JP3080629B2 - ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物 - Google Patents
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体類、それらの調製およびそれらを含有する組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体
類、それらの塩類、それらの調製およびそれらを含有す
る組成物に関する。
類、それらの塩類、それらの調製およびそれらを含有す
る組成物に関する。
本発明は、要約すれば、次の通りである:式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル(3〜6C)、アルコキシ、アルキルアミノまたはア
ミノ保護基であり、Halは、R′が水素である場合、フ
ッ素、塩素およびブロモであるか、あるいはHalおよび
R′は同時にフッ素である、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、およびそ
れらの塩類は、局所的適用のための抗バクテリア剤およ
び中間体として有用である。
キル(3〜6C)、アルコキシ、アルキルアミノまたはア
ミノ保護基であり、Halは、R′が水素である場合、フ
ッ素、塩素およびブロモであるか、あるいはHalおよび
R′は同時にフッ素である、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、およびそ
れらの塩類は、局所的適用のための抗バクテリア剤およ
び中間体として有用である。
式: 式中、Xは酸素であることができ、そして基R1〜R5の2
つの隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第4,229,456号およ
び米国特許第4,133,885号に記載されている。これらの
生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示されている。
つの隣接する基はベンゼン環を形成する、 のナフチリジン誘導体は、米国特許第4,229,456号およ
び米国特許第4,133,885号に記載されている。これらの
生成物は胃酸分泌の抑制剤として開示されている。
ドイツ国特許出願3,30,2,126号は、 式中、基X、YおよびZはOまたはNR4基またはCR5=CR
5基であることができ、ここでR5は接合してベンゼン環
を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。
5基であることができ、ここでR5は接合してベンゼン環
を形成することができる、 の低血圧剤を記載している。
本発明は、一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩を提供する。
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩を提供する。
Rが保護基であるとき、保護基は、化合物と適合性で
ありかつその使用および除去が分子の残部を変更しない
で除去することができる、任意の基であることができる
基でありそして、とくに、T.W.グリーン(GREENE)、有
機合成における保護基(Protective Groups in Orga
nic Synthesis)、A.Wiley−Interscience Publicati
on(1981)、またはマクオミエ(McOMIE)、有機化学に
おける保護基(Protective Groups in Organic Che
mistry)、Plenum Press(1973)に記載されている。
一例として、保護基はトリメチルシリル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルお
よびトリクロロエトキシカルボニルから選択することが
できる。
ありかつその使用および除去が分子の残部を変更しない
で除去することができる、任意の基であることができる
基でありそして、とくに、T.W.グリーン(GREENE)、有
機合成における保護基(Protective Groups in Orga
nic Synthesis)、A.Wiley−Interscience Publicati
on(1981)、またはマクオミエ(McOMIE)、有機化学に
おける保護基(Protective Groups in Organic Che
mistry)、Plenum Press(1973)に記載されている。
一例として、保護基はトリメチルシリル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンズヒドリル、トリチル、テト
ラヒドロピラニル、ホルミル、クロロアセチル、トリク
ロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルお
よびトリクロロエトキシカルボニルから選択することが
できる。
本発明の1つの面によれが、式(I)のベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン誘導体は、式: 式中、 HalおよびR′は上に定義した通りであり、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノ(前記アルキ
ル基の各々は1〜4個の炭素原子を有し、直鎖状もしく
は分枝鎖状である)であり、そして Alkは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Rがアミン保護基であるべンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、アミ
ン保護基を1−位置に導入するか、あるいはアルキルア
ミノ基から前記保護基を除去し、そして必要に応じて得
られる生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化
することによって、調製される。
[1,8]ナフチリジン誘導体は、式: 式中、 HalおよびR′は上に定義した通りであり、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノ(前記アルキ
ル基の各々は1〜4個の炭素原子を有し、直鎖状もしく
は分枝鎖状である)であり、そして Alkは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Rがアミン保護基であるべンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、アミ
ン保護基を1−位置に導入するか、あるいはアルキルア
ミノ基から前記保護基を除去し、そして必要に応じて得
られる生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化
することによって、調製される。
Rが保護されたアルキルアミノ基であるとき、保護基
は分子およびこの方法の実施条件と適合性である任意の
アミノ保護基であることができる。とくに、エステルの
加水分解と同時に除去することができる基、例えば、ホ
ルミル基を有利に使用される。
は分子およびこの方法の実施条件と適合性である任意の
アミノ保護基であることができる。とくに、エステルの
加水分解と同時に除去することができる基、例えば、ホ
ルミル基を有利に使用される。
エステルからの酸の調製は、一般に、酸加水分解によ
り実施する。反応は、有利には、酢酸/塩酸混合物中
で、硫酸中で、あるいはメタンスルホン酸中で、60〜10
0℃の温度において実施する。また、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に水性−アルコール性媒
質中で20〜80℃の温度において鹸化により実施すること
ができる。
り実施する。反応は、有利には、酢酸/塩酸混合物中
で、硫酸中で、あるいはメタンスルホン酸中で、60〜10
0℃の温度において実施する。また、水酸化カリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に水性−アルコール性媒
質中で20〜80℃の温度において鹸化により実施すること
ができる。
適当ならば、1−位置において保護基の導入は上の文
献に記載されている方法により実施される。
献に記載されている方法により実施される。
式(II)のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体
は、3−アミノ−1,2,3−トリアジン(Rが水素である
生成物を調製しようとするとき)を作用させるか、ある
いは一般式: R−NH2 (III) 式中、Rはアルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたは保護されたアルキルアミノであ
る、 の生成物を、式: 式中、R′、HalおよびAlkは上に定義した通りである、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで得られる生成物
を、酸受容体を作用させて、環化させることによって調
製することができる。
は、3−アミノ−1,2,3−トリアジン(Rが水素である
生成物を調製しようとするとき)を作用させるか、ある
いは一般式: R−NH2 (III) 式中、Rはアルキル、フルオロアルキル、シクロアル
キル、アルコキシまたは保護されたアルキルアミノであ
る、 の生成物を、式: 式中、R′、HalおよびAlkは上に定義した通りである、 のキノリン誘導体に作用させ、次いで得られる生成物
を、酸受容体を作用させて、環化させることによって調
製することができる。
一般に、3−アミノ−1,2,3−トリアジンまたは一般
式(III)の化合物の反応は、有機溶媒、例えば、アル
コール(例えば、エタノールまたはメタノール)または
塩素化溶媒(例えば、トリクロロメタン)中で10〜25℃
の温度において実施する。
式(III)の化合物の反応は、有機溶媒、例えば、アル
コール(例えば、エタノールまたはメタノール)または
塩素化溶媒(例えば、トリクロロメタン)中で10〜25℃
の温度において実施する。
環化は、とくに、窒素の塩基(例えば、トリエチルア
ミンまたは過剰の使用するアミン)または1,8−ジアザ
[5.4.0]ビシクロ−7−ウンデセンの存在下に、1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コール中で20℃〜反応混合物の還流温度において実施す
る。
ミンまたは過剰の使用するアミン)または1,8−ジアザ
[5.4.0]ビシクロ−7−ウンデセンの存在下に、1〜
4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
コール中で20℃〜反応混合物の還流温度において実施す
る。
一般式(IV)のキノリン誘導体は、式: 式中、R′、HalおよびAlkは上に定義した通りである、 のケト−エステルから、一般式: (CH3)2N−CH(OAlk1)2 (IX) 式中、Alk1は1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキル基である、 のN,N−ジメチルホルムアミドアセタールの作用により
調製することができる。
くは分枝鎖状のアルキル基である、 のN,N−ジメチルホルムアミドアセタールの作用により
調製することができる。
この反応は、一般に、有機溶媒、例えば、エステル
(例えば、酢酸エチル)中の60〜75℃の温度において実
施する。
(例えば、酢酸エチル)中の60〜75℃の温度において実
施する。
R′が水素原子でありそしてHalが上に定義した通り
である、式(V)のケト−エステルは、2,7−ジクロロ
−6−フルオロキノリン−3−カルボン酸または2−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−3−カルボン酸から
実施例1および6において後述するように調製するか、
あるいは7−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロキノリ
ン−3−カルボン酸からこの方法に類似する方法により
調製することができる。この場合において、出発物質と
して使用する3−ブロモ−4−フルオロアニリンは、W.
B.オースチン(Austine)ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、46(11)、2
280(1981)に記載されている方法により調製すること
ができる。
である、式(V)のケト−エステルは、2,7−ジクロロ
−6−フルオロキノリン−3−カルボン酸または2−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−3−カルボン酸から
実施例1および6において後述するように調製するか、
あるいは7−ブロモ−2−クロロ−6−フルオロキノリ
ン−3−カルボン酸からこの方法に類似する方法により
調製することができる。この場合において、出発物質と
して使用する3−ブロモ−4−フルオロアニリンは、W.
B.オースチン(Austine)ら、ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー(J.Org.Chem.)、46(11)、2
280(1981)に記載されている方法により調製すること
ができる。
R′がフッ素原子中の式(V)のケト−エステルは、
実施例9において後述するようにして2−クロロ−6,7,
8−トリフルオロキノリン−3−カルボン酸から調製す
ることができる。
実施例9において後述するようにして2−クロロ−6,7,
8−トリフルオロキノリン−3−カルボン酸から調製す
ることができる。
式(I)の化合物は、式: 式中、 R1は水素、アルキル、またはヒドロキシアルキルであ
り、 R2は水素、アルキル、3〜6個の炭素原子を有するフ
ルオロアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはア
ルキルアミノであり、 R3はアルキルでありかつR4およびR5は異なりそして水
素またはアルキルであるか、あるいは R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
R4およびR5は水素であり、そして R′は水素またはフッ素原子である、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体類、それら
の塩類および、適当ならば、これらの水和物および異性
体の調製のための中間体として有用である。
り、 R2は水素、アルキル、3〜6個の炭素原子を有するフ
ルオロアルキル、シクロアルキル、アルコキシまたはア
ルキルアミノであり、 R3はアルキルでありかつR4およびR5は異なりそして水
素またはアルキルであるか、あるいは R3は水素、アルキルまたはシクロアルキルでありかつ
R4およびR5は水素であり、そして R′は水素またはフッ素原子である、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体類、それら
の塩類および、適当ならば、これらの水和物および異性
体の調製のための中間体として有用である。
式(VII)の化合物は、式: 式中、R1、R3、R4およびR5は上に定義した通りである、 のピペラジン誘導体を、式(I)のベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンと反応させ、次いで、適当ならば、R1
が水素でありかつR1がメチルである、ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を得ようとする場合、得られる
生成物を8−(4−エチル−1−ピペラジニル)−ベン
ゾ[b][1,8]ナフチリジンに転化し、次いで適当な
らば、1−位置における保護基除去することによって調
製することができる。
8]ナフチリジンと反応させ、次いで、適当ならば、R1
が水素でありかつR1がメチルである、ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を得ようとする場合、得られる
生成物を8−(4−エチル−1−ピペラジニル)−ベン
ゾ[b][1,8]ナフチリジンに転化し、次いで適当な
らば、1−位置における保護基除去することによって調
製することができる。
式(VIII)のピペラジン誘導体の作用は、一般に、酸
受容体として過剰のこの誘導体の存在下にあるいは有機
または無機の酸受容体の存在下に適当な有機溶媒中で実
施する。この反応はは溶媒を使用するか、あるいは使用
しないで30〜120℃の温度において実施することができ
る。溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利に
は、溶媒、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中
で実施する。
受容体として過剰のこの誘導体の存在下にあるいは有機
または無機の酸受容体の存在下に適当な有機溶媒中で実
施する。この反応はは溶媒を使用するか、あるいは使用
しないで30〜120℃の温度において実施することができ
る。溶媒の存在下に実施するとき、この反応は有利に
は、溶媒、例えば、ピリジン、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル中
で実施する。
R2が水素原子である式(III)の生成物を調製しよう
とするとき、Rが保護基である式(I)のベンズナフチ
リジン誘導体から出発する反応を実施することができ
る。保護および反応後の保護基の除去は、慣用方法で実
施することができる。
とするとき、Rが保護基である式(I)のベンズナフチ
リジン誘導体から出発する反応を実施することができ
る。保護および反応後の保護基の除去は、慣用方法で実
施することができる。
適当ならば、ピペラジニル基のメチル化の引き続く実
施は有利にはギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作用さ
せることによって実施する。この反応は、一般に、水性
媒質中で90〜100℃の温度において実施する。
施は有利にはギ酸の存在下にホルムアルデヒドを作用さ
せることによって実施する。この反応は、一般に、水性
媒質中で90〜100℃の温度において実施する。
本発明の式(I)の生成物および式(VII)の生成物
は、必要に応じて、物理学的方法、例えば、結晶化また
はクロマトグラフィーにより精製することができる。
は、必要に応じて、物理学的方法、例えば、結晶化また
はクロマトグラフィーにより精製することができる。
本発明の式(I)の生成物および式(VII)の生成物
は、それ自体既知の方法により金属塩または窒素塩基と
の塩に転化することができる。これらの塩は、金属(例
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属)含有塩
基、アンモニアまたはアミンを式(I)および式(VI)
の生成物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エーテル
または水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩との交
換反応により調製することができる。形成する塩は、必
要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する;それは濾過、
デカンテーションまたは凍結乾燥により分離する。
は、それ自体既知の方法により金属塩または窒素塩基と
の塩に転化することができる。これらの塩は、金属(例
えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属)含有塩
基、アンモニアまたはアミンを式(I)および式(VI)
の生成物へ適当な溶媒、例えば、アルコール、エーテル
または水中の作用させるか、あるいは有機酸の塩との交
換反応により調製することができる。形成する塩は、必
要に応じてその溶液の濃縮後、沈澱する;それは濾過、
デカンテーションまたは凍結乾燥により分離する。
式(VII)のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体
およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、とくに価
値ある抗バクテリア活性を有する。それらはグラム陽性
微生物に対しておよび、一般的方法で、上および下の空
気の通路(air passage)の感染の大部分の原因である
微生物に対して、顕著な生体外および生体内の活性を示
す。
およびそれらの製薬学的に許容されうる塩は、とくに価
値ある抗バクテリア活性を有する。それらはグラム陽性
微生物に対しておよび、一般的方法で、上および下の空
気の通路(air passage)の感染の大部分の原因である
微生物に対して、顕著な生体外および生体内の活性を示
す。
生体外において、式(VII)の生成物は、黄色ブドウ
球菌(Staphylococcus aureus)IP8203に対して0.12〜
50μg/cm3の濃度で活性であることを示した。
球菌(Staphylococcus aureus)IP8203に対して0.12〜
50μg/cm3の濃度で活性であることを示した。
生体内において、式(VII)の生成物は、黄色ブドウ
球菌(Staphylococcus aureus)IP8203を使用するマウ
スの実験的感染に対して、2〜150mg/kgの経口的または
皮下的投与量で活性であることを示した。
球菌(Staphylococcus aureus)IP8203を使用するマウ
スの実験的感染に対して、2〜150mg/kgの経口的または
皮下的投与量で活性であることを示した。
そのうえ、これらの生成物の他の価値ある特性は、そ
れらの低い毒性である。それらのLD50は、一般に、それ
らをマウスに皮下的に投与したとき、500mg/kgである。
れらの低い毒性である。それらのLD50は、一般に、それ
らをマウスに皮下的に投与したとき、500mg/kgである。
Rが保護基以外の式(I)のベンゾ[b]ナフチリジ
ン誘導体、およびそれらの塩類は、また、生体外で抗バ
クテリア活性をもつので、とくに価値がありそして、こ
の事実のため、ブドウ球菌(staphylococci)による皮
膚感染の場合において局所的適用にとくに使用すること
ができる。
ン誘導体、およびそれらの塩類は、また、生体外で抗バ
クテリア活性をもつので、とくに価値がありそして、こ
の事実のため、ブドウ球菌(staphylococci)による皮
膚感染の場合において局所的適用にとくに使用すること
ができる。
生体外において、式Iのベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン誘導体は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus au
reus)IP8203に対して0.2〜500μg/cm3の濃度で活性で
あることを示した。
リジン誘導体は、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus au
reus)IP8203に対して0.2〜500μg/cm3の濃度で活性で
あることを示した。
それらのLD50は、同様に、マウスに皮下に投与したと
き500mg/kgより大きい。
き500mg/kgより大きい。
式(I)の化合物の試験管内静菌性活性は下記の試験
により呈示された: 試験管内の静菌性活性 適当な培地(ミュラー・ヒントン[Muller−Hinton]
アガー)の既知容量(20cm3)を含む一連の平板培養基
に、この容量の1/10の、試験中の生成物の等比級数的な
一連の希釈物(比=2)を添加した。平板にトリプシン
大豆ブロス中に微生物の単位を形成する104のコロニー
のスポットを配布する多点接種器で接種し、37℃で18時
間インキュベートし、同じ培地中で1/100に希釈した。
により呈示された: 試験管内の静菌性活性 適当な培地(ミュラー・ヒントン[Muller−Hinton]
アガー)の既知容量(20cm3)を含む一連の平板培養基
に、この容量の1/10の、試験中の生成物の等比級数的な
一連の希釈物(比=2)を添加した。平板にトリプシン
大豆ブロス中に微生物の単位を形成する104のコロニー
のスポットを配布する多点接種器で接種し、37℃で18時
間インキュベートし、同じ培地中で1/100に希釈した。
接種後、平板を37℃で24時間インキュベートした。
最低阻害濃度は微生物の発育が阻害される最低の濃度
である。
である。
下記の結果が得られた: マウスに経口的に又は皮下的に投与された時の式(I)
の化合物のLD50は下記の通りである: 製剤学的に許容されうる塩として、次のものを述べるこ
とのできる:アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リ
チウム)との塩またはアルカリ土類金属(マグネシウ
ム、カルシウム)との塩、アンモニウム塩、窒素塩基
(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
N−ベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミ
ン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニ
ン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン)の塩。
の化合物のLD50は下記の通りである: 製剤学的に許容されうる塩として、次のものを述べるこ
とのできる:アルカリ金属(ナトリウム、カリウム、リ
チウム)との塩またはアルカリ土類金属(マグネシウ
ム、カルシウム)との塩、アンモニウム塩、窒素塩基
(エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチル
アミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルア
ミン、ジイソプロピルアミン、N,N−ジメチルエタノー
ルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、
N−ベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミ
ン、ベンズヒドリルアミン、キニン、コリン、アルギニ
ン、リジン、ロイシン、ジベンジルアミン)の塩。
とくに興味ある一般式(I)の生成物は、各記号が次
の意味を有するものである:式中、 Rは水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、フ
ルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護
されたメチルアミノであり、そして Halはフッ素または塩素でありかつR′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
る. これらの生成物のうちで、次のものは非常に価値があ
る: 7,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸; 8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸; 1−メチル−4−オキソ−7,8,9−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸; 7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸; 1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸。
の意味を有するものである:式中、 Rは水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、フ
ルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護
されたメチルアミノであり、そして Halはフッ素または塩素でありかつR′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
る. これらの生成物のうちで、次のものは非常に価値があ
る: 7,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸; 8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸; 1−メチル−4−オキソ−7,8,9−トリフルオロ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸; 7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸; 1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸。
次の実施例によって、本発明をさらに説明する。
実施例1 8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸は、次の方法で調製することができる: 17.5%の水溶液として150cm3の酢酸および150cm3の塩
酸中の15gの8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7
−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃
付近の温度に、4時間撹拌しながら加熱する。20℃付近
の温度に冷却後、生成物を排液し、150cm3のエタノール
で2回、次いで100cm3のジエチルエーテルで2回洗浄す
る。12.7gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸がベージュ色固体の形態で得
られ、これは400〜405℃において昇華し、そしてそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸は、次の方法で調製することができる: 17.5%の水溶液として150cm3の酢酸および150cm3の塩
酸中の15gの8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7
−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃
付近の温度に、4時間撹拌しながら加熱する。20℃付近
の温度に冷却後、生成物を排液し、150cm3のエタノール
で2回、次いで100cm3のジエチルエーテルで2回洗浄す
る。12.7gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸がベージュ色固体の形態で得
られ、これは400〜405℃において昇華し、そしてそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。
8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ
−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 10〜15℃に保持した、250cm3の19.3gのエタノール中
のエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリ
ン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレー
トの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを、16gのガスが
吸収されてしまうまで、泡立てて通入する。温度を約20
℃に上昇させ、0.8gの1,8−ジアザ[5.4.0]ビシクロ−
7−ウンデセン(DBU)を添加し、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に2時間加熱する。約20℃に冷却後、生
成物を排液し、2回150cm3のエタノールで、次いで2回
100cm3のジエチルエーテルで洗浄する。15gの8−クロ
ロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ−1−メチ
ル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸が黄色固体の形態で得ら
れ、融点360−362℃、これをそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。
−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 10〜15℃に保持した、250cm3の19.3gのエタノール中
のエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリ
ン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレー
トの撹拌した懸濁液中にメチルアミンを、16gのガスが
吸収されてしまうまで、泡立てて通入する。温度を約20
℃に上昇させ、0.8gの1,8−ジアザ[5.4.0]ビシクロ−
7−ウンデセン(DBU)を添加し、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に2時間加熱する。約20℃に冷却後、生
成物を排液し、2回150cm3のエタノールで、次いで2回
100cm3のジエチルエーテルで洗浄する。15gの8−クロ
ロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ−1−メチ
ル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸が黄色固体の形態で得ら
れ、融点360−362℃、これをそれ以上精製しないで引き
続く工程において使用する。
エチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリ
ン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する: 160cm3の酢酸エチルおよび19cm3のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の16.5gのエチル3−
(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−キノリニル)−
3−オキソプロピオネートの懸濁液を、20℃付近の温度
に撹拌しながら2時間加熱する。反応混合物を減圧(20
kPa)下に50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50c
m3のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして2回10
cm3のジエチルエーテルで洗浄する。16.57gのエチル2
−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリン−3−カ
ルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレートが、オレ
ンジ色固体の形態で得られる、融点122℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。
ン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する: 160cm3の酢酸エチルおよび19cm3のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の16.5gのエチル3−
(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−キノリニル)−
3−オキソプロピオネートの懸濁液を、20℃付近の温度
に撹拌しながら2時間加熱する。反応混合物を減圧(20
kPa)下に50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50c
m3のジエチルエーテル中に取り、排液し、そして2回10
cm3のジエチルエーテルで洗浄する。16.57gのエチル2
−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリン−3−カ
ルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレートが、オレ
ンジ色固体の形態で得られる、融点122℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。
エチル3−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−キ
ノリニル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法で
調製する: 410cm3のトリクロロメタンおよび24cm3の塩化チオニ
ル中の38.75gの2,7−ジフルオロ−6−フルオロ−キノ
リン−3−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹
拌しながら6時間加熱する。得られる溶液を減圧(20kP
a)下に℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を合計200
cm3のトルエン中に取り、そして再び同一条件下に減圧
下に濃縮乾固する。得られる黄色固体、融点124℃、を2
30cm3のの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。得ら
れる溶液を、撹拌しながら30分かけて5〜10℃の温度に
おいて、200cm3ののテトラヒドロフラン中のマグネシウ
ムキレートの溶液(その調製は後述する)中に滴々添加
する。温度を20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの
温度において1.5時間撹拌する。得られる溶液を、激し
く撹拌しながら5℃付近の温度において、1の0.5N硫
酸中に導入する。得られる懸濁液の温度を20℃に上昇さ
せ、そしてこの懸濁液をこの温度においてさらに2時間
撹拌する。この懸濁液を1の酢酸エチルで抽出し、有
機相および水性相をケイ藻土シリカで濾過し、これによ
り少量の不溶性物質を除去し、そして水性相をさらに2
回500cm3の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出
液を2回500cm3のの水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧(20kPa)下に40℃において
濃縮乾固する。残留物を20℃において100cm3のジエチル
エーテル中に取り、排液し、そして2回30cm3のジエチ
ルエーテルで洗浄する。40.55gのエチル3−(2,7−ジ
クロロ−6−フルオロ−3−キノリニル)−3−オキソ
プロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点112℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続
く工程において使用する。
ノリニル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法で
調製する: 410cm3のトリクロロメタンおよび24cm3の塩化チオニ
ル中の38.75gの2,7−ジフルオロ−6−フルオロ−キノ
リン−3−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹
拌しながら6時間加熱する。得られる溶液を減圧(20kP
a)下に℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を合計200
cm3のトルエン中に取り、そして再び同一条件下に減圧
下に濃縮乾固する。得られる黄色固体、融点124℃、を2
30cm3のの無水テトラヒドロフラン中に溶解する。得ら
れる溶液を、撹拌しながら30分かけて5〜10℃の温度に
おいて、200cm3ののテトラヒドロフラン中のマグネシウ
ムキレートの溶液(その調製は後述する)中に滴々添加
する。温度を20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの
温度において1.5時間撹拌する。得られる溶液を、激し
く撹拌しながら5℃付近の温度において、1の0.5N硫
酸中に導入する。得られる懸濁液の温度を20℃に上昇さ
せ、そしてこの懸濁液をこの温度においてさらに2時間
撹拌する。この懸濁液を1の酢酸エチルで抽出し、有
機相および水性相をケイ藻土シリカで濾過し、これによ
り少量の不溶性物質を除去し、そして水性相をさらに2
回500cm3の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出
液を2回500cm3のの水で乾燥し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、そして減圧(20kPa)下に40℃において
濃縮乾固する。残留物を20℃において100cm3のジエチル
エーテル中に取り、排液し、そして2回30cm3のジエチ
ルエーテルで洗浄する。40.55gのエチル3−(2,7−ジ
クロロ−6−フルオロ−3−キノリニル)−3−オキソ
プロピオネートが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点112℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続
く工程において使用する。
エチルモノマロネートのマグネシウムキレートの調製: 5cm3の無水エタノール、0.2cm3のトリクロロメタンお
よび2gのエチルモノマロネートを順次に6.9gのマグネシ
ウム削りくずに添加する。加熱後、450cm3のエタノール
中の23.8gのエチルモノマロネートの溶液を15分かけて
添加する。この混合物を70℃付近の温度に20時間加熱
し、そして減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾固す
る。残留物を2回100cm3のトルエン中に取り、そして上
と同一条件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水
テトラヒドロフランの添加により溶解して、200cm3の合
計体積にする。
よび2gのエチルモノマロネートを順次に6.9gのマグネシ
ウム削りくずに添加する。加熱後、450cm3のエタノール
中の23.8gのエチルモノマロネートの溶液を15分かけて
添加する。この混合物を70℃付近の温度に20時間加熱
し、そして減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾固す
る。残留物を2回100cm3のトルエン中に取り、そして上
と同一条件下に濃縮乾固する。得られる灰色粉末を無水
テトラヒドロフランの添加により溶解して、200cm3の合
計体積にする。
エチルモノマロネートは、D.S.ブレスロウ(Breslo
w)、E.バウムガルテン(Baumgarten)、C.R.ハウセル
(Hauser)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー(J.Am.Chem.Soc.)、66、1287(194
4)に記載されている方法により調製し、そして減圧下
に蒸留する(沸点=132℃/2.7kPa)。
w)、E.バウムガルテン(Baumgarten)、C.R.ハウセル
(Hauser)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサイアティー(J.Am.Chem.Soc.)、66、1287(194
4)に記載されている方法により調製し、そして減圧下
に蒸留する(沸点=132℃/2.7kPa)。
2,7−ジクロロ−6−フルオロキノリン−3−カルボ
ン酸は、次の方法で調製する: 1.4の水中の89.3gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、282cm3の2N水性水酸化カリウム溶液および282cm3の
水中の69.5gの2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−ホル
ミル−1,4−ジヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹
拌した懸濁液に、10〜14℃の温度に保持しながら、1時
間かけて添加する。温度を約20℃に上昇させ、そしてこ
の混合物をこの温度においてさらに30分間撹拌する。26
gのナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を20
℃付近の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで
濾過し、そして濾過ケークを2回250cm3の水で洗浄す
る。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして90cm3の3
5%の塩酸の水溶液を添加する。形成する沈澱を4回500
cm3の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を
3回500cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾
固する。残留物を350cm3のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして2回200cm3のジエチルエーテルで洗浄す
る。45gの2,7−ジクロロ−6−フルオロキノリン−3−
カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点
230℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。
ン酸は、次の方法で調製する: 1.4の水中の89.3gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、282cm3の2N水性水酸化カリウム溶液および282cm3の
水中の69.5gの2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−ホル
ミル−1,4−ジヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹
拌した懸濁液に、10〜14℃の温度に保持しながら、1時
間かけて添加する。温度を約20℃に上昇させ、そしてこ
の混合物をこの温度においてさらに30分間撹拌する。26
gのナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を20
℃付近の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで
濾過し、そして濾過ケークを2回250cm3の水で洗浄す
る。濾液および水性洗浄相を一緒にし、そして90cm3の3
5%の塩酸の水溶液を添加する。形成する沈澱を4回500
cm3の酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を
3回500cm3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、そして減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾
固する。残留物を350cm3のジエチルエーテル中に取り、
排液し、そして2回200cm3のジエチルエーテルで洗浄す
る。45gの2,7−ジクロロ−6−フルオロキノリン−3−
カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点
230℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。
2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−ホルミル−1,4−
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した: 55.6cm3のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において撹拌しながら、250cm3のトリクロロメタン
および54cm3のジメチルホルムアミドの混合物に添加
し、そしてこの混合物を20℃付近の温度において1時間
撹拌する。52gの7−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを、激しく撹拌しながら約20℃にお
いて得られる溶液に少しずつ添加する。得られる懸濁液
を60℃付近の温度に加熱し、そしてこの温度においてさ
らに2時間撹拌する。反応混合物を、ペースト状混合物
が得られるまで、減圧(20kPa)下に50℃において濃縮
乾固する。250cm3の水および250gの砕いた水の混合物
を、激しく撹拌しながら、添加する。得られる固体を約
5℃において排液し、そして5回5℃において125cm3の
水で洗浄する。得られる湿った生成物および58gの酢酸
ナトリウムを、1時間かけて、90℃において500cm3の水
に、pHを約6に維持するように、同時に添加する。この
混合物を90℃においてさらに15分間撹拌し、温度を約50
℃に上昇させ、生成物をこの温度において排液し、そし
て約20℃において3回250cm3の水で洗浄する。54.3gの
2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンが、黄色固体の形態で得られる、融点26
0℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した: 55.6cm3のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において撹拌しながら、250cm3のトリクロロメタン
および54cm3のジメチルホルムアミドの混合物に添加
し、そしてこの混合物を20℃付近の温度において1時間
撹拌する。52gの7−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを、激しく撹拌しながら約20℃にお
いて得られる溶液に少しずつ添加する。得られる懸濁液
を60℃付近の温度に加熱し、そしてこの温度においてさ
らに2時間撹拌する。反応混合物を、ペースト状混合物
が得られるまで、減圧(20kPa)下に50℃において濃縮
乾固する。250cm3の水および250gの砕いた水の混合物
を、激しく撹拌しながら、添加する。得られる固体を約
5℃において排液し、そして5回5℃において125cm3の
水で洗浄する。得られる湿った生成物および58gの酢酸
ナトリウムを、1時間かけて、90℃において500cm3の水
に、pHを約6に維持するように、同時に添加する。この
混合物を90℃においてさらに15分間撹拌し、温度を約50
℃に上昇させ、生成物をこの温度において排液し、そし
て約20℃において3回250cm3の水で洗浄する。54.3gの
2,7−ジクロロ−6−フルオロ−3−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンが、黄色固体の形態で得られる、融点26
0℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程
において使用する。
7−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロカルボス
チリルは、次の方法で調製する: 350gの塩化アルミニウムを、5分かけて激しく撹拌し
ながら、174.5gの3′−クロロ−4′−フルオロ−3−
(N−クロロ)−プロピオアニリドに添加する。固体の
混合物を30分かけて約60℃に加熱する。温度はそれ自体
で約80℃に上昇し、そして反応混合物は液体となる。次
いで、それを110℃に15分かけて加熱し、そして110〜12
0℃に3時間保持する。この混合物(約110℃)をを、10
分かけて激しく撹拌しながら、550cm3の35%塩酸および
500gの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を20℃に上昇さ
せ、生成物を排液し、そして6回500cm3の水で洗浄す
る。
チリルは、次の方法で調製する: 350gの塩化アルミニウムを、5分かけて激しく撹拌し
ながら、174.5gの3′−クロロ−4′−フルオロ−3−
(N−クロロ)−プロピオアニリドに添加する。固体の
混合物を30分かけて約60℃に加熱する。温度はそれ自体
で約80℃に上昇し、そして反応混合物は液体となる。次
いで、それを110℃に15分かけて加熱し、そして110〜12
0℃に3時間保持する。この混合物(約110℃)をを、10
分かけて激しく撹拌しながら、550cm3の35%塩酸および
500gの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を20℃に上昇さ
せ、生成物を排液し、そして6回500cm3の水で洗浄す
る。
湿った生成物を1.2のエタノールから再結晶化す
る。108gの7−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点215℃。
る。108gの7−クロロ−6−フルオロ−3,4−ジヒドロ
カルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、
融点215℃。
3′−クロロ−4′−フルオロ−3−(N−クロロ)
−プロピオンアニリドは、次の方法で調製した: 200cm3のアセトン中の127gの3−クロロプロピオニル
クロライドの溶液を、撹拌しながら35分かけて、500cm3
のアセトン中の291gの3−クロロ−4−フルオロアニリ
ンの、55℃付近の温度の、溶液に添加し、そしてこの混
合物をこの温度に2時間保持した。約20℃に冷却後、不
溶性物質を濾過により除去し、そして2回200cm3のアセ
トンで洗浄した。濾液および一緒にした洗液を、撹拌し
ながら、2の水および1kgの氷中に注いだ。温度を約2
0℃に上昇させ、そしてこの混合物を4回500cm3のジク
ロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出液を3回水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、6gのノリット
(Norit)植物木炭とともに15分間撹拌し、ケイ藻土シ
リカで濾過し、そして減圧(20kPa)下に℃において濃
縮乾固する。得られる固体を133cm3のシクロヘキサンお
よび67cm3のジエチルエーテルの混合物から再結晶化す
る。176gの3′−クロロ−4′−フルオロ−3−(N−
クロロ)−プロピオンアニリドが、ベージュ色固体の形
態で得られる、融点94℃。この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。
−プロピオンアニリドは、次の方法で調製した: 200cm3のアセトン中の127gの3−クロロプロピオニル
クロライドの溶液を、撹拌しながら35分かけて、500cm3
のアセトン中の291gの3−クロロ−4−フルオロアニリ
ンの、55℃付近の温度の、溶液に添加し、そしてこの混
合物をこの温度に2時間保持した。約20℃に冷却後、不
溶性物質を濾過により除去し、そして2回200cm3のアセ
トンで洗浄した。濾液および一緒にした洗液を、撹拌し
ながら、2の水および1kgの氷中に注いだ。温度を約2
0℃に上昇させ、そしてこの混合物を4回500cm3のジク
ロロメタンで抽出する。一緒にした有機抽出液を3回水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、6gのノリット
(Norit)植物木炭とともに15分間撹拌し、ケイ藻土シ
リカで濾過し、そして減圧(20kPa)下に℃において濃
縮乾固する。得られる固体を133cm3のシクロヘキサンお
よび67cm3のジエチルエーテルの混合物から再結晶化す
る。176gの3′−クロロ−4′−フルオロ−3−(N−
クロロ)−プロピオンアニリドが、ベージュ色固体の形
態で得られる、融点94℃。この生成物をそれ以上精製し
ないで引き続く工程において使用する。
実施例2 反応を実施例1の条件下に実施するが、10.5gの8−
クロロ−7−フルオロ−3−エトキシカルボニル−1−
エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンから出発する。9.3gの8−クロロ
−7−フルオロ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点380
℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。
クロロ−7−フルオロ−3−エトキシカルボニル−1−
エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンから出発する。9.3gの8−クロロ
−7−フルオロ−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点380
℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。
8−クロロ−7−フルオロ−3−エトキシカルボニル
−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 16gのエチルアミンを、5分かけて10〜15℃におい
て、135cm3のエタノール中の13.5gのエチル2−(2,7−
ジクロロ−6−フルオロキノリン−3−カルボニル)−
s−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添
加し、温度を約20℃に上昇させ、0.5gのDBUを添加し、
そしてこの混合物を20℃付近の温度に撹拌しながら2時
間加熱する。20℃付近の温度に冷却後、沈澱を排液し、
そして2回100cm3のエタノールおよび2回100℃のジエ
チルエーテルで洗浄する。10.4gの8−クロロ−7−フ
ルオロ−3−エトキシカルボニル−1−エチル−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ンが、黄色固体の形態で得られる、融点300−301℃。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。
−1−エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 16gのエチルアミンを、5分かけて10〜15℃におい
て、135cm3のエタノール中の13.5gのエチル2−(2,7−
ジクロロ−6−フルオロキノリン−3−カルボニル)−
s−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添
加し、温度を約20℃に上昇させ、0.5gのDBUを添加し、
そしてこの混合物を20℃付近の温度に撹拌しながら2時
間加熱する。20℃付近の温度に冷却後、沈澱を排液し、
そして2回100cm3のエタノールおよび2回100℃のジエ
チルエーテルで洗浄する。10.4gの8−クロロ−7−フ
ルオロ−3−エトキシカルボニル−1−エチル−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ンが、黄色固体の形態で得られる、融点300−301℃。こ
の生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において
使用する。
実施例3 164cm3の酢酸中の16.4gの8−クロロ−3−エトキシ
カルボニル−7−フルオロ−(N−ホルミル−N−メチ
ルアミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンおよび164cm3の水性17.5%
塩酸溶液の懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら4
時間加熱する。10℃付近の温度に冷却した後、165cm3の
30%の消和石炭を10〜20℃において添加する。生成物を
排液し、3回150cm3の水で、3回150cm3のエタノール
で、そして3回150cm3のジエチルエーテルで洗浄する。
13.64gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチルアミノ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点354−356℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。8−クロロ−3−
エトキシカルボニル−7−フルオロ−(N−ホルミル−
N−メチルアミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、実施例1の条件下
に調製するが、200cm3のエタノール中の19.25gのエチル
2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリン−3−
カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレート、4.05
gのN−ホルミル−N−メチルヒドラジンおよび1.6gのD
BUから出発する。16.4gの8−クロロ−3−エトキシカ
ルボニル−7−フルオロ−(N−ホルミル−N−メチル
アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンが、無色固体の形態で得られる、
融点296−298℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
カルボニル−7−フルオロ−(N−ホルミル−N−メチ
ルアミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンおよび164cm3の水性17.5%
塩酸溶液の懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら4
時間加熱する。10℃付近の温度に冷却した後、165cm3の
30%の消和石炭を10〜20℃において添加する。生成物を
排液し、3回150cm3の水で、3回150cm3のエタノール
で、そして3回150cm3のジエチルエーテルで洗浄する。
13.64gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチルアミノ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点354−356℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。8−クロロ−3−
エトキシカルボニル−7−フルオロ−(N−ホルミル−
N−メチルアミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、実施例1の条件下
に調製するが、200cm3のエタノール中の19.25gのエチル
2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリン−3−
カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレート、4.05
gのN−ホルミル−N−メチルヒドラジンおよび1.6gのD
BUから出発する。16.4gの8−クロロ−3−エトキシカ
ルボニル−7−フルオロ−(N−ホルミル−N−メチル
アミノ)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンが、無色固体の形態で得られる、
融点296−298℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
N−ホルミル−N−メチルヒドラジンは、カールTh.
ペダーセン(Carl Th.Pedersen)、Acta.Chem.Scan
d.、18(9)、2199(1964)に記載されている方法によ
り調製することができる。
ペダーセン(Carl Th.Pedersen)、Acta.Chem.Scan
d.、18(9)、2199(1964)に記載されている方法によ
り調製することができる。
実施例4 反応を実施例1の条件下に実施するが、6.1gの8−ク
ロロ−1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−
7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンから出発する。4.85gの8−
クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
330℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。
ロロ−1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−
7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンから出発する。4.85gの8−
クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
330℃。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工
程において使用する。
8−クロロ−1−シクロプロピル−3−エトキシカル
ボニル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、次の条件下に調
製する: 20.6gのエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−
キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアク
リレートおよび6gのシクロプロピルアミンの溶液を、20
℃付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。反応混合物
を減圧(20kPa)下に20℃において濃縮乾固する。残留
物を180cm3のエタノールおよび10gのDBU中に取り、そし
て得られる溶液を78℃付近の温度に4時間加熱する。20
℃付近の温度に冷却後、得られる沈澱を排液し、そして
60cm3のエタノールで洗浄する。13.65gの8−クロロ−
1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−7−フ
ルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られ
る、融点256℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
ボニル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、次の条件下に調
製する: 20.6gのエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオロ−
キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアク
リレートおよび6gのシクロプロピルアミンの溶液を、20
℃付近の温度に撹拌しながら時間加熱する。反応混合物
を減圧(20kPa)下に20℃において濃縮乾固する。残留
物を180cm3のエタノールおよび10gのDBU中に取り、そし
て得られる溶液を78℃付近の温度に4時間加熱する。20
℃付近の温度に冷却後、得られる沈澱を排液し、そして
60cm3のエタノールで洗浄する。13.65gの8−クロロ−
1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−7−フ
ルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られ
る、融点256℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
実施例5 10cm3のエタノール中の1.88gの8−クロロ−3−エト
キシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−1−t−
ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン、5cm3の水および15cm3の2N水性水酸化カリウム溶
液の懸濁液を75℃付近の温度に撹拌しながら1時間加熱
する。2cm3の酢酸を得られる溶液に添加する。形成する
沈澱を排液し、そして3回10cm3の水および3回10cm3の
エタノールで洗浄する。50cm3のジメチルホルムアミド
から再結晶化後、1.7gの8−クロロ−7−フルオロ−4
−オキソ−1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点398℃。
キシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−1−t−
ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン、5cm3の水および15cm3の2N水性水酸化カリウム溶
液の懸濁液を75℃付近の温度に撹拌しながら1時間加熱
する。2cm3の酢酸を得られる溶液に添加する。形成する
沈澱を排液し、そして3回10cm3の水および3回10cm3の
エタノールで洗浄する。50cm3のジメチルホルムアミド
から再結晶化後、1.7gの8−クロロ−7−フルオロ−4
−オキソ−1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点398℃。
8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ
−4−オキソ−1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ[b][1,8]ナフチリジンは実施例4の条件下に調
製するが、8.86gのエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フ
ルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルア
ミノアクリレートおよび4.03gのt−ブチルアミンを45c
m3のトリクロロメタン中、次いで4.53gのDBUおよび45cm
3のエタノール中において出発する。5gの8−クロロ−
3−エトキシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−
1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点239
℃。
−4−オキソ−1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベン
ゾ[b][1,8]ナフチリジンは実施例4の条件下に調
製するが、8.86gのエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フ
ルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルア
ミノアクリレートおよび4.03gのt−ブチルアミンを45c
m3のトリクロロメタン中、次いで4.53gのDBUおよび45cm
3のエタノール中において出発する。5gの8−クロロ−
3−エトキシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−
1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点239
℃。
実施例6 20cm3の17.5%の塩酸および20cm3の酢酸中の1.95gの
1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温
度に1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合物を1
00cm3の水中に注ぐ。沈澱を排液し、そして3回20cm3の
水で洗浄する。30cm3のジメチルホルムアミドおよび30c
m3のエタノールの混合物から1回再結晶化後、1.31gの
1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点284
−285℃。
1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−7,8−
ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温
度に1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合物を1
00cm3の水中に注ぐ。沈澱を排液し、そして3回20cm3の
水で洗浄する。30cm3のジメチルホルムアミドおよび30c
m3のエタノールの混合物から1回再結晶化後、1.31gの
1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点284
−285℃。
1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−7,8
−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 2.22gの1,8−ジアザ[5.4.0]ビシクロデク−7−エ
ン(DBU)および120cm3のエタノール中の5.27gのエチル
2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−3−
カルボニル)−3−シクロプロピルアミノアクリレート
の撹拌した懸濁液を、75℃付近の温度に35分間加熱す
る。約20℃に冷却後、反応混合物を100cm3の水中に取
り、そして1回100cm3および2回50cm3のトリクロロメ
タンで抽出する。一緒にした有機抽出液を3回50cm3の
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧(20kPa)下に約20℃において濃縮乾固する。得
られる乾燥抽出液を30cm3のジイソプロピルエーテル中
に取り、排液し、そして75cm3のエタノールおよび75cm3
のジメチルホルムアミドの混合物から再結晶化する。3.
57gの1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−
7,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点22.9−230℃。
−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 2.22gの1,8−ジアザ[5.4.0]ビシクロデク−7−エ
ン(DBU)および120cm3のエタノール中の5.27gのエチル
2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−3−
カルボニル)−3−シクロプロピルアミノアクリレート
の撹拌した懸濁液を、75℃付近の温度に35分間加熱す
る。約20℃に冷却後、反応混合物を100cm3の水中に取
り、そして1回100cm3および2回50cm3のトリクロロメ
タンで抽出する。一緒にした有機抽出液を3回50cm3の
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そし
て減圧(20kPa)下に約20℃において濃縮乾固する。得
られる乾燥抽出液を30cm3のジイソプロピルエーテル中
に取り、排液し、そして75cm3のエタノールおよび75cm3
のジメチルホルムアミドの混合物から再結晶化する。3.
57gの1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−
7,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンが、黄色固体の形態で得ら
れる、融点22.9−230℃。
エチル2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリ
ン−3−カルボニル)−3−シクロプロピルアミノアク
リレートは、次の方法で調製する: 2.91gのシクロプロピルアミンおよび25cm3のトリクロ
ロメタンの6.25gのエチル2−(2−クロロ−6,7−ジフ
ルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルア
ミノアクリレートの溶液を、20℃付近の温度において3
時間撹拌する。反応混合物を減圧(20kPa)下に約50℃
において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50cm3のジイソプ
ロピルエーテル中に取り、排液し、次いで20cm3の同一
溶媒で洗浄する。
ン−3−カルボニル)−3−シクロプロピルアミノアク
リレートは、次の方法で調製する: 2.91gのシクロプロピルアミンおよび25cm3のトリクロ
ロメタンの6.25gのエチル2−(2−クロロ−6,7−ジフ
ルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルア
ミノアクリレートの溶液を、20℃付近の温度において3
時間撹拌する。反応混合物を減圧(20kPa)下に約50℃
において濃縮乾固する。乾燥抽出液を50cm3のジイソプ
ロピルエーテル中に取り、排液し、次いで20cm3の同一
溶媒で洗浄する。
5.27gのエチル2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−
キノリン−3−カルボニル)−3−シクロプロピルアミ
ノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、
融点116−117℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
キノリン−3−カルボニル)−3−シクロプロピルアミ
ノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られる、
融点116−117℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
エチル2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリ
ン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する: 7.15gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルおよび60cm3の酢酸エチル中の6.17gのエチル3−(2
−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−キノリル)−3−オ
キソプロピオネートの懸濁液を、75℃付近の温度に1時
間15分間加熱する。反応混合物を減圧(20kPa)下に約5
0℃において濃縮乾固する。残留物50cm3のジイソプロピ
ルエーテル中に取り、排液し、そして3回25cm3の同一
溶媒で洗浄する。6.65gのエチル2−(2−クロロ−6,7
−ジフルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメ
チルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得
られる、融点140℃。
ン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレー
トは、次の方法で調製する: 7.15gのN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセター
ルおよび60cm3の酢酸エチル中の6.17gのエチル3−(2
−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−キノリル)−3−オ
キソプロピオネートの懸濁液を、75℃付近の温度に1時
間15分間加熱する。反応混合物を減圧(20kPa)下に約5
0℃において濃縮乾固する。残留物50cm3のジイソプロピ
ルエーテル中に取り、排液し、そして3回25cm3の同一
溶媒で洗浄する。6.65gのエチル2−(2−クロロ−6,7
−ジフルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメ
チルアミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得
られる、融点140℃。
エチル3−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−キ
ノリル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法で調
製する: 29cm3の塩化チオニルおよび220cm3のトリクロロメタ
ン中の14.13gの2−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン
−3−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に4時間
加熱する。得られる溶液を減圧(20kPa)下に約60℃に
おいて濃縮乾固する。得られる残留物を75cm3のn−ヘ
キサン中に取り、排液し、そして2回60cm3の同一溶媒
で洗浄する。14.4gの得られる黄色固体を115cm3のテト
ラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を、撹拌しながら35
分かけて5〜10℃において、後述する条件下に調製し
た、50cm3のテトラヒドロフラン中のエチルモノラウレ
ートのマグネシウムキレートの溶液中に導入する。温度
を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件
下にさらに2時間撹拌する。得られる溶液を、撹拌しな
がら30分かけて約50℃において、560cm3の0.5N硫酸中に
滴々導入する。得られる懸濁液の温度20℃に上昇させ、
次いでこの懸濁液をこの温度においてさらに1.5時間撹
拌する。それを3回250cm3の酢酸エチルで抽出する。一
緒にした有機抽出液を2回250cm3の水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧(20kPa)下
に50℃において濃縮乾固する。得られる残留物を50cm3
の20%のジイソプロピルエーテルを含有するn−ヘキサ
ン中に取り、排液し、10cm3の同一混合物で洗浄し、そ
して60cm3の30%のn−ヘキサンを含有するイソプロパ
ノールから再結晶化する。11.8gのエチル3−(2−ク
ロロ−6,7−ジフルオロ−3−キノリル)−3−オキソ
プロピオネートが、クリーム色固体の形態で得られる、
融点107℃。
ノリル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法で調
製する: 29cm3の塩化チオニルおよび220cm3のトリクロロメタ
ン中の14.13gの2−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン
−3−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に4時間
加熱する。得られる溶液を減圧(20kPa)下に約60℃に
おいて濃縮乾固する。得られる残留物を75cm3のn−ヘ
キサン中に取り、排液し、そして2回60cm3の同一溶媒
で洗浄する。14.4gの得られる黄色固体を115cm3のテト
ラヒドロフラン中に注ぐ。この溶液を、撹拌しながら35
分かけて5〜10℃において、後述する条件下に調製し
た、50cm3のテトラヒドロフラン中のエチルモノラウレ
ートのマグネシウムキレートの溶液中に導入する。温度
を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物をこれらの条件
下にさらに2時間撹拌する。得られる溶液を、撹拌しな
がら30分かけて約50℃において、560cm3の0.5N硫酸中に
滴々導入する。得られる懸濁液の温度20℃に上昇させ、
次いでこの懸濁液をこの温度においてさらに1.5時間撹
拌する。それを3回250cm3の酢酸エチルで抽出する。一
緒にした有機抽出液を2回250cm3の水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧(20kPa)下
に50℃において濃縮乾固する。得られる残留物を50cm3
の20%のジイソプロピルエーテルを含有するn−ヘキサ
ン中に取り、排液し、10cm3の同一混合物で洗浄し、そ
して60cm3の30%のn−ヘキサンを含有するイソプロパ
ノールから再結晶化する。11.8gのエチル3−(2−ク
ロロ−6,7−ジフルオロ−3−キノリル)−3−オキソ
プロピオネートが、クリーム色固体の形態で得られる、
融点107℃。
エチルモノラウレートのマグネシウムキレートの調製: 2cm3の無水エタノール、0.1cm3のテトラクロロメタン
および1gのエチルモノラウレートを、順次に2.78gのマ
グネシウム切屑に添加する。加熱後、180cm3のエタノー
ル中の9gのエチルモノラウレートの溶液を15分かけて添
加する。この混合物を75℃付近の温度に20時間加熱し、
そして減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾固する。
残留物を2回100cm3のトルエン中に取り、そしてこの混
合物を上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰
色粉末を無水テトラヒドロフランを70cm3の合計体積に
添加して溶解する。
および1gのエチルモノラウレートを、順次に2.78gのマ
グネシウム切屑に添加する。加熱後、180cm3のエタノー
ル中の9gのエチルモノラウレートの溶液を15分かけて添
加する。この混合物を75℃付近の温度に20時間加熱し、
そして減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾固する。
残留物を2回100cm3のトルエン中に取り、そしてこの混
合物を上と同一条件下に減圧濃縮乾固する。得られる灰
色粉末を無水テトラヒドロフランを70cm3の合計体積に
添加して溶解する。
2−クロロ−6,7−ジフルオロキノリン−3−カルボ
ン酸は、次の方法で調製した: 1.215の水中の115gの過マンガン酸カリウムの得ら
れる溶液をを、1時間かけて温度を10〜14℃に維持しな
がら、970cm3の1N水性水酸化カリウム溶液中の70.18gの
2−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹拌した懸濁液に
添加した。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度においてさらに30分間撹拌する。38.5gのナ
トリウムジチオネートを添加し、この混合物を20℃付近
の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過
し、そして濾過ケーク3回200cm3の水で洗浄する。濾液
および水性洗液を一緒にし、そして140cm3の35%の水性
塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を4回800cm3の酢酸
エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を2回500cm3
の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾固する。残
留物を400cm3のジエチルエーテル中に取り、排液し、そ
して2回200cm3の同一溶媒で洗浄する。49.2gの2−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−3−カルボン酸が、
ベージュ色固体の形態で得られる、融点232℃。この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。
ン酸は、次の方法で調製した: 1.215の水中の115gの過マンガン酸カリウムの得ら
れる溶液をを、1時間かけて温度を10〜14℃に維持しな
がら、970cm3の1N水性水酸化カリウム溶液中の70.18gの
2−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−ホルミル−1,4−ジ
ヒドロキノリンの、10℃に冷却した、撹拌した懸濁液に
添加した。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物
をこの温度においてさらに30分間撹拌する。38.5gのナ
トリウムジチオネートを添加し、この混合物を20℃付近
の温度において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過
し、そして濾過ケーク3回200cm3の水で洗浄する。濾液
および水性洗液を一緒にし、そして140cm3の35%の水性
塩酸溶液を添加する。形成する沈澱を4回800cm3の酢酸
エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を2回500cm3
の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そ
して減圧(20kPa)下に50℃において濃縮乾固する。残
留物を400cm3のジエチルエーテル中に取り、排液し、そ
して2回200cm3の同一溶媒で洗浄する。49.2gの2−ク
ロロ−6,7−ジフルオロキノリン−3−カルボン酸が、
ベージュ色固体の形態で得られる、融点232℃。この生
成物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用
する。
2−クロロ−6,7−ジフルオロ−3−ホルミル−1,4−
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した: 76.9cm3のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において、800cm3のトリクロロメタンおよび74.35cm
3のジメチルホルムアミドの混合物に添加し、そしてこ
の混合物を20℃付近の温度において1時間撹拌する。6
8.5gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
を、10分かけて約20℃において激しく撹拌しながら、得
られる溶液に添加する。得られる溶液を60℃付近の温度
に加熱し、そしてこの温度に2時間保持する。反応混合
物を、ペースト状混合物が得られるまで、減圧(20kP
a)下に50℃において濃縮乾固する。500gの氷および500
cm3の水の混合物激しく撹拌しながら添加する。得られ
る固体を約5℃において排液し、そして5℃において3
回300cm3の水で洗浄する。湿った得られる生成物および
60gの酢酸ナトリウムを、1時間かけて、pHを約6に維
持するように、1.5の90℃の水に同時に添加する。こ
の混合物をさらに30分間90℃において撹拌し、温度を約
50低下させ、生成物を排液し、そして3回300cm3の約20
℃水で洗浄する。70.18gの2−クロロ−6,7−ジフルオ
ロ−3−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、黄色固
体の形態で得られる、融点260℃。この生成物をこの形
態で引き続く工程において使用する。
ジヒドロキノリンは、次の方法で調製した: 76.9cm3のホスホリルクロライドを、30分かけて10〜1
5℃において、800cm3のトリクロロメタンおよび74.35cm
3のジメチルホルムアミドの混合物に添加し、そしてこ
の混合物を20℃付近の温度において1時間撹拌する。6
8.5gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
を、10分かけて約20℃において激しく撹拌しながら、得
られる溶液に添加する。得られる溶液を60℃付近の温度
に加熱し、そしてこの温度に2時間保持する。反応混合
物を、ペースト状混合物が得られるまで、減圧(20kP
a)下に50℃において濃縮乾固する。500gの氷および500
cm3の水の混合物激しく撹拌しながら添加する。得られ
る固体を約5℃において排液し、そして5℃において3
回300cm3の水で洗浄する。湿った得られる生成物および
60gの酢酸ナトリウムを、1時間かけて、pHを約6に維
持するように、1.5の90℃の水に同時に添加する。こ
の混合物をさらに30分間90℃において撹拌し、温度を約
50低下させ、生成物を排液し、そして3回300cm3の約20
℃水で洗浄する。70.18gの2−クロロ−6,7−ジフルオ
ロ−3−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、黄色固
体の形態で得られる、融点260℃。この生成物をこの形
態で引き続く工程において使用する。
6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリルは、
次の方法で調製する: 134gの塩化アルミニウムを67gの3′,4′−ジフルオ
ロ−3−(N−クロロ)−プロピオアニリドに添加し、
次いで、約2分後,salani135.9gの3′,4′−ジフルオ
ロ−3−(N−クロロ)−プロピオアニリドおよび272g
の塩化アルミニウムを、少しずつ15分かけて添加する。
温度はそれ自体で約60℃に上昇し、そして反応混合物は
液体となる。次いで、それを110℃30分かけて加熱し、
そして110〜120℃に2時間保持する。反応混合物(約11
0℃)を10分かけて激しく撹拌しながら、840cm3の35%
塩酸および1kgの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約2
0℃に上昇させ、そして生成物を排液し、そして600cm3
の水で、2回300cm3ののエタノールで5℃において、次
いで2回400cm3のジエチルエーテルで約20℃において洗
浄する。131.58gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、融
点216℃。この生成物をこの形態で引き続く工程におい
て使用する。
次の方法で調製する: 134gの塩化アルミニウムを67gの3′,4′−ジフルオ
ロ−3−(N−クロロ)−プロピオアニリドに添加し、
次いで、約2分後,salani135.9gの3′,4′−ジフルオ
ロ−3−(N−クロロ)−プロピオアニリドおよび272g
の塩化アルミニウムを、少しずつ15分かけて添加する。
温度はそれ自体で約60℃に上昇し、そして反応混合物は
液体となる。次いで、それを110℃30分かけて加熱し、
そして110〜120℃に2時間保持する。反応混合物(約11
0℃)を10分かけて激しく撹拌しながら、840cm3の35%
塩酸および1kgの砕いた氷の混合物中に注ぐ。温度を約2
0℃に上昇させ、そして生成物を排液し、そして600cm3
の水で、2回300cm3ののエタノールで5℃において、次
いで2回400cm3のジエチルエーテルで約20℃において洗
浄する。131.58gの6,7−ジフルオロ−3,4−ジヒドロカ
ルボスチリルが、ベージュ色固体の形態で得られる、融
点216℃。この生成物をこの形態で引き続く工程におい
て使用する。
3′,4′−ジフルオロ−3−(N−クロロ)−プロピ
オアニリドは、次の方法で調製する: 139.16gの3−クロロ−ピロピオニルクロライドを、
撹拌しながら1.5時間かけて、55℃に加熱した80cm3のピ
リジンおよび1.5のアセトン中の125gの3,4−ジフルオ
ロアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合物をこの温
度に1.5時間保持する。約20℃に冷却後、溶液を、撹拌
しながら、1の水および500gの砕いた氷の混合物中に
注ぐ。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物を3
回500cm3のジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機
抽出液を500cm3の1N塩酸および5回500cm3の水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固する。得られる
固体を500cm3のn−ヘキサン中に取り、排液し、そして
100cm3の同一溶媒で洗浄する。202.9gの3′,4′−ジフ
ルオロ−3−(N−クロロ)−プロピオアニリドが、ベ
ージュ色固体の形態で得られる、融点76℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。
オアニリドは、次の方法で調製する: 139.16gの3−クロロ−ピロピオニルクロライドを、
撹拌しながら1.5時間かけて、55℃に加熱した80cm3のピ
リジンおよび1.5のアセトン中の125gの3,4−ジフルオ
ロアニリンの溶液に添加し、そしてこの混合物をこの温
度に1.5時間保持する。約20℃に冷却後、溶液を、撹拌
しながら、1の水および500gの砕いた氷の混合物中に
注ぐ。温度を約20℃に上昇させ、そしてこの混合物を3
回500cm3のジクロロメタンで抽出する。一緒にした有機
抽出液を500cm3の1N塩酸および5回500cm3の水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧
(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固する。得られる
固体を500cm3のn−ヘキサン中に取り、排液し、そして
100cm3の同一溶媒で洗浄する。202.9gの3′,4′−ジフ
ルオロ−3−(N−クロロ)−プロピオアニリドが、ベ
ージュ色固体の形態で得られる、融点76℃。この生成物
をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。
実施例7 30cm3の17.5%の塩酸および30cm3の酢酸中の2.78gの
3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メト
キシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に1時間
加熱する。20℃冷却後、反応混合物を100cm3の水中に注
ぐ。形成する沈澱を排液し、そして3回30cm3の水で、
次いで2回5cm3のエタノールで洗浄する。100cm3の20%
のエタノールを含有するジメチルホルムアミドから再結
晶化後、2.03gの7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点325−327℃。
3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メト
キシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に1時間
加熱する。20℃冷却後、反応混合物を100cm3の水中に注
ぐ。形成する沈澱を排液し、そして3回30cm3の水で、
次いで2回5cm3のエタノールで洗浄する。100cm3の20%
のエタノールを含有するジメチルホルムアミドから再結
晶化後、2.03gの7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点325−327℃。
3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メ
トキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンは、次の条件下に調製する: 2.13gのトリエチルアミンを、40cm3のトリクロロメタ
ン中の1.7gのメトキシルアミンの懸濁液に添加する。20
℃付近の温度において15分間撹拌した後、3.69gのエチ
ル2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−3
−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレートを得
られる溶液にを添加し、そしてこの混合物を約20℃にお
いて4.5時間撹拌する。反応混合物を減圧(20kPa)下に
50℃付近において濃縮乾固する。残留物を70cm3のエタ
ノール中に取り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に
30分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる沈澱を排液
し、そして3回30cm3のエタノールで洗浄する。2.67gの
3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メト
キシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融
点266−268℃。
トキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンは、次の条件下に調製する: 2.13gのトリエチルアミンを、40cm3のトリクロロメタ
ン中の1.7gのメトキシルアミンの懸濁液に添加する。20
℃付近の温度において15分間撹拌した後、3.69gのエチ
ル2−(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−3
−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレートを得
られる溶液にを添加し、そしてこの混合物を約20℃にお
いて4.5時間撹拌する。反応混合物を減圧(20kPa)下に
50℃付近において濃縮乾固する。残留物を70cm3のエタ
ノール中に取り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に
30分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる沈澱を排液
し、そして3回30cm3のエタノールで洗浄する。2.67gの
3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メト
キシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンが、淡黄色固体の形態で得られる、融
点266−268℃。
実施例8 80cm3の17.5%の塩酸水溶液および80cm3の酢酸中の8g
の3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹拌し
ながら1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、固体を排液
し、そして6回100cm3の水で洗浄する。160cm3のジメチ
ルホルムアミドから1回再結晶化後、6.44gの7,8−ジフ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、分解360℃。
の3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹拌し
ながら1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、固体を排液
し、そして6回100cm3の水で洗浄する。160cm3のジメチ
ルホルムアミドから1回再結晶化後、6.44gの7,8−ジフ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、
黄色固体の形態で得られる、分解360℃。
3−エトキシカルボニル−7,8−ジフルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 50cm3のエタノール中の11.3gの約0℃の溶液を、10分
かけて0〜5℃の温度において、約0℃に保持した480c
m3のエタノール中の22.3gのエチル2−(2−クロロ−
6,7−ジフルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−
ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添加
し、この混合物を0〜5℃において1時間撹拌し、温度
を約25℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの温度にお
いてさらに16時間撹拌する。不溶性物質を排液し、そし
て3回100cm3のエタノールおよび2回100cm3のジエチル
テーテルで洗浄する。250cm3のジメチルホルムアミドか
ら1回再結晶化後、16gの3−エトキシカルボニル−7,8
−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンが、黄色固体の
形態で得られる、融点323−324℃。
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 50cm3のエタノール中の11.3gの約0℃の溶液を、10分
かけて0〜5℃の温度において、約0℃に保持した480c
m3のエタノール中の22.3gのエチル2−(2−クロロ−
6,7−ジフルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−
ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁液に添加
し、この混合物を0〜5℃において1時間撹拌し、温度
を約25℃に上昇させ、そしてこの混合物をこの温度にお
いてさらに16時間撹拌する。不溶性物質を排液し、そし
て3回100cm3のエタノールおよび2回100cm3のジエチル
テーテルで洗浄する。250cm3のジメチルホルムアミドか
ら1回再結晶化後、16gの3−エトキシカルボニル−7,8
−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンが、黄色固体の
形態で得られる、融点323−324℃。
実施例9 30cm3の酢酸および30cm3の50%塩酸中の4gの3−エト
キシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に2時間加熱す
る。約20℃に冷却後、100cm3の水を添加する。形成する
沈澱を排液し、3回50cm3の水で洗浄し、そして80cm3の
ジメチルホルムアミドから再結晶化する。3.4gの7,8,9
−トリフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸が、無色固体の形態で得られる、融点350−352℃。
キシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に2時間加熱す
る。約20℃に冷却後、100cm3の水を添加する。形成する
沈澱を排液し、3回50cm3の水で洗浄し、そして80cm3の
ジメチルホルムアミドから再結晶化する。3.4gの7,8,9
−トリフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸が、無色固体の形態で得られる、融点350−352℃。
3−エトキシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−1
−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 50cm3のエタノール中の10gのメチルアミンの約5℃の
溶液を、10分かけて5〜10℃において、約5℃に保持し
た150cm3のエタノール中の19.3gのエチル2−(2−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボニ
ル)−3−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁
液に添加し、この混合物を5〜10℃において時間撹拌
し、そして温度を約20℃に上昇させる。7.6gのDBUを得
られる溶液に添加し、そしてこの混合物を約30℃に1時
間加熱する。約20℃に冷却後、生成物を排液し、そして
2回100cm3のエタノールおよび2回100cm3のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。13.4gの3−エトキシカルボ
ニル−7,8,9−トリフルオロ−1−メチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
が、黄色固体の形態で得られる、融点320℃。この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。
−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製する: 50cm3のエタノール中の10gのメチルアミンの約5℃の
溶液を、10分かけて5〜10℃において、約5℃に保持し
た150cm3のエタノール中の19.3gのエチル2−(2−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボニ
ル)−3−ジメチルアミノアクリレートの撹拌した懸濁
液に添加し、この混合物を5〜10℃において時間撹拌
し、そして温度を約20℃に上昇させる。7.6gのDBUを得
られる溶液に添加し、そしてこの混合物を約30℃に1時
間加熱する。約20℃に冷却後、生成物を排液し、そして
2回100cm3のエタノールおよび2回100cm3のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。13.4gの3−エトキシカルボ
ニル−7,8,9−トリフルオロ−1−メチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
が、黄色固体の形態で得られる、融点320℃。この生成
物をそれ以上精製しないで引き続く工程において使用す
る。
エチル2−(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キ
ノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリ
レートは、次の方法で調製することができる: 270cm3の酢酸エチルおよび32cm3のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の26.7gのエチル3−
(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−
カルボニル)−3−オキソプロピオネートの懸濁液を、
75℃℃付近の温度に撹拌しながら2時間加熱する。反応
混合物を減圧(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固す
る。乾燥抽出液を175cm3のジイソプロピルエーテル中に
取り、排液し、そして2回85cm3の同一溶媒で洗浄す
る。19.32gのエチル2−(2−クロロ−6,7,8−トリフ
ルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルア
ミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られ
る、融点118℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
ノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリ
レートは、次の方法で調製することができる: 270cm3の酢酸エチルおよび32cm3のN,N−ジメチルホル
ムアミドジメチルアセタール中の26.7gのエチル3−
(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−
カルボニル)−3−オキソプロピオネートの懸濁液を、
75℃℃付近の温度に撹拌しながら2時間加熱する。反応
混合物を減圧(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固す
る。乾燥抽出液を175cm3のジイソプロピルエーテル中に
取り、排液し、そして2回85cm3の同一溶媒で洗浄す
る。19.32gのエチル2−(2−クロロ−6,7,8−トリフ
ルオロ−キノリン−3−カルボニル)−3−ジメチルア
ミノアクリレートが、オレンジ色固体の形態で得られ
る、融点118℃。この生成物をそれ以上精製しないで引
き続く工程において使用する。
エチル3−(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−3
−キノリル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法
で調製する: 640cm3のトリクロロメタンおよび84cm3の塩化チオニ
ル中の46.3gの2−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリ
ン−3−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹拌
しながら6時間加熱する。得られる溶液を減圧(20kP
a)下に約50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を140
cm3の石油エーテル(40−60)中に取り、排液し、そし
て2回60cm3の同一溶媒で洗浄する。47.61gの得られる
黄色固体を400cm3のテトラヒドロフラン中に溶解する。
この溶液を、撹拌しながら1.5時間かけて5〜10℃にお
いて、実施例23の条件下に、250cm3のテトラヒドロフラ
ン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレートの
溶液中に滴々導入する。温度を約20℃に上昇させ、そし
てこの混合物をこれらの条件下にさらに2時間撹拌す
る。得られる溶液を、激しく撹拌しながら1時間かけて
約5℃において、1750cm3の0.5N硫酸中に滴々導入す
る。この混合物をこの温度においてさらに2時間撹拌
し、そして約5℃において3回600cm3のジエチルエーテ
ルで抽出する。一緒にした有機相を3回500cm3の水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧(20kP
a)下に約30℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を135
cm3のジイソプロピルエーテルおよび15cm3のn−ヘキサ
ンの混合物中に取り、約5℃において排液し、そして同
一温度において2回115cm3の同一混合物で洗浄する。4
7.4gのエチル3−(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ
−3−キノリル)−3−オキソプロピオネートが、褐色
固体の形態で得られる、融点78−80℃。この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。
−キノリル)−3−オキソプロピオネートは、次の方法
で調製する: 640cm3のトリクロロメタンおよび84cm3の塩化チオニ
ル中の46.3gの2−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリ
ン−3−カルボン酸の懸濁液を、60℃付近の温度に撹拌
しながら6時間加熱する。得られる溶液を減圧(20kP
a)下に約50℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を140
cm3の石油エーテル(40−60)中に取り、排液し、そし
て2回60cm3の同一溶媒で洗浄する。47.61gの得られる
黄色固体を400cm3のテトラヒドロフラン中に溶解する。
この溶液を、撹拌しながら1.5時間かけて5〜10℃にお
いて、実施例23の条件下に、250cm3のテトラヒドロフラ
ン中のエチルモノラウレートのマグネシウムキレートの
溶液中に滴々導入する。温度を約20℃に上昇させ、そし
てこの混合物をこれらの条件下にさらに2時間撹拌す
る。得られる溶液を、激しく撹拌しながら1時間かけて
約5℃において、1750cm3の0.5N硫酸中に滴々導入す
る。この混合物をこの温度においてさらに2時間撹拌
し、そして約5℃において3回600cm3のジエチルエーテ
ルで抽出する。一緒にした有機相を3回500cm3の水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧(20kP
a)下に約30℃において濃縮乾固する。乾燥抽出液を135
cm3のジイソプロピルエーテルおよび15cm3のn−ヘキサ
ンの混合物中に取り、約5℃において排液し、そして同
一温度において2回115cm3の同一混合物で洗浄する。4
7.4gのエチル3−(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ
−3−キノリル)−3−オキソプロピオネートが、褐色
固体の形態で得られる、融点78−80℃。この生成物をそ
れ以上精製しないで引き続く工程において使用する。
2−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−3−カ
ルボン酸は、次の方法で調製する: 730cm3の水中の69.65gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、1時間かけて温度10〜14℃に保持しながら、585cm3
の1N水酸化カリウム溶液中の45.7gの2−クロロ−6,7,8
−トリフルオロ−3−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリ
ンの約10℃に冷却した撹拌した懸濁液に添加する。この
混合物を約10℃においてさらに30分間撹拌する。12gの
ナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を約10℃
において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そし
て濾過ケークを3回400cm3の水で洗浄する。濾液および
洗液を一緒にし、そして70cm3の35%の塩酸水溶液を添
加する。形成する沈澱を3回500cm3の酢酸エチルで抽出
する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧(20kPa)下に50℃において濃
縮乾固する。残留物を100cm3のジエチルエーテルおよび
100cm3のジイソプロピルエーテルの混合物中に取り、排
液し、そして100cm3の同一混合物で洗浄する。46.43gの
2−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−3−カル
ボン酸が、無色固体の形態で得られる、225−230℃で分
解。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。
ルボン酸は、次の方法で調製する: 730cm3の水中の69.65gの過マンガン酸カリウムの溶液
を、1時間かけて温度10〜14℃に保持しながら、585cm3
の1N水酸化カリウム溶液中の45.7gの2−クロロ−6,7,8
−トリフルオロ−3−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリ
ンの約10℃に冷却した撹拌した懸濁液に添加する。この
混合物を約10℃においてさらに30分間撹拌する。12gの
ナトリウムジチオナイトを添加し、この混合物を約10℃
において10分間撹拌し、ケイ藻土シリカで濾過し、そし
て濾過ケークを3回400cm3の水で洗浄する。濾液および
洗液を一緒にし、そして70cm3の35%の塩酸水溶液を添
加する。形成する沈澱を3回500cm3の酢酸エチルで抽出
する。一緒にした有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、そして減圧(20kPa)下に50℃において濃
縮乾固する。残留物を100cm3のジエチルエーテルおよび
100cm3のジイソプロピルエーテルの混合物中に取り、排
液し、そして100cm3の同一混合物で洗浄する。46.43gの
2−クロロ−6,7,8−トリフルオロキノリン−3−カル
ボン酸が、無色固体の形態で得られる、225−230℃で分
解。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。
2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−3−ホルミル−
1,4−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する: 50cm3のホスホリルクロライドを、40分かけて5〜10
℃において、525cm3のトリクロロメタンおよび49cm3の
ジメチルホルムアミドの混合物に添加し、この混合物を
この温度において15時間撹拌し、そして温度を約20℃に
上昇させる。46.8gの6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを漸進的に20分かけて約20℃におい
て激しく撹拌しながら、得られる溶液に添加する。この
混合物を20℃付近の温度において30分間撹拌し、約60℃
に加熱し、そしてこの温度に2.5時間保持する。反応混
合物を減圧(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固す
る。油状残留物てら激しく撹拌しながら500gの氷中に注
ぐ。100gの酢酸ナトリウムてら少しずつ30分かけて添加
する。得られる懸濁液を、15分かけて激しく撹拌しなが
ら、前以て約90℃に加熱した1の水中に注き、そして
この混合物をこの温度においてさらに15分間撹拌する。
不溶性物質を約90℃において排液し、そして3回250cm3
の水で洗浄する。47.7gの2−クロロ−6,7,8−トリフル
オロ−3−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、無色
固体の形態で得られる、融点220℃。
1,4−ジヒドロキノリンは、次の方法で調製する: 50cm3のホスホリルクロライドを、40分かけて5〜10
℃において、525cm3のトリクロロメタンおよび49cm3の
ジメチルホルムアミドの混合物に添加し、この混合物を
この温度において15時間撹拌し、そして温度を約20℃に
上昇させる。46.8gの6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリルを漸進的に20分かけて約20℃におい
て激しく撹拌しながら、得られる溶液に添加する。この
混合物を20℃付近の温度において30分間撹拌し、約60℃
に加熱し、そしてこの温度に2.5時間保持する。反応混
合物を減圧(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固す
る。油状残留物てら激しく撹拌しながら500gの氷中に注
ぐ。100gの酢酸ナトリウムてら少しずつ30分かけて添加
する。得られる懸濁液を、15分かけて激しく撹拌しなが
ら、前以て約90℃に加熱した1の水中に注き、そして
この混合物をこの温度においてさらに15分間撹拌する。
不溶性物質を約90℃において排液し、そして3回250cm3
の水で洗浄する。47.7gの2−クロロ−6,7,8−トリフル
オロ−3−ホルミル−1,4−ジヒドロキノリンが、無色
固体の形態で得られる、融点220℃。
6,7,8−トリフルオロ−3,4−ジヒドロカルボスチリル
は、次の方法で調製する: 450cm3のエタノールおよび150cm3のジメチルホルムア
ミドの混合物中の24.35gの6,7,8−トリフルオロカルボ
スチリルの懸濁液を、撹拌しながら約50℃において5gの
ラネーニッケルの存在下に1気圧下に、水素の吸収が止
むまで水素化する。使用するW−2等級のラネーニッケ
ルを、前以て50cm3のの水性2%酢酸溶液、2回50cm3の
水および3回50cm3のエタノールで洗浄する。250cm3の
ジメチルホルムアミドを反応混合物に添加し、そしてこ
の混合物を約50℃においてケイ藻土シリカで濾過する。
濾液を減圧(20kPa)下に約70℃において濃縮する。乾
燥抽出液を150cm3の水中に取り、排液し、そして2回50
cm3の水で洗浄する。23.6gの6,7,8−トリフルオロ−3,4
−ジヒドロカルボスチリルが、薄いベージュ色固体の形
態で得られる、融点217℃。この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。
は、次の方法で調製する: 450cm3のエタノールおよび150cm3のジメチルホルムア
ミドの混合物中の24.35gの6,7,8−トリフルオロカルボ
スチリルの懸濁液を、撹拌しながら約50℃において5gの
ラネーニッケルの存在下に1気圧下に、水素の吸収が止
むまで水素化する。使用するW−2等級のラネーニッケ
ルを、前以て50cm3のの水性2%酢酸溶液、2回50cm3の
水および3回50cm3のエタノールで洗浄する。250cm3の
ジメチルホルムアミドを反応混合物に添加し、そしてこ
の混合物を約50℃においてケイ藻土シリカで濾過する。
濾液を減圧(20kPa)下に約70℃において濃縮する。乾
燥抽出液を150cm3の水中に取り、排液し、そして2回50
cm3の水で洗浄する。23.6gの6,7,8−トリフルオロ−3,4
−ジヒドロカルボスチリルが、薄いベージュ色固体の形
態で得られる、融点217℃。この生成物をそれ以上精製
しないで引き続く工程において使用する。
6,7,8−トリフルオロカルボスチリルは、次の方法で
調製する: 520cm3の酢酸および38.15cm3のトリエチルアミン中の
60.83gの4−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチ
リルの懸濁液を、1気圧下に5.25gの10%炭素担持パラ
ジウムの存在下に、水素の吸収が止むまで、約25℃にお
いて水素化する。次いで、反応混合物を約40℃に加熱
し、そしてこの温度においてケイ藻土シリカで濾過す
る。濾液を減圧(20kPa)下に約20℃において濃縮す
る。乾燥抽出液を400cm3の水中に取る。不溶性物質を排
液し、そして4回170cm3の水、2回110cm3のエタノール
および2回100cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。48.35gの6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、
無色固体の形態で得られる、288℃において昇華する。
この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。
調製する: 520cm3の酢酸および38.15cm3のトリエチルアミン中の
60.83gの4−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチ
リルの懸濁液を、1気圧下に5.25gの10%炭素担持パラ
ジウムの存在下に、水素の吸収が止むまで、約25℃にお
いて水素化する。次いで、反応混合物を約40℃に加熱
し、そしてこの温度においてケイ藻土シリカで濾過す
る。濾液を減圧(20kPa)下に約20℃において濃縮す
る。乾燥抽出液を400cm3の水中に取る。不溶性物質を排
液し、そして4回170cm3の水、2回110cm3のエタノール
および2回100cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄す
る。48.35gの6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、
無色固体の形態で得られる、288℃において昇華する。
この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程におい
て使用する。
4−クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリル
は、次の方法で調製する: 170cm3の35%塩酸水溶液、420cm3の酢酸および250cm3
の水中の70.4gの4−クロロ−2−エトキシ−6,7,8−ト
リフルオロキノリンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹
拌しながら時2間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合
物を約5℃において1,100cm3の水中に注ぎ、この混合物
をこの温度において15分間撹拌し、次いで不溶性物質を
排液し、そして3回220cm3の水で洗浄する。61gの4−
クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、黄色
固体の形態で得られる、融点213℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。
は、次の方法で調製する: 170cm3の35%塩酸水溶液、420cm3の酢酸および250cm3
の水中の70.4gの4−クロロ−2−エトキシ−6,7,8−ト
リフルオロキノリンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹
拌しながら時2間加熱する。約20℃に冷却後、反応混合
物を約5℃において1,100cm3の水中に注ぎ、この混合物
をこの温度において15分間撹拌し、次いで不溶性物質を
排液し、そして3回220cm3の水で洗浄する。61gの4−
クロロ−6,7,8−トリフルオロカルボスチリルが、黄色
固体の形態で得られる、融点213℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。
4−クロロ−2−エトキシ−6,7,8−トリフルオロキ
ノリンは、次の方法で調製する: 430cm3のホスホリルクロライド中の430cm3の2−エト
キシ6,7,8−トリフルオロ−4−ヒドロキシキノリンの
懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら30分間加熱す
る。得られる溶液を、体積が100cm3になるまで、減圧
(20kPa)下に約60℃において濃縮する。残留物を750cm
3の酢酸エチル中に取る。得られる溶液を、撹拌しなが
ら10分かけて、400cm3の水および200gの氷の混合物中に
注ぎ、そして混合物をこれらの条件下30分間撹拌する。
有機抽出液を分離した後、水性相を再び2回250cm3の酢
酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を3回250c
m3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧(20kPa)下に約40℃において濃縮する。得られる油
状残留物を370cm3の石油エーテル(40−60)中に取る。
ケイ藻土シリカで濾過した後、濾液を減圧(20kPa)下
に約30℃において濃縮する。70.7gの4−クロロ−2−
エトキシ−6,7,8−トリフルオロキノリンが、ベージュ
色固体の形態で得られる、融点45℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。
ノリンは、次の方法で調製する: 430cm3のホスホリルクロライド中の430cm3の2−エト
キシ6,7,8−トリフルオロ−4−ヒドロキシキノリンの
懸濁液を100℃付近の温度に撹拌しながら30分間加熱す
る。得られる溶液を、体積が100cm3になるまで、減圧
(20kPa)下に約60℃において濃縮する。残留物を750cm
3の酢酸エチル中に取る。得られる溶液を、撹拌しなが
ら10分かけて、400cm3の水および200gの氷の混合物中に
注ぎ、そして混合物をこれらの条件下30分間撹拌する。
有機抽出液を分離した後、水性相を再び2回250cm3の酢
酸エチルで抽出する。一緒にした有機抽出液を3回250c
m3の水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減
圧(20kPa)下に約40℃において濃縮する。得られる油
状残留物を370cm3の石油エーテル(40−60)中に取る。
ケイ藻土シリカで濾過した後、濾液を減圧(20kPa)下
に約30℃において濃縮する。70.7gの4−クロロ−2−
エトキシ−6,7,8−トリフルオロキノリンが、ベージュ
色固体の形態で得られる、融点45℃。この生成物をそれ
以上精製しないで引き続く工程において使用する。
2−エトキシ6,7,8−トリフルオロ−4−ヒドロキシ
キノリンは、次の方法で調製することができる: 120cm3のフェニルオキシド中の122gの2,3,4−トリフ
ルオロ−N−[(1′−エトキシ−2′−エトキシカル
ボニル)エチリデン]−アニリンの溶液を、25分かけて
約250℃において、600cm3のフェニルオキシド中に導入
し、その間生成するエタノールを蒸留により除去する。
この温度において15分間撹拌した後、この溶液を約20℃
に冷却し、そして750cm3のn−ヘキサンを添加する。形
成する沈殿を排液し、そして3回200cm3のn−ヘキサン
で洗浄する。69.5gの2−エトキシ6,7,8−トリフルオロ
−4−ヒドロキシキノリンが、ベージュ色固体の形態で
得られる、融点171℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。
キノリンは、次の方法で調製することができる: 120cm3のフェニルオキシド中の122gの2,3,4−トリフ
ルオロ−N−[(1′−エトキシ−2′−エトキシカル
ボニル)エチリデン]−アニリンの溶液を、25分かけて
約250℃において、600cm3のフェニルオキシド中に導入
し、その間生成するエタノールを蒸留により除去する。
この温度において15分間撹拌した後、この溶液を約20℃
に冷却し、そして750cm3のn−ヘキサンを添加する。形
成する沈殿を排液し、そして3回200cm3のn−ヘキサン
で洗浄する。69.5gの2−エトキシ6,7,8−トリフルオロ
−4−ヒドロキシキノリンが、ベージュ色固体の形態で
得られる、融点171℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。
2,3,4−トリフルオロ−N−[(1′−エトキシ−
2′−エトキシカルボニル)エチリデン]−アニリン
は、次の方法で調製することができる: 2,3,4−トリフルオロアニリンを、撹拌しながら、820
cm3のエタノール中の90gの2−エトキシカルボニル−1
−エトキシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添
加する。約20℃において48時間撹拌した後、得られる懸
濁液を濾過する。濾液を減圧(20kPa)下に約50℃にお
いて濃縮する。油状残留物を250cm3の水中に取る。得ら
れる混合物を3回200cm3のジエチルエーテルで抽出す
る。一緒にした有機抽出液を4回150cm3の水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧(20kPa)下に
約30℃において濃縮する。122gの2,3,4−トリフルオロ
−N−[(1′−エトキシ−2′−エトキシカルボニ
ル)エチリデン]−アニリンが、黄色油の形態で得られ
る。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。
2′−エトキシカルボニル)エチリデン]−アニリン
は、次の方法で調製することができる: 2,3,4−トリフルオロアニリンを、撹拌しながら、820
cm3のエタノール中の90gの2−エトキシカルボニル−1
−エトキシ−エチリデンアミン塩酸塩の溶液に一度に添
加する。約20℃において48時間撹拌した後、得られる懸
濁液を濾過する。濾液を減圧(20kPa)下に約50℃にお
いて濃縮する。油状残留物を250cm3の水中に取る。得ら
れる混合物を3回200cm3のジエチルエーテルで抽出す
る。一緒にした有機抽出液を4回150cm3の水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧(20kPa)下に
約30℃において濃縮する。122gの2,3,4−トリフルオロ
−N−[(1′−エトキシ−2′−エトキシカルボニ
ル)エチリデン]−アニリンが、黄色油の形態で得られ
る。この生成物をそれ以上精製しないで引き続く工程に
おいて使用する。
2−エトキシカルボニル−1−エトキシ−エチリデン
アミン塩酸塩は、A.ピンナー(Pinner)ら、Ber.Dtsch.
Chem.Ges.28、478(1985)に記載されている方法より調
製した。
アミン塩酸塩は、A.ピンナー(Pinner)ら、Ber.Dtsch.
Chem.Ges.28、478(1985)に記載されている方法より調
製した。
実施例10 6,7,8−トリフルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸は実施例9の条件下に調製したが、9gの3
−エトキシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−1−メ
トキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンから出発する。7.7gの6,7,8−トリ
フルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点322℃。
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸は実施例9の条件下に調製したが、9gの3
−エトキシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−1−メ
トキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンから出発する。7.7gの6,7,8−トリ
フルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、ベージュ色固体の形態で得られる、融点322℃。
3−エトキシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−1
−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製した: 8.7cm3のトリエチルアミンを120cm3のトリクロロメタ
ン中の5.1gのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液
に添加する。得られる溶液に、約20℃において、7.8gの
エチル2−(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノ
リン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレ
ートを添加する。この温度において2時間撹拌した後、
この溶液を減圧(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固
する。得られる残留物を150cm3のエタノールおよび10cm
3のトリエチルアミン中に取り、そしてこの混合物を撹
拌しながら30分間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物
質を排液し、そして3回50cm3のエタノールおよび2回5
0cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄する。120cm3のジ
メチルホルムアミドから再結晶化した後、9gの3−エト
キシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−1−メトキシ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点298−3
00℃。
−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製した: 8.7cm3のトリエチルアミンを120cm3のトリクロロメタ
ン中の5.1gのメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の懸濁液
に添加する。得られる溶液に、約20℃において、7.8gの
エチル2−(2−クロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノ
リン−3−カルボニル)−3−ジメチルアミノアクリレ
ートを添加する。この温度において2時間撹拌した後、
この溶液を減圧(20kPa)下に約50℃において濃縮乾固
する。得られる残留物を150cm3のエタノールおよび10cm
3のトリエチルアミン中に取り、そしてこの混合物を撹
拌しながら30分間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物
質を排液し、そして3回50cm3のエタノールおよび2回5
0cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄する。120cm3のジ
メチルホルムアミドから再結晶化した後、9gの3−エト
キシカルボニル−6,7,8−トリフルオロ−1−メトキシ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジンが、黄色固体の形態で得られる、融点298−3
00℃。
実施例11 実施例9の条件下に反応を実施するが、1.8gの1−シ
クロプロピル−3−エトキシカルボニル−7,8,9−トリ
フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンから出発すると、1.1gの1−シク
ロプロピル−7,8,9−トリフルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点304℃。
クロプロピル−3−エトキシカルボニル−7,8,9−トリ
フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジンから出発すると、1.1gの1−シク
ロプロピル−7,8,9−トリフルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点304℃。
1−シクロプロピル−3−エトキシカルボニル−7,8,
9−トリフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製するこ
とができる: 4.12gのシクロプロピルアミンを、約20℃に保持した1
00cm3のトリクロロメタン中の7gのエチル2−(2−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボニ
ル)−3−ジメチルアミノアクリレートの溶液に5分か
けて添加し、そしてこの混合物をこの温度においてさら
に4時間撹拌する。この混合物を減圧(20kPa)下に約5
0℃において濃縮する。得られる油状残留物を100cm3の
エタノールおよび3gのDBU中に取る。この混合物を80℃
に℃に加熱し、そしてこの温度に撹拌しながら1.5時間
保持する。約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そし
て2回30cm3のエタノールおよび2回30cm3のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。4.5gの1−シクロプロピル−
3−エトキシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジンが、無色固体の形態で得られる、融点260℃。
9−トリフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製するこ
とができる: 4.12gのシクロプロピルアミンを、約20℃に保持した1
00cm3のトリクロロメタン中の7gのエチル2−(2−ク
ロロ−6,7,8−トリフルオロ−キノリン−3−カルボニ
ル)−3−ジメチルアミノアクリレートの溶液に5分か
けて添加し、そしてこの混合物をこの温度においてさら
に4時間撹拌する。この混合物を減圧(20kPa)下に約5
0℃において濃縮する。得られる油状残留物を100cm3の
エタノールおよび3gのDBU中に取る。この混合物を80℃
に℃に加熱し、そしてこの温度に撹拌しながら1.5時間
保持する。約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そし
て2回30cm3のエタノールおよび2回30cm3のジイソプロ
ピルエーテルで洗浄する。4.5gの1−シクロプロピル−
3−エトキシカルボニル−7,8,9−トリフルオロ−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジンが、無色固体の形態で得られる、融点260℃。
実施例12 120cm3の水、120cm3のエタノールおよび47.5cm3の2N
水性水酸化カリウム溶液中の6gの8−クロロ−3−エト
キシカルボニル−1−エトキシメチル−7−フルオロ−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジンの懸濁液を、75℃付近の温度に撹拌しながら2.
5時間加熱する。少量の不溶性物質を同一温度において
濾過により除去する。約20℃に冷却後、6cm3の酢酸の添
加し、3回20cm3の水で洗浄し、そして60cm3のジメチル
ホルムアミドから再結晶化する。4gの8−クロロ−1−
エトキシメチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、分解285℃。
水性水酸化カリウム溶液中の6gの8−クロロ−3−エト
キシカルボニル−1−エトキシメチル−7−フルオロ−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジンの懸濁液を、75℃付近の温度に撹拌しながら2.
5時間加熱する。少量の不溶性物質を同一温度において
濾過により除去する。約20℃に冷却後、6cm3の酢酸の添
加し、3回20cm3の水で洗浄し、そして60cm3のジメチル
ホルムアミドから再結晶化する。4gの8−クロロ−1−
エトキシメチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸が、黄色固体の形態で得られる、分解285℃。
8−クロロ−3−エトキシカルボニル−1−エトキシ
メチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製
する: 120cm3のジメチルホルムアミド中の6gの8−クロロ−
3−エトキシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンおよ
び5.16gの炭酸カリウムの表面を、110℃付近の温度に1
時間加熱する。約15℃に冷却後、5.44cm3のクロロメチ
ルエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を15〜20
℃において5時間撹拌する。反応混合物を減圧(20kP
a)下に約60℃において濃縮乾固する。一緒にした有機
抽出液を濾過して不溶性物質を除去する。濾液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧(20kPa)下に約40℃
において濃縮する。5.6gの8−クロロ−3−エトキシカ
ルボニル−1−エトキシメチル−7−フルオロ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ンが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点261℃。
メチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、次の方法で調製
する: 120cm3のジメチルホルムアミド中の6gの8−クロロ−
3−エトキシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンおよ
び5.16gの炭酸カリウムの表面を、110℃付近の温度に1
時間加熱する。約15℃に冷却後、5.44cm3のクロロメチ
ルエチルエーテルを添加し、そしてこの混合物を15〜20
℃において5時間撹拌する。反応混合物を減圧(20kP
a)下に約60℃において濃縮乾固する。一緒にした有機
抽出液を濾過して不溶性物質を除去する。濾液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして減圧(20kPa)下に約40℃
において濃縮する。5.6gの8−クロロ−3−エトキシカ
ルボニル−1−エトキシメチル−7−フルオロ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ンが、ベージュ色固体の形態で得られる、融点261℃。
8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジンは、次の方法で調製した: 60cm3のトリクロロメタン中の11.3gのエチル2−(2,
7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリン−3−カルボニ
ル)−3−ジメチルアミノアクリレートおよび5.65gの
3−アミノ−1,2,4−トリアジンの混合物を、20℃付近
の温度において16時間撹拌する。残留物を60cm3のエタ
ノールおよび5.6gのDBU中に取り、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に20時間加熱する。約20℃に冷却後、不
溶性物質を排液し、そして2回40cm3のエタノールで洗
浄する。6.1gの8−クロロ−3−エトキシカルボニル−
7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンが、褐色固体の形態で得ら
れる、融点378−380℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジンは、次の方法で調製した: 60cm3のトリクロロメタン中の11.3gのエチル2−(2,
7−ジクロロ−6−フルオロ−キノリン−3−カルボニ
ル)−3−ジメチルアミノアクリレートおよび5.65gの
3−アミノ−1,2,4−トリアジンの混合物を、20℃付近
の温度において16時間撹拌する。残留物を60cm3のエタ
ノールおよび5.6gのDBU中に取り、そしてこの混合物を7
5℃付近の温度に20時間加熱する。約20℃に冷却後、不
溶性物質を排液し、そして2回40cm3のエタノールで洗
浄する。6.1gの8−クロロ−3−エトキシカルボニル−
7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジンが、褐色固体の形態で得ら
れる、融点378−380℃。この生成物をそれ以上精製しな
いで引き続く工程において使用する。
実施例13 60cm3の17.5%の塩酸中の5.75gの8−クロロ−3−エ
トキシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンの懸濁液
を、100℃付近の温度に撹拌しなから30分間加熱する。
約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そして3回20cm
3のエタノールおよび3回20cm3のジエチルエーテルで洗
浄する。3.05gの8−クロロ−7−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点416℃。
トキシカルボニル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンの懸濁液
を、100℃付近の温度に撹拌しなから30分間加熱する。
約20℃に冷却後、不溶性物質を排液し、そして3回20cm
3のエタノールおよび3回20cm3のジエチルエーテルで洗
浄する。3.05gの8−クロロ−7−フルオロ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、ベージュ色固体の形態で得られ
る、融点416℃。
実施例14 80cm3の17.5%の塩酸および80cm3の酢酸中の8gの3−
エトキシカルボニル−1−エチル−7,8−ジフルオロ−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹拌しながら
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物質を排液
し、3回20cm3の水で洗浄し、そして50cm3のジメチルホ
ルムアミドから再結晶化する。6.3gの1−エチル−7,8
−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点330℃。
エトキシカルボニル−1−エチル−7,8−ジフルオロ−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジンの懸濁液を、100℃付近の温度に撹拌しながら
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、不溶性物質を排液
し、3回20cm3の水で洗浄し、そして50cm3のジメチルホ
ルムアミドから再結晶化する。6.3gの1−エチル−7,8
−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点330℃。
3−エトキシカルボニル−1−エチル−7,8−ジフル
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンは、次の方法で調製した: 200cm3のエタノール中の14.6gのエチルアミンの約2
℃の溶液を、10分かけて2〜5℃において撹拌しなが
ら、約2℃の200cm3のエタノール中の20gのエチル2−
(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−3−カル
ボニル)−3−ジメチルアミノアクリレートの懸濁液に
添加し、この混合物を2〜5℃においてさらに40分間撹
拌し、次いで温度を約20℃に上昇させる。約20℃におい
て20時間後、不溶性物質を排液し、そして2回30cm3の
エタノールおよび2回50cm3のジイソプロピルエーテル
で洗浄する。16.35gの3−エトキシカルボニル−1−エ
チル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンが、ベージュ色固体
の形態で得られる、融点290℃。
オロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジンは、次の方法で調製した: 200cm3のエタノール中の14.6gのエチルアミンの約2
℃の溶液を、10分かけて2〜5℃において撹拌しなが
ら、約2℃の200cm3のエタノール中の20gのエチル2−
(2−クロロ−6,7−ジフルオロ−キノリン−3−カル
ボニル)−3−ジメチルアミノアクリレートの懸濁液に
添加し、この混合物を2〜5℃においてさらに40分間撹
拌し、次いで温度を約20℃に上昇させる。約20℃におい
て20時間後、不溶性物質を排液し、そして2回30cm3の
エタノールおよび2回50cm3のジイソプロピルエーテル
で洗浄する。16.35gの3−エトキシカルボニル−1−エ
チル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンが、ベージュ色固体
の形態で得られる、融点290℃。
実施例15 8−クロロ−7−フルオロ−1−(2−フルオロエチ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸を実施例9の条件下
に調製するが、2.2gの8−クロロ−3−エトキシカルボ
ニル−7−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジンから出発する。2回10cm3のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化後、8−クロロ−7−フルオロ−1−
(2−フルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点310℃。
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸を実施例9の条件下
に調製するが、2.2gの8−クロロ−3−エトキシカルボ
ニル−7−フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジンから出発する。2回10cm3のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化後、8−クロロ−7−フルオロ−1−
(2−フルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点310℃。
8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ
−1−(2−フルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、次の方
法で調製した: 2.7cm3のトリエチルアミンを25cm3のトリクロロメタ
ン中の1.9gの2−フルオロエチルアミンの懸濁液に添加
する。3.5gのエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオ
ロ−キノリン3−カルボニル)−3−ジメチルアミノア
クリレートを、得られる溶液に約20℃において添加す
る。16時間撹拌後、この溶液を減圧(20kPa)下に約50
℃において濃縮乾固する。残留物を20cm3のエタノール
および3cm3のトリエチルアミン中に取り、そして約75℃
に撹拌しながら2時間加熱する。約20℃に冷却後、不溶
性物質を排液し、そして2回10cm3のエタノールおよび
2回10cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄する。1.9g
の8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ
−1−(2−フルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンが、黄色固
体の形態で得られる、融点268℃。この生成物をそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。
−1−(2−フルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンは、次の方
法で調製した: 2.7cm3のトリエチルアミンを25cm3のトリクロロメタ
ン中の1.9gの2−フルオロエチルアミンの懸濁液に添加
する。3.5gのエチル2−(2,7−ジクロロ−6−フルオ
ロ−キノリン3−カルボニル)−3−ジメチルアミノア
クリレートを、得られる溶液に約20℃において添加す
る。16時間撹拌後、この溶液を減圧(20kPa)下に約50
℃において濃縮乾固する。残留物を20cm3のエタノール
および3cm3のトリエチルアミン中に取り、そして約75℃
に撹拌しながら2時間加熱する。約20℃に冷却後、不溶
性物質を排液し、そして2回10cm3のエタノールおよび
2回10cm3のジイソプロピルエーテルで洗浄する。1.9g
の8−クロロ−3−エトキシカルボニル−7−フルオロ
−1−(2−フルオロエチル)−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジンが、黄色固
体の形態で得られる、融点268℃。この生成物をそれ以
上精製しないで引き続く工程において使用する。
参考例1 40cm3のピリジン中の3.5gの8−クロロ−7−フルオ
ロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および4.6
gの2−メチルピペラジンの懸濁液を、115℃に近い温度
に、13時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を、減圧
(20kPa)下に60℃において濃縮乾固する。残留物を30c
m3のエタノールで2回取り、そして上の条件下に減圧下
に濃縮する。得られる固体を60cm3の水および10cm3の30
%水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を100cm3の
トリクロロメタンで2回洗浄し、10.28gのメタンスルホ
ン酸を添加し、そして水性相を再び2回100cm3のトリク
ロロメタンで洗浄する。10cm3の30%水性水酸化カリウ
ム溶液を添加する。形成した沈澱を排液し、そして3回
10cm3の水で、次いで2回10cm3のエタノールで洗浄す
る。2.7gの7−フルオロ−1−メチル−8−(3−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点360−363℃。
ロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および4.6
gの2−メチルピペラジンの懸濁液を、115℃に近い温度
に、13時間撹拌しながら加熱する。反応混合物を、減圧
(20kPa)下に60℃において濃縮乾固する。残留物を30c
m3のエタノールで2回取り、そして上の条件下に減圧下
に濃縮する。得られる固体を60cm3の水および10cm3の30
%水性水酸化カリウム溶液中に取る。水性相を100cm3の
トリクロロメタンで2回洗浄し、10.28gのメタンスルホ
ン酸を添加し、そして水性相を再び2回100cm3のトリク
ロロメタンで洗浄する。10cm3の30%水性水酸化カリウ
ム溶液を添加する。形成した沈澱を排液し、そして3回
10cm3の水で、次いで2回10cm3のエタノールで洗浄す
る。2.7gの7−フルオロ−1−メチル−8−(3−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点360−363℃。
参考例2 7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−8−(1−
ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考例1の条件下に
調製するが、100cm3のピリジン中の10gの8−クロロ−
7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸および28gのピペラジンから出発する。5.5gの7−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−8−(1−ピペラジ
ニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固体の
形態で得られる、融点370−375℃。
ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考例1の条件下に
調製するが、100cm3のピリジン中の10gの8−クロロ−
7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸および28gのピペラジンから出発する。5.5gの7−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−8−(1−ピペラジ
ニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固体の
形態で得られる、融点370−375℃。
参考例3 7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−8−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例1の条件下に調製するが、50cm3のピリジン中の5gの
8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸および16gの1−メチルピペラジンから出
発する。反応混合物を減圧下に濃縮した後、25cm3の酢
酸を残留物に添加し、これを100cm3の水中に懸濁する。
非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除
去する。200cm3の3N水性水酸化カリウム溶液を濾液に添
加し、そして再び非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シ
リカで濾過して除去する。5cm3の酢酸を濾液に添加す
る。形成する沈澱を排液し、そして3回50cm3の水で洗
浄する。17cm3のジメチルホルムアミドから再結晶化し
た後、3.2gの7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点356℃。
メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例1の条件下に調製するが、50cm3のピリジン中の5gの
8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸および16gの1−メチルピペラジンから出
発する。反応混合物を減圧下に濃縮した後、25cm3の酢
酸を残留物に添加し、これを100cm3の水中に懸濁する。
非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除
去する。200cm3の3N水性水酸化カリウム溶液を濾液に添
加し、そして再び非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シ
リカで濾過して除去する。5cm3の酢酸を濾液に添加す
る。形成する沈澱を排液し、そして3回50cm3の水で洗
浄する。17cm3のジメチルホルムアミドから再結晶化し
た後、3.2gの7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−
8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸が、黄色固体の形態で得られる、融点356℃。
参考例4 8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−7−フルオ
ロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例5に後述する条件下に調製するが、20cm3のピリジン
中の1.85gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸および2.75gの1−エチルピ
ペラジンから出発する。1.3gの8−(4−エチル−1−
ピペラジニル)−7−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
285−286℃。
ロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例5に後述する条件下に調製するが、20cm3のピリジン
中の1.85gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸および2.75gの1−エチルピ
ペラジンから出発する。1.3gの8−(4−エチル−1−
ピペラジニル)−7−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
285−286℃。
参考例5 7−フルオロ−8−[4−(2−ヒドロキシルエチ
ル)−1−ピペラジニル]−1−メチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸を、参考例1の条件下に調製するが、16cm
3のピリジン中の1.6gの8−クロロ−7−フルオロ−1
−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および6.8gの1
−(2−ヒドロキシルエチル)−ピペラジンから出発す
る。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を50cm3
の水中に取る。この混合物を0.4cm3の酢酸の添加により
pH6.9とする。得られる沈澱を排液し、2回10cm3の水で
洗浄し、そして2回10cm3のジメチルホルムアミドから
再結晶化する。得られる沈澱を排液し、2回10cm3の水
で洗浄し、そして10cm3のジメチルホルムアミドから再
結晶化する。1.1gの7−フルオロ−8−[4−(2−ヒ
ドロキシルエチル)−1−ピペラジニル]−1−メチル
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点275−276℃。
ル)−1−ピペラジニル]−1−メチル−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸を、参考例1の条件下に調製するが、16cm
3のピリジン中の1.6gの8−クロロ−7−フルオロ−1
−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および6.8gの1
−(2−ヒドロキシルエチル)−ピペラジンから出発す
る。反応混合物を減圧下に濃縮した後、残留物を50cm3
の水中に取る。この混合物を0.4cm3の酢酸の添加により
pH6.9とする。得られる沈澱を排液し、2回10cm3の水で
洗浄し、そして2回10cm3のジメチルホルムアミドから
再結晶化する。得られる沈澱を排液し、2回10cm3の水
で洗浄し、そして10cm3のジメチルホルムアミドから再
結晶化する。1.1gの7−フルオロ−8−[4−(2−ヒ
ドロキシルエチル)−1−ピペラジニル]−1−メチル
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得ら
れる、融点275−276℃。
参考例6 8−(3,5−ジメチル−1−ピペラジニル)−7−フ
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、
参考例3の条件下に調製するが、30cm3のピリジン中の
1.7gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸および2.5gの2,6−ジメチルピペラ
ジンから出発する。1.1gの8−(3,5−ジメチル−1−
ピペラジニル)−7−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固体の形態
で得られる、融点294−295℃。
ルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、
参考例3の条件下に調製するが、30cm3のピリジン中の
1.7gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸および2.5gの2,6−ジメチルピペラ
ジンから出発する。1.1gの8−(3,5−ジメチル−1−
ピペラジニル)−7−フルオロ−1−メチル−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸ヘミハイドレートが、黄色固体の形態
で得られる、融点294−295℃。
参考例7 1−エチル−7−フルオロ−8−(1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン3−カルボン酸を、参考例5の条件下
に調製するが、20cm3のピリジン中の1.6gの8−クロロ
−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸および4.3gのピペラジンから出発する。合計300cm3
のジメチルホルムアミドから3回再結晶化後、0.94gの
1−エチル−7−フルオロ−8−(1−ピペラジニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸トリハイドレートが、黄色
固体の形態で得られる、融点320−322℃。
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン3−カルボン酸を、参考例5の条件下
に調製するが、20cm3のピリジン中の1.6gの8−クロロ
−7−フルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸および4.3gのピペラジンから出発する。合計300cm3
のジメチルホルムアミドから3回再結晶化後、0.94gの
1−エチル−7−フルオロ−8−(1−ピペラジニル)
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸トリハイドレートが、黄色
固体の形態で得られる、融点320−322℃。
参考例8 1−エチル−7−フルオロ−8−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例5の条件下に調製するが、16cm3のピリジン中の1.6g
の8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸および4.5gの4−メチルピペラジンから
出発する。合計120cm3のジメチルホルムアミドから4回
再結晶化した後、1.2gの1−エチル−7−フルオロ−8
−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸の1%の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で
得られる、融点285−286℃。
ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例5の条件下に調製するが、16cm3のピリジン中の1.6g
の8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸および4.5gの4−メチルピペラジンから
出発する。合計120cm3のジメチルホルムアミドから4回
再結晶化した後、1.2gの1−エチル−7−フルオロ−8
−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,
4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸の1%の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で
得られる、融点285−286℃。
参考例9 1−エチル−7−フルオロ−8−(3−メチル−1−
ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例1の条件下に調製するが、2.1gの8−クロロ−1−エ
チル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸、20c
m3のピリジンおよび2.4gの2−メチルピペラジンから出
発する。
ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例1の条件下に調製するが、2.1gの8−クロロ−1−エ
チル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸、20c
m3のピリジンおよび2.4gの2−メチルピペラジンから出
発する。
エタノール中に取りそして減圧(20kPa)下に℃にお
いて濃縮乾固した後、固体の残留物を20cm3の水および1
0cm3の2Nの水酸化カリウム溶液中に取る。得られる水溶
液を2回20cm3のトリクロロメタンで洗浄し、10cm3の酢
酸を添加し、この混合物を再び2回40cm3のトリクロロ
メタンで洗浄する。23cm3の4.5Nの水酸化カリウム溶液
を添加し、そして得られる懸濁液を90℃付近の温度に冷
却した後、沈澱を排液し、そして3回10cm3の水および
2回10cm3のエタノールで洗浄する。各回120cm3のジク
ロロメタンから2回再結晶化した後、1.7gの1−エチル
−7−フルオロ−8−(3−メチル−1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点310−312℃。
いて濃縮乾固した後、固体の残留物を20cm3の水および1
0cm3の2Nの水酸化カリウム溶液中に取る。得られる水溶
液を2回20cm3のトリクロロメタンで洗浄し、10cm3の酢
酸を添加し、この混合物を再び2回40cm3のトリクロロ
メタンで洗浄する。23cm3の4.5Nの水酸化カリウム溶液
を添加し、そして得られる懸濁液を90℃付近の温度に冷
却した後、沈澱を排液し、そして3回10cm3の水および
2回10cm3のエタノールで洗浄する。各回120cm3のジク
ロロメタンから2回再結晶化した後、1.7gの1−エチル
−7−フルオロ−8−(3−メチル−1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点310−312℃。
参考例10 1−エチル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例5の条件下に調製するが、16cm3のピリジン中の1.6g
の8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸および2.3gの1−エチルピペラジンから
出発する。1.4gの1−エチル−8−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸の1.6%の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得
られる、融点287−288℃。
−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考
例5の条件下に調製するが、16cm3のピリジン中の1.6g
の8−クロロ−7−フルオロ−1−エチル−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸および2.3gの1−エチルピペラジンから
出発する。1.4gの1−エチル−8−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸の1.6%の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得
られる、融点287−288℃。
参考例11 1−エチル−7−フルオロ−8−[4−(2−ヒドロ
キシエチル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸を、参考例5の条件下に調製するが、16cm3
のピリジン中の1.6gの8−クロロ−7−フルオロ−1−
エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および2.6gの1
−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジンから出発す
る。1.3gの1−エチル−7−フルオロ−8−[4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
264−265℃。
キシエチル)−1−ピペラジニル]−4−オキソ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸を、参考例5の条件下に調製するが、16cm3
のピリジン中の1.6gの8−クロロ−7−フルオロ−1−
エチル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および2.6gの1
−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラジンから出発す
る。1.3gの1−エチル−7−フルオロ−8−[4−(2
−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル]−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
264−265℃。
参考例12 7−フルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−8−
(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考例5の
条件下に調製するが、30cm3のピリジン中の2.25gの8−
クロロ−7−フルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸および2.4gのピペラジンから出発する。
合計400cm3のジメチルホルムアミドから3回再結晶化
後、0.82gのフルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ
−8−(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の13.6%
のジメチルホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態
で得られる、融点322−324℃。
(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を、参考例5の
条件下に調製するが、30cm3のピリジン中の2.25gの8−
クロロ−7−フルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸および2.4gのピペラジンから出発する。
合計400cm3のジメチルホルムアミドから3回再結晶化
後、0.82gのフルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ
−8−(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の13.6%
のジメチルホルムアミドの溶媒和物が、黄色固体の形態
で得られる、融点322−324℃。
参考例13 7−フルオロ−1−メチルアミノ−8−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例1に類似する条件下に調製するが、20cm3の
ピリジン中の1.93gの8−クロロ−7−フルオロ−1−
メチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および2.4
gの1−メチルピペラジンから出発する。合計15cm3のジ
メチルホルムアミドから結晶化した後、0.9gの7−フル
オロ−1−メチルアミノ−8−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点263−264℃。
−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例1に類似する条件下に調製するが、20cm3の
ピリジン中の1.93gの8−クロロ−7−フルオロ−1−
メチルアミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および2.4
gの1−メチルピペラジンから出発する。合計15cm3のジ
メチルホルムアミドから結晶化した後、0.9gの7−フル
オロ−1−メチルアミノ−8−(4−メチル−1−ピペ
ラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点263−264℃。
参考例14 7−フルオロ−1−メチルアミノ−8−(3−メチル
−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例5の条件下に調製するが、40cm3のピリジン
中の1.93gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチルア
ミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸および4gの2−メチ
ルピペラジンから出発する。得られる粗生成物を30cm3
の水および7cm3の2N水性水酸化カリウム溶液中に取る。
非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除
去する。濾液を2回20cm3のジエチルエーテルで洗浄
し、次いで生成物を3.5cm3の4Nメタンスルホン酸により
沈澱させる。得られる沈澱を排液し、そして3回20cm3
の水および3回20cm3のエタノールで洗浄する。2.2gの
7−フルオロ−1−メチルアミノ−8−(3−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の3.7
%の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態で得られ
る、融点343−345℃。
−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例5の条件下に調製するが、40cm3のピリジン
中の1.93gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチルア
ミノ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸および4gの2−メチ
ルピペラジンから出発する。得られる粗生成物を30cm3
の水および7cm3の2N水性水酸化カリウム溶液中に取る。
非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過して除
去する。濾液を2回20cm3のジエチルエーテルで洗浄
し、次いで生成物を3.5cm3の4Nメタンスルホン酸により
沈澱させる。得られる沈澱を排液し、そして3回20cm3
の水および3回20cm3のエタノールで洗浄する。2.2gの
7−フルオロ−1−メチルアミノ−8−(3−メチル−
1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の3.7
%の水の溶媒和物が、深い黄色の固体の形態で得られ
る、融点343−345℃。
参考例15 1−シクロプロピル−7−フルオロ−1−メチルアミ
ノ−4−オキソ−8−(1−ピペラジニル)−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸を、参考例5の条件下に調製するが、10cm3のピ
リジン中の1gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−
フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および2.6gのピ
ペラジンから出発する。0.6gの1−シクロプロピル−7
−フルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−8−(1
−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点342−343℃。
ノ−4−オキソ−8−(1−ピペラジニル)−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸を、参考例5の条件下に調製するが、10cm3のピ
リジン中の1gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−
フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b]
[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸および2.6gのピ
ペラジンから出発する。0.6gの1−シクロプロピル−7
−フルオロ−1−メチルアミノ−4−オキソ−8−(1
−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点342−343℃。
参考例16 1−シクロプロピル−7−フルオロ−8−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例5の条件下に調製するが、10cm3のピリジン
中の1gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸および3gの1−メチルピ
ペラジンから出発する。10cm3のジメチルホルムアミド
から再結晶化後、0.63gの1−シクロプロピル−7−フ
ルオロ−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点250℃。
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例5の条件下に調製するが、10cm3のピリジン
中の1gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸および3gの1−メチルピ
ペラジンから出発する。10cm3のジメチルホルムアミド
から再結晶化後、0.63gの1−シクロプロピル−7−フ
ルオロ−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、
融点250℃。
参考例17 1−シクロプロピル−7−フルオロ−8−(3−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例1の条件下に調製するが、10cm3のピリジン
中の1gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸および3gの2−メチルピ
ペラジンから出発する。純粋な生成物は200cm3のジメチ
ルホルムアミドから再結晶化により補助的に精製した後
得られる。0.5gの1−シクロプロピル−7−フルオロ−
8−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点343
℃。
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例1の条件下に調製するが、10cm3のピリジン
中の1gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸および3gの2−メチルピ
ペラジンから出発する。純粋な生成物は200cm3のジメチ
ルホルムアミドから再結晶化により補助的に精製した後
得られる。0.5gの1−シクロプロピル−7−フルオロ−
8−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点343
℃。
参考例18 1−シクロプロピル−8−(4−エチル−1−ピペラ
ジニル)−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例5の条件下に調製するが、20cm3のピリジン
中の2gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸および2.74gの1−エチ
ル−ピペラジンから出発する。25%のジメチルホルムア
ミドを含有する105cm3のエタノールからの第1再結晶化
および引き続く50cm3のジメチルホルムアミドを含有す
る75cm3のエタノールからの第2再結晶化後、純粋な生
成物が単離される。0.67gの1−シクロプロピル−8−
(4−エチル−1−ピペラジニル)−7−フルオロ−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン−3−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で得られ
る、融点254℃。
ジニル)−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
を、参考例5の条件下に調製するが、20cm3のピリジン
中の2gの8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオ
ロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸および2.74gの1−エチ
ル−ピペラジンから出発する。25%のジメチルホルムア
ミドを含有する105cm3のエタノールからの第1再結晶化
および引き続く50cm3のジメチルホルムアミドを含有す
る75cm3のエタノールからの第2再結晶化後、純粋な生
成物が単離される。0.67gの1−シクロプロピル−8−
(4−エチル−1−ピペラジニル)−7−フルオロ−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン−3−カルボン酸が、黄緑色固体の形態で得られ
る、融点254℃。
参考例19 1−シクロプロピル−8−[4−(2−ヒドロキシエ
チル−1−ピペラジニル]−7−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸を、参考例5に類似する条件下に調製す
るが、40cm3のピリジン中の4gの8−クロロ−1−シク
ロプロピル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸および6.7gの1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラ
ジンから出発する。反応混合物を115℃の温度において2
2時間加熱する。純粋な生成物は、10%のジメチルホル
ムアミドを含有する200cm3のエタノールから3回再結晶
化後単離される。0.94gの1−シクロプロピル−8−
[4−(2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル]−
7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点255℃。
チル−1−ピペラジニル]−7−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸を、参考例5に類似する条件下に調製す
るが、40cm3のピリジン中の4gの8−クロロ−1−シク
ロプロピル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン
酸および6.7gの1−(2−ヒドロキシエチル)−ピペラ
ジンから出発する。反応混合物を115℃の温度において2
2時間加熱する。純粋な生成物は、10%のジメチルホル
ムアミドを含有する200cm3のエタノールから3回再結晶
化後単離される。0.94gの1−シクロプロピル−8−
[4−(2−ヒドロキシエチル−1−ピペラジニル]−
7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色
固体の形態で得られる、融点255℃。
参考例20 7−フルオロ−4−オキソ−8−(1−ピペラジニ
ル)−1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ−
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を参考例
5の条件下に調製するが、20cm3のピリジン中の1.7gの
8−クロロ−7−フルオロ−4−オキソ−1−t−ブチ
ル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸および4.3gのピペラジンから出発す
る。純粋な生成物は,20cm3のジメチルホルムアミドから
再結晶化後得られる。1.5gの7−フルオロ−4−オキソ
−8−(1−ピペラジニル)−1−t−ブチル−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸の4.5%の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で
得られる、融点290℃。
ル)−1−t−ブチル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ−
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を参考例
5の条件下に調製するが、20cm3のピリジン中の1.7gの
8−クロロ−7−フルオロ−4−オキソ−1−t−ブチ
ル−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸および4.3gのピペラジンから出発す
る。純粋な生成物は,20cm3のジメチルホルムアミドから
再結晶化後得られる。1.5gの7−フルオロ−4−オキソ
−8−(1−ピペラジニル)−1−t−ブチル−1,4−
ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カ
ルボン酸の4.5%の水の溶媒和物が、黄色固体の形態で
得られる、融点290℃。
参考例21 7.44gの2,2−ジメチルピペラジンおよび20cm3のピリ
ジン中の2gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、115℃付近の温
度に44時間加熱する。反応混合物を減圧(20kPa)下に
約60℃おいて濃縮乾固する。残留物を50cm3のエタノー
ル中に取り、そして再び上の条件下に減圧下に濃縮乾固
する。得られる固体を50cm3のジエチルエーテル中に取
り、排液し、2回30cm3の同一溶媒および2gのメタンス
ルホン酸中に取る。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土
シリカで濾過して除去する。2cm3の50%の水性水酸化カ
リウム溶液を得られる溶液に添加する。形成する沈澱を
排液し、そして約50℃において3回25cm3の水でおよび
1回50cm3のエタノールで洗浄する。1.6gの8−(3,3−
ジメチル−1−ピペラジニル)−7−フルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸の4.9%の水の溶媒和
物が、黄色固体の形態で得られる、融点362−365℃。
ジン中の2gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、115℃付近の温
度に44時間加熱する。反応混合物を減圧(20kPa)下に
約60℃おいて濃縮乾固する。残留物を50cm3のエタノー
ル中に取り、そして再び上の条件下に減圧下に濃縮乾固
する。得られる固体を50cm3のジエチルエーテル中に取
り、排液し、2回30cm3の同一溶媒および2gのメタンス
ルホン酸中に取る。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土
シリカで濾過して除去する。2cm3の50%の水性水酸化カ
リウム溶液を得られる溶液に添加する。形成する沈澱を
排液し、そして約50℃において3回25cm3の水でおよび
1回50cm3のエタノールで洗浄する。1.6gの8−(3,3−
ジメチル−1−ピペラジニル)−7−フルオロ−1−メ
チル−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸の4.9%の水の溶媒和
物が、黄色固体の形態で得られる、融点362−365℃。
参考例22 8−(3,4−ジメチル−1−ピペラジニル)−1−エ
チル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を参
考例21の条件下に調製するが、2.3gの1−エチル−7−
フルオロ−8−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン−3−カルボン酸、2.26cm3の98%ギ酸および5.6
cm3の30%のホルムアルデヒド水溶液から出発する。1.7
5gの8−(3,4−ジメチル−1−ピペラジニル)−1−
エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点293−294℃。
チル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベ
ンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸を参
考例21の条件下に調製するが、2.3gの1−エチル−7−
フルオロ−8−(3−メチル−1−ピペラジニル)−4
−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン−3−カルボン酸、2.26cm3の98%ギ酸および5.6
cm3の30%のホルムアルデヒド水溶液から出発する。1.7
5gの8−(3,4−ジメチル−1−ピペラジニル)−1−
エチル−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点293−294℃。
参考例23 1−シクロプロピル−8−(3,4−ジメチル−1−ピ
ペラジニル)−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸を参考例21の条件下に調製するが、1.9gの1−シク
ロプロピル−7−フルオロ−8−(3−メチル−1−ピ
ペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸、1.38cm3
のギ酸および3.30cm3の30%のホルムアルデヒド水溶液
から出発する。粗生成物を50cm3のエタノールから再結
晶化後、1.3gの1−シクロプロピル−8−(3,4−ジメ
チル−1−ピペラジニル)−7−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点21
9℃。
ペラジニル)−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボ
ン酸を参考例21の条件下に調製するが、1.9gの1−シク
ロプロピル−7−フルオロ−8−(3−メチル−1−ピ
ペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸、1.38cm3
のギ酸および3.30cm3の30%のホルムアルデヒド水溶液
から出発する。粗生成物を50cm3のエタノールから再結
晶化後、1.3gの1−シクロプロピル−8−(3,4−ジメ
チル−1−ピペラジニル)−7−フルオロ−4−オキソ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点21
9℃。
参考例24 7cm3のジメチルスルホキシドにおいて0.47gの1−シ
クロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸および0.6gの1−メチルピペラジンの懸濁液を、
80℃付近の温度に15分間加熱する。反応混合物を25cm3
の水中に注ぎ、そして9cm3の1N塩酸を添加する。得られ
る固体を排液し、そして3回5cm3の水で洗浄する。4.5c
m3のエタノールおよび4.5cm3のジメチルホルムアミドの
混合物から1回再結晶化後、0.29gの1−シクロプロピ
ル−7−フルオロ−8−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点250℃。
クロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カル
ボン酸および0.6gの1−メチルピペラジンの懸濁液を、
80℃付近の温度に15分間加熱する。反応混合物を25cm3
の水中に注ぎ、そして9cm3の1N塩酸を添加する。得られ
る固体を排液し、そして3回5cm3の水で洗浄する。4.5c
m3のエタノールおよび4.5cm3のジメチルホルムアミドの
混合物から1回再結晶化後、0.29gの1−シクロプロピ
ル−7−フルオロ−8−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、黄色固体の形態
で得られる、融点250℃。
参考例25 2.8gのピペラジンおよび40cm3のジメチルスルホキシ
ド中の2gの7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸の懸濁液を、40℃付近の温度において
分間撹拌する。約20℃に冷却後、反応混合物を150cm3の
水中に注ぎ、そして27.75cm3の2Nメタンスルホン酸を添
加する。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾
過して除去する。15cm3の2N水性水酸化カリウム溶液を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、3回
15cm3の水で洗浄し、この混合物を150℃付近の温度にお
いて10分間撹拌する。この懸濁液を約100℃に冷却す
る;不溶性物質を排液し、100cm3のエタノール中に取
り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に1時間加熱す
る。不溶性物質を約50℃において排液し、そしてこの温
度において40cm3の同一溶媒で洗浄する。1.8gの7−フ
ルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−8−(1−ピペラ
ジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン−3−カルボン酸の2.4%の水の溶媒和物が、褐
色固体の形態で得られる、融点298−300℃。
ド中の2gの7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸の懸濁液を、40℃付近の温度において
分間撹拌する。約20℃に冷却後、反応混合物を150cm3の
水中に注ぎ、そして27.75cm3の2Nメタンスルホン酸を添
加する。非常に少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾
過して除去する。15cm3の2N水性水酸化カリウム溶液を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、3回
15cm3の水で洗浄し、この混合物を150℃付近の温度にお
いて10分間撹拌する。この懸濁液を約100℃に冷却す
る;不溶性物質を排液し、100cm3のエタノール中に取
り、そしてこの混合物を75℃付近の温度に1時間加熱す
る。不溶性物質を約50℃において排液し、そしてこの温
度において40cm3の同一溶媒で洗浄する。1.8gの7−フ
ルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−8−(1−ピペラ
ジニル)−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチ
リジン−3−カルボン酸の2.4%の水の溶媒和物が、褐
色固体の形態で得られる、融点298−300℃。
参考例26 0.6gの1−メチルピペラジンおよび20cm3のジメチル
スルホキシド中の0.93gの7,8−ジフルオロ−1−メトキ
シ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、80℃付近の
温度に5分間加熱する。約20に冷却後、1.5cm3の2Nメタ
ンスルホン酸を添加し、そして生成物を排液し、そして
3回5cm3の水で洗浄する。30cm3の30%エタノールを含
有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、0.55gの
7−フルオロ−1−メトキシ−8−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、褐色
固体の形態で得られる、融点270℃。
スルホキシド中の0.93gの7,8−ジフルオロ−1−メトキ
シ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]
ナフチリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、80℃付近の
温度に5分間加熱する。約20に冷却後、1.5cm3の2Nメタ
ンスルホン酸を添加し、そして生成物を排液し、そして
3回5cm3の水で洗浄する。30cm3の30%エタノールを含
有するジメチルホルムアミドから再結晶化後、0.55gの
7−フルオロ−1−メトキシ−8−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸が、褐色
固体の形態で得られる、融点270℃。
参考例27 7.44gの2,2−ジメチルピペラジンおよび20cm3のピリ
ジン中の2gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、115℃付近の温
度に44時間加熱する。参考例1に前述の反応を実施する
と、1.6gの8−(3,3−ジメチル−1−ピペラジニル)
−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の4.9%no
水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融点362
−365℃。
ジン中の2gの8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−
4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、115℃付近の温
度に44時間加熱する。参考例1に前述の反応を実施する
と、1.6gの8−(3,3−ジメチル−1−ピペラジニル)
−7−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の4.9%no
水の溶媒和物が、黄色固体の形態で得られる、融点362
−365℃。
参考例28 60cm3のジメチルスルホキシドおよび3gの1−メチル
ピペラジン中の4gの7,8,9−トリフルオロ−1−メチル
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、80℃において
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、18cm3の10%酢酸を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、3回
50cm3の水で洗浄し、そして50cm3のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化する。4gの7,9−ジフルオロ−1−メチ
ル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
316℃。
ピペラジン中の4gの7,8,9−トリフルオロ−1−メチル
−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン−3−カルボン酸の懸濁液を、80℃において
1.5時間加熱する。約20℃に冷却後、18cm3の10%酢酸を
得られる溶液に添加する。形成する沈澱を排液し、3回
50cm3の水で洗浄し、そして50cm3のジメチルホルムアミ
ドから再結晶化する。4gの7,9−ジフルオロ−1−メチ
ル−8−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
−3−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点
316℃。
参考例29 40cm3のジメチルスルホキシド中の2gの6,7,8−トリフ
ルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸お
よび2.8gのピペラジンの懸濁液を、約50℃の温度に撹拌
しながら分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる懸濁
液を,9.22gのメタンスルホン酸添加をした、100cm3の水
中に注ぐ。少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過し
て除去する。32cm3の2N水性水酸化カリウム溶液を濾液
に添加する。得られる沈澱を排液し、3回50cm3の水で
洗浄し、そして80cm3のジメチルスルホキシドから再結
晶化する。1.4gの7,9−ジフルオロ−1−メトキシ−4
−オキソ−8−(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点305−308℃。
ルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−
ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸お
よび2.8gのピペラジンの懸濁液を、約50℃の温度に撹拌
しながら分間加熱する。約20℃に冷却後、得られる懸濁
液を,9.22gのメタンスルホン酸添加をした、100cm3の水
中に注ぐ。少量の不溶性物質をケイ藻土シリカで濾過し
て除去する。32cm3の2N水性水酸化カリウム溶液を濾液
に添加する。得られる沈澱を排液し、3回50cm3の水で
洗浄し、そして80cm3のジメチルスルホキシドから再結
晶化する。1.4gの7,9−ジフルオロ−1−メトキシ−4
−オキソ−8−(1−ピペラジニル)−1,4−ジヒドロ
−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸
が、黄色固体の形態で得られる、融点305−308℃。
参考例30 12cm3のピリジンおよび3.52gの1−メチルピペラジン
中の1.2gの8−クロロ−7−フルオロ−1−(2−フル
オロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の懸濁液
を、110℃付近の温度に撹拌しながら6時間加熱する。
参考例3に記載する条件下にに処理した後、0.6gの7−
フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点306
−308℃。
中の1.2gの8−クロロ−7−フルオロ−1−(2−フル
オロエチル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ
[b][1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸の懸濁液
を、110℃付近の温度に撹拌しながら6時間加熱する。
参考例3に記載する条件下にに処理した後、0.6gの7−
フルオロ−1−(2−フルオロエチル)−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸が、黄色固体の形態で得られる、融点306
−308℃。
本発明は、その範囲内に、活性成分として、少なくと
も1種の一般式(I)の化合物(式中、Rは保護基以外
である)(遊離塩基または塩の形態)を純粋な形態であ
るいは1種または2種以上の適合性の製剤学的に許容さ
れうる希釈剤または添加剤と組み合わせて含有する、ヒ
トおよび獣の医学における局所的製剤学的組成物を提供
する。
も1種の一般式(I)の化合物(式中、Rは保護基以外
である)(遊離塩基または塩の形態)を純粋な形態であ
るいは1種または2種以上の適合性の製剤学的に許容さ
れうる希釈剤または添加剤と組み合わせて含有する、ヒ
トおよび獣の医学における局所的製剤学的組成物を提供
する。
使用できる局所的適用の固体の組成物は、散剤、クリ
ーム、ポマードまたはゲルを包含する。これらの組成物
において、本発明による活性化合物を1種または2種以
上の不活性希釈剤、例えば、スクロース、セルロース誘
導体またはタルクと混合する。これらの組成物は、ま
た、希釈剤以外の物質、例えば、脂肪酸およびそれらの
誘導体または動物、植物または合成物由来の脂肪物質を
含有することができる。
ーム、ポマードまたはゲルを包含する。これらの組成物
において、本発明による活性化合物を1種または2種以
上の不活性希釈剤、例えば、スクロース、セルロース誘
導体またはタルクと混合する。これらの組成物は、ま
た、希釈剤以外の物質、例えば、脂肪酸およびそれらの
誘導体または動物、植物または合成物由来の脂肪物質を
含有することができる。
局所的適用のために製剤学的に許容されうる液状組成
物は、不活性希釈剤、例えば、水、油(例えば、パラフ
ィン系油、白色石油ゼリーまたはオリーブ由来)または
有機エステルを含有する、製剤学的に許容されうる乳濁
液、溶液および懸濁液を包含する。これらの組成物は、
また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、分散剤また
は安定剤を含有することができる。
物は、不活性希釈剤、例えば、水、油(例えば、パラフ
ィン系油、白色石油ゼリーまたはオリーブ由来)または
有機エステルを含有する、製剤学的に許容されうる乳濁
液、溶液および懸濁液を包含する。これらの組成物は、
また、希釈剤以外の物質、例えば、湿潤剤、分散剤また
は安定剤を含有することができる。
これらの組成物は、また、使用時に溶解することがで
きる固体組成物の形態で調製することができる。
きる固体組成物の形態で調製することができる。
一般式(I)の生成物を含有する組成物は、連鎖球菌
属(Streptococcus)の菌類による皮膚の感染の処置の
ためにとくに有用である。
属(Streptococcus)の菌類による皮膚の感染の処置の
ためにとくに有用である。
一般に、組成物は0.01〜1%の濃度の活性化合物を含
有する。
有する。
次の実施例は、一般式(I)の生成物を含有する局所
的適用のための組成物を例示する。
的適用のための組成物を例示する。
実施例 1−シクロルプロピル−7,8−ジフルオロ−−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸 1 g 酸化亜鉛 1.5g タルク 100 g 一般式(I)の生成物は、また、有機または無機の材
料のための防腐剤または消毒剤として、とくに、染料、
脂肪物質、紙、木材およびポリマーの工業においてある
いは繊維材料の工業、食品工業または水の処理におい
て、使用することができる。一般式(I)の生成物を純
粋な形態でまたは適合性の希釈剤または添加剤と組み合
わせて含有する組成物は、また、本発明の範囲内に入
る。
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸 1 g 酸化亜鉛 1.5g タルク 100 g 一般式(I)の生成物は、また、有機または無機の材
料のための防腐剤または消毒剤として、とくに、染料、
脂肪物質、紙、木材およびポリマーの工業においてある
いは繊維材料の工業、食品工業または水の処理におい
て、使用することができる。一般式(I)の生成物を純
粋な形態でまたは適合性の希釈剤または添加剤と組み合
わせて含有する組成物は、また、本発明の範囲内に入
る。
本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。
1、 一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々の直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩。
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々の直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩。
2、 式中、 Rは水素、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、フ
ルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護
されたメチルアミノであり、そして Halはフッ素または塩素でありかつR′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
る、 上記第1項記載のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩。
ルオロアルキル、シクロプロピル、メトキシまたは保護
されたメチルアミノであり、そして Halはフッ素または塩素でありかつR′は水素原子で
あるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
る、 上記第1項記載のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩。
3、 7,8−ジフルオロ−1−メチル−4−オキソ−1,4
−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩
である、上記1項記載のベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン誘導体。
−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3−
カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩
である、上記1項記載のベンゾ[b][1,8]ナフチリ
ジン誘導体。
4、 8−クロロ−7−フルオロ−1−メチル−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基と
の付加塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体。
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基と
の付加塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体。
5、 1−メチル−4−オキソ−7,8,9−トリフルオロ
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付
加塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン誘導体。
−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−
3−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付
加塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,8]ナ
フチリジン誘導体。
6、 7,8−ジフルオロ−1−メトキシ−4−オキソ−
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付加
塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン誘導体。
1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジン−3
−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基との付加
塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,8]ナフ
チリジン誘導体。
7、 1−シクロプロピル−7,8−ジフルオロ−4−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基と
の付加塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体。
キソ−1,4−ジヒドロ−ベンゾ[b][1,8]ナフチリジ
ン−3−カルボン酸、その金属塩およびその窒素塩基と
の付加塩である、上記第1項記載のベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体。
8、 式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々の直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフちリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩を調製する方法であっ
て、式: 式中、 HalおよびR′は上に定義した通りであり、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノ(前記アルキ
ル基の各々は1〜4個の炭素原子を有し、直鎖状もしく
は分枝鎖状である)であり、そして Alkは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Rがアミン保護基であるベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、アミ
ン保護基を導入するか、あるいはアルキルアミノ基から
前記保護基を除去し、そして必要に応じて得られる生成
物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することを
特徴とする方法。
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々の直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフちリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩を調製する方法であっ
て、式: 式中、 HalおよびR′は上に定義した通りであり、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキ
ルアミノまたは保護されたアルキルアミノ(前記アルキ
ル基の各々は1〜4個の炭素原子を有し、直鎖状もしく
は分枝鎖状である)であり、そして Alkは直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Rがアミン保護基であるベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を調製しようとするとき、アミ
ン保護基を導入するか、あるいはアルキルアミノ基から
前記保護基を除去し、そして必要に応じて得られる生成
物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化することを
特徴とする方法。
9、 一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、または
アルキルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 の少なくとも1種のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩から
なることを特徴とする防腐剤または殺菌剤としての局所
的適用のための製薬学的組成物。
炭素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、または
アルキルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素
であるか、あるいはHalおよびR′の両者はフッ素であ
り、 前記アルキル基の各々は直鎖状もしくは分枝鎖状であ
りそして1〜4個の炭素原子を有する、 の少なくとも1種のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
誘導体、その金属塩およびその窒素塩基との付加塩から
なることを特徴とする防腐剤または殺菌剤としての局所
的適用のための製薬学的組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フイリツプ・ジラール フランス国91290アルパジヨン・リユデ ユボワ‐ゴードロンアランビル 7 (72)発明者 ギ・ピコー フランス国94550シユビーイラリユ・リ ユアンリクレテ 30 (56)参考文献 特開 昭60−260577(JP,A) 特開 昭55−92385(JP,A) (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 471/04 A01N 43/90 103 A61K 31/4375 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (4)
- 【請求項1】一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたはアミノ保護基であり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素で
あるか、あるいはHalおよびR′は両者共フッ素であ
り、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
して1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩。 - 【請求項2】式: 式中、 Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素で
あるか、あるいはHalおよびR′は両者共フッ素であ
り、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたは保護されたアルキルアミノ(前記アルキル
基は各々1〜4個の炭素原子を有し、直鎖状もしくは分
枝鎖状である)であり、そして Alkは1〜4個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルである、 のエステルを、分子の残部に影響を及ぼさないで、エス
テルを酸に転化する既知の方法により転化し、次いで、
適当ならば、Rがアミン保護基であるベンゾ[b][1,
8]ナフチリジン誘導体を製造したい場合には、アミン
保護基を導入し、あるいは生成物中のRが保護されたア
ルキルアミノである場合には、該保護されたアルキルア
ミノ基から保護基を除去し、そして必要に応じて、得ら
れる生成物を金属塩または窒素塩基との付加塩に転化す
ることを特徴とする一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシ、アルキル
アミノまたはアミノ保護基であり、そして HalおよびR′は上に定義した通りであり、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
して1〜4個の炭素原子を有する、 のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン誘導体、その金属
塩およびその窒素塩基との付加塩の製造方法。 - 【請求項3】一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシまたはアル
キルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素で
あるか、あるいはHalおよびR′は両者共フッ素であ
り、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
して1〜4個の炭素原子を有する、 の少なくとも1種のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
誘導体、その金属塩またはその窒素塩基との付加塩を有
効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。 - 【請求項4】一般式: 式中、 Rは水素、アルキル、フルオロアルキル、3〜6個の炭
素原子を有するシクロアルキル、アルコキシまたはアル
キルアミノであり、そして Halはフッ素、塩素または臭素でありかつR′は水素で
あるか、あるいはHalおよびR′は両者共フッ素であ
り、 前記アルキル基は各々直鎖状もしくは分枝鎖状でありそ
して1〜4個の炭素原子を有する、 の少なくとも1種のベンゾ[b][1,8]ナフチリジン
誘導体、その金属塩またはその窒素塩基との付加塩を有
効成分として含有することを特徴とする防腐剤または消
毒剤。
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