JP2022527306A - Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての大環状化合物 - Google Patents

Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての大環状化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2022527306A
JP2022527306A JP2021557830A JP2021557830A JP2022527306A JP 2022527306 A JP2022527306 A JP 2022527306A JP 2021557830 A JP2021557830 A JP 2021557830A JP 2021557830 A JP2021557830 A JP 2021557830A JP 2022527306 A JP2022527306 A JP 2022527306A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl
carboxamide
methyl
pyrazole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021557830A
Other languages
English (en)
Inventor
ナブナス ポパ カーシェ
モロイ バネージー
プラディープ ランギャオ パティール
ビノード ポパトロー ビャバハーレ
ディーパック サヘブロ ウォルク
ベハブ マドゥカール カーハプール
ビジャー ラムダス
ベンカータ ピー． パレ
ラジェンダー クマール カンボ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Lupin Ltd
Original Assignee
Lupin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lupin Ltd filed Critical Lupin Ltd
Publication of JP2022527306A publication Critical patent/JP2022527306A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

開示されるのは、一般式（Ｉ）を有する大環状化合物、および一般式（Ｉ）を有する大環状化合物の互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、および適切な薬剤とのそれらの組み合わせ、合成のための対応する工程、および医薬組成物、および本明細書に開示される化合物の使用である。【化１】TIFF2022527306000124.tif95169

Description

発明の詳細な説明
［発明の分野］
本発明は、一般式（Ｉ）を有する大環状化合物、およびそれらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、および適切な薬剤とのそれらの組み合わせ、合成のための対応する工程、および医薬組成物、および本発明を含む化合物の使用に関する。
［関連出願への相互参照］
本出願は、２０１９年３月２８日に出願されたインド仮特許出願２０１９２１０１２２５８号、および２０１９年１１月１３日に出願されたインド仮特許出願２０１９２１０４６１９４号の利益を主張し、それらの開示は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
［発明の背景］
インターフェロン遺伝子の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３／ＴＭＥＭ１７３／ＭＰＹＳ／ＭＩＴＡ／ＥＲＩＳとしても知られている）は、ヒトにおいてＴＭＥＭ１７３遺伝子によってコードされるシグナル伝達分子である。ＳＴＩＮＧは、いくつかの膜貫通領域からなる３７９個のアミノ酸を有するタンパク質である。ＳＴＩＮＧタンパク質は、いくつかの内皮細胞型および上皮細胞型、並びに造血系統で、例えばＴ細胞、形質細胞様樹状細胞（ｐＤＣ）を含む樹状細胞（ＤＣ）、およびマクロファージなどで発現する。ＳＴＩＮＧは、細胞内の小胞体（ＥＲ）と関連しており、Ｉ型インターフェロン（ＩＦＮ）や炎症誘発性サイトカインを含む多数の宿主防御遺伝子の転写を制御することにおいて主要な役割を果たす。
細胞のサイトゾルにおける異常なＤＮＡ種または環状ジヌクレオチド（ＣＤＮ）の認識は、ＳＴＩＮＧの活性化につながる。サイトゾルＤＮＡ種は、環状ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）に結合した後、ＳＴＩＮＧシグナル伝達を活性化することができる。サイトゾルＤＮＡのｃＧＡＳへの結合は、１つの２’，５’－ホスホジエステル結合および標準的な３’，５’結合（ｃ［Ｇ（２’，５’）ｐＡ（３’，５’）ｐ）を含むｃＧＡＭＰ（環状ＧＭＰ－ＡＭＰ）として知られるＣＤＮ型の生成を触媒する。ｃＧＡＭＰと他の細菌ＣＤＮとの結合は、ＳＴＩＮＧタンパク質の構造変化を誘発し、ＴＡＮＫ結合キナーゼ１（ＴＢＫ１）の結合を促進する。ＳＴＩＮＧ－ＴＢＫ１複合体は、細胞の核周辺領域にさらに転置し、ＴＢＫ１をエンドリソソーム部分に輸送し、そこでインターフェロン調節因子３（ＩＲＦ３）などの転写因子をリン酸化する。同様に、ＳＴＡＴ６および核因子－κＢ（ＮＦκＢ）もＳＴＩＮＧ活性化の下流で活性化される。これらの転写因子は、その後、核へ移行し、自然免疫遺伝子転写、並びにＩ型ＩＦＮおよび他のサイトカインの産生を開始する。その後、ＳＴＩＮＧは急速に分解され、このことは、持続的なサイトカイン産生と関連する問題を回避し得る事象である（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２０１５，１５，７６０－７７０；Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，１１，１０１８－１０３０）。
マウスでの研究は、Ｉ型ＩＦＮシグナル伝達が、腫瘍開始Ｔ細胞プライミングおよび腫瘍制御に重要な役割を果たすことが示されている（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１１，２０８，１９８９－２００３）。ＤＣにおいてＩＦＮ－α／β受容体を欠くマウスは免疫原性腫瘍を拒絶できず、これらのマウスからのＣＤ８α＋ＤＣは、ＣＤ８＋Ｔ細胞への抗原交差提示に欠陥がある。さらに、黒色腫患者の転写プロファイリング分析は、浸潤性活性化Ｔ細胞を含む腫瘍がＩ型ＩＦＮ転写特徴によって特徴付けられることを公表している（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９，６９，３０７７－３０８５）。多くの研究は、腫瘍に存在する宿主ＡＰＣにおけるＳＴＩＮＧ経路の活性化が、インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）での腫瘍由来抗原に対する自発的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答の誘導に必要であることを示している（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１４，４１，８３０－８４２）。広範な証拠は、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）が多様な悪性腫瘍における好ましい予測と相関しており（Ｊ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．２０１２，１０，２０５）、いくつかの免疫療法戦略に応じて陽性の臨床転帰を予測する（Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．２０１２，１８，１５３－１５９）ことを示す。ＳＴＩＮＧ活性化は、化学療法剤および放射線療法の抗腫瘍活性に部分的に寄与している（Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０１４，４１，８４３－８５２）。さらに、ＳＴＩＮＧの活性化およびシグナル伝達は、抗腫瘍免疫応答を促進することにより、癌の発症に対する防御のために必須であることが発見されている。したがって、ＳＴＩＮＧの活性化は、癌治療のための潜在的な免疫療法アプローチを表す。
研究は、確立されたＢ１６Ｆ１０黒色腫、ＣＴ２６結腸癌、および４Ｔ１乳癌への改変ＣＤＮの直接腫瘍内注射（Ｉ．Ｔｕ．）が、迅速および有意な腫瘍退縮および長期にわたる全身性抗腫瘍免疫をもたらすことを示している。したがって、特定のアゴニストによるＴＭＥにおけるＳＴＩＮＧ経路の活性化は、広範な腫瘍開始Ｔ細胞プライミングを促進することによって癌の治療を促進するための効果的な治療戦略であり得る。（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１３，１９０，５２１６－５２２５；Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１５，１９，１１（７），１０１８－３０）。ＣＤＮの他に、他のクラスの化合物は、ＳＴＩＮＧを活性化することができる。
ＳＴＩＮＧの抗癌機構と並行して、当該下流へのＳＴＩＮＧ活性化は、ＩＦＮ－βおよびいくつかのインターフェロン刺激遺伝子（ＩＳＧ）を含むいくつかの抗ウイルス遺伝子の誘導にもつながる。マウス胚性線維芽細胞におけるＳＴＩＮＧの除去は、水疱性口内炎ウイルスを含むマイナス鎖ウイルス感染症にマウスをかかりやすくする。第１世代マウスＳＴＩＮＧアゴニストＤＭＸＡＡは、ＨＢＶ（Ｂ型肝炎ウイルス）ＤＮＡ流体力学マウスモデル、チクングンヤ熱ウイルス、Ｈ１Ｎ１ ＰＲ８インフルエンザ株などの複数のインビボ（ｉｎ－ｖｉｖｏ）ウイルスモデルにおいて有効であることが示され、複数のウイルス感染症に対する抗ウイルス剤としてのＳＴＩＮＧアゴニストの有用性を示している。（Ｎａｔｕｒｅ，２００８，４５５，６７４－６７８；ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．２０１５，１１，１２；Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５，５９，２ １２７３－１２８１；Ｊ Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ Ｂｉｏ．２０１１，８９，３ ３５１－３５７）。
国際公開ＷＯ２０１７／０１１９２０、ＷＯ２０１７／１７５１４７、ＷＯ２０１７／１７５１５６、ＷＯ２０１８，２３４８０５、ＷＯ２０１８，２３４８０７、ＷＯ２０１８，２３４８０８、ＷＯ２０１９／０２３６３５、ＷＯ２０１９／０２７８５７、ＷＯ２０１９／０２７８５８、およびＮａｔｕｒｅ（２０１８），５６４（７７３６），４３９－４４３は、ＳＴＩＮＧ調節因子を開示する。
ＳＴＩＮＧ調節因子活性を有する本発明の化合物は、本明細書に記載される。
［発明の要旨］
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物、および一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそれらのそのプロドラッグに関する。
Figure 2022527306000002
式中、
Ｇ１は、環Ａまたは
Figure 2022527306000003
 から独立して選択され、
Ｇ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｂは、芳香族炭素環であり、
環Ｃは、任意に置換された５員ヘテロアリールであり、
Ｒ１は、－ＣＯＮ（Ｒ３）２であり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、水素、および任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
ｍは、０または１から選択され、
ｎは、０、１、または２から選択され、
ｏは１であり、
ｐは０、１、または２から選択され、
「アルキル」が置換される場合、アルキルは、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、炭素環またはシクロアルキルは、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、複素環またはヘテロシクリルは、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
「ヘテロアリール」基が置換される場合、ヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される。
他の実施形態において、本発明は、一般式（Ｉａ）の化合物、式（Ｉａ）の化合物の互変異性体、立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物またはそれらのそのプロドラッグを提供し、
Figure 2022527306000004
式中、
Ｒ２、環Ａ、ｍおよびｎは、前記に定義される通りである。
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、式（Ｉｂ）の化合物の互変異性体、立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物またはそのプロドラッグを提供し、
Figure 2022527306000005
式中、
Ｒ２、環Ａ、ｍおよびｎは、前記に定義される通りである。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、そのその立体異性体、そのその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのそのプロドラッグに関し、ここで環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールである。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、そのその互変異性体、そのその立体異性体、そのその薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのそのプロドラッグに関し、ここで環Ａは、
Figure 2022527306000006
 である。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物、およびその互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグに関し、ここで環Ａは、
Figure 2022527306000007
 である。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグに関し、ここでＲ２は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグに関し、ここでＲ２は、任意に置換されたエチルである。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）、または式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグに関し、ここでｎは、０、１、または２である。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）、または式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグに関し、ここでｎは、０である。
他の実施形態によると、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグに関し、ここでＲ２は、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｎは、０、１、または２であり、および環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールである。
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の互変異性形態、および式（Ｉ）の化合物の全ての可能な幾何異性体を提供し、以下に示されるような、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、式（Ｄ）および式（Ｅ）を含むが、これらに限定されない：
Figure 2022527306000008
他の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式（Ｉｂ）の化合物、それらの互変異性体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、またはそのプロドラッグを提供し、ここで化合物は：
Figure 2022527306000009
Figure 2022527306000010
Figure 2022527306000011
Figure 2022527306000012
Figure 2022527306000013
Figure 2022527306000014
Figure 2022527306000015
Figure 2022527306000016
Figure 2022527306000017
Figure 2022527306000018
Figure 2022527306000019
Figure 2022527306000020
Figure 2022527306000021
 から選択される。
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、ＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患または状態の治療における使用のための式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、ＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患または状態の治療のための薬剤の製造における、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物もしくは医薬組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、患者におけるＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患または状態の治療方法を提供し、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらのその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
更なる実施形態において、本発明は、必要とする哺乳動物における、癌および感染症から選択される疾患または状態の治療方法を提供し、当該哺乳動物に、治療有効量の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
更なる実施形態において、本発明は、例えば、固形腫瘍、白血病およびリンパ腫などの癌の治療方法を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、例えば、ウイルス感染または細菌感染などの感染症の治療方法を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物、および１つ以上の追加の治療法を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む組成物、および例えば、化学療法、免疫療法または放射線療法などの１つ以上の追加の治療法を提供する。
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含むワクチンアジュバントを提供する。
更なる実施形態において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩、および抗原または抗原組成物を含むワクチン組成物を提供する。
［発明の詳細な説明］
式において使用される一般的な用語は、次のように定義されることができるが、しかしながら、記載される意味は、用語自体の範囲を制限するとして解釈されるべきではない。
用語「アルキル」は、骨格に炭素原子および水素原子を単に含み、不飽和を含まず、１～６個の炭素原子を有し、単一の結合によって分子の残りの部分に結合しているアルカン由来の炭化水素ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（イソプロピル）、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）などに関する。逆に説明または列挙されていない限り、本明細書に記載または請求される全てのアルキル基は、直鎖または分岐、置換または非置換であり得る。
本明細書で使用される用語「ペルハロアルキル」は、前記アルキル基の全ての水素原子がハロゲンで置換されている、上記で定義されたアルキル基を意味する。ペルハロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどによって例示される。
本明細書で使用される用語「芳香族環」は、単環式芳香族炭化水素環系に関する。
本明細書で使用される用語「ヘテロ芳香族環」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する５～６員の単環式芳香族環系に関する。
用語「シクロアルキル」または「炭素環」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの３～１２個の炭素原子を有する非芳香族単環式系または多環式環系に関する。逆に説明または列挙されていない限り、本明細書に記載または請求される全てのシクロアルキル基は、置換または非置換であり得る。
用語「Ｃ３～Ｃ５単環式シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどの３～５個の炭素原子を有する置換または非置換の非芳香族単環式環系に関する。
本明細書で使用される用語「芳香族炭素環」は、芳香族炭化水素環系に関する。例は、ベンゼン環などを含む。
本明細書に使用される用語「アリール」は、一価の単環式、二環式または三環式芳香族炭化水素環系に関する。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルなどを含む。
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される１～４個の環ヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である（別段の指示がない限り、適切な水素原子を有する）５～１４員の単環式、二環式、または三環式環系に関し、ここで、環系の少なくとも１つの環は芳香族である。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、他に特に規定がなければ、炭素原子からなる、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）、Ｐ（Ｏ）（Ｒ４ａ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１つ以上（例えば、２または３）のヘテロ原子を有する３～１５員環を有する置換または非置換の非芳香族、単環式、二環式、三環式または架橋／縮合／スピロ環系に関する。結合点は、任意の適切な炭素または窒素からであり得る。
用語「オキソ」は、親グループに結合した二価の酸素（＝Ｏ）を意味する。例えば、炭素に結合したオキソは、カルボニルを形成し、シクロヘキサンで置換されたオキソはシクロヘキサノンを形成するなどである。
用語「互変異性体」または「互変異性体型」は、低エネルギー障壁を介して相互変換可能な異なるエネルギーの構造異性体に関する。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピック互変異性体としても知られる）は、例えばケトエノール異性化などのプロトンの移動を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、いくつかの結合電子の再編成による相互変換を含む。
用語「幾何異性体」は、二重結合のＥまたはＺ幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）に関する。
本明細書に記載の式および化合物の式（ｓ）、式（ｒ）、および式（ｔ）を含むがこれらに限定されない全ての互変異性体およびそれらの可能な幾何異性体は、本発明の範囲内に含まれることを意図される。
Figure 2022527306000022
本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し得る。各キラル中心での絶対的立体化学は「Ｒ」または「Ｓ」であり得る。本発明の化合物は、全てのジアステレオマーおよびエナンチオマー、並びにそれらの混合物を含む。特に他に明記されない限り、１つの立体異性体への言及は、可能な立体異性体のいずれにも適用する。立体異性体組成が特定されていないときはいつでも、全ての可能な立体異性体が含まれることが理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、同じ結合によって結合され同じ原子からなるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物に関する。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で使用される用語「エナンチオマー」は、その分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体に関する。用語「キラル中心」は、４つの異なる基が結合している炭素原子に関する。本明細書で使用される用語「ジアステレオマー」は、エナンチオマーではない立体異性体に関する。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等量のエナンチオマーの混合物に関する。
状態（ｓｔａｔｅ）、疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）、病気（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、状況（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）または症候群の「治療する」または「治療」という用語は、（ａ）状態、疾患、病気、状況または症候群に苦しんでいる対象、またはかかりやすい素因を持っている可能性はあるが、状態、疾患、病気、状況または症候群の臨床的または亜臨床的症状をまだ経験または表示していない対象において発症する可能性のある状態、疾患、病気、状況または症候群の臨床症状の出現を予防または遅延させること、（ｂ）状態、疾患、病気、状況または症候群を阻害すること、すなわち、疾患またはその臨床的もしくは亜臨床的症状の少なくとも１つの発症を阻止または低減すること；（ｃ）疾患、病気もしくは状況、またはそのその臨床的または亜臨床的症状の少なくとも１つの深刻さを減少させること、および／または（ｄ）疾患を軽減する、すなわち、状態、病気もしくは状況、またはその臨床的もしくは亜臨床的無症状の少なくとも１つの退行を引き起こすこと、を含む。
用語「対象」は、哺乳動物、好ましくはヒト、および、例えば猫や犬を含む家庭用ペットなどを含む飼育動物などの他の動物を含む。
「治療有効量」は、それを必要とする対象に投与された場合に、所望の効果を引き起こすのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、年齢、体重、体調および治療される対象の応答性に応じて変化するであろう。
本明細書に開示される化合物およびそれらの互変異性体型、立体異性体、プロドラッグは、例えば、有機合成において公知であり、本発明の当業者によく知られている技術によって調製され得る。さらに、本明細書に記載の工程は、本発明の化合物の合成を可能にし得る。しかしながら、これらは、本発明に記載の化合物を合成し得る唯一の手段ではない可能性がある。さらに、本明細書に記載の様々な合成ステップは、所望の化合物を提供するために、代替の順序で実行され得る。
本発明の更なる態様において、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩は、ＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患または状況の治療に使用するために提供される。
本発明の更なる態様において、ＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患または状況の治療における使用のための薬剤を製造するための、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物もしくは医薬組成物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明の更なる態様において、ＳＴＩＮＧの活性化が有益である疾患または状況の治療方法を患者に提供し、式（Ｉ）、式（Ｉａ）および式（Ｉｂ）の化合物またはそれらのその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
更なる態様において、本発明は、それを必要とする哺乳動物において、癌および感染症から選択される疾患または状況の治療方法を提供し、その哺乳動物に、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）、またはそれらのその薬学的に許容可能な塩の治療有効量を投与することを含む。
更なる態様において、本発明は、例えば固形腫瘍、白血病およびリンパ腫などの癌を治療する方法を提供する。
更なる態様において、本発明は、例えばウイルス感染または細菌感染などの感染症の治療方法を提供する。本発明の化合物を用いて治療され得る固形腫瘍の例は、乳癌、膵臓癌、肺癌、結腸癌、大腸癌、脳癌、腎癌、精巣癌、尿道癌、直腸癌、ファロピウス管癌、陰茎癌、膣癌、胃癌、皮膚癌、黒色腫、肝癌、消化管間質腫瘍、尿路上皮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、骨癌、口腔癌、卵巣癌、子宮癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、膀胱癌、口腔咽頭癌、リンパ節癌、膠芽細胞腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫または軟部組織の肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、血管腫、奇形腫、脂肪腫、粘液腫、線維腫、横紋筋腫、奇形腫、胆管癌、ユーイング肉腫、を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を用いて治療され得る白血病の例は、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、毛状細胞白血病、慢性好中球性白血病、マントル細胞白血病、急性巨核球性白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、赤白血病、形質細胞腫、前骨髄球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、血小板血症、慢性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、ワルデンストレームマクログロブリン血症、キャッスルマン病、慢性好中球性白血病、免疫芽球性大細胞白血病、形質細胞腫、および体の他の部分の白血病、を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を用いて治療され得るリンパ腫の例は、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、原発性縦隔リンパ腫、菌状息肉腫、小非切断細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、およびＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を用いて治療され得るウイルス感染の例は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、インフルエンザ（オルトミクソウイルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ））、アルファウイルス、ロタウイルス、センダイ、ワクシニア、呼吸器合胞体ウイルス、ラッサ熱ウイルス（アレナウイルス）、狂犬病ウイルス（ラブドウイルス）、西ナイルウイルス、デングウイルス、日本脳炎ウイルス、および他のフラビウイルス、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、アルファフレキシビリダエ（Ａｌｐｈａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ）、アストロビリダエ（Ａｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、アルファテトラビリダエ（Ａｌｐｈａｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ）、アルヴェルナビリダエ（Ａｌｖｅｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、アスファルビリダエ（Ａｓｆａｒｖｉｒｉｄａｅ）、アムプルラビリダエ（Ａｍｐｕｌｌａｖｉｒｉｄａｅ）、アデノビリダエ（Ａｄｅｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、アスコビリダエ（Ａｓｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、ベータフレキシビリダエ（Ｂｅｔａｆｌｅｘｉｖｉｒｉｄａｅ）、ブロモビリダエ（Ｂｒｏｍｏｖｉｒｉｄａｅ）、バルナビリダエ（Ｂａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、ビカウダビリダエ（Ｂｉｃａｕｄａｖｉｒｉｄａｅ）、バキュロビリダエ（Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、クロステロビリダエ（Ｃｌｏｓｔｅｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、カリシビリダエ（Ｃａｌｉｃｉｖｉｒｉｄａｅ）、カルモテトラビリダエ（Ｃａｒｍｏｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ）、クラバビリダエ（Ｃｌａｖａｖｉｒｉｄａｅ）、コルチコビリダエ（Ｃｏｒｔｉｃｏｖｉｒｉｄａｅ）、ジシストロビリダエ（Ｄｉｃｉｓｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、エンドルナビリダエ（Ｅｎｄｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、フィロビリダエ（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、グロブロビリダエ（Ｇｌｏｂｕｌｏｖｉｒｉｄａｅ）、グッタビリダエ（Ｇｕｔｔａｖｉｒｉｄａｅ）、ジェミニビリダエ（Ｇｅｍｉｎｉｖｉｒｉｄａｅ）、ヒトロサビリダエ（Ｈｙｔｒｏｓａｖｉｒｉｄａｅ）、レビビリダエ（Ｌｅｖｉｖｉｒｉｄａｅ）、ルテオビリダエ（Ｌｕｔｅｏｖｉｒｉｄａｅ）、リポスリックスビリダエ（Ｌｉｐｏｔｈｒｉｘｖｉｒｉｄａｅ）、メソニビリダエ（Ｍｅｓｏｎｉｖｉｒｉｄａｅ）、マルナビリダエ（Ｍａｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、メタビリダエ（Ｍｅｔａｖｉｒｉｄａｅ）、マラコヘルペスビリダエ（Ｍａｌａｃｏｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉｄａｅ）、ノダビリダエ（Ｎｏｄａｖｉｒｉｄａｅ）、ニヤミビリダエ（Ｎｙａｍｉｖｉｒｉｄａｅ）、ニマビリダエ（Ｎｉｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ナノビリダエ（Ｎａｎｏｖｉｒｉｄａｅ）、ピコナビリダエ（Ｐｉｃｏｎａｖｉｒｉｄａｅ）、パルティティビリダエ（Ｐａｒｔｉｔｉｖｉｒｉｄａｅ）、ピコビルナビリダエ（Ｐｉｃｏｂｉｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、パラミクソビリダエ（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ポックスビリダエ（Ｐｏｘｖｉｒｉｄａｅ）、パンドラビリダエ（Ｐａｎｄｏｒａｖｉｒｉｄａｅ）、ポリマビリダエ（Ｐｏｌｙｍａｖｉｒｉｄａｅ）、フィコドナビリダエ（Ｐｈｙｃｏｄｎａｖｉｒｉｄａｅ）、パピローマビリダエ（Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ポリドナウイルス（Ｐｏｌｙｄｎａｖｉｒｕｓｅｓ）、ポリマビリダエ（Ｐｏｌｙｍａｖｉｒｉｄａｅ）、ペルムトテトラビリダエ（Ｐｅｒｍｕｔｏｔｅｔｒａｖｉｒｉｄａｅ）、ポティビリダエ（Ｐｏｔｙｖｉｒｉｄａｅ）、レトロビリダエ（Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅ）、サイフォビリダエ（Ｓｉｐｈｏｖｉｒｉｄａｅ）、スファエロリポビリダエ（Ｓｐｈａｅｒｏｌｉｐｏｖｉｒｉｄａｅ）、ビルガビリダエ（Ｖｉｒｇａｖｉｒｉｄａｅ）、トガビリダエ（Ｔｏｇａｖｉｒｉｄａｅ）、ツリィビリダエ（Ｔｕｒｒｉｖｉｒｉｄａｅ）、テクティビリダエ（Ｔｅｃｔｉｖｉｒｉｄａｅ）を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物を用いて治療され得る細菌感染症の例は、ブルセラ（Ｂｒｕｃｅｌｌａ）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）、クロストロジウム（Ｃｌｏｓｔｒｏｄｉｕｍ）、カンピロバクター（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、エンテロコッカス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｕｓ）、フランシセラ（Ｆｒａｎｓｉｃｅｌｌａ）、リステリア（Ｌｉｓｔｅｒｉａ）、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）、マイコバクテリア（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ）、シュードモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、スタフィロコッカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、エルシニア（Ｙｅｒｓｉｎｉａ）属に属する細菌によって引き起こされる感染症を含むが、これらに限定されない。更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物、および１つ以上の付加的な治療法を提供する。
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含む組成物、および例えば、化学療法、免疫療法または放射線療法などの１つ以上の付加的な治療法を提供する。
化学療法は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る１つ以上の付加的な化学療法剤を投与することを含む。組み合わせて使用され得る化学療法剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、抗代謝物、レチノイド、抗ウイルス剤、酢酸アビラテロン、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、オーリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６，２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリー１－Ｌプロリン－ｔブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロランブシル、シクロホスファミド、３’，４’－ジデヒドロ－４’デオキシ－８’－ノルビン－カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エトポシド、５－フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン、イフォスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、ミボブリンイセチオネート、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、およびビンフルニン、を含む。
免疫療法は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る１つ以上の付加的な免疫刺激剤を投与することを含む。本明細書において組み合わせて使用され得る免疫刺激剤は、例えば、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＴＩＭ３、ＯＸ４０、ＬＡＧ３、Ｂ７－Ｈ３、ＧＩＴＲ、４－１ＢＢ、ＩＣＯＳ、ＣＤ４０およびＫＩＲ抗体などのワクチンアジュバントを含む。ＣＴＬＡ－４およびＰＤ－１アンタゴニストの例は、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＣＴ－０１１、ＡＭＰ－２２４、およびＭＤＸ－１１０６を含むが、これらに限定されない。
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩を含むワクチンアジュバントを提供する。
更なる態様において、本発明は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、および抗原または抗原組成物を含むワクチン組成物を提供する。
本明細書に開示される式（Ｉ）、式（Ｉａ）、および式（Ｉｂ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容可能な塩と組み合わせて使用され得る抗原およびアジュバントは、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン－α、インターフェロン－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＯＸ－４０アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、バシールカルメットーゲリン（ＢＣＧ）、リポソーム、アルム、無毒化エンドトキシン、鉱油、例えば、リポレシチン、プルロニック（登録商標）ポリオール、ポリアニオン、ペプチド、および油または炭化水素エマルジョンなどの表面活性物質、を含む。例えば、水酸化アルミニウムまたはリン酸アルミニウムなどのアジュバントは、免疫応答を誘発、増強、または延長するためのワクチンの能力を高めるために添加されることができる。別々に、または記載された組成物と組み合わせて使用される、例えば、サイトカイン、ケモカインおよびＣｐＧのような細菌核酸配列、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）９アゴニストなどの付加的な材料、並びにリポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリル脂質Ａ、リポテイコ酸、イミキモド、レシキモド、さらにポリＩ：Ｃなどのレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）アゴニストを含む、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９のための付加的なアゴニストは、、潜在的なアジュバントである。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビヒクルを含む製剤において、経口的、非経口的を含む様々な方法によって、吸入スプレーによって、局所的、または直腸的に投与され得る。本発明の化合物の腫瘍内（腫瘍塊に直接）または腫瘍周囲（腫瘍塊の周囲）の投与が可能である。
［一般的な調製方法］
本明細書に記載される式の化合物は、当技術分野で公知の技術によって調製され得る。さらに、本明細書に記載される式の化合物は、スキーム－１およびスキーム－２に示されるような反応順序に従うことによって調製され得る。さらに、以下のスキームにおいて、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などが言及され、当技術分野で公知の他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤なども使用される可能性があり、したがって、本発明の範囲内に含まれることが理解される。当技術分野で公知のように使用され得る反応条件、例えば、温度および／または反応の持続時間の変化も、本発明の範囲内である。特に明記されない限り、これらのスキームに記載される式の化合物における全ての異性体も、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書に記載される工程は、本発明の化合物の合成を可能にし得る。しかしながら、これらは、本発明に記載される化合物を合成し得る唯一の手段ではない可能性がある。さらに、本明細書に記載される様々な合成ステップは、所望の化合物を得るために代替の順序で実施され得る。
Figure 2022527306000023
スキーム１は、式（Ｉ－Ａ）の化合物［式中、環Ｃ、ｍ、Ｇ１、Ｇ２、ｐおよびＲ２は、式１について以前に定義された通りである］を、式（２）の化合物から調製する方法を示す。
式（２）の化合物を、例えば炭酸セシウム、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、例えばジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ＴＨＦまたはアセトンなどの溶媒中で、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼンと反応させ、式（３）の化合物を得る。
前のステップで得られた式（３）の化合物を、例えばＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、エタノール、メタノール、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で、式（１０）の化合物と反応させ、式（４）の化合物を得る。
式（４）の化合物を、例えば、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で、亜ジチオン酸ナトリウムと反応させ、式（５）の化合物を得る。ＥＤＣおよび、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンなどの塩基を、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で使用することによって、式（５）の化合物と式（８）の化合物とをカップリングし、式（６）の化合物を得る。
前のステップで得られた式（６）の化合物を、トリフルオロ酢酸または塩化水素酸のような酸を用いて処理し、ＰＭＢ基を脱保護し、式（７）の化合物を得た。
得られた式（７）の化合物を、式（９）の化合物と反応させる。ここで、Ｌは、ハロゲン（クロロ／ブロモ）または－ＯＭｓまたは－ＯＴｓであり、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、約３０～８０℃以上の温度で反応させ、式（ＩＡ）の化合物を得る。
Figure 2022527306000024
スキーム２は、式（１１）の化合物から式（Ｉ－Ａ）の化合物［式中、環Ｃ、ｍ、Ｇ１、Ｇ２、ｐおよびＲ２は、式１について以前に定義された通りである］を調製する方法を示す。
式（１１）の化合物を、ＷＯ２０１７／１００５９４に記述される手順に従って調製した。式（１１）の化合物を、光延条件下で、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤおよびＴＰＰなどの試薬の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中で、式（９－Ａ）の化合物と反応させ、式（１２）の化合物を得る。
式（１１）の化合物を、式（９）の化合物と代替的に反応させることができる。ここで、Ｌは、ハロゲン（クロロ／ブロモ）または－ＯＭまたは－ＯＴであり、例えば、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中で、約３０～８０℃以上の温度で反応させ、式（１２）の化合物を得る。
前のステップで得られた式（１２）の化合物を、エタノール、メタノール、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で、例えば、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で式（１０）の化合物と反応させ、式（１３）の化合物を得る。
式（１３）の化合物を、例えば、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で亜ジチオン酸ナトリウムと反応させ、式（１４）の化合物を得る。ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ＥＤＣおよび塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミンを使用することによって、式（１４）の化合物と式（８）の化合物とをカップリングし、式（１５）の化合物を得る。
前のステップで得られた式（１５）の化合物を、加水分解のために水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて処理して、式（１６）の化合物を得た。
式（１６）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で、ＴＢＴＵまたはＥＤＣのようなカップリング試薬および塩化アンモニウムと反応させ、式（Ｉ－Ａ）の化合物を得る。
Figure 2022527306000025
スキーム３は、式（１７）の化合物から式（Ｉ－Ａ）の化合物［式中、環Ｃ、ｍ、Ｇ１、Ｇ２、ｐおよびＲ２は、式１について以前に定義された通りである］を調製する方法を示す。
式（１７）の化合物を、光延条件下で、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤおよびＴＰＰなどの試薬の存在下で、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中で、式（２１）の化合物と反応させ、式（１８）の化合物を得る。
式（１８）の化合物を、例えば、塩素化溶媒またはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ジオキサン中にＨＣｌを有する溶液と反応させ、メトキシメチル（ＭＯＭ）基を脱保護し、これをさらに例えば、２，６－ルチジンなどの塩基の存在下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物を用いて処理すると、式（１９）の化合物を得る。
式（１９）の化合物を、テトラヒドロフランまたは塩素化溶媒などの溶媒中で、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で環Ａと反応させ、式（２０）の化合物を得る。
式（１２）の化合物を式（Ｉ－Ａ）の化合物に変換するために、式（２０）の化合物を、スキーム２に示される類似の手順によって、式（Ｉ－Ａ）の化合物に変換することができる。
Figure 2022527306000026
スキーム４は、式（３）の化合物から式（Ｉ－Ａ）の化合物［式中、環Ｃ、ｍ、Ｇ１、Ｇ２、ｐおよびＲ２は、式１について以前に定義された通りである］を調製する方法を示す。
式（３）の化合物を、例えば、エタノール、メタノール、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で式（２８）の化合物と反応させ、式（２２）の化合物を得る。
式（２２）の化合物を、例えば、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で、亜ジチオン酸ナトリウムと反応させ、式（２３）の化合物を得る。ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ＥＤＣおよび例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロイルアミンなどの塩基を使用することによって、式（２３）の化合物と式（８）の化合物とをカップリングし、式（２４）の化合物を得て、式（２４）の化合物を、ジオキサン中にＨＣｌを有する溶液を用いてＢｏｃ脱保護すると、式（２５）の化合物を得る。
前のステップで得られた式（２５）の化合物を、例えば、エタノール、メタノール、ＴＨＦまたはＤＭＳＯなどの溶媒中で、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で、式（３）の化合物と反応させ、式（２６）の化合物を得る。
式（２６）の化合物を、例えば、メタノール、エタノールまたはＴＨＦなどの溶媒中で亜ジチオン酸ナトリウムと反応させ、式（２７）の化合物を得る。ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、ＥＤＣおよび例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロイルアミンなどの塩基を使用することによって、式（２７）の化合物と式（８）の化合物とをカップリングし、式（６）の化合物を得る。
前のステップで得られた式（６）の化合物を、トリフルオロ酢酸または塩化水素酸のような酸を用いて処理し、ＰＭＢ基を脱保護して、式（７）の化合物を得た。
得られた式（７）の化合物を、式（９）の化合物と反応させる。ここで、Ｌは、ハロゲン（クロロ／ブロモ）または－ＯＭｓまたは－ＯＴｓであり、例えば、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸セシウムなどの塩基の存在下で、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、約３０～８０℃以上の温度で反応させ、式（Ｉ－Ａ）の化合物を得る。
Figure 2022527306000027
スキーム５は、式（Ｉ－Ｂ）の化合物から式（Ｉ－Ｄ）の化合物［式中、環Ｃ、ｍ、Ｇ１、Ｇ２、ｐおよびＲ２は、式１について以前に定義された通りである］を調製する方法を示す。
式（Ｉ－Ｂ）の化合物を、メタノール中でＨＣｌを有する溶液と反応させ、式（Ｉ－Ｃ）の化合物を得て、式（Ｉ－Ｃ）の化合物を、加水分解のために例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような塩基を用いて処理し、式（Ｉ－Ｄ）の化合物を得る。
略語：
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＣＤＩ：１，１’－カルボニルジイミダゾール
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＢＴＵ：２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルアミン
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＫＩ：ヨウ化カリウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＯＭ：メトキシメチル
Ｍｓ：メタンスルホニル
Ｔｓ：４－メチルベンゼンスルホニル
ＰＭＢ：４－メトキシベンジル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＴＰＰ：トリフェニルホスフィン
本発明におけるいくつかの代表的な例は、１つ以上の上述のような反応スキームに従うことによって調製された。
本発明は、単に本発明の例示のために提供され、および本発明の範囲を限定しない以下の実施例によってさらに説明される。以下に示す例は、関連化合物の調製のための合成手順を示す。特定の修正および同等物は、当業者に明らかであり、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
本発明の化合物の命名は、ケムドロー プロフェッショナル（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）１６．０による。中間体および最終化合物の構造は、スペクトルデータによって確認された。
［実験］
［中間体の合成］
［中間体１］
４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミドの合成
Figure 2022527306000028
ステップ１：４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミドの合成
Figure 2022527306000029
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中に４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロ安息香酸（ＷＯ２０１７／１００５９４に報告された手順に従って調製された、２０．０ｇ，８６ｍｍｏｌ）およびＮ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６６９ｍｌ、８．６４ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、塩化オキサリル（８．３２ｍｌ，９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。出発材料が消失すると、反応混合物を真空で濃縮し、５００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。水酸化アンモニウム（１３５ｍｌ，８６４ｍｍｏｌ，２５％水溶液）を滴下し、反応混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。完了すると、反応物質を減圧下で濃縮した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥し、表題化合物を得た（１９．０ｇ，９５％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、４．０２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（中間体１）の合成
Figure 2022527306000030
４－クロロ－３－メトキシ－５－ニトロベンズアミド（ステップ１，１８．５ｇ，８０ｍｍｏｌ）を、トルエン（４ｘ１０ｍｌ）と共蒸発させて完全に乾燥し、その後、ジクロロメタン（２５０ｍｌ）に懸濁し、室温で撹拌した。反応物に、三臭化ホウ素のジクロロメタン１Ｍ溶液（４８１ｍｌ，４８１ｍｍｏｌ）を滴下方法で加えた。スラリーを、６０時間、４０℃、窒素下で撹拌した。反応を１Ｈ ＮＭＲによってモニタリングした。完了すると、揮発性物質を減圧下で完全に乾燥するまで除去した。反応物質を－７８℃に冷却し、湿った氷を反応混合物にゆっくりと加えた（発煙が止まるまで）。反応混合物を、室温で１５分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で完全に乾燥して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た（１６．０ｇ、９２％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）。
［中間体２］
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
Figure 2022527306000031
ステップ－１：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）マロン酸ジエチルの合成
Figure 2022527306000032
クロロホルム（５０ｍｌ）中に２－ブロモマロン酸ジエチル（５．０ｇ，２０．９１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（４．６９ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１４．５８ｍｌ，１０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応を、ＴＬＣを使用してモニタリングした。反応混合物を濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物を、ヘキサン中に１５～２０％酢酸エチル有する溶液を使用してコンビフラッシュによって精製し、表題化合物（３．５ｇ，６１．７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ２７１．０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．２０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ステップ－２：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロパン－１，３－ジオールの合成
Figure 2022527306000033
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）マロン酸ジエチル（ステップ１生成物，３．５０ｇ，１２．９０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ＴＨＦ（２０ｍｌ）中に水素化アルミニウムリチウム（２．４４８ｇ，６４．５ｍｍｏｌ）を有する溶液を、０℃で加えた。得られた溶液を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル２５ｍｌを加えることによって、および飽和ＮａＣｌ水溶液を滴下することによってクエンチした。得られた固体をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をジクロロメタン中に１０％メタノールを有する溶液を使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．５ｇ，６２．１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１８８．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．１６（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ－３：（１Ｒ、５Ｓ）－３－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成（中間体２）
Figure 2022527306000034
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に２－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）プロパン－１，３－ジオール（ステップ２生成物，０．５０ｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、塩化チオニル（０．７８０ｍｌ、１０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。
反応混合物を濃縮乾固し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し塩を得た。この塩を、１０％重炭酸ナトリウムを加えて中和し、酢酸エチルを用いて抽出した。酢酸エチルを濃縮して、遊離塩基を得て、遊離塩基をヘキサン中に５～１０％酢酸エチルを有する溶液を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（０．２０ｇ，３３．４％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２２４．８９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．２０（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９０－１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６１（ｍ，２Ｈ）。
［中間体３］
（１Ｒ，５Ｓ）－３－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンの合成
ステップ－１：ベンジル１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート。
Figure 2022527306000035
丸底フラスコ中で、ベンジル３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（２０．０ｇ，９２ｍｍｏｌ）、２－フルオロエタン－１－オール（６．５２ｇ，１０２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（３１．５ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解した後、反応混合物にアザジカルボン酸ジイソプロピル（２３．３８ｍｌ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、２５℃で６０分間撹拌した。反応を、ＴＬＣを使用することによってモニタリングした。完了すると、反応を、水（５０ｍｌ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル（２５０ｍｌ×２）を用いて抽出した。有機層を合わせ、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗製物を得て、粗生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た（１８ｇ，７４．２％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６２．９６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ７．４７－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ）、５．３３（ｓ，２Ｈ）、４．９３－４．７９（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ－２：１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸
Figure 2022527306000036
丸底フラスコ中で、ベンジル１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキシレート（ステップ１，１７．５ｇ，６６．７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、続いて水酸化リチウム（２．３９７ｇ，１００ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、２５℃で１５時間撹拌した。反応を、ＴＬＣを使用することによってモニタリングした。反応混合物を減圧下で濃縮し、粘着性の固体を得て、粘着性の固体を水に溶解した。エーテル（１００ｍｌ）洗浄を水溶液において行い、分離後に、水層ｐＨを１ＮＨＣｌによって２未満に調節した。固体を沈殿させて得て、１５分間撹拌し、ブフナー漏斗に通して濾過し、水を用いて洗浄した。得られた固体を真空下で乾燥して、表題化合物を白色固体として得た（１０ｇ，収率８７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１７３．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７３－４．６３（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネートの合成（中間体３）
Figure 2022527306000037
ＤＣＭ（１００ｍｌ）中に１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（ステップ２，１４．０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、ＤＭＦ（６．３０μｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）、および塩化オキサリル（７．８３ｍｌ，８９ｍｍｏｌ）を加えた。添加中に、泡立ちを観察した。１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物（酸塩化物）を次の反応のために更に進めた。他のＲＢＦにおいて、チオシアン酸カリウム（７．９０ｇ，８１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍｌ）に溶解した。反応混合物を０～５℃で２時間冷却した。上記の中間体（酸塩化物）を、アセトン（１０ｍｌ）に溶解し、反応混合物にゆっくりと加えた。完了すると、ヘキサン（５０ｍｌ）を反応混合物に加え、反応混合物を真空下で濃縮した。同じ手順を３回繰り返した。濃縮後、ヘキサン（５０ｍｌ）を加え、固体化合物を濾過した。得られた透明な黄色の濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン中に酢酸エチルを有する溶液を使用してコンビフラッシュによって精製した。所望の生成物を、０～５％の酢酸エチルを用いることによって溶出した（１０ｇｍ，５８％収率）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ６．７９（ｓ，１Ｈ），４．８６－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．６７（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。
実施例１：（Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１）
Figure 2022527306000038
ステップ－１：４－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミドの合成
Figure 2022527306000039
ジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）中に４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロベンズアミド（中間体１，１５．０ｇ，６９．３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、炭酸セシウム（２４．８２ｇ，７６．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１０分間、室温で撹拌した。１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１１．３９ｇ，７２．７ｍｍｏｌ）を、同じ温度でゆっくりと加え、反応混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。激しく攪拌しながら、水（３００ｍＬ）を滴下し、得られた固体を１５分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水（２００ｍｌ）を用いて洗浄した。化合物を、ペンタンを用いて粉砕し、表題化合物（１４ｇ，６０．０％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ－２：（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザネジイル））ビス（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド）の合成
Figure 2022527306000040
エタノール（１００ｍｌ）中に４－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド（ステップ１生成物，１４．０ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を有する懸濁液に、（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（文献で公知の方法で合成された、３．３１ｇ，２０．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２１．４９ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を密封管内で、１００℃で４８時間撹拌させた。反応の進行を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗粘着性固体をメタノール（２５ｍｌ）と共に１５分間撹拌し、固体を、メタノール（５ｍｌ）のベッドウォッシュを用いてブフナー漏斗に通して濾過し、表題生成物（１４．１ｇｍ，収率４９．４％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８７．２８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，３Ｈ）、８．０３（ｓ，３Ｈ）、７．７７－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，４Ｈ）、６．９４－６．８４（ｍ，４Ｈ），５．４０（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｓ，４Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．７３（ｓ，６Ｈ）。
ステップ－３：（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザネジイル））ビス（３－アミノ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）の合成
Figure 2022527306000041
テトラヒドロフラン（３５ｍｌ）とメタノール（７３ｍｌ）との溶液中に（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザネジイル））ビス（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド）（ステップ２生成物，１４．０ｇ，２０．３９ｍｍｏｌ）を有する撹拌懸濁液へ、亜ジチオン酸ナトリウム（３８ｍｌの水中に３５．５ｇを有する溶液、２０４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。水酸化アンモニウム（７９．０ｍｌ，５１０ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で１５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。有機溶媒を、真空下で反応混合物から除去した。粗生成物を、二塩化メチレン（２５０ｍｌ）中に１５％のメタノールを有する溶液に溶解した。固体化合物を沈殿させて得て、１５分間撹拌した。固体を濾別し、濾液の有機層を減圧下で濃縮した。化合物を、トルエン（１００ｍｌ）を用いて２回共蒸発させ、微量の水を除去し、表題化合物（６．２ｇｍ、収率４８．５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２７．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０１－６．８０（ｍ，９Ｈ），５．６１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｓ，６Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップ－４：（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）の合成
Figure 2022527306000042
（Ｅ）－４，４’－（ブト－２－エン－１，４－ジイルビス（アザネジイル））ビス（３－アミノ－５－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ベンズアミド）（ステップ３生成物，６．０ｇ，９．５７ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、溶液を０℃に冷却し、５ｍＬのＤＭＦ中に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（文献に報告された方法により合成された，４．６７ｇ，２３．９３ｍｍｏｌ）を有する溶液を、それに加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、３－（エチルイミノメチリデンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；塩酸塩（５．５１ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（１０．０２ｍＬ，５７．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングし、完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた固体沈殿物を濾過し生成物（６．２ｇ，６８．２％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９４９．８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９２（ｓ，２Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．００（ｍ，８Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．８０（ｍ，６Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｓ，４Ｈ），２．２４－２．００（ｍ，６Ｈ），１．２７（ｍ，８Ｈ）。
ステップ－５：（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）の合成
Figure 2022527306000043
５０ｍＬのジクロロメタン中に（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（ステップ４生成物，５．８０ｇ，６．１１ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５０ｍｌ、３０６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ＴＬＣから判断して反応の完了後、揮発性物質を濃縮し、水を残渣に加えて結果的に粗生成物を沈殿させた。固体を濾過し、水を用いて洗浄し、トルエンとの共沸蒸留によって乾燥した。乾燥した粗生成物を、ジエチルエーテル、ジクロロメタンおよびアセトニトリルを用いて連続して粉砕することにより精製し、濾過して、生成物（４．０ｇｍ，収率９２％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７０９．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７７（ｓ，２Ｈ），１０．４５（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０９（ｍ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ６：（Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１）
Figure 2022527306000044
ＤＭＦ（４ｍｌ）中に（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）（ステップ５生成物，２００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、３－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン（中間体２，９５ｍｇ，０．４２３ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４５．１ｍｇ，１．１２９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化カリウム（２３．４２ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。その後、反応混合物を、６０℃で１０時間加熱した。反応を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。反応混合物を濃縮乾固し、アセトニトリルを用いて洗浄し、および分取ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物（１８ｍｇ，７．０４％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６０．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｂｒｓ，２Ｈ），８．００（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．０２－４．７６（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０２（ｍ，７Ｈ），１．８２－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２：（Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２）
Figure 2022527306000045
ステップ１：ジエチル５，５’－（（２－（メトキシメトキシ）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）の合成
Figure 2022527306000046
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に、エチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸（３２．５ｇ，１３２．３ｍｍｏｌ）、２－（メトキシメトキシ）プロパン－１，３－ジオール（９．０ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（６９．４ｇ，２６４．６ｍｍｏｌ）を有する冷却溶液に、ＤＩＡＤ（５１．５ｍｌ，２６４．６ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加え、反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮して粗物質を得て、これにＩＰＡ（２００ｍｌ）を加え、室温で３０分間、次に－７８℃で３０分間撹拌し、固体を濾過し、十分に乾燥して、表題化合物（２３．０ｇ，５９％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５８－４．４０（ｍ，９Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２：ジエチル５，５’－（（２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）の合成
Figure 2022527306000047
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）とエタノール（１５０ｍｌ）との溶液中に、ジエチル５，５’－（（２－（メトキシメトキシ）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）（ステップ１，２３．０ｇ，３８．９ｍｍｏｌ）を有する冷却溶液に、ジオキサン中にＨＣｌ（１００ｍｌ，３８８．９ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、８％重炭酸ナトリウム溶液および水を用いて洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸留して、表題化合物（２１．０ｇ，９７％収率）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｐ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４０（ｍ，６Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ３：ジエチル５，５’－（（２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）の合成
Figure 2022527306000048
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中に、５，５’－（（２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）（ステップ２，２１．０ｇ，３８．４ｍｍｏｌ）を有する冷却溶液に、２，６－ルチジン（１７．９ｍｌ，１５３．５ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１６．２ｇ，５７．６ｍｍｏｌ））を滴下して加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いてクエンチし、ＤＣＭで抽出し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２４．０ｇ，収率９２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．６４（ｐ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ４：ジエチル５，５’－（（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）
Figure 2022527306000049
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中に（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンヒドロクロリド（１０．１ｇ，６７．７ｍｍｏｌ）を有する冷却溶液に、ＴＥＡ（１８．９ｍｌ，１３５．４ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、その後、ジエチル５，５’－（（２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）（ステップ３，２３．０ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１８．０ｇ，８３％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６４１．４７［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９４－７．７８（ｍ，２Ｈ），４．５２－４．２９（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５０－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９３（ｍ，４Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ５：ジエチル（Ｅ）－７－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１３－ジニトロ－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022527306000050
１リット（ｌｉｔ）オートクレーブで、エタノール（３００ｍｌ）中に５，５’－（（２－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）（ステップ４，１７．９ｇ，２７．９ｍｍｏｌ）を有する溶液に、（Ｅ）－ブタ－２－エン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（５．７ｇ，３６．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３８．９ｍｌ，２２．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１１０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（１５．５ｇ，収率８５％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５６．２２［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４６（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．７６（ｓ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．０，７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ６：ジエチル（Ｅ）－１，１３－ジアミノ－７－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022527306000051
ＴＨＦ（３０ｍｌ）とエタノール（３０ｍｌ）との溶液中に、ジエチル（Ｅ）－７－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１３－ジニトロ－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレート（ステップ５，１５．０ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、亜ジチオン酸ナトリウム（３９．８ｇ，２２８．８ｍｍｏｌ）（５．０ｍｌの水中の溶液）を０℃で加えた。水酸化アンモニウム（７１．３ｍｌ，４５７．６ｍｍｏｌ）を同じ温度で加えた。反応混合物を０～２５℃に温め、２５℃で３時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。固体を濾別し、有機溶媒を真空下で除去した。水を反応混合物に加え、ＤＣＭ（４×５０ｍｌ）を用いて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗残留物を得た。固体を、エーテルを用いて洗浄し、表題化合物（１３．０ｇ，９５％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９６．０８［Ｍ＋１］
ステップ７：ジエチル（Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022527306000052
ＤＭＦ（２００ｍｌ）中にジエチル（Ｅ）－１，１３－ジアミノ－７－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレート（ステップ６，１４．０ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、１ｍｌのＤＭＦ中に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（８．３ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）を有する溶液を、０℃で加え、３０分間撹拌し、続いてＥＤＣ（１８．０ｇ，９４．０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２６．２ｍｌ，１８８．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、固体を濾過し、乾燥して粗物質を得て、粗物質をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１４．０ｇ，６５％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１８．０７［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．３８－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．９９－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ８：（Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボン酸の合成
Figure 2022527306000053
エタノール（７０ｍｌ）とＴＨＦ（７０ｍｌ）との溶液中に、ジエチル（Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキシレート（ステップ７，１４．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、水（１０ｍｌ）中で溶解された水酸化リチウム水和物（６．４ｇ，１５２．５ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間、５０℃で撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングし、完了後、反応物を減圧下で濃縮し、水を加え、ｐＨを、１ＮＨＣｌを使用することによって酸性に調整した。固体を沈殿させ、濾過し、乾燥して、表題化合物（１２．０ｇ，９１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６２．０５［Ｍ＋１］
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．２０－４．９７（ｍ，４Ｈ），４．８６（ｔ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．６４－４．３９（ｍ，８Ｈ），３．８１－３．６３（ｍ，５Ｈ），２．４１－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ９：（Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２）の合成
Figure 2022527306000054
（Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボン酸（ステップ８，１０．０ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶解した。この撹拌溶液に、ＨＯＢＴ（８．９ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１１．１ｇ，５８．０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６．２ｍｌ，９２．８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、続いて塩化アンモニウム（２１．７ｇ，４０６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了後、反応混合物を冷水に注ぎ、固体を沈殿させ、濾過し、水を用いて洗浄した。固体を十分に乾燥し、粗材料を得た。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）２０％によって精製し、得られた固体を、アセトニトリルを用いて洗浄し、濾過し、表題化合物（６．０ｇ，６０％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６０．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｓ，２Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｓ，２Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｓ，２Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３）
Figure 2022527306000055
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ）－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および４－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）モルホリンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製し、生成物を対応する塩酸塩に変換した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３４．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），５．００－４．７７（ｍ，４Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４－４．０２（ｍ，５Ｈ），３．７３－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例４：（Ｅ）－８－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物４）
Figure 2022527306000056
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ）－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－４，４－ジフルオロピペリジンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６８．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，４Ｈ），４．６６－４．４６（ｍ，７Ｈ），４．２６（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０８（ｍ，１０Ｈ），１．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例５：（Ｅ）－８－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物５）
Figure 2022527306000057
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ）－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および（２Ｓ，６Ｒ）－４－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－２，６－ジメチルモルホリンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製し、生成物を対応する塩酸塩に変換した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６２．８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，４Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，６Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ），１．０９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６：（Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物６）
Figure 2022527306000058
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ）－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および（Ｓ）－１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－３－メトキシピロリジンを使用し、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，２Ｈ），８．０２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例７：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物７）
Figure 2022527306000059
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ）－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）ピペリジンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８９（ｓ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．６０（ｓ，４Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例８：（Ｅ）－８－（アゼチジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物８）
Figure 2022527306000060
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）、および１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）アゼチジンヒドロクロリドを使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０４．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｍ，４Ｈ），６．４５（ｍ，２Ｈ），６．１２（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０５－４．８８（ｍ，３Ｈ），４．６５－４．３４（ｍ，６Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６Ｈ），１．８０－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，６Ｈ）。
実施例９：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物９）
Figure 2022527306000061
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および４－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－１－メチルピペリジンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、ギ酸塩として表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４６．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｓ，３Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．６０－８．４２（ｍ，２Ｈ），８．０２－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｍ，４Ｈ），４．５２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓ，４Ｈ），２．５５－２．５４（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，６Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．３８－１．１５（ｍ，８Ｈ）。
実施例１０：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペラジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１０）
Figure 2022527306000062
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）、およびｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１について説明された手順に従って、ジヒドロクロリド塩として表題化合物を調製し、続いてＢｏｃ脱保護をした。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３３．８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，５Ｈ），３．４６－３．３０（ｍ，９Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１１：（Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１１）
Figure 2022527306000063
ステップ－１：ジエチル（Ｓ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）マロネートの合成
Figure 2022527306000064
中間体２のステップ－１において開示された手順を用いることによって、ジエチル２－ブロモマロンネート、および（Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジンヒドロクロリドから合成されたジエチル（Ｓ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）マロネート。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６０．４１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４９－４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１９－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０６（ｓ，６Ｈ）。
ステップ－２：（Ｓ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオールの合成
Figure 2022527306000065
中間体２のステップ－２において開示された手順を使用することによって、ジエチル（Ｓ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）マロネート（ステップ１生成物）から合成された（Ｓ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパンー１，３－ジオール。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７６．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．７４（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３：ジメチル５，５’－（（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））（Ｓ）－ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）の合成
Figure 2022527306000066
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に、メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸（文献に報告された方法で合成された，３．８７ｇ，１６．７０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオール（ステップ－２生成物，２．３ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）、およびトリフェニルホスフィン（８．７６ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、ＤＩＡＤ（６．４９ｍｌ，３３．４ｍｍｏｌ）を、０℃～５℃で滴下して加えた。添加後、反応混合物を、５０℃で８時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニタリングし、反応の完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物（２．３ｇ，４０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７０２．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１３－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｍ，５Ｈ），３．９９（ｓ，６Ｈ），３．６７－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｓ，１Ｈ），２．２１－１．８９（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ４：ジメチル（Ｓ，Ｅ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１３－ジニトロ－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022527306000067
３０ｍｌエタノール中に５，５’－（（２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））（Ｓ）－ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）（ステップ３，１．２ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、（Ｅ）－ブト－２－エン－１，４－ジアミンジヒドロクロリド（０．２７ｇ，１．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７９ｍｌ，１０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、密閉管内で、１２０℃で１６時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによってモニタリングした。完了後、反応塊を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題生成物を赤色の固体として得た。（０．７６ｇ，６２％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１６．７７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，３Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．１１－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，６Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３８（ｍ，３Ｈ），０．９２（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ５：ジメチル（Ｓ，Ｅ）－１，１３－ジアミノ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022527306000068
メタノール：ＴＨＦ（１５ｍｌ：１５ｍｌ）中に、ジメチル（Ｓ，Ｅ）－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１３－ジニトロ－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレート（ステップ４，０．７５０ｇ，１．０４８ｍｍｏｌ）を有する溶液に、１０ｍｌの水中に亜ジチオン酸ナトリウム（２．１５９ｇ，１０．４８ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、続いて、水酸化アンモニウム（４．０８ｍｌ，２６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を、ＴＬＣおよびＬＣＭＳによってモニタリングした。反応塊を、水（２０ｍｌ）に加え、酢酸エチルを用いて抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題生成物（０．６ｇ，８７％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５６．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ６：ジメチル（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキシレートの合成
Figure 2022527306000069
２０ｍｌのＤＭＦ中にジメチル（Ｓ，Ｅ）－１，１３－ジアミノ－７－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－７，８，１４，１５，１８，１９－ヘキサヒドロ－６Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｊ］［１，１２］ジオキサ［４，９］ジアザシクロペンタデシン－３，１１－ジカルボキシレート（ステップ５，０．６５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を有する攪拌溶液に、１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（０．３５ｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、続いてＥＤＣ（０．５７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６９ｍｌ，４．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩温めた。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、水を加えて、結果的に得られた生成物を白色固体として沈殿させて得て、生成物を濾過し乾燥した。（８００ｍｇ，８３％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９７７．５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．４９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｍ，４Ｈ），４．７１－４．４７（ｍ，６Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，６Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．０８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ７：（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボン酸
Figure 2022527306000070
ＴＨＦ、メタノールおよび水（１：１：１）の混合溶液１５ｍｌ中にジメチル（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキシレート（ステップ６，８００ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を有する溶液に、水酸化リチウム（１９．５８ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得て、残留物を、水を用いて希釈した。１Ｎ ＨＣｌの溶液を、ｐＨ５になるまで加え、結果的に得られた白色沈殿物を濾過し、乾燥して、表題化合物（６４０ｍｇ，８４％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９５０．８２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９６（ｂｒｓ，４Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８３－７．６２（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），５．１２－４．７６（ｍ，８Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，８Ｈ），４．３０－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．２９－１．２５（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ステップ８：（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドの合成
Figure 2022527306000071
（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボン酸（ステップ７，６５０ｍｇ，０．６８４ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＤＭＦに溶解した。塩化アンモニウム（１．１ｇ，２０．５２ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（６６１ｍｇ、２．０５２ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．７１７ｍｌ，４．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングし、反応終了後、混合物を濃縮し、砕いた氷に注いだ。白色固体としてジアミドを得て、ジアミドを濾過し乾燥した（６００ｍｇ，９２％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９４９．０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７８（ｂｒｓ，２Ｈ），７．３２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１９（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１１－４．７６（ｍ，８Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），３．７１－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）。
ステップ９：（Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドヒドロクロリド（化合物１１）の合成
Figure 2022527306000072
（Ｓ，Ｅ）－８－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（ステップ８，６００ｍｇ，０．６３３ｍｍｏｌ）を、メタノール中に３Ｍ ＨＣｌを有する溶液中で、室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。反応の完了後、揮発性物質を減圧下で除去して粗生成物を得て、粗生成物を、エーテルを用いて粉砕し表題化合物を得て、表題化合物を分取ＨＰＬＣによって更に精製した。（１５０ｍｇ，２８％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３４．８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ８．１９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｍ，１０Ｈ），４．０６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１２）
Figure 2022527306000073
、メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸および（Ｒ）－２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオールを使用して、実施例１１について説明された手順に従って、塩酸塩としての表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３４．８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１９－８．００（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．７６（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｍ，１０Ｈ），４．０６－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｍ，６Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１３：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（２－モルホリノエチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１３）
Figure 2022527306000074
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３）－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および４－（４－クロロ－３－（クロロメチル）ブチル）モルホリンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、塩酸塩としての表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６２．５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），１０．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．８７－５．７４（ｍ，２Ｈ），５．０５－４．８０（ｍ，４Ｈ），４．６３－４．４２（ｍ，４Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８７－３．３１（ｍ，６Ｈ），２．６８－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例１４：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１４）
Figure 2022527306000075
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および３－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－１－メチルアゼチジンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、ギ酸塩としての表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３２．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８３（ｓ，３Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１６－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．２５（ｍ，４Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），５．０５－４．８１（ｍ，４Ｈ），４．６５－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，２Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．２５－１．９８（ｍ，８Ｈ），１．３２－１．１４（ｍ，６Ｈ）。
実施例１５：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１５）
Figure 2022527306000076
（Ｅ）－１，１’－（ブタ－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および４－（３－クロロ－２－（クロロメチル）プロピル）－１－メチルピペリジンを使用して、実施例１について説明された手順に従って、ギ酸塩として表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６０．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２５－１．２３（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（モルホリノメチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１６）
Figure 2022527306000077
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）、および４－（３－クロロ－２－（クロロメチル）プロピル）モルホリンを使用して、実施例１について説明された手順に従って表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，４Ｈ），４．６１－４．３８（ｍ，６Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．０６（ｓ，８Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例１７：（Ｅ）－１５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１７）
Figure 2022527306000078
ステップ－１：Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（（４－カルバモイル－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバメート
Figure 2022527306000079
２５０ｍｌの密閉管において、エタノール（１００ｍｌ）中に４－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド（実施例１のステップ１生成物，２４．００ｇ，７１．３ｍｍｏｌ）を有する溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバメート（１９．９１ｇ，１０７ｍｍｏｌ）を加え、続いてジイソプロピルエチルアミン（６２．２ｍｌ，３５６ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で１６時間加熱した。アリコートのＬＣＭＳは、未反応の開始アミドを示したため、さらに０．６当量のｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）カルバメートを添加し、反応を更に１６時間続けた。反応の進行を、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を冷却し、赤色固体を濾過し、エタノールを用いて洗浄した。化合物を、ＤＣＭ中にメタノール有する溶液を使用してコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物をジクロロメタン中に４～５％のメタノールを有する溶液で溶出し、表題化合物（１４．０ｇ，４０．４％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８７．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．０３－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．５５－５．３７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
ステップ－２：Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバメート
Figure 2022527306000080
丸底フラスコにおいて、メタノール（５００ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（（４－カルバモイル－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバメート（ステップ１，１４．００ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に０℃で、メタノール：ＴＨＦ（５０ｍｌ，１：１）中に亜ジチオン酸ナトリウム（２９．７ｇ，１４４ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、続いて、水酸化アンモニウム（５３．８ｍｌ，３４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で３０分間温めた。反応を、ＴＬＣによってモニタリングした。混合物を、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（３００ｍｌ）を用いて希釈した。有機層を分離し、水層を、酢酸エチル（３００×３）を用いて抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色の固体として得た（１１．５ｇ，収率８８％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５７．５０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．８０（ｍ，５Ｈ），５．６７－５．４１（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ－３：Ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）カルバメート
Figure 2022527306000081
丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中にｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）カルバメート（ステップ２，１１ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）を有する撹拌溶液に、１ｍｌのジメチルホルムアミド中に１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（４．７０ｇ，２４．０９ｍｍｏｌ）を有する溶液を０℃で加え、３０分間撹拌した。この反応混合物に、ＥＤＣ（６．９３ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．０８ｍｌ，７２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１８時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮した。水を加え、結果的に得られた固体を濾過し、乾燥して、表題化合物（１１．５ｇ，１８．６２ｍｍｏｌ，７７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６１８．４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－６．８７（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，５Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ４：（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド
Figure 2022527306000082
丸底フラスコにおいて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（４－（５－カルバモイル－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）カルバメート（ステップ３，１１．４５ｇ，１８．５４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１５０．００ｍｌ）に溶解し、メタノール（～１５ｍｌ）をそれに加えた。溶液に塩酸（ジオキサン中に４Ｍ有する）（４６．３ｍｌ，１８５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了すると、反応混合物を濃縮し、得られた固体を、ジエチルエーテルを用いて粉砕し、表題化合物（１０．０ｇ，９７％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８．３６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４３－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．７１（ｍ，１Ｈ），６．０２－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４３（ｍ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ）。
ステップ５：（Ｅ）－１－（４－（（４－カルバモイル－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022527306000083
丸底フラスコにおいて、（Ｅ）－１－（４－アミノブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミドヒドロクロリド（９．９５ｇ，１７．９６ｍｍｏｌ）および４－クロロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－５－ニトロベンズアミド（ステップ４，６．０５ｇ，１７．９６ｍｍｏｌ）を、イソプロピルアルコール（１００ｍｌ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（２５．０９ｍｌ，１４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、１１５℃で、密封管内で３６時間加熱した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。完了すると（～１０％の観察された出発化合物）、反応混合物を減圧下で濃縮し、ヘキサン中に酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製し、出発化合物を除去した。その後、所望の化合物を、ジクロロメタン中に～１０％から１５％のメタノールを有する溶液で溶出して、表題化合物（１０．５ｇ，７１．５％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１８．６１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，８Ｈ），３．３５（ｍ，８Ｈ），３．１２（ｍ，６Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ）。
ステップ６：（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022527306000084
（Ｅ）－１－（４－（（４－カルバモイル－２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－６－ニトロフェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ステップ７，１０ｇ，１２．２３ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬメタノールに溶解した。溶液を０℃に冷却し、２５ｍｌの水中に亜ジチオン酸ナトリウム（１２．６０ｇ，６１．１ｍｍｏｌ）を有する溶液を加え、続いて水酸化アンモニウムの２８％水溶液（２２．８５ｍｌ，１４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した後、ＴＬＣは反応の完了を示した。その後、揮発性物質をロータベイパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で濃縮し、粗生成物を沈殿させて得た。得られた固体を、２０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭと共に撹拌し、その後、濾過して、生成物（７．５ｇ，７８％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８８．７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８６（ｍ，４Ｈ），６．８５－６．７６（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄｑ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，３Ｈ），４．８７－４．７６（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．４７（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，５Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，４Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ７：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022527306000085
（Ｅ）－１－（４－（（２－アミノ－４－カルバモイル－６－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）アミノ）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（４．５ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＤＭＦに溶解し、溶液を０℃に冷却し、５ｍＬのＤＭＦ中に１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニルイソチオシアネート（中間体３，１．２２ｇ，５．７１ｍｍｏｌ）を有する溶液をそれに加えた。反応混合物を、０℃で３０分間撹拌し、その後、３－（エチルイミノメチリデンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパン－１－アミン；ヒドロクロリド（１．６４ｇ，８．５７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、続いてトリエチルアミン（２．３９ｍＬ，１７．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングし、完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた固体沈殿物を濾過し、粗生成物（２．３ｇ，収率４１．６％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９６７．７０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），７．１４－６．９７（ｍ，３Ｈ），６．８２－６．６４（ｍ，４Ｈ），６．５５（ｍ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．７３（ｍ，１０Ｈ），４．７０－４．４５（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｓ，６Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，６Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，４Ｈ）。
ステップ８：（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド
Figure 2022527306000086
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ステップ９からの生成物，２．２ｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフルオロ酢酸（５．１９ｇ，４５．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１６時間攪拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングし、完了すると、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを加えて、結果的に生成物を固体として沈殿させて得て、生成物を濾過し、エーテルを用いて洗浄した（１．６ｇ，収率９７％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７２７．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４７（ｓ，２Ｈ），７．９１－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．１７－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｍ，２Ｈ），５．９５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，４Ｈ），４．９２－４．７２（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｍ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップ９：（Ｅ）－１５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドギ酸塩（化合物１７）
Figure 2022527306000087
（Ｅ）－１－（４－（５－カルバモイル－２－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブト－２－エン－１－イル）－２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド（ステップ８生成物）および４－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）モルホリンを用いて、実施例１のステップ６について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．９９－４．８６（ｍ，４Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｑ，Ｊ＝６．１，４．７Ｈｚ，４Ｈ），２．０９－２．０４（ｍ，６Ｈ），１．２８－１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１８）
Figure 2022527306000088
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３）－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および１－（３－クロロ－２－（クロロメチル）プロピル）－４－メチルピペラジンジヒドロクロリドを使用して、実施例１に説明された手順に従って、表題化合物をジヒドロクロリド塩として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６１．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５７－６．５５（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｓ，６Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８８（ｓ，３Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．５５－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例１９：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１９）
Figure 2022527306000089
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール）を使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１５．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９６（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，２Ｈ），５．７５－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，３Ｈ），４．９４－４．８２（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４０（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｓ，６Ｈ），１．２５－１．１７（ｍ，６Ｈ）。
実施例２０：（３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２０）
Figure 2022527306000090
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）およびｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（トシルオキシ）－２－（（トシルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１について説明された手順に従って、塩酸塩として表題化合物を調製し、続いてＢｏｃ基の脱保護および当該塩への変換を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７８９．９１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．４４（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，３Ｈ），６．５９－６．５７（ｍ，２Ｈ），６．００（ｓ，１Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６１－４．５１（ｍ，６Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２１：（３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３１－メチル－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２１）
Figure 2022527306000091
３ｍＬのＭｅＯＨ－ＤＣＭ（１：２）中に（３３Ｓ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（０．０１５ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）［実施例２０］を有する攪拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．０３５ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．０５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌した。反応を、ＬＣＭＳによってモニタリングし、完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、水を加えた。沈殿した固体を濾過し、乾燥して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、塩酸塩に変換した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０４．６（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１３（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｓ，３Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），６．１６－５．９９（ｍ，１Ｈ），５．９９－５．８１（ｍ，１Ｈ），５．７８－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．１７－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．６６－４．４８（ｍ，６Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．２７（ｍ，６Ｈ）。
実施例２２：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２２）
Figure 2022527306000092
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸および２－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジオールを使用して、実施例１１について説明された手順に従って、表題化合物を塩酸塩として調製し、続いてＴＢＳ基の脱保護および当該塩への変換を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．４３－５．２３（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．９２－４．８７（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．４３（ｍ，４Ｈ），４．４５－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４８（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２３：（Ｅ）－８－（４－アミノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２３）
Figure 2022527306000093
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル（１－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－４－イル）カルバメートを使用して、実施例１１について説明された手順に従って、表題化合物をジヒドロクロリド塩として調製し、続いてＢｏｃ基の脱保護および塩への変換を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４７．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，２Ｈ），８．４１－８．１１（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．５２（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２４：（Ｓ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェート（化合物２４）
Figure 2022527306000094
ステップ１：（Ｓ，Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル）ホスフェートの合成
Figure 2022527306000095
２ｍＬのＤＭＦ中に（Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１１，１５０ｍｇ，０．１８０ｍｍｏｌ）を有する溶液に、１Ｈ－テトラゾール（３１５ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチルジイソプロピルホスホルアミダイト（９９８ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を、２５℃で２時間撹拌した。反応の進行を、ＬＣＭＳによってモニタリングした。出発材料を完全に消費すると、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液１．５ｍｌ，４．５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、３０分間撹拌した後、反応混合物を重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムを含む１０ｍｌの水溶液に注いだ。生成物が沈殿し、その後、生成物を濾過し、分取ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物（２０ｍｇ，１１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１０２６．８４（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：（Ｓ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェートの合成
Figure 2022527306000096
前のステップから得られた（Ｓ，Ｅ）－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル）ホスフェート（２０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を、５ｍｌのジクロロメタンおよびジオキサン中に４Ｎ ＨＣｌ（０．２３６ｍｌ，０．９４５ｍｍｏｌ）を有する溶液に室温で溶解し、２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによってモニタリングした。脱保護の完了後、揮発性物質を減圧下で濃縮し、固体を得て、固体を、ジエチルエーテルを用いて粉砕して、表題化合物の塩酸塩にした（１５ｍｇ，収率８０％）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１３．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ８．１６（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４６（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，３Ｈ），５．０４－４．８４（ｍ，６Ｈ），４．５７－４．３３（ｍ，８Ｈ），３．４１－３．３１（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２５：（Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピペリジン－４－イル二水素ホスフェート（化合物２５）
Figure 2022527306000097
（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２２）を使用して、実施例２４について説明された手順に従って、表題化合物を塩酸塩として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９２８．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９８（ｓ，２Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．３６－５．２５（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．９７－４．８７（ｍ，３Ｈ），４．６３－４．２３（ｍ，１１Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２７－１．２２（ｍ，６Ｈ）。
実施例２６：（Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２６）
Figure 2022527306000098
ステップ１：１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）ピロリジン－３－カルボニトリルの合成
Figure 2022527306000099
３０ｍｌのＴＨＦ中に１，３－ジクロロプロパン－２－オン（２．６２ｇ，２０．６０ｍｍｏｌ）およびピロリジン－３－カルボニトリル（１．８ｇ，１８．７２ｍｍｏｌ）を有する混合物を、室温で２時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．１６ｇ，２４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を水の添加によってクエンチし、ＤＣＭを用いて抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して生成物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２０７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ３．８８－３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．９０－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．１３（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：ジメチル５，５’－（（２－（３－シアノピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）の合成
Figure 2022527306000100
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸（２．２４ｇ，９．６６ｍｍｏｌ）および１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル（１．００ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのアセトニトリルに溶解した。ＤＩＰＥＡ（５．０６ｍｌ，２９．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（０．８０２ｇ，４．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。その後、反応塊を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、ジメチル５，５’－（（２－（３－シアノピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）（１．３ｇ，４５．１％収率）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５９６．８３（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．１０－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，６Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．１９（ｍ，２Ｈ）。
ステップ３：上記で得られたジメチル５，５’－（（２－（３－シアノピロリジン－１－イル）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）を、実施例１１のステップ４からステップ８に説明された手順に従って、（Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド塩酸塩（化合物２６）に変換した。
Figure 2022527306000101
 ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４３．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１０（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．１１－４．７３（ｍ，６Ｈ），４．５６－４．４２（ｍ，６Ｈ），４．３５－４．２１（ｍ，８Ｈ），２．４８－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．２６－１．２３（ｍ，６Ｈ）。
実施例２７：（Ｅ）－８－（３－アミノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２７）
Figure 2022527306000102
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル（１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）ピロリジン－３－イル）カルバメートを使用して、実施例２６について説明された手順に従って、表題化合物をジヒドロクロリド塩として調製し、続いてＢｏｃ基の脱保護および当該塩への変換を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３３．３０（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８５（ｓ，２Ｈ），８．４１－８．１１（ｍ，６Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．５２（ｍ，６Ｈ），２．１９（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｓ，６Ｈ），１．２３（ｑ，Ｊ＝８．８，７．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２８：（Ｒ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェート（化合物２８）
Figure 2022527306000103
（Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１２）を使用して、実施例２４について説明された手順に従って、表題化合物を塩酸塩として調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９９（ｓ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．９６（ｍ，６Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，５Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例２９：（Ｅ）－８－（４－シアノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２９）
Figure 2022527306000104
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸および１－（１，３－ジクロロプロパン－２－イル）ピペリジン－４－カルボニトリルを使用して、実施例２６について説明された手順に従って、表題化合物を塩酸塩として、調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８５７．０５（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｓ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３７（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，２Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３０：（Ｅ）－８－（アゼチジン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３０）
Figure 2022527306000105
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル３－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１１について説明された手順に従って、表題化合物を塩酸塩として、調製し、続いてＢｏｃ基の脱保護および当該塩への変換を行った。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８０４．２９（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２２（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．４３（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．０５（ｍ，６Ｈ），３．１８－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３１：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３１）
Figure 2022527306000106
メチル４－クロロ－３－ヒドロキシ－５－ニトロ安息香酸およびｔｅｒｔ－ブチル４－（１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して、実施例１１について説明された手順に従って、表題化合物を塩酸塩として調製し、続いてＢｏｃ基の脱保護および当該塩への変換を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８３２．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．４４（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｍ，４Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ），４．２３－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，８Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３２：（Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（化合物３２）
Figure 2022527306000107
ステップ１：メチル（Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2022527306000108
 （Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａテトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）［化合物２６］を５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、ジオキサン中に４Ｎ ＨＣｌを有する溶液（１．４８ｍｌ，５．９３ｍｍｏｌ）をそれに加え、室温で４時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングし、エステルに変換後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルを用いて洗浄し、表題化合物を得た。（４０ｍｇ，７７％収率）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８７６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
ステップ２：（Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（化合物３２）
Figure 2022527306000109
メチル（Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－カルボンキシレートヒドロクロリド（ステップ１，３０ｍｇ，０．０３３ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ、ＴＨＦおよび水（１：１：１）の６ｍＬ混合物中に溶解した。水酸化リチウム水和物（６．９０ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによってモニタリングし、完全に加水分解した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。混合物のｐＨを、２Ｎ ＨＣｌの添加によって酸性に調節し、沈殿した固体を濾過し、乾燥して粗生成物を得て、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、表題生成物を得た。（１０ｍｇ，３４％収率）
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８６２．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，４Ｈ），７．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．５４（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０７－４．８０（ｍ，６Ｈ），４．６１－４．３５（ｍ，６Ｈ），４．２７－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１３－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，６Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例３３：（Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物３３）
Figure 2022527306000110
（Ｅ）－８－（４－シアノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２９）から実施例３２に説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８７６．３１（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３８（ｓ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｍ，２Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．２２－１．１５（ｍ，６Ｈ）。
実施例３４：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３４）
Figure 2022527306000111
（Ｅ）－８－（アゼチジン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３０）を使用して、実施例２１に説明された還元的アミノ化手順に従って、表題化合物をギ酸塩として調製し、分取ＨＰＬＣによって粗生成物を精製した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８１８．１７（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９０（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），６．５３（ｓ，２Ｈ），５．４１（ｓ，２Ｈ），４．８９（ｓ，４Ｈ），４．５１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ），４．３２（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０６（ｓ，６Ｈ），１．２７－１．２３（ｍ，６Ｈ）．
実施例３５：（Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３５）
Figure 2022527306000112
実施例２について説明された手順に従って、ステップ４においてジエチル５，５’－（（２－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）プロパン－１，３－ジイル）ビス（オキシ））ビス（４－クロロ－３－ニトロ安息香酸）および（Ｒ）－３－メトキシピロリジンを使用して、表題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４８．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，２Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），６．５２（ｓ，２Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），４．９８－４．７９（ｍ，４Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，６Ｈ），１．７６（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｍ，６Ｈ）。
実施例３６：（Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピリジン－２－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドキサミド（ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｘａｍｉｄｅ）（化合物３６）
Figure 2022527306000113
（Ｅ）－１，１’－（ブト－２－エン－１，４－ジイル）ビス（２－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－７－ヒドロキシ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－カルボキサミド）および２－（ピリジン－２－イル）プロパン－１，３－ジイルビス（４－メチルベンゼンスルホネート）を使用して、実施例１について説明された手順に従って、表題化合物を調製した。
ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ１３．００－１２．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．７６（ｍ，３Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），５．７２（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），４．９０－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５１－４．４２（ｍ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，６Ｈ）。
［生物学的分析］
ＴＨＰ１細胞株におけるヒトＳＴＩＮＧシグナル伝達の刺激
ヒトＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ（商標）ＩＳＧ ＳＥＡＰベースレポーター細胞株（インビボジェン社（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ））を使用して、化合物のＳＴＩＮＧ活性化潜在能力について試験した。簡潔には、９６ウェルプレートにおいてＴＨＰ１－ブルー（Ｂｌｕｅ）ＩＳＧ細胞（１００，０００細胞／ウェル）を、様々な濃度の試験化合物および参照化合物を用いて処理し、３７℃で、５％ＣＯ２を用いて１８～２０時間インキュベートした。対照の未処理細胞も設定した。インキュベーション後、細胞上清を、ＱｕａｎｔｉＢｌｕｅ（クアンチブルー）（商標）基質試薬（インビボジェン社（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ））を使用して、ＳＥＡＰ（分泌型胚性アルカリホスファターゼ）活性について試験した。青色生成物の形成を、フェラスター（ＰｈｅｒａＳｔａｒ）／テカン（Ｔｅｃａｎ）リーダーを使用して、波長６２０ｎｍでの吸光度を測定することにより、定量化した。各データポイントの二重の読み取りの平均を、試験化合物または参照化合物の濃度に対してグラフパッドプリズム（ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｍ）６においてプロットして、ＥＣ５０値を計算した。異なるデータポイントでのＳＥＡＰ誘導または発光増加の倍数を、未刺激細胞対照セットに対して推定した。
化合物１、２、３、５、６、１１、１２、１９、２６、および３５は、１～１０ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示している。
化合物４、９、１３、１６、１７、２０、２２、および３６は、１１～１００ｎＭの範囲のＥＣ５０値を示している。
ＳＴＩＮＧアゴニストに応答したマウス全血中、またはヒト全血中のサイトカイン分泌の定量化
化合物を、マウス全血中、またはヒト全血中のサイトカイン分泌、特にＩＦＮβ分泌を誘導する化合物の能力について試験した。マウス血液を、抗凝固剤としてヘパリンを利用して、Ｃ５７ＢＬ／６マウスから採取した。ヒト血液を、ヘパリンナトリウム含有バキュテイナに採取した。マウスまたはヒトの血液を、２Ｘペニシリン－ストレプトマイシン溶液を含む無血清ＲＰＭＩ培地を用いて１：３の比率（４倍）に希釈した。希釈された全血（１５０μＬ）を、Ｕ底プレートに播種し、ＲＰＭＩ培地で調製された５０μｌの試験化合物を加え、ピペットを用いて２回混合した後、プレートを３７℃で４時間（マウス）および５時間（ヒト）インキュベーションした。試験化合物を、３μＭの最終濃度で添加した。インキュベーション期間後、試料を２５００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を収集し、Ｖ底プレートに移し、すぐに－８０℃で保存した。試料を、マウスＩＦＮβ（ベリカイン（ＶｅｒｉＫｉｎｅ）マウスＩＦＮベータＥＬＩＳＡ、ＰＢＬアッセイサイエンス社（ＰＢＬ ａｓｓａｙ ｓｃｉｅｎｃｅ）、カタログＮｏ４２４００－２）またはヒトＩＦＮβ（ベリカイン（ＶｅｒｉＫｉｎｅ）ヒトＩＦＮベータＥＬＩＳＡ、ＰＢＬアッセイサイエンス社（ＰＢＬ ａｓｓａｙ ｓｃｉｅｎｃｅ）、カタログＮｏ．４１４１０－２）をそれぞれ測定する市販のキットを利用してＥＬＩＳＡによってＩＦＮβの定量化のために処理した。ＩＦＮβレベルを、ｐｇ／ｍＬで表した。
マウス全血分析およびヒト全血分析の両方において、化合物１、２、および３は、２５０～９００ｐｇ／ｍＬの範囲のＩＦＮβ分泌を示した。
ＣＴ－２６腫瘍を有するＢＡＬＢ／ｃマウスからの血清サンプルにおけるサイトカイン分泌の定量化
ＣＴ－２６担癌動物は、試験化合物を０．５ｍｇ／ｋｇの投与量で、５ｍｌ／ｋｇの投与量で投与された。指定された時点（３．５時間）で血清サンプルを集め、更なる推定まで－８０℃で凍結した。マウス血清サンプルを、ＩＦＮβの推定前に、市販のキット（ベリカイン（ＶｅｒｉＫｉｎｅ）マウスＩＦＮベータＥＬＩＳＡ、ＰＢＬアッセイサイエンス社（ＰＢＬ ａｓｓａｙ ｓｃｉｅｎｃｅ）、カタログＮｏ４２４００－２）を使用して、希釈バッファーを用いて適切に希釈した。生データ値を、希釈係数を用いて補正し、最終的にｐｇ／ｍＬで表した。
化合物１および化合物２は、それぞれＩＦＮβ分泌４３４４ｐｇ／ｍＬおよび２８３０５ｐｇ／ｍＬを示している。
ＣＴ２６同種移植ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルにおける静脈内（ｉ．ｖ．）投与による腫瘍体積に対する化合物の効果
５～８週齢のグループの健康な雌のＢＡＬＢ／ｃマウスは、研究動物施設（ＲＡＦ）に由来した。これらのマウスを、実験動物室の個別換気ケージ（ＩＶＣ）に入れて、細胞接種前に５日以上慣れさせた。全ての実験活動を、無菌性を確保するためにバイオセーフティキャビネット内で行った。無菌状態下で、２６Ｇ１／２’’滅菌針を装着された１ｍＬの使い捨て注射器を使用して、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１０万個のＣＴ２６単細胞懸濁液を接種することによって、同種移植腫瘍モデルを生成した。各マウスは、ＤＭＥＭ培地中にＣＴ２６細胞を有する１００μＬの懸濁液を右脇腹領域の皮下に接種された。マウスは、細胞接種後、ビヒクル対照群を含む様々な治療群における腫瘍体積のほぼ等しい平均およびほぼ等しい変動（Ｓ．Ｅ．Ｍ．）で、異なる群に無作為化された。
腫瘍が触知可能になったとき、腫瘍サイズを、ノギスを用いて測定した。腫瘍体積（Ｔ．Ｖ．）を、次の式を使用することによって計算した：
腫瘍体積（ｍｍ３）＝（Ｌ×Ｗ２）／２
ここで、Ｌは、腫瘍の長さ、Ｗは、腫瘍の幅である。
マウスを選択し、腫瘍の体積に基づいて、腫瘍細胞接種後、治療の１日目のほぼ等しい平均およびほぼ等しい変動を有するグループの必要とされる番号に無作為化した。すべての研究グループを、１、４、および８日目の投与スケジュールで、５ｍＬ／ｋｇの投与量で側方尾静脈を通って静脈内経路を介して処理した。
腫瘍サイズを、ノギスを用いて週２回測定し、マウスの体重を毎日記録した。
腫瘍増殖阻害率（％ＴＧＩ）を、次の式を使用して計算した：
％ＴＧＩ＝［１－（Ｔｆ－Ｔｉ）／（Ｃｆ－Ｃｉ）］×１００
ここで、ＴｆおよびＴｉは、最終および初期の試験腫瘍体積であり、ＣｆおよびＣｉは、それぞれ最終および初期の対照平均腫瘍体積である。
腫瘍退縮率（％ＴＲ）は、次の式を使用して計算した：
％ＴＲ＝［（初期Ｔ．Ｖ．－最終Ｔ．Ｖ．）／（初期Ｔ．Ｖ．）］×１００
ここで、Ｔ．Ｖ．は、腫瘍体積である。
すべての動物は、ＣＴ－２６異所性同種移植ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルにおいて、化合物１、２、および３を、それぞれ０．７５ｍｐｋ、０．３７５ｍｐｋ、および１．５ｍｐｋで投与された場合、２１日目に＞８０％の腫瘍退縮を示した。

Claims (32)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグであって、
    Figure 2022527306000114
     式中、
    Ｇ１は、環Ａまたは
    Figure 2022527306000115
     から独立して選択され、
    Ｇ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
    環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    環Ｂは、芳香族炭素環であり、
    環Ｃは、任意に置換された５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、－ＣＯＮ（Ｒ３）２であり、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから独立して選択され、
    Ｒ３は、水素、および任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    ｍは、０または１から選択され、
    ｎは、０、１、または２から選択され、
    ｏは１であり、
    ｐは０、１、または２から選択され、
    「アルキル」が置換される場合、「アルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、「炭素環」または「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「ヘテロアリール」基が置換される場合、「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
    各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される、
    一般式（Ｉ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  2. 式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグであって、
    Figure 2022527306000116
     式中、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから独立して選択され、
    環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    ｍは、０または１から選択され、
    ｎは、０、１、または２から選択され、
    「アルキル」が置換される場合、「アルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、「炭素環」または「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「ヘテロアリール」基が置換される場合、「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
    各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される、
    式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  3. 式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグであって、
    Figure 2022527306000117
     式中、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから独立して選択され、
    環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    ｍは、０または１から選択され、
    「アルキル」が置換される場合、「アルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、「炭素環」または「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「ヘテロアリール」基が置換される場合、「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
    各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される、
    式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  4. 式中、環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールである、
    請求項１、請求項２、および請求項３に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  5. 式中、環Ａは、
    Figure 2022527306000118
     である、
    請求項１、および請求項２に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  6. 式中、Ｒ２はエチルである、
    請求項１、請求項２、および請求項３に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  7. 式中、ｎは０である、
    請求項１、および請求項２に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  8. 式中、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｎは０、１、または２であり、および環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールである、
    請求項１、および請求項２に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物またはそのプロドラッグ。
  9. 前記化合物は、
    （Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１）、
    （Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３）、
    （Ｅ）－８－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物４）、
    （Ｅ）－８－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物５）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物６）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物７）、
    （Ｅ）－８－（アゼチジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物８）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物９）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペラジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１０）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１１）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（２－モルホリノエチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１３）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１４）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１５）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（モルホリノメチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１６）、
    （Ｅ）－１５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１７）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１８）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１９）、
    （３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２０）、
    （３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３１－メチル－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２１）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２２）、
    （Ｅ）－８－（４－アミノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２３）、
    （Ｓ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェート（化合物２４）、
    （Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピペリジン－４－イル二水素ホスフェート（化合物２５）、
    （Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２６）、
    （Ｅ）－８－（３－アミノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２７）、
    （Ｒ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェート（化合物２８）、
    （Ｅ）－８－（４－シアノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２９）、
    （Ｅ）－８－（アゼチジン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３０）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３１）、
    （Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（化合物３２）、
    （Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物３３）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３４）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３５）、および
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピリジン－２－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドキサミド（ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｘａｍｉｄｅ）（化合物３６）
    から選択される、請求項１～請求項８に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異生体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
  10. 前記化合物は、
    （Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１）、
    （Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３）、
    （Ｅ）－８－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物４）、
    （Ｅ）－８－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物５）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物６）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物９）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１１）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（２－モルホリノエチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１３）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（モルホリノメチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１６）、
    （Ｅ）－１５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１７）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１９）、
    （３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２０）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２２）、
    （Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２６）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３５）、および
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピリジン－２－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドキサミド（ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｘａｍｉｄｅ）（化合物３６）
    から選択される、請求項１～請求項８に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、その互変異生体、その立体異性体、その薬学的に許容可能な塩、その水和物、その溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
  11. 一般式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 2022527306000119
     式中、
    Ｇ１は、環Ａまたは
    Figure 2022527306000120
     から独立して選択され、
    Ｇ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－であり、
    環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    環Ｂは、芳香族炭素環であり、
    環Ｃは、任意に置換された５員ヘテロアリールであり、
    Ｒ１は、－ＣＯＮ（Ｒ３）２であり、
    Ｒ２は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから選択され、
    Ｒ３は、水素、および任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキルから独立して選択され、
    ｍは、０または１から選択され、
    ｎは、０、１、または２から選択され、
    ｏは１であり、
    ｐは０、１、または２から選択され、
    「アルキル」が置換される場合、「アルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、「炭素環」または「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「ヘテロアリール」基が置換される場合、「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
    各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される、
    一般式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
  12. 一般式（Ｉａ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 2022527306000121
     式中、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから独立して選択され、
    環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    ｍは、０または１から選択され、
    ｎは、０、１、または２から選択され、
    「アルキル」が置換される場合、「アルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、「炭素環」または「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「ヘテロアリール」基が置換される場合、「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
    各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される、
    一般式（Ｉａ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
  13. 式（Ｉｂ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩であって、
    Figure 2022527306000122
     式中、
    Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、および任意に置換されたＣ３～Ｃ５単環式シクロアルキルから独立して選択され、
    環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、および任意に置換されたヘテロアリールから独立して選択され、
    ｍは、０または１から選択され、
    「アルキル」が置換される場合、「アルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「炭素環」または「シクロアルキル」が置換される場合、「炭素環」または「シクロアルキル」は、ハロゲン、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｎ（Ｒ４）２、および－ＯＲ４から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「複素環」または「ヘテロシクリル」が置換される場合、「複素環」または「ヘテロシクリル」は、オキソ（＝Ｏ）、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－ＯＲ４、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）Ｒ４、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、および－Ｎ（アルキル）Ｒ４、から独立して選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    「ヘテロアリール」基が置換される場合、「ヘテロアリール」基は、ハロゲン、シアノ、アルキル、ペルハロアルキル、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－ペルハロアルキル、－Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｒ４、－ＳＯ２－アルキル、－Ｎ（アルキル）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－ＳＯ２Ｎ（アルキル）アルキル、－ＳＯ２Ｎ（Ｈ）アルキル、－ＳＯ２ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ４）２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）２、および－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４）Ｒ４ａ、から選択される１～４個の置換基を用いて置換され、
    各Ｒ４は、水素、アルキル、およびシクロアルキルから独立して選択され、並びに
    各Ｒ４ａは、アルキルおよびシクロアルキルから独立して選択される、
    式（Ｉｂ）の化合物、およびその薬学的に許容可能な塩。
  14. 式中、環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリル、または任意に置換されたヘテロアリールである、
    請求項１１、請求項１２、および請求項１３に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、その薬学的に許容可能な塩。
  15. 式中、環Ａは、
    Figure 2022527306000123
     から選択される、
    請求項１１、および請求項２に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  16. 式中、Ｒ２はエチルである、
    請求項１１、請求項１２、および請求項１３に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  17. 式中、ｎは０である、
    請求項１１、および請求項１２に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  18. 式中、Ｒ２はＣ１～Ｃ６アルキルであり、ｎは０、１、または２であり、および環Ａは、任意に置換されたヘテロシクリルまたは任意に置換されたヘテロアリールである、
    請求項１１、および請求項１２に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  19. 前記化合物は、
    （Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１）、
    （Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３）、
    （Ｅ）－８－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物４）、
    （Ｅ）－８－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物５）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物６）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物７）、
    （Ｅ）－８－（アゼチジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物８、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物９）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペラジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１０）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１１）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（２－モルホリノエチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１３）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１４）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１５）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（モルホリノメチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１６）、
    （Ｅ）－１５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１７）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１８）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１９）、
    （３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２０）、
    （３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－３１－メチル－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２１）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２２）、
    （Ｅ）－８－（４－アミノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２３）、
    （Ｓ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェート（化合物２４）、
    （Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピペリジン－４－イル二水素ホスフェート（化合物２５）、
    （Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２６）、
    （Ｅ）－８－（３－アミノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２７）、
    （Ｒ，Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－イル二水素ホスフェート（化合物２８）、
    （Ｅ）－８－（４－シアノピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２９）、
    （Ｅ）－８－（アゼチジン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３０）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３１）、
    （Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピロリジン－３－カルボン酸（化合物３２）、
    （Ｅ）－１－（４，１２－ジカルバモイル－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－８－イル）ピペリジン－４－カルボン酸（化合物３３）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３４）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３５）、および
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピリジン－２－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドキサミド（ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｘａｍｉｄｅ）（化合物３６）
    から選択される、請求項１１～請求項１８に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  20. 前記化合物は、
    （Ｅ）－８－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１）、
    （Ｅ）－８－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３）、
    （Ｅ）－８－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物４）、
    （Ｅ）－８－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物５）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物６）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１－メチルピペリジン－４－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物９）、
    （Ｓ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１１）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１２）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（２－モルホリノエチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１３）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（モルホリノメチル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１６）、
    （Ｅ）－１５－（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１－（１－（２－フルオロエチル）－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－モルホリノ－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１７）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物１９）、
    （３３Ｒ，３５Ｒ，Ｅ）－１２，６２－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－１１Ｈ，６１Ｈ－２，５－ジオキサ－１，６（７，１）－ジベンゾ［ｄ］イミダゾラ－３（３，５）－ピロリジナシクロデカファン－８－エン－１５，６５－ジカルボキサミド（化合物２０）、
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２２）、
    （Ｅ）－８－（３－シアノピロリジン－１－イル）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物２６）、
    （Ｒ，Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（３－メトキシピロリジン－１－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミド（化合物３５）、および
    （Ｅ）－１，１５－ビス（１－エチル－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド）－８－（ピリジン－２－イル）－８，９，１６，１９－テトラヒドロ－７Ｈ－６，１０－ジオキサ－２，１４，１５ａ，１９ａ－テトラアザシクロペンタデカ［３，２，１－ｃｄ：８，９，１０－ｃ’ｄ’］ジインデン－４，１２－ジカルボキサミドキサミド（ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｘａｍｉｄｅ）（化合物３６）
    から選択される、請求項１１～請求項１８に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  21. 請求項１～請求項２０に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  22. 疾患または状態の治療のための薬剤の製造のための請求項１～請求項２０に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用であって、治療においてＳＴＩＮＧの活性化は有益である、使用。
  23. 請求項１～請求項２０に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量を投与することを含み、治療においてＳＴＩＮＧの活性化が対象において有益である、疾患または状態を治療する方法。
  24. 前記疾患または病気は、癌または感染症である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記疾患または病気は、例えば、固形腫瘍、白血病およびリンパ腫などの癌である、請求項２３に記載の方法。
  26. 前記疾患または病気は、例えば、ウイルス感染症または細菌感染症などの感染症である、請求項２３に記載の方法。
  27. 前記疾患または病気は、脳癌、腎癌、精巣癌、尿道癌、直腸癌、卵管癌、陰茎癌、膣癌、胃癌、皮膚癌、肝癌、消化管間質腫瘍、尿路上皮癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、骨癌、口腔癌、卵巣癌、子宮癌、頭頸部扁平上皮癌、子宮内膜癌、胆嚢癌、腎癌、膀胱癌、口腔咽頭癌、リンパ節癌、膠芽細胞腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫または軟部組織の肉腫、線維肉腫、軟骨肉腫、血管腫、奇形腫、脂肪腫、粘液腫、線維腫、横紋筋腫、奇形腫、胆管癌、骨髄腫、ユーイング肉腫、骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ＣＮＳリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、びまん性大細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、原発性縦隔リンパ腫、菌状息肉腫、小非切断細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、免疫芽球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、ＨＩＶ関連（またはＡＩＤＳ関連）リンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、毛細胞白血病、慢性好中球性白血病、マントル細胞白血病、急性巨核球性白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、赤白血病、形質細胞腫、前骨髄球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、慢性骨髄性白血病、真性赤血球増加症、血小板血症、慢性リンパ性白血病、前リンパ球性白血病、有毛細胞白血病、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、キャッスルマンズ疾患、慢性好中球性白血病、免疫芽球性大細胞白血病および形質細胞腫、から選択される、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記疾患または病気は、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶ、ＨＢＶ、アルファウイルス、ロタウイルスまたはインフルエンザの感染から選択される、請求項２６に記載の方法。
  29. １つ以上の追加の治療をさらに含む、請求項２７および請求項２８に記載の方法。
  30. 前記追加の治療は、化学療法、免疫療法または放射線療法から選択される、請求項２９に記載の方法。
  31. ワクチンアジュバントとして使用するための、請求項１～請求項２０に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩。
  32. 請求項１～請求項２０に記載の式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および抗原または抗原組成物を含む組成物。
JP2021557830A 2019-03-28 2020-03-21 Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての大環状化合物 Pending JP2022527306A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN201921012258 2019-03-28
IN201921012258 2019-03-28
IN201921046194 2019-11-13
IN201921046194 2019-11-13
PCT/IB2020/052654 WO2020194160A1 (en) 2019-03-28 2020-03-21 Macrocyclic compounds as sting agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2022527306A true JP2022527306A (ja) 2022-06-01

Family

ID=70293003

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021557830A Pending JP2022527306A (ja) 2019-03-28 2020-03-21 Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての大環状化合物

Country Status (19)

Country Link
US (1) US20220144852A1 (ja)
EP (1) EP3946610A1 (ja)
JP (1) JP2022527306A (ja)
KR (1) KR20210146370A (ja)
CN (1) CN113631228B (ja)
AU (1) AU2020245263A1 (ja)
BR (1) BR112021018947A2 (ja)
CA (1) CA3132508A1 (ja)
CL (1) CL2021002480A1 (ja)
CO (1) CO2021012559A2 (ja)
CR (1) CR20210495A (ja)
EC (1) ECSP21071644A (ja)
IL (1) IL286526A (ja)
MA (1) MA55517A (ja)
MX (1) MX2021011686A (ja)
PE (1) PE20220169A1 (ja)
SG (1) SG11202109191SA (ja)
WO (1) WO2020194160A1 (ja)
ZA (1) ZA202106629B (ja)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112022001125A2 (pt) * 2019-07-22 2022-03-15 Lupin Ltd Compostos macrocíclicos como agonistas de sting, seus métodos e seus usos
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
KR20220167275A (ko) 2020-04-10 2022-12-20 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 암 치료 방법
JP2024503508A (ja) * 2021-01-15 2024-01-25 シージェン インコーポレイテッド 免疫調節性抗体－薬物コンジュゲート

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104513253A (zh) * 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
JP6835727B2 (ja) * 2015-02-05 2021-02-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｉｒａｋ１／４阻害剤としての大環状化合物及びその使用
EP3325473A4 (en) 2015-07-22 2019-06-26 The Royal Institution for the Advancement of Learning / McGill University Compounds and uses thereof in the treatment of cancer and other medical disorders
AR107032A1 (es) 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores bicíclicos de pad4
CN109608443B (zh) 2016-04-07 2021-09-07 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用作蛋白质调节剂的杂环酰胺
EA201892128A1 (ru) 2016-04-07 2019-04-30 Глаксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Гетероциклические амиды, полезные в качестве модуляторов
JP2020524718A (ja) 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
EP3642184A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Curadev Pharma Limited Small molecule modulators of human sting
SG11201912397RA (en) 2017-06-22 2020-01-30 Curadev Pharma Ltd Small molecule modulators of human sting
JP7274478B2 (ja) 2017-07-27 2023-05-16 スティングレイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 置換された－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン及び１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンシリーズの新規なエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ－１（ＥＮＰＰ１）並びにがん免疫治療薬としてのインターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）モジュレータのための刺激剤
EP3661498A4 (en) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Corp. BENZO [B] THIOPHEN STING ANTAGONISTS FOR CANCER TREATMENT
US11312772B2 (en) * 2017-08-04 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment

Also Published As

Publication number Publication date
ZA202106629B (en) 2022-07-27
CO2021012559A2 (es) 2021-09-30
KR20210146370A (ko) 2021-12-03
AU2020245263A1 (en) 2021-10-07
SG11202109191SA (en) 2021-09-29
CA3132508A1 (en) 2020-10-01
IL286526A (en) 2021-10-31
MX2021011686A (es) 2021-10-22
ECSP21071644A (es) 2021-12-30
CN113631228A (zh) 2021-11-09
PE20220169A1 (es) 2022-01-28
BR112021018947A2 (pt) 2022-02-08
CR20210495A (es) 2021-10-18
CL2021002480A1 (es) 2022-04-29
CN113631228B (zh) 2023-10-13
MA55517A (fr) 2022-02-09
US20220144852A1 (en) 2022-05-12
WO2020194160A1 (en) 2020-10-01
EP3946610A1 (en) 2022-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6893501B2 (ja) スルフィニルフェニル又はスルホンイミドイルフェニルベンザゼピン
JP7022702B2 (ja) 第二級アミド基を有するベンズアゼピンジカルボキサミド化合物
JP7089061B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としての２－アミノ－ピリジンまたは２－アミノ－ピリミジン誘導体
JP2022527306A (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての大環状化合物
US7456164B2 (en) 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
JP7461927B2 (ja) 癌免疫療法剤としての新規エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ－１（ＥＮＰＰ１）の置換３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンおよび１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジンシリーズならびにインターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）調節剤
JP2018507877A (ja) ＣＤＫ阻害剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジンとピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
KR20170123631A (ko) 벤즈아제핀 다이카복스아미드 화합물
KR20200115448A (ko) Nlrp3 인플라마좀의 선택적 억제제
JP2016537369A (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
CA2894228A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
JP2017519754A (ja) ブルトン型チロシンキナーゼのインヒビターとして有用なピラゾロピリミジン誘導体
CA2965512C (en) Trifluoromethyl alcohols as modulators of ror.gamma.t
EP3781563B1 (en) Hpk1 inhibitors, preparation method and application thereof
JP6704422B2 (ja) キナゾリン誘導体の塩およびその製造方法
JPWO2015151490A1 (ja) 新規な三環性キノン誘導体
US10787434B2 (en) Benzopiperdine derivatives and their use in the treatment of cancer and hemoglobinopathies
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
CN114981273B (zh) 杂环酰胺类化合物、其可药用的盐及其制备方法和用途
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
JP2022526295A (ja) キノリンおよびキナゾリン化合物およびその使用方法
CA3160508A1 (en) Substituted ((((6-benzylamino-5-fluoropyrimidin-4-yl)amino)methyl)-piperidin-1-yl)acetamide compounds active towards nuclear receptors
AU2020410900B2 (en) Compound used as RET kinase inhibitor and application thereof
KR20160007348A (ko) 신규한 트리아졸로피리미디논 또는 트리아졸로피리디논 유도체, 및 이들의 용도
US11970493B2 (en) Autotaxin inhibitor compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230112

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20231228

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240109

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240409