EA018348B1

EA018348B1 - Новые 7-замещенные производные 3-карбоксиоксадиазинохинолонов, способ их получения и применение в качестве антибактериальных средств

Info

Publication number: EA018348B1
Application number: EA201071014A
Authority: EA
Inventors: Паола Чиапетти; Флоранс Шери-Моцциконаччи; Камилль Ж. Вермют; Франсуаз Леблан; Марк Шнейдер; Сандрин Ропп; Кристоф Морис; Брюно Житлен
Original assignee: Ветокиноль Са
Priority date: 2008-02-29
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2013-07-30
Also published as: JP2011513293A; WO2009106967A1; FR2928150A1; EP2254893A1; CN103467490A; US7713965B2; AU2009219868A1; TWI391395B; EA201071014A1; NZ587590A; KR20100138978A; IL207514A0; TW200944532A; CA2715728A1; CN101965354A; BRPI0906048A2; CL2009000470A1; US20090221565A1; ZA201005934B; CO6251292A2

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)в которой либо Rозначает Н, ОН, NH, -(CH)m-NRaRb, в которой m=0, 1 или 2; Ra и Rb, одинаковые или разные, означают Н, линейный или разветвленный алкил(1-6с); или означают Rc, С(О)Rc, S(O)Rd или C(O)Rd; или Ra и Rb образуют вместе с атомом азота радикал Rc; Rc означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл с 5 или 6 атомами С, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из N, О и S, необязательно замещенный 1-3 алкильными(1-6с) радикалами, причем указанный цикл при необходимости соединен с атомом азота NRaRb посредством атома углерода; Rd означает линейный или разветвленный алкильный(1-6с) радикал, в случае необходимости замещенный 1-4 галогенами; или Rозначает CHReRc или CHReRd; Rc и Rd имеют значения, указанные выше, Re означает Н, ОН, NH, NH-алк(1-6с), или N-алк(1-6с), или NH-ацил(1-7с), или NHRc, где Rc имеет значения, указанные выше; Rозначает Н, (СН)m-NRaRb, Rc, CHReRc или CHReRd, где Ra, Rb, Rc, Rd и Re имеют указанные выше значения; и R'означает Н; при условии, что Rи Rне могут одновременно означать Н или что Rи Rили Rи Rне могут означать один (СН)m-NraRb, или Rc, или Н, а другой ОН или один Н, а другой Rc, или NH, или один Н, а другой (СН)m-NRaRb, при этом Ra и Rb означают Н, алкил(1-6с) или C(O)Rd, где Rd означает алкил(1-6с) или незамещенный циклоалкил (3-6с); либо Rи R'означают гем-диалкил(1-6с); либо Rи R'означают вместе алкил(1-6с)оксим или означают один Rc и другой ОН; n означает 0 или 1; Rи R', одинаковые или разные, означают Н или алкил(1-6с), необязательно замещенный 1-3 галогенами, или Rозначает алкокси(1-6с)карбонильную группу и R'означает Н; Rозначает метил, необязательно замещенный атомами галогена в количестве от одного до трех; Rозначает Н, алкил(1-6с) или арилалкил(7-12с); Rозначает Н, фтор; в виде энантиомеров или смесей, а также к их аддитивным солям с кислотами и основаниями; к получению указанных соединений и к их применению в качестве антибактериальных средств как в медицине, так и

Description

Изобретение относится к новым 7-замещенным производным 3-карбоксиоксадиазинохинолонов, к способу их получения и к их применению в качестве антибактериальных средств.

7-Замещенные производные 3-карбоксиоксадиазинохинолонов описаны в многочисленных патентах, заявках на патент или в публикациях, например, можно назвать патенты ЕР 0259804, ЕР 0343524, ЕР 0688722, И8 5480879, И8 5679675 или публикации в 1. Меб. СЬет. 1996, 39, 3070-3088, 1. Меб. СЬет. 2002, 45, 5564-5575, или 1. Меб. СЬет. 2004, 47, 2097-2109, а также публикацию 8.Ь. Иах и сотр. в 1. Огд. СЬет. 1992, 57, 744-746, в которой описан способ получения пиридо[3.2.1-у]-1,3,4-бензоксадиазинов, замещенных в положении 8 азотсодержащим циклом.

Изобретение относится к соединениям формулы (I)

со-ок₅ в которой либо Κι означает Н, ОН, ΝΗ₂, -(СН₂)т-ИКаЯЬ, где т=0, 1 или 2;

Ка и КЬ, одинаковые или различные, означают Н, линейный, разветвленный или циклический алкил( 1 -6с), циклоалкил(3 -6с)-алкил( 1 -6с);

или означают Кс, 8(О)₂Ке, С(О)Кс, 8(О)₂Кб или С(О)Кб;

или Ка и КЬ образуют вместе с атомом азота радикал Кс;

Кс означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл с 5 или 6 вершинами, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8, необязательно замещенный 1-3 алкильными(1-6с) радикалами, причем указанный цикл при необходимости соединен с атомом азота МКаКЬ посредством атома азота или атома углерода;

Кб означает линейный или разветвленный алкильный(1-6с) радикал, или циклический(3-6с) радикал, необязательно замещенный 1-4 галогенами;

или К1 означает Кс, или СНКеКс, или СНКеКб;

Кс и Кб имеют значения, указанные выше;

Ке означает Н, ОН, ΝΗ₂, ΝΗ^^^) или Ы-алк₂(1-6с) или ΝΗ^κί(1-7ο) или ΝΗΒ^ где Кс имеет значения, указанные выше;

К₂ означает Н, (СЩт^КаКЬ, Кс, С'ИКеКс или ЖКеМ, где Ка, КЬ, Кс, Кб и Кс имеют указанные выше значения;

К'₂ означает Н;

при условии, что К₁ и К₂ не могут одновременно означать Н или что К₁ и К₂ или К₂ и К₁ не могут означать один (СΗ₂)т-NΚ.аΚЬ или Кс или Н, а другой ОН, или один Н, а другой ΝΗ₂, или один Н, а другой (СΗ₂)т-NΚ.аΚЬ, при этом Ка и КЬ означают Н, алкил(1-6с) или С(О)Кб, где Кб означает алкил(1-6с) или незамещенный циклоалкил(3-6с);

либо К1 имеет значения, указанные выше, за исключением водорода, а К2 и К'2 означают гемдиалкил(1-6с) или алкил(1-6с)оксим, или К₂ и К'₂ означают соответственно Кс или Кб и ОН, ΝΗ₂, ΝΗ^ или ΝΗΜ, причем Кс и Кб имеют значения, указанные выше, а К£ означает ацил(1-7с);

либо К1 означает атом водорода, а К2 и К'2 означают вместе алкил(1-6с)оксим или означают один Кс, а другой ОН, ΝΗ₂, ΝΗ^ или NΗΚί, где Кс и К£ имеют указанные выше значения;

η означает 0 или 1;

К₃ и К'з, одинаковые или различные, означают Н или алкил(1-6с), необязательно замещенный 1-3 галогенами, или К₃ означает алкокси(1-6с)карбонильную группу, а К'₃ означает Н;

К₄ означает метил, необязательно замещенный от одного до трех атомами галогена;

К₅ означает Н, алкил(1-6с) или арилалкил(7-12с);

Кб означает Н, фтор, ИО₂, СЕ₃ или СИ;

в виде смеси энантиомеров или отдельных энантиомеров, а также к их аддитивным солям с минеральными или органическими кислотами и к солям с минеральными или органическими основаниями.

Соединения согласно изобретению обладают замечательными антибактериальными свойствами, которые делают соединения особенно ценными для использования в качестве лекарственных средств как в медицине, так и в ветеринарии.

В формуле (I) и далее под линейным или разветвленным алкильным(1-6с) радикалом понимают любой возможный радикал, в частности метил, этил, пропил или изопропил, бутил, изобутил или трет-бутил;

под циклическим(3-6с)алкильным радикалом понимают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил;

- 1 018348 под арилалкильным радикалом понимают предпочтительно бензил или фенетил;

под галогеном понимают фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор;

под ацильным(1-7с) радикалом понимают любой возможный радикал, в частности ацетилпропионил, ацетилбутирил или ацетилбензоил.

Когда Хс означает насыщенный цикл, то этим циклом может быть, например, пирролидиновый, пиперидиновый, пиперазиновый или морфолиновый цикл.

Когда Хс означает ненасыщенный или ароматический цикл, то этим циклом может быть, например, пиррольный, фурановый, тиофеновый, пиразольный, триазольный, тетразольный, тиазольный, изотиазольный, тиадиазольный, имидазольный, изоксазольный, фуразановый, пиридиновый, пиразиновый, пиримидиновый или пиридазиновый цикл.

Когда Хс замещен, то он замещен одним, при необходимости, двумя метильными радикалами.

Среди солей продуктов формулы (I) с кислотами можно назвать, наряду с другими, соли, образованные с минеральными кислотами, такими как соляная, бромисто-водородная, иодисто-водородная, серная или фосфорная кислоты, или с органическими кислотами, таким как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая, бензойная, малеиновая, фумаровая, сукциновая, винная, лимонная, оксалиновая, глиоксиловая, аспартамовая кислота, алкансульфоновые кислоты, такие как метан- и этансульфоновая кислота, арилсульфоновые кислоты, такие как бензол- и паратолуолсульфоновая кислота.

Среди солей продуктов формулы (I) с основаниями можно назвать, наряду с другими, соли, образованные с минеральными основаниями, такими как, например, гидроксид натрия, калия, лития, кальция, магния или алюминия, или с органическими основаниями, такими как, например, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, Ν,Ν-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиперидин, пиперазин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, Ν-метилглю камин.

Изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), описанной выше, в которой Х₃ и Х'₃ означают Н, и Х₄ означает метил, а также к соединениям, в которых Х₆ означает фтор.

Изобретение относится также, в частности, к соединениям формулы (I), описанной выше, в которой один из заместителей Х₁ и Х₂ означает (СН₂)т-№аХЬ, где т означает 0 или 1, Хс, СНХеХс или СНХеХй, а другой означает Н.

Среди указанных соединений можно, в частности, назвать соединения, в которых один из заместителей Х₁ и Х₂ означает (СН₂)т-№аХЬ, где т означает 0, а другой означает Н, и, более конкретно, среди последних можно назвать соединения, в которых один из заместителей Ха или ХЬ означает ароматический цикл с 5 или 6 вершинами, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и 8, необязательно замещенный 1-3 алкильными(1-6с) радикалами, причем указанный цикл, при необходимости, соединен с атомом азота ΝΚη^ посредством атома азота или атом углерода, а другой означает Н; и соединения, в которых один из заместителей Ха или ХЬ означает радикал С(О)Хй, другой означает Н.

Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в которой один из заместителей Х! и Х₂ означает СНХеХс или СНХеХй, а другой означает Н.

Более конкретно, изобретение относится к соединениям формулы (I), описанной выше, в которой Х₁означает ОН или ΝΉ₂, а Х₂ и Х'₂ означают гем-диалкил(1-6с), а также к соединениям, в которых Х₁ означает водород или - (СН₂)т-№аХЬ, а Х₂ и Х'₂ означают алкил(1-6с)оксим.

Предпочтительными соединениями формулы (I) согласно изобретению являются соединения, в которых п=0.

Среди соединений согласно изобретению можно назвать соединения, описанные в экспериментальной части, в частности следующие соединения:

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(пиразин-2-иламинометил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(пиразин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8- фтор-3-метил-6-оксо-9-[(Х)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

9- ((Х,8)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

9-((Х)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

- 2 018348

9-[3 -(аминотиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил] -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-9-{3-[(2/Е)-метоксиимино]пирролидин-1-ил}-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-9-[3 -(аминометил)-4-метоксииминопирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[(Н)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8- фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

9- ((8)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота, а также их соли.

Соединения согласно изобретению могут быть получены способом, отличающимся тем, что соединение формулы (II)

в которой Н₃, К'з, Н₄ и Н₆ имеют значения, указанные выше;

Н'₅ имеет значения Н₅, указанные выше, или означает другую защитную группу карбоксильной функциональной группы, обрабатывают соединением формулы (III)

в которой Κ₁, Н₂, Н'₂ и η имеют указанные выше значения, в присутствии основания, потом, при необходимости, удаляют присутствующую или присутст вующие защитные группы.

Проводят реакцию предпочтительно в герметично закрытой емкости в растворе пиридина, при температуре кипения последнего с обратным холодильником.

Используемым основанием является предпочтительно третичный амин, например триэтиламин, Νметилморфолин или ΌΒυ.

Когда Н'₅ означает защитную группу, то этой группой может быть, в частности, алкильная(1-6с) группа, алкенильная(2-6с) группа или арилалкильная(7-14с) группа. После конечного удаления защитной группы Н'₅ полученную кислоту при желании можно переэтерифицировать с образованием соединения, в котором Н₅ отличается от водорода.

Соединения согласно изобретению, в которых Н₂ и Н'₂ означают алкил(1-6с)оксим, могут быть получены также способом, отличающимся тем, что соединение формулы (IV)

обрабатывают алкоксиамином или его солью.

Реакцию осуществляют, например, путем взаимодействия алкоксиаминохлорида в присутствии основания, в частности щелочного карбоната или бикарбоната, в растворе алканола или в смеси алканолтетрагидрофуран-вода.

Соединение формулы (IV) может быть получено из соответствующего спирта, например, осуществляя реакцию окисления типа реакции Сверна, в присутствии оксалилхлорида, диметилсульфоксида и основания, например амина, такого как триэтиламин.

Некоторые соединения формулы (III) известны или находятся в продаже, или же они могут быть получены способами, известными специалисту. Способы их получения представлены ниже, а также описаны в экспериментальной части.

Соединение формулы (III), в которой Κι или Н₂ означает радикал -(СН₂)ш^КаКЬ, в котором На

- 3 018348 и/или ВЬ означают Вс или Βά, может быть получено исходя из соединения формулы (V)

в которой Р означает защитную группу циклического азота и т и η имеют значения, указанные выше, при взаимодействии его с соединением формулы (VI)

Нс-Гал или Κά-Гал (VI) в которой Вс и Βά определены выше;

Гал означает галоген, в присутствии сильного основания с последующим снятием защитной группы у циклического азота.

Реакцию проводят, например, в присутствии алкоголята щелочного металла, растворенного в растворителе, таком как толуол. Галогеном предпочтительно является хлор или бром.

Соединение формулы (III), в которой В! или В₂ означает радикал -(СН₂)т-ЫВаВЬ, в котором Ва или ВЬ или Ва и ВЬ означают Вс, может быть также получено исходя из соединения формулы (VII)

НО-(СН_г)т

А-р ЧХ,^(ν11’ в которой т, η и Р определены выше, взаимодействием с соединением формулы (VIII)

Кс-ΝΗΡ или В.С-ЫН (VIII) в которой Вс и Р определены выше, в присутствии трифенилфосфина и диэтилдиазадикарбоксилата в тетрагидрофуране с последующим снятием защитной группы у атома или с атомов азота.

Соединение формулы (III), в которой В_| или В₂ означает радикал -(СН₂)т-ЫВаВЬ, в котором Ва или ВЬ или Ва и ВЬ означают С(О)Вс или Ε(Ο^ά, может быть получено исходя из соединения формулы (V), описанной выше, при взаимодействии его с соединением формулы (IX)

Кс-СООН или ЕЩ-СООН (IX) путем реакции пептидного сочетания в присутствии ΕΌΟ/ΗΘΒΐ в растворе растворителя, такого как ДМФ, или при взаимодействии его с галогенангидридом соответствующей кислоты или с соответст вующим ангидридом кислоты в присутствии основания, например амина, такого как триэтиламин, в среде растворителя, такого как дихлорметан, с последующим снятием защитной группы циклического азота.

Соединение формулы (III), в которой В_| или В₂ означает радикал -(СН₂)т-ЫВаВЬ, в котором Ва или ВЬ или Ва и ВЬ означают §(О)₂Вс или §(О)₂Βά, может быть получено исходя из соединения формулы (V), описанной выше, при взаимодействии его с ангидридом соответствующей алкилсульфоновой кисло ты в присутствии основания, например амина, такого как триэтиламин, в среде растворителя, такого как дихлорметан, с последующим снятием защитной группы циклического азота.

Соединение формулы (III), в которой В! или В₂ означает радикал -(СН₂)т-ЫВаВЬ, в котором один из Ва и ВЬ означает Н, а другой означает радикал Вс типа 4,5-дигидротиазол-2-ил, может быть получено исходя из соединения формулы (V), описанной выше, путем взаимодействия с тиокарбонилимидазолом с получением соответствующего тиоцианата, который обрабатывают 2-хлорэтиламином или его гидрохлоридом в присутствии основания, например триэтиламина, с последующим снятием защитной группы циклического азота.

Соединение формулы (III), в которой В_| или В₂ означает радикал -(СН₂)т-ЫВаВЬ, в котором Ва и ВЬ вместе образуют радикал Вс, может быть получено либо исходя из соединения формулы (VI), описанной выше, путем взаимодействия его с соединением Н-Вс, в котором Н связан с атомом азота цикла Вс, в присутствии диэтилазадикарбоксилата и трифенилфосфина в среде ТГФ, либо исходя из реакционного производного гидроксильной группы соединения формулы (VI), в частности мезилата, взаимодействием его с тем же соединением Н-Вс в присутствии гидрида натрия в среде ДМФ с последующим снятием защитной группы циклического азота.

Соединение формулы (III), в которой В! или В₂ означает радикал -(СН₂)т-ЫВаВЬ, в котором т равен 0, а Ва и ВЬ вместе образуют радикал Вс типа [1,2,3]-триазол-1-ил, может быть получено исходя из соединения формулы (X)

Н₂)п в которой Р и η имеют указанное выше значение, взаимодействием с бицикло[2,2,1]гепта-2,5-диеном с последующим снятием защитной группы цик

- 4 018348 лического азота.

Соединение формулы (III), в которой Κι или К₂ означает радикал Кс типа 1Н-тетразол-5-ил, может быть получено исходя из реакционного производного гидроксильной группы соединения формулы (VII), в частности мезилата, взаимодействием его с цианидом тетрабутиламмония в среде ацетонитрила с получением соответствующего цианопроизводного, которое обрабатывают азидом натрия в присутствии основания, например амина, такого как триэтиламин, в среде растворителя, такого как толуол, с последующим снятием защитной группы циклического азота.

Соединение формулы (III), при необходимости в защищенной форме, в которой К₁ означает ОН или ΝΗ₂, и К₂ и К'₂ означают гем-диалкил, может быть получено способами, известными специалисту, в частности способом, описанным Όί Сенате е! а1., I. Мей. Сйет. 1992, 35, (22), 4205-13.

Соединение формулы (III), при необходимости в защищенной форме, в которой К₁ означает Н и К₂и К'₂ означают соответственно Кй и ОН, ΝΗ₂ или ΝΗΚί, может быть получено способами, известными специалисту, в частности способом, описанным ВпИоп е! а1., АО 0644454, или Ма!кито!о е! а1., И8 4649144, или Оюгйаиейо е! а1., АО 0711284 или же Ноккаш е! а1., АО 04/5295.

Соединение формулы (III), при необходимости в защищенной форме, в которой К! означает Н и К₂и К'₂ означают соответственно Кс и ОН, может быть получено исходя из соответствующего кетосоединения, при взаимодействии его с соединением Кс-Гал, в частности Кс-Вг, в присутствии сильного основания, в частности бутиллития, в растворе тетрагидрофурана, с последующим, при необходимости, снятием защитной группы циклического азота.

Соединение формулы (III) в защищенной на уровне циклического азота форме, в которой К! означает СНКеКс или СНКеКй, где Ке означает ОН, может быть получено исходя из соответствующего 2кетосоединения при взаимодействии его с соединением типа сложного эфира формулы КсСОО-алк или КйСОО-алк, где Кс и Кй определены выше, в присутствии диизопропиламида лития в ТГФ с получением соединения формулы (XI)

в которой Кс, Кй, η и Р имеют указанные выше значения, которое восстанавливают боргидридом калия в метаноле с получением соединения формулы (XII) ^_р (ХИ)

Н₂)п которое восстанавливают с помощью Ь1Л1Н₄ в присутствии хлорида алюминия в ТГФ. Затем у со единения снимают защитную группу циклического азота.

Способ этого типа описан в заявке АО 2005/026154 и в экспериментальной части.

Соединение формулы (III) в защищенной форме, в которой К1 означает СНКеКс или СНКеКй, где Ке означает ОН, может быть получено также исходя из соединения формулы (XIII)

(XIII) в которой Р и η определены выше, при взаимодействии его с оксалилхлоридом в ДМСО в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединения формулы (XIV)

где Р и η определены выше, которое обрабатывают соединением типа Кс-Гал или Кй-Гал, где Гал означает, в частности, бром, в присутствии основания, такого как бутиллитий.

Затем у соединения снимают защитную группу.

Способ этого типа описан в заявке АО 2005/026154 и далее в экспериментальной части.

Соединение формулы (III) в защищенной форме, в которой К! означает СНКеКс или СНКеКй, где Ке означает МН₂ или МНИТ, может быть получено исходя из полученного выше соединения, у которого активируют ОН-группу с помощью метансульфонилхлорида в присутствии основания, например триэтиламина, в среде дихлорметана, и затем обрабатывают азидом натрия в ДМФ с получением соединения формулы (XV)

- 5 018348

которое восстанавливают водородом в присутствии палладия на угле в среде алканола. Соединение выделяли в защищенной на уровне циклического азота форме. Затем удаляют защитную группу.

Способ этого типа описан в заявке ЕР 1182202 и далее в экспериментальной части.

Защиту гетероциклического азота и аминов осуществляют, в частности, в зависимости от ситуации, в форме бензил- или тритилпроизводных, в форме карбаматов, в частности аллил-, бензил-, фенил- или трет-бутилкарбамата, или в форме силилпроизводных, таких как диметил-трет-бутил-, триметил-, трифенилсилил или же дифенил-трет-бутилсилил.

Снятие защитной группы осуществляют, в зависимости от типа защитной группы, обработкой натрия или лития в жидком аммиаке, гидрогенолизом или с помощью растворимых комплексов палладия 0 или обработкой кислотой, или фторидом тетрабутиламмония, или сильными основаниями, такими как гидрид натрия или трет-бутилат калия.

Эти реакции хорошо известны специалисту и представлены в примерах экспериментальной части.

Соединение формулы (II), как правило, известно и может быть получено способами, описанными в патенте И8 4801584.

Соединение формулы (II), в которой В₃ и/или В'₃ означает(ют) алкильный радикал, необязательно замещенный 1-3 галогенами, может быть получено исходя из соединения формулы (II), в которой В₃ и В'₃ означают водород, которое обрабатывают горячим водным раствором щелочного основания, затем нейтрализуют для получения соединения формулы (XVI)

ОН НГ+ ч

в которой В₄, К1₅ и В₆ имеют указанные выше значения, которое обрабатывают в диоксане и при кипячении, соединением формулы (XVII)

О II Кз-С-К’₃ (XVII) в которой В₃ и К1₃ имеют указанные выше значения.

Соединение формулы (II), в которой К₄ означает метильный радикал, замещенный 1-3 галогенами, может быть получено аналогично способу, описанному в патенте И8 4801584.

Как указано выше, соединения формулы (I) могут находиться в форме энантиомеров или их смесей, главным образом на уровне цикла в положении 9. Получение соединений формулы (I) осуществляется без рацемизации, следовательно, получение энантиомеров возможно при использовании энантиомера, соответствующего соединению формулы (III) или (IV).

Соединения согласно изобретению обладают выраженными антибактериальными свойствами и эти свойства проявляются в отношении широкого спектра как Грам(-), так и широкого спектра Грам(+) бактерий.

Такой баланс антибактериальной активности отличает их от близких к ним соединений известного уровня техники, например марбофлоксацина или офлоксацина, и делает их очень ценными для использования в качестве лекарственных средств как в медицине, так и в ветеринарии, где существует потребность в соединениях, особенно активных в отношении названных бактерий.

Так, соединения активны, в частности, против Грам(+) бактерий, таких как 81гер1ососсик иЬепк или 81арйу1ососсик аитеик, а также к Мусор1акта ЬогЕ или ϋονίτΗίηίδ или ОоЧпбшт регГгтдеик или Еи1егососсик Гаесайк, при этом отмечается ярко выраженная активность против Грам(-) бактерий, таких как Маийеиша йаето1уйса, Вотбе1е11а ЬтоисЫкерйса, ЕксйепсЫа сой или Ркеиботоиак аетидтока.

Эти свойства указанных соединений, а также их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями обусловливают их полезность для применения в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, вызванных микробами, чувствительными к лекарственным средствам, в частности для лечения стафилококковых инфекций, таких как стафилококковый сепсис, злокачественные стафилококковые инфекции лица или кожи, пиодермиты, септические или гнойные раны, корбункулы, флегмоны, рожистые воспаления, острые первичные или постгриппозные стафилококковые инфекции, брон хопневмонии, легочные нагноения.

Эти продукты могут быть также использованы в качестве лекарственных средств для лечения колибацилёзов и ассоциированных инфекций, инфекций, вызванных протеей, клебсиэлле, псевдомонас или сальмонеллой, и других заболеваний, вызванных Грам(-) бактериями.

Таким образом, настоящее изобретение относится к продуктам формулы (I), описанной выше, а

- 6 018348 также к их солям с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями в качестве лекарственных средств, в частности в качестве антибиотических лекарственных средств.

Более конкретно, изобретение относится к предпочтительным продуктам формулы (I), упомянутым выше, среди которых, в частности, соединения, которые имеют следующие наименования:

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(пиразин-2-иламинометил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-

3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(пиразин-2-иламино)пирролидин-1-ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1-окса-

3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса-

3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8- фтор-3-метил-6-оксо-9-[(К)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

9- ((К,8)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

9-((К)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

9- ((§)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота, а также их соли, в качестве лекарственных средств.

Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала по меньшей мере одно из лекарственных средств согласно изобретению, которые определены выше.

Эти композиции могут вводиться пероральным, ректальным, парентеральным способом, в частности внутримышечно или путем вдыхания или локальным способом путем топического нанесения на кожу или слизистые.

Композиции согласно изобретению могут быть твердыми или жидкими и находиться в фармацевтических формах, широко используемых в медицине, таких, например, как обычные таблетки или драже, желатиновые капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели; эти формы получали традиционными способами. Действующие начала могут быть введены в эти формы со вспомогательными веществами, обычно используемыми в этих фармацевтических композициях, такими как тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, жировые вещества животного или растительного происхождения, производные парафинов, гликоли, различные смазывающие агенты, диспергаторы или эмульгаторы, консерванты.

Эти композиции могут находиться, в частности, в виде порошка, предназначенного для экстемпорального растворения перед употреблением в соответствующем носителе, например в стерильной апирогенной воде.

Вводимая доза варьируется в зависимости от конкретного заболевания, пациента, способа введения и рассматриваемого продукта. Эта доза может составлять для человека от 0,25 до 10 г в сутки, при приеме внутрь продукта, описанного в примере 1, или от 0,25 до 10 г в сутки при внутримышечном или внутривенном введении.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

В представленных ниже примерах и, при необходимости, в дальнейшем описании используется аббревиатура химических наименований, которая имеет следующие значения:

ΕΌί'Ί: 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимид;

НОВи: 1-гидроксибензотриазол;

ΌΒυ: 1,8-диазабицикло-[5,4,0]-ундец-7-ен;

ИВЕ 4: 8,9-дифтор-3-метил-6-оксо-2,3,3а,6-тетрагидронафто-[1,8-бе][1,3]оксазин-5-карбоновая ки- 7 018348 слота;

АСЫ: ацетонитрил;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ДМФ: диметилформамид;

ЫНМ08: литий-гексаметилдисилилазид;

ΌΜΑΡ: диметиламинопиридин;

ТЕА: трифторуксусная кислота;

Вос: трет-бутоксикарбонил;

СВ/: бензилоксикарбонил;

МС: масс-спектр;

Е81⁺: положительная ионизация электроспреем;

ЯМР: Спектры снимали на спектрометрах с частотой 300 или 400 МГц, при этом спектры протона и углерода регистрировали соответственно при 300 и 75 МГц или 400 и 100 МГц в растворе СЭС1₃ или ДМСО-6₆, МеОН-6₄. Полученные значения выражены в δ (ч./млн) и означают с, д, т, квадр., дд и м. Константа 1_АВ выражена в Гц.

Реакции осуществляли, за исключением обратного указания, в атмосфере инертного газа и при комнатной температуре.

Общий способ А (сочетание) заключается во взаимодействии в герметически закрытой колбе продукта ИВЕ-4 (1,0 экв.) и аминопроизводного, суспендированного в пиридине (0,2 М), в течение ночи при 120°С и при перемешивании. Выпаривали растворитель и добавляли толуол и/или метанол. После концентрирования досуха сырой продукт растирали в метаноле, центрифугировали и сушили.

Общий способ В (снятие Вос-защиты) заключается в прибавлении при 0°С большого избытка ТЕА к раствору в дихлорметане защищенного аминопроизводного (Ν-Вос). Реакцию осуществляли при комнатной температуре с последующей хроматографией на диоксиде кремния. Раствор концентрировали досуха и добавляли толуол и/или метанол. Полученный сырой продукт получали в форме трифторацетата.

Общий способ С (пептидное сочетание) заключается в прибавлении при 0°С 1,2-2,0 экв. ЕЭС1. 1,2-2,0 экв. НОВ! или ΌΜΑΡ и 1,2-2,0 экв. гетероарилкарбоновой кислоты к 0,2-0,6 М раствору в ДМФ Ν-Вос или Ν-СВх-защищенному аминопроизводному (пиперидину). Смесь выдерживали при перемешивании при комнатной температуре в течение 16-18 ч, затем разбавляли этилацетатом и промывали водой. Затем раствор сушили и концентрировали досуха при пониженном давлении, затем остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат.

Пример 1. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (5а)

Стадия А. Синтез соединений 3 а и 3Ь

В герметично закрытую колбу, в которой 40 мл сухого толуола дегазированы аргоном в течение 15 мин, добавляли ацетат палладия (165 мг, 0,24 ммоль, 0,04 экв.) и рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (152 мг, 0,24 ммоль, 0,04 экв.) и смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин. Добавляли 700 мг 2-хлорпиразина (6,11 ммоль, 1,0 экв.), 1,5 г трет-бутилового эфира 3аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты (7,33 ммоль, 1,2 экв.) и 822 мг трет-бутилата натрия (8,55 ммоль, 1,4 экв.) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Концентрировали реакционную смесь и очищали полученный сырой продукт хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 1:1 до 0:1), с получением 900 мг 3а и 3Ь (2:1, 38%).

- 8 018348

Стадия В. Синтез соединений 4а и 4Ь

Полученные 900 мг смеси соединений 3а и 3Ь растворяли в 25 мл дихлорметана и добавляли 3 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и выпаривали вместе с толуолом и метанолом. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 5 до 100%), выделяли 4а и 4Ь в процессе хроматографического разделения и получали 4а и 4Ь в значимом количестве в виде бесцветного масла.

4а: МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 179,21 [Ο₉Η₁₄Ν₄+Η]⁺ (т/ζ);

4Ь: МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 257,14 [Ο₁₃Η₁₆Ν₆+Η]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(пиридин-2-иламинометил)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро6Η-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

В герметически закрытой колбе суспендировали 200 мг 8,9-дифтор-3-метил-6-оксо-2,3,3а,6тетрагидронафто[1,8-йе][1,3]оксазин-5-карбоновой кислоты ϋΒΕ-4 (0,71 ммоль, 1,0 экв.) и 447 мг продукта 4а, полученного на стадии Ό (2,51 ммоль, 3,53 экв.), в 3 мл пиридина и 1 мл Ν-метилморфолина. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 16 ч при температуре 120°С. Реакцию охлаждали до комнатной температуры и осадок отфильтровывали. Полученный продукт растирали в дихлорметане и метаноле, затем выпаривали использованный растворитель. Остаток поглощали этанолом, доводили до температуры кипения с обратным холодильником, фильтровали с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (275 мг, 74%).

ВЭЖХ (градиент 20-80% ΛΟΝ в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 441,2 [С₂₁Н₂Ж₆О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=238-240°С.

Пример 2. 9-{3-[(Дипиразин-2-иламино)метил]пирролидин-1 -ил} -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (5Ь)

Соединение 5Ь получали из 180 мг (1,0 экв.) продукта υΒΕ-4 и 330 мг соединения 4Ь, полученного в примере 1 (1,29 ммоль, 2,02 экв.), согласно процедуре, описанной в синтезе соединения 5а. Смесь выпаривали, затем выпаривали смесь совместно с толуолом, остаток поглощали этанолом, смесь доводили до температуры кипения с обратным холодильником, фильтровали с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (145 мг, 43%).

ВЭЖХ (градиент 20-80% ΆΟΝ в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 519,0 [СвНзЕЦОМ (т/ζ).

Т.пл.=213-215°С.

Пример 3. 9-{3-[(Дипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1 -ил} -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (5с)

- 9 018348

Стадия А. Синтез соединения 3с.

Использовали способ, описанный в синтез соединения 3Ь, но заменяли 2-хлорпиразин на 2хлорпиридин (4,4 ммоль) с получением целевого продукта, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 1:1 до 2:8), с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (0,5 г, 32%).

Стадия В. Синтез соединения 4с.

Растворяли 1,4 г (3,9 ммоль) продукта 3 с в 40 мл дихлорметана и добавляли 10 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (градиент 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 5 до 20%). Целевой продукт получали в виде бесцветного масла (0,7 г, 70%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 255,15 |С 5 КУ +1|' (т/ζ).

Стадия С. 9-{3-[(Дипиридин-2-иламино)метил]пирролидин-1 -ил} -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Соединение 5с получали из 259 мг (0,92 ммоль, 1,0 экв.) продукта иВЕ-4 и 700 мг продукта 4с (2,76 ммоль, 3,0 экв.) в 5 мл пиридина и 0,2 мл (1,84 ммоль, 2,0 экв.) Ν-метилморфолина, используя тот же способ, которым был получен продукт 5Ь. Реакционную смесь выпаривали, остаток растирали в воде и образовавшийся осадок отфильтровывали. Отфильтрованное твердое вещество растирали в этаноле и отфильтровывали. Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (95/5), с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (249 мг, 52%).

ВЭЖХ (градиент 5-80% ΑΟΝ в Н₂О): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 517,14 |С_; 1 Ρ+Χ.ΟχΙ 1|' (т/ζ).

Т.пл.= 199°С.

Пример 4. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(тиазол-2-иламинометил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (10а)

Стадия А. Синтез соединения 8а.

К раствору трет-бутилового эфира 3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты 6 (1,5 г, 7,19 ммоль, 2,2 экв.) в 25 мл безводного ТГФ добавляли при 0°С 2,4 г (8,88 ммоль, 1,5 экв.) трифенилфосфина. После растворения добавляли по каплям 4 мл раствора диэтилазодикарбоксилата в толуоле (8,98 ммоль, 1,5 экв.), затем 1,2 г трет-бутилового эфира триазол-2-илкарбаминовой кислоты 7а (5,99 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 9:1 до 8:2), с получением соединения 8а в виде бесцветной смолы (1,95 г, 85%).

- 10 018348

Стадия В. Синтез соединения 9а.

Растворяли 1,95 г продукта 8а (5,08 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл этилацетата и добавляли 10 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 6 ч при комнатной температуре. Концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (градиент 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 4 до 70%). Получали целевое соединение в виде бесцветного масла (915 мг, 95%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 184,23 [С₈Н₁₃№,8+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(тиазол-2-иламинометил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота.

Работали так, как указано в синтезе соединения 5а, с получением целевого соединения 10а из 450 мг продукта υΒΕ-4 (1,59 ммоль, 1,0 экв.) и 915 мг (5,0 ммоль, 3,1 экв.) продукта 9а с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (421 мг, 60%). Образец для анализа получали очисткой продукта на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент % метанола от 2,5 до 5%).

ВЭЖХ (градиент 5-80% ΑСN в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 446,1 |С₂.1 ΡΡΝ,ΟΑ-11|' (т/ζ).

Т.пл.=268-270°С.

Пример 5. 8-Фтор-3-метил-9-{3-[(5-метил[1.3.4]оксадиазол-2-иламино)метил]пирролидин-1-ил}-6оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (10Ь)

Растворяли 500 мг 5-метил[1.3.4]оксадиазол-2-иламина (500 мг, 5,04 ммоль, 1,0 экв.) в 5 мл безводного пиридина и добавляли 1,1 г ди-трет-бутилдикарбоната (5,04 ммоль, 1,0 экв.).

Реакционную смесь перемешивали 16 ч при температуре 70°С. Выпаривали реакционную среду, затем выпаривали среду совместно с толуолом. Сырой остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 9:1 до 0:1), с получением целевого продукта 7Ь в виде твердого вещества белого цвета (513 мг, 51%).

Стадия В. Синтез соединения 8Ь

Соединение 8Ь получали в соответствии со способом, описанным в синтезе соединения 8а, но заменяя продукт 7а на продукт 7Ь. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 9:1 до 1:1), с получением продукта 8Ь в виде густого масла (1,7 г)

- 11 018348

Стадия С. Синтез соединения 9Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 4а-4Ь, но заменяли продукт За, 3Ь на продукт 8Ь. Соединение получали в виде бесцветного масла (180 мг, 21%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 183,27 /+14+ + 1( (т/ζ).

Стадия И. 8-Фтор-3-метил-9-{3-[(5-метил[1.3.4]оксадиазол-2-иламино)метил]пирролидин-1-ил}-6оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5Ь, и получали продукт 10Ь из 140 мг продукта υΒΕ-4 (0,49 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 9Ь (180 мг, 0,98 ммоль, 2,0 экв.). Образец для анализа получали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент метанола от 2,5 до 5%). Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (76 мг, 34%).

ВЭЖХ (градиент 5-80% АСЫ в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 446,9 [С₂₀Н₂₁ЕЫ₆О₅+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=240°С.

Пример 6. 8-Фтор-9-(3-{[(фуран-2-карбонил)амино]метил}пирролидин-1-ил)-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (13)

К раствору 1,1 г фуран-2-карбоновой кислоты (9,81 ммоль, 1,3 экв.) в 20 мл ДМФ добавляли при 0°С 1,88 г ЕИС1 (9,81 ммоль, 1,3 экв.) и 1,32 г (9,81 ммоль, 1,3 экв.) НОВ1. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и добавляли 1,1 г (9,89 ммоль, 1,0 экв.) трет-бутилового эфира 3амино-метилпиролидин-1-карбоновой кислоты. Реакционную смесь выдерживали при перемешивании в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Выделенные органические экстракты сушили, затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 8:2 до 1:1) с получением целевого продукта 11 в виде бесцветной смолы (1,8 г, 81%).

Стадия В. Синтез соединения 12

Использовали способ, описанный в синтез соединений 4а, 4Ь, но заменяя продукты 3а, 3Ь на продукт 11 с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1,0 г, 85%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 195,19 /114(4 + 1( (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-9-(3-{[(фуран-2-карбонил)амино]метил}пирролидин-1-ил)-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтез соединения 5а, и получали продукт 13 исходя из 520 мг продукта υΒΕ-4 (1,84 ммоль, 1,0 экв.) и 1,0 г продукта 12 (5,55 ммоль, 3,0 экв.). Смесь выпаривали, затем выпаривали смесь совместно с толуолом, растирали в метаноле, доводили до температуры кипения с обратным холодильником и фильтровали. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желто

- 12 018348 го цвета (645 мг, 78%).

ВЭЖХ (градиент 5-80% АСЫ в Н₂О): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 457,1 [С₂₂Н₂₁ЕЫ₄О₆+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=278-280°С.

Пример 7. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(пиразин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (17)

Стадия А. Синтез соединения 15

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 3а, 3Ь, но заменяли трет-бутиловый эфир 3аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-аминопирролидин-1карбоновой кислоты 14. Получали целевое соединение в виде бесцветного масла (800 мг, 89%).

Стадия В. Синтез соединения 16

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 15, и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (градиент 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 5 до 20%), с получением целевого соединения в виде бесцветного масла (500 мг, 100%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 165,18 [С₈Н₁₂Ы₄+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(пиразин-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 16 (500 мг, 3,05 ммоль, 3,0 экв.) с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (175 мг, 41%).

ВЭЖХ (градиент 5-80% АСЫ в Н₂О): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 427,15 [С₂₀Н₁₉ЕЫ₆О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=269°С (с разложением).

Примере 8. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(пиразин-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (22)

- 13 018348

Стадия А. Синтез соединения 20

Добавляли при -78°С 23 мл (22,57 ммоль, 2,0 экв.) 1 М раствора ЫНМЭ8 в ТГФ к раствору 1,0 мл 2-фторпиридина (11,29 ммоль, 1,0 экв.) и 2,0 г (11,29 ммоль, 1,0 экв.) 1-бензилпирролидин-3-иламина в 5 мл безводного ТГФ. Реакционную среду выдерживали при перемешивании в течение 1 ч при комнатной температуре, затем при 90°С в течение ночи. Реакционную среду разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили, концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом, с получением целевого продукта в виде бесцветной смолы (2,08 г, 72%).

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 254,06 |С Н М_;-Н|' (т/ζ).

Стадия В. Синтез соединения 21

К раствору 2,08 г продукта 20 (8,22 ммоль) в 25 мл метанола добавляли 2 капли трифторуксусной кислоты и 500 мг палладия на угле. Реакционную среду гидрировали при атмосферном давлении и при температуре 40°С в течение 36 ч. Затем реакционную среду фильтровали и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан-7н. ИН₃ в метаноле (градиент 7н. ИН₃ в метаноле от 10 до 20%). Получали целевое соединение в виде масла оранжевого цвета (1,3 г, 97%).

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 164,16 |С.1 Ι·_;Ν_; + Ι|' (т/ζ).

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5а, но заменяли продукт 4а на продукт 21 (1,3 г, 7,96 ммоль, 3,2 экв.). Получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (900 мг, 85%).

ВЭЖХ (градиент 20-80% АСМ в Н₂О): >99%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 426,1 [С₂₁Н₂₀РМ₅О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=278-280°С.

Пример 9. 8-Фтор-3-метил-9-[3-(5-метил[1.3.4]оксадиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (24й)

Стадия А. Синтез соединения 24Ь

о

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8Ь, но заменяли продукт 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 5,87 ммоль). Полученный сырой продукт хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 9:1 до 1:1), и получали продукт 24Ь в виде густого масла (2,5 г)

- 14 018348

Стадия В. Синтез соединения 24с

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 24Ь. Целевой продукт получали в виде бесцветного масла (200 мг, 20%).

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 164,16 |С.1 Ι·_;Ν_;·ΙΙ|' (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-9-[3-(5-метил[1.3.4]оксадиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ получения соединения 10Ь, но заменяли продукт 9Ь на продукт 24с (200 мг, 1,19 ммоль, 2,0 экв.). Осадок отфильтровывали и промывали водой, затем этиловым эфиром с получением целевого соединения в виде твердого вещества желтого цвета (62 мг, 25%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΛΟΝ в Н2О): >95%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 431,2 [С1₉Н₁₉Р^О₅+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=285°С.

Пример 10. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.3.4]тиадиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (256)

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли продукт 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,88 г, 10,0 ммоль, 1,0 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир [1.3.4]тиадиазол-2-илкарбаминовой кислоты (1,62 г, 8,06 ммоль, 0,8 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 9:1 до 8:2), и получали продукт 25Ь в виде густого масла (1,63 г, 54%).

Стадия В. Синтез соединения 25с

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 25Ь (2,7 г, 7,29 ммоль). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан-7н. ΝΉ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ΝΉ₃ в метаноле от 10 до 40%). Получали целевой продукт в виде бесцветного масла (961 мг, 76%).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.3.4]тиадиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5а, но заменяли продукт 4а на продукт 25с (950 мг, 5,59 ммоль, 3,0 экв.). Осадок отфильтровывали и промывали водой. Остаток растирали в горячем метаноле и после фильтрации получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (688 мг, 73%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΑСN в Н₂О): >90%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 433,1 [С₁₈Н₁₇Р^О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=320°С (с разложением).

- 15 018348

Пример 11. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.3.4]тиадиазол-5-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (26б)

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли продукт 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,2 г, 6,41 ммоль, 1,0 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир [1.2.4]тиадиазол-5-илкарбаминовой кислоты (1,03 г, 5,13 ммоль, 0,8 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 9:1 до 8:2), и получали продукт 26Ь в виде густого масла (2,03 г, 85%).

Стадия В. Синтез соединения 26с

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 4а, 4Ь, но заменяли продукт 3а, 3Ь на продукт 26Ь (2,0 г, 5,40 ммоль). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (градиент метанола от 5 до 20%), затем смесью дихлорметан-7н. ΝΗ3 в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ3 в метаноле от 5 до 40%). Получали целевой продукт в виде бесцветного масла (1,0 г, количественный выход).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.3.4]тиадиазол-5-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро6Η-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 25б, но заменяли продукт 25с на продукт 26с (1,0 г, 5,98 ммоль, 2,5 экв.). Остаток растирали в горячем метаноле, затем фильтровали. Целевой продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (614 мг, 61%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% АСЫ в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 433,2 [^ΗπΕΙΝ^δ+Η]⁴ (т/ζ).

Т.пл.=285°С (с разложением).

Пример 12. 9-[3-(4,5-Диметилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (27б)

Стадия А. Синтез соединения 27а

Осуществляя способ, использованный для получения продукта 7а, но заменяя 2-аминотиазол на 2амино-4,5-диметилтиазол в форме гидрохлорида (2,5 г, 15,2 ммоль, 1,0 экв.), получали целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,07 г, 31%).

- 16 018348

Стадия В. Синтез соединения 27Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли соединение 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 5,83 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 7а на соединение 27а. Полученный сырой продукт выделяли хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 1:0 до 8:2), с получением целевого продукта 27Ь в виде бесцветного масла (1,45 г, 78%).

Стадия С. Синтез соединения 27с

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 27Ь (1,45 г, 3,65 ммоль) при добавлении 15 мл 4н. раствора соляной кислоты в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 5 до 20%). Целевое соединение получали в виде бесцветного масла (940 мг, 100%).

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 198,21 [Ο₉Η₁₅Ν₃8+Η]⁺ (т/ζ).

Стадия Ό. 9-[3-(4,5-Диметилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (27ά).

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 27с (940 мг, 4,76 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в воде и фильтровали. Полученный твердый продукт растирали сначала в метаноле и фильтровали, затем в дихлорметане и снова в метаноле и получали твердый продукт желтого цвета (143 мг, 26%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΆΟΝ в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 460,4 [0₂₁Η₂₂ΡΝ₅0₄8+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=266°С (с разложением).

Пример 13. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(4-метилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил] -6-оксо-2,3-дигидро6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (28ά)

Стадия А. Синтез соединения 28Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли соединение 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,1 г, 5,83 ммоль, 1,0 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир 4-метилтиазол-2-илкарбаминовой кислоты (1,0 г, 4,67 ммоль, 0,8 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 1:0 до 8:2), с получением целевого продукта 28Ь в виде бесцветного масла (1,45 г, 87%).

Стадия В. Синтез соединения 28с

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 28Ь (1,55 г, 4,04 ммоль) при прибавлении 7 мл 4н. раствора соляной кислоты в диоксане. Полученный оста

- 17 018348 ток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 5 до 10%). Целевое соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 100%).

МС (Е81+) (+0,1%, НСООН): 184,15 [С₈Н₁₃Ы₃8+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-9-[3-(4-метилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (286).

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 28с (1,0 г, 5,46 ммоль, 4,0 экв.). Продукт выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в эфире, затем фильтровали и сушили. Образец для анализа получали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%), с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (100 мг, 33%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% АСЫ в Н₂О): >99%.

МС (Е81+) (+0,1%, НСООН): 446,2 |С1 ГЕЖОЖ! 1|' (т/ζ).

Т.пл.=260°С (с разложением).

Пример 14. 8-Фтор-3-метил-9-[3-(5-метилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (296)

Стадия А. Синтез соединения 29а

Использовали способ, описанный в синтезе продукта 7а, но заменяли 2-аминотиазол на 2-амино-5метилтиазол (2,0 г, 17,5 ммоль, 1,0 экв.) с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,07 г, 45%).

Стадия В. Синтез соединения 29Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли соединение 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,86 г, 9,92 ммоль, 1,0 экв.) и соединение 7а на продукт 29а (1,7 г, 7,93 ммоль, 0,8 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 1:0 до 1:1) с получением целевого продукта 29Ь в виде масла желтого цвета (2,1 г, 69%).

Стадия С. Синтез соединения 29с

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 29Ь (2,1 г, 5,48 ммоль, 1,0 экв.) при добавлении 15 мл 4н. раствора соляной кислоты в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 5 до 20%). Целевое соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (930 мг, 93%).

МС (Е81+) (+0,1%, НСООН): 184,15 ^Н^ЫА+НЦ (т/ζ).

Стадия Ό. 8-Фтор-3-метил-9-[3-(5-метилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (296).

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 29с (930 мг, 5,13 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в воде, затем фильтровали и сушили. Образец для анализа получали путем хромато

- 18 018348 графии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%), с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (72 мг, 25%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΑСN в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 448,1 |С11_;+\,С+8-11|' (т/ζ).

Т.пл.=2 65°С (с разложением).

Пример 15. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(3 -метилизотиазол-5-иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (30й)

о

-е

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли соединение 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,7 г, 9,08 ммоль, 1,0 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир 3-метилизотиазол-5-илкарбаминовой кислоты (1,94 г, 0,08 ммоль, 1,0 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 0:1 до 7:3) с получением целевого продукта 30Ь в виде масла желтого цвета (2,9 г, 84%).

Стадия В. Синтез соединения 30с

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 30Ь (2,9 г, 7,57 ммоль, 1,0 экв.). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан-7н. ΝΉ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ИН₃ в метаноле от 10 до 30%). Целевое соединение получали в виде бесцветного масла (1,0 г, 72%).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(3 -метилизотиазол-5-иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (30й).

Использовали способ получения соединения 10Ь, но заменяли продукт 9Ь на продукт 30с (1,0 мг, 5,46 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в этаноле и фильтровали. Получали 251 мг сырого продукта. Образец для анализа получали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 7,5%), с получением целевого соединения в виде масла желтого цвета (42 мг, 10%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΑСN в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 446,26 [С;.! Ι_;+\,Ο..8·1 Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=265°С.

Пример 16. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(3 -метилизоксазол-5 -иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (31й)

- 19 018348

Стадия А. Синтез соединения 31Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли соединение 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (0,47 г, 2,52 ммоль, 1,0 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир 3-метилизоксазол-5-илкарбаминовой кислоты (0,4 г, 2,02 ммоль, 0,8 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 95:5 до 6:4), и получали продукт 31Ь в виде твердого вещества белого цвета (0,5 г, 67%).

Стадия В. Синтез соединения 31с

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 31Ь (0,6 г, 1,63 ммоль, 1,0 экв.) при добавлении 10 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ₃в метаноле от 5 до 20%). Целевое соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (230 мг, 84%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 168,43 [С₈Н₁₃Д+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(3 -метилизоксазол-5-иламино)пирролидин-1-ил] -6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 31с (230 мг, 1,38 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении, остаток растирали в воде, затем фильтровали. Образец для анализа получали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%), с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 17%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΑСN в Н₂О): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 430,2 |С11_;.1^;Ν,Ο,·11|' (т/ζ).

Т.пл.=244°С (с разложением).

Пример 17. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(5 -метилизоксазол-3 -иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (32й)

Стадия А. Синтез соединения 32Ь

Ч

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли продукт 6 на третбутиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (4,25 г, 22,7 ммоль, 1,0 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир 5-метилизоксазол-3-илкарбаминовой кислоты (3,6 г, 18,2 ммоль, 0,8 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 1:0 до 8:2), с получением целевого продукта 32Ь в виде бесцветного масла (1,8 г, 27%).

Стадия В. Синтез соединения 32с

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 32Ь

- 20 018348 (1,8 г, 4,9 ммоль, 1,0 экв.) при добавлении 10 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ИН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ИН₃ в метаноле от 5 до 20%). Целевое соединение получали в виде твердого вещества белого цвета (1,0 г, 100%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 168,22 [С₈Н₁₃№,О+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -(5-метилизоксазол-3 -иламино)пирролидин-1-ил] -6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 32с (1,0 г, 5,98 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали сначала в метаноле и фильтровали, затем в этаноле с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (532 мг, 83%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΑСN в Н₂О): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 430,2 [СсНзсЖО+НГ (т/ζ).

Т.пл.=263°С (с разложением).

Пример 18. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[(8)-3 -(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (36а)

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли продукт 6 на третбутиловый эфир (Я)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,1 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (от 95:5 до 85:15), и получали продукт 34а в виде бесцветного масла (1,8 г, 97%).

Стадия В. Синтез соединения 35а

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 4с на продукт 34а (1,8 г, 4,87 ммоль, 1,0 экв.) и дихлорметан на этилацетат с 20 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 60°С, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан-7н. ИН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ИН₃ в метаноле от 20 до 50%). Целевой продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (780 мг, 94%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 170,15 [С₇Н_П^8+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[(8)-3 -(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ получения соединения 10Ь, но заменяли продукт 9а на продукт 35а (780 мг, 4,61 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную среду концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали в метаноле и фильтровали. Получали 462 мг сырого продукта. Образец для анализа получали путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%). Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 17%).

ВЭЖХ (градиент 5-95% ΑСN в Н₂О): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 432,18 [С₁₉Н₁₈Е^О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=275°С.

- 21 018348

Пример 19. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (36Ь)

Использовали способ, описанный в синтезе продукта 8а, но заменяли продукт 6 на трет-бутиловый эфир (З)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,0 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (от 1:0 до 8:2). Получали продукт 34Ь в виде бесцветного масла (1,8 г, 100%).

Спектр Ή ЯМР (СПС1з): δ 7,60 (д, 1Н, 1=3,7), 7,02 (д, 1Н, 1=3,6), 5,73-5,62 (м, 1Н), 3,40-3,31 (м, 1Н), 3,74-3,67 (м, 3Н), 2,52-2,39 (м, 1Н), 2,22-2,13 (м, 1Н), 1,57 (с, 9Н), 1,46 (с, 9Н).

Стадия В. Синтез соединения 35Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 34Ь (1,8 г, 4,87 ммоль) при добавлении 15 мл 4н. раствора НС1 в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. Ν!, в метаноле (в градиенте 7н. Ν!, в метаноле от 5 до 20%). Целевой продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (900 мг, 100%).

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 170,17 [СА^З+НТ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[(К)-3 -(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4 с на продукт 35Ь (900 мг, 5,32 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растирали в воде, затем фильтровали. Полученный остаток растирали в метаноле, затем фильтровали и сушили. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (440 мг, 77%).

ВЭЖХ (градиент 5-80% ΑСN в Н₂О): >95%.

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 432,12 [С1 ΚίΝ,ΟΑ-ΙΙβ (т/ζ).

Т.пл.=245-250°С (с разложением).

Пример 20. 9-[3-(4,5-Дигидротиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (40)

Стадия А. Синтез соединения 37

К раствору продукта 14 (1,5 г, 8,05 ммл, 1,0 экв.) в безводном дихлорметане (40 мл) добавляли при -78°С 1,81 г тиокарбонилимидазола (9,66 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную среду выдерживали при перемешивании в течение ночи, оставляя температуру повышаться. Реакционную среду промывали водой, органический слой сушили и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хромато

- 22 018348 графией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (9:1-7:3), с получением целевого продукта 37 в виде бесцветного масла (1,29 г, 70%).

Стадия В. Синтез соединения 38

К раствору 1,87 г продукта 37 (8,18 ммоль, 1,0 экв.) в 30 мл безводного ТГФ добавляли 2,3 г триэтиламина (16,38 ммоль, 2,0 экв.) и 1,14 г гидрохлорида 2-хлорэтиламина (9,33 ммоль, 1,14 экв.). Спустя 18 ч выдерживания при комнатной температуре реакционную среду кипятили с обратным холодильником в течение суток. После охлаждения выпадали соли, которые отфильтровывали и фильтрат очищали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом, затем смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 15%), и получали продукт 38 в виде бесцветного масла (1,9 г, 85%).

Стадия С. Синтез соединения 39

Использовали способ, описанный в синтезе продуктов 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 38 (1,9 г, 7,00 ммоль). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 10 до 30%). Получали целевой продукт в виде бесцветного масла (0,5 г, 42%).

Стадия Ό. 9-[3-(4,5-Дигидротиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ получения соединения 10Ь, но заменяли продукт 9Ь на продукт 39 (500 мг, 2,92 ммоль, 2,7 экв.). Реакционную среду фильтровали (125 мг сырого продукта). Образец для анализа получали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%). Получали целевой продукт в виде масла желтого цвета (30 мг, 6,5%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 434,0 [С₁₉Н₂₀РЫ₅О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=265-267°С (с разложением).

Пример 21. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.4]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Н-1-окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота и

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.3.4]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота (44а, 44Ь)

Стадия А. Синтез соединений 42а, 42Ь

Продукты получали согласно способу, описанному в заявке И8 2003/0225107, но заменяли 5-(К)-3[4-(1-цианоциклопропан-1-ил)-5-гидроксиметил]оксазолидин-2-он на трет-бутиловый эфир 3гидроксипирролидин-1-ил-карбаминовой кислоты (1,6 г, 8,54 ммоль, 1,0 экв.), тетраметилазодикарбоксамид на диэтилазодикарбоксилат, бутилфосфин на трифенилфосфин и бензол на тетрагидрофуран. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (7:3-0:1), и получали смесь продуктов 42а, 42Ь в виде бесцветного масла (845 мг, 42%).

- 23 018348

Стадия В. Синтез соединений 43а, 43Ь

и/или

Использовали способ, описанный в синтезе продуктов 4а, 4Ь, но заменяли смесь продуктов 3а, 3Ь на смесь продуктов 42а, 42Ь (950 мг, 3,98 ммоль). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 10%), затем смесью дихлорметан7н. ΝΗ₃ в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ₃ в метаноле от 10 до 30%). Получали смесь продуктов 43а-43Ь в виде масла желтого цвета (555 мг, 100%).

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 139,22 [Ο₆Η₁₀Ν₄+Η]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.4]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Η-1-окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота и

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.3.4]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Η-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота.

Целевые продукты получали с использованием способа получения соединения 5а, но заменяли продукт 4а на смесь продуктов 43а, 43Ь (555 мг, 4,02 ммоль, 2,8 экв.). Осадок отфильтровывали и промывали водой. Остаток растирали в горячем метаноле и после фильтрации с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (371 мг, 65%).

ВЭЖХ (в градиенте ΆΟΝ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 401,2 [0₁₈Η₁₇ΕΝ₆0₄+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=277-279°С (с разложением).

Пример 22. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.3]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Η-1-окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота и

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.5]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Η-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота (49а, 49Ь)

Стадия А. Синтез соединений 47а, 47Ь

Продукт получали согласно способу, описанному в заявке ИЗ 2003/0225107, но заменяли 5-(В)-3-[4(1-цианоциклопропан-1-ил)-5-метансульфонилоксиметил]оксазолидин-2-он на трет-бутиловый эфир 3метансульфонилгидроксипирролидин-1-ил-карбаминовой кислоты (1,6 г, 8,53 ммоль, 1,0 экв.). Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:01:1), и получали смесь продуктов 47а, 47Ь в виде твердого вещества белого цвета (1,4 г, 69%).

Стадия В. Синтез соединений 48а, 48Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукты 47а, 47Ь (1,9 г, 7,97 ммоль, 1,0 экв.) прибавляя 10 мл 4н. ΗΟ1 в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ3 в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ3 в метаноле от 0 до 10%). Получали целевой продукт в виде вещества белого цвета (807 мг, 73%).

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 139,05 [Ο₆Η₁₀Ν₄+Η]⁺ (т/ζ).

- 24 018348

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -([1.2.3]триазол-1 -ил)пирролидин] -2,3-дигидро-6Η-1 -окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота и

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.5]триазол-1-ил)пирролидин]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукты 48а, 48Ь (800 мг, 5,79 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную среду вливали в этанол. Осадок отфильтровывали, затем промывали метанолом с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (641 мг, 83%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 400,99 [^Η^ΕΙΝΛ+Η]⁴ (т/ζ). Т.пл.=278-279°С (с разложением).

Пример 23. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.3]Ίриазол-1-ил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Η-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (49а) он

Стадия А. Синтез соединения 47а

Целевой продукт получали согласно способу, описанному в заявке И8 2003/0225107, но заменяли 5(К)-азидометил-3-[4-(1-цианоциклопропан-1-ил)фенил]оксазолидин-2-он на трет-бутиловый эфир 3азидопирролидин-1-илкарбаминовой кислоты (1,5 г, 7,07 ммоль, 1,0 экв.). Реакционную среду концентрировали досуха при пониженном давлении и получали продукт 47а в виде желтого масла (1,7 г, 100%).

Стадия В. Синтез соединения 48а

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 47а (1,7 г, 7,07 ммоль) и использовали 10 мл 4н. ΗΟ в диоксане. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ3 в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ3 в метаноле от 0 до 5%). Получали целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (900 мг, 92%).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1.2.3]триазол-1-ил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Η-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 48а (1,03 г, 7,45 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду вливают в этанол, осадок отфильтровывали и промывали метанолом. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (580 мг, 78%).

ВЭЖХ (в градиенте АСК в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 401,19 [^Η^ΕΝ^+Ηβ (т/ζ).

Т.пл.=265°С (с разложением).

Пример 24. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Η-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (54)

ОН

- 25 018348

Стадия А. Синтез соединения 51

К раствору 4,66 г трет-бутилового эфира 3-метансульфонилгидроксипирролидин-1-илкарбаминовой кислоты (18,7 ммоль, 1,0 экв.) в 10 мл ацетонитрила добавляли 10 г тетрабутиламмонийцианида (37,4 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выдерживали при перемешивании в течение ночи при 65°С. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и промывали водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушили, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-1:1) и получали продукт 51 в виде масла желтого цвета (2,9 г, 79%).

Стадия В. Синтез соединения 52

К раствору 1,0 г продукта 51 (5,1 ммоль, 1.0 экв.) в 10 мл толуола добавляли 0,497 г азида натрия (7,64 ммоль, 1,5 экв.) и гидрохлорид триэтиламина, затем реакционную смесь поддерживали при перемешивании в течение 24 ч при 100°С. После охлаждения среду разбавляли этилацетатом, затем разбавляли водой. Органические экстракты сушили, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя дихлорметаном, содержащим 5% метанола, с получением целевого продукта в виде масла желтого цвета (1,0 г, 82%).

Стадия С. Синтез соединения 53

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 3с на продукт 52 (1,09 г, 4,56 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 10 мл 4н. НС1 в диоксане. Остаток растирали в дихлорметане, затем фильтровали. Полученный продукт снова растирали с 7н.ЫН₃ в метаноле, затем выпаривали при пониженном давлении. Получали целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (780 мг, 100%).

Стадия И. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(1Н-тетразол-5-ил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 53 (780 мг, 5,61 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду вливают в этанол и осадок отфильтровывали. Остаток растирали в воде, фильтровали, затем в метаноле и, наконец, в дихлорметане с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (60 мг, 11%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 402,28 [С1₇Н₁₆РЫ₇О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=250°С (с разложением).

Пример 25. 8-Фтор-9-{ 3-[(фуран-2-карбонил)амино]пирролидин-1-ил}-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (57а) он

- 26 018348

Стадия А. Синтез соединения 55а

Использовали способ, описанный в синтезе продукта 11, но заменяли продукт 1 на продукт 14 (1,0 г, 4,97 ммоль, 1,0 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (8:2-0:1), и получали продукт 55а (1,29 г, 92%) в виде твердого белого вещества.

Стадия В. Синтез соединения 56а

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 55а (1,29 г, 4,60 ммоль, 1,0 экв.), прибавляя 10 мл 4н. НС1 в изопропаноле, и заменяли дихлорметан на этилацетат. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с 10% метанола, затем смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 0 до 10%). Получали целевой продукт в виде смолы белого цвета (725 мг, 87%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 181,33 [С₉Н₁₂Ы₂О₂+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-9-{3-[(фуран-2-карбонил)амино]пирролидин-1-ил}-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе продукта 5а, но заменяли продукт 4а на продукт 56а (725 мг, 4,02 ммоль, 3,0 экв.), после охлаждения реакционную среду фильтровали. Сырой продукт растирали в кипящем этаноле, затем фильтровали с получением целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (497 мг, 84%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 443,1 /.111++(+. + / (т/ζ).

Т.пл.=306-308°С (с разложением).

Пример 26. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(3,3,3-трифторпропиониламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (57с)

Использовали способ получения соединения 55Ь, но заменяли циклопентанкарбонилхлорид на 3,3,3-трифторпропионилхлорид (2,3 г, 15,30 ммоль, 1,5 экв.), целевой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (8:2-1:1), и получали продукт 55с в виде масла бледно-желтого цвета 91,4 г, 46%).

Стадия В. Синтез соединения 56с

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 4а, 4Ь, но заменяя продукты 3а, 3Ь на про

- 27 018348 дукт 50с (1,4 г, 4,72 ммоль, 1,0 экв.). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 15%), с получением продукта 56с в форме трифторацетатной соли в виде масла бледно-желтого цвета (1,4 г, 100%).

МС (+0,1%, НСООН): 197,13 [С₇Н_ПЕ₃М₂О+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(3,3,3-трифторпропиониламино)пирролидин-1-ил] -2,3 дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5а, но заменяли продукт 4а на продукт 56с (1,4 г, 4,51 ммоль, 4,0 экв.), и после выпаривания досуха при пониженном давлении получали сырой продукт, который растирали в метаноле, затем в кипящем метаноле, и, после фильтрации и высушивания, получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (277 мг, 57%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 459,0 [С1ΑΝΤΑΙ Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=2 92°С (с разложением).

Пример 27. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (57й)

ρ

К раствору 1,67 г продукта 14 (8,96 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл дихлорметана добавляли при 0°С 2,5 мл триэтиламина (17,93 ммоль, 2,0 экв.). Спустя 30 мин медленно добавляли 1,9 мл трифторуксусного ангидрида (13,45 ммоль, 1,5 экв.) с 20 мг ΌΜΑΡ и реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем среду разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органические экстракты сушили, затем концентрировали досуха при пониженном давлении и полученный остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (9:1-7:3). Получали продукт 55й в виде масла (2,03 г, 80%).

Стадия В. Синтез соединения 56й

г

Использовали способ, описанный в синтезе продуктов 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 55й (2,03 г, 7,21 ммоль, 1,0 экв.). Остаток использовали без очистки. Продукт 56й получали в форме трифторуксусной соли в виде желтого масла (2,44 г, 100%).

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 182,91 [С₆Н₉Г₃М₂О+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5а, но заменяли продукт 4а на продукт 56й (1,2 г, 4,05 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную смесь фильтровали и продукт растирали в кипящем метаноле, затем фильтровали с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (263 мг, 42%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 444,9 [С^Нк^ЖОз+Н]⁴ (т/ζ).

Т.пл.=281-283°С.

- 28 018348

Пример 28. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (57с)

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5а, но заменяли продукт 4а на 3-(8)-(2,2,2)трифторацетиламинопирролидин (1 г, 3,38 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную среду фильтровали и осадок растирали в горячем метаноле, затем фильтровали. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (64 мг, 13%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 445,3 [С^Нкф/^Оз+НЦ (т/ζ).

Т.пл.=273-275°С.

Пример 29. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[(К)-3 -(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -ил] -2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (57ί)

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5а, но заменяли продукт 4а на 3-(Κ)-(2,2,2)трифторацетиламинопирролидин (1,5 г, 5,06 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную среду фильтровали и осадок растирали в горячем метаноле, затем фильтровали с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (375 мг, 50%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 445,3 [СПΙ·..1^;ΛΌ,·1 Ц (т/ζ).

Т.пл.=273-275°С.

Пример 30. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(трифторметансульфониламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (60а)

Стадия А. Синтез соединения 58а

К раствору 1,5 г продукта 14 (8,05 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (30 мл) добавляли при 0°С 3,4 мл триэтиламина (24,16 ммоль, 3,0 экв.). Спустя 15 мин медленно добавляли 1,7 мл трифторметансульфонового ангидрида и реакционную среду перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем среду разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический экстракт сушили, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (9:1-6:4), с получением целевого продукта 58а в виде масла желтого цвета (1,1 г, 42%).

Стадия В. Синтез соединения 59а

- 29 018348

Использовали способ, описанный в синтезе продуктов 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 58а (1,1 г, 3,45 ммоль, 1,0 экв.). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 15%). Целевой продукт 59а получали в форме трифторуксусной соли в виде желтого масла (1,0 г, 87%).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(трифторметансульфониламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Осуществляя способ, использованный для синтеза соединения 5а, но заменяя продукт 4а на продукт 59а (1,0 г, 3,01 ммоль, 3,5 экв.), после выпаривания при пониженном давлении получали сырой продукт, который растирали в горячем метаноле и фильтровали, затем полученный продукт снова растирали в кипящем метаноле, фильтровали, сушили с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 6%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 459,0 |С· 1 ΐ νΟΥ! 1|' (т/ζ).

Т.пл.=270-272°С.

Пример 31. 8-Фтор-9-(3-метансульфониламинопирролидин-1-ил)-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (60Ь)

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на 3метансульфониламинопирролидин (1,22 г, 7,44 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в метаноле, затем фильтровали. Полученный продукт снова растирали в смеси дихлорметан-метанол, фильтровали и сушили с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (390 мг, 49%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 426,87 [С₁₇Н₁₉ЕЫ₄О₆8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=261°С (с разложением).

Пример 32. 8-Фтор-9-[(К,8)-4-гидрокси-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (75а)

Стадия А. Синтез соединения 73 а

Продукт 73а получали согласно способу, описанному Όί Сенате е1 а1., 1. Меб. СЬет. 1992, 35, (22),

4205-13, используя в качестве исходного соединения (+/-)-пантолактон.

Стадия В. Синтез соединения 74а

К раствору 1,0 г продукта 73а (4,87 ммоль, 1,0 экв.) в 20 мл метанола добавляли 100 мг палладия на угле и 1,95 мл 5н. НС1 в изопропаноле (1,95 мл, 9,74 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду гидрировали при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную среду фильтровали на Целите® и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 5 до 40%), с получением целевого продукта в виде твердого белого вещества (170 мг, 30%).

Стадия С. 8-Фтор-9-[(К, 8)-4-гидрокси-3,3-диметилпирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе продукта 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 74а (170 мг, 1,48 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в воде, затем фильтровали. Полученный твердый продукт растирали в этаноле, фильтровали и промывали метанолом. Образец для анализа получали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя

- 30 018348 смесью дихлорметана с 2% метанола и целевой продукт получали в виде твердого вещества желтого цвета (40 мг, 14%).

ВЭЖХ (в градиенте ЛСХ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 377,69 [0₁₈Η₂₀ΡΝ₃0₅+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=281°С (с разложением).

Пример 3 3. 9-[(В, 8)-4-Амино-3,3-диметилпирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Η1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (75Ь)

Стадия А. Синтез соединения 74Ь

Продукт 74Ь получали согласно способу, описанному Όί Секаге с1 а1., Σ. Μβά. С11ет. 1992, 35, (22), 4205-13, используя в качестве исходного соединения (+/-)-пантолактон.

Стадия В. 9-[(Β,8)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Η-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 75Ь исходя из υΒΕ-42 (304 мг, 1,07 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 74Ь (370 мг, 3,24 ммоль, 3,0 экв.) в 8 мл пиридина и 0,24 мл Νметилморфолина (2,16 ммоль, 2,0 экв.). Среду выпаривали и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью метанол-триэтиламин (в градиенте триэтиламина от 0 до 1%), с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (40 мг, 21%).

ВЭЖХ (в градиенте АСХ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 376,93 [^₈Η₂₁ΕΝ₄0₄+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=237°С (с разложением).

Пример 34. 9-[(8)-4-Амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Η-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (75с)

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 75с исходя из 630 мг υΒΕ-4 (2,23 ммоль, 1,0 экв.) и 1,1 г (8)-4-амино-3,3-диметилпирролидина (7,30 ммоль, 3,3 экв.) в 20 мл пиридина и 1,0 мл Ν-метилморфолина (9,10 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду выпаривали и остаток растирали в кипящем метаноле и этаноле, затем фильтровали и сушили. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (144 мг, 10%).

ВЭЖХ (в градиенте АСХ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Η) (+0,1%, НСООН): 377,4 1(41 САХОН 1|' (т/ζ).

Т.пл.=230°С (с разложением).

Пример 3 5. 9-[(В)-4-Амино-3,3-диметилпирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Η1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (75ά)

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 75ά исходя из 140 мг υΒΕ-4 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) и 200 мг (В)-4-амино-3,3-диметилпирролидина (1,33 ммоль, 2,7 экв.) в 5 мл пиридина и 0,20 мл Ν-метилморфолина (0,91 ммоль, 3,6 экв.). Реакционную среду выпаривали и остаток растирали в кипящем метаноле, затем фильтровали и сушили и получали 60 мг целевого продукт в виде твердого вещества желтого цвета (31%).

ВЭЖХ (в градиенте АСХ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Ε8Η) (+0,1%, НСООН): 377,4 [ΧΗ₂₁ΕΝ₄0₄+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=222°С (с разложением).

- 31 018348

Пример 36. 8-Фтор-9-(3-гидрокси-3-тиазол-2-илпирролидин-1 -ил)-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (82)

Стадия А. Синтез соединения 80

б.”

К раствору 0,8 мл бромтиазола (8,77 ммоль, 11 экв.) в диэтиловом эфире добавляли при -70°С 3,2 мл 2,5н. бутиллития в гексане (7,98 ммоль, 1,0 экв.). Спустя 15 мин добавляли раствор 1,47 г третбутилового эфира 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты (7,98 ммоль, 1,0 экв.) в 20 мл тетрагидрофурана. Спустя 45 мин смесь доводили до комнатной температуры и затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония в 20 мл этилацетата. Декантировали органический слой и промывали его водой. Органический экстракт сушили, затем выпаривали при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (9:11:7), и получали продукт 80 в виде масла желтого цвета (1,41 г, 66%).

Стадия В. Синтез соединения 81

Использовали способ, описанный в синтезе продуктов 4а, 4Ь, но заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 80 (1,41 г, 5,21 ммоль). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 20%). Целевой продукт получали в виде его трифторацетатной соли (1,4 г, 74%).

Стадия С. 8-Фтор-9-(3 -гидрокси-3 -тиазол-2-илпирролидин-1 -ил)-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (82).

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 82 исходя из 475 мг ИВЕ-4 (1,68 ммоль, 1,0 экв.) и 1,4 г трифтоацетатной соли продукта 81 (5,05 ммоль, 3,0 экв.) в 6 мл пиридина и 1,5 мл Ν-метилморфолина. Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в кипящем метаноле, затем фильтровали и сушили с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (476 мг, 67%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е81+) (+0,1%, НСООН): 432,9 [С₁₉Н₁₇ЕЫ₄О₅8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=252-253°С.

Пример 37. 8-Фтор-9-[3-(1-гидрокси-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (88)

Стадия А. Синтез соединения 84

Продукт 84 получали согласно способу, описанному в документе \¥О 2005/026514, заменяя 1-(1Вфенилэтил)пирролидин-2-он на 1-бензил-2-пирролидинон (7,0 г, 39,95 ммоль, 1,0 экв.). Получали про- 32 018348 дукт 84 в виде масла коричневого цвета (8,15 г, 84%).

Стадия В. Синтез соединения 85

Продукт 85 получали согласно способу, описанному в документе АО 2005/026154, заменяя 3-(2,2,2трифторацетил)-1-(1Е-фенилэтил)пирролидин-2-он на продукт 84 (3,25 г, 11,99 ммоль, 1,0 экв.) и боргидрид цинка заменяя на боргидрид калия.

Получали продукт 85 в виде масла желтого цвета (2,95 г, 89%).

Стадия С. Синтез соединения 86

Продукт 86 получали согласно способу, описанному в документе АО 2005/026154, заменяя 3-(2,2,2трифтор-1-гидроксиэтил)-1-(1Е-фенилэтил)пирролидин-2-он на продукт 84 (2,95 г, 10,79 ммоль, 1,0 экв.). Получали продукт 86 в виде масла желтого цвета (2,68 г, 94%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 260,17 [С1₃Н₁₆Е/ЦО+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия Ό. Синтез соединения 87

К раствору 1,7 г продукта 86 (5,55 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл метанола добавляли 200 мг палладия на угле и 3,0 мл 5н. НС1 в изопропаноле (15 ммоль, 2,3 экв.). Реакционную среду гидрировали при давлении 8 бар и температуре 40°С в течение 24 ч. Смесь фильтровали, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 5 до 20%) с получением целевого продукта в виде масла (208 мг, 15%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 170,1 [С₆Н₁₀Е;ЦО+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия Е. 8-Фтор-9-[3 -(1 -гидрокси-2,2,2-трифторэтил)пирролидин-1-ил] -3 -метил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (88)

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 88 исходя из 300 мг υΒΕ-4 (1,06 ммоль, 1,0 экв.) и 707 мг продукта 87 в форме гидрохлорида (3,44 ммоль, 3,2 экв.) в 10 мл пиридина и 0,80 мл триэтиламина (5,73 ммоль, 5,4 экв.). Реакционную среду концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с 5% метанола, с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (19 мг, 7%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 432,3 [СЩ^ДОз+Н]® (т/ζ).

Т.пл.=308-310°С.

- 33 018348

Пример 38. 8-Фтор-9-[3 -(гидрокситиазол-2-илметил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (92)

Стадия А. Синтез соединения 89

Продукт 89 получали согласно способу, описанному в документе АО 2005/026154, заменяя бензилоксикарбонилпирролидин-3-илметанол на трет-бутиловый эфир 3-гидрометилпирролидин-1карбоновой кислоты (3,4 г, 17,06 ммоль, 1,0 экв.). Получали продукт 89 в виде желтого масла (2,15 г, 82%).

Стадия В. Синтез соединения 90

Продукт 90 получали согласно способу, описанному в документе АО 2005/026154, заменяя бензилоксикарбонилпирролидин-3-тиазол-2-илметанол на продукт 89 (2,15 г, 10,79 ммоль, 1,0 экв.). Продукт 89 получали в виде желтого масла (2,39 г, 78%).

Стадия С. Синтез соединения 91

Используя способ, описанный в синтезе продуктов 4а, 4Ь, заменяли продукты 3а, 3Ь на продукт 89 (1,65 г, 5,80 ммоль) и получали нейтральный продукт, который хроматографировали на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с 20% метанола, затем смесью дихлорметан-7н. Ν! в метаноле 20%, с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (1,3 г, 100%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 185,02 [С₈Н₁₂^О8+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия Ό. 8-Фтор-9-[3 -(гидрокситиазол-2-илметил)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (92).

Используя способ, описанный в синтезе соединения 10Ь, заменяли продукт 9Ь на продукт 91 (1,3 г, 7,05 ммоль, 3,6 экв.). Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали в кипящем метаноле, фильтровали, сушили с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (610 мг, 70%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 446,9 [Сей-ЖАЗ+НТ (т/ζ).

Т.пл.=215-217°С.

Пример 39. 9-[3-(Аминотиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (96)

Стадия А. Синтез соединения 93

К раствору 2,35 г продукта 90 (8,26 ммоль, 1,0 экв.) в 60 мл дихлорметана добавляли при 0°С 2,3 мл триметиламина (16,50 ммоль, 2,0 экв.) и 1,3 мл метансульфонилхлорида (16,80 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду перемешивали и выдерживали при перемешивании в течение 6 ч при комнатной температуре, затем промывали сначала 1н. водным раствором соляной кислоты, затем насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушили, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт растворяли в диметилформамиде и добавляли 2,7 г азида натрия (41,53 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную среду нагревали при 85°С в течение 16 ч. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем сушили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (7:3), и получали 2,1 г целевого продукта 93 в виде масла желтого цвета.

Стадия В. Синтез соединения 94

Продукт 94 получали согласно способу, описанному в документе ЕР 1182202, но заменяли 4-(Р)-|1азидо-1-(тиазол-2-ил)метил]-1-[1-(В)-фенилэтил]-2-пирролидинон продуктом 93 (1,5 г, 4,84 ммоль, 1,0 экв.). Получали целевой продукт 94 в виде бесцветного масла (1,3 г, 70%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 384,3 [С₁₈Н₂₉Ы₃О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. Синтез соединения 95

Продукт 95 получали согласно способу, описанному в документе ЕР 1182202, но заменяли 3-(В)-[1трет-бутоксикарбониламино-1-(тиазол-2-ил)метил]-1-бензилоксикарбонилпирролидин на продукт 94 (1,3 г, 3,39 ммоль, 1,0 экв.). Получали продукт 95 в форме его дитрифторацетатной соли, имеющей вид масла (1,35 г, 100%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 184,1 ^Η1₃Ν₃8+Η]⁺ (т/ζ).

Стадия Ό. 9-[3 -(Аминотиазол-2-илметил)пирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (96).

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 96 исходя из 80 мг ИВЕ4 (0,28 ммоль, 1,0 экв.) и 200 мг продукта 90 (0,49 ммоль, 1,7 экв.) в 5 мл пиридина и 1,3 мл триэтиламина. Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с 5% метанола, с получением целевого продукта в виде желтого вещества (34 мг, 27%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 446,1 [С;.! 1;.1^;%О,8 +1|' (т/ζ).

Т.пл.=233-235°С.

Пример 40. 9-{3-[(2/Е)-Метоксиимино]пирролидин-1-ил}-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (105)

- 35 018348

К раствору 0,5 мл оксалилхлорида (5,73 ммоль, 2,2 экв.) в 30 мл дихлорметана добавляли при -78°С 0,75 мл диметилсульфоксида (10,58 ммоль, 4,0 экв.) и раствор 1,16 г бензилового эфира 9-(3гидроксипирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5карбоновой кислоты (2,64 ммоль, 1,0 экв.), полученного согласно способу, описанному в уокозе 198919, в 30 мл дихлорметана. После 1 ч реакции при -78°С добавляли 2,2 мл триэтиламина (15,78 ммоль, 6,0 экв.). Реакционную среду поддерживали при перемешивании в течение 1 ч при -78°С, затем 1 ч при комнатной температуре. Реакционную среду разбавляли дихлорметаном и промывали водой, органический экстракт сушили, затем концентрировали досуха при пониженном давлении. Получали 1,15 г продукта 103 в виде твердого вещества бежевого цвета (100%).

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 438,3 ^ЧсР^Оз+НГ (т/ζ).

Стадия В. Синтез соединения 104

К суспензии 1,15 г продукта 103 (2,63 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл этанола и 15 мл ТГФ добавляли 820 мг метоксиламина гидрохлорида, затем раствор 750 мг бикарбоната натрия (8,93 ммоль, 3,4 экв.) в 8 мл воды. Реакционную среду поддерживали при перемешивании в течение 16 ч при 40°С. Концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате, затем промывали водой. Органический экстракт сушили, затем концентрировали досуха при пониженном давлении с получением целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (1,19 г, 97%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 467,4 [С₂₄Н₂₂Г^О₅+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 9-{3 -[(2/Е)-метоксиимино]пирролидин-1 -ил}-8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (105).

К суспензии 1,19 г продукта 104 (2,55 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл дихлорметана и 10 мл метанола добавляли 300 мг 10-го палладия на угле (0,25 ммоль, 0,1 экв.). Смесь подвергали гидрированию при комнатной температуре и окружающем давлении в течение 3 ч. Реакционную среду фильтровали, затем концентрировали досуха. Остаток растирали в метаноле и полученный твердый продукт отфильтровывали и сушили. Получали 800 мг продукта в виде твердого вещества желтого цвета (83%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Е8И) (+0,1%, НСООН): 377,2 [С₁₆Н₁₇Г^О₅+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=241-243°С.

Пример 41. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[4-(пиразин-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (108а)

Стадия А. Синтез соединения 106а

В герметически закрытой колбе дегазировали аргоном 30 мл сухого толуола в течение 15 мин и добавляли 114 мг ацетата палладия (0,17 ммоль, 0,04 экв.) и 106 мг рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтила (106 мг, 0,17 ммоль, 0,04 экв.). Смесь дегазировали аргоном в течение 10 мин. Затем добавляли 500 мг 2-хлорпиразина (500 мг, 4,37 ммоль, 1,0 экв.) и добавляли 4-амино-1Вос-пиперидина (1,05 г, 5,24 ммоль, 1,2 экв.), а также 587 мг трет-бутилата натрия (6,11 ммоль, 1,4 экв.). Смесь поддерживали при перемешивании при 70°С в течение ночи. Затем реакционную среду концентрировали досуха, остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя этилацетатом. Полу

- 36 018348 чали 1,0 г целевого продукта (82%).

Стадия В. Синтез соединения 107а

Использовали общий способ В, но заменяли трифторуксусную кислоту на 4н. соляную кислоту в диоксане для снятия защитной группы 1,14 г продукта 106а (5,03 ммоль, 1,0 экв.). Продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 5 до 20%), с получением целевого продукта 107а (900 мг, Х%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 179,24 [С₉Н₁₄Ы₄+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[4-(пиразин-2-иламино)пиперидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

В соответствии с общим способом А осуществляли реакцию сочетания между υΒΕ-4 (355 мг, 1,26 ммоль, 1,0 экв.) и 900 мг продукта 107а (5,05 ммоль, 4,0 экв.) в присутствии 0,28 мл Νметилморфолина (2,0 экв.). Остаток растирали в горячем метаноле с получением целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (67 мг, 12%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 441,14 [С1Р+ЛОН Ц (т/ζ).

Т.пл.=230°С (с разложением).

Пример 42. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[4-(пиразин-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (108Ь)

Стадия А. Синтез соединения 106Ь

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 107а, но заменяли 2-хлорпиразин на 2хлорпиридин (4,4 ммоль). Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:1), и получали 1,2 г целевого продукта 106Ь (98%).

Стадия В. Синтез соединения 107Ь

Работали в соответствии с общим способом В и снимали защитную группу 1,2 г продукта 106Ь (4,31 ммоль, 1,0 экв.). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 0 до 20%), и получали 1,0 г целевого продукта 107Ь (100%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 178,18 [С₁₀Н₁₅Ы₃+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[4-(пиразин-2-иламино)пиперидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (108Ь).

В соответствии с общим способом А 530 мг осуществляли реакцию сочетания между υΒΕ-4 (1,88 ммоль, 1,0 экв.) и 1,0 г продукта 107Ь (5,54 ммоль, 3,0 экв.) в присутствии 0,41 мл Νметилморфолина (3,76 ммоль, 2,0 экв.). Остаток растирали в горячем метаноле и получали образец для анализа хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%), с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (80 мг, 10%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 440,1 [С₂₂Н₂₂РЫ₅О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=264°С (с разложением).

- 37 018348

Пример 43. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[4-(тиазол-2-иламино)пиперидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (111)

Стадия А. Синтез соединения 109

К раствору трет-бутил-4-гидрокси-1-пиперидинкарбоксилата (1,5 г, 7,45 ммоль, 1,2 экв.) в 20 мл ТГФ добавляли при 0°С 2,4 г трифенилфосфина (9,31 ммоль, 1,5 экв.). После растворения добавляли по каплям 4 мл диэтилазодикарбоксилата в 40-ом толуоле (9,31 ммоль, 1,5 экв.), затем 1,2 г трет-бутилового эфира тиазол-2-илкарбаминовой кислоты (5,99 ммоль, 1,0 экв.). Смесь поддерживали при перемешивании в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную среду концентрировали досуха при пониженном давлении и нейтральный остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (95:5-85:15), получали продукт 109 в виде бесцветной смолы (1,95 г, 85%).

Стадия В. Синтез соединения 110

Растворяли 1,95 г продукта 109 (5,08 ммоль) в 10 мл этилацетата и добавляли 10 мл 4н. НС1 в диоксане. Среду поддерживали при перемешивании 6 ч при комнатной температуре, затем при 60°С в течение 1 ч в присутствии нескольких капель трифторуксусной кислоты. Реакционную среду концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметанметанол (в градиенте метанола от 5 до 10%), затем дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃в метаноле от 20 до 50%). Целевой продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (875 мг, 93%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 184,18 γΐ £34+8 +1( (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-[4-(тиазол-2-иламино)пиперидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (111).

Работали в соответствии с общим способом А, осуществляя реакцию сочетания между 336 мг υΒΕ-4 (1,19 ммоль, 1,0 экв.) и 875 мг продукта 110 (4,77 ммоль, 4,0 экв.) в присутствии 1 мл Νметилморфолина. Остаток растирали в воде, затем фильтровали. Получали 227 мг сырого продукта. Образец для анализа получали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметанметанол (в градиенте метанола от 2,5 до 5%), с получением целевого продукта в виде твердого вещества бежевого цвета (36 мг, 7%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 445,9 /.1(1++(48 + 1( (т/ζ).

Т.пл.=280°С.

Пример 44. 8-Фтор-9-{4-[(фуран-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (114)

- 38 018348

Стадия А. Синтез соединения 112

Λ-

Работали в соответствии с общим способом С и получали продукт 112 исходя из 3,7 г 4-амино-1Вос-пиперидина (18,60 ммоль, 1,0 экв.), 5,1 г ЕОС.Ч (27,88 ммоль, 1,5 экв.), 3,61 г НОВ! (27,88 ммоль, 1,5 экв.) и 2,5 г фуран-2-карбоновой кислоты (22,30 ммоль, 1,2 экв.). Реакционную среду промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (8:2-0:1), с получением целевого продукта 112 в виде бесцветного масла (5,1 г, 97%).

Стадия В. Синтез соединения 113

Работали в соответствии с общим способом В для снятия защитной группы 5,1 г продукта 112 (17,32 ммоль, 1,0 экв.). Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметана с 10% метанола, затем смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 10 до 30%), и получали продукт 113 в виде пены белого цвета (3,0 г, 89%).

Стадия С. 8-Фтор-9-{4-[(фуран-2-карбонил)амино]пиперидин-1-ил}-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (114).

Работали в соответствии с общим способом А, осуществляя реакцию сочетания между 340 мг ИВЕ-4 (1,20 ммоль, 1,0 экв.) и 700 мг продукта 113 (3,60 ммоль, 3,0 экв.) в присутствии 1 мл Νметилморфолина. Остаток растирали в метаноле и фильтровали, получали целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (175 мг, 32%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >90%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 457,0 |С !Ι_;·1^;Ν,Ο..·ΙΙ|· (т/ζ).

Т.пл.=293-295°С.

Пример 45. 9-{[1,4']Бипиперидинил-1'-ил}-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота (115)

Работали в соответствии с общим способом А, осуществляя реакцию сочетания между 391 мг ИВЕ-4 (1,39 ммоль, 1,0 экв.) и 700 мг Ы-(4-пиперидин)пиперидина (выпускается в продажу) (4,16 ммоль, 3,0 экв.) в 5 мл пиридина и 0,3 мл Ν-метилморфолина (2,77 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выпаривали и концентрировали досуха при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (в градиенте метанола от 2,5 до 10%). Получали целевое соединение в виде продукта желтого цвета (65 мг, 11%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >99%.

МС (Ε8Σ+) (+0,1%, НСООН): 431,27 [С₂₂Н₂₇РЫ₄О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=249°С (с разложением).

Пример 46. 8-Фтор-3 -метил-6-оксо-9-[4-(пирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (116)

Работали в соответствии с общим способом А, осуществляя реакцию сочетания между 300 мг ИВЕ-4 (1,06 ммоль, 1,0 экв.) и 500 мг 4-(1-пирролидинил)пиперидина (выпускается в продажу) (3,24 ммоль, 3,0 экв.) в 5 мл Ν-метилморфолина. Реакционную среду концентрировали досуха при пони женном давлении и остаток растирали в метаноле с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (240 мг, 54%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 417,0 [С₂1Н₂₅РЫ₄О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=267-269°С.

- 39 018348

Пример 47. 3-Метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (117)

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 117 исходя из соответствующего 8-дефтор-9-фторсоединения, (полученного согласно способу, описанному в И8-4801584) (100 мг, 0,038 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 56е (340 мг, 1,15 ммоль, 3,0 экв.) в 2,5 мл безводного пиридина и 0,2 мл Ν-метилморфолина (1,82 ммоль, 4,8 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывают кипящим метанолом. После фильтрации и высушивания получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (25 мг, 15%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 427,05 [С₁₈Н₁₇Е₃^О₅+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=310°С (с разложением).

Пример 48. 3 -Метил-6-оксо-9-[(Я)-3 -(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (118)

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 118 исходя из соответствующего 8-дефтор-9-фторсоединения (полученного согласно способу, описанному в И8-4801584) (100 мг, 0,038 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (480 мг, 1,21 ммоль, 3,2 экв.) в 2,5 мл безводного пиридина и 0,2 мл Ν-метилморфолина (1,82 ммоль, 4,8 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток поглощали кипящим метанолом и очищали хроматографией на диоксиде кремния. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 13%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 414,0 [С11\,ОУ1 Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=275°С (с разложением).

Пример 49. 9-((Я)-4-Амино-3,3-диметилпирролидин-1 -ил)-3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1 -окса3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали искомый продукт исходя из соответствующего 8-дефтор-9-фторсоединения (полученного согласно способу, описанному в И8-4801584) (80 мг, 0,30 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 56е (200 мг, 1,33 ммоль, 4,4 экв.) в 3 мл безводного пиридина и 0,3 мл Ν-метилморфолина (2,73 ммоль, 9,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (11 мг, 12%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 359,0 ΚΉ 1_;;УОН Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=258°С (с разложением).

Пример 50. 8-Фтор-2-метил-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (121)

- 40 018348

Стадия А. Синтез соединения 119

Перемешивали суспензию υΒΕ-4 (10 г, 35,43 ммоль, 1,0 экв.) в 200 мл 5н. водного раствора гидроксида натрия при 95°С в течение 6 ч. Охлаждали смесь до комнатной температуры, затем добавляли 6н. водный раствор соляной кислоты до появления осадка. Осадок отфильтровывали, промывали его водой, затем этиловым эфиром, сушили его с получением целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (9,1 г, 95%).

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 271,0 [^Η^Ν^+Ηβ (т/ζ).

Стадия В. Синтез соединения 120

В герметически закрытой колбе суспендировали 1,5 г продукта 119 (5,55 ммоль, 1,0 экв.) и 40 мл ацетальдегида (715 ммоль) в 100 мл безводного диоксана. Перемешивали реакционную смесь при 110°С в течение 18 ч. Охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали осадок, промывали его этанолом, затем этиловым эфиром и сушили. Получали целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (1,1 г, 69%).

ВЭЖХ (в градиенте АСХ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 297,0 [^Ηκ^Ν^+Ηβ (т/ζ).

Стадия С. 8-Фтор-2-метил-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]2,3 -дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали искомый продукт исходя из 100 мг продукта 120 (0,34 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 56е (300 мг, 1,01 ммоль, 3,0 экв.) в 2 мл безводного пиридина и 0,2 мл Ν-метилморфолина (1,82 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток обрабатывают метанолом. Фильтровали, сушили с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (54 мг, 35%).

ВЭЖХ (в градиенте АСА' в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 459,3 [С19Η18Ε4N4О5+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=242-245°С.

Пример 51. 8-Фтор-2,2-диметил-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (123)

Стадия А. Синтез соединения 122

Используя способ, описанный в синтезе соединения 120, получали продукт 122 исходя из 500 мг продукта 119 (1,85 ммоль, 1,0 экв.) и 6,2 мл безводного ацетона (89 ммоль) в 20 мл безводного диоксана. Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в кипящем метаноле, фильтровали и сушили. Получали целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (610 мг, 100%).

ВЭЖХ (в градиенте АС\' в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 311,1 [С₁₄Η₁₂Ε₂N₂О₄+Η]⁺ (т/ζ).

Стадия В. 8-Фтор-2,2-диметил-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1ил]-2,3-дигидро-6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали искомый продукт исходя из

- 41 018348

100 мг продукта 122 (0,32 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 56е (280 мг, 0,95 ммоль, 3,0 экв.) в 2 мл безводного пиридина и 0,2 мл Ν-метилморфолина (1,82 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, затем растирали в этиловом эфире. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (35 мг, 23%).

ВЭЖХ (в градиенте ЛСХ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 473,2 [0₂₀Η₂₀Ρ₄Ν₄Ο₅+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=217-219°С.

Пример 52. 2-Метил-3-метил-6-оксо-9-[(3)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (126)

Стадия А. Синтез соединения 124

Соединение получали согласно способу, описанному в патенте ИЗ 4801584.

Стадия В. Синтез соединения 125

Используя способ, описанный в синтезе соединения 120, получали искомый продукт исходя из 400 мг продукта 124 (1,43 ммоль, 1,0 экв.) и 12,0 мл ацетальдегида (214 ммоль) в 30 мл безводного диоксана. Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в кипящем метаноле, фильтровали и сушили. Получали целевой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (305 мг, 77%).

ВЭЖХ (в градиенте АСХ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 279,0 |С· _;11·-1^ 0 +1|' (т/ζ).

Стадия С. 2-Метил-3 -метил-6-оксо-9-[(3)-3 -(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -ил] -2,3 дигидро-6Η-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 126 исходя из 100 мг продукта 125 (0,36 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 56е (210 мг, 1,95 ммоль, 2,9 экв.) в 2 мл безводного пиридина и 0,2 мл Ν-метилморфолина (1,82 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в этиловом эфире, затем очищали хроматографией на диоксиде кремния. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (21 мг, 13%).

ВЭЖХ (в градиенте АСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε3Ι+) (+0,1%, НСООН): 441,2 [^₉Η₁₉Ρ₃Ν₄Ο₅+Η]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=260°С.

Пример 53. 2,2-Диметил-3-метил-6-оксо-9-[(3)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (128)

Стадия А. Синтез соединения 127

- 42 018348

Используя способ, описанный в синтезе соединения 120, получали продукт 127 исходя из 400 мг продукта 124 (1,43 ммоль, 1,0 экв.) и 4,0 мл безводного ацетона (57,3 ммоль) в 30 мл безводного диоксана. Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали в кипящем метаноле, фильтровали и сушили. Получали целевой продукт в виде твердого вещества коричневого цвета (338 мг, 70%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 293,1 [С₁₄Н₁₃Е^О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия В. 2,2-Диметил-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 128 исходя из 110 мг продукта 127 (0,38 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 56е (340 мг, 1,15 ммоль, 3,0 экв.) в 2 мл безводного пиридина и 0,2 мл Ν-метилморфолина (1,82 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в метаноле, затем очищали хроматографией на диоксиде кремния. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 12%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 455,1 [С^Е^Оз+НЦ (т/ζ).

Т.пл.=283°С.

Пример 54. 8-Фтор-2-метил-3-метил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (129)

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 129 исходя из продукта 120 (300 мг, 1,01 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (620 мг, 3,03 ммоль, 3,0 экв.) в 6 мл безводного пиридина и 0,6 мл Νметилморфолина (5,05 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан/метанол (в градиенте метанола от 0 до 5%). Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (50 мг, 15%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 446,0 [С₂₀Н₂₀Е^О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=224-226°С.

Пример 55. 8-Фтор-2,2,3-триметил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (130)

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 130 исходя из 200 мг продукта 112 (0,64 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (770 мг, 1,93 ммоль, 3,0 экв.) в 4 мл безводного пиридина и 0,35 мл Ν-метилморфолина (3,20 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, затем препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (8 мг, 3%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 460,10 [С₂₁Н₂₂Е^О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=235-237°С.

Пример 56. 2,3-Диметил-6-оксо-9-[(К)-3 -(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (131)

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 131 исходя из 190 мг продукта 125

- 43 018348 (0,36 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (860 мг, 2,16 ммоль, 3,2 экв.) в 5 мл безводного пиридина и 0,5 мл Ν-метилморфолина (4,55 ммоль, 6,7 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в этиловом эфире, затем очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (100:0-96:4), с получением целевого продукта в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 7%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (+0,1%, НСООН): 428,0 [С₂₀Н₂₁М₅О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=260-263°С.

Пример 57. 2,2,3-Триметил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (132)

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 132 исходя из 200 мг продукта 127 (0,68 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (870 мг, 2,19 ммоль, 3,2 экв.) в 5 мл безводного пиридина и 0,5 мл М-метилморфолина (4,55 ммоль, 6,7 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (21 мг, 7%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 442,0 [С₂₁Н₂₃М₅О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=287°С (с разложением).

Пример 58. 2,2,3-Триметил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (134)

Стадия А. Синтез соединения 133

Используя способ, описанный в синтезе соединения 120, получали продукт 133 исходя из 2,0 г продукта 119 (7,40 ммоль, 1,0 экв.), 6,6 мл этилдиэтоксиацетата (89 ммоль) и 0,5 мл трифторуксусной кислоты (6,79 ммоль, 0,9 экв.) в 80 мл безводного диоксана. Получали целевой продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,0 г, 76%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >85%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 355,1 [С₁₅Н₁₂Е₂М2О₆+Н]⁺ (т/ζ).

Стадия В. 2,2,3-Триметил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 134 исходя из 300 мг продукта 133 (0,64 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (720 мг, 2,42 ммоль, 3,0 экв.) в 6 мл безводного пиридина и 0,45 мл М-метилморфолина (4,20 ммоль, 5,0 экв.). Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (13 мг, 3%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Е8Н) (+0,1%, НСООН): 504,05 [С₂₂Н₂₃ЕМ₅О₆8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=287°С.

- 44 018348

Пример 59. 9-((В)-4-Амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-2,3-диметил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (135)

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 135 исходя из продукта 120 (230 мг, 0,78 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 74Ь (200 мг, 1,33 ммоль, 1,7 экв.) в 1 мл безводного пиридина и 2 мл безводного ацетонитрила в присутствии ОЛВСО (250 мг, 2,23 ммоль, 2,9 экв.). Реакционную среду фильтровали и осадок промывали ацетонитрилом. Полученный твердый продукт растирали в метаноле, промывали метанолом, затем этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (105 мг, 34%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Е81+) (+0,1%, НСООН): 391,0 [С1₉Н₂₃ЕЫ₄О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=212-214°С.

Пример 60. 9-((В)-4-Амино-3,3-диметилпирролидин-1 -ил)-8-фтор-2,2,3-триметил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (136)

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 136 исходя из 220 мг продукта 112 (0,71 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 74Ь (200 мг, 1,33 ммоль, 1,9 экв.) в 4 мл безводного пиридина и 2 мл безводного ацетонитрила в присутствии ОАВСО (250 мг, 2,23 ммоль, 3,1 экв.). Реакционную среду фильтровали и осадок промывали ацетонитрилом. Полученный твердый продукт растирали в метаноле, промывали метанолом, затем этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (110 мг, 38%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (Е81+) (+0,1%, НСООН): 405,0 [С₂₀Н₂₅ЕЫ₄О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=255-257°С.

Пример 61. 9-[(8)-3,3-Диметил-4-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -8-фтор-3 -метил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (141)

Соединение 137 получали согласно способу, описанному Όί Сезаге е! а1., 1. Меб. СНст. 1992, 35, (22), 4205-13, используя в качестве исходного соединения (8)-пантолактон.

Стадия В. Синтез соединения 138

Соединение 138 получали согласно способу, описанному в синтезе продукта 8а, но заменяли продукт 6 на продукт 137. Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (10:0-9:1), и получали продукт 138 в виде пены коричневого цвета (385 мг, 25%).

Растворяли продукт 138 (380 мг, 0,98 ммоль, 1,0 экв.) в 5 мл безводного хлороформа и добавляли

- 45 018348

0,28 мл бензилхлороформиата (1,99 ммоль, 2,0 экв.). Смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Реакционную среду разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Выделенные органические экстракты сушили, затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (10:9-9:1), с получением целевого продукта 139 в виде масла бледножелтого цвета (307 мг, 70%).

Стадия Ό. Синтез соединения 140

Растворяли продукт 139 (300 мг, 0,70 ммоль, 1,0 экв.) и иодид натрия (420 мг, 2,80 ммоль, 4,0 экв.) в 5 мл безводного ацетонитрила. Затем добавляют по каплям 0,35 мл хлортриметилсилана (2,77 ммоль, 4,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную среду разбавляли 5 мл метанола и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметанметанол (10:0-9:1) с прохождением через колонку ЗСХ, с получением целевого продукта 140 в виде масла коричневого цвета (85 мг, 61%).

Стадия Ε. 9-[(8)-3,3-диметил-4-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 141 исходя из 65 мг υΒΕ-4 (0,23 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 140 (80 мг, 0,41 ммоль, 2,0 экв.) в 0,5 мл безводного пиридина и 1 мл ацетонитрила в присутствии ОЛВСО (50 мг, 0,45 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду фильтровали и осадок промывали ацетонитрилом. Полученный твердый продукт растирали в метаноле, промывали метанолом, затем этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (23 мг, 22%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 460,5 [( ΐ 1;_;1^;\,СГ8-1 Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=265°С (с разложением).

Пример 62. 9-[(К)-3,3-Диметил-4-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (146)

Соединение 142 получали согласно способу, описанному Όί Сенате е! а1., 1. Мей. СЬет. 1992, 35, (22), 4205-13, используя в качестве исходного соединения (К)-пантолактон.

Стадия В. Синтез соединения 143

Соединение 143 получали способом, описанным в синтезе соединения 8а, но заменяли продукт 6 на продукт 142. Полученный сырой целевой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (10:0-93:7), с получением целевого продукта 143 в виде масла желтого цвета (856 мг, 22%).

Стадия С. Синтез соединения 144

Используя способ синтеза соединения 139, получали продукт 144 исходя из продукта 143 (860 мг, 113 ммоль, 1,0 экв). Получали целевой сырой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (10:0-9:1), с получением целевого продукта 144 в виде бесцветного масла (445 мг, 91%).

- 46 018348

Стадия Ό. Синтез соединения 145

Используя способ синтеза соединения 140, получали продукт 145 исходя из соединения 144 (420 мг, 0,97 ммоль, 1,0 экв.). Получали целевой сырой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (10:0-9:1) с последующим прохождением через колонку 8СХ, с получением целевого продукта 140 в виде бесцветного масла (165 мг, 86%).

Стадия Ε. 9-[(К)-3,3-Диметил-4-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 146 исходя из 115 мг υΒΕ-4 (0,41 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 145 (160 мг, 0,81 ммоль, 2,0 экв.) в 1 мл безводного пиридина и 2 мл безводного ацетонитрила в присутствии ЭЛВСО (90 мг, 0,80 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду фильтровали и осадок промывали ацетонитрилом. Полученный твердый продукт растирали в метаноле, промывали метанолом, затем этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (67 мг, 36%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (ΕδΙ+) (+0,1%, НСООН): 460,53 [С₂1Н₂₂Е^О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=271-273°С.

Пример 63. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-((К)-3-[1.2.3]триазол-1-илпирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (149)

Стадия А. Синтез соединения 147

Продукт получали согласно способу, описанному в документе υδ 2003/0225107, заменяя 5-(К)азидометил-3-[4-(1-цианоциклопропан-1-ил)фенил]оксазолидин-2-он на трет-бутиловый эфир 3-(δ)азидопирролидин-1-илкарбаминовой кислоты (1,1 г, 5,20 ммоль, 1,0 экв.). Полученный сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-метанол (100:0-97:3), с получением целевого продукта 142 в виде масла оранжевого цвета (681 мг, 55%).

Стадия В. Синтез соединения 148

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 147 (680 мг, 2,85 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 17 мл 4н. НС1 в диоксане. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-((К)-3-[1.2.3]триазол-1-илпирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4с на продукт 148 (400 мг, 2,30 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (20 мг, 22%).

- 47 018348

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 401,4 /Υ £ 1+..ОН 1( (т/ζ).

Т.пл.=235°С (с разложением).

Пример 64. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-((8)-3-[1.2.3]триазол-1-илпирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (152)

Стадия А. Синтез соединения 150

Продукт получали согласно способу, описанному в документе υδ 2003/0225107, заменяя 5-(В)азидометил-3-[4-(1-цианоциклопропан-1-ил)фенил]оксазолидин-2-он на трет-бутиловый эфир 3-(В)азидопирролидин-1-илкарбаминовой кислоты (1,1 г, 5,20 ммоль, 1,0 экв.). Полученный сырой продукт использовали в последующем синтезе без очистки (550 мг, 44%).

Стадия В. Синтез соединения 151

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 150 (550 мг, 2,30 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 14 мл 4н. НС1 в диоксане. Полученный сырой продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-6-оксо-9-((8)-3-[1.2.3]триазол-1-илпирролидин-1-ил)-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4 с на продукт 151 (400 мг, 2,30 ммоль, 4,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (30 мг, 33%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >90%.

МС (ΕδΙ+) (+0,1%, НСООН): 401,4 /Υ £ 1+..ОН 1( (т/ζ).

Т.пл.=235°С (с разложением).

Пример 65. 8-Фтор-3 -метил-9-[(В)-3 -(3 -метилизоксазол-5-иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (155)

- 48 018348

Стадия А. Синтез соединения 153

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли трет-бутиловый эфир 3гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-(8)-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,2 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир 5-метилизоксазол3-илкарбаминовой кислоты (880 мг, 4,4 ммоль, 1,0 экв.). Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-8:2), и получали продукт 148 в виде масла бледнорозового цвета (760 мг, 43%).

Стадия В. Синтез соединения 154

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4а, но заменяли продукт 3 а на продукт 153 (720 мг, 1,96 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 2 мл трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ΝΗ3 в метаноле (в градиенте 7н. ΝΗ3 в метаноле от 0 до 10%). Полученный продукт получали в виде масла коричневого цвета (53 мг, 16%).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-9-[(К)-3 -(3 -метилизоксазол-5-иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3 дигидро-6Η-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 155 исходя из 50 мг υΒΕ-4 (0,18 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 154 (50 мг, 0,30 ммоль, 1,7 экв.) в 0,5 мл безводного пиридина и 1 мл безводного ацетонитрила в присутствии БАВСО (50 мг, 0,45 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную среду выпаривали и полученный твердый продукт растирали в метаноле, промывали сначала метанолом, а потом этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (53 мг, 68%).

ВЭЖХ (в градиенте АС\' в 1БО 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 430,5 ^(Η,ΕΙ^+Ηβ (т/ζ).

Т.пл.=255-257°С.

Пример 66. 8-Фтор-3-метил-9-[(8)-3-(3-метилизоксазол-5-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3дигидро-6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (158)

Стадия А. Синтез соединения 156

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли трет-бутиловый эфир 3гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-(К)-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,2 экв.) и продукт 7а на трет-бутиловый эфир 5-метилизоксазол3-илкарбаминовой кислоты (880 мг, 4,4 ммоль, 1,0 экв.). Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-8:2) и получали продукт 151 в виде бесцветного масла (840 мг, 46%).

Стадия В. Синтез соединения 157

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4а, но заменяли продукт 3а на продукт 156

- 49 018348 (800 мг, 2,18 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 2 мл трифторуксусной кислоты в 20 мл дихлорметана. Остаток очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью дихлорметан-7н. ЫН₃ в метаноле (в градиенте 7н. ЫН₃ в метаноле от 0 до 10%). Полученный продукт получали в виде масла коричневого цвета (178 мг, 49%).

Стадия С. 8-Фтор-3-метил-9-[(8)-3-(3-метилизоксазол-5-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ синтеза соединения 5а, получали продукт 158 исходя из 150 мг иВЕ-4 (0,53 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 157 (170 мг, 1,02 ммоль, 1,9 экв.) в 1 мл безводного пиридина и 2 мл безводного ацетонитрила в присутствии ΌΛΒίΌ (150 мг, 1,34 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную среду выпаривали и полученный твердый продукт растирали в метаноле, затем промывали сначала метанолом, а потом этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (182 мг, 78%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 430,4 [(-.11_;.1^;\,Ο,·1 Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=255-257°С.

Пример 67. 8-Фтор-9-[(8)-3 -(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3 дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (163)

Стадия А. Синтез соединения 159

К раствору 2-аминоимидазолсульфата (10,0 г,37,84 ммоль, 1,0 экв.) в 100 мл водного раствора гидроксида натрия (1 н.) добавляли раствор ди-трет-бутилбикарбоната (16,5 г, 75,60 ммоль, 2,0 экв.) в 100 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический слой отделяли декантацией, затем промывали водой, сушили и концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт в виде твердого вещества розового цвета (11,2 г, количественный выход) использовали в дальнейшем синтезе без очистки.

Стадия В. Синтез соединения 160

Используя способ синтеза соединения 7а, получали продукт 160 исходя из соединения 159 (11,2 г, 37,84 ммоль, 1,0 экв.). Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (10:0-4:6), с получением целевого продукта 160 в виде твердого вещества желтого цвета (3,7 г, 35%).

Стадия С. Синтез соединения 161

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли трет-бутиловый эфир 3гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-(К)-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты (545 мг, 2,91 ммоль, 1,5 экв.) и продукт 7а на продукт 160 (550 мг, 1,94 ммоль, 1,0 экв.). Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (1:0-7:3), и получали продукт 161 в виде бесцветного масла (455 мг, 52%).

Стадия Ό. Синтез соединения 162

- 50 018348

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4а, но заменяли продукт 3 а на продукт 161 (450 мг, 0,99 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 0,8 мл трифторуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана. Реакционную среду выпаривали совместно с метанолом, затем растирали в этиловом эфире. Целевой продукт получали в виде белого порошка (325 мг, 66%).

Стадия Ε. 8-Фтор-9-[(8)-3-(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 163 исходя из 100 мг υΒΕ-4 (0,35 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 162 (305 мг, 0,62 ммоль, 1,8 экв.) в 1 мл безводного пиридина и 2 мл безводного ацетонитрила в присутствии ΟΑΒί'Ό (80 мг, 0,71 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выпаривали совместно с метанолом. Полученный остаток очищали на колонке 8СХ, затем полученный твердый продукт растирали в горячем метаноле и фильтровали. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (24 мг, 16%).

ВЭЖХ (в градиенте АСХ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Η) (+0,1%, НСООН): 415,48 [ΧΗ^ΡΝΑ+Η]⁴ (т/ζ).

Т.пл.=245°С (с разложением).

Пример 68. 8-Фтор-9-[(В)-3-(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Η-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 8а, но заменяли трет-бутиловый эфир 3гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-(8)-гидроксипирролидин-1карбоновой кислоты (990 мг, 5,29 ммоль, 1,5 экв.) и продукт 7а на продукт 160 (1,0 мг, 3,53 ммоль, 1,0 экв.).). Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексанэтилацетат (1:0-6:4), и получали продукт 164 в виде пены белого цвета (1,2 г, 75%).

Стадия В. Синтез соединения 165

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4а, но заменяли продукт 3 а на продукт 164 (675 мг, 1,49 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 1,2 мл трифторуксусной кислоты в 15 мл дихлорметана. Реакционную среду выпаривали совместно с метанолом, затем растирали в этиловом эфире. Целевой продукт получали в виде белого порошка (484 мг, 66%).

Стадия С. 8-Фтор-9-[(В)-3 -(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 166 исходя из 140 мг υΒΕ-4 (0,50 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 165 (460 мг, 0,93 ммоль, 1,9 экв.) в 1,5 мл безводного пиридина и 3 мл безводного ацетонитрила в присутствии ΟΑΒί'Ό (110 мг, 0,98 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выпаривали совместно с метанолом. Полученный остаток очищали на колонке 8СХ, затем на колонке 8ср11;Лех® ΒΗ-20. Полученный твердый продукт растирали в воде, в метаноле, затем в этиловом эфире. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (44 мг, 21%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >95%.

МС (Ε8Η) (+0,1%, НСООН): 415,49 [ΧΑΡΝΑ+ΗΓ (т/ζ).

Т.пл.=225°С (с разложением).

- 51 018348

Пример 69. 8-Фтор-3-метил-9-[(К)-3-(метилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (170)

Стадия А. Синтез соединения 167

Используя способ, описанный в синтезе соединения 7а, получали продукт 167 исходя из соединения 35Ь (500 мг, 1,26 ммоль, 1,0 экв.). Сырой продукт использовали в дальнейшем синтезе без очистки (350 мг, количественный выход).

Стадия В. Синтез соединения 168

К раствору продукта 167 (340 мг, 1,26 ммоль, 1,0 экв.) в 8 мл безводного ДМФ добавляли гидрид натрия (50 мг, 1,25 ммоль, 1,0 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, затем добавляли метилйодид (0,118 мл, 1,89 ммоль, 1,5 экв.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выпаривали. Остаток растворяли в этилацетате, затем промывали водой. Органические экстракты сушили, затем концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-6:4), и получали продукт 164 в виде масла желтого цвета (270 мг, 75%).

Стадия С. Синтез соединения 169

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4а, но заменяли продукт 3а на продукт 168 (265 мг, 0,93 ммоль, 1,0 экв.) и использовали 0,3 мл трифторуксусной кислоты в 5 мл дихлорметана. Реакционную среду разбавляли дихлорметаном и водой. Водный слой подщелачивают водным раствором гидроксида натрия (1 н.) и экстрагируют дихлорметаном. Органические слои сушили и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт получали в виде масла светло-желтого цвета (138 мг, 73%).

Стадия Ό. 8-Фтор-3-метил-9-[(К)-3-(метилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 170 исходя из 100 мг υΒΕ-4 (0,35 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 169 (130 мг, 0,71 ммоль, 2,0 экв.) в 0,5 мл безводного пиридина и 1 мл безводного ацетонитрила в присутствии ЭЛВСО (120 мг, 1,07 ммоль, 3,0 экв.). Реакционную среду выпаривали совместно с метанолом. Полученный твердый продукт растирали в метаноле и этиловом эфире. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (137 мг, 88%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 446,5 [(-.1 Р.1^;\,СЖ1 Ц (т/ζ).

Т.пл.=222-224°С.

Пример 70. 9-[(К)-3-(Ацетилтиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1 -окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота

Раствор продукта 36Ь (200 мг, 0,46 ммоль, 1,0 экв.) в трифторуксусном ангидриде нагревали при 90°С в течение 6 ч. Реакционную среду охлаждали до комнатной температуры, смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизовывали в

- 52 018348 метаноле, затем очищали препаративной ВЭЖХ (градиент ацетонитрил/вода). Получали целевой продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (25 мг, 88%).

ВЭЖХ (в градиенте АСN в Н₂О 5-95%): >95%.

Т.пл.=220-222°С.

Пример 71. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -амино-4-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3-дигидро6Η-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (177)

Раствор триэтилфосфонацетата (2,6 г, 11,60 ммоль, 1,3 экв.) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям к суспензии Ν;·ιΗ (424 мг, 10,60 ммоль, 1,2 экв.) в ТГФ (8 мл) при 0°С. Реакционную среду перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли раствор 2-формилтиазола (1,0 г, 8,84 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную среду концентрировали, затем разбавляли дихлорметаном и промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Отделенные органические слои сушили, затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (10:0-85:15), с получением целевого продукта 171 в виде бесцветного масла (1,7 г, 100%).

Стадия В. Синтез соединения 172

N-(Метоксиметил)-N-(триметилсилилметил)бензиламин (466 мг, 1,96 ммоль, 1,2 экв.) и раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане (1н., 170 мкл, 0,17 ммоль, 0,1 экв.) добавляли при 0°С к раствору продукта 171 (300 мг, 1,64 ммоль, 1,0 экв.) в дихлорметане (5 мл). Реакционную среду перемешивали при 0°С в течение 20 мин и при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем среду разбавляли дихлорметаном, промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Отделенные органические экстракты сушили, затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали чистый целевой продукт в виде масла желтого цвета (516 мг, 98%).

Стадия С. Синтез соединения 173

Раствор продукта 172 (500 мг, 1,73 ммоль, 1,0 экв.) в 6н. водном растворе Ю, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную среду затем выпаривали при пониженном давлении, выпаривали совместно с толуолом и сушили над Р2О5 в вакууме. Получали чистый целевой продукт в виде твердого белого вещества (497 мг, 99%).

Стадия Ό. Синтез соединения 174

К суспензии продукта 173 (2,3 г, 8,03 ммоль, 1,0 экв.) в трет-бутиловом спирте (30 мл) добавляли триэтиламин (2,30 мл, 10,41 ммоль, 1,3 экв.) и дифенилфосфорилазид (2,30 мл, 16,55 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду перемешивали при 90°С в течение 16 ч. К смеси добавляли триэтиламин (2,30 мл, 16,55 ммоль, 2,0 экв.) и ди-трет-бутилбикарбонат (2,6 г, 11,91 ммоль, 1,5 экв.) и полученную смесь перемешивали при 55°С в течение 3 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат

- 53 018348 (1:0-4:6), и получали продукт 174 в виде твердого вещества бежевого цвета (296 мг, 10%). Стадия Е. Синтез соединения 175

К раствору продукта 174 (296 мг, 0,82 ммоль, 1,0 экв.) в хлороформе (4 мл) добавляли хлорбензилформиат (281 мг, 1,64 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду перемешивали при 60°С в течение 7 ч. Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-4:6) и получали продукт 175 в виде пены бежевого цвета (220 мг, 67%).

Стадия Е. Синтез соединения 176

Н_ги

К раствору продукта 175 (250 мг, 0,62 ммоль, 1,0 экв.) в ацетонитриле (4,5 мл) добавляли йодид натрия (371 мг, 2,47 ммоль, 4,0 экв.) и триметилсилилхлорид (269 мг, 2,47 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду перемешивали 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли метанол (5 мл). Реакционную среду концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали на колонке 8ерйайех® ЬН-20, затем на колонке 8СХ. Получали продукт 176 в виде бесцветного масла (62 мг, 59%).

Стадия С. 8-Фтор-3 -метил-9-[3 -амино-4-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 177 исходя из 52 мг ИВЕ-4 (0,18 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 176 (62 мг, 0,36 ммоль, 2,0 экв.) в 0,5 мл безводного пиридина и 1 мл безводного ацетонитрила в присутствии ЭЛВСО (101 мг, 0,91 ммоль, 2,5 экв.). Реакционную среду выпаривали совместно с метанолом. Полученный твердый продукт растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (19 мг, 22%).

ВЭЖХ (в градиенте ΑСN в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Е8И) (+0,1%, НСООН): 432,4 К !ЧЕЧ.ОЧ!Ιβ (т/ζ).

Т.пл.=240-245°С.

Пример 72. 8-Фтор-9-[(Х)-3-(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (182)

Стадия А. Синтез соединения 178

Продукт получали согласно способу, описанному в документе И8 2003/0225107, заменяя 3гидроксипирролидинол на 3-(8)-гидроксипирролидинол (1,0 г, 5,34 ммоль, 1,0 экв.). Получали продукт 178 в виде оранжевого масла (1,2 г, 100%).

Стадия В. Синтез соединения 179

К раствору продукта 178 (907 мг, 4,27 ммоль, 1,0 экв.) в 25 мл метанола добавляли палладий на угле (454 мг, 0,43 ммоль, 0,1 экв.) Реакционную среду подвергали гидрированию при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную среду фильтровали на целите и концентрировали досуха при пониженном давлении. Целевое соединение получали в виде масла желтого цвета (740 мг, 93%).

- 54 018348

Стадия С. Синтез соединения 180

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 3а, 3Ь, но заменяли трет-бутиловый эфир 3аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-(В)-аминопирролидин-1карбоновой кислоты 179. Получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (482 мг, 55%).

Стадия Ό. Синтез соединения 181

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 180. Получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (368 мг, 100%).

Стадия Е. 8-Фтор-9-[(В)-3 -(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 5с, но заменяли продукт 4 с на продукт 181 (367 мг, 1,8 ммоль, 1,8 экв.), получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (23 мг, 6%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-80%): >95%.

МС (+0,1%, НСООН): 427,2 [С₂₀Н₁₉РЫ₆О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=255°С (с разложением).

Пример 73. 8-Фтор-9-[(В)-3-(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (187)

Стадия А. Синтез соединения 183

Продукт получали согласно способу, описанному в документе И8 2003/0225107, заменяя 3гидроксипирролидинол на 3-(В)-гидроксипирролидинол (2,0 г, 10,68 ммоль, 1,0 экв.). Получали продукт 183 в виде жидкости желтого цвета (2,0 г, 89%).

Стадия В. Синтез соединения 184 η₂ν

К раствору продукта 178 (2,0 г, 9,42 ммоль, 1,0 экв.) в 40 мл метанола добавляли палладий на угле (1,0 г, 0,94 ммоль, 0,1 экв.) Реакционную среду подвергали гидрированию при атмосферном давлении и комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную среду фильтровали на целите и концентрировали досуха при пониженном давлении. Целевое соединение получали в виде масла желтого цвета (1,7 г, 97%).

Стадия С. Синтез соединения 185

Использовали способ, описанный в синтезе соединений 3а, 3Ь, но заменяли трет-бутиловый эфир 3аминометилпирролидин-1-карбоновой кислоты на трет-бутиловый эфир 3-(8)-аминопирролидин-1карбоновой кислоты. Получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (510 мг, 26%).

- 55 018348

Стадия Ό. Синтез соединения 186

№

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4с, но заменяли продукт 3с на продукт 185. Получали целевое соединение в виде твердого вещества желтого цвета (470 мг, 100%).

Стадия Е. 8-Фтор-9-[(8)-3-(1Н-имидазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота.

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 187 исходя из 100 мг ИВЕ-4 (0,35 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 186 (150 мг, 0,91 ммоль, 2,6 экв.) в 0,5 мл безводного пиридина и 1,5 мл безводного ацетонитрила в присутствии ИАВСО (100 мг, 0,89 ммоль, 2,5 экв.). Выпавший осадок отфильтровывали, затем промывали ацетонитрилом и этиловым эфиром. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (120 мг, 80%).

ВЭЖХ (в градиенте АСЫ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС (Ε8Ι+) (+0,1%, НСООН): 432,4 [С₂₀Н₁₉ГЫ₆О₄+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=257-259°С.

Пример 74. 8-Фтор-3-(2-фторэтил)-6-оксо-9-[(В)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3дигидро-6Н-1-окса-3,3а-диазафенален-5-карбоновая кислота (196) он

Стадия А. Синтез соединения 188 ‘5

Раствор Ν-бутиллития (2,5 М/гексан, 8,3 мл, 20,68 ммоль, 4,4 экв.) добавляли к раствору моноэтилмалоната (1,36 г, 10,35 ммоль, 2,2 экв.) в ТГФ (15 мл) при 0°С. Реакционную среду охлаждали до -50°С и добавляли по каплям раствор 2,3,4,5-тетрафторбензоилхлорида в ТГФ (5 мл). Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь гидролизовали 1н. водным раствором НС1, затем органический слой экстрагировали этилацетатом. Выделенные органические экстракты сушили и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:09:1), с получением целевого продукта 188 в виде масла бледно-оранжевого цвета (600 мг, 50%).

Стадия В. Синтез соединения 189

Смесь продукта 188 (1,8 г, 6,70 ммоль, 1,0 экв.), триэтилортоформиата (1,7 мл, 10,05 ммоль, 1,5 экв.) и уксусного ангидрида (2,7 мл, 26,80 ммоль, 4,0 экв.) перемешивали при 125°с в герметически закрытой колбе в течение 16 ч. Среду концентрировали при пониженном давлении и продукт 189 (1,8 г, 88%) использовали в дальнейшем синтезе без очистки.

Стадия С. Синтез соединения 190

Раствор Вос-гидразина (870 мг, 6,55 ммоль, 1,1 экв.) и продукта 189 (1,8 г, 5,95 ммоль, 1,0 экв.) в толуоле (9 мл) перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Реакцию гидролизовали добавлением воды, затем органический слой экстрагировали этилацетатом. Выделенные органические экстракты сушили и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-5:5), получали целевой продукт 190 в виде масла бледно-оранжевого цвета (800 мг, 35%).

- 56 018348

Стадия Ό. Синтез соединения 191

К раствору продукта 190 (600 мг, 1,55 ммоль, 1,0 экв.) и трифенилфосфина (615 мг, 2,30 ммоль, 1,5 экв.) в ТГФ (6 мл) при 0°С добавляли диэтилазодикарбоксилат (1,08 мл, 2,30 ммоль, 1,5 экв.) и 2фторэтанол. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гидролизовали добавлением воды, затем органический слой экстрагировали этилацетатом и промывали 1н. водным раствором НС1. Выделенные органические экстракты сушили и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Получали сырой целевой продукт, который очищали хроматографией на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексан-этилацетат (1:0-5:5), с получением целевого продукта 191 в виде твердого вещества желтого цвета (495 мг, 73%).

Стадия Е. Синтез соединения 192

Использовали способ, описанный в синтезе соединения 4а, но заменяли продукт 3 а на продукт 191 (514 мг, 1,19 ммоль, 1,0 экв.) с использованием 2,5 мл трифторуксусной кислоты в 5 мл дихлорметана. Среду разбавляли дихлорметаном и водой. Водный слой подщелачивали водным раствором гидроксида натрия (1н.) и экстрагировали дихлорметаном. Органические экстракты сушили и концентрировали при пониженном давлении. Целевой продукт получали в виде масла светло-желтого цвета (315 мг, 79%).

Стадия Е. Синтез соединения 193

Суспензию продукта 192 (310 м, 1,19 ммоль, 1,0 экв.) и параформальдегида (1,2 г, 39,90 ммоль, 40,0 экв.) в воде перемешивали при 110°С в герметически закрытой колбе в течение 48 ч. Среду охлаждали до комнатной температуры и выпавший осадок отфильтровывали, промывали метанолом и этиловым эфиром. Целевой продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (254 мг, 77%).

Стадия С. Синтез соединения 194

Суспензию продукта 194 (600 мг, 1,66 ммоль, 1,0 экв.) в ТГФ (35 мл) нагревали с обратным холодильником менее 5 мин и очень быстро добавляли ТВЛЕ (3,7 мл, 3,67 ммоль, 2,2 экв.). Реакционную среду перемешивали с обратным холодильником в течение 20 мин. Затем смесь выливали в насыщенный раствор карбоната натрия, затем органический слой отделяли и экстрагировали этилацетатом. Выделенные органические экстракты сушили и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Остаток поглощали этилацетатом и добавляли этиловый эфир для выпадения осадка. Осадок отфильтровывали, затем сушили в вакууме. Целевой продукт получали в виде твердого вещества бежевого цвета (240 мг, 42%).

Стадия Н. Синтез соединения 195.

5,0 экв.) добавляли к раствору продукта 195 (370 мг,

Гидроксид лития (227 мг, 5,40 ммоль,

1,08 ммоль, 1,0 экв.) в смеси вода/ТГФ (4 мл/4 мл). Реакционную среду перемешивали при комнатной

- 57 018348 температуре в течение 7 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали этиловым эфиром, затем сушили в вакууме. Целевой продукт получали в виде твердого вещества белого цвета (286 мг, 84%).

Стадия I. 8-Фтор-3-(2-фторэтил)-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро6Н-1 -окса-3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота

Используя способ, описанный в синтезе соединения 5а, получали продукт 196 исходя из 100 мг продукта 195 (0,32 ммоль, 1,0 экв.) и продукта 35Ь (108 мг, 0,64 ммоль, 2,0 экв.) в 0,8 мл безводного пиридина и 1,5 мл безводного ацетонитрила в присутствии ОЛВСО (72 мг, 0,64 ммоль, 2,0 экв.). Реакционную среду выпаривали при пониженном давлении. Полученный продукт растирали в метаноле, затем очищали препаративной ТСХ. Получали целевой продукт в виде твердого вещества желтого цвета (18 мг, 12%).

ВЭЖХ (в градиенте АСМ в Н₂О 5-95%): >99%.

МС ^+) (+0,1%, НСООН): 432,4 [С₂₀Н₁₉Р₂М₅О₄8+Н]⁺ (т/ζ).

Т.пл.=242-245°С.

Метод оценки антиинфекционной активности

а. Цель исследования и выбор штаммов.

Для оценки антиинфекционной активности было проведено исследование по определению минимальных ингибирующих концентраций (МИК) исследуемых синтезированных молекул. Это исследование с использованием фторхинолона в качестве сравнения позволило установить минимальные ингибирующие концентрации по отношению к основным контрольным и исследуемым бактериям, выделенным у больных людей и животных (собак, кошек, крупного рогатого скота или свиней). Эти бактерии представляли собой различные популяции каждого отобранного вида бактерий, резистентных к фторхинолоновым препаратам, и были получены из частной коллекции микроорганизмов фирмы Vе!о^и^ηо1оη 8.А. или коллекции АТСС М. йаето1у!1са (2); В.ЬгопсЫкерйса; Р.аегидтока (2); Е.со11 (3); З.аигеик (3); 8.иЬегк; М.Ьоу18 и ЬоупЫшк; С.регГгтдепк.

а. Выбор штаммов.

Тесты были проведены со следующими штаммами:

Штаммы	Вид животного	Патология
М.Лаето2уСгса (2)	БЫК	РЕСПИРАТОРНАЯ
В.Ьгоп сЫзерИсз	СВИНЬЯ	РЕСПИРАТОРНАЯ
Р.зегид1поза (2)	СОБАКА	ОТИТ
Е.соИ (3)	ТЕЛЕНОК	ДИАРЕЯ
З.аигеиз (3)	СОБАКА	ОТИТ
3.иЬег1з	БЫК	МАСТИТ
Μ.ϋονίς	БЫК	РЕСПИРАТОРНАЯ
С.регЕггпдепз	ТЕЛЕНОК	ДИАРЕЯ

b. Метод экспериментального определения МИК.

Определение МИК осуществляли методом микроразбавлений в жидкой среде. Метод определения МИК для аэробных и анаэробных бактерий проводился в соответствии с основными требованиями СЕМ (МССЬ8) М31-А (май 2002) РегГогтапсе 8!апйагйк Гог Ап!1т1сгоЫа1 Экк апй ййийоп киксерйЬййу !ек!к Гог Ьас!епа 1ко1а!ей Ггот аштак. Метод определения МИК для микоплазм проводился в соответствии с основными требованиями СЕМ (МССЬ8) М31-А (май 2002) и рекомендациями статьи Е.Роитага! и ЕЬ.Маг!е1.

При тестировании каждое соединение исследовалось в следующих концентрациях по отношению к штаммам:

либо между 0,001 и 1 мкг/мл;

либо между 0,03 и 32 мкг/мл.

В каждом тесте были использованы контрольные штаммы.

По удовлетворительным результатам с этими контрольными штаммами оценивали результаты, полученные с каждым соединением.

c. Результаты.

Результаты, полученные для каждого соединения, были сведены в таблицы для того, чтобы: оценить свойства, присущие соединениям, легко сравнить соединения между собой, прокомментировать полученные данные по отношению к контролю.

- 58 018348

Таблица значений МИК (мкг/мл)

Соединение пр.	Мап Ъае 3	Мап Ьае г	Вог Ьгоп	Рзе аег 3	Рзе аег г	Е со11	5бг иЬе
3	0,25	32	>1	8	>32	0,5	0,25
1	0,06	16	0,5	8	16	0,25	<0,03
7	0,06	16	0,5	2	16	0,25	0,06
19	0,03	8	0,12	2	8	0,06	<0,03
18	0,12	>32	0,25	4	32	0,5	0,25
10	0,03	>32	2	4	>32	0,25	<0,03
33	0,06	8	0,5	0,5	8	0,06	0,12
27	0,008	4	2	0,06	2	0,03	0,25
29	0,03	8	>1	0,25	4	0,06	0,5
28	0,008	4	1	0,06	1	0,03	0,25
38	0,03	16	1	4	32	0, 12	<0,03
34	0,03	8	0,5	0,5	8	0,03	0,12
35	0,06	8	1	0,5	8	0,06	0,12
39	0,03	16	0,5	2	16	0,25	0,12

Соединение пр.	5Ъа аиг з	5Ьа аиг г	Мус Ьоу	С1о рег	Е. соИ АТСС 25922	Е. £аесаИз АТСС 29212	М. Ьоу1гЫп15
8	0,06	4	0,06	<0,03	0,12	0,25	0, 06
1	<0,03	0,5	<0,03	0,06	0,12	<0,03	0,06
7	<0,03	0, 5	<0,03	0,06	0,25	<0,03	0,06
19	<0,03	0,25	<0,03	<0,03	0,25	0,06	0,25
18	<0,03	4	0,25	0,06	0,06	<0,03	<0,03
10	<0,03	4	0,12	<0, 03	1	0,25	2
33	<0,03	2	0,5	0,06	0,03		0,25
27	0,12	8	1	0,25	0,03	2	1
29	0,12	8	0,5	0,25	0,06	1-2	1
28	0,12	4	1	0,12	0,03	1-2
38	0,06	2	0,12	<0,03	0,12	0,06	0,25
34	<0,03	2	0,5	<0,03	0,03	0,25-0,5	0,12
35	0,06	2	0,5	0,12	0,03	0,25
39	<=0,03	2	0,12	<=0,03	0,03-0,12	0,12	0,06

Наименования бактерии:

Мап Нае = Маппйе1т1а йаето1уйса, Рке аег = Ркеийотопак аегидтока, Е.со11 = ЕксйепсЫа со11, 81а аиг = 81арНу 1ососси§ аигеик, С1о рег = С1ойп6шт рейлпдепк, Вог Ьгоп = Вог6е!е11а ЬгопсНЦерйса, 8 = чувствительный, 81г иЬе = 81герЮсосси5 иЬегЦ, Мус Ьоу = Мусор1а§та Ьоуй, г = резистентный.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения формулы (Ι) в которой либо К₁ означает Н, ОН, ЯН₂, -(СН₂)т-ЯКаКЬ, где т=0, 1 или 2;

Ка и КЬ, одинаковые или разные, означают Н, линейный или разветвленный алкил(1-6с);

или означают Кс, С(О)Кс, 8(О)₂Кй или С(О)Кй;

или Ка и КЬ образуют вместе с атомом азота радикал Кс;

Кс означает насыщенный, ненасыщенный или ароматический цикл с 5 или 6 атомами С, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и δ, необязательно замещенный 1-3 алкильными(1-6с) радикалами, причем указанный цикл при необходимости соединен с атомом азота ЯКаКЬ посредством атома углерода;

Кй означает линейный или разветвленный алкильный(1-6с) радикал, в случае необходимости замещенный 1-4 галогенами;

или К1 означает СНКеКс или СНКеКй;

Кс и Кй имеют значения, указанные выше;

Ке означает Н, ОН, ЯН₂, ЯН-алк(1-6с) или Я-алк₂(1-6с) или ЯН-ацил(1-7с) или ЯНКс, где Кс имеет значения, указанные выше;

К₂ означает Н, (СН₂)т-ЯКаКЬ, Кс, СНКеКс или СНКеКй, где Ка, КЬ, Кс, Кй и Ке имеют указанные выше значения;

К'₂ означает Н;

при условии, что К₁ и К₂ не могут одновременно означать Н или что К₁ и К₂ или К₂ и К₁ не могут означать один (СН₂)т-ИКаКЬ или Кс или Н, а другой ОН, или один Н, а другой Кс или ЯН₂, или один Н, а другой (СН₂)т-МКаКЬ, при этом Ка и КЬ означают Н, алкил(1-6с) или С(О)Кй, где Кй означает алкил(16с) или незамещенный циклоалкил(3-6с);

либо К2 и К'2 означают гем-диалкил(1-6с);

либо К2 и К'2 означают вместе алкил(1-6с)оксим или означают один Кс, а другой ОН;

п означает 0 или 1;

К₃ и К'₃, одинаковые или разные, означают Н или алкил(1-6с), необязательно замещенный 1-3 галогенами, или К₃ означает алкокси(1-6с)карбонильную группу и К'₃ означает Н;

К₄ означает метил, необязательно замещенный атомами галогена в количестве от одного до трех;

К₅ означает Н, алкил(1-6с) или арилалкил(7-12с);

К6 означает Н, фтор;

в виде смесей энантиомеров или отдельных энантиомеров, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими кислотами и их соли с минеральными или органическими основаниями.
2. Соединения формулы (Ι) по п.1, в которой К₃ и К'₃ означают Н, а К4 означает метил.
3. Соединения формулы (Ι) по п.1 или 2, в которой Кб означает фтор.
4. Соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-3, в которой один из заместителей К₁ или К₂ означает (СН₂)т-ЯКаКЬ, где т равен 0 или 1, СНКеКс или СНКеКй, а другой означает Н.
5. Соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-4, в которой один из заместителей К! или К₂ означает (СН₂)т-ЯКаКЬ, где т=0, а другой означает Н.
6. Соединения формулы (Ι) по п.5, в которой т=0, один из заместителей Ка или КЬ означает ароматический цикл с 5 или 6 атомами С, содержащий 1-4 гетероатома, выбираемых из Ν, О и δ, необязательно замещенный 1-3 алкильными(1-6с) радикалами, причем указанный цикл, при необходимости, соединен с атомом азота ЯКаКЬ посредством атома азота или атома углерода, а другой означает Н.
7. Соединения формулы (Ι) по п.5, в которой т=0, один из заместителей Ка или КЬ означает радикал С(О)Кй, а другой означает Н.
8. Соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-4, в которой один из заместителей К₁ или К₂ означает СНКеКс или СНКеКй, а другой означает Н.
9. Соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-3, в которой К₁ означает ОН или ЯН₂, К₂ и К'₂ означают гем-диалкил(1-6с).
10. Соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-3, в которой К! означает Н или -(СН₂)т-ЯКаКЬ, К₂и К'₂ означают алкил(1-6с)оксим.
11. Соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-10, в которой п=0.

- 60 018348
12. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из группы, включающей следующие соединения: 8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-(пиразин-2-иламинометил)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-

3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(пиразин-2-иламино)пирролидин-1-ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[3-([1,3,4]тиадиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса3,3а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-3 -метил-6-оксо-9-[3 -(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1 -ил] -2,3-дигидро-6Н-1 -окса3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8- фтор-3-метил-6-оксо-9-[(К)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

9- ((В,8)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

9-((К)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

9-[3-(аминотиазол-2-илметил)пирролидин-1-ил]-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-9-{3-[(2/Е)-метоксиимино]пирролидин-1-ил}-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8-фтор-9-[3 -(аминометил)-4-метоксииминопирролидин-1 -ил] -3 -метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1 окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

8-фтор-3-метил-6-оксо-9-[(К)-3-(тиазол-2-иламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота,

8- фтор-3-метил-6-оксо-9-[(8)-3-(2,2,2-трифторацетиламино)пирролидин-1-ил]-2,3-дигидро-6Н-1окса-3,3 а-диазафенален-5 -карбоновая кислота,

9- ((8)-4-амино-3,3-диметилпирролидин-1-ил)-8-фтор-3-метил-6-оксо-2,3-дигидро-6Н-1-окса-3,3адиазафенален-5-карбоновая кислота, а также их соли.

(II)
13. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы в которой Κ₃, Κ'₃, К₄ и К₆ имеют значения, указанные в п.1;

Κ'₅ имеет значения Κ₅, указанные выше, или означает другую защитную группу карбоксильной функциональной группы, обрабатывают соединением формулы (III) в которой Κι, Κ₂, Κ'₂ и η имеют значения, указанные в п.1, в присутствии основания, затем, при необходимости, удаляют присутствующую или присутствующие защитные группы и, при необходимости, этерифицируют спиртом или другим подходящим производным и переводят в соль.
14. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, в которой К₂ и Κ'₂ означают алкил(16с)оксим, отличающийся тем, что соединение формулы (IV)

- 61 018348 обрабатывают алкоксиамином или его солью.
15. Применение соединений по любому из пп.1-11, а также их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами и основаниями в качестве лекарственных средств.
16. Применение соединений по п.12, а также их солей с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями в качестве лекарственных средств.
17. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая в качестве действующего начала соединения формулы (Ι) по любому из пп.1-11.

4^^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2