KR20210146370A - Sting 효능제로서의 매크로사이클릭 화합물 - Google Patents

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KR20210146370A
KR20210146370A KR1020217035108A KR20217035108A KR20210146370A KR 20210146370 A KR20210146370 A KR 20210146370A KR 1020217035108 A KR1020217035108 A KR 1020217035108A KR 20217035108 A KR20217035108 A KR 20217035108A KR 20210146370 A KR20210146370 A KR 20210146370A
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모로이 바네르지
프라디프 랑라오 파틸
비노드 포파트라오 브야바하레
디파크 사헤브라오 왈케
바이바브 마드후카르 칼하푸레
비드야 람다스
벤카타 피. 팔레
라젠데르 쿠마르 캄보즈
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루핀 리미티드
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Abstract

화학식(I)의 매크로사이클릭 화합물 및 이들의 호변체 형태, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 적합한 약제와의 이들의 병용, 상응하는 합성를 위한 공정 및 약제학적 조성물 및 본원에 개시된 화합물의 용도가 개시된다.

Description

STING 효능제로서의 매크로사이클릭 화합물
본 발명은 화학식(I)의 매크로사이클릭 화합물(macrocyclic compound) 및 이들의 호변체 형태, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 적합한 약제와의 이들의 조합, 상응하는 합성 공정, 및 본 발명을 포함하는 약제학적 조성물 및 화합물의 용도에 관한 것이다.
본원은 2019년 3월 28일자 출원된 인도 가특허 출원 제201921012258호 및 2019년 11월 13일자 출원된 제201921046194호의 우선권 이익을 주장하며, 이들 출원의 개시내용은 모든 목적을 위해서 그 전체가 본원에서 참고로 통합된다.
인터페론 유전자의 자극제(Stimulator of interferon gene: STING, 막관통 단백질 173/TMEM173/MPYS/MITA/ERIS로도 공지됨)는 인간에서 TMEM173 유전자에 의해서 인코딩되는 신호전달 분자이다. STING은 몇 개의 막관통 부위로 이루어진 379 개의 아미노산을 갖는 단백질이다. STING 단백질은 몇 가지 내피 및 상피 세포 유형 뿐만 아니라, 조혈 계통, 예컨대, T 세포, 플라즈마사이토이드 수지상 세포(pDC)를 포함한 수지상 세포(DC) 및 대식세포에서 발현된다. STING은 세포 내의 소포체(endoplasmic reticulum: ER)와 연관되어 있고, 타입 I 인터페론(IFN) 및 전-염증성 시토카인을 포함한 다양한 호스트 방어 유전자의 전사를 조절하는데 있어서 주요 역할을 한다.
세포의 시토졸에서의 비정상 DNA 종 또는 사이클릭 디뉴클레오티드(CDN)의 인식은 STING의 활성화를 유도한다. 세포액 DNA는 사이클릭 GMP-AMP 신타아제(cGAS)에 대한 결합에 따른 STING 신호전달을 활성화할 수 있다. cGAS에 대한 세포액 DNA의 결합은 cGAMP(사이클릭 GMP-AMP)으로 공지된 일종의 CDN의 생산을 촉매작용하며, 이는 하나의 2',5'-포스포디에스테르 연결 및 기본 3',5' 연결(c[G(2',5')pA(3',5')p])를 함유한다. cGAMP 및 다른 박테리아 CDN의 결합은 STING 단백질의 형태에서의 변화를 유도하고, TANK-결합 키나아제 1(TBK1)의 결합을 촉진한다. STING-TBK1 복합체는 TBK1을 엔도리소좀 구획(endolysosomal compartment)으로 수송하기 위해서 세포의 핵주위 영역으로 이동하고, 그러한 엔도리소좀 구획에서, 그것이 인터페론 조절 인자 3(IRF3)과 같은 전사 인자를 포스포리화한다. 유사하게, STAT6 및 핵 인자-κB(NF-κB)는 또한 STING 활성화에 대한 하류에서 활성화된다. 이어서, 이들 전사 인자는 핵 내로 전위내어 선천적인 면역 유전자 전사 및 타입 I IFN 및 다른 시토카인의 생산을 개시시킨다. 이어서, STING은 신속하게 분해되고, 문제를 피할 수 있는 사건이 지속된 시토카인 생산과 연관되어 있다(Nature Reviews Immunol, 2015, 15, 760-770; Cell Reports, 2015, 11, 1018-1030)
마우스에서의 연구는 타입 I IFN 신호전달이 종양-개시된 T 세포 프라이밍 및 종양 제어에서 중요한 역할을 한다(J. Exp. Med. 2011, 208, 1989-2003). DC에서 IFN-α/β 수용체가 결여된 마우스는 면역성 종양을 거부하지 못했고, 이들 마우스로부터의 CD8α+ DC은 CD8+ T 세포에 대한 항원 교차-제시에 결함이 있다. 추가로, 흑색종 환자의 전사 프로파일링 분석은 침윤성 활성화 T 세포를 함유하는 종양이 타입 I IFN 전사 특징을 특징으로 함을 공개했다(Cancer Res. 2009, 69, 3077-3085.). 다양한 연구는 종양-상주 호스트 APC에서의 STING 경로의 활성화가 생체내 종양-유래된 항원에 대항한 자발적 CD8+ T 세포 반응의 유도에 필요함을 입증하였다(Immunity, 2014, 41, 830-842). 광범위한 증거는 종양-침윤성 림프구(TIL)가 다양한 악성종양에서의 유리한 예측과 상관관계가 있고(J. Transl. Med. 2012, 10, 205), 몇 가지 면역요법 전략에 대한 반응으로 양성 임상 결과를 예측함(Cancer J. 2012, 18, 153-159)을 나타내고 있다. STING 활성화는 화학치료제 뿐만 아니라 방사선요법의 항종양 활성에 부분적으로 기여한다(Immunity, 2014, 41, 843-852). 추가로, STING 활성화 및 신호전달은 항종양 면역 반응을 촉진시킴으로써 암의 발생에 대항한 보호에 필수적인 것으로 밝혀졌다. 따라서, STING의 활성화는 암 치료를 위한 효능적인 면역요법 접근법을 나타낸다.
연구는 확립된 B16F10 흑색종, CT26 결장, 및 CT26 결장, 및 4T1 유방 암종 내로의 변형된 CDN의 직접적인 종양내 주입(intra-tumoral injection: I.Tu.)이 신속한 및 유의한 종양 퇴행 및 장기 지속 전신 항-종양 면역성을 생성시킴을 나타냈다. 그래서, 특이적 효능제에 의한 TME에서의 STING 경로의 활성화는 광범위한 종양-개시된 T 세포 프라이밍 및 그에 의한 종양의 치료를 촉진하기 위한 효과적인 치료 전략일 수 있다(J. Immunol. 2013, 190, 5216-5225; Cell Rep. 2015, 19, 11(7), 1018-30). CDN 외에, 다른 부류의 화합물이 STING를 활성화시킬 수 있다.
STING의 항암 기전과 함께, 이의 하류에 대한 STING 활성화는 또한 IFN-β 및 몇 가지 인터페론 자극된 유전자(ISG)를 포함하는 몇 가지 항바이러스 유전자의 유도를 유도한다. 쥐 배아 섬유아세포에서의 STING의 절제는 이들을 수포성 구내염 바이러스를 포함한 음성-가닥 바이러스 감염증에 민감하게 한다. 제1 세대 마우스 STING 효능제 DMXAA는 HBV(B형 간염 바이러스) DNA 유체역학적 마우스 모델, 치쿤구니아 바이러스(Chikungunya virus), H1N1 PR8 인플루엔자 균주와 같은 복수의 생체내 모델에서 효과적이어서, 복수의 바이러스 감염증에 대항한 항바이러스제로서 STING 효능제의 이용성을 나타내는 것으로 알려졌다(Nature, 2008, 455, 674-678; PLoS Pathog. 2015, 11, 12; Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 2 1273-1281; J Leukocyte Bio. 2011, 89, 3 351-357).
국제공보 WO2017/011920호, WO2017/175147호, WO2017/175156호, WO2018,234805호, WO2018,234807호, WO2018,234808호, WO2019/023635호, WO2019/027857호, WO2019/027858호, 및 문헌[Nature(2018), 564(7736), 439-443]은 STING 조절제를 개시하고 있다.
STING 조절제 활성을 갖는 본 발명의 화합물이 본원에 기재된다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 및 이들의 호변체 형태, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
G1은 독립적으로 고리 A 또는
Figure pct00002
로부터 선택되고;
G2는 -CH=CH-이고;
고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
고리 B는 방향족 카르보사이클릭 고리이고;
고리 C는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
R1은 -CON(R3)2이고;
R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 독립적으로 수소, 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
o는 1이고;
p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
'알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
'카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
'헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
'헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ia)의 화합물, 및 이들의 호변체 형태, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00003
여기에서,
R2, 고리 A, m 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(Ib)의 화합물, 및 이들의 호변체 형태, 입체이성질체, 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00004
여기에서,
R2, 고리 A, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 고리 A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식(I), 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 고리 A가 이하 기인 화학식(I) 및 화학식(Ia)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다:
Figure pct00005
.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 고리 A가 이하 기인 화학식(Ib)의 화합물, 및 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다:
Figure pct00006
.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 R2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬인 화학식(I), 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 R2가 임의로 치환된 에틸인 화학식(I), 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 n이 0, 1, 또는 2인 화학식(I) 또는 화학식(Ia)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 n이 0인 화학식(I) 또는 화학식(Ia)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 R2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고; n이 0, 1, 또는 2이고; 고리 A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인 화학식(I)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이하 나타낸 화학식(A), 화학식(B), 화학식(C), 화학식(D), 및 화학식(E)를 포함한, 화학식(I)의 화합물, 이들의 호변체 형태, 및 이들의 모든 가능한 기하 이성질체를 제공한다:
Figure pct00007
.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 화합물이 이하 화합물인 화학식(I), 화학식(Ia) 또는 화학식(Ib)의 화합물, 이들의 호변체 형태, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 이의 프로드러그를 제공한다:
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 또는 화학식(Ib)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 화학식(I), 화학식(Ia), 또는 화학식(Ib)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 대상체에서의 STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은, 암 및 감염성 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게, 치료 유효량의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 그러한 포유동물에서의 암 및 감염성 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 암, 예컨대, 고형 종양, 백혈병 및 림프종의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 감염성 질환, 예컨대, 바이러스 감염증 또는 박테리아 감염증의 치료 방법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 하나 이상의 추가의 치료요법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물, 및 하나 이상의 추가의 치료요법, 예컨대, 화학요법, 면역요법 또는 방사선요법을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 보조제를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 조성물, 및 항원 또는 항원 조성물을 제공한다.
화학식에서 사용되는 일반적인 용어는 다음과 같이 정의될 수 있지만; 언급된 의미는 그 자체의 용어의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
용어 "알킬"은 골격 내에 유일하게 탄소 및 수소 원자를 포함하며, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 결합되는 알칸 유래도니 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 등을 의미한다. 반대로 기재되거나 열거되지 않는 한, 본원에서 기재되고 청구된 모든 알킬 기는 직쇄 또는 분지쇄의 치환되거나 비치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 '퍼할로알킬'은 상기 본원에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 여기에서, 상기 알킬 기의 모든 수소 원자는 할로겐으로 치환된다. 퍼할로알킬 기는 트리플루오로메틸, 및 펜타플루오로에틸 등에 의해서 예시된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "방향족 고리"는 모노사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "헤테로방향족 고리는 O, N, 또는 S로부터 선택된 1-2 개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타낸다.
용어 "사이클로알킬" 또는 '카르보사이클'은 3 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 모노 또는 멀티사이클릭 고리 시스템, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실 등을 나타낸다.
반대로 기재되거나 열거되지 않는 한, 본원에서 기재되거나 청구된 모든 사이클로알킬 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 " C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬"는 3 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 비-방향족 모노사이클릭 고리 시스템, 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 및 사이클로펜 등을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "방향족 카르보사이클릭 고리"는 방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 그 예는 벤젠 고리 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '아릴'은 일가 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 나타낸다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 및 아줄레닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 '헤테로아릴'은 O, N, 또는 S로부터 선택된 1-4 개의 고리 헤테로원자를 갖고 나머지 고리 원자는 탄소(달리 나타내지 않는 한 적절한 수소 원자를 가짐)인 5-14 원 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 여기에서, 고리 시스템 내의 적어도 하나의 고리는 방향족이다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릴"은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자와 N, O, S, P(O)(OR4), P(O)(R4a) 또는 S(O)2로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예, 2 또는 3)의 헤테로원자(들)로 이루어지는 3- 내지 15-원 고리를 갖는 치환된 또는 비치환된 비-방향족, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 브릿지된/융합된/스피로 고리 시스템을 나타낸다. 결합 지점은 어떠한 적합한 탄소 또는 질소로부터 지점일 수 있다.
용어 '옥소'는 모체 기에 결합된 이가 산소(=O)를 의미한다. 예를 들어, 탄소에 결합된 옥소는 카르보닐을 형성하고, 사이클로헥산 상에서 치환된 옥소는 사이클로헥사논을 형성하는 등등이다.
용어 "호변체" 또는 "호변체 형태"는 저에너지 장벽을 통해서 상호 전환 가능한 상이한 에너지의 구조적 이성질체를 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변체(양성자성 호변체로도 공지됨)는 양성자의 이동, 예컨대, 케토-에놀 이성질체화를 통한 상호전환을 포함한다. 밸런스 호변체는 결합 전자의 일부의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
용어 "기하 이성질체"는 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 나타낸다.
본원에 기재된 화학식 및 화합물의 화학식(s), 화학식(r), 및 화학식(t)을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아닌, 모든 호변체 형태 및 이들의 가능한 기하 이성질체가 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Figure pct00021
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있다. 각각의 키랄 중심에서의 절대 입체화학은 'R' 또는 'S'일 수 있다. 본 발명의 화합물은 모든 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 달리 특별히 명시되지 않는 한, 하나의 입체이성질체에 대한 참조는 가능한 입체이성질체 중 어떠한 것에 적용된다. 입체이성질체 조성물이 특정되지 않는 경우에, 모든 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "입체이성질체"는 동일한 결합에 의해서 결합된 동일한 원자로 구성되지만, 상호 교환 가능하지 않은 상이한 3-차원 구조를 갖는 화합물을 나타낸다. 3-차원 구조는 배열 형태(configuration)라고 한다. 본원에서 사용된 용어 "거울상이성질체"는 분자가 서로 중첩가능하지 않은 거울 이미지인 두 입체이성질체를 나타낸다. 용어 "키랄 중심"은 4 개의 상이한 기가 결합된 탄소 원자를 나타낸다. 본원에서 사용된 용어 "부분입체이성질체"는 거울상이성질체가 아닌 입체이성질체를 나타낸다. 용어 "라세미체" 또는 "라세미 혼합물"은 거울상이성질체의 동일한 부분의 혼합물을 나타낸다.
상태, 질환, 장애, 병태 또는 증후군의 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 (a) 상태, 질환, 장애, 병태 또는 증후군으로 고통을 받거나 그에 영향을 받을 수 있지만, 상태, 질환, 장애, 병태 또는 증후군의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 나타내지 않는 대상체에서 발생하는 상태, 질환, 장애, 병태 또는 증후군의 임상증 증상의 발생을 예방하거나 지연시키고/거나; (b) 상태, 질환, 장애, 병태 또는 증후군을 억제하고/거나, 즉, 질환 또는 이의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 발생을 억제하거나 감소시키고/거나; (c) 질환 장애 또는 병태 또는 이들의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 중증도를 경감시키고/거나; 질환을 완화시킴, 즉, 상태, 장애 또는 병태 또는 이의 임상적 또는 준임상적 증상 중 적어도 하나의 퇴행을 유발시킴을 포함한다.
용어 "대상체"는 포유동물, 바람직하게는, 인간 및 다른 동물, 예컨대, 가축; 예를 들어, 코양이 및 개를 포함한 애완동물을 포함한다.
"치료 유효량"은, 이를 필요로 하는 대상체에 투여되는 때에, 요망되는 효과를 유발시키기에 충분한 화합물의 양을 나타낸다. "치료 유효량"은 화합물, 치료되는 대상체의 질환 및 이의 중증도, 연령, 체중, 물리적인 상태 및 반응성에 따라서 다양할 것이다.
본원에서 개시된 화합물 및 이들의 호변체 형태, 입체이성질체, 프로드러그는, 예를 들어, 유기 합성에서 잘 공지되고 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 실무자에게는 친숙한 기술에 의해서, 제조될 수 있다. 또한, 본원에서 기재된 공정은 본 발명의 화합물의 합성을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 이들은 본 발명에서 기재된 화합물이 합성될 수 있는 유일한 수단이 아닐 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 다양한 합성 단계는 요망되는 화합물을 공급하기 위해서 대안적인 순서로 수행될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에서, STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료에서 사용하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 약제학적 조성물의 사용이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 치료 유효량의 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함을 포함하는, 그러한 대상체에서 STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 암 및 감염성 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하는, 그러한 포유동물에서 암 및 감염성 질환으로부터 선택된 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 고형 종양, 백혈병 및 림프종과 같은 암을 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 바이러스 감염증 또는 박테리아 감염증과 같은 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 고형 종양의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 유방암, 췌장암(pancreatic cancer), 폐암, 결장암, 직장결장암, 뇌암(brain cancer), 신장암(renal cancer), 고환암(testicular cancer), 요도의 암(cancer of urethra), 직장암, 나팔관의 암(cancer of fallopian tubes), 음경암(penile cancer), 질암(vaginal cancer), 위암(stomach cancer), 피부암(skin cancer), 흑색종, 간암(liver cancer), 위장관 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumor), 요로 상피암(urothelial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid gland cancer), 부신 암종(adrenal cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁암(uterine cancer), 두경부 편평세포 암종(head and neck sqamous cell carcinoma), 자궁 내막암(endometrial cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 방광암(bladder cancer), 구인두암(orophyrangeal cancer), 림프절 암(lymph node cancer), 교아종(glioblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 연조직의 다형교아종(glioblastoma multiforme) 또는 육종(sarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 혈관종(hemangioma), 기형종(teratoma), 지방종(lipoma), 점액종(myxoma), 섬유종(fibroma), 횡문근종(rhabdomyoma), 기형종, 담관암종(cholangiocarcinoma), 유윙 육종(Ewing's sarcoma)을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 백혈병의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 림프모구성 T 세포 백혈병(Lymphoblastic T cell leukemia), 만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous leukemia), 급성 림프구성 T 세포 백혈병(Acute Lymphoblastic T cell leukemia), 급성 골수모구 백혈병(Acute myelobastic leukemia), 털세포 백혈병(Hairy-cell leukemia), 만성 중성호성 백혈병(Chronic neutrophilic leukemia), 맨틀세포 백혈병(Mantle cell leukemia), 급성 거대핵세포 백혈병(Acute megakaryocytic leukemia), 다발성 골수종(Multiple myeloma), 거대모구 백혈병(Megakaryoblastic leukemia), 적백혈병(Erythroleukemia), 형질세포종(Plasmacytoma), 전골수구 백혈병(Promyelocytic leukemia), 만성 골수단핵구 백혈병(Chronic myelomonocytic leukemia), 골수 형성이상 증후군(Myelodysplastic syndrome), 골수 섬유증(Myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(Chronic myelogenous leukemia), 진성 다혈구증(Polycythemia vera), 혈소판혈증(Thrombocythemia), 만성 림프구성 백혈병(Chronic lymphocytic leukemia), 전림프구 백혈병(Prolymphocytic leukemia), 털세포 백혈병(Hairy cell leukemia), 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 캐슬만병(Castleman's disease), 만성 중성호성 백혈병(Chronic neutrophilic leukemia), 면역아세포 대세포 백혈병(Immunoblastic large cell leukemia), 형질세포종, 및 신체의 어떠한 다른 부분에서의 백혈병을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 림프종의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 소포 림프종(Follicular lymphoma), 맨틀세포 림프종(Mantle cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 림프모구성 T-세포 림프종(Lymphoblastic T-cell lymphoma), 변연부 림프종(Marginal zone lymphoma), 피부 T 세포(Cutaneous T cell lymphoma), CNS 림프종(CNS lymphoma), 소림프구 림프종(Small lymphocytic lymphoma), 림프형질세포성 림프종(Lymphoplasmacytic lymphoma), 광범위 큰 B 세포 림프종(Diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 말초 T-세포 림프종(Peripheral T-cell lymphoma), 역형성 큰세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma), 원발명 종 격동 림프종(Primary mediastinal lymphoma), 균상 식육종(Mycosis fungoides), 비균열성 소세포 림프종(Small non-cleaved cell lymphoma), 림프모구성(Lymphoblastic lymphoma), 면역아세포 림프종(Immunoblastic lymphoma), 원발성 삼출액 림프종(Primary effusion lymphoma) 및 HIV 관련(또는 AIDS 관련) 림프종을 포함한다. 본 발명의 화합물에 의해서 치료될 수 있는 바이러스 감염증의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인간 면역결핍 바이러스(HIV), 인간 파필로마바이러스(HPV), C형 간염 바이러스(HCV), B형 간염 바이러스(HBV), 인플루엔자(오르토믹소바이러스과: Orthomyxoviridae), 알파바이러스(Alphavirus), 로타바이러스(Rotavirus), 센다이(Sendai), 백시니아(vaccinia), 호흡기 세포융합 바이러스(respiratory synctical virus), 라사 바이러스(Lassa virus)(아레나바이러스과: Arenaviridae), 광견병 바이러스(Rabies virus)(랍도바리어스과: Rhabdoviridae), 웨스트 나일 바이러스((West nile virus), 뎅기열 바이러스(Dengue virus), 일본 뇌염 바이러스(Japanese encephalitis virus), 및 다른 플라비바이러스과(Flaviviridae), RNA 바이러스(RNA virus), DNA 바이러스(DNA virus), 및 알파플렉스바이러스과(Alphaflexiviridae), 아스트로바이러스과(Astroviridae), 알파테트라바이러스과(Alphatetraviridae), 앨버르나바이러스과(Alvernaviridae), 아스파르바이러스과(Asfarviridae), 앰플라바이러스과(Ampullaviridae), 아데노바이러스과(Adenoviridae), 아스코바이러스과(Ascoviridae), 베타플렉시바이러스과(Betaflexiviridae), 브로모바이러스과(Bromoviridae), 바르나바이러스과(Barnaviridae), 바이카우다바이러스과(Bicaudaviridae). 바쿨로바이러스과(Baculoviridae), 클로스테로바이러스과(Closteroviridae), 칼리시바이러스과(Caliciviridae), 카르보테트라바이러스과(Carmotetraviridae), 클라바바이러스과(Clavaviridae), 코르티코바이러스과(Corticoviridae), 디시스트로바이러스과(Dicistroviridae), 엔도르나바이러스과(Endornaviridae), 필로바이러스과(Filoviridae), 글로불로바이러스과(Globuloviridae), 구타바이러스과(Guttaviridae), 게미니바이러스과(Geminiviridae), 하이트로사바이러스과(Hytrosaviridae), 레비바이러스과(Leviviridae), 루테오바이러스과(Luteoviridae), 리포트릭스바이러스과(Lipothrixviridae), 메소니바이러스과(Mesoniviridae), 마르나바이러스과(Marnaviridae), 메타바이러스과(Metaviridae), 말라코헤르페스바이러스과(Malacoherpesviridae), 노다바이러스과(Nodaviridae), 나이아미바이러스과(Nyamiviridae), 니마바이러스과(Nimaviridae), 나노바이러스과(Nanoviridae), 피코나바이러스과(Piconaviridae), 파르티티바이러스과(Partitiviridae), 피코비르나바이러스과(Picobirnaviridae), 파라믹소바이러스과(Paramyxoviridae), 폭스바이러스과(Poxviridae), 판도라바이러스과(Pandoraviridae), 폴리마바이러스과(Polymaviridae), 피코드나바이러스과(Phycodnaviridae), 파필로마바이러스과(Papillomaviridae), 폴리드나바이러스(Polydnavirus), 폴리마바이러스과(Polymaviridae), 퍼뮤토테트라바이러스과(Permutotetraviridae), 포티바이르스과(Potyviridae), 레트로바이러스과(Retroviridae), 사이포바이러스과(Siphoviridae), 스페롤리포바이러스과(Sphaerolipoviridae), 비르가바이러스과(Virgaviridae), 토가바이러스과(Togaviridae), 투리바이러스과(Turriviridae), 텍티바이러스과(Tectiviridae)의 패밀리에 속하는 바이러스를 포함한다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 박테리아 감염증의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 브루셀라(Brucella), 클로스트리듐(Clostridium), 클로스트로듐(Clostrodium), 캄필로박터(Campylobacter), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 프란시셀라(Fransicella), 리스테리아(Listeria), 레지오넬라(Legionella), 미코박테이라(Mycobacteria), 슈도모나스(Pseudomonas), 살모넬라(Salmonella), 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 예르시니아(Yersinia) 속에 속하는 박테리아에 의해서 유발된 감염증을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료법을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 추가의 치료법, 예컨대, 화학요법, 면역요법 또는 방서선요법을 포함하는 조성물을 제공한다.
화학요법은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용될 수 있는 하나 이상의 추가의 화학치료제를 투여함을 포함한다. 병용에서 사용될 수 있는 화학치료제는 토포이소머라제 II 억제제, 항종양 항생제, 항-대사물질(anti-metabolite), 레티노이드(retinoid), 항바이러스제(antiviral agent), 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 알트레타민(altretamine), 안하이드로빈블라스틴(anhydrovinblastine), 아우리스타틴(auristatin), 벡사로텐(bexarotene), 바이칼루타미드(bicalutamide), BMS 184476, 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-(3-플루오로-4-메톡시페닐)벤젠 설폰아미드, 블레오마이신(bleomycin), N,N-디메틸-L-발릴-L-발릴-N-메틸-L-발릴-L-프롤리-1-L프롤린-t부틸아미드, 카테킨(cachectin), 세마도틴(cemadotin), 블로람부실(chlorambucil), 사이클로포스파미드, 3',4'-디데하이드로-4'데옥시-8'-노르빈-칼류코블라스틴, 도세탁솔(docetaxol), 독세탁셀(doxetaxel), 사이클로포스파미드, 카르보플라틴(carboplatin), 카르무스틴(carmustine), 시스플라틴(cisplatin), 크립토피신(cryptophycin), 사이클로포스파미드, 시타라빈(cytarabine), 다카르바진(dacarbazine)(DTIC), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노르부비신(daunorubicin), 데시타빈 돌라스타틴(decitabine dolastatin), 독소루비신(doxorubicin)(아드리아마이신: adriamycin), 에토포시드(etoposide), 5-플루오로우라실, 피나스테라이드(finasteride), 플루타미드(flutamide), 하이드록시우레아 및 하이드록시우레아탁산(hydroxyureataxane), 이포스파미드(ifosfamide), 리아로졸(liarozole), 로니다민(lonidamine), 로무스틴(lomustine)(CCNU), MDV3100, 메클로레타민(mechlorethamine)(니트로겐 머스타드: nitrogen mustard), 멜팔란(melphalan), 미보불린 이세티오네이트(mivobulin isethionate), 리족신(rhizoxin), 세르테네프(sertenef), 스트렙토조신(streptozocin), 미토마이신(mitomycin), 메토트렉세이트(methotrexate), 탁산(taxane), 닐루타미드(nilutamide), 오나프리스톤(onapristone), 파클리탁셀(paclitaxel), 프레드니무스틴(prednimustine), 프로카르바진(procarbazine), RPR109881, 스트라무스틴 포스페이트(stramustine phosphate), 타목시펜(tamoxifen), 탄소네르민(tasonermin), 탁솔(taxol), 트레티노인(tretinoin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 빈데신 설페이트(vindesine sulfate), 및 빈플루닌(vinflunine)을 포함한다.
면역요법은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용될 수 있는 하나 이상의 추가의 면역자극제를 투여함을 포함한다. 본원에서 병용될 수 있는 면역자극제는 백신 보조제, 예컨대, 톨-유사 수용체 효능제(Toll-like receptor agonist), T-세포 면역관문 차단제(T-cell checkpoint blocker), CTLA4, PD-1, PD-L1, TIM3, OX40, LAG3, B7-H3, GITR, 4-1BB, ICOS, CD40 및 KIR 항체를 포함한다. CTLA-4 및 PD-1 길항제의 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 이필리뮤맙(ipilimumab), 트레멜리뮤맙(tremelimumab), 니볼루맙(nivolumab), 펨브롤리쥬맙(pembrolizumab), CT-011, AMP-224, 및 MDX-1106을 포함한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 백신 보조제를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 백신 조성물을 제공한다.
본원에서 개시된 화학식(I), 화학식(Ia), 및 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 병용될 수 있는 항원 및 보조제는 B7 동시 자극적 분자(B7 costimulatory molecule), 인터류킨-2(interleukin-2), 인터페론-α, 인터페론-γ, GM-CSF, CTLA-4 길항제, OX-40 효능제, CD40 효능제, 사르그라모스팀(sargramostim), 레바미솔(levamisol), 백시니아 바이러스(vaccinia virus), 바실레 칼메테-구에린(Bacille Calmette-Guerin: BCG), 리포솜(liposome), 명반(alum), 독소 제거된 엔도톡신(detoxified endotoxin), 미네랄 오일(mineral oil), 표면활성 물질(surface active substance), 예컨대, 리포레시틴(lipolecithin), 플로로닉 폴리올(pluronic polyol), 다가 음이온(polyanion), 펩타이드(peptide), 및 오일 또는 탄화수소 에멜션을 포함한다. 보조제, 예컨대, 알루미늄 하이드록사이드 또는 알루미늄 포스페이트는 면역반응을 촉발시키거나, 향상시키거나, 지연시키기 위한 백신의 능력을 증가시키기 위해서 첨가될 수 있다. 기재된 조성물과 별도로 또는 병용하여 사용되는 추가의 물질, 예컨대, 시토카인, 케모킨(chemokine), 및 CpG와 같은 박테리아 핵산 서열(bacterial nucleic acid sequence), 톨-유사 수용체(toll-like receptor: TLR) 9 효능제 뿐만 아니라, 지단백질을 포함한 TLR 2, TLR 4, TLR 5, TLR 7, TLR 8, TLR9를 위한 추가의 효능제, LPS, 모노포스포릴리피드 A(monophosphoryllipid A), 리포테이코산(lipoteichoic acid), 이미퀴모드(imiquimod), 리시퀴모드(resiquimod), 및 또한, 레티노산-유도 가능한 유전자 I(RIG-I) 효능제, 예컨대, 폴리 I:C가 또한 효능적인 보조제이다.
약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 제형으로 비-비경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이(inhalation spray)에 의해서, 국소적으로, 또는 직장으로를 포함하는 다양한 수단에 의해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 종양내(종양 덩어리에 직접적으로) 또는 종양 주변(종양 덩어리 둘레에) 투여.
일반적인 제조 방법
본원에 기재된 화학식의 화합물은 본 기술분야에서 공지된 기술에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화학식의 화합물은 도식-1 및 도-2에 도시된 바와 같은 반응 시퀀스를 따름으로써 제조될 수 있다. 추가로, 하기 도식에서, 특정의 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제(coupling agent) 등이 언급되는 경우에, 본 기술분야에서 공지된 다른 염기, 산, 시약, 용매, 커플링제 등이 사용될 수 있고, 그에 따라서, 본 발명의 범위 내에 포함된다는 것이 이해될 것이다. 반응 조건, 예를 들어, 본 기술분야에서 공지된 바와 같이 이용될 수 있는 온도 및/또는 반응 기간에서의 변화가 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 이들 도식에서 기재된 화학식의 화합물의 모든 이성질체는, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 범위 내에 또한 포함된다.
본원에서 기재된 공정은 본 발명의 화합물의 합성을 가능하게 할 수 있다. 그러나, 이들은 본 발명에서 기재도니 화합물이 합성될 수 있는 유일한 수단이 아닐 수 있다. 추가로, 본원에서 기재된 다양한 합성 단게는 요망되는 화합물을 수득하기 위해서 대안적인 순서로 수행될 수 있다.
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도식 1
도식 1은 화학식(2)의 화합물로부터의 화학식(I-A)의 화합물[여기에서, 고리 C, m, G1, G2, p 및 R2는 화학식(1)에 대해서 앞서 정의한 바와 같다]의 제조 방법을 나타낸다.
화학식(2)의 화합물을 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, THF 또는 아세톤 중의 염기, 예컨대, 세슘 카르보네이트, 포타슘 카르보네이트의 존재 하에 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠과 반응시켜 화학식(3)의 화합물을 얻는다.
앞선 단계에서 얻은 바와 같은 화학식(3)의 화합물을 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, THF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대, DIPEA의 존재 하에 화학식(10)의 화합물과 반응시켜 화학식(4)의 화합물을 얻는다.
화학식(4)의 화합물을 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 THF 중의 소듐 디티오나이트와 반응시켜 화학식(5)의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 EDC 및 염기, 예컨대, 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 아민을 사용함으로써 화학식(5)의 화합물을 화학식(8)의 화합물과 커플링시켜 화학식(6)의 화합물을 얻는다.
앞선 단계에서 얻은 바와 같은 화학식(6)의 화합물을 산, 예컨대, 트리플루오르아세트산 또는 염산으로 처리하여 PMB 기를 탈보호시키고, 그래서 화학식(7)의 화합물을 얻는다.
얻은 화학식(7)의 화합물을, 약 30-80℃ 또는 그 초과의 온도에서 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 포름아미드 중에서 염기, 예컨대, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트의 존재 하에, L이 할로겐(클로로/브로모) 또는 -OM 또는 -OT인 화학식(9)의 화합물과 반응시켜 화학식(I-A)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00023
도식 2
도식 2는 화학식(11)의 화합물로부터의 화학식(I-A)의 화합물[여기에서, 고리 C, m, G1, G2, p 및 R2는 화학식(1)에 대해서 앞서 정의한 바와 같다]의 제조 방법을 나타낸다.
화학식(11)의 화합물을 WO2017/100594호에 기재된 절차에 따라서 제조하였다. 화학식(11)의 화합물을 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 THF 중에서 시약, 예컨대, DIAD 또는 DEAD 및 TPP의 존재하에 미추노부 조건(Mitsunobu condition) 하에 화학식(9-A)의 화합물과 반응시켜 화학식(12)의 화합물을 얻는다.
대안적으로, 화학식(11)의 화합물을 약 30-80℃ 또는 그 초과의 온도에서 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 포름아미드 중에서 염기, 예컨대, 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트의 존재 하에, L이 할로겐(클로로/브로모) 또는 -OM 또는 -OT인 화학식(9)의 화합물와 반응시켜 화학식(12)의 화합물을 수득할 수 있다.
앞선 단계에서 얻은 바와 같은 화학식(12)의 화합물을 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, THF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대, DIPEA의 존재 하에 화학식(10)의 화합물과 반응시켜 화학식(13)의 화합물을 얻는다.
화학식(13)의 화합물을 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 THF 중에서 소듐 디티오나이트와 반응시켜 화학식(14)의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 EDC 및 염기, 예컨대, 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 아민을 사용함으로써, 화학식(14)의 화합물을 화학식(8)의 화합물과 커플링시켜 화학식(15)의 화합물을 얻는다.
앞선 단계에서 얻은 바와 같은 화학식(15)의 화합물을 가수분해를 위한 염기, 예컨대, 리튬 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드로 처리하여 화학식(16)의 화합물을 얻었다.
화학식(16)의 화합물을 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란, 디메틸 포름아미드 중에서 커플링 시약, 예컨대, TBTU 또는 EDC 및 암모늄 클로라이드와 반응시켜 화학식(I-A)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00024
도식 3
도식 3은 화학식(17)의 화합물로부터의 화학식(I-A)의 화합물[여기에서, 고리 C, m, G1, G2, p 및 R2는 화학식(1)에 대해서 앞서 정의한 바와 같다]의 제조 방법을 나타낸다.
화학식(17)의 화합물을 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴 또는 THF 중에서 시약, 예컨대, DIAD 또는 DEAD 및 TPP의 존재 하에 미투노부 조건 하에서 화학식(21)의 화합물과 반응시켜 화학식(18)의 화합물을 얻는다.
화학식(18)의 화합물을 용매, 예컨대, 염소화된 용매 또는 테트라하이드로푸란 중에서 디옥산 중의 HCl과 반응시켜 메톡시 메틸(MOM) 기를 탈보호시키고, 이를 추가로 염기, 예컨대, 2,6-류티딘의 존재 하에 트리플루오로메탄설폰산 무수물으로 처리하여 화학식(19)의 화합물을 얻는다.
화학식(19)의 화합물을 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 염소화된 용매 중에서 염기, 예컨대, 트리에틸 아민의 존재 하에 고리 A와 반응시켜 화학식(20)의 화합물을 수득한다.
화학식(20)의 화합물은 화학식(12)의 화합물의 화학식(I-A)의 화합물로의 전환에 대해서 도식 2에서 도시된 것과 유사한 절차에 의해서 화학식(I-A)의 화합물로 전환될 수 있다.
Figure pct00025
도식 4
도식 4는 화학식(3)의 화합물로부터의 화학식(I-A)의 화합물[여기에서, 고리 C, m, G1, G2, p 및 R2는 화학식(1)에 대해서 앞서 정의한 바와 같다]의 제조 방법을 나타낸다.
화학식(3)의 화합물을 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, THF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대, DIPEA의 존재 하에 화학식(28)의 화합물과 반응시켜 화학식(22)의 화합물을 얻는다.
화학식(22)의 화합물을 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 THF 중에서 소듐 디티오나이트와 반응시켜 화학식(23)의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 EDC 및 염기, 예컨대, 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 아민을 사용함으로써 화학식(23)의 화합물을 화학식(8)의 화합물과 커플링시켜 화학식(24)의 화합물을 얻고, 이를 디옥산 중의 HCl을 사용하여 Boc 탈보호시켜 화학식(25)의 화합물을 얻는다.
앞선 단계에서 얻은 바와 같은 화학식(25)의 화합물을 용매, 예컨대, 에탄올, 메탄올, THF 또는 DMSO 중에서 염기, 예컨대, DIPEA의 존재 하에 화학식(3)의 화합물과 반응시켜 화학식(26)의 화합물을 얻는다.
화학식(26)의 화합물을 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 THF 중에서 소듐 디티오나이트와 반응시켜 화학식(27)의 화합물을 얻는다. 용매, 예컨대, 디메틸 포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에서 EDC 및 염기, 예컨대, 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 아민를 사용함으로써 화학식(27)의 화합물을 화학식(8)의 화합물과 커플링시켜 화학식(6)의 화합물을 얻는다.
앞선 단계에서 얻은 바와 같은 화학식(6)의 화합물을 산, 예컨대, 트리플루오르아세트산 또는 염산으로 처리하여 PMB 기를 탈보호시켜 화학식(7)의 화합물을 얻는다.
얻은 화학식(7)의 화합물을 약 30-80℃ 또는 그 초과의 온도에서 용매, 예컨대, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸 포름아미드 중에서 염기, 예컨대, 소듐 하이드록사이드, 소듐 하이드라이드, 포타슘 카르보네이트 또는 세슘 카르보네이트의 존재 하에, L이 할로겐(클로로/브로모) 또는 -OM 또는 -OT인 화학식(9)의 화합물와 반응시켜 화학식(I-A)의 화합물을 수득한다.
Figure pct00026
도식 5
도식 5는 화학식(I-B)의 화합물로부터의 화학식(I-D)의 화합물[여기에서, 고리 C, m, G2, p 및 R2는 화학식(1)에 대해서 앞서 정의한 바와 같다]의 제조 방법을 나타낸다.
화학식(I-B)의 화합물을 메탄올 중의 HCl과 반응시켜 화학식(I-C)의 화합물을 얻고, 이를 가수분해를 위한 염기, 예컨대, 리튬 하이드록사이드 또는 소듐 하이드록사이드와 반응시켜 화학식(I-D)의 화합물을 얻었다.
약어:
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸 설폭사이드
THF: 테트라하이드로푸란
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
TBTU: 2-(1H-벤조트이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트
DIPEA: 디이소프로필 아민
NMP: N-메틸-2-피롤리돈
TEA: 트리에틸 아민
KI: 포타슘 아이오다이드
DCM: 디클로로메탄
MeOH: 메탄올
MOM: 메톡시 메틸
Ms: 메탄설포닐
Ts: 4-메틸벤젠설포닐
PMB : 4-메톡시 벤질
DEAD : 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD : 디이소프로필 아조디카르복실레이트
TPP : 트리페닐 포스핀
본 발명의 대표적인 실시예의 일부가 상기 기재된 하나 이상의 반응 도식을 따름으로써 제조되었다.
본 발명은 단지 본 발명을 예시하기 위해서 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 의해서 추가로 예시된다. 이하 기재된 실시예는 관련 화합물의 제조를 위한 합성 절차를 입증한다. 특정의 변형 및 균등물이 본 기술분야에서의 전문가에게는 자명할 것이며, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물의 명명법은 ChemDraw Professional 16.0를 따르고 있다. 중간체 뿐만 아니라 최종 화합물의 구조는 분광 데이터에 의해서 확인되었다.
실험
중간체의 합성:
중간체 1:
4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤즈아미드의 합성
Figure pct00027
단계 1: 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드의 합성
Figure pct00028
디클로로메탄(400 ml) 중의 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조산(WO2017/100594호에서 보고된 바와 같은 절차에 따라서 제조됨, 20.0 g, 86 mmol) 및 N,N-디메틸 포름아미드(0.669 ml, 8.64 mmol)의 현탁액에, 옥살릴 클로라이드(8.32 ml, 95 mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 40℃에서 교반시켰다. 출발물질이 사라지면, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 500 ml 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 암모늄 하이드록사이드(135 ml, 864 mmol, 25% 수용액)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 반응물을 감압 하에 농축시켰다. 얻은 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물(19.0 g, 95 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 230.1(M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.02 (s, 3H).
단계 2: 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤즈아미드(중간체 1)의 합성
Figure pct00029
4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤즈아미드(단계 1, 18.5 g, 80 mmol)를 완전히 건조될 때까지 톨루엔(4x10 ml)와 함께 공동 증발시키고, 이어서, 디클로로메탄(250 ml)에 현탁시키고, 실온에서 교반시켰다. 반응물에, 보론 트리브로마이드(481 ml, 481 mmol)의 디클로로메탄 중의 1M 용액을 적가 방식으로 첨가하였다. 슬러리를 질소하에 60 시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 반응을 1H NMR에 의해서 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 휘발물을 완전히 건조될 때까지 감압 하에 제거하였다. 반응물을 - 78℃로 냉각시키고, 습한 얼음을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다(발연이 중단될 때까지). 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 완전히 건조시켜 표제 화합물을 오프-화이트 고형물(16.0 g, 92 % 수율)로서 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 216.2(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.50(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63(s, 1H).
중간체 2:
(1R,5S)-3-(1,3-디클로로프로판-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
Figure pct00030
단계-1: 디에틸 2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)말로네이트의 합성
Figure pct00031
클로로포름(50 ml) 중의 디에틸 2-브로모말로네이트(5.0 g, 20.91 mmol)의 교반 용액에, 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(4.69 g, 31.4 mmol) 및 TEA(14.58 ml, 105 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 헥산 중의 15-20 % 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래시에 의해서 정제하여 표제 화합물(3.5 g, 61.7 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 271.08(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.20(d, J = 2.6 Hz, 3H), 4.15(m, 4H), 2.70(m, 2H), 2.61(m, 2H), 1.92 - 1.74(m, 2H), 1.74 - 1.64(m, 2H), 1.20(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계-2: 2-((1R,5S)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1,3-디올의 합성
Figure pct00032
THF(20 ml) 중의 디에틸 2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)말로네이트(단계 1 생성물, 3.50 g, 12.90 mmol)를 0℃에서 THF(20 ml) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.448 g, 64.5 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 25℃에서 5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 25 ml의 에틸 아세테이트 및 NaCl 포화 수용액을 적가함으로써 켄칭시켰다. 얻은 고형물을 셀라이트 패드를 통해서 여과하고, 여액을 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 디클로로메탄 중의 10 % 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(1.5 g, 62.1 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 188.14(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.16(m, 2H), 3.44(m, 4H), 2.69(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.36(m, 1H), 1.86 - 1.77(m, 2H), 1.72 - 1.61(m, 2H).
단계-3: (1R,5S)-3-(1,3-디클로로프로판-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(중간체 2)의 합성
Figure pct00033
THF(10 ml) 중의 2-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)프로판-1,3-디올(단계 2 생성물, 0.50 g, 2.67 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 티오닐 클로라이드(0.780 ml, 10.68 mmol)를 적가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였다.
반응 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 염을 얻었다. 이러한 염을 10% 소듐 바이카르보네이트를 첨가함으로써 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 농축시켜 유리 염기를 얻었고, 이를 헥산 중의 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(0.20 g, 33.4 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 224.89(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.20(m, 2H), 3.78(m, 2H), 3.69(m, 2H), 2.91(q, J = 6.3 Hz, 1H), 2.73(dd, J = 11.0, 2.0 Hz, 2H), 2.54(d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.77(m, 2H), 1.77 - 1.61(m, 2H).
중간체 3:
(1R,5S)-3-(1,3-디클로로프로판-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 합성
단계-1: 벤질 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트.
Figure pct00034
둥근 바닦 플라스크에서, 벤질 3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(20.0 g, 92 mmol), 2-플루오로에탄-1-올(6.52 g, 102 mmol) 및 트리페닐포스핀(31.5 g, 120 mmol)을 테트라하이드로푸란(200 ml) 내에 용해시킨 후, 반응 혼합물 내로 디이소프로필 아자디카르복실레이트(23.38 ml, 120 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 60 분 동안 교반시켰다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 반응을 물(50 ml)의 첨가에 의해서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(250 ml X 2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 콤비 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 표제 화합물을 백색 고형물(18 g, 74.2 % 수율)로서 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 262.96(M+H)+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d 6) δ 7.47 - 7.32(m, 5H), 6.71(s, 1H), 5.33(s, 2H), 4.93 - 4.79(m, 3H), 4.71(t, J = 5.0 Hz, 1H), 2.30(s, 3H).
단계-2: 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산
Figure pct00035
둥근 바닦 플라스크에서, 벤질 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트(단계 1, 17.5 g, 66.7 mmol)를 테트라하이드로푸란(50 ml) 내로 용해시킨 후, 리튬 하이드록사이드(2.397 g, 100 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC를 사용하여 모니터링하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 점착성 고형물을 물에 용해시켰다. 수용액을 에테르(100 ml) 세척에 가하고, 분리 후에, 수성 층 pH를 1N HCl에 의해서 ~2로 조절하였다. 고형물을 침전시키고, 15 분 동안 교반시키고, 뷰크너 깔대기(Buchner funnel)를 통해서 여과하고 물로 세척하였다. 얻은 고형물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고형물(10 g, 87 % 수율)로서 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 173.01(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.32(s, 1H), 6.64(s, 1H), 4.83 - 4.73(m, 2H), 4.73 - 4.63(m, 2H), 2.19(s, 3H).
단계 3: 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(중간체 3)의 합성
Figure pct00036
DCM(100 ml) 중의 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복실산(단계 2, 14.0 g, 81 mmol)의 교반 용액에, DMF(6.30 μl, 0.081 mmol) 및 옥살릴 클로라이드(7.83 ml, 89 mmol)를 첨가하였다. 첨가 동안에, 기포 발생이 관찰되었다. 1 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 생성물(산 클로라이드)을 추가로 다음 반응에 대해서 진행시켰다. 또 다른 RBF에서, 포타슘 티오시아네이트(7.90 g, 81 mmol)를 아세톤(10 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0-5℃에서 2 시간 동안 냉각시켰다. 상기 중간체(산 클로라이드)를 아세톤(10 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응이 완료되면, 헥산(50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 동일한 절차를 3회 반복하였다. 농축 후에, 헥산(50 ml)을 첨가하고, 고형 화합물을 여과하였다. 생성되는 투명한 황색 여액을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 콤비 플래시에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 0-5 %의 에틸 아세테이트에 의해서 용리시켰다(10 gm, 58% 수율).
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.79(s, 1H), 4.86 - 4.73(m, 2H), 4.71 - 4.67(m, 2H), 2.31(s, 3H).
실시예 1: (E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 1)
Figure pct00037
단계-1: 4-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-니트로벤즈아미드의 합성
Figure pct00038
디메틸포름아미드(75 ml) 중의 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤즈아미드(중간체 1, 15.0 g, 69.3 mmol)의 용액에, 세슘 카르보네이트(24.82 g, 76.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(11.39 g, 72.7 mmol)을 동일한 온도에서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 격렬하게 교반시키면서, 물(300 mL)을 적가하고, 생성되는 고형물을 15분 동안 교반시켰다. 얻은 고형물을 여과하고, 물(200 ml)로 세척하였다. 화합물을 펜탄으로 분쇄하여 표제 화합물(14 g, 60.0 % 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30(s, 1H), 8.04(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.48 - 7.40(m, 2H), 7.03 - 6.95(m, 2H), 5.29(s, 2H), 3.77(s, 3H).
단계-2: (E)-4,4'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(3-((4-메톡시벤질) 옥시)-5-니트로벤즈아미드)의 합성
Figure pct00039
에탄올(100 ml) 중의 4-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-니트로벤즈아미드(단계 1 생성물, 14.0 g, 41.6 mmol)의 현탁액에, (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 디하이드로클로라이드(문헌에 공지된 방법에 의해서 합성됨, 3.31 g, 20.79 mmol) 및 DIPEA(21.49 g, 166 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 48 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC 및 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 점착성 미정제 고형물을 메탄올(25 ml)과 함게 15 분 동안 교반시키고, 고형물을 메탄올(5 ml)의 층 세척(bed wash)을 이용하는 뷰크너 깔대기를 통해서 여과하여 표제 생성물(14.1 gm, 49.4 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 687.28(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20(d, J = 1.9 Hz, 3H), 8.03(s, 3H), 7.77 - 7.65(m, 4H), 7.38 - 7.29(m, 4H), 6.94 - 6.84(m, 4H), 5.40(t, J = 3.0 Hz, 2H), 5.02(s, 4H), 3.99(s, 4H), 3.73(s, 6H).
단계-3: (E)-4,4'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(3-아미노-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아미드)의 합성
Figure pct00040
테트라하이드로푸란(35 ml) 및 메탄올(75 ml) 중의 (E)-4,4'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-니트로벤즈아미드)(단계 2 생성물, 14.0 g, 20.39 mmol)의 교반 현탁액에, 소듐 디티오나이트(38 ml의 물 중의 35.5 g 용액, 204 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 암모늄 하이드록사이드(79.0 ml, 510 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 25℃에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 유기 용매를 진공 하에 반응 혼합물로부터 제거하였다. 미정제 생성물을 메틸렌 디클로라이드(250 ml) 중의 15 %의 메탄올에 용해시켰다. 고형 화합물을 침전시키고, 15 분 동안 교반시켰다. 고형물을 여과하고, 여액 유기층을 감압 하에 농축시켰다. 화합물을 톨루엔(100 ml)으로 2회 공동-증발시켜 미량의 물을 제거하여 표제 화합물(6.2 gm, 48.5 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 627.46(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.63(s, 1H), 7.47 - 7.31(m, 5H), 7.21(m, 3H), 7.01 - 6.80(m, 9H), 5.61(t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.97(d, J = 9.6 Hz, 4H), 4.65(s, 1H), 3.81 - 3.73(m, 3H), 3.72(s, 6H), 3.48(d, J = 3.5 Hz, 4H).
단계-4: (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드)의 합성
Figure pct00041
(E)-4,4'-(부트-2-엔-1,4-디일비스(아잔디일))비스(3-아미노-5-((4-메톡시벤질)옥시)벤즈아미드)(단계 3 생성물, 6.0 g, 9.57 mmol)를 50 mL의 DMF에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 5 mL DMF 중의 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(문헌에서 보고된 방법에 의해서 합성됨, 4.67 g, 23.93 mmol)의 용액을 그것에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 후에, 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민;하이드로클로라이드(5.51 g, 28.7 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 디이소프로필에틸아민(10.02 mL, 57.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 얻은 고형 침전물을 여과하여 생성물(6.2 g, 68.2 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 949.82(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92(s, 2H), 7.99(s, 2H), 7.74(s, 2H), 7.41(m, 4H), 7.34 - 7.00(m, 8H), 6.67(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.52(s, 2H), 5.48(s, 2H), 4.80(m, 6H), 4.53(d, J = 7.5 Hz, 4H), 3.61(s, 4H), 2.24 - 2.00(m, 6H), 1.27(m, 8H).
단계-5: (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드)의 합성
Figure pct00042
50 mL 디클로로메탄 중의 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드)(단계 4 생성물, 5.80 g, 6.11 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 트리플루오로아세트산(50 ml, 306 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, TLC로부터 판단한 반응의 완료 후에, 휘발물을 농축시키고, 물을 잔류물에 첨가하여 미정제 생성물의 침전을 생성시켰다. 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 톨루엔에 의한 공비 증류에 의해서 건조시켰다. 건조된 미정제 생성물을 디에틸 에테르, 디클로로메탄 및 아세토니트릴에 의한 연속적인 분쇄에 의해서 정제하고, 여과하여 생성물(4.0 gm, 92% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 709.32(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77(s, 2H), 10.45(m, 2H), 7.82(s, 2H), 7.44(m, 3H), 7.18(m, 3H), 6.50(s, 2H), 5.95(s, 2H), 4.95(s, 4H), 4.51(d, J = 7.0 Hz, 4H), 2.09(m, 6H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 6: (E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 1)의 합성
Figure pct00043
DMF(4 ml) 중의 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드)(단계 5 생성물, 200 mg, 0.282 mmol)의 교반 용액에, 3-(1,3-디클로로프로판-2-일)-8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(중간체 2, 95 mg, 0.423 mmol), 소듐 하이드록사이드(45.1 mg, 1.129 mmol) 및 포타슘 아이오다이드(23.42 mg, 0.141 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 건조한 상태로 농축시키고, 아세토니트릴로 세척하고, 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(18 mg, 7.04 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 860.68(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88(brs, 2H), 8.00(brs, 2H), 7.69(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.58(d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.41(brs, 2H), 6.52(s, 2H), 5.49(s, 2H), 5.02 - 4.76(m, 4H), 4.59(dd, J = 10.4, 4.2 Hz, 2H), 4.53(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.35 - 4.25(m, 2H), 4.19(dd, J = 10.4, 6.4 Hz, 2H), 3.08(s, 2H), 2.92 - 2.83(m, 2H), 2.76 - 2.65(m, 2H), 2.08 - 2.02(m, 7H), 1.82 - 1.70(m, 2H), 1.27(t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 2: (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 2)
Figure pct00044
단계 1: 디에틸 5,5'-((2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
Figure pct00045
THF(200 ml) 중의 에틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트(32.5 g, 132.3 mmol), 2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디올(9.0 g, 66.2 mmol), 트리페닐포스핀(69.4 g, 264.6 mmol)의 냉각 용액에, 실온에서 DIAD(51.5 ml, 264.6 mmol)를 적가 방식으로 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 물질을 얻고, 이에, IPA(200 ml)를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서, -78℃에서 30 분 동안 교반시키고, 고형물을 여과하고, 잘 건조시켜 표제 화합물(23.0 g 59% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.08(d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.84(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.91(s, 2H), 4.58 - 4.40(m, 9H), 3.48(s, 3H), 1.44(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 2: 디에틸 5,5'-((2-하이드록시프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
Figure pct00046
DCM(150 ml) 및 에탄올(150 ml) 중의 디에틸 5,5'-((2-(메톡시메톡시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 1, 23.0 g, 38.9 mmol)의 냉각 용액에, 디옥산 중의 HCl(100 ml, 388.9 mmol)을 참가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, DCM(50 ml)에 용해시키고, 8% 소듐 바이카르보네이트 용액 및 물에 의해서 세척하고, 유기 상을 소듐 설페이트로 건조시키고, 감암 하에 증류시켜 표제 화합물(21.0 g, 97% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10(d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.85(d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.61(p, J = 5.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.40(m, 6H), 3.72(s, 3H), 1.44(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 3: 디에틸 5,5'-((2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
Figure pct00047
DCM(200 ml) 중의 디에틸 5,5'-((2-하이드록시프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 2, 21.0 g, 38.4 mmol)의 냉각 용액에, 2,6-류티딘(17.9 ml, 153.5 mmol), 트리플루오로메탄설폰산 무수물(16.2 g, 57.6 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 2N 수성 HCl로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(24.0 g , 92% 수율)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15(d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.83(d, J = 1.7 Hz, 2H), 5.64(p, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.66(m, 3H), 4.47(q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.73(s, 1H), 1.45(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 4: 디에틸 5,5'-((2-((1R,5S)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
Figure pct00048
THF(30 ml) 중의 (1R,5S)-3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 하이드로클로라이드(10.1 g, 67.7 mmol)의 냉각 용액에, TEA(18.9 ml, 135.4 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 디에틸 5,5'-((2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 3, 23.0 g, 33.9 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물(18.0 g, 83% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI) : m/z 641.47 [M+1]
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.07(d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.94 - 7.78(m, 2H), 4.52 - 4.29(m, 8H), 3.77(d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.60(d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.33(m, 2H), 3.33 - 3.21(m, 1H), 2.11 - 1.93(m, 4H), 1.44(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 5: 디에틸(E)-7-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00049
1 리터 오토클레이브(autoclave) 내 에탄올(300 ml) 중의 디에틸 5,5'-((2-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 4, 17.9 g, 27.9 mmol)의 용액에, (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 디하이드로클로라이드(5.7 g, 36.2 mmol) 및 DIPEA(38.9 ml, 22.29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻은 고형물을 여과하고 건조시켜 표제 화합물(15.5 g, 85% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI) : m/z 656.22 [M+1]
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.57(d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.46(m, 2H), 7.64(d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.76(s, 2H), 4.47(dd, J = 16.4, 6.8 Hz, 2H), 4.39(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.26(dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 2H), 4.06(dd, J = 16.0, 7.0 Hz, 2H), 3.88 - 3.78(m, 4H), 3.63(d, J = 10.5 Hz, 2H), 3.46 - 3.40(m, 2H), 3.16(t, J = 5.3 Hz, 1H), 2.04(s, 4H), 1.41(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 6: 디에틸(E)-1,13-디아미노-7-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00050
THF(30 ml) 및 에탄올(30 ml) 중의 디에틸(E)-7-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 5, 15.0 g, 22.9 mmol)의 교반 현탁액에, 0℃에서 소듐 디티오나이트(39.8 g, 228.8 mmol)(5.0 ml의 물의 용액)를 첨가하였다. 암모늄 하이드록사이드(71.3 ml, 457.6 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-25℃로 가온하고, 25℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 고형물을 여과해 내고, 유기 용매를 진공하에 제거하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, DCM(4x50 ml)로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 고형물을 에테르로 세척하여 표제 화합물(13.0 g, 95 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI) : m/z 596.08 [M+1]
단계 7: 디에틸(E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00051
DMF(200 ml) 중의 디에틸(E)-1,13-디아미노-7-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 6, 14.0 g, 23.5 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 1 ml의 DMF 중의 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(8.3 g, 42.3 mmol)를 첨가하고, 30 분 동안 교반시킨 후, EDC(18.0 g, 94.0 mmol)을 첨가하고, TEA(26.2 ml, 188.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고 18 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하고, 고형물을 여과하고, 건조시켜 미정제 물질을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)에 의해서 정제하여 표제 화합물(14.0 g, 65% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI) : m/z 918.07 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91(s, 2H), 7.83(d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.61(d, J = 1.4 Hz, 2H), 6.50(s, 2H), 5.39(s, 2H), 4.95(d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.81(d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.58(dd, J = 10.7, 4.4 Hz, 2H), 4.55 - 4.46(m, 4H), 4.38 - 4.28(m, 4H), 3.99 - 3.90(m, 2H), 3.69(d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.58(d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.51(d, J = 10.2 Hz, 2H), 2.93(t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.04(s, 6H), 1.99 - 1.90(m, 2H), 1.87 - 1.77(m, 2H), 1.33(t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.25(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 8: (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산의 합성
Figure pct00052
에탄올(70 ml) 및 THF(70 ml)중의 디에틸(E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트(단계 7, 14.0 g, 15.3 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 리튬 하이드록사이드 수화물(6.4 g, 152.5 mmol)을 물(10 ml)에 용해시킴으로써 이를 첨가하고, 50℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 반응의 완료 후에, 그것을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하고, pH를 1N HCl을 첨가하여 산성으로 조절하였다. 고형물을 침전시키고, 이를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(12.0 g, 91 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 862.05 [M+1]
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 - 7.81(m, 2H), 7.70(s, 2H), 5.55(s, 2H), 5.20 - 4.97(m, 4H), 4.86(t, J = 16.4 Hz, 2H), 4.64 - 4.39(m, 8H), 3.81 - 3.63(m, 5H), 2.41 - 2.32(m, 2H), 2.15(d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.06(s, 6H), 1.26(t, J = 7.1 Hz, 6H).
단계 9: (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 2)의 합성
Figure pct00053
(E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산(단계 8, 10.0 g, 11.6 mmol)을 DMSO(80 ml)에 용해시켰다. 이러한 교반 용액에, HOBT(8.9 g, 58.0 mmol), EDC(11.1 g, 58.0 mmol) 및 DIPEA(16.2 ml, 92.8 mmol)를 적가 방식으로 첨가한 후, 0℃에서 암모늄 클로라이드(21.7 g, 406.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물을 냉수에 붓고, 고형물을 침전시키고, 이를 여과하고, 물로 세척하였다. 고형물을 잘 건조시켜 미정제 물질을 얻었다. 미정제 생성물 컬럼 크로마토그래피,(DCM:MeOH) 20%에 의해서 정제하고, 생성된 고형물을 아세토니트릴로 세척하고, 여과하여 표제 화합물(6.0 g 60% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 860.68(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.88(s, 2H), 8.01(s, 2H), 7.73(s, 2H), 7.63(s, 2H), 7.38(s, 2H), 6.50(s, 2H), 5.40(s, 2H), 4.98(d, J = 16.4 Hz, 2H), 4.79(d, J = 16.5 Hz, 2H), 4.60(dd, J = 10.7, 4.6 Hz, 2H), 4.50(q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.97(dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 2H), 3.68(d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.53(d, J = 10.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.84(m, 1H), 2.04(s, 6H), 1.95(s, 2H), 1.84 - 1.74(m, 2H), 1.28 - 1.21(m, 6H).
실시예 3: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3)
Figure pct00054
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 4-(1,3-디클로로프로판-2-일)모르폴린을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차에 따르고, 생성물을 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 834.67(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.24(brs, 2H), 8.12(brs, 2H), 7.95(s, 2H), 7.81(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.51(brs, 2H), 6.52(s, 2H), 5.29(s, 2H), 5.16(d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.00 - 4.77(m, 4H), 4.49(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.40(dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.02(m, 5H), 3.73 - 3.50(m, 4H), 2.03(s, 6H), 1.24(t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 4:(E)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4)
Figure pct00055
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)-4,4-di플루오로피페리딘를 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차에 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 868.67(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86(s, 2H), 8.32(s, 1H), 8.01(s, 2H), 7.67(d, J = 2.7 Hz, 4H), 7.43(s, 2H), 6.55(s, 2H), 5.58(s, 2H), 4.90(s, 4H), 4.66 - 4.46(m, 7H), 4.26(dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 2H), 2.94(d, J = 5.5 Hz, 4H), 2.08(m, 10H), 1.27(m, 6H).
실시예 5: (E)-8-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 5)
Figure pct00056
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 (2S,6R)-4-(1,3-디클로로프로판-2-일)-2,6-디메틸모르폴린을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차에 따르고, 생성물을 상응하는 하이드로클로라이드 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 862.80(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.14(s, 2H), 7.97(s, 2H), 7.80(d, J = 1.1 Hz, 2H), 7.49(s, 2H), 6.52(s, 2H), 4.92(s, 3H), 4.50(t, J = 7.0 Hz, 4H), 4.39 - 4.28(m, 4H), 3.80 - 3.68(m, 4H), 3.38(qd, J = 7.1, 5.5 Hz, 6H), 3.17(s, 3H), 2.03(s, 6H), 1.22(t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.09(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 6: (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6)
Figure pct00057
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 (S)-1-(1,3-디클로로프로판-2-일)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 848.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86(s, 2H), 8.02(s, 2H), 7.73(s, 2H), 7.64(s, 2H), 7.39(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.98 - 4.79(m, 4H), 4.64(d, J = 10.6 Hz, 3H), 4.51(d, J = 7.8 Hz, 4H), 4.13(s, 2H), 3.95(s, 1H), 3.23(s, 3H), 3.07(d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.85(m, 2H), 2.05(s, 6H), 1.76(s, 2H), 1.28(t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 7: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 7)
Figure pct00058
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)피페리딘을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 832.52(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.89(s, 2H), 8.00(s, 2H), 7.70(s, 2H), 7.62(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.39(s, 2H), 6.54(s, 2H), 5.54(s, 2H), 4.90(m, 4H), 4.62(dd, J = 10.5, 4.3 Hz, 2H), 4.53(q, J = 7.4 Hz, 3H), 4.20(dd, J = 10.5, 6.4 Hz, 2H), 2.78(t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.07(s, 6H), 1.60(s, 4H), 1.47(s, 2H), 1.27(t, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 8: (E)-8-(아제티딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 8)
Figure pct00059
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)아제티딘 하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 804.67(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86(brs, 2H), 7.98(d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.66(d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.35(m, 4H), 6.45(m, 2H), 6.12(m, 2H), 5.12(m, 1H), 5.05 - 4.88(m, 3H), 4.65 - 4.34(m, 6H), 4.28(t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65(t, J = 9.9 Hz, 1H), 2.08(m, 2H), 1.89(d, J = 8.0 Hz, 6H), 1.80 - 1.69(m, 1H), 1.55(d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.34 - 1.18(m, 6H).
실시예 9: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 9)
Figure pct00060
포르메이트 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 4-(1,3-디클로로프로판-2-일)-1-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 846.68(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.95(s, 3H), 8.48(s, 1H), 8.60 - 8.42(m, 2H), 8.02 - 7.95(m, 1H), 7.81(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.40(d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.33(s, 1H), 7.25(s, 1H), 6.56(s, 1H), 6.44(s, 1H), 5.82(m, 2H), 4.92(m, 4H), 4.52(m, 4H), 4.05(d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.89(s, 4H), 2.55 - 2.54(s, 3H), 2.10(d, J = 21.4 Hz, 6H), 2.00(s, 2H), 1.84(d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.59(s, 1H), 1.38 - 1.15(m, 8H).
실시예 10: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페라진-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 10)
Figure pct00061
디하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 3차-부틸 4-(1,3-디클로로프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따른 후, Boc 탈보호를 수행함으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 833.80(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07(s, 2H), 7.79(d, J = 18.4 Hz, 4H), 7.45(s, 2H), 6.53(s, 2H), 5.43(s, 1H), 4.91(s, 6H), 4.51(d, J = 7.4 Hz, 5H), 3.46 - 3.30(m, 9H), 2.04(s, 6H), 1.27(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 11: (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11)
Figure pct00062
단계-1: 디에틸(S)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)말로네이트의 합성
Figure pct00063
디에틸(S)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)말로네이트를 중간체 2의 단계-1에 개시된 절차를 이용함으로써 디에틸 2-브로모말로네이트 및 (S)-3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘 하이드로클로라이드로부터 합성하였다.
LCMS(ESI): m/z 360.41(M+H)+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.49 - 4.38(m, 1H), 4.26(q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.26(dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.82(m, 2H), 2.63(dd, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.19 - 2.01(m, 1H), 1.81 - 1.65(m, 2H), 1.31(t, 6H), 0.89(s, 9H), 0.06(s, 6H).
단계-2: (S)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디올의 합성
Figure pct00064
(S)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디올을 중간체 2의 단계-2에 개시된 절차를 이용함으로써 디에틸(S)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)말로네이트(단계 1 생성물)로부터 합성하였다.
LCMS(ESI): m/z 276.21(M+H)+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 4.42(m, 1H), 3.94 - 3.82(m, 1H), 3.81 - 3.73(m, 4H), 3.19(dd, J = 10.6, 5.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.95(m, 1H), 2.85 - 2.73(m, 2H), 2.14 - 2.01(m, 1H), 1.91 - 1.74(m, 1H), 0.91(s, 9H), 0.10(s, 6H).
단계 3: 디메틸 5,5'-((2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))(S)-비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
Figure pct00065
THF(10 ml) 중의 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트(문헌에서 보고된 방법에 의해서 합성됨, 3.87 g, 16.70 mmol),(S)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디올(단계-2 생성물, 2.3 g, 8.35 mmol) 및 트리페닐포스핀(8.76 g, 33.4 mmol)의 교반 용액에, 0-5℃에서 DIAD(6.49 ml, 33.4 mmol)를 적가 방식으로 첨가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 50℃에서 8 시간 동안 교반시켰다. TLC에 의해서 모니터링함에 따른 반응의 완료 후에, 휘발물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물을 오프-화이트 고형물(2.3 g, 40%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 702.58(M+H)+
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 8.13 - 8.03(m, 2H), 7.89 - 7.76(m, 2H), 4.48(m, 5H), 3.99(s, 6H), 3.67 - 3.43(m, 1H), 3.16(m, 3H), 2.79(s, 1H), 2.21 - 1.89(m, 2H), 0.89(s, 9H), 0.08(s, 6H).
단계 4: 디메틸(S,E)-7-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00066
30 ml 에탄올 중의 디메틸 5,5'-((2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))(S)-비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(단계 3, 1.2 g, 1.71 mmol)의 교반 용액에, (E)-부트-2-엔-1,4-디아민 디하이드로클로라이드(0.27 g, 1.71 mmol) 및 DIPEA(1.79 ml, 10.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 120℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS 및 TLC에 의해서 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물을 적색 고형물(0.76 g, 62%)로서 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 716.77(M+H)+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56(d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.45(t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.62(d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.79(d, J = 1.5 Hz, 2H), 4.56 - 4.44(m, 3H), 4.37(q, J = 7.1 Hz, 3H), 4.11 - 4.01(m, 3H), 3.91(s, 6H), 3.89 - 3.85(m, 2H), 1.81 - 1.75(m, 2H), 1.45 - 1.38(m, 3H), 0.92(s, 9H), 0.11(d, J = 1.3 Hz, 6H).
단계 5: 디메틸(S,E)-1,13-디아미노-7-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00067
메탄올:THF(15ml:15ml) 중의 디메틸(S,E)-7-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,13-디니트로-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 4, 0.750 g, 1.048 mmol)의 용액에, 10 ml의 물 중의 소듐 디티오나이트(2.159 g, 10.48 mmol)의 용액을 첨가한 후, 0℃에서 암모늄 하이드록사이드(4.08 ml, 26.2 mmol)을 첨가하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응물을 물(20 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트으로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 생성물(0.6g, 87 %)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 656.70(M+H)+
단계 6: 디메틸(S,E)-8-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트의 합성
Figure pct00068
20 ml의 DMF 중의 디메틸(S,E)-1,13-디아미노-7-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-7,8,14,15,18,19-헥사하이드로-6H-디벤조[b,j][1,12]디옥사[4,9]디아자사이클로펜타데신-3,11-디카르복실레이트(단계 5, 0.65 g, 0.99 mmol)의 교반 용액에, 0℃에서 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(0.35 g, 1.78 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시킨 후에, EDC(0.57 g, 2.97 mmol) 및 Et3N(0.69 ml, 4.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가온하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하여, 백색 고형물로서 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고 건조시켰다(800 mg, 83 %).
LCMS(ESI): m/z 977.58(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.94(brs, 2H), 7.83(d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.62(d, J = 4.9 Hz, 2H), 6.53(s, 2H), 5.49(d, J = 10.3 Hz, 2H), 4.92(m, 4H), 4.71 - 4.47(m, 6H), 4.43(s, 2H), 4.33(q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 3.87(s, 6H), 3.13(m, 1H), 2.99(s, 1H), 2.88(d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.78 - 2.65(m, 2H), 2.05(s, 6H), 1.66(s, 1H), 1.26(t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.88(s, 9H), 0.08(d, J = 1.8 Hz, 6H).
단계 7: (S,E)-8-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산의 합성
Figure pct00069
THF, 메탄올 및 물(1:1:1)의 15 ml의 혼합물 중의 디메틸(S,E)-8-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실레이트(단계 6, 800 mg, 0.82 mmol)의 용액에, 리튬 하이드록사이드(19.58 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이를 물로 희석시켰다. 1 N HCl의 용액을 pH 5까지 첨가하고, 생성되는 백색 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(640 mg, 84% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 950.82(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.96(brs, 4H), 7.86(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 - 7.62(m, 2H), 6.54(s, 2H), 5.47(s, 2H), 5.12 - 4.76(m, 8H), 4.51(d, J = 7.6 Hz, 8H), 4.30 - 3.98(m, 1H), 2.80 - 2.63(m, 2H), 2.17(d, J = 2.6 Hz, 1H), 2.05(s, 6H), 1.29 -1.25(m, 6H), 0.87(s, 9H), 0.10(s, 6H).
단계 8: (S,E)-8-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드의 합성
Figure pct00070
(S,E)-8-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복실산(단계 7, 650 mg, 0.684 mmol)을 50 ml의 DMF에 용해시켰다. 암모늄 클로라이드(1.1 g, 20.52 mmol), TBTU(661 mg, 2.052 mmol)에 이어서, DIPEA(0.717 ml, 4.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 반응의 완료 후에, 혼합물을 농축시키고, 파쇄된 얼음에 부었다. 백색 고형물로서의 디아미드를 얻었고, 이를 여과하고 건조시켰다(600 mg, 92% 수율).
LCMS(ESI): m/z 949.07(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95(brs, 2H), 7.78(brs, 2H), 7.32(brs, 2H), 7.19(s, 2H), 7.06(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.34(d, J = 16.4 Hz, 2H), 5.11 - 4.76(m, 8H), 4.50(d, J = 7.2 Hz, 6H), 3.71 - 3.50(m, 2H), 3.13(dd, J = 7.3, 4.2 Hz, 2H), 2.16(s, 2H), 2.04(s, 6H), 1.30 - 1.20(m, 6H), 0.87(s, 9H), 0.10(s, 6H).
단계 9: (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 하이드로클로라이드 염(화합물 11)의 합성
Figure pct00071
(S,E)-8-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(단계 8, 600 mg, 0.633 mmol)를 메탄올 중의 3 M HCl에서 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응의 완료 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 에테르로 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였고, 이를 분취용 HPLC에 의해서 추가로 정제하였다(150 mg, 28 % 수율).
LCMS(ESI): m/z 834.80(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.19 - 8.00(m, 2H), 7.89 - 7.76(m, 4H), 7.48(s, 2H), 6.54(d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.34(d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.94(m, 6H), 4.50(m, 10H), 4.06 - 3.37(m, 2H), 2.55(d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.04(m, 6H), 1.26 - 1.23(m, 6H).
실시예 12: (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12)
Figure pct00072
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 (R)-2-(3-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디올을 사용하여 실시예 11을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 834.80(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) - 8.19 - 8.00(m, 2H), 7.89 - 7.76(m, 4H), 7.48(s, 2H), 6.54(d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.34(d, J = 3.9 Hz, 2H), 4.94(m, 6H), 4.50(m, 10H), 4.06 - 3.37(m, 2H), 2.55(d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.04(m, 6H), 1.26 - 1.23(m, 6H).
실시예 13:(E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13)
Figure pct00073
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 4-(4-클로로-3-(클로로메틸)부틸)모르폴린을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 862.51(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90(brs, 2H), 10.57(brs, 1H), 7.98(brs, 1H), 7.88(brs, 1H), 7.67(s, 1H), 7.44(brs, 1H), 7.38(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.29(brs, 1H), 7.19(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.48(s, 1H), 5.87 - 5.74(m, 2H), 5.05 - 4.80(m, 4H), 4.63 - 4.42(m, 4H), 4.05(d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.87 - 3.31(m, 6H), 2.68 - 2.60(m, 4H), 2.35 - 2.25(m, 3H), 2.13(s, 3H), 2.09(s, 3H), 1.29(t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 14: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 14)
Figure pct00074
포르메이트 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 3-(1,3-디클로로프로판-2-일)-1-메틸아제티딘을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 832.52(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.83(s, 3H), 8.27(s, 1H), 8.16 - 7.91(m, 1H), 7.73(s, 1H), 7.72 - 7.63(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.49 - 7.25(m, 4H), 6.53(s, 2H), 5.39(s, 2H), 5.05 - 4.81(m, 4H), 4.65 - 4.44(m, 4H), 4.35(m, 2H), 4.14(dd, J = 9.7, 6.7 Hz, 2H), 3.57(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.99(s, 2H), 2.55(s, 3H), 2.47 - 2.39(m, 2H), 2.25 -1.98(m, 8H), 1.32 - 1.14(m, 6H).
실시예 15: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 15)
Figure pct00075
포르메이트 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 4-(3-클로로-2-(클로로메틸)프로필)-1-메틸피페리딘을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 860.53(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.92(brs, 2H), 8.31(s, 1H), 8.02(brs, 2H), 7.73(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.59(s, 2H), 7.40(brs, 2H), 6.53(s, 2H), 5.39(s, 2H), 4.98 - 4.79(m, 4H), 4.51(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.37(m, 2H), 4.16(m, 2H), 2.79(m, 2H), 2.46(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.06(s, 6H), 1.94(m, 2H), 1.75(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.50(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.23(m, 8H).
실시예 16: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(모르폴리노메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16)
Figure pct00076
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 4-(3-클로로-2-(클로로메틸)프로필)모르폴린을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 848.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91(brs, 2H), 8.24(s, 1H), 8.01(brs, 2H), 7.70(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.62(s, 2H), 7.39(brs, 2H), 6.53(s, 2H), 5.39(s, 2H), 4.88(s, 4H), 4.61 - 4.38(m, 6H), 4.23(t, J = 4 Hz, 2H), 3.68(t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.06(s, 8H), 1.28 - 1.22(m, 6H).
실시예 17: (E)-15-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17)
Figure pct00077
단계-1: 3차-부틸(E)-(4-((4-카르바모일-2-((4-메톡시벤질)옥시)-6-니트로페닐)아미노) 부트-2-엔-1-일)카르바메이트
Figure pct00078
250 ml의 밀봉 튜브에서, 에탄올(100 ml) 중의 4-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-니트로벤즈아미드(실시예 1의 단계 1 생성물, 24.00 g, 71.3 mmol)의 용액에, 3차-부틸(E)-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카르바메이트(19.91 g, 107 mmol)를 첨가한 후에, 디이소프로필에틸아민(62.2 ml, 356 mmol)을 첨가하였고, 120℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 분액의 LCMS는 미반응된 출발 아미드를 나타냈고, 그래서, 또 다른 0.6 당량의 3차-부틸(E)-(4-아미노부트-2-엔-1-일)카르바메이트를 첨가하고, 또 다른 16 시간 동안 계속 반응시켰다. 반응의 과정을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 혼합물을 냉각시키고, 적색 고형물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 화합물을 DCM 중의 메탄올을 사용하는 콤비플래시 크로마토그래피에 의해서 정제하였다. 요망되는 생성물을 디클로로메탄 중의 4-5 %의 메탄올로 용리시켜 표제 화합물(14.0 g, 40.4 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 487.36(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.82 - 7.67(m, 2H), 7.48 - 7.40(m, 2H), 7.34(s, 1H), 7.03 - 6.89(m, 3H), 5.55 - 5.37(m, 2H), 5.12(s, 2H), 4.06(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.45(t, J = 5.3 Hz, 2H), 1.36(s, 9H).
단계-2: 3차-부틸(E)-(4-((2-아미노-4-카르바모일-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노) 부트-2-엔-1-일)카르바메이트
Figure pct00079
둥근 바닦 플라스크에서, 0℃에서 메탄올(500 ml) 중의 3차-부틸(E)-(4-((4-카르바모일-2-((4-메톡시벤질)옥시)-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(단계 1, 14.00 g, 28.8 mmol)의 교반 용액에, 메탄올:THF(50 ml, 1:1) 중의 소듐 디티오나이트(29.7 g, 144 mmol)를 첨가한 후에, 암모늄 하이드록사이드(53.8 ml, 345 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 가온하였다. 반응을 TLC에 의해서 모니터링하였다. 혼합물을 물(100 ml) 및 에틸 아세테이트(300 ml)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(300 x 3)로 추출하였다. 합한 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고형물(11.5 g, 88 % 수율)로서 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 457.50(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62(s, 1H), 7.40(m, 2H), 7.06 - 6.80(m, 5H), 5.67 - 5.41(m, 2H), 5.01(d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.70(s, 1H), 3.77(s, 3H), 3.53(s, 3H), 3.34(s, 2H), 1.37(s, 9H).
단계-3: 3차-부틸(E)-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카르바메이트
Figure pct00080
둥근 바닦 플라스크에서, 디메틸포름아미드(100 ml) 중의 3차-부틸(E)-(4-((2-아미노-4-카르바모일-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(단계 2, 11 g, 24.09 mmol)의 교반 용액에, 1 ml의 디메틸포름아미드 중의 1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(4.70 g, 24.09 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 30 분 동안 교반시켰다. 이러한 반응 혼합물에, EDC(6.93 g, 36.1 mmol) 및 트리에틸아민(10.08 ml, 72.3 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 18 시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 생성되는 고형물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물(11.5 g, 18.62 mmol, 77 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 618.46(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.86(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.67(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.46(m, 2H), 7.38(d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 - 6.87(m, 5H), 6.61(s, 1H), 5.67(d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.38(m, 1H), 5.22(s, 2H), 4.85(d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60(q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.78(d, J = 8.1 Hz, 5H), 3.44(m, 2H), 2.17(s, 4H), 1.32(s, 9H).
단계 4:(E)-1-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드
Figure pct00081
둥근 바닦 플라스크에서, 3차-부틸(E)-(4-(5-카르바모일-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)카르바메이트(단계 3, 11.45 g, 18.54 mmol)를 디클로로메탄(150.00 ml)에 용해시키고, 메탄올(~ 15 ml)을 그에 첨가하였다. 용액에, 염산(디옥산 중의 4 M)(46.3 ml, 185 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(10.0 g, 97 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 518.36(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.69(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.59(d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.56 - 7.45(m, 3H), 7.43 - 7.33(m, 2H), 7.09 - 6.99(m, 3H), 6.71(m, 1H), 6.02 - 5.92(m, 1H), 5.56 - 5.43(m, 1H), 5.27(s, 2H), 4.94(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.60(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.77(m, 4H), 3.43 - 3.31(m, 2H), 2.19(d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.36(m, 3H).
단계 5:(E)-1-(4-((4-카르바모일-2-((4-메톡시벤질)옥시)-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00082
둥근 바닦 플라스크에서, (E)-1-(4-아미노부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드 하이드로클로라이드(9.95 g, 17.96 mmol) 및 4-클로로-3-((4-메톡시벤질)옥시)-5-니트로벤즈아미드(단계 4, 6.05 g, 17.96 mmol)를 이소프로필 알코올(100 ml)에 현탁시키고, 디이소프로필에틸아민(25.09 ml, 144 mmol)을 첨가하였고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 115℃에서 36 시간 동안 가열하였다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 반응의 완료 후에(~10 %의 출발물질이 관찰됨), 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 출발 화합물을 제거하였다. 이어서, 요망되는 화합물을 디클로로메탄 중의 ~10-15 %의 메탄올로 용리시켜 표제 화합물(10.5 g, 71.5 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 818.61(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.34(br s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.34(m, 3H), 7.17(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.81(m, 1H), 6.76(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.92 - 4.72(m, 2H), 4.55(q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00(s, 2H), 3.77 - 3.68(m, 3H), 3.59(m, 8H), 3.35(m, 8H), 3.12(m, 6H), 2.16(m, 2H).
단계 6:(E)-1-(4-((2-아미노-4-카르바모일-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00083
(E)-1-(4-((4-카르바모일-2-((4-메톡시벤질)옥시)-6-니트로페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드(단계 7, 10 g, 12.23 mmol)를 50 mL 메탄올에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 25 ml의 물 중의 소듐 디티오나이트(12.60 g, 61.1 mmol)의 용액을 그에 첨가한 후에, 암모늄 하이드록사이드(22.85 ml, 147 mmol)의 28% 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 동안 교반시킨 후에, TLC는 반응의 완료를 나타냈다. 이어서, 휘발물을 회전증발기 상에서 농축시키고, 미정제 생성물을 침전시켰다. 얻은 고형물을 20% MeOH-DCM와 함께 교반시키고, 이어서, 여과하여 생성물(7.5 g, 78 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 788.73(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05(s, 2H), 7.65(m, 3H), 7.51(t, J = 1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.35(m, 4H), 7.21(m, 2H), 6.99(m, 2H), 6.94 - 6.86(m, 4H), 6.85 - 6.76(m, 2H), 6.61(dq, J = 8.4, 4.1 Hz, 1H), 5.71(m, 1H), 5.19 - 5.04(m, 3H), 4.87 - 4.76(m, 4H), 4.70 - 4.47(m, 4H), 3.53(m, 5H), 2.23 - 2.10(m, 4H), 1.32 - 1.27(m, 4H).
단계 7: (E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00084
(E)-1-(4-((2-아미노-4-카르바모일-6-((4-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드(4.5 g, 5.71 mmol)를 50 mL의 DMF에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 5 mL의 DMF 중의 1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르보닐 이소티오시아네이트(중간체 3, 1.22 g, 5.71 mmol)의 용액을 그에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시킨 후에, 3-(에틸이미노메틸리덴아미노)-N,N-디메틸프로판-1-아민;하이드로클로라이드(1.64 g, 8.57 mmol)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 트리에틸아민(2.39 mL, 17.13 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 얻은 고형 침전물을 여과하여 미정제 생성물(2.3 g, 41.6 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 967.70(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.91(s, 2H), 7.98(s, 2H), 7.74(s, 2H), 7.40(m, 4H), 7.14 - 6.97(m, 3H), 6.82 - 6.64(m, 4H), 6.55(m, 2H), 5.48(s, 2H), 4.99 - 4.73(m, 10H), 4.70 - 4.45(m, 3H), 3.61(s, 6H), 3.33(s, 4H), 2.12(d, J = 5.6 Hz, 6H), 1.35 - 1.23(m, 4H)
단계 8:(E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드
Figure pct00085
(E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-((4-메톡시벤질)옥시)-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드(단계 9로부터의 생성물, 2.2 g, 2.28 mmol)를 50 mL의 DCM에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(5.19 g, 45.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르를 첨가하여 고형물로서 생성물을 침전시키고, 이를 여과하고, 에테르로 세척하였다(1.6 g, 97 % 수율).
LCMS(ESI): m/z 727.53(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47(s, 2H), 7.91 - 7.74(m, 2H), 7.50 - 7.41(m, 3H), 7.23(s, 2H), 7.17 - 7.08(m, 2H), 6.53(m, 2H), 5.95(m, 2H), 4.96(s, 4H), 4.92 - 4.72(m, 4H), 4.66(t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.51(q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.11(m, 6H), 1.25(t, J = 7.1 Hz, 4H).
단계 9: (E)-15-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 포름산 염(화합물 17)
Figure pct00086
표제 화합물을 (E)-1-(4-(5-카르바모일-2-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)부트-2-엔-1-일)-2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드(단계 8 생성물) 및 4-(1,3-디클로로프로판-2-일)모르폴린을 사용하여 실시예 1 단계 6에 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 852.5(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01(s, 2H), 7.77 - 7.71(m, 2H), 7.66(s, 2H), 7.41(s, 2H), 6.57(d, J = 21.9 Hz, 2H), 5.53(s, 2H), 4.99 - 4.86(m, 4H), 4.86 - 4.74(m, 2H), 4.72 - 4.59(m, 3H), 4.53(q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.21(dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 2H), 3.76 - 3.62(m, 4H), 3.15(q, J = 5.4 Hz, 1H), 2.83(q, J = 6.1, 4.7 Hz, 4H), 2.09 - 2.04(m, 6H), 1.28 - 1.22(m, 3H).
실시예 18: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 18)
Figure pct00087
디하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 1-(3-클로로-2-(클로로메틸)프로필)-4-메틸피페라진 디하이드로클로라이드를 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 861.68(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04(brs, 2H), 7.95(brs, 2H), 7.77(s, 2H), 7.46(brs, 2H), 6.57-6.55(s, 2H), 5.42(s, 2H), 4.92(s, 6H), 4.51(q, J = 7.1 Hz, 6H), 4.38 - 4.36(m, 2H), 2.90 - 2.88(s, 3H), 2.60 - 2.53(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.06(s, 6H), 1.55 - 1.53(m, 1H), 1.26 - 1.23(m, 6H).
실시예 19: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1H-이미다졸-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 19)
Figure pct00088
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 815.67(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 2H), 7.81(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.50 - 7.39(m, 4H), 7.22(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.99(s, 1H), 6.47(s, 2H), 5.75 - 5.58(m, 2H), 5.35(s, 1H), 5.12(d, J = 9.8 Hz, 3H), 4.94 - 4.82(m, 2H), 4.69 - 4.61(m, 2H), 4.56 - 4.40(m, 5H), 2.09(s, 6H), 1.25 - 1.17(m, 6H).
실시예 20: (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 20)
Figure pct00089
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 3차-부틸(2R,4R)-4-(토실옥시)-2-((토실옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따른 후, Boc 기를 탈보호시키고 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 789.91(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 10.44(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.13(brs, 2H), 7.76(s, 1H), 7.74(s, 1H), 7.62(brs, 1H), 7.47 - 7.40(m, 3H), 6.59 - 6.57(m, 2H), 6.00(s, 1H), 5.81(s, 1H), 5.58(s, 1H), 5.26 - 5.07(m, 2H), 4.90(s, 2H), 4.61 - 4.51(m, 6H), 4.32 - 4.22(m, 1H), 3.94 - 3.84(m, 1H), 2.98 - 2.87(m, 1H), 2.06(s, 3H), 2.01(s, 3H), 1.29(t, J = 7.1 Hz, 6H).
실시예 21: (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-31-메틸-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 21)
Figure pct00090
3 mL의 MeOH-DCM(1:2) 중의 (33S,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(0.015 g, 0.019 mmol) [실시예 20]의 교반 용액에, 포름알데하이드(0.035 g, 0.38 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(8.05 mg, 0.038 mmol)를 첨가하고, 25℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 반응의 완료 후에, 휘발물을 감암하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 침전된 고형물을 여과하고 건조시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC에 의해서 정제하고, 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다.
LCMS(ESI): m/z 804.6(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13(s, 2H), 7.76(m, 3H), 7.45(s, 3H), 6.59(s, 2H), 6.16 - 5.99(m, 1H), 5.99 - 5.81(m, 1H), 5.78 - 5.56(m, 1H), 5.17 - 4.79(m, 4H), 4.66 - 4.48(m, 6H), 3.10(s, 3H), 2.07(s, 3H), 2.03(s, 3H), 1.32 - 1.27(m, 6H).
실시예 22: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22)
Figure pct00091
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 2-(4-((3차-부틸디메틸실릴)옥시)피페리딘-1-일)프로판-1,3-디올을 사용하여 실시예 11을 위해서 개괄된 절차를 따른 후에, TBS 기를 탈보호시키고, 이의 염으로 전환시킴으로써 제조되었다.
LCMS(ESI): m/z 848.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25(s, 1H), 8.14(s, 2H), 7.95(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.82 - 7.76(m, 2H), 7.49(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.43 - 5.23(m, 2H), 5.13(d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.92 - 4.87(m, 4H), 4.50 - 4.43(m, 4H), 4.45 - 4.31(m, 2H), 3.68 - 3.63(m, 2H), 3.57 - 3.43(m, 2H), 2.40-2.48(m, 4H), 2.03(s, 6H), 1.25(t, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 23: (E)-8-(4-아미노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 23)
Figure pct00092
디하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 3차-부틸(1-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트를 사용하여 실시예 11을 위해서 개괄된 절차를 따른 후에, Boc 기를 탈보호시키고 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 847.30(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 2H), 8.41 - 8.11(m, 6H), 7.82(d, J = 9.4 Hz, 2H), 7.47(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.91(s, 4H), 4.49(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.38(d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.08(m, 2H), 3.91 - 3.52(m, 6H), 2.19(m, 4H), 2.03(s, 6H), 1.23(m, 6H).
실시예 24: (S,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 24)
Figure pct00093
단계 1: (S,E)-디-3차-부틸(1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일) 포스페이트의 합성
Figure pct00094
2 mL의 DMF 중의 (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11, 150 mg, 0.180 mmol)에, 25℃에서 1H-테트라졸(315 mg, 4.50 mmol) 및 디-3차-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트(998 mg, 3.60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 출발물질의 완전한 소모 시에, H2O2(30% 수용액 1.5 ml, 4.50 mmol)를 실온에서 첨가하고, 30 분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 소듐 바이카르보네이트 및 소듐 티오설페이트를 함유하는 10 ml의 물의 용액에 부었다. 생성물을 침전시키고, 이어서, 이를 여과하고, 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물(20 mg, 11% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 1026.84(M+H)+
단계 2: (S,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트의 합성
Figure pct00095
앞선 단계에서 얻은 (S,E)-디-3차-부틸(1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일) 포스페이트(20 mg, 0.019 mmol)를 실온에서 5 ml의 디클로로메탄 및 디옥산 중의 4 N HCl(0.236 ml, 0.945 mmol)에 용해시키고, 2 시간 동안 교반시켰다. 반응의 과정을 LCMS에 의해서 모니터링하였다. 탈보호의 완료 후에, 휘발물을 감압 하에 농축시켜 고형물을 얻었고, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물의 하이드로클로라이드 염(15 mg, 80% 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 913.32(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d 8.16(s, 2H), 7.81(d, J = 5.8 Hz, 4H), 7.46(s, 2H), 6.53(s, 2H), 5.33(d, J = 10.2 Hz, 3H), 5.04 - 4.84(m, 6H), 4.57 - 4.33(m, 8H), 3.41 - 3.31(m, 3H), 2.46-2.40(m, 2H), 2.04(s, 6H), 1.27 - 1.23(m, 6H).
실시예 25: (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피페리딘-4-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 25)
Figure pct00096
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22)를 사용하여 실시예 24를 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 928.32(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98(s, 2H), 11.50(s, 1H), 8.11(s, 2H), 7.90(d, J = 26.8 Hz, 2H), 7.79(d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.49(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.36 - 5.25(m, 2H), 5.19 - 5.06(m, 2H), 4.97 - 4.87(m, 3H), 4.63 - 4.23(m, 11H), 3.60(s, 2H), 2.28 - 2.18(m, 2H), 2.03(s, 6H), 1.27 - 1.22(m, 6H).
실시예 26: (E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 26)
Figure pct00097
단계 1: 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)피롤리딘-3-카르보니트릴의 합성
Figure pct00098
30 ml THF 중의 1,3-디클로로프로판-2-온(2.62 g, 20.60 mmol) 및 피롤리딘-3-카르보니트릴(1.8 g, 18.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시킨 후에, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(5.16 g, 24.34 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료 후에, 그것을 물의 첨가에 의해서 켄칭시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 생성물을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 207.01(M+H)+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.88 - 3.78(m, 2H), 3.78 - 3.69(m, 2H), 3.32 - 3.19(m, 1H), 3.13 - 3.02(m, 1H), 3.02 - 2.91(m, 3H), 2.90 - 2.81(m, 1H), 2.36 - 2.23(m, 1H), 2.22 - 2.13(m, 1H).
단계 2: 디메틸 5,5'-((2-(3-시아노피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)의 합성
Figure pct00099
메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트(2.24 g, 9.66 mmol) 및 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)피롤리딘-3-카르보니트릴(1.00 g, 4.83 mmol)을 50 ml의 아세토니트릴에 용해시켰다. DIPEA(5.06 ml, 29.0 mmol) 및 KI(0.802 g, 4.83 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 감압 하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 디메틸 5,5'-((2-(3-시아노피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)(1.3 g, 45.1 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 596.83(M+H)+
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 - 8.06(m, 2H), 7.85 - 7.80(m, 2H), 4.55 - 4.44(m, 4H), 4.00(s, 6H), 3.70 - 3.65(m, 1H), 3.37 - 3.28(m, 1H), 3.25 - 3.19(m, 1H), 3.14 - 3.03(m, 3H), 2.40 - 2.19(m, 2H).
단계 3: 실시예 11의 단계 4 내지 단계 8에 개괄된 절차를 따름으로써 상기 얻은 디메틸 5,5'-((2-(3-시아노피롤리딘-1-일)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트)를 (E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드 하이드로클로라이드 염(화합물 26)로 전환시켰다.
Figure pct00100
LCMS(ESI): m/z 843.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10(s, 2H), 7.85(s, 2H), 7.80(d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.49(s, 2H), 6.54(s, 2H), 5.11 - 4.73(m, 6H), 4.56 - 4.42(m, 6H), 4.35-4.21(m, 8H), 2.48 - 2.44(m, 2H), 2.04(s, 6H), 1.26 - 1.23(m, 6H).
실시예 27: (E)-8-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 27)
Figure pct00101
디하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 3차-부틸(1-(1,3-디클로로프로판-2-일)피롤리딘-3-일)카르바메이트를 사용하여 실시예 26을 위해서 개괄된 절차를 따르고, Boc 기를 탈보호시키고 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 833.30(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85(s, 2H), 8.41 - 8.11(m, 6H), 7.82(m, 2H), 7.47(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.26(s, 2H), 4.91(s, 4H), 4.49(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.38(d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.08(m, 2H), 3.91 - 3.52(m, 6H), 2.19(m, 4H), 2.03(s, 6H), 1.23(q, J = 8.8, 7.8 Hz, 6H).
실시예 28: (R,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 28)
Figure pct00102
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12)를 사용하여 실시예 24를 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 913.19(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99(s, 2H), 8.14(m, 2H), 7.81(d, J = 6.7 Hz, 4H), 7.47(s, 2H), 6.53(s, 2H), 5.33(d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.96(m, 6H), 4.50(q, J = 7.0 Hz, 5H), 4.28-4.20(m, 5H), 2.59 - 2.54(m, 4H), 2.04(s, 6H), 1.24(d, J = 1.6 Hz, 6H).
실시예 29: (E)-8-(4-시아노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 29)
Figure pct00103
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 1-(1,3-디클로로프로판-2-일)피페리딘-4-카르보니트릴을 사용하여 실시예 26을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 857.05(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00(s, 2H), 7.63(d, J = 28.0 Hz, 4H), 7.37(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.51(s, 2H), 4.90(m, 4H), 4.54(m, 6H), 4.20(s, 2H), 3.19(s, 1H), 2.92(m, 4H), 2.76(m, 2H), 2.07(s, 6H), 1.97(s, 2H), 1.88 - 1.74(m, 2H), 1.25(d, J = 8.3 Hz, 6H).
실시예 30: (E)-8-(아제티딘-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 30)
Figure pct00104
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 3차-부틸 3-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 11을 위해서 개괄된 절차를 따른 후에, Boc 기를 탈보호시키고 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LC-MS(ESI): m/z 804.29(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.09(s, 2H), 7.75(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.68(s, 2H), 7.43(s, 2H), 6.54(s, 2H), 5.42(s, 2H), 4.91(s, 4H), 4.51(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.43(m, 2H), 4.23 - 4.05(m, 6H), 3.18 - 3.06(m, 1H), 2.18(d, J = 7.1 Hz, 1H), 2.05(s, 6H), 1.25(t, J = 6.9 Hz, 6H).
실시예 31: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 31)
Figure pct00105
하이드로클로라이드 염으로서의 표제 화합물을 메틸 4-클로로-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 및 3차-부틸 4-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 실시예 11을 위해서 개괄된 절차를 따른 후에, Boc 기를 탈보호시키고 이의 염으로 전환시킴으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 832.17(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84(s, 1H), 8.71(m, 1H), 8.07(s, 2H), 7.73(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.65(d, J = 1.4 Hz, 3H),7.42(s, 2H), 6.54(s, 2H), 5.44(s, 2H), 4.92(m, 4H), 4.51(q, J = 7.3 Hz, 6H), 4.23 - 4.12(m, 2H), 3.37(d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 - 2.86(m, 2H), 2.25 - 2.12(m, 2H), 2.06(s, 8H), 1.81(m, 2H), 1.25(t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 32: (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-카르복실산(화합물 32)
Figure pct00106
단계 1: 메틸(E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-카르복실레이트의 합성
Figure pct00107
(E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a 테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(50 mg, 0.06 mmol) [화합물 26]을 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl(1.48 ml, 5.93 mmol)을 그에 첨가하고, 실온에서 4 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 에테르로 전환시킨 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물(40 mg, 77 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 876.18(M+H)+
단계 2: (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-카르복실산(화합물 32)
Figure pct00108
메틸(E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(단계 1, 30 mg, 0.033 mmol)를 MeOH, THF 및 물(1:1:1)의 6 mL의 혼합물에 용해시켰다. 리튬 하이드록사이드 수화물(6.90 mg, 0.164 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 반응을 LCMS에 의해서 모니터링하였고, 가수분해의 완료 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물을 첨가하였다. 혼합물의 pH를 2 N HCl의 첨가에 의해서 산성으로 조절하고, 침전된 고형물을 여과하고, 건조시켜 미정제 생성물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC에 의해서 정제하여 표제 생성물(10 mg, 34 % 수율)을 수득하였다.
LCMS(ESI): m/z 862.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99(brs, 1H), 11.55(brs, 1H), 11.24(brs, 1H), 8.06(brs, 2H), 7.80(d, J = 2.8 Hz, 4H), 7.49(brs, 2H), 6.54(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.07 - 4.80(m, 6H), 4.61 - 4.35(m, 6H), 4.27 - 4.13(m, 1H), 4.13 - 3.99(m, 1H), 3.95 - 3.82(m, 2H), 3.45 - 3.28(m, 2H), 2.04(s, 6H), 1.25(t, J = 7.6 Hz, 6H).
실시예 33: (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 33)
Figure pct00109
표제 화합물을 실시예 32에서 개괄된 절차를 따름으로써 (E)-8-(4-시아노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 29)로부터 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 876.31(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90(brs, 2H), 7.49(d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.35(s, 2H), 7.11(brs, 2H), 6.38(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.00(m, 2H), 4.83(d, J = 15.7 Hz, 2H), 4.53(d, J = 7.2 Hz, 6H), 4.05 - 3.99(m, 4H), 3.00(d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.06(s, 6H), 1.85 - 1.74(m, 2H), 1.64 - 1.56(m, 2H), 1.22 - 1.15(m, 6H).
실시예 34: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸아제티딘-3-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 34)
Figure pct00110
포르메이트 염으로서의 표제 화합물을 (E)-8-(아제티딘-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 30)를 사용하여 실시예 21에 개괄된 환원성 아민화 절차를 따르고, 분취용 HPLC에 의해서 미정제 생성물을 정제함으로써 제조하였다.
LCMS(ESI): m/z 818.17(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90(brs, 2H), 8.02(brs, 2H), 7.73(d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.56(d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.40(s, 2H), 6.53(s, 2H), 5.41(s, 2H), 4.89(s, 4H), 4.51(q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.32(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.60(t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.21(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 2.06(s, 6H), 1.27 - 1.23(m, 6H).
실시예 35: (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 35)
Figure pct00111
표제 화합물을 단계 4에서 디에틸 5,5'-((2-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)프로판-1,3-디일)비스(옥시))비스(4-클로로-3-니트로벤조에이트) 및 (R)-3-메톡시피롤리딘을 사용하여 실시예 2를 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LC-MS(ESI): m/z 848.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86(s, 2H), 8.04(s, 2H), 7.75(s, 2H), 7.64(s, 2H), 7.39(s, 2H), 6.52(s, 2H), 5.48(s, 2H), 4.98 - 4.79(m, 4H), 4.64(d, J = 10.6 Hz, 3H), 4.56(d, J = 7.8 Hz, 4H), 4.13(s, 2H), 3.96(s, 1H), 3.23(s, 3H), 3.09(m, 2H), 2.85(m, 2H), 2.05(s, 6H), 1.76(s, 2H), 1.31(m, 6H).
실시예 36: (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피리딘-2-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 36)
Figure pct00112
표제 화합물을 (E)-1,1'-(부트-2-엔-1,4-디일)비스(2-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-7-하이드록시-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르복스아미드) 및 2-(피리딘-2-일)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)를 사용하여 실시예 1을 위해서 개괄된 절차를 따름으로써 제조하였다.
LC-MS(ESI): m/z 826.18(M+H)+
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d 13.00 - 12.70(br s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.59(m, 1H), 8.02(s, 1H), 7.94 - 7.76(m, 3H), 7.71 - 7.62(m, 2H), 7.48(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.14(d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.48(s, 1H), 6.46(s, 1H), 5.92(s, 1H), 5.72(t, J = 3.2 Hz, 2H), 5.57(s, 1H), 5.20(s, 2H), 4.90 - 4.83(m, 2H), 4.74(s, 2H), 4.51 - 4.42(m, 4H), 3.38(d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.09(s, 3H), 2.08(s, 3H), 1.22(m, 6H).
생물학적 분석
THP1 세포주에서 인간 STING 신호전달의 자극
화합물을 인간 THP1-Blue™ ISG SEAP 기반 리포터 세포주(Invivogen)을 사용하여 이들의 STING 활성화 효능에 대해서 시험하였다. 요약하면, 96 웰 플레이트(well plate) 내의 THP1-Blue ISG 세포(100,000 세포/웰)를 다양한 농도의 시험 및 참조 화합물로 처리하고, 37℃에서 5% CO2와 함께 18-20 시간 동안 인큐베이션하였다. 대조 미처리 세포를 또한 구성시켰다. 인큐베이션 후에, 세포 상등물을 QuantiBlue™ 기질 시약(Invivogen)을 사용하여 SEAP(분비성 배아 알칼라인 포스파타제: Secreted Embryonic Alkaline Phosphatase) 활성에 대해서 시험하였다. 청색 착색된 생성물의 형성을 PheraStar/Tecan 판독기를 사용하여 620 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 정량화하였다. 각각의 데이터 점에 대한 이중 판독의 평균을 시험 또는 참조 화합물의 농도에 대한 GraphPad prism 6에 플로팅하여 EC50 값을 계산하였다. 상이한 데이터 점들에서의 SEAP 또는 발광의 증가의 배수를 비-자극된 세포 대조 세트에 대해서 산정하였다.
화합물 1, 2, 3, 5, 6, 11, 12, 19, 26 및 35는 1 내지 10 nM의 범위의 EC50 값을 나타냈다.
화합물 4, 9, 13, 16, 17, 20, 22 및 36은 11 내지 100 nM의 범위의 EC50 값을 나타냈다.
STING 효능제에 대한 반응으로 마우스 또는 인간 전혈에서의 시토카인 분비의 정량화
화합물을 마우스 또는 인간 전혈에서의 시토카인 분비, 특히 IFNβ를 유도하는 이들의 능력에 대해서 시험하였다. 마우스 혈액을 항응고제로서 헤파린을 사용하여 C57BL/6 마우스로부터 수거하였다. 인간 혈액을 소듐 헤파린 함유 진공 채혈기에 수거하였다. 마우스 또는 인간 혈액을 2X 페니실린-스트렙토마이신 용액을 함유하는 무혈청 RPMI 배지로 1:3 비율(4 배)로 희석시켰다. 희석된 전혈(150 μL)를 U-자형 플레이트에 시딩하고, RPMI 배지에서 제조된 50 μl 시험 화합물로 첨가하고, 피펫으로 2회 혼합한 후에, 37℃에서 4 시간(마우스) 및 5 시간(인간) 동안 플레이트를 인큐베이션하였다. 시험 화합물을 3 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 인큐베이션 기간 후에, 샘플을 2500 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고, 상등액을 수거하고, V 자형 플레이트에 옮기고, -80℃에서 즉각적으로 저장하였다. 샘플을 각각 마우스 IFNβ(VeriKine 마우스 IFN 베타 ELISA, PBL 분석 과학, Catalog No 42400-2) 또는 인간 IFNβ(VeriKine 인간 IFN 베타 ELISA, PBL 분석 과학, Catalog No. 41410-2)를 측정하는 상업적으로 구입 가능한 키트를 사용하여 ELISA에 의해서 IFNβ의 정량화를 위해서 가공하였다. IFNβ 수준은 pg/mL으로 표현되었다.
마우스 및 인간 전혈 분석 모두에서, 화합물 1, 2 및 3은 250-900 pg/mL의 범위의 IFNβ 분비를 나타냈다.
CT-26 종양을 갖는 BALB/c 마우스로부터의 혈청 샘플 중의 시토카인 분비의 정량화
CT-26 종양-함유 동물에게, 5 ml/kg의 용량-부피에서 0.5 mg/kg의 투여량으로 시험 화합물을 투여하였다. 혈청 샘플을 지정된 시점(3.5 시간)에서 수거하였고, 추가의 산정까지 -80℃에서 동결시켰다. 마우스 혈청 샘플을 상업적으로 구입 가능한 키트((VeriKine 마우스 IFN 베타 ELISA, PBL 분석 과학, Catalog No 42400-2)를 사용한 IFNβ의 산정 전에 희석 완충액으로 적절히 희석시켰다. 미가공 데이터 값을 희석 인자로 보정하고 최종적으로 pg/mL로 표현하였다.
화합물 1 및 2는 각각 IFNβ 분비 4344 및 28305 pg/mL를 나타냈다.
정맥내(i.v.) 투여에 의한 CT26 동족이식편 BALB/c 마우스 모델에서의 종양 부피에 대한 화합물의 효과
5-8 주의 연령 그룹 내의 건강한 자성 BALB/c 마우스를 Research Animal Facility(RAF)로부터 구입하였다. 이들 마우스를 실험실 동물 방 내의 개별적인 통풍 케이지(individually ventilated cages: IVC)에 넣고, 세포 접종 전에 5일 이상 익숙해지게 했다. 모든 실험 활성은 무균성을 확실히 하기 위해서 생물 안전 작업대(biosafety cabinet) 내에서 수행하였다. 무균성 조건 하에, 동족 이식편 종양 모델을 BALB/c 마우스를, 26G ½" 무균 바늘을 구비한 1 ml 분배하능한 주사기를 사용하여, CT26 단일 세포 현탁액으로 접종함으로써 생성시켰다. 각각의 마우스를, 오른쪽 옆구리 부위에서 피하로, DMEM 배지 중의 100μL의 CT26 세포 현탁액으로 접종하였다. 마우스를 비히클 대조 군을 포함한 다양한 처리 군으로 종양 부피의 대체로 동일한 평균 및 동일한 편차(S.E.M.)를 갖는 세포 접종 후 상이한 그룹으로 무작위로 나눴다.
종양이 감지될 수 있게 되는 때에, 종양 크기를 버니어 캘리퍼로 측정하였다. 종양 부피(T. V.)를 이하 식을 이용함으로써 계산하였다:
종양 부피(mm 3 ) =(L ×W2)/2
여기에서, L-종양의 길이, W-종양의 폭이다.
마우스를, 종양 부피를 기반으로 하여, 종양 세포 접종후 처리 1일 째에 대략 동일한 평균 및 동일한 편차를 갖는 요망되는 수의 군으로 선택하고 무작위로 나눴다. 모든 연구 군을 5 mL/kg의 투여량 부피로 측면 꼬리 정맥을 통해서 1일, 4일 및 8일 투여 스케줄에 정맥내 경로를 통해서 처리하였다.
종양 크기를 주 2회 버니어 캘리퍼로 측정하였고, 마우스의 체중을 매일 기록하였다.
종양 성장 억제 백분율(% TGI)을 하기 식을 이용하여 계산하였다:
% TGI = [1-(Tf - Ti)/(Cf - Ci)] ×100
여기에서, Tf 및 Ti는 최종 및 초기 시험 종양 부피이고, Cf 및 Ci는 각각 최종 및 초기 대조 평균 종양 부피이다.
종양 퇴행 백분율(% TR)을 하기 식을 이용하여 계산하였다.
% TR = [(초기 T.V. - 최종 T.V.) /(초기 T.V.)] × 100
여기에서, T.V. = 종양 부피
모든 동물은, 화합물 1, 2, 및 3이 각각 0.75mpk, 0.375mpk 및 1.5mpk로 투여되는 때에, CT-26 이소성(ectopic) 동종 이식체 BALB/c 마우스 모델에서 21일째에 >80% 종양 퇴행을 나타냈다.

Claims (32)

  1. 화학식(I)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00113

    상기 식에서,
    G1은 독립적으로 고리 A 또는
    Figure pct00114
    로부터 선택되고;
    G2는 -CH=CH-이고;
    고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    고리 B는 방향족 카르보사이클릭 고리이고;
    고리 C는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
    R1은 -CON(R3)2이고;
    R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    o는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    '알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  2. 화학식(Ia)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00115

    여기에서,
    R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
    고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    '알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  3. 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00116

    여기에서,
    R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
    고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
    '알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  4. 청구항 1, 청구항2 및 청구항 3에 있어서,
    고리 A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그.
  5. 청구항 1 및 청구항 2에 있어서,
    고리 A가 하기 기인, 화학식(I), 화학식(Ia)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    Figure pct00117
    .
  6. 청구항 1, 청구항2 및 청구항 3에 있어서,
    R2가 에틸인, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그.
  7. 청구항 1 및 청구항 2에 있어서,
    n이 0인, 화학식(I), 화학식(Ia)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그.
  8. 청구항 1 및 청구항 2에 있어서,
    R2가 C1-C6 알킬이고; n이 0, 1, 또는 2이고; 고리 A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그.
  9. 청구항 1 내지 청구항 8에 있어서,
    화합물이 이하 화합물로부터 선택되는, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    (E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 1);
    (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 2);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3);
    (E)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4);
    (E)-8-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 5);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 7);
    (E)-8-(아제티딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 8);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 9);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페라진-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 10);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 14);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 15);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(모르폴리노메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16);
    (E)-15-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 18);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1H-이미다졸-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 19);
    (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 20);
    (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-31-메틸-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 21);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22);
    (E)-8-(4-아미노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 23);
    (S,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 24);
    (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피페리딘-4-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 25);
    (E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 26);
    (E)-8-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 27);
    (R,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 28);
    (E)-8-(4-시아노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 29);
    (E)-8-(아제티딘-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 30);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 31);
    (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-카르복실산(화합물 32);
    (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 33);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸아제티딘-3-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 34);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 35); 및
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피리딘-2-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 36).
  10. 청구항 1 내지 청구항 8에 있어서,
    화합물이 이하 화합물로부터 선택되는, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 이의 호변체 형태, 이의 입체이성질체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 수화물, 이의 용매화물, 또는 이의 프로드러그:
    (E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 1);
    (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 2);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3);
    (E)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4);
    (E)-8-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 5) ;
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 9);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(모르폴리노메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16);
    (E)-15-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1H-이미다졸-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 19) ;
    (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 20);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22);
    (E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 26);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 35); 및
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피리딘-2-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 36).
  11. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00118

    상기 식에서,
    G1은 독립적으로 고리 A 또는
    Figure pct00119
    로부터 선택되고;
    G2는 -CH=CH-이고;
    고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    고리 B는 방향족 카르보사이클릭 고리이고;
    고리 C는 임의로 치환된 5원 헤테로아릴이고;
    R1은 -CON(R3)2이고;
    R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 독립적으로 수소, 및 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    o는 1이고;
    p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    '알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  12. 화학식(Ia)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00120

    여기에서,
    R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
    고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
    n은 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
    '알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  13. 화학식(Ib)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00121

    여기에서,
    R2는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 및 임의로 치환된 C3-C5 모노사이클릭 사이클로알킬로부터 선택되고;
    고리 A는 독립적으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    m은 0, 또는 1로부터 선택되고;
    '알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '카르보사이클' 또는 '사이클로알킬'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 할로겐, 알킬, 퍼할로알킬, -N(R4)2, 및 -OR4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로사이클' 또는 '헤테로사이클릴'이 치환되는 경우에, 그것은 독립적으로 옥소(=O), 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -OR4, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)R4a, -SO2R4a, -SO2NH2, -C(=O)N(H)R4, -C(=O)N(알킬)R4, -N(H)C(=O)R4a, -N(H)R4, 및 -N(알킬)R4로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    '헤테로아릴' 기가 치환되는 경우에, 그것은 할로겐, 시아노, 알킬, 퍼할로알킬, -O-알킬, -O-퍼할로알킬, -N(알킬)알킬, -N(H)R4, -SO2-알킬, -N(알킬)C(=O)알킬, -N(H)C(=O)알킬, -C(=O)N(알킬)알킬, -C(=O)N(H)알킬, -C(=O)NH2, -SO2N(알킬)알킬, -SO2N(H)알킬, -SO2NH2, -C(=O)OH, -OP(O)(OR4)2, -P(O)(OR4)2, 및 -P(O)(OR4)R4a로부터 선택된 1 내지 4 개의 치환체로 치환되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 알킬, 및 사이클로알킬로부터 선택된다.
  14. 청구항 11, 청구항 12 및 청구항 13에 있어서,
    고리 A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 청구항 11 및 청구항 12에 있어서,
    고리 A가 하기 기인, 화학식(I), 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct00122
    .
  16. 청구항 11, 청구항12 및 청구항 13에 있어서,
    R2가 에틸인, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 청구항 11 및 청구항 12에 있어서,
    n이 0인, 화학식(I), 화학식(Ia)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  18. 청구항 11 및 청구항 12에 있어서,
    R2가 C1-C6 알킬이고; n이 0, 1, 또는 2이고; 고리 A가 임의로 치환된 헤테로사이클릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴인, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  19. 청구항 11 내지 청구항 18에 있어서,
    화합물이 이하 화합물로부터 선택되는, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 1);
    (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 2);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3);
    (E)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4);
    (E)-8-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 5);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 7);
    (E)-8-(아제티딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 8);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 9);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페라진-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 10);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 14);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 15);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(모르폴리노메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16);
    (E)-15-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 18);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1H-이미다졸-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 19);
    (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 20);
    (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-31-메틸-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 21);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22);
    (E)-8-(4-아미노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 23);
    (S,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 24);
    (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피페리딘-4-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 25);
    (E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 26);
    (E)-8-(3-아미노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 27);
    (R,E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-일 디하이드로겐 포스페이트(화합물 28);
    (E)-8-(4-시아노피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 29);
    (E)-8-(아제티딘-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 30);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 31);
    (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피롤리딘-3-카르복실산(화합물 32);
    (E)-1-(4,12-디카르바모일-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-8-일)피페리딘-4-카르복실산(화합물 33);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸아제티딘-3-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 34);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 35); 및
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피리딘-2-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 36).
  20. 청구항 11 내지 청구항 18에 있어서,
    화합물이 이하 화합물로부터 선택되는, 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    (E)-8-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 1);
    (E)-8-(3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 2);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 3);
    (E)-8-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 4);
    (E)-8-((2S,6R)-2,6-디메틸모르폴리노)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 5);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 6);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1-메틸피페리딘-4-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 9);
    (S,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 11);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 12);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(2-모르폴리노에틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 13);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(모르폴리노메틸)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 16);
    (E)-15-(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-1-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-모르폴리노-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 17);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(1H-이미다졸-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 19) ;
    (33R,35R,E)-12,62-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-11H,61H-2,5-디옥사-1,6(7,1)-디벤조[d]이미다졸라-3(3,5)-피롤리디나사이클로데카판-8-엔-15,65-디카르복스아미드(화합물 20);
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 22);
    (E)-8-(3-시아노피롤리딘-1-일)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 26);
    (R,E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(3-메톡시피롤리딘-1-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 35); 및
    (E)-1,15-비스(1-에틸-3-메틸-1H-피라졸-5-카르복스아미도)-8-(피리딘-2-일)-8,9,16,19-테트라하이드로-7H-6,10-디옥사-2,14,15a,19a-테트라아자사이클로펜타데카[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']디인덴-4,12-디카르복스아미드(화합물 36).
  21. 청구항 1 내지 청구항 20의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 청구항 1 내지 청구항 20의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  23. 치료 유효량의 청구항 1 내지 청구항 20의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하여, 대상체에서 STING의 활성화가 유익한 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  24. 청구항 23에 있어서,
    질환 또는 장애가 암 또는 감염성 질환인 방법.
  25. 청구항 23에 있어서,
    질환 또는 장애가 암, 예컨대, 고형 종양, 백혈병 및 림프종인 방법.
  26. 청구항 23에 있어서,
    질환 또는 장애가 감염성 질환, 예컨대, 바이러스 감염증 또는 박테리아 감염증인 방법.
  27. 청구항 25에 있어서,
    질환 또는 장애가 뇌암(brain cancer), 신장암(renal cancer), 고환암(testicular cancer), 요도의 암(cancer of urethra), 직장암, 나팔관의 암(cancer of fallopian tubes), 음경암(penile cancer), 질암(vaginal cancer), 위암(stomach cancer), 피부암(skin cancer), 간암(liver cancer), 위장관 간질성 종양(gastrointestinal stromal tumor), 요로 상피암(urothelial cancer), 갑상선암(thyroid cancer), 부갑상선암(parathyroid gland cancer), 부신 암종(adrenal cancer), 골암(bone cancer), 구강암(oral cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁암(uterine cancer), 두경부 편평세포 암종(head and neck sqamous cell carcinoma), 자궁 내막암(endometrial cancer), 담낭암(gall bladder cancer), 신장암(renal cancer), 방광암(bladder cancer), 구인두암(orophyrangeal cancer), 림프절 암(lymph node cancer), 교아종(glioblastoma), 성상세포종(astrocytoma), 연조직의 다형교아종(glioblastoma multiforme) 또는 육종(sarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 혈관종(hemangioma), 기형종(teratoma), 지방종(lipoma), 점액종(myxoma), 섬유종(fibroma), 횡문근종(rhabdomyoma), 기형종(teratoma), 담관암종(cholangiocarcinoma), 골수종(myeloma), 유윙 육종(Ewing's sarcoma), 골수종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종(non-Hodgkin's lymphoma), 소포 림프종(follicular lymphoma), 맨틀세포 림프종(mantle cell lymphoma), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 림프모구성 T-세포 림프종(lymphoblastic T-cell lymphoma), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma), 피부 T 세포(cutaneous T cell lymphoma), CNS 림프종(CNS lymphoma), 소림프구 림프종(small lymphocytic lymphoma), 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 광범위 큰 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma), 역형성 큰세포 림프종(naplastic large cell lymphoma), 원발명 종 격동 림프종(primary mediastinal lymphoma), 균상 식육종(mycosis fungoides), 비균열성 소세포 림프종(small non-cleaved cell lymphoma), 림프모구성(lymphoblastic lymphoma), 면역아세포 림프종(immunoblastic lymphoma), 원발성 삼출액 림프종(primary effusion lymphoma) 및 HIV 관련(또는 AIDS 관련) 림프종, 림프모구성 T 세포 백혈병(lymphoblastic T cell leukemia), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 급성 림프구성 T 세포 백혈병(acute Lymphoblastic T cell leukemia), 급성 골수모구 백혈병(acute myelobastic leukemia), 털세포 백혈병(hairy-cell leukemia), 만성 중성호성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia), 맨틀세포 백혈병(mantle cell leukemia), 급성 거대핵세포 백혈병(acute megakaryocytic leukemia), 다발성 골수종(multiple myeloma), 거대모구 백혈병(megakaryoblastic leukemia), 적백혈병(erythroleukemia), 형질세포종(plasmacytoma), 전골수구 백혈병(promyelocytic leukemia), 만성 골수단핵구 백혈병(chronic myelomonocytic leukemia), 골수 형성이상 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수 섬유증(myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia), 진성 다혈구증(polycythemia vera), 혈소판혈증(thrombocythemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 전림프구 백혈병(prolymphocytic leukemia), 털세포 백혈병(hairy cell leukemia), 발텐스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 캐슬만병(Castleman's disease), 만성 중성호성 백혈병(chronic neutrophilic leukemia), 면역아세포 대세포 백혈병(immunoblastic large cell leukemia), 형질세포종으로부터 선택되는 방법.
  28. 청구항 26에 있어서,
    질환 또는 장애가 HIV, HPV, HCV, HBV, 알파바이러스(alphavirus), 로타바이러스(rotavirus) 또는 인플루엔자 감염증으로부터 선택되는 방법.
  29. 청구항 27 및 청구항 28에 있어서,
    하나 이상의 추가의 치료요법을 추가로 포함하는 방법.
  30. 청구항 29에 있어서,
    추가의 치료요법이 화학요법, 면역요법 또는 방사선요법으로부터 선택되는 방법.
  31. 백신 보조제로서 사용하기 위한 청구항 1 내지 청구항 20의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  32. 청구항 1 내지 청구항 20의 화학식(I), 화학식(Ia), 화학식(Ib)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 항원 또는 항원 조성물을 포함하는 조성물.
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