KR101137311B1 - 7-아미노알킬리데닐-헤테로사이클릭 퀴놀론 및 나프티리돈 - Google Patents

7-아미노알킬리데닐-헤테로사이클릭 퀴놀론 및 나프티리돈 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 구조를 가지는 화합물, 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체; 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 프로드럭에 관한 것이고, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, R6, A, E, X, Y, a 및 b은 제1항에 정의된 것과 같다.
[화학식 1]
Figure 112009055580714-pct00110
없음

Description

7-아미노알킬리데닐-헤테로사이클릭 퀴놀론 및 나프티리돈 {7-AMINO ALKYLIDENYL-HETEROCYCLIC QUINOLONES AND NAPHTHYRIDONES}
본 출원은 35 U.S.C. §119 (e)에 의해 2003년 9월 22일에 출원된 가출원 번호 제60/504,924호의 이익을 청구하고 있으며, 여기에 전체 내용이 포함되어 있다.
본 발명은 신규한 항미생물 화합물, 그의 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다.
화학 및 의학 문헌은 항생제, 즉 세균과 같은 미생물의 성장 또는 증식을 파괴하거나 억제할 수 있는 화합물에 대해 기재하고 있다. 예컨대, 그러한 항생제는 Antibiotics, Chemotherapeutics, 및 Antibacterial Agents for Disease Control (M. Greyson, editor, 1982), E. Gale etal., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981), Recent Research Developments in Antimicrobial Agents & Chemotherapy (S.G. Pandalai, Editor, 2001), Quinolone Antimicrobial Agents (John S Wolfson., David C Hooper, Editors, 1989), 및 F. O'Grady, H. P. Lambert, R. G. Finch, D. Greenwood, Martin Dedicoat, "Antibiotic and Chemotherapy, 7th edn." (1997)에 기재되어 있다.
이들 항생제의 활성 메카니즘은 다양하다. 그러나, 그들은 일반적으로 세포 벽 합성 또는 수선의 저해; 세포벽 투과성의 변경; 단백질 합성의 저해; 또는 핵산 합성을 저해하는 하나 이상의 방법에 의해 작용한다고 믿어지고 있다. 예컨대, 베타-락탐 항생제는 세균에서 필수 페니실린 결합 프로틴 (PBPs)을 저해함으로써 작용하고, 이것은 세포벽 합성에 관련된다. 다른 예로서, 퀴놀론은 적어도 부분적으로 DNA 합성을 저해하여 세포 복제를 차단한다.
항생제의 약리학적 성질 및 특정 임상 용도에 대한 그들의 적합성은 다르다. 예컨대, 항생제 클래스는 1) 서로 다른 타입의 미생물에 대한 상대적 효과, 2) 미생물 내성 발명에 대한 그들의 감수성 및 3) 생체이용률 및 생체분포와 같은 그들의 약리학적 성질에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 특정 임상 상황에서 적절한 항미생물제의 선택은 관련 생물의 타입, 바람직한 투여 방법, 치료하려는 감염 부위 및 다른 고려 사항 등과 같은 많은 요소의 분석을 요구한다.
그러나, 개선된 항미생물제를 생산하려는 많은 시도는 동일한 결과를 나았다. 실제로, 항미생물 활성 범위, 미생물 내성 회피 및 약리학적 관점에서 임상적으로 실제 허용된 항미생물제는 거의 생산되지 않았다. 따라서, 내성 미생물에 대해서 효과적인 넓은 범위의 항미생물제가 계속적으로 요구되어 왔다.
일부 1,4-디하이드로퀴놀론, 나프티리딘 또는 관련 헤테로사이클릭 모이어티가 항미생물 활성을 가진다고 당업계에 알려졌고, 이것은 다음의 참고문헌에 기재되어 있다: R.Albrecht Prog. Drug Research, Vol. 21, p. 9 (1977); J. Wolfson et al., "The Flouroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro", Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 28, p. 581 (1985); G. Klopman et al. Antimicrob. Agents and Chemother., Vol. 31, p. 1831 (1987); M. P. Wentland etal., Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 20, p. 145 (1986); J. B. Cornett etal., Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 21, p. 139 (1986); P. B. Fernandes et al. Ann. Rep. Med. Chem., Vol. 22, p. 117 (1987); A. Koga, et al. "Structure-Activity Relationships of Antibacterial 6,7- and 7,8-Disubstituted 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic Acids" J. Med. Chem. Vol. 23, pp. 1358-1363 (1980); J. M. Domagala etal., J. Med. Chem. Vol. 31, p. 991 (1988); T. Rosen etal., J. Med. Chem. Vol. 31, p. 1598 (1988); B. Ledoussal et al.,"Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity", J. Med. Chem. Vol. 35, p. 198-200 (1992); 미국 특허 6329391; A. M Emmerson et al.,"The quinolone: Decades of development and use", J. Antimicrob. Chemother., Vol 51, pp 13-20 (2003); J. Ruiz, "Mechanisms of resistance to quinolones: target alterations, decreased accumulation and DNA gyrase protection" J. Antimicrob. Chemother. Vol. 51, pp 1109-1117 (2003); Y. Kuramoto et al.,"A Novel Antibacterial 8-Chloroquinolone with a Distorted Orientation of the N1-(5-Amino-2,4-difluorophenyl) Group" J. Med. Chem. Vol. 46, pp 1905-1917 (2003); 일본 특허 공보 06263754; 유럽 특허 공보 487030; 국제 특허 공보 W00248138; 국제 특허 공보 W09914214; 미국 특허 공보 2002/0049192; 국제 특허 공보 W002085886; 유럽 특허 공보 572259; 국제 특허 공보 W00136408; 미국 특허 5677456; 유럽 특허 공보 362759; 미국 특허5688791; 미국 특허 4894458; 유럽 특허 공보 677522; 미국 특허4822801; 미국 특허 5256662; 미국 특허 5017581; 유럽 특허 공보 304087; 국제 특허 공보 W00136408; 국제 특허 공보 W002085886; 일본 특허 공보 01090184; 국제 특허 공보 W09209579; 국제 특허 공보 W00185728; 유럽 특허 공보 343524; 일본 특허 공보 10130241; 유럽 특허 공보 413455; 국제 특허 공보 W00209758; 국제 특허 공보 W00350107; 국제 특허 공보 W09415933; 국제 특허 공보 W09222550; 일본 특허 공보 07300472; 국제 특허 공보 W00314108; 국제 특허 공보 W00071541; 국제 특허 공보 W00031062; 및 미국 특허 5869670.
W003050107는 디하이드로퀴놀론, 나프티리딘 및 관련 헤테로사이클릭 항생제계열을 기재하고 있다. 특히 관심이 있는 것은 하기 화학식의 화합물에 대한 개시이고,
Figure 112006028166845-pct00001
상기 식에서, R8 및 R8'는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알킬아미노, 또는 아르알킬이고, R9는 수소, 알킬, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 또는 트리할로알킬이며, X는 하이드록시, 알콕시, 아실옥시, 아미노 또는 치환된 아미노이다.
유럽 특허 공보 362759는 하기 화학식의 1,4-디하이드로퀴놀론 및 나프티리딘 항생제에 대해 개시하고 있고,
Figure 112006028166845-pct00002
상기 식에서, W는 C1-3 알킬리덴이고, R5 및 R6는 수소 또는 알킬이다.
국제 특허 공보 WO 99/14214 및 미국 특허 6329391는 C7-피페리디닐, C7-아제티디닐, 또는 C7-피롤리디닐 치환기를 가지는 하기 화학식의 퀴놀론 항생제에 대해 개시하고 있고,
Figure 112006028166845-pct00003
특히 관심이 있는 것은 R7이 아미노, 아미노알킬, 또는 치환된 아미노알킬이고, R9가 수소, C1-C4 알카닐, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 C3-C6 융합된 또는 스피로사이클릭 알킬 환으로부터 선택된 화합물이다. 퀴놀론카복실산의 7-위치에 치환된 피페리딘을 가지는 화합물에 대해서, 바람직한 치환기는 3-아미노-4-메틸, 3-아미노-4,4-디메틸, 3-아미노-4-스피로사이클로프로필, 3-아미노-6-사이클로프로 필, 3-아미노메틸, 4-아미노메틸 및 3-메틸아미노이다. 퀴놀론카복실산의 7-위치에 치환된 피롤리딘을 가지는 화합물에 대해서, 바람직한 치환기는 3-(1-아미노에틸), 3-아미노메틸, 4-(1-아미노에틸)-2,2-디메틸, 및 2-아미노메틸을 포함한다. 퀴놀론카복실산의 7-위치에 아제티딘 치환기를 가지는 화합물에 대해서, 치환기로 3-아미노, 3-아미노메틸 및 3-(1-아미노-1-메틸)에틸을 가지는 화합물이 바람직한 예에 포함된다.
유럽 특허 공보 241206A2는 하기 화학식의 화합물에 대해 개시하고 있고,
Figure 112006028166845-pct00004
상기 식에서, B는 -CH2-, -(CH2)2-, 또는 -(CH2)3-이고, R4는 수소, C1-C3 알킬, 하이드록시, 또는 C1-C3 알콕시이며, W는 하이드록시, C1-C3 알콕시, 또는 화학식 R5R6N-(CH2)n-의 그룹 [여기에서, n은 0 또는 1이고, R5 및 R6는 동일하거나 다르며 각각 수소 원자, C1-C3 알킬기 또는 아르알킬기를 나타낸다)이고, m은 1 또는 2이다. 각각의 기호는 앞에 기재된 공보의 명세서에 정의된 바와 같다. 퀴놀론카복실산의 7-위치의 피페리딘 치환기에 대하여, 4-아미노-3-메틸, 4-메틸아미노-3-메틸, 4-하이드록시-3-메틸을 치환기로 가지는 화합물이 바람직한 예에 포함된다.
유럽 특허 공보 0394553B1은 하기 화학식의 항-바이러스 화합물을 개시하고 있고,
Figure 112006028166845-pct00005
상기 식에서, R21, R22 및 R23은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 아미노, C1-C6 알킬, C1-C8 알콕시, 또는 아미노 C1-C8 알킬이고, 이들 중의 2개는 함께 결합하여 스피로 환을 형성할 수 있으며, n은 1 또는 2이다.
유럽 특허 공보 0572259A1는 하기 화학식 의 항-바이러스 화합물을 개시하고 있고,
Figure 112006028166845-pct00006
상기 식에서, R6 및 R7은 같거나 다를 수 있고, 각각 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, m은 0 또는 1이며, n'는 1 또는 2이고, n"는 1, 2, 3 또는 4이며, R8은 수소 원자, 저급 알킬기, 하이드록시기 또는 저급 알콕시기이다.
국제 특허 공보 W09324479는 하기 화학식의 화학물을 개시하고 있고,
Figure 112006028166845-pct00007
상기 식에서, Z는 아미노 라디칼이고, R1는 수소, (임의로 하이드록실화 저급 알킬) 라디칼, 카복실산으로부터 유래된 아실 라디칼, 알킬 카본산 또는 아릴설폰산 또는 아릴아미노 카보닐 라디칼이며, R2는 산소 원자이고, n은 0 또는 1이다.
항생 치료료에 대해 내성을 가지는 세균 감염의 예는 과거에 보고되었다: 이들은 현재 개발 도상국에서 공중 보건에 대한 상당한 위협이다. 미생물 내성의 발달 (아마도, 연장된 기간 동안 항생제의 집중 사용의 결과로서)은 의과학 분야에서 관심이 증가되고 있다. "내성"은 특정 미생물 집단 중에서 특정 항생제의 작용에 대해 덜 감수성을 가지는 미생물의 존재로 정의될 수 있다. 이러한 내성은 병원 및 요양원과 같이 상대적으로 높은 빈도로 감염이 있고, 항생제의 집중 사용이 통상적인 환경에서 특히 관심의 대상이 된다. 예컨대, W. Sanders, Jr. et al.,"Inducible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for the Use of Newer Cephalsporins", Review of Infectious Diseases, p. 830 (1988)를 참조.
병원성 세균은 세균 효소에 의한 항생물질의 비활성화 (예컨대, 페니실린 및 세팔로스포린을 가수분해하는 β-락타마아제); 유출 펌프를 이용한 항생물질의 제거; 돌연변이 및 유전적 재조합에 의한 항생물질 표적의 변형 (예컨대, Neiserria gonorrhoeae의 페니실린-내성); 및 내성 표적 (resistant target) (예컨대, Staphylococcus aureus에서 메티실린-내성)을 생성할 수 있고 쉽게 접합(transferable)될 수 있는 외래 유전자의 습득을 포함하는 수개의 다른 메카니즘에 의해 내성을 획득하는 것으로 알려졌다. 반코마이신-내성 Enterococcus faecium과 같은 어떤 그람-양성 병원균은 사실상 모든 시판 항생제에 대해 내성을 가진다.
따라서, 현존하는 항생제는 내성의 위협을 극복하는데 한계가 있다. 그러므로, 내성 미생물에 대해 사용될 수 있는 새로운 항생제를 제공하는 것이 유리하다.
발명의 요약
출원인은 내성 미생물에 대해 효과적이고, 종래 기술과 비교하여 상당한 활성 이점을 제공하는 퀴놀론 및 관련 화합물의 새로운 시리즈를 발견하였다. 구체적으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 그의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 프로드럭에 관한 것이다:
[화학식 1]
Figure 112006028166845-pct00008
상기 식에서,
n은 1 내지 3의 정수이고;
m은 1 내지 3의 정수이며;
z는 0 내지 3의 정수이고;
R은 수소, 하이드록시 및 알콕시로부터 선택되고;
R2는 수소이며;
R3 및 R4는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐 및 알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 아릴, 알콕시 및 알킬티오로부터 선택되며;
R6은 알킬, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알콕시이미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 연결되어 4- 내지 7-원 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환의 각각의 탄소 원자는 R12에 의해 임의로 치환될 수 있으며, R12는 할로겐, 아미노, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 알킬, 알케닐, 알키닐, 옥소, 알콕시이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹에서 선택되고;
E는
1)
Figure 112006028166845-pct00009
[여기에서,
q는 1 내지 3의 정수이며,
R7 및 R8은 수소 및 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 연결되어 3- 내지 6-원 카보사이클릭 환을 형성하거나, R7 또는 R8는 R9 또는 R10에 독립적으로 연결되어 R9 또는 R10에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고, R9 및 R10은 수소, 알킬, 아실, 알콕시카보닐 및 설포닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 연결되어 이들이 결합된 질소원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성한다],
2)
Figure 112006028166845-pct00010
[여기에서,
q는 위에서 정의된 것과 같으며;
R7 및 R8은 수소 및 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 연결되어 3- 내지 6-원 카보사이클릭 환을 형성하고, R9는 수소, 알킬, 아실, 알콕시카보닐 및 설포닐로부터 선택된다], 및
3) 알케닐로 구성된 그룹에서 선택되며;
A는 N 또는 C(R11)이며, R11은 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬티오, 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되고;
X는 C 또는 N이며, X가 C이면 a는 이중 결합이고 b는 단일 결합이며, X가 N이면 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합이며;
Y는 N(R1) 또는 C(R1)이되, Y가 N(R1)이면 X는 C이고, Y가 C(R1)이면 X는 N이며, R1은 C3 내지 C6 사이클로알킬, C4 내지 C6 헤테로사이클로알킬, 알킬, 알켄, 6-원 아릴 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
단, A가 C(R11), X가 C, Y가 N(R1)이면, R11 및 R1은 연결되어 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나,
A가 C(R11), X가 C, Y가 N(R1)이면, R2 및 R1은 연결되어 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나,
A가 C(R11), X가 C, Y가 N(R1)이면, R2 및 R은 연결되어 5-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 출발물질로 이용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 조성물이 내성 미생물에 대해 유리한 활성을 가지며 광범위한 병원성 미생물에 대해 유효한 항미생물제라는 것이 밝견되었다.
따라서, 본 발명은 또한 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 1의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감연에 의해 야기되거나 기인된 증상을 가지는 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 대상에게 예방적 유효량의 화학식 1의 화합물의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 세균 감염에 의해 야기되거나 기인된 증상으로부터 고통받는 대상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006028166845-pct00011
상기 식에서, a, b, n, m, z, R, R2, R3, R4, R5, R6, A, E, X 및 Y는 상기 발명의 요약에서 정의된 것과 동일하다.
본 발명의 기재에 한하여, 일부 정의는 다음과 같다.
다르게 나타내지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 표준 명명법에 따라 지시된 측쇄의 말단이 먼저 기재되고, 결합점을 향해 인접 기능기 순으로 기재된다.
다르게 특정되지 않는 한, 용어 "알킬", "알케닐", 및 "알키닐"은 단독으로 사용되거나 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 1 내지 8개의 탄소 원자 또는 이 범위내의 임의의 수를 가지는 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 지칭한다. "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 지칭한다. "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 지칭한다. 예컨대, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. "알콕시" 라디칼은 앞에 기재된 직쇄 또는 측쇄 알킬기로부터 형성된 산소 에테르이다. "사이클로알킬" 그룹은 3 내지 8 환 탄소를 함유하고, 바람직하게는 5 내지 7 환 탄소를 함유한다. 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬기 및 알콕시기는 하이드록시이미노, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소, 알콕시이미노 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, CN, 니트로, -OCOR13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COOR13, -NR13R14, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NHCOR13, -NHCOOR13, 및 -NHCONR13R14를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 그룹 중의 하나 이상에 의해 독립적으로 치환될 수 있고, 여기에서 R13 및 R14은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R14 및 R15는 연결되어 그들이 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있다.
여기에 사용된, 용어 "아실"은 단독으로 사용되거나 치환기의 일부로서 사용되든지간에 하이드록실기를 제거함으로써 유기산으로부터 유래된 2 내지 6 탄소 원자 (직쇄 또는 측쇄)를 가지는 유기 라디칼을 의미한다. 여기에 사용된, 용어 "Ac"는 단독으로 사용되거나 치환기의 일부로서 사용되든지 간에 아세틸을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬은 수소 원자가 할로겐에 의해 독립적으로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
"아릴" 또는 "Ar"은 단독으로 사용되거나 치환기의 일부로서 사용되든지간에 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등을 포함하지만 이로 제한되지 않는 카보사이클릭 방향족 라디칼이다. 카보사이클릭 방향족 라디칼은 1 내지 3개의 수소 원자가 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬, 포밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복스아미드에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 아릴 라디칼은 예컨대, 페닐, 나프틸, 비페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 벤질, 벤조일옥시페닐, 카보에톡시페닐, 아세틸페닐, 에톡시페닐, 페녹시페닐, 하이드록시페닐, 카복시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시에틸페닐, 아세트아미도페닐, 톨릴, 자일릴, 디메틸카르바밀페닐 등을 포함한다. "Ph" 또는 "PH"은 페닐을 나타낸다. "Bz"은 벤조일을 나타낸다.
단독으로 또는 치환기의 일부로서 사용되던지간에, "헤테로아릴"은 한개의 환 원자가 S, O, 및 N으로부터 선택되고; 0-2 환 원자가 S, O, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가 헤테로원자이며; 남은 환 원자가 탄소인 5 내지 10 환 원자를 가지는 사이클릭, 완전 불포화 라디칼을 지칭한다. 라디칼은 임의의 환 원자를 통하여 분자의 남은 부분에 연결될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는, 예컨대, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 옥사디아졸릴, 티에닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소티아졸릴, N-옥소-피리딜, 1,1-디옥소티에닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐-N-옥사이드, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 이미다조피리디닐 (예컨대, 이미다조[4,5-b]피리디닐 또는 이미다조[4,5-c]피리디닐), 나프티리디닐, 프탈라지닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 및 티에노티에닐을 포함한다. 헤테로아릴기는 1 내지 3개의 수소 원자가 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬, 포밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복스아미드에 의해 독립적으로 치환될 수 있다.
헤테로아릴은 모노-옥소로 치환되어 예컨대 4-옥소-1H-퀴놀린을 형성할 수 있다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클로"은 적어도 하나의 탄소 원자를 함유하는 환 내에 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 임의로 치환되고, 완전 포화, 부분 포화 또는 비-방향족 사이클릭기를 지칭하고, 예컨대 4- 내지 7-원 모노사이클릭, 7- 내지 11-원 비사이클릭, 또는 10- 내지 15-원 트리사이클릭 환 시스템이 있다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭기의 각각의 환은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클릭기는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 헤테로사이클릭기는 1 내지 3개의 수소 원자가 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, OH, CN, 머캅토, 니트로, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕실, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬-아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, (모노-, 디-, 트리-, 및 퍼-)할로-알킬, 포밀, 카복시, 알콕시카보닐, C1-C8-알킬-CO-O-, C1-C8-알킬-CO-NH-, 또는 카복스아미드에 의해 독립적으로 대체될 수 있다.
바람직한 모노사이클릭헤테로사이클릭기는 피롤리디닐; 옥세타닐; 피라졸리닐; 이미다졸리닐; 이미다졸리디닐; 옥사졸리닐; 옥사졸리디닐; 이속사졸리닐; 티아졸리디닐; 이소티아졸리디닐; 테트라하이드로푸릴; 피페리디닐; 피페라지닐; 2-옥소피페라지닐; 2-옥소피페리디닐; 2-옥소피롤리디닐; 4-피페리도닐; 테트라하이드로피라닐; 테트라하이드로티오피라닐; 테트라하이드로티오피라닐 설폰; 모르폴리닐; 티오모르폴리닐; 티오모르폴리닐 설폭사이드; 티오모르폴리닐 설폰; 1,3-디옥솔란; 디옥사닐; 티에타닐; 티이라닐; 2-옥사제피닐; 아제피닐 등을 포함한다.
바람직한 비사이클릭 헤테로사이클릭기는 퀴누클리디닐; 테트라하이드로이소퀴놀리닐; 디하이드로이소인돌릴; 디하이드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디하이드로-4-옥소-퀴나졸리닐); 디하이드로벤조푸릴; 디하이드로벤조티에닐; 벤조티오피라닐; 디하이드로벤조티오피라닐; 디하이드로벤조티오피라닐 설폰; 벤조피라닐; 디하이드로벤조피라닐; 인돌리닐; 크로모닐; 쿠마리닐; 이소크로마닐; 이소인돌리닐; 피페로닐; 테트라하이드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
용어 "카보사이클릭"은 3 내지 7 탄소 원자의 포화 또는 불포화, 비-방향족, 모노사이클릭, 탄화수소 환을 지칭한다.
치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로사이클은 또한 2차 치환된 (second substituted) 아릴, 2차 치환된 헤테로아릴, 또는 2차 치환된 헤테로사이클에 의해 치환되어 예컨대, 4-피라졸-1-일-페닐 또는 4-피리딘-2-일-페닐을 형성할 수 있다.
탄소 원자의 지정된 수 (예컨대, C1-C8 또는 C1 -8)는 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티 중의 탄소 원자의 수를 독립적으로 지칭하거나, 접두어 (prefix root)로 표시되는 더 큰 치환기의 알킬 부분을 독립적으로 지칭한다.
다르게 특정되지 않는다면, 분자의 특정 부분에서의 치환기 또는 변수에 관한 정의는 상기 분자의 다른 정의로부터 독립적이다. 본 발명에 따른 화합물 상의 치환기 및 치환 패턴은 화학적으로 적합한 화합물을 제공하기 위해 당업자에 의해 선택될 수 있고, 여기에 기재된 방법 외에도 당업계에 공지된 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있다.
용어 "하이드록시 보호기"는 그러한 목적을 위해 당업계에 공지된 그룹을 지칭한다. 통상적으로 사용되는 하이드록시 보호기는, 예컨대, T.H. Greene 및 P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991)에 개시되어 있고, 여기에 참고자료로 포함되어 있다. 예시적인 하이드록실 보호기는 테트라하이드로피라닐; 벤질; 메틸티오메틸; 에티티오메틸; 피발로일; 페닐설포닐; 트리페닐메틸; 삼치환된 실릴, 예컨대 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리부틸실릴, 트리-이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리-t-부틸실릴, 메틸디페닐실릴, 에틸디페닐실릴, t-부틸디페닐실릴; 아실 및 아로일, 예컨대 아세틸, 벤조일, 피발로일벤조일, 4-메톡시벤조일, 4-니트로벤조일 및 아릴아실을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 스테레오제닉 센터 (stereogenic center)를 가지면, 이들은 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 스테레오제닉 센터를 가지면, 이들은 추가적인 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 상기 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로 존재할 수 있고, 그러한 것도 본 발명에 포함된다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 그러한 용매화물 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명에 따른 화합물 중 일부는 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법이 입체 이성질체의 혼합물을 형성한다면, 이들 이성질체는 프레퍼러티브 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 화합물은 단일 입체 이성질체 또는 가능한 입체 이성질체의 혼합물인 라세미 형태로 제조될 수 있다. 비-라세미 형태는 합성 또는 분할에 의해 얻을 수 있다. 상기 화합물은 예컨대 염 형성에 의해 부분입체 이성질 쌍의 형성과 같은 표준 기술에 의해 그들의 거울상 이성질체로 분할될 수 있다. 상기 화합물은 또한 키랄 보조물에 공유결합시킨 후 크로마토그래피 분리 및/또는 결정학적 분리를 하고 키랄 보조물을 제거함으로써 분할될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 키랄 크로마토그래피를 이용함으로써 분할될 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 바람직한 약리학적 활성을 가지고, 생물학적으로 비바람직하지 않은 유리 염기 또는 유리 산의 하나 이상의 염을 지칭한다. 이들 염은 무기 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 무기산의 예는 염산, 질산, 브롬화수소산, 황산, 또는 인산이다. 유기산의 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 말델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산 등이다. 또한, 바람직한 염은 KOH, NaOH, Ca(OH)2, Al(OH)3, 피페리딘, 모르폴린, 에틸아민, 트리에틸아민 등과 같은 무기 또는 유기 염기이다.
다양한 양의 물을 함유하는 화합물의 수화된 형태, 예컨대 하이드레이트, 헤미하이드레이트, 세스퀴하이드레이트가 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물의 프로드럭도 본 발명의 범위에 포함된다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내 (in vivo)에서 필요한 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 상기 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만 환자 투여후에 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로 여기에 기재된 다양한 질병을 치료하는 것을 포함한다. 바람직한 프로드럭 유도체를 선별하고 제조하기 위한 통상의 방법은 예컨대 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기재되어 있다.
용어 "대상"은 모든 동물 또는 인공적으로 변형된 동물을 제한없이 포함한다. 바람직한 구체예에서, 대상은 인간이다.
용어 "약제-내성인" 또는 "약제-내성"은 통상 유효 농도의 항생제와 같은 현재 사용되는 항미생물제 존재하에 생존할 수 있는 미생물의 특성을 지칭한다.
표 1은 바람직한 화학식 I의 화합물의 비-제한적 리스트를 포함한다.
Figure 112006028166845-pct00012
Figure 112006028166845-pct00013
Figure 112006028166845-pct00014
Figure 112006028166845-pct00015
화합물을 제조하기 위한 일반적 반응 반응식
본 발명의 화합물을 제조하는 경우에, 합성 단계의 순서는 소망하는 생성물의 수율을 증가시키기 위해 달라질 수 있다. 또한, 당업자는 반응, 용매 및 온도의 적절한 선택이 성공적인 합성에서 중요한 구성임을 인식할 것이다. 최적 조건 등의 결정은 반복적이지만, 다양한 화합물이 아래에 기재된 반응 가이드를 이용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 출발물질은 공지되었고, 공개된 합성 방법에 의해 제조되거나 시판되고 있다.
유기 화학 분야의 당업자는 다른 지시 없이도 유기 화합물의 표준 조작을 용이하게 수행할 수 있을 것이다; 즉, 당업자가 그러한 조작을 수행하는 것도 본 발명의 범위에 속한다. 이런 것은 카보닐 화합물을 그의 대응 알콜로 환원, 산화, 아실화, 친전자성 및 친핵성 방향족 치환, 에테르화, 에스테르화 및 비누화 등을 포함한다. 이런 조작의 예는 March, Advanced OrganicChemistry (Wiley), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2), Feiser & Feiser, Reagents for Organic Synthesis (16 volumes), L.Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (8 volumes), Frost & Fleming, Comprehensive Organic Synthesis (9 volumes) 등과 같은 문헌에 기재되어 있다.
당업자는 분자내에서 다른 기능기를 마스킹하거나 보호할 때 반응이 최적으로 수행될 수 있는지 용이하게 예측함으로써, 원치않은 부반응을 회피 및/또는 반응 수율을 증가시킬 수 있다. 당업자는 수율을 증가시키거나 원치않는 부반응을 회피하기 위해 보호기를 자주 이용한다. 이러한 조작의 예는 예컨대 T. Greene, Protecting Group in Organic Synthesis에서 발견할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하는데 유용한 헤테로사이클릭 핵을 제조하는 일반적 방법은 다음 문헌에 기재되어 있고, 상기 문헌의 내용은 모두 여기에 참고로 포함되어 있다 (참고 문헌 내에 리스트된 문헌을 포함): 미국 특허 6329391, 유럽 특허 공보 342849, 국제 특허 공보 W09711068, 유럽 특허 공보 195316, 유럽 특허 공보 1031569, 미국 특허 6025370, 유럽 특허 공보 153828, 유럽 특허 공보 191451, 유럽 특허 공보 153163, 유럽 특허 공보 230053, 유럽 특허 공보 976749, 국제 특허 공보 WO0118005, 국제 특허 공보 W09407873, 미국 특허 4777253, 유럽 특허 공보 421668, 국제 특허 공보 W00248138, 유럽 특허 공보 230295, 국제 특허 공보 W09914214, 미국 특허 공보 20020049223, 국제 특허 공보 W09921849, 국제 특허 공보 W09729102, 국제 특허 공보 W00334980, 국제 특허 공보 W00209758, 국제 특허 공보 W09619472, 독일 특허 공보 DE 3142854, 국제 특허 공보 W00334980, 국제 특허 공보 W00328665, 유럽 특허 공보 47005, 국제 특허 공보 W00311450, 및 유럽 특허 공보 688772.
본 발명의 화합물은 여러 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 유리한 방법을 하기 반응식 I에 나타냈고, L은 불소 또는 염소와 같은 이탈기이다.
Figure 112009055580714-pct00099
E가
Figure 112006028166845-pct00017
이고, R9 및 R10의 적어도 하나는 수소인 경우에, 바람직한 생성물로 선택적 전환시키기 위해 말단 질소를 보호하는 것이 필요할 수 있다 (반응식 II). 그런 경우에, t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 벤질 (Bn), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc), 알릴옥시카보닐 (Alloc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 (Teoc), N-포밀, N-아세틸, N-벤조일, 또는 프탈이미드와 같이 당업자에게 알려진 표준 아민 보호기가 화합물 V에서 처럼 말단 아민을 마스킹하는데 사용될 수 있다. 측쇄 커플링 후, 보호기는 바람직한 생성물인 VII을 얻기 위해 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 제거될 수 있다. VII는 예컨대 추가로 알킬화되어 본 발명의 화학식 VIII의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112009055580714-pct00100
X가 N이고 Y이 C(R1)인 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 하기 반응식 III에 나타냈다:
Figure 112006028166845-pct00019
앞에서와 같이,
E가
Figure 112006028166845-pct00020
이고, R9 및 R10의 적어도 하나는 수소이면, 바람직한 생성물로 선택적 전환시키기 위해 말단 질소를 보호하는 것이 필요할 수 있다 (반응식 IV). 그런 경우에, t-부틸옥시카보닐 (Boc), 벤질옥시카보닐 (Cbz), 벤질 (Bn), 9-플루오레닐메톡시카보닐 (Fmoc), 알릴옥시카보닐 (Alloc), 2-트리메틸실릴에톡시카보닐 (Teoc), N-포밀, N-아세틸, N-벤조일, 또는 프탈이미드와 같이 당업자에게 알려진 표준 아민 보호기가 화합물 V에서 처럼 말단 아민을 마스킹하는데 사용될 수 있다. 측쇄 커플링 후, 보호기는 바람직한 생성물인 XIII을 얻기 위해 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 제거될 수 있다. XIII는 예컨대 추가로 알킬화되어 본 발명의 화학식 XIV의 화합물을 형성할 수 있다.
Figure 112006028166845-pct00021
종종, 측쇄 아민은 반응식 I-IV에 나타낸 조건하에서, 특히 A가 C(R11)이고, R11이 알콕시인 경우에 헤테로사이클릭 핵 (II 또는 X)에 효과적으로 부가되기에 불충분한 반응성을 가진다. 핵은 이로 한정되지는 않으나 보론 트리플루오라이드, 트리아세톡시보레이트, 및 리튬 클로라이드와 같은 루이스 산을 첨가함으로써 친핵성 공격에 대해 활성화될 수 있다. 바람직한 활성화 방법은 미국 특허 5,157,117에 기재되어 있다. 퀴놀론 핵을, 인 시츄 (in situ) 제조된, 트리아세톡시보레이트로 이로 한정되지는 않으나 아세트산 또는 프로피온산과 같은 용매하에서 처리하고, 60 ℃ 및 120 ℃ 사이의 온도로 1 내지 24시간 가열한다. 디아실 퀴놀리닐보레이트 (XV)를 용매를 제거한 후에 여과하여 분리한다. 반응식 V는 바람직한 활성화 방법을 나타낸다.
Figure 112006028166845-pct00022
전구체 제조 - 측쇄 아민 III
반응식 VI는 E가
Figure 112006028166845-pct00023
이고, R7 및 R8가 수소이며, q가 1인 측쇄 아민 III의 합성을 나타낸다. 삼치환되거나 사치환된 알킬리덴 XX는 이로 한정되지는 않으나 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 하에서, -78 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 n-부틸 리튬, 소듐 하이드리드 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 케톤 (XVI)의 피터슨 (Peterson), 위티그 (Wittig) 또는 와드워스-호너-에몬스 올레핀화 (Wadsworth-Horner-Emmons olefination)에 의해 제조될 수 있다. 얻은 에스테르 (XVII)를 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매하에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 대응 알콜 XVIII을 얻을 수 있고, 여기에서 q = 1이다. 알콜 XVIII을 표준 조건하에서 이로 한정되지는 않으나 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기 XIX로 전환시키고, 이탈기를 이로 한정되지는 않으나 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매하에서 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안 적절히 치환된 아민으로 치환함으로써 알콜 XVIII을 아민 XX으로 전환시킨다. 보호기, P,를 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 제거하여 E가
Figure 112006028166845-pct00024
이고, R7 및 R8은 수소이며, q는 1인 아민 III을 수득한다. 또한, 미추노부 (Mitsunobu) 반응을 통해 알콜 XVIII을 프탈이미드 및 디알킬 아조디카복실레이트로 직접 치환함으로써 XXI을 얻을 수 있다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매하에서 프탈이미드 (XXI)를 히드라진으로 탈보호시켜 아민 (XX)을 얻고, 여기에서 R9 및 R10는 수소이다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XXI로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 V를 제공할 수 있고, 여기에서 R7 및 R8은 수소이고, R9 및 P"는 결합된 질소와 함께 프탈이미드기를 형성한다.
Figure 112006028166845-pct00025
반응식 XXII는 화학식 XVIII의 알콜을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 것을 나타내고, 여기에서 E가 알케닐 (LVIII)이다. 또한, 상기 반응식은 화학식 III의 화합물의 합성을 나타내고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00026
이고, R7 및 R8은 수소이며, R9는 아실, 알콕시카보닐, 또는 설포닐 (LX)이다. 알콜 XVIII을 데스-마틴 퍼아이오디난 (Dess-Martin periodinane), 코니-김 시약 (Corey-Kim reagent), 또는 스웬 시약 (Swern reagent)과 같은 바람직한 산화제 중 임의의 것으로 산화시켜 대응 알데하이드 (LVI)를 얻는다. 알데하이드를 이로 한정되지는 않으나 위티그 반응과 같은 염기 촉진 올레핀화 반응을 하도록 하여 LVII를 얻을 수 있고, 여기에서 Rc가 수소 또는 알킬이다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 LVII로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 얻고, 여기에서 E는 알케닐 (LVIII)이다. 또한, 반응식 XX는 화학식 XVIII을 화학식 III의 화합물로 전환시키는 것으로 나타내고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00027
이며, R7 및 R8는 수소이고, R9는 아실, 알콕시카보닐, 또는 설포닐 (LX)이다. 알콜 XVIII을 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서 -20 ℃ 내지 60 ℃의 온도로 1-48 시간 동안 아실화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00028
이며, R7 및 R8은 수소이고, R9는 아실 (LIX)이다. 아실화제는 산 할라이드, 산 안하이드리드, 및 디사이클로헥실카보디이미드, EDCI, BOP-CI, BOP,PyBOP 등과 같은 활성화제 존재하의 산을 포함한다. 화학식 XVIII의 알콜을 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서, -20 ℃ 내지 60 ℃의 온도로 1-48 시간 동안 카보닐화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00029
이며, R7 및 R8은 수소이고, R9는 알콕시카보닐 (LIX)이다. 카보닐화제는 클로로포르메이트, 플루오로포르메이트, 아지도포르메이트, 및 피로카보네이트를 포함한다. 화학식 XVIII의 알콜을 피리딘과 같은 아민 염기의 존재하에, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서, -20 ℃ 내지 60 ℃의 온도로 1-48 시간 동안 설포닐 클로라이드 또는 설포닉 안하이드리드와 반응시켜 화학식 III의 화합물로 전환시킬 수 있고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00030
이며, R7 및 R8은 수소이고, R9는 설포닐 (LIX)이다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 LIX로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00031
이며, R7 및 R8은 수소이고, R9는 아실, 알콕시카보닐, 또는 설포닐 (LX)이다.
Figure 112006028166845-pct00032
P: 보호기
반응식 VII는 이로 한정되지는 않으나 위티그, 와드워스-호너-에몬스 (Wadsworth-Horner-Emmons), 또는 피터슨 올레피화 방법과 같은 염기 촉진 올레핀화 반응을 이용하여 케톤 XVI을 올레핀 XX로 직접 전환시키는 것을 나타낸다. 또한, 아민 XX는 적절히 치환된 아민 XXIII을 이용하여 말단 올레핀 XXII로부터 올레핀 메타쎄시스 (metathesis) 방법에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XX로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00033
이며, R7 및 R8은 수소이다.
Figure 112006028166845-pct00034
반응식 VIII는 XXIV를 셀레늄 디옥사이드로 하이드록실화하여 알릴릭 알콜 XXV을 얻는 것을 나타낸다. 변환은 이로 한정되지는 않으나 메틸렌 클로라이드, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 25 ℃ 내지 150 ℃의 온도에서, 임의로 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드와 같은 공-산화제 (co-oxidant)의 존재하에 수행된다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XXV로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00035
이며, R6 중의 하나는 하이드록시이다.
Figure 112006028166845-pct00036
반응식 IX는 이로 한정되지는 않으나 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 n-부틸 리튬, 소듐 하이드리드 또는 포타슘 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 적절히 치환된 치환된 케톤 (XVI)의 피터슨, 위티그 또는 와드워스-호너-에몬스 올레핀화 방법을 이용하여 α,β-불포화 카보닐 화합물 XXVI을 제조하는 방법을 나타내고, 여기에서 R7은 앞에서 정의된 바와 같다. 얻은 카보닐 화합물 (XXVI)을 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 대응 알콜 XXVII을 얻는다. 또한, 카보닐 화합물을 유기리튬 종 또는 그리냐드 시약과 같은 적절히 치환된 유기금속 시약 (R8M, 여기에서 M은 금속)로 친핵성 첨가하여 대응 알콜 XXVII을 얻을 수 있고, 여기에서 R8은 알킬이다. 후자의 변형을 위한 바람직한 용매는 -78 ℃ 내지 20 ℃의 온도로 30 분 내지 48 시간의 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔을 포함한다. R7 또는 R8 중의 하나가 수소이면, XXVII 중의 알콜 기능기를 표준 조건하에 XXVIII에서처럼 이로 한정되지는 않으나 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시키고, 이탈기를 이로 한정되지는 않으나 디메틸포름아미드,디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안 적절히 치환된 아민으로 치환함으로써 알콜 XXVII을 아민 XXX으로 전환시킨다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XXX로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00037
이며, R7 및 R8은 수소이다. 또한, R7 또는 R8 중의 하나가 수소이면, 미추노부 (Mitsunobu) 반응을 통해 알콜 XXVII을 프탈이미드 및 디알킬 아조디카복실레이트로 직접 치환한 후, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 프탈이미드를 히드라진으로 탈보호시켜 아민 XXX를 얻는다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XXIX로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 V를 제공할 수 있고, 여기에서 R8은 수소이고, R9 및 P"는 결합된 질소와 함께 프탈이미드기를 형성한다.
Figure 112009055580714-pct00101
반응식 X는 XXXVI의 제조를 나타내고, 여기에서 R5는 할로겐이다. R5가 수소인 알킬리덴 XXXI을 이로 한정되지는 않으나 1-브로모-2,5-피롤리딘디온, 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-2-벤즈아이오독솔-3 (1H)-온 및 테트라알킬암모늄 브로마이드, 또는 티오닐 클로라이드와 같은 적절한 할로겐화제로 할로겐화시켜 XXXII를 얻을 수 있다. 알킬리덴 XXXII을 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란와 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬 트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 대응 알콜 XXXIII을 얻는다. 또한, 카보닐 화합물을 유기리튬 종 또는 그리냐드 시약과 같은 적절히 치환된 유기금속 시약로 친핵성 첨가하여 대응 알콜 XXXIII을 얻을 수 있고, 여기에서 R8은 알킬이다. 후자의 변형을 위한 바람직한 용매는 -78 ℃ 내지 20 ℃의 온도로 30 분 내지 48 시간의 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔을 포함한다. R7 또는 R8 중의 하나가 수소이면, XXXIII 중의 알콜 기능기를 표준 조건하에 XXXIV에서처럼 이로 한정되지는 않으나 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시키고, 이탈기를 이로 한정되지는 않으나 디메틸포름아미드,디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안 적절히 치환된 아민으로 치환함으로써 XXXIV를 아민 XXXVI로 전환시킨다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XXXVI로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00039
이며, R7 및 R8은 수소이다. 또한, R7 또는 R8 중의 하나가 수소이면, 미추노부 (Mitsunobu) 반응을 통해 알콜 XXXIII을 프탈이미드 및 디알킬 아조디카복실레이트로 직접 치환한 후, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 프탈이미드를 히드라진으로 탈보호시켜 아민 (XXXVI)을 얻는다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XXXV로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 V를 제공할 수 있고, 여기에서 R8은 수소이고, R9 및 P"는 결합된 질소와 함께 프탈이미드기를 형성한다.
Figure 112009055580714-pct00102
반응식 XI는 측쇄 아민 III의 합성을 나타내고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00041
이고, R7 및 R8은 수소이며, R5는 치환된 또는 측쇄 알킬이다. 반응식 XI에서, Ra가 수소 또는 알킬인 할로겐화 카보닐 화합물 XXXVII은 할로겐화 카보닐 화합물 XXXII와 유사한 방식으로 제조될 수 있다. Ra가 수소 또는 알킬인 카보닐 화합물 XXXVII을 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 대응 알콜 XXXVIII을 얻으며, 여기에서 Ra는 수소 또는 알킬이고, Rb 중의 하나가 수소이며 다른 Rb는 하이드록실이다. 또한, Ra가 알킬인 카보닐 화합물 XXXVII을 유기리튬 종 또는 그리냐드 시약과 같은 적절히 치환된 유기금속 시약로 친핵성 첨가하여 대응 알콜 XXXVIII을 얻을 수 있고, 여기에서 Ra는 알킬이고, Rb 중의 하나가 수소이며 다른 Rb는 하이드록실이다. 마지막으로, Ra가 수소 또는 알킬인 카보닐 화합물 XXXVII, 또는 Ra가 수소 또는 알킬이고, Rb 중의 하나가 수소이며 다른 Rb는 하이드록실인 알콜 XXXVIII을 메틸렌 클로라이드와 같은 바람직한 용매 중에서, 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 (N-에틸에탄아미나토)트리플루오로설퍼 (DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (데옥소플루오르)와 같은 친핵성 불소화제로 불소화시켜 XXXVIII을 얻을 수 있고, 여기에서 카보닐 화합물 XXXVII을 기질로 사용한 경우에는 Ra는 수소 또는 알킬이고 Rb는 불소이며, 알콜 XXXVIII을 기질로 사용한 경우에는, Ra는 수소 또는 알킬이고, Rb 중의 하나는 수소이며 다른 Rb는 불소이다. 할로겐화 알킬리덴 XXXVIII을 이로 한정되지는 않으나 팔라듐 아세테이트, 디카보닐비스(트리페닐포스핀)니켈, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 전이금속 촉매의 존재하에, 일산화탄소 대기하에서, 임의로 용매로서 메탄올과 같은 2차 첨가물 존재하에, 이로 한정되지는 않으나 디메틸설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 카보닐화시켜 에스테르 XXXIX를 얻을 수 있다. XXXIX를 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매하에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 대응 알콜 XL을 얻을 수 있고, 여기에서 q = 1이다. 알콜 XL을 표준 조건하에서 이로 한정되지는 않으나 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기 XLI로 전환시키고, 이탈기를 이로 한정되지는 않으나 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매하에서 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안 적절히 치환된 아민으로 치환함으로써 알콜 XL을 아민 XLIII로 전환시킨다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XLIII으로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 수득하고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00042
이고, R7 및 R8은 수소이며, R5는 CRaRaRb이다. 또한, 미추노부 (Mitsunobu) 반응을 통해 알콜 XL을 프탈이미드 및 디알킬 아조디카복실레이트로 직접 치환함으로써 XLII을 얻을 수 있다. 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 프탈이미드 XLII를 히드라진으로 탈보호시켜 아민 XLIII을 얻는다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XLII로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 V를 제공할 수 있고, 여기에서 R7 및 R8은 수소이고, R9 및 P"는 결합된 질소와 함께 프탈이미드기를 형성하며, R5는 CRaRaRb이다.
Figure 112009055580714-pct00103
반응식 XII는 측쇄 아민 III의 합성을 나타내고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00044
이고, R7 또는 R8 중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬이고, R5는 치환된 또는 측쇄 알킬이며, q는 1이다. 앞에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 XXXVIII을 이로 한정되지는 않으나 팔라듐 아세테이트, 디카보닐비스(트리페닐포스핀)니켈, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐과 같은 전이금속 촉매의 존재하에, 일산화탄소 대기하에서, 유기금속 시약 R7M [여기에서, R7은 앞에서 정의한 바와 같고, 유기금속 시약은 트리부틸틴하이드리드 또는 알킬 인디움 시약 (Organic Letters 2003,5 (7), 1103-1106)을 포함한다]의 존재하에, 이로 한정되지는 않으나 메탄올, 디메틸설폭사이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 카보닐화시켜 에스테르 XLIV를 얻을 수 있고, R7은 앞에서 정의한 바와 같다. 카보닐 화합물 XLIV를 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매하에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 대응 알콜 XLV를 얻을 수 있다. 또한, 카보닐 화합물을 유기리튬 종 또는 그리냐드 시약과 같은 적절히 치환된 유기금속 시약으로 친핵성 첨가하여 대응 알콜 XLV를 얻을 수 있고, 여기에서 R8은 알킬이다. 후자의 변형을 위한 바람직한 용매는 -78 ℃ 내지 20 ℃의 온도로 30 분 내지 48 시간의 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔을 포함한다. R7 또는 R8 중의 하나가 수소이면, XLV 중의 알콜기를 이로 한정되지는 않으나 표준 조건하에서 XLVI에서와 같이 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시키고, 이탈기를 이로 한정되지는 않으나 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매하에서 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안 적절히 치환된 아민으로 치환함으로써 알콜 XLV를 아민 XLVIII로 전환시킨다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XLVIII으로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 III을 수득하고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00045
이며, R7 및 R8 중의 하나는 수소이고 다른 하나는 알킬이며, R5는 치환된 또는 측쇄 알킬이고, q는 1이다. 또한, R7 또는 R8 중의 하나가 수소이면, 미추노부 (Mitsunobu) 반응을 통해 알콜 XLV를 프탈이미드 및 디알킬 아조디카복실레이트로 직접 치환한 후, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 프탈이미드를 히드라진으로 탈보호시켜 아민 XLVIII을 얻는다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 XLVIII으로부터 보호기, P,를 제거하여 아민 V를 제공할 수 있고, 여기에서 R7 및 R8 중의 하나는 수소이며 다른 하나는 알킬이고, R9 및 P"는 결합된 질소와 함께 프탈이미드기를 형성하며, R5는 치환된 또는 측쇄 알킬이고, q는 1이다.
Figure 112009055580714-pct00104
반응식 XIII은 염기 촉진 스토크-정 비닐실란 로빈손 애눌레이션 프로토콜 (Stork-Jung vinylsilane Robinson annulation protocol (Tetrahedron Letters, 2001,42, 9123))를 이용하여 케톤 XVIa를 올레핀 LIII으로 전환시키는 것을 보여준다. 케톤 XVIa을 알릴 아이오다이드 XLIX와 함께 축합 (Tetrahedron Letters, 2001, 42,9123)시켜 알킬화된 케톤 L을 얻고, 여기에서 Rc는 알킬기이며 P'는 하이드록시 보호기이다. 케톤 L을 이로 한정되지는 않으나 디메틸 디옥시란 또는 m-클로로퍼벤조산과 같은 에폭시화제로 에폭시화시켜 옥시란 LI를 얻는다. LI를 이로 한정되지는 않으나 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 또는 피리디늄 폴리 (하이드로젠 플루오라이드) 및 수성 산과 같은 시약으로 프로토데실릴화시켜 에폭사이드 환 열림과 함께 케톤 LII를 얻는다. LII를 이로 한정되지는 않으나 소듐 메톡사이드와 같은 염기로 처리하여 환 애눌레이션(annulation) 시킴으로써 LIII를 얻을 수 있다. α,β-불포화 케톤 LIII을 이로 한정되지는 않으나 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 디이소부틸알루미늄 하이드리드, 리튬트리에틸보로하이드리드 또는 소듐 보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시킨 후 하이드록시 보호기를 제거하여 대응 알콜 LIV를 얻으며, 여기에서 R12 중의 하나는 수소이고 다른 R12는 하이드록시이다. 또한, LIII를 유기리튬 종 또는 그리냐드 시약과 같은 적절히 치환된 유기금속 시약으로 친핵성 첨가시킨 후, 하이드록시 보호기를 제거하여 대응 알콜 LIV를 얻을 수 있고, 여기에서 R12 중의 하나는 알킬이고 다른 R12는 하이드록시이다. 후자의 변형을 위한 바람직한 용매는 -78 ℃ 내지 20 ℃의 온도로 30 분 내지 48 시간의 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 또는 톨루엔을 포함한다. 마지막으로, 카보닐 화합물 LIII을 메틸렌 클로라이드와 같은 바람직한 용매 중에서, 0 ℃ 내지 60 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 이로 한정되지는 않으나 (N-에틸에탄아미나토)트리플루오로설퍼 (DAST) 또는 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트리플루오라이드 (데옥소플루오르)와 같은 친핵성 불소화제로 불소화시킨 후, 하이드록시 보호기를 제거하여 알콜 LIV를 얻을 수 있고, 여기에서 R12는 불소이다.
Figure 112006028166845-pct00047
알콜 LIV을 표준 조건하에서 이로 한정되지는 않으나 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 이탈기로 전환시킬 수 있다. 상기 이탈기를 이로 한정되지는 않으나 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 테트라하이드로푸란 중에서, 0 ℃ 내지 120 ℃의 온도로 1 내지 24 시간 동안, 적절히 치환된 아민으로 치환함으로써 LIV를 아민 LV로 전환시킨다. 당업자에게 공지된 표준 조건하에서 LV로부터 보호기, P,를 제거하여 대응 2급 아민 III을 얻고, 여기에서 E는
Figure 112006028166845-pct00048
이며, R7 및 R8는 수소이고, R5 및 R6은 연결되어 6-원 카보사이클릭 환을 형성하며, q는 1이다.
또한, 미추노부 (Mitsunobu) 반응을 통해 알콜 LIV의 하이드록시기를 프탈이미드 및 디알킬 아조디카복실레이트로 직접 치환한 후, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매하에서 프탈이미드를 히드라진으로 탈보호시켜 아민 LV를 얻고, 여기에서 R9 및 R10는 수소이다.
전구체 제조 - 헤테로사이클릭 핵
1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산, 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-나프피리딘-3-카복실산, 9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]-1,4-벤족사진-6-카복실산, 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6,7-디플루오로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산, 7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘-3-카복실산 및 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-7-플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산과 같은 모든 헤테로사이클릭 핵을 기재된 방법에 따라 제조 (헤테로사이클릭을 제조하기 위한 일반적 방법에 관한 기재를 참조)하거나 구매하였다.
전구제 제조 A - 디아실 퀴놀리닐 보레이트의 제조
Figure 112006028166845-pct00049
화합물 19 (화학식 XV : L=F, A=C- OMe , R 1 = 사이클로프로필 , R 2 =H, R 3 =F, R 4 =H)
디아실퀴놀리닐 보레이트를 미국 특허 5,157,117에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 붕산 (2.4 g, 38.7mmol), 아세틱 안하이드리드 (13.8 mL, 146mmol) 및 아연 클로라이드 (52 mg, 0.38mmol)의 혼합물을 110 ℃로 1.5 시간 가열하였고, 아세트산 (51 mL)으로 처리하고, 추가로 1 시간 동안 100 ℃로 교반하였다. 얻은 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, 1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-6,7-디플루오로-8-메톡시-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 (18) (7.3 g, 25.9mmol) 및 아세트산 (26 mL)으로 처리하였다. 얻은 용액을 60 ℃로 5 시간 가온하고, 실온으로 냉각시켜, 진공 농축시켰다. 잔류물을 물 (50 mL)로 처리하고, 고체를 여과하여 수집하였다. 얻은 고체를 물 (3 x 50 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었고, 그대로 다음 반응에 사용하였다.
위와 동일한 방법을 사용하여 표 2에 기재된 각각의 헤테로사이클릭 카복실산을 대응 디아실보레이트 유도체 (17, 21, 23, 및 83)로 전환시켰다.
[표 2]
Figure 112006028166845-pct00050
전구체 제조 B - 측쇄 III
Figure 112006028166845-pct00051
반응식 XIV의 화합물 27:
t-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리디닐-1-카복실레이트 (24)를 Sato et al. Heterocycles, 2001, 54, 747에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
t-부틸 4-(2-하이드록시에틸리덴)피페리디닐-1-카복실레이트 (25)를 Sato et al. Heterocycles, 2001, 54, 747에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
t-부틸 4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-피페리디닐-1-카복실레이트 (26) 를 Synthesis 1995, 756.로부터 수정된 방법에 따라 제조하였다. 드라이 THF (10 mL) 중의 25 (250 mg, 1.10mmol), 프탈이미드 (208 mg, 1.40mmol), 및 트리페닐포스핀 (366 mg, 1.40mmol)의 용액을 암 상태에서 질소하에 주사기로 디에틸 아조디카복실레이트 (0.25 mL, 1.40mmol)를 첨가하여 처리하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석시켜, 10% 중탄산 나트륨 수용액 (2 x 25 mL)으로 세척 및 건조 (MgS04)시켰다. 플레쉬 크로마토그래피 (0-30% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (389 mg, 78%)을 백색 거품으로 얻었다. MS 357 (M+H).
4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-1-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (27). 26 (380 mg, 1.03mmol)의 용액을 CH2Cl2 (50 mL)에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (1 mL)으로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 표제 화합물 27 (363 mg, 100%)을 오일로 얻었다. MS 257 (M+H).
1-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리디논을 표 3에 기재된 각각의 포스포노아세테이트와 반응시키고, 생성물을 27의 합성 방법과 유사하게 적용하여 대응 알콜 (28-30, 84) 및 유도된 아민 (31-33, 85)을 제조하였다.
[표 3]
Figure 112006028166845-pct00052
Figure 112006028166845-pct00053
(2-옥소-테트라하이드로-푸란-3-일)-포스폰산 디에틸 에스테르 (86; 반응식XXIII)을 Murphy et al. Chemical Communications 1996,6, 737-8에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
4-(2-옥소-디하이드로푸란-3-일리덴)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (87; 반응식 XXIII)을 Sato et al. Heterocycles, 2001, 54, 747에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다; MS = 267 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00054
3,3-디메틸-4-옥소-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (88; 반응식 XXIV)를 Vice et al. J. Org. Chem. 2001,66, 2487-2492에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
4-(2-에톡시-1-플루오로-2-옥소에틸리덴)-3,3-디메틸피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (89; 반응식 XXIV)를 을 Sato et al. Heterocycles, 2001, 54, 747에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure 112009055580714-pct00105
4-(1-에톡시카보닐-부-3-테닐리덴)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (90; 반응식 XXV). THF (100 mL) 중의 소듐 하이드리드 (1.50 g, 37.6mmol)의 슬러리를 0 ℃로 질소하에 주사기를 통해 트리에틸 포스포노아세테이트 (8.12 mL, 37.6mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 알릴 브로마이드 (3.3 mL, 37.6mmol)로 처리하고, 얻은 혼합물을 25 ℃로 12 시간 가온하였다. 얻은 혼합물을 0 ℃로 재냉각시키고, 소듐 하이드리드 (1.50 g, 37.6mmol)로 처리하여 얻은 슬러리를 0 ℃로 30 분간 교반하였다. THF (50 mL) 중의 1-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리디논 (5.0 g, 25mmol)의 용액을 캐뉼러 (cannula)를 통해 10 분간 첨가하고, 얻은 용액을 25 ℃로 12 시간 가온하였다. 15% 중탄산 나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 15% 중탄산 나트륨 수용액 (2 x 100mL)으로 세척하고, 진공 농축하였다. 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (1.93g, 25%)을 황색 오일로 얻었다: MS (M+H) = 310.
4-(1-에톡시카보닐-3-메틸-부-3-테닐리덴)피페리딘-1-카복실산 tert -부틸 에스테르 (91; 반응식 XXV)를 알릴 브로마이드 대신 메틸알릴 클로라이드를 사용한 점을 제외하고는 90에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure 112006028166845-pct00056
(1-벤질-피페리딘-4-일리덴)브로모아세트산 에틸 에스테르 (92; 반응식 XXVI). THF (100 mL) 중의 소듐 하이드리드 (1.50 g, 37.6mmol)의 슬러리를 0 ℃로 질소하에 주사기를 통해 트리에틸 포스포노아세테이트 (8.12 mL, 37.6mmol)로 조심스럽게 처리하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 적가 깔대기를 통해 브로마인 (1.95 mL, 37.6mmol)로 10 분간 처리하고, 얻은 혼합물을 3 시간 교반하였다. 반응 소듐 하이드리드 (1.50 g, 37.6mmol)로 처리하고, 얻은 슬러리를 0 ℃로 30 분간 교반하였다. THF (50 mL) 중의 1-벤질피페리딘-4-온 (5.0 g, 25mmol)의 용액을 캐뉼러 (cannula)를 통해 10 분간 첨가하고, 얻은 용액을 25 ℃로 12 시간 가온하였다. 15% 중탄산 나트륨 수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 중단시키고, 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석시키고, 15% 중탄산 나트륨 수용액 (2 x 100mL)으로 세척하고, 진공 농축하였다. 크로마토그래피 (0-50% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (6.35g, 74%)을 적황색 오일로 얻었다: MS (M+=H) = 339.
표 6에 기재된 알콜을 t-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리디닐-1-카복실레이트 (24) 대신 대응하는 에틸리덴 카복실레이트를 사용한 점을 제외하고는 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸리덴)피페리디닐-1-카복실레이트 (25)에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조되었다.
Figure 112006028166845-pct00057
Figure 112006028166845-pct00058
2-피페리딘-4-일리덴-에탄올 트리플루오로아세테이트 (103; 반응식 XXVII). 25 (191 mg, 0.5mmol)의 용액을 CH2Cl2 (10 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)으로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 표제 화합물 (64 mg, 100%)을 오일로 얻었다. MS 129 (M+H).
2-피페리딘-4-일리덴-프로판-1-올 트리플루오로아세테이트 (105; 반응식 XXVII)을 29를 사용한 점을 제외하고는 103에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS 142 (M+H).
2-플루오로-2-피페리딘-4-일리덴-에탄올 트리플루오로아세테이트 (104; 반응식 XXVII)을 28을 사용한 점을 제외하고는 103에 대해 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS 146 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00059
t-부틸 4-(2-에톡시카보닐옥시-1-플루오로에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (106; 반응식 XXVIII). 실온의 CH2Cl2 (10 mL) 중의 알콜 28 (0.5064 g, 2.064 mmols)에 피리딘 (0.23 mL, 2.8mmols)을 첨가한 뒤, 에틸 클로로포르메이트 (0.22 mL, 2.2mmols)를 첨가하였다. 하룻밤 교반한 후, 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (5 X 10 mL)로 추출하여, Na2SO4로 건조, 농축 및 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액: 20% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 106 (0.4546 g, 69%)을 맑은 오일로 얻었다. MS 318 (M+H).
4-(2-에톡시카보닐옥시-1-플루오로-에틸리덴)-피페리딘 (107; 반응식 XXVIII). CH2Cl2 (3 mL) 중의 화합물 106 (0.1787 g, 0.5631mmol)에 TFA (0.56 mL, 7.3 mmols)를 첨가하고, 혼합물을 3 시간 교반하며 휘발 물질을 진공에서 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS 218 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00060
t-부틸 4-(1-클로로-2-옥소에틸리덴)-피페리딘-1-카복실레이트 (108; 반응식XXIX) 실온이고 공기에 대해 개방된 CH2Cl2 중의 알콜 30 (6.01 g, 23.0mmols)에 데스-마틴 시약 (21.17g, 49.9mmols)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고, 혼합물을 포화 수성 Na2S203 (60 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (3 x 30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조, 농축 및 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출액: 25% EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 108 (5.22 g, 88%)을 백색 결정형 고체로 얻었다. MS 260 (M+H).
t-부틸 4-(1-클로로-2-프로페닐리덴)피페리딘-1-카복실레이트 (109; 반응식XXIX) 0 ℃ THF (40 mL) 중의 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.51 g, 15.4mmols)를 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (15.4 mL, THF 중의 1.0 M)로 처리하고, 20 분간 교반하고, THF (15 mL) 중의 화합물 108 (2.05 g, 7.89mmols)을 캐뉼라를 통해 첨가하여 3 시간 교반하고, 실온으로 가온하였다. 포화 수성 NH4Cl (20 mL)을 첨가하여 혼합물을 중단시키고, 수성층을 EtOAc (6 x 20 mL)로 추출하였다. 모은 유기층을 Na2SO4로 건조, 농축 및 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (용출 구배: 0-10% MeOH/CH2C12)하여 표제 화합물 109 (1.94 g, 96%)를 백색 결정형 고체로 얻었다. MS 258 (M+H).
4-(1-클로로-2-프로페닐리덴)피페리딘 TFA 염 (110; 반응식 XXIX) CH2Cl2 (5 mL) 중의 화합물 109 (0.1415 g, 0.5489 mmol)에 TFA (0.55 mL, 7.1 mmols)을 첨가하여, 혼합물을 3 시간 교반하고 모든 휘발 물질을 진공에서 제거하였다. 이렇 게 얻은 조 화합물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS 158 (M+H).
표 7에 기재한 보호된 아민을 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸리덴)피 페리디닐-1-카복실레이트 (25) 대신 대응 알콜을 사용한 점을 제외하고는 t-부틸 4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-피페리디닐-1-카복실레이트 (26)에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[표 7 ]
Figure 112006028166845-pct00061
Figure 112006028166845-pct00062
표 8에 기재된 아민을 t-부틸 4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-피페리디닐-1-카복실레이트 (26) 대신 대응하는 보호된 아민을 사용한 점을 제외하고는 4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-1-피페리딘 트리플루오로아세테이트 (27)에 대해 기재된 것과 유사한 방법으로 제조하였다.
[표 8]
Figure 112006028166845-pct00063
Figure 112009055580714-pct00106
2-(2-브로모-2-피페리딘-4-일리데닐에틸)이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라 이드 (120: 반응식XXX). 디클로로에탄 (10 mL) 중의 102 (0.50 g, 1.17mmol) 및 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.7 mL, 6.2mmol)을 환류온도로 2 시간 가열하였다. 얻은 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 환류온도로 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온을 냉각시키고, 진공 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2x)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (432 mg, 100%)을 오렌지색 오일로 얻었다. MS 336 (M+H).
반응식 XV의 화합물 Z-37 및 E-37:
(E/Z)-에틸 클로로(1-벤질-3-피롤리디닐리덴) 아세테이트 (34).
1-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리디논 대신 1-벤질-피롤리딘-3-온을 사용하고, 트리에틸 포스포노아세테이트 대신 트리에틸 2-클로로포스포노아세테이트를 사용한 점을 제외하고는 24를 합성한 것과 동인한 방법으로 제조하였다. MS 280 (M+H).
(E/Z)-2-(1-벤질-3-피롤리디닐리덴)-2-클로로에탄올 (35). 24 대신 34를 사용한 점을 제외하고는 25를 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 283 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00065
(E/Z)-2-[2-(1-벤질-3-피롤리디닐리덴)-2-클로로에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (E-36 및 Z-36).
25 대신 35를 사용한 점을 제외하고는 26을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. E/Z 이성질체를 MPLC (0-45% 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 Z-36 (430 mg, MS 367 (M+H))를 붉은색 오일로 얻고, E-36 (420 mg, MS 367 (M+H))를 붉은색 오일로 얻었다.
(E)-2-[2-클로로-2-(3-피롤리디닐리덴)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 하이드로클로라이드 (E-37). 디클로로에탄 (10 mL) 중의 E-36 (0.430 g, 1.45 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.7 mL, 6.2 mmol)의 혼합물을 환류온도로 2 시간 가열하였다. 얻은 용액을 실온으로 냉각시키고 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 환류온도로 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2x)로 세척하고, 건조시켜 E-37 (200 mg, 50%)을 갈색 오일로 얻었다. MS 277 (M+H).
(Z)-2-[2-클로로-2-(3-피롤리디닐리덴)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 하이드로클로라이드 (Z-37). E-36 대신 Z-36을 사용한 점을 제외하고는 E-37을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 277 (M+H).
Figure 112009055580714-pct00107
반응식 XVI의 화합물 39 및 41:
t-부틸 (E)-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]- 3-하이드록시-피페리디닐-1-카복실레이트 (38). 0 ℃의 CH2C12 (5 mL) 중의 Se02 (0.5g, 6.06 mmol)의 슬러리를 주사기를 이용하여 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (2.5 mL, 9.09mmol, 5-6 M, 운데칸 중 10%)로 처리하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL) 중의 에틸리덴 26 (1.44g, 4.04mmol)의 용액으로 처리하고, 얻은 혼합물을 12 시간 실온에서 교반하였다. 15% 수성 소듐 티오설페이트 (15mL)를 첨가하여 조심스럽게 반응을 중단시켰고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 15% 수성 소듐 티오설페이트 (15 mL)로 세척, 건조 (MgS04), 여과 및 진공 농축시켰다. 플레쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 0-75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 38 (0.51g, 33%)을 백색 고체로 얻었다. MS 373 (M+H).
(E)-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-3-하이드록시피페리딘 (39). 26 대신 38을 사용한 점을 제외하고는 27을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 273 (M+H).
(E)-t-부틸 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-3-메톡시이미노-피페리디닐-1-카복실레이트 (40). 25 ℃의 CH2Cl2 (15 mL) 중의 38 (0.51g, 1.37mmol)의 용액을 데스-마틴 퍼아이오디난 (0.254g, 0.60mmol)로 처리하 였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL)로 희석, 10% 수성 NaHCO3 (3 x 25 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공 농축하였다. 25 ℃의 메탄올 (36 mL) 중의 피리딘 (6 mL) 내의 잔류물의 용액을 메톡시아민 하이드로클로라이드 (0.835g, 6.0mmol)로 처리하였다. 2 분 후, 반응 혼합물을 가열하여 5 시간 환류시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석, 10% 수성 NaHCO3 (3 x 25 mL)로 세척, 건조 (MgSO4), 여과 및 진공농축하여 40 (230mg, 42%)을 오렌지색 잔류물로 얻었다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS 400 (M+H).
(E)-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-3-메톡시이미노-피페리딘 (41). 26 대신 40을 사용한 점을 제외하고는 27을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 300 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00067
반응식 XVII의 화합물 43:
t-부틸 4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드록-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸에틸리 덴]-3-하이드록시-피페리디닐-1-카복실레이트 (42). 0 ℃의 CH2C12 (5 mL) 중의 Se02 (1.3g, 11.4 mmol)의 슬러리를 주사기를 이용하여 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 (4 mL, 22mmol, 5-6 M, 운데칸 중 10%)로 처리하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL) 중의 에틸리덴 29 (3.4g, 9.1mmol)의 용액으로 처리하고, 얻은 혼합물을 12 시간 실온에서 교반하였다. 15% 수성 소듐 티오설페이트 (15mL)를 첨가하여 조심스럽게 반응을 중단시켰고, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (25 mL)로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 15% 수성 소듐 티오설페이트 (15 mL)로 세척, 건조 (MgS04), 여과 및 진공 농축시켰다. 플레쉬 크로마토그래피 (실리카겔, 0-75% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 42 (1.2g, 34%)을 백색 고체로 얻었다. MS 387 (M+H).
(Z)-4-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)-1-메틸-에틸리덴]-3-하이드록시-피페리딘 (43). 26 대신 42를 사용한 점을 제외하고는 27을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 287 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00068
반응식 XVIII의 화합물 48:
(Z)-t-부틸-3-플루오로-4-옥소피페리디닐-1-카복실레이트 (44)를 미국 특허 5837715에 따라 제조하였다.
(E/Z)-t-부틸 4-(2-에톡시-2-옥소에틸리덴)-3-플루오로피페리디닐-1-카복실레이트 (45). 1-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리디논 대신 44를 사용한 점을 제외하고는 24를 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 288 (M+H).
(E/Z)-t-부틸 4-(2-하이드록시에틸리덴)-3-플루오로피페리디닐-1-카복실레이트 (46). 24 대신 45를 사용한 점을 제외하고는 25를 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 246 (M+H).
(E/Z)-t-부틸 4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-3-플루오로-피페리디닐-1-카복실레이트 (47). 25 대신 46를 사용한 점을 제외하고는 26을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 375 (M+H).
(E/Z)-4-[2-(1,3-디하이드로-1,3-디옥소-2H-이소인돌-2-일)에틸리덴]-3-플루오로피페리딘 트리플루오로아세테이트 (48). 26 대신 47을 사용한 점을 제외하고는 27을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 275 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00069
반응식 XIX의 화합물 Z-53 및 E-53:
에틸 1-[3-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리데닐]-1-플루오로아세테이트 (50). 1-(tert-부톡시카보닐)-4-피페리디논 대신 49를 사용하고, 트리에틸 포스포노아세테이트 대신 트리에틸 2-플루오로포스포노아세테이트를 사용한 점을 제외하고는 24를 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 292 (M +H).
2-[3-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리데닐]-2-플루오로에탄올 (E-51 및 Z-51). 0 ℃의 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 50 (2.68 g, 9.19mmol)의 용액을 질소하에서 수퍼-하이드리드TM (23 mL, 23mmol, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M, Aldrich) 용액으로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 조심스럽게 처리하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석, 10% 수성 NaHC03 (3 x 50 mL)로 세척, 건조 (MgS04) 및 진공 농축시켰다. MPLC (실리카겔, 0-50% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 Z-이성질체 51 (0.84 g, 37%) (MS 250 (M+H))을 무색 오일로 얻고, E-이성질체 51 (0.97 g, 42%) (MS 250 (M+H))을 무색 오일로 얻었다.
(Z)-2-[2-(3-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리데닐)-2-플루오로에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (Z-52). 25 대신 Z-51을 사용한 점을 제외하고는 26을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 379 (M+H).
(E)-2-[2-(3-메틸-1-(페닐메틸)-4-피페리디닐리데닐)-2-플루오로에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (E-52). 25 대신 E-51을 사용한 점을 제외하고는 26을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 379 (M+H).
(Z)-2-[2-플루오로-2-(3-메틸-4-피페리디닐리데닐)-에틸]-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 하이드로클로라이드 (Z-53). 디클로로에탄 (15 mL) 중의 Z-52 (0.550 g, 1.45 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.63 mL, 5.8mmol)을 환류온도로 2 시간 가열하였다. 얻은 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고, 환류온도로 2 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공농축시켜 백색 고체를 얻었다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2x)로 세척하고 건조시켜 Z-53 (260 mg, 55%)을 백색 고체로 얻었다. MS 289 (M+H).
(E)-2-[2-플루오로-2-(3-메틸-4-피페리디닐리데닐)-에틸]-1H-이소인돌-1,3 (2H)-디온 하이드로클로라이드 (E-53). Z-52 대신 E-52를 사용한 점을 제외하고는 Z-52를 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 289 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00070
4-(2-옥소-프로필리덴)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (54). 국제 특허 공보 W00285901에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
4-(1-클로로-2-옥소-프로필리덴)피페리딘-1-카복실산 ter-부틸 에스테르 (55). 25 ℃의 CH2Cl2 (50 mL) 중의 테트라부틸암모늄 클로라이드 (11.1 g, 40.1mmol)의 슬러리를 1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (17.0g, 40.1mmol)으로 처리하고, 얻은 옅은 황색 용액을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 중의 54의 용액으로 처리하고, 3 시간 교반하였다. 옅은 황색 용액을 중탄산 나트륨의 10% 수용액 (100 mL)에 조심스럽게 붓고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석시켜 침전을 유도하고, 여과하여 침전물을 버렸다. 얻은 맑은 용액을 중탄산 나트륨의 10% 수용액 (1 x 100 mL), 브린 (1 x100 mL)으로 세척하고, 건조 (MgS04) 및 진공 농축시켰다. MPLC (0-40% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 55 (1.24g, 34%)을 무색 오일로 얻었다. MS 274 (M+H).
4-(1-클로로-2-하이드록시프로필리덴)피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (56). 에탄올 (25 mL) 중의 55 (1.24 g, 4.53 mmol)의 용액을 25 ℃에서 소듐 보로하이드리드 (102 mg, 2.72 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하여, 5% 염산 수용액 (1 x 25 mL)으로 처리하고, 층을 분리하여, 건조 (MgS04) 시켰다. 얻은 용액을 진공에서 농축시켜 56 (902.1 mg, 72%)을 무색 잔류물로 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. MS 298 (M + Na).
4-[1-클로로-2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)프로필리덴]피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (57). 25 대신 56을 사용한 점을 제외하고는 26을 합성한 것과 동일한 방법으로 제조하였다. MS 427 (M + Na).
2-[(2-클로로-1-메틸-4-피페리디닐리덴)에틸]-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (58). 26 대신 56을 사용한 점을 제외하고는 27을 합성한 것과 동일한 방법으로 제 조하였다. MS 305 (M+H).
Figure 112009055580714-pct00108
에틸 1-[1-디페닐메틸아제티딘-3-일리덴]-1-플루오로아세테이트 (122: R 5 =F). 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트 (0.63 mL, 3.10mmol)를 O ℃의 무수 THF (6 mL) 중의 NaH (오일 중 60%, 115 mg, 2.87mmol)에 첨가하였다. 15 분간 교반 후, 무수 THF (6 mL) 중의 케톤 121 (562 mg, 2.37mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 하룻밤 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석, 포화 NaHC03 (2 x 100 mL)로 세척, 건조 (MgS04), 여과 및 진공 농축시켰다. 조 물질을 크로마토그래피 (100% CH2Cl2)하여 에스테르 122 (R5 = F)를 황색 오일로 얻었다 (392 mg, 66%). MS 326 (M+H).
에틸 1-[1-디페닐메틸아제티딘-3-일리덴]-1-클로로아세테이트 (123; R 5 = Cl.
상기 화합물을 반응에서 트리에틸 2-플루오로-2-포스포노아세테이트 대신 트리에틸 2-클로로-2-포스포노아세테이트를 대신 사용한 점을 제외하고는 앞에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 에스테르 123 (R5 = Cl)를 백색 고체로 분리하였다 (77%). MS 342, 344 (M+H).
2-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일리덴)-2-플루오로에탄올 (124; R 5 = F). DIBAL (톨루엔 중 1 M, 4.2 mL, 4.2 mmol)을 톨루엔 (8 mL) 중의 에스테르 122 (R5 = F) (510 mg, 1.56 mmol)의 용액에 -78 ℃로 수분간 첨가하였다. 반응물을 5 시간 교반한 뒤, 톨루엔 중의 메탈올 용액을 천천히 가하여 반응을 중단시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석, NaOH (1 N, 2 x 50 mL), 물 (50 mL)로 세척, 건조 (MgS04) 및 진공 농축시켜 알콜 124 (R5 = F, 289 mg, 65%)를 에테르/헥산으로 연마하여 옅은 황색 고체로 얻었다. MS 284 (M+H).
2-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일리덴)-2-클로로에탄올 (125; R 5 =Cl).
상기 화합물을 에스테르 122 (R5=F) 대신 에스테르 123 (R5=Cl)를 사용한 점을 제외하고는 앞에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 알콜 125 (R5=Cl)를 크로 마토그래피 (20% 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 백색 고체를 얻었다 (53%). MS 300, 302 (M+H).
2-[2-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일리덴)-2-플루오로에틸]이소인돌-1,3-디온 (126; R 5 =F). DIAD (0.89 mL, 4.489mmol)을 무수 THF (30 mL) 중의 알콜 124 (R5 = F) (1.00 g, 3.533mmol), 트리페닐 포스핀 (1.14 g, 4.34mmol) 및 프탈이미드 (0.648 g, 4.527mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고 36 시간 교반하였다. 휘발성분을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산)하여 프탈이미드 126 (R5 = F) (952 mg, 65%)을 백색 고체로 얻었다. MS 413 (M+H).
2-[2-(1-디페닐메틸아제티딘-3-일리덴)-2-클로로에틸]이소인돌-1,3-디온 (127; R 5 =Cl).
상기 화합물을 미추노부 반응에서 알콜 124 (R5=F) 대신 알콜 125 (R5= Cl)를 사용한 점을 제외하고는 앞에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. 프탈이미드 127 (R5= Cl)을 크로마토그래피 (15% 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하여 백색 고체를 얻었다 (68%). MS 429, 431 (M+H).
2-(2-아제티딘-3-일리덴-2-플루오로에틸)이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드 (128; R 5 =F). 1,2-디클로로에탄 (20 mL) 중의 프탈이미드 126 (R5=F) (350 mg, 0.8491 mmol) 및 ACE-Cl (0.50 mL, 4.65 mmol)을 질소 대기 하에서 환류온도로 24 시간 가열하였다. 냉가 후, 휘발성분을 증발시키고 메탄올 (25 mL)을 얻은 잔류물에 첨가하였다. 이것을 환류온도로 3 시간 가열한 뒤, 메탄올을 증발시켜 128 (R5=F)를 베이지색 분말로 얻었다 (230 mg, 96%). MS 247 (M+H).
2-(2-아제티딘-3-일리덴-2-클로로에틸)이소인돌-1,3-디온-하이드로클로라이드 (129; R 5 =Cl). 상기 화합물을 반응에서 프탈이미드 126 (R5=F) 대신 프탈이미드 127 (R5=Cl)를 사용한 점을 제외하고는 앞에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다. MS 263, 265 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00072
t-부틸 4-(1,2-디클로로에틸리덴)피페리디닐-1-카복실레이트 (131; R 5 = Cl).
CH2Cl2 (120 mL) 중의 30 (R5=Cl) (4.24 g, 16.20mmol) 및 트리에틸아민 (6.8 mL, 48.60mmol)의 용액을 메탄설포닐 클로라이드 (1.9 mL, 24.30mmol)로 0 ℃에서 처리한 뒤, 실온으로 가온하여 하룻밤 교반하였다. 포화 수성 NaHC03 (100 mL)을 첨가하여 얻은 혼합물을 중단시키고, 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 플레쉬 크로마토그래피 (0-20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (3.1 g, 68%)을 백색 고체로 얻었다.
t-부틸 4-(2-클로로-1-플루오로에틸리덴)피페리디닐-1-카복실레이트 (130; R 5 =F). 상기 화합물을 알콜 30 (R5=Cl) 대신 알콜 28 (R5=F)을 사용한 점을 제외하고는 앞에 기재된 방법과 유사하게 제조하였다.
t-부틸 4-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)-1-클로로에틸리덴]피페리디닐-1-카복실레이트 (133; R 5 =Cl; R 9 =메틸; R 10 =벤질).
아세토니트릴 (18 mL) 중의 131 (R5= Cl) (600 mg, 2.14mmol) 및 트리에틸아민 (1.5 mL, 10.71mmol)의 용액을 N-벤질메틸아민 (0.45 mL, 3.43mmol)으로 실온에서 처리하고, 하룻밤 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석, 물 (2 x 10 mL)로 세척, 및 건조 (MgS04)시켰다. 플레쉬 크로마토그래피 (0-15% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (690 mg, 88%)을 백색 고체로 얻었다. MS 365 (M+H).
t-부틸 4-[2-(N-벤질-N-메틸아미노)-1-플루오로에틸리덴]피페리디닐-1-카복실레이트 (132; R 5 =F; R 9 =메틸; R 10 =벤질).
상기 화합물을 클로라이드 131 (R5=Cl) 대신 클로라이드 130 (R5 = F)를 사용한 점을 제외하고는 앞에서 기재한 방법과 유사하게 제조하였다. MS 349 (M+H).
N-벤질-N-메틸-(2-클로로-2-피페리딘-4-일리덴)에틸아민 (135; R 5 =Cl).
133 (R5=Cl) (690 mg, 1.89mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산 (1.5 mL)으로 실온에서 처리하였다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 표제 화합물 (정량적인 양)을 오일로 얻었고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS 265 (M+H).
N-벤질-N-메틸-(2-플루오로-2-피페리딘-4-일리덴)에틸아민 (134; R 5 =F).
상기 화합물을 아민 133 (R5=Cl) 대신 아민 132 (R5=F)을 사용한 점을 제외하고는 앞에서 기재한 방법과 유사하게 제조하였다. MS 249 (M+H).
표 9는 Boc-보호된 아민 (136-147) 및 앞에서 기재한 것과 유사한 방법에 의해 제조된 유도된 아민 (148-159)을 나타내고 있다.
[표 XX]
Figure 112006028166845-pct00073
Figure 112006028166845-pct00074
Figure 112006028166845-pct00075
최종 생성물 제조
7-[4-(2-아미노-1-플루오로-에틸리덴)피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로나프티리딘-3-카복실산 (1). 아세토니트릴 (4 mL) 중의 아민 31 (612 mg, 1.57mmol) 및 트리에틸아민 (0.7 mL, 5.0mmol)의 용액을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-나프피리딘-3-카복실산 (222 mg, 0.787mmol)으로 질소하에 처리하고, 반응 혼합물을 12 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 잔류물을 15 분간 건조시켰다. 고체를 여과하고, 메탄올 (5 mL)에 재현탁시켜 반응 혼합물을 히드라진 (1 mL)으로 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 얻은 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜, 물로 희석하였고, 고체를 여과하여 수집하였다. 회백색 생성물을 물 (3 x 20 mL)로 세척하고, 하룻밤 건조시켜 표제 화합물 1을 얻었다 (40.4 mg, 13%). MS 391 (M+H).
7-[4-(2-아미노-1-플루오로-에틸리덴)피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세트산 염 (5). 아세토니트릴 (4 mL) 중의 아민 31 (311 mg, 0.80mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 4.0mmol)의 용액을 디아세틸 퀴놀리닐 보레이트 17 (300 mg, 0.60mmol)로 질소하에 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고, 반응 혼합물을 12 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉가가시키고, 진공 농축하였고, 잔류물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 잔류물믈 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해시키고, 10% 염산 수용액 (5 mL)으로 실온에서 처리하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물 (10 min)로 희석하였으며, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체 잔류물을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 15 분간 건조시켰다. 고체를 수집하고, 메탄올 (5 mL)에 재현탁시켰으며 반응 혼합물을 히드라진 (1 mL)으로 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고, 얻은 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물 HPLC (역상 C-18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 0-55% 아세토니트릴/물)로 정제하여 5의 트리플루오로아세트산 염 (61.3 mg, 20%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. MS 390 (M+H).
7-[3-(2-아미노-1-플루오로-에틸리덴)아제티딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 (80). 아세토니트릴 (10 mL) 중의 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로나프티 리딘-3-카복실산 (57 mg, 0.2016mmol), 아민 128 (R5=F) (67 mg, 0.2389 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)을 환류온도로 하룻밤 가열하였다. 냉각 후, 휘발물질을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 mL)에 현탁시켰다. 얻은 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켰다. 에탄올 (5 mL)을 상기 고체에 첨가하고, 히드라진 (0.01 mL, 0.3138mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류온도로 1 시간 가열한 뒤, 휘발물질을 증발시켰다. 물 (15 mL)을 잔류물에 첨가하고, 얻은 고체를 여과하여 수집하고, 추가적인 물로 세척 및 건조시켜 87 (49.1 mg, 69%)을 회백색 분말로 얻었다. MS 363 (M+H).
7-[3-(2-아미노-1-플루오로-에틸리덴)아제티딘-1-일]-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (160). 아세토니트릴 (10 mL) 중의 아민 128 (R5=F) (83 mg, 0.2923mmol), 디아세틸 퀴놀리닐 보레이트 83 (111 mg, 0.2413 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL)의 용액을 환류온도로 하룻밤 가열하였다. 휘발물질을 증발시킨 뒤, THF (5 ml) 및 10% HCl 수용액 (4 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 약 1 시간 교반하였다. 얻은 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척 및 건조시켰다. 에탄올 (4 mL) 및 히드라진 (0.01 mL)을 상기 고체에 첨가하고, 반응물을 환류온도로 1.5 시간 가열하였다. 에탄올을 진공에서 증발시키고, 물 (20 mL)을 잔류물질에 첨가하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시켜 160을 황색 고체로 얻었다 (20%). MS 428 (M+H).
7-{4-[2-N-벤질-N-메틸아미노)-1-클로로에틸리덴]피페리딘-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세트산 염 (161).
아세토니트릴 (10 mL) 중의 아민 135 (1.89mmol) 및 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.59mmol)의 용액을 디아세틸 퀴놀리닐 보레이트 19 (727 mg, 1.72mmol)로 질소하에 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고, 24 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, 10% 염산 수용액 (5 mL)로 실온에서 처리하였으며, 하룻밤 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 HPLC (역상, C-18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 30-90% 아세토니트릴/물)로 정제하여 161의 트리플루오로아세트산 염 (632 mg, 56%)을 황색 고체로 얻었다. MS 540 (M+H).
7-{4-[2-N-벤질-N-메틸아미노)-1-클로로에틸리덴]피페리딘-1-일}-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 (162).
아세토니트릴 (7 mL) 중의 아민 135 (0.48mmol) 및 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.0mmol)의 용액을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 (113 mg, 0.40mmol)으로 질소하에 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고, 24 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 실 온으로 냉각시키고, 진공 농축시켜 잔류물을 물로 희석시켰다. 생성물을 여과하여 수집한 뒤, 물 및 소량의 메탄올 세척하여 표제 화합물 (178 mg, 87%)을 백색 고체로 얻었다. MS 511 (M+H).
7-[4-(2-하이드록시에틸리덴)피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로나프티리딘-3-카복실산 (163). 아세토니트릴 (4 mL) 중의 아민 103 (256 mg, 1.06 mmol) 및 트리에틸아민 (0.5 mL, 3.55 mmol)의 용액을 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-나프티리딘-3-카복실산 (200 mg, 0.71 mmol)으로 질소하에 처리하였고, 반응 혼합물을 16 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하고, 하룻밤 건조시켜 표제 화합물 163 (105 mg, 40%)을 얻었다. MS 374 (M+H).
7-[4-(하이드록시에틸리덴)피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1 4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 (164). 아세토니트릴 (4 mL) 중의 아민 103 (146 mg, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 mL, 4.0 mmol)의 용액을 디아세틸 퀴놀리닐 보레이트 17 (125 mg, 0.60 mmol)로 질소하에 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고, 12 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰고 잔류물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (3 mL)에 용해시키고, 10% 염산 수용액 (5 mL)으로 실온에서 처리하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물 (10 min)로 희석하였으며 여 과하여 고체를 수집하였다. 고체 잔류물을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 15 분간 건조시켰다. 고체를 여과하여 157 (5.1 mg, 2.2%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. MS 373 (M+H).
표 4는 앞에 기재한 실험 방법에 의해 제조된 본 발명에 따른 추가 화합물을 나타낸다. 나프티리딘 2-4, 59-63, 69, 및 173-176의 경우에 화합물 1에 대한 방법과 유사한 실험 방법이 이들의 제조에 사용된다. 나프티리딘 171, 172, 및 185에 대해서, 163에 대한 것과 유사한 방법이 사용된다. 나프티리딘 81, 183 및 184에 대해서, 80에 대한 것과 유사한 실험 방법이 사용된다. 나프티리딘 165-170, 177-182, 및 186에 대해, 162에 대한 것과 유사한 방법이 이들의 제조에 사용된다. 퀴놀론 6-15, 64-66, 70, 71, 73,78, 187, 188, 201-204, 206-208, 및 210에 대해, 화합물 5에 대한 것과 유사한 방법이 이들의 제조에 사용된다. 퀴놀론 76, 77, 189, 205 및 209에 대해서, 160에 대한 것과 유사한 방법이 이들의 제조에 사용된다. 퀴놀론 190-200에 대해서, 161에 대한 것과 유사한 방법이 이들의 제조에 사용된다. 퀴놀론 211에 대해서, 163에 대한 것과 유사한 방법이 이들의 제조에 사용된다.
[표 4]
Figure 112006028166845-pct00076
Figure 112006028166845-pct00077
Figure 112006028166845-pct00078
Figure 112006028166845-pct00079
Figure 112006028166845-pct00080
7-[4-(1-클로로-2-메틸아미노에틸리덴)피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세트산 염 (72).
154 (160 mg, 0.24mmol)의 용액을 1,2-디클로로에탄 (4 mL)에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.8 mL, 7.3mmol)로 질소하에 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 환류온도로 가열하고, 3 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 진공 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (5 mL)에 용해시키고, NaHC03 및 물을 실온에서 첨가하여 pH > 7로 조정하였으며, 하룻밤 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물 HPLC (역상 C-18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 35-90% 아세토니트릴/물)로 정제하여 72의 트리플루오로아세트산 염 (37 mg, 27%)을 황색 고체로 얻었다. MS 450 (M+H).
표 10은 앞의 방법과 유사한 방법에 의해 제조된 최종 생성물 (74, 75, 79, 213-220)을 나타낸다.
[표 10]
Figure 112006028166845-pct00081
Figure 112006028166845-pct00082
Figure 112006028166845-pct00083
1-사이클로프로필-6-플루오로-8-메톡시-7-[4-(2-메틸아미노에틸리덴)피페리딘-1-일]-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복실산 트리플루오로아세트산 염 (221).
메탄올/포름산 (v/v=20/1) (14 mL) 중의 161 (70 mg, 0.11mmol)의 용액을 10% Pd/C (35 mg, 7.3mmol)로 질소하에 실온에서 처리하고, 3 시간 교반하였다. 얻은 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔류물을 HPLC (역상 C-18 컬럼, 0.1% 트리플루오로아세트산을 함유하는 35-90% 아세토니트릴/물)로 정제하여 221의 트리플루오로아세트산 염 (8.3 mg, 15%)을 황색 고체로 얻었다. MS 416 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00084
7-[4-(2-아미노-1-플루오로에틸리덴)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카복실산 (68). 톨루엔 (75 mL) 중의 아민 31 (534 mg, 1.94 mmol) 퀴놀론 67 (587 mg, 1.46mmol) (EP1031569에 기재된 방법에 따라 제조), 세슘 카보네이트 (717 mg, 2.2mmol), (1S)-[1,1'-비나프탈렌]-2,2'-디일비스[디페닐포스핀] (137 mg, 0.22mmol)의 용액을 Pd2(dba)3 (66 mg, 0.072mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 12 시간 후, 얻은 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰으며, 잔류물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하였다. MPLC (0-100% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 진한 염산 (5 mL)에 용해시키고, 가열하여 환류시켰다. 3 시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물 (10 min)로 희석시켰으며, 여과하여 고체를 수집하였다. 고체 잔류물을 물 (3 x 5 mL)로 세척하고, 15 분간 건조시켰다. 고체를 수집하고, 메탄올 (5 mL)에 재현탁시켰으며, 반응 혼합물을 히드라진 (1 mL)으로 처리하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 가열하여 환류시켰으며, 얻은 혼합물을 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하였고, HPLC (역상 C-18 컬럼, 0.1% 트리 플루오로아세트산을 함유하는 0-55% 아세토니트릴/물)로 정제하여 표제 화합물 68의 트리플루오로아세트산 염 (75 mg, 12%)을 옅은 황색 고체로 얻었다. MS 438 (M+H).
Figure 112006028166845-pct00085
7-[4-(2-아세틸아미노-에틸리덴)-피페리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-[1,8]나프티리딘-3-카복실산 (222).
피리딘 (1 mL) 중의 59 (25 mg, 0.067mmol) 및 아세틱 안하이드리드 (94 μL, 0.100mmol)의 혼합물을 12 시간 25 ℃로 교반하였다. 얻은 혼합물을 진공 농축시키고, 잔류물을 물 (3 x 10 mL)로 세척하였으며, 하룻밤 건조시켜 표제 화합물 222 (15 mg, 54%)을 얻었다. MS 415 (M+H).
생물학적 활성
본 발명에 기재된 화합물은 그들의 신규 구조로 인해 항생 활성을 가지고, 인간 및 동물에서 세균 감염을 치료하기 위한 항생제로서 유용하다.
최소 저해 농도 (MIC)는 당업계에서 널리 사용되고 있는 시험관내 (in vitro) 항생 활성에 대한 지표이다. 시험관내 항미생물 활성은 National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS)의 시험 방법에 따라 마이크로희석 브로스 방법 (microdilution broth method)에 의해 결정하였다. 이 방법은 NCCLS Document M7-A4, Vol. 17, No. 2, "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Test for Bacteria that Grow Aerobically--Fourth Edition"에 기재되어 있고, 참고로서 여기에 포함되어 있다.
이 방법에서, 양이온 조절된 Mueller-Hinton broth 중의 약물의 2-배 연속 희석물을 마이크로희석 트레이내의 웰에 첨가하였다. 시험 생물은 웰에 첨가된 후의 시험 생물의 최종 농도가 약 5 X 104 CFU/웰이 되도록 활발히 증식하고 있는 브로스(broth)의 탁도를 조절함으로써 제조하였다.
마이크로희석 트레이에 접종한 후, 트레이를 35 ℃에서 16-20 시간 배양한 뒤, 측정하였다. MIC는 시험 생물의 증식을 완전히 저해하는 시험 화합물의 최소 농도이다. 시험 화합물을 함유하고 있는 웰에서의 증식량을 각 트레이에 사용된 증식-대조군 웰 (시험 화합물 없음)에서의 증식량과 비교하였다. 표 5에 기재한 대로, 본 발명의 화합물은 다양한 병원성 세균에 대하여 시험되었고, 시험된 생물에 다라 일정 범위의 활성을 나타냈다.
표 5. 본 발명에 따른 일부 화합물의 MIC 값 (μg/mL)
(A: Staphylococcus aureus OC4172; 균주 B, C, 및 D는 QRDR 영역 내에서 서 로 다른 배치의 아미노산 치환을 가지는 Streptococcus pneumnoniae의 플루오로퀴놀론-내성 임상 분리주이다; E: Streptococcus pneumoniae ATCC 49619)
Figure 112009055580714-pct00109
Figure 112006028166845-pct00087
Figure 112006028166845-pct00088
*ND = 측정하지 않음

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 그의 부분입체 이성질체, 거울상 이성질체, 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물:
    [화학식 1]
    Figure 112012002397817-pct00089
    상기 식에서,
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    m은 1 내지 3의 정수이며;
    z는 0 내지 3의 정수이고;
    R은 수소, 하이드록시 및 C1-8알콕시로부터 선택되고;
    R2는 수소이며;
    R3 및 R4는 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시, C1-8알콕시, C1-8알킬티오, C1-8알킬, C2-8알케닐 및 C2-8알키닐로부터 독립적으로 선택되고;
    R5는 수소, 하이드록시, 할로겐, C1-8알킬, 6- 내지 10-원 아릴, C1-8알콕시 및 C1-8알킬티오로부터 선택되며;
    R6은 C1-8알킬, 하이드록시, C1-8알콕시, C1-8알킬티오, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 6- 내지 10-원 아릴, C1-8알콕시이미노 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나; R5 및 R6은 연결되어 4- 내지 7-원 카보사이클릭 환을 형성하고, 상기 환의 각각의 탄소 원자는 R12에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
    R12는 할로겐, 아미노, 하이드록시, C1-8알콕시, C1-8알킬티오, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, 옥소, C1-8알콕시이미노 및 하이드록시이미노로 구성된 그룹에서 선택되고;
    E는 하기 1) 내지 3)으로 구성된 그룹 중에서 선택되며;
    1)
    Figure 112012002397817-pct00090
    상기 식에서,
    q는 1 내지 3의 정수이며,
    R7 및 R8은 수소 및 C1-8알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 연결되어 3- 내지 6-원 카보사이클릭 환을 형성하거나, R7 또는 R8는 R9 또는 R10에 독립적으로 연결되어 R9 또는 R10에 결합된 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    R9 및 R10은 수소, C1-8알킬, 아실, C1-8알콕시카보닐 및 설포닐로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R9 및 R10은 연결되어 이들이 결합된 질소원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    2)
    Figure 112012002397817-pct00091
    상기 식에서,
    q는 위에서 정의된 것과 같으며;
    R7 및 R8은 수소 및 C1-8알킬로부터 각각 독립적으로 선택되거나, R7 및 R8은 연결되어 3- 내지 6-원 카보사이클릭 환을 형성하고;
    R9는 수소, C1-8알킬, 아실, C1-8알콕시카보닐 및 설포닐로부터 선택되고; 및
    3) C2-8알케닐;
    A는 N 또는 C(R11)이며, R11은 수소, C1-8알킬, 할로겐, 디플루오로메톡시, 하이드록시, C1-8알콕시, C1-8알킬티오, 및 시아노로 구성된 그룹에서 선택되고;
    X는 C 또는 N이며, X가 C이면 a는 이중 결합이고 b는 단일 결합이며, X가 N이면 a는 단일 결합이고 b는 이중 결합이며;
    Y는 N(R1) 또는 C(R1)이되, Y가 N(R1)이면 X는 C이고, Y가 C(R1)이면 X는 N이며, R1은 C3 내지 C6 사이클로알킬, C4 내지 C6 헤테로사이클로알킬, C1-8알킬, C2-8알켄, 6-원 아릴 및 6-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    단, A가 C(R11), X가 C, Y가 N(R1)이면, R11 및 R1은 연결되어 6-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나,
    A가 C(R11), X가 C, Y가 N(R1)이면, R2 및 R1은 연결되어 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나,
    A가 C(R11), X가 C, Y가 N(R1)이면, R2 및 R은 연결되어 5-원 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있고,
    상기 헤테로사이클릭 환은, 다르게 명시되지 않는 한, 완전 또는 부분적 포화된 4- 내지 7-원 모노사이클릭, 7- 내지 11-원 비사이클릭, 또는 10- 내지 15-원 트리사이클릭 환 시스템이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 C(OCH3), C(OCHF2) 또는 N인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y가 N(R1)이고, R1이 C3 내지 C6 사이클로알킬로부터 선택되는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, E가
    Figure 112006028166845-pct00092
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, m이 1이고 n은 1이거나, m은 2이고 n은 2인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, z가 0, 또는 R6이 메틸이고 z가 1인 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, q가 1인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R9가 수소, 메틸, 또는 에틸이고, R10이 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112006028166845-pct00093
    Figure 112006028166845-pct00094
    Figure 112006028166845-pct00095
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112006028166845-pct00096
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물.
    Figure 112006028166845-pct00097
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물:
    Figure 112006028166845-pct00098
  14. 치료학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 세균 감염에 의해 야기되거나 기인된 증상을 가지는 대상 치료용 약제.
  15. 예방학적 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 대상에서 세균 감염에 의해 야기되거나 기인된 증상 예방용 약제.
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