisokkal képzett sóik, valamint savval képzett addíciós sóik, hidrátjaik előállítására - a képletben

   Rt jelentése hidrogénatom, vagy alkilcsoport vagy hidroxi-alkil-csoport,

   Rí jelentése alkilcsoport, fluor-alkil-csopoit, cikloalkilcsoport, alkil-oxl-csoport vagy alkilamino-csoport,

   R₃ jelentése alkilcsoport és

   R₊és Rj jelentése azonos vagy eltérő, hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

   R₄ és Rj jelentése hidrogénatom,

   Rá jelentése hidrogénatom vagy fluoratom és n értéke 1 vagy 2 az alkilcsoportok 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú csoportok, a cikloakilcsoport 3-6 szénatomos -, azzal jellemezve, hogy

   a) egy (Π) általános képletű piperazinszáimazékot, ahol Rí, R₃, R4, Rj és n jelentése a fentiek szerinti, egy (Hl) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékkal reagáltatunk, ahol R₂ jelentése a tárgyi kör szerinti és Hal jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, ha Re jelentése hidrogénatom, vagy Hal és Rö jelentése egyidejűleg fluoratom, vagy

   b) egy (TV) általános képletű észtert, ahol Rí, R₂, R₃, R4, Rj, Rö és n jelentése a tárgyi kör szerinti, vagy R₂ jelentése védőcsoporttal ellátott alkil-amino-csoport és Alk jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos csoport, (I) általános képletű vegyületté alakítunk bármely ismert módszerrel, amelynek segítségével észterből savat állíthatunk elő anélkül, hogy a molekula egyéb része megváltozna, és kívánt esetben

   i) amennyiben olyan terméket kívánunk előállítani, ahol Rí jelentése metilcsoport, egy kapott terméket, ahol Rí jelentése hidrogénatom, egy 8-(4-metil-piperazin-lil)-benzo[b]naftiridin-származékká alakítunk; éshagy ii) egy kapott benzo[b]naftiridin-származékot sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-fluor-l-metil-8(3-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-etil-7-fluor-8-(plperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin3-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás l-ciklopropil-7-fluor-8-(piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk, és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7,9-difluor-l-metíl8-(4-metil-piperazin-l-il)-4-oxo-l,4-dihidro-l,8-benzo[b]naftíridin-3-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 8-(3,4-dimetil-piperazín-l-il)-l-etil-7-fIuor-4-oxo-l, 4-dihidro-l, 8-benzo[b]naftiridin-3-karbonsav és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőén helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk és kívánt esetben a kapott terméket sójává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)

   HU 205 115 Β
7. 7. Eljárás az (I) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok, fémekkel és nitrogéntartalmú bázisokkal képezett sóik, savaddíciós sóik, hidrátjaik előállítására - a képletben

   Rí jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxialkil- csoport,

   R₂ jelentése alkil-, cikloalkil- vagy alkil-aminocsoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

   R₄, Rj és Rő jelentése hidrogénatom és n értéke 1, és az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és 1-4 szénatomosak, és a cikloalkilcsoport 3-6 szénatomos - azzal jellemezve, hogy

   a) egy (Π) általános képletű piperazinszármazékot Rí, R₃, R4, R5 és n a fenti jelentésű - egy (Hl) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékkal- R₂ a fenti jelentésű és Hal klór- vagy brómatom - reagáltatunk, vagy

   b) egy (IV) általános képletű észtert - R_b R₂, R₃, R4, R5, Rá és n a fenti jelentésűek, és Alk egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport - savvá alakítunk, és

   i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rí metílcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatom, metilezünk, és/vagy ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.01.16.)
8. 8. Eljárás az (I) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-származékok, fémekkel és nitrogéntartalmú bázisokkal képezett sóik, savaddíciós sóik, hidrátjaik előállítására - a képletben

   Rí jelentése hidrogénatom, alkil- vagy hidroxialkil-csoport,

   R₂ jelentése alkil-, cikloalkil-, alkoxi- vagy alkilamino-csoport,

   R₃ jelentése alkilcsoport,

   R4 és R5 egyike hidrogénatomot, és a másik alkilcsoportot jelent, vagy

   R4 és Rj azonosan metílcsoport, ha Rí hidrogénatom és R₂ metílcsoport, vagy

   Rí a fenti jelentésű,

   R₂ jelentése alkoxicsoport,

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

   R₄ és Rj jelentése hidrogénatom,

   Re hidrogénatom és n értéke 1, és az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak és a cikloakilcsoport 3-6 szénatomos azzal jellemezve, hogy

   a) egy (II) általános képletű piperazinszármazékot Rí, R₃, R₄, Rj és n a fenti jelentésű - egy (ΙΠ) általános képletű l,8-benzo[b]naftiridin-szánnazékkal - R₂ a fenti jelentésű és Hal klór-, fluor-, vagy brómatom - reagáltatunk, vagy

   b) egy (IV) általános képletű észtert - Rí, R₂, R₃, R4, Rj, Rö és n a fenti jelentésűek, és Alk egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R₂ védett alkil-amino-csoport is lehet - savvá alakítunk, és

   i) kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rí metílcsoport, olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatom metilezünk, és/vagy ii) kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1989.07.28.)
9. 9. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 1,8benzo[b]naftíridin-származékot vagy fémekkel vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját - a képletben Ri-Rs és n az 1. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1990.01.15.)
10. 10. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 1,8benzo[b]naftíridin-származékot vagy fémekkel vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját vagy izomerjét - a képletben Ri-Rfi és n a 7. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.01.16.)
11. 11. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű 1,8benzo[b]naftiridin-származékot vagy fémekkel vagy nitrogéntartalmú bázissal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sóját vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját - a képletben Ri-Rj és n a 8. igénypontban meghatározott - tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 8. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1989.07.28.)