CZ282257B6 - Nové deriváty 1,8-benzonaftyridinu, způsob jejich přípravy a kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents

Abstract

Derivát 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, která je případně substituována aminovou skupinu nebo hydroxy-skupinou, nebo R znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku 5- nebo 6-člennou heterocyklickou skupinu, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku a atom síry, nebo R znamená cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů nebo alkynoylaminovou skupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu, R.sub.1 .n.a R.sub.2.n., které jsou stejné nebo odlišné, se nacházejí v poloze 2 a 3 a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu, alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu nebo také R.sub.1 .n.a R.sub.2 .n.se nacházejí v poloze 2 a znamenají alkylovou skupinu, R.sub.3 .n.znamenŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových derivátů 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I

(I) jejich solí, způsobu jejich přípravy, meziproduktů pro jejich přípravu a farmaceutické kompozice, která uvedené deriváty obsahuje jako účinnou látku.

Dosavadní stav techniky

V patentové přihlášce EP 431 991 jsou popsány deriváty naftyridinu obecného vzorce

ve kterém R| znamená atom vodíku, hydroxy-skupinu nebo alkylovou skupinu, R₂ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, alkyloxyskupinu nebo alkylaminovou skupinu, R₃ znamená fenylovou skupinu nebo fenylalkylovou skupinu, která je případně substituována, a R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru. Tyto sloučeniny jsou užitečné jako antimikrobiální činidla.

- I CZ 282257 B6

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I

ve kterém (I)

R znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován aminovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou případně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvořit heterocyklickou skupinu s 5 nebo 6 členy, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síry, nebo znamená cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 6 členů, alkanoylaminovou skupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu,

Ri a R?, které jsou stejné nebo odlišné, se nachází v poloze 2 resp. 3 a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo se R_t a R? nachází v poloze 2 a znamenají alkylové skupiny,

R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxyskupinu nebo alkylaminovou skupinu a

Ri znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž výše uvedené alkylové aalkanoylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec a obsahují l až 4 uhlíkové atomy, jakož i jejich soli a případně jejich stereoisomery, mají obzvláště zajímavou antibakteriální účinnost.

V případě, že R znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou tyto alkylové zbytky vázány, heterocyklickou skupinu, potom touto heterocyklickou skupinou může být zejména pyrrolidinylová nebo piperidinylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou existovat v hydratované formě a je samozřejmé, že i tylo hydráty spadaj í do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány substitucí azetidinu obecného vzorce II

(Π) ve kterém R, R| a R? mají výše uvedené významy, na 1,8-benzo/b/naftyridin obecného vzorce III

(III) ve kterém R₃ má výše uvedený význam, Hal znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v případě, že R4 znamená atom vodíku, nebo také Hal a R4 současně znamenají atomy fluoru.

Reakce derivátu azetidinu obecného vzorce II se obvykle provádí v přítomnosti přebytku tohoto derivátu, sloužícího jako akceptor kyseliny, v obvyklých vhodných organických rozpouštědlech. Je možné reakci provést v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě mezi 20 a!50°C. V případě, že se reakce provádí v přítomnosti rozpouštědla, potom se tato reakce provádí výhodně v rozpouštědlech, jakými jsou pyridin, dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo acetonitril. Rovněž je možné tuto reakci provést ve vodném prostředí.

Rovněž může být výhodné provést uvedenou reakci v přítomnosti akceptoru kyseliny, jakým je například dusíkatá organická báze (zejména triethylamin), uhličitan alkalického kovu (například uhličitan sodný) nebo hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin.

Je samozřejmé, že v případě, kdy obecný symbol R₃ sloučeniny obecného vzorce III znamená atom vodíku nebo kdy R ve sloučenině obecného vzorce II znamená aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, která je případně substituována, cykloalkylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu, je výhodné předběžně chránit výchozí látky ochrannými skupinami. Zavedení těchto ochranných skupin před reakcí ajejich odštěpení po reakci se provádí o sobě známými metodami.

Uvedená ochrana může být provedena za použití libovolné kompatibilní ochranné skupiny, jejíž zavedení a odštěpení nepříznivě neovlivní zbytek molekuly takto chráněné látky. Za tímto účelem se zejména použijí metody, které jsou popsané T.W. Greene-m v Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981) nebo Mc Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).

Jako příklady ochranných skupin lze uvést trimethylsilylovou skupinu, benzhydrylovou skupinu, tetrahydropyranylovou skupinu, formylovou skupinu, acetylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terc.butoxykarbonylovou skupinu a trichlorethoxykarbonylovou skupinu.

Deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I mohou být také získány podle vynálezu z odpovídajícího esteru obecného vzorce IV

(IV) ve kterém R_b R? a R4 mají výše uvedené významy, R má výše uvedený význam nebo znamená chráněnou aminovou skupinu, R₃ má výše uvedený význam nebo znamená chráněnou alkylaminovou skupinu a Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkatém řetězci, libovolnou vhodnou metodou pro získání kyseliny z esteru, při které nedochází k narušení zbytku molekuly.

Uvedená příprava kyseliny z esteru se obvykle provádí zmýdelněním v přítomnosti hydroxidu sodného ve vodném nebo vodně-alkoholickém prostředí a při teplotě mezi 20 a 100 °C.

V případě, kdy se hydrolyzuje ester obecného vzorce IV, ve kterém R znamená alkanoylaminovou skupinu nebo N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo ve kterém R znamená chráněnou aminovou skupinu, je samozřejmé, že se podle použitých reakčních podmínek získá buď kyselina, ve které R znamená alkanoylaminoskupinu, nebo N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo ve které R znamená chráněnou aminovou skupinu, nebo kyselina, kde současně proběhla hydrolýza amidu, tzn. kyselina, ve které R znamená aminovou skupinu. Proto se reakční podmínky zvolí podle požadovaného finálního produktu. V případě, že R znamená chráněnou aminovou skupinu, je samozřejmě výhodné odštěpit současně ochrannou skupinu.

V případě, že R₃ znamená chráněnou alkylaminovou skupinu, potom ochrannou skupinou může být libovolná ochranná skupina aminové funkce slučitelná s molekulou chráněné sloučeniny. Je samozřejmě výhodné zvolit takovou ochrannou skupinu, která může být současně odštěpena při hydrolýze esteru.

Derivát l,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce III může být získán zodpovídajícího esteru obecného vzorce V

(V) ve kterém R₃, R4, Hal a Alk mají výše uvedené významy, za použití metody popsané v patentu US 4 990 515 nebo postupem, který je analogický s touto metodou.

Esterový derivát 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce V může být připraven působením 3amino-l,2,4-triazinu (za účelem získání produktu, ve kterém R₃ znamená atom vodíku) nebo působením sloučeniny obecného vzorce VI

R₃ - NH₂ ( VI)

-4CZ 282257 B6 ve kterém R₃ znamená alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxyskupinu nebo alkylaminovou skupinu, která je případně chráněna, na chinolinový derivát obecného vzorce VII

(VII) ve kterém R4, Hal a Alk mají výše uvedené významy, a následnou cyklizací působením činidla vázajícího kyselinu.

Obvykle se reakce 3-amino-l,2,4-triazinu nebo produktu obecného vzorce VI s produktem obecného vzorce VII provádí v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol (ethanol, methanol) nebo chlorované rozpouštědlo (například trichlormethan) při teplotě mezi 10 a 25 °C.

Uvedená cyklizace se provádí v alkoholu s přímým nebo rozvětveným uhlíkatým řetězcem obsahujícím 1 až 4 uhlíkové atomy při teplotě z teplotního rozmezí vymezeného 20 °C a teplotou varu pod zpětným chladičem reakční směsi.

Jako činidlo vázající kyselinu může být zejména použita dusíkatá báze (například triethylamin),

1.8- diazabicyklo/5.4.0/-7-undecen, nebo přebytek použitého aminu.

Deriváty benzo/b/naftyridinu obecného vzorce III a obecného vzorce V, ve kterých R₃ znamená karboxyalky lovou skupinu, fluorfenylovou skupinu nebo difluorfenylovou skupinu, jsou novými sloučeninami. Je tedy samozřejmé, že i tyto produkty, jakož i jejich soli, pokud existují, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Derivát chinolinu obecného vzorce VII může být získán postupem popsaným v patentu US 4 990 515.

Deriváty aminoazetidinu obecného vzorce II mohou být připraveny postupy popsanými T. Okutani-m a kol. v Chem. Pharm. Bull., 22 (7) 1490 (1974), S. Chatterjee-m a kol. v Chem. Comm., 93 (1968), D. Nisato-em a kol. vJ. Heterocyclic. Chem., 22, 961 (1985), Akira Morimoto-em a kol., v Chem. Pharm. Bull., 21 (l), 228 (1973), A.G. Anderson a kol., J. Org. Chem., 37, 3953 (1972), V.R. Gaertner-em v J. Org. Chem., 2972 (1967), J.N. Wells-em a kol. v J. Org. Chem., 34, 1477 (1969), J. Antibiotics, 39 (9), 1243 (1986) aJ. Pharm. Soc., 60 (1), 156 (1971) nebo popsanými v patentech EP 406 112, EP 314 362, EP 106 489, EP 324 298, JP 74 109 369 /C.A. 83-9760 (1975)/ a US 4 834 846 anebo metodami, které jsou analogické s těmito postupy.

3-Amino-3-fenylazetidin může být získán redukcí odpovídajícího 2-azetidinonu metodou popsanou vJ. Pharm. Sci., 60, 5 (1971). 3-Amino-3-fenyl-2-azetidinon se připraví postupem, který je analogický s postupem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 111, 1073 (1989) a potom uvolněním ochranné skupiny aminové funkce.

1.8- Benzo/b/nafiyridinový derivát obecného vzorce IV může být získán z benzo/b/naftyridinu obecného vzorce V substitucí azetidinového derivátu obecného vzorce II.

-5CZ 282257 B6

Výhodně se pracuje za podmínek, které byly již dříve popsány pro získání produktu obecného vzorce II zazetidinu obecného vzorce II a 1,8-benzo/b/nafityridinu obecného vzorce III. Je samozřejmé, že při alternativní metodě, kdy se pracuje ve vodném prostředí, lze přímo získat produkt obecného vzorce I, aniž by se v mezistupni izoloval derivát obecného vzorce IV.

V případě, že je žádoucí získat v rámci vynálezu stereoisomery derivátů benzonaftyridinu obecného vzorce I, potom se provede rozdělení stereoisomemích forem azetidinů obecného vzorce II libovolnou známou metodou, která je slučitelná s molekulou sloučeniny, jejíž diastereoisomemí formy se dělí. Jako příklad takové separace lze uvést separaci, která se provádí acylací za použití chirální kyseliny nebo reaktivního derivátu chirální kyseliny, separací isomerů vysokotlakou kapalinovou chromatografii a následnou deacylací provedenou postupem popsaným P.G. Gaseman-em a kol. v J. Am. Chem. Soc., 98 (5), 1275 (1976). Uvedenou separaci stereoisomerů je rovněž možné provést vysokotlakou kapalinovou chromatografii na chirální fázi.

Nové produkty podle vynálezu, stejně jako jejich meziprodukty mohou být případně čištěny obvyklými fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

Produkty podle vynálezu, jejich meziprodukty obecného vzorce III a případně jejich meziprodukty obecného vzorce V mohou být převedeny na soli kovů nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi o sobě známými metodami Tyto soli mohou být získány působením bází odvozených od kovů (například od alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin), amoniaku nebo aminu na sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jakým je alkohol, ether nebo voda, nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vytvořená sůl, která se po případném zahuštění jejího roztoku vyloučí, se oddělí filtrací, dekantací nebo lyofilizací.

Nové sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž převedeny na adiční soli s kyselinami. Produkty obecného vzorce I získané ve formě těchto solí mohou být uvolněny a převedeny na soli jiných kyselin obvyklými postupy.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí lze uvést soli s alkalickými kovy (sodík, draslík, lithium) nebo soli s kovy alkalických zemin (hořčík, vápník), amonnou sůl, soli dusíkatých bází (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diisopropylamin, Ν,Ν-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, N-benzylfenethylamin, N,N'dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin, dibenzylamin), jakož i adiční soli s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, maleáty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty a isethionáty).

Nové deriváty 1,8-benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají obzvláště zajímavé antibakteriální vlastnosti. Mají pozoruhodnou účinnost in vitro a in vivo na gram-pozitivní choroboplodné zárodky a obecně na zárodky zodpovědné za většinu infekcí horních i dolních dýchacích cest. Kromě toho mají nové deriváty 1,8benzo/b/naftyridinu obecného vzorce I obzvláště zajímavou antibakteriální účinnost na gramnegativní zárodky.

Bylo prokázáno, že produkty obecného vzorce Ijsou účinné in vitro vůči mikroorganismu Staphylococcus aureus IP 8203 v koncentraci mezi 0,06 a 4 pg/cm³ a vůči kmeni NIHJ JC2 Escherichia coli v koncentraci mezi 0,25 a 20 pg/cm³.

In vitro bylo prokázáno, že produkty obecného vzorce Ijsou účinné proti experimentálním infekcím myší mikroorganismem staphylococcus aureus IP 8203 při perorálních dávkách mezi 2 a 200 mg/kg.

-6CZ 282257 B6

Jinak bylo prokázáno, že některé produkty podle vynálezu jsou obzvláště zajímavé v úrovni mykoplazmy. Jejich minimální inhibiční koncentrace činí 0,03 až 8 pg/ml.

Konečně bylo zjištěno, že produkty podle vynálezu nemají při farmakologicky použitelných dávkách žádnou toxicitu. Obvykle jsou atoxické při perorální dávce u myší 500 mg/kg.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kyselina 8-(3-amino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafityridin-3karboxylová

Suspenze 1,16 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafiyridin-3karboxylové a 1,38 g 3-aminoazetidinu v 15 cm^J dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu 96 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 100 cm³ vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí, třikrát promyje 20 cm³ a vyjme 100 cm³ vody, načež se k získané směsi přidají 4 cm³ IN kyseliny methansulfonové. Po oddělení lehkého nerozpuštěného podílu filtrací přes rozsivkovou zeminu a přidání 4 cm^J IN vodného roztoku hydroxidu sodného se získaná suspenze zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě blízké 60 °C na objem asi 80 cm³. Nerozpuštěný podíl se odstředí, promyje 100 cm³ vody, 100 cm³ ethanolu a rekrystalizuje ze 150 cm³ dimethylformamidu. Získá se 0,7 g kyseliny 8-(3-amino-1 azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 358 °C.

Kyselina7,8-difluor-l-methyI-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví postupem popsaným v patentu US 4 990 515.

3-Aminoazetidin se připraví postupem popsaným Dino Nasato-em a kol. v J. Het. Chem., 22. 961,(1985).

Příklad 2

Kyselina 8-(3-dimethylamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,9 g 8-(3-dimethylamino-l -azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-1,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 20 cm³ ethanolu a 19 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu draselného se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 80 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 5 °C se k reakční směsi přidá 9,5 cm³ IN vodného roztoku kyseliny methansulfonové. Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 10 cm³ vody, třikrát promyje 25 cm³ ethanolu a rekrystalizuje ze 125 cm³ dimethylformamidu. Získá se 1,4 g kyseliny 8-(3-dimethylamino-lazetidinyI)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 312 °C.

-7CZ 282257 B6

8-(3-Dimethylamino-1 -azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu, 5 1,2 g 3-dimethylaminoazetidin-dihydrochloridu a 1,5 g uhličitanu sodného ve 30 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu blízkou 95 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se k reakční směsi přidá 60 cm³ vody. Nerozpuštěný podíl se odstředí a promyje 3 krát 20 cm³ vody. Získají se 2 g 8-(3-dimethylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného 10 produktu tajícího při teplotě 224 °C, který se bez čištění použije v dalších reakčních stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin může být připraven postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 3

Kyselina 8-(3-amino-1 -azetidinyl)-1 -ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová

Pracuje se za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,72 g 8(3-amino-1 -azetidiny l)-3-ethoxykarbony 1-1 -ethy l-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Bez rekrystalizace se získá 0,6 g kyseliny 8-(3-amino-l-azetidinyl)-1 -ethyl-7-fluor-4-oxol,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě monohydrátu jako žlutý pevný 25 produkt, který se rozkládá při teplotě 306 °C.

8-(3-Amino-1 -azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-1 -ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,7 g 3ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,62 g 3-amino30 azetidindimethansulfonátu. Surový produkt se vyjme 100 cm³ dimethylformamidu a míchá po dobu 10 minut při teplotě asi 150 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpuštěný podíl oddělí filtrací. Filtrát se zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 60 °C. Zbytek se rekrystalizuje z 50 cm³ ethanolu. Získá se 0,72 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl- l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu 35 tajícího při teplotě 255 až 256 °C.

3-Ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 4

Kyselina 8-(3-dimethylamino-l-azetidinyl)-4-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Pracuje se za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází ze 2 g 8-(3dimethylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 1,68 g kyseliny 8-(3-dimethylamino-l-azetidinyl)-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se 50 rozkládá při teplotě 278 °C.

8-(3-Dimethylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,7 g 3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu

-8CZ 282257 B6 a 1,3 g 3-dimethylaminoazetidin-dihydrochloridu. Po reakci se reakční směs ochladí na teplotu asi 20 °C a potom nalije do 50 cm³ vody, načež se směs 3 krát extrahuje 100 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se třikrát promyjí 150 cm³ vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C se zbytek vyjme 50 cm³ diethyletheru zfiltruje a promyje dvakrát 50 cm³ téhož rozpouštědla. Získají se 2 g 8-(3-dimethylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 232 °C, který se bez čištění použije v následujících reakčních stupních.

Příklad 5

Kyselina 8-(3-amino-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluoro-4-oxo-l,4-dihydro- 1,8benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,56 g kyseliny 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-fluor-4oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě semihydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 298 až 303 °C.

8-(3-Amino-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropy l-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,7 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,88 g 3-aminoazetidin-dimethansulfonátu. Po jediné rekrystalizaci z 50 cm³ ethanolu se získá 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 178 až 180 °C.

-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin může být připraven postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 6

Kyselina 1 -cyklopropy 1-8-(3-dimethylamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 4, přičemž se však vychází z 1,27 g l-cyklopropyl-8-(3-dimethylamino- l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,8 g kyseliny l-cyklopropyl-8-(3-dimethylamino-lazetidinyl)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu tajícího při teplotě 264 °C.

l-Cyklopropyl-8-(3-dimethylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-

1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 4, přičemž se však vychází z 1,4 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,04 g 3-dimethylaminoazetidin-dihydrochloridu. Po zahuštění sloučených organických extraktů k suchu se získaný pevný zbytek rekry stalizuje ze 40 cm^J ethanolu. Získá se 1,2 g l-cyklopropyl-8-(3-dimethylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 225 °C.

-9CZ 282257 B6

Příklad 7

Kyselina 8-(3-amino-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7,9-difluor-4oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafty rid in-3 -karboxy lo vá

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,8 g 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/nafityridinu. Bez rekrystalizace se získá 0,6 g kyseliny 8-(3-amino-1 -azetidinyl)-1cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě monohydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 308 až 312 °C.

8-(3-Amino-l-azetidinyl)-1-cyklopropy l-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,3 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,32 g 3-aminoazetidindimethansulfonátu. Po rekrystalizaci z 50 cm³ ethanolu se získá 0,8 g 8(3-amino-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropy l-3-ethoxykarbonyl-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 236 až 238 °C.

l-Cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin se připraví postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

Příklad 8

Kyselina 8-(3-diethylamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,75 g 8-(3-diethylamino-l-azetidinyl)3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 1,4 g kyseliny 8-(3-diethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-

1- methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu rozkládajícího se při teplotě 297 °C.

8-(3 -Diethy lamino-1 -azetidiny l)-3-ethoxykarbony 1-7-fluor-1 -methy 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází ze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,4 g 3-diethylaminoazetidindihydrochloridu. Po rekrystalizaci surového produktu z 500 cm³ methanolu se získá 2,07 g 8-(3-diethyIamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4oxo-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 260 °C.

2- Diethylaminoazetidin se připraví ve formě dihydrochloridu tajícího při teplotě 175 °C postupem, který je popsán v japonském patentu 74 109 369.

Příklad 9

Kyselina 8-(3-ethylamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 0,51 g 3-ethoxykarbonyl-8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,4 g kyseliny 8-(3-ethyIamino-I-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxvlové ve formě monohydrátu jako žlutý pevný produkt, který se rozkládá při teplotě 270 °C.

- 10CZ 282257 B6

3-Ethoxykarbonyl-8-(3-ethylamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za reakčních podmínek uvedených v příkladu 2, přičemž se však vychází ze 2 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,3 g 3-ethylaminoazetidindihydrochloridu. Po přidání 300 cm³ vody k reakční směsi se získaná suspenze třikrát extrahuje 100 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě blízké 40 °C. Získaný produkt se přečistí chromatograficky na silikagelu (0,063 až 0,200 mm) v suspenzi v dichlormethanu obsahujícím 1 % methanolu. Požadovaný produkt se eluuje 500 cm³ dichlormethanu s 5% obsahem methanolu. Získá se 0,51 g 3-ethoxykarbonyl-8-(3-ethyl-lazetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu rozkládajícího se při teplotě 215 °C, který se bez čištění použije v následujících reakčních stupních.

3-Ethylaminoazetidin-dihydrochlorid může být připraven postupem, který je analogický s metodou popsanou Dino Nisato-em a kol. v J. Het. Chem., 22, 961 (1985).

g l-benzhydryl-3-ethylaminoazetidinu se hydrogenuje v 50 cm³ methanolu za atmosférického tlaku při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny v přítomnosti 800 mg 20% hydroxidu paladnatého na uhlí. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru filtrací se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se zbytek vyjme 30 cm³ diethyletheru, odstředí, promyje třikrát 20 ciť téhož rozpouštědla. Získá se 2,05 g 3-ethylaminoazetidindihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 200 °C, který se použije bez čištění v následujících reakčních stupních.

l-Benzhydryl-3-ethylaminoazetidin se připraví následujícím způsobem.

Směs 55 g l-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu a 70 g ethylaminu ve 400 cm³ methanolu se zahřívá po dobu 16 hodin na teplotu asi 60 °C. Reakční směs se potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C a zbytek se vyjme 200 cm³ diethyletheru. Organická fáze promytá 90 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a třikrát 30 cm³ vody se vysuší nad síranem sodným a zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C a k získanému suchému extraktu se přidá 22,6 cm³ 12N kyseliny chlorovodíkové a směs se znovu zahustí k suchu za předcházejících podmínek avšak při teplotě asi 70 °C. Zbytek se vyjme 100 ciť ethylacetátu a 200 cm³ acetonu a odstředí. Získá se 41,4 g l-benzhydryl-3ethylaminoazetidindihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 180 °C, který se bez čištění použije v následujících reakčních stupních.

l-Benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidin se připraví postupem, který je popsán A.G. Anderson-em a kol. v J. Org. Chem., 37, 3953 (1972).

Příklad 10

Kyselina 8-(3-amino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,8 g 8-(3-acetylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-N-formyl-N-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve 40 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu draselného se zahřívá za míchání na teplotu blízkou 100 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 70 °C se lehký nerozpuštěný podíl odstraní filtrací. Při této teplotě se k filtrátu přidá 40 cm³ IN kyseliny methansulfonové, vyloučená sraženina se odstředí a promyje třikrát 20 cm³ vody teplé asi 70 °C. Po rekrystalizací ze 100 cm³ dimethylformamidu se získá 1,05 g kyseliny 8(3-amino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methylamino-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 315 až 318 °C.

- 11 CZ 282257 B6

8-(3-Acetylamino-1 -azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-N-formyl-1 -N-methylamino-4-oxo-1,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin se získá následujícím způsobem.

Ke směsi (asi 30 °C) 1,13 g 3-acetylazetidin-hydrochloridu a 0,85 g uhličitanu sodného ve 5 40 cm³ dimethylsulfoxidu se přidá 1,8 g 7,8-difluor-3-ethoxykarbonyl-N-formyl-l-N-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a směs se zahřívá na teplotu asi 80 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 100 cm³ vody teplé asi 5 °C. Sraženina se odstředí a třikrát promyje 50 cm³ vody. Získá se 2,05 g 8-(3-acetylamino-lazetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-N-formyl-1 -N-methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-l, διό benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 305 °C.

7,8-Difluor-3-ethoxykarbonyl-N-formyl-1 -N-methy Iamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 7,4 g ethyl-2-(2-chlor-6,7-difluor-3-chinolinkarbonyl)-3-dimethylaminoakrylátu ve 30 cm³ dichlormethanu se za míchání přidá v průběhu 10 minut a při teplotě asi 20 °C roztok 1,63 g N-formyl-N-methylhydrazinu ve 30 cm³ dichlormethanu. Po 16 hodinách při teplotě blízké 20 °C se reakční směs zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C. Vysušený extrakt se vyjme 100 cm³ ethanolu a 3 cm³ l,8-diazabicyklo/5.4.0/-7-undecenu (DBU) 20 a směs se zahřívá na teplotu asi 75 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se produkt odstředí, dvakrát promyje 50 cm³ ethanolu a potom ještě dvakrát 30 cm³ diethyletheru. Získá se 3,9 g 7,8-difluor-3-ethoxykarbonyl-N-formyl-N-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 259 až 260 °C, který se bez dalšího čištění použije v dalších reakčních stupních.

Ethyl -2-(2-chlor-6,7-difluor-3-chinolin)-3-dimethylaminoakrylát se připraví postupem popsaným v patentu US 4 970 213.

3-Acetylaminoazetidin-hydrochlorid se připraví postupem popsaným Dino Nisato-em a kol. v J. 30 Heterocyclic Chem. 22, 961 (1985).

Příklad 11

Kyselina 8-(3-trans-amino-2-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-dihydro-l,8-benzo/b/nafty rid i n-3 -karboxylová

Roztok 18 g 3-trans-amino-2-methylazetidin-dimethansulfonátu a 12,7 g triethylaminu ve 150 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání na teplotu asi 70 °C po dobu 20 minut. Při této 40 teplotě se přidá po malých částech a v průběhu 10 minut 14,5 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a směs se zahřívá na teplotu asi 90 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se reakční směs nalije do 400 cm³ vody (při této teplotě). Nerozpuštěný podíl se odstředí, dvakrát promyje 100 cm³ vody a potom ještě dvakrát 100 cm³ ethanolu, načež se rekrystalizuje ze 300 cm³ dimethylformamidu. Získá se 45 13,9 g kyseliny 8-(3-transamino-2-methyl-l-azetidinyI)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 265 až 267 °C.

3-Trans-amino-2-methylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 170 50 až 175 °C syntézou popsanou v evropské zveřejněné patentové přihlášce 406 112.

- 12 CZ 282257 B6

Příklad 12

Kyselina 8-(3-cis-amino-2-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Postupuje se za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 11, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7.8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,1 g 3-cis-amino-2-methylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,32 g kyseliny 8-(3-cisamino-2-methyl-1 -azetidinyl)-7-fluor-l -methy 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 312 až 315 °C.

3- cis-Amino-2-methylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 160 až 170 °C syntézou popsanou v evropské zveřejněné patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 13

Kyselina 8-(3-trans-amino-2-rnethyl-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 1,4 g 8-(3-trans-amino-2-methyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-

4- oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu v 15 cm³ vody a 6,8 cnť IN vodného roztoku hydroxidu draselného se zahřívá na teplotu asi 95 °C po dobu tří hodin. Po ochlazení na teplotu asi 60 °C se lehký nerozpuštěný podíl odstraní filtrací, a to při stejné teplotě. Potom se přidá k filtrátu 6,8 cm³ IN kyseliny methansulfonové. Vyloučená sraženina se odstředí při teplotě 20 °C a promyje třikrát 50 cm³ vody a dvakrát 25 cm³ ethanolu. Po rekrystalizaci z 30 cm³ dimethylformamidu se získá 1,03 g kyseliny 8-(3-trans-amino-2-methyi-l-azetidinyl)-lcyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 268 až 270 °C.

8-(3-Trans-amino-2-methyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 3-trans-amino-2-methyl-azetidin-dimethansulfonátu ve 20 cm³ dimethylsulfoxidu a 1,52 g triethylaminu se při teplotě asi 60 °C v průběhu 10 minut a po malých porcích přidá 1,7 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu. Reakční směs se zahřeje na teplotu blízkou 80 °C, načež se při této teplotě za míchání udržuje po dobu asi 4 hodin. Po ochlazení na asi 20 °C se reakční směs nalije do 100 cm³ vody a dvakrát extrahuje 100 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí dvakrát 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 40 °C. Suchý extrakt se potom chromatografuje na 125 g silikagelu (0,04-0,063 mm) v suspenzi ve směsi dichlormethanu obsahující 20 % ethanolu. Požadovaný produkt se eluuje 300 cm³ stejné směsi. Získá se 1,6 g 8-(3-trans-amino-2-methyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-3-ethoxy-7fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 170 °C.

Příklad 14

Kyselina 8-(3-amino-I-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-l-terc.butyl-l,4-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

Suspenze 2,2 g 8-(3-trifluoracetamido-1 -azetidinyl)-3-etho.xykarbonyl-7-fluor-4-oxo-1 -terc.butyll,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafiyridinu v 17 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu draselného se

- 13 CZ 282257 B6 zahřívá na teplotu asi 95 °C po dobu 7 hodin. Při stejné teplotě se přidá 17 cm³ IN kyseliny methansulfonové a pevný podíl se odstředí při teplotě asi 90 °C, promyje dvakrát 30 cm³ vody a dvakrát 30 cm³ ethanolu, načež se rekrystalizuje z 50 cm³ dimethylformamidu. Získá se 1,4 g kyseliny 8-(3-amino-1 -azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1 -terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo-/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 333 až 335 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-8-(3-trifluoracetamido-1 -azetidinyl)-4-oxo-1 -terc.butyl-1,4-dihydro-

1,8-benzo/b/naflyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,8 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l-terc.butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafityridinu a 1,5 g 3-trifluoracetamidoazetidin-hydrochloridu a 0,79 g uhličitanu sodného. Získá se 2,25 g 3ethoxykarbonyl-7-fluor-8-(trifluoracetamido-1 -azetidinyl)-4-oxo-1 -terc.butyl-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 328 až 330 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo- 1-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 10, přičemž se však vychází ze 4 g ethyl-2-(2-chlor-6,7difluor-3-chinolinkarbonyl)-3-dimethylaminoakrylátu a 0,87 g terc.butylaminu. Získá se 2,7 g 3ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-1 -terc.butyl- l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 206 °C, který se bez dalšího čištění použije v dalších reakčních stupních.

3- Trifluoracetamidoazetidin-hydrochlorid se připraví, postupem popsaným v evropské zveřejněné patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 15

Kyselina 8-(3-amino-3-propyl-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxylová

K roztoku 1,22 g ethoxidu sodného v 18 cm³ ethanolu se přidá 2,3 g 3-amino-3-propyl-azetidindimethansulfonátu. Po přidání 30 cm³ dimethylsulfoxidu se roztok míchá po dobu 10 minut při teplotě asi 20 °C. Při této teplotě se přidá 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/nafityridin-3-karboxyiové, načež se získaná směs zahřívá za míchání na teplotu asi 90 °C po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se produkt odstředí, promyje 4 krát 20 cm³ vody a dvakrát 10 cm³ ethanolu. Po rekrystalizaci z 30 cm³ dimethylformamidu se získá 1,52 g kyseliny 8-(3-amino-3-propyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-

4- oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafityridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 304 až 305 °C.

3-Amino-3-propylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu za použití reakčních podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými D. Nisato-em a kol. v J. Heterocyclic, 22,961(1985).

Hydrogenací 7,3 g 3-amino-l-benzhydryl-3-propylazetidinu za tlaku 0,1 MPa v přítomnosti 5 g kyseliny methansulfonové v 75 cm³ methanolu a 1,5 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí se získá 6,5 g 3-amino-3-propylazetidin-dimethansulfonátu. Produkt se vyjme ethanolem a izoluje ve formě pevného bezbarvého produktu tajícího při teplotě 200 °C.

3-Amino-l-benzhydryl-3-propylazetidin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 100 cm³ roztoku amoniaku v ethanolu o teplotě 0 °C (který se připraví z 15 g amoniaku a 100 cm^J ethanolu majícího teplotu 5 °C) se přidá 7,5 g l-benzhydryl-3methansulfonyloxy-3-propylazetidinu, načež se teplota ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se

- 14CZ 282257 B6 potom míchá při této teplotě po dobu 16 hodin. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se zbytek vyjme 25 cm³ vody a 2,22 g kyseliny methansulfonové. Vodná fáze se dvakrát promyje diethyletherem, načež se k ní přidá 10 cm³ 40% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se extrahuje třikrát 50 cm³ dichlormethanu. Sloučené organické extrakty se promyjí 10 cm^J nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za předcházejících podmínek. Získá se 5,2 g 3-amino-lbenzhydryl-3-propylazetidinu ve formě olejovitého produktu, který se použije bez čištění v dalších reakčních stupních.

l-Benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-propylazetidin se připraví za použití reakčních podmínek popsaných pro l-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidin v evropské patentové přihlášce EP 406 112, přičemž se však vychází z 2,8 g l-benzhydryl-3-hydroxy-3propylazetidinu. Získá se 2,4 g l-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-propylazetidinu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 70 °C.

l-Benzhydryl-3-hydroxy-3-propyIazetidin se připraví za použití následujících reakčních podmínek.

K roztoku propylmagnesiumjoďidu v diethyletheru, připravenému za obvyklých podmínek z 10,75 g jodpropanu a 1,55 g hořčíku v 75 cm³ diethyletheru, se přidá v průběhu 20 minut a při teplotě mezi 0 a 5 °C roztok 7,5 g I-benzhydryl-3-oxoazetidinu v roztoku v 50 cm³ diethyletheru. Teplota se potom ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se míchá při této teplotě po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 0 °C se při udržování této teploty postupně přidá 50 cm³ vody a 50 cm³ 10% vodného roztoku chloridu amonného. Vodná fáze se extrahuje třikrát 50 cm^J diethyletheru. Sloučené organické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 30 °C. Suchý extrakt se potom chromatografuje na 100 g silikagelu (0,04-0,063 mm) v suspenzi ve směsi cyklohexanu obsahujícího 20 % ethylacetátu. Požadovaný produkt se eluuje 130 cm³ stejné směsi rozpouštědel. Získá se 8 g 1benzhydryl-3-hydroxy-3-propylazetidinu ve formě oleje světležluté barvy, který se bez dalšího čištění použije v dalších reakčních stupních.

l-Benzhydryl-3-oxoazetidin se připraví za podmínek popsaných A. Morimoto-em a kol. v Chem. Pharm. Bull. 21 (1) 228-231 (1973).

Příklad 16

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methy l-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová

K roztoku 1,02 g ethoxidu sodného ve 30 cm³ ethanolu, majícímu teplotu asi 5 °C, se přidá 2,09 g 3-amino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Teplota se potom ponechá vystoupit na asi 20 °C a směs se při této teplotě míchá po dobu 15 minut. Po oddělení minerálních solí filtrací se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 30 °C. Zbytek se převede do roztoku ve 20 cm³ dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se při teplotě blízké 20 °C přidá 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové. Získaná suspenze se míchá po dobu 16 hodin při téže teplotě, načež se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu asi 60 °C. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se nerozpuštěný podíl odstředí a promyje 30 cm³ ethanolu. Izolovaný produkt se rekrystalizuje v 90 cm³ dimethylformamidu, odstředí a promyje 20 cm³ ethanolu o teplotě asi 75 °C. Získá se 1,2 g kyseliny 8-(3-amino-3methylazetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 345 °C.

- 15 CZ 282257 B6

3-Amino-3-methylazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 204 až

206 °C za použití reakčních podmínek popsaných v evropské zveřejněné patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 17

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1 -azetidinyl)-1 -ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,52 g kyseliny 7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxvlové a 2,22 g 3-amino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu, které se zahřívají po dobu 72 hodin při teplotě asi 20 °C a potom po dobu jedné hodiny a 30 minut při teplotě blízké 90 °C. Nerozpuštěný podíl reakční směsi se odstředí při teplotě asi 20 °C, dvakrát promyje 20 cm³ vody, rekrystalizuje ze 70 cm³ dimethylformamidu, promyje 40 cm³ ethanolu o teplotě asi 75 °C. Získá se 1,45 g kyseliny 8-(3-amino-3-methyl-l-azetidinyl)-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 334 °C.

Příklad 18

Kyselina 8-(3-amino-3-methy 1-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyi-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafiyridin-3-karboxylová se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 16, přičemž se však vychází z 1,58 g kyseliny l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,22 g 3-amino-3-methylazetidin-dimethylsulfonátu. Získá se 1,7 g kyseliny 8-(3-amino-3-methyl-l -azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 298 °C.

Kyselina l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafityridin-3-karboxylová se připraví za použití následujících reakčních podmínek.

Suspenze 8,05 g l-cyklopropyl-3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve směsi, tvořené 80 cm³ kyseliny chlorovodíkové (vodný 17,5% roztok) a 80 cm³ kyseliny octové, se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu dvou hodin. Po ochlazení na teplotu 20 °C se produkt odstředí a třikrát promyje 100 cm³ vody. Získá se 6,25 g kyseliny 1 -cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě světležlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 283 °C a který se bez dalšího čištění použije v dalších reakčních stupních.

Příklad 19

Kyselina (RS)-8-(3-amino-2,2-dimethyl-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,33 g 3-amino-2,2-dimethylazetidin-dimethansulfonátu. Reakční směs se za míchání zahřívá po dobu 5 hodin na teplotu asi 100 °C. Získá se 0,6 g kyseliny (RS)-8-(3-amino-2,2-dimethy 1-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methy 1-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě pevného žlutého produktu, který se rozkládá při teplotě 285 °C.

3-Amino-2,2-dimethylazetidin-dimethansulfonát se připraví ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 125 až 130 °C z 3-amino-2,2-dimethylazetidinu za použití modifikované

- 16CZ 282257 B6 formy metody popsané Akira Morimoto-em v Chem. Pharm. Bull., 21 (1), 228 (1973).

Příklad 20

Kyselina 7-fluor-1 -methyl-8-(3-methyl-3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové a 2,34 g 3-methyl-3-methylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu asi 90 °C. Získá se 1,12 g kyseliny 7-fluor-1methyl-8-(3-methyl-3-methylamino-1 -azetidinyl)-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 336 °C.

3-Methyl-3-methylaminoazetidin se připraví ve formě dimethansulfonátu (teplota tání: 135 °C) za podmínek popsaných v evropské zveřejněné patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 21

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxyíová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,58 g kyseliny 7,8-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxyiové a 2,34 g 3-methyl-3-methylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,57 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 330 °C.

Příklad 22

Kyselina 1 -ethyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-methy lamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,52 g kyseliny 7,8-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové a 2,34 g 3-methyl-3-methyIaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,18 g kyseliny l-ethyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 338 °C.

Příklad 23

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1 -azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,53 g kyseliny 7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,22 d 3-amino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se kyselina 8-(3-amino-3-methyl-lazetidinyl)-7-fluor-1 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 346 °C.

Kyselina 7,8-difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v patentu US 4 970 213.

- 17CZ 282257 B6

Příklad 24

Kyselina 1 -cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-dimethylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro- l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,58 g kyseliny l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/nafiyridin-3-karboxylové a 2,45 g 3-methyl-3-dimethylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,55 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methyl-3-dimethylamino-lazetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 268 °C.

3-Methyl-3-dimethylaminoazetidin se získá ve formě dimethansulfonátu tajícího při teplotě 148 °C za podmínek popsaných v evropské zveřejněné patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 25

Kyselina 7-fluor-l-methyl-8-(3-methyl-3-dimethylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxyloyá se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové a 2,45 g 3-methyl-3-dimethylaminoazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,56 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-(3-methyl-3-dimethylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 274 °C.

Příklad 26

Kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za následujících podmínek.

K roztoku 0,68 g ethoxidu sodného v 7 cm³ ethanolu se přidá 1,33 g 3-amino-3-methylazetidindimethansulfonátu. Po přidání 20 cm³ dimethylsulfoxidu se roztok míchá po dobu 10 minut při teplotě asi 20 °C. Při této teplotě se potom přidá 0,75 g kyseliny 7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxol,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a směs se míchá po dobu 72 hodin při teplotě asi 20 °C. Nerozpuštěný podíl se odstředí, promyje dvakrát 20 cm³ vody a dvakrát 20 cm' ethanolu. Po rekrystalizací ze 70 cm³ dimethylformamidu se získá 0,45 g kyseliny 8-(3-amino-3methy l-2-azetidinyl)-7,9-difluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 359 °C.

Kyselina 7,8,9-trifluor-l-methyI-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 0,88 g 3-ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve směsi 10 cm³ 17,5% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a 10 cm³ kyseliny octové se za míchání zahřívá na teplotu blízkou 100 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na teplotu asi 20 °C se produkt odstředí a promyje třikrát 10 cm³ vody. Získá se 0,75 g kyseliny 7,8,9trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě světležlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 352 °C a který se bez dalšího čištění použije v dalších reakčních stupních.

3-Ethoxykarbonyl-7,8,9-trifluor-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v patentu US 4 970 213.

- 18 CZ 282257 B6

Příklad 27

Kyselina 8-(3-cyklopropylamino-3-methy 1-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-l ,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 2,5 g 3-cyklopropylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,73 g kyseliny 8-(3-cyklopropylamino-3-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4oxo-l,4-dihydro-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové solvatované 0,7 % vody ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 300 °C.

3-Cyklopropylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonát se připraví následujícím způsobem.

14,5 g l-benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-methylazetidinu ve 150 cm³ methanolu se hydrogenuje za atmosférického tlaku při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny v přítomnosti

5.6 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí. K reakční směsi se přidá 10 g kyseliny methansulfonové. Po odstranění hydrogenačního katalyzátoru filtrací a zahuštění filtrátu k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 40 °C se zbytek promyje třikrát 150 cm³ diethyletheru. Získaný zbytek se vyjme 100 cm³ 2-propanolu, pevný podíl se odstředí a promyje dvakrát 50 cm³ acetonu. Získá se 9,1 g 3-cyklopropylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 136 °C.

l-Benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-methylazetidin se připraví následujícím způsobem.

Suspenze 16,6 g l-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidinu a 28,84 g cyklopropylaminu ve 250 cm³ ethanolu se míchá po dobu 96 hodin při teplotě asi 20 °C. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 30 °C. Suchý extrakt se vyjme 50 cm³ vody a 8,8 g kyseliny methansulfonové. Vodná fáze se třikrát promyje 25 cm³ dichlormethanu, načež se k ní přidá 12 cm³ 35% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se třikrát extrahuje 50 cnť ethylacetátu. Sloučené organické fáze se dvakrát promyjí 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) při teplotě asi 25 °C. Získá se 14,6 g 1benzhydryl-3-cyklopropylamino-3-methylazetidinu ve formě žlutého oleje, který se bez dalšího Čištění použije v dalších reakčních stupních.

l-Benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidin se připraví za podmínek popsaných ve zveřejněné patentové přihlášce EP 406 112.

Příklad 28

Kyselina 8-(3-ethylamino-3-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 kyseliny 7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové a 2,24 g 3-ethylamino-3-methyl-azetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,66 k kyseliny 8-(3-ethylamino-3-methyl-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydroxy-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 312 °C.

3-Ethylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonát se připraví za podmínek popsaných v příkladu 27, přičemž se však vychází ze 14 g l-benzhydryl-3-ethylamino-3-methylazetidinu. Získá se

9.7 g 3-ethylamino-3-methylazetidin-dimethansulfonátu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 140 °C.

l-Benzhydryl-3-ethylamino-3-methylazetidin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 27, přičemž se však vychází ze 16,6 g l-benzhydryl-3-methansulfonyloxy-3-methylazetidinu a 45 g

- 19CZ 282257 B6 ethylaminu. Získá se 14 g l-benzhydryl-3-ethylamino-3-methylazetidinu ve formě žlutého oleje, který se použije bez dalšího čištění v dalších reakčních stupních.

Příklad 29

Kyselina 7-fluor-8-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-1 -methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však použije 2,6 g 3-ethoxykarbonyI-7-fluor-1 -methoxy-8-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridinu. Získá se 1,7 g kyseliny 7-fluor-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-lmethoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 255 až 260 °C.

3-Ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methoxy-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin se připraví následujícím způsobem.

K roztoku 2,36 g ethoxidu sodného ve 20 cm³ ethanolu se přidá 2,8 g 3-methylaminoazetidindihydrochloridu. Po 15 minutovém míchání při teplotě blízké 20 °C a odstranění minerálních solí filtrací se filtrát zahustí k suchu za sníženého tlaku (20 kPa) a při teplotě asi 30 °C. Zbytek se rozpustí ve 40 cm³ dimethylsulfoxidu a k získanému roztoku se přidá 2,7 g 3-ethoxy karbony 1-

7.8- difluor-l-methoxy-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu. Reakční směs se zahřívá po dobu jedné hodiny a 30 minut na teplotu asi 60 °C. Získá se 2,7 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-8-(3methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafityridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 234 °C.

3-Methylaminoazetidin-dihydrochlorid se připraví za podmínek popsaných v příkladu 9, přičemž se však vychází z 32,2 g l-benzhydryl-3-methylaminoazetidinu. Získá se 19,1 g 3methylaminoazetidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 138 až 140 °C.

l-Benzhydryl-3-methylaminoazetidin se připraví za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 9, přičemž se však vychází z 50 g l-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu a 48,9 g methylaminu ve 250 cm³ methanolu. Získá se 27 g l-benzhydryl-3methylaminoazetidinu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 75 °C.

Příklad 30

Kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 11, přičemž se však vychází z 1,5 g kyseliny l-cyklopropyl-7,8-difIuor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3karboxylové a 1,13 g 3-methylaminoazetidin-dihydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 40 °C. Získá se 1 g kyseliny l-cyklopropyl-7-fluor-8-(3-methylamino-lazetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 262 °C.

Příklad 31

Kyselina 7,9-difluor-l-methyl-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 30, přičemž se však vychází z 1,5 g kyseliny 7,8,9-trifluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 1,2 g 3-methylaminoazetidin-dihydrochloridu. Získá se 1,54 g kyseliny 7,9-difluor-l-methyl-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8

-20CZ 282257 B6 benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 302 °C.

Příklad 32

Kyselina 8-(3-amino-3-ethyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová se připraví za použití reakčních podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,66 g kyseliny-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a 3,1 g 3-amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonátu. Získá se 1,46 g kyseliny 8-(3-amino-3-ethyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 294 °C.

3-Amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonát se připraví za reakčních podmínek popsaných v příkladu 15 pro 3-amino-3-propylazetidin. Hydrogenací 6 g 3-amino-l-benzhydryl-3ethylazetidinu se získá 5,7 g 3-amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonátu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 184 °C.

Z 24,6 g l-benzhydryl-3-ethyl-3-methansulfonyloxyazetidinu v roztoku v 174 cm³ 15% roztoku amoniaku v ethanolu se získá 13,6 g 3-amino-l-benzhydryl-3-ethylazetidinu. Izolovaný produkt se bez dalšího čištění použije v dalších reakčních stupních.

Z 35,5 g l-benzhydryl-3-hydroxy-3-ethylazetidinu se získá 24,6 g l-benzhydryl-3-ethyl-3methansulfonyloxyazetidinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 68 °C.

Ze 44 g l-benzhydryl-3-oxoazetidinu a 80 cm³ roztoku ethylmagnesiumbromidu v diethyletheru s koncentrací 399 g/1 se získá 35,5 g l-benzhydryl-3-hydroxy-3-ethylazetidinu ve formě žlutého oleje.

Příklad 33

Methansulfonát kyseliny 8-(3-amino-3-ethyl-l-azetidinyl)-l-cyklopropyI-7-fluor-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové se připraví za použití reakčních podmínek uvedených v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,8 g kyseliny 7,8-difluor-I-cyklopropyl-4oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové a2,94 g 3-amino-3-ethylazetidin-dimethansulfonátu. Po rekrystalizaci z dimethylformamidu se získaný produkt suspenduje ve 20 cm³ ethanolu, načež se k získané suspenzi přidá 3,4 cm³ 9,6% roztoku kyseliny methansulfonové v ethanolu. Suspenze se míchá po dobu 5 minut při teplotě asi 80 °C, ochladí na teplotu blízkou 20 °C, odstředí a třikrát promyje 10 cm³ ethanolu. Získá se 0,55 g methansulfonátu kyseliny 8(3-amino-3-ethyl-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá za teploty 248 °C.

Příklad 34

Kyselina 7-fluor-1 -methy 1-8-/3-( 1 -pyrrolidinyl-1 -azetidinyl- l/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafiyridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,2 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-/3-(l-pyrrolidinyl)-l-azetidinyl/-4-oxo-l,4dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,7 g kyseliny 7-fluor-l-methyl-8-/3-(l-pyrrolidinyl)l-azetidinyl/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 302 °C.

-21 CZ 282257 B6

3-Ethoxykarbony 1-7-fluor-1 -methyl-8-/3-( 1 -pyrrolidinyl)-1 -azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,6 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafiyridinu a 1,5 g 3-(l-pyrrolidinyl)azetidin-dihydrochloridu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 95 °C. Získá se 1,3 g 3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-8-/3-(l-pyrrolidinyl)-l-azetidinyl/-4oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 246 °C.

3-(l-Pyrrolidinyl)azetidin se připraví ve formě dihydrochloridu tajícího při teplotě 195 °C za reakčních podmínek popsaných v japonské patentové přihlášce 74 109 369.

Příklad 35

Kyselina 8-(3-cyklopropyIamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyI-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafityridin-3-karboxylová se připraví za podmínek popsaných v příkladu 2, přičemž se však vychází z 1,3 g 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxol,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu. Získá se 0,8 g kyseliny 8-(3-cyklopropylamino-lazetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylové ve formě žlutého pevného produktu, který se rozkládá při teplotě 272 °C.

8-(3-Cyklopropylamino-1 -azetidiny l)-3-ethoxykarbony 1-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin se připraví za podmínek popsaných v příkladu 15, přičemž se však vychází z 1,45 g 3-ethoxykarbonyl-7,8-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu a 1,7 g 3-cyklopropylazetidinu. Získá se 1,35 g 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-3-ethoxykarbonyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridinu ve formě žlutého pevného produktu tajícího při teplotě 221 °C a potom při teplotě 245 °C.

3-Cyklopropylaminoazetidin-dihydrochlorid se připraví za podmínek popsaných v příkladu 9 pro 3-ethylaminoazetidin-dihydrochlorid, přičemž se však vychází z 5,4 g l-benzhydryl-3cyklopropylaminoazetidin-dihydrochloridu. Získá se 2,25 g 3-cyklopropylaminoazetidindihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 140 °C.

l-Benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydrochlorid se připraví za podmínek popsaných v příkladu 9 pro l-benzhydryl-3-ethylaminoazetidin-dihydrochlorid, přičemž se však vychází z 15 g l-benzhydryl-3-methansulfonyloxyazetidinu a 8,2 g cyklopropylaminu. Získá se 5,4 g 1benzhydryl-3-cyklopropylaminoazetidin-dihydrochloridu ve formě bezbarvého pevného produktu tajícího při teplotě 182 °C.

Příklad 36

Za použití postupů popsaných v předcházejících příkladech provedení se připraví následující produkty:

kyselina 7-fluor-1 -methyl-8-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafityrid i n-3 -karboxy lo vá, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidinyl-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidinyl/-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová.

-22 CZ 282257 B6 kyselina 7-fluor-1 -methyl-4-oxo-8-/3-( 1 -piperazinyl)-1 -azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lo vá, kyselina 8-/-3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1 -azetidiny l/-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro- l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid i n-3 -karboxylové, kyselina l-ethyl-7-fluor-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1 -azetidinyl/-1 -ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina l-ethyl-7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-l-azetidinyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1 -azetidinyl-1 -ethyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1 -ethy l-7-fluor-4-oxo-8-/3-( 1 -piperazinyl-1 -azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafty rid i n-3 -karboxylové, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyrid in-3-karboxy lová kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-l-azetidinyl)-l-ethyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafityr id in-3 -karboxylové, kyselina l-cyklopropyl-8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l -azetidinyl)- l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1 -cyklopropyl-7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidiny l/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1 -cyklopropy 1-8-(3-cyklopropy lamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-8-/3-(l-piperazinyl-l-azetidinyl/-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyI)fenyl/amino-1 -azetidinyl/-1 -cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-1-cyklopropyl-7-fluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7-fluor-4-oxo- 1,4-dihydro- l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina -7-fluor-1 -methylamino-8-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová,

-23 CZ 282257 B6 kyselina 8-(3-ethyIamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidinyl/-7-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidinyl/-1 -methy lamino-4-oxo-1,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/na fty r id in-3 -karboxy lová, kyšeIina 7-fluor-1 -methylamino-4-oxo-8-/3-(1 -piperaziny 1)-1 -azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)feny 1/amino-1 -azetidinyl/-7-fluor-1 -methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafty rid i n-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafty rid in-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1 -(2-fluorethyl)-3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafty rid i n-3 -karboxy lová, kyselina-8-(3-ethy lamino-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/nafty rid i n-3-karboxy lová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidinyl/-7-fluor-l-(2-fluorethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyrid in-3-karboxy lová, kyselina 7-fluor-1 -(2-fluorethyl)-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-

1.8- benzo/b/nafityridin-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-8-/3-( 1 -piperaziny 1)-1 -azetidinyl/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7-fluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/nafty ridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-feny 1-1 -azetidinyl)-7-fluor-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l-terc.butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová.

kyselina 8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-l-terc.butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1 -azetidinyl/-7-fluor-4-oxo-terc.buty1-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová,

-24CZ 282257 B6 kyselina 7-fluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidinyl/-4-oxo-1 -terc.butyl-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-I-terc.butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7-fluor-4-oxo-8-/3-(l-piperazinyl)-l-azetidinyl/-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7-fluor-4-oxy-l-terc.butyl-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1 -azetidiny l)-7-fIuor-4-oxo-1 -terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyr id in-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-l-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-l.8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethyIamino- l-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo- l-terc.butyl- 1,4-dihydro-l, 8benzo/b/nafty rid in-3 -karboxy lová, kyselina 7,9-difluor-8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-l-methyl-4-oxo- 1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1 -azetidinyl/-7,9-difluor-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxy lová, kyselina 7,9-difluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidiny 1/-1 -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l -methyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-8-/3-(l-piperazinyl)-l-azetidiny 1/-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-I,8-benzo/b/nafty rid i n-3-karboxy lová, kyselina-8-(3-amino-2-dimethylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-methyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/nafty rid in-3 -karboxy lová, kyselina 7,9-difluor-1 -ethyl-8-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidinyl/-7,9-difluor-l-ethyl-4-oxo- 1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1 -ethyl-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-1 -azetidinyl/-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-l -azetidiny l)-7,9-difluor-l -ethyl-4-oxo- 1,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyridin-3-karboxvlová, kyselina 7,9-difluor-1 -ethy l-4-oxo-8-/3-( 1 -piperazinyl)-1 -azetidiny 1/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1 -azetidinyl/-7,9-difluor-1 -ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová,

-25 CZ 282257 B6 kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-1 -ethyl-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyr id in-3 -karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-ethyl-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/nafityridin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7,9-difluor-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihvdro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxvIová, kyselina l-cyklopropyl-8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/nafty r id in-3 -karboxy lová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidinyl/-l-cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina l-cyklopropyl-7,9-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-l-azetidin/-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 1 -cyklopropyl-8-(3-cyklopropylamino-1 -azetidinyl)-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3 -karboxy lová, kyselina 1 -cyklopropy l-7,9-difluor-4-oxo-8-/3-( 1 -piperazinyl)-1 -azetidin/-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxy lová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-1 -azetidinyl/-1 -cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1 -azetidinyl)-1-cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1-azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7,9-difluor-4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8benzo/b/ naftyridin-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1 -azetidinyl)-1 -cyklopropyl-7,8-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-l-methylamino-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxvlová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidinyl/-7,9-difluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin-3 -karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-l-azetidinyl/-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-l, 8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-1 -methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-1 -methylamino-4-oxo-8-/3-( 1 -piperazinyl-1 -azetidiny 1/-1,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7,9-difluor-l-methylamino-4-oxo-1,4dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l -azetidinyl)-7,9-difluor-l-methylamino-4-oxo-l, 4-dihydro-l, 8benzo/b/ naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl- l-azetidinyl)-7,9-difluor-1 -methylamino-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová,

-26CZ 282257 B6 kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-methylamino-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxy lová, kyselina 7,9-difluor-1 -(2-fluorethyl)-8-(3-methylamino-1 -azetidinyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3 -karboxylové, kyselina 7,9-difluor-8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-l-azetidiny l/-7,9-difluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyridin-3 -karboxy lová, kyselina 7,9-difluor-l-(2-fluorethyl)-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-l-azetidinyl/-4-oxo-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-1 -(2-fluorethvl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-8-/3-(l-piperazinyl)-l-azetidinyl/-l,4-dihydro-l,8benzo/b/nafityridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoetbyl)fenyl/-1 -azetidinyl/-7,9-difluor-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1, 8-benzo/b/naftyridin-3 -karboxylové, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-1 -azetidiny l)-7,9-difluor-1 (2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro-1,8benzo/b/naftyridin-3 -karboxylové, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-l-azetidinyl)-7,9-difluor-l-(2-fluorethyl)-4-oxo-l,4-dihydro-l,8benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-2-dimethylamino-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-1 -(2-fluorethyl)-4-oxo-1,4-dihydro- 1,8-benzo/b/naftyrid in-3 -karboxy lová, kyselina 7-fluor-8-(3-methylamino-l-azetidinyl)-4-oxo-l-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-ethylamino-l-azetidinyl)-7-fluor-4-oxo-terc.butyl-l,4-dihydro-l,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-(2-aminoethyl)amino-1 -azetidinyl/-7,9-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 7,9-difluor-8-/3-(2-hydroxyethyl)amino-l-azetidinyl/-4-oxo-l-terc.butyl-l,4-dihydro-

1.8- benzo/b/naftyr id in-3 -karboxy lová, kyselina 8-(3-cyklopropylamino-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxo-1 -terč.butyl-1,4-dihydro-1,8benzo/b/nafty rid in-3 -karboxylové, kyselina 7,9-difluor-4-oxo-8-/3-( 1 -piperazinyI)-1 -azetidiny 1/-1 -terč.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-/3-/4-(2-aminoethyl)fenyl/amino-l-azetidinyl/-7,8-difluor-4-oxo-l-terc.butyl-l,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxy lová, kyselina 8-(3-amino-3-fenyl-l-azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxo-terc.butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová, kyselina 8-(3-amino-3-methyl-1 -azetidiny l)-7,9-difluor-4-oxo- l-terc. butyl-1,4-dihydro-1,8-benzo/b/naftyridin-3-karboxylová a kyselina 8-(3-amino-2-dimethy lamino-1 -azetidinyl)-7,9-difluor-4-oxo-1 -terč.butyl-1,4-dihydro-

1.8- benzo/b/nafty ridi n-3-karboxy lová.

-27CZ 282257 B6

Vynález se rovněž týká farmaceutických kompozic použitelných v humánním nebo veterinárním lékařství, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují účinnou látku, tvořenou alespoň jednou sloučeninou obecného vzorce I v čistém stavu (ve volné formě nebo ve formě soli) nebo ve formě kombinace s jedním nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo v kombinaci s jednou nebo několika kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými přísadami. Tyto kompozice mohou být podány peroráině, parenterálně nebo rektálně.

Jako pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, želatinové tobolky, pilulky, prášky nebo granule. V těchto kompozicích může být účinná látka podle vynálezu smíšena s jedním nebo několika inertními ředidly nebo sjednou nebo několika inertními přísadami, jakými jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například mazivo, jakým je například stearát hořečnatý.

Jako kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, jako například parafinový olej. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i jiné látky než ředidla, například smáčedia. sladidla nebo aromatizační látky.

Kompozicemi pro parenterální použití mohou být vodné nebo nevodné sterilní roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum mohou být použity propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedia, emulgační činidla, dispergační činidla nebo isotonizační činidla. Sterilizace může být provedena různými způsoby, například použitím bakteriologických filtrů, přidáním sterilizačních činidel ke kompozici, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě sterilních pevných kompozic, které se teprve v okamžiku zamýšleného použití rozpustí ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozice pro rektální podání mají formu čípků nebo rektálních kapslí, které mohou kromě účinné látky obsahovat pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo nebo čípkový vosk.

V humánním nebo veterinárním lékařství jsou kompozice podle vynálezu obzvláště užitečné pro léčení infekcí bakteriálního původu.

Obvykle to bude ošetřující lékař, který stanoví nejvhodnější dávkování účinné látky podle vynálezu a to v závislosti na věku, tělesné hmotnosti, míre infekce a ostatních znacích léčeného pacienta. Obvykle tyto dávky činí 0,2 až 1 g účinné látky podané dospělému pacientovi parenterálně nebo peroráině dvakrát denně.

Následující příklad ilustruje neomezujícím způsobem kompozici podle vynálezu.

Příklad

Obvyklými technikami se připraví tablety, které obsahují 250 mg účinné látky a mají následující složení:

kyselina 8-(3-amino-l-azetidinyl)-l-cyklopropyl-7-fluor-I-methyl-4-oxo-1.4-dihydro-l,8-benzo /b/naftyridin-3-karboxylová 250mg škrob 50mg laktóza 35mg talek 15mg.

-28CZ 282257 B6

Sloučeniny obecného vzorce Ijsou rovněž zajímavé v oblasti agrochemie pro antibakteriální ošetření plodin nebo rostlin. Je samozřejmé, že tyto kompozice pro agrochemické aplikace obsahující sloučeninu obecného vzorce I spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Jinak mohou být sloučeniny obecného vzorce I rovněž použity jako konzervační činidla nebo desinfekční činidla organických nebo minerálních látek, a to zejména v oblasti barviv, tuků, papíru, dřeva a polymerů nebo také v textilním průmyslu, v potravinářském průmyslu nebo v oboru úpravy vody. Je samozřejmé, že i tyto kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I v čistém stavu nebo ve formě kombinace s kompatibilními ředidly nebo přísadami spadají do rozsahu vynálezu.

V následující části popisu je demonstrována antibakteriální účinnost sloučenin podle vynálezu připravených v příkladech 1 až 35. V rámci demonstrování antibakteriální účinnosti sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy.

Bakteriostatická účinnost in vitro

Bakteriostatická účinnost uvedených sloučenin byla stanovena za použití standardního US-testu (Antimikrobial Susceptibility Testin: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically. 1992 National commitee for clinical Laboratory Standars, M7A2, Villanova, PA.).

Do roztaveného Múller-Hinton-ova agaru s přísadou 25 mg/1 Mg'* a 50 mg/1 Ca* byla přidána dvojnásobná zředění testovaného antibakteriálního zásobního roztoku s koncentrací 1280 mg/1 (1 díl antibakteriálního roztoku na 9 dílů tekutého agaru) a roztavený agar se rozlije na plotny. Za účelem zaočkovování každého testovaného bakteriálního kmene v množství asi 10⁴ cfu (colony forming units) na rozlitý agar se použije multibodový inokulátor. Po zaočkování ploten se agar inkubuje po dobu 18 hodin při teplotě 37 °C. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako minimální inhibiční koncentrace (MIC), která odpovídá nejnižší koncentraci testované antibakteriální látky (v mg/1), která zcela inhibuje růst bakterií.

Antibakteriální účinnost in vivo v modelu septikémie u myší indukované mikroorganismem Staphylococcus aureus

Pokusné myši se infikují intraperitoneálně 0,5 ml bakteriálního kmene kultivovaného za třepání v brain-heart-infuzi při teplotě 37 °C a zředěného 7,5% prasečím mucinem k dosažení koncentrace asi 10⁶ cfu/ml. Za těchto podmínek umírají infikovaná pokusná zvířata neošetřená antibakteriálním činidlem v průběhu 24 až 48 hodin.

Testovaná sloučenina se podává perorálně dvakrát v den infikování pokusných zvířat, přičemž první dávka je podána 1 hodinu po infikování a druhá dávka je podána 2 hodiny po infikování. Vehikulem je vodný roztok nebo suspenze ve sterilní destilované vodě, ke které bylo přidáno 0,1 % produktu Polysorbate 80. Podaný objem činí 1 ml/myš. Při testu jsou použity 4 až 6 dávek až do 150 mg/kg. Získané výsledky jsou vyjádřeny jako 50% účinná dávka (ED₅₀) vyhodnocená 7 dní po infikování pokusných zvířat a odpovídající dávce, která ochrání 50 % infikovaných a antibakteriální sloučeninou ošetřených myší v případě, kdy všechny infikované a neošetřené myši zemřou.

Výsledky uvedených testů jsou shrnuty v následující tabulce.

-29CZ 282257 B6

Tabulka

Příklad	bakteriostatická účinnost S.aureus IP 8203 MIC (mg/1)	bakteriostatická účinnost S.aureus Gab. MIC (mg/1)	septikémie u myší S.aureus IP 8203 ED50 (mg/kg, p.o.)
1	0,06	1	30
2	0,25	8	32
3	0,12	2	36
4	1	4	85
5	0,06	1	10
6	1	4	38
7	0,06	0,5	20
8	2	16	110
9	0,50	8	13
10	0,25	8	24
11	0,12	1	4,6
12	0,12	2	5,5
13	0,12	1	10
14	0,12	16	110
15	0,06	0,5	1,8
16	0,03	0,5	3,2
17	0,12	1	12
18	0,12	1	4,4
19	0,12	4	5,5
20	0,12	1	1,8
21	0,25	2	5,5
22	0,50	2	3,6
23	1	16	15
24	I	4	10
25	0,50	16	8
26	0,03	0,12	3
27	0,25	2	7,5
28	0,50	4	Ί
29	2		40
30	0,25	2	10
31	0,12	2	9
32	0,06	0,5	3,2
33	0,25	1	4
34	1	16	46
35	0,25	8	30

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Nové deriváty I,8-benzo/b/naftyridinii obecného vzorce I (I), ve kterém

   R znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu, jejíž alkylový zbytek je případně substituován aminovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo znamená dialkylaminovou skupinu, jejíž alkylové zbytky mohou případně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázané, tvořit heterocykličkou skupinu s 5 nebo 6 členy, která případně obsahuje další heteroatom zvolený z množiny zahrnující atom dusíku, atom kyslíku nebo atom síty, nebo znamená cykloalkylaminovou skupinu obsahující 3 až 6 členů, alkanoylaminovou skupinu, N-alkyl-N-alkanoylaminovou skupinu nebo aminoalkylfenylaminovou skupinu,

   Ri a R₂, které jsou stejné nebo odlišné, se nachází v poloze 2 popřípadě 3 a znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 až 4 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou halogenem nebo alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, hydroxyskupinou, nitroskupinou, aminovou skupinou, alkylaminovou skupinou, dialkylaminovou skupinou nebo halogenalkylovou skupinou, nebo se Ri a R₂ nachází v poloze 2 a znamenají alkylové skupiny,

   R₃ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, fluoralkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu obsahující 3 až 6 uhlíkových atomů, fluorfenylovou skupinu, difluorfenylovou skupinu, alkyloxyskupinu nebo alkylaminovou skupinu a

   R4 znamená atom vodíku nebo atom fluoru, přičemž výše uvedené alkylové aalkanoylové skupiny mají přímý nebo rozvětvený uhlíkatý řetězec a obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy, ve formě jeho stereoisomerů nebo jejich směsí, jakož i ve formě jeho solí kovů, jeho adičních solí s dusíkatými bázemi, jeho adičních solí s kyselinami a jeho hydrátů.
2. 2. Způsob přípravy derivátu 1,8-benzo/b/naftyridinu podle nároku 1, vyznačený tím, že se derivát azetidinu obecného vzorce

   -31 CZ 282257 B6 ve kterém R, R| a R₂ mají významy definované v nároku 1, uvede v reakci s 1,8benzo/b/naftyridinem obecného vzorce ve kterém R₃ a R₄ mají významy uvedené v nároku 1 a Hal znamená atom fluoru, atom chloru nebo atom bromu v případě, že R; znamená atom vodíku, nebo Hal aRj znamenají současně atomy fluoru, načež se získaný produkt případně převede na sůl.
3. 3. Způsob přípravy derivátu 1,8-benzo/b/naftyridinu podle nároku 1, vyznačený tím, že se ester obecného vzorce ve kterém R_b R₂ a Rj mají významy definované v nároku 1, R má význam definovaný v nároku 1 nebo znamená chráněnou aminovou skupinu, R₃ má význam definovaný v nároku 1 nebo znamená chráněnou alkylaminovou skupinu a Alk znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, převede na odpovídající kyselinu bez narušení zbytku molekuly, načež se případně odstraní ochranná skupina alkylaminové skupiny nebo/a se případně připraví sůl získaného benzo/b/naftyridinového derivátu.
4. 4. Meziprodukty pro přípravu derivátu 1,8-benzo/b/nafityridinu podle nároku 1 obecného vzorce nebo obecného vzorce

   -32CZ 282257 B6 ve kterých R4 a Hal mají významy definované v nároku 2, Alk má význam definovaný v nároku 3 a R₃ znamená karboxyalkylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové 5 atomy, a fluorfenylovou nebo difluorfenylovou skupinu, jakož i jeho soli kovů nebo adiční soli s dusíkatými bázemi, pokud tyto soli existují.
5. 5. Farmaceutická kompozice s antibakteriálním účinkem, vyznačená tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 1 v čistém stavu nebo v kombinaci s jedním nebo 10 několika kompatibilními ředidly nebo s jednou nebo několika kompatibilními přísadami.