JP2012162529A - 7−アミノアルキリデニル−複素環式キノロンおよびナフチリドン - Google Patents
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Abstract
Description
で表される化合物の開示に興味が持たれる。
で表される1,4−ジヒドロキノロンおよびナフチリジン抗菌物質が特許文献11に開示されている。
てR9が水素、C1−C4アルカニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニルまたはC3−C6縮合もしくはスピロ環状アルキル環から選択される化合物に興味が持たれる。キノロンカルボン酸の7位に置換ピペリジンを有する化合物の場合のとりわけ好適な置換基は3−アミノ−4−メチル、3−アミノ−4,4−ジメチル、3−アミノ−4−スピロシクロプロピル、3−アミノ−6−シクロプロピル、3−アミノメチル、4−アミノメチルおよび3−メチルアミノである。キノロンカルボン酸核の7位に置換ピロリジンを有する化合物の場合の好適な置換基には、3−(1−アミノエチル)、3−アミノメチル、4−(1−アミノエチル)−2,2−ジメチルおよび2−アミノメチルが含まれる。キノロンカルボン酸の7位にアゼチジン置換基を有する化合物では、置換基である3−アミノ、3−アミノメチルおよび3−(1−アミノ−1−メチル)エチルを有する化合物が好適な例に含まれる。
で表される化合物が開示されている。キノロンカルボン酸の7位にピペリジン置換基が存在する場合、置換基である4−アミノ−3−メチル、4−メチルアミノ−3−メチル、4−ヒドロキシ−3−メチルを有する化合物がそれの好適な例に含まれる。
で表される抗ウイルス性化合物が特許文献38に開示されている。
で表される抗ウイルス性化合物が特許文献39に開示されている。
で表される化合物が特許文献40に開示されている。
本出願者らは、耐性菌に対して有効でありかつ従来技術よりも有意な活性利点を示す新規な一連のキノロンおよび関連化合物を見いだした。特に、本発明は、式(I)
nは、1から3の整数であり、
mは、1から3の整数であり、
zは、0から3の整数であり、
Rは、水素、ヒドロキシおよびアルコキシから選択され、
R2は、水素であり、
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから選択され、
R5は、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシおよびアルキルチオから選択され、
R6は、独立して、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシイミノおよびハロゲンから選択されるか、或はR5とR6が一緒になって4員から7員の炭素環状環を形成しており、ここで、前記環の各炭素原子は場合によりR12で置換されていてもよく、ここで、R12は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、
アルコキシイミノおよびヒドロキシイミノから成る群から選択され、
Eは、
1)
qは、1から3の整数であり、
R7およびR8は、各々独立して、水素およびアルキルから選択されるか、或はR7とR8が一緒になって3から6員の炭素環状環を形成しているか、或はR7またはR8のいずれかが独立してR9またはR10のいずれかと一緒になってR9またはR10が結合している窒素原子を含有する複素環式環を形成していてもよく、ここで、R9およびR10は、各々独立して、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルから選択されるか、或は、R9とR10が一緒になってこれらが結合している窒素原子を含有する複素環式環を形成している、
2)
qは、この上で定義した通りであり、
R7およびR8は、各々独立して、水素およびアルキルから選択されるか、或はR7とR8が一緒になって3から6員の炭素環状環を形成しており、そしてR9は、水素、アルキル、アシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニルから選択される、および
3)アルケニル、
から成る群から選択され、
Aは、NおよびC(R11)、ここで、R11は、水素、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオおよびシアノから選択される、から選択され、
Xは、CおよびNから選択され、ここで、XがCの時にはaが二重結合でbが単結合であり、そしてXがNの時にはaが単結合でbが二重結合であり、そして
Yは、N(R1)およびC(R1)から選択されるが、但しYがN(R1)の時にはXがCであり、そしてYがC(R1)の時にはXがNであることを条件とし、ここで、R1は、C3からC6のシクロアルキル、C4からC6のヘテロシクロアルキル、アルキル、アルケン、6員のアリールおよび6員のヘテロアリールから選択されるが、但し
AがC(R11)であり、XがCでありそしてYがN(R1)の時にはR11とR1が一緒になって6員の複素環式環を形成していてもよいか、或は
AがC(R11)であり、XがCでありそしてYがN(R1)の時にはR2とR1が一緒になって一環状もしくは二環状の複素環式環を形成していてもよいか、或は
AがC(R11)であり、XがCでありそしてYがN(R1)の時にはR2とRが一緒になって5員の複素環式環を形成していてもよい、
ことを条件とする]
に従う構造を有する化合物、またはこれの光学異性体、ジアステレオマーまたは鏡像異性体、薬学的に受け入れられる塩、水化物またはプロドラッグに関する。
本主題発明は式(I)
で表される化合物を提供するものである。
ルブチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、2−ヘキシルおよび2−メチルペンチルが含まれる。「アルコキシ」基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じる酸素エーテルである。「シクロアルキル」基は環の炭素を3から8個、好適には環の炭素を5から7個含有する。そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル基およびアルコキシ基は、独立して、これらに限定するものでないが、ヒドロキシイミノ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アルコキシ、オキソ、アルコキシイミノ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、CN、ニトロ、-OCOR13, -OR13, -SR13, -SOR13, -SO2R13, -COOR13, -NR13R14, -CONR13R14, -OCONR13R14, -NHCOR13, -NHCOOR13および-NHCONR13R14[ここで、R13およびR14は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アラルキル、ヘテロアラルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択されるか、或は、R14とR15が一緒になってこれらが結合している窒素原子を含有する複素環式環を形成していてもよい]を包含する群の一員で置換されていてもよい。
ル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル−N−オキサイド、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジニル、フロピリジニル(例えばフロ[2,3−c]ピリジニル、フロ[3,2−b]ピリジニルまたはフロ[2,3−b]ピリジニル)、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[4,5−b]ピリジニルまたはイミダゾ[4,5−c]ピリジニル)、ナフチリジニル、フタラジニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、チエノフリル、チエノピリジルおよびチエノチエニルが含まれる。そのようなヘテロアリール基は、それが有する水素原子の中の1から3個が独立してアリール、ヘテロアリール、ハロゲン、OH、CN、メルカプト、ニトロ、アミノ、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルコキシ、C1−C8−アルキルチオ、C1−C8−アルキル−アミノ、ジ(C1−C8−アルキル)アミノ、(モノ−、ジ−、トリ−およびパー)ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、C1−C8−アルキル−CO−O−、C1−C8−アルキル−CO−NH−またはカルボキサミドに置き換わっていることで置換されていてもよい。
本発明の化合物を製造する時、所望生成物の収率を高くする目的で合成段階の順序を変えてもよい。加うるに、本分野の技術者はまた合成を成功裏に行うには反応、溶媒および温度を賢明に選択することが重要な要素であることも認識するであろう。最適な条件などの決定は常規ではあるが、以下に示すスキームの指針を用いていろいろな化合物を同様な様式で生じさせることができることは理解されるであろう。
応が最良に起こることでいくらか起こる望まれない副反応が回避されそして/または反応収率が高くなることを容易に理解するであろう。本分野の技術者は、しばしば、そのような収率の向上を達成するか或は望まれない反応を回避する目的で保護基を用いる。そのような操作の例を例えばT.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesisに見ることができる。
スキームVIに、Eが
ヒドに塩基助長オレフィン化反応、例えばこれらに限定するものでないが、Wittig反応などを受けさせることでRcが水素またはアルキルであるLVIIを生じさせることができる。保護基PをLVIIから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでEがアルケニルであるアミンIII(LVIII)を生じさせる。また、式XVIIIで表されるアルコールからEが
能である。保護基PをXXから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでEが
、R7またはR8の一方が水素の場合、光延反応を用いて、前記アルコールXXVIIをフタルイミドおよびアゾジカルボン酸ジアルキルと反応させてそれの直接的置換を達成した後にヒドラジンによるフタルイミドの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでアミンXXXを生じさせることも可能である。保護基PをXXIXから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでR8が水素でありそしてR9とP”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しているアミンVを生じさせることができる。
でないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を0℃から120℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で1から24時間受けさせることで相当するアルコールXXXIIIを生じさせることができる。別法として、前記カルボニル化合物に適切に置換されている有機金属剤、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることでR8がアルキルである相当するアルコールXXXIIIを生じさせることも可能である。後者の変換に適した溶媒には、温度が−78℃から20℃の範囲のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエンが含まれ、時間は30分から48時間である。R7またはR8の一方が水素の場合、XXXIIIが有するアルコール官能から脱離基、例えばこれらに限定するものでないが、XXXIVの場合のようなブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を0℃から120℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で1から24時間起こさせることでXXXIVをアミンXXXVIに変化させる。保護基PをXXXVIから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでEが
Iの場合と同様な様式で実施してもよい。Raが水素またはアルキルであるカルボニル化合物XXXVIIに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を0℃から120℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で1から24時間受けさせることでRaが水素またはアルキルであり、Rbの一方が水素でもう一方のRbがヒドロキシである相当するアルコールXXXVIIIを生じさせることができる。別法として、Raがアルキルである前記カルボニル化合物XXXVIIに適切に置換されている有機金属剤、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることでRaがアルキルであり、Rbの一方がアルキルでもう一方のRbがヒドロキシルである相当するアルコールXXXVIIIを生じさせることも可能である。最後に、Raが水素またはアルキルであるカルボニル化合物XXXVIIまたはRaが水素またはアルキルであり、Rbの一方が水素でもう一方のRbがヒドロキシルであるアルコールXXXVIIIに求核フッ素置換用反応体、例えばこれらに限定するものでないが、(N−エチルエタンアミナト)トリフルオロ硫黄(DAST)または三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor)を用いたフッ素置換を0℃から60℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で1から24時間受けさせることでXXXVIII[カルボニル化合物XXXVIIを基質として用いた場合にはRaが水素またはアルキルでRbがフッ素であり、そしてアルコールXXXVIIIを基質として用いた場合にはRaが水素またはアルキルであり、Rbの一方が水素でもう一方のRbがフッ素である]を生じさせることも可能である。ハロゲン置換アルキリデンXXXVIIIにカルボニル化を遷移金属触媒、例えばこれらに限定するものでないが、酢酸パラジウム、ジカルボニルビス(トリフェニルホスフィン)ニッケルまたはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどの存在下で2番目の添加剤、例えばメタノールなどを場合により溶媒として存在させるか或は溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で一酸化炭素雰囲気下0℃から120℃の範囲の温度で1から24時間受けさせることでエステルXXXIXを生じさせることができる。XXXIXに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を0℃から120℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で1から24時間受けさせることでq=1の相当するアルコールXLを生じさせることができる。このアルコールXLから脱離基XLI、例えばこれらに限定するものでないが、ブロマイド、メシレートまたはトシレートなどへの変換を標準的条件下で起こさせそして前記脱離基を適切に置換されているアミンに置き換える置換を0℃から120℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイドまたはテトラヒドロフランなど中で1から24時間起こさせることで前記アルコールXLをアミンXLIIIに変化させる。保護基PをXLIIIから本分野の技術者に公知の標準的な条件下で除去することでEが
生じさせることも可能である。ヒドラジンによるフタルイミドXLIIの脱保護を溶媒、例えばメタノールまたはエタノールなど中で起こさせることでアミンXLIIIを生じさせる。保護基PをXLIIから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでR7およびR8が水素であり、R9とP”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しておりそしてR5がCRaRaRbであるアミンVを生じさせることができる。
起こさせることでアミンXLVIIIを生じさせることができる。保護基PをXLVIIIから本分野の技術者に公知の標準的条件下で除去することでR7およびR8の一方が水素でもう一方がアルキルであり、R9とP”がこれらが結合している窒素と一緒になってフタルイミド基を形成しており、R5が置換もしくは分枝鎖アルキルでありそしてqが1であるアミンVを生じさせることができる。
を起こさせることでアルキル置換ケトンLを生じさせる。ケトンLにエポキシ化剤、例えばこれらに限定するものでないが、ジメチルジオキシランまたはm−クロロ過安息香酸などによるエポキシ化を受けさせることでオキシランLIを生じさせる。LIに作用剤、例えばこれらに限定するものでないが、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムまたはピリジニウムポリ(フッ化水素)などおよび酸水溶液を用いたプロトデシリル化(protodesilylation)を受けさせて付随的にエポキシド環の開環を起こさせることでケトンLIIを生じさせる。LIIの環付加は、LIIに塩基、例えばこれらに限定するものでないが、ナトリウムメトキサイドなどによる処理を受けさせてLIIIを生じさせることで達成可能である。α,β−不飽和ケトンLIIIに還元剤、例えばこれらに限定するものでないが、水素化ジイソブチルアルミニウム、トリエチルホウ水素化リチウムまたはホウ水素化ナトリウムなどによる還元を0℃から120℃の範囲の温度の溶媒、例えばこれらに限定するものでないが、トルエン、塩化メチレンまたはテトラヒドロフランなど中で1から24時間受けさせることで、ヒドロキシ保護基を除去した後にR12の一方が水素でもう一方のR12がヒドロキシである相当するアルコールLIVを生じさせることができる。別法として、LIIIに適切に置換されている有機金属試薬、例えば有機リチウム種またはグリニヤール試薬などによる求核付加を受けさせることで、ヒドロキシ保護基を除去した後にR12の一方がアルキルでもう一方のR12がヒドロキシである相当するアルコールLIVを生じさせることも可能である。後者の変換に適した溶媒には、温度が−78℃から20℃の範囲のジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたはトルエンが含まれ、時間は30分から48時間である。最後に、カルボニル化合物LIIIに求核フッ素置換用反応体、例えばこれらに限定するものでないが、(N−エチルエタンアミナト)トリフルオロ硫黄(DAST)または三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄(Deoxofluor)を用いたフッ素置換を0℃から60℃の範囲の温度の適切な溶媒、例えば塩化メチレンなど中で1から24時間受けさせることで、ヒドロキシ保護基を除去した後にR12がフッ素であるアルコールLIVを生じさせることができる。
を形成しておりそしてqが1である相当する第二級アミンIIIを生じさせる。
前駆体の調製−複素環核
複素環核、例えば1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフトピリジン−3−カルボン酸、9,10−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−3−メチル−7−オキソ−7H−ピリド[1,2,3−de]−1,4−ベンズオキサジン−6−カルボン酸、1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸、7−クロロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフチリジン−3−カルボン酸および1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−7−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸などの全部を文献の方法(この上に示した複素環核調製の一般的手順に関する考察を参照)に従って調製するか或は商業源から購入した。
ジアシルキノリニルボレートの調製を米国特許第5,157,117号に報告されている手順で実施した。ホウ酸(2.4g、38.7ミリモル)と無水酢酸(13.8mL、146ミリモル)と塩化亜鉛(52mg、0.38ミリモル)の混合物を110℃に1.5時間温め、酢酸(51mL)で処理した後、110℃で更に1時間撹拌した。その結果として得た混合物を60℃に冷却し、1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−6,7−ジフルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−キノリン−3−カルボン酸(18)(7.3g、25.9ミリモル)および酢酸(26mL)で処理した。その結果として生じた溶液を60℃に5時間温め、室温に冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物を水(50mL)で処理した後、固体を濾過で集めた。その結果として得た固体を水(3x50mL)で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物を白色固体として得て、これをそのまま次の反応で用いた。
4−(2−エトキシ−2−オキソエチリデン)ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(24)の調製をSato他、Heterocycles、2001、54、747に記述されている手順に従って実施した。
26(380mg、1.03ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に溶解させることで生じさせた室温の溶液をトリフルオロ酢酸(1mL)で処理した。1時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物27(363mg、100%)を油と
して得た。MS 257(M+H)。
水素化ナトリウム(1.50g、37.6ミリモル)をTHF(100mL)に入れることで生じさせた0℃のスラリーに窒素下でホスホノ酢酸トリエチル(8.12mL、37.6ミリモル)をシリンジで加えることによる処理を注意深く受けさせた。30分後の反応混合物を臭化アリル(3.3mL、37.6ミリモル)で処理した後、その結果として得た混合物を12時間かけて25℃になるまで温めた。その結果として得た混合物を再び0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.50g、37.6ミリモル)で処理した後、その結果として生じたスラリーを0℃で30分間撹拌した。1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノン(5.0g、25ミリモル)をTHF(50mL)に入れることで生じさせた溶液をカニューレで10分間かけて加えた後、その結果として生じた溶液を12時間かけて25℃になるまで温めた。この反応物に15%の重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加して反応をクエンチさせた後、その結果として得た混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、15%の重炭酸ナトリウム水溶液(2x100mL)で洗浄した後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(0−50%のEtOAc/ヘキサン)による精製で表題の化合物(1.93g、25%)を黄色油として得た:MS(M+H)=310。
水素化ナトリウム(1.50g、37.6ミリモル)をTHF(100mL)に入れることで生じさせた0℃のスラリーに窒素下でホスホノ酢酸トリエチル(8.12mL、37.6ミリモル)をシリンジで加えることによる処理を注意深く受けさせた。30分後の反応混合物に臭素(1.95mL、37.6ミリモル)を滴下漏斗から10分かけて加えることによる処理を受けさせた後、その結果として生じた混合物を3時間撹拌した。この反応混合物を水素化ナトリウム(1.50g、37.6ミリモル)で処理した後、その結果として生じたスラリーを0℃で30分間撹拌した。1−ベンジルピペリジン−4−オン(5.0g、25ミリモル)をTHF(50mL)に入れることで生じさせた溶液をカニューレで10分間かけて加えた後、その結果として生じた溶液を12時間かけて25℃になるまで温めた。この反応物に15%の重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加して反応をクエンチさせた後、その結果として得た混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、15%の重炭酸ナトリウム水溶液(2x100mL)で洗浄した後、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(0−50%のEtOAc/ヘキサン)による精製で表題の化合物(6.35g、74%)を赤色−オレンジ色の油として得た:MS(M+=H)=339。
25(191mg、0.5ミリモル)の溶液をCH2Cl2(10mL)に溶解させ、室温においてトリフルオロ酢酸(0.5mL)で処理した。1時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物(64mg、100%)を油として得た。MS
129(M+H)。
アルコール28(0.5064g、2.064ミリモル)をCH2Cl2(10mL)に入れて、これに室温でピリジン(0.23mL、2.8ミリモル)に続いてクロロ蟻酸エチル(0.22mL、2.2ミリモル)を加えた。撹拌を一晩行った後、飽和NH4Cl水溶液(10mL)を加えて、その混合物をCH2Cl2(5x10mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカ使用クロマトグラフィー(20%のEtOAc/ヘキサンを溶離剤として)にかけることで表題の化合物106(0.4546g、69%)を透明な油として得た。MS 318(M+H)。
化合物106(0.1787g、0.5631ミリモル)をCH2Cl2(3mL)に入れて、これにTFA(0.56mL、7.3ミリモル)を加え、この混合物を3時間撹拌した後、全揮発性材料を真空下で除去することで粗表題化合物を得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS 218(M+H)。
アルコール30(6.01g、23.0ミリモル)をCH2Cl2に入れて、これに室温でDess−Martin試薬(21.17g、49.9ミリモル)を空気に開放された状態で加えて、その反応混合物を一晩撹拌した後、この混合物を飽和Na2S2O3水溶液(60mL)そして飽和NaHCO3水溶液(3x30mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカ使用クロマトグラフィー(25%のEtOAc/ヘキサンを溶離剤として)にかけることで表題の化合物108(5.22g、88%)を白色の結晶性固体として得た。MS 260(M+H)。
臭化メチルトリフェニルホスホニウム(5.51g、15.4ミリモル)をTHF(40mL)に入れて、これを0℃でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(15.4mL、THF中1.0M)で処理して20分間撹拌した後、化合物108(2.05g、7.89ミリモル)をTHF(15mL)に入れてカニューレで添加し、その混合物を3時間撹拌した後、室温になるまで温めた。この混合物に飽和NH4Cl水溶液(20mL)を加えて反応をクエンチさせた後、その水層にEtOAc(6x20mL)による抽出を受けさせた。その有機層を一緒にしてNa2SO4で乾燥させ、濃縮した後、シリカ使用クロマトグラフィー(0−10%のMeOH/CH2Cl2を用いた勾配溶離)にかけることで表題の化合物109(1.94g、96%)を白色の結晶性固体とし得た。MS
258(M+H)。
化合物109(0.1415g、0.5489ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に入れて、これにTFA(0.55mL、7.1ミリモル)を加え、この混合物を3時間撹
拌した後、全揮発性材料を真空下で除去した。そのようにして得た粗表題化合物をさらなる精製無しに用いた。MS 158(M+H)。
,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−2−イル)エチリデン]−1−ピペリジン(27)に関して記述した様式と同様な様式で実施した。
102(0.50g、1.17ミリモル)とクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.7mL、6.2ミリモル)をジクロロエタン(10mL)に入れることで生じさせた混合物を還流温度に2時間温めた。その結果として生じた溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール(50mL)に溶解させた後、還流温度に2時間温めた。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで白色固体を得た。その残留物をジエチルエーテル(2x)で洗浄した後、乾燥させることで表題の化合物(432mg、100%)をオレンジ色の油として得た。MS 336(M+H)。
(E/Z)−クロロ(1−ベンジル−3−ピロリジニリデン)酢酸エチル(34)
調製を1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わりに1−ベンジル−ピロリジン−3−オンを用いかつホスホノ酢酸トリエチルの代わりに2−クロロホスホノ酢酸トリエチルを用いる以外は24の合成と同じ手順で実施した。MS 280(M+H)。
調製を24の代わりに34を用いる以外は25の合成と同じ手順で実施した。MS 283(M+H)。
調製を25の代わりに35(1.58g)を用いる以外は26の合成と同じ手順で実施した。E/Z異性体にMPLC(0−45%の酢酸エチル/ヘキサン)による分離を受けさせることでZ−36[430mg、MS 367(M+H)]を赤色がかった油として得かつE−36[420mg、MS 367(m+H)]を赤色がかった油として得た。
E−36(0.430g、1.45ミリモル)とクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.7mL、6.2ミリモル)をジクロロエタン(10mL)に入れることで生じさせた混合物を還流温度に2時間温めた。その結果として生じた溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール(50mL)に溶解させた後、還流温度に2時間温めた。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで白色固体を得た。その残留物をジエチルエーテル(2x)で洗浄した後、乾燥させることでE−37(200mg、50%)を褐色の油として得た。MS 277(M+H)。
調製をE−36の代わりにZ−36を用いる以外はE−37の合成と同じ手順で実施した。MS 277(M+H)]。
(E)−4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)エチリデン]−3−ヒドロキシ−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(38)
SeO2(0.5g、6.06ミリモル)をCH2Cl2(5mL)に入れることで生じさせた0℃のスラリーにt−ブチルヒドロパーオキサイド(2.5mL、9.09ミリモル、5−6M、ウンデカン中10%)をシリンジで加えることによる処理を受けさせた。20分後の反応混合物をエチリデン26(1.44g、4.04ミリモル)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた溶液で処理した後、その結果として得た混合物を室温で12時間撹拌した。この反応物に15%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)を添加することで反応を注意深くクエンチさせた後、その反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層を15%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−75%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で表題の化合物38(0.51g、33%)を白色の固体として得た。MS
373(M+H)。
調製を26の代わりに38を用いる以外は27の合成と同じ手順で実施した。MS 273(M+H)]。
−イル)エチリデン]−3−メトキシイミノ−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(40)
38(0.51g、1.37ミリモル)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた25℃の溶液をDess−Martinペリオジナン(0.254g、0.60ミリモル)で処理した。1時間後の反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈し、10%のNaHCO3水溶液(3x25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。その残留物をピリジン(6mL)とメタノール(36mL)に入れることで生じさせた25℃の溶液を塩酸メトキシアミン(0.835g、6.0ミリモル)で処理した。2分後の反応混合物を還流に5時間温め、酢酸エチル(25mL)で希釈し、10%のNaHCO3水溶液(3x25mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮することで40(230mg、42%)をオレンジ色の残留物として得た。その残留物をさらなる精製無しに次の段階で用いた。MS 400(M+H)。
調製を26の代わりに40を用いる以外は27の合成と同じ手順で実施した。MS 300(M+H)]。
(Z)−4−[2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)−1−メチルエチリデン]−3−ヒドロキシ−ピペリジニル−1−カルボン酸t−ブチル(42)
SeO2(1.3g、11.4ミリモル)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた0℃のスラリーにt−ブチルヒドロパーオキサイド(4mL、22ミリモル、5−6M、ウンデカン中10%)をシリンジで加えることによる処理を受けさせた。20分後の反応混合物をエチリデン29(3.4g、9.1ミリモル)をCH2Cl2(15mL)に入れることで生じさせた溶液で処理した後、その結果として得た混合物を室温で12時間撹拌した。この反応物に15%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)を添加することで反応を注意深くクエンチさせた後、その反応混合物をCH2Cl2(25mL)で希釈した。層分離を起こさせた後、その有機層を15%のチオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、0−75%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で表題の化合物42(1.2g、34%)を白色の固体として得た。MS 387(M+H)。
調製を26の代わりに42を用いる以外は27の合成と同じ手順で実施した。MS 287(M+H)]。
t−ブチル−3−フルオロ−4−オキソピペリジニル−1−カルボキシレート(44)の調製を米国特許第5837715号に従って実施した。
調製を1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わりに44を用いる以外は24の合成と同じ手順で実施した。MS 288(M+H)。
調製を24の代わりに45を用いる以外は25の合成と同じ手順で実施した。MS 246(M+H)。
調製を25の代わりに46を用いる以外は26の合成と同じ手順で実施した。MS 375(M+H)。
調製を26の代わりに47を用いる以外は27の合成と同じ手順で実施した。MS 2
75(M+H)。
1−[3−メチル−1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニリデニル]−1−フルオロ酢酸エチル(50)
調製を1−(t−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジノンの代わりに49を用いかつホスホノ酢酸トリエチルの代わりに2−フルオロホスホノ酢酸トリエチルを用いる以外は24の合成と同じ手順で実施した。MS 292(M+H)。
50(2.68g、9.19ミリモル)をテトラヒドロフラン(50mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液を窒素下でSuper−Hydride(商標)溶液(23mL、23ミリモル、テトラヒドロフラン中1.0M、Aldrich)で処理した。1時間後の反応混合物をメタノール(10mL)で注意深く処理し、酢酸エチル(50mL)で希釈し、10%のNaHCO3水溶液(3x50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮した。MPLC(シリカゲル、0−50%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製でZ−異性体51(0.84g、37%)(MS 250(M+H))を無色の油として得かつE−異性体51(0.97g、42%)(MS 250(M+H))を無色の油として得た。
調製を25の代わりにZ−51を用いる以外は26の合成と同じ手順で実施した。MS
379(M+H)]。
調製を25の代わりにE−51を用いる以外は26の合成と同じ手順で実施した。MS
379(M+H)]。
Z−52(0.550g、1.45ミリモル)とクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.63mL、5.8ミリモル)をジクロロエタン(15mL)に入れることで生じさせた混合物を還流温度に2時間温めた。その結果として生じた溶液を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をメタノール(50mL)に溶解させた後、還流温度に2時間温めた。その反応混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮することで白色固体を得た。その残留物をジエチルエーテル(2x)で洗浄した後、乾燥させることでZ−53(260mg、55%)を白色の固体として得た。MS 289(M+H)。
調製をZ−52の代わりにE−52を用いる以外はZ−52の合成と同じ手順で実施した。MS 289(M+H)]。
調製を国際特許公開WO 0285901に記述されている手順と同じ手順で実施した。
塩化テトラブチルアンモニウム(11.1g、40.1ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に入れることで生じさせた25℃のスラリーを1,1,1−トリス(アセチルオキシ)−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(17.0g、40.1ミリモル)で処理した後、その結果として生じた明黄色の溶液を10分間撹拌した。この反応混合物を54をCH2Cl2(50mL)に入れることで生じさせた溶液で処理した後、その結果として生じた溶液を3時間撹拌した。その明黄色の溶液を10%の重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)の中に注意深く注ぎ込み、CH2Cl2(50mL)で希釈することで沈澱を誘発し、濾過した後、その沈澱物を廃棄した。その結果として得た透明な溶液を10%の重炭酸ナトリウム水溶液(1x100mL)そして食塩水(1x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮した。MPLC(0−40%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で55(1.24g、34%)を無色の油として得た。MS 274(M+H)。
55(1.24g、4.53ミリモル)をエタノール(25mL)に入れることで生じさせた25℃の溶液をホウ水素化ナトリウム(102mg、2.72ミリモル)で処理した。1時間後の反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル(40mL)で希釈し、5%の塩酸水溶液(1x25mL)で注意深く処理し、層分離を起こさせた後、乾燥(MgSO4)させた。その結果として得た溶液に濃縮を真空下で受けさせることで56(902.1mg、72%)を無色の残留物として得て、これをさらなる精製無しに用いた。MS 298(M+Na)。
調製を25の代わりに56を用いる以外は26の合成と同じ手順で実施した。MS 427(M+Na)]。
調製を26の代わりに56を用いる以外は27の合成と同じ手順で実施した。MS 305(M+H)]。
NaH(油中60%、115mg、2.87ミリモル)を無水THF(6mL)に入れて、これに0℃で2−フルオロ−2−ホスホノ酢酸トリエチル(0.63mL、3.10ミリモル)を加えた。撹拌を15分間行った後、ケトン121(562mg、2.37ミリモル)を無水THF(6mL)に入れることで生じさせた溶液を加えた。この反応物を室温に温めた後、一晩撹拌した。この反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2x100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その粗材料をクロマトグラフィー(100% CH2Cl2)にかけることでエステル122(R5=F)を黄色の油(392mg、66%)として得た。MS 326(M+H)。
これの調製を2−フルオロ−2−ホスホノ酢酸トリエチルの代わりに2−クロロ−2−ホスホノ酢酸トリエチルを用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。エステル123(R5=Cl)を白色の固体として単離した(77%)。MS 342、344(M+H)。
エステル122(R5=F)(510mg、1.56ミリモル)をトルエン(8mL)に入れることで生じさせた−78℃の溶液にDIBAL(トルエン中1M、4.2mL、4.2ミリモル)を数分かけて加えた。この反応物を5時間撹拌した後、それにトルエン中のメタノール溶液をゆっくり添加することで反応をクエンチさせた。その反応物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、NaOH(1N、2x50mL)そして水(50mL)
で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた後、真空下で濃縮することでアルコール124(R5=F、289mg、65%)をエーテル/ヘキサンと一緒にすり潰した後に淡黄色の固体として得た。MS 284(M+H)。
これの調製をエステル122(R5=F)の代わりにエステル123(R5=Cl)を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。アルコール125(R5=Cl)をクロマトグラフィー(20%の酢酸エチル/ヘキサン)で白色固体として単離した(53%)。MS 300、302(M+H)。
アルコール124(R5=F)(1.00g、3.533ミリモル)とトリフェニルホスフィン(1.14g、4.34ミリモル)とフタルイミド(0.648g、4.527ミリモル)を無水THF(30mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液にDIAD(0.89mL、4.489ミリモル)を加えた。この反応物を室温に温めて36時間撹拌した。揮発物を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用クロマトグラフィー(5%の酢酸エチル/ヘキサン)にかけることでフタルイミド126(R5=F)(952mg、65%)を白色の固体として得た。MS 413(M+H)。
これの調製を光延反応でアルコール124(R5=F)の代わりにアルコール125(R5=Cl)を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。フタルイミド127(R5=Cl)をクロマトグラフィー(15%の酢酸エチル/ヘキサン)で白色固体として単離した(68%)。MS 429、431(M+H)。
フタルイミド126(R5=F)(350mg、0.8491ミリモル)とACE−Cl(0.50mL、4.65ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(20mL)に入れて窒素雰囲気下で還流温度に24時間加熱した。冷却後、揮発物を蒸発させた後、その結果として得た残留物にメタノール(25mL)を加えた。これを還流温度に3時間加熱した後、メタノールを蒸発させることで128(R5=F)をベージュ色の粉末として得た(230mg、96%)。MS 247(M+H)。
これの調製を反応でフタルイミド126(R5=F)の代わりにフタルイミド127(R5=Cl)を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。この化合物を白色粉末として単離した(86%)。MS 263、265(M+H)。
30(R5=Cl)(4.24g、16.20ミリモル)とトリエチルアミン(6.8mL、48.60ミリモル)をCH2Cl2(120mL)に入れることで生じさせた0℃の溶液を塩化メタンスルホニル(1.9mL、24.30ミリモル)で処理した後、室温に温めて一晩撹拌した。その結果として得た混合物に飽和NaHCO3水溶液(100mL)を添加することで反応をクエンチさせた後、生成物をCH2Cl2で抽出した。フラッシュクロマトグラフィー(0−20%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で表題の化合物(3.1g、68%)を白色固体として得た。
これの調製をアルコール30(R5=Cl)の代わりにアルコール28(R5=F)を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。
131(R5=Cl)(600mg、2.14ミリモル)とトリエチルアミン(1.5mL、10.71ミリモル)をアセトニトリル(18mL)に入れることで生じさせた室温の溶液をN−ベンジルメチルアミン(0.45mL、3.43ミリモル)で処理した後、一晩撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、水(2x10mL)で洗浄した後、乾燥(MgSO4)させた。フラッシュクロマトグラフィー(0−15%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で表題の化合物(690mg、88%)を白色の固体として得た。MS 365(M+H)。
これの調製を塩化物131(R5=Cl)の代わりに塩化物130(R5=F)を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。MS 349(M+H)。
133(R5=Cl)(690mg、1.89ミリモル)をCH2Cl2(15mL)に溶解させることで生じさせた室温の溶液をトリフルオロ酢酸(1.5mL)で処理した。5時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせることで表題の化合物(定量的)を油として得て、これをさらなる精製無しに次の段階で用いた。MS 265(M+H)。
これの調製をアミン133(R5=Cl)の代わりにアミン132(R5=F)を用いる以外はこの上に記述した手順と同じ様式で実施した。MS 249(M+H)。
7−[4−(2−アミノ−1−フルオロ−エチリデン)ピペリジン−1−イル]−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロナフチリジン−3−カルボ
ン酸(1)
アミン31(612mg、1.57ミリモル)とトリエチルアミン(0.7mL、5.0ミリモル)をアセトニトリル(4mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下で7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフトピリジン−3−カルボン酸(222mg、0.787ミリモル)で処理した後、この反応混合物を12時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物を水(3x10mL)で洗浄した。その残留物を15分間乾燥させた。固体を集め、メタノール(5mL)に入れて再懸濁させた後、その反応混合物をヒドラジン(1mL)で処理した。5分後の反応混合物を還流するまで温めて、その結果として得た混合物を1時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを水で希釈した後、固体を濾過で集めた。オフホワイトの生成物を水(3x20mL)で洗浄し、一晩乾燥させることで表題の化合物1を得た(40.4mg、13%)。MS 391(M+H)。
アミン31(311mg、0.80ミリモル)とトリエチルアミン(0.55mL、4.0ミリモル)をアセトニトリル(4mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下でジアセチルキノリニルボレート17(300mg、0.60ミリモル)で処理した。5分後の反応混合物を還流するまで温めた後、この反応混合物を12時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水(3x10mL)で洗浄した。その残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させた後、室温で10%の塩酸水溶液(5mL)で処理した。30分後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、それを水(10mL)で希釈して、固体を濾過で集めた。その固体状残留物を水(3x5mL)で洗浄した後、15分間乾燥させた。その固体を集めて、メタノール(5mL)に再懸濁させた後、その反応混合物をヒドラジン(1mL)で処理した。5分後の反応混合物を還流温度になるまで温めた後、その結果として得た混合物を1時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をHPLC(逆相C−18カラム、0−55%のアセトニトリル/トリフルオロ酢酸含有量が0.1%の水)で精製することで5のトリフルオロ酢酸塩(61.3mg、20%)を明黄色の固体として得た。MS 390(M+H)。
7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフチリジン−3−カルボン酸(57mg、0.2016ミリモル)とアミン128(R5=F)(67mg、0.2389ミリモル)とトリエチルアミン(0.5mL)をアセトニトリル(10mL)に入れて還流温度に一晩加熱した。冷却後、揮発物を蒸発させ、その残留物を水(25mL)に入れて懸濁させた。その結果として生じた固体を濾過で集めた後、乾燥させた。その固体にエタノール(5mL)に続いてヒドラジン(0.01mL、0.3138ミリモル)を加えた。この反応混合物を還流温度に1時間加熱した後、揮発物を蒸発させた。その残留物に水(15mL)を加えた後、その結果として生じた固体を濾過で集め、追加的水で洗浄した後、乾燥させることで87(49.1mg、69%)をオフホワイトの粉末として得た。MS 363(M+H)。
アミン128(R5=F)(83mg、0.2923ミリモル)とジアセチルキノリニ
ルボレート83(111mg、0.2413ミリモル)とトリエチルアミン(0.5mL)をアセトニトリル(10mL)に入れることで生じさせた溶液を還流温度に一晩加熱した。揮発物を蒸発させた後、その残留物にTHF(5mL)および10%のHCl水溶液(4mL)を加えた。この混合物を約1時間撹拌した。その結果として生じ固体を濾過で集め、水で洗浄した後、乾燥させた。その固体にエタノール(4mL)およびヒドラジン(0.01mL)を加えた後、その反応物を還流温度に1.5時間加熱した。エタノールを真空下で蒸発させた後、その残存する材料に水(20mL)を加えた。固体を集めた後、乾燥させることで160を黄色固体として得た(20%)。MS 428(M+H)。
アミン135(1.89ミリモル)とトリエチルアミン(1.2mL、8.59ミリモル)をアセトニトリル(15mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下でジアセチルキノリニルボレート19(727mg、1.72ミリモル)で処理した。5分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を24時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却した後、真空下で濃縮した。その残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、室温で10%の塩酸水溶液(5mL)で処理した後、一晩撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をHPLC(逆相C−18カラム、30−90%のアセトニトリル/トリフルオロ酢酸含有量が0.1%の水)で精製することで161のトリフルオロ酢酸塩(632mg、56%)を黄色の固体として得た。MS 540(M+H)。
アミン135(0.48ミリモル)とトリエチルアミン(0.28mL、2.0ミリモル)をアセトニトリル(7mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下で7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−[1,8]ナフチリジン−3−カルボン酸(113mg、0.40ミリモル)で処理した。5分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を24時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水で希釈した。生成物を濾過で集めた後、水そして少量のメタノールで洗浄することで表題の化合物(178mg、87%)を白色の固体として得た。MS 511(M+H)。
アミン103(256mg、1.06ミリモル)とトリエチルアミン(0.5mL、3.55ミリモル)をアセトニトリル(4mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下で7−クロロ−1−シクロプロピル−6−フルオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−ナフチリジン−3−カルボン酸(200mg、0.71ミリモル)で処理した後、この反応混合物を16時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物を水(3x10mL)で洗浄した後、一晩乾燥させることで表題の化合物163(105mg、40%)を得た。MS 374(M+H)。
アミン103(146mg、0.61ミリモル)とトリエチルアミン(0.55mL、4.0ミリモル)をアセトニトリル(4mL)に入れることで生じさせた溶液を窒素下で
ジアセチルキノリニルボレート17(125mg、0.60ミリモル)で処理した。5分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を12時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水(3x10mL)で洗浄した。その残留物をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、室温で10%の塩酸水溶液(5mL)で処理した。30分後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを水(10mL)で希釈した後、固体を濾過で集めた。その固体状残留物を水(3x5mL)で洗浄した後、15分間乾燥させた。固体を集めることで157(5.1mg、2.2%)を明黄色の固体として得た。MS 373(M+H)。
154(160mg、0.24ミリモル)を1,2−ジクロロエタン(4mL)に溶解させることで生じさせた溶液を窒素下でクロロ蟻酸1−クロロエチル(0.8mL、7.3ミリモル)で処理した。5分後の反応混合物を還流温度にまで温めた後、この反応混合物を3時間撹拌した。その結果として得た混合物を室温になるまで冷却した後、それに濃縮を真空下で受けさせた。その残留物をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させ、NaHCO3および水を室温で添加することでpH>7に調整した後、一晩撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、その残留物をHPLC(逆相C−18カラム、35−90%のアセトニトリル/トリフルオロ酢酸含有量が0.1%の水)で精製することで72のトリフルオロ酢酸塩(37mg、27%)を黄色の固体として得た。MS 450(M+H)。
161(70mg、0.11ミリモル)をメタノール/蟻酸(体積/体積=20/1)(14mL)に入れることで生じさせた室温の溶液を窒素下で10%Pd/C(35mg、7.3ミリモル)で処理した後、3時間撹拌した。その結果として得た混合物を濾過した後、真空下で濃縮した。その残留物をHPLC(逆相C−18カラム、35−90%のアセトニトリル/トリフルオロ酢酸含有量が0.1%の水)で精製することで221のトリフルオロ酢酸塩(8.3mg、15%)を黄色の固体として得た。MS 416(M+H)。
アミン31(534mg、1.94ミリモル)とキノロン67(587mg、1.46ミリモル)(EP1031569に記述されているようにして調製)と炭酸セシウム(717mg、2.2ミリモル)と(1S)−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[ジフェニルホスフィン](137mg、0.22ミリモル)をトルエン(75mL)に入れることで生じさせた溶液をPd2(dba)3(66mg、0.072ミリモル)で処理した後、この反応混合物を還流するまで温めた。12時間後に結果として得た
混合物を室温になるまで冷却し、真空下で濃縮した後、その残留物を水(3x10mL)で洗浄した。MPLC(0−100%の酢酸エチル/ヘキサン)による精製で黄色の残留物を得た。その残留物を濃塩酸(5mL)に溶解させた後、還流するまで温めた。3時間後の反応混合物に濃縮を真空下で受けさせ、それを水(10mL)で希釈した後、固体を濾過で集めた。その固体状残留物を水(3x5mL)で洗浄した後、15分間乾燥させた。固体を集め、メタノール(5mL)に入れて再懸濁させた後、その反応混合物をヒドラジン(1mL)で処理した。5分後の反応混合物を還流するまで温めた後、その結果として得た混合物を1時間撹拌した。この反応混合物に濃縮を真空下で受けさせた後、HPLC(逆相C−18カラム、0−55%のアセトニトリル/トリフルオロ酢酸含有量が0.1%の水)による精製を受けさせることで表題の化合物68のトリフルオロ酢酸塩(75mg、12%)を明黄色の固体として得た。MS 438(M+H)。
59(25mg、0.067ミリモル)と無水酢酸(94μL、0.100ミリモル)をピリジン(1mL)に入れることで生じさせた混合物を25℃で12時間撹拌した。その結果として得た混合物に濃縮を真空下で受けさせ、その残留物を水(3x10mL)で洗浄した後、一晩乾燥させることで表題の化合物222(15mg、54%)を得た。MS 415(M+H)。
本発明に記述した化合物は新規な構造を有することが理由で抗菌活性を有し、ヒトおよび動物における細菌感染を治療するための抗菌物質として用いるに有用である。
一連の2倍希釈を受けさせた薬剤を微量希釈用トレーの中の穴に加える。活発に増殖しているブロス培養物の濁りが試験有機体を穴に加えた後の最終濃度が約5x104CFU/穴になるように調整することで試験有機体の調製を行う。
Claims (6)
- 請求項1に記載の化合物を含み、哺乳動物に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与して細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する患者の症状を処置するための製薬剤。
- 請求項1に記載の化合物を含み、患者に治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を投与して細菌感染により引き起こされるかまたはそれに起因する患者の症状を予防するための製薬剤。
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