KR20220077140A - 프로스타글란딘 e2(pge2) ep4 수용체 길항제 - Google Patents

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안-로르 블라요
이스멧 도렌지
가일 옴메트
밥티스트 망토
스타니슬라스 메이어
스테판 섄
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 제공된 화합물은 프로스타글란딘 E2(PGE2) EP4 수용체 길항제로서 작용할 수 있으며, 이는 그들이 요법, 특히 암, 신생혈관성 안 질환, 염증성 통증, 또는 염증성 질환, 예를 들어, 다발성 경화증, 류마티스 관절염 또는 자궁내막증의 치료 또는 예방에 사용하기에 매우 유리하도록 한다.
화학식 I

Description

프로스타글란딘 E2(PGE2) EP4 수용체 길항제
본 발명은 화학식 I의 신규 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본원에 제공된 화합물은 프로스타글란딘 E2(PGE2) EP4 수용체 길항제로서 작용할 수 있으며, 이는 요법, 특히 암(cancer), 신생혈관성 안 질환(neovascular eye disease), 염증성 통증(inflammatory pain), 또는 염증성 질환(inflammatory disease), 예를 들어, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis) 또는 자궁내막증(endometriosis)의 치료 또는 예방에 사용하기에 매우 유리하도록 한다.
프로스타글란딘 E2(PGE2)는 염증의 주요 중재자로 기재된 에이코사노이드이며, 맥락에 따라 전염증성 및 항염증성 효과를 나타낸다. 동물 종 및 인간에서 가장 널리 생산되는 프로스타노이드인 이 생물활성 지질은 사이클로옥시게나제, COX-1 또는 COX-2, 및 특정 프로스타노이드 신타제, cPGES-1, m-PGES-1 및 m-PGES-2에 의해 아라키돈산으로부터 합성된다. PGE2는 통증, 발열, 염증, 혈관 긴장 조절, 점막 무결성, 뼈 치유, 신장 기능, 혈관신생 및 종양 성장을 포함하는 다양한 생리학적 효과에 관여한다. PGE2의 신호전달은 4개의 G-단백질 결합 수용체(GPCR): EP1, EP2, EP3 및 EP4에 의해 매개된다. EP4 수용체는 GαS 단백질에 1차적으로 결합하고 PGE2 활성화시 세포내 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 수준을 증가시킨다( 참조: Konya V. et al. Pharmacology & Therapeutics, 2013, 485; Yokoyama U. et al., Pharmacological reviews, 2013, 1010). 또한, EP4 수용체는 Gαi 단백질 또는 β-아레스틴이 관여하는 다른 경로를 통해 신호를 보낼 수 있다.
PGE2 신호전달을 방해함으로써 자가면역에서 암까지의 광범위한 범위의 질환에서 면역의 패턴을 조절하기 위한 도구가 제공된다(참조: Kalinski P., The Journal of Immunology, 2012, 21). 실제로, 종양 미세환경에서 지속적인 수준의 PGE2는 다양한 범위의 면역 세포에 걸친 면역 억제를 촉진하여 후속적 암 면역 회피로 이어진다. 특히, 이 면역 억제는 Th1에서 Th2 면역 반응으로의 이동, 항원 제시 세포 침윤 및 기능의 변화, CD8+ T 세포 및 자연 살해 세포의 손상된 세포독성 활성, 및 골수 유래 억제 세포(MDSC) 및 조절 T 세포(Treg)를 포함하는 면역 억제 세포의 증강을 통해 작동한다. COX-2 발현의 증가와 생성되는 PGE2 수준의 상승은 많은 암에서 발견되며 종양 발생 및 진행과 관련이 있다(참조: O'Callaghan G. et al., British Journal of Pharmacology, 2015, 5239). 특히, COX-2 과발현은 유방암의 진행 및 전이를 촉진하는 것으로 보고되었다(참조: Majumder M. et al., Cancer science, 2014, 1142). 숙주 조직에 의해 생산된 PGE2는 또한 B16 흑색종 성장, 혈관신생 및 뼈 및 연조직으로의 전이에 중요한 것으로 나타났다(참조: Inada M. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2015, 29781). 대안적으로, PGE2/EP4 신호전달 경로의 중요한 역할은 인간 결장직장암 세포에서 옥살리플라틴 내성을 촉진하는데 강조되었다(참조: Huang H. et al., Scientific Reports, 2019, 4954). PGE2는 종양 침윤성 골수 세포에서 PD-L1 발현의 조절에 관여하는 것으로 나타났고, 따라서 면역계로부터의 종양 회피를 중재한다(참조: Prima et al., Proceedings of the National Academy of Science, 2017, 1117).
이전 연구는 PGE2의 면역 억제 효과를 중재하는데 EP4 수용체의 중요한 역할을 지원한다. 선택적 EP4 길항작용은 이전에 폐 및 유방암 전이를 예방하는 것으로 나타났다(참조: Yang L., Cancer research, 2006, 9665; Ma X. et al., Cancer Research, 2006, 2923). 연조직에서 전이성 종양 성장 및 혈관화는 B16 흑색종 모델에서 EP4 수용체 길항제에 의해 무효화되었다(참조: Inada M. et al., The Journal of Biological Chemistry, 2015, 29781). EP4 수용체 길항제는 또한 유방암 모델에서 종양 성장, 림프관 신생 및 림프절과 폐로의 전이를 비활성화시키는 것으로 나타났다(참조: Majumder M. et al., Cancer science, 2014, 1142). EP4 차단은 종양 매개 NK 세포의 면역 억제를 방지할 뿐만 아니라 골수 유래 억제 세포 및 종양 관련 대식세포에 의해 생성된 면역 관용을 감소시키는 것으로 나타났다(참조: Ma X. et al., Oncoimmunology, 2013, e22647; Albu D. et al., Oncoimmunology, 2017, e1338239). EP4 길항제와 면역 체크포인트 억제제의 성공적인 병용 요법이 보고되었다(참조: Bao X. et al., Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2015, 350). 특히, EP4 수용체의 동시 차단 및 항-PD-1 항체의 사용은 효과적인 항종양 반응을 제공한다.
EP4 수용체의 다양한 길항제가 문헌(상기 언급된 바와 같음)에 이미 보고되어 있지만, 특히 암 및 다른 EP4 관련 병리학의 치료를 위해 신규 및/또는 개선된 EP4 수용체 길항제가 여전히 지속적으로 요구되고 있다.
본 발명은 이러한 요구를 해결하고 신규하고 매우 강력한 EP4 수용체 길항제를 제공하는 문제점을 해결한다. 특히, 놀랍게도, 본원에 제공된 화합물은 강력한 EP4 길항 활성을 가지며, 더욱이 상당한 종양 성장 억제 및 이종 이식 마우스 모델의 경우(실시예 섹션에서 추가로 기재됨) 높은 비율로 달성되는 완전한 종양 퇴화에 의해 반영된 바와 같이 암에 대한 탁월한 치료 효능을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I에서, 그룹 A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬이거나; 그룹 A1 및 A2는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹 또는 상기 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R1로 치환된다. 상기한 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹(A1, A2, 및 A1 및 A2를 동반하는 탄소 원자로부터 형성됨)은 또한 본원에서 "환 A"로 지칭된다.
본 발명의 맥락에서, 놀랍게도, A1 및 A2로서의 2개의 알킬 그룹(특히 2개의 메틸 그룹)의 존재, 또는 A1 및 A2로부터 형성된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹(환 A)의 존재가 프로스타글란딘 E2(PGE2) EP4 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 길항 활성에 대해 매우 유리하다는 것이 밝혀졌다.
환 B는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
환 D는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이다.
L은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위(unit)는 각각 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-,-N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)-, -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-, 카르보사이클릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 임의로 대체되고, 여기서 상기 카르보사이클릴렌 및 상기 헤테로사이클릴렌은 각각 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 임의로 치환된다.
m은 0 내지 4의 정수이다.
p는 0 내지 4의 정수이다.
각각의 R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 독립적으로 선택된다.
R2는 수소, C1-5 알킬, 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
X는 C(R3a)(R3b) 또는 N(R3c)이다. 따라서, X는 치환체 R3a 및 R3b를 동반하는 탄소 원자이거나, X는 치환체 R3c를 동반하는 질소 원자이다.
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R31로 임의로 치환되거나; R3a는 선형 C2-4 알킬렌 및 선형 C2-4 알케닐렌으로부터 선택된 2가 그룹이고, 여기서 상기 2가 그룹은 하나의 말단(end)을 통해 R3b를 동반하는 탄소원자에 부착되고 다른 말단을 통해 그룹 X를 동반하는 환 원자에 인접한 환 B의 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌은 하나 이상의 그룹 R31로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중의 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-5 알킬)-에 의해 임의로 대체되고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다.
R3c는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다.
각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 및 -SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다.
각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 및 -LA-RA로부터 선택된다.
R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, 수소, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환된다.
각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-6 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 및 -L1-R61로부터 선택된다.
L1은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
R61은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 그룹 R62로 치환된다.
각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
각각의 LA는 독립적으로 공유 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌 및 C2-5 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 RA는 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 실체 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 염증성 통증, 염증성 질환 또는 신생혈관성 안 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 실체 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 특히 암, 염증성 통증, 염증성 질환 또는 신생혈관성 안 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 암, 염증성 통증, 염증성 질환 또는 신생혈관성 안 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 염증성 통증, 염증성 질환 또는 신생혈관성 안 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 전술한 실체 중 어느 하나를 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(또는 약제학적 조성물)의 치료적 유효량이 본 방법에 따라 투여됨을 이해할 것이다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(또는 상응하는 약제학적 조성물)으로 치료 또는 예방되는 질환/장애는 특히 암, 염증성 통증, 염증성 질환 또는 신생혈관성 안 질환을 포함한다. 본 발명에 따라 치료되거나 예방되는 질환/장애가 암인 것이 특히 바람직하다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 암은 고형암(solid cancer) 또는 혈액암(hematological cancer)일 수 있고, 바람직하게는 폐암(lung cancer)(예: 소세포 폐암(small cell lung cancer) 또는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer); 특히 비소세포 폐암), 신장 암종(renal carcinoma), 위장암(gastro-intestinal cancer), 위암(stomach cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 항문암(anal cancer), 비뇨생식기암(genitourinary cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(liver cancer)(예: 간세포 암종(hepatocellular carcinoma)), 췌장암(pancreatic cancer)(예: 췌장 선암(pancreatic adenocarcinoma) 또는 췌관 선암(pancreatic ductal adenocarcinoma)), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 전립선암(prostate cancer)(예: 호르몬 저항성 전립선암(hormone-refractory prostate cancer)), 고환암(testicular cancer), 담도암(biliary tract cancer), 간담도암(hepatobiliary cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 뇌암(brain cancer)(예: 신경교모세포종(glioblastoma)), 유방암(breast cancer)(예: 삼중 음성 유방암(triple-negative breast cancer), 특히 COX-2 발현 삼중 음성 유방암 포함), 두부 및/또는 경부암(head and/or neck cancer)(예: 두경부 편평 세포 암종(head and neck squamous cell carcinoma)), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포 암종(Merkel-cell carcinoma), 표피양암(epidermoid cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma)(예: 구강 편평 세포 암종), 골암(bone cancer)(또는 골육종(osteosarcoma)), 섬유육종(fibrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 식도암(esophageal cancer), 후두암(laryngeal cancer), 구강암(mouth cancer), 흉선종(thymoma), 신경내분비암(neuroendocrine cancer), 혈액암(hematological cancer), 백혈병(leukemia)(예: 급성 림프아구성 백혈병(acute lymphoblastic leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia), 또는 만성 골수성 백혈병(chronic myeloid leukemia); 특히 급성 골수성 백혈병), 림프종(lymphoma)(예: 호지킨 림프종(Hodgkin lymphoma) 또는 비호지킨 림프종(non-Hodgkin lymphoma)) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택된다. 또한, 치료 또는 예방되는 암(전술된 특정 유형의 암 중 어느 하나를 포함함)은 또한 전이성 암(metastatic cancer)일 수 있다.
상기 설명된 바와 같이, 본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 암은 혈액암일 수 있다. 그 경우에, 혈액암은 바람직하게는 다음으로부터 선택된다: 예를 들어, 호지킨 림프종의 결절성 경화성 하위유형(nodular sclerosing subtype of Hodgkin's lymphoma), 호지킨 림프종의 혼합 세포성 하위유형(mixed-cellularity subtype of Hodgkin's lymphoma), 호지킨 림프종의 림프구 풍부 하위유형(lymphocyte-rich subtype of Hodgkin's lymphoma) 또는 호지킨 림프종의 림프구 고갈 하위유형(lymphocyte-depleted subtype of Hodgkin's lymphoma)을 포함하는 호지킨 핌프종; 예를 들어, 여포성 비호지킨 림프종(follicular non-Hodgkin's lymphoma), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma), 또는 미만성 비호지킨 림프종(diffuse non-Hodgkin's lymphoma)(예: 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) 또는 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma))을 포함하는 비호지킨 림프종; 결절성 림프구 우세 호지킨 림프종(nodular lymphocyte predominant Hodgkin's lymphoma); 균상 식육종(mycosis fungoides), 세자리병(Sezary's disease), T-영역 림프종(T-zone lymphoma), 림프상피양 림프종(lymphoepithelioid lymphoma)(예: 레너트 림프종(Lennert’s lymphoma)) 또는 말초 T 세포 림프종(peripheral T cell lymphoma)을 포함하는 말초/피부 T 세포 림프종(peripheral/cutaneous T cell lymphoma); 림프육종(lymphosarcoma); 발덴스트롬의 거대글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinaemia), 알파 중쇄 질환(alpha heavy chain disease), 감마 중쇄 질환(gamma heavy chain disease)(예: 프랭클린병(Franklin's disease)) 또는 면역 증식성 소장 질환(immunoproliferative small intestinal disease)(예: 지중해 질환(Mediterranean disease))을 포함하는 악성 면역 증식성 장애(malignant immunoproliferative disorder); 칼러병(Kahler's disease) 또는 골수종증(myelomatosis))을 포함하는 다발성 골수종; 형질 세포 백혈병(plasm cell leukemia); 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 아급성 림프성 백혈병(subacute lymphocytic leukemia), 전림프성 백혈병(prolymphocytic leukemia), 모세포 백혈병(hairy-cell leukemia)(예: 백혈병성 망상내피증(leukemic reticuloendotheliosis)) 또는 성인 T 세포 백혈병(adult T cell leukemia)을 포함한 림프성 백혈병; 예를 들어, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 아급성 골수성 백혈병(subacute myeloid leukemia), 골수성 육종(myeloid sarcoma)(예: 클로로종(chloroma) 또는 과립구 육종(granulocytic sarcoma)), 급성 전골수구성 백혈병(acute promyelocytic leukemia) 또는 급성 골수단구성 백혈병(acute myelomonocytic leukemia)을 포함하는 골수성 백혈병; 예를 들어, 진성 적혈구 증가증(polycythaemia vera), 본태성 혈소판증가증(essential thrombocythemia) 또는 특발성 골수섬유증(idiopathic myelofibrosis)을 포함한 골수증식성 신생물 장애(myeloproliferative neoplastic disorder); 단핵구 백혈병(monocytic leukemia); 예를 들어, 급성 홍반성 골수증(acute erythraemic myelosis) 또는 디 굴리엘모병(Di Guglielmo's disease)을 포함하는 급성 적혈구혈증(acute erythraemia) 또는 적혈구백혈병(erythroleukemia); 예를 들어, 하일마이어-쇠너병(Heilmeyer-Schoner disease)을 포함하는 만성 적혈병(chronic erythraemia); 급성 거핵모구성 백혈병(acute megakaryoblastic leukemia); 비만 세포 백혈병(mast cell leukemia); 급성 범골수증(acute panmyelosis); 급성 골수섬유증(acute myelofibrosis); 및 레테러-시웨병(Letterer-Siwe disease).
본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 염증성 통증은 급성 염증성 통증 또는 만성 염증성 통증일 수 있으며, 특히 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)과 관련된 염증성 통증, 또는 염증성 수술 후 통증(inflammatory post-operative pain)일 수 있다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 염증성 질환은 급성 염증성 질환 또는 만성 염증성 질환일 수 있으며, 바람직하게는 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 자궁내막증 및 골관절염으로부터 선택된다.
본 발명에 따라 치료 또는 예방되는 신생혈관성 안 질환은 바람직하게는 신생 혈관 퇴행성 황반증(neovascular degenerative maculopathy)(또는 "습성" 황반 변성증("wet" macular degeneration)), 증식성 당뇨병성 망막증(proliferative diabetic retinopathy), 신생혈관 녹내장(neovascular glaucoma) 및 미숙아의 망막증(retinopathy of prematurity)으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 연구에서 프로스타글란딘 E2 수용체 서브타입 4(EP4)의 길항제로서, 특히 EP4 수용체를 길항하기 위한 연구 도구 화합물로서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 EP4 수용체 길항제로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 시험관내 용도(in vitro use), 특히 EP4 수용체 길항제로서 작용하는 연구 도구 화합물로서의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 시험관내 용도를 지칭한다. 본 발명은 또한 EP4 수용체를 길항하는 방법, 특히 시험관내 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 적용을 포함하는, 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 EP4 수용체를 길항하는 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 시험 샘플(예: 생물학적 샘플) 또는 시험 동물(즉, 비인간 시험 동물)에 적용하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 샘플(예: 생물학적 샘플)에서 EP4 수용체를 길항하는 방법, 특히 시험관내 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 상기 샘플에 적용하는 단계를 포함하는, 방법을 지칭킨다. 본 발명은 추가로 EP4 수용체를 길항하는 방법으로서, 상기 방법이 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 시험 샘플(예: 생물학적 샘플) 또는 시험 동물(즉, 비인간 시험 동물)과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 용어 "샘플", "시험 샘플" 및 "생물학적 샘플"은 세포, 세포 배양물, 또는 세포 또는 준세포 추출물; 동물(예: 인간)로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 또는 혈액, 혈청, 혈장, 타액, 소변, 대변, 또는 임의의 다른 체액 또는 이들의 추출물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "시험관내"는 본 특정 맥락에서 "살아있는 인간 또는 동물 신체 외부"라는 의미로 사용되며, 이는 특히 세포, 세포 또는 준세포 추출물 및/또는, 예를 들어, 플라스크, 시험관, 페트리 접시, 미세역가 플레이트 등에 제공될 수 있는 수용액 또는 배양 배지와 같은 인공 환경에서의 생물학적 분자로 수행되는 실험을 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 하기에 더욱 상세히 기재될 것이다:
화학식 I
Figure pct00002
화학식 I에서, 그룹 A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이거나; 그룹 A1 및 A2는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹 또는 상기 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 그룹 R1로 치환된다. 전술한 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹(A1, A2, 및 A1 및 A2를 동반하는 탄소 원자로부터 형성됨)은 또한 본원에서 "환 A"로서 지칭된다. A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬(예: 메틸)인 것이 바람직하다.
본 발명의 맥락에서, 놀랍게도, A1 및 A2로서의 2개의 알킬 그룹(특히 2개의 메틸 그룹)의 존재, 또는 A1 및 A2로부터 형성된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹(환 A)의 존재가 프로스타글란딘 E2(PGE2) EP4 수용체에 대한 화학식 I의 화합물의 길항 활성에 대해 매우 유리하다는 것이 밝혀졌다.
바람직하게는, A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬이다. 보다 바람직하게는, A1 및 A2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 더욱 더 바람직하게는, A1 및 A2는 각각 메틸이다.
상기 기재된 바와 같이, 그룹 A1 및 A2는 또한 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성할 수 있고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹 또는 상기 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 그룹 R1로 치환된다. 이 경우에, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다:
[화학식 Ia]
Figure pct00003
상기 화학식 Ia에서,
환 A는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이고, 여기서 n은 0 내지 4의 정수이고, 화학식 Ia의 추가의 그룹/변수(특히, 환 B, 환 D, R1, R2, R4, R5, R6, X, L, m 및 p 포함)는 화학식 I과 관련하여 기재되고 정의된 바와 같이 동일한 바람직한 의미를 포함하는 동일한 의미를 갖는다.
화학식 Ia에 또한 묘사된 바와 같이, 모이어티(moiety) -CO-N(R2)-X-B[(-R4)m]-R5 및 모이어티 -L-D[(-R6)p]가 모두 환 A의 동일한 환 탄소 원자에 부착되어 있고, 따라서 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 화학식 Ia에 묘사된 바와 같이, 환 A의 하기 설명은 또한 화학식 I의 A1 및 A2 (및 그들이 부착되어 있는 탄소 원자)로부터 형성되는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹에 적용되는 것으로 이해될 것이며, 여기서 상기 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R1로 치환된다.
환 A는 바람직하게는 포화된다. 따라서, 환 A는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌인 것이 바람직하다. 상기 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 보다 바람직하게는, A는 모노사이클릭 사이클로알킬렌 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, A는 모노사이클릭 C3-9 사이클로알킬렌 또는 모노사이클릭 4 내지 9원 헤테로사이클로알킬렌이다.
환 A의 바람직한 예는 특히 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 테트라하이드로푸라닐렌(예: 테트라하이드로푸란-2,2-디일 또는 테트라하이드로푸란-3,3-디일), 테트라하이드로티오페닐렌(예: 테트라하이드로티오펜-2,2-디일 또는 테트라하이드로티오펜-3,3-디일), 테트라하이드로피라닐렌(예: 테트라하이드로피란-2,2-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 또는 테트라하이드로피란-4,4-디일) 또는 티아닐렌(예: 티안-2,2-디일, 티안-3,3-디일, 또는 티안-4,4-디일)을 포함한다. 환 A는 테트라하이드로푸라닐렌(바람직하게는 테트라하이드로푸란-3,3-디일), 테트라하이드로피라닐렌(바람직하게는 테트라하이드로피란-4,4-디일), 사이클로프로필렌(즉, 사이클로프로판-1,1-디일), 사이클로부틸렌(즉, 사이클로부탄-1,1-디일), 사이클로펜틸렌(즉, 사이클로펜탄-1,1-디일) 또는 사이클로헥실렌(즉, 사이클로헥산-1,1-디일)인 것이 특히 바람직하고, 환 A가 사이클로프로필렌(즉, 사이클로프로판-1,1-디일)인 것이 더욱 더 바람직하다.
환 B는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다.
화학식 I에 또한 묘사된 바와 같이, 환 B는 X에 부착되어 있고 또한 그룹 R5에 부착되어 있는 2가 그룹이다.
바람직하게는, 환 B는 아릴렌, 헤테로아릴렌(예: 피리디닐렌; 특히 피리딘-2,5-디일 또는 피리딘-3,6-디일을 포함함), 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 환 B는 아릴렌 또는 사이클로알킬렌이다. 보다 더 바람직하게, 환 B는 페닐렌 또는 C3-9 사이클로알킬렌(예: 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 사이클로헵틸렌, 스피로[3.3]헵틸렌(예: 스피로[3.3]헵트-2,6-디일), 또는 비사이클로[1.1.1]페닐렌)이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌(특히, 펜-1,4-디일) 또는 사이클로헥실렌(특히, 사이클로헥산-1,4-디일)이다. 더욱 더 바람직하게, 환 B는 페닐렌(예: 펜-1,4-디일, 펜-1,3-디일, 또는 펜-1,2-디일)이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 펜-1,4-디일이다.
환 D는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이다. 바람직하게는, 환 D는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 환 D는 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴, 모노사이클릭 사이클로알킬, 및 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 환 D는 페닐, 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일), 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일) 및 사이클로헥실로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 환 D는 페닐 또는 피리디닐이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 D는 페닐이다.
L은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함되는 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-,-NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)-, -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-, 카르보사이클릴렌 및 헤테로사이클릴렌으로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고, 여기서 상기 카르보사이클릴렌 및 상기 헤테로사이클릴렌은 각각 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 -LA-RA로 치환된다.
상기 C1-6 알킬렌에 포함되는 최대 하나의 -CH2- 단위는 임의로 카르보사이클릴렌(예: 사이클로알킬렌 또는 아릴렌) 또는 헤테로사이클릴렌(예: 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌)에 의해, 바람직하게는 헤테로사이클릴렌에 의해, 보다 바람직하게는 헤테로사이클로알킬렌에 의해 대체되는 것이 바람직하고, 여기서 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌 (또는 상기 헤테로사이클로알킬렌)은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 상기 카르보사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴렌 (또는 상기 헤테로사이클로알킬렌)은 바람직하게는 1,3-배향으로(예: 실시예 134 또는 실시예 138의 화합물에서와 같이) 부착된다. 상응하는 바람직한 예는 특히 피롤리딘-1,3-디일 또는 피페리딘-1,3-디일을 포함한다.
바람직하게는, L은 C3-6 알킬렌(예: 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌)이고, 여기서 상기 C3-6 알킬렌에 포함되는 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해, 특히 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-(예: -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로프로필]-), -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택되는 그룹에 의해, 더욱 바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-(예: -N(-CH3)- 또는 -N(-CH2CH3)-)로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되거나; 대안적으로, L은 C2-4 알킬렌(예: 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌)이고, 여기서 상기 C2-4 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위(바람직하게는 환 A 또는 A1 및 A2를 동반하는 탄소 원자에 부착되어 있는 -CH2- 단위)는 카르보사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴렌에 의해 (바람직하게는 헤테로사이클릴렌에 의해) 대체되고, 여기서 상기 C2-4 알킬렌에 포함된 하나의 추가의 -CH2- 단위(바람직하게는 환 D에 부착되어 있는 -CH2- 단위)는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹에 의해 (바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹에 의해, 더욱 바람직하게는 그룹 -O-에 의해) 대체되고, 여기서 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착되고, 추가로 여기서 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환된다.
더욱 바람직하게는, L은 -(CH2)3-5-이고, 여기서 상기 -(CH2)3-5-에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-(예: -N(-CH2-사이클로프로필)-), -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되거나; L은 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)- 및 -N[-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 (특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터) 선택된 그룹에 의해 대체되고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환되고, 추가로 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착된다.
더욱 더 바람직하게는, L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-이고, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-CH2-에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-(예: -N(-CH2-사이클로프로필)-), -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되거나; L은 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)- 및 -N[-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 선택된 그룹(특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 더욱 바람직하게는 그룹 -O-)에 의해 대체되고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착된다. 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-는 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 -CH2- 단위 (상기 기재된 바와 같이, 임의로 대체될 수 있음)를 통해 환 D에 부착되는 것이 추가로 바람직하다.
L의 상기 기재된 일반적이고 바람직한 정의에 따라, L의 이러한 정의 중 임의의 하나에서 각각의 그룹 L은 -CH2-를 통해 또는 -O-를 통해, 더욱 더 바람직하게는 -O-를 통해 환 D에 부착된다(즉, 각각의 그룹 L은 -O-로 대체되는 -CH2- 단위를 함유하고, 그룹 L은 상기 -O-를 통해 환 D에 연결된다).
더욱 더 바람직하게는, L은 상기 그룹 -CH2-CH2-CH2-O- 중 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착되어 있는 -CH2-CH2-CH2-O-이고, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-O-에 포함된 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -N[-CO-(C1-4 알킬)]-, -N[-(C1-3 알킬렌)-사이클로프로필]-, -CH(C1-4 알킬)- 및 -C(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-4 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고, 여기서 말단(terminal) -CH2- 단위(-CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자에 대해 가장 원위에 있음)는 상기 정의된 바와 같은 그룹(예: -N(C1-4 알킬)-, 특히 -N(CH3)-)에 의해 대체되거나; L은 상기 그룹 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착되어 있는 -헤테로사이클로알킬렌-O-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 1,3-배향으로 부착된다. 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 질소 환 원자를 통해 환 A에 (또는 A1 및 A2를 동반하는 탄소 원자에) 부착되고, 탄소 환 원자를 통해 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 산소(-O-)에 부착된 모노사이클릭 4원 내지 9원 (더욱 바람직하게는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원) 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 상기 질소 환 원자 및 상기 탄소 환 원자는 하나의 탄소 환 원자에 의해 분리된다. 따라서, L은, 예를 들어, 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착되어 있는 그룹
Figure pct00004
일 수 있고, 여기서 Z는 단일 결합을 통해 연결된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 환 원자를 지칭하고, 여기서 상기 환 원자(Z) 중 1 또는 2개는 각각 독립적으로 질소, 산소, 황 및 탄소로부터 선택되고, 나머지 환 원자(Z)는, 존재하는 경우, 모두 탄소 원자이다. 특히, L은 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착되어 있는 그룹
Figure pct00005
일 수 있고, 여기서 y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서 y는 바람직하게는 2, 3 또는 4이다(헤테로사이클로알킬렌 환이 바람직하게는 총 5, 6 또는 7개의 환 원을 갖도록).
L의 상응하는 바람직한 예는 특히 -CH2-CH2-CH2-O-, -NH-CH2-CH2-O-, -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(이소프로필)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, -N(-CO-CH3)-CH2-CH2-O-, -NH-CO-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
를 포함하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다.
L의 추가의 예는 선행 단락에서 나열된 그룹 중 어느 하나를 포함하고, 여기서 말단 산소 원자(이를 통해, 이들 그룹은 환 D에 부착된다)는 메틸렌(-CH2-)에 의해 대체된다.
L의 특히 바람직한 예는 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
를 포함하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다. L의 더욱 더 바람직한 예는 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-,
Figure pct00010
또는
Figure pct00011
를 포함하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다.
L이 그룹
Figure pct00012
이면, 이 그룹은 다음 입체화학적 배열로 화학식 I의 화합물에 존재하는 것이 더욱 바람직하다:
Figure pct00013
L이 그룹
Figure pct00014
이면, 이 그룹은 다음 입체화학적 배열로 화학식 I의 화합물에 존재하는 것이 더욱 바람직하다:
Figure pct00015
화학식 I의 그룹 A1 및 A2가 각각 C1-5 알킬(예: 메틸)이면, L이
Figure pct00016
또는
Figure pct00017
인 것이 특히 바람직하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다.
n은 0 내지 4의 정수(즉, 0, 1, 2, 3 또는 4)이다. 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, n은 0이다.
m은 0 내지 4의 정수(즉, 0, 1, 2, 3 또는 4)이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, m은 0이다.
p는 0 내지 4의 정수(즉, 0, 1, 2, 3 또는 4)이다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, p는 1이다.
m은 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 환 B에 부착되어 있는 치환체 R4의 수를 나타내는 것으로 이해되어야 한다. m이 0이면, 환 B는 임의의 그룹 R4로 치환되지 않는다. 즉, R4 대신 수소로 대체된다. 또한, p는 화학식 I 또는 Ia의 화합물에서 환 D에 결합된 치환체 R6의 수를 나타낸다. p가 0이면, 환 D는 임의의 그룹 R6으로 치환되지 않는다. 즉, R6 대신 수소로 치환된다. 마찬가지로, n은 화학식 Ia의 화합물에서 환 A에 결합된 치환체 R1의 수를 나타내고; n이 0이면, 환 A는 임의의 그룹 R1으로 치환되지 않는다. 즉, R1 대신 수소로 치환된다. 또한, 치환체 R1, R4 및 R6의 최대 수는 각각의 환 그룹, 즉 각각 환 A, 환 B 및 환 D에서 이용 가능한 부착 부위의 수에 의해 제한되는 것으로 이해될 것이다.
각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 및 -LA-RA로부터 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬(예: -CH2-사이클로프로필), -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3) 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
2개의 그룹 R1로 치환된 환 A의 바람직한 예는 4,4-디플루오로-사이클로헥산-1,1-디일, 즉, 2개의 플루오로 원자(R1로서)로 파라-위치에서 치환된 사이클로헥실렌(환 A로서)이다.
R2는 수소, C1-5 알킬, 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-5 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소이다.
X는 C(R3a)(R3b) 또는 N(R3c)이다. 따라서, X는 치환체 R3a 및 R3b를 동반하는 탄소 원자이거나, X는 치환체 R3c를 동반하는 질소 원자이다. 바람직하게는, X는 C(R3a)(R3b)이다.
R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R31로 치환되거나; R3a는 선형 C2-4 알킬렌 및 선형 C2-4 알케닐렌으로부터 선택된 2가 그룹이고, 여기서 상기 2가 그룹은 하나의 말단을 통해 R3b를 동반하는 탄소 원자에 부착되고 다른 말단을 통해 그룹 X를 동반하는 환 원자(환 B의)에 부착되어 있는 환 B의 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R31로 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중의 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-5 알킬)-로 대체되고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다.
상기 표시된 바와 같이, R3a는 선형 C2-4 알킬렌(예: -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-) 및 선형 C2-4 알케닐렌(예: -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, 또는 -CH2-CH=CH-)으로부터 선택된 2가 그룹일 수 있고, 여기서 상기 2가 그룹은 하나의 말단을 통해 R3b 를 동반하는 탄소 원자에 부착되고 다른 말단을 통해 그룹 X를 동반하는 환 원자(환 B의)에 인접하는 환 B의 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌은 임의로 하나 이상의 그룹 R31로 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중의 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-5 알킬)-로 대체되고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다. 특히, R3a는 -CH2CH2- 및 -CH2CH2CH2-로부터 선택된 2가 그룹일 수 있고, 여기서 상기 2가 그룹은 하나의 말단을 통해 R3b를 동반하는 탄소 원자에 부착되고 다른 말단을 통해 그룹 X를 동반하는 환 원자(환 B의)에 인접하는 환 B의 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 2가 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R31로 치환되고, R3b는 수소, C1-5 알킬 또는 C2-5 알케닐, 특히 수소일 수 있다. 따라서,
Figure pct00018
은 그룹
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
(특히,
Figure pct00021
또는
Figure pct00022
)일 수 있고, 여기서 상기 그룹은 별표(*)로 표시된 2개의 결합을 통해 환 B의 2개의 인접 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 그룹은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 R31로 치환된다.
또한, 상기 표시된 바와 같이, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 그룹 R31로 치환된다. R3a 및 R3b로부터 형성된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 R3a 및 R3b를 동반하는 탄소 원자를 통해 화학식 I의 화합물의 나머지에 부착된다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은 동일한 환 탄소 원자를 통해 각각 환 B 및 R2를 동반하는 질소 원자에 부착되는 2가 그룹이다. 예를 들어, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하면, 상기 사이클로프로필은 사이클로프로프-1,1-디일 그룹, 즉 그룹
Figure pct00023
이다.
또한, 상기 표시된 바와 같이, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, R3a는 C1-5 알킬 또는 C2-5 알케닐일 수 있고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 또는 C2-5 알케닐일 수 있다. 특히, R3a는 C1-5 알킬일 수 있고, R3b는 수소 또는 C1-5 알킬일 수 있다.
바람직하게는, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-5 알킬로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 그룹 R31로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택되거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 더욱 더 바람직하게는, R3a는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이고, R3b는 수소 또는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 더욱 더 바람직하게는, R3a는 메틸이고, R3b는 수소이거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
R3c는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다.
바람직하게는, R3c는 수소 또는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다. 더욱 바람직하게는, R3c는 수소 또는 메틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R3c는 메틸이다.
X, R3a 및 R3b의 상기 정의에 따라서, 화학식 I 또는 Ia에서 모이어티
Figure pct00024
는
Figure pct00025
(예: 실시예 1의 화합물에서와 같음) 또는
Figure pct00026
인 것이 특히 바람직하다.
각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 및 -SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다.
각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐(예: -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예: -CF3), -CN, 수소, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴(예: 아릴 또는 사이클로알킬), 및 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 -LA-RA로 치환된다.
바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴, 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), -CN, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3), 및 헤테로아릴(예: 테트라졸릴)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), -CN, 및 헤테로아릴(예: 테트라졸릴)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬)(예: -CO-NH-CH3), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)(예: -CO-N(CH3)-CH3), -SO2-(C1-5 알킬)(예: -SO2-CH3), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬)(예: -S(=O)(=NH)-CH3), 및 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)이다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)이다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH이다.
환 B, X, R2, R3a, R3b, R4, R5 및 m의 상기 정의에 따라서, 모이어티
Figure pct00027
는 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00028
또는
Figure pct00029
.
또한, 환 B가 사이클로헥실렌이면, 모이어티
Figure pct00030
는, 예를 들어, 다음 구조를 갖는다:
Figure pct00031
, 특히
Figure pct00032
.
각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-6 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -L1-R61로부터 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), -O-(C1-5 할로알킬)(예: -OCF3), -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택된다. 각각의 R6은 독립적으로 -Cl 또는 -CF3인 것이 특히 바람직하다.
p가 1이면, R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,2-배향, 1,3-배향 또는 1,4-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착된다. 이와 관련하여, 환 D 상의 그룹 L의 부착점(L에 결합된 환 D의 환 원자)은 위치 1로서 번호가 매겨지고, 2개의 직접 인접한 환 원자 중 어느 하나는 위치 2로 번호가 매겨지고 등등이다. 따라서, p가 1이고 환 D가 페닐이면, R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 메타-위치(1,3-배향에 상응)로 환 D에 부착되는 것이 바람직하다. 마찬가지로, p가 1 초과(예: 2, 3 또는 4)이면, 그룹 R6 중 적어도 하나는 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하고; 예를 들어, p가 2이고 환 D가 페닐이면, 2개의 그룹 R6은 각각 상기 페닐에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 메타-위치로 상기 페닐에 부착될 수 있다(즉, 위치 3에 하나의 그룹 R6 및 위치 5에 다른 그룹 R6).
p 및 R6의 상기 정의에 따라서, p는 1이고, 그룹 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D(예를 들어, 페닐일 수 있음)에 부착되고, 상기 R6은 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -Cl 및 -CF3으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
L1은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
바람직하게는, L1은 C1-4 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-4 알킬렌 중의 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다. 상기 알킬렌은 바람직하게는 C2-4 알킬렌(예: 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌), 더욱 바람직하게는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고, 더욱 바람직하게는 -(CH2)2-이다. 또한, 상기 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 특히 -O-로 대체된다. L1은 -O-를 통해 환 D에 부착된다(즉, L1은 -O-로 대체되는 말단 -CH2- 단위를 함유하고, L1은 상기 -O-를 통해 환 D에 연결된다)는 것이 또한 바람직하다.
더욱 바람직하게는, L1은 -(CH2)2-4-이고, 여기서 상기 -(CH2)2-4-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 특히 그룹 -O-로 대체된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-(CH2)1-3-이고, 여기서 L1은 상기 -O-(CH2)1-3-에 포함된 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고, 여기서 L1은 상기 -O-CH2- 또는 상기 -O-CH2-CH2- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 상기 -O-CH2-에 포함된 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 -O-CH2-이다.
R61은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다.
바람직하게는, R61은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐) 및 헤테로아릴(예: 피리디닐)로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R61은 사이클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 아릴은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 C3-9 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐) 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-9 사이클로알킬 또는 상기 페닐은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환되는 C5-9 사이클로알킬(예: 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐)이다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 여기서 상기 사이클로헥실 또는 상기 사이클로헵틸은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 사이클로헥실이다. 상기 사이클릭 그룹(R61)은 임의의 그룹 R62로 치환되지 않는 것이 또한 바람직하다.
각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.
바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다.. 더욱 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
각각의 LA는 독립적으로 공유 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환되고, 또한 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체된다.
각각의 RA는 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 비염 형태 또는 각각의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염으로서 하기 추가로 기재된 실시예 1 내지 210 중 어느 하나를 포함하여 본 명세서의 실시예 섹션에 기재된 화학식 I의 특정 화합물 중 어느 하나인 것이 특히 바람직하다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다:
4-[(1S)-1-[[4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
N-[(1S)-1-(4-카르바모일페닐)에틸]-4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르복사미드;
N-[(1S)-1-[4-(메틸카르바모일)페닐]에틸]-4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르복사미드;
N-[(1S)-1-[4-(디메틸카르바모일)페닐]에틸]-4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르복사미드;
4-[(1S)-1-[[4-[아세틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(2-페녹시아세틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸-에틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(4-클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-[3-메톡시페녹시]에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-메틸페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(3,4-디클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-페닐프로필아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(2-페닐에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3-플루오로페닐)메틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(사이클로헥실메틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-피리딜메틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(2-피리딜메틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[프로필(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[사이클로프로필메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(4-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-플루오로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(4-메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-트리플루오로메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-트리플루오로메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-트리플루오로메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-시아노페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(2-시아노페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
2-플루오로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
3-플루오로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
2-클로로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
3-클로로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
5-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-2-카르복실산;
6-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-3-카르복실산;
4-[(1S)-1-[[1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-메틸페녹시)에틸아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[메틸-[2-(3-메틸페녹시)에틸]아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
3-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
4-[(1S)-1-[[4,4-디플루오로-1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로티오피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1,1-디옥소-4-(2-페녹시에틸아미노)티안-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[2-(2-페녹시에틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로부탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[8,8-디메틸-7-(2-페녹시에틸아미노)-2-옥사비사이클로[4.2.0]옥탄-7-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[3-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[3-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[3-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[3-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[1-[[3-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-메틸-4-(2-페녹시에틸아미노)피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-(2-메톡시에틸)-4-(2-페녹시에틸아미노)피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-(사이클로프로필메틸)-4-(2-페녹시에틸아미노)피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-페녹시프로필)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에톡시]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-플루오로페닐)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(2-메틸펜톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(4-메톡시페닐)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-이소프로폭시페닐)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(4-벤질옥시페닐)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(3-페닐프로폭시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(2-테트라하이드로피란-4-일에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(3-페닐에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(3-피리딜메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(사이클로헥실메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(테트라하이드로피란-4-일메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-벤질옥시페닐)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(사이클로헥속시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(사이클로프로필메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(사이클로펜틸메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(사이클로헵틸메톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-(3-이소펜틸옥시페닐)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-[[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메톡시]페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[3-[[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메톡시]페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[4-(사이클로헥실메톡시)페닐]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-(4-벤질옥시페닐)사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐]사이클로펜탄카르보닐]-메틸-아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[3-(사이클로헥실메톡시)페닐]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-(3-벤질옥시페닐)사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(사이클로헥실메톡시)페닐]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[6-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[2-(사이클로헥실메톡시)-4-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[5-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[5-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[5-(2-사이클로헥실에톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[6-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[6-(2-사이클로헥실에톡시)-3-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[6-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[2-(사이클로헥실메톡시)-4-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[4-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[5-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[5-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[5-(2-사이클로헥실에톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[6-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[6-(2-사이클로헥실에톡시)-3-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-((3R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-((3R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(사이클로헥실옥시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]메틸아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]디메틸아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
N-((S)-1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-설파모일페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((1S)-1-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-페닐에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(피리딘-4-일)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(피리딘-3-일)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(2-플루오로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(2-클로로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-메틸페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-메틸페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-((S)-1-(2-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
(R)-2-메틸-4-(1-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산;
(R)-6-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미도)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산;
(1R,4R)-4-((4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복실산;
(1R,4R)-4-((2-메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복실산;
(1R,4R)-4-((2-메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복사미드;
2-메틸-N-((S)-1-(4-설파모일페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
2-메틸-N-((S)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
2-메틸-N-((1S)-1-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-((S)-1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-2-메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
N-((S)-1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)에틸)-2-메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
4-((1S)-1-(2-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판아미도)에틸)벤조산;
4-((S)-1-(2-((R)-3-((3-클로로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판아미도)에틸)벤조산;
4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-2-에틸부탄-카르보닐]아미노]에틸]벤조산; 및
상기 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용되는 염.
본 발명은 또한 비염 형태 또는 각각의 화합물의 염(예: 약제학적으로 허용되는 염)의 형태의 이들 중간체 중 어느 하나를 포함하는, 본 명세서의 실시예 섹션에서 하기에 추가로 기재된 중간체 각각에 관한 것이다. 이러한 중간체는 특히 화학식 I의 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
제1 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure pct00033
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이 제1 특정 구현예에서, A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬이다. 보다 바람직하게는, A1 및 A2는 각각 독립적으로 메틸 또는 에틸이다. 더욱 더 바람직하게는, A1 및 A2는 각각 메틸이다.
이 제1 특정 구현예에서, 환 B는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 바람직하게는, 환 B는 아릴렌, 헤테로아릴렌(예: 피리디닐렌; 특히 피리딘-2,5-디일 또는 피리딘-3,6-디일을 포함함), 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 또한, 환 B가 모노사이클릭인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 B는 아릴렌 또는 사이클로알킬렌이다. 보다 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌 또는 C3-9 사이클로알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌(특히, 펜-1,4-디일) 또는 사이클로헥실렌(특히, 사이클로헥산-1,4-디일)이다. 더욱 더 바람직하게, 환 B는 페닐렌(예: 펜-1,4-디일, 페닐-1,3-디일, 또는 펜-1,2-디일)이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 펜-1,4-디일이다.
이 제1 특정 구현예에서, 환 D는 페닐이다.
이 제1 특정 구현예에서, L은 C2-4 알킬렌(예: 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌)이고, 여기서 상기 C2-4 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위(바람직하게는, A1 및 A2를 동반하는 탄소 원자에 부착된 -CH2- 단위)는 카르보사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴렌(바람직하게는 헤테로사이클릴렌)에 의해 대체되고, 여기서 상기 C2-4 알킬렌에 포함되는 하나의 추가의 -CH2- 단위(바람직하게는, 환 D에 부착되는 -CH2- 단위)는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0- 4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO- 및 -SO2-로부터 선택된 그룹(바람직하게는 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 보다 바람직하게는 그룹 -O-)으로 대체되고, 여기서 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착되고, 또한 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 바람직하게는, L은 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-에 포함되는 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N( C1-5 알킬)- 및 -N[-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 (특히, -O-, -NH- 및 -N(C1-5 알킬)-로부터) 선택된 그룹으로 대체되고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환되고, 또한 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착된다. 보다 바람직하게는, L은 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)- 및 -N[-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 선택된 그룹(특히, -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 보다 바람직하게는 그룹 -O-)으로 대체되고, 여기서, 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착되고; 또한 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-는 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-에서 -CH2- 단위(상기 기재된 바와 같이 임의로 대체될 수 있음)를 통해 환 D에 부착되는 것이 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, L은 상기 그룹 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착되는 -헤테로사이클로알킬렌-O-이고, 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 1,3-배향으로 부착되고; 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 질소 환 원자를 통해 A1 및 A2를 동반하는 탄소 원자에 부착되고 탄소 환 원자를 통해 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 산소(-O-)에 부착되는 모노사이클릭 4원 내지 9원(보다 바람직하게는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원) 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 상기 질소 환 원자 및 상기 탄소 환 원자는 1개의 탄소 환 원자에 의해 분리된다. 따라서, L은, 예를 들어, 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 그룹
Figure pct00034
일 수 있고, 여기서 Z는 단일 결합을 통해 연결된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 환 원자를 지칭하며, 여기서 상기 환 원자(Z) 중 1개 또는 2개는 각각 독립적으로 질소, 산소, 황 및 탄소로부터 선택되며, 나머지 환 원자(Z)는, 존재하는 경우, 모두 탄소 원자이다. 특히, L은 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 그룹
Figure pct00035
일 수 있고, 여기서 y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서 y는 바람직하게는 2, 3 또는 4이다(상기 헤테로사이클로알킬렌 환이 바람직하게는 총 5, 6 또는 7개의 환 구성원을 갖도록). L의 특히 바람직한 예는
Figure pct00036
또는
Figure pct00037
를 포함하며, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다. L이 그룹
Figure pct00038
또는
Figure pct00039
이면, 상응하는 그룹 L은 하기 입체화학적 배열로 존재하는 것이 더욱 바람직하다:
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
.
이 제1 특정 구현예에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, m은 0이다.
이 제1 특정 구현예에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, p는 1이다.
이 제1 특정 구현예에서, R2는 수소, C1-5 알킬, 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-5 알킬이다. 보다 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소이다.
이 제1 특정 구현예에서, X는 C(R3a)(R3b)이다. 따라서, X는 치환체 R3a 및 R3b를 동반하는 탄소 원자이다.
이 제1 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 각각 수소, C1-5 알킬 및 C2-5 알케닐로부터 독립적으로 선택된다. 바람직하게는, R3a 및 R3b는 각각 수소 및 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택된다. 보다 바람직하게는, R3a는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이고, R3b는 수소 또는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다. 더욱 더 바람직하게는, R3a는 메틸이고, R3b는 수소이다.
X, R3a 및 R3b의 상기 정의에 따라서, 모이어티
Figure pct00042
가
Figure pct00043
인 것이 특히 바람직하다.
이 제1 특정 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제1 특정 구현예에서, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐(예: -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예: -CF3), -CN, 수소, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴(예: 아릴 또는 사이클로알킬), 및 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), -CN, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3), 및 헤테로아릴(예: 테트라졸릴)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬)(예: -CO-NH-CH3), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)(예: -CO-N(CH3)-CH3), -SO2-(C1-5 알킬)(예: -SO2-CH3), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬)(예: -S(=O)(=NH)-CH3), 및 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)이다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)이다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH이다.
이 제1 특정 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-6 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), -O-(C1-5 할로알킬)(예: -OCF3), -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택된다. 각각의 R6은 독립적으로 -Cl 또는 -CF3인 것이 특히 바람직하다.
이 제1 특정 구현예에서, p가 1이면, R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,2-배향, 1,3-배향 또는 1,4-배향으로 환 D에 부착되고, 더욱 바람직하게는 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하다. 또한, p가 1 초과(예: 2, 3 또는 4)이면, 적어도 하나의 그룹 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하다.
이 제1 특정 구현예에서, p 및 R6의 상기 정의에 따라서, p는 1이고, 그룹 R6 은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되고, 상기 그룹 R6은 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -Cl 및 -CF3으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
이 제1 특정 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 바람직하게는, L1은 C1-4 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-4 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 상기 알킬렌은 바람직하게는 C2-4 알킬렌(예: 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌), 더욱 바람직하게는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고, 더욱 더 바람직하게는 -(CH2)2-이다. 또한, 상기 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 특히 -O-로 대체된다. 또한, L1은 -O-를 통해 환 D에 부착된다(즉, L1은 -O-로 대체되는 말단 -CH2- 단위를 함유하고, L1은 상기 -O-를 통해 환 D에 연결된다)는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, L1은 -(CH2)2-4-이고, 여기서 상기 -(CH2)2-4-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 특히 그룹 -O-로 대체된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-(CH2)1-3-이고, 여기서 L1은 상기 -O-(CH2)1-3-에 포함된 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고, 여기서 L1은 상기 -O-CH2- 또는 상기 -O-CH2-CH2- 중의 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 상기 -O-CH2-에 포함된 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 -O-CH2-이다.
이 제1 특정 구현예에서, R61은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 바람직하게는, R61은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐) 및 헤테로아릴(예: 피리디닐)로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R61은 사이클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 아릴은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 C3-9 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐) 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-9 사이클로알킬 또는 상기 페닐은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 C5-9 사이클로알킬(예: 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐)이다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 여기서 상기 사이클로헥실 또는 상기 사이클로헵틸은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 사이클로헥실이다. 또한, 상기 사이클릭 그룹(R61)은 임의의 그룹 R62로 치환되지 않는 것이 바람직하다.
이 제1 특정 구현예에서, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제1 특정 구현예에서, 각각의 LA는 독립적으로 공유 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환되고, 또한 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다.
이 제1 특정 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환된다.
제2 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 R3a 및 R3b가 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것을 제외하고는 제1 특정 구현예에서 정의된 바와 같고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R31로 치환된다.
이 제2 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이 바람직하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 그룹 R31로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
이 제2 특정 구현예에서, 따라서 모이어티
Figure pct00044
는
Figure pct00045
인 것이 특히 바람직하다.
이 제2 특정 구현예에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 및 -SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다.
제3 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 D가 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 것을 제외하고는 제1 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이 제3 특정 구현예에서, 환 D는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일), 및 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 D는 피리디닐이다.
제4 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 D가 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 것을 제외하고, 제2 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
이 제4 특정 구현예에서, 환 D는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일), 및 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 D는 피리디닐이다.
제5 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure pct00046
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이 제5 특정 구현예에서, 환 A는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 또한 상기 화학식에 묘사된 바와 같이, 모이어티 -CO-N(R2)-X-B[(-R4)m]-R5 및 모이어티 -L-D[(-R6)p]는 모두 환 A의 동일한 환 탄소 원자에 부착되고, 이는 따라서 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 환 A는 바람직하게는 포화된다. 따라서, 환 A는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌인 것이 바람직하고; 상기 사이클로알킬렌 또는 상기 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 모노사이클릭 또는 비사이클릭이다. 보다 바람직하게는, A는 모노사이클릭 사이클로알킬렌 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, A는 모노사이클릭 C3-9 사이클로알킬렌 또는 모노사이클릭 4 내지 9원 헤테로사이클로알킬렌이다. 환 A의 바람직한 예는 특히 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 테트라하이드로푸라닐렌(예: 테트라하이드로푸란-2,2-디일 또는 테트라하이드로푸란-3,3-디일), 테트라하이드로티오페닐렌(예: 테트라하이드로 티오펜-2,2-디일 또는 테트라하이드로티오펜-3,3-디일), 테트라하이드로피라닐렌(예: 테트라하이드로피란-2,2-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 또는 테트라하이드로피란-4,4-디일) 또는 티아닐렌(예: 티안-2,2-디일, 티안-3,3-디일, 또는 티안-4,4-디일)을 포함한다. 환 A는 테트라하이드로푸라닐렌(바람직하게는 테트라하이드로푸란-3,3-디일), 테트라하이드로피라닐렌(바람직하게는 테트라하이드로피란-4,4-디일), 사이클로프로필렌(즉, 사이클로프로판-1,1-디일), 사이클로부틸렌( 즉, 사이클로부탄-1,1-디일), 사이클로펜틸렌(즉, 사이클로펜탄-1,1-디일), 또는 사이클로헥실렌(즉, 사이클로헥산-1,1-디일)인 것이 특히 바람직하다.
이 제5 특정 구현예에서, 환 B는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 바람직하게는, 환 B는 아릴렌, 헤테로아릴렌(예: 피리디닐렌; 특히 피리딘-2,5-디일 또는 피리딘-3,6-디일을 포함함), 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 또한, 환 B는 모노사이클릭인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 B는 아릴렌 또는 사이클로알킬렌이다. 보다 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌 또는 C3-9 사이클로알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌(특히, 펜-1,4-디일) 또는 사이클로헥실렌(특히, 사이클로헥산-1,4-디일)이다. 더욱 더 바람직하게, 환 B는 페닐렌(예: 펜-1,4-디일, 페닐-1,3-디일, 또는 펜-1,2-디일)이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 펜-1,4-디일이다.
이 제5 특정 구현예에서, 환 D는 페닐이다.
이 제5 특정 구현예에서, L은 C2-4 알킬렌(예: 에틸렌, n-프로필렌 또는 n-부틸렌)이고, 여기서 상기 C2-4 알킬렌에 포함된 하나의 -CH2- 단위(바람직하게는 환 A에 부착된 -CH2- 단위)는 카르보사이클릴렌 또는 헤테로사이클릴렌(바람직하게는 헤테로사이클릴렌)으로 대체되고, 상기 C2-4 알킬렌에 포함된 하나의 추가의 -CH2- 단위(바람직하게는 환 D에 부착되는 -CH2- 단위)는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N [-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 선택된 그룹(바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 보다 바람직하게는 그룹 -O-)으로 대체되고, 여기서 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착되고, 또한 상기 카르보사이클릴렌 또는 상기 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 바람직하게는, L은 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)- 및 -N[-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 (특히 -O-, -NH- 및 -N(C1-5 알킬)-로부터) 선택된 그룹으로 대체되고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환되고, 또한 상기 헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착된다. 보다 바람직하게는, L은 -헤테로사이클로알킬-CH2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬-CH2- 중의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)- 및 -N [-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 선택된 그룹(특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 보다 바람직하게는 그룹 -O-)으로 대체되고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 1,3-배향으로 부착되고; 또한, 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-는 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 -CH2- 단위(상기 기재된 바와 같이, 임의로 대체될 수 있음)를 통해 환 D에 부착되는 것이 바람직하다. 보다 더 바람직하게는, L은 상기 그룹 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중 산소 원자를 통해 환 D에 부착된 -헤테로사이클로알킬렌-O-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중 헤테로사이클로알킬렌은 1,3-배향으로 부착되고; 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 바람직하게는 질소 환 원자를 통해 환 A에 부착되고 탄소 환 원자를 통해 상기 -헤테로사이클로알킬-O- 중의 산소(-O-)에 부착되는 모노사이클릭 4원 내지 9원(보다 바람직하게는 모노사이클릭 5원, 6원 또는 7원) 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 상기 질소 환 원자 및 상기 탄소 환 원자는 하나의 탄소 환 원자에 의해 분리된다. 따라서, L은, 예를 들어, 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 결합된 그룹
Figure pct00047
일 수 있고, 여기서, Z는 단일 결합을 통해 연결된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 환 원자를 지칭하며, 여기서 상기 환 원자(Z) 중 1개 또는 2개는 각각 질소, 산소, 황 및 탄소로부터 독립적으로 선택되며, 나머지 환 원자(Z)는, 존재하는 경우, 모두 탄소 원자이다. 특히, L은 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 그룹
Figure pct00048
일 수 있고, 여기서 y는 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 여기서 y는 바람직하게는 2, 3 또는 4이다(헤테로사이클로알킬렌 환이 바람직하게는 총 5, 6 또는 7개의 환 구성원을 갖도록). L의 특히 바람직한 예는
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
를 포함하며, 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다.
이 제5 특정 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, n은 0이다.
이 제5 특정 구현예에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, m은 0이다.
이 제5 특정 구현예에서, p는 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, p는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는 p는 1이다.
이 제5 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬(예: -CH2-사이클로프로필), -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다. 2개의 그룹 R1로 치환된 환 A의 바람직한 예는 4,4-디플루오로-사이클로헥산-1,1-디일, 즉 2개의 플루오로 원자(R1로서)로 파라-위치에서 치환된 사이클로헥실렌(환 A로서)이다.
이 제5 특정 구현예에서, R2는 수소, C1-5 알킬, 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-5 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소이다.
이 제5 특정 구현예에서, X는 C(R3a)(R3b)이다. 따라서, X는 치환체 R3a 및 R3b를 동반하는 탄소 원자이다.
이 제5 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는, R3a 및 R3b는 각각 독립적으로 수소 및 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R3a는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이고, R3b는 수소 또는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다. 더욱 더 바람직하게는, R3a는 메틸이고, R3b는 수소이다.
X, R3a 및 R3b의 상기 정의에 따라, 모이어티
Figure pct00051
는
Figure pct00052
인 것이 특히 바람직하다.
이 제5 특정 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제5 특정 구현예에서, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐(예: -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예: -CF3), -CN, 수소, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴(예: 아릴 또는 사이클로알킬), 및 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), -CN, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3), 및 헤테로아릴(예: 테트라졸릴)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬)(예: -CO-NH-CH3), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)(예: -CO-N(CH3)-CH3), -SO2-(C1-5 알킬)(예: -SO2-CH3), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬)(예: -S(=O)(=NH)-CH3), 및 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH이다.
이 제5 특정 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-6 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-6 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), -O-(C1-5 할로알킬)(예: -OCF3), -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R6은 독립적으로 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택된다. 각각의 R6은 독립적으로 -Cl 또는 -CF3인 것이 특히 바람직하다.
이 제5 특정 구현예에서, p가 1이면, R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,2-배향, 1,3-배향 또는 1,4-배향으로 환 D에 부착되고, 보다 바람직하게는 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하다. 또한, p가 1 초과(예: 2, 3 또는 4)이면, 적어도 하나의 그룹 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하다.
이 제5 특정 구현예에서, p 및 R6의 상기 정의에 따라서, p는 1이고, 그룹 R6은 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되고, 상기 그룹 R6은 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, -CF3, 및 -OCF3으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택되고, 더욱 더 바람직하게는 상기 그룹 R6은 -Cl 및 -CF3으로부터 선택되는 것이 특히 바람직하다.
이 제5 특정 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 바람직하게는, L1은 C1-4 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-4 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 상기 알킬렌은 바람직하게는 C2-4 알킬렌(예: 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌), 더욱 바람직하게는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고, 더욱 더 바람직하게는 -(CH2)2-이다. 또한, 상기 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 특히 -O-로 대체되는 것이 바람직하다. 또한, L1은 -O-를 통해 환 D에 부착된다(즉, L1은 -O-로 대체되는 말단 -CH2- 단위를 함유하고, L1은 상기 -O-를 통해 환 D에 연결된다)는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, L1은 -(CH2)2-4-이고, 여기서 상기 -(CH2)2-4-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 특히 그룹 -O-로 대체된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-(CH2)1-3-이고, 여기서 L1은 상기 -O-(CH2)1-3-에 포함된 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고, 여기서 L1은 상기 -O-CH2- 또는 상기 -O-CH2-CH2- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 상기 -O-CH2-에 포함된 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 -O-CH2-이다.
이 제5 특정 구현예에서, R61은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 바람직하게는, R61은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐) 및 헤테로아릴(예: 피리디닐)로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R61은 사이클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 아릴은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 C3-9 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐) 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-9 사이클로알킬 또는 상기 페닐은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 C5-9 사이클로알킬(예: 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐)이다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 여기서 상기 사이클로헥실 또는 상기 사이클로헵틸은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 사이클로헥실이다. 또한, 상기 사이클릭 그룹(R61)은 임의의 그룹 R62로 치환되지 않는 것이 바람직하다.
이 제5 특정 구현예에서, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제5 특정 구현예에서, 각각의 LA는 독립적으로 공유 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환되고, 또한 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다.
이 제5 특정 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환된다.
제6 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 R3a 및 R3b가 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것을 제외하고 제5 특정 구현예에 정의된 바와 같고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R31로 치환된다.
이 제6 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것이 바람직하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 그룹 R31로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
이 제6 특정 구현예에서, 따라서 모이어티
Figure pct00053
는
Figure pct00054
인 것이 특히 바람직하다.
이 제6 특정 구현예에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 및 -SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다.
제7 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 L이 C3-6 알킬렌(예: 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌)인 것을 제외하고 제5 특정 구현예에 정의된 바와 같고, 여기서 상기 C3-6 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 특히 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 더욱 바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-(예: -N(-CH3)- 또는 -N(-CH2CH3)-)로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 바람직하게는, L은 -(CH2)3-5-이고, 여기서 상기 -(CH2)3-5-에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 더욱 바람직하게는, L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-이고, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-CH2-에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-(예: -N(-CH2-사이클로프로필)-), -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 더욱 더 바람직하게는, L은 상기 그룹 -CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 -CH2-CH2-CH2-O-이고, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-O-에 포함된 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -N[-CO-(C1-4 알킬)]-, -N[-(C1-3 알킬렌)-사이클로프로필]-, -CH(C1-4 알킬)- 및 -C(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-4 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체되고, 여기서 또한 말단 -CH2- 단위(이는 -CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자에 대해 가장 원위에 있다)는 상기 정의된 바와 같은 그룹(예: -N(C1-4 알킬)-, 특히 -N(CH3)-)으로 대체된다. L의 상응하는 바람직한 예는, 특히 -CH2-CH2-CH2-O-, -NH-CH2-CH2-O-, -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(이소프로필)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, -N(-CO-CH3)-CH2-CH2-O-, -NH-CO-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O-를 포함하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. L의 특히 바람직한 예는 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O-를 포함하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다. L의 더욱 더 바람직한 예는 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착된 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-이다.
제8 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 L이 C3-6 알킬렌(예: 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌)인 것을 제외하고 제6 특정 구현예에 정의된 바와 같고, 여기서 상기 C3-6 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 특히 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-사이클로알킬]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-헤테로사이클로알킬]-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 더욱 바람직하게는 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-(예: -N(-CH3)- 또는 -N(-CH2CH3)-)로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 바람직하게는, L은 -(CH2)3-5-이고, 여기서 상기 -(CH2)3-5-에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-(예: -N(-CH2-사이클로프로필)-), -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 더욱 바람직하게는, L은 -CH2-CH2-CH2-CH2-, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-CH2-에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-(예: -N(-CH2-사이클로프로필)-), -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 더욱 더 바람직하게는, L은 상기 그룹 -CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 -CH2-CH2-CH2-O-이고, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-O-에 포함된 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -N[-CO-(C1-4 알킬)]-, -N[-(C1-3 알킬렌)-사이클로프로필]-, -CH(C1-4 알킬)- 및 -C(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)-로부터, 특히 -O-, -NH-, 및 -N(C1-4 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체되고, 여기서 또한 말단 -CH2- 단위(이는 -CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자에 대해 가장 원위에 있다)는 상기 정의된 바와 같은 그룹(예: -N(C1-4 알킬)-, 특히 -N(CH3)-)으로 대체된다. L의 상응하는 바람직한 그룹은 특히 -CH2-CH2-CH2-O-, -NH-CH2-CH2-O-, -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(이소프로필)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, -N(-CO-CH3)-CH2-CH2-O-, -NH-CO-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O-를 포함하고, 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. L의 특히 바람직한 예는 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, 또는 -O-CH2-CH2-O-를 포함하고, 여기서 이들 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된다. L의 더욱 더 바람직한 예는 내부에 함유된 말단 산소 원자(-O-)를 통해 환 D에 부착된 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-이다.
제9 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 D가 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 것을 제외하고는 제5 특정 구현예에서 정의된 바와 같다. 환 D는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일) 및 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 D는 피리디닐이다.
제10 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 D가 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 것을 제외하고는, 제6 특정 구현예에서 정의된 바와 같다. 환 D는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일) 및 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 D는 피리디닐이다.
제11 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 D가 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 것을 제외하고는, 제7 특정 구현예에서 정의된 바와 같다. 환 D는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일) 및 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 D는 피리디닐이다.
제12의 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 D가 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬인 것을 제외하고는, 제8 특정 구현예에서 정의된 바와 같다. 환 D는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일), 아제티디닐(예: 아제티딘-1-일 또는 아제티딘-2-일), 피롤리디닐(예: 피롤리딘-1-일, 피롤리딘-2-일, 또는 피롤리딘-3-일) 및 피페리디닐(예: 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 또는 피페리딘-4-일)로부터 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 D는 피리디닐이다.
제13 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 수소이고(즉, X는 -CH2-이다), 환 B가 사이클로헥실렌(바람직하게는, 환 B가 사이클로헥산-1,4-디일)인 것을 제외하고는, 제1 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제14 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 수소이고(즉, X는 -CH2-이다), 환 B가 사이클로헥실렌(바람직하게는, 환 B가 사이클로헥산-1,4-디일)인 것을 제외하고는, 제3 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제15 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 수소이고(즉, X는 -CH2-이다), 환 B가 사이클로헥실렌(바람직하게는, 환 B가 사이클로헥산-1,4-디일)인 것을 제외하고는, 제5 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제16 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 수소이고(즉, X는 -CH2-이다), 환 B가 사이클로헥실렌(바람직하게는, 환 B가 사이클로헥산-1,4-디일)인 것을 제외하고는, 제7 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제17 특정 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 수소이고(즉, X는 -CH2-이다), 환 B가 사이클로헥실렌(바람직하게는, 환 B가 사이클로헥산-1,4-디일)인 것을 제외하고는, 제9 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제18 특정 구현예에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a 및 R3b는 각각 수소이고(즉, X는 -CH2-이다), 환 B가 사이클로헥실렌(바람직하게는, 환 B가 사이클로헥산-1,4-디일)인 것을 제외하고는, 제11 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제19 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식
Figure pct00055
의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
이 제19 특정 구현예에서, L은 공유 결합이다.
이 제19 특정 구현예에서, 환 D는 페닐 또는 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일)이다. 바람직하게는, 환 D는 페닐이다.
이 제19 특정 구현예에서, p는 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, p는 1이다. p가 1인 경우, R6은 환 D에 대한 (공유 결합인 그룹 L을 통한) 환 A의 부착점에 대해 1,3-배향 또는 1,4-배향으로 환 D에 부착되고, 보다 바람직하게는 R6은 환 D에 대한 환 A의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되는 것이 바람직하다. 따라서, p가 1이고 환 D가 페닐인 경우, R6은 상기 페닐(환 D로서)에 대한 환 A의 부착점에 대해 메타-위치 또는 파라-위치, 보다 바람직하게는 메타-위치(1,3-배향에 상응함)에서 상기 페닐(환 D로서)에 부착되는 것이 바람직하다. 또한, p가 1이고 환 D가 피리디닐인 경우, R6은 환 D에 대한 환 A의 부착점에 대해 1,3-배향 또는 1,4-배향으로 상기 피리디닐(환 D로서)에 부착되는 것이 바람직하다. 특히, p가 1이고 환 D가 피리딘-2-일 또는 피리딘-3-일인 경우, R6은, 예를 들어, 환 D에 대한 환 A의 부착점에 대해 1,4-배향으로 상기 피리딘-2-일 또는 상기 피리딘-3-일에 부착될 수 있다. p가 1이고 환 D가 피리딘-4-일인 경우, R6은, 예를 들어, 환 D에 대한 환 A의 부착점에 대해 1,3-배향으로 상기 피리딘-4-일에 부착될 수 있다.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 R6은 독립적으로 그룹 -L1-R61이다.
이 제19 특정 구현예에서, L1은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다.
바람직하게는, L1은 C1-4 알킬렌이고, 여기서 상기 C1-4 알킬렌에 포함된 하나 이상(예: 1 또는 2개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다. 상기 알킬렌은 바람직하게는C2 -4 알킬렌(예: 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌), 더욱 바람직하게는 -(CH2)2-, -(CH2)3- 또는 -(CH2)4-이고, 더욱 더 바람직하게는 -(CH2)2-이다. 또한, 상기 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹, 특히 -O-로 대체되는 것이 바람직하다. 또한, L1은 -O-를 통해 환 D에 부착된다(즉, L1이 -O-로 대체된 말단 -CH2- 단위를 함유하고, L1이 상기 -O-를 통해 환 D에 연결된다)는 것이 바람직하다.
더욱 바람직하게는, L1은 -(CH2)2-4-이고, 여기서 상기 -(CH2)2-4-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -S-, -NH-, 및 -N(C1-5 알킬)-로부터 선택된 그룹, 특히 그룹 -O-로 대체된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-(CH2)1-3-이고, 여기서 L1은 상기 -O-(CH2)1-3-에 포함된 산소 원자(-O)를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 -O-CH2- 또는 -O-CH2-CH2-이고, 여기서 L1은 상기 -O-CH2- 또는 상기 -O-CH2-CH2- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착된다. 더욱 더 바람직하게는, L1은 상기 -O-CH2-에 포함된 산소 원자(-O)를 통해 환 D에 부착된 -O-CH2-이다.
이 제19 특정 구현예에서, R61은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 바람직하게는, R61은 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로피라닐) 및 헤테로아릴(예: 피리디닐)로부터 선택되고, 여기서 상기 사이클로알킬, 상기 아릴, 상기 헤테로사이클로알킬 및 상기 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R62로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R61은 사이클로알킬 또는 아릴이고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 아릴은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 C3-9 사이클로알킬(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐) 또는 페닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C3-9 사이클로알킬 또는 상기 페닐은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 C5-9 사이클로알킬(예: 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 또는 사이클로노닐)이다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이고, 여기서 상기 사이클로헥실 또는 상기 사이클로헵틸은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된다. 더욱 더 바람직하게는, R61은 임의로 하나 이상의 R62로 치환된 사이클로헥실이다. 또한, 상기 사이클릭 그룹(R61)은 임의의 그룹 R62로 치환되지 않는 것이 바람직하다.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R62는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제19 특정 구현예에서, 환 A는 사이클로알킬렌 또는 헤테로사이클로알킬렌이다. 바람직하게는, 환 A는 모노사이클릭 사이클로알킬렌 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 A는 모노사이클릭 C4-9 사이클로알킬렌 또는 모노사이클릭 4 내지 9원 헤테로사이클로알킬렌이다.
환 A의 바람직한 예는 특히 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 테트라하이드로푸라닐렌(예: 테트라하이드로푸란-2,2-디일 또는 테트라하이드로푸란-3,3-디일), 테트라하이드로티오페닐렌(예: 테트라하이드로티오펜-2,2-디일 또는 테트라하이드로티오펜-3,3-디일), 테트라하이드로피라닐렌(예: 테트라하이드로피란-2,2-디일, 테트라하이드로피란-3,3-디일, 또는 테트라하이드로피란-4,4-디일), 또는 티아닐렌(예: 티안-2,2-디일, 티안-3,3-디일, 또는 티안-4,4-디일)을 포함한다. 환 A가 테트라하이드로피라닐렌(바람직하게는 테트라하이드로피란-4,4-디일) 또는 사이클로펜틸렌(즉, 사이클로펜탄-1,1-디일)인 것이 특히 바람직하다.
이 제19 특정 구현예에서, 환 B는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이다. 바람직하게는, 환 B는 아릴렌, 헤테로아릴렌(예: 피리디닐렌; 특히 피리딘-2,5-디일 또는 피리딘-3,6-디일을 포함함), 사이클로알킬렌 및 헤테로사이클로알킬렌으로부터 선택된다. 또한, 환 B가 모노사이클릭인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 환 B는 아릴렌 또는 사이클로알킬렌이다. 보다 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌 또는 C3-9 사이클로알킬렌이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌(특히, 펜-1,4-디일) 또는 사이클로헥실렌(특히, 사이클로헥산-1,4-디일)이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 페닐렌(예: 펜-1,4-디일, 페니-1,3-디일, 또는 펜-1,2-디일)이다. 더욱 더 바람직하게는, 환 B는 펜-1,4-디일이다.
이 제19의 특정 구현예에서, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, n은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, n은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, n은 0이다.
이 제19 특정 구현예에서, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. 바람직하게는, m은 0, 1 또는 2이다. 보다 바람직하게는, m은 0 또는 1이다. 더욱 더 바람직하게는, m은 0이다.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬(예: -CH2-사이클로프로필), -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R1은 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제19 특정 구현예에서, R2는 수소, C1-5 알킬, 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, R2는 수소 또는 C1-5 알킬이다. 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R2는 수소이다.
이 제19 특정 구현예에서, X는 C(R3a)(R3b) 또는 N(R3c)이다. 따라서, X는 치환체 R3a 및 R3b를 동반하는 탄소 원자이거나 X는 치환체 R3c를 동반하는 질소 원자이다. 바람직하게는, X는 C(R3a)(R3b)이다.
이 제19의 특정 구현예에서, R3a 및 R3b는 각각 수소, C1-5 알킬 및 C2-5 알케닐로부터 독립적으로 선택되거나; R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R31로 치환되거나; 또는 R3a는 선형 C2-4 알킬렌 및 선형 C2-4 알케닐렌으로부터 선택되는 2가 그룹이고, 여기서 상기 2가 그룹은 하나의 말단을 통해 R3b를 동반하는 탄소 원자에 부착되고 다른 말단을 통해 그룹 X를 동반하는 (환 B의) 환 원자에 인접하는 환 B의 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 R31로 치환되고, 여기서, 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중의 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-5 알킬)-로 대체되고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는, R3a 및 R3b는 각각 수소 및 C1-5 알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-5 사이클로알킬 또는 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 임의로 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 그룹 R31로 치환된다. 보다 바람직하게는, R3a 및 R3b는 각각 수소 및 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)로부터 독립적으로 선택되거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다. 더욱 더 바람직하게는, R3a는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이고, R3b는 수소 또는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필에 형성한다. 더욱 더 바람직하게는, R3a는 메틸이고, R3b는 수소이거나, 또는 R3a 및 R3b는 상호 연결되어 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성한다.
이 제19 특정 구현예에서, R3c는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택된다. 바람직하게는, R3c는 수소 또는 C1-5 알킬(예: 메틸 또는 에틸)이다. 더욱 바람직하게는, R3c는 수소 또는 메틸이다. 더욱 더 바람직하게는, R3c는 메틸이다.
이 제19 특정 구현예에서, X, R3a 및 R3b의 상기 정의에 따라서, 모이어티
Figure pct00056
는
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
인 것이 특히 바람직하다.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 및 -SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬(예: -CF3), 및 -CN으로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R4는 독립적으로 C1-4 알킬(예: 메틸 또는 에틸), -OH, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3 또는 -OCH2CH3), -NH2, -NH(C1-4 알킬)(예: -NHCH3), -N(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)(예: -N(CH3)2), 할로겐(예: -F, -Cl, -Br, 또는 -I), -CF3, 및 -CN으로부터 선택된다.
이 제19 특정 구현예에서, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐(예: -F 또는 -Cl), C1-5 할로알킬(예: -CF3), -CN, 수소, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴(예: 아릴 또는 사이클로알킬), 및 헤테로사이클릴(예: 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬)로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹 -LA-RA로 치환된다. 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), -CN, -O(C1-4 알킬)(예: -OCH3), 및 헤테로아릴(예: 테트라졸릴)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬)(예: -CO-NH-CH3), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)(예: -CO-N(CH3)-CH3), -SO2-(C1-5 알킬)(예: -SO2-CH3), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬)(예: -S(=O)(=NH)-CH3), 및 테트라졸릴(예: 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R5는 -COOH, -CO-NH2, 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)이다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH 또는 테트라졸릴(특히, 1H-테트라졸-5-일 또는 2H-테트라졸-5-일)이다. 더욱 더 바람직하게는, R5는 -COOH이다.
이 제19 특정 구현예에서, 환 B, X, R2, R3a, R3b, R4, R5 및 m의 상기 정의에 따라서, 모이어티
Figure pct00059
는 다음 구조를 갖는 것이 특히 바람직하다:
Figure pct00060
또는
Figure pct00061
.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 LA는 독립적으로 공유 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌, 및 C2-5 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환되고, 또한 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체된다.
이 제19 특정 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개)의 그룹으로 치환된다.
제20 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 A가 테트라하이드로피라닐렌(바람직하게는 테트라하이드로피란-4,4-디일)이고, 환 D가 페닐인 것을 제외하고는, 제19 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
제21 특정 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 환 A가 사이클로펜틸렌(즉, 사이클로펜탄-1,1-디일)이고 환 D가 피리디닐(예: 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 또는 피리딘-4-일; 바람직하게는 피리딘-4-일)인 것을 제외하고는, 제19 특정 구현예에서 정의된 바와 같다.
합성 화학 분야의 숙련가에게 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 다양한 방법이 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 실시예 섹션에서 상세히 기재된 합성 경로에 따라 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식에 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
실시예 F, O, X 및 AI는 각각 에스테르 E, N, W 및 AH의 비누화 또는 산 가수분해에 의해 수득될 수 있다(반응식 1, 2, 3, 4). 비누화는 전형적으로 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬 수용액을 사용하여 염기성 수성 조건에서 일반적으로 수행될 수 있다. 필요에 따라, THF 또는 디옥산과 같은 유기 용매와의 혼합물이 사용될 수 있다. 산 가수분해는 전형적으로 수성 HCl을 사용하여 산성 수용액에서 일반적으로 수행될 수 있다. 필요에 따라, 디옥산과 같은 유기 용매와의 혼합물이 사용될 수 있다. 실시예 G 및 AJ는 각각 실시예 F 및 AI로부터 출발하여 활성화된 산 중간체를 통해 적절한 아민과 아미드 커플링으로 수득될 수 있다(반응식 1 및 4). 전형적으로, 이러한 활성화된 산 중간체는 상응하는 산 클로라이드일 수 있거나 BOP 또는 HATU와 같은 커플링제를 사용하여 수득될 수 있다.
중간체 E는 중간체 D(반응식 1)에서 수득될 수 있다. Y3 모이어티는 적절한 친전자체를 사용하여 도입될 수 있다. 예를 들어, 적절한 알데히드 또는 케톤 및 환원제, 예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재하에서 환원적 아민화에 의해 도입될 수 있다. 또한, BOP 또는 HATU와 같은 커플링제의 존재하에서 아실 클로라이드 또는 카르복실산과 같은 활성화된 산 중간체와의 반응에 의한 아미드 커플링에 의해 도입될 수 있다. 유사한 방식으로, 중간체 D는 중간체 C로부터 수득될 수 있다. Y2 모이어티는 적합한 친전자체, 전형적으로 적합한 알데히드 또는 케톤을 사용하거나, 또는 전술한 바와 같이 활성화된 산 중간체와의 반응에 의해 도입될 수 있다. 중간체 C는 보호된 아미노산 A 및 아민 B로부터 두 단계로 수득될 수 있다. 첫 번째 단계는 전형적으로 아실 클로라이드 또는 커플링제, 예를 들어, BOP 또는 HATU를 사용하는 활성화된 산 중간체를 통한 아미드 커플링에 이어, 탈보호 단계로 구성될 수 있다. 이 후자는 중간체 A에 사용되는 보호 그룹에 적합화되고, 전형적으로, Boc 보호된 아미노산 A의 경우, TFA/유기 용매 혼합물과 같은 산성 조건에서 Boc 그룹이 제거될 수 있다.
반응식 1: 실시예 F 및 G의 일반적인 제조
Figure pct00062
중간체 N 및 W는 각각 아민 B 및 중간체 J 및 V로부터 2단계로 수득될 수 있다(반응식 2 및 3). 우선, 전형적으로 수성 수산화나트륨 또는 수산화리튬 수용액을 사용하여 염기성 수성 조건에서 에스테르 J 또는 V의 비누화. 필요에 따라, THF 및 디옥산과 같은 유기 용매와의 혼합물이 사용될 수 있다. 이어서, 수득된 카르복실산은 전술한 바와 같이 활성화된 산 중간체의 제조를 통해 적절한 아민 B와의 아미드 커플링을 겪을 수 있다.
중간체 J 및 L은 팔라듐과 같은 전이 금속으로 촉매된 에스테르 I의 α-아릴화를 통해 각각 중간체 H 및 K로부터 수득될 수 있다(반응식 2). 중간체 J는 전형적으로 용액 또는 결합된 중합체 중의 DIAD와 같은 디알킬 아조디카르복실레이트, 및 트리페닐포스핀의 존재하에 전형적으로 지방족 알코올과의 미쓰노부(Mitsunobu) 반응을 통해 페놀 M의 작용화에 의해 대안적으로 수득될 수 있다. 중간체 J는 또한 적절한 친전자체 및 염기, 예를 들어, 탄산칼륨을 사용하여 친핵성 치환 반응을 통해 페놀 M으로부터 수득될 수 있다. 중간체 M은 보호된 페놀 L의 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 트리메틸실릴 보호된 페놀 L의 경우에, 간단한 산성 후처리로 페놀 M을 생성할 수 있다. 유사하게, 실릴 보호된 페놀 L은 산성 조건, 전형적으로 유기 용매 중의 HCl 용액 중에서, 또는, 예를 들어, TBAF와 같은 플루오라이드 음이온의 존재하에 절단될 수 있다.
반응식 2: 실시예 O의 일반적인 제조
Figure pct00063
중간체 V는 중간체 T로부터 2단계 순서로 수득될 수 있다(반응식 3). 첫째, 시아나이드 T의 수화는 전형적으로 염기성 수성 조건에서 H2O2의 존재하에 상응하는 1차 아미드를 생성할 수 있고, 이는 메탄올 또는 메탄올과 다른 유기 용매의 혼합물에서 DMF-DMA로 처리하여 궁극적으로 에스테르 V를 산출할 수 있다. 경우에 따라, 중간체 T는 지방족 알코올 및 수소화나트륨과 같은 강염기로부터 동일 반응계에서 생성된 알콜레이트와 같은 친핵체의 존재하에서 방향족 친핵성 치환에 의해 할로게노-헤테로아릴 R로부터 수득될 수 있다. 그렇지 않으면, 중간체 T는 할로게노-헤테로아릴 R과 팔라듐과 같은 전이 금속으로 촉매된 적합한 지방족 알코올 사이의 커플링에 의해 수득될 수 있다. 이 2-단계 순서는 또한 역전되어 중간체 U를 통해 중간체 V를 생성할 수 있다. 중간체 R은 n-BuLi 및 KHMDS와 같은 강한 염기로 시아나이드의 α-위치에서 생성된 카르바니온과 같은 적절한 친핵체에 의한 방향족 친핵성 치환에 의해 디-할로게노-헤테로아릴 P로부터 직접 수득될 수 있다. 그렇지 않으면, 그것은 디-할로게노-헤테로아릴 P로부터 2단계 순서로 생성될 수 있다. 우선, n-Buli 또는 KHMDS와 같은 강염기로 아세토니트릴을 처리함으로써 생성된 아세토니트릴의 카르바니온에 의한 방향족 친핵성 치환은 중간체 Q를 산출할 수 있다. 이어서, 중간체 R은 수소화나트륨과 같은 강염기의 존재하에서 적절한 친전자체에 의한 친핵성 치환으로 수득될 수 있다.
반응식 3: 실시예 X의 일반적인 제조
Figure pct00064
중간체 AH는 전술한 바와 같이(반응식 4), 활성화된 산 중간체의 제조를 통해 중간체 AG와 아민 B 사이의 아미드 커플링에 의해 수득될 수 있다. 중간체 AG는 중간치 AD에서 두 가지 다른 방법으로 수득될 수 있다. 전형적으로 유기 용매 중의 염기로서 탄산칼륨을 사용함으로써 염기성 조건에서 중간체 AD에서 아미노-에스테르 AE의 이-친핵성 치환, 이어서 염기성 수성 조건에서 에스테르의 비누화는 중간체 AG를 생성할 수 있다. 그렇지 않으면, 전형적으로 유기 용매 중의 염기로서 탄산칼륨을 사용함으로써 염기성 조건에서 중간체 AD에서의 아미노-알코올 AF의 이-친핵성 치환, 이어서 1차 알코올의 산화로 중간체 AG를 또한 생성할 수 있다. 일부 경우에, 요오드화나트륨의 첨가는 이러한 이-친핵성 치환을 촉진할 수 있다. 이브롬화 중간체 AD는 트리페닐포스핀의 존재하에 N-브로모석신이미드와 같은 브롬화제를 사용하여 상응하는 디-알코올 중간체 AC로부터 수득될 수 있다. 중간체 AC는 중간체 AB의 1차 알코올의 탈보호에 의해 수득될 수 있다. 이 탈보호는 사용된 보호 그룹에 적합화된다. 예를 들어, 에스테르 그룹의 경우, 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제를 사용하는 환원 단계를 수행하여 중간체 AC를 생성할 수 있다. 실릴 보호 그룹의 경우, 디-알코올 중간체 AC는, 예를 들어, TBAF와 같은 플루오라이드 음이온의 존재하에 수득될 수 있다. 중간체 AB는 경우에 따라 미쓰노부 반응을 통해, 그렇지 않으면 염기성 조건에서 적절한 친전자체 상의 친핵성 치환을 통해 2차 알코올 AA로부터 수득될 수 있다.
반응식 4: 실시예 AH, AI 및 AJ의 일반적인 제조
Figure pct00065
하기 정의는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 적용된다.
용어 "탄화수소 그룹"은 탄소 원자 및 수소 원자로 이루어진 그룹을 지칭한다.
용어 "지환식"은 사이클릭 그룹과 관련하여 사용되며, 상응하는 사이클릭 그룹이 비방향족임을 나타낸다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 포화된 비환식(즉, 비-사이클릭) 탄화수소 그룹을 지칭한다. 따라서, "알킬" 그룹은 임의의 탄소-탄소 이중 결합 또는 임의의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "C1-5 알킬"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필 또는 이소프로필), 또는 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 또는 3급-부틸)이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알킬"은 바람직하게는 C1-4 알킬을 지칭하고, 보다 바람직하게는 메틸 또는 에틸을 지칭하고, 보다 더 바람직하게는 메틸을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭하며, 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하지만, 임의의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. 용어 "C2-5 알케닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 그룹을 의미한다. 바람직한 예시적인 알케닐 그룹은 에테닐, 프로페닐(예: 프로프-1-엔-1-일, 프로프-1-엔-2-일, 또는 프로프-2-엔-1-일), 부테닐, 부타디에닐(예: 부타-1,3-디엔-1-일 또는 부타-1,3-디엔-2-일), 펜테닐, 또는 펜타디에닐(예: 이소프레닐)이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알케닐"은 바람직하게는 C2-4 알케닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 선형 또는 분지형일 수 있는 1가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭하고, 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함한다. 용어 "C2-5 알키닐"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 그룹을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐(예: 프로파르길), 또는 부티닐이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알키닐"은 바람직하게는 C2-4 알키닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알칸디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있는 2가 포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C1 -5 알킬렌"은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 그룹을 나타내고, 용어 "C0-3 알킬렌"은 공유 결합(옵션 "C0 알킬렌"에 상응함) 또는 C1-3 알킬렌이 존재함을 나타낸다. 바람직한 예시적인 알킬렌 그룹은 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(예: -CH2-CH2- 또는 -CH(-CH3)-), 프로필렌(예: -CH2-CH2-CH2-, -CH(-CH2-CH3)-, -CH2-CH(-CH3)-, 또는 -CH(-CH3)-CH2-), 또는 부틸렌(예: -CH2-CH2-CH2-CH2-)이다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알킬렌"은 바람직하게는 C1-4 알킬렌(특히, 선형 C1-4 알킬렌을 포함함), 보다 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 더 바람직하게는 메틸렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐렌"은 알켄디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고, 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하지만 임의의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는 2가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2-5 알케닐렌"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알케닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알케닐렌"은 바람직하게는 C2-4 알케닐렌(특히, 선형 C2-4 알케닐렌을 포함함)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "알키닐렌"은 알킨디일 그룹, 즉 선형 또는 분지형일 수 있고, 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 삼중 결합 및 임의로 하나이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2가 불포화 비환식 탄화수소 그룹을 지칭한다. "C2 -5 알키닐렌"은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 알키닐렌 그룹을 나타낸다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "알키닐렌"은 바람직하게는 C2-4 알키닐렌(특히, 선형 C2-4 알키닐렌을 포함함)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음)을 포함하는 탄화수소 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족은 아님) 방향족일 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "카르보사이클릴"은 바람직하게는 아릴, 사이클로알킬, 또는 사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있음)을 포함하는 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있으며, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해), 또한 상기 환 그룹은 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나(즉, 불포화되지만 방향족은 아님) 방향족일 수 있다. 예를 들어, 상기 환 그룹에 포함된 각각의 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있음) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자 함유 환 중 헤테로원자의 총수는 1 내지 4이고, 상응하는 헤테로원자 함유 환에 적어도 1개의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)가 존재한다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클릴"은 바람직하게는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알케닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "카보사이클릭 그룹"은 "카르보사이클릴"과 동일한 의미를 가지며, 용어 "헤테로사이클릭 그룹"은 "헤테로사이클릴"과 동일한 의미를 갖는다. 화학식 Ia에 또한 묘사된 바와 같이, 각각 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹일 수 있는 환 A 및 B는 2가 환 그룹이고(즉, 환 A는 -CO-N(R2)-X-B[(-R4)m]-R5 및 -L-D[(-R6)p]에 부착되고; 환 B는 원자 X 및 그룹 R5에 부착된다), 또한 환 A는 (환 A의) 동일한 환 탄소 원자를 통해 모이어티 -CO-N(R2)-X-B[(-R4)m]-R5 및 모이어티 -L-D[(-R6)p] 모두에 부착됨을 이해할 것이고; 환 A 및 B의 이러한 특징은 또한 각각의 정의에 표시된 예시적인 환 그룹을 포함하여 본원에 제공된 각각의 환 그룹의 정의에 적용된다(환 A 또는 B가 관련되는 한). 예를 들어, 환 A가 아릴렌인 경우, 예시적인 아릴렌 그룹으로서 본원에 개시된 페닐렌(환 A로서)은 펜-1,1-디일로서 존재해야 한다는 것을 이해할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "카르보사이클릴렌"은 상기 본원에 정의된 바와 같지만 2개의 부착점을 갖는 카르보사이클릴 그룹(즉, 2가 카르보사이클릴 그룹)을 지칭한다. 달리 정의되지 않는 한, "카르보사이클릴렌"은 바람직하게는 사이클로알킬렌 또는 아릴렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴렌"은 상기 본원에서 정의된 바와 같지만 2개의 부착점을 갖는 헤테로사이클릴 그룹(즉, 2가의 헤테로사이클릴 그룹)을 지칭한다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클릴렌"은 바람직하게는 헤테로사이클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿징된 환 및/또는 융합 환 시스템(예: 이들 융합 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성되는 환 시스템; 또는 이들 브릿징된 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 환으로 구성되는 브릿징된 환 시스템)을 포함하는 방향족 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "아릴"은, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 디알리닐(즉, 1,2-디하이드로나프틸), 테트랄리닐(즉, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸), 인다닐, 인데닐(예: 1H-인데닐), 안트라세닐, 페난트레닐, 9H-플루오레닐, 또는 아줄레닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "아릴"은 바람직하게는 6 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 환 원자를 가지며, 더욱 더 바람직하게는 페닐 또는 나프틸을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴렌"은 상기 본원에서 정의된 바와 같지만 2개의 부착점을 갖는 아릴 그룹, 즉 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿징된 환 및/또는 융합 환 시스템(예: 이들 융합 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 환 시스템; 또는 이들 브릿징된 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 환으로 구성된 브릿징된 환 시스템)을 포함하는 2가 방향족 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "아릴렌"은, 예를 들어, 페닐렌(예: 펜-1,2-디일, 펜-1,3-디일, 또는 펜-1,4-디일), 나프틸렌(예: 나프탈렌-1,2-디일, 나프탈렌-1,3-디일, 나프탈렌-1,4-디일, 나프탈렌-1,5-디일, 나프탈렌-1,6-디일, 나프탈렌-1,7-디일, 나프탈렌-2,3-디일, 나프탈렌-2,5-디일, 나프탈렌-2,6-디일, 나프탈렌-2,7-디일, 또는 나프탈렌-2,8-디일), 1,2-디하이드로나프틸렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸렌, 인다닐렌, 인데닐렌, 안트라세닐렌, 페난트레닐렌, 9H-플루오레닐렌, 또는 아줄레닐렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "아릴렌"은 바람직하게는 6 내지 14개의 환 원자, 보다 바람직하게는 6 내지 10개의 환 원자를 갖고, 더욱 더 바람직하게는 페닐렌 또는 나프틸렌을 지칭하고, 가장 바람직하게는 페닐렌(특히, 펜-1,4-디일)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿징된 환 및/또는 융합 환 시스템(예: 이들 융합 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 환 시스템; 또는 이들 브릿징된 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 환으로 구성된 브릿징된 환 시스템)을 포함하는 방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 또한, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해). 예를 들어, 상기 방향족 환 그룹에 포함된 각 헤테로원자 함유 환은 하나 또는 두 개의 O 원자 및/또는 하나 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있음) 및/또는 1, 2, 3 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자 함유 환 중의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4이고, 상응하는 헤테로원자 함유 환 내에 적어도 1개의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로아릴"은, 예를 들어, 티에닐(즉, 티오페닐), 벤조[b]티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 푸릴(즉, 푸라닐), 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐(예: 2H-1-벤조피라닐 또는 4H-1-벤조피라닐), 이소크로메닐(예: 1H-2-벤조피라닐), 크로모닐, 크산테닐, 페녹사티이닐, 피롤릴(예: 1H-피롤릴), 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜(즉, 피리디닐; 예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜), 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴(예: 3H-인돌릴), 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 푸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐(예: [1,10]페난트롤리닐, [1,7]페난트롤리닐, 또는 [4,7]페난트롤리닐), 페나지닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 페노티아지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴(즉, 푸라자닐), 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(예: 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 또는 1,3,4-티아티아졸릴), 페녹사지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐(예: 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일), 1,2-벤조이속사졸-3-일, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐(즉, 벤조티에닐), 트리아졸릴(예: 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴), 벤조트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴, 트리아지닐(예: 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 또는 1,3,5-트리아지닐), 푸로[2,3-c]피리디닐, 디하이드로푸로피리디닐(예: 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐), 이미다조피리디닐(예: 이미다조[1,2-a]피리디닐 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐), 퀴나졸리닐, 티에노피리디닐, 테트라하이드로티에노피리디닐(예: 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐), 디벤조푸라닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐(예: 1,3-벤조디옥사닐 또는 1,4-벤조디옥사닐) 또는 쿠마리닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하는 5 내지 14원(보다 바람직하게는 5 내지 10원) 모노사이클릭 환 또는 융합 환 시스템을 지칭하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 더욱 더 바람직하게는, "헤테로아릴"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개)의 환 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴렌"은 상기 본원에서 정의된 바와 같지만 2개의 부착점을 갖는 헤테로아릴 그룹, 즉 모노사이클릭 방향족 환 뿐만 아니라 적어도 하나의 방향족 환을 함유하는 브릿징된 환 및/또는 융합 환 시스템(예: 이들 융합 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 환 시스템; 또는 이들 브릿징된 환 중 적어도 하나가 방향족인, 2개 또는 3개의 환으로 구성된 브릿징된 환 시스템)을 포함하는 2가 방향족 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 방향족 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 또한 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해). 예를 들어, 상기 방향족 환 그룹에 포함된 각 헤테로원자 함유 환은 하나 또는 2개의 O 원자 및/또는 하나 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있음) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자 함유 환 중의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4이고, 상응하는 헤테로원자 함유 환 내에 적어도 1개의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로아릴렌"은, 예를 들어, 티에닐렌(즉, 티오페닐렌; 예를 들어, 티엔-2,3-디일, 티엔-2,4-디일, 또는 티엔-2,5-디일), 벤조[b]티에닐렌, 나프토[2,3-b]티에닐렌, 티안트레닐렌, 푸릴렌(즉, 푸라닐렌; 예를 들어, 푸란-2,3-디일, 푸란-2,4-디일 또는 푸란-2,5-디일), 벤조푸라닐렌, 이소벤조푸라닐렌, 크로마닐렌, 크로메닐렌, 이소크로메닐렌, 크로모닐렌, 크산테닐렌, 페녹사티이닐렌, 피롤릴렌, 이미다졸릴렌, 피라졸릴렌, 피리딜렌(즉, 피리디닐렌), 피라지닐렌, 피리미디닐렌, 피리다지닐렌, 인돌릴렌, 이소인돌릴렌, 인다졸릴렌, 인돌리지닐렌, 푸리닐렌, 퀴놀릴렌, 이소퀴놀릴렌, 프탈라지닐렌, 나프티리디닐렌, 퀴녹살리닐렌, 신놀리닐렌, 프테리디닐렌, 카바졸릴렌, β-카르볼리닐렌, 페난트리디닐렌, 아크리디닐렌, 페리미디닐렌, 페난트롤리닐렌, 페나지닐렌, 티아졸릴렌(예: 티아졸-2,4-디일, 티아졸-2,5-디일, 또는 티아졸-4,5-디일), 이소티아졸릴렌(예: 이소티아졸-3,4-디일, 이소티아졸-3,5-디일, 또는 이소티아졸-4,5-디일), 페노티아지닐렌, 옥사졸릴렌(예: 옥사졸-2,4-디일, 옥사졸-2,5-디일, 또는 옥사졸-4,5-디일), 이속사졸릴렌(예: 이속사졸-3,4-디일, 이속사졸-3,5-디일, 또는 이속사졸-4,5-디일), 옥사디아졸릴렌(예: 1,2,4-옥사디아졸-3,5-디일, 1,2,5-옥사디아졸-3,4-디일, 또는 1,3,4-옥사디아졸-2,5-디일), 티아디아졸릴렌(예: 1,2,4-티아디아졸-3,5-디일, 1,2,5-티아디아졸-3,4-디일, 또는 1,3,4-티아디아졸-2,5-디일), 페녹사지닐렌, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐렌, 1,2-벤조이속사졸릴렌, 벤조티아졸릴렌, 벤조티아디아졸릴렌, 벤족사졸릴렌, 벤즈이속사졸릴렌, 벤즈이미다졸릴렌, 벤조[b]티오페닐렌(즉, 벤조티에닐렌), 트리아졸릴렌(예: 1H-1,2,3-트리아졸릴렌, 2H-1,2,3-트리아졸릴렌, 1H-1,2,4-트리아졸릴렌, 또는 4H-1,2,4-트리아졸릴렌), 벤조트리아졸릴렌, 1H-테트라졸릴렌, 2H-테트라졸릴렌, 트리아지닐렌(예: 1,2,3-트리아지닐렌, 1,2,4-트리아지닐렌, 또는 1,3,5-트리아지닐렌), 푸로[2,3-c]피리디닐렌, 디하이드로푸로피리디닐렌(예: 2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리디닐렌 또는 1,3-디하이드로푸로[3,4-c]피리디닐렌), 이미다조피리디닐렌(예: 이미다조[1,2-a]피리디닐렌 또는 이미다조[3,2-a]피리디닐렌), 퀴나졸리닐렌, 티에노피리디닐렌, 테트라하이드로티에노피리디닐렌(예: 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-c]피리디닐렌), 디벤조푸라닐렌, 1,3-벤조디옥솔릴렌, 벤조디옥사닐렌(예: 1,3-벤조디옥사닐렌 또는 1,4-벤조디옥사닐렌), 또는 쿠마리닐렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴렌"은 바람직하게는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개)의 환 헤테로원자를 포함하는 2가의 5 내지 14원(보다 바람직하게는 5 내지 10원) 모노사이클릭 환 또는 융합 환 시스템을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 더욱 더 바람직하게는, "헤테로아릴렌"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개)의 환 헤테로원자를 포함하는 2가의 5원 또는 6원 모노사이클릭 환을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다. 본원에 기재된 특정 헤테로아릴렌 그룹 중 어느 하나를 포함하는 "헤테로아릴렌"은 2개의 탄소 환 원자를 통해, 특히 상응하는 헤테로아릴렌의 하나의 단일 환 내 또는 전체 환 시스템 내에서 (그들을 가장 짧은 가능한 연결에 의해 분리하는 환 원자의 수에 관하여) 서로 최대 거리를 갖는 2개의 탄소 환 원자를 통해 부착될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)을 포함하는 포화된 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "사이클로알킬"은, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 데칼리닐(즉, 데카하이드로나프틸), 또는 아다만틸을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "사이클로알킬"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알킬을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 포화 탄화수소 환(예: 사이클로프로필 또는 사이클로헥실)이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬렌"은 상기 본원에서 정의된 바와 같지만 2개의 부착점을 갖는 사이클로알킬 그룹, 즉 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)을 포함하는 2가의 포화된 탄화수소 환 그룹을 지칭한다. "사이클로알킬렌"은, 예를 들어, 사이클로프로필렌(예: 사이클로프로판-1,1-디일 또는 사이클로프로판-1,2-디일), 사이클로부틸렌(예: 사이클로부탄-1,1-디일, 사이클로부탄-1,2 -디일, 또는 사이클로부탄-1,3-디일), 사이클로펜틸렌(예: 사이클로펜탄-1,1-디일, 사이클로펜탄-1,2-디일, 또는 사이클로펜탄-1,3-디일), 사이클로헥실렌(예: 사이클로헥산-1,1-디일, 사이클로헥산-1,2-디일, 사이클로헥산-1,3-디일, 또는 사이클로헥산-1,4-디일), 사이클로헵틸렌, 데칼리닐렌(즉, 데카하이드로나프틸렌), 또는 아다만틸렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "사이클로알킬렌"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알킬렌을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알킬렌을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알킬렌"은 3 내지 7개의 환 원을 갖는 2가의 모노사이클릭 포화 탄화수소 환(예: 사이클로프로필렌 또는 사이클로헥실렌)이다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)을 포함하는 포화된 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 또한 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해). 예를 들어, 상기 포화 환 그룹에 포함되는 각 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있음) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자 함유 환 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4이고, 상응하는 헤테로원자 함유 환 내에 적어도 1개의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로사이클로알킬"은, 예를 들어, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐(예: 1,4-디아제파닐), 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 모르폴리닐(예: 모르폴린-4-일), 티오모르폴리닐(예: 티오모르폴린-4-일), 옥사제파닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 옥세파닐, 티이라닐, 티에타닐, 테트라하이드로티오페닐(즉, 티올라닐), 1,3-디티올라닐, 티아닐, 1,1-디옥소티아닐, 티에파닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬"은 바람직하게는 3 내지 11원 포화 환 그룹을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합 환 시스템(예: 2개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)이고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2, 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 포화 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되며, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬렌"은 상기 본원에서 정의된 바와 같지만 2개의 부착점을 갖는 헤테로사이클로알킬 그룹, 즉 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)을 포함하는 2가의 포화된 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 또한 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있다(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해). 예를 들어, 상기 포화 환 그룹에 포함되는 각 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있음) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자 함유 환 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4이고, 상응하는 헤테로원자 함유 환 내에 적어도 1개의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로사이클로알킬렌"은, 예를 들어, 아지리디닐렌, 아제티디닐렌, 피롤리디닐렌, 이미다졸리디닐렌, 피라졸리디닐렌, 피페리디닐렌, 피페라지닐렌, 아제파닐렌, 디아제파닐렌(예: 1,4-디아제파닐렌), 옥사졸리디닐렌, 이속사졸리디닐렌, 티아졸리디닐렌, 이소티아졸리디닐렌, 모르폴리닐렌, 티오모르폴리닐렌, 옥사제파닐렌, 옥시라닐렌, 옥세타닐렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 1,3-디옥솔라닐렌, 테트라하이드로피라닐렌, 1,4-디옥사닐렌, 옥세파닐렌, 티이라닐렌, 티에타닐렌, 테트라하이드로티오페닐렌(즉, 티올라닐렌), 1,3-디티올라닐렌, 티아닐렌, 1,1-디옥소티아닐렌, 티에파닐렌, 데카하이드로퀴놀리닐렌, 데카하이드로이소퀴놀리닐렌, 또는 2-옥사-5-아자-비사이클로[2.2.1]헵트-5-일렌을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클로알킬렌"은 바람직하게는 2가의 3 내지 11원 포화 환 그룹을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합 환 시스템(예: 2개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)이고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알킬렌"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 2가의 5 내지 7원의 포화 모노사이클릭 환 그룹을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화된다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알케닐"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)을 포함하는 불포화된 지환식 (비방향족) 탄화수소 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 탄화수소 환 그룹은 하나 이상(예: 1개 또는 2개)의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하며, 임의의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하지 않는다. "사이클로알케닐"은, 예를 들어, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 또는 사이클로헵타디에닐을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "사이클로알케닐"은 바람직하게는 C3-11 사이클로알케닐을 지칭하고, 보다 바람직하게는 C3-7 사이클로알케닐을 지칭한다. 특히 바람직한 "사이클로알케닐"은 3 내지 7개의 환 원을 가지며, 하나 이상(예: 1개 또는 2개; 바람직하게는 1개)의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 모노사이클릭 불포화 지환식 탄화수소 환이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알케닐"은 모노사이클릭 환 뿐만 아니라 브릿징된 환, 스피로 환 및/또는 융합 환 시스템(이는, 예를 들어, 2개 또는 3개의 환으로 구성될 수 있고; 예를 들어, 2개 또는 3개의 융합 환으로 구성된 융합 환 시스템)을 포함하는 불포화 지환식(비방향족) 환 그룹을 지칭하고, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자이고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화될 수 있고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화될 수 있고(즉, 옥소 그룹을 형성하기 위해), 또한 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다. 예를 들어, 상기 불포화 지환식 환 그룹에 포함되는 각 헤테로원자 함유 환은 1개 또는 2개의 O 원자 및/또는 1개 또는 2개의 S 원자(이는 임의로 산화될 수 있음) 및/또는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 N 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)를 함유할 수 있고, 단 상응하는 헤테로원자 함유 환 내의 헤테로원자의 총수는 1 내지 4이고, 상응하는 헤테로원자 함유 환 내에 적어도 1개의 탄소 환 원자(이는 임의로 산화될 수 있음)가 존재한다. "헤테로사이클로알케닐"은, 예를 들어, 이미다졸리닐(예: 2-이미다졸리닐(즉, 4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴), 3-이미다졸리닐, 또는 4-이미다졸리닐), 테트라하이드로피리디닐(예: 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐), 디하이드로피리디닐(예: 1,2-디하이드로피리디닐 또는 2,3-디하이드로피리디닐), 피라닐(예: 2H-피라닐 또는 4H-피라닐), 티오피라닐(예: 2H-티오피라닐 또는 4H-티오피라닐), 디하이드로피라닐, 디하이드로푸라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로이소인돌릴, 옥타하이드로퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,4a,5,6,7-옥타하이드로퀴놀리닐), 또는 옥타하이드로이소퀴놀리닐(예: 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로이소퀴놀리닐)을 지칭할 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, "헤테로사이클로알케닐"은 바람직하게는 3 내지 11원의 불포화 지환족 환 그룹을 지칭하며, 이는 모노사이클릭 환 또는 융합 환 시스템(예: 2개의 융합 환으로 구성되는 융합 환 시스템)이며, 여기서 상기 환 그룹은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1, 2, 3, 또는 4개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되고, 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않고; 보다 바람직하게는, "헤테로사이클로알케닐"은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상(예: 1개, 2개 또는 3개)의 환 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 모노사이클릭 불포화된 비방향족 환 그룹을 지칭하며, 여기서 하나 이상의 S 환 원자(존재하는 경우) 및/또는 하나 이상의 N 환 원자(존재하는 경우)는 임의로 산화되고, 여기서 하나 이상의 탄소 환 원자는 임의로 산화되며, 상기 환 그룹은 인접한 환 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 포함하고 인접한 환 원자 사이에 임의의 삼중 결합을 포함하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로(-F), 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 또는 요오도(-I)를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로알킬"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 독립적으로 선택되며, 바람직하게는 모두 플루오로 원자인 하나 이상(바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 1 내지 3개)의 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹을 지칭한다. 할로겐 원자의 최대 수는 이용 가능한 부착 부위의 수에 의해 제한되며, 따라서 할로알킬 그룹의 알킬 모이어티에 포함된 탄소 원자의 수에 의존한다는 것이 이해될 것이다. "할로알킬"은, 예를 들어, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2-CH3, -CH2-CF3, -CH2-CHF2, -CH2-CF2-CH3, -CH2-CF2-CF3, 또는 -CH(CF3)2를 지칭할 수 있다. 특히 바람직한 "할로알킬" 그룹은 -CF3이다.
용어 "결합" 및 "공유 결합"은 달리 명시적으로 나타내지 않거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 본원에서 동의어로서 사용된다.
본원에서 사용되는 용어 "임의의", "임의로" 및 "일 수 있다"는 표시된 특징이 존재할 수 있지만 부재할 수도 있음을 나타낸다. 용어 "임의의", "임의로" 또는 "일 수 있다"가 사용될 때마다, 본 발명은 구체적으로 두 가능성, 즉 상응하는 특징이 존재하거나, 대안적으로 상응하는 특징이 부재하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, "X는 임의로 Y로 치환될 수 있다" (또는 "X는 Y로 치환될 수 있다")라는 표현은 X가 Y로 치환되거나 치환되지 않음을 의미한다. 마찬가지로, 조성물의 성분이 "임의적"인 것으로 나타난다면, 본 발명은 구체적으로 두 가능성, 즉 상응하는 성분이 존재하거나(조성물에 함유됨) 또는 상응하는 성분이 조성물에 부재한다는 것에 관한 것이다.
본 명세서에서, 다양한 그룹은 "임의로 치환된다"로 지칭된다. 일반적으로, 이들 그룹은 하나 이상의 치환체, 예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체를 동반할 수 있다. 치환체의 최대 수는 치환된 모이어티에서 이용 가능한 부착 부위의 수에 의해 제한되는 것으로 이해될 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 언급된 "임의로 치환된" 그룹은 바람직하게는 2개 이하의 치환체를 동반하고, 특히 하나의 치환체만을 동반할 수 있다. 또한, 달리 정의되지 않는 한, 임의의 치환체가 부재하는 것, 즉 상응하는 그룹이 치환되지 않는 것이 바람직하다.
당업자는 본 발명의 화합물에 포함된 치환체 그룹이 상응하는 특정 치환체 그룹의 다수의 상이한 위치를 통해 각각의 화합물의 나머지 부분에 부착될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 달리 정의되지 않는 한, 다양한 특정 치환체 그룹의 바람직한 부착 위치는 실시예에 예시된 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, 달리 명시적으로 나타내지 않거나 문맥에 의해 모순되지 않는 한, 용어 "a", "an" 및 "the"는 "하나 이상" 및 "적어도 하나"와 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 예를 들어, 화학식 I의 화합물("a" compound)을 포함하는 조성물은 화학식 I의 "하나 이상의" 화합물을 포함하는 조성물을 지칭하는 것으로 해석될 수 있다.
본원에서 수치 범위가 제공/개시되는 경우, 각각의 수치 범위에 포함되는 모든 값 및 하위 범위는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 구체적으로 그리고 개별적으로 본원에 개시된 수치 범위 내에 속하는 각각의 값뿐만 아니라 본원에 개시된 수치 범위에 포함되는 각 하위 범위에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 바람직하게는 표시된 수치의 ±10%, 보다 바람직하게는 표시된 수치의 ±5%, 특히 표시된 정확한 수치를 지칭한다. 용어 "약"이 범위의 종점과 관련하여 사용되는 경우, 그것은 바람직하게는 표시된 수치의 하위 종점 -10%로부터 표시된 수치의 상위 종점 +10%까지의 범위, 더욱 바람직하게는 하위 종점 -5%로부터 상위 종점 +5%까지, 더욱 더 바람직하게는 하위 종점과 상위 종점의 정확한 수치에 의해 정의되는 범위를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "포함하는"(또는 "포함하다", "포함한다", "함유하다", "함유한다", 또는 "함유하는")은 명시적으로 다르게 표시되지 않거나, 문맥에 따라 모순되지 않는 한, "특히, 함유하는"의 의미, 즉, "추가의 임의의 요소 중 ...을 함유하는"의 의미를 갖는다. 이에 더하여, 이 용어는 또한 "본질적으로 ~로 이루어지는" 및 "~로 이루어지는"이라는 보다 협소한 의미를 포함한다. 예를 들어, 용어 "B 및 C를 포함하는 A"는 "특히, B 및 C를 함유하는 A"의 의미를 가지며, 여기서 A는 추가의 임의의 요소를 함유할 수 있지만(예를 들어, "B, C 및 D를 함유하는 A"가 또한 포함될 것이다), 이 용어에는 "본질적으로 B와 C로 이루어진 A"의 의미 및 "B와 C로 이루어진 A"의 의미가 포함된다(즉, B 및 C 이외의 다른 구성 요소는 A에 포함되지 않는다).
본 발명의 범위는, 예를 들어, 양성자화에 민감한 전자 고립쌍, 예를 들어, 아미노 그룹을 동반하는 원자의 무기 또는 유기 산에 의한 양성자화에 의해, 또는 산 그룹의 염(예: 카르복실산 그룹)과 생리학적으로 허용되는 양이온의 염으로 형성될 수 있는 화학식 I의 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 염 형태를 포함한다. 예시적인 염기 부가염은, 예를 들어, 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 아연 염; 암모늄 염; 지방족 아민 염, 예를 들어, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 프로카인 염, 메글루민 염, 에틸렌디아민 염 또는 콜린 염; 아르알킬 아민 염, 예를 들어, N,N-디벤질에틸렌디아민염, 벤자틴 염, 베네타민 염; 헤테로사이클릭 방향족 아민 염, 예를 들어, 피리딘염, 피콜린 염, 퀴놀린염 또는 이소퀴놀린 염; 4급 암모늄 염, 예를 들어, 테트라메틸암모늄 염, 테트라에틸암모늄 염, 벤질트리메틸암모늄 염, 벤질트리에틸암모늄 염, 벤질트리부틸암모늄 염, 메틸트리옥틸암모늄 염 또는 테트라부틸암모늄 염; 및 염기성 아미노산 염, 예를 들어, 아르기닌 염, 리신 염 또는 히스티딘 염을 포함한다. 예시적인 산 부가염은, 예를 들어, 광산 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오디드, 황산염(예: 황산염 또는 황산수소염), 질산염, 인산염(예: 인산염, 인산수소염, 또는 인산이수소염), 탄산염, 탄산수소염, 과염소산염, 붕산염, 또는 티오시아네이트 염; 유기 산 염, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 펜타노에이트, 헥사노에이트, 헵타노에이트, 옥타노에이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 올레에이트, 스테아레이트, 락테이트, 말레에이트, 옥살레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 말레이트, 시트레이트, 석시네이트, 아디페이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 니코티네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트, 파모에이트(엠보네이트), 캄포레이트, 글루코헵타노에이트, 또는 피발레이트 염; 설포네이트 염, 예를 들어, 메탄설포네이트(메실레이트), 에탄설포네이트(에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트(이세티오네이트), 벤젠설포네이트(베실레이트), p-톨루엔설포네이트(토실레이트), 2-나프탈렌설포네이트(냅실레이트), 3-페닐설포네이트 또는 캄포르설포네이트 염; 글리세로포스페이트 염; 및 산성 아미노산 염, 예를 들어, 아스파르테이트 또는 글루타메이트 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 메실레이트 염, 황산 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염 및 인산염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 특히 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 하이드로클로라이드 염이다. 따라서, 본원에 기재된 화학식 I의 특정 화합물 중 어느 하나를 포함하여 화학식 I의 화합물은 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 메실레이트 염, 황산 염, 타르트레이트 염, 푸마레이트 염, 아세테이트 염, 시트레이트 염, 또는 인산염의 형태인 것이 바람직하고, 화학식 I의 화합물은 하이드로클로라이드 염의 형태인 것이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 구체적으로 본원에 기재된 화학식 I의 특정 화합물 중 임의의 하나를 포함하여 비염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 범위는, 예를 들어, 물과의 용매화물(즉, 수화물로서) 또는, 유기 용매, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 에틸 아세테이트, 에탄올아민, DMSO 또는 아세토니트릴과의 용매화물을 포함하는, 임의의 용매화 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 임의의 무정형 또는 결정성 형태(즉, 다형체)를 포함하여 화학식 I의 화합물의 모든 물리적 형태도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 이러한 용매화물 및 물리적 형태도 마찬가지로 본 발명에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 화학식 I의 화합물은 상이한 이성체, 특히 입체이성체(예를 들어, 기하 이성체(또는 시스/트랜스 이성체), 거울상이성체 및 부분입체이성체를 포함함) 또는 호변이성체(특히, 양성자성 호변이성체, 예를 들어, 케토/에놀 호변이성체 또는 티온/티올 호변이성체를 포함함) 형태로 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체는 혼합물 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태로 본 발명의 일부인 것으로 고려된다. 입체이성체에 관하여, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 단리된 광학 이성체, 및 이들의 임의의 혼합물(특히, 라세미 혼합물/라세미체를 포함함)을 포함한다. 라세미체는 물리적 방법, 예를 들어, 분별 결정화, 부분입체이성체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별적 광학 이성체는 또한 광학 활성 산과의 염 형성에 이은 결정화를 통해 라세미체로부터 수득될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 호변이성체를 추가로 포함한다. 일부 화합물이 호변이성을 나타낼 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 경우, 본원에 제공된 화학식은 가능한 호변이성체 형태 중 하나만을 명확하게 묘사한다. 본원에서 제공되는 화학식 및 화학명은 상응하는 화합물의 임의의 호변이성체 형태를 포함하고, 도면에 의해 묘사되거나 화합물의 명칭에 의해 식별되는 특정 호변이성체 형태에만 제한되지는 않음을 의미한다.
본 발명의 범위는 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 특정 동위원소로 대체되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자(또는, 예를 들어, 모든 수소 원자)가 중수소 원자(즉, 2H; "D"로도 지칭됨)로 대체되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 중수소가 풍부한 화학식 I의 화합물을 포함한다. 천연 수소는 약 99.98mol-%의 수소-1(1H) 및 약 0.0156mol-%의 중수소(2H 또는 D)를 포함하는 동위원소 혼합물이다. 화학식 I의 화합물 중 하나 이상의 수소 위치에서 중수소의 함량은 당업계에 공지된 중수소화 기술을 사용하여 증가될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물의 합성에 사용되는 반응물 또는 전구체는, 예를 들어, 중수(D2O)를 사용하는 H/D 교환 반응에 제공될 수 있다. 추가로 적합한 중수소화 기술은 문헌(참조: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; William JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861-5868, 2014)에 기재되어 있다. 중수소의 함량은, 예를 들어, 질량 분석법 또는 NMR 분광법을 사용하여 결정될 수 있다. 구체적으로 달리 표시되지 않는 한, 화학식 I의 화합물은 중수소가 풍부하지 않은 것이 바람직하다. 따라서, 화학식 I의 화합물에 천연 수소 원자 또는 1H 수소 원자의 존재가 바람직하다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 상응하는 원자의 양전자 방출 동위원소, 예를 들어, 18F, 11C, 13N, 15O, 76Br, 77Br, 120I 및/또는 124I로 대체되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 양전자 방출 단층 촬영(PET)의 트레이서, 트랙커 또는 이미징 프로브로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i) 하나 이상의 불소 원자 (또는, 예를 들어, 모든 불소 원자)가 18F 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물, (ii) 하나 이상의 탄소 원자(또는, 예를 들어, 모든 탄소 원자)가 11C 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물, (iii) 하나 이상의 질소 원자(또는, 예를 들어, 모든 질소 원자)가 13N 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물, (iv) 하나 이상의 산소 원자(또는, 예를 들어, 모든 산소 원자)가 150 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물, (v) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예를 들어, 모든 브롬 원자)가 76Br 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물, (vi) 하나 이상의 브롬 원자(또는, 예를 들어, 모든 브롬 원자)가 77Br 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물, (vii) 하나 이상의 요오드 원자 (또는, 예를 들어, 모든 요오드 원자)가 120I 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물 및 (viii) 하나 이상의 요오드 원자(또는, 예를 들어, 모든 요오드 원자)가 124I 원자로 대체되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 중 어떤 원자도 특정 동위원소로 대체되지 않는 것이 바람직하다.
본원에 제공된 화합물은 그 자체가 화합물로서 투여될 수 있거나 또는 약제로서 제형화될 수 있다. 약제/약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 담체, 희석제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 착색제, 안료, 안정제, 방부제, 항산화제 및/또는 용해도 증강제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 용해도 증강제, 예를 들어, 약 200 내지 약 5,000Da 범위의 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 글리콜)을 포함하는 폴리(에틸렌 글리콜)(예: PEG 200, PEG 300, PEG 400 또는 PEG 600), 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 비이온성 계면활성제, 티록사폴, 폴리소르베이트 80, 마크로골-15-하이드록시스테아레이트(예: Kolliphor® HS 15, CAS 70142-34-6), 인지질, 레시틴, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 사이클로덱스트린, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸-γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-γ-사이클로덱스트린, 디하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-γ-사이클로덱스트린, 글루코실-α-사이클로덱스트린, 글루코실-β-사이클로덱스트린, 디글루코실-β-사이클로덱스트린, 말토실-α-사이클로덱스트린, 말토실-β-사이클로덱스트린, 말토실-γ-사이클로덱스트린, 말토트리오실-β-사이클로덱스트린, 말토트리오실-γ-사이클로덱스트린, 디말토실-β-사이클로덱스트린, 메틸-β-사이클로덱스트린, 카르복시알킬 티오에테르, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 비닐 아세테이트 공중합체, 비닐 피롤리돈, 나트륨 라우릴 설페이트, 디옥틸 나트륨 설포석시네이트 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 보존제, 특히 하나 이상의 항균성 보존제, 예를 들어, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 2-에톡시에탄올, m-크레졸, 클로로크레졸(예: 2-클로로-3-메틸-페놀 또는 4-클로로-3-메틸-페놀), 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 소르브산(또는 이의 약제학적으로 허용되는 염), 클로르헥시딘, 티메로살, 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 기술, 예를 들어, 문헌(참조: "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" Pharmaceutical Press, 22nd edition)에 공개된 기술에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 예를 들어, 근육내, 정맥내, 피하, 피내, 동맥내, 심장내, 직장, 비강, 국소, 에어로졸 또는 질내 투여용 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 경구 투여용 투여 형태로는 코팅 정제 및 비코팅 정제, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 로젠지, 트로키, 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽, 엘릭서, 재구성용 분말 및 과립, 분산성 분말 및 과립, 약용 검, 저작성 정제 및 발포성 정제를 포함한다. 비경구 투여용 투여 형태는 용액, 에멀젼, 현탁액, 분산액, 및 재구성용 분말 및 과립을 포함한다. 에멀젼은 비경구 투여에 바람직한 투여 형태이다. 직장 및 질내 투여를 위한 투여 형태는 좌제 및 오블럼(ovulum)을 포함한다. 비강 투여용 투여 형태는, 예를 들어, 계량 흡입기에 의한 흡입 및 통기를 통해 투여될 수 있다. 국소 투여용 투여 형태는 크림, 겔, 연고(ointments), 연고(salves), 패치 및 경피 전달 시스템을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 상기 기재된 약제학적 조성물은 전신/말초 또는 목적하는 작용 부위인지 여부에 따라 경구(예: 정제, 캡슐로서, 또는 섭취 가능한 용액으로서), 국소(예: 경피, 비강내, 안내, 구강 및 설하), 비경구(예: 주사 기술 또는 주입 기술을 사용하고, 예를 들어, 주사, 예를 들어, 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 수강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하, 또는, 예를 들어, 데포의 임플란트에 의한 흉골내, 예를 들어, 피하 또는 근육내 포함), 폐(예: 예를 들어, 에어로졸을 사용하여, 예를 들어, 입 또는 코를 통한 흡입 또는 통기 요법에 의해), 위장, 자궁내, 안구내, 피하, 안과(유리체내 또는 전안방내 포함), 직장 또는 질 투여 중 하나 이상을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 편리한 투여 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물이 비경구적으로 투여되는 경우, 이러한 투여의 예로는 화합물 또는 약제학적 조성물의 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 심장내, 두개내, 근육내 또는 피하 투여 중 하나 이상 및/또는 주입 기술을 사용함을 포함한다. 비경구 투여의 경우, 화합물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성이도록 하기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 가장 많이 사용된다. 수용액은 필요에 따라 적절히 완충되어야 한다(바람직하게는 3 내지 9의 pH로). 멸균 조건하에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 익히 공지된 표준 제약 기술에 의해 용이하게 달성된다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 정제, 캡슐, 오블럼, 엘릭서, 용액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있으며, 이들은 즉시, 지연, 변형, 지속, 펄스 또는 조절 방출 적용을 위한 향료 또는 착색제를 함유할 수 있다.
정제는 부형제, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼슘 및 글리신, 붕해제, 예를 들어, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스 나트륨 및 특정 복합 실리케이트, 및 과립화 결합제, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 수크로스, 젤라틴 및 아카시아를 함유할 수 있다. 또한, 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트 및 활석이 포함될 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수도 있다. 이와 관련하여 바람직한 부형제는 락토스, 전분, 셀룰로스, 또는 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭서의 경우, 제제는 다양한 감미제 또는 향미제, 착색제 또는 염료, 유화제 및/또는 현탁제, 및 희석제, 예를 들어, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 이들의 조합과 조합될 수 있다.
경구 투여의 경우, 화합물 또는 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구 섭취, 특히 삼키는 것에 의해 투여된다. 따라서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 입을 통과하여 위장관으로 투여될 수 있으며, 이는 "경구 위장" 투여로서 지칭될 수도 있다.
대안적으로, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 좌제 또는 페서리 형태로 투여될 수 있거나, 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고 또는 분진성 분말의 형태로 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어, 피부 패치의 사용에 의해 피부적 또는 경피적으로 투여될 수 있다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 지속 방출 시스템에 의해 투여될 수 있다. 지속 방출 조성물의 적합한 예는 성형품, 예를 들어, 필름, 또는 마이크로캡슐 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 지속 방출 매트릭스는, 예를 들어, 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-하이드록시에틸 메타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트 또는 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 지속 방출 약제학적 조성물은 또한 리포좀으로 포획된 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 함유하는 리포좀에 관한 것이다.
상기 화합물 또는 약제학적 조성물은 또한 폐 경로, 직장 경로, 또는 안구 경로에 의해 투여될 수 있다. 안과 사용을 위해, 그들은 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중 미분화 현탁액으로서, 또는 바람직하게는 또는 임의로 보존제, 예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드와 조합하여 등장성 pH 조정된 멸균 식염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 그들은 바셀린과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
폐 투여, 특히 흡입을 위해, 화학식 I의 화합물의 건조 분말 제형을 제조하는 것도 고려된다. 이러한 건조 분말은 실질적으로 무정형의 유리질 또는 실질적으로 결정성 생물활성 분말을 초래하는 조건하에서 분무 건조시킴으로써 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물의 건조 분말은 유화/분무 건조 공정에 따라 제조될 수 있다.
피부에의 국소 적용을 위해, 상기 화합물 또는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 유화성 왁스 및 물 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 연고로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 그들은, 예를 들어, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액체 파라핀, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물 중 하나 이상과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 본원에 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 상응하는 화합물 또는 약제학적 조성물은 하기 중 어느 하나에 의해 투여되어야 한다: 경구 경로; 경피, 비강내, 안내, 구강, 또는 설하 경로를 포함하는 국소 경로; 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 관절내, 심장내, 척추강내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 피하, 관절내, 지주막하, 흉골내, 뇌실내, 요도내 또는 두개내 경로를 포함하는, 주사 기술 또는 주입 기술을 사용하는 비경구 경로; 흡입 또는 통기 요법을 포함하는 폐 경로; 위장 경로; 자궁내 경로; 안구내 경로; 피하 경로; 유리체내 또는 전안방내 경로를 포함하는 안과 경로; 직장 경로; 또는 질 경로. 바람직한 투여 경로는 경구 투여 또는 비경구 투여이다. 본원에 제공된 각각의 화합물 또는 약제학적 조성물의 경우, 각각의 화합물 또는 약제학적 조성물은 경구적으로 (특히 경구 섭취에 의해) 투여되는 것이 특히 바람직하다.
전형적으로, 의사는 개별 대상체에게 가장 적합할 실제 용량을 결정할 것이다. 임의의 특정 개별 대상체에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배설률, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 개별 대상체에 의존할 것이다.
인간(약 70kg 체중)에게 경구 투여하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 제안되었지만, 비제한적인 투여량은 단위 투여량당 0.05 내지 2000mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 1000mg의 활성 성분일 수 있다. 단위 투여량은, 예를 들어, 1일 1 내지 3회 투여될 수 있다. 단위 투여량은 또한, 예를 들어, 1일 1회 이하의 투여로 일주일에 1 내지 7회 투여될 수 있다. 환자/대상체의 연령 및 체중, 및 치료되는 상태의 중증도에 따라, 용량을 일상적으로 변경할 필요가 있을 수 있음을 이해할 것이다. 정확한 투여량 및 또한 투여 경로는 궁극적으로 주치의 또는 수의사의 재량일 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 단일 요법으로(예를 들어, 임의의 추가 치료제를 동시에 투여하지 않고, 또는 화학식 I의 화합물로 치료되거나 예방될 동일한 질환에 대한 임의의 추가 치료제를 동시에 투여하지 않고) 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 암, 신생혈관성 안 질환, 염증성 통증, 또는 염증성 질환의 단일 요법 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 임의의 추가 항암제를 동시에 투여하지 않고/않거나 신생혈관성 안 질환에 대한 임의의 추가 활성제를 동시에 투여하지 않고/않거나 임의의 추가 진통제를 동시에 투여하지 않고/않거나 임의의 추가 항염증제를 동시에 투여하지 않고 화학식 I의 화합물 또는 상응하는 약제학적 조성물의 단일 요법 투여에 관한 것이다.
그러나, 화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 동일한 질환 또는 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 투여량은 상응하는 화합물이 단독으로 사용되는 경우의 투여량과 상이할 수 있고, 특히 각 화합물의 더 적은 투여량이 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 추가 치료제의 조합은 화학식 I의 화합물 및 추가 치료제(들)의 동시/동시 투여(단일 약제학적 제형 또는 별개의 약제학적 제형으로), 또는 화학식 I의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 연속/별도의 투여를 포함할 수 있다. 투여가 연속적이면, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 추가의 치료제가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적이면, 하나 이상의 추가의 치료제는 화학식 I의 화합물과 동일한 약제학적 제형에 포함될 수 있거나, 또는 그들은 둘 이상의 상이한 (별개의) 약제학적 제형으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 암의 치료 또는 예방의 맥락에서, 본 발명의 화합물과 조합하여 투여되는 하나 이상의 추가의 치료제는 항암제이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 조합하여 투여되는 항암제(들)는, 예를 들어, 하기로부터 선택될 수 있다: 종양 혈관신생 억제제(예: 프로테아제 억제제, 표피 성장 인자 수용체 키나제 억제제 또는 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제); 세포 독성 약물(예: 항대사물질, 에를 들어, 퓨린 및 피리미딘 유사체 항대사물질); 항유사분열제(예: 미소관 안정화 약물 또는 항유사분열 알칼로이드); 백금 배위 착물; 항종양 항생제; 알킬화제(예: 질소 머스타드 또는 니트로소우레아); 내분비제(예; 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항안드로겐, 에스트로겐, 항에스트로겐, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀 방출 호르몬 작용제 또는 소마토스타틴 유사체); 또는 과발현되고/되거나 달리 종양 세포에서 탈조절되는 (또는 잘못 조절되는) 특정 대사 경로에 관련되는 효소 또는 수용체를 표적으로 하는 화합물(예: ATP 및 GTP 포스포디에스테라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제(예: 세린, 트레오닌 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어, 아벨손(Abelson) 단백질 티로신 키나제 억제제) 및 다양한 성장 인자, 그들의 수용체 및 상응하는 키나제 억제제(예: 표피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피 성장 인자 수용체 키나제 억제제, 섬유아세포 성장 인자 억제제, 인슐린 유사 성장 인자 수용체 억제제 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체 키나제 억제제)); 메티오닌, 아미노펩티다제 억제제, 프로테아좀 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제(예: 사이클로옥시게나제-1 또는 사이클로옥시게나제-2 억제제), 토포아이소머라제 억제제(예: 토포아이소머라제 I 억제제 또는 토포아이소머라제 II 억제제), 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 억제제(PARP 억제제) 및 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제/길항제.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 알킬화제는, 예를 들어, 질소 머스타드(예: 사이클로포스파미드, 메클로레타민(클로르메틴), 우라무스틴, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 벤다무스틴 또는 트로포스파마이드), 니트로소우레아(예: 카무스틴, 스트렙토조신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 프레드니무스틴, 라니무스틴, 또는 세무스틴), 알킬 설포네이트(예: 부설판, 만노설판, 또는 트레오설판), 아지리딘(예: 헥사메틸멜라민(알트레타민), 트리에틸렌멜라민, 티오TEPA(N,N'N'-트리에틸렌티오포스포르아미드), 카보쿠온 또는 트리아지쿠온), 하이드라진(예: 프로카바진), 트리아젠(예: 다카바진) 또는 이미다조테트라진(예: 테모졸로미드)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 백금 배위 복합체는, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 또는 트리플라틴 테트라니트레이트일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 세포독성제는, 예를 들어, 엽산 유사체 항대사물질(예: 아미노프테린, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 또는 랄티트렉세드), 푸린 유사체 항대사물질(예: 클라드리빈, 클로파라빈, 플루다라빈, 6-머캅토푸린(그의 프로드럭 형태의 아자티오프린 포함), 펜토스타틴, 또는 6-티오구아닌), 및 피리미딘 유사체 항대사물질(예: 시타라빈, 데시타빈, 5-플루오로우라실(그의 프로드럭 형태의 카페시타빈 및 테가푸르 포함), 플록수리딘, 젬시타빈, 에노시타빈, 또는 사파시타빈)을 포함하는 항대사물질일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용할 수 있는 항유사분열제는, 예를 들어, 탁산(예: 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 파클리탁셀/탁솔, 테세탁셀, 또는 냅-파클리탁셀(예: Abraxane®)), 빈카 알칼로이드(예: 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈플루닌, 빈데신 또는 비노렐빈), 에포틸론(예: 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 에포틸론 E, 또는 에포틸론 F) 또는 에포틸론 B 유사체(예: 익사베필론/아자에포틸론 B)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 항종양 항생제는, 예를 들어, 안트라사이클린(예: 아클라루비신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 암루비신, 피라루비신, 발루비신, 또는 조루비신), 안트라세네디온(예: 미토크산트론 또는 픽산트론) 또는 스트렙토마이세스로부터 단리된 항종양 항생제(예: 악티노마이신(악티노마이신 D 포함), 블레오마이신, 미토마이신(미토마이신 C 포함), 또는 플리카마이신)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 티로신 키나제 억제제는, 예를 들어, 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙, 다사티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 이마티닙, 라파티닙, 레스타우르티닙, 닐로티닙, 세막사닙, 소라페닙, 수니티닙, 악시티닙, 닌테다닙, 포나티닙, 반데타닙, 또는 베무라페닙일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 토포아이소머라제 억제제는, 예를 들어, 토포아이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸, 토포테칸, 캄프토테신, 벨로테칸, 루비테칸, 또는 라멜라린 D) 또는 토포아이소머라제 II 억제제(예: 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 또는 독소루비신)일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 PARP 억제제는, 예를 들어, 니라파립, 올라파립, 루카파립, 탈라조파립, 벨리파립, 파미파립(BGB-290), BMN-673, CEP 9722, MK 4827, E7016 또는 3-아미노벤즈아미드일 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 항암제로서 사용될 수 있는 EGFR 억제제/길항제는, 예를 들어, 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙, 아파티닙, 네라티닙, 오시머티닙, 브리가티닙, 다코미티닙, 반데타닙, 펠리티닙, 카네르티닙, 이코티닙, 포지오티닙, ABT-414, AV-412, PD 153035, PKI-166, BMS-690514, CUDC-101, AP26113, XL647, 세툭시맙, 파니투무맙, 잘루투무맙, 니모투주맙 또는 마투주맙일 수 있다.
추가의 항암제가 또한 본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있다. 항암제는 TNF 관련 아폽토시스 유도 리간드(TRAIL), 타목시펜, 암사클린, 벡사로텐, 에스트라무스틴, 이로풀벤, 트라벡테딘, 세툭시맙, 파니투무맙, 토시투모맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 에드레콜로맙, 겜투주맙, 알보시딥, 셀리시클립, 아미노레불린산, 메틸 아미노레불리네이트, 에파프록시랄, 포르피머 나트륨, 탈라포르핀, 테모포르핀, 베르테포르핀, 알리트레티노인, 트레티노인, 아나그렐리드, 삼산화비소, 아트라센탄, 보르테조밉, 카모푸르, 셀레콕시브, 데메콜신, 엘레스클로몰, 엘사미트루신, 에토글루시드, 로니다민, 루칸톤, 마소프로콜, 미토브로니톨, 미토구아존, 미토탄, 오블리머센, 오마세탁신, 시티마겐, 세라데노벡, 테가플루, 테스토락톤, 티아조푸린, 티피파르닙, 보리노스타트, 이니파립 또는 코판리십과 같은 생물학적 또는 화학적 분자를 포함할 수 있다.
또한, 생물학적 약물, 예를 들어, 항체, 항체 단편, 항체 작제물(예: 단일 쇄 작제물) 및/또는 암 또는 증식성 질환에 관여된 종양 마커/인자/사이토카인에 지시된 변형된 항체(예: CDR-그래프트된 항체, 인간화 항체, "완전 인간" 항체 등)는 본 발명의 화합물과의 병용 요법 접근법에 사용될 수 있다. 이러한 생물학적 분자의 예는 항-HER2 항체(예: 트라스투주맙, Herceptin®), 항-CD20 항체(예: 리툭시맙, Rituxan®, MabThera®, Reditux®), 항-CD19/CD3 작제물(참조: 예를 들어, EP1071752) 및 항-TNF 항체(참조: 예를 들어, Taylor PC, Curr Opin Pharmacol, 2003, 3(3):323-328)이다. 본 발명의 화합물과의 병용 요법 접근법에 사용되는 추가의 항체, 항체 단편, 항체 작제물 및/또는 변형된 항체는, 예를 들어, 문헌(참조: Taylor PC, Curr Opin Pharmacol, 2003, 3(3):323-328; 또는 Roxana A, Maedica, 2006, 1(1):63-65)에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 항암제는 특히 면역종양학 치료제(예: 항체(예: 모노클로날 항체 또는 폴리클로날 항체), 항체 단편, 항체 작제물(예: 단일쇄 작제물) 또는 CTLA-4, PD-1, PD-L1, TIM3, LAG3, OX40, CSF1R, IDO 또는 CD40 중 어느 하나를 표적으로 하는 변형된 항체(예: CDR-그래프트된 항체, 인간화 항체, 또는 "완전 인간" 항체)일 수 있다. 이러한 면역종양학 치료제는, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체(특히, 길항적 또는 경로 차단 항-CTLA-4 항체; 예를 들어, 이필리무맙 또는 트레멜리무맙), 항-PD-1 항체(특히, 길항적 또는 경로 차단 항-PD-1 항체; 예를 들어, 니볼루맙(BMS-936559), 펨브롤리주맙(MK-3475), 피딜리주맙(CT-011), AMP-224, 또는 APE02058), 항-PD-L1 항체(특히 경로-차단 항-PD-L1 항체; 예를 들어, BMS-936559, MEDI4736, MPDL3280A (RG7446), MDX-1105, 또는 MEDI6469), 항-TIM3 항체(특히 경로-차단 항-TIM3 항체), 항-LAG3 항체(특히 길항적 또는 경로 차단 항-LAG3 항체; 예를 들어, BMS-986016, IMP701, 또는 IMP731), 항-OX40 항체(특히 작용적 항-OX40 항체; 예를 들어, MEDI0562), 항-CSF1R 항체(특히 경로 차단 항-CSF1R 항체; 예를 들어, IMC-CS4 또는 RG7155), 항-IDO 항체(특히 경로 차단 항-IDO 항체), 또는 항-CD40 항체(특히 작용적 항-CD40 항체; 예를 들어, CP-870,893 또는 Chi Lob 7/4)를 포함한다. 추가의 면역종양학 치료제는 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌(참조: Kyi C et al., FEBS Lett, 2014, 588(2):368-76; Intlekofer AM et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1):25-39; Callahan MK et al., J Leukoc Biol, 2013, 94(1): 41-53; Ngiow SF et al., Cancer Res, 2011, 71(21):6567-71; 및 Blattman JN et al., Science, 2004, 305(5681):200-5)에 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 면역 체크포인트 억제제, 바람직하게는 CTLA-4, PD-1 또는 PD-L1에 대해 지시된 항체 (또는 이의 항원 결합 단편, 또는 항체 작제물)와 조합하여 투여하는 것이 특히 유리하다. 상응하는 예는 특히 항-CTLA-4 항체 이필리무맙 또는 트레멜리무맙 중 어느 하나, 항-PD-1 항체 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캠렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, AMP-224 또는 AMP-514 중 어느 하나 및/또는 항-PD-L1 항체의 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035 또는 CK-301 중 어느 하나를 포함한다. 따라서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합된 전술한 실체 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제와 조합하여 투여되어야 하며, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 바람직하게는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제는 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캠렐리주맙, 신틸리맙, 티슬렐리주맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035, 및 CK-301로부터 선택된다.
상기 지칭된 조합은 약제학적 제형의 형태로 사용하기에 편리하게 제시될 수 있다. 이러한 조합의 개별 성분은 임의의 편리한 경로에 의해 별개의 또는 조합된 약제학적 제형으로 순차적으로 또는 동시에/동시에 투여될 수 있다. 투여가 연속적인 경우, 본 발명의 화합물(즉, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염) 또는 추가의 치료제(들)가 먼저 투여될 수 있다. 투여가 동시적인 경우, 조합은 동일한 약제학적 조성물 또는 상이한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. 동일한 제형으로 조합되는 경우, 2개 이상의 화합물은 안정하고, 서로 및 제형의 다른 성분과 양립 가능해야 한다는 것을 이해할 것이다. 별도로 제형화되는 경우, 그들은 임의의 편리한 제형으로 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 방사선 요법과 같은 물리적 요법과 조합하여 투여될 수 있다. 방사선 요법은 본 발명의 화합물의 투여 전, 후 또는 동시에 개시될 수 있다. 예를 들어, 방사선 요법은 화학식 I의 화합물의 투여 후 약 1 내지 10분, 약 1 내지 10시간, 또는 약 24 내지 72시간에 개시될 수 있다. 대상체/환자는 방사선, 바람직하게는 감마선에 노출되고, 이에 의해 방사선은 몇 시간, 수 일, 및/또는 수주 동안 투여되는 단일 선량 또는 복수의 선량으로 제공될 수 있다. 감마선은 표준 용량과 섭생을 사용하는 표준 방사선 요법 프로토콜에 따라 전달될 수 있다.
따라서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 전술한 실체 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 화합물 또는 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암제(상기 본원에 기재된 특정 항암제 중 임의의 하나 이상을 포함함)와 조합하여 및/또는 방사선 요법과 조합하여 투여되어야 한다.
그러나, 화학식 I의 화합물은 또한 단일 요법에, 특히 암의 단일요법 치료 또는 예방에(즉, 화학식 I의 화합물(들)에 의한 치료가 종료될 때까지 임의의 다른 항암제를 투여하지 않고) 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 암의 단일 요법 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 전술한 실체 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가로, 화학식 I의 화합물- 하나 이상의 추가 항암제(상기 기재된 예시적인 항암제 중 임의의 것을 포함함)와 조합하여, 또는 임의의 추가 항암제 없이-은 또한 항구토제와 조합하여 투여될 수 있다. 항구토제는, 예를 들어, 알로세트론, 아자세트론, 베메세트론, 실란세트론, 클로자핀, 다조프리드, 돌라세트론, 그라니세트론, 레리세트론, 메토클로프라미드, 미안세린, 미르타자핀, 올란자핀, 온단세트론, 팔로노세트론(예: 팔로노세트론 단독, 또는 네투피탄트와 조합된 팔로노세트론), 쿠에티아핀, 라모세트론, 리카세트론, 트로피세트론, 자토세트론, 클로자핀, 사이프로헵타딘, 하이드록시진, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 드로나비놀, 나빌론, 테트라하이드로칸나비놀, 알리자프리드, 브로모프리드, 클로르프로마진, 클레보프리드, 돔페리돈, 할로페리돌, 하이드록시진, 이토프리드, 메토클로프라미드, 메토피마진, 프로클로르페라진, 티에틸페라진, 트리메토벤즈아미드, 사이클리진, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 메클리진, 프로메타진, 아트로핀, 디펜하이드라민, 히오시아민, 스코폴라민, 아프레피탄트, 카소피탄트, 에즐로피탄트, 포사프레피탄트, 마로피탄트, 네투피탄트, 롤라피탄트, 베스티피탄트, 세륨 옥살레이트, 덱사메타손, 로라제팜, 미다졸람, 프로포폴, 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 항구토제는 5-HT3 길항제 (또는 "세트론"), 예를 들어, 알로세트론, 아자세트론, 베메세트론, 실란세트론, 클로자핀, 다조프리드, 돌라세트론, 그라니세트론, 레리세트론, 메토클로프라미드, 미안세린, 미르타자핀, 올란자핀, 온단세트론, 팔로노세트론 (임의로 네투피탄트와 조합됨), 쿠에티아핀, 라모세트론, 리카세트론, 트로피세트론 또는 자토세트론이다. 특히 바람직한 항구토제는 팔로노세트론이다.
본 발명에 따라 치료되는 대상체 또는 환자는 동물(예: 비인간 동물)일 수 있다. 바람직하게는, 대상체/환자는 포유동물이다. 보다 바람직하게는, 대상체/환자는 인간(예: 남성 인간 또는 여성 인간) 또는 비인간 포유동물(예: 기니피그, 햄스터, 래트, 마우스, 토끼, 개, 고양이, 말, 원숭이, 유인원, 마모셋, 개코원숭이, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이, 양, 암소 또는 돼지)이다. 가장 바람직하게는, 본 발명에 따라 치료되는 대상체/환자는 인간이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 장애 또는 질환의 "치료"라는 용어는 당업계에 익히 공지되어 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 장애 또는 질환이 환자/대상체에서 의심되거나 진단되었음을 의미한다. 장애 또는 질환을 앓고 있는 것으로 의심되는 환자/대상체는 전형적으로 숙련자가 특정 병리학 상태의 탓으로 쉽게 돌릴 수 있는(즉, 장애 또는 질환을 진단하는) 특정 임상적 및/또는 병리학적 증상을 나타낸다.
장애 또는 질환의 "치료"는, 예를 들어, 장애 또는 질환 진행의 정지(예: 증상의 악화 없음) 또는 장애 또는 질환 진행의 지연(진행의 정지가 단지 일시적특성인 경우)으로 이어질 수 있다. 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환을 앓고 있는 대상체/환자의 부분적 반응(예: 증상의 개선) 또는 완전한 반응(예: 증상의 소멸)으로 이어질 수 있다. 따라서, 장애 또는 질환의 "치료"는 또한 장애 또는 질환의 개선을 지칭할 수 있으며, 이는, 예를 들어, 장애 또는 질환 진행의 정지 또는 장애 또는 질환 진행의 지연으로 이어질 수 있다. 이러한 부분적 또는 완전한 반응은 재발이 이어질 수 있다. 대상체/환자는 치료에 대한 광범위한 반응(예: 상기 본원에서 기재된 바와 같은 예시적인 반응)을 경험할 수 있음을 이해해야 한다. 장애 또는 질환의 치료는 특히 치유적 치료(바람직하게는 완전한 반응을 초래하고 결국 장애 또는 질환의 치유를 초래함) 및 완화적 치료(증상 완화 를 포함)를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 장애 또는 질환의 "예방"이라는 용어는 또한 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 장애 또는 질환으로 고통받는 경향이 있다고 의심되는 환자/대상체는 장애 또는 질환의 예방으로부터 특히 유익할 수 있다. 대상체/환자는 유전적 소인을 포함하지만 이에 제한되지 않는 장애 또는 질환에 대한 감수성 또는 소인을 가질 수 있다. 이러한 소인은, 예를 들어, 유전자 마커 또는 표현형 지표를 사용하여 표준 방법 또는 검정에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에 따라 예방될 장애 또는 질환은 환자/대상체에서 진단되지 않았거나 진단될 수 없다(예를 들어, 환자/대상체는 임의의 임상적 또는 병리학적 증상을 나타내지 않는다)는 것을 이해해야 한다. 따라서, 용어 "예방"은 임의의 임상적 및/또는 병리학적 증상이 진단되거나 결정되기 전에, 또는 주치의에 의해 진단되거나 결정될 수 있기 전에 본 발명의 화합물을 사용함을 포함한다.
본 발명은 구체적으로 일반적 및/또는 바람직한 특징/구현예의 임의의 조합을 포함하여, 본원에 기재된 특징 및 구현예 각각 및 모든 조합에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 구체적으로 화학식 I 또는 Ia에 포함된 다양한 그룹 및 변수의 의미(일반적 및/또는 바람직한 의미를 포함함)의 각 조합에 관한 것이다.
본 명세서에는 특허 출원과 과학 문헌을 포함한 많은 문서가 인용된다. 이들 문서의 개시는 본 발명의 특허성과 관련되는 것으로 간주되지 않지만, 그 전체가 참고로 포함된다. 보다 구체적으로, 모든 참조 문서는 각각의 개별 문서가 참조로 통합되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 포함된다.
본 명세서에서 임의의 이전 공보(또는 그로부터 파생된 정보)에 대한 참조는 상응하는 이전 공보(또는 그로부터 파생된 정보)가 본 명세서와 관련되는 기술 분야의 통상적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 인식 또는 승인 또는 임의 형태의 제안으로 간주되지 않고 간주되어서도 안된다.
본 발명은 또한 첨부된 예시적인 도면에 의해 설명된다:
도 1: CT26 종양 모델에서 항-PD-1 그룹 및 항-PD1 + 실시예 25 그룹의 완전한 종양 퇴화 백분율의 비교(실시예 212 참조).
도 2: Pan02 종양 모델의 평균 종양 용적(실시예 213 참조).
도 3: Pan02 종양 모델의 평균 종양 용적(실시예 214 참조).
도 4: MCA205 종양 모델의 평균 종양 용적(실시예 215 참조).
본 발명은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위의 제한으로서 해석되어서는 안되는 하기 실시예를 참조하여 기재될 것이다.
실시예
특히 실시예 1 내지 210을 포함하여, 본 섹션에 기재된 화학식 I의 화합물은 그들의 화학식 및 그들의 상응하는 화학명에 의해 정의된다. 본원에 지시된 임의의 화학식 및 본원에 제시된 상응하는 화학명 사이에 모순이 있는 경우, 본 발명은 화학식에 의해 정의된 화합물 및 화학명에 의해 정의된 화합물 모두에 관한 것이며, 특히 화학식에 의해 정의된 화합물에 관한 것이다.
약어:
다음 약어가 실험 절차에 사용된다.
Ac 아세틸
Boc 3급-부톡시카보닐
BOP ( 벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BRET 생물발광 공명 에너지 전이
cAMP 사이클릭 아데노신 모노포스페이트
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카복실레이트
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMF-DMA N,N -디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
DMSO 디메틸설폭사이드
DNA 데옥시리보핵산
EPAC cAMP에 의해 활성화된 교환 단백질
EtOAc 에틸 아세테이트
GFP 녹색 형광 단백질
HATU 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄　3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HEK 인간 배아 신장
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KHMDS 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
LC-MS 액체 크로마토그래피-질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아미드
MeOH 메탄올
n-BuLi n-부틸리튬
NMR 헥 자기 공명
ppm 백만부당 부
PS 폴리스티렌
rt 실온
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
THF 테트라하이드로푸란
TFA 트리플루오로아세트산
TLC 박층 크로마토그래피
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
일반적인 조건:
모든 시약은 상업적 등급이며 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 아르곤 대기 하에서 무수 용매를 사용하여 실행되었다. 표시된 반응 온도는 설정 온도이다. 마이크로파 조사하의 반응은 자동으로 조절된 전력하에서 수행되었고; 표시된 반응 시간은 반응 혼합물이 냉각되기 전의 설정 온도에서의 시간에 상응한다. 유기층은 보통 황산나트륨 또는 황산마그네슘으로 건조되거나 Isolute® SPE 단일 프릿 컬럼을 통해 여과되었다. 박층 크로마토그래피는 예비코팅된 실리카 겔 F-254 플레이트를 사용하여 수행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 구체화되지 않으면 Biotage® SNAP 카트리지 KP-Sil과 함께 Biotage® isolera 4 시스템을 사용하여 수행하였다. 특정 경우에, Biotage® SNAPKP-NH 또는 Interchim PF-15SIHP-F0025(15μm) 카트리지가 사용될 수 있다. 플래시 크로마토그래피로 정제 후, 예는 일반적으로 디에틸 에테르 또는 디이소프로필 에테르 또는 펜탄으로 분쇄하고, 70℃에서 진공하에서 밤새 건조시켰다. 예는 일반적으로 10 내지 100mg 규모로 합성되었다.
반응을 모니터링하고 화합물은 광다이오드 어레이 검출기(190-400nm)가 장착된 Waters Acquity UPLC H-클래스 시스템을 사용하여 특성화하였다. Acquity CSH C18 1.7μM 2.1 x 30mm 컬럼이 사용되었다. 이동상은 A와 B의 구배로 구성되었다: A는 0.025%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 물이었고, B는 0.025%의 트리플루오로아세트산을 함유하는 아세토니트릴이었다. 유속은 분당 0.8ml이었다. 모든 분석은 55℃에서 수행되었다. UPLC 시스템은 Waters SQD2 플랫폼에 커플링되었다. 모든 질량 스펙트럼은 전체 스캔 실험이었다(질량 범위 100-800amu). 질량 스펙트럼은 양성 전기 분무 이온화를 사용하여 수득되었다.
예비 LC-MS는 2767 샘플 매니저, 2525 펌프, 분석 및 예비 모드를 가능하게 하는 광다이오드 어레이 검출기(190-400nm)가 장착된 Waters HPLC 시스템을 사용하여 수행되었다. Xselect CSH C18 3.5μM 4.6 x 50mm 컬럼은 분석 모드로 사용되었고, Xselect CSH C18 5μM 19 x 100mm 컬럼은 예비 모드로 사용되었다. 이동상은 두 경우 모두 A와 B의 구배로 구성되었다: A는 0.1% 포름산을 함유하는 물이었고, B는 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴이었다. 유속은 분석 모드에서 분당 1ml, 예비 모드에서 분당 25ml였다. 모든 LC-MS 분석/정제는 실온에서 수행되었다. HPLC 시스템은 Waters Acquity QDa 검출기와 커플링되었다. 모든 질량 스펙트럼은 전체 스캔 실험이었다(질량 범위 100-800amu). 질량 스펙트럼은 양성 전기 분무 이온화를 사용하여 수행되었다.
모든 NMR 실험은 Brucker AMX-400 분광계로 기록되었다. 양성자 화학적 이동은 잔류 DMSO(2.50ppm)에 대해 나열된다. 분할 패턴은 s(단일선); d(이중선); dd(이중선의 이중선); t(삼중선); dt(삼중선의 이중선); td(이중선의 삼중선); tt(삼중선의 삼중선); q(사중선); quint(오중선); m(다중선); bs(광범위한 단일선); bd(광범위한 이중선)로서 지정된다.
일반 절차 및 방법:
일반 절차 I-a: BOP를 사용한 아미드 커플링
DMF(0.1M) 중의 카르복실산(1당량)의 용액에 아민(1.2당량), 디이소프로필에틸아민(2당량) 및 BOP(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 I-b: HATU를 사용한 아미드 커플링
DMF(0.1M) 중의 카르복실산(1당량)의 용액에 아민(1.2당량), 디이소프로필에틸아민(2당량) 및 HATU(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 II-a: Boc 절단
DCM/TFA 혼합물(1/1, 0.1M) 중의 Boc 보호 아민(1당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 탄산칼륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
일반 절차 II-b: Boc 절단
DCM/TFA 혼합물(1/1, 0.1M) 중의 Boc 보호 아민(1당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 2M HCl을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과한 후 진공하에 건조시켜 하이드로클로라이드 염의 형태로 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 II-c: Boc 절단
DCM/TFA 혼합물(1/1, 0.1M) 중의 Boc 보호 아민(1당량)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 메탄올에 용해시킨 후, SCX 수지를 통해 여과하여 유리 염기를 회수하였다. 용액을 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중의 HCl 1.25M을 첨가하였다. 용액을 농축하여 하이드로클로라이드 염의 형태로 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 III-a: 환원적 아민화
THF(0.1M) 중의 아민(1당량)의 용액에 알데히드(1.2당량), NaBH(OAc)3(2당량) 및 아세트산(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 III-b: 환원적 아민화
THF(0.1M) 중의 아민(1당량)의 용액에 알데히드(1.2당량), NaBH(OAc)3(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 IV-a: 에스테르 가수분해
수성 1N HCl(0.1M) 중의 에스테르(1당량)의 현탁액을 마이크로파 조사하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축 건조시켰다. 필요에 따라, 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하였고, 그렇지 않으면 디에틸 에테르 또는 펜탄으로 간단히 분쇄하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 IV-b: 에스테르 가수분해
수성 1N HCl/디옥산 혼합물(7/3, 0.1M) 중의 메틸 에스테르(1당량)의 용액을 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축 건조시켰다. 필요에 따라, 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하였고, 그렇지 않으면 디에틸 에테르 또는 펜탄으로 간단히 분쇄하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 V-a: 비누화
THF(0.2M) 중의 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH 1M 수용액(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 V-b: 비누화
THF(0.2M) 중의 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH 1M 수용액(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 1N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 필요에 따라, 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하였고, 그렇지 않으면 디에틸 에테르 또는 펜탄으로 분쇄하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 V-c: 비누화
THF(0.2M) 중의 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH 1M 수용액(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 에테르로 추출하였다. 수성 층을 수성 1N HCl로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 필요에 따라, 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하였고, 그렇지 않으면 디에틸 에테르 또는 펜탄으로 분쇄하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 V-d: 비누화
디옥산(0.2M) 중의 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH 1M 수용액(4당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 1N HCl로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 필요에 따라, 잔류물을 예비 LC-MS로 정제하였고, 그렇지 않으면 디에틸 에테르 또는 펜탄으로 분쇄하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 V-e: 비누화
THF(0.2M) 중의 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH 1M 수용액(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 예비 LC-MS로 직접 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 V-f: 비누화
디옥산(0.2M) 중의 에스테르(1당량)의 용액에 LiOH 1M 수용액(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VI-a: 에스테르의 α- 아릴화
-15℃에서 아르곤 대기 하에서 톨루엔(0.2M) 중의 에스테르(1.7당량)의 용액에 THF(1.6당량) 중의 LDA 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 브로모아렌(1당량) 및 {(Pt-Bu3)PdI}2(5mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1N HCl로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VI-b: 에스테르의 α- 아릴화
-15℃에서 아르곤 대기 하에서 톨루엔(0.2M) 중의 에스테르(1.7당량)의 용액에 THF(1.6당량) 중의 LDA 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 할로게노-(헤테로)아레인(1당량) 및 Pd(Pt-Bu3)2를 추가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 1N HCl로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VII-a: 카르바니온에 의한 친핵성 방향족 치환
0℃에서 아르곤 대기 하에 톨루엔(0.2M) 중의 카르보니트릴(1당량)의 용액에 THF(1.05당량) 중의 KHMDS 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 할로게노-헤테로아렌(2.5당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VII-b: 아세토니트릴에 의한 친핵성 방향족 치환
-78℃에서 THF(0.2M) 중의 아세토니트릴(3.4당량)의 용액에 THF(3.3당량) 중의 n-BuLi 1.6M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하였다. THF(0.4M) 중의 할로게노-헤테로아렌(1당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 가수분해한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VII-c: 지방족 알코올에 의한 친핵성 방향족 치환
0℃에서 DMA(0.12M) 중의 지방족 알코올(1.3당량)의 용액에 수소화나트륨(1.4당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. DMA(0.4M) 중의 할로게노-헤테로아렌(1당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 가수분해한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VIII-a: 포화된 카르보 / 헤테로사이클 합성
DMA(0.1M) 중의 에스테르 또는 시아나이드(1당량)의 용액에 수소화나트륨(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 디-할로게노알칸(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 가수분해한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 VIII-b: 포화된 질소 함유 헤테로사이클 합성
아세토니트릴(0.1M) 중의 1급 아민(1.3당량)의 용액에 탄산칼륨(2당량) 및 디-할로게노알칸 화합물(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 6일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 IX-a: 중합체-결합 트리페닐포스핀을 사용하는 미쓰노부(Mitsunobu)
THF(0.1M) 중의 페놀(1당량)의 용액에 DIAD(1.6당량), PS-트리페닐포스핀(2.2당량) 및 지방족 알코올(1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 진탕기를 사용하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 IX-b: 미쓰노부
THF(0.1M) 중의 페놀(1당량)의 용액에 DIAD(1.5당량), 트리페닐포스핀(1.5당량) 및 지방족 알코올(1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 X: 페놀에 의한 친핵성 치환
DMF(0.1M) 중의 페놀(1당량)의 용액에 탄산칼륨(2당량) 및 친전자체(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 가수분해하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XI-a: 카르보니트릴 수화
DMSO(0.2M) 중의 카르보니트릴(1당량)의 용액에 탄산칼륨(1당량) 및 물 중 H2O2 30%(2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공하에 70℃에서 P2O5로 건조시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XI-b: 카르보니트릴 수화
진한 H2SO4(0.2M) 중의 카르보니트릴(1당량)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 파쇄된 얼음에 부은 다음, 탄산칼륨을 pH 8에 도달할 때까지 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, 진공하에 70℃에서 P2O5로 건조시켰다. 수득된 고체를 DCM에 현탁시키고 여과하였다. 생성된 여액을 농축하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XI-c: 카르보니트릴 수화/가수분해
HCl 12N 수용액(0.1M) 중의 카르보니트릴(1당량)의 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 톨루엔으로 공증발시킨 후, 진공하에 70℃에서 건조시켜 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XII: 1차 아미드로부터 메틸 에스테르 합성
메탄올(0.1M) 중의 1급 아미드(1당량)에 DMF-DMA(6당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 나트륨 메톡사이드(5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 가수분해한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XIII: 지방족 알코올의 Pd- 촉매화 아릴화
디옥산(0.1M) 중의 브로모-아레인(1당량)의 용액에 탄산세슘(2당량) 및 지방족 알코올(6당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, RockPhosPd G3(5mol%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 희석한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XIV : 1차 알코올의 실릴 보호
DCM(0.3M) 중의 1차 알코올(1당량)의 용액에 t-부틸-클로로-디메틸-실란(1.8당량), 트리에틸아민(2.2당량) 및 DMAP(0.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 가수분해한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XV -a: 실릴 탈보호
THF(0.1M) 중 실릴 보호 페놀(1당량)의 용액에 THF(2당량) 중의 TBAF 1M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시키고, 물로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XV -b: 실릴 탈보호
메탄올(0.2M) 중의 실릴 보호 페놀(1당량)의 용액에 디옥산(5당량) 중의 HCl 4N을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XVI : 디올의 디브롬화
DCM(0.4M) 중의 N-브로모석신이미드(3당량)의 용액에 -78℃에서 트리페닐포스핀(3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반한 후, DCM(0.4M) 중의 디올(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 특정화된 경우, 생성된 조 혼합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득했다.
일반 절차 XVII : 1차 알코올의 산화
아세톤(0.2M) 중의 1급 알코올(1당량)의 용액에 존스 시약(5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 pH 12에 도달할 때까지 NaOH 6N 수용액으로 가수분해한 후, 에틸 에테르로 세척하였다. 수성 층을 수성 1N HCl을 사용하여 다시 pH 4로 되돌렸다. 생성된 침전물을 여과하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 농축시켜 카르복실산을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
HCl 염 제조:
- 방법 1: 예비 LC-MS에 의한 정제 후, 수성 1N HCl을 합한 분획에 첨가하였다. 생성된 용액을 동결건조하였다. 수득된 고체를 70℃에서 진공하에 건조시켰다.
- 방법 2: 예비 LC-MS에 의한 정제 후, 합한 분획을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 2M HCl을 첨가하였다. 생성된 용액을 농축하고, 수득된 고체를 디에틸 에테르로 분쇄한 다음, 70℃에서 진공하에 건조시켰다.
- 방법 3: 예비 LC-MS로 정제한 후, 디옥산 중의 4M HCl을 합한 분획에 첨가하였다. 생성된 용액을 농축시켰다. 수득된 고체를 70℃에서 진공하에 건조시켰다.
화합물 및 실시예 합성:
이 섹션에서는 "실시예"로 지칭되는 화학식 I의 화합물의 제조 및 "화합물"로 지칭되는 합성 중간체의 제조에 대해 기재한다.
화합물 1: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 1은 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 1을 백색 분말로서 98%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 429
화합물 2: 메틸 4-[(1S)-1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트
화합물 2는 화합물 1로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 베이지색 분말로서 99%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 307
화합물 3: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 3은 화합물 2 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 94/6; 이어서, 15㎛ 카트리지 상에서 DCM/MeOH: 100/0 내지 97.5/2.5)에 의한 정제에 의해 화합물 3을 백색 분말로서 37% 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 427
실시예 1: 4 -[(1S)-1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00066
실시예 1은 화합물 3으로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 75% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.90-2.02 (m, 2H, CH2); 2.37-2.47 (m, 2H, CH2); 2.98-3.20 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.27-3.34 (m, 2H, O-CH2); 3.85-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.19-4.27 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.99 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.96-7.01 (m, 3H, Ar); 7.32 (dd, J 8.7, 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.52 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 9.13-9.24 (m, 1H, CONH-CH); 9.76-9.93 (d, J 7.1 Hz, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 413
화합물 4: 메틸 4-[(1S)-1-[ [4-[메틸(2-페녹시에틸) 아미노))] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 4는 화합물 3 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(15㎛ 카트리지, DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 4를 백색 분말로서 37%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 441
실시예 2: 4 -[(1S)-1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00067
실시예 2는 화합물 4로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS 및 HCl 염 제조(방법 3)에 의한 정제에 의해 실시예 2를 베이지색 분말로서 29%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.95-2.10 (m, 2H, CH2); 2.43-2.46 (m, 2H, CH2); 2.74-2.90 (m, 3H, N-CH3); 3.09-3.29 (m, 2H, O-CH2); 3.33-3.53 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.58-3.72 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.87-4.03 (m, 2H, O-CH2); 4.25-4.39 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.13 (오중선, J 6.8 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.88-7.02 (m, 3H, Ar); 7.32 (t, J 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.50 (d, J 7.8 Hz, 2H, Ar); 7.91 (d, J 7.8 Hz, 2H, Ar); 9.03 (bs, 1H, CONH-CH); 10.52 (bs, 1H, HCl 염); 12.86 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 427
실시예 3: N-[(1S)-1-(4- 카르바모일페닐 )에틸]-4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ]테트라하이드로피란-4-카르복스아미드
Figure pct00068
실시예 3은 실시예 2 및 디옥산 중 NH3 0.5M에서 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 3을 백색 분말로서 58%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.41 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.60-1.73 (m, 2H, CH2); 1.95-2.05 (m, 2H, CH2); 2.28 (s, 3H, N-CH3); 2.67-2.74 (m, 2H, N-CH2); 3.26-3.39 (m, 2H, O-CH2); 3.71-3.78 (m, 2H, O-CH2); 3.95 (t, J 5.9 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.08 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.85-6.94 (m, 3H, Ar); 7.22-7.32 (m, 3H, Ar + CONH a -Hb); 7.40 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.80 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.88 (bs, 1H, CONHa-H b ); 7.93 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH). M/Z (M+H)+: 426
실시예 4: N-[(1S)-1-[4-( 메틸카르바모일 )페닐]에틸]-4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ]테트라하이드로피란-4-카르복스아미드
Figure pct00069
실시예 4는 실시예 2 및 THF 중의 메틸아민 2M으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 94/6)에 의한 정제에 의해 실시예 4를 백색 분말로서 64%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.41 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.61-1.73 (m, 2H, CH2); 1.95-2.04 (m, 2H, CH2); 2.28 (s, 3H, N-CH3); 2.66-2.72 (m, 2H, N-CH2); 2.77 (d, J 4.5 Hz, 3H, NH-CH 3 ); 3.26-3.39 (m, 2H, O-CH2); 3.71-3.78 (m, 2H, O-CH2); 3.94 (t, J 6.1 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.04-5.12 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.84-6.93 (m, 3H, Ar); 7.27 (dd, J 8.6, 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.40 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.76 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.92 (d, J 8.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 8.33 (q, J 4.5 Hz, 1H, CONH-CH3). M/Z (M+H)+: 440
실시예 5: N-[(1S)-1-[4-( 디메틸카르바모일 )페닐]에틸]-4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ]테트라하이드로피란-4-카르복스아미드
Figure pct00070
실시예 5는 실시예 2 및 THF 중 디메틸아민 2M으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 실시예 5를 베이지색 분말로서 56%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.42 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.62-1.74 (m, 2H, CH2); 1.94-2.03 (m, 2H, CH2); 2.28 (s, 3H, N-CH3); 2.66-2.72 (m, 2H, N-CH2); 2.84-2.99 (m, 6H, N(CH3)2); 3.27-3.39 (m, 2H, O-CH2); 3.71-3.78 (m, 2H, O-CH2); 3.96 (t, J 6.2 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.03-5.12 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.85-6.94 (m, 3H, Ar); 7.27 (dd, J 8.6, 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.32 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.39 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.93 (d, J 8.1 Hz, 1H, CONH-CH). M/Z (M+H)+: 454
화합물 5: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[ 아세틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
DCE(0.1M) 중의 화합물 3(1당량)의 용액에 아세틸 클로라이드(3당량) 및 트리에틸아민(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96.5/3.5; 이어서 15㎛ 카트리지, DCM/MeOH: 100/0 내지 97/3)에 의한 정제에 의해 화합물 5를 백색 분말로서 24%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 469
실시예 6: 4 -[(1S)-1-[[4-[ 아세틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00071
실시예 6은 화합물 5로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 86%의 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.28 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.80-2.00 (m, 2H, CH2); 2.14 (s, 3H, N-CO-CH 3 ); 2.17-2.27 (m, 2H, CH2); 3.54-3.77 (m, 4H, CO-N-CH2 + O-CH2); 3.87 (t, J 5.6 Hz, 2H, O-CH2); 4.13 (t, J 5.6 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.93 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.92-6.98 (m, 3H, Ar); 7.30 (dd, J 8.8, 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.36 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.69 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 7.84 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 12.79 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 455
화합물 6: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(2- 페녹시아세틸 )아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 6은 화합물 2 및 리튬 페녹시아세테이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 6을 백색 분말로서 75%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 441
실시예 7: 4 -[(1S)-1-[[4-[(2- 페녹시아세틸 )아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00072
1N HCl(0.1M) 중의 화합물 6(1당량)의 현탁액을 마이크로파 조사하에 150℃에서 5분 동안 교반하였다. 전환이 절반 완료되었을 때, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 생성된 잔류물을 THF(0.2M)에 용해시켰다. 물 중의 LiOH 1M(4당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 수성 1N HCl로 pH 1로 산성화하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10), 이어서 예비 LC-MS로 정제하여 실시예 7을 15% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.34 (d, J 7.0 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.86-2.01 (m, 4H, CH2); 3.38-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.59-3.67 (m, 2H, O-CH2); 4.62 (s, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.94 (오중선, J 7.0 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.93-7.01 (m, 3H, Ar); 7.29 (dd, J 8.2, 7.7 Hz, 2H, Ar); 7.38 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.81-7.86 (m, 3H, Ar + O-CH2-CONH); 8.02 (d, J 7.0 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 427
화합물 7: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 7은 화합물 2 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 7을 백색 분말로서 49%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 461
실시예 8: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피 란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00073
실시예 8은 화합물 7로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 43% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.90-2.02 (m, 2H, CH2); 2.36-2.47 (m, 2H, CH2); 2.97-3.20 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.30-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.85-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.22-4.31 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.97 (dd, J 8.1, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.03-7.09 (m, 2H, Ar); 7.35 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 9.24 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.87 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.84 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 447
화합물 8: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 8은 화합물 7 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 85% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 475
실시예 9: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00074
실시예 9는 화합물 8로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 9를 베이지색 분말로서 33%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, 80℃): 1.49 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.83-1.96 (m, 2H, CH2); 2.15-2.26 (m, 2H, CH2); 3.02-3.60 (m, 7H, N-CH3 + N-CH2 + O-CH2); 3.79-3.88 (m, 2H, O-CH2); 4.17-4.24 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.12 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.87-6.92 (m, 1H, Ar); 6.97-7.03 (m, 2H, Ar); 7.30 (t, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.48 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 461
화합물 9: 에틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸-에틸-아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 9는 화합물 7 및 아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 73% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 489
실시예 10: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸-에틸-아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00075
실시예 10은 화합물 9로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 10을 백색 분말로서 35%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, 80℃): 1.10 (d, J 6.7 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.47 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.77-1.90 (m, 2H, CH2); 2.09-2.18 (m, 2H, CH2); 2.75-2.85 (m, 2H, N-CH2); 3.05-3.45 (m, 4H, N-CH2 + O-CH2); 3.76-3.85 (m, 2H, O-CH2); 4.07-4.15 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.10 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86-6.91 (m, 1H, Ar); 6.95-7.00 (m, 2H, Ar); 7.30 (t, J 8.5 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 475
화합물 10: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(4- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 10은 화합물 2 및 2-(4-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 10을 무색 오일로서 39%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[35Cl]+H)+: 461
실시예 11: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(4- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00076
실시예 11은 화합물 10으로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 34% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.90-2.01 (m, 2H, CH2); 2.36-2.47 (m, 2H, CH2); 2.98-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.27-3.36 (m, 2H, O-CH2); 3.82-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.19-4.28 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.01 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.36 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.52 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.22 (d, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH); 9.86 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.84 (bs, 1H, CO2H). M/Z M[35Cl]+H)+: 447
화합물 11: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 ]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 11은 화합물 2 및 2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 58% 수율로 황색 오일로서 수득하였다. M/Z(M+H)+: 495
실시예 12: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
Figure pct00077
실시예 12는 화합물 11로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 12를 백색 분말로서 22%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.37 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.48-1.57 (m, 2H, CH2); 1.83-1.97 (m, 2H, CH2); 2.63-2.73 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.49-3.59 (m, 2H, O-CH2); 3.63-3.70 (m, 2H, O-CH2); 4.10 (t, J 5.4 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.94-5.02 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.18-7.23 (m, 2H, Ar); 7.28 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.52 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 8.21 (d, J 8.1 Hz, 1H, CONH-CH); NH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 481
화합물 12: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3- 메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 12는 화합물 2 및 2-(3-메톡시페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 40/60 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 12를 무색 오일로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 457
실시예 13: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-[3- 메톡시페녹시 ] 에틸아미노 ] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00078
실시예 13은 화합물 12로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 13을 베이지색 분말로서 58%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.84-2.00 (m, 2H, CH2); 2.36-2.47 (m, 2H, CH2); 3.00-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.73 (s, 3H, O-CH3); 3.27-3.42 (m, 2H, O-CH2); 3.82-3.95 (m, 2H, O-CH2); 4.15-4.25 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.06 (오중선, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.50-6.60 (m, 3H, Ar); 7.21 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.50 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.02 (bs, 1H, CONH-CH); 9.63 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.67-12.98 (m, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 443
화합물 13: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 13은 화합물 2 및 2-(3-메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 13을 무색 오일로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 441
실시예 14: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(3- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00079
실시예 14는 화합물 13으로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 33% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.90-2.03 (m, 2H, CH2); 2.29 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.35-2.47 (m, 2H, CH2); 2.95-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.30-3.42 (m, 2H, O-CH2); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.17-4.25 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.75-6.83 (m, 3H, Ar); 7.19 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.52 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 9.22 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.81-9.95 (m, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 427
화합물 14: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(4- 시아노페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 14는 화합물 2 및 2-(4-시아노페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 14를 무색 오일로서 58%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 452
실시예 15: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(4- 시아노페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00080
실시예 15는 화합물 14로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 15를 백색 고체로서 13%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.45 (d, J 7.0 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.82-1.93 (m, 2H, CH2); 2.31-2.46 (m, 2H, CH2); 3.03-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.35-3.43 (m, 2H, O-CH2); 3.81-3.90 (m, 2H, O-CH2); 4.24-4.32 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.06 (오중선, J 7.0 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.12 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.49 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.80 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 8.77-8.97 (m, 1H, CONH-CH); 9.34-9.72 (m, 2H, NH + HCl 염); 12.81 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 438
화합물 15: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3,5- 디플루오로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 15는 화합물 2 및 2-(3,5-디플루오로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 97.5/2.5)에 의한 정제에 의해 화합물 15를 황색 오일로서 42%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 463
실시예 16: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(3,5- 디플루오로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00081
실시예 16은 화합물 15로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 53% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.47 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.00 (m, 2H, CH2); 2.35-2.49 (m, 2H, CH2); 3.00-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.31-3.40 (m, 2H, O-CH2); 3.84-3.93 (m, 2H, O-CH2); 4.24-4.32 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.72-6.81 (m, 2H, Ar); 6.82-6.88 (m, 1H, Ar); 7.51 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.14-9.25 (m, 1H, CONH-CH); 9.76-9.89 (m, 2H, NH + HCl 염); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 449
화합물 16: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-(3,4- 디클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 16은 화합물 2 및 2-(3,4-디클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(15㎛ 카트리지, DCM/MeOH: 100/0 내지 94/6)로 정제하여 화합물 16을 무색 오일로서 30% 수율로 수득하였다. M/Z(M[35Cl]+H)+: 495
실시예 17: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-(3,4- 디클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00082
실시예 17은 화합물 16으로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 3)에 의해 실시예 17을 백색 고체로서 49%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.87-2.00 (m, 2H, CH2); 2.36-2.47 (m, 2H, CH2); 2.98-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.44-3.63 (m, 2H, O-CH2); 3.84-3.93 (m, 2H, O-CH2); 4.29-4.32 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.02 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.26 (s, 1H, Ar); 7.51 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.56 (d, J 8.9 Hz, 1H, Ar); 7.89 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 9.10-9.22 (m, 1H, CONH-CH); 9.76 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.91 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 481
화합물 17: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 페닐프로필아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 17은 화합물 2 및 3-페닐프로판알로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)에 의한 정제에 의해 화합물 17을 무색 오일로서 41%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 425
실시예 18: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 페닐프로필아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00083
실시예 18은 화합물 17로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 69% 수율로 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.43 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.80-1.96 (m, 4H, CH2); 2.34-2.75 (m, 6H, CH2); 3.50-3.62 (m, 2H, O-CH2); 3.82-3.91 (m, 2H, O-CH2); 5.03 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.15-7.23 (m, 3H, Ar); 7.29 (t, J 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.51 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.92 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.14 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.42-9.60 (m, 2H, NH + HCl 염); 12.87 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 411
화합물 18: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2- 페닐에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 18은 화합물 2 및 2-페닐아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 화합물 18을 갈색 오일로서 53%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 411
실시예 19: 4 -[(1S)-1-[[4-(2- 페닐에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00084
실시예 19는 화합물 18로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 19를 베이지색 분말로서 25%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.32 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.41-1.53 (m, 2H, CH2); 1.78-1.91 (m, 2H, CH2); 2.36-2.48 (m, 2H, Ph-CH 2 ); 2.64-2.70 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.46-3.54 (m, 2H, O-CH2); 3.57-3.64 (m, 2H, O-CH2); 4.90-5.00 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.11-7.19 (m, 3H, Ar); 7.21-7.27 (m, 2H, Ar); 7.37 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.04 (d, J 8.2 Hz, 1H, CONH-CH); 8.22 (bs, 1H, NH), CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 397
화합물 19: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3- 플루오로페닐 ) 메틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 19는 화합물 2 및 3-플루오로벤즈알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 19를 백색 분말로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 415
실시예 20: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3- 플루오로페닐 ) 메틸아미노 ] 테트라하이드로피 란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00085
실시예 20은 화합물 19로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 72% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.50 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.88-2.00 (m, 2H, CH2); 2.49-2.53 (m, 2H, CH2); 3.35-3.49 (m, 2H, O-CH2); 3.82-3.98 (m, 4H, NH-CH 2 -Ph + O-CH2); 5.05-5.14 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.21-7.40 (m, 3H, Ar); 7.42-7.51 (m, 1H, Ar); 7.54 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.91 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 9.05-9.27 (m, 1H, CONH-CH); 9.64-9.93 (m, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 401
화합물 20: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-( 사이클로헥실메틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 20은 화합물 2 및 사이클로헥산카브알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 64% 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 403
실시예 21: 4 -[(1S)-1-[[4-( 사이클로헥실메틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00086
실시예 21은 화합물 20으로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 24% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.70-0.87 (m, 2H, CH2); 1.03-1.23 (m, 3H, CH +CH2); 1.32-1.78 (m, 9H, CH2 + CH-CH 3 ); 1.78-1.96 (m, 2H, CH2); 2.27-2.47 (m, 4H, CH2); 3.28-3.37 (m, 2H, O-CH2); 3.81-3.91 (m, 2H, O-CH2); 5.05 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.53 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.04-9.14 (m, 1H, NH); 9.19 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.25-9.34 (m, 1H, HCl 염); 12.86 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 389
화합물 21: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 피리딜메틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 21은 화합물 2 및 피리딘-3-카브알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 398
실시예 22: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 피리딜메틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
Figure pct00087
실시예 22는 화합물 21로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 22를 백색 분말로서 7%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): 1.40 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.55-1.64 (m, 2H, CH2); 1.85-1.98 (m, 2H, CH2); 3.45-3.57 (m, 4H, NH-CH 2 -Ph + O-CH2); 3.69-3.77 (m, 2H, O-CH2); 4.99-5.09 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.34 (dd, J 7.6, 4.8 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.71 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.22 (d, J 7.7 Hz, 1H, CONH-CH); 8.41-8.47 (m, 1H, Ar); 8.47-8.52 (m, 1H, Ar); NH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 384
화합물 22: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2- 피리딜메틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 22는 화합물 2 및 피리딘-2-카브알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 화합물 22를 황색 오일로서 59%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 398
실시예 23: 4 -[(1S)-1-[[4-(2- 피리딜메틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00088
실시예 23은 화합물 22로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 23을 백색 분말로서 4%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.52-1.64 (m, 2H, CH2); 1.87-2.02 (m, 2H, CH2); 3.51-3.63 (m, 4H, NH-CH 2 -Ph + O-CH2); 3.64-3.74 (m, 2H, O-CH2); 4.94-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.27 (ddd, J 7.7, 4.9, 0.6 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.43 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.76 (td, J 7.7, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.49-8.52 (m, 1H, Ar); 8.57 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); NH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 384
화합물 23: 메틸 4-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 23은 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 75/25 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 23을 백색 분말로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 419
화합물 24: 메틸 4-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사이클로프로필]벤조에이트
화합물 24는 화합물 23으로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, DCM/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 24를 베이지색 분말로서 60%의 수율로 수득하였다. 화합물 24는 또한 화합물 23으로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 그의 하이드로클로라이드 염 형태 하에서 정량적 수율로 수득될 수 있었다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 25: 메틸 4-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 25는 화합물 24 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 25를 무색 오일로서 61%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 439
실시예 24: 4 -[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00089
실시예 24는 화합물 25로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 91%의 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.28-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.93-2.03 (m, 2H, CH2); 2.37-2.47 (m, 2H, CH2); 3.10-3.19 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.34-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.88-3.96 (m, 2H, O-CH2); 4.22-4.29 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.96-7.02 (m, 3H, Ar); 7.29-7.36 (m, 4H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 9.50 (bs, 1H, CONH); 9.74-9.85 (m, 2H, NH + HCl 염); 13.32 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 425
화합물 26: 메틸 4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 26은 화합물 25 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 무색 오일로서 수득되었으며, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. M/Z(M+H)+: 439
실시예 25: 4 -[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00090
실시예 25는 화합물 26으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 25를 2단계에 걸쳐 29%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, 80℃): 1.27-1.30 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.86-1.97 (m, 2H, CH2); 2.16-2.26 (m, 2H, CH2); 2.53-2.60 (m, 3H, N-CH3); 3.03-3.13 (m, 2H, N-CH2); 3.31-3.41 (m, 2H, O-CH2); 3.82-3.90 (m, 2H, O-CH2); 4.16-4.24 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.92-6.98 (m, 3H, Ar); 7.27-7.32 (m, 2H, Ar); 7.37 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 439
화합물 27: 메틸 4-[1-[[4-[ 프로필(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 27은 화합물 25 및 프로피온알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 27을 황색 오일로서 60%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 26: 4 -[1-[[4-[ 프로필(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00091
실시예 26은 화합물 27로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 26을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 0.77-0.84 (m, 3H, CH2-CH2 -CH 3 ); 1.20-1.28 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.28-1.35 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.53-1.64 (m, 2H, CH2-CH 2 -CH3); 1.84-1.95 (m, 2H, CH2); 2.28-2.39 (m, 2H, CH2); 2.81-2.95 (m, 2H, N-CH2); 3.22 (t, J 11.6 Hz, 2H, O-CH2); 3.29-3.43 (m, 2H, N-CH2); 3.86-3.97 (m, 2H, O-CH2); 4.07-4.16 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.87-7.00 (m, 3H, Ar); 7.25-7.34 (m, 4H, Ar); 7.81-7.88 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 467
화합물 28: 메틸 4-[1-[[4-[ 사이클로프로필메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 28은 화합물 25 및 사이클로프로판카브알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 28을 무색 오일로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 494
실시예 27: 4 -[1-[[4-[ 사이클로프로필메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이 드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00092
실시예 27은 화합물 28로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 27을 백색 분말로서 42%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 0.23-0.33 (m, 2H, CH(CH 2 -CH 2 )); 0.54-0.63 (m, 2H, CH(CH 2 -CH 2 )); 1.00-1.09 (m, 1H, CH(CH2-CH2)); 1.21-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.91-2.02 (m, 2H, CH2); 2.34-2.43 (m, 2H, CH2); 2.87-2.97 (m, 2H, N-CH2); 3.16-3.25 (m, 2H, O-CH2); 3.45-3.56 (m, 2H, N-CH2); 3.89-3.96 (m, 2H, O-CH2); 4.21-4.29 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.91-6.99 (m, 3H, Ar); 7.27-7.34 (m, 4H, Ar); 7.85 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 479
화합물 29: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 29는 화합물 24 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 29를 무색 오일로서 72%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
실시예 28: 4 -[1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00093
실시예 28은 화합물 29로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 28을 백색 분말로서 50%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.27-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.90-2.03 (m, 2H, CH2); 2.38-2.47 (m, 2H, CH2); 3.09-3.18 (m, 2H, N-CH2); 3.35-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.87-3.96 (m, 2H, O-CH2); 4.25-4.32 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.98 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.04-7.10 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.35 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 9.52 (bs, 1H, CONH); 9.80 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.75 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
화합물 30: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 30은 화합물 29 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 85% 수율로 무색 오일로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 29: 4 -[1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00094
실시예 29는 화합물 30으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 29를 백색 분말로서 39%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz, 80℃): 1.25-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.84-1.96 (m, 2H, CH2); 2.16-2.26 (m, 2H, CH2); 3.01-3.11 (m, 3H, N-CH3); 3.20-3.40 (m, 4H, N-CH2 + O-CH2); 3.81-3.89 (m, 2H, O-CH2); 4.17-4.27 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.90-6.94 (m, 1H, Ar); 6.98-7.03 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.37 (t, J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 31: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 31은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 31을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득했다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 32: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 32는 화합물 31 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 30: 4 -[1-[[4-[2-(2- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00095
실시예 30은 화합물 32로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 30을 2단계에 걸쳐 75%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.22-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-1.95 (m, 2H, CH2); 2.43-2.46 (m, 2H, CH2); 2.82 (bs, 3H, N-CH3); 3.18 (t, J 12.0 Hz, 2H, O-CH2); 3.43 (bs, 2H, N-CH2); 3.92-4.00 (m, 2H, O-CH2); 4.26 (bs, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.99 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.04 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.29 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.40 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 33: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 33은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(4-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 33을 무색 오일로서 65%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 34: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 34는 화합물 33 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 31: 4 -[1-[[4-[2-(4- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00096
실시예 31은 화합물 34로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 31을 2단계에 걸쳐 19%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.21-1.32 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.79-1.88 (m, 2H, CH2); 2.28-2.36 (m, 2H, CH2); 2.65 (bs, 3H, N-CH3); 3.19 (t, J 11.4 Hz, 2H, O-CH2); 3.66-3.75 (m, 2H, N-CH2); 3.86-3.93 (m, 2H, O-CH2); 4.26 (t, J 4.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.92 (d, J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.28 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.30 (d, J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.81 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 35: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 플루오로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 35는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-플루오로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 35를 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 457
화합물 36: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 플루오로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 36은 화합물 35 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z (M+H)+: 471
실시예 32: 4 -[1-[[4-[2-(3- 플루오로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드 로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00097
실시예 32는 화합물 36으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 32를 2단계에 걸쳐 16%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.26-1.39 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.94-2.14 (m, 2H, CH2); 2.35-2.47 (m, 2H, CH2); 2.72 (s, 3H, CH3); 3.19 (t, J 11.4 Hz, 2H, O-CH2); 3.20-3.26 (m, 2H, N-CH2); 3.88-4.04 (m, 2H, O-CH2); 4.28-4.45 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.78-6.91 (m, 3H, Ar); 7.30-7.39 (m, 3H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar), 9.56 (bs, 1H, CONH); 10.69 (bs, 1H, HCl 염); 12.77 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 457
화합물 37: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 플루오로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 37은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-플루오로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 37을 백색 분말로서 49%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 457
화합물 38: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 플루오로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 38은 화합물 37 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 471
실시예 33: 4 -[1-[[4-[2-(2- 플루오로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00098
실시예 33은 화합물 38로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 33을 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 41%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.21-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.81-1.92 (m, 2H, CH2); 2.33-2.43 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, N-CH3); 3.21 (t, J 11.6 Hz, 2H, O-CH2); 3.27-3.35 (m, 2H, N-CH2); 3.89-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.24 (t, J 4.4 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.94-7.00 (m, 1H, Ar); 7.06-7.15 (m, 2H, Ar); 7.15-7.22 (m, 1H, Ar); 7.31 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.84 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 457
화합물 39: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 플루오로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 39는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(4-플루오로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 39를 무색 오일로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 457
화합물 40: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 40은 화합물 39 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 471
실시예 34: 4 -[1-[[4-[2-(4- 플루오로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00099
실시예 34는 화합물 40으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 34를 2단계에 걸쳐 25%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.21-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.83-1.93 (m, 2H, CH2); 2.31-2.40 (m, 2H, CH2); 2.71 (bs, 3H, N-CH3); 3.20 (t, J 11.5 Hz, 2H, O-CH2); 3.25 (bs, 2H, N-CH2); 3.90-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.11-4.16 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.88-6.93 (m, 2H, Ar); 7.08 (t, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.31 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.83 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 457
화합물 41: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 41은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 41을 무색 오일로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 453
화합물 42: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 42는 화합물 41 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 467
실시예 35: 4 -[1-[[4-[2-(3- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00100
실시예 35는 화합물 42로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 35를 2단계에 걸쳐 68%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.21-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-1.94 (m, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.31-2.38 (m, 2H, CH2); 2.72 (s, 3H, N-CH3); 3.20 (t, J 12.0 Hz, 2H, O-CH2); 3.27 (bs, 2H, N-CH2); 3.91-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.12 (t, J 4.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.64-6.69 (m, 2H, Ar); 6.77 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.13 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 453
화합물 43: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 43은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 43을 무색 오일로서 86%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 453
화합물 44: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 44는 화합물 43 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 467
실시예 36: 4 -[1-[[4-[2-(2- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00101
실시예 36은 화합물 44로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 36을 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 44%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.21-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.82-1.92 (m, 2H, CH2); 2.09 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.38-2.45 (m, 2H, CH2); 2.74 (s, 3H, N-CH3); 3.20 (t, J 11.7 Hz, 2H, O-CH2); 3.32 (bs, 2H, N-CH2); 3.91-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.10-4.16 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.82 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 6.87 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.10-7.15 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.84 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 453
화합물 45: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 45는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(4-메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 45를 무색 오일로서 90%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 453
화합물 46: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 46은 화합물 45 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 467
실시예 37: 4 -[1-[[4-[2-(4- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피 란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00102
실시예 37은 화합물 46으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 반응 혼합물의 농축 후, DMSO/1N HCl 혼합물(2/1) 중에서 분쇄하여 실시예 37을 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 33%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.25-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-1.95 (m, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.38-2.44 (m, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, N-CH3); 3.20 (t, J 12.0 Hz, 2H, O-CH2); 3.30 (bs, 2H, N-CH2); 3.91-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.17 (t, J 4.7 Hz, 2H, Ph-O-CH2); 6.82 (d, J 8.6 Hz, 2H, Ar); 7.10 (d, J 8.6 Hz, 2H, Ar); 7.32 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 453
화합물 47: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 47은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-메톡시페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 47을 무색 오일로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 469
화합물 48: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 48은 화합물 47 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 483
실시예 38: 4 -[1-[[4-[2-(3- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00103
실시예 38은 화합물 48로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 38을 2단계에 걸쳐 75%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.26-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.88-1.97 (m, 2H, CH2); 2.39-2.46 (m, 2H, CH2); 2.76 (s, 3H, N-CH3); 3.22 (t, J 11.6 Hz, 2H, O-CH2); 3.26-3.41 (m, 2H, N-CH2); 3.72 (s, 3H, O-CH3); 3.93-3.99 (m, 2H, O-CH2); 4.23 (t, J 4.2 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.49-6.59 (m, 3H, Ar); 7.21 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.33 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 469
화합물 49: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 49는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-메토이페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 49를 무색 오일로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 469
화합물 50: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 50은 화합물 49 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 483
실시예 39: 4 -[1-[[4-[2-(2- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00104
실시예 39는 화합물 50으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 39를 2단계에 걸쳐 20%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.22-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-1.95 (m, 2H, CH2); 2.39-2.45 (m, 2H, CH2); 2.79 (s, 3H, N-CH3); 3.19 (t, J 12.0 Hz, 2H, O-CH2); 3.34 (bs, 2H, N-CH2); 3.72 (s, 3H, O-CH3); 3.92-3.99 (m, 2H, O-CH2); 4.18 (t, J 3.8 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.85-7.01 (m, 4H, Ar); 7.31 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.84 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 469
화합물 51: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 51은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(4-메토이페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 51을 무색 오일로서 57%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 469
화합물 52: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 52는 화합물 51 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 483
실시예 40: 4 -[1-[[4-[2-(4- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00105
실시예 40은 화합물 52로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 40을 2단계에 걸쳐 16%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.15-1.22 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.22-1.30 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.62-1.71 (m, 2H, CH2); 1.89-1.97 (m, 2H, CH2); 2.27 (s, 3H, N-CH3); 2.65-2.71 (m, 2H, N-CH2); 3.35 (t, J 10.1 Hz, 2H, O-CH2); 3.66 (s, 3H, O-CH3); 3.72-3.79 (m, 2H, O-CH2); 3.91 (t, J 5.8 Hz, 2H, Ph-O-CH2); 6.82 (bs, 4H, Ar); 7.24 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.79 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 469
화합물 53: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 트리플루오로메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 53은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-트리플루오로메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 53을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 507
화합물 54: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 54는 화합물 53 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 521
실시예 41: 4 -[1-[[4-[2-(3- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트 라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00106
실시예 41은 화합물 54로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 반응 혼합물을 농축한 후, DMSO/1N HCl 혼합물(2/1) 중에서 분쇄하여 실시예 41을 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 46%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.26-1.36 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.86-1.96 (m, 2H, CH2); 2.37-2.45 (m, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, N-CH3); 3.23 (t, J 11.7 Hz, 2H, O-CH2); 3.29-3.39 (m, 2H, N-CH2); 3.91-4.00 (m, 2H, O-CH2); 4.27-4.37 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.22-7.27 (m, 2H, Ar); 7.29-7.36 (m, 3H, Ar); 7.51-7.58 (m, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 507
화합물 55: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 트리플루오로메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 55는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-트리플루오로메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 55를 백색 분말로서 57%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 507
화합물 56: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 56은 화합물 55 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었고, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 521
실시예 42: 4 -[1-[[4-[2-(2- 트리플루오로메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00107
실시예 42는 화합물 56으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 반응 혼합물을 농축한 후, DMSO/1N HCl 혼합물(2/1) 중에서 분쇄하여 실시예 42를 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 41%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.24-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.80-1.90 (m, 2H, CH2); 2.39-2.46 (m, 2H, CH2); 2.71 (s, 3H, N-CH3); 3.21 (t, J 11.5 Hz, 2H, O-CH2); 3.28-3.37 (m, 2H, N-CH2); 3.89-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.32-4.37 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.14 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.21 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.61-7.67 (m, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 507
화합물 57: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 57은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-트리플루오로메톡시페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 57을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 523
화합물 58: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 58은 화합물 57 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 537
실시예 43: 4 -[1-[[4-[2-(3- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테 트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00108
실시예 43은 화합물 58로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 43을 2단계에 걸쳐 18%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.26-1.36 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-1.95 (m, 2H, CH2); 2.36-2.43 (m, 2H, CH2); 2.73 (s, 3H, N-CH3); 3.23 (t, J 11.5 Hz, 2H, O-CH2); 3.27-3.36 (m, 2H, N-CH2); 3.91-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.26 (t, J 4.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.93 (bs, 1H, Ar); 6.95-7.01 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.44 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 523
화합물 59: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 트리플루오로메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 59는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-트리플루오로메톡시페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 59를 백색 분말로서 44%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 523
화합물 60: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 60은 화합물 59 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 537
실시예 44: 4 -[1-[[4-[2-(2- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00109
실시예 44는 화합물 60으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 44를 2단계에 걸쳐 27%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.23-1.29 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.29-1.35 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.81-1.91 (m, 2H, CH2); 2.39-2.47 (m, 2H, CH2); 2.71 (s, 3H, N-CH3); 3.22 (t, J 11.5 Hz, 2H, O-CH2); 3.27-3.38 (m, 2H, N-CH2); 3.88-3.95 (m, 2H, O-CH2); 4.28 (t, J 4.0 Hz, 2H, Ph-O-CH2); 7.06 (td, J 8.2, 1.3 Hz, 1H, Ar); 7.18 (dd, J 8.8, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.34-7.39 (m, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 523
화합물 61: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 61은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 61을 백색 분말로서 58%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 523
화합물 62: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 62는 화합물 61 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 537
실시예 45: 4 -[1-[[4-[2-(4- 트리플루오로메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00110
실시예 45는 화합물 62로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 45를 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 39%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.26-1.36 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.84-1.94 (m, 2H, CH2); 2.35-2.42 (m, 2H, CH2); 2.72 (s, 3H, N-CH3); 3.23 (t, J 11.4 Hz, 2H, O-CH2); 3.26-3.33 (m, 2H, N-CH2); 3.90-3.97 (m, 2H, O-CH2); 4.22 (t, J 4.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.03 (d, J 9.1 Hz, 2H, Ar); 7.28-7.35 (m, 4H, Ar); 7.86 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 523
화합물 63: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 시아노페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 63은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-시아노페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 63을 무색 오일로서 39%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 464
화합물 64: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 시아노페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 64는 화합물 63 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 478
실시예 46: 4 -[1-[[4-[2-(3- 시아노페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00111
실시예 46은 화합물 64로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 46을 2단계에 걸쳐 17%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.17-1.25 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.25-1.33 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.67 (dd, J 13.6, 10.0, 3.9 Hz, 2H, CH2); 1.96-2.05 (m, 2H, CH2); 2.30 (s, 3H, N-CH3); 2.72-2.78 (m, 2H, O-CH2); 3.31-3.41 (m, 2H, N-CH2); 3.73-3.80 (m, 2H, O-CH2); 4.07 (t, J 5.9 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.24-7.29 (m, 3H, Ar); 7.37-7.42 (m, 2H, Ar); 7.48 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar), 8.42 (s, 1H, CONH); CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
화합물 65: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 시아노페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 65는 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(2-시아노페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 65를 무색 오일로서 61%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 464
화합물 66: 메틸 4-[1-[[4-[2-(2- 시아노페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 66은 화합물 65 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 478
실시예 47: 4 -[1-[[4-[2-(2- 시아노페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00112
실시예 47은 화합물 66으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 47을 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 29%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.23-1.36 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.83-1.93 (m, 2H, CH2); 2.38-2.47 (m, 2H, CH2); 2.74 (s, 3H, N-CH3); 3.22 (t, J 11.6 Hz, 2H, O-CH2); 3.30-3.40 (m, 2H, N-CH2); 3.87-3.97 (m, 2H, O-CH2); 4.28-4.34 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.10-7.18 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.64-7.69 (m, 1H, Ar); 7.72 (dd, J 7.5, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
화합물 67: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 시아노페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 67은 화합물 24(하이드로클로라이드 염) 및 2-(4-시아노페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 67을 백색 분말로서 30%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 464
화합물 68: 메틸 4-[1-[[4-[2-(4- 시아노페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 68은 화합물 67 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 478
실시예 48: 4 -[1-[[4-[2-(4- 시아노페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00113
실시예 48은 화합물 68로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 48을 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 15%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz) δ (ppm): 1.24-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.81-1.92 (m, 2H, CH2); 2.31-2.40 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, N-CH3); 3.18-3.33 (m, 4H, N-CH2 + O-CH2); 3.89-3.96 (m, 2H, O-CH2); 4.24-4.30 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.09 (d, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.32 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.76 (d, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
화합물 69: 메틸 4-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]-2-플루오로-벤조에이트
화합물 69는 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-2-플루오로-벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 80/20 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 69를 백색 분말로서 72%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 459
화합물 70: 메틸 4-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사 이클로프로필]-2-플루오로-벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 70은 화합물 69로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 337
화합물 71: 메틸 2- 플루오로 -4-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 71은 화합물 70 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 80/20 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 71을 무색 오일로서 39%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 457
화합물 72: 메틸 2- 플루오로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 72는 화합물 71 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 무색 오일로서 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 471
실시예 49: 2 - 플루오로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00114
실시예 49는 화합물 72로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 49를 베이지색 분말로서 2단계에 걸쳐 30%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz, 80℃): 1.27-1.42 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.88-2.00 (m, 2H, CH2); 2.38-2.46 (m, 2H, CH2); 2.76 (s, 3H, N-CH3); 3.15-3.26 (m, 2H, O-CH2); 3.28-3.40 (m, 2H, N-CH2); 3.93-4.02 (m, 2H, O-CH2); 4.19-4.28 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.91-7.02 (m, 3H, Ar); 7.08 (d, J 12.6 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.28-7.34 (m, 2H, Ar); 7.80 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 457
화합물 73: 메틸 4-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]-3-플루오로-벤조에이트
화합물 73은 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-3-플루오로-벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 73을 백색 분말로서 96%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 459
화합물 74: 메틸 4-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사이클로프로필 ]-3-플루오로-벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 74는 화합물 73으로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 337
화합물 75: 메틸 3- 플루오로 -4-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 75는 화합물 74 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 75를 무색 오일로서 65%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 457
화합물 76: 메틸 3- 플루오로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 76은 화합물 75 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 베이지색 분말로서 수득되었으며, 이는 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 471
실시예 50: 3 - 플루오로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드 로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00115
실시예 50은 화합물 76으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 50을 2단계에 걸쳐 50%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz, 80℃): 1.21-1.28 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.78-1.90 (m, 2H, CH2); 2.34-2.42 (m, 2H, CH2); 2.69 (s, 3H, N-CH3); 2.96-3.03 (m, 2H, O-CH2); 3.13-3.35 (m, 2H, N-CH2); 3.83-3.92 (m, 2H, O-CH2); 4.13-4.22 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.91 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 6.98 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.30 (dd, J 8.2, 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.58 (d, J 11.1 Hz, 1H, Ar); 7.60-7.66 (m, 1H, Ar); 7.68-7.72 (m, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 457
화합물 77: 메틸 4-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]-2-클로로-벤조에이트
화합물 77은 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-2-클로로-벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)에 의한 정제에 의해 화합물 77을 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z ((M[35Cl]-Boc)+H)+: 353
화합물 78: 메틸 4-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사 이클로프로필]-2-클로로-벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 78은 화합물 77로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 353
화합물 79: 메틸 2- 클로로 -4-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 79는 화합물 78 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 79를 황색 오일로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 80: 메틸 2- 클로로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 80은 화합물 79 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 백색 분말로서 수득되었고, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 51: 2 - 클로로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00116
실시예 51은 화합물 80으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 51을 베이지색 분말로서 2단계에 걸쳐 64%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz, 80℃): 1.25-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.84-1.94 (m, 2H, CH2); 2.31-2.41 (m, 2H, CH2); 2.70 (s, 3H, N-CH3); 3.17-3.32 (m, 4H, O-CH2 + N-CH2); 3.92-3.99 (m, 2H, O-CH2); 4.14-4.23 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.89-7.00 (m, 3H, Ar); 7.20-7.36 (m, 4H, Ar); 7.70-7.75 (m, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 81: 메틸 4-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]-3-클로로-벤조에이트
화합물 81은 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-3-클로로-벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 97/3)에 의한 정제에 의해 화합물 81을 백색 분말로서 89%의 수율로 수득하였다. M/Z ((M[35Cl]-Boc)+H)+: 353
화합물 82: 메틸 4-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사이클로프로필 ]-3-클로로-벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 82는 화합물 81로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 353
화합물 83: 메틸 3- 클로로 -4-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 83은 화합물 82 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 83을 백색 분말로서 86%의 수율로 수득했다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 84: 메틸 3- 클로로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 84는 화합물 83 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 84를 백색 분말로서 70%의 수율로 수득했다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 52: 3 - 클로로 -4-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00117
실시예 52는 화합물 84로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 52를 백색 분말로서 62%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz, 80℃): 1.14-1.21 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.26-1.35 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.75-1.87 (m, 2H, CH2); 2.27-2.37 (m, 2H, CH2); 2.61-2.70 (m, 3H, N-CH3); 2.93-3.04 (m, 2H, O-CH2); 3.07-3.25 (m, 2H, N-CH2); 3.80-3.92 (m, 2H, O-CH2); 4.09-4.22 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.87-6.94 (m, 2H, Ar); 6.95-7.01 (m, 1H, Ar); 7.27-7.34 (m, 2H, Ar); 7.74-7.79 (m, 1H, Ar); 7.79-7.87 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 85: 메틸 5-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-2-카르복실레이트
화합물 85는 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 5-(1-아미노사이클로프로필)피리딘-2-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)에 의한 정제에 의해 화합물 85를 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 420
화합물 86: 메틸 5-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사 이클로프로필]피리딘-2-카르복실레이트, 하이드로클로라이드
화합물 86은 화합물 85로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 황색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M+H)+: 320
화합물 87: 메틸 5-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-2-카르복실레이트
화합물 87은 화합물 86 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 87을 무색 오일로서 23%의 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 440
화합물 88: 메틸 5-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-2-카르복실레이트
화합물 88은 화합물 87 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 88을 무색 오일로서 46%의 수율로 수득하였다. M/Z (M+H)+: 454
실시예 53: 5 -[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-2-카르복실산, 하이드로클로라이드
Figure pct00118
실시예 53은 화합물 88로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 53을 백색 분말로서 46%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz, 80℃): 1.29-1.49 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.90-2.02 (m, 2H, CH2); 2.42-2.48 (m, 2H, CH2); 2.81 (s, 3H, N-CH3); 3.12-3.23 (m, 2H, O-CH2); 3.33-3.45 (m, 2H, N-CH2); 3.93-4.02 (m, 2H, O-CH2); 4.22-4.31 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.91-7.02 (m, 3H, Ar); 7.26-7.34 (t, J 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.82 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.00 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.59 (s, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 440
화합물 89: 메틸 6-[1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-3-카르복실레이트
화합물 89는 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 6-(1-아미노사이클로프로필)피리딘-3-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 10/90)에 의한 정제에 의해 화합물 89를 백색 분말로서 69%의 수율로 수득하였다. M/Z (M+Na)+: 420
화합물 90: 메틸 6-[1-[(4- 아미노테트라하이드로피란 -4-카르보닐)아미노] 사이클로프로필 ]피리딘-3-카르복실레이트, 하이드로클로라이드
화합물 90은 화합물 89로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 320
화합물 91: 메틸 6-[1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-3-카르복실레이트
화합물 91은 화합물 90 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 91을 무색 오일로서 78%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 440
화합물 92: 메틸 6-[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-3-카르복실레이트
화합물 92는 화합물 91 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 92를 백색 분말로서 수득했다. M/Z(M+H)+: 454
실시예 54: 6 -[1-[[4-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-3-카르복실산, 하이드로클로라이드
Figure pct00119
실시예 54는 화합물 92로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 54를 베이지색 분말로서 2단계에 걸쳐 50%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O, 400 MHz, 80℃): 1.39-1.44 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.52-1.58 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.89-2.04 (m, 2H, CH2); 2.53-2.62 (m, 2H, CH2); 2.96 (s, 3H, N-CH3); 3.27-3.37 (m, 2H, O-CH2); 3.73-3.79 (m, 2H, N-CH2); 3.94-4.03 (m, 2H, O-CH2); 4.31-4.40 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.96-7.03 (m, 3H, Ar); 7.25 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.33 (t, J 7.3 Hz, 2H, Ar); 8.18 (d, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 8.92 (s, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 440
화합물 93: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 93은 1-(3급-부톡시카르보닐아미노)사이클로헥산카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 93을 백색 분말로서 96%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 405
화합물 94: 메틸 4-[(1S)-1-[(1- 아미노사이클로헥산카르보닐 )아미노]에틸] 벤조에이트
화합물 94는 화합물 93으로부터 출발하여 일반 절차 II-c에 따라 하이드로클로라이드 염으로서 95% 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 305
화합물 95: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 95는 화합물 94(하이드로클로라이드 염) 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 95를 무색 오일로서 17%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 425
실시예 55: 4 -[(1S)-1-[[1-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00120
실시예 55는 화합물 95로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 55를 백색 분말로서 10%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.27-1.55 (m, 7H, CH2 + CH-CH 3 ); 1.64-1.84 (m, 4H, CH2); 2.30-2.40 (m, 2H, CH2); 3.02-3.17 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.20-4.30 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.03 (오중선, J 7.2 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.92-7.01 (m, 3H, Ar); 7.32 (dd, J 8.6, 7.5 Hz, 2H, Ar); 7.49 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.94 (d, J 7.2 Hz, 1H, CONH-CH); 9.28-9.44 (m, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 411
화합물 96: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 96은 화합물 94(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 96을 무색 오일로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
실시예 56: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 사이클로헥산카 르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00121
실시예 56은 화합물 96으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 56을 황색 분말로서 10%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.27-1.56 (m, 7H, CH2 + CH-CH 3 ); 1.64-1.83 (m, 4H, CH2); 2.30-2.41 (m, 2H, CH2); 3.02-3.18 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.24-4.32 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.02 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.96 (dd, J 8.3, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.03-7.08 (m, 2H, Ar); 7.34 (t, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.98 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.39 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 445
화합물 97: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 97은 화합물 96 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
실시예 57: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00122
실시예 57은 화합물 97로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 57을 2단계에 걸쳐 9%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.12-1.32 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.49 (d, J 6.7 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.53-1.61 (m, 1H, CHa H b ); 1.68-1.82 (m, 4H, CH2); 2.51-2.62 (m, 2H, CH2); 2.80 (bs, 3H, N-CH3); 3.15-3.29 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.50-3.64 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.30-4.40 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05-5.14 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.89-6.94 (m, 1H, Ar); 7.03-7.08 (m, 2H, Ar); 7.33 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.47-7.55 (m, 2H, Ar); 7.86-7.94 (m, 2H, Ar); 8.95 (d, J 6.7 Hz, 1H, CONH-CH); 10.18 (bs, 1H, HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
화합물 98: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-(3- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 98은 화합물 94(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-메틸페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 98을 무색 오일로서 78%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 439
실시예 58: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-(3- 메틸페녹시 ) 에틸아미노 ] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00123
실시예 58은 화합물 98로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 58을 백색 분말로서 51%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.27-1.55 (m, 7H, CH2 + CH-CH 3 ); 1.63-1.83 (m, 4H, CH2); 2.29 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.30-2.38 (m, 2H, CH2); 3.04-3.13 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.21 (t, J 5.1 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.03 (오중선, J 7.2 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.73-6.82 (m, 3H, Ar); 7.18 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.90 (d, J 7.2 Hz, 1H, CONH-CH); 9.32 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.84 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 425
화합물 99: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-(3- 메틸페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 99는 화합물 98 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 452
실시예 59: 4 -[(1S)-1-[[1-[ 메틸 -[2-(3- 메틸페녹시 )에틸]아미노] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00124
실시예 59는 화합물 99로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 59를 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 36%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.12-1.34 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.49 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.53-1.60 (m, 1H, CHa H b ); 1.69-1.82 (m, 4H, CH2); 2.28 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.51-2.62 (m, 2H, CH2); 2.76-2.84 (m, 3H, N-CH3); 3.13-3.29 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.37-3.63 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.22-4.39 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.10 (오중선, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.69-6.77 (m, 2H, Ar); 6.80 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.18 (t, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.48-7.55 (m, 2H, Ar); 7.87-7.94 (m, 2H, Ar); 9.02 (bs, 1H, CONH-CH); 10.46 (bs, 1H, HCl 염); 12.86 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 439
화합물 100: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-(3- 메톡시페녹시 ) 에틸아미노 ] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 100은 화합물 94(하이드로클로라이드 염) 및 2-(3-메톡시페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 100을 무색 오일로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 455
화합물 101: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-(3- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 101은 화합물 100 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 469
실시예 60: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-(3- 메톡시페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00125
실시예 60은 화합물 101로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 60을 2단계에 걸쳐 17%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.12-1.35 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.49 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.52-1.61 (m, 1H, CHa H b ); 1.68-1.83 (m, 4H, CH2); 2.52-2.63 (m, 2H, CH2); 2.80 (bs, 3H, N-CH3); 3.13-3.29 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.47-3.62 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.74 (s, 3H, O-CH3); 4.24-4.41 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05-5.14 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.49-6.55 (m, 2H, Ar); 6.57 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.21 (t, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.48-7.54 (m, 2H, Ar); 7.87-7.94 (m, 2H, Ar); 9.02 (d, J 6.8 Hz, 1H, CONH-CH); 10.46 (bs, 1H, HCl 염); 12.84 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 455
화합물 102: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 102는 1-(3급-부톡시카르보닐아미노)사이클로펜탄카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 102를 백색 분말로서 88%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+:391
화합물 103: 메틸 4-[(1S)-1-[(1- 아미노사이클로펜탄카르보닐 )아미노]에틸]벤조에이트
화합물 103은 화합물 102로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 291
화합물 104: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 104는 화합물 103 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 104를 백색 분말로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 411
실시예 61: 4 -[(1S)-1-[[1-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00126
실시예 61은 화합물 104로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 오렌지색 분말로서 55% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.45 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.67-1.77 (m, 2H, CH2); 1.77-1.88 (m, 2H, CH2); 2.00-2.12 (m, 2H, CH2); 2.18-2.30 (m, 2H, CH2); 3.12-3.22 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.23 (t, J 4.4 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.03 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.95-7.00 (m, 3H, Ar); 7.32 (dd, J 8.8, 7.2 Hz, 2H, Ar); 7.47 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.87 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.49 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 397
화합물 105: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2- 페녹시에틸 - 메틸 -아미노] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 105는 화합물 104 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되고 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z(M+H)+: 425
실시예 62: 4 -[(1S)-1-[[1-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00127
실시예 62는 화합물 105로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 62를 백색 분말로서 2단계에 걸쳐 74%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.47 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.59-1.87 (m, 4H, CH2); 2.10-2.28 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 2.36-2.45 (m, 1H, CHa H b ); 2.87 (bs, 3H, N-CH3); 3.26-3.40 (m, 2H, N-CH2); 4.27-4.43 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.06 (오중선, J 6.8 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.93-7.02 (m, 3H, Ar); 7.28-7.36 (m, 2H, Ar); 7.47 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); 7.91 (d, J 7.8 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); 8.91 (bs, 1H, CONH-CH); 10.48 (bs, 1H, HCl 염); 12.86 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 411
화합물 106: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 106은 화합물 103 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 106을 백색 분말로서 46%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 445
실시예 63: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 사이클로펜탄카 르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00128
실시예 63은 화합물 106으로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 백색 분말로서 44% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.44 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.68-1.89 (m, 4H, CH2); 1.99-2.13 (m, 2H, CH2); 2.17-2.30 (m, 2H, CH2); 3.13-3.23 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.26 (t, J 4.2 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.02 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.93-6.99 (m, 1H, Ar); 7.03-7.07 (m, 2H, Ar); 7.34 (t, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.46 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.84 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH); 9.43 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 431
화합물 107: 메틸 3-[(1S)-1-[[1-(3급-부톡시카르보닐아미노)사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트
화합물 107은 1-(3급-부톡시카르보닐아미노)사이클로펜탄카르복실산 및 메틸 3-[(1S)-1-아미노에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 107을 백색 분말로서 91%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 381
화합물 108: 메틸 3-[(1S)-1-[(1-아미노사이클로펜탄카르보닐)아미노]에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트
화합물 108은 화합물 107로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 75%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 281
화합물 109: 메틸 3-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실레이트
화합물 109는 화합물 108 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었고, 다음 단계에서 그대로 사용되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 435
실시예 64: 3 -[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산, 하이드로클로라이드
Figure pct00129
실시예 64는 화합물 109로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 64를 베이지색 분말로서 2단계에 걸쳐 8%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.04 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.67-1.87 (m, 10H, CH2); 1.99-2.08 (m, 2H, CH2); 2.15-2.27 (m, 2H, CH2); 3.15-3.24 (m, 2H, NH-CH 2 ); 3.96-4.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 4.28 (t, J 4.8 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.98 (dd, J 8.2, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.04-7.08 (m, 2H, Ar); 7.35 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 8.03 (d, J 8.3 Hz, 1H, CONH-CH); 9.36 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.30 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 421
화합물 110: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-4,4- 디플루오로 -사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 110은 1-(3급-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디플루오로-사이클로헥산카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 110을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 463
화합물 111: 메틸 4-[(1S)-1-[(1-아미노-4,4- 디플루오로 - 사이클로헥산카르보닐 )아미노]에틸]벤조에이트
화합물 111은 화합물 110으로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 87%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 341
화합물 112: 메틸 4-[(1S)-1-[[4,4- 디플루오로 -1-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 112는 화합물 111 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 112를 무색 오일로서 36%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 461
실시예 65: 4 -[(1S)-1-[[4,4- 디플루오로 -1-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로헥산카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00130
실시예 65는 화합물 112로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 60% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.81-2.29 (m, 7H, CH2 + CH a Hb); 2.38-2.47 (m, 1H, CHa H b ); 3.05-3.26 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.17-4.30 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.03 (오중선, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.93-7.01 (m, 3H, Ar); 7.32 (t, J 7.8 Hz, 2H, Ar); 7.49 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.15 (bs, 1H, CONH-CH); 9.66 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 447
화합물 113: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로티오피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 113은 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로티오피란-4-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 113을 백색 분말로서 91%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 423
화합물 114: 메틸 4-[(1S)-1-[(4- 아미노테트라하이드로티오피란 -4-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트
화합물 114는 화합물 113으로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 황색 오일로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 323
화합물 115: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로티오피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 115는 화합물 114 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 115를 무색 오일로서 73%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 443
실시예 66: 4 -[(1S)-1-[[4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로티오피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00131
실시예 66은 화합물 115로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 66을 백색 분말로서 41%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.81-2.05 (m, 4H, CH2); 2.34-2.47 (m, 2H, S-CH2); 2.61-2.70 (m, 2H, NH-CH 2 ); 2.81-2.90 (m, 2H, S-CH2); 4.02 (t, J 5.4 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.92-5.01 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86-6.95 (m, 3H, Ar); 7.27 (dd, J 8.6, 7.5 Hz, 2H, Ar); 7.41 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.20 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); CO2H 신호는 관찰되지 않음; NH 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 429
화합물 116: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-1,1- 디옥소 -티안-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
DCM(0.1M) 중의 화합물 113(1당량)의 용액에 mCPBA(2.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축하여 화합물 116을 황색 분말로서 98%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 455
화합물 117: 메틸 4-[(1S)-1-[(4-아미노-1,1- 디옥소 - 티안 -4-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트
화합물 117은 화합물 116으로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 92%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 355
화합물 118: 메틸 4-[(1S)-1-[[1,1- 디옥소 -4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 티안 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 118은 화합물 117 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 118을 무색 오일로서 46%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 475
실시예 67: 4 -[(1S)-1-[[1,1- 디옥소 -4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 티안 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00132
실시예 67은 화합물 118로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 실시예 67을 백색 분말로서 21%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.39 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 2.06-2.26 (m, 4H, CH2); 2.63-2.73 (m, 2H, NH-CH 2 ); 2.89-3.02 (m, 2H, SO2-CH2); 3.20-3.31 (m, 2H, SO2-CH2); 4.03 (t, J 5.1 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.93-5.02 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86-7.96 (m, 3H, Ar); 7.28 (dd, J 8.5, 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.43 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.34 (d, J 7.9 Hz, 1H, CONH-CH); CO2H 신호는 관찰되지 않음; NH 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 461
화합물 119: 메틸 4-[(1S)-1-[[2-(3급-부톡시카르보닐아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 119는 2-(3급-부톡시카르보닐아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 119를 백색 분말로서 84%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 417
화합물 120: 메틸 4-[(1S)-1-[(2- 아미노스피로[3.3]헵탄 -2-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트
화합물 120은 화합물 119로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 황색 오일로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 317
화합물 121: 메틸 4-[(1S)-1-[[2- (2-페녹시에틸아미노)스피로[3.3]헵탄 -2-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 121은 화합물 120 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 60/40)로 정제하여 화합물 121을 무색 오일로서 50% 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 437
실시예 68: 4 -[(1S)-1-[[2- (2-페녹시에틸아미노)스피로[3.3]헵탄 -2-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00133
실시예 68은 화합물 121로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 백색 분말로서 53% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.45 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.70-1.79 (m, 2H, CH2); 1.93-2.02 (m, 4H, CH2); 2.45-2.55 (m, 2H, CH2); 2.64-2.73 (m, 2H, CH2); 2.94-3.02 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.11-4.21 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.95-7.01 (m, 3H, Ar); 7.32 (dd, J 8.7, 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.48 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.86 (bs, 1H, CONH-CH); 9.77 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.86 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 423
화합물 122: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 사이클로부탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 122는 2-(3급-부톡시카르보닐아미노)사이클로부탄카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 122를 백색 분말로서 90%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 377
화합물 123: 메틸 4-[(1S)-1-[(1- 아미노사이클로부탄카르보닐 )아미노]에틸]벤조에이트
화합물 123은 화합물 122로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 황색 오일로서 90%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 277
화합물 124: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로부탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 124는 화합물 123 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 60/40), 이어서 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 화합물 124를 무색 오일로서 45%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 397
실시예 69: 4 -[(1S)-1-[[1-(2- 페녹시에틸아미노 ) 사이클로부탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00134
실시예 69는 화합물 124로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 2)에 의해 실시예 69를 베이지색 분말로서 27%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.47 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.90-2.10 (m, 2H, CH2); 2.52-2.63 (m, 4H, CH2); 3.03-3.15 (m, 2H, NH-CH 2 ); 4.20 (t, J 4.8 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.07 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.95-7.01 (m, 3H, Ar); 7.32 (dd, J 8.8, 7.2 Hz, 2H, Ar); 7.49 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 9.03 (bs, 1H, CONH-CH); 9.77 (bs, 2H, NH + HCl 염); 12.85 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 383
화합물 125: 메틸 4-[(1S)-1-[[7-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-8,8-디메틸-2-옥사비사이클로[4.2.0]옥탄-7-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 125는 7-(3급-부톡시카르보닐아미노)-8,8-디메틸-2-옥사비사이클로[4.2.0]옥탄-7-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 80/20 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 125를 백색 분말로서 67%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 461
화합물 126: 메틸 4-[(1S)-1-[(7-아미노-8,8-디메틸-2- 옥사비사이클로[4.2.0]옥탄 -7-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트
화합물 126은 화합물 125로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 87%의 수율로 황색 오일로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 361
화합물 127: 메틸 4-[(1S)-1-[[8,8-디메틸-7-(2- 페녹시에틸아미노 )-2- 옥사비사이클로[4.2.0]옥탄 -7-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 127은 화합물 126 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 127을 무색 오일로서 18%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 70: 4 -[(1S)-1-[[8,8-디메틸-7-(2- 페녹시에틸아미노 )-2- 옥사비사이클로[4.2.0]옥탄 -7-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00135
실시예 70은 화합물 127로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 3)에 의해 실시예 70을 베이지색 분말로서 25%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.86-1.01 (m, 3H, C-(CH 3 )2); 1.16-1.34 (bs, 3H, C-(CH 3 )2); 1.40-1.52 (m, 4H, CH a Hb + CH-CH 3 ); 1.75-2.01 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 2.89-3.07 (m, 1H, CH); 3.18-3.64 (m, 4H, NH-CH 2 + O-CH2); 3.81-3.91 (m, 1H, O-CH); 4.15-4.34 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.04-5.17 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.89-7.01 (m, 3H, Ar); 7.28-7.35 (m, 2H, Ar); 7.48-7.57 (m, 2H, Ar); 7.85-7.91 (m, 2H, Ar); 8.36 (bs, 1H, NH); 9.16 (bs, 1H, HCl 염); 10.15 (m, 1H, CONH-CH); 12.90 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 467
화합물 128a 및 128b: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-2,2-디메틸-테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트((S,R) 및 ( S,S ) 부분입체이성체)
화합물 128a 및 128b는 4-(3급-부톡시카르보닐아미노)-2,2-디메틸-테트라하이드로피란-4-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(15㎛ 카트리지, 사이클로 헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)로 정제하여 화합물 128a를 제1 용출 부분입체이성체로서 백색 분말로서 41%의 수율로, 화합물 128b를 제2 용출 부분입체이성체로서 백색 분말로서 37% 수율로 수득하였다. 128a: M/Z (M+H)+: 435; 128b: M/Z (M+H)+: 435
화합물 129a 및 129b: 메틸 4-[(1S)-1-[(4-아미노-2,2-디메틸-테트라하이드로피란-4-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트((S,R) 및 (S,S) 부분입체이성체)
화합물 129a는 화합물 128a로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 황색 오일로서 79%의 수율로 수득되었다. 화합물 129b는 화합물 128b로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 황색 오일로서 76%의 수율로 수득되었다. 129a: M/Z (M+H)+: 335; 129b: M/Z (M+H)+: 335
화합물 130a 및 130b: 메틸 4-[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2- 페녹시에틸아미노 )테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트((S,R) 및 ( S,S ) 부분입체이성체)
화합물 130a는 화합물 129a 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60, 이어서 15㎛ 카트리지 상에서 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 130a를 무색 오일로서 57%의 수율로 수득했다. 화합물 130b는 화합물 129b 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 130b를 무색 오일로서 51%의 수율로 수득하였다. 130a: M/Z (M+H)+: 455; 130b: M/Z (M+H)+: 455
실시예 71: 4 -[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로 피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00136
실시예 71은 화합물 130a로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 3)에 의해 실시예 71을 베이지색 분말로서 19%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.97 (s, 3H, C-CH3); 1.18 (s, 3H, C-CH3); 1.47 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.58-1.71 (m, 1H, CH a Hb); 1.81-1.90 (m, 1H, CHa H b ); 2.30-2.42 (m, 2H, CH2); 2.52-2.72 (m, 2H, N-CH2); 3.59-3.70 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.70-3.78 (m, 1H, O-CHa H b ); 4.10-4.25 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.05 (오중선, J 6.8 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.93-7.03 (m, 3H, Ar); 7.32 (t, J 7.7 Hz, 2H, Ar); 7.58 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 9.19 (bs, 1H, CONH-CH); 9.61 (bs, 1H, NH); 9.79 (bs, 1H, HCl 염); 12.77 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 441
실시예 72: 4 -[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00137
실시예 72는 화합물 130b로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 3)에 의해 실시예 72를 백색 분말로서 34%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.83 (s, 3H, C-CH3); 1.14 (s, 3H, C-CH3); 1.48 (d, J 6.6 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.64-1.76 (m, 1H, CH a Hb); 1.80-1.87 (m, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 2.82-2.95 (m, 1H, NH-CH 2 ); 3.25-3.38 (m, 1H, NH-CH 2 ); 3.60-3.70 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.70-3.79 (m, 1H, O-CHa H b ); 4.16-4.24 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.08 (오중선, J 6.6 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.93-7.01 (m, 3H, Ar); 7.32 (t, J 7.7 Hz, 2H, Ar); 7.52 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 9.18 (d, J 6.6 Hz, 1H, CONH-CH); 9.56 (bs, 1H, NH); 9.78 (bs, 1H, HCl 염); 12.87 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 441
화합물 131: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로피란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 131은 3-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로피란-3-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)에 의한 정제에 의해 화합물 131을 백색 분말로서 60%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 407
화합물 132: 메틸 4-[(1S)-1-[(3- 아미노테트라하이드로피란 -3-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 132는 화합물 131로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 307
화합물 133: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로피란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 133은 화합물 132 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 133을 무색 오일로서 69%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 427
화합물 134: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 134는 화합물 133 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 134를 무색 오일로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 441
실시예 73: 4 -[(1S)-1-[[3-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로피란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00138
실시예 73은 화합물 134로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 73을 백색 분말로서 77%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.45 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.46-1.68 (m, 1H, CH a Hb); 1.72-1.87 (m, 1H, CH a Hb); 2.01-2.16 (m, 1H, CHa H b ); 2.34-2.44 (m, 1H, CHa H b ); 2.84 (s, 3H, N-CH3, 부분입체이성체의 신호); 2.85 (s, 3H, N-CH3, 부분입체이성체의 신호); 3.34-3.47 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.47-3.58 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84 (d, J 12.1 Hz, 2H, O-CH a H b ); 4.16-4.24 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.32 (d, J 12.1 Hz, 1H, O-CH a Hb); 4.39 (d, J 12.1 Hz, 1H, O-CHa H b ); 5.00-5.08 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 6.92 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 6.97 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 6.98 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.26-7.33 (m, 2H, Ar); 7.46 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.47 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 427
화합물 135: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 135는 3-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카르복실산 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)에 의한 정제에 의해 화합물 135를 백색 분말로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 415
화합물 136: 메틸 4-[(1S)-1-[(3- 아미노테트라하이드로푸란 -3-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 136은 화합물 135로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 293
화합물 137: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 137은 화합물 136 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 137을 무색 오일로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 413
화합물 138: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 138은 화합물 137 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 138을 무색 오일로서 62%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 427
실시예 74: 4 -[(1S)-1-[[3-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00139
실시예 74는 화합물 138로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 74를 백색 분말로서 62%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.36 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.88-1.99 (m, 1H, CH a Hb); 2.17 (s, 3H, N-CH3, 부분입체이성체의 신호); 2.21 (s, 3H, N-CH3, 부분입체이성체의 신호); 2.22-2.34 (m, 1H, CHa H b ); 2.41-2.70 (m, 2H, N-CH2); 3.42-3.59 (m, 2H, O-CH2); 3.86-3.95 (m, 2H, O-CH2); 4.00-4.06 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.94 (q, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.81 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 6.84 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 6.90 (t, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.23 (dd, J 8.3, 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.38 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.41 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.80 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); 7.84 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 부분입체이성체의 신호); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 413
화합물 139: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 139는 화합물 136 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 139를 무색 오일로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 447
화합물 140: 메틸 4-[(1S)-1-[[3-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 140은 화합물 139 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 140을 무색 오일로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 461
실시예 75: 4 -[(1S)-1-[[3-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00140
실시예 75는 화합물 140으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 75를 백색 분말로서 64%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.42 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 , 로타머의 신호); 1.43 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 , 로타머의 신호); 2.28-2.44 (m, 1H, CH a Hb); 2.52-2.60 (m, 1H, CHa H b ); 2.67 (s, 3H, N-CH3); 3.03-3.17 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.17-3.31 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.67-3.87 (m, 2H, O-CH2); 4.00-4.10 (m, 2H, O-CH2); 4.13-4.27 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.93-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86-6.92 (m, 1H, Ar); 6.96-7.03 (m, 2H, Ar); 7.26-7.33 (m, 1H, Ar); 7.42 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); 7.43 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); 7.88 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 447
화합물 141: 메틸 4-[1-[[3-(3급- 부톡시카르보닐아미노 ) 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 141은 3-(3급-부톡시카르보닐아미노)테트라하이드로푸란-3-카르복실산 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조산로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 90/10 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 141을 오렌지색 분말로서 98%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 427
화합물 142: 메틸 4-[1-[(3- 아미노테트라하이드로푸란 -3-카르보닐)아미노]사이클로프로필]벤조에이트, 하이드로클로라이드
화합물 142는 화합물 141로부터 출발하여 일반 절차 II-b에 따라 오렌지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 305
화합물 143: 메틸 4-[1-[[3-(2- 페녹시에틸아미노 ) 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 143은 화합물 142 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 143을 무색 오일로서 61%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 425
화합물 144: 메틸 4-[1-[[3-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 144는 화합물 143 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 144를 무색 오일로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 439
실시예 76: 4 -[1-[[3-[ 메틸(2-페녹시에틸)아미노 ] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00141
실시예 76은 화합물 144로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 76을 백색 분말로서 89%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.25-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 2.35-2.46 (m, 1H, CH a Hb); 2.54-2.62 (m, 1H, CHa H b ); 2.73 (s, 3H, N-CH3); 3.14-3.24 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.24-3.36 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.80-3.92 (m, 2H, O-CH2); 4.03-4.12 (m, 1H, O-CH a Hb); 4.19-4.28 (m, 3H, O-CHa H b + Ph-O-CH 2 ); 6.91-6.98 (m, 3H, Ar); 7.23 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.31 (dd, J 8.0, 7.6 Hz, 2H, Ar); 7.83 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 425
화합물 145: 메틸 4-[1-[[3-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에틸아미노 ] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 145는 화합물 142 및 2-(3-클로로페녹시)아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 145를 무색 오일로서 59%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
화합물 146: 메틸 4-[1-[[3-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 146은 화합물 145 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 146을 무색 오일로서 93%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
실시예 77: 4 -[1-[[3-[2-(3- 클로로페녹시 )에틸- 메틸 -아미노] 테트라하이드로푸란 -3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00142
실시예 77은 화합물 146으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 77을 백색 분말로서 63%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.25-1.33 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 2.31-2.43 (m, 1H, CH a Hb); 2.53-2.72 (m, 4H, CHa H b + N-CH3); 3.05-3.19 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.19-3.36 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.72-3.89 (m, 2H, O-CH2); 4.01-4.11 (m, 1H, O-CH a Hb); 4.16-4.32 (m, 3H, O-CHa H b + Ph-O-CH 2 ); 6.92 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 6.98-7.04 (m, 2H, Ar); 7.23 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.31 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.83 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 로타머의 신호); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
화합물 147: 벤질 2,4- 디옥소 -1,3,8- 트리아자스피로[4.5]데칸 -8- 카르복실레이트
메탄올(0.95M) 중의 벤질 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1당량)의 용액에 물(0.75M) 중의 탄산암모늄(2당량)의 용액 및 칼륨 시아나이드(2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 생성된 황색 현탁액을 여과하고 물로 세척하였다. 생성된 고체를 진공하에서 밤새 P2O5를 사용하여 건조시켜 화합물 147을 베이지색 분말로서 81% 수율로 수득하였다. TLC(사이클로헥산/EtOAc, KMnO4 염색): Rf = 0.25.
화합물 148: 8 - 벤질 1,3-디-3급-부틸 2,4-디옥소-1,3,8-트리아자스피로[4.5]데칸-1,3,8-트리카르복실레이트
DME(0.1M) 중의 화합물 147(1당량)의 용액에 DMAP(0.015당량), 트리에틸아민(1.1당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(4당량)를 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 절반 농축시켰다. 생성된 현탁액을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고(3회), 진공하에서 밤새 건조시켜 화합물 148을 백색 분말로서 79%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 526
화합물 149: 4 -아미노-1- 벤질옥시카르보닐 -피페리딘-4- 카르복실산 , 하이드로클로라이드
THF(0.12M) 중의 화합물 148(1당량)의 용액에 물 중의 LiOH 1M(4당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 수성 1M HCl로 산성화하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 및 디이소프로필 에테르로 세척한 후, P2O5를 사용하여 진공하에서 밤새 건조시켜 화합물 149를 백색 분말로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 279
화합물 150: 1 - 벤질옥시카르보닐 -4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )피페리딘-4-카르복실산
디옥산/물 혼합물(1/1, 0.15M) 중의 화합물 149(1당량)의 현탁액에 트리에틸아민(5당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.6당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포름산을 사용하여 pH 4로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 150을 베이지색 분말로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 400
화합물 151: 벤질 4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-4-[[((1S)-1-(4- 메톡시카르보닐페닐 )에틸]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
화합물 151은 화합물 150 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 95/5 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 151을 베이지색 분말로서 44%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 562
화합물 152: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
에탄올(0.1M) 중의 화합물 151의 현탁액에 Pd/C(10wt%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소하(6bar)에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 생성된 여액을 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, DCM/MeOH: 100/0 내지 93/7)에 의한 정제에 의해 화합물 152를 무색 결정으로서 90%의 수율로 수득했다. M/Z(M+Na)+: 406
화합물 153: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-1- 메틸 -피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 153은 화합물 152 및 포름알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 153을 베이지색 분말로서 73%의 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 420
화합물 154: 메틸 4-[(1S)-1-[(4-아미노-1- 메틸 -피페리딘-4-카르보닐)아미노]에틸]벤조에이트
화합물 154는 화합물 153으로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 베이지색 분말로서 93%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 320
화합물 155: 메틸 4-[(1S)-1-[[1- 메틸 -4-(2- 페녹시에틸아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 155는 화합물 154 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10), 이어서 예비 LC-MS에 의한 정제에 의해 화합물 155를 황색 오일로서 44%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 440
실시예 78: 4 -[(1S)-1-[[1- 메틸 -4-(2- 페녹시에틸아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00143
실시예 78은 화합물 155로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 베이지색 고체로서 75%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.44 (t, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 , 최소 로타머); 1.48 (t, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 , 주요 로타머); 2.14-2.44 (m, 4H, CH2); 2.69 (s, 3H, N-CH3, 주요 로타머); 2.78 (s, 3H, N-CH3, 최소 로타머); 2.81-2.98 (m, 2H, N-CH2); 3.08-3.34 (m, 2H, N-CH2); 3.38-3.57 (m, 2H, N-CH2); 4.18-4.26 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.04 (오중선, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.92-7.02 (m, 3H, Ar); 7.27-7.35 (m, 2H, Ar); 7.49 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 최소 로타머); 7.57 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 주요 로타머); 7.88 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 최소 로타머); 7.89 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar, 주요 로타머); 9.56-9.72 (m, 1H, CONH-CH); 10.10-10.86 (m, 3H, NH + HCl 염); 12.76 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 426
화합물 156: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
DMF(0.1M) 중의 화합물 152(1당량)의 현탁액에 탄산칼륨(2당량) 및 1-브로모-2-메톡시-에탄(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 건조한 후, 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 156을 베이지색 분말로서 72%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 464
화합물 157: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-아미노-1-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 157은 화합물 156으로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 베이지색 분말로서 92%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 364
화합물 158: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(2- 메톡시에틸 )-4-(2- 페녹시에틸아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 158은 화합물 157 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 158을 황색 오일로서 58%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 484
실시예 79: 4 -[(1S)-1-[[1-(2- 메톡시에틸 )-4-(2- 페녹시에틸아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00144
실시예 79는 화합물 158로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 베이지색 고체로서 88%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz, 80℃): 1.48 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 2.18-2.46 (m, 4H, CH2); 2.83-3.11 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.17-3.35 (m, 2H, N-CH2); 3.31 (s, 3H, O-CH3); 3.42-3.58 (m, 3H, N-CH2 + N-CHa H b ); 3.70-3.76 (m, 2H, O-CH2); 4.16-4.23 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.00-5.09 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.94-6.99 (m, 3H, Ar); 7.26-7.33 (m, 2H, Ar); 7.47-7.55 (m, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 8.64 (bs, 1H, CONH-CH); 9.24 (bs, 1H, NH); 10.22 (bs, 1H, HCl 염); CO2H 신호는 80℃에서 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 470
화합물 159: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3급- 부톡시카르보닐아미노 )-1-( 사이클로프로필메틸 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
DMF(0.1M) 중의 화합물 152(1당량)의 현탁액에 탄산칼륨(2당량) 및 요오도메틸사이클로프로판(1.05당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 용액을 반응 혼합물에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척한 후, P2O5를 사용하여 진공하에서 밤새 건조시켰다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 159를 베이지색 분말로서 47%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 460
화합물 160: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-아미노-1-( 사이클로프로필메틸 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 160은 화합물 159로부터 출발하여 일반 절차 II-a에 따라 황색 오일로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 360
화합물 161: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 페녹시에틸아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 161은 화합물 160 및 2-페녹시아세트알데히드로부터 출발하여 일반 절차 III-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 161을 황색 오일로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 480
실시예 80: 4 -[(1S)-1-[[1-( 사이클로프로필메틸 )-4-(2- 페녹시에틸아미노 )피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00145
실시예 80은 화합물 161로부터 출발하여 일반 절차 IV-a에 따라 베이지색 분말로서 76%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz, 80℃): 0.36-0.45 (m, 2H, CH(CH 2 -CH 2 )); 0.58-0.71 (m, 2H, CH(CH 2 -CH 2 )); 1.05-1.18 (m, 1H, CH(CH2-CH2)); 1.42-1.52 (m, 3H, CH-CH 3 ); 2.13-2.44 (m, 4H, CH2); 2.83-3.11 (m, 5H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.32-3.50 (m, 2H, N-CH2); 3.51-3.36 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.12-4.23 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.98-5.10 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.92-6.99 (m, 3H, Ar); 7.29 (t, J 7.8 Hz, 2H, Ar); 7.45-7.55 (m, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 8.52 (bs, 1H, CONH-CH); 9.16 (bs, 1H, NH); 10.20 (bs, 1H, HCl 염); CO2H 신호는 80℃에서 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 466
화합물 162: 3 - 요오도프로폭시벤젠
DCM(0.2M) 중의 3-페녹시프로판-1-올(1당량)의 용액에 요오드(1.3당량), 이미다졸(3당량) 및 PS-트리페닐포스핀(2.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후, 티오황산나트륨의 포화 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축시켜 화합물 162를 황색 오일로서 90%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 2.19 (오중선, J 6.1 Hz, 2H, CH2); 3.39 (t, J 6.1 Hz, 2H, I-CH 2 ); 4.01 (t, J 6.1 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.91-6.97 (m, 3H, Ar); 7.25-7.32 (m, 2H, Ar).
화합물 163: 메틸 4-(3- 페녹시프로필 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
-15℃에서 THF(0.1M) 중의 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트(1당량)의 용액에 THF(1.2당량) 중의 LDA 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 화합물 162(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 수성 1N HCl로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 163을 무색 오일로서 60%의 수율로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.39-1.51 (m, 2H, CH2); 1.53-1.61 (m, 2H, CH2); 1.61-1.68 (m, 2H, CH2); 1.93-2.00 (m, 2H, CH2); 3.26-3.33 (m, 2H, O-CH2); 3.65 (s, 3H, O-CH3); 3.73 (dt, J 11.6, 3.8 Hz, 2H, O-CH2); 3.91 (t, J 6.1 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ), 6.87-6.93 (m, 3H, Ar); 7.24-7.30 (m, 2H, Ar).
화합물 164: 리튬 4-(3- 페녹시프로필 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 164는 화합물 163으로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 고체로서 수득되었다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.13 (td, J 11.0, 3.2 Hz, 2H, CH2); 1.35-1.42 (m, 2H, CH2); 1.61-1.71 (m, 2H, CH2); 1.93-2.00 (m, 2H, CH2); 3.41 (td, J 11.0, 3.2 Hz, 2H, O-CH2); 3.73 (dt, J 11.0, 3.2 Hz, 2H, O-CH2); 3.91 (t, J 6.1 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ), 6.86-6.91 (m, 3H, Ar); 7.22-7.29 (m, 2H, Ar).
화합물 165: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 페녹시프로필 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 165는 화합물 164 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 165를 베이지색 분말로서 67%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+Na)+: 426
실시예 81: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 페녹시프로필 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00146
실시예 81은 화합물 165로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 80/20 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 실시예 81을 백색 분말로서 13%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.33-1.72 (m, 6H, CH2); 1.39 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 2.04-2.12 (m, 2H, CH2); 3.25-3.35 (m, 2H, O-CH2); 3.63-3.70 (m, 2H, O-CH2); 3.86 (t, J 6.2 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.03-5.12 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.85-6.93 (m, 3H, Ar); 7.27 (dd, J 8.7, 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.43 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 8.07 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 412
화합물 166: 2 -[2-(3- 클로로페녹시 ) 에톡시 ] 아세토니트릴
DMA(0.2M) 중의 3-클로로페놀(1당량)의 용액에 탄산칼륨(2당량) 및 2-(2-클로로에톡시)아세토니트릴(1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산암모늄의 포화 용액으로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 166을 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 3.83-3.87 (m, 2H, O-CH2); 4.15-4.19 (m, 2H, O-CH2); 4.55 (s, 2H, O-CH2-CN); 6.93 (ddd, J 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.00 (ddd, J 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.04 (t, J 2.1, 1H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 167: 4 -[2-(3- 클로로페녹시 ) 에톡시 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
-78℃에서 THF/DMPU 혼합물(1/1, 0.2M) 중의 화합물 166(1당량) 및 2-브로모에틸에테르(1.5당량)의 용액에 THF(2.5당량) 중의 LDA 1M을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산암모늄의 포화 용액으로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 167을 황색 오일로서 53%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.84 (ddd, J 12.3, 8.6, 3.9 Hz, 2H, CH2); 2.11-2.18 (m, 2H, CH2); 3.50 (ddd, J 12.3, 8.6, 2.9 Hz, 2H, O-CH2); 3.79-3.85 (m, 2H, O-CH2); 3.90-3.93 (m, 2H, O-CH2); 4.19-4.22 (m, 2H, O-CH2); 6.94 (ddd, J 8.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.00 (ddd, J 8.2, 2.1, 0.9 Hz, 1H, Ar); 7.04 (t, J 2.1, 1H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 168: 4 -[2-(3- 클로로페녹시 ) 에톡시 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
물(0.1M) 중의 화합물 167(1당량)의 현탁액에 수산화칼륨(1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 수성 1N HCl로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HCl 6N/디옥산 혼합물(3/1, 0.1M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축하여 화합물 168을 무색 오일로서 82%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 301
화합물 169: 메틸 4-[1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에톡시 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 169는 화합물 168 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 169를 황색 분말로서 75%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 474
실시예 82: 4 -[1-[[4-[2-(3- 클로로페녹시 ) 에톡시 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산
Figure pct00147
실시예 82는 화합물 169로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 실시예 82를 베이지색 분말로서 57%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.21-1.27 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.28-1.33 (m, 2H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.72-1.80 (m, 2H, CH2); 1.92 (ddd, J 14.4, 10.7, 4.4 Hz, 2H, CH2); 3.53-3.69 (m, 6H, O-CH2); 4.23 (dd, J 4.5, 2.9 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.93 (ddd, J 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.00 (ddd, J 8.2, 2.1, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.04 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.23 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 8.58 (s, 1H, CONH); 12.72 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M[35Cl]+H)+: 460
화합물 170: 메틸 4-(3- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 170은 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 1-브로모-3-플루오로벤젠으로부터 출발하여 일반 절차 VI-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 75/25)에 의한 정제에 의해 화합물 170을 황색 오일로서 29%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 179
화합물 171: 4 -(3- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 171은 화합물 170으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 정량적 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 179
화합물 172: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 172는 화합물 171 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 172를 무색 오일로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 386
실시예 83: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00148
실시예 83은 화합물 172로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 88%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.79 (ddd, J 14.0, 10.9, 3.8 Hz, 1H, CH a Hb); 1.92 (ddd, J 14.0, 10.9, 3.8 Hz, 1H, CHa H b ); 2.43-2.48 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.69-3.81 (m, 2H, O-CH2); 4.95-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.07-7.21 (m, 5H, Ar); 7.39 (ddd, J 8.1, 7.9, 6.4 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.01 (d, J 7.9 Hz, 1H, CONH-CH); 12.83 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 372
화합물 173: 1 - 브로모 -4-(2- 메틸펜톡시 )벤젠
화합물 173은 4-브로모페놀 및 2-메틸펜탄-1-올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 173을 무색 오일로서 96%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 257
화합물 174: 메틸 4-[4-(2- 메틸펜톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 174는 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 화합물 173으로부터 출발하여 일반 절차 VI-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 75/25)에 의한 정제에 의해 화합물 174를 황색 오일로서 89% 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 261
화합물 175: 리튬 4-[4-(2- 메틸펜톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 175는 화합물 174로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 261
화합물 176: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(2- 메틸펜톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 176은 화합물 175 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 176을 황색 오일로서 58%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 468
실시예 84: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(2- 메틸펜톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00149
실시예 84는 화합물 176으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 63% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.88 (t, J 7.2 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.97 (d, J 6.7 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.14-1.23 (m, 1H, CH a Hb); 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CONH-CH-CH 3 ); 1.32-1.50 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 1.73-1.82 (m, 1H, CH-CH3); 1.83-1.92 (m, 2H, CH2); 2.41-2.48 (m, 2H, CH2); 3.36-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.76 (m, 2H, O-CH2); 3.79-3.85 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.95-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.89 (d, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (d, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 454
화합물 177: 메틸 4-(4- 메톡시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 177은 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로부터 출발하여 일반 절차 VI-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 75/25)에 의한 정제에 의해 화합물 177을 황색 오일로서 48%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 191
화합물 178: 4 -(4- 메톡시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 178은 화합물 177로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 정량적 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 191
화합물 179: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(4- 메톡시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 179는 화합물 178 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 179를 황색 오일로서 69%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 398
실시예 85: 4 -[(1S)-1-[[4-(4- 메톡시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00150
실시예 85는 화합물 179로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 71%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.78 (ddd, J 14.3, 10.6, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.87 (ddd, J 14.3, 10.6, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.42-2.48 (m, 2H, CH2); 3.37-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.74 (m, 2H, O-CH2); 3.75 (s, 3H, O-CH3); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.90 (d, J 6.8 Hz, 2H, Ar); 7.17 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.26 (d, J 6.8 Hz, 2H, Ar); 7.76 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.79 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 384
화합물 180: 메틸 4-(3- 이소프로폭시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 180은 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 1-브로모-3-이소프로폭시벤젠으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 180을 황색 오일로서 62%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 219
화합물 181: 4 -(3- 이소프로폭시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 181은 화합물 180으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 베이지색 분말로서 98%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 219
화합물 182: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 이소프로폭시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 182는 화합물 181 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 182를 베이지색 분말로서 78%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 426
실시예 86: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 이소프로폭시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00151
실시예 86은 화합물 182로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 82%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.21 (d, J 5.9 Hz, 3H, CH-(CH 3 )2); 1.23 (d, J 5.9 Hz, 3H, CH-(CH 3 )2); 1.32 (d, J 7.2 Hz, 3H, CONH-CH-CH 3 ); 1.75 (ddd, J 14.1, 11.0, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.92 (ddd, J 14.1, 11.0, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.42-2.48 (m, 2H, CH2); 3.39-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.80 (m, 2H, O-CH2); 4.52 (칠중선, J 5.9 Hz, 1H, O-CH); 4.97-5.07 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.79-6.84 (m, 2H, Ar); 6.89 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.23 (dd, J 8.8, 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.78 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 412
화합물 183: 메틸 4-[3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 183은 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 1-브로모-3- (2,2,2-트리플루오로에톡시)벤젠으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 183을 황색 오일로서 42%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 259
화합물 184: 4 -[3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 184는 화합물 183으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 베이지색 분말로서 90%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 259
화합물 185: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 185는 화합물 184 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 185를 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 466
실시예 87: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00152
실시예 87은 화합물 185로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 89%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.79 (ddd, J 14.1, 11.0, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.92 (ddd, J 14.1, 11.0, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.42-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.80 (m, 2H, O-CH2); 4.65-4.75 (m, 2H, Ph-O-CH 2 -CF3); 4.94-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.95-7.03 (m, 3H, Ar); 7.16 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.31 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.75 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 452
화합물 186: 메틸 4-[4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시페닐 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 186은 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 (4-브로모페녹시)-3급-부틸-디메틸-실란으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 75/25)에 의한 정제에 의해 화합물 186을 황색 오일로서 45%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 291
화합물 187: 메틸 4-(4- 하이드록시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 187은 화합물 186으로부터 출발하여 일반 절차 XV-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 187을 백색 분말로서 93%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 177
화합물 188: 메틸 4-(4- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 188은 화합물 187 및 벤질 브로마이드로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 백색 분말로서 32%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 267
화합물 189: 4 -(4- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 189는 화합물 188로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 백색 분말로서 40% 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 267
화합물 190: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(4- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 190은 화합물 189 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 190을 백색 분말로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 474
실시예 88: 4 -[(1S)-1-[[4-(4- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00153
실시예 88은 화합물 190으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 76%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.76 (ddd, J 14.1, 10.8, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.87 (ddd, J 14.1, 10.8, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.36-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.77 (m, 2H, O-CH2); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.10 (s, 2H, Ph-O-CH 2 -Ph); 6.97 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.26 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.30-7.34 (m, 1H, Ar); 7.37-7.41 (m, 2H, Ar); 7.41-7.47 (m, 2H, Ar); 7.76 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 460
화합물 191: 메틸 4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 191은 화합물 187 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 191을 백색 분말로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 333
화합물 192: 4 -[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 192는 화합물 191로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 백색 분말로서 72%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 193: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 193은 화합물 192 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 193을 백색 분말로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 480
실시예 89: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00154
실시예 89는 화합물 193으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 64%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.98-1.09 (m, 2H, CH2); 1.13-1.28 (m, 3H, CH, CH2); 1.30 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.61-1.92 (m, 8H, CH2); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.34-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.66-3.76 (m, 2H, O-CH2); 3.77 (d, J 6.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.88 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.14 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.23 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.75 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 466
화합물 194: 메틸 4-[4-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 194는 화합물 187 및 테트라하이드로피란-4-일메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 194를 백색 분말로서 58%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 335
화합물 195: 4 -[4-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 195는 화합물 194로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 백색 분말로서 70%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 321
화합물 196: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 196은 화합물 195 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 196을 백색 분말로서 57%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 482
실시예 90: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00155
실시예 90은 화합물 196으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 41%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.27-1.38 (m, 2H, CH2); 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.65-1.71 (m, 2H, CH2); 1.76 (ddd, J 14.1, 10.7, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.88 (ddd, J 14.1, 10.7, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 1.94-2.05 (m, 1H, CH); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.30-3.37 (m, 2H, O-CH2); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.77 (m, 2H, O-CH2); 3.82 (t, J 6.4 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 3.85-3.91 (m, 2H, O-CH2); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.90 (d, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.14 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.25 (d, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 468
화합물 197: 메틸 4-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 197은 화합물 187 및 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 197을 백색 분말로서 72%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 198: 4 -[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 198은 화합물 197로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 259
화합물 199: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 199는 화합물 198 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 199를 백색 분말로서 78%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 466
실시예 91: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00156
실시예 91은 화합물 199로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 80% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.30 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.78 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.87 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.77 (m, 2H, O-CH2); 4.74 (q, J 8.8 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 -CF3); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.03 (d, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.17 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.30 (d, J 9.0 Hz, 2H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.92 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.78 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 452
화합물 200: 메틸 4-[4-(3- 페닐프로폭시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 200은 화합물 187 및 3-페닐프로판-1-올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 200을 백색 분말로서 65%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 295
화합물 201: 4 -[4-(3- 페닐프로폭시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 201은 화합물 200으로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 88%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 295
화합물 202: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(3- 페닐프로폭시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 202는 화합물 201 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 202를 백색 분말로서 69%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 502
실시예 92: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(3- 페닐프로폭시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00157
실시예 92는 화합물 202로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 36%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.76 (ddd, J 14.1, 10.8, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.87 (ddd, J 14.1, 10.8, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 1.98-2.05 (m, 2H, CH2); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 2.75 (dd, J 8.0, 7.3 Hz, 2H, CH2); 3.36-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.77 (m, 2H, O-CH2); 3.95 (t, J 6.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.88 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.16 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.17-7.31 (m, 7H, Ar); 7.76 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.79 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 488
화합물 203: 메틸 4-[4-(2- 테트라하이드로피란 -4- 일에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 203은 화합물 187 및 2-(테트라하이드로피란-4-일)에탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 203을 백색 분말로서 45%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 289
화합물 204: 4 -[4-(2- 테트라하이드로피란 -4- 일에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 204는 화합물 203으로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 289
화합물 205: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(2- 테트라하이드로피란 -4- 일에톡시 )페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 205는 화합물 204 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 10/90)에 의한 정제에 의해 화합물 205를 백색 분말로서 61%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 496
실시예 93: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(2- 테트라하이드로피란 -4- 일에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00158
실시예 93은 화합물 205로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 61% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.16-1.28 (m, 2H, CH2); 1.30 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.58-1.80 (m, 6H, CH + 2 CH2 + CH a Hb); 1.88 (ddd, J 14.1, 10.5, 3.7 Hz, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.24-3.30 (m, 2H, O-CH2); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.77 (m, 2H, O-CH2); 3.79-3.86 (m, 2H, O-CH2); 4.01 (t, J 6.4 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.89 (d, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.14 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (d, J 8.9 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.78 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 482
화합물 206: 메틸 4-[4-(2- 페닐에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 206은 화합물 187 및 2-페닐에탄-1-올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 206을 백색 분말로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 281
화합물 207: 4 -[4-(2- 페닐에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 207은 화합물 206으로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 95%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 281
화합물 208: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(2- 페닐에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 208은 화합물 207 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 208을 백색 분말로서 60%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 488
실시예 94: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(3- 페닐에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00159
실시예 94는 화합물 208로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 60% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.30 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.76 (ddd, J 14.0, 10.8, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.86 (ddd, J 14.0, 10.8, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.03 (t, 6.8 Hz, 2H, Ph-CH 2 ); 3.36-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.76 (m, 2H, O-CH2); 4.18 (t, J 6.8 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.95-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.90 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.19-7.24 (m, 1H, Ar); 7.24 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.28-7.34 (m, 4H, Ar); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.76 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 474
화합물 209: 메틸 4-[4-(2-사이클로 헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 209는 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 1-브로모-4- (2-사이클로헥실에톡시)벤젠으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 209를 황색 분말로서 61%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 287
화합물 210: 4 -[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 210은 화합물 209로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 황색 분말로서 76%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 287
화합물 211: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 211은 화합물 210 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 211을 백색 분말로서 96%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 494
실시예 95: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00160
실시예 95는 화합물 211로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 67% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.89-1.01 (m, 2H, CH2); 1.10-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.30 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.42-1.51 (m, 1H, CH a Hb); 1.57-1.80 (m, 8H, CH2); 1.87 (ddd, J 14.1, 10.6, 3.7 Hz, 1H, CHa H b ); 2.42-2.49 (m, 2H, CH2); 3.36-3.46 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.78 (m, 2H, O-CH2); 3.99 (t, J 6.6 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.95-5.04 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.88 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.15 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.24 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.78 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 480
화합물 212: 메틸 4-[4-(3- 피리딜메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 212는 화합물 187 및 3-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 수득되었다. 그 특정 경우에는 3당량의 탄산칼륨이 사용되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 212를 백색 분말로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 177
화합물 213: 4 -[4-(3- 피리딜메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 213은 화합물 212로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 314
화합물 214: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(3- 피리딜메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 214는 화합물 213 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 214를 백색 분말로서 80%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 475
실시예 96: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(3- 피리딜메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00161
실시예 96은 화합물 214로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 갈색 분말로서 20% 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.0 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.72-1.82 (m, 1H, CH a Hb); 1.82-1.92 (m, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.35-3.45 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.76 (m, 2H, O-CH2); 4.95-5.03 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.27 (s, 2H, Ph-O-CH 2 ); 7.02 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.17 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.29 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.76 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.80-7.85 (m, 1H, Ar); 7.92 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 8.34 (d, J 7.9 Hz, 1H, CONH-CH); 8.76 (d, J 4.4 Hz, 1H, Ar); 8.89 (s, 1H, Ar), CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 461
화합물 215: 메틸 4-(3- 하이드록시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 215는 메틸 테트라하이드로피란-4-카르복실레이트 및 (3-브로모페녹시)-트리메틸-실란으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)에 의한 정제에 의해 화합물 215를 백색 분말로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 177
화합물 216: 메틸 4-[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 216은 화합물 215 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 216을 베이지색 분말로서 55%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 273
화합물 217: 4 -[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 217은 화합물 216으로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 90%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 273
화합물 218: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 218은 화합물 217 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 218을 백색 분말로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 480
실시예 97: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00162
실시예 97은 화합물 218로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 58%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.95-1.07 (m, 2H, CH2); 1.12-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.32 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.59-1.81 (m, 7H, CH2 + CH a Hb); 1.93 (ddd, J 14.3, 11.2, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.40-2.48 (m, 2H, CH2); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.62-3.80 (m, 4H, Ph-O-CH 2 + O-CH2); 4.97-5.06 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.79-6.84 (m, 2H, Ar); 6.91 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.73 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 466
화합물 219: 메틸 4-[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 219는 화합물 215 및 테트라하이드로피란-4-일메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 219를 베이지색 분말로서 56%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 275
화합물 220: 4 -[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 220은 화합물 219로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 베이지색 분말로서 76%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 275
화합물 221: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 221은 화합물 220 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 90/10 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 221을 백색 분말로서 91%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 482
실시예 98: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-( 테트라하이드로피란 -4- 일메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00163
실시예 98은 화합물 221로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 95%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.23-1.36 (m, 2H, CH2); 1.32 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.60-1.68 (m, 2H, CH2); 1.74 (ddd, J 14.0, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.89-2.00 (m, 2H, CH + CHa H b ); 2.40-2.48 (m, 2H, CH2); 3.26-3.30 (m, 2H, O-CH2); 3.39-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.81 (m, 4H, O-CH2); 3.83-3.89 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.97-5.06 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.79-6.85 (m, 2H, Ar); 6.92 (d, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.25 (t, J 7.9 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 468
화합물 222: 메틸 4-(3- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 222는 화합물 215 및 벤질 브로마이드로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 222를 무색 오일로서 72%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 267
화합물 223: 4 -(3- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 223은 화합물 222로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 베이지색 분말로서 98%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 267
화합물 224: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 224는 화합물 223 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 224를 무색 오일로서 95%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 474
실시예 99: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 벤질옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00164
실시예 99는 화합물 224로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 85%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.30 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.72-1.82 (m, 1H, CH a Hb); 1.86-1.97 (m, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.78 (m, 2H, O-CH2); 4.96-5.08 (m, 3H, CONH-CH-CH3+ Ph-O-CH 2 ); 6.90-6.97 (m, 3H, Ar); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.26 (t, J 7.8 Hz, 2H, Ar); 7.30-7.46 (m, 4H, Ar); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.97 (d, J 7.9 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (s, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 460
화합물 225: 메틸 4-[3-( 사이클로헥속시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 225는 화합물 215 및 사이클로헥산올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 225를 베이지색 분말로서 39%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 226: 4 -[3-( 사이클로헥속시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 226은 화합물 225로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 91%의 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 259
화합물 227: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로헥속시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 227은 화합물 226 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 227을 백색 분말로서 73%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 466
실시예 100: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로헥속시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00165
실시예 100은 화합물 227로부터 출발하여 일반 절차 Vc에 따라 백색 분말로서 63%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.20-1.44 (m, 8H, 2 CH2 + CH-CH 3 + CH a Hb); 1.48-1.54 (m, 1H, CHa H b ); 1.65-1.79 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.84-1.96 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 2.42-2.49 (m, 2H, CH2); 3.36-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.79 (m, 2H, O-CH2); 4.21-4.29 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.97-5.06 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.80-6.85 (m, 2H, Ar); 6.89 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.23 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.74 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 452
화합물 228: 메틸 4-[3-( 사이클로프로필메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 228은 화합물 215 및 사이클로프로필메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 65/35)에 의한 정제에 의해 화합물 228을 베이지색 분말로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 291
화합물 229: 4 -[3-( 사이클로프로필메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 229는 화합물 228로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 231
화합물 230: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로프로필메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 230은 화합물 229 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 230을 백색 분말로서 63%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 438
실시예 101: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로프로필메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00166
실시예 101은 화합물 230으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 54%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR(DMSO-1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.27-0.31 (m, 2H, CH(CH 2 -CH 2 )); 0.52-0.57 (m, 2H, CH(CH 2 -CH 2 )); 1.13-1.21 (m, 1H, CH(CH2-CH2)); 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.76 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.92 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.40-2.47 (m, 2H, CH2); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.80 (m, 4H, Ph-O-CH 2 + O-CH2); 4.96-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.79-6.85 (m, 2H, Ar); 6.90 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.94 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.79 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 424
화합물 231: 메틸 4-[3-( 사이클로펜틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 231은 화합물 215 및 사이클로펜틸메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 231을 베이지색 분말로서 87%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 259
화합물 232: 4 -[3-( 사이클로펜틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 232는 화합물 231로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 259
화합물 233: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로펜틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 233은 화합물 232 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 233을 백색 분말로서 57%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 466
실시예 102: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로펜틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00167
실시예 102는 화합물 233으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 51% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.24-1.34 (m, 2H, CH2); 1.32 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.47-1.65 (m, 4H, CH2); 1.70-1.80 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.93 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.22-2.31 (m, 1H, CH); 2.40-2.47 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.69-3.80 (m, 4H, Ph-O-CH 2 + O-CH2); 4.98-5.06 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.81-6.85 (m, 2H, Ar); 6.92 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.76 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 452
화합물 234: 메틸 4-[3-( 사이클로헵틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 234는 화합물 215 및 사이클로헵틸메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 234를 베이지색 분말로서 48%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 287
화합물 235: 4 -[3-( 사이클로헵틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 235는 화합물 234로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 287
화합물 236: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로헵틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 236은 화합물 235 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 236을 백색 분말로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 494
실시예 103: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-( 사이클로헵틸메톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
Figure pct00168
실시예 103은 화합물 236으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 64% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.19-1.30 (m, 2H, CH2); 1.32 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.37-1.99 (m, 13H, CH, CH2); 2.39-2.47 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.61-3.81 (m, 4H, Ph-O-CH 2 + O-CH2); 4.97-5.07 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.81-6.85 (m, 2H, Ar); 6.92 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (dd, J 8.6, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 480
화합물 237: 메틸 4-(3- 이소펜틸옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 237은 화합물 215 및 3-이소펜탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 237을 베이지색 분말로서 68%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+:307
화합물 238: 4 -(3- 이소펜틸옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 238은 화합물 237로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 97%의 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 293
화합물 239: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-(3- 이소펜틸옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 239는 화합물 238 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 239를 백색 분말로서 75%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 454
실시예 104: 4 -[(1S)-1-[[4-(3- 이소펜틸옥시페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00169
실시예 104는 화합물 239로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 55% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR(DMS1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.91 (d, J 6.6 Hz, 6H, CH(CH 3 )2); 1.32 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.58 (q, J 6.6 Hz, 2H, CH2); 1.70-1.81 (m, 2H, CH(CH3)2 + CH a Hb); 1.93 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.80 (m, 2H, O-CH2); 3.85-3.96 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.97-5.07 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.81-6.85 (m, 2H, Ar); 6.91 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.24 (dd, J 8.6, 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.74 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.95 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.78 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 440
화합물 240: 메틸 4-[3-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 240은 화합물 215 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 240을 베이지색 분말로서 44%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[-H-CO2Me]+H)+: 287
화합물 241: 4 -[3-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 241은 화합물 240으로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 백색 분말로서 82%의 수율로 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 287
화합물 242: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 242는 화합물 241 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 242를 백색 분말로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 494
실시예 105: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00170
실시예 105는 화합물 242로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 43%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.87-0.98 (m, 2H, CH2); 1.07-1.26 (m, 3H, CH + CH2); 1.32 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.38-1.48 (m, 1H, CH a Hb); 1.58 (q, J 6.7 Hz, 2H, CH2); 1.61-1.80 (m, 6H, CH2); 1.93 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.68-3.79 (m, 2H, O-CH2); 3.86-3.96 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.97-5.06 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.81-6.85 (m, 2H, Ar); 6.91 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.24 (dd, J 8.7, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.74 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.95 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.79 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 480
화합물 243: 메틸 4-[3-[[(3S)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 243은 화합물 215 및 [(3R)-테트라하이드로푸란-3-일]메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 243을 베이지색 분말로서 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 261
화합물 244: 4 -[3-[[(3S)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 244는 화합물 243에서 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 2단계에 걸쳐 26%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 261
화합물 245: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-[[(3S)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 245는 화합물 244 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 245를 베이지색 분말로서 수득하였다. M/Z(M+H)+: 468
실시예 106: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-[[(3S)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00171
실시예 106은 화합물 245로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 2단계에 걸쳐 13%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.32 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.59-1.68 (m, 1H, CH a Hb); 1.75 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.92 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 1.97-2.05 (m, 1H, CHa H b ); 2.40-2.47 (m, 2H, CH2); 2.56-2.65 (m, 1H, CH); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.50 (dd, J 8.6, 5.7 Hz, 1H, O-CH a Hb); 3.61-3.83 (m, 6H, Ph-O-CH 2 + 2 O-CH2); 3.88 (dd, J 9.3, 6.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.97-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.82-6.87 (m, 2H, Ar); 6.93 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.15 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.24 (dd, J 8.6, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.95 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.79 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 454
화합물 246: 메틸 4-[3-[[(3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 246은 화합물 215 및 [(3S)-테트라하이드로푸란-3-일]메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 246을 베이지색 분말로서 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 261
화합물 247: 4 -[3-[[(3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 247은 화합물 246으로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 2단계에 걸쳐 38%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 261
화합물 248: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[3-[[(3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 248은 화합물 247 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 0/100 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 248을 베이지색 분말로서 수득하였다. M/Z(M+H)+: 468
실시예 107: 4 -[(1S)-1-[[4-[3-[[(3R)- 테트라하이드로푸란 -3-일] 메톡시 ]페닐]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00172
실시예 107은 화합물 248로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 2단계에 걸쳐 10%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.31 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.58-1.67 (m, 1H, CH a Hb); 1.75 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CH a Hb); 1.93 (ddd, J 14.1, 10.9, 3.9 Hz, 1H, CHa H b ); 1.97-2.05 (m, 1H, CHa H b ); 2.40-2.47 (m, 2H, CH2); 2.56-2.65 (m, 1H, CH); 3.38-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.50 (dd, J 8.6, 5.6 Hz, 1H, O-CH a Hb); 3.61-3.85 (m, 7H, Ph-O-CH 2 + O-CH2 + O-CHa H b ); 4.97-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.82-6.87 (m, 2H, Ar); 6.93 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.14 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.24 (dd, J 8.3, 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.95 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 454
화합물 249: 메틸 1-[4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시페닐 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 249는 메틸 사이클로펜탄카르복실레이트 및 (4-브로모페녹시)-3급-부틸-디메틸-실란으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 249를 황색 오일로서 45%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 291
화합물 250: 메틸 1-(4- 하이드록시페닐 ) 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 250은 화합물 249로부터 출발하여 일반 절차 XV-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 250을 오렌지색 분말로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 161
화합물 251: 메틸 1-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 251은 화합물 250 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 251을 백색 분말로서 42%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 257
화합물 252: 1 -[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실산
화합물 252는 화합물 251로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 86%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 257
화합물 253: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 253은 화합물 252 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 253을 백색 분말로서 68%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 464
실시예 108: 4 -[(1S)-1-[[1-[4-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00173
실시예 108은 화합물 253으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 66%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.98-1.26 (m, 5H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.48-1.85 (m, 12H, CH2); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 3.77 (d, J 6.3 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.88-4.96 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.17 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.23 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.74 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 450
화합물 254: 메틸 1-(4- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 254는 화합물 250 및 벤질 브로마이드로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 254를 백색 분말로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 251
화합물 255: 1 -(4- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르복실산
화합물 255는 화합물 254로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 251
화합물 256: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(4- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 256은 화합물 255 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 256을 백색 분말로서 59%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 458
실시예 109: 4 -[(1S)-1-[[1-(4- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00174
실시예 109는 화합물 256으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 80%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.28 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.47-1.66 (m, 4H, CH2); 1.69-1.85 (m, 2H, CH2); 2.41-2.49 (m, 2H, CH2); 4.87-4.95 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.09 (s, 2H, Ph-O-CH 2 ); 6.94 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.24 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.32 (t, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 7.39 (t, J 7.2 Hz, 2H, Ar); 7.45 (d, J 7.2 Hz, 2H, Ar); 7.75 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 444
화합물 257: 메틸 1-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 257은 화합물 250 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 257을 백색 분말로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 331
화합물 258: 1 -[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실산
화합물 258은 화합물 257로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 92%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 271
화합물 259: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 259는 화합물 258 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 259를 백색 분말로서 93%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 478
실시예 110: 4 -[(1S)-1-[[1-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00175
실시예 110은 화합물 259로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 55%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.89-1.00 (m, 2H, CH2); 1.09-1.25 (m, 3H, CH, CH2); 1.28 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.41-1.84 (m, 14H, CH2); 2.52-2.57 (m, 2H, CH2); 3.98 (t, J 6.6 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.88-4.96 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.17 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.23 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.72 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 12.77 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 464
화합물 260: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]-메틸-아미노]에틸]벤조에이트
0℃에서 DMF(0.1M) 중의 화합물 259(1당량)의 용액에 수소화나트륨(1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 메틸 요오디드(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 가수분해하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 65/35)에 의한 정제에 의해 화합물 260을 백색 분말로서 수득하였다. M/Z(M+H)+: 478
실시예 111: 4 -[(1S)-1-[[1-[4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]-메틸-아미노]에틸]벤조산
Figure pct00176
실시예 111은 화합물 260으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 2단계에 걸쳐 33%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz, 80℃): 0.94-1.06 (m, 2H, CH2); 1.15-1.29 (m, 3H, CH, CH2); 1.28 (d, J 6.7 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.43-1.53 (m, 1H, CH a Hb); 1.57-1.77 (m, 11H, CH2 + CHa H b ); 1.91-2.02 (m, 2H, CH2); 2.33 (s, 3H, N-CH3); 2.34-2.44 (m, 2H, CH2); 3.99 (t, J 6.6 Hz, 2H, Ph-O-CH 2 ); 5.61-5.75 (m, 1H, CON-CH-CH3); 6.87 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.13 (d, J 8.8 Hz, 2H, Ar); 7.21 (bd, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 12.21-12.50 (m, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 478
화합물 261: 메틸 1-(3- 하이드록시페닐 ) 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 261은 메틸 사이클로펜탄카르복실레이트 및 (3-브로모페녹시)-트리메틸-실란으로부터 출발하여 일반 절차 VI-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 261을 베이지색 분말로서 19%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 161
화합물 262: 메틸 1-[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 262는 화합물 261 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 IX-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 262를 백색 분말로서 45%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 257
화합물 263: 1 -[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실산
화합물 263은 화합물 262로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 84%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 257
화합물 264: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 264는 화합물 263 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 264를 백색 분말로서 80%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 464
실시예 112: 4 -[(1S)-1-[[1-[3-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00177
실시예 112는 화합물 264로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 백색 분말로서 54% 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.96-1.09 (m, 2H, CH2); 1.14-1.28 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50-1.82 (m, 10H, CH2); 1.83-1.92 (m, 2H, CH2); 2.52-2.61 (m, 2H, CH2); 3.64-3.73 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.89-4.97 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.76-6.82 (m, 2H, Ar); 6.89 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.20 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.80 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 12.77 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 450
화합물 265: 메틸 1-(3- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 265는 화합물 261 및 벤질 브로마이드로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 265를 백색 분말로서 79%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 251
화합물 266: 1 -(3- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르복실산
화합물 266은 화합물 265로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 89%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 251
화합물 267: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-(3- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 267은 화합물 266 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 267을 백색 분말로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 458
실시예 113: 4 -[(1S)-1-[[1-(3- 벤질옥시페닐 ) 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00178
실시예 113은 화합물 267로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 베이지색 분말로서 55%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 1.29 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.48-1.66 (m, 4H, CH2); 1.71-1.80 (m, 1H, CH a Hb); 1.80-1.88 (m, 1H, CHa H b ); 2.51-2.60 (m, 2H, CH2); 4.89-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.03 (d, J 11.9 Hz, 1H, Ph-O-CH 2 ); 5.06 (d, J 11.9 Hz, 1H, Ph-O-CH 2 ); 6.86-6.93 (m, 2H, Ar); 6.95-6.97 (m, 1H, Ar); 7.18 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.23 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.30-7.35 (m, 1H, Ar); 7.36-7.42 (m, 2H, Ar); 7.42-7.46 (m, 2H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.79 (d, J 8.2 Hz, 1H, CONH-CH); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 444
화합물 268: 2 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 아세토니트릴
화합물 268은 2-(2-하이드록시페닐)아세토니트릴 및 브로모메틸사이클로헥산으로부터 출발하여 일반 절차 X에 따라 수득하였다. 그 특정한 경우에, 반응은 DMA에서 수행되었고, 반응 혼합물은 마이크로웨이브 조사하에 150℃에서 15분 동안 교반되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 268을 황색 오일로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 230
화합물 269: 2 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐]아세트아미드
화합물 269는 화합물 268로부터 출발하여 일반 절차 XI-a에 따라 86%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 248
화합물 270: 메틸 2-[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐]아세테이트
화합물 270은 화합물 269로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 270을 무색 오일로서 93%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 263
화합물 271: 메틸 1-[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 271은 화합물 270 및 1,4-디브로모부탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 271을 무색 오일로서 45%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[-H-CO2Me]+H)+: 257
화합물 272: 1 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르복실산
화합물 272는 화합물 271로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 257
화합물 273: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 273은 화합물 272 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 273을 무색 오일로서 63%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 464
실시예 114: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-( 사이클로헥실메톡시 )페닐] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00179
실시예 114는 화합물 273으로부터 출발하여 일반 절차 V-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 실시예 114를 백색 분말로서 56%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.81-0.99 (m, 2H, CH2); 1.05-1.19 (m, 3H, CH, CH2); 1.22 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.28-1.41 (m, 1H, CH a Hb); 1.45-1.68 (m, 8H, CH2); 1.67-1.83 (m, 2H, CH2); 1.94-2.03 (m, 1H, CH a Hb); 2.18-2.27 (m, 1H, CHa H b ); 2.35-2.45 (m, 1H, CHa H b ); 3.50-3.61 (m, 2H, Ph-O-CH 2 ); 4.89-4.99 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.81 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.88-6.95 (m, 2H, Ar + CONH-CH); 7.19-7.25 (m, 3H, Ar); 7.32 (dd, J 8.1, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.80 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 12.56 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 450
화합물 274: 2 -(6- 클로로 -2- 피리딜 ) 아세토니트릴
화합물 274는 2,6-디클로로피리딘으로부터 출발하여 일반 절차 VII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 274를 무색 오일로서 82%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 153
화합물 275: 4 -(6- 클로로 -2- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 275는 화합물 275 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 275를 황색 분말로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[35Cl]+H)+: 223
화합물 276: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보니트릴
화합물 276은 화합물 275 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 276을 베이지색 분말로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 301
화합물 277: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복스아미드
화합물 277은 화합물 276으로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 99%의 수율로 황색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 278: 메틸 4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 278은 화합물 277로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 278을 무색 오일로서 87%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 334
화합물 279: 리튬 4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 279는 화합물 278로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 베이지색 분말로서 97%의 수율로 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 320
화합물 280: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 280은 화합물 279 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 280을 무색 오일로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 115: 4 -[(1S)-1-[[4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00180
실시예 115는 화합물 280으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 베이지색 분말로서 52%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (MeOD-d 4 , 400 MHz) δ (ppm): 0.96-1.07 (m, 2H, CH2); 1.17-1.34 (m, 3H, CH, CH2); 1.42 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.65-1.83 (m, 6H, CH2); 2.13-2.20 (m, 1H, CH a Hb); 2.26-2.34 (m, 1H, CHa H b ); 2.38-2.47 (m, 2H, CH2); 3.63-3.79 (m, 4H, O-CH2); 3.94-4.00 (m, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 5.02-5.11 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.66 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.92 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.20 (dd, J 8.2, 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.68 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.88 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 467
화합물 281: 2 -(2- 클로로 -4- 피리딜 ) 아세토니트릴
화합물 281은 2-클로로-4-플루오로피리딘으로부터 출발하여 일반 절차 VII-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 281을 백색 분말로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[35Cl]+H)+: 153
화합물 282: 4 -(2- 클로로 -4- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 282는 화합물 281 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 282를 백색 분말로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[35Cl]+H)+: 223
화합물 283: 4 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 283은 화합물 282 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 283을 무색 오일로서 91%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 301
화합물 284: 4 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복스아미드
화합물 284는 화합물 283으로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 87%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 285: 메틸 4-[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 285는 화합물 280으로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 285를 황색 오일로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 334
화합물 286: 리튬 4-[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 286은 화합물 285로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 320
화합물 287: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 287은 화합물 286 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 287을 무색 오일로서 49%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 116: 4 -[(1S)-1-[[4-[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
Figure pct00181
실시예 116은 화합물 287로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 68%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (MeOD-d 4 , 400 MHz) δ (ppm): 1.02-1.12 (m, 2H, CH2); 1.20-1.38 (m, 3H, CH, CH2); 1.40 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.66-1.97 (m, 7H, CH2 + CH a Hb); 2.10 (ddd, J 14.1, 10.5, 3.8 Hz, 1H, CHa H b ); 2.40-2.50 (m, 2H, CH2); 3.46-3.56 (m, 2H, O-CH2); 3.76-3.89 (m, 2H, O-CH2); 4.01 (d, J 6.2 Hz, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 5.04-5.13 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.69 (d, J 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 5.6, 1.6 Hz, 1H, Ar); 7.17 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.98 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 8.05 (d, J 5.6 Hz, 1H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 467
화합물 288: 2 -(4- 브로모 -2- 피리딜 ) 아세토니트릴
화합물 288은 4-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 출발하여 일반 절차 VII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 288을 백색 분말로서 84%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[79Br]+H)+: 197
화합물 289: 4 -(4- 브로모 -2- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 289는 화합물 288 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 289를 황색 분말로서 82%의 수율로 수득하였다. M/Z(M[79Br]+H)+: 267
화합물 290: 4 -[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 290은 화합물 289 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 290을 무색 오일로서 67%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+:301
화합물 291: 4 -[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
화합물 291은 화합물 290으로부터 출발하여 일반 절차 XI-c에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 320
화합물 292: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 292는 화합물 291 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 292를 무색 오일로서 49%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 117: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00182
실시예 117은 화합물 292로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 38%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.94-1.06 (m, 2H, CH2); 1.12-1.28 (m, 3H, CH, CH2); 1.33 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.61-1.78 (m, 6H, CH2); 1.97 (ddd, J 13.4, 9.5, 3.7 Hz, 1H, CH a Hb); 2.10 (ddd, J 13.4, 9.5, 3.7 Hz, 1H, CHa H b ); 2.29-2.40 (m, 2H, CH2); 3.43-3.53 (m, 2H, O-CH2); 3.60-3.73 (m, 3H, Pyr-O-CH 2 + O-CH2); 3.77 (dd, J 9.5, 6.3 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 4.97-5.06 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.73 (d, J 2.3 Hz, 1H, Ar); 6.86 (dd, J 5.7, 2.3 Hz, 1H, Ar); 7.21 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.36 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 467
화합물 293: 4 -(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 293은 2-(5-브로모-3-피리딜)아세토니트릴 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 293을 황색 분말로서 89%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 267
화합물 294: 4 -(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복스아미드
화합물 294는 화합물 293으로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 61%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[79Br]+H)+: 285
화합물 295: 메틸 4-(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 295는 화합물 294로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 295를 무색 오일로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 300
화합물 296: 메틸 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 296은 화합물 295 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 XIII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 296을 오렌지색 분말로서 63%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 334
화합물 297: 리튬 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 297은 화합물 296으로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 320
화합물 298: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 298은 화합물 297 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 298을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 118: 4 -[(1S)-1-[[4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00183
실시예 118은 화합물 298로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 21%의 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (MeOD-d 4 , 400 MHz) δ (ppm): 1.01-1.12 (m, 2H, CH2); 1.21-1.38 (m, 3H, CH, CH2); 1.41 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.67-1.87 (m, 6H, CH2); 1.90 (ddd, J 14.0, 10.7, 4.2 Hz, 1H, CH a Hb); 2.20 (ddd, J 14.0, 10.7, 4.2 Hz, 1H, CHa H b ); 2.44-2.56 (m, 2H, CH2); 3.58-3.69 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.73 (dd, J 9.1, 6.4 Hz, 1H, O-CHa H b ); 3.77 (dd, J 11.7, 3.8 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 3.91 (dd, J 11.7, 3.8 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 5.05-5.12 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.14 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.16 (t, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.06 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.14 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); 8.16 (d, J 2.4 Hz, 1H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 467
화합물 299: 2 -(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 아세토니트릴
화합물 299는 5-브로모-2-플루오로피리딘으로부터 출발하여 일반 절차 VII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 299를 황색 오일로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 197
화합물 300: 4 -(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 300은 화합물 299 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 300을 황색 오일로서 86%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 267
화합물 301: 4 -(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복스아미드
화합물 301은 화합물 300에서 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 88% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 285
화합물 302: 메틸 4-(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 302는 화합물 301로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 302를 백색 분말로서 96%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 300
화합물 303: 메틸 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 303은 화합물 302 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 XIII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 303을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 334
화합물 304: 리튬 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 304는 화합물 303으로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 320
화합물 305: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 305는 화합물 304 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 305를 무색 오일로서 50%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 119: 4 -[(1S)-1-[[4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00184
실시예 119는 화합물 305로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100, 이어서 DCM/MeOH: 80/20)에 의한 정제에 의해 실시예 119를 37%의 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.99-1.10 (m, 2H, CH2); 1.14-1.29 (m, 3H, CH, CH2); 1.31 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.61-1.84 (m, 6H, CH2); 2.02 (ddd, J 13.3, 9.3, 3.5 Hz, 1H, CH a Hb); 2.10 (ddd, J 13.3, 9.3, 3.5 Hz, 1H, CHa H b ); 2.32-2.41 (m, 2H, CH2); 3.43-3.51 (m, 2H, O-CH2); 3.57-3.67 (m, 2H, O-CH2); 3.85 (d, J 6.3 Hz, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.94-5.03 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.19 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.24 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.26 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 467
화합물 306: 메틸 4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 306은 화합물 302 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 출발하여 일반 절차 XIII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 306을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 348
화합물 307: 리튬 4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 307은 화합물 306으로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M[-H-CO2H]+H)+: 334
화합물 308: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 308은 화합물 307 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 308을 무색 오일로서 64%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 495
실시예 120: 4 -[(1S)-1-[[4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00185
실시예 120은 화합물 308로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 90/100)에 의한 정제에 의해 실시예 120을 베이지색 분말로서 70%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.90-1.01 (m, 2H, CH2); 1.09-1.28 (m, 3H, CH, CH2); 1.31 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.41-1.52 (m, 1H, CH a Hb); 1.57-1.77 (m, 7H, CH2 + CHa H b ); 2.02 (ddd, J 13.4, 9.3, 3.5 Hz, 1H, CH a Hb); 2.10 (ddd, J 13.4, 9.3, 3.5 Hz, 1H, CHa H b ); 2.31-2.41 (m, 2H, CH2); 3.41-3.53 (m, 2H, O-CH2); 3.57-3.68 (m, 2H, O-CH2); 4.08 (t, J 6.6 Hz, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.94-5.03 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.21 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.25 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.34 (dd, J 8.8, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.78 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.26 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 12.75 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 481
화합물 309: (6- 브로모 -3- 피리딜 ) 메틸 메탄설포네이트
0℃에서 THF(0.2M) 중의 6-브로모피리딘-3-메탄올(1당량)의 용액에 DIPEA(1.1당량) 및 메탄 설포닐 클로라이드(1.1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, DCM으로 추출하고, 건조한 후, 농축하여 화합물 309를 황색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 266
화합물 310: 2 -(6- 브로모 -3- 피리딜 ) 아세토니트릴
DMSO(0.1M) 중의 화합물 309(1당량)의 용액에 칼륨 시아나이드(1.5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 가수분해하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 310을 황색 분말로서 73%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 197
화합물 311: 4 -(6- 브로모 -3- 피리딜 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 311은 화합물 310 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 311을 황색 분말로서 87%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 267
화합물 312: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
화합물 312는 화합물 311 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 312를 백색 분말로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 301
화합물 313: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복스아미드
화합물 313은 화합물 312로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 88%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 319
화합물 314: 메틸 4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 314는 화합물 313으로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 314를 백색 분말로서 88%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 334
화합물 315: 리튬 4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 315는 화합물 314로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 320
화합물 316: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 316은 화합물 315 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 316을 무색 오일로서 71%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 481
실시예 121: 4 -[(1S)-1-[[4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00186
실시예 121은 화합물 316으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 베이지색 분말로서 61%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.96-1.08 (m, 2H, CH2); 1.14-1.28 (m, 3H, CH, CH2); 1.31 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.60-1.84 (m, 7H, CH2 + CH a Hb); 1.92 (ddd, J 13.8, 10.6, 3.4 Hz, 1H, CHa H b ); 2.40-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.48 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.78 (m, 2H, O-CH2); 4.01-4.10 (m, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 5.00 (오중선, J 7.2 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.76 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.59 (dd, J 8.8, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.00 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.09 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 12.80 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 467
화합물 317: 4 -[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보니트릴
화합물 317은 화합물 311 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 317을 무색 오일로서 98%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 315
화합물 318: 4 -[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복스아미드
화합물 318은 화합물 317로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 78%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 333
화합물 319: 메틸 4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 319는 화합물 318로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 319를 무색 오일로서 94%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 348
화합물 320: 리튬 4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 320은 화합물 319로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 334
화합물 321: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 321은 화합물 320 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 321을 무색 오일로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 495
실시예 122: 4 -[(1S)-1-[[4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00187
실시예 122는 화합물 321로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 64% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.89-0.99 (m, 2H, CH2); 1.07-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.31 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.38-1.48 (m, 1H, CH a Hb); 1.57-1.75 (m, 7H, CH2 + CHa H b ); 1.80 (ddd, J 13.8, 10.6, 3.4 Hz, 1H, CH a Hb); 1.92 (ddd, J 13.8, 10.6, 3.4 Hz, 1H, CHa H b ); 2.42-2.49 (m, 2H, CH2); 3.37-3.47 (m, 2H, O-CH2); 3.67-3.78 (m, 2H, O-CH2); 4.23-4.33 (m, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.75 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.59 (dd, J 8.7, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.01 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 8.10 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 12.76 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 481
화합물 322: 1 -(6- 클로로 -2- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 322는 화합물 2,6-디클로로피리딘 및 사이클로펜탄카르보니트릴로부터 출발하여 일반 절차 VII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 322를 백색 분말로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 207
화합물 323: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 323은 화합물 322 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 97/3)에 의한 정제에 의해 화합물 323을 베이지색 분말로서 60%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 285
화합물 324: 1 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실산
화합물 324는 화합물 323으로부터 출발하여 일반 절차 XI-c에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 304
화합물 325: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 325는 화합물 324 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 325를 무색 오일로서 67%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 123: 4 -[(1S)-1-[[1-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00188
실시예 123은 화합물 325로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 베이지색 분말로서 46%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.93-1.05 (m, 2H, CH2); 1.12-1.26 (m, 3H, CH, CH2); 1.32 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.54-1.79 (m, 10H, CH2); 2.01-2.18 (m, 2H, CH2); 2.27-2.39 (m, 2H, CH2); 3.97-4.04 (m, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.94-5.01 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.63 (d, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.84 (d, J 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.27 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.20 (dd, J 8.1, 7.3 Hz, 1H, Ar); 7.69 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.81 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 451
화합물 326: 1 -(2- 클로로 -4- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 326은 2-클로로-4-플루오로피리딘 및 사이클로펜탄카르보니트릴로부터 출발하여 일반 절차 VII-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 326을 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 207
화합물 327: 4 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 327은 화합물 326 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 327을 황색 오일로서 70%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 285
화합물 328: 1 -[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실산
화합물 328은 화합물 327로부터 출발하여 일반 절차 XI-c에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 304
화합물 329: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 329는 화합물 328 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 329를 무색 오일로서 31%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 124: 4 -[(1S)-1-[[1-[2-( 사이클로헥실메톡시 )-4- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00189
실시예 124는 화합물 329로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 69%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.96-1.07 (m, 2H, CH2); 1.13-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50-1.81 (m, 11H, CH2 + CH a Hb); 1.82-1.90 (m, 1H, CHa H b ); 2.42-2.59 (m, 2H, CH2); 4.04 (d, J 6.3 Hz, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.90-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.66 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); 6.84 (dd, J 5.4, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.20 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.78 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.95 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 8.03 (d, J 5.4 Hz, 1H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 451
화합물 330: 1 -(4- 브로모 -2- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 330은 4-브로모-2-플루오로피리딘 및 사이클로펜탄카르보니트릴로부터 출발하여 일반 절차 VII-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 330을 무색 오일로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 251
화합물 331: 4 -[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 331은 화합물 330 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 331을 황색 오일로서 70%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 285
화합물 332: 1 -[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복스아미드
화합물 332는 화합물 331로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 56%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 303
화합물 333: 메틸 1-[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 333은 화합물 332로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 333을 황색 오일로서 50%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 318
화합물 334: 리튬 4-[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 334는 화합물 333으로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 304
화합물 335: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 335는 화합물 334 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 335를 무색 오일로서 39%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 125: 4 -[(1S)-1-[[1-[4-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00190
실시예 125는 화합물 335로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 62%의 수율로 회색 분말로서 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.94-1.07 (m, 2H, CH2); 1.13-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.30 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.51-1.78 (m, 10H, CH2); 1.92-2.00 (m, 1H, CH a Hb); 2.21-2.34 (m, 2H, CH2); 2.38-2.46 (m, 1H, CHa H b ); 3.68 (dd, J 9.3, 6.3 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 3.76 (dd, J 9.3, 6.3 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 4.92-5.01 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.67 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 6.83 (dd, J 5.7, 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.24 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.79 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.82 (d, J 8.1 Hz, 1H, CONH-CH); 8.33 (d, J 5.7 Hz, 1H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 451
화합물 336: 4-(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 336은 2-(5-브로모-3-피리딜)아세토니트릴 및 1,4-디브로모에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 336을 무색 오일로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 251
화합물 337: 4 -(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르복사미드
화합물 337은 화합물 336으로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 55%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[79Br]+H)+: 269
화합물 338: 메틸 4-(5- 브로모 -3- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 338은 화합물 337로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 338을 무색 오일로서 69%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 284
화합물 339: 메틸 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 339는 화합물 338 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 XIII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 339를 무색 오일로서 61%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 318
화합물 340: 리튬 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 340은 화합물 339로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 304
화합물 341: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 341은 화합물 340 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 341을 무색 오일로서 52%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 126: 4 -[(1S)-1-[[1-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00191
실시예 126은 화합물 341로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 베이지색 분말로서 46%의 수율로 수득되었다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.97-1.08 (m, 2H, CH2); 1.14-1.28 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.54-1.82 (m, 10H, CH2); 1.88-1.97 (m, 1H, CH a Hb); 2.51-2.63 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 3.72 (dd, J 9.2, 6.3 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 3.79 (dd, J 9.2, 6.3 Hz, 1H, Pyr-O-CH 2 ); 4.89-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.13 (bs, 1H, Ar); 7.17 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.96 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.11-8.16 (m, 2H, Ar); CO2H 신호는 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 451
화합물 342: 4 -(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 342는 화합물 241 및 1,4-디브로모에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 342를 백색 분말로서 89%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 251
화합물 343: 4 -(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르복스아미드
화합물 343은 화합물 342로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 87%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[79Br]+H)+: 269
화합물 344: 메틸 4-(5- 브로모 -2- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 344는 화합물 343으로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 344를 무색 오일로서 91%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 284
화합물 345: 메틸 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 345는 화합물 344 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 XIII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 345를 무색 오일로서 69%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 318
화합물 346: 리튬 4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 346은 화합물 345로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 304
화합물 347: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 347은 화합물 346 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 347을 무색 오일로서 91%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 127: 4 -[(1S)-1-[[1-[5-( 사이클로헥실메톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00192
실시예 127은 화합물 347로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 실시예 127을 백색 분말로서 43%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.99-1.11 (m, 2H, CH2); 1.14-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.51-1.59 (m, 4H, CH2); 1.62-1.85 (m, 6H, CH2); 2.00-2.16 (m, 2H, CH2); 2.31-2.42 (m, 2H, CH2); 3.84 (d, J 6.3 Hz, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.89-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.20 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.23 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.31 (dd, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.70 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.79 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.2 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 12.76 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 451
화합물 348: 메틸 4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 348은 화합물 344 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 출발하여 일반 절차 XIII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 348을 무색 오일로서 79%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 332
화합물 349: 리튬 4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 349는 화합물 348로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 318
화합물 350: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 350은 화합물 349 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 350을 무색 오일로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 479
실시예 128: 4 -[(1S)-1-[[1-[5-(2- 사이클로헥실에톡시 )-2- 피리딜 ] 사이클로 펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00193
실시예 128은 화합물 350으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 실시예 128을 백색 분말로서 32%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.89-1.00 (m, 2H, CH2); 1.11-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.42-1.50 (m, 1H, CH a Hb); 1.52-1.77 (m, 11H, CH2 + CHa H b ); 2.00-2.15 (m, 2H, CH2); 2.31-2.43 (m, 2H, CH2); 4.06 (t, J 6.6 Hz, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.89-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.21 (d, J 8.7 Hz, 1H, Ar); 7.23 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.32 (dd, J 8.7, 3.0 Hz, 1H, Ar); 7.71 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 7.80 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.26 (d, J 3.0 Hz, 1H, Ar); 12.77 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 465
화합물 351: 4 -(6- 브로모 -3- 피리딜 ) 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 351은 화합물 299 및 1,4-디브로모에탄으로부터 출발하여 일반 절차 VIII-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 351을 무색 오일로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 251
화합물 352: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 352는 화합물 351 및 사이클로헥실메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 352를 무색 오일로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 285
화합물 353: 4 -[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복스아미드
화합물 353은 화합물 352로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 303
화합물 354: 메틸 4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 354는 화합물 353으로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 354를 백색 분말로서 71%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 318
화합물 355: 리튬 4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 355는 화합물 354로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 황색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 304
화합물 356: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 356은 화합물 355 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 356을 무색 오일로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 129: 4 -[(1S)-1-[[1-[6-( 사이클로헥실메톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00194
실시예 129는 화합물 356으로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 80% 수율로 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.96-1.08 (m, 2H, CH2); 1.13-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.3 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.49-1.87 (m, 12H, CH2); 2.52-2.60 (m, 2H, CH2); 4.01-4.08 (m, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.88-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.73 (d, J 8.8 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.57 (dd, J 8.8, 2.5 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.0 Hz, 1H, CONH-CH); 8.09 (d, J 2.5 Hz, 1H, Ar); 12.78 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 451
화합물 357: 4 -[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보니트릴
화합물 357은 화합물 351 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 출발하여 일반 절차 VII-c에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 357을 무색 오일로서 67%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 299
화합물 358: 4 -[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복스아미드
화합물 358은 화합물 357로부터 출발하여 일반 절차 XI-b에 따라 87%의 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 317
화합물 359: 메틸 4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 359는 화합물 358로부터 출발하여 일반 절차 XII에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 359를 무색 오일로서 90%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 332
화합물 360: 리튬 4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르복실레이트
화합물 360은 화합물 359로부터 출발하여 일반 절차 V-a에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[-H-CO2H]+H)+: 318
화합물 361: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 361은 화합물 360 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 361을 무색 오일로서 93%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 479
실시예 130: 4 -[(1S)-1-[[1-[6-(2- 사이클로헥실에톡시 )-3- 피리딜 ] 사이클로펜탄카르보닐 ]아미노]에틸]벤조산
Figure pct00195
실시예 130은 화합물 361로부터 출발하여 일반 절차 V-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 실시예 130을 베이지색 분말로서 30%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ (ppm): 0.88-1.00 (m, 2H, CH2); 1.10-1.27 (m, 3H, CH, CH2); 1.29 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.38-1.49 (m, 1H, CH a Hb); 1.50-1.87 (m, 13H, CH2 + CHa H b ); 2.52-2.60 (m, 2H, CH2); 4.22-4.31 (m, 2H, Pyr-O-CH 2 ); 4.88-4.96 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.72 (d, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.18 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.57 (dd, J 8.6, 2.7 Hz, 1H, Ar); 7.77 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 7.8 Hz, 1H, CONH-CH); 8.10 (d, J 2.7 Hz, 1H, Ar); 12.76 (bs, 1H, CO2H). M/Z (M+H)+: 465
화합물 362: 3급 -부틸 4-(3- 클로로페녹시 )피페리딘-1- 카르복실레이트
화합물 362는 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 362를 무색 오일로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z ((M[35Cl]-tBu)+H)+: 256
화합물 363: (3- 클로로페녹시 )피페리딘
화합물 363은 화합물 362로부터 출발하여 일반 절차 II-c에 따라 수득되었다. SCX 수지를 통한 여과에 의해 화합물 363을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득했다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 212
화합물 364: 4 -[4-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴
DMA(0.1M) 중의 화합물 363(1당량)의 용액에 테트라하이드로-4H-피란-4-온(1.05당량), 황산마그네슘(5당량) 및 아세톤 시아노하이드린(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 가수분해하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 364를 백색 분말로서 58%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 321
화합물 365: 4 -[4-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복스아미드
화합물 365는 화합물 364로부터 출발하여 일반 절차 XI-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 365를 백색 분말로서 34%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 339
화합물 366: 4 -[4-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4- 카르복실산
밀봉 튜브(1당량) 중의 HCl 12N(0.1M) 중의 화합물 365의 용액을 150℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 366을 녹색 분말로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 340
화합물 367: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 367은 화합물 366 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 367을 2단계에 걸쳐 14%의 수율로 갈색 분말로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 501
실시예 131: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드 로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00196
실시예 131은 화합물 367로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 131을 베이지색 분말로서 38%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.48 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.77-2.16 (m, 6H, CH2); 2.82-3.34 (m, 6H, CH2 + N-CH2 + O-CH2); 3.67-3.84 (m, 2H, N-CH2); 3.89-3.98 (m, 2H, O-CH2); 4.61 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.14 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.72-6.82 (m, 1H, Ar); 6.87-6.94 (m, 1H, Ar); 6.98 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.27 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.49 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.91 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
화합물 368: (3- 클로로페닐 ) 메틸 2,2,2- 트리클로로에탄이미데이트
디에틸 에테르(0.3M) 중의 3-클로로벤질 알코올(1당량)의 용액에 수소화나트륨(0.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, 트리클로로아세토니트릴(1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄으로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 화합물 368을 황색 오일로서 정량적 수율로 수득했다.
화합물 369: 디메틸 3-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ] 펜탄디오에이트
사이클로헥산/DCM 혼합물(2/1, 0.5M) 중의 화합물 368(1.2당량)의 용액에 디메틸 3-하이드록시펜탄디오에이트(1당량) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.15당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)로 정제하여 화합물 369를 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.65 (d, J 6.2 Hz, 4H, CH 2 -CO2-CH3); 3.60 (s, 6H, CH2-CO2-CH 3 ); 4.18 (오중선, J 6.2 Hz, 1H, O-CH); 4.52 (s, 2H, Ph-CH 2 -O); 7.19-7.22 (m, 1H, Ar); 7.28-7.39 (m, 3H, Ar).
화합물 370: 3 -[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]펜탄-1,5- 디올
0℃에서 THF(0.3M) 중의 화합물 369(1당량)의 용액에 THF(4당량) 중의 LiAlH4 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 후, 물, NaOH 20mol% 및 마지막으로 물을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)로 정제하여 화합물 370을 무색 오일로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 245
화합물 371: 1 -[[3- 브로모 -1-(2- 브로모에틸 ) 프로폭시 ] 메틸 ]-3- 클로로 -벤젠
화합물 371은 화합물 370으로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 371을 무색 오일로서 50%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.95-2.15 (m, 4H, CH2); 3.53-3.60 (m, 4H, Br-CH 2 ); 3.68-3.76 (m, 1H, O-CH); 4.54 (m, 2H, Ph-CH 2 -O); 7.30-7.43 (m, 4H, Ar).
화합물 372: 메틸 4-[4-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 372는 화합물 371 및 메틸 4-아미노테트라하이드로피란-4-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 372를 백색 분말로서 83%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 368
화합물 373: 4 -[4-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 373은 화합물 372로부터 출발하여 일반 절차 V-d에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 354
화합물 374: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[4-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 374는 화합물 373 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 374를 무색 오일로서 90%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 515
실시예 132: 4 -[(1S)-1-[[4-[4-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-1- 피페리딜 ] 테트라 하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00197
실시예 132는 화합물 374로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 132를 백색 분말로서 59%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.43 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.77-2.16 (m, 6H, CH2); 2.80-3.03 (m, 2H, CH2); 3.04-3.21 (m, 2H, O-CH2); 3.20-3.77 (m, 5H, O-CH + N-CH2); 3.84-3.96 (m, 2H, O-CH2); 4.45 (s, 2H, Ph-CH 2 -O); 5.14 (q, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.20-7.24 (m, 1H, Ar); 7.29-7.39 (m, 3H, Ar); 7.45 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 501
화합물 375: 메틸 4-[1-[[4-[4-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 375는 화합물 373 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(KP-NH 카트리지, 사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 375를 무색 오일로서 52%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 527
실시예 133: 4 -[1-[[4-[4-[(3- 클로로페닐 ) 메톡시 ]-1- 피페리딜 ] 테트라하이드 로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00198
실시예 133은 화합물 375로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 133을 백색 분말로서 67%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.15-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.68-2.18 (m, 6H, CH2); 2.79-3.03 (m, 2H, CH2); 3.10-3.23 (m, 2H, O-CH2); 3.23-3.46 (m, 2H, N-CH2); 3.52-3.77 (m, 3H, O-CH + N-CH2); 3.89-3.97 (m, 2H, O-CH2); 4.47 (s, 2H, Ph-CH 2 -O); 7.23-7.39 (m, 6H, Ar); 7.83 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 513
화합물 376: (2R)-펜탄-1,2,5-트리올
클로로포름(0.2M) 중의 (2R)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산(1당량)의 용액에 BH3.Me2S(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 376을 무색 오일로서 95%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.41-1.53 (m, 1H, CH a Hb); 1.54-1.79 (m, 3H, CH2 + CHa H b ), 3.48-3.55 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.60-3.70 (m, 3H, O-CH2 + O-CHa H b ); 3.71-3.79 (m, 1H, HO-CH), OH 신호는 관찰되지 않음.
화합물 377: (2R)-1,5- 비스[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시]펜탄 -2-올
화합물 377은 화합물 376으로부터 출발하여 일반 절차 XIV에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 377을 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.01-0.03 (m, 12H, Si-CH3); 0.86 (s, 18H, C(CH 3 )3); 1.16-1.27 (m, 1H, CH a Hb); 1.40-1.50 (m, 1H, CHa H b ); 1.52-1.63 (m, 2H, CH2); 3.31-3.37 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.38-3.46 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.46-3.53 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.54-3.62 (m, 2H, HO-CH + O-CHa H b ); 4.41 (d, J 4.9 Hz, 1H, OH).
화합물 378: 3급 -부틸-[(2S)-5-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-(3- 클로로페녹시 )펜톡시]-디메틸-실란
화합물 378은 화합물 377 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 378을 무색 오일로서 38%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.05-0.05 (m, 12H, Si-CH3); 0.81-0.87 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.45-1.73 (m, 4H, CH2); 3.31-3.37 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.55-3.63 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.66-3.76 (m, 2H, O-CH2); 4.41-4.47 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.89-6.97 (m, 2H, Ar); 7.02 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.26 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 379: (2S)-2-(3- 클로로페녹시 )펜탄-1,5- 디올
화합물 379는 화합물 378로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 379를 무색 오일로서 82%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.39-1.72 (m, 4H, CH2); 3.38 (q, J 6.0 Hz, 2H, HO-CH 2 -CH2); 3.51 (t, J 5.3 Hz, 2H, HO-CH 2 -CH); 4.29-4.36 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.39 (t, J 5.3 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.80 (t, J 6.0 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 6.89-6.97 (m, 2H, Ar); 7.03 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.26 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 380: 1 -[(1S)-4- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 부톡시 ]-3- 클로로 -벤젠
화합물 380은 화합물 379로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 380을 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.80-2.00 (m, 4H, CH2); 3.57 (t, J 6.2 Hz, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.67 (dd, J 11.2, 4.8 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.83 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.67-4.73 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.96-7.04 (m, 2H, Ar); 7.10 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.32 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 381: [4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-일]메탄올
화합물 381은 화합물 380 및 (4-아미노테트라하이드로피란-4-일)메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 97/3)에 의한 정제에 의해 화합물 381을 무색 오일로서 70%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 326
화합물 382: 4 -[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 382는 화합물 381로부터 출발하여 일반 절차 XVII에 따라 43%의 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 340
화합물 383: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 383은 화합물 382 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 383을 황색 분말로서 70%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 501
실시예 134: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하 이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00199
실시예 134는 화합물 383으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 134를 백색 분말로서 59%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.41-1.51 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.51-1.78 (m, 2H, CH2); 1.78-2.04 (m, 4H, CH2); 2.25-2.41 (m, 2H, CH2); 2.95-3.35 (m, 4H, N-CH2 + O-CH2); 3.58-3.71 (m, 2H, N-CH2); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.71 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.02-5.13 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.92-7.00 (m, 1H, Ar); 7.00-7.11 (m, 2H, Ar); 7.29-7.36 (m, 1H, Ar); 7.42-7.50 (m, 2H, Ar); 7.82-7.89 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
화합물 384: 메틸 4-[1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 384는 화합물 382 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 384를 황색 오일로서 42%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 513
실시예 135: 4 -[1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드 로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00200
실시예 135는 화합물 384로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 135를 백색 분말로서 54%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.16-1.32 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.52-1.77 (m, 2H, CH2); 1.81-1.99 (m, 4H, CH2); 2.26-2.36 (m, 2H, CH2); 2.71-3.31 (m, 6H, 2 N-CH2 + O-CH2); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.67 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.90-7.12 (m, 3H, Ar); 7.25-7.39 (m, 3H, Ar); 7.76-7.89 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 499
화합물 385: (2S)-펜탄-1,2,5-트리올
클로로포름(0.2M) 중의 (2S)-5-옥소테트라하이드로푸란-2-카르복실산(1당량)의 용액에 BH3.Me2S(1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켜 화합물 385를 무색 오일로서 95%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.41-1.53 (m, 1H, CH a Hb); 1.54-1.79 (m, 3H, CH2 + CHa H b ), 3.48-3.55 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.60-3.70 (m, 3H, O-CH2 + O-CHa H b ); 3.71-3.79 (m, 3H, O-CH), OH 신호는 관찰되지 않음.
화합물 386: (2S)-1,5- 비스[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시]펜탄 -2-올
화합물 386은 화합물 385로부터 출발하여 일반 절차 XIV에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 386을 무색 오일로서 58%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.01-0.03 (m, 12H, Si-CH3); 0.86 (s, 18H, C(CH 3 )3); 1.16-1.27 (m, 1H, CH a Hb); 1.40-1.50 (m, 1H, CHa H b ); 1.52-1.63 (m, 2H, CH2); 3.31-3.37 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.38-3.46 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.46-3.53 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.54-3.62 (m, 2H, O-CH + O-CHa H b ); 4.41 (d, J 4.9 Hz, 1H, OH).
화합물 387: 3급 -부틸-[(2R)-5-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-(3- 클로로페녹시 )펜톡시]-디메틸-실란
화합물 387은 화합물 386 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 387을 무색 오일로서 36%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.05-0.05 (m, 12H, Si-CH3); 0.81-0.87 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.45-1.73 (m, 4H, CH2); 3.31-3.37 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.55-3.63 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.66-3.76 (m, 2H, O-CH2); 4.41-4.47 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.89-6.97 (m, 2H, Ar); 7.02 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.26 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 388: (2R)-2-(3- 클로로페녹시 )펜탄-1,5- 디올
화합물 388은 화합물 387로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 388을 무색 오일로서 86%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.39-1.72 (m, 4H, CH2); 3.38 (q, J 6.0 Hz, 2H, HO-CH 2 -CH2); 3.51 (t, J 5.3 Hz, 2H, HO-CH 2 -CH); 4.29-4.36 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.39 (t, J 5.3 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.80 (t, J 6.0 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 6.89-6.97 (m, 2H, Ar); 7.03 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.26 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 389: 1 -[(1R)-4- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 부톡시 ]-3- 클로로 -벤젠
화합물 389는 화합물 388로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 389를 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.80-2.00 (m, 4H, CH2); 3.57 (t, J 6.2 Hz, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.67 (dd, J 11.2, 4.8 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.83 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.67-4.73 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.96-7.04 (m, 2H, Ar); 7.10 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.32 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 390: [4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-일]메탄올
화합물 390은 화합물 389 및 (4-아미노테트라하이드로피란-4-일)메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 97/3)에 의한 정제에 의해 화합물 390을 무색 오일로서 71%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 326
화합물 391: 4 -[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 391은 화합물 390으로부터 출발하여 일반 절차 XVII에 따라 53% 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 340
화합물 392: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 392는 화합물 391 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 392를 무색 오일로서 51%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 501
실시예 136: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00201
실시예 136은 화합물 392로부터 출발하여 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 136을 백색 분말로서 67%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.41 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.46-1.81 (m, 2H, CH2); 1.81-2.04 (m, 4H, CH2); 2.30-2.46 (m, 2H, CH2); 3.02-3.33 (m, 4H, N-CH2 + O-CH2); 3.58-3.71 (m, 2H, N-CH2); 3.84-3.92 (m, 2H, O-CH2); 4.69 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.06 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.92-6.98 (m, 1H, Ar); 7.01-7.09 (m, 2H, Ar); 7.32 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
화합물 393: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 393은 화합물 391 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 393을 황색 오일로서 42%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 513
실시예 137: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 )-1- 피페리딜 ] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00202
실시예 137은 화합물 393으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 137을 백색 분말로서 66%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.16-1.32 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.55-1.77 (m, 2H, CH2); 1.81-1.99 (m, 4H, CH2); 2.26-2.36 (m, 2H, CH2); 2.80-2.94 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.13-3.26 (m, 3H, N-CHa H b + O-CH2); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.67 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.92-6.97 (m, 1H, Ar); 6.99-7.07 (m, 2H, Ar); 7.28-7.35 (m, 3H, Ar); 7.81 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 499
화합물 394: (2R)-1,4- 비스[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시]부탄 -2-올
화합물 394는 (2R)-부탄-1,2,4-트리올로부터 출발하여 일반 절차 XIV에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 394를 무색 오일로서 87%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.01-0.03 (m, 12H, Si-CH3); 0.85 (s, 9H, C(CH 3 )3); 0.86 (s, 9H, C(CH 3 )3); 1.34-1.43 (m, 1H, CH a Hb); 1.64-1.74 (m, 1H, CHa H b ); 3.34-3.39 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.47-3.53 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.52-3.59 (m, 1H, O-CH); 3.68 (dd, J 7.6, 5.6 Hz, 2H, O-CH2); 4.41 (d, J 5.1 Hz, 1H, OH).
화합물 395: 3급 -부틸-[(2S)-4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-(3- 클로로페녹시 )부톡시]-디메틸-실란
화합물 395는 화합물 394 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 395를 무색 오일로서 37%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.09-0.06 (m, 12H, Si-CH3); 0.79-0.87 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.74-1.83 (m, 2H, CH2); 3.64-3.75 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.79 (dd, J 11.2, 3.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.49-4.56 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.89-6.97 (m, 2H, Ar); 7.03 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.26 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 396: (2S)-2-(3- 클로로페녹시 )부탄-1,4- 디올
화합물 396은 화합물 395로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 94/6)에 의한 정제에 의해 화합물 396을 무색 오일로서 91%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.65-1.82 (m, 2H, CH2); 3.44-3.56 (m, 4H, HO-CH 2 ); 4.41-4.48 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.55 (t, J 5.1 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.82 (t, J 5.7 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 6.91-6.97 (m, 2H, Ar); 7.05 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.27 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 397: 1 -[(1S)-3- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 프로폭시 ]-3- 클로로 -벤젠
화합물 397은 화합물 396으로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 397을 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.17-2.37 (m, 2H, CH2); 3.55-3.70 (m, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.73 (dd, J 11.2, 4.5 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.83 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.70-4.77 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.99-7.07 (m, 2H, Ar); 7.12 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.34 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 398: [4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-일]메탄올
화합물 398은 화합물 397 및 (4-아미노테트라하이드로피란-4-일)메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 398을 무색 오일로서 66%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 312
화합물 399: 4 -[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 399는 화합물 398로부터 출발하여 일반 절차 XVII에 따라 58%의 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 326
화합물 400: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 400은 화합물 399 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 400을 무색 오일로서 86%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 138: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라 하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00203
실시예 138은 화합물 400으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 138을 백색 분말로서 24%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.33-1.42 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.84-2.00 (m, 2H, CH2); 2.06-2.13 (m, 2H, CH2); 2.36-2.48 (m, 2H, CH2); 3.03-3.14 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.14-3.24 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.29-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.83-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.03-5.12 (m, 2H, Ph-O-CH + CONH-CH-CH3); 6.78-6.85 (m, 1H, Ar); 6.86-6.95 (m, 1H, Ar); 7.01-7.06 (m, 1H, Ar); 7.27-7.34 (m, 1H, Ar); 7.43-7.49 (m, 2H, Ar); 7.90 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 401: 메틸 4-[1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 401은 화합물 399 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 401을 오렌지색 오일로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 499
실시예 139: 4 -[1-[[4-[(3S)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이 드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00204
실시예 139는 화합물 401로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 139를 2단계에 걸쳐 11%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.19-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-2.00 (m, 2H, CH2); 2.06-2.17 (m, 2H, CH2); 2.34-2.43 (m, 2H, CH2); 3.13-3.26 (m, 2H, O-CH2); 3.26-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.86-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.09 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.84-6.90 (m, 1H, Ar); 6.94-6.99 (m, 1H, Ar); 7.02-7.07 (m, 1H, Ar); 7.29-7.36 (m, 3H, Ar); 7.82-7.88 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 485
화합물 402: (2S)-1,4- 비스[[3급-부틸(디메틸)실릴]옥시]부탄 -2-올
화합물 402는 (2S)-부탄-1,2,4-트리올로부터 출발하여 일반 절차 XIV에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 402를 무색 오일로서 86%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 0.01-0.03 (m, 12H, Si-CH3); 0.85 (s, 9H, C(CH 3 )3); 0.86 (s, 9H, C(CH 3 )3); 1.34-1.43 (m, 1H, CH a Hb); 1.64-1.74 (m, 1H, CHa H b ); 3.34-3.39 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.47-3.53 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.52-3.59 (m, 1H, O-CH); 3.68 (dd, J 7.6, 5.6 Hz, 2H, O-CH2); 4.41 (d, J 5.1 Hz, 1H, OH).
화합물 403: 3급 -부틸-[(2R)-4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-(3- 클로로페녹시 )부톡시]-디메틸-실란
화합물 403은 화합물 402 및 3-클로로페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 403을 무색 오일로서 39%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.09-0.06 (m, 12H, Si-CH3); 0.79-0.87 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.74-1.83 (m, 2H, CH2); 3.64-3.75 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.79 (dd, J 11.2, 3.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.49-4.56 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.89-6.97 (m, 2H, Ar); 7.03 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.26 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 404: (2R)-2-(3- 클로로페녹시 )부탄-1,4- 디올
화합물 404는 화합물 403으로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 94/6)에 의한 정제에 의해 화합물 404를 무색 오일로서 89%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.65-1.82 (m, 2H, CH2); 3.44-3.56 (m, 4H, HO-CH 2 ); 4.41-4.48 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.55 (t, J 5.1 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.82 (t, J 5.7 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 6.91-6.97 (m, 2H, Ar); 7.05 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.27 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 405: 1 -[(1R)-3- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 프로폭시 ]-3- 클로로 -벤젠
화합물 405는 화합물 404로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 405를 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.17-2.37 (m, 2H, CH2); 3.55-3.70 (m, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.73 (dd, J 11.2, 4.5 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.83 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.70-4.77 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.99-7.07 (m, 2H, Ar); 7.12 (t, J 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.34 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 406: [4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-일]메탄올
화합물 406은 화합물 405 및 (4-아미노테트라하이드로피란-4-일)메탄올로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 406을 무색 오일로서 44%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 312
화합물 407: 4 -[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실산
화합물 407은 화합물 406으로부터 출발하여 일반 절차 XVII에 따라 77%의 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 326
화합물 408: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 408은 화합물 407 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 408을 무색 오일로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 487
실시예 140: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라 하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00205
실시예 140은 화합물 408로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 140을 백색 분말로서 54%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.40-1.54 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.80-1.93 (m, 2H, CH2); 2.02-2.13 (m, 2H, CH2); 2.35-2.45 (m, 2H, CH2); 3.06-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.30-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.01-5.14 (m, 2H, Ph-O-CH + CONH-CH-CH3); 6.78-6.94 (m, 2H, Ar); 6.98-7.05 (m, 1H, Ar); 7.25-7.34 (m, 1H, Ar); 7.40-7.48 (m, 2H, Ar); 7.82-7.91 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
화합물 409: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 409는 화합물 407 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 409를 오렌지색 오일로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 499
실시예 141: 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이 드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00206
실시예 141은 화합물 409로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 141을 2단계에 걸쳐 11%의 수율로 백색 분말로서 수득했다. 1H-NMR(D1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.19-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-2.00 (m, 2H, CH2); 2.06-2.17 (m, 2H, CH2); 2.34-2.43 (m, 2H, CH2); 3.13-3.41 (m, 5H, N-CH2 + N-CH a Hb + O-CH2); 3.59-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.86-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.09 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.84-6.90 (m, 1H, Ar); 6.94-6.99 (m, 1H, Ar); 7.02-7.07 (m, 1H, Ar); 7.29-7.36 (m, 3H, Ar); 7.82-7.88 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 485
화합물 410: 3급 -부틸-[(2R)-4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-(3- 플루오로페녹시 )부톡시]-디메틸-실란
화합물 410은 화합물 402 및 3-플루오로페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 85/15)에 의한 정제에 의해 화합물 410을 담황색 오일로서 44%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.07-0.05 (m, 12H, Si-CH3); 0.78-0.88 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.72-1.84 (m, 2H, CH2); 3.66-3.75 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.79 (dd, J 11.2, 3.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.48-4.54 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.68-6.74 (m, 1H, Ar); 6.76-6.83 (m, 2H, Ar); 7.23-7.29 (m, 1H, Ar).
화합물 411: (2R)-2-(3- 플루오로페녹시 )부탄-1,4- 디올
화합물 411을 화합물 410으로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 93/7)에 의한 정제에 의해 화합물 411을 무색 오일로서 88%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.65-1.82 (m, 2H, CH2); 3.44-3.56 (m, 4H, HO-CH 2 ); 4.40-4.47 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.54 (bs, 1H, HO-CH2-CH); 4.80 (bs, 1H, HO-CH2-CH2); 6.68-6.74 (m, 1H, Ar); 6.78-6.86 (m, 2H, Ar); 7.24-7.31 (m, 1H, Ar).
화합물 412: 1 -[(1R)-3- 플루오로 -1-( 브로모메틸 ) 프로폭시 ]-3-클로로벤젠
화합물 412를 화합물 411로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 412를 무색 오일로서 60%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.18-2.28 (m, 1H, CH a Hb); 2.28-2.38 (m, 1H, CHa H b ); 3.54-3.69 (m, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.73 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.84 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.69-4.75 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.79-6.85 (m, 1H, Ar); 6.85-6.94 (m, 2H, Ar); 7.30-7.37 (m, 1H, Ar).
화합물 413: 메틸 4-[(3R)-3-(3- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 413은 화합물 412 및 메틸 4-아미노테트라하이드로피란-4-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 413을 담갈색 오일로서 52%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 324
화합물 414: 리튬 4-[(3R)-3-(3- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 414는 화합물 413으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 황색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 310
화합물 415: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 415는 화합물 414 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 415를 무색 오일로서 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 471
실시예 142: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트 라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00207
실시예 142는 화합물 415로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 142를 백색 분말로서 48%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.45-1.52 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.87-2.02 (m, 2H, CH2); 2.05-2.15 (m, 2H, CH2); 2.39-2.48 (m, 2H, CH2); 3.08-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.30-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.02-5.15 (m, 2H, Ph-O-CH + CONH-CH-CH3); 6.69-6.83 (m, 3H, Ar); 7.28-7.36 (m, 1H, Ar); 7.47 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 457
화합물 416: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 416은 화합물 414 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 416을 무색 오일로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 483
실시예 143: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-(3- 플루오로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하 이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00208
실시예 143은 화합물 416으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 143을 백색 분말로서 12%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.16-1.40 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.90-2.03 (m, 2H, CH2); 2.10-2.19 (m, 2H, CH2); 2.35-2.45 (m, 2H, CH2); 3.13-3.26 (m, 2H, O-CH2); 3.26-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.63-3.78 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.88-3.97 (m, 2H, O-CH2); 5.09 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.72-6.85 (m, 3H, Ar); 7.29-7.36 (m, 3H, Ar); 7.86 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 469
화합물 417: 3급 -부틸-[(2R)-4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-[3-( 트리플루오로메틸 )페녹시]부톡시]-디메틸실란
화합물 417은 화합물 402 및 3-(트리플루오로메틸)페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 85/15)에 의한 정제에 의해 화합물 417을 무색 오일로서 57%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.09-0.05 (m, 12H, Si-CH3); 0.78-0.81 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.71-1.86 (m, 2H, CH2); 3.65-3.77 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.81 (dd, J 11.2, 3.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.59-4.65 (m, 1H, Ph-O-CH); 7.22-7.27 (m, 3H, Ar); 7.45-7.50 (m, 1H, Ar).
화합물 418: (2R)-2-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]부탄-1,4- 디올
화합물 418은 화합물 417로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 93/7)에 의한 정제에 의해 화합물 418을 무색 오일로서 91%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.68-1.84 (m, 2H, CH2); 3.47-3.59 (m, 4H, HO-CH 2 ); 4.50-4.55 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.57 (t, J 4.9 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.85 (t, J 4.9 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 7.22-7.30 (m, 3H, Ar); 7.49 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar).
화합물 419: 1 -[(1R)-3- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 프로폭시 ]-3-( 트리플루오로메틸 )벤젠
화합물 419는 화합물 418로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 419를 무색 오일로서 64%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.20-2.30 (m, 1H, CH a Hb); 2.30-2.40 (m, 1H, CHa H b ); 3.54-3.71 (m, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.76 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.95 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.80-4.86 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.79-6.85 (m, 1H, Ar); 7.32-7.37 (m, 2H, Ar); 7.56 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar).
화합물 420: 메틸 4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르복실레이트
화합물 420은 화합물 419 및 메틸 4-아미노테트라하이드로피란-4-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 420을 갈색 오일로서 39%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 374
화합물 421: 리튬 4-[(3R)-3-[3- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 421은 화합물 420으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 360
화합물 422: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 422는 화합물 421 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 422를 무색 오일로서 63%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 521
실시예 144: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00209
실시예 144는 화합물 422로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 144를 백색 분말로서 55%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.48 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.86-1.98 (m, 2H, CH2); 2.06-2.16 (m, 2H, CH2); 2.39-2.47 (m, 2H, CH2); 3.07-3.21 (m, 2H, O-CH2); 3.31-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.07-5.14 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.17 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.14 (bs, 1H, Ar); 7.18 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.32 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.53 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 507
화합물 423: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 423은 화합물 421 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 423을 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 533
실시예 145: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00210
실시예 145는 화합물 423으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 145를 백색 분말로서 22%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.19-1.37 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.87-1.99 (m, 2H, CH2); 2.08-2.19 (m, 2H, CH2); 2.30-2.42 (m, 2H, CH2); 3.15-3.26 (m, 2H, O-CH2); 3.27-3.44 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.63-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.87-3.96 (m, 2H, O-CH2); 5.17 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.24 (m, 2H, Ar); 7.29-7.36 (m, 3H, Ar); 7.54 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 519
화합물 424: 3급 -부틸-[(2R)-4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-[3-( 트리플루오로메톡시 )페녹시]부톡시]-디메틸-실란
화합물 424는 화합물 402 및 3-(트리플루오로메톡시)페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 424를 황색 오일로서 42%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.07-0.05 (m, 12H, Si-CH3); 0.78-0.83 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.73-1.83 (m, 2H, CH2); 3.66-3.75 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.80 (dd, J 11.2, 3.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.50-4.57 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.86-7.00 (m, 3H, Ar); 7.34-7.39 (m, 1H, Ar).
화합물 425: (2R)-2-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]부탄-1,4- 디올
화합물 425는 화합물 424로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 425를 무색 오일로서 87%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.71-1.83 (m, 2H, CH2); 3.45-3.60 (m, 4H, HO-CH 2 ); 4.45-4.51 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.58 (t, J 5.3 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.85 (t, J 5.3 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 6.88-6.92 (m, 1H, Ar); 6.97 (bs, 1H, Ar); 7.01-7.05 (m, 1H, Ar); 7.39 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 426: 1 -[(1R)-3- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 프로폭시 ]-3-( 트리플루오로메톡시 )벤젠
화합물 426은 화합물 425로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 426을 무색 오일로서 68%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.18-2.38 (m, 2H, CH2); 3.54-3.71 (m, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.74 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.84 (dd, J 11.2, 4.0 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.73-4.79 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.96-7.00 (m, 1H, Ar); 7.03 (bs, 1H, Ar); 7.06-7.10 (m, 1H, Ar); 7.44 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar).
화합물 427: 메틸 4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르복실레이트
화합물 427은 화합물 426 및 메틸 4-아미노테트라하이드로피란-4-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 427을 무색 오일로서 56%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 390
화합물 428: 리튬 4-[(3R)-3-[3- 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르복실레이트
화합물 428은 화합물 427로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 376
화합물 429: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 429는 화합물 428 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 429를 황색 오일로서 77%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 537
실시예 146: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ] 피롤리 딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00211
실시예 146은 화합물 429로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 146을 백색 분말로서 62%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.80-1.94 (m, 2H, CH2); 2.05-2.13 (m, 2H, CH2); 2.36-2.46 (m, 2H, CH2); 3.06-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.31-3.44 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.68 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.04-5.11 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 6.79 (bs, 1H, Ar); 6.89 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.95 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.40 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 523
화합물 430: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 430은 화합물 428 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 430을 무색 오일로서 79%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 549
실시예 147: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메톡시 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00212
실시예 147은 화합물 430으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 147을 백색 분말로서 21%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.16-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.79-1.93 (m, 2H, CH2); 2.07-2.17 (m, 2H, CH2); 2.30-2.41 (m, 2H, CH2); 3.12-3.24 (m, 2H, O-CH2); 3.24-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.89 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.06 (bs, 1H, Ph-O-CH); ); 6.78 (bs, 1H, Ar); 6.89 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 6.94 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.30 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.40 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 535
화합물 431: 3급 -부틸-[(2R)-4-[3급- 부틸(디메틸)실릴 ] 옥시 -2-(3- 브로모페녹시 )부톡시]-디메틸-실란
화합물 431은 화합물 402 및 3-브로모페놀로부터 출발하여 일반 절차 IX-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(펜탄/EtOAc: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 431을 무색 오일로서 45%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): -0.06-0.03 (m, 12H, Si-CH3); 0.79-0.87 (m, 18H, C(CH 3 )3); 1.70-1.83 (m, 2H, CH2); 3.64-3.75 (m, 3H, O-CH2 + O-CH a Hb); 3.78 (dd, J 11.4, 3.8 Hz, 1H, O-CHa H b ); 4.49-4.56 (m, 1H, Ph-O-CH); 6.93-6.97 (m, 1H, Ar); 7.06-7.11 (m, 1H, Ar); 7.15-7.23 (m, 2H, Ar).
화합물 432: (2R)-2-(3- 브로모페녹시 )부탄-1,4- 디올
화합물 432는 화합물 431로부터 출발하여 일반 절차 XV-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 95/5)에 의한 정제에 의해 화합물 431을 무색 오일로서 95%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.66-1.82 (m, 2H, CH2); 3.44-3.56 (m, 4H, HO-CH 2 ); 4.40-4.57 (m, 1H, Ph-O-CH); 4.55 (t, J 5.3 Hz, 1H, HO-CH2-CH); 4.81 (t, J 5.3 Hz, 1H, HO-CH2-CH2); 6.98 (ddd, J 8.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.08 (ddd, J 8.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.18-7.24 (m, 2H, Ar).
화합물 433: 1 -[(1R)-3- 브로모 -1-( 브로모메틸 ) 프로폭시 ]-3-브로모벤젠
화합물 433은 화합물 432로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/0)에 의한 정제에 의해 화합물 433을 무색 오일로서 55%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.17-2.37 (m, 2H, CH2); 3.55-3.70 (m, 2H, Br-CH 2 -CH2); 3.73 (dd, J 11.2, 4.4 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 3.83 (dd, J 11.2, 4.2 Hz, 1H, Br-CH 2 -CH); 4.70-4.76 (m, 1H, Ph-O-CH); 7.05 (ddd, J 8.2, 2.4, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.18 (ddd, J 8.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H, Ar); 7.24-7.30 (m, 2H, Ar).
화합물 434: 메틸 4-[(3R)-3-(3- 브로모페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 434는 화합물 433 및 메틸 4-아미노테트라하이드로피란-4-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 434를 황색 오일로서 33%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[79Br]+H)+: 384
화합물 435: 메틸 4-[(3R)-3-(3- 메톡시페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
디옥산(0.1M) 중의 화합물 434(1.0당량)의 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(1.4당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, tBuBrettPhos Pd G3(10mol%) 및 메탄올(5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)로 정제하여 화합물 435를 베이지색 고체로서 93%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 336
화합물 436: 리튬 4-[(3R)-3-(3- 메톡시페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 436은 화합물 435로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 322
화합물 437: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 메톡시페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 437을 화합물 436 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 437을 황색 오일로서 47%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 483
실시예 148: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 메톡시페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00213
실시예 148은 화합물 437로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 148을 백색 분말로서 59%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.80-1.91 (m, 2H, CH2); 2.01-2.12 (m, 2H, CH2); 2.31-2.43 (m, 2H, CH2); 3.09-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.27-3.36 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.53-3.62 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.69 (s, 3H, O-CH3); 3.85-3.95 (m, 2H, O-CH2); 4.98 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.09 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.37-6.41 (m, 1H, Ar); 6.44 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.55 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.18 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 469
화합물 438: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 메톡시페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 438은 화합물 436 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 30/70)에 의한 정제에 의해 화합물 438을 무색 오일로서 32%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 495
실시예 149: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-(3- 메톡시페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이 드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00214
실시예 149는 화합물 438로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 149를 백색 분말로서 48%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.18-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.80-1.91 (m, 2H, CH2); 2.06-2.13 (m, 2H, CH2); 2.29-2.36 (m, 2H, CH2); 3.13-3.36 (m, 5H, O-CH2 + N-CH2 + N-CH a Hb); 3.54-3.62 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.69 (s, 3H, O-CH3); 3.85-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.01 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.40-6.43 (m, 1H, Ar); 6.46 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.56 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.19 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.29 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.83 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 481
화합물 439: 메틸 4-[(3R)-3-(3- 메틸페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
디옥산(0.1M) 중의 화합물 434(1.0당량)의 용액에 톨루엔(1.5당량) 중의 디메틸아연 2M을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 탈기시킨 후, Pd(PtBu3)2(10mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)로 정제하여 화합물 439를 황색 고체로서 90%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 320
화합물 440: 리튬 4-[(3R)-3-(3- 메틸페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 440은 화합물 439로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 정량적 수율로 갈색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 306
화합물 441: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 메틸페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 441은 화합물 440 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 441을 황색 오일로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 467
실시예 150: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3- 메틸페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하 이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00215
실시예 150은 화합물 441로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 150을 백색 분말로서 71%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.47 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.82-1.93 (m, 2H, CH2); 2.02-2.11 (m, 2H, CH2); 2.24 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.38-2.47 (m, 2H, CH2); 3.09-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.29-3.42 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.86-3.93 (m, 2H, O-CH2); 4.99 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.09 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.62-6.66 (m, 2H, Ar); 6.78 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.18 (dd, J 8.8, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.45 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 453
화합물 442: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 메틸페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 442는 화합물 440 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 442를 황색 오일로서 49%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 479
실시예 151: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-(3- 메틸페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드 로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00216
실시예 151은 화합물 442로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 151을 백색 분말로서 45%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.20-1.36 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.84-1.96 (m, 2H, CH2); 2.06-2.13 (m, 2H, CH2); 2.24 (s, 3H, Ph-CH 3 ); 2.34-2.42 (m, 2H, CH2); 3.13-3.24 (m, 2H, O-CH2); 3.25-3.45 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.62-3.71 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.87-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.01 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.65-6.70 (m, 2H, Ar); 6.79 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.16 (t, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.31 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.84 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 465
화합물 443: 메틸 4-((3R)-3- 페녹시피롤리딘 -1-일) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
메탄올(0.1M) 중의 화합물 434(1.0당량)의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후, Pd/C 10% wt(10wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기(Patm)하에서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축 건조시켰다. 생성된 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60, 이어서 DCM/MeOH: 90/10)로 정제하여 화합물 443을 황색 고체로서 정량적 수율로 수득했다. M/Z(M+H)+: 306
화합물 444: 리튬 4-((3R)-3- 페녹시피롤리딘 -1-일) 테트라하이드로피란 -4- 카르복실레이트
화합물 444는 화합물 443에서 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 292
화합물 445: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-((3R)-3- 페녹시피롤리딘 -1-일) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 445는 화합물 444 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 445를 황색 오일로서 87%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 453
실시예 152: 4 -[(1S)-1-[[4-((3R)-3- 페녹시피롤리딘 -1-일) 테트라하이드로피 란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00217
실시예 152는 화합물 445로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 152를 백색 분말로서 31%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.48 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.84-1.95 (m, 2H, CH2); 2.03-2.13 (m, 2H, CH2); 2.37-2.47 (m, 2H, CH2); 3.09-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.29-3.41 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.93 (m, 2H, O-CH2); 5.02 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.10 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 6.97 (t, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 7.29 (dd, J 8.2, 7.4 Hz, 2H, Ar); 7.46 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 439
화합물 446: 메틸 4-[1-[[4-((3R)-3- 페녹시피롤리딘 -1-일) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 446은 화합물 444 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 20/80)에 의한 정제에 의해 화합물 446을 황색 오일로서 31%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 465
실시예 153: 4 -[1-[[4-((3R)-3- 페녹시피롤리딘 -1-일) 테트라하이드로피란 -4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00218
실시예 153은 화합물 446으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 153을 백색 분말로서 22%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.18-1.34 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.81-1.92 (m, 2H, CH2); 2.05-2.13 (m, 2H, CH2); 2.29-2.37 (m, 2H, CH2); 3.14-3.36 (m, 5H, O-CH2 + N-CH2 + N-CH a Hb); 3.55-3.62 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.87-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.00 (bs, 1H, Ph-O-CH); ); 6.87 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 6.97 (t, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 7.26-7.33 (m, 4H, Ar); 7.83 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 451
화합물 447: 메틸 4-[(3R)-3-( 사이클로헥실옥시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
톨루엔(0.1M) 중의 화합물 443(1.0당량)의 용액을 아르곤으로 탈기시킨 후, Rh/C 5% wt(20wt%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 대기 하에서 100℃에서 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 화합물 447을 무색 오일로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 312
화합물 448: 리튬 4-[(3R)-3-( 사이클로헥실옥시 ) 피롤리딘 -1-일] 테트라하이드로피란 -4-카르복실레이트
화합물 448은 화합물 447로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 정량적 수율로 백색 분말로서 수득되었다. M/Z(M+H)+: 298
화합물 449: 메틸 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-( 사이클로헥실옥시 ] 피롤리딘 -1-일)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 449는 화합물 448 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 449를 무색 오일로서 66%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 459
실시예 154: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-( 사이클로헥실옥시 ] 피롤리딘 -1-일] 테트 라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00219
실시예 154는 화합물 449로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 154를 백색 분말로서 29%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.00-1.21 (m, 5H, CH2 + CH a Hb); 1.37-1.42 (m, 1H, CHa H b ); 1.45 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.53-1.61 (m, 2H, CH2); 1.65-1.74 (m, 2H, CH2); 1.75-1.88 (m, 4H, CH2); 2.33-2.43 (m, 2H, CH2); 3.03 (bs, 1H, 피롤리디닐-O-CH); 2.99-3.30 (m, 5H, O-CH2 + N-CH2 + N-CH a Hb); 3.30-3.40 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.83-3.93 (m, 2H, O-CH2); 4.11-4.19 (m, 1H, 사이클로헥실-O-CH); 5.07 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.45 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.89 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 445
화합물 450: 메틸 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로헥산 -1-카르복실레이트
화합물 450은 화합물 405 및 메틸 1-아미노사이클로헥산-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 450을 무색 오일로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 338
화합물 451: 리튬 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로헥산 -1-카르복실레이트
화합물 451은 화합물 450으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 324
화합물 452: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 452는 화합물 451 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 452를 무색 오일로서 3단계에 걸쳐 34%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 485
실시예 155: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클 로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00220
실시예 155는 화합물 452로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 155를 백색 분말로서 25%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.06-1.20 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50-1.65 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 1.66-1.77 (m, 2H, CH2); 2.02-2.13 (m, 2H, CH2); 2.39-2.47 (m, 2H, CH2); 3.30-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.71 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.02-5.11 (m, 2H, Ph-O-CH + CONH-CH-CH3); 6.82 (bd, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 6.90 (bs, 1H, Ar); 7.02 (dd, J 8.1, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.30 (t, J 8.1 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 471
화합물 453: 메틸 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-4,4- 디플루오로사이클로헥산 -1-카르복실레이트
화합물 453은 화합물 405 및 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 453을 무색 오일로서 28%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 374
화합물 454: 리튬 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-4,4- 디플루오로사이클로헥산 -1-카르복실레이트
화합물 454는 화합물 453으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 360
화합물 455: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 455는 화합물 454 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 455를 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 66%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 521
실시예 156: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00221
실시예 156은 화합물 452로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 156을 백색 분말로서 22%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.44 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.55-1.75 (m, 2H, CH2); 1.86-1.97 (m, 2H, CH2); 1.98-2.18 (m, 4H, CH2); 2.38-2.48 (m, 2H, CH2); 3.22-3.34 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.51-3.59 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.00 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.05 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 6.80 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.86 (bs, 1H, Ar); 7.00 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.28 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.84 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 507
화합물 456: 메틸 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로펜탄 -1-카르복실레이트
화합물 456은 화합물 405 및 메틸 1-아미노사이클로펜탄-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 456을 무색 오일로서 81%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 324
화합물 457: 리튬 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로펜탄 -1-카르복실레이트
화합물 457은 화합물 456으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 310
화합물 458: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 458은 화합물 457 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 458을 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 55%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 471
실시예 157: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00222
실시예 157은 화합물 458로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 157을 백색 분말로서 25%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.42 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.66-1.84 (m, 4H, CH2); 1.95-2.27 (m, 6H, CH2); 3.15-3.74 (m, 4H, N-CH2); 4.98 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.09 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.88 (dd, J 8.2, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.98 (bs, 1H, Ar); 7.02 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.30 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 457
화합물 459: 메틸 4-[1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로펜탄 -1-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조에이트
화합물 459는 화합물 457 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 459를 갈색 오일로서 54%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 483
실시예 158: 4 -[1-[[4-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로펜 탄-1-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00223
실시예 158은 화합물 459로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 158을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.20-1.35 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.70-1.84 (m, 4H, CH2); 1.98-2.25 (m, 6H, CH2); 3.17-3.50 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.51-3.75 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.10 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.90 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H, Ar); 6.98-7.05 (m, 2H, Ar); 7.17 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); 7.32 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 469
화합물 460: 메틸 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로부탄 -1-카르복실레이트
화합물 460은 화합물 405 및 메틸 1-아미노사이클로부탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 그 특정한 경우에, 반응은 4당량의 탄산칼륨으로 수행되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 460을 무색 오일로서 33%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 310
화합물 461: 리튬 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일] 사이클로부탄 -1-카르복실레이트
화합물 461은 화합물 460으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 296
화합물 462: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 462는 화합물 461 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 85/15)에 의한 정제에 의해 화합물 462를 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 88%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 457
실시예 159: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00224
실시예 159는 화합물 462로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 159를 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.91-2.06 (m, 2H, CH2); 2.08-2.31 (m, 2H, CH2); 2.44-2.55 (m, 4H, CH2); 3.22-3.33 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.40-3.54 (m, 2H, N-CH2); 3.57-3.74 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.03 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.12 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.89 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.99 (t, J 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.03 (dd, J 8.2, 2.0 Hz, 1H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.88 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 443
화합물 463: 메틸 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르복실레이트
화합물 463은 화합물 405 및 메틸 1-아미노사이클로프로판-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 463을 무색 오일로서 85%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 296
화합물 464: 리튬 1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르복실레이트
화합물 464는 화합물 463으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 288
화합물 465: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 465는 화합물 464 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 465를 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 73%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 443
실시예 160: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00225
실시예 160은 화합물 465로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 160을 백색 분말로서 72%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (MeOD , 400 MHz) δ (ppm): 1.48 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50-1.66 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 2.15-2.28 (m, 1H, CHa H b ); 2.44-2.55 (m, 2H, CH2); 3.20-3.82 (m, 4H, N-CH2); 5.07-5.19 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 6.88 (dd, J 8.6, 2.0 Hz, 1H, Ar); 6.97-7.02 (m, 2H, Ar); 7.28 (dd, J 8.6, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); 7.99 (d, J 8.4 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 429
화합물 466: 메틸 2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 메틸프로파노에이트
화합물 466은 화합물 405 및 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 그 특정한 경우에, 반응은 3당량의 탄산칼륨으로 수행되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 466을 담갈색 오일로서 45%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 298
화합물 467: 리튬 2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 메틸프로파노에이트
화합물 467은 화합물 466으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 284
화합물 468: 메틸 4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 468은 화합물 467 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 40/60)에 의한 정제에 의해 화합물 468을 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 64%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 445
실시예 161: 4 -[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 메 틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00226
실시예 161은 화합물 468로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 161을 백색 분말로서 55%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.49 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 1.54 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 2.03-2.20 (m, 2H, CH2); 3.31-3.72 (m, 4H, N-CH2); 4.87-4.97 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.09 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.89 (dd, J 8.2, 1.6 Hz, 1H, Ar); 6.98-7.05 (m, 2H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.39 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 431
화합물 469: 메틸 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로헥산-1-카르복실레이트
화합물 469는 화합물 419 및 메틸 1-아미노사이클로헥산-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 70/3)에 의한 정제에 의해 화합물 469를 옅은 오렌지색 오일로서 수득하였다. M/Z(M+H)+: 372
화합물 470: 리튬 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로헥산-1-카르복실레이트
화합물 470은 화합물 469로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z(M+H)+: 358
화합물 471: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 471은 화합물 470 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 471을 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 41%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 519
실시예 162: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00227
실시예 162는 화합물 471로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 162를 백색 분말로서 52%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.03-1.22 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50-1.66 (m, 3H, CH2 + CHa H b ); 1.66-1.78 (m, 2H, CH2); 2.02-2.15 (m, 2H, CH2); 2.40-2.48 (m, 2H, CH2); 3.33-3.51 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.62-3.74 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.06 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.13 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.08-7.19 (m, 2H, Ar); 7.31 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.52 (dd, J 8.1, 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.84 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 505
화합물 472: 메틸 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르복실레이트
화합물 472는 화합물 419 및 메틸 1-아미노-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 80/20)에 의한 정제에 의해 화합물 472를 무색 오일로서 30%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 408
화합물 473: 리튬 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르복실레이트
화합물 473은 화합물 472로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z(M+H)+: 394.
화합물 474: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ]피롤리딘-1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 474는 화합물 473 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 474를 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 53%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 555
실시예 163: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00228
실시예 163은 화합물 474로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 163을 백색 분말로서 55%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.43 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.53-1.74 (m, 2H, CH2); 1.85-1.97 (m, 2H, CH2); 1.98-2.16 (m, 4H, CH2); 2.36-2.46 (m, 2H, CH2); 3.24-3.33 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.51-3.59 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.00-5.08 (m, 2H, Ph-O-CH + CONH-CH-CH3); 7.06 (bs, 1H, Ar); 7.12 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); 7.29 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.50 (dd, J 8.3, 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.82 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 541
화합물 475: 메틸 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로펜탄-1-카르복실레이트
화합물 475는 화합물 419 및 메틸 1-아미노사이클로펜탄-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 475를 무색 오일로서 60%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 358
화합물 476: 리튬 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로펜탄-1-카르복실레이트
화합물 476은 화합물 475로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z(M+H)+: 344
화합물 477: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 477은 화합물 476 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 477을 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 79%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 505
실시예 164: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3- 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00229
실시예 164는 화합물 477로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 164를 백색 분말로서 60%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.40 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.66-1.83 (m, 4H, CH2); 1.93-2.08 (m, 2H, CH2); 2.09-2.28 (m, 4H, CH2); 3.15-3.74 (m, 4H, N-CH2); 4.97 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.22 (m, 2H, Ar); 7.31 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.39 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.50 (dd, J 8.2, 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 491
화합물 478: 메틸 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르복실레이트
화합물 478은 화합물 419 및 메틸 1-아미노사이클로부탄-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 그 특정한 경우에, 반응은 4당량의 탄산칼륨으로 수행되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 478을 무색 오일로서 12%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 344
화합물 479: 리튬 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르복실레이트
화합물 479는 화합물 478로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z(M+H)+: 330
화합물 480: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피 롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸] 벤조에이트
화합물 480은 화합물 479 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 480을 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 86%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 491
실시예 165: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00230
실시예 165는 화합물 480으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 165를 백색 분말로서 48%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.43 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.88-2.01 (m, 2H, CH2); 2.08-2.17 (m, 1H, CH a Hb); 2.19-2.31 (m, 1H, CHa H b ); 2.42-2.48 (m, 4H, CH2); 3.18-3.26 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.33-3.51 (m, 2H, N-CH2); 3.51-3.63 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.00 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.15-7.21 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.42 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.51 (dd, J 8.2, 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.85 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 477
화합물 481: 메틸 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르복실레이트
화합물 481은 화합물 419 및 메틸 1-아미노사이클로프로판-1-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 481을 무색 오일로서 72%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 330
화합물 482: 리튬 1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르복실레이트
화합물 482는 화합물 481로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z(M+H)+: 322.
화합물 483: 메틸 4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 483은 화합물 482 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 483을 담갈색 오일로서 2단계에 걸쳐 42%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 477
실시예 166: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00231
실시예 166은 화합물 483으로부터 출발하여 일반 절차 IV-b에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 166을 백색 분말로서 59%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 5H, CH-CH 3 + CH2); 1.97-2.05 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 2.27-2.38 (m, 1H, CH2, 로타머의 신호); 2.42-2.48 (m, 2H, CH2); 3.01-3.09 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.11-3.25 (m, 2H, N-CH2); 3.46-3.56 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.95 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.13 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.18 (bs, 1H, Ar); 7.21 (bd, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.30 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.52 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.87 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 463
화합물 484: 메틸 2-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-2-메틸프로파노에이트
화합물 484는 화합물 419 및 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 그 특정한 경우에, 반응은 4당량의 탄산칼륨으로 수행되었고, 3당량의 요오드화나트륨을 첨가하였다. 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 484를 담황색 오일로서 70%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 332
화합물 485: 리튬 2-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-2-메틸프로파노에이트
화합물 485는 화합물 485로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 수득되었다. M/Z(M+H)+: 318.
화합물 486: 메틸 4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 486은 화합물 485 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 486을 무색 오일로서 2단계에 걸쳐 60%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 479
실시예 167: 4 -[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00232
실시예 167은 화합물 486으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 167을 백색 분말로서 57%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 1.55 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 2.10-2.29 (m, 2H, CH2); 3.27-3.71 (m, 4H, N-CH2); 4.91 (q, J 6.9 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.23 (m, 2H, Ar); 7.31 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.38 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.52 (dd, J 8.2, 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.86 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 465
실시예 168: 4 -[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00233
실시예 168은 화합물 421 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 168을 백색 분말로서 60%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.04 (m, 2H, CH2); 2.06-2.20 (m, 2H, CH2); 2.38-2.47 (m, 2H, CH2); 3.04-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.31-3.53 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.67-3.77 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.86-3.96 (m, 2H, O-CH2); 5.06-5.15 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.20 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.24 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CONH2 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 506
실시예 169: 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]메틸아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00234
실시예 169는 실시예 144 및 THF 중의 메틸아민 2M으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 169를 백색 분말로서 55%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.48 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.00 (m, 2H, CH2); 2.06-2.16 (m, 2H, CH2); 2.35-2.47 (m, 2H, CH2); 2.75 (s, 3H, CONH-CH 3 ); 3.06-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.31-3.51 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.71 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.06-5.13 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.18 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.22 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.54 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH-CH-CH3 신호는 관찰되지 않음; CONH-CH3 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 520
실시예 170: 4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]디메틸아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00235
실시예 170은 실시예 144 및 THF 중 디메틸아민 2M으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 170을 백색 분말로서 53%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.85-1.97 (m, 2H, CH2); 2.04-2.13 (m, 2H, CH2); 2.37-2.48 (m, 2H, CH2); 2.83 (bs, 3H, CON(CH 3 )2); 2.94 (bs, 3H, CON(CH 3 )2); 3.09-3.21 (m, 2H, O-CH2); 3.32-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.62-3.70 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.08 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.23 (m, 2H, Ar); 7.30-7.36 (m, 3H, Ar); 7.39 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.55 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 534
실시예 171: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ] 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00236
실시예 171은 화합물 479 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 171을 백색 분말로서 94%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.47 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.92-2.06 (m, 2H, CH2); 2.11-2.31 (m, 2H, CH2); 2.53-2.59 (m, 4H, CH2); 3.28-3.56 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.67-3.77 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.00-5.07 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.23 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.22-7.27 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CONH2 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 476
실시예 172: 4 -[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00237
실시예 172는 화합물 461 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 172를 백색 분말로서 32%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.45 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.03 (m, 2H, CH2); 2.07-2.29 (m, 2H, CH2); 2.39-2.48 (m, 4H, CH2); 3.16-3.51 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.64 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.03 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.13 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.91 (dd, J 8.2, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.01-7.06 (m, 2H, Ar); 7.32 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.40 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.80 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CONH2 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 442
실시예 173: 4 -[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00238
실시예 173은 실시예 167 및 디옥산 중의 NH3 0.5M에서 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 173을 백색 분말로서 70%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.39 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 1.57 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 2.03-2.23 (m, 2H, CH2); 3.26-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.46-3.60 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.85-4.97 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.19-7.25 (m, 2H, Ar); 7.29-7.37 (m, 3H, Ar); 7.52 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.76 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
실시예 174: 4 -[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 메 틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00239
실시예 174는 화합물 467 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 174를 베이지색 분말로서 42%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.37 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.49 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 1.54 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 2.06-2.20 (m, 2H, CH2); 3.20-3.79 (m, 4H, N-CH2); 4.85-4.94 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.07 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.87 (dd, J 8.2, 1.4 Hz, 1H, Ar); 6.97-7.03 (m, 2H, Ar); 7.29 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.74 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 430
실시예 175: N-((S)-1-(4-(2H- 테트라졸 -5-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리 플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00240
실시예 175는 화합물 421 및 (S)-1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 175를 백색 분말로서 23%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.51 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.84-1.97 (m, 2H, CH2); 2.04-2.15 (m, 2H, CH2); 2.35-2.46 (m, 2H, CH2); 3.12-3.23 (m, 2H, O-CH2); 3.28-3.44 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.09-5.18 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.20 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.13-7.21 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.97 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; 테트라졸-NH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 531
화합물 487: (S)-1-(4-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)에탄-1- 아민 , 하이드로클로라이드
n-부탄올/물 혼합물(7/3, 0.07M) 중 3급-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카바메이트(1당량)의 용액에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.5당량) 및 인산삼칼륨(2당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, SPhosPd G2(10mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 90/10 내지 50/50)로 정제하여 88% 수율로 백색 고체를 수득하였다. M/Z(M+H)+: 372. 이 백색 고체를 DCM/TFA 혼합물(1/1, 0.1M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 중의 HCl 2N과 3회 공증발시켜 화합물 487을 회색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 188
실시예 176: N-((S)-1-(4-(1H- 피라졸 -4-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플 루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00241
실시예 176은 화합물 421 및 화합물 487로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 그 특정 경우, 4당량의 디이소프로필에틸아민을 사용하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 176을 백색 분말로서 36%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.87-2.01 (m, 2H, CH2); 2.06-2.20 (m, 2H, CH2); 2.46-2.56 (m, 2H, CH2); 3.04-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.39-3.58 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.69-3.78 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.86-3.96 (m, 2H, O-CH2); 5.02-5.10 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.19 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.17-7.22 (m, 2H, Ar); 7.29-7.35 (m, 3H, Ar); 7.49-7.55 (m, 3H, Ar); 7.98 (s, 2H, Ar); 8.86 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH); 인다졸-NH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 529
화합물 488: (S)-1-(4-(1H- 피라졸 -5-일)페닐)에탄-1- 아민 , 하이드로클로라이드
n-부탄올/물 혼합물(7/3, 0.07M) 중 3급-부틸 (S)-(1-(4-브로모페닐)에틸)카바메이트(1당량)의 용액에 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.5당량) 및 인산삼칼륨(2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 탈기시킨 후, SPhosPd G2(10mol%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 희석하고 염화암모늄의 포화 용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)로 정제하여 정량적 수율로 백색 고체를 수득하였다. M/Z(M+H)+: 372. 이 백색 고체를 DCM/TFA 혼합물(1/1, 0.1M)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 농축 건조시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 중의 HCl 2N과 3회 공증발시켜 화합물 487을 회색 고체로서 정량적 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 188
실시예 177: N-((S)-1-(4-(1H- 피라졸 -5-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플 루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00242
실시예 177은 화합물 421 및 화합물 488로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 그 특정 경우, 4당량의 디이소프로필에틸아민을 사용하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 176을 백색 분말로서 50%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.51 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.92-2.06 (m, 2H, CH2); 2.07-2.21 (m, 2H, CH2); 2.42-2.57 (m, 2H, CH2); 3.05-3.21 (m, 2H, O-CH2); 3.35-3.58 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.69-3.81 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.87-3.98 (m, 2H, O-CH2); 5.06-5.14 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.21 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.65 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.18-7.24 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.39 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.50-7.56 (m, 1H, Ar); 7.69 (d, J 2.2 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.91 (d, J 7.1 Hz, 1H, CONH); 인다졸-NH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 529
실시예 178: N-((S)-1-(4- 설파모일페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메 틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00243
실시예 178은 화합물 421 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤젠설폰아미드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 178을 백색 분말로서 60%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.05 (m, 2H, CH2); 2.07-2.20 (m, 2H, CH2); 2.39-2.47 (m, 2H, CH2); 3.02-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.34-3.44 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.65-3.80 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.98 (m, 2H, O-CH2); 5.06-5.15 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.19 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.18-7.24 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.41 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); 7.55 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.81 (d, J 8.1 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; SO2-NH2 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 542
실시예 179: N-((S)-1-(4-( 메틸설포닐 )페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오 로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00244
실시예 179는 화합물 421 및 (S)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 179를 백색 분말로서 28%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.83-1.98 (m, 2H, CH2); 2.03-2.15 (m, 2H, CH2); 2.35-2.44 (m, 2H, CH2); 3.09-3.23 (m, 5H, O-CH2 + SO2-CH3); 3.29-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.65-3.71 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.09-5.20 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 7.16-7.24 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.52-7.53 (m, 3H, Ar); 7.87 (d, J 7.7 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 541
실시예 180: N-((1S)-1-(4-(S- 메틸설폰이미도일 )페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00245
실시예 180은 화합물 421 및 (4-((S)-1-아미노에틸)페닐)(이미노)(메틸)-설파논으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 180을 백색 분말로서 27%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.65 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 2.05-2.25 (m, 3H, CH2 + CH a Hb); 2.33.2.42 (m, 1H, CHa H b ); 2.56-2.68 (m, 2H, CH2); 3.32-3.43 (m, 2H, O-CH2); 3.43-3.49 (m, 3H, SO(NH)-CH 3 ); 3.66-3.81 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.83-3.91 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.06-4.18 (m, 2H, O-CH2); 5.22-5.29 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 7.16 (d, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.21 (bs, 1H, Ar); 7.43 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.56 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.75 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 8.02 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; SO(NH)-CH3 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 540
실시예 181: N-((S)-1-(4- 하이드록시페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로 메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00246
실시예 181은 화합물 421 및 (S)-1-(4-하이드록시페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 181을 백색 분말로서 43%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.34-1.43 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.73-1.87 (m, 2H, CH2); 1.99-2.15 (m, 2H, CH2); 2.21-2.38 (m, 2H, CH2); 3.06-3.58 (m, 6H, O-CH2, 2 N-CH2); 3.79-3.87 (m, 2H, O-CH2); 4.91-4.98 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.07 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.66 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.11 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.13-7.19 (m, 2H, Ar); 7.28-7.34 (m, 1H, Ar); 7.49-7.56 (m, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 515
실시예 182: N-((S)-1-(4- 시아노페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00247
실시예 182는 화합물 421 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤조니트릴로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 182를 백색 분말로서 39%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.40-1.48 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.76-1.89 (m, 2H, CH2); 1.95-2.16 (m, 2H, CH2); 2.22-2.35 (m, 2H, CH2); 3.11-3.29 (m, 5H, O-CH2, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.41-3.52 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.81-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.01-5.11 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 7.06-7.19 (m, 2H, Ar); 7.27-7.35 (m, 1H, Ar); 7.47-7.57 (m, 3H, Ar); 7.67-7.76 (m, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 488
실시예 183: N-((S)-1- 페닐에틸 )-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피 롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00248
실시예 183은 화합물 421 및 (S)-1-페닐에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 183을 백색 분말로서 76%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.45 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.79-1.92 (m, 2H, CH2); 2.05-2.13 (m, 2H, CH2); 2.31-2.39 (m, 2H, CH2); 3.06-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.30-3.44 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.64 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.91 (m, 2H, O-CH2); 5.04 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.12 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.13-7.22 (m, 3H, Ar); 7.25-7.35 (m, 5H, Ar); 7.54 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 463
실시예 184: N-((S)-1-(피리딘-4-일)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00249
실시예 184는 화합물 421 및 (S)-1-(피리딘-4-일)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 184를 백색 분말로서 50%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.50 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.84-1.99 (m, 2H, CH2); 2.05-2.22 (m, 2H, CH2); 2.34-2.46 (m, 2H, CH2); 3.14-3.26 (m, 2H, O-CH2); 3.26-3.42 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.64 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.95 (m, 2H, O-CH2); 5.12-5.20 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 7.18 (bs, 1H, Ar); 7.22 (bd, J 8.6 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.6, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.79 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); 8.71 (d, J 6.4 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
실시예 185: N-((S)-1-(피리딘-3-일)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00250
실시예 185는 화합물 421 및 (S)-1-(피리딘-3-일)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 185를 백색 분말로서 31%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.53 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.85-1.98 (m, 2H, CH2); 2.07-2.15 (m, 2H, CH2); 2.34-2.46 (m, 2H, CH2); 3.08-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.31-3.47 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.64 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.85-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.14-5.22 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 7.18 (bs, 1H, Ar); 7.24 (bd, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.35 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.71 (dd, J 8.0, 5.2 Hz, 1H, Ar); 8.20 (bd, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 8.62 (dd, J 5.2, 1.5 Hz, 1H, Ar); 8.74 (d, J 1.5 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
실시예 186: N-((S)-1-(피리딘-2-일)에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00251
실시예 186은 화합물 421 및 (S)-1-(피리딘-2-일)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 186을 백색 분말로서 38%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.50 (d, J 7.2 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.88-1.99 (m, 2H, CH2); 2.12-2.24 (m, 2H, CH2); 2.42-2.47 (m, 2H, CH2); 3.12-3.21 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.24-3.32 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.42-3.51 (m, 1H, N-CH a Hb); 3.54-3.60 (m, 2H, N-CH2); 3.68-3.75 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.86-3.96 (m, 2H, O-CH2); 5.14 (q, J 7.2 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.20 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.19 (bs, 1H, Ar); 7.23 (dd, J 8.4, 1.8 Hz, 1H, Ar); 7.33-7.37 (m, 2H, Ar); 7.48 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.87 (td, J 7.8, 1.8 Hz, 1H, Ar); 8.49-8.51 (m, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 464
실시예 187: N-((S)-1-(4- 플루오로페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메 틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00252
실시예 187은 화합물 421 및 (S)-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 187을 백색 분말로서 56%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.49 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.85-1.97 (m, 2H, CH2); 2.06-2.15 (m, 2H, CH2); 2.34-2.46 (m, 2H, CH2); 3.12-3.24 (m, 2H, O-CH2); 3.28-3.45 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.70 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 5.09-5.18 (m, 2H, CONH-CH-CH3 + Ph-O-CH); 7.12-7.21 (m, 2H, Ar); 7.30 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.51 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.57 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.97 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 491
실시예 188: N-((S)-1-(3- 플루오로페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메 틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00253
실시예 188은 화합물 421 및 (S)-1-(3-플루오로페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 188을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.47 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.03 (m, 2H, CH2); 2.05-2.17 (m, 2H, CH2); 2.37-2.46 (m, 2H, CH2); 3.09-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.27-3.50 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.74 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.96 (m, 2H, O-CH2); 5.04-5.12 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.18 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.00-7.07 (m, 1H, Ar); 7.13-7.25 (m, 4H, Ar); 7.30-7.38 (m, 2H, Ar); 7.55 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 491
실시예 189: N-((S)-1-(2- 플루오로페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메 틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00254
실시예 189는 화합물 421 및 (S)-1-(2-플루오로페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 189를 베이지색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 2.06-2.19 (m, 2H, CH2); 2.37-2.46 (m, 2H, CH2); 3.06-3.15 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.15-3.23 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.28-3.45 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.59-3.66 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.83-3.93 (m, 2H, O-CH2); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.29 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.09-7.18 (m, 3H, Ar); 7.21 (bd, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.25-7.31 (m, 1H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.42 (td, J 7.8, 1.5 Hz, 1H, Ar); 7.51 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 491
실시예 190: N-((S)-1-(4- 브로모페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00255
실시예 190은 화합물 421 및 (S)-1-(4-브로모페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 80/20 내지 0/100)에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 190을 백색 분말로서 87%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.39-1.47 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.79-1.93 (m, 2H, CH2); 2.01-2.16 (m, 2H, CH2); 2.31-2.41 (m, 2H, CH2); 3.09-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.24-3.37 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.70 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.76-3.82 (m, 2H, O-CH2); 4.95-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.11 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.12-7.20 (m, 2H, Ar); 7.24-7.35 (m, 3H, Ar); 7.42-7.48 (m, 2H, Ar); 7.51-7.57 (m, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[79Br]+H)+: 541
실시예 191: N-((S)-1-(3- 클로로페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00256
실시예 191은 화합물 421 및 (S)-1-(3-클로로페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 191을 백색 분말로서 44%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.44 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.79-1.91 (m, 2H, CH2); 2.00-2.14 (m, 2H, CH2); 2.35-2.42 (m, 2H, CH2); 3.06-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.28-3.39 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.53-3.61 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.83-3.93 (m, 2H, O-CH2); 5.02 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.12 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.13 (bs, 1H, Ar); 7.17 (bd, J 8.4 Hz, 1H, Ar); 7.23-7.34 (m, 4H, Ar); 7.36 (bs, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 497
실시예 192: N-((S)-1-(2- 클로로페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00257
실시예 192는 화합물 421 및 (S)-1-(2-클로로페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 191을 42%의 수율로 베이지색 분말로서 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.44 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.83-1.99 (m, 2H, CH2); 2.08-2.20 (m, 2H, CH2); 2.35-2.47 (m, 2H, CH2); 3.07-3.17 (m, 1H, O-CH a Hb); 3.19-3.28 (m, 1H, O-CHa H b ); 3.32-3.51 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.61-3.70 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.82-3.96 (m, 2H, O-CH2); 5.17 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.35 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.16 (bs, 1H, Ar); 7.19-7.32 (m, 3H, Ar); 7.33 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.39 (dd, J 7.8, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.48 (dd, J 7.6, 1.4 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 497
실시예 193: N-((S)-1-(4- 메틸페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00258
실시예 193은 화합물 421 및 (S)-1-(4-메틸페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 193을 백색 분말로서 53%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.42 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.79-1.92 (m, 2H, CH2); 2.04-2.14 (m, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.30-2.44 (m, 2H, CH2); 3.08-3.19 (m, 2H, O-CH2); 3.27-3.40 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.57-3.70 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.84-3.91 (m, 2H, O-CH2); 4.97-5.05 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.13 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.07 (d, J 7.3 Hz, 2H, Ar); 7.13-7.22 (m, 4H, Ar); 7.34 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.51 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 477
실시예 194: N-((S)-1-(3- 메틸페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00259
실시예 194는 화합물 421 및 (S)-1-(3-메틸페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 194를 백색 분말로서 57%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.42 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.76-1.89 (m, 2H, CH2); 2.04-2.14 (m, 2H, CH2); 2.21 (s, 3H, CH3); 2.33-2.45 (m, 2H, CH2); 3.06-3.20 (m, 2H, O-CH2); 3.29-3.42 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.54-3.62 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.83-3.92 (m, 2H, O-CH2); 4.98 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.10 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.00 (d, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 7.04-7.18 (m, 5H, Ar); 7.32 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.53 (dd, J 8.4, 7.6 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 477
실시예 195: N-((S)-1-(4- 메톡시페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00260
실시예 195는 화합물 421 및 (S)-1-(4-메톡시페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 195를 백색 분말로서 35%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.44 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.81-1.94 (m, 2H, CH2); 2.06-2.13 (m, 2H, CH2); 2.35-2.45 (m, 2H, CH2); 3.08-3.17 (m, 2H, O-CH2); 3.30-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.60-3.67 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.68 (s, 3H, O-CH3); 3.85-3.91 (m, 2H, O-CH2); 4.98-5.07 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.84 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.16-7.22 (m, 2H, Ar); 7.25 (d, J 8.7 Hz, 2H, Ar); 7.34 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.55 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 493
실시예 196: N-((S)-1-(3- 메톡시페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00261
실시예 196은 화합물 421 및 (S)-1-(3-메톡시페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 196을 백색 분말로서 55%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.46 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.86-2.02 (m, 2H, CH2); 2.06-2.17 (m, 2H, CH2); 2.35-2.47 (m, 2H, CH2); 3.10-3.24 (m, 2H, O-CH2); 3.26-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.56-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.71 (s, 3H, O-CH3); 3.84-3.94 (m, 2H, O-CH2); 4.98-5.07 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.16 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.77-6.81 (m, 1H, Ar); 6.89-6.94 (m, 2H, Ar); 7.15-7.25 (m, 3H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 493
실시예 197: N-((S)-1-(2- 메톡시페닐 )에틸)-4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00262
실시예 197은 화합물 421 및 (S)-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 197을 베이지색 분말로서 32%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.82-1.96 (m, 2H, CH2); 2.08-2.20 (m, 2H, CH2); 2.35-2.47 (m, 2H, CH2); 3.09-3.25 (m, 2H, O-CH2); 3.28-3.51 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.56-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.77 (s, 3H, O-CH3); 3.84-3.93 (m, 2H, O-CH2); 5.17 (bs, 1H, Ph-O-CH); 5.27-5.35 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 6.88 (t, J 7.4 Hz, 1H, Ar); 6.96(, d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.15-7.25 (m, 3H, Ar); 7.27 (dd, J 7.6, 1.1 Hz, 1H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (dd, J 8.4, 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 493
화합물 489: 메틸 (R)-2- 메틸 -4-(1-(4-(3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피롤리딘 -1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드)사이클로프로필)벤조에이트
화합물 489는 화합물 421 및 메틸 4-(1-아미노사이클로프로필)-2-메틸벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 489를 분홍색 오일로서 80%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 547
실시예 198: (R)-2-메틸-4-(1-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드)사이클로프로필)벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00263
실시예 198은 화합물 489로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 198을 백색 분말로서 40%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.15-1.36 (m, 4H, C(CH 2 -CH 2 )); 1.85-1.98 (m, 2H, CH2); 2.10-2.18 (m, 2H, CH2); 2.31-2.42 (m, 2H, CH2); 2.45 (s, 3H, CH3); 3.17-3.43 (m, 5H, O-CH2 + N-CH2 + N-CH a Hb); 3.63-3.69 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.90-3.97 (m, 2H, O-CH2); 5.17 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.07-7.12 (m, 2H, Ar); 7.15-7.22 (m, 2H, Ar); 7.33 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.54 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.73 (d, J 8.3 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 533
화합물 490: 메틸 (R)-6- (4- (3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피롤리딘 -1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트
화합물 490은 화합물 421 및 메틸 6-아미노스피로[3.3]헵탄-2-카르복실레이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 490을 무색 오일로서 70%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 511
실시예 199: (R)-6- (4- (3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피롤리딘 -1-일) 테트 라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드)스피로[3.3]헵탄-2-카르복실산, 하이드로클로라이드
Figure pct00264
실시예 199는 화합물 490으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 199를 백색 분말로서 57%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.87-2.60 (m, 14H, CH2); 3.07-3.16 (m, 1H, CO-NH-CH); 3.36-3.49 (m, 2H, O-CH2);3.70-3.81 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.87 (dd, J 13.4, 4.0 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.06-4.17 (m, 3H, O-CH2 + CH-CO2H); 5.29 (t, J 4.2 Hz, 1H, Ph-O-CH); 7.23 (dd, J 8.0, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.30 (bs, 1H, Ar); 7.45 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.59 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 497
화합물 491: 메틸 (1R,4R)-4-((4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드)메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트
화합물 491은 화합물 421 및 메틸 (1R,4R)-4-(아미노메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 그 특정 경우에, 4당량의 디이소프로필에틸아민을 사용하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 50/50 내지 0/100)에 의한 정제에 의해 화합물 491을 무색 오일로서 76%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 513
실시예 200: ( 1R,4R )-4-((4-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피롤리딘 -1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복스아미드)메틸)사이클로헥산-1-카르복실산, 하이드로클로라이드
Figure pct00265
실시예 200은 화합물 491로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 200을 백색 분말로서 60%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 0.95-1.08 (m, 2H, CH2); 1.24-1.37 (m, 2H, CH2); 1.50-1.61 (m, 1H, CO-NH-CH2-CH); 1.72-1.84 (m, 2H, CH2); 1.91-2.00 (m, 2H, CH2); 2.06-2.16 (m, 2H, CH2); 2.24-2.39 (m, 2H, CH2); 2.42-2.59 (m, 3H, CH2 + CH-CO2H); 3.08 (dd, J 13.4, 6.8 Hz, 1H, CO-NH-CH 2 ); 3.20 (dd, J 13.4, 6.8 Hz, 1H, CO-NH-CH 2 ); 3.40-3.52 (m, 2H, O-CH2); 3.72-3.80 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.89 (dd, J 13.4, 4.4 Hz, 1H, N-CHa H b ); 4.12 (dd, J 12.3, 3.7, 2H, O-CH2); 5.30 (t, J 4.2 Hz, 1H, Ph-O-CH); 7.24 (dd, J 8.0, 2.1 Hz, 1H, Ar); 7.32 (bs, 1H, Ar); 7.44 (d, J 8.0 Hz, 1H, Ar); 7.58 (t, J 8.0 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 499
화합물 492: 메틸 ( 1R,4R )-4-((2- 메틸 -2-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 )피롤리딘-1-일)프로판아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트
화합물 492는 화합물 485 및 메틸 (1R,4R)-4-(아미노메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 그 특정 경우에, 4당량의 디이소프로필에틸아민을 사용하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 492를 황색 오일로서 58%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 471
실시예 201: ( 1R,4R )-4-((2- 메틸 -2-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피 롤리딘-1-일)프로판아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복실산, 하이드로클로라이드
Figure pct00266
실시예 201은 화합물 492로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 201을 백색 분말로서 67%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 0.92-1.07 (m, 2H, CH2); 1.30-1.42 (m, 2H, CH2); 1.48-1.60 (m, 1H, CO-NH-CH2-CH); 1.66 (s, 6H, (CH3)2); 1.73-1.82 (m, 2H, CH2); 1.95-2.02 (m, 2H, CH2); 2.24-2.53 (m, 3H, CH2 + CH-CO2H); 3.13 (d, J 6.9 Hz, 2H, CO-NH-CH 2 ); 3.51-3.95 (m, 4H, N-CH2); 5.34 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.28 (bd, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.36 (bs, 1H, Ar); 7.44 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.58 (dd, J 8.2, 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 457
실시예 202: (1R,4R)-4-((2- 메틸 -2-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 ) 페녹시 ) 피 롤리딘-1-일)프로판아미도)메틸)사이클로헥산-1-카르복스아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00267
실시예 202는 실시예 201 및 디옥산 중 NH3 0.5M으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 202를 백색 분말로서 62%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 0.78-0.91 (m, 2H, CH2); 1.18-1.30 (m, 2H, CH2); 1.35-1.45 (m, 1H, CO-NH-CH2-CH); 1.50 (s, 6H, (CH3)2); 1.60-1.75 (m, 4H, CH2); 1.96-2.06 (m, 1H, CH-CO2H); 2.11-2.24 (m, 1H, CH a Hb); 2.53-2.61 (m, 1H, CHa H b ); 2.92-3.00 (m, 2H, CO-NH-CH 2 ); 3.22-3.60 (m, 4H, N-CH2); 5.21 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.22-7.29 (m, 2H, Ar); 7.34 (d, J 7.8 Hz, 1H, Ar); 7.55 (t, J 7.8 Hz, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 456
실시예 203: 2 - 메틸 -N-((S)-1-(4- 설파모일페닐 )에틸)-2-((R)-3-(3-( 트리플 루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00268
실시예 203은 화합물 485 및 (S)-4-(1-아미노에틸)벤젠설폰아미드로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS에 의한 정제, 이어서 HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 203을 백색 분말로서 47%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 6.8 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.49 (bs, 3H, CH3); 1.54 (bs, 3H, CH3); 2.05-2.20 (m, 2H, CH2); 3.24-3.45 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.65-3.61 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.87-4.95 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.17 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.21-7.25 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 7.2 Hz, 1H, Ar); 7.44 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 7.50-7.56 (m, 1H, Ar); 7.74 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; SO2-NH2 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 500
실시예 204: 2 - 메틸 -N-((S)-1-(4-( 메틸설포닐 )페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-( 트리플루오로메틸 )페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00269
실시예 204는 화합물 485 및 (S)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 204를 백색 분말로서 20%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.35-1.44 (m, 3H, CH-CH 3 ); 1.45-1.64 (m, 6H, (CH3)2); 2.04-2.35 (m, 2H, CH2); 3.14 (s, 3H, SO2-CH3); 3.29-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.46-3.59 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.90-4.99 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.18 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.20-7.26 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 7.5 Hz, 1H, Ar); 7.51-7.57 (m, 3H, Ar); 7.85 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 499
실시예 205: 2 - 메틸 -N-((1S)-1-(4-(S- 메틸설폰이미도일 )페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸))페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00270
실시예 205는 화합물 485 및 (4-((S)-1-아미노에틸)페닐)(이미노)(메틸)-설파논으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득하였다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 205를 백색 분말로서 60%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.40 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.53 (s, 3H, CH3); 1.58 (s, 3H, CH3); 2.07-2.35 (m, 2H, CH2); 3.31 (s, 3H, SO(NH)-CH 3 ); 3.33-3.45 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.46-3.59 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.92-5.01 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.19 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.20-7.26 (m, 2H, Ar); 7.32 (d, J 7.6 Hz, 1H, Ar); 7.50-7.58 (m, 3H, Ar); 7.91 (d, J 8.5 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; SO(NH)-CH3 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 498
실시예 206: N-((S)-1-(4-(1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)페닐)에틸)-2- 메틸 -2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00271
실시예 206은 화합물 485 및 (S)-1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득했다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 206을 백색 분말로서 41%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz, 80℃): 1.45 (d, J 7.0 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.50 (s, 3H, CH3); 1.54 (s, 3H, CH3); 2.09-2.17 (m, 1H, CH a Hb); 2.24-2.32 (m, 1H, CHa H b ); 3.26-3.38 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.53-3.63 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.99 (q, J 7.0 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.12-5.17 (m, 1H, Ph-O-CH); 7.16-7.22 (m, 2H, Ar); 7.28 (d, J 7.7 Hz, 1H, Ar); 7.45-7.54 (m, 3H, Ar); 7.95 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 9.38 (s, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 525
실시예 207: N-((S)-1-(4-(1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)페닐)에틸)-2- 메틸 -2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드, 하이드로클로라이드
Figure pct00272
실시예 207은 화합물 485 및 (S)-1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)에탄-1-아민으로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득된다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 207을 백색 분말로서 23%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO/D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.43 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.54 (bs, 3H, CH3); 1.58 (bs, 3H, CH3); 2.06-2.25 (m, 2H, CH2); 3.30-3.46 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.46-3.60 (m, 1H, N-CHa H b ); 4.91-5.00 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 5.19 (bs, 1H, Ph-O-CH); 7.19-7.26 (m, 2H, Ar); 7.28-7.35 (m, 1H, Ar); 7.48-7.56 (m, 3H, Ar); 8.06 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 8.97 (s, 1H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 525
화합물 493: (4- 브로모 -2-( 브로모메틸 )부틸)벤젠
화합물 493은 2-벤질부탄-1,4-디올로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 493을 무색 오일로서 73%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 1.79-1.98 (m, 2H, CH2); 2.10-2.19 (m, 1H, Ph-CH2-CH); 2.60-2.72 (m, 2H, Ph-CH 2 -CH); 3.43 (dd, J 10.2 , 4.0 Hz, 1H, CH a Hb-Br); 3.52-3.65 (m, 3H, CHa H b -Br + CH 2 -Br); 7.19-7.25 (m, 2H, Ar); 7.29-7.34 (m, 3H, Ar).
화합물 494: 메틸 2-(3- 벤질피롤리딘 -1-일)-2- 메틸프로파노에이트
화합물 494는 화합물 493 및 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 494를 무색 오일로서 74%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 262
화합물 495: 리튬 2-(3- 벤질피롤리딘 -1-일)-2- 메틸프로파노에이트
화합물 495는 화합물 494로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z(M+H)+: 248
화합물 496: 메틸 4-((1S)-1-(2-(3- 벤질피롤리딘 -1-일)-2- 메틸프판아미도 )에틸)벤조에이트
화합물 496은 화합물 495 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 496을 무색 오일로서 50%의 수율로 수득하였다. M/Z(M+H)+: 409
실시예 208: 4 -((1S)-1-(2-(3- 벤질피롤리딘 -1-일)-2- 메틸프로판아미도 )에틸)벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00273
실시예 208은 화합물 496으로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 208을 백색 분말로서 48%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.38 (d, J 6.9 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.43-1.53 (m, 6H, C-(CH 3 )2); 1.87-1.98 (m, 1H, Ph-CH2-CH); 2.37-2.71 (m, 4H, CH2 + Ph-CH 2 -CH); 2.79-2.90 (m, 1H, N-CHa H b ); 3.09-3.33 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 4.85-4.96 (m, 1H, CONH-CH-CH3); 7.11-7.21 (m, 3H, Ar); 7.21-7.30 (m, 2H, Ar); 7.36 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); 7.85 (d, J 8.0 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M+H)+: 431
화합물 497: 디메틸 (S)-2-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 석시네이트
사이클로헥산/DCM 혼합물(2/1,0.5M) 중 화합물 368(1.2당량)의 용액에 디메틸 (R)-하이드록시석시네이트(1당량) 및 트리플루오로메탄설폰산(0.15당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 80/20)로 정제하여 화합물 497을 무색 오일로서 41%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.74 (dd, J 16.0, 8.0 Hz, 1H, CH a Hb-CO2-CH3); 2.85 (dd, J 16.0, 4.7 Hz, 1H, CH a Hb-CO2-CH3); 3.60 (s, 3H, CH2-CO2-CH 3 ); 3.69 (s, 3H, CH-CO2-CH 3 ); 4.40 (dd, J 8.0, 4.7 Hz, 1H, CH-CO2-CH3); 4.50 (d, J 12.3 Hz, 1H, Ph-CH a Hb-O); 4.67 (d, J 12.3 Hz, 1H, Ph-CH a Hb-O); 7.25-7.28 (m, 1H, Ar); 7.34-7.39 (m, 3H, Ar).
화합물 498: (R)-2-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 )부탄-1,4- 디올
0℃에서 THF(0.3M) 중의 화합물 497(1당량)의 용액에 THF(4당량) 중의 LiAlH4 1M을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 희석한 후, 물, NaOH 20mol%, 마지막으로 물을 연속적으로 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하였다. 여액을 농축한 후, 플래시 크로마토그래피(DCM/MeOH: 100/0 내지 96/4)로 정제하여 화합물 498을 무색 오일로서 62%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 231
화합물 499: (S)-1-(4- 브로모 -2-( 브로모메틸 ) 부톡시 )-3-클로로벤젠
화합물 499는 화합물 498로부터 출발하여 일반 절차 XVI에 따라 수득했다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 90/10)에 의한 정제에 의해 화합물 499를 무색 오일로서 92%의 수율로 수득하였다. 1H-NMR (DMSO-d 6, 400 MHz) δ (ppm): 2.02-2.20 (m, 2H, CH2); 3.51-3.64 (m, 2H, Br-CH2); 3.66-3.72 (m, 1H, O-CH); 3.73-3.83 (m, 2H, Br-CH2); 4.49 (d, J 11.5 Hz, 1H, Ph-CH a Hb-O); 4.66 (d, J 11.5 Hz, 1H, Ph-CHa H b -O); 7.28-7.45 (m, 4H, Ar).
화합물 500: 메틸 (R)-2-(3-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 메틸프로파노에이트
화합물 500은 화합물 499 및 메틸 2-아미노-2-메틸프로파노에이트 하이드로클로라이드로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 60/40)에 의한 정제에 의해 화합물 500을 황색 오일로서 66%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 312
화합물 501: 리튬 (R)-2-(3-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2- 메틸프로파노에이트
화합물 501은 화합물 500으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 베이지색 분말로서 정량적 수율로 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 298
화합물 502: 메틸 4-((S)-1-(2-((R)-3-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2-메틸프로판아미도)에틸)벤조에이트
화합물 502는 화합물 501 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 50/50)에 의한 정제에 의해 화합물 502를 황색 오일로서 56%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
실시예 209: 4 -((S)-1-(2-((R)-3-((3- 클로로페녹시 ) 메틸 ) 피롤리딘 -1-일)-2-메틸프로판아미도)에틸)벤조산
Figure pct00274
실시예 209는 화합물 502로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 209를 백색 분말로서 72%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (D2O , 400 MHz) δ (ppm): 1.54 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.65 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 1.68 (s, 3H, C-(CH 3 )2); 2.02-2.40 (m, 2H, CH2); 3.31-3.73 (m, 4H, N-CH2); 4.44 (bs, 1H, Ph-O-CH2-CH); 4.47-4.60 (m, 1H, Ph-O-CH 2 -CH); 5.03 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 7.26-7.34 (m, 1H, Ar); 7.35-7.45 (m, 3H, Ar); 7.49 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); 8.01 (d, J 8.3 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 445
화합물 503: 메틸 2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 에틸부타노에이트
화합물 503은 화합물 405 및 메틸 2-아미노-2-에틸부타노에이트로부터 출발하여 일반 절차 VIII-b에 따라 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/AcOEt: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 503을 황색 오일로서 60%의 수율로 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 326
화합물 504: 리튬 2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 에틸부타노에이트
화합물 504는 화합물 503으로부터 출발하여 일반 절차 V-f에 따라 황색 분말로서 수득되었다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 312
화합물 505: 메틸 4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2-에틸부탄-카르보닐]아미노]에틸]벤조에이트
화합물 505는 화합물 504 및 메틸 4-[(1S)-1-아미노에틸]벤조에이트로부터 출발하여 일반 절차 I-a에 따라 수득되었다. 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/EtOAc: 100/0 내지 70/30)에 의한 정제에 의해 화합물 505를 2단계에 걸쳐 16%의 수율로 황색 오일로서 수득하였다. M/Z (M[35Cl]+H)+: 473
실시예 210: 4 -[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3- 클로로페녹시 ) 피롤리딘 -1-일]-2- 에 틸부탄-카르보닐]아미노]에틸]벤조산, 하이드로클로라이드
Figure pct00275
실시예 210은 화합물 505로부터 출발하여 일반 절차 V-e에 따라 수득되었다. 예비 LC-MS로 정제한 후, HCl 염 제조(방법 1)에 의해 실시예 210을 백색 분말로서 90%의 수율로 수득했다. 1H-NMR (DMSO-d 6 /D2O , 400 MHz) δ (ppm): 0.73 (t, J 6.9 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 0.93 (t, J 6.9 Hz, 3H, CH2-CH 3 ); 1.40 (d, J 7.1 Hz, 3H, CH-CH 3 ); 1.89-2.25 (m, 6H, CH2); 3.27-3.45 (m, 3H, N-CH2 + N-CH a Hb); 3.65-3.79 (m, 1H, N-CHa H b ); 5.00 (q, J 7.1 Hz, 1H, CONH-CH-CH3); 5.07 (bs, 1H, Ph-O-CH); 6.87 (dd, J 8.2, 1.9 Hz, 1H, Ar); 6.96 (bs, 1H, Ar); 7.01 (dd, J 8.2, 1.0 Hz, 1H, Ar); 7.31 (t, J 8.2 Hz, 1H, Ar); 7.43 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); 7.87 (d, J 8.2 Hz, 2H, Ar); CONH 신호는 관찰되지 않음; CO2H 신호는 관찰되지 않음; HCl 염은 관찰되지 않음. M/Z (M[35Cl]+H)+: 459
생물학적 실험:
실시예 211: BRET 바이오센서를 이용한 시험관내 인간 EP 4 기능적 길항제 활성
본 발명의 실시예는 HEK-293 T 세포에서 일시적으로 과발현된 인간 EP4(hEP4) 수용체에 대한 그들의 작용제 및 길항제 활성에 대해 연속적으로 시험되었다. 화합물은 TCS 2510(매우 선택적인 EP4 작용제)의 부재하에 그 자체가 hEP4를 활성화시킬 때 작용제 활성을 발휘하고; 그들이 수용체에 대한 TCS2510의 작용을 감소시키는 경우, 그들은 길항제 활성을 발휘한다. 화합물의 활성을 측정하는 데 사용되는 검정은 BRET 기술을 기반으로 한다. GPCR 자극 후 세포내 cAMP 수준을 검출하는데 사용되는 단분자 cAMP 바이오센서는 각각 루시퍼라제 및 GFP의 N-말단 및 C-말단에 각각융합된 EPAC 단백질로 구성된다.
세포 배양 및 형질감염: HEK-293 T 세포는 37℃/5% CO2에서 10% 태아 송아지 혈청, 1% 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지에서 유지시킨다. 세포는 폴리에틸렌이민(25kDa 선형)을 사용하여 루시퍼라제(BRET 공여자) 및 GFP(BRET 수용체)에 융합된 hEP4, EPAC를 인코딩하는 2개의 DNA 플라스미드로 공동 형질감염시킨다. 형질감염 후, 세포를 37℃/5% CO2에서 48시간 동안 배양한다(웰당 40,000 세포).
BRET 검정: 수용체 활성은 BRET 신호의 변화에 의해 검출된다. 검정 당일에, 세포를 세정하고 검정 완충액(1.8mM CaCl2, 1mM MgCl2, 2.7mM KCl, 137mM NaCl, 0.4mM NaH2PO4, 5.5mM D-글루코스, 11.9mM NaHCO3, 25mM Hepes)에서 배양한다. 그런 다음, 화합물을 첨가하기 전에 플레이트를 22℃에서 1시간 동안 평형화한다. 자동화 장치(Freedom Evo®, Tecan)를 사용하여 화합물 및 루시퍼라제 기질을 세포에 첨가하고, 특정 필터(410nm BW 80nm, 515nm BW 30nm)가 있는 EnVision (PerkinElmer) 상에서 BRET 판독치를 수집한다.
화합물의 작용제 및 길항제 활성은 동일한 세포 플레이트 상에서 연속적으로 평가된다. 작용제 활성은 먼저 세포에서 화합물 단독으로 5분 배양 후 측정한다. 그런 다음, 세포를 EC60 TCS2510 농도로 자극하고, 발광은 추가 10분 동안 기록한다. EC60 TCS2510 농도는 최대 TCS2510 반응의 60%를 제공하는 농도이다. 작용제 또는 길항제 활성은 각각 검정 완충액 또는 EC60 TCS2510 단독에 의해서 유도된 기초 신호와 비교하여 평가된다.
IC50 결정을 위해, 각 화합물의 10개 농도(4.5 log 초과 범위)를 사용하여 용량 반응 시험을 수행한다. 용량 반응 곡선은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad 소프트웨어)의 S자형 용량-반응(가변 기울기) 분석을 사용하여 적합화하고, 길항제 활성의 IC50을 계산한다. 용량-반응 실험은 두 개의 독립적인 실험으로 두 번 수행한다. IC50 값은 다음과 같이 분류된다: A: IC50 < 0.1μM; B: IC50 < 1μM.
Figure pct00276
Figure pct00277
이들 결과는 실시예 1 내지 210의 화합물을 포함하여 화학식 I의 화합물이 인간 EP4 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 나타낸다는 것을 입증한다. 또한, 이들 화합물 중 어느 것에 대해서도 작용제 활성은 관찰되지 않았다.
실시예 212: CT26 종양 모델에서 실시예 25의 화합물의 생체내 항종양 활성
CT26 종양 세포는 공기 중 5% CO2 대기 하에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 단층 배양물로 시험관내에 유지시켰다. 세포는 트립신-EDTA 처리에 의해 매주 2회 일상적으로 계대배양시켰다. 지수 성장 단계에서 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수했다.
암컷 BALB/c 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 0.1ml PBS 중의 CT26 종양 세포(5 x 105)를 0일째 종양 발생을 위해 피하 접종하였다. 종양 용적을 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 매주 3회 측정하였고, 용적은 식 "V=(L x W x W)/2"를 사용하여 mm3으로 표현되었고, 여기서, V는 종양 용적이고, L은 종양 길이(최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 평균 종양 크기가 약 100mm3에 도달하면 마우스를 무작위로 그룹에 할당하고(그룹당 12마리의 마우스), 대조군 항체(rIgG2a(2A3), 200㎍/마우스, iv, Q3D) 또는 항-PD-1 항체(RPM1-14, 200㎍/마우스, iv, Q3D)로 실시예 25의 화합물(150mg/kg, po, 0.5% MC, BID, BID 시간 간격: 8시간)을 포함하거나 포함하지 않고 적어도 3주 동안 처리했다.
동물의 이환율과 사망률을 매일 체크했다. 일상적인 모니터링 동안, 동물은 종양 성장에 대한 임의의 영향 및 운동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 매주 3회 측정되었다), 눈/모발 매트화 및 임의의 다른 이상과 같은 거동에 대한 치료에 대해 체크했다. 투여 및 종양 및 체중 측정은 층류 캐비닛(Laminar Flow Cabinet)에서 수행되었다. StudyDirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 체중 및 종양 용적을 모니터링했다.
항-PD-1 면역요법과 조합하여 150mg/kg의 BID로 투여된 실시예 25는 총 항-PD-1 그룹에서 2건의 완전 퇴화(즉, 17%)와 비교하여 총 5건의 완전 종양 퇴화(시험 동물의 42%에 상응함)를 초래했다(도 1 참조).
이러한 결과는 실시예 25와 같은 화학식 I의 화합물을 항-PD-1 항체와 조합하여 투여하면 이 이종이식 마우스 모델에서 완전한 종양 퇴화의 경우에 현저한 증가를 초래한다는 것을 보여준다. 이 발견은 본원에 제공된 화합물의 현저한 치료적 이점을 나타낸다.
실시예 213: Pan02 종양 모델에서 실시예 25의 화합물의 생체내 항종양 활성.
Pan02 종양 세포는 공기 중 5% CO2 대기 하에서 37℃에서 10% 태아 소 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 단층 배양물로서 시험관내에 유지시켰다. 세포는 트립신-EDTA 처리에 의해 매주 2회 일상적으로 계대배양시켰다. 지수 성장 단계에서 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수했다.
암컷 C57BL/6 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 0.1ml PBS 중의 Pan02 종양 세포(3 x 106)를 0일째 종양 발생을 위해 피하 접종하였다. 종양 용적을 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 매주 3회 측정하였고, 용적은 식 "V=(L x W x W)/2"를 사용하여 mm3으로 표현되었고, 여기서, V는 종양 용적이고, L은 종양 길이(최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 평균 종양 크기가 약 100mm3에 도달하면 마우스를 무작위로 그룹에 할당하고(그룹당 10마리의 마우스), 대조군 항체(rIgG2a(2A3), 200㎍/마우스, iv, Q3D) 또는 항-PD-1 항체(RPM1-14, 200㎍/마우스, iv, Q3D)로 실시예 25의 화합물(150mg/kg, po, 0.5% MC, BID, BID 시간 간격: 8시간)을 포함하거나 포함하지 않고 적어도 3주 동안 처리했다.
동물의 이환율과 사망률을 매일 체크했다. 일상적인 모니터링 동안, 동물은 종양 성장에 대한 임의의 영향 및 운동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 매주 3회 측정되었다), 눈/모발 매트화 및 임의의 다른 이상과 같은 거동에 대한 치료에 대해 체크했다. 투여 및 종양 및 체중 측정은 층류 캐비닛에서 수행되었다. StudyDirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 체중 및 종양 용적을 모니터링했다.
150mg/kg BID로 투여된 실시예 25 + rIgG2a는 21일째에 68.5%의 종양 성장 억제(TGI) 값과 함께 유의한 항종양 효능을 입증했다(P<0.001 대 대조군 그룹)(참조: 도 2 및 표 1). 항-PD-1 항체(0.2mg/동물, Q3D)와 조합하여 150mg/kg BID로 투여된 실시예 25는 21일째에 71.0%의 TGI 값과 함께 유의한 항종양 효능을 나타내었다(P <0.001 대 대조군 그룹).
[표 1]
Figure pct00278
이들 결과는 실시예 25를 포함하여 화학식 I의 화합물이 유리하게 강력한 항종양 활성을 나타내며, 이는 항-PD-1 항체와의 병용 치료에 의해 추가로 강화될 수 있음을 입증한다.
실시예 214: Pan02 종양 모델에서 실시예 166의 화합물의 생체내 항종양 활성.
Pan02 종양 세포는 공기 중 5% CO2 대기 하에서 37℃에서 10% 소 태아 혈청이 보충된 RPMI1640 배지에서 단층 배양물로서 시험관내에 유지시켰다. 세포는 트립신-EDTA 처리에 의해 매주 2회 일상적으로 계대배양시켰다. 지수 성장 단계에서 세포를 수확하고 종양 접종을 위해 계수했다.
암컷 C57BL/6 마우스의 우측 후방 옆구리 영역에 0.1ml PBS 중의 Pan02 종양 세포(3 x 106)를 0일째 종양 발생을 위해 피하 접종하였다. 종양 용적을 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 매주 3회 측정하였고, 용적은 식 "V=(L x W x W)/2"를 사용하여 mm3으로 표현되었고, 여기서, V는 종양 용적이고, L은 종양 길이(최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 평균 종양 크기가 약 100mm3에 도달하면 마우스를 무작위로 그룹에 할당하고(그룹당 10마리의 마우스), 실시예 166의 화합물(3, 10, 30, 100 또는 300mg/kg, po, QD, 5% DMSO/95%(물 중 HP-β-CD 10% w/v 용액) v/v)을 사용하거나 사용하지 않고 적어도 3주 동안 처리했다).
동물의 이환율과 사망률을 매일 체크했다. 일상적인 모니터링 동안, 동물은 종양 성장에 대한 임의의 영향 및 운동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 매주 3회 측정되었다), 눈/모발 매트화 및 임의의 다른 이상과 같은 거동에 대한 치료에 대해 체크했다. 투여 및 종양 및 체중 측정은 층류 캐비닛에서 수행되었다. StudyDirectorTM 소프트웨어(버전 3.1.399.19)를 사용하여 체중 및 종양 용적을 모니터링했다.
100mg/kg의 QD로 투여된 실시예 166은 18일째에 48.2%의 종양 성장 억제(TGI) 값과 함께 유의한 항종양 효능을 입증했다(P<0.05 대 대조군 그룹)(참조: 도 3 및 표 2). 300mg/kg으로 투여된 실시예 166은 18일째에 32.9%의 TGI 값을 갖는 항종양 효능을 나타내었다.
[표 2]
Figure pct00279
이들 결과는 실시예 166을 포함하여 화학식 I의 화합물이 단독 요법으로도 유리하게 강력한 항종양 활성을 나타낸다는 것을 입증한다.
실시예 215: MCA205 종양 모델에서 실시예 166의 화합물의 생체내 항종양 활성.
육종 MCA205 종양 세포주는 10% FBS, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 1mM HEPES가 보충된 DMEM에서 시험관내 배양하였다. 마우스에 접종하기 전에, 세포 생존율을 유세포 계측 분석 및 살아 있는 세포 게이팅에 의해 평가하였다. 살아 있는 세포 수에 따라 세포 현탁액을 제조하였다.
암컷 C57BL/6 마우스의 우측 옆구리 영역에 0.1ml PBS 중의 MCA205 종양 세포(0.5 x 106)를 1일째 종양 발생을 위해 피하 접종하였다. 종양 용적을 캘리퍼스를 사용하여 2차원으로 매주 3회 측정하였고, 용적은 식 "V=(L x W x W)/2"를 사용하여 mm3으로 표현되었고, 여기서, V는 종양 용적이고, L은 종양 길이(최장 종양 치수)이고, W는 종양 폭(L에 수직인 최장 종양 치수)이다. 평균 종양 크기가 약 80mm3에 도달하면 마우스를 무작위로 그룹에 할당하고(그룹당 10마리의 마우스), 항-PD-1 항체(RPM1-14, 5mg/kg, ip, 1, 4, 7, 10일째)를 사용하거나 사용하지 않고, 실시예 166의 화합물(30 또는 100mg/kg, po, QD, 5% DMSO/95%(물 중 HP-β-CD 10% w/v 용액) v/v)을 사용하거나 사용하지 않고 23일 동안 처리했다).
동물의 이환율과 사망률을 매일 체크했다. 일상적인 모니터링 동안, 동물은 종양 성장에 대한 임의의 영향 및 운동성, 음식 및 물 소비, 체중 증가/감소(체중은 매주 3회 측정되었다), 눈/모발 매트화 및 임의의 다른 이상과 같은 거동에 대한 치료에 대해 체크했다.
100mg/kg QD로 투여된 실시예 166은 17일째에 31.0%의 종양 성장 억제(TGI) 값과 함께 항종양 효능을 입증했다(참조: 도 4 및 표 3). 항-PD-1 항체(5mg/kg)와 조합하여 100mg/kg으로 투여된 실시예 166은 17일째에 68.0%의 TGI 값과 함께 유의한 항종양 효능을 나타내었다.
[표 3]
Figure pct00280
이들 결과는 실시예 166을 포함하여 화학식 I의 화합물이 특히 항-PD-1 항체와 조합하여 유리하게 강력한 항종양 활성을 나타냄을 확인한다.

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure pct00281

    상기 화학식 I에서,
    그룹 A1 및 A2는 각각 독립적으로 C1-5 알킬이거나; 그룹 A1 및 A2는 상호 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 카보사이클릭 그룹 또는 상기 헤테로사이클릭 그룹은 임의로 하나 이상의 그룹 R1로 치환되고;
    환 B는 카보사이클릭 그룹 또는 헤테로사이클릭 그룹이고;
    환 D는 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고;
    L은 -(CH2)3-5-이고, 여기서 상기 -(CH2)3-5-에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위(unit)는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체되고, 또한 L은 상기 L에 함유된 -CH2- 또는 -O-를 통해 환 D에 부착되거나; 또는 L은 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2-에 포함된 하나의 -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)- 및 -N[-CO-(C1-5 알킬)]-로부터 선택된 그룹으로 대체되고, 여기서 상기 -헤테로사이클릴렌-(CH2)1-2- 중의 헤테로사이클릴렌은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환되고, 또한 L은 상기 L에 함유된 -CH2- 또는 -O-를 통해 환 D에 부착되고;
    m은 0 내지 4의 정수이고;
    p는 0 내지 4의 정수이고;
    각각의 R1은 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬, 및 -LA-RA로부터 독립적으로 선택되고;
    R2는 수소, C1-5 알킬, 및 -CO(C1-5 알킬)로부터 선택되고;
    X는 C(R3a)(R3b) 또는 N(R3c)이고;
    R3a는 C1-5 알킬 및 C2-5 알케닐로부터 선택되고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택되거나; R3a 및 R3b는 상호 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 사이클로알킬 또는 상기 헤테로사이클로알킬은 하나 이상의 그룹 R31로 임의로 치환되거나; R3a는 선형 C2-4 알킬렌 및 선형 C2-4 알케닐렌으로부터 선택된 2가 그룹이고, 여기서 상기 2가 그룹은 하나의 말단(end)을 통해 R3b를 동반하는 탄소원자에 부착되고 다른 말단을 통해 그룹 X를 동반하는 환 원자에 인접한 환 B의 환 원자에 부착되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌은 하나 이상의 그룹 R31로 임의로 치환되고, 여기서 상기 알킬렌 또는 상기 알케닐렌 중의 하나의 -CH2- 단위는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(C1-5 알킬)-에 의해 임의로 대체되고, R3b는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택되고;
    R3c는 수소, C1-5 알킬, 및 C2-5 알케닐로부터 선택되고;
    각각의 R31은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O-(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO-(C1-5 알킬), -COOH, -CO-O-(C1-5 알킬), -O-CO-(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 및 -SO2-(C1-5 알킬)로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 및 -LA-RA로부터 선택되고;
    R5는 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-OH, -SO2-O-(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S(=O)(=NH)-(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, 수소, C1-4 알킬, -OH, -O(C1-4 알킬), 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 그룹 -LA-RA로 치환되고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-6 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬, -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬 및 -L1-R61로부터 선택되고;
    L1은 C1-6 알킬렌 또는 공유 결합이고, 여기서 상기 C1-6 알킬렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    R61은 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 상기 카르보사이클릴 또는 상기 헤테로사이클릴은 임의로 하나 이상의 그룹 R62로 치환되고;
    각각의 R62는 독립적으로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, -(C0-3 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-OH, -(C0-3 알킬렌)-O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-SH, -(C0-3 알킬렌)-S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH2, -(C0-3 알킬렌)-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-할로겐, -(C0-3 알킬렌)-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-(C1-5 할로알킬), -(C0-3 알킬렌)-CN, -(C0-3 알킬렌)-CHO, -(C0-3 알킬렌)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-COOH, -(C0-3 알킬렌)-CO-O-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-NH2, -(C0-3 알킬렌)-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-CO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH2, -(C0-3 알킬렌)-SO2-NH(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-NH-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-SO2-(C1-5 알킬), -(C0-3 알킬렌)-사이클로알킬 및 -(C0-3 알킬렌)-헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
    각각의 LA는 독립적으로 공유 결합, C1-5 알킬렌, C2-5 알케닐렌 및 C2-5 알키닐렌으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 및 상기 알키닐렌은 각각 임의로 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 추가로 여기서 상기 알킬렌, 상기 알케닐렌 또는 상기 알키닐렌에 포함된 하나 이상의 -CH2- 단위는 각각 임의로 -O-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -CO-, -S-, -SO-, 및 -SO2-로부터 독립적으로 선택된 그룹에 의해 대체되고;
    각각의 RA는 독립적으로 -OH, -O(C1-5 알킬), -O(C1-5 알킬렌)-OH, -O(C1-5 알킬렌)-O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -S(C1-5 알킬렌)-SH, -S(C1-5 알킬렌)-S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), 할로겐, C1-5 할로알킬, -O(C1-5 할로알킬), -CN, -CHO, -CO(C1-5 알킬), -COOH, -COO(C1-5 알킬), -O-CO(C1-5 알킬), -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-CO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-CO(C1-5 알킬), -NH-COO(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-COO(C1-5 알킬), -O-CO-NH(C1-5 알킬), -O-CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-NH2, -SO2-NH(C1-5 알킬), -SO2-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -NH-SO2-(C1-5 알킬), -N(C1-5 알킬)-SO2-(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -SO-(C1-5 알킬), 수소, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 아릴, 상기 헤테로아릴, 상기 사이클로알킬, 및 상기 헤테로사이클로알킬은 각각 임의로 C1-5 알킬, C2-5 알케닐, C2-5 알키닐, 할로겐, C1-5 할로알킬, -CN, -OH, -O(C1-5 알킬), -SH, -S(C1-5 알킬), -NH2, -NH(C1-5 알킬), 및 -N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A1 및 A2가 각각 메틸이거나, 또는 A1 및 A2가 상호 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필렌, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌, 사이클로헥실렌, 테트라하이드로푸라닐렌, 테트라하이드로티오페닐렌, 테트라하이드로피라닐렌 및 티아닐렌으로부터 선택된 사이클릭 그룹을 형성하고, 여기서 상기 사이클릭 그룹은 하나 이상의 그룹 R1로 임의로 치환되는, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 환 B가 페닐렌 또는 사이클로헥실렌이고, 바람직하게 환 B가 페닐렌인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 C(R3a)(R3b)이고, 여기서 R3a는 C1-5 알킬이고, R3b는 수소 또는 C1-5 알킬이거나, R3a 및 R3b는 상호 연결되어 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 사이클로프로필을 형성하는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -COOH, -CO-NH2, -CO-NH(C1-5 알킬), -CO-N(C1-5 알킬)(C1-5 알킬), -SO2-(C1-5 알킬), -S (=O)(=NH)-(C1-5 알킬) 및 테트라졸릴로부터 선택되는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모이어티(moiety)
    Figure pct00282
    가
    Figure pct00283
    또는
    Figure pct00284
    인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환 D가 페닐, 피리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 및 사이클로헥실로부터 선택되는, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CH2-CH2-CH2-CH2-이고, 여기서 상기 -CH2-CH2-CH2-CH2-에 포함되는 하나 이상의 -CH2- 단위가 각각 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-5 알킬)-, -N[-CO-(C1-5 알킬)]-, -N[-(C0-4 알킬렌)-(C3-7 사이클로알킬)]-, -CH(C1-5 알킬)- 및 -C(C1-5 알킬)(C1-5 알킬)-로부터 독립적으로 선택된 그룹으로 대체되고, 추가로 여기서 L은 상기 L에 함유된 -CH2- 또는 -O-를 통해 환 D에 부착되고; 또는 대안적으로, L은 -헤테로사이클로알킬렌-CH2-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-CH2- 중의 -CH2- 단위는 임의로 -O-로 대체되고; 또한, L은 상기 L에 함유된 -CH2- 또는 -O-를 통해 환 D에 부착되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L이 상기 그룹 -CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착된 -CH2-CH2-CH2-O-이고, 상기 -CH2-CH2-CH2-O- 중의 산소 원자로부터 가장 원위에 있는 말단(terminal) -CH2- 단위는 임의로 -O-, -CO-, -NH-, -N(C1-4 알킬)-, -N[-CO-(C1-4 알킬)]-, -N[-(C1-3 알킬렌)-사이클로프로필]-, -CH(C1-4 알킬)- 및 -C(C1-4 알킬)(C1-4 알킬)-로부터 선택된 그룹으로 대체되고; 또는 대안적으로, L은 상기 그룹 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 산소 원자를 통해 환 D에 부착된 -헤테로사이클로알킬렌-O-이고, 여기서 상기 -헤테로사이클로알킬렌-O- 중의 헤테로사이클로알킬렌은 1,3-배향으로 부착되는, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -N(-CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2CH3)-CH2-CH2-O-, -N(-CH2-사이클로프로필)-CH2-CH2-O-, -O-CH2-CH2-O-,
    Figure pct00285
    및
    Figure pct00286
    으로부터 선택되고, 여기서 상기 그룹 각각은 내부에 함유된 말단 산소 원자를 통해 환 D에 부착되는, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1이고, R6이 환 D에 대한 그룹 L의 부착점에 대해 1,3-배향으로 환 D에 부착되고, R6이 -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐, -CF3, -OCF3, -CN, 및 -L1-R61로부터 선택되고, 바람직하게는 R6이 -CH3, -OCH3, -F, -Cl, 및 -CF3으로부터 선택되는, 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로부터 선택되는, 화합물:
    4-[(1S)-1-[[4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    N-[(1S)-1-(4-카르바모일페닐)에틸]-4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르복사미드;
    N-[(1S)-1-[4-(메틸카르바모일)페닐]에틸]-4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르복사미드;
    N-[(1S)-1-[4-(디메틸카르바모일)페닐]에틸]-4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르복사미드;
    4-[(1S)-1-[[4-[아세틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(2-페녹시아세틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸-에틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(4-클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-[3-메톡시페녹시]에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(3-메틸페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(3,5-디플루오로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(3,4-디클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-(3-페닐프로필아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-(2-페닐에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[프로필(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[사이클로프로필메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(4-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-플루오로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-플루오로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(4-플루오로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(4-메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-트리플루오로메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-트리플루오로메틸페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-트리플루오로메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-트리플루오로메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-시아노페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(2-시아노페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(4-시아노페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    2-플루오로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    3-플루오로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    2-클로로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    3-클로로-4-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    5-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-2-카르복실산;
    6-[1-[[4-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]피리딘-3-카르복실산;
    4-[(1S)-1-[[1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-메틸페녹시)에틸아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[메틸-[2-(3-메틸페녹시)에틸]아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-메톡시페녹시)에틸-메틸-아미노]사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    3-[(1S)-1-[[1-[2-(3-클로로페녹시)에틸아미노]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]비사이클로[1.1.1]펜탄-1-카르복실산;
    4-[(1S)-1-[[4,4-디플루오로-1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로헥산카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로티오피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1,1-디옥소-4-(2-페녹시에틸아미노)티안-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[2-(2-페녹시에틸아미노)스피로[3.3]헵탄-2-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-(2-페녹시에틸아미노)사이클로부탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[8,8-디메틸-7-(2-페녹시에틸아미노)-2-옥사비사이클로[4.2.0]옥탄-7-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[2,2-디메틸-4-(2-페녹시에틸아미노)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[3-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로피란-3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[3-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[3-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[3-[메틸(2-페녹시에틸)아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[1-[[3-[2-(3-클로로페녹시)에틸-메틸-아미노]테트라하이드로푸란-3-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-메틸-4-(2-페녹시에틸아미노)피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-(2-메톡시에틸)-4-(2-페녹시에틸아미노)피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-(사이클로프로필메틸)-4-(2-페녹시에틸아미노)피페리딘-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-(3-페녹시프로필)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[2-(3-클로로페녹시)에톡시]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[6-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[2-(사이클로헥실메톡시)-4-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[4-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[5-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[5-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[6-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[6-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[2-(사이클로헥실메톡시)-4-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[4-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[5-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[5-(사이클로헥실메톡시)-2-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[6-(사이클로헥실메톡시)-3-피리딜]사이클로펜탄카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[4-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[4-[(3-클로로페닐)메톡시]-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)-1-피페리딜]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3S)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-플루오로페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(3-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-((3R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-((3R)-3-페녹시피롤리딘-1-일)테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-(사이클로헥실옥시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[1-[[4-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]사이클로프로필]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-4,4-디플루오로사이클로헥산-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로펜탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로프로판-1-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤조산;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]메틸아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[(1S)-1-[[4-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]테트라하이드로피란-4-카르보닐]디메틸아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[(1S)-1-[[1-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]사이클로부탄-1-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-[3-(트리플루오로메틸)페녹시]피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
    4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-2-메틸프로판-카르보닐]아미노]에틸]벤즈아미드;
    N-((S)-1-(4-(2H-테트라졸-5-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-설파모일페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((1S)-1-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-시아노페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-플루오로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-플루오로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(2-플루오로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-브로모페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-클로로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(2-클로로페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-메틸페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-메틸페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(4-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(3-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    N-((S)-1-(2-메톡시페닐)에틸)-4-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드;
    (R)-2-메틸-4-(1-(4-(3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미도)사이클로프로필)벤조산;
    2-메틸-N-((S)-1-(4-설파모일페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    2-메틸-N-((S)-1-(4-(메틸설포닐)페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    2-메틸-N-((1S)-1-(4-(S-메틸설폰이미도일)페닐)에틸)-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-((S)-1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)에틸)-2-메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    N-((S)-1-(4-(1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)에틸)-2-메틸-2-((R)-3-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)피롤리딘-1-일)프로판아미드;
    4-((1S)-1-(2-(3-벤질피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판아미도)에틸)벤조산;
    4-((S)-1-(2-((R)-3-((3-클로로페녹시)메틸)피롤리딘-1-일)-2-메틸프로판아미도)에틸)벤조산; 및
    4-[(1S)-1-[[2-[(3R)-3-(3-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]-2-에틸부탄-카르보닐]아미노]에틸]벤조산; 또는
    이들의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제13항에 있어서, 암(cancer), 염증성 통증(inflammatory pain), 염증성 질환(inflammatory disease), 또는 신생혈관성 안 질환(neovascular eye disease)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물 또는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제13항에 있어서, 상기 암이 바람직하게는 폐암(lung cancer), 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer), 신장 암종(renal carcinoma), 위장암(gastro-intestinal cancer), 위암(stomach cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 결장암(colon cancer), 악성 가계성 대장 폴립증(malignant familial adenomatous polyposis), 항문암(anal cancer), 비뇨생식기암(genitourinary cancer), 방광암(bladder cancer), 간암(liver cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 난소암(ovarian cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 질암(vaginal cancer), 외음부암(vulvar cancer), 전립선암(prostate cancer), 고환암(testicular cancer), 담도암(biliary tract cancer), 간담도암(hepatobiliary cancer), 신경모세포종(neuroblastoma), 뇌암(brain cancer), 유방암(breast cancer), 두부 및/또는 경부암(head and/or neck cancer), 피부암(skin cancer), 흑색종(melanoma), 메르켈 세포 암종(Merkel-cell carcinoma), 표피양암(epidermoid cancer), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 골암(bone cancer), 섬유육종(fibrosarcoma), 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 중피종(malignant mesothelioma), 식도암(esophageal cancer), 후두암(laryngeal cancer), 구강암(mouth cancer), 흉선종(thymoma), 신경내분비암(neuroendocrine cancer), 혈액암(hematological cancer), 백혈병(leukemia), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 림프종(lymphoma) 및 다발성 골수종(multiple myeloma)으로부터 선택되는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  16. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제13항에 있어서, 상기 염증성 통증이 바람직하게는 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 류마티스 관절염과 관련된 염증성 통증(inflammatory pain associated with rheumatoid arthritis), 및 염증성 수술 후 통증(inflammatory post-operative pain)으로부터 선택되는, 염증성 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제13항에 있어서, 상기 염증성 질환이 바람직하게는 다발성 경화증(multiple sclerosis), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 자궁내막증(endometriosis) 및 골관절염(osteoarthritis)으로부터 선택되는, 염증성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제13항에 있어서, 상기 신생혈관성 안 질환이 바람직하게는 신생혈관성 퇴행성 황반병증(neovascular degenerative maculopathy), 증식성 당뇨병성 망막병증(proliferative diabetic retinopathy), 신생혈관성 녹내장(neovascular glaucoma) 및 미숙아의 망막병증(retinopathy of prematurity)으로부터 선택되는, 신생혈관성 안 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항 또는 제13항에 있어서, 상기 화합물 또는 상기 약제학적 조성물이 하나 이상의 면역 관문 억제제(immune checkpoint inhibitor)와 조합하여 투여되어야 하고, 여기서 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제가 바람직하게는 항-CTLA-4 항체, 항-PD-1 항체 및/또는 항-PD-L1 항체로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 상기 하나 이상의 면역 체크포인트 억제제가 이필리무맙, 트레멜리무맙, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 세미플리맙, 스파르탈리주맙, 캄렐리주맙, 신틸리맙, 티슬레리주맙, AMP-224, AMP-514, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 두르발루맙, KN035 및 CK-301로부터 선택되는, 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 약제학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의, EP4 수용체 길항제로서의 시험관내 용도(in vitro use).
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