CN109563081A - 可用作蛋白调节剂的杂环酰胺类 - Google Patents

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Abstract

公开了具有式(I)的化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐，其中Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。

Description

可用作蛋白调节剂的杂环酰胺类
相关申请
本申请要求2016年4月7日提交的美国临时专利申请号62/319,355的优先权，所述申请的完整内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及可用作跨膜蛋白173((TMEM173)，其也称为STING(干扰素基因的刺激因子))的调节剂的杂环酰胺类及其制备和使用方法。
发明背景
脊椎动物不断受到微生物入侵的威胁，并已进化了免疫防御机制以消除感染性病原体。在哺乳动物中，该免疫系统包含两个分支；先天性免疫和适应性免疫。先天性免疫系统是由模式识别受体(PRR)引发的第一道防线，其检测来自病原体的配体以及损伤相关分子模式(Takeuchi O.等人，Cell，2010：140，805-820)。已经鉴定了越来越多的这些受体，包括Toll样受体(TLR)、C型凝集素受体、视黄酸诱导基因I(RIG-I)样受体和NOD样受体(NLR)以及双链DNA传感器。PRR的活化导致参与炎性应答的基因，包括抑制病原体复制和促进适应性免疫的1型干扰素、促炎细胞因子和趋化因子的上调。
衔接蛋白STING(干扰素基因刺激因子)，也称为TMEM 173、MPYS、MITA和ERIS，已被鉴定为对细胞溶质核酸的先天性免疫应答中的中心信号传导分子(Ishikawa H和Barber G N，Nature，2008：455，674-678；WO2013/1666000)。STING的活化导致IRF3和NFκB途径的上调，从而导致干扰素-β和其它细胞因子的诱导。STING对病原体或宿主来源的细胞溶质DNA以及称为环状二核苷酸(CDN)的不寻常核酸的应答是至关重要的。
CDN首先被鉴定为负责控制原核细胞中的许多应答的细菌第二信使。细菌CDN，诸如c-二-GMP是特征在于两个3’,5’磷酸二酯键的对称分子。
通过细菌CDN直接活化STING最近已通过X射线晶体学进行了证实(Burdette D L 和Vance R E，Nature Immunology，2013：14,19-26)。因此，细菌CDN及其类似物已作为潜在的疫苗佐剂吸引了兴趣(Libanova R.等人，Microbial Biotechnology 2012：5，168-176；WO2007/054279，WO2005/087238)。
最近，已经阐明了对细胞溶质DNA的应答，并且显示通过称为环状GMP-AMP合成酶(cGAS，以前称为C6orf150或MB21D1)的酶参与产生新型哺乳动物CDN信号传导分子，其被称为cGAMP，然后其活化STING。与细菌CDN不同，cGAMP是不对称分子，其特征在于它的混合的2’,5’和3’,5’磷酸二酯键。(Gao P等人, Cell, 2013: 153, 1094-1107)。cGAMP(II)与STING的相互作用也已通过X射线晶体学证明(Cai X等人，Molecular Cell，2014：54，289- 296)。
干扰素首先被描述为可以保护细胞免受病毒感染的物质(Isaacs & Lindemann， J. Virus Interference. Proc. R. Soc. Lon. Ser. B. Biol. Sci. 1957：147，258- 267)。在人中，I型干扰素是由在9号染色体上并且编码干扰素α(IFNα)的至少13种同种型和干扰素β(IFNβ)的一种同种型的基因编码的相关蛋白家族。重组IFNα是第一个批准的生物治疗剂，并且已经成为病毒感染和癌症的重要疗法。除了对细胞的直接抗病毒活性外，已知干扰素是作用于免疫系统细胞的免疫应答的有效调节剂。
施用可调节先天性免疫应答，包括活化或抑制I型干扰素产生和其它细胞因子的小分子化合物，可成为治疗或预防人疾病(包括病毒感染和自身免疫性疾病)的重要策略。这种类型的免疫调节策略具有鉴定化合物的潜能，所述化合物不仅可用于感染性疾病先天免疫，而且可用于癌症(Zitvogel, L., 等人, Nature Reviews Immunology, 2015 15 (7), p405-414)、过敏性疾病(Moisan J. 等人, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2006: 290, L987-995)、神经变性疾病诸如肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多发性硬化症(Lemos, H. 等人, J. Immunol., 2014: 192(12), 5571-8; Cirulli, E. 等人, Science, 2015: 347(6229), 1436-41; Freischmidt, A., 等人, Nat. Neurosci., 18 (5), 631-6)、其它炎性病症诸如肠易激疾病(Rakoff-Nahoum S.，Cell.，2004，23，118(2)： 229-41)，以及作为疫苗佐剂(Persing 等人 Trends Microbiol. 2002: 10(10 Suppl), S32-7和Dubensky 等人, Therapeutic Advances in Vaccines, 于2013年9月5日在线发 表)。
STING对于抗微生物宿主防御，包括针对一系列DNA和RNA病毒和细菌的保护至关重要(综述于Barber等人. Nat. Rev. Immunol. 2015: 15(2): 87-103, Ma和Damania, Cell Host & Microbe, 2016: 19(2) 150-158)。疱疹病毒科、黄病毒科、冠状病毒科、乳头瘤病毒科、腺病毒科、嗜肝DNA病毒科、邻-和副粘病毒科和弹状病毒科已经进化出抑制STING介导的I型干扰素产生和逃避宿主免疫控制的机制(Holm等人, Nat Comm. 2016: 7: 10680;Ma等人, PNAS 2015: 112(31) E4306-E4315; Wu等人, Cell Host Microbe 2015: 18(3) 333-44; Liu等人, J Virol 2016: 90(20) 9406-19; Chen等人, Protein Cell 2014: 5(5) 369-81; Lau等人, Science 2013: 350(6260) 568-71; Ding等人, J Hepatol 2013: 59(1) 52-8; Nitta等人, Hepatology 2013 57(1) 46-58; Sun等人, PloS One 2012: 7(2) e30802; Aguirre等人, PloS Pathog 2012: 8(10) e1002934; Ishikawa等人, Nature 2009: 461(7265) 788-92)。因此，STING的小分子活化可能有益于这些感染性疾病的治疗。
相反，增加和延长的I型IFN产生与各种慢性感染相关，所述慢性感染包括分枝杆菌(Collins等人, Cell Host Microbe 2015: 17(6) 820-8); Wassermann等人, Cell Host Microbe 2015: 17(6) 799-810; Watson等人, Cell Host Microbe 2015: 17(6) 811-9)、弗朗西斯氏菌属(Storek等人, J Immunol. 2015: 194(7) 3236-45; Jin等人, J Immunol. 2011: 187(5) 2595-601)、衣原体属(Prantner等人, J Immunol 2010: 184(5) 2551-60; 、疟原虫属(Sharma等人, Immunity 2011: 35(2) 194-207. 和HIV (Herzner等 人, Nat Immunol 2015 16(10) 1025-33; Gao等人, Science 2013: 341(6148) 903-6。类似地，在具有复杂形式的自身免疫性疾病的患者中发现过量的I型干扰素产生。人类中的遗传学证据和来自动物模型研究的支持证明了抑制STING导致驱动自身免疫性疾病的I型干扰素减少的假设(Crow YJ,等人, Nat. Genet. 2006; 38(8) 38917-920, Stetson DB, 等人, Cell 2008; 134 587-598)。因此，STING的抑制剂为具有与感染或复杂自身免疫性疾病相关的慢性I型干扰素和促炎性细胞因子生成的患者提供治疗。过敏性疾病与对过敏原的Th2偏好的免疫应答有关。Th2应答与升高的IgE水平相关，其经由对肥大细胞的作用促进对过敏原的超敏反应，导致例如在过敏性鼻炎和哮喘中见到的症状。在健康个体中，对过敏原的免疫应答与混合的Th2/Th1和调节性T细胞应答更加平衡。已显示1型干扰素的诱导导致局部环境中Th2型细胞因子的减少并促进Th1/Treg应答。在本文中，通过例如STING的活化诱导1型干扰素可以在过敏性疾病诸如哮喘和过敏性鼻炎的治疗中提供益处(Huber J.P.等人，J Immunol 2010：185，813-817)。
已显示结合STING且充当激动剂的化合物在与人PBMC温育时诱导1型干扰素和其它细胞因子。诱导人干扰素的化合物可用于治疗各种病症，例如治疗过敏性疾病和其它炎性病症例如过敏性鼻炎和哮喘，治疗感染性疾病、神经变性疾病、癌前综合征和癌症，并且还可用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。结合STING的化合物可以作为拮抗剂起作用，并且可用于治疗例如自身免疫性疾病。设想用活化或抑制剂靶向STING可能是治疗其中1型IFN途径的调节是有益的疾病和病症和作为免疫原性或疫苗佐剂的有希望的方法，所述疾病和病症包括炎性、过敏性和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前综合征。
皮肤癌和各种皮肤病毒感染涉及免疫豁免环境，并且对病变的局部免疫应答的活化可以是局部治疗方法。STING激动剂可用于治疗病毒性疣、浅表性皮肤癌和恶变前的光化性角化病。通过双重作用机制，STING活化(例如，经由微针贴剂递送或局部制剂)可用于经由抗病毒I型干扰素产生直接控制HPV和通过增强先天免疫活化下游的适应性免疫应答间接控制HPV。STING激动剂可以活化病变中的先天免疫应答并驱动抗HPV T-细胞应答。
最近的证据已表明，在肿瘤驻留的树突细胞内STING途径的自发活化导致I型IFN产生和针对肿瘤的适应性免疫应答。此外，在肿瘤微环境内的抗原呈递细胞(APC)中该途径的活化驱动随后的针对肿瘤相关抗原的T-细胞引发。Corrales和Gajewski, Clin Cancer Res; 21(21); 4774–9, 2015。
国际专利申请WO2014/093936、WO2014/189805、WO2013/185052、U.S.2014/0341976、WO 2015/077354、PCT/EP2015/062281和GB 1501462.4公开了某些环状二核苷酸以及它们经由活化STING而诱导免疫应答的用途。
本发明化合物调节STING的活性，且因此，可以在其中STING(干扰素基因刺激因子)的调节是有益的疾病、病症和/或病况的治疗中提供有益的治疗效果，例如用于炎症、过敏和自身免疫疾病、感染性疾病、癌症、癌前综合症和作为疫苗佐剂。
发明概述
本发明涉及根据式(I)的化合物：
其中：
Ra是H、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；
R1是任选地取代的C1-C6烷基，其中所述任选地取代的C1-C6烷基被选自以下的取代基任选地取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或环丙基；
R3是H、卤素或C1-C4烷基；
R4和R7各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-、任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-和任选地取代的5-6元杂环烷基，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、−NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd，且
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
R5和R6中的一者是-CON(Ri)(Rj)，且R5和R6中的另一者选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-和C1-C4烯基-，或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R4一起形成5-6元杂环；或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R6一起形成5-6元杂环；或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R5一起形成5-6元杂环，或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R7一起形成5-6元杂环，
R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，
每个Rb独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；
每个Rc独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基基团被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rd独立地是H或C1-C4烷基；
每个Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(任选地取代的5-6元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂芳基)，
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基或任选地取代的5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rf独立地是H或C1-C4烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-C4烷基，或Rg和Rh与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
Ri是H、C1-C4烷基或羟基(C1-C4烷基)-；且
Rj是H或C1-C4烷基；
或其互变异构体，
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
应理解，本文提及式(I)化合物及其盐涵盖作为游离碱或其盐、例如作为其药学上可接受的盐的式(I)化合物。因此，在一个实施方案中，本发明涉及作为游离碱的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其盐。在一个进一步实施方案中，本发明涉及式(I)化合物及其药学上可接受的盐。
根据式(I)的化合物或其盐、特别是药学上可接受的盐是STING的调节剂。因此，本发明提供了式(I)化合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐，其用于疗法中。本发明特别提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在治疗STING介导的疾病或病症中的用途，特别是用于治疗通过STING的激动或拮抗介导的疾病的用途。本发明还提供了式(I)化合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗STING介导的疾病或病症的药物。
本发明还涉及调节STING的方法，所述方法包括使细胞与根据式(I)的化合物或其盐、特别是药学上可接受的盐接触。本发明进一步涉及治疗STING介导的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据式(I)的化合物或其盐、特别是药学上可接受的盐施用于有需要的患者(人或其它哺乳动物，特别是人)。此类STING介导的疾病或病症包括炎症、过敏和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症和癌前综合征。此外，STING的调节剂可用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含根据式(I)的化合物或其盐、特别是药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及用于治疗STING介导的疾病或病症的药物组合物，其中所述组合物包含根据式(I)的化合物或其盐、特别是药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
发明详述
在整个说明书中提供的式(I)的各种基团和取代基基团的备选定义旨在特别地个别地描述本文公开的每种化合物种类，以及一种或多种化合物种类的群组。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任何组合。本发明化合物仅是考虑为如本领域技术人员所理解的“化学稳定的”那些。
本领域技术人员将理解，本发明化合物可以以其它互变异构形式(包括两性离子形式)或异构形式存在。本文所述的式和化合物的所有互变异构形式(包括两性离子形式)和异构形式均旨在涵盖于本发明的范围内。
本领域技术人员还将理解，本发明化合物可以以互变异构形式存在，所述互变异构形式包括但不限于式(A)、式(B)和/或式(C)，或两性离子形式，包括但不限于，式(D)或式(E)：
。
为本文所述的本发明的中间体化合物和/或化合物提供的化学名称可以指此类化合物的任何一种互变异构表示(在一些情况下，此类替代名称随实验提供)。应理解，任何提及命名化合物(本发明的中间体化合物或化合物)或结构描绘的化合物(本发明的中间体化合物或化合物)旨在涵盖此类化合物的所有互变异构形式，包括两性离子形式，及其任何混合物。
如本文所用，术语“烷基”代表具有指定数目的碳原子的饱和、直链或支链烃基。术语"C1-C4烷基"是指含有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
当取代基术语诸如"烷基"与另一取代基术语组合使用时，例如如在“羟基(C1-C4烷基)”中，连接取代基术语(例如，烷基)旨在涵盖二价基团，其中连接点通过所述连接取代基。“羟基(C1-C4烷基)”基团的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基和羟基异丙基。
如本文所用，术语“卤代(烷基)”代表具有指定数目(n)的碳原子和一个或多个(最多达2n + 1)卤素原子的饱和、直链或支链烃基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”代表在含有1至4个碳原子的烷基基团的一个或多个碳原子处具有一个或多个可以相同或不同的卤素原子的基团。“卤代(C1-C4烷基)”的实例包括但不限于-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基和六氟异丙基。
"烯基"是指具有指定数目的碳原子和至少1个和最多达3个碳-碳双键的直链或支链烃基。实例包括乙烯基和丙烯基。
“炔基”是指具有指定数目的碳原子和至少1个且最多达3个碳-碳三键的直链或支链烃基。实例包括乙炔基和丙炔基。
"烷氧基-”或"(烷基)氧基-”是指"烷基-氧基-”基团，其含有通过氧连接原子结合的具有指定数目的碳原子的烷基基团。例如，术语"C1-C4烷氧基-”代表通过氧连接原子结合的具有至少1个和最多达4个碳原子的饱和、直链或支链烃基团。示例性"C1-C4烷氧基-"或"(C1-C4烷基)氧基-"包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲-丁氧基和叔丁氧基。
如本文所用，术语“卤代(烷氧基)-”代表通过氧连接原子连接的具有指定数目(n)的碳原子和一个或多个(最多达2n + 1)卤素原子的饱和、直链或支链烃基。例如，术语“卤代(C1-C4烷氧基)-”是指“卤代烷基-氧基-”基团，其含有通过氧连接原子连接的“卤代(C1-C4烷基)”基团。示例性“卤代(C1-C4烷氧基)-”基团包括但不限于-OCHF2(二氟甲氧基)、-OCF3(三氟甲氧基)、-OCH2CF3(三氟乙氧基)和-OCH(CF3)2(六氟异丙氧基)。
碳环基团或部分是其中环成员是碳原子的环状基团或部分，其可以是饱和的、部分不饱和的(非芳香的)或完全不饱和的(芳香的)。
“环烷基”是指环中含有指定数目的碳原子的非芳族、饱和、烃环基团。例如，术语“C3-C6环烷基”是指具有3-6个环碳原子的环状基团。示例性“C3-C6环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
杂环基团或部分是具有至少两种不同元素的原子作为环成员的环状基团或部分，所述环状基团或部分可以是饱和的、部分不饱和的(非芳族的)或完全不饱和的(芳香的)。
“杂原子”是指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
"杂环烷基"是指含有3-10个环原子且含有一个或多个(通常一个或两个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子环成员的非芳族、单环或二环基团。杂环烷基基团的连接点可以是任何合适的碳或氮原子。
“杂环烷基”基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、1,3-二氧杂环戊烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、1,4-氧杂硫杂环戊烷基、1,4-氧杂硫杂环己烷基、1,4-二硫杂环己烷基、吗啉基、硫代吗啉基和六氢-1H-1,4-二氮杂䓬基。
“4-元杂环烷基”基团的实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
术语"5-6元杂环烷基"代表含有5或6个环原子的饱和、单环基团，其包括一个或两个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。5至6元杂环烷基的说明性实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基和硫代吗啉基。
"杂芳基"是指含有5至10个环原子的芳族的单环或双环基团，其包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述基团的至少一部分是芳族的。例如，该术语涵盖含有与杂环基团稠合的苯基环或与碳环基团稠合的杂芳基环基团的双环杂环-芳基基团。杂芳基基团的连接点可以是任何合适的碳或氮原子。
术语"5-6元杂芳基"代表含有5或6个环原子的芳族的单环基团，其包括至少一个碳原子和1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子。所选的5-元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，并且任选地含有1、2或3个额外氮环原子。所选的6-元杂芳基含有1、2或3个氮环杂原子。5-元杂芳基的实例包括呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基和噁二唑基。所选的6-元杂芳基基团包括吡啶基(pyridinyl)(吡啶基(pyridyl))、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
术语“9-10元杂芳基”是指含有9或10个环原子(包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子)的芳族双环基团。9-元杂芳基(6,5-稠合杂芳基)的实例包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基(二氢吲哚基)、异吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基和1,3-苯并二氧杂环戊烯基。
10-元杂芳基(6,6-稠合杂芳基)的实例包括喹啉基(quinolinyl)(喹啉基(quinolyl))、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基(1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基)、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、1,2,3,4-四氢喹啉基(四氢喹啉基)、1,2,3,4-四氢异喹啉基 (四氢异喹啉基)、噌啉基、喋啶基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基。
术语“卤素”和“卤代”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘取代基。
“氧代”代表双键的氧基团；例如，如果直接连接至碳原子则形成羰基基团(C＝O)。"羟基(Hydroxy)"或"羟基(hydroxyl)"旨在意指基团-OH。如本文所用，术语“氰基”是指腈基团，-C≡N。
如本文所用，术语“任选地取代的”表示基团(诸如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团)或环或部分可不被取代，或所述基团、环或部分可被一个或多个如本文提供的取代基定义(A、R3等)中所定义的取代基取代。在其中基团可选自许多替代基团的情况下，所选的基团可以是相同或不同的。
术语“独立地”意味着在多于一个取代基选自许多可能的取代基的情况下，那些取代基可以是相同或不同的。
术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性或其它问题或并发症、与合理的收益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和剂型。
如本文所用，术语“本发明化合物(诸化合物)”或“该发明化合物(诸化合物)"意指如本文所定义的式(I)化合物，其呈任何形式，即，任何互变异构形式、任何盐或非盐形式(例如作为游离酸或碱形式，或作为盐，特别是其药学上可接受的盐)以及其任何生理形式(例如包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，特定多晶形式，溶剂化物形式，包括水合物形式(例如单水合物、 二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
因此，包括在本发明内的是如本文所定义的式(I)化合物，其呈任何盐或非盐形式及其任何物理形式，以及各种形式的混合物。尽管此类包括在本发明内，但应理解，呈其任何盐或非盐形式以及任何物理形式的如本文所定义的式(I)化合物可以出于配制目的而具有不同的活性水平、不同生物利用度和不同的处理特性。
本发明进一步涉及根据式(I)的化合物，其中：
Ra是H、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；
R1是任选地取代的C1-C6烷基，其中所述任选地取代的C1-C6烷基被选自以下的取代基任选地取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或环丙基；
R3是H、卤素或C1-C4烷基；
R4和R7各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、
-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、−NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
R5和R6中的一者是-CON(Ri)(Rj)，且R5和R6中的另一者选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基-，或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R4一起形成5-6元杂环；或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R6一起形成5-6元杂环；或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R5一起形成5-6元杂环，或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R7一起形成5-6元杂环，
R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，
每个Rb独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；
每个Rc独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基基团被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rd独立地是H或C1-C4烷基；
每个Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(任选地取代的5-6元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂芳基)，
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基或任选地取代的5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rf独立地是H或C1-C4烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-C4烷基，或Rg和Rh与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
Ri是H、C1-C4烷基或羟基(C1-C4烷基)-；且
Rj是H或C1-C4烷基；
或其盐，特别是药学上可接受的盐。
在本发明化合物的一个实施方案中，Ra是H、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基。在另一个实施方案中，Ra是C1-C4烷基。在具体实施方案中，Ra是甲基。在另一个实施方案中，Ra是H或C1-C4烯基。在具体实施方案中，Ra是烯丙基(-CH2CH=CH2)。在所选实施方案中，Ra是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，R1是任选地取代的C1-C6烷基，其中所述任选地取代的C1-C6烷基被选自以下的取代基任选地取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd。在另一个实施方案中，R1是未取代的C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R1是未取代的C1-C4烷基。在具体实施方案中，R1是甲基或乙基，更具体地，R1是乙基。
在另一个实施方案中，R1是取代的C1-C6烷基。在具体实施方案中，R1是羟基-乙基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或环丙基。在另一个实施方案中，R2是C1-C4烷基、C1-C4烯基或环丙基。在另一个实施方案中，R2是未取代的C1-C4烷基。在一个具体实施方案中，R2是H。在其它具体实施方案中，R2是甲基、乙基、烯丙基(-CH2CH=CH2)或环丙基。在还有其它具体实施方案中，R2是甲基、乙基或环丙基。在所选实施方案中，R2是甲基。
在本发明化合物的一个实施方案中，R3是H、卤素或C1-C4烷基。在另一个实施方案中，R3是H或C1-C4烷基。在具体实施方案中，R1是H、F或甲基。在所选实施方案中，R3是H或甲基。在其它所选实施方案中，R3是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，R4和R7各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-、任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-和任选地取代的5-6元杂环烷基，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、−NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd，且
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。
在本发明化合物的一个实施方案中，R4和R7各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。
在另一个实施方案中，R4和R7中的一者选自H、卤素、氰基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-、任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-和任选地取代的5-6元杂环烷基，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-C2-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-C2-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；且R4和R7中的另一者是H。
在另一个实施方案中，R4和R7中的一者选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-C2-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；且R4和R7中的另一者是H。
在另一个实施方案中，R4和R7中的一者是H，且R4和R7中的另一者选自H、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)、羟基(C1-C4烷基)-、氨基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)-、氰基(C1-C4烷基)-、5-6元杂环烷基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基、羟基(C2-C4烷氧基)-、氨基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)氨基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C2-C4烷氧基)-、6-元杂环烷基-(C1-C4烷基)-、苯基(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCONH(C1-C4烷基)-、羟基(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、氨基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CONH-、氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羟基(C1-C4烷基)CONH-、羟基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、HO2C(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCO(C1-C4烷氧基)-、H2NCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)HNCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷氧基)-、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(C1-C4烷基)和5-6元杂环烷基。
在另一个实施方案中，R4和R7中的一者是H，且R4和R7中的另一者选自H、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)、羟基(C1-C4烷基)-、氨基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基、羟基(C2-C4烷氧基)-、氨基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)氨基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C2-C4烷氧基)-、6-元杂环烷基-(C1-C4烷基)-、苯基(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCONH(C1-C4烷基)-、羟基(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、氨基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CONH-、氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羟基(C1-C4烷基)CONH-、羟基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、HO2C(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCO(C1-C4烷氧基)-、H2NCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)HNCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷氧基)-、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和-NHSO2(C1-C4烷基)。
在一个实施方案中，R4和R7各自独立地选自H、羟基、(C1-C4烷基)、氨基(C1-C4烷基)-、氰基(C1-C4烷基)-、5-6元杂环烷基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基-、羟基(C2-C4烷基氧基)-、氨基(C2-C4烷氧基)-和5-6元杂环烷基。在一个实施方案中，R4和R7各自独立地是H、C1-C4烷氧基-或羟基(C2-C4烷基氧基)-。
在一个实施方案中，R4是H或C1-C4烷氧基-，且R7是H、羟基、(C1-C4烷基)、氨基(C1-C4烷基)-、氰基(C1-C4烷基)-、5-6元杂环烷基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基-、羟基(C2-C4烷基氧基)-、氨基(C2-C4烷氧基)-或5-6元杂环烷基-。在一个实施方案中，R4是H，且R7是H、C1-C4烷氧基-或羟基(C2-C4烷基氧基)-。在一个具体实施方案中，R4和R7各自为H。在另一个具体实施方案中，R4是H或-OCH3，且R7是H、-OH、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CN、-CH2N(CH3)2、-CH2吗啉-4-基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2N(CH3)2或吗啉-4-基。在另一个具体实施方案中，R4是H，且R7是H、-OCH2CH2CH2OH或-OCH3。
在本发明化合物的一个实施方案中，R5和R6中的一者是-CON(Ri)(Rj)，且R5和R6中的另一者选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-和C1-C4烯基-。在另一个实施方案中，R5和R6中的一者是-CON(Ri)(Rj)，且R5和R6中的另一者选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-。在另一个实施方案中，R5是-CON(Ri)(Rj)，且R6是H或C1-C4烯基，其中Ri是H或C1-C4烷基，且Rj是H或C1-C4烷基。在一个具体实施方案中，R5是−CONH2，且R6是H或-CH2CH=CH2。在另一个实施方案中，R5是-CON(Ri)(Rj)，且R6是H，其中Ri是H或C1-C4烷基，且Rj是H或C1-C4烷基。在一个具体实施方案中，R5是−CONH2，且R6是H。
在本发明化合物的一个实施方案中，R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R4一起形成5-6元杂环。在另一个实施方案中，R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R6一起形成5-6元杂环。在另一个实施方案中，R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R5一起形成5-6元杂环。在另一个实施方案中，R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R7一起形成5-6元杂环。
在本发明化合物的一个实施方案中，R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基，
其中所述任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc。
在另一个实施方案中，R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9元杂芳基。在其它实施方案中，R8是H、任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C2-C6烯基。在这些实施方案中，任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9元杂芳基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc和-NRdCO2Rc，
其中每个Rc独立地选自C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基和任选地取代的-C1-C4烷基-苯基，
其中所述任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-苯基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd，
其中Rd和Rf各自独立地是H或甲基。
在这些实施方案中，所述任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C2-C6烯基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2Rc、-NRdCORc和-NRdCO2Rc，
其中每个Rc独立地选自C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基和-C1-C4烷基-苯基，
其中所述任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−和-CO2Rd，且
其中Rd和Rf各自独立地是H或甲基。
在这些实施方案中，所述任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C2-C6烯基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2Rc、-NRdCORc和-NRdCO2Rc，
其中每个Rc独立地选自C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基和-C1-C4烷基-苯基，
其中所述任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：
卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−和-CO2Rd，且
其中Rd和Rf各自独立地是H或甲基。
在具体实施方案中，R8是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2、-CH2CF3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2(吗啉-4-基)、-CH2CH2CH2(吗啉-4-基)、-CH2CH(OH)(苯基)、-CH2CH2(苯基)、-CH2CH2(3-羟基-苯基)、-CH2CH2(吡啶-2-基)、-CH2CH2(吡啶-3-基)、-CH2CH2CH2(吡啶-3-基)、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NHCO2CH2苯基、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、-CH2CH2CH2CH2NH(3-硝基-吡啶-4-基)、-CH2CH2CH2CH2NH(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-硝基苯基)、-CH2CH2CH2CH2NHCO(1-乙基-2-甲基-1H-吡唑-5-基)、-CH2CH2CH2CH2(2-氨基-7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)、-CH2CH=CHCH2NH2、-CH2CH=CHCH2NHCO2C(CH3)3或-CH2CH=CH2。在其它实施方案中，R8是-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NHCO2C(CH3)3、((2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-6-硝基苯基)氨基)丁-4-基、((2-氨基-6-甲氧基-4-(甲氧基羰基)苯基)氨基)丁-4-基或(2-氨基-7-甲氧基-5-(甲氧基羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-4-基。
在其它实施方案中，R8是H、未取代的C1-C4烷基或未取代的C2-C4烯基。在具体实施方案中，R8是H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、
-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2CH2CH(CH3)2或-CH2CH=CH2。在其它具体实施方案中，R8是H、-CH3、-CH2CH2CH3或-CH2CH=CH2。在具体实施方案中，R8是-CH2CH2CH2CH2NH2。
在本发明化合物的一个实施方案中，每个Rb独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)。
在本发明化合物的一个实施方案中，每个Rc独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基基团被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。
在本发明化合物的一个实施方案中，每个Rc独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基基团被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。
在另一个实施方案中，每个Rc独立地选自C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基和任选地取代的-C1-C4烷基-苯基，
其中所述任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-苯基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd，且
其中Rd和Rf各自独立地是H或甲基。
在另一个实施方案中，每个Rc独立地选自C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基和-C1-C4烷基-苯基，
其中所述任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−和-CO2Rd，且
其中Rd和Rf各自独立地是H或甲基。
在本发明化合物的一个实施方案中，Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(任选地取代的5-6元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂芳基)，其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基或任选地取代的5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。
在另一个实施方案中，Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的6元杂环烷基)、-CO(任选地取代的5元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5元杂芳基)，其中所述任选地取代的6元杂环烷基或任选地取代的5元杂芳基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。
在另一个实施方案中，Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的吗啉基)、-CO(任选地取代的吡唑基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的吡唑基)，其中所述任选地取代的吗啉基或任选地取代的吡唑基被1-3个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd。在另一个实施方案中，Re是H或C1-C4烷基。
在本发明化合物的一个实施方案中，Rg和Rh各自独立地是H或C1-C4烷基。在本发明化合物的另一个实施方案中，Rg和Rh与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-6元环。在一个具体实施方案中，Rg和Rh与它们所连接的一个或多个原子一起形成5元环。
在本发明化合物的一个实施方案中，Rd、Rf、Ri和Rj各自独立地是H或C1-C4烷基。在一个具体实施方案中，Rd、Rf、Ri和Rj各自独立地是H或甲基。在另一个实施方案中，Ri是羟基(C1-C4烷基)-。在一个具体实施方案中，Ri是羟基甲基-。
在又另一个实施方案中，本发明涉及根据式(II)的化合物：
其中R1、R2、R4、R6、R7和R8如本文所定义，或其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明的代表性化合物包括实施例的化合物。应当理解的是，本发明涵盖作为游离碱和作为其盐(例如作为其药学上可接受的盐)的式(I)或式(II)的化合物。在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的式(I)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐、特别是药学上可接受的盐的形式的式(I)化合物。应当进一步理解的是，在一个实施方案中，本发明涉及游离碱形式的实施例的化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及盐、特别是药学上可接受的盐的形式的实施例的化合物。
本发明化合物的具体实施方案包括：
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(4-氨基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
4-((4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯；和
2-氨基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；
其作为游离碱，或其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明化合物的更具体实施方案包括：
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(E)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯；
(E)-1-(4-氨基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1-丙基-1H-苯并-[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(2-羟基乙氧基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-丁基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异丁基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-N-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-丁基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
4-(氰基甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-3-丙基-3H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(吗啉代甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-(叔丁氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-((二甲基氨基)甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(Z)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-6-(丙-1-烯-1-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-吗啉代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(3-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)氨基甲酸苄酯；
7-(2-氨基乙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(3-羟基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1,3-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(4-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-羟基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
其作为游离碱，或其盐，特别是药学上可接受的盐。
本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，诸如手性碳。含有一个或多个手性中心的本发明化合物可以作为外消旋混合物、非对映异构体混合物、对映异构体富集的混合物、非对映异构体富集的混合物或作为对映异构体纯或非对映异构体纯的单独立体异构体存在。
存在于本发明化合物中的手性中心的立体化学通常以本文说明的化合物名称和/或化学结构表示。在存在于本发明化合物或本文说明的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指定的情况下，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，本发明涵盖式(I)化合物的所有异构体及其盐，无论作为分离以便基本上不含其它异构体(即纯的)的个别异构体还是作为混合物(即外消旋物和外消旋混合物)。可以分离经分离以便基本上不含其它异构体(即纯的)的个别异构体，使得存在小于10％，特别是小于约1％，例如小于约0.1％的其它异构体。
可以使用本领域技术人员已知的方法拆分本发明化合物的个别立体异构体(或可以富集立体异构体的混合物)。例如，此类拆分可以如下实施：(1) 通过形成非对映异构体盐、络合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(诸如具有结合的手性配体的二氧化硅)或在手性溶剂存在的情况下。应理解，在将期望立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体的情况下，需要另一步骤来释放期望形式。或者，特异性立体异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体来合成。
本发明还包括本发明化合物的各种氘代形式。与碳原子连接的每个可用氢原子可以独立地被氘原子替代。本领域普通技术人员将知道如何合成本发明化合物的氘代形式。例如，α-氘代α-氨基酸可商购得到或可通过常规技术制备(参见例如: Elemes, Y.和 Ragnarsson, U. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40)。采用此类化合物可以允许制备其中手性中心处的氢原子被氘原子替代的化合物。其它可商购得到的氘代起始材料可用于制备本发明化合物的氘代类似物(参见例如：可得自Aldrich ChemicalCo., Milwaukee, WI的甲基-d 3 -胺)，或者它们可使用采用氘代试剂的常规技术合成(例如，通过使用氘化锂铝或硼氘化钠还原或通过金属-卤素交换、随后用D2O或甲醇-d 3淬灭)。
合适的式(I)化合物的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐或碱加成盐。对于合适的药学上可接受的盐的综述，参见Berge等人, J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)以及P. H. Stahl和C. G. Wermuth, 编, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA (2002)。
含有碱性胺或其它碱性官能团的式(I)化合物的盐可以通过本领域已知的任何合适的方法(诸如用合适的无机或有机酸处理游离碱)制备。如此形成的药学上可接受的盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑酸盐、樟脑-磺酸盐(camsylate)、癸酸盐(decanoate)、己酸盐(hexanoate)、辛酸盐(octanoate)、碳酸盐、碳酸氢盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、十二烷基硫酸盐(依托酸盐)、乙烷 -1,2-二磺酸盐(乙二磺酸盐)、乙磺酸盐(esylate)、甲酸盐、富马酸盐(半富马酸盐等)、半乳糖酸盐(粘酸盐)、龙胆酸盐(2,5-二羟基苯甲酸盐)、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸、谷氨酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐(二盐酸盐等)、氢碘酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、 月桂酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、萘-1,5-二磺酸盐(萘二磺酸盐)、萘-磺酸盐(萘磺酸盐)、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、磷酸盐(二磷酸盐等)、丙酸盐、焦谷氨 酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、十一烯酸盐、1-羟基-2-萘甲酸盐、2,2-二氯乙酸盐、2-羟基乙磺酸盐(羟乙基磺酸盐)、2-氧代戊二酸盐、4-乙酰氨基苯甲酸盐和4-氨基水杨酸盐。
含有羧酸或其它酸性官能团的公开的化合物的盐可以通过与合适的碱反应来制备。这种药学上可接受的盐可以用具有药学上可接受的阳离子的碱来制备，其包括碱金属盐(特别是钠盐和钾盐)，碱土金属盐(特别是钙盐和镁盐)，铝盐和铵盐，以及由生理学可接受的有机碱制备的盐，所述有机碱诸如三甲胺、三乙胺、吗啉、吡啶、哌啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-羟基乙胺、双-(2-羟基乙基)胺、三-(2-羟基乙基)胺、普鲁卡因、二苄基哌啶、去氢枞胺、N,N’-双去氢枞胺、葡糖胺、N-甲基葡糖胺、三甲吡啶、胆碱、奎宁、喹啉和碱性氨基酸，诸如赖氨酸和精氨酸。
本发明在其范围内包括式(I)化合物的盐(例如，氢溴酸盐、二氢溴酸盐、富马酸盐、半富马酸盐等)的所有可能的化学计量和非化学计量形式。本发明化合物的特定盐形式包括氢溴酸盐和盐酸盐，包括二盐酸盐。
当公开的化合物或其盐通过结构命名或描绘时，应理解该化合物或盐，包括其溶剂化物(特别是水合物)，可以以结晶形式、非结晶形式或其混合物存在。该化合物或其盐或其溶剂化物(特别是水合物)也可以表现出多晶型物(即以不同结晶形式存在的能力)。这些不同的结晶形式通常称为“多晶型物”。应理解，本发明包括任何本发明化合物的所有多晶型物，例如通过本文结构命名或描绘的任何化合物的所有多晶型形式，包括其任何盐和/或溶剂化物(特别是水合物)。
多晶型物具有相同的化学组成，但堆积(packing)、几何排列和其它描述性的晶体固态的特性不同。因此，多晶型物可具有不同的物理特性，诸如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解特性。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。应理解，可产生不同多晶型物，例如，通过改变或调整在结晶/重结晶所述化合物中所用的条件。多晶型形式可以使用多种常规分析技术表征和区分，所述分析技术包括但不限于，X-射线粉末衍射(XRPD)图谱、红外(IR)光谱、拉曼光谱、差示扫描量热(DSC)、热重分析(TGA)和固态核磁共振(SSNMR)。
技术人员将理解，当结晶期间将溶剂分子并入晶格中时，可以形成式(I)化合物的药学上可接受的溶剂化物(特别是水合物)，包括式(I)化合物的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂化物。溶剂化物可涉及非水溶剂诸如乙醇，或者它们可涉及水作为掺入晶格中的溶剂。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂化物通常称为“水合物”。
本发明在其范围内包括所有可能的化学计量和非化学计量的盐和/或水合物形式。
适合于在医学中使用的本发明化合物的盐和溶剂化物(例如水合物和盐的水合物)是那些，其中该抗衡离子或相关溶剂是药学上可接受的。具有非药学上可接受的抗衡离子的盐也在本发明的范围内，例如，在制备本发明其它化合物的过程中用作中间体。
通常，药学上可接受的盐适当时可以通过使用期望的酸或碱容易地制备。所得盐可以从溶液中结晶或沉淀，或通过研磨形成，并且可以通过过滤或通过蒸发溶剂来回收。
由于本发明化合物用于药物组合物中，将容易理解它们各自优选以基本上纯的形式，例如至少60％纯，更合适至少75％纯，以及优选至少85％，尤其至少98％纯(％基于重量对重量)提供。所述化合物的不纯制剂可用于制备药物组合物中使用的更纯形式。
本发明涵盖本发明化合物的所有前药，其在施用于接受者后能够(直接或间接)提供本发明化合物或其活性代谢物或残余物。此类衍生物对于本领域技术人员来说是可识别的，无需过多的实验。尽管如此，参考Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery, 第5版，第1卷：Principles and Practice(其在教导此类衍生物的程度上通过引用并入本文)的教导。
应当进一步理解，本发明在其范围内包括本发明化合物的任何游离碱形式的所有互变异构形式或异构体形式以及所有可能的化学计量和非化学计量的盐形式。本发明化合物可用于治疗或预防其中STING的调节有益的疾病和病症。此类STING介导的疾病和病症包括炎症、过敏和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症和癌前综合征。本发明化合物也可用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。因此，本发明涉及调节STING的方法，其包括使细胞与本发明化合物接触。
本发明的一个方面提供了治疗或预防其中激动STING有益的STING介导的疾病和病症的方法。示例性疾病/病症包括但不限于癌症和感染性疾病(例如，HIV、HBV、HCV、HPV和流感)。本发明的另一个方面提供了STING激动剂作为疫苗佐剂的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于疗法中。本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。本发明尤其提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗STING介导的疾病或病症。
本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用作疫苗佐剂。因此，还提供了免疫原性组合物或疫苗佐剂，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个进一步实施方案中，提供了组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种免疫刺激剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于治疗STING介导的疾病或病症和/或用作免疫原性组合物或疫苗佐剂。在另一个实施方案中，本发明提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于改善由STING介导的疾病或病症导致的器官损伤或损害。
本发明进一步提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗STING介导的疾病或病症。本发明进一步提供了式(I)化合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗STING介导的疾病或病症，例如本文所述的疾病和病症。
本发明进一步提供了式(I)化合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐在制备疫苗中的用途。进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原组合物的免疫原性组合物的用途，所述免疫原性组合物用于治疗或预防疾病。进一步提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备包含抗原或抗原组合物的疫苗组合物的用途，所述疫苗组合物用于治疗或预防疾病。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗STING介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的本发明化合物施用于有需要的人。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗STING介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的式(I)化合物或其盐、特别是其药学上可接受的盐施用于有需要的人。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，其包括向患有或易患疾病的人对象施用免疫原性组合物，所述免疫原性组合物包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防疾病的方法，其包括向患有或易患疾病的患者人对象施用疫苗组合物，所述疫苗组合物包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗炎症。在一个进一步方面，提供了治疗炎症的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个进一步方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗炎症的药物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗过敏性疾病。在一个进一步方面，提供了治疗过敏性疾病的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个进一步方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗过敏性疾病的药物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗自身免疫性疾病。在一个进一步方面，提供了治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个进一步方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗自身免疫性疾病的药物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗感染性疾病。在一个进一步方面，提供了治疗感染性疾病的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个进一步方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗感染性疾病的药物。
在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人中的HIV感染的方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗具有或有风险具有HIV感染的人中的HIV感染的方法。在另一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗具有AIDS感染的人中的AIDS感染的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人中的HBV感染的方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗具有或有风险具有HBV感染的人中的HBV感染的方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人中的HCV感染的方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗具有或有风险具有HCV感染的人中的HCV感染的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人中的流感的方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗具有或有风险具有感染的人中的流感的方法。
在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗人中的人乳头瘤病毒(HPV)感染的方法。在一个实施方案中，本发明涉及通过向人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐来治疗具有或有风险具有HPV感染的人中的HPV感染的方法。
如本文所用，术语“癌症”、“新生物”和“肿瘤”可互换使用，并且以单数或复数形式，是指经历恶性转化的细胞，所述恶性转化使得它们对宿主生物体是病理性的。通过良好建立的技术、特别是组织学检查，可以容易地区分原发性癌细胞与非癌细胞。如本文所用，癌细胞的定义不仅包括原发性癌细胞，而且包括源自癌细胞祖先的任何细胞。这包括转移的癌细胞，以及源自癌细胞的体外培养物和细胞系。当提及通常显现为实体肿瘤的一类癌症时，“临床上可检测的”肿瘤是基于肿瘤质量可检测的肿瘤；例如，通过体检时的程序诸如计算机断层扫描(CT)扫描、磁共振成像(MRI)、X-射线、超声或触诊，和/或由于可获得自患者的样品中的一种或多种癌症特异性抗原的表达而可检测的肿瘤。肿瘤可以是造血系统(或血液或血液学或血液相关)癌症，例如，源自血细胞或免疫细胞的癌症，其可被称为“液体肿瘤”。基于血液肿瘤的临床病况的具体实例包括白血病，诸如慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和急性淋巴细胞性白血病；浆细胞恶性肿瘤诸如多发性骨髓瘤、MGUS和瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症；淋巴瘤诸如非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤等。
癌症可以是其中存在异常数量的母细胞或不需要的细胞增殖或被诊断为血液癌症(包括淋巴样和髓样恶性肿瘤)的任何癌症。髓样恶性肿瘤包括，但不限于，急性髓样(或髓细胞或髓性或成髓细胞)白血病(未分化或分化的)、急性早幼粒细胞(或早幼粒细胞(promyelocytic)或早幼粒细胞(promyelogenous)或早幼粒细胞(promyeloblastic))白血病、急性髓单核细胞(或髓单核细胞)白血病、急性单核细胞(或单核细胞性)白血病、红白血病和巨核细胞(或成巨核细胞)白血病。这些白血病可以一起称为急性髓样(或髓细胞性或髓性)白血病(AML)。髓样恶性肿瘤还包括骨髓增生性病症(MPD)，其包括，但不限于，慢性髓性(或髓样)白血病(CML)、慢性髓单核细胞性白血病(CMML)、自发性血小板增多症(或血小板增多症)和真性红细胞增多症(PCV)。髓样恶性肿瘤还包括骨髓增生异常(或骨髓增生异常综合征或MDS)，其可称为难治性贫血(RA)，伴有过量母细胞过多的难治性贫血(RAEB)，以及转化中的母细胞过多的难治性贫血(RAEBT)；以及伴有或不伴有原因不明的髓样化生的骨髓纤维化(MFS)。
造血系统癌症还包括淋巴样恶性肿瘤，其可以影响淋巴结、脾脏、骨髓、外周血和/或结外部位。淋巴样癌症包括B细胞恶性肿瘤，其包括，但不限于，B细胞非霍奇金氏淋巴瘤(B-NHL)。B-NHL可以是惰性(或低级)、中级(或侵袭性)或高级(非常侵袭性)。惰性B细胞淋巴瘤包括滤泡性淋巴瘤(FL)；小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)；边缘区淋巴瘤(MZL)，包括淋巴结MZL、结外MZL、脾MZL和具有绒毛淋巴细胞的脾MZL；淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)；和粘膜相关淋巴样组织(MALT或结外边缘区)淋巴瘤。中级B-NHL包括伴有或不伴有白血病参与的套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性大细胞(或3级或3B级)淋巴瘤和原发性纵隔淋巴瘤(PML)。高级B-NHL包括伯基特氏淋巴瘤(BL)、伯基特样淋巴瘤、小无裂细胞淋巴瘤(SNCCL)和淋巴母细胞淋巴瘤。其它B-NHL包括免疫母细胞淋巴瘤(或免疫细胞瘤)、原发性渗出性淋巴瘤、HIV相关(或AIDS相关)淋巴瘤以及移植后淋巴增生性病症(PTLD)或淋巴瘤。B-细胞恶性肿瘤还包括，但不限于，慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞性白血病(PLL)、瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)、毛细胞白血病(HCL)、大颗粒淋巴细胞(LGL)白血病、急性淋巴样(或淋巴细胞或淋巴母细胞)白血病和Castleman氏病。NHL还可以包括T细胞非霍奇金氏淋巴瘤(T-NHL)，其包括但不限于非特指型T细胞非霍奇金氏淋巴瘤(NOS)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、血管免疫母细胞性淋巴样病症(AILD)、鼻自然杀伤(NK)细胞/T细胞淋巴瘤、γ/δ淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、蕈样真菌病和塞扎里综合征。
造血系统癌症还包括霍奇金氏淋巴瘤(或疾病)，包括经典霍奇金氏淋巴瘤、结节性硬化性霍奇金氏淋巴瘤、混合细胞型霍奇金氏淋巴瘤、淋巴细胞优势(LP)霍奇金氏淋巴瘤、结节性LP霍奇金氏淋巴瘤和淋巴细胞耗竭的霍奇金氏淋巴瘤。造血系统癌症还包括浆细胞疾病或癌症，诸如多发性骨髓瘤(MM)，包括郁积性MM、意义未明(或未知或不清楚)的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤(骨、髓外)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)、瓦登斯特伦氏巨球蛋白血症、浆细胞白血病和原发性淀粉样变性(AL)。造血系统癌症还可以包括另外的造血细胞的其它癌症，包括多形核白细胞(或中性粒细胞)、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞、血小板、红细胞和自然杀伤细胞。在本文中称为“造血细胞组织”的包括造血细胞的组织包括骨髓；外周血；胸腺；和外周淋巴组织，诸如脾脏、淋巴结、与粘膜相关的淋巴组织(诸如肠相关淋巴组织)、扁桃体、淋巴集结(Peyer's patches)和阑尾，以及与其它粘膜相关的淋巴组织，例如支气管衬里。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和癌前综合征。在一个进一步方面，提供了治疗癌症和癌前综合征的方法，其包括向有需要的人施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在一个进一步方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于制备用于治疗癌症和癌前综合征的药物。
相关的自身免疫性疾病包括但不限于婴儿期发病的STING相关性血管炎(SAVI)、Aicardi Goutieres综合征(AGS)、冻疮样狼疮、共济失调性毛细血管扩张(也称为Louis-Bar综合征)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变(RCVL)、系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、牛皮癣、糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))、皮肌炎、人类免疫缺陷病毒(HIV)、AIDS、多发性肌炎、系统性硬化症(硬皮病)和舍格伦综合征(SS)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、多关节炎、重症肌无力、结节性多动脉炎、血管炎、皮肤血管炎、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎、Henoch-Schönlein紫癜、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、韦格纳氏肉芽肿病、显微镜下多血管炎、白塞氏病、脊椎炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、雷诺氏现象、原发性胆汁性肝硬化、中枢神经系统的原发性血管炎、显微镜下多血管炎、视神经脊髓炎和混合型结缔组织病。
炎症代表一组对创伤的血管、细胞和神经响应。炎症可以表征为炎症细胞诸如单核细胞、中性白细胞和粒细胞进入组织的运动。这通常与减少的内皮屏障功能和水肿进入组织有关。炎症可以分为急性或慢性。急性炎症是身体对有害刺激的初始响应，并且通过血浆和白细胞从血液到损伤组织的运动增加来实现。生化事件的级联扩散和成熟炎性响应，其涉及损伤组织内的局部血管系统、免疫系统和各种细胞。称为慢性炎症的长期炎症导致存在于炎症部位的细胞类型的进行性变化，并且其特征在于来自炎性过程的组织的同时破坏和愈合。
当作为对感染的免疫应答的一部分或作为对创伤的急性应答发生时，炎症可能是有益的并且通常是自限制性的。然而，炎症在多种条件下可能是有害的。这包括响应传染源产生过度炎症，这可导致显著的器官损伤和死亡(例如，在败血症的环境中)。此外，慢性炎症通常是有害的，并且是许多慢性疾病的根源，其对组织造成严重和不可逆的损伤。在这种情况下，免疫应答通常针对自身组织(自身免疫)，尽管对外来实体的慢性应答也可能导致对自身组织的旁观者损伤(bystander damage)。
因此，抗炎治疗的目的是减少这种炎症，以当存在时抑制自身免疫，并允许生理过程或愈合和组织修复进展。
本发明化合物可用于治疗身体的任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其它炎症，如下所示。
肌肉骨骼炎症是指肌肉骨骼系统的任何炎性病症，特别是影响骨骼关节，包括手、腕、肘、肩、颚、脊柱、颈、髋部、膝盖、踝和脚的关节的那些病症，以及影响连接肌肉到骨骼的组织诸如腱的病症。可以用本发明化合物治疗的肌肉骨骼炎症的实例包括关节炎(包括，例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎、与痛风和假痛风有关的关节炎和幼年特发性关节炎)、腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎(纤维肌痛)、上髁炎、肌炎和骨炎(包括，例如，佩吉特氏病、耻骨炎和囊性纤维性骨炎)。
眼部炎症是指眼睛的任何结构，包括眼睑的炎症。可以用本发明化合物治疗的眼部炎症的实例包括睑炎、睑皮松垂症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角结膜炎(干眼病)、巩膜炎、倒睫症和葡萄膜炎。
可以用本发明化合物治疗的神经系统的炎症的实例包括脑炎、吉兰-巴雷综合征、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎、CNS血管炎和精神分裂症。
可以用本发明化合物治疗的脉管系统或淋巴系统的炎症的实例包括关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎和淋巴管炎。
可以用本发明化合物治疗的消化系统的炎性病症的实例包括胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、胃肠炎、炎性肠病(诸如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、回肠炎和直肠炎。
可用本发明化合物治疗的生殖系统的炎性病症的实例包括子宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎和外阴痛。
本发明化合物可用于治疗具有炎性组分的自身免疫病症。这种病症包括普遍性急性播散性脱发、白塞氏病、查加斯病、婴儿期发病的STING相关性血管炎(SAVI)、AicardiGoutieres综合征(AGS)、冻疮样狼疮、共济失调性毛细血管扩张(也称为Louis-Bar综合征)、伴有脑白质营养不良的视网膜血管病变(RCVL)、ANCA)-相关性血管炎、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩氏病、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、吉兰-巴雷综合征、桥本氏病、过敏性紫癜、川崎病、红斑狼疮、显微镜下结肠炎、显微镜下多动脉炎、混合性结缔组织病、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、ord氏甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征、舍格伦综合征、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病、温抗体型自身免疫性溶血性贫血（warm autoimmune hemolytic anemia）、间质性膀胱炎、莱姆病、硬斑病、牛皮癣、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎和白癜风。
本发明化合物可用于治疗具有炎性组分的T细胞介导的超敏性疾病。这种病症包括接触性超敏反应、接触性皮炎(包括由毒葛所致)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏(花粉症、过敏性鼻炎)和谷蛋白敏感性肠病(乳糜泻)。
可用本发明化合物治疗的其它炎性病症包括例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、牙龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心外膜炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎和口腔炎、移植排斥(涉及器官诸如肾、肝、心、肺、胰腺(例如，胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物和心脏瓣膜异种移植物、血清病和移植物抗宿主病)、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、Sezary综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重症多形性红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、异位性皮炎、药物超敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、爆发性或播撒性肺结核化疗、成人的特发性血小板减少性紫癜、成人的继发性血小板减少症、成人的获得性(自身免疫性)溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥、败血症。优选的治疗包括移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮、牛皮癣、慢性肺部疾病和炎症伴感染病症(例如败血症)的治疗。在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗哮喘。
其中本发明化合物可具有潜在有益的抗肿瘤作用的癌症疾病和病症的实例包括但不限于肺、骨、胰腺、皮肤、头、颈、子宫、卵巢、胃、结肠、乳腺、食道、小肠、肠、内分泌系统、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、尿道、前列腺、阴茎、睾丸、输尿管、膀胱、肾或肝的癌症；直肠癌；肛门区癌；输卵管、子宫内膜、宫颈、阴道、外阴、肾盂、肾细胞的癌；软组织肉瘤；粘液瘤；横纹肌瘤；纤维瘤；脂肪瘤；畸胎瘤；胆管上皮癌；肝母细胞瘤；血管肉瘤；血管瘤；肝细胞瘤；纤维肉瘤；软骨肉瘤；骨髓瘤；慢性或急性白血病；淋巴细胞性淋巴瘤；原发性CNS淋巴瘤；CNS的肿瘤；脊髓(spinal axis)肿瘤；鳞状细胞癌；滑膜肉瘤；恶性胸膜间皮瘤；脑干胶质瘤；垂体腺瘤；支气管腺瘤；软骨瘤型错构瘤；间皮瘤；霍奇金氏病或一种或多种前述癌症的组合。
合适地，本发明涉及用于治疗或减轻选自以下的癌症的严重程度的方法：脑癌(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、威尔曼瘤、尤因氏肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞癌、腺泡细胞癌、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、神经母细胞瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗实体或液体肿瘤。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗肉瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、胃食管癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、透明细胞肾细胞癌(RCC)、淋巴瘤、头颈部的鳞状细胞癌(SCCHN)、肝细胞癌(HCC)和/或非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。合适地，本发明涉及治疗或减轻哺乳动物(包括人)中的癌前综合征的严重程度的方法，其中所述癌前综合征选自：宫颈上皮内瘤样病变、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑色素瘤)、前列腺上皮内(导管内)瘤样病变(PIN)、导管原位癌(DCIS)、结肠息肉和重型肝炎或肝硬化。
在一个方面，所述人具有实体瘤。在一个方面，所述肿瘤选自头颈癌、胃癌、黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、食道癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌和胰腺癌。在一个方面，所述人具有以下中的一种或多种：结肠直肠癌(CRC)、食道癌、宫颈癌、膀胱癌、乳腺癌、头颈癌、卵巢癌、黑色素瘤、肾细胞癌(RCC)、EC鳞状细胞、非小细胞肺癌、间皮瘤和前列腺癌。在另一个方面，所述人具有液体肿瘤，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)、滤泡性淋巴瘤、急性髓样白血病和慢性髓性白血病。
在一个实施方案中，本发明化合物可用于治疗皮肤癌(例如，非黑色素瘤皮肤癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌)或光化性角化病。除了用于清除浅表皮肤癌的场效应之外，本发明化合物还可以预防被治疗的患者中随后的皮肤癌和恶变前的光化性角化病的发展。
本发明化合物还可用于治疗一种或多种困扰哺乳动物的疾病，所述疾病的特征在于与新血管形成和/或血管通透性相关的病症领域中的细胞增殖，包括血管增殖性病症，包括关节炎(类风湿性关节炎)和再狭窄；纤维化病症，包括肝硬化和动脉粥样硬化；系膜细胞增殖性病症，包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、增殖性视网膜病、器官移植排斥和肾小球病；和代谢病症，包括牛皮癣、糖尿病、慢性伤口愈合、炎症和神经变性疾病。
本发明化合物可用于治疗神经变性疾病。示例性神经变性疾病包括但不限于多发性硬化症、亨廷顿氏病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
本发明化合物可用于治疗感染性疾病，其为由病原体感染引起或与病原体感染同时发生的任何疾病。病原体被广义地定义为对人体组织环境而言是外来的任何生物物种。常见的引起疾病的病原体包括细菌(许多，如TB)、病毒(许多，如HBV、HIV、流感病毒)和寄生原生动物(如引起疟疾的恶性疟原虫)。本发明化合物可用于治疗源自细菌的感染性疾病，诸如TB感染(结核分枝杆菌)、衣原体感染、土拉菌感染(土拉弗朗西斯菌)、疟原虫感染或来自DNA或RNA病毒的感染。本发明化合物可用于治疗源自以下DNA病毒家族的感染性疾病：疱疹病毒科(单纯疱疹病毒-1、卡波西氏肉瘤相关病毒和爱泼斯坦-巴尔病毒)、乳头瘤病毒科(人乳头瘤病毒)、腺病毒和嗜肝DNA病毒科(乙型肝炎病毒)。RNA病毒科的实例包括逆转录病毒科(人免疫缺陷病毒)黄病毒科(登革病毒、丙型肝炎病毒)、正粘病毒科(流感)和冠状病毒科(人冠状病毒和SARS冠状病毒)。
本发明化合物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用。作为免疫应答的调节剂，本发明化合物还可以用于单一疗法中或与另一种治疗剂组合用于治疗其中STING的调节有益的疾病和病况。因此，根据本发明的组合疗法包括施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗活性剂。在一个实施方案中，根据本发明的组合疗法包括施用至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂。式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其它治疗剂可以在单一药物组合物中一起施用或分开施用，并且当分开施用时，这可以同时或以任何顺序依次进行。选择式(I)化合物及其药学上可接受的盐和其它治疗剂的量和施用的相对时机以实现期望的组合治疗效果。因此，在一个进一步方面，提供了组合产品，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种可用于预防或治疗过敏性疾病、炎性疾病或自身免疫性疾病的其它治疗剂组合使用，所述治疗剂例如：抗原免疫疗法、抗组胺剂、类固醇、NSAID、支气管扩张剂(例如β2激动剂、肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、茶碱)、甲氨蝶呤、白细胞三烯调节剂和类似药剂；单克隆抗体疗法诸如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1和类似药剂；受体疗法例如依那西普和类似药剂；抗原非特异性免疫疗法(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂、TLR激动剂和类似药剂)。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与放射疗法和/或手术和/或至少一种可用于治疗癌症和癌前综合征的其它治疗剂组合使用。任何对于所治疗的易受影响的肿瘤具有活性的抗肿瘤剂可以用于组合中。可用的典型抗肿瘤剂包括但不限于抗微管剂，诸如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷化剂，诸如氮芥类、氧氮磷环类(oxazaphosphorines)、烷基磺酸酯类、亚硝基脲类和三氮烯类；抗生素，诸如蒽环类、放线菌素类和博来霉素类；拓扑异构酶II抑制剂，诸如表鬼臼毒素类；抗代谢物，诸如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂，诸如喜树碱类；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非受体酪氨酸血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；细胞周期信号转导抑制剂；免疫-肿瘤学剂和免疫刺激剂。
抗微管或抗有丝分裂剂是在细胞周期的M期或有丝分裂期对肿瘤细胞的微管具有活性的阶段特异性药剂。抗微管剂的实例包括但不限于二萜类化合物和长春花生物碱。
源自天然来源的二萜类化合物是在细胞周期的G2/M期起作用的阶段特异性抗癌剂。据信，二萜类化合物通过与该蛋白质结合来稳定微管的β-微管蛋白亚单位。然后蛋白质的分解似乎受到抑制，同时阻止有丝分裂，随后细胞死亡。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。
紫杉醇，即5β,20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮4,10-二乙酸酯2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-N-苯甲酰基-3-苯基异丝氨酸酯]，是从太平洋紫杉树短叶红豆杉(Taxus brevifolia)中分离的天然二萜产物，并且可作为注射液TAXOL®商购得到。它是萜烯的紫杉烷家族的成员。紫杉醇已在美国被批准临床用于治疗难治性卵巢癌(Markman等人，Yale Journal of Biology and Medicine，64:583，1991；McGuire等人，Ann. lntem，Med.，111:273，1989)和用于治疗乳腺癌(Holmes等人，J. Nat. CancerInst.，83：1797,1991)。其是治疗皮肤肿瘤(Einzig等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.，20:46)和头颈癌(Forastire等人，Sem. Oncol.，20：56，1990)的潜在候选物。该化合物还显示了治疗多囊性肾病(Woo等人，Nature，368：750. 1994)、肺癌和疟疾的潜力。用紫杉醇治疗患者导致与高于阈浓度(50nM)的给药的持续时间有关的(Kearns，C.M.等人，Seminarsin Oncology，3(6) p.16-23，1995)骨髓抑制(多细胞谱系，Ignoff，R.J.等人，CancerChemotherapy Pocket Guide，1998)。
多西他赛，即(2R,3S)-N-羧基-3-苯基异丝氨酸，N-叔丁基酯，13酯链上5β-20-环氧-1,2α,4,7β,10β,13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮4-乙酸酯2-苯甲酸酯，三水合物；可作为注射液以TAXOTERE®商购得到。多西他赛指示用于治疗乳腺癌。多西他赛是使用从欧洲紫杉树的针叶提取的天然前体10-去乙酰基-浆果赤霉素III制备的紫杉醇q.v.的半合成衍生物。
长春花生物碱是源自长春花属的植物的阶段特异性抗肿瘤剂。长春花生物碱通过与微管蛋白特异性结合而作用于细胞周期的M期(有丝分裂)。因此，结合的微管蛋白分子不能聚合成微管。有丝分裂被认为在中期停止，随后细胞死亡。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱、长春新碱和长春瑞滨。
长春碱，即长春花碱硫酸盐，可作为注射液以VELBAN®商购得到。尽管其可能指示作为各种实体瘤的二线治疗，但其主要指示用于治疗睾丸癌和各种淋巴瘤，包括霍奇金氏病；以及淋巴细胞性和组织细胞性淋巴瘤。骨髓抑制是长春碱的剂量限制性副作用。
长春新碱，即22-氧代-长春花碱硫酸盐，可以作为注射液以ONCOVIN®商购得到。长春新碱指示用于治疗急性白血病，并且还发现可用于霍奇金和非霍奇金恶性淋巴瘤的治疗方案。脱发和神经学效应是长春新碱的最常见的副作用，并且在较小程度上发生骨髓抑制和胃肠道粘膜炎效应。
长春瑞滨，即3’,4’-二去氢-4’-去氧-C’-去甲长春碱[R-(R*,R*)-2,3-二羟基丁二酸盐(1:2)(盐)]，可作为酒石酸长春瑞滨注射液(NAVELBINE®)商购得到，其是一种半合成长春花生物碱。长春瑞滨指示为作为单一药剂或与其它化疗剂诸如顺铂组合用于治疗各种实体瘤，特别是非小细胞肺癌、晚期乳腺癌和激素难治性前列腺癌。骨髓抑制是长春瑞滨的最常见的剂量限制性副作用。
铂配位络合物是非阶段特异性抗癌剂，其与DNA相互作用。铂络合物进入肿瘤细胞，经历水合作用并与DNA形成链内和链间交联，导致对肿瘤不利的生物效应。铂配位络合物的实例包括但不限于奥沙利铂、顺铂和卡铂。
顺铂，即顺式-二氯二胺合铂，可作为注射液以PLATINOL®商购得到。顺铂主要指示用于治疗转移性睾丸癌和卵巢癌以及晚期膀胱癌。
卡铂，即二胺[1,1-环丁烷-二羧酸根(2-)-O,O’]合铂，可以作为注射液以PARAPLATIN®商购得到。卡铂主要指示用于晚期卵巢癌的一线和二线治疗。
烷化剂是非阶段特异性抗癌剂和强亲电子药剂。通常，烷化剂通过烷基化经DNA分子的亲核基团诸如磷酸基(phosphate)、氨基、巯基、羟基、羧基和咪唑基与DNA形成共价键。这种烷基化破坏了核酸功能，导致细胞死亡。烷化剂的实例包括但不限于氮芥类，诸如环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；烷基磺酸酯类，诸如白消安；亚硝基脲类，诸如卡莫司汀；和三氮烯类，诸如达卡巴嗪。
环磷酰胺，即2-[双(2-氯乙基)氨基]四氢-2H-1,3,2-氧氮磷杂环己烷2-氧化物一水合物，可作为注射液或片剂以CYTOXAN®商购得到。环磷酰胺指示用作单一药剂或与其它化疗剂组合用于治疗恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。
美法仑，即4-[双(2-氯乙基)氨基]-L-苯丙氨酸，可作为注射液或片剂以ALKERAN®商购得到。美法仑指示用于姑息性治疗多发性骨髓瘤和不可切除的卵巢上皮癌。骨髓抑制是美法仑的最常见的剂量限制性副作用。
苯丁酸氮芥，即4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁酸，可作为LEUKERAN®片剂商购得到。苯丁酸氮芥指示用于姑息性治疗慢性淋巴性白血病和恶性淋巴瘤诸如淋巴肉瘤、巨滤泡型淋巴瘤和霍奇金氏病。
白消安，即二甲磺酸-1,4-丁二醇酯，可作为MYLERAN®片剂商购得到。白消安指示用于姑息性治疗慢性骨髓性白血病。
卡莫司汀，即1,3-[双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，可作为单瓶的冻干材料以BiCNU®商购获得。卡莫司汀作为单一药剂或与其它药剂组合指示用于姑息性治疗脑肿瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金氏病和非霍奇金氏淋巴瘤。
达卡巴嗪，即5-(3,3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺，可作为单瓶的物质以DTIC-Dome®商购获得。达卡巴嗪指示用于治疗转移性恶性黑色素瘤和用于与其它药剂组合用于霍奇金氏病的二线治疗。
抗生素抗肿瘤剂是非阶段特异性药剂，其结合或插入DNA。通常，这种作用导致稳定的DNA络合物或链断裂，其破坏核酸的正常功能，导致细胞死亡。抗生素抗肿瘤剂的实例包括但不限于放线菌素类诸如更生霉素、蒽环类诸如柔红霉素和多柔比星；和博来霉素类。
更生霉素，也称为放线菌素D，可以注射形式以COSMEGEN®商购得到。更生霉素指示用于治疗威尔曼瘤和横纹肌肉瘤。
柔红霉素，即(8S-顺式)-8-乙酰基-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，可以脂质体注射形式以DAUNOXOME®或作为注射剂以CERUBIDINE®商购得到。柔红霉素指示用于在急性非淋巴细胞性白血病和晚期HIV相关的卡波西肉瘤的治疗中诱导缓解。
多柔比星，即(8S,10S)-10-[(3-氨基-2,3,6-三去氧-α-L-来苏-己吡喃糖基)氧基]-8-乙醇酰基，7,8,9,10-四氢-6,8,11-三羟基-1-甲氧基-5,12并四苯二酮盐酸盐，可作为注射形式以RUBEX®或ADRIAMYCIN RDF®商购得到。多柔比星主要指示用于治疗急性成淋巴细胞性白血病和急性髓母细胞白血病，但也是治疗一些实体瘤和淋巴瘤的有用成分。
博来霉素是从轮枝链霉菌(Streptomyces verticillus)菌株中分离的细胞毒性糖肽类抗生素的混合物，可以BLENOXANE®商购得到。博来霉素作为单一药剂或与其它药剂组合指示用于姑息性治疗鳞状细胞癌、淋巴瘤和睾丸癌。
拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于表鬼臼毒素类。表鬼臼毒素类是源自盾叶鬼臼(mandrake)植物的阶段特异性抗肿瘤剂。表鬼臼毒素类通常通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物导致DNA链断裂而影响细胞周期的S和G2期中的细胞。链断裂积累，接着细胞死亡。表鬼臼毒素类的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。
依托泊苷，即4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可作为注射液或胶囊以VePESID®商购获得，并且通常称为VP-16。依托泊苷作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗睾丸癌和非小细胞肺癌。
替尼泊苷，即4’-去甲基-表鬼臼毒素9[4,6-0-(R)-噻吩亚甲基-β-D-吡喃葡萄糖苷]，可作为注射液以VUMON®商购获得，并且通常称为VM-26。替尼泊苷作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗儿童的急性白血病。
抗代谢物肿瘤剂是通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成从而限制DNA合成而作用于细胞周期的S期(DNA合成)的阶段特异性抗肿瘤剂。因此，S期不继续进行，接着细胞死亡。抗代谢物抗肿瘤剂的实例包括但不限于氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯基嘌呤、硫鸟嘌呤和吉西他滨。
5-氟尿嘧啶，即5-氟-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮，可作为氟尿嘧啶商购获得。施用5-氟尿嘧啶导致抑制胸苷酸合成，并且也掺入到RNA和DNA二者中。结果通常是细胞死亡。5-氟尿嘧啶作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗乳腺癌、结肠癌、直肠癌、胃癌和胰腺癌。其它氟嘧啶类似物包括5-氟脱氧尿苷(氟尿苷)和5-氟脱氧尿苷单磷酸盐。
阿糖胞苷，即4-氨基-1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，可作为CYTOSAR-U®商购获得，并且通常称为Ara-C。认为阿糖胞苷通过将阿糖胞苷末端掺入到生长的DNA链中来抑制DNA链延长，而在S期显示细胞阶段特异性。阿糖胞苷作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗急性白血病。其它胞苷类似物包括5-氮杂胞苷和2’,2’-二氟脱氧胞苷(吉西他滨)。
巯基嘌呤，即1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮一水合物，可作为PURINETHOL®商购得到。巯基嘌呤通过至今尚未确定的机制抑制DNA合成，而在S期显示细胞阶段特异性。巯基嘌呤作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗急性白血病。有用的巯基嘌呤类似物是硫唑嘌呤。
硫鸟嘌呤，即2-氨基-1,7-二氢-6H-嘌呤-6-硫酮，可作为TABLOID®商购得到。硫鸟嘌呤通过至今尚未确定的机制抑制DNA合成，而在S期显示细胞阶段特异性。硫鸟嘌呤作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗急性白血病。其它嘌呤类似物包括喷司他丁、赤羟基壬基腺嘌呤(EHNA)、磷酸氟达拉滨和克拉屈滨。
吉西他滨，即2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷一盐酸盐(β-异构体)，可作为GEMZAR®商购得到。吉西他滨通过阻断细胞通过G1/S边界的进展而在S期显示细胞阶段特异性。吉西他滨与顺铂组合指示用于治疗局部晚期非小细胞肺癌和单独用于治疗局部晚期胰腺癌。
甲氨蝶呤，即N-[4[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲基氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸，可作为甲氨蝶呤钠商购得到。甲氨蝶呤通过抑制合成嘌呤核苷酸和胸苷酸所需的二氢叶酸还原酶抑制DNA合成、修复和/或复制，而特异性地在S期显示细胞阶段效应。甲氨蝶呤作为单一药剂或与其它化疗剂组合指示用于治疗绒毛膜癌、脑膜白血病、非霍奇金氏淋巴瘤，以及乳腺癌、头癌、颈癌、卵巢癌和膀胱癌。
喜树碱类，包括喜树碱和喜树碱衍生物，可作为拓扑异构酶I抑制剂得到或在开发中。喜树碱类的细胞毒活性被认为与其拓扑异构酶I抑制活性有关。喜树碱类的实例包括但不限于下文所述的伊立替康、托泊替康和7-(4-甲基哌嗪子基-亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20-喜树碱的各种光学形式。
盐酸伊立替康，即(4S)-4,11-二乙基-4-羟基-9-[(4-哌啶子基哌啶子基)羰基氧基]-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮盐酸盐，可作为注射液CAMPTOSAR®商购得到。伊立替康是喜树碱的衍生物，其与其活性代谢物SN-38一起结合到拓扑异构酶I-DNA复合物。细胞毒性被认为作为由拓扑异构酶I:DNA:伊立替康或SN-38三元复合物与复制酶的相互作用引起的不可修复的双链断裂的结果而发生。伊立替康指示用于治疗结肠或直肠的转移性癌症。
盐酸托泊替康，即(S)-10-[(二甲基氨基)甲基]-4-乙基-4,9-二羟基-1H-吡喃并[3’,4’,6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮单盐酸盐，可作为注射液HYCAMTIN®商购获得。托泊替康是喜树碱的衍生物，其结合拓扑异构酶I-DNA复合物并防止由拓扑异构酶I响应于DNA分子的扭转张力而引起的单链断裂的再连接。托泊替康指示用于转移性卵巢癌和小细胞肺癌的二线治疗。
激素和激素类似物是用于治疗癌症的有用化合物，其中在激素和癌症的生长和/或生长缺乏之间存在关系。可用于癌症治疗的激素和激素类似物的实例包括但不限于肾上腺皮质类固醇类，诸如泼尼松和泼尼松龙，其可用于治疗儿童的恶性淋巴瘤和急性白血病；氨鲁米特和其它芳香酶抑制剂，诸如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦，其可用于治疗肾上腺皮质癌和含有雌激素受体的激素依赖性乳腺癌；孕激素，诸如醋酸甲地孕酮，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和子宫内膜癌；雌激素和抗雌激素，诸如氟维司群、氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、乙酸环丙孕酮和5α-还原酶诸如非那雄胺和度他雄胺，其用于治疗前列腺癌和良性前列腺肥大；抗雌激素，诸如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬(iodoxyfene)，以及选择性雌激素受体调节剂(SERMS)，如美国专利号5,681,835、5,877,219和6,207,716中描述的那些，其可用于治疗激素依赖性乳腺癌和其它易受影响的癌症；和促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，其刺激促黄体生成素(LH)和/或促卵泡激素(FSH)的释放，可用于治疗前列腺癌，例如LHRH激动剂和拮抗剂诸如醋酸戈舍瑞林和亮脯利特。
信号转导途径抑制剂是阻断或抑制引起细胞内变化的化学过程的那些抑制剂。如本文所用，这种变化是细胞增殖或分化。可用于本发明的信号转导抑制剂包括下列的抑制剂：受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶、SH2/SH3结构域阻断剂、丝氨酸/苏氨酸激酶、磷脂酰肌醇-3激酶、肌醇信号转导和Ras癌基因。
几种蛋白酪氨酸激酶催化参与调节细胞生长的各种蛋白质中特定酪氨酰残基的磷酸化。这种蛋白酪氨酸激酶可以广义地分类为受体或非受体激酶。
受体酪氨酸激酶是具有胞外配体结合结构域、跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域的跨膜蛋白。受体酪氨酸激酶参与细胞生长的调节，并通常称为生长因子受体。许多这些激酶的不适当或不受控制的活化，即异常激酶生长因子受体活性，例如通过过表达或突变导致，已显示导致不受控制的细胞生长。因此，这种激酶的异常活性已经与恶性组织生长相联系。因此，这种激酶的抑制剂可以提供癌症治疗方法。生长因子受体包括例如表皮生长因子受体(EGFr)、血小板衍生生长因子受体(PDGFr)、erbB2、erbB4、ret、血管内皮生长因子受体(VEGFr)、具有免疫球蛋白样和表皮生长因子同源结构域的酪氨酸激酶(TIE-2)、胰岛素生长因子-I(IGFI)受体、巨噬细胞集落刺激因子(cfms)、BTK、ckit、cmet、成纤维细胞生长因子(FGF)受体、Trk受体(TrkA、TrkB和TrkC)、肝配蛋白(eph)受体和RET原癌基因。几种生长受体抑制剂正在开发中，且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂和反义寡核苷酸。生长因子受体和抑制生长因子受体功能的药剂描述于例如Kath，John C.，Exp. Opin. Ther.Patents (2000) 10(6):803-818；Shawver等人，DDT Vol 2，No. 2 February 1997；和Lofts，F. J.等人，“Growth factor receptors as targets”，New Molecular Targetsfor Cancer Chemotherapy，ed. Workman，Paul和Kerr，David，CRC press 1994，London中。
不是生长因子受体激酶的酪氨酸激酶被称为非受体酪氨酸激酶。可用于本发明的作为抗癌药物靶标或潜在靶标的非受体酪氨酸激酶包括cSrc、Lck、Fyn、Yes、Jak、cAb1、FAK(粘着斑激酶)、布鲁顿酪氨酸激酶和Bcr-Abl。这种非受体激酶和抑制非受体酪氨酸激酶功能的药剂描述于Sinh，S.和Corey，S.J.，(1999) Journal of Hematotherapy and StemCell Research 8 (5)：465 – 80；和Bolen，J.B.，Brugge，J.S.，(1997) Annual review ofImmunology. 15：371-404中。
SH2/SH3结构域阻断剂是破坏各种酶或衔接蛋白中的SH2或SH3结构域结合的药剂，所述酶或衔接蛋白包括PI3-K p85亚单元、Src家族激酶、衔接分子(Shc、Crk、Nck、Grb2)和Ras-GAP。作为抗癌药物靶标的SH2/SH3结构域论述于Smithgall，T.E. (1995)，Journalof Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32中。
丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，包括MAP激酶级联阻断剂，其包括Raf激酶(rafk)、丝裂原或细胞外调节激酶(MEK)和细胞外调节激酶(ERK)的阻断剂；和蛋白激酶C家族成员阻断剂，包括PKC(α、β、γ、ε、μ、λ、ι、ζ)、IkB激酶家族(IKKa、IKKb)、PKB家族激酶、akt激酶家族成员和TGFβ受体激酶的阻断剂。这种丝氨酸/苏氨酸激酶及其抑制剂描述于Yamamoto，T.，Taya，S.，Kaibuchi，K.，(1999)，Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803；Brodt，P，Samani，A.，和Navab，R. (2000)，Biochemical Pharmacology，60. 1101-1107；Massague，J.，Weis-Garcia，F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64；Philip，P.A.，和Harris，A.L.(1995)，Cancer Treatment and Research. 78：3-27，Lackey，K.等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，(10)，2000，223-226；美国专利号6,268,391；和Martinez-Iacaci，L.等人，Int. J. Cancer (2000)，88(1)，44-52中。
磷脂酰肌醇-3激酶家族成员的抑制剂，包括PI3-激酶、ATM、DNA-PK和Ku的阻断剂也可用于本发明。这种激酶论述于Abraham，R.T. (1996)，Current Opinion inImmunology. 8 (3) 412-8；Canman，C.E.，Lim，D.S. (1998)，Oncogene 17 (25) 3301-3308；Jackson，S.P. (1997)，International Journal of Biochemistry and CellBiology. 29 (7):935-8；和Zhong，H.等人，Cancer res，(2000) 60(6)，1541-1545中。
还可用于本发明的是肌醇信号转导抑制剂，诸如磷脂酶C阻断剂和肌醇类似物。此类信号抑制剂描述于Powis，G.，和Kozikowski A.，(1994) New Molecular Targets forCancer Chemotherapy ed.，Paul Workman和David Kerr，CRC press 1994，London中。
另一组信号转导途径抑制剂是Ras癌基因的抑制剂。这种抑制剂包括法尼基转移酶、牻牛儿基牻牛儿基转移酶和CAAX蛋白酶的抑制剂以及反义寡核苷酸、核酶和免疫疗法。这种抑制剂已经显示阻断含有野生型突变ras的细胞中的ras活化，从而起到抗增殖剂的作用。Ras癌基因抑制论述于Scharovsky，O.G.，Rozados，V.R.，Gervasoni，S.I. Matar，P.(2000)，Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8；Ashby，M.N. (1998)，CurrentOpinion in Lipidology. 9 (2) 99 – 102；和BioChim. Biophys. Acta，(19899) 1423(3):19-30中。
如上所述，受体激酶配体结合的抗体拮抗剂也可以用作信号转导抑制剂。这组信号转导途径抑制剂包括将人源化抗体用于受体酪氨酸激酶的细胞外配体结合结构域。例如Imclone C225 EGFR特异性抗体(参见Green，M.C.等人，Monoclonal Antibody Therapyfor Solid Tumors，Cancer Treat. Rev.，(2000)，26(4)，269-286)；Herceptin® erbB2抗体(参见Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family ReceptorTyrosine Kinases，Breast cancer Res.，2000，2(3)，176-183)；和2CB VEGFR2特异性抗体(参见Brekken，R.A.等人，Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonalAnti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice，Cancer Res. (2000) 60，5117-5124)。
包括非受体MEK血管生成抑制剂的抗血管生成治疗剂也可能是有用的。抗血管生成剂诸如抑制血管内皮生长因子的作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin™]，以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂、内皮他丁和血管他丁)。
用于免疫治疗方案的药剂也可以与式(I)化合物组合使用。免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，诸如用细胞因子诸如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T细胞能量的方法，使用转染的免疫细胞诸如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法。
用于促凋亡方案的治疗剂(例如，bcl-2反义寡核苷酸)也可用于本发明的组合中。
细胞周期信号转导抑制剂抑制参与细胞周期控制的分子。称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的蛋白激酶家族及其与称为细胞周期蛋白的蛋白质家族的相互作用控制通过真核细胞周期的进展。不同细胞周期蛋白/CDK复合物的配位活化和失活对于通过细胞周期的正常进展是必需的。几种细胞周期信号转导的抑制剂正在开发中。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶，包括CDK2、CDK4和CDK6及其抑制剂的实例描述于例如Rosania等人，Exp. Opin.Ther. Patents (2000) 10(2):215-230中。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式(I)化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂选自抗微管剂、铂配位络合物、烷化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸MEK血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促凋亡剂和细胞周期信号转导抑制剂。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式(I)化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是选自二萜类化合物和长春花生物碱的抗微管剂。
在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是二萜类化合物。在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是长春花生物碱。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式(I)化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是铂配位络合物。
在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇、卡铂或长春瑞滨。在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是卡铂。在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是长春瑞滨。在一个进一步实施方案中，至少一种抗肿瘤剂是紫杉醇。在一个实施方案中，本发明的组合包含式(I)化合物或盐，特别是其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是信号转导途径抑制剂。
在一个进一步实施方案中，信号转导途径抑制剂是生长因子受体激酶VEGFR2、TIE2、PDGFR、BTK、erbB2、EGFr、IGFR-1、TrkA、TrkB、TrkC或c-fms的抑制剂。在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是丝氨酸/苏氨酸激酶rafk、akt或PKC-ζ的抑制剂。在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是选自src家族的激酶的非受体酪氨酸激酶的抑制剂。在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是c-src的抑制剂。在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是Ras癌基因的抑制剂，其选自法尼基转移酶和牻牛儿基牻牛儿基转移酶的抑制剂。在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是选自PI3K的丝氨酸/苏氨酸激酶的抑制剂。
在一个进一步实施方案中，所述信号转导途径抑制剂是双重EGFr/erbB2抑制剂，例如N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-[5-({[2-甲磺酰基)乙基]氨基}甲基)-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺。
在一个实施方案中，本发明的组合包含式(I)化合物或其盐(特别是其药学上可接受的盐)和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂是细胞周期信号转导抑制剂。在其它实施方案中，细胞周期信号转导抑制剂是CDK2、CDK4或CDK6的抑制剂。
用于与式(I)化合物组合或共同施用的其它治疗剂(例如，抗肿瘤剂)的额外实例是免疫调节剂。
如本文所用，“免疫调节剂”是指影响免疫系统的任何物质，包括单克隆抗体。免疫调节剂可用作抗肿瘤剂用于治疗癌症。例如，免疫调节剂包括但不限于抗CTLA-4抗体，诸如伊匹木单抗(YERVOY)和抗PD-1抗体(Opdivo/纳武单抗和Keytruda/派姆单抗)。其它免疫调节剂包括，但不限于，ICOS抗体、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体和GITR抗体。
用于与本发明化合物组合或共同施用的其它治疗剂(抗肿瘤剂)的额外实例是抗PD-L1剂。抗PD-L1抗体及其制备方法是本领域已知的。此类针对PD-L1的抗体可以是多克隆或单克隆的、和/或重组和/或人源化的。示例性PD-L1抗体公开于美国专利号8,217,149、8,383,796、8,552,154、9,212,224和8,779,108和美国专利申请公开号20110280877、2014/0341902和20130045201。额外示例性的针对PD-L1(也称为CD274或B7-H1)的抗体和使用方法公开于美国专利号7,943,743、8,168,179；和7,595,048 WO2014055897、WO2016007235和美国专利申请公开号20130034559、20130034559和20150274835。正在开发作为治疗癌症的免疫调节剂的PD-L1抗体。
在一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利号8,217,149中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国专利号8,217,149中公开的抗体的CDR。在另一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利号8,779,108中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国申请号8,779,108中公开的抗体的CDR。在另一个实施方案中，针对PD-L1的抗体是美国专利申请公开号20130045201中公开的抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体包含美国专利申请公开号20130045201中公开的抗体的CDR。在一个实施方案中，抗PD-L1抗体是WO 2007/005874中描述的BMS-936559 (MDX-1105)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MPDL3280A (RG7446)。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是MEDI4736，其为WO 2011/066389和US 2013/034559中描述的抗PD-L1单克隆抗体。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是TECENTRIQ™ (阿特珠单抗)，其为在2016年5月在美国被批准用于特定类型的膀胱癌的抗PDL1癌症免疫疗法。在另一个实施方案中，抗PD-L1抗体是YW243.55.S70，其为WO 2010/077634和美国专利号8,217,149中描述的抗PD-L1。可用于本发明的方法的抗PD-L1抗体的实例及其制备方法描述于PCT专利申请WO 2010/077634、WO2007/005874、WO 2011/066389、美国专利号8,217,149和US 2013/034559。
用于与本发明化合物组合或共同施用的其它治疗剂(抗肿瘤剂)的额外实例是PD-1拮抗剂。
“PD-1拮抗剂”意指阻断在癌细胞上表达的PD-L1结合在免疫细胞(T细胞、B细胞或NKT细胞)上表达的PD-1并且优选还阻断在癌细胞上表达的PD-L2结合免疫细胞表达的PD-1的任何化学化合物或生物分子。PD-1及其配体的替代名称或同义词包括：用于PD-1的PDCD1、PD1、CD279和SLEB2；用于PD-L1的PDCD1L1、PDL1、B7H1、B7-4、CD274和B7-H；和用于PD-L2的PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc和CD273。在其中待治疗人个体的本发明的方面或实施方案的任何实施方案中，PD-1拮抗剂阻断人PD-L1与人PD-1的结合，并且优选阻断人PD-L1和PD-L2两者与人PD-1的结合。人PD-1氨基酸序列可以在NCBI Locus No.:NP_005009中找到。人PD-L1和PD-L2氨基酸序列分别可以在NCBI Locus No.:NP_054862和NP_079515中找到。
可用于本发明的任何方面的PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1或PD-L1并且优选特异性结合人PD-1或人PD-L1的单克隆抗体(mAb)或其抗原结合片段。所述mAb可以是人抗体、人源化抗体或嵌合抗体，并且可以包括人恒定区。在一些实施方案中，人恒定区选自IgG1、IgG2、IgG3和IgG4恒定区，并且在优选实施方案中，人恒定区是IgG1或IgG4恒定区。在一些实施方案中，抗原结合片段选自Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv和Fv片段。
结合人PD-1并且可用于本发明的各个方面和实施方案中的mAb的实例描述于US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875和US2011/0271358中。
在本发明的任何方面和实施方案中可用作PD-1拮抗剂的具体抗人PD-1mAb包括：MK-3475，一种人源化IgG4mAb，具有WHO Drug Information, Vol. 27, No. 2, 第161-162页 (2013)中描述的结构，并且其包含图6中所示的重链和轻链氨基酸序列；纳武单抗，一种人IgG4 mAb，具有WHO Drug Information, Vol. 27, No. 1, 第68-69页 (2013)中描述的结构，并且其包含图7中所示的重链和轻链氨基酸序列；人源化抗体h409A11、h409A16和h409A17(其描述于WO2008/156712中)以及AMP-514(其正在由Medimmune开发)。
可用于本发明的任何方面和实施方案中的其它PD-1拮抗剂包括特异性结合PD-1并且优选特异性结合人PD-1的免疫粘附素，例如含有融合至免疫球蛋白分子的恒定区(诸如Fc区)的PD-L1或PD-L2的胞外或PD-1结合部分的融合蛋白。特异性结合PD-1的免疫粘附分子的实例描述于WO2010/027827和WO2011/066342中。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作PD-1拮抗剂的具体融合蛋白包括AMP-224(也称为B7-DCIg)，其为PD-L2-FC融合蛋白并结合人PD-1。
结合人PD-L1并且可用于本发明的治疗方法、药物和用途中的mAb的其它实例描述于WO2013/019906、W02010/077634A1和US8383796中。在本发明的治疗方法、药物和用途中可用作PD-1拮抗剂的具体抗人PD-L1 mAb包括MPDL3280A、BMS-936559、MEDI4736、MSB0010718C。
KEYTRUDA/派姆单抗是由Merck销售用于治疗肺癌的抗PD-1抗体。派姆单抗的氨基酸序列和使用方法公开在美国专利号8,168,757中。
Opdivo/纳武单抗是一种由Bristol Myers Squibb销售的针对负免疫调节性人细胞表面受体PD-1(程序性死亡-1或程序性细胞死亡-1/PCD-1)的完全人单克隆抗体，其具有免疫增强活性。纳武单抗通过其配体PD-L1和PD-L2结合并阻断PD-1(Ig超家族跨膜蛋白)的活化，导致T细胞的活化和针对肿瘤细胞或病原体的细胞介导的免疫应答。活化的PD-1通过抑制P13k/Akt途径活化来负调节T细胞活化和效应子功能。纳武单抗的其它名称包括：BMS-936558、MDX-1106和ONO-4538。纳武单抗的氨基酸序列以及使用和制备方法公开在美国专利号US 8,008,449中。
用于与式(I)化合物组合或共同施用的其它治疗剂(抗肿瘤剂)的额外实例是针对ICOS的抗体。
ICOS是一种共刺激性T细胞受体，其与CD28/CTLA-4-Ig超家族具有结构和功能关系(Hutloff, 等人, "ICOS is an inducible T-cell co-stimulator structurally andfunctionally related to CD28", Nature, 397: 263-266 (1999))。ICOS的活化通过ICOS-L (B7RP-1/B7-H2)的结合发生。B7-1和B7-2(CD28和CTLA4的配体)均不结合或活化ICOS。然而，已显示ICOS-L微弱结合CD28和CTLA-4两者(Yao S等人, “B7-H2 is acostimulatory ligand for CD28 in human”, Immunity, 34(5); 729-40 (2011))。ICOS的表达似乎限于T细胞。ICOS表达水平在不同T细胞亚群和T细胞活化状态之间变化。ICOS表达已显示在静息TH17、T滤泡辅助细胞(TFH)和调节性T(Treg)细胞上；然而，与CD28不同；其在初始TH1和TH2效应T细胞群上没有高表达(Paulos CM等人, “The induciblecostimulator (ICOS) is critical for the development of human Th17 cells”, SciTransl Med, 2(55); 55ra78 (2010))。通过TCR参与活化后，在CD4+和CD8+效应T细胞上高度诱导ICOS表达(Wakamatsu E,等人, “Convergent and divergent effects ofcostimulatory molecules in conventional and regulatory CD4+ T cells”, ProcNatal Acad Sci USA, 110(3); 1023-8 (2013))。
具有激动剂活性的针对人ICOS的鼠抗体的CDR显示于PCT/EP2012/055735 (WO2012/131004)中。针对ICOS的抗体也公开于WO 2008/137915、WO 2010/056804、EP1374902、EP 1374901和EP 1125585中。
针对ICOS的激动剂抗体或ICOS结合蛋白公开于WO2012/13004、WO 2014/033327、WO2016/120789、US20160215059和US20160304610中。在一个实施方案中，针对ICOS的激动剂抗体包括ICOS结合蛋白或其抗原结合部分，其包含以下中的一种或多种：如SEQ ID NO:1中所示的CDRH1；如SEQ ID NO:2中所示的CDRH2；如SEQ ID NO:3中所示的CDRH3；如SEQ IDNO:4中所示的CDRL1；如SEQ ID NO:5中所示的CDRL2和/或如SEQ ID NO:6中所示的CDRL3或每个CDR的直接等同物，其中直接等同物在所述CDR中具有不超过两个氨基酸取代，如WO2016/120789(其以其整体通过引用并入本文)中所公开。在一个实施方案中，ICOS结合蛋白或其抗原结合部分是针对ICOS的激动剂抗体，其含有包含与SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的VH结构域，和/或包含与如SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列的VL结构域，如WO2016/120789中所述，其中所述ICOS结合蛋白特异性结合人ICOS。在一个实施方案中，所述ICOS结合蛋白是针对ICOS的激动剂抗体，其含有包含SEQ ID NO:7中所示的氨基酸序列的VH结构域和包含SEQID NO:8中所示的氨基酸序列的VL结构域，如WO2016/120789中所述。
Yervoy(伊匹木单抗)是由Bristol Myers Squibb销售的全人CTLA-4抗体。伊匹木单抗的蛋白结构和使用的方法描述于美国专利号6,984,720和7,605,238中。
CD134，也称为OX40，与CD28不同，其是不在静息的初始T细胞上组成性表达的受体的TNFR-超家族的成员。OX40是二级共刺激分子，其在活化后24至72小时后表达；其配体OX40L也不在静息的抗原呈递细胞上表达，但在其活化之后表达。OX40的表达依赖于T细胞的完全活化；没有CD28，OX40的表达被延迟并且水平降至1/4。OX-40抗体、OX-40融合蛋白及其使用方法公开于美国专利号：US 7,504,101；US 7,758,852；US 7,858,765；US 7,550,140；US 7,960,515；WO2012027328；WO2013028231。
在一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白是WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)(国际申请日2011年8月23日)中公开的一种。在另一个实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)(国际申请日2011年8月23日)中公开的抗体的CDR，或与公开的CDR序列具有90％同一性的CDR。在一个进一步实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2012/027328 (PCT/US2011/048752)(国际申请日2011年8月23日)中公开的抗体的VH、VL或两者，或与公开的VH或VL序列具有90％同一性的VH或VL。
在另一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白公开于WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)(国际申请日2012年2月9日，其以其整体通过引用并入本文)。在另一个实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)(国际申请日2012年2月9日)中公开的抗体的CDR，或与公开的CDR序列具有90％同一性的CDR。在一个进一步实施方案中，抗原结合蛋白包含WO2013/028231 (PCT/US2012/024570)(国际申请日2012年2月9日)中公开的抗体的VH、VL或两者，或与公开的VH或VL序列具有90％同一性的VH或VL。在一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白是分离的针对OX40的激动剂抗体，其包含具有与如WO2013/028231中所示的SEQ ID NO:10的氨基酸序列具有至少90％同一性的序列的轻链可变区和具有与如WO2013/028231中所示的SEQ ID NO:4的氨基酸序列具有至少90％同一性的序列的重链可变区。在一个实施方案中，OX40抗原结合蛋白是分离的抗体，其含有包含如WO2013/028231中所示的SEQ ID NO:10的氨基酸序列的轻链可变区和包含如WO2013/028231中所示的SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链可变区。
因此，在一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的方法，其包括施用式(I)化合物或其盐和至少一种免疫调节剂。在一个实施方案中，所述免疫调节剂选自ICOS激动剂抗体、OX-40抗体或PD-1抗体。在一个实施方案中，所述人具有癌症。本文还提供了式(I)化合物或其盐与至少一种免疫调节剂的组合用于治疗有需要的人的用途。
用于与式(I)化合物或其盐组合使用或共同施用的其它治疗剂的额外实例是免疫刺激剂。
如本文所用，“免疫刺激剂”是指可以刺激免疫系统的任何药剂。如本文所用，免疫刺激剂包括，但不限于，疫苗佐剂，诸如Toll样受体激动剂、T-细胞检查点阻断剂，诸如针对PD-1和CTL4的mAbs，和T-细胞检查点激动剂，诸如针对OX-40和ICOS的激动剂mAbs。如本文所用，“免疫刺激剂”是指可以刺激免疫系统的任何药剂。如本文所用，免疫刺激剂包括，但不限于，疫苗佐剂。
如本文所用的术语“Toll样受体”(或“TLR”)是指感测微生物产物和/或启动适应性免疫应答的Toll样受体蛋白家族的成员或其片段。在一个实施方案中，TLR活化树突状细胞(DC)。Toll样受体(TLR)是模式识别受体家族，其最初被鉴定为识别微生物病原体的先天性免疫系统的传感器。TLR识别微生物中的不同结构，经常称为“PAMP”(病原体相关的分子模式)。结合TLR的配体引发细胞内信号传导途径的级联，其诱导参与炎症和免疫的因子的产生。在人类中，已经鉴定了十种TLR。在细胞表面表达的TLR包括TLR-1、-2、-4、-5和-6，而TLR-3、-7/8和-9表达有ER区（ER compartment）。人DC亚群可以根据不同的TLR表达模式进行鉴定。作为实例，DC的髓样或“常规”亚群(mDC)当被刺激时表达TLR 1-8，并产生活化标志物(例如，CD80、CD86、I类和II类MHC、CCR7)、促炎细胞因子和趋化因子的级联。这种刺激和所得表达的结果是抗原特异性CD4+和CD8+T细胞引发(priming)。这些DC获取增强的摄取抗原的能力，并将其以适当的形式呈递给T细胞。相比之下，DC的浆细胞样亚群(pDC)在活化后仅表达TLR7和TLR9，导致活化NK细胞以及T细胞。因为死亡中的肿瘤细胞可能不利地影响DC功能，已经建议用TLR激动剂活化DC可能有益于在用于治疗癌症的免疫治疗方法中引发抗肿瘤免疫。还已经建议，使用放射和化学疗法成功治疗乳腺癌需要TLR4活化。
本领域已知且在本发明中有用的TLR激动剂包括，但不限于，以下：Pam3Cys，一种TLR1/2激动剂；CFA，一种TLR2激动剂；MALP2，一种TLR2激动剂；Pam2Cys，一种TLR2激动剂；FSL-I，一种TLR-2激动剂；Hib-OMPC，一种TLR-2激动剂；聚肌苷酸:聚胞苷酸(聚I:C)，一种TLR3激动剂；聚腺苷-聚尿苷酸(聚AU)，一种TLR3激动剂；用聚-L-赖氨酸和羧甲基纤维素稳定的聚肌苷酸-聚胞苷酸(Hiltonol)，一种TLR3激动剂；细菌鞭毛蛋白，一种TLR5激动剂；咪喹莫特，一种TLR7激动剂；瑞喹莫德，一种TLR7/8激动剂；洛索立宾，一种TLR7/8激动剂；和未甲基化的CpG二核苷酸(CpG-ODN)，一种TLR9激动剂。
本领域已知的且在本发明中有用的额外TLR激动剂还包括，但不限于，氨基烷基氨基葡糖苷磷酸酯(AGP)，其结合TLR4受体，已知可用作疫苗佐剂和免疫刺激剂用于在免疫的动物中刺激细胞因子产生，活化巨噬细胞，促进先天性免疫应答，以及增强抗体产生。天然存在的TLR4激动剂的实例是细菌LPS。半合成TLR4激动剂的实例是单磷酰脂质A(MPL)。AGP及其经由TLR4的免疫调节作用公开于专利公开文献，诸如WO2006/016997、WO 2001/090129和/或美国专利号6,113,918，并已报道于文献中。额外AGP衍生物公开于美国专利号7,129,219、美国专利号6,525,028和美国专利号6,911,434中。某些AGP充当TLR4的激动剂，而其它被认为是TLR4拮抗剂。
在一个实施方案中，用于与本发明化合物组合使用的免疫刺激剂是TLR4激动剂。在一个实施方案中，TLR4激动剂被称为CRX-601和CRX-527。它们的结构如下所示：
另外，另一个优选实施方案采用具有所示结构的TLR4激动剂CRX 547。
还有其它实施方案包括AGP，诸如CRX 602或CRX 526，其为具有较短仲酰基或烷基链的AGP提供增加的稳定性。
因此，在一个实施方案中，提供了治疗有需要的人的方法，其包括施用式(I)化合物或其盐和至少一种免疫调节剂。在一个实施方案中，所述免疫刺激剂是TLR4激动剂。在一个实施方案中，所述免疫刺激剂是AGP。在又另一个实施方案中，所述TLR4激动剂选自具有式CRX-601、CRX-527、CRX-547、CRX-602或CRX-526的化合物。在一个实施方案中，所述人具有癌症。本文还提供了式(I)化合物或其盐与至少一种免疫刺激剂的组合用于治疗有需要的人的用途。
除了上文所述的免疫刺激剂以外，本发明的组合物可以进一步包含其它治疗剂，由于它们的佐剂性质，其可以起作用以刺激免疫系统对存在于灭活肿瘤细胞上的癌抗原响应。此类佐剂包括，但不限于，脂质、脂质体、诱导先天性免疫的灭活的细菌(例如，灭活或减毒的单核细胞增多性李斯特氏菌)、经由(NOD)样受体(NLDs)、基于视黄酸诱导基因(RIG)-I样受体(RLR)和/或C型凝集素受体(CLR)介导先天性免疫活化的组合物。PAMP的实例包括脂蛋白、脂多肽、肽聚糖、酵母聚糖、脂多糖、奈瑟氏菌属孔蛋白、鞭毛蛋白、profillin、乳糖神经酰胺、胞壁酰二肽。肽聚糖、脂蛋白和脂磷壁酸是革兰氏阳性的细胞壁组分。脂多糖由大多数细菌表达，其中MPL是一个实例。鞭毛蛋白是指由致病菌和共生细菌分泌的细菌鞭毛的结构组分。rt.-半乳糖苷神经酰胺(rt.-GalCer)是自然杀伤T(NKT)细胞的活化剂。胞壁酰二肽是所有细菌共有的生物活性肽聚糖基序。
由于它们的佐剂特质，优选TLR激动剂与其它疫苗、佐剂和/或免疫调节剂组合使用，并且可以在各种组合中进行组合。因此，在一些实施方案中，本文所述的结合STING并诱导STING依赖性TBKI活化的式(I)化合物和表达并分泌刺激DC诱导、募集和/或成熟的一种或多种细胞因子的灭活肿瘤细胞（如本文所述）可以与一种或多种TLR激动剂一起施用以用于治疗目的。
吲哚胺2,3-双加氧酶1 (IDO1)是调节抗肿瘤免疫应答的关键免疫抑制酶，其通过促进调节性T细胞生成和阻断效应T细胞活化，由此通过允许癌细胞避免免疫监视而促进肿瘤生长。(Lemos H等人，Cancer Res. 2016年4月15日；76(8)：2076-81)，(Munn DH等人，Trends Immunol. 2016Mar；37(3)：193-207)。用于与本发明的式(I)化合物组合使用或共同施用的其它活性成分(抗肿瘤剂)是IDO抑制剂。Epacadostat，即((Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N'-羟基-4-[2-(氨磺酰氨基)乙基氨基]-1,2,5-噁二唑-3-甲脒)是高度有效且选择性的IDO1酶的口服抑制剂，其逆转肿瘤相关的免疫抑制并恢复有效的抗肿瘤免疫应答。Epacadostat公开于美国专利号8,034,953中。
用于与式(I)化合物组合或共同施用的其它治疗剂(抗肿瘤剂)的额外实例是CD73抑制剂和A2a和A2b腺苷拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明化合物可以与治疗感染性疾病的其它治疗方法一起使用。特别地，设想抗病毒剂和抗菌剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与至少一种可用于预防或治疗细菌和病毒感染的其它治疗剂组合使用。此类药剂的实例包括但不限于：聚合酶抑制剂，诸如WO2004/037818-A1中公开的那些，以及WO 2004/037818和WO 2006/045613中公开的那些；JTK-003、JTK-019、NM-283、HCV-796、R-803、R1728、R1626以及WO 2006/018725、WO 2004/074270、WO 2003/095441、US2005/0176701、WO 2006/020082、WO 2005/080388、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2003/007945、WO 02/04425、WO 2005/014543、WO 2003/000254、EP 1065213、WO 01/47883、WO 2002/057287、WO 2002/057245中公开的那些和类似药剂；复制抑制剂，诸如阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、拉米夫定和类似药剂；蛋白酶抑制剂，诸如HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、布瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦和HCV蛋白酶抑制剂BILN2061、VX-950、SCH503034；和类似药剂；核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂，诸如齐多夫定、地达诺新、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、富马酸替诺福韦酯、富马酸/半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和类似药剂；非核苷逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，诸如怡妙康、奥替普拉等)，诸如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林、利匹韦林和类似药剂；进入抑制剂，诸如恩夫韦地(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix和类似药剂；整合酶抑制剂，诸如度鲁特韦、艾维雷韦、拉替拉韦 L-870,180和类似药剂；出芽抑制剂，诸如PA-344和PA-457和类似药剂；趋化因子受体抑制剂，诸如维立韦罗(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK-427,857)、TAK449，以及WO 02/74769、WO 2004/054974、WO 2004/055012、WO 2004/055010、WO 2004/055016、WO 2004/055011和WO 2004/054581中公开的那些和类似药剂；药代动力学增强剂诸如可比司他；神经氨酸酶抑制剂，诸如CS-8958、扎那米韦、奥司他韦、培拉米韦和类似药剂；离子通道阻断剂，诸如金刚烷胺或金刚乙胺和类似药剂；和干扰RNA和反义寡核苷酸和诸如ISIS-14803和类似药剂；未确定作用机制的抗病毒剂，例如WO 2005/105761、WO 2003/085375、WO 2006/122011中公开的那些、利巴韦林和类似药剂。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以与其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂可用于治疗卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染(KSHV和KSHV相关)，包括但不限于化学治疗剂，诸如博来霉素、长春碱、长春新碱、环磷酰胺、泼尼松、阿利维a酸和脂质体蒽环霉素类诸如多柔比星、柔红霉素、免疫治疗剂诸如利妥昔单抗、托珠单抗、司妥昔单抗和其它诸如紫杉醇和雷帕霉素。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂是抗分枝杆菌剂或杀细菌抗生素。式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以与至少一种其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂可用于治疗TB感染(结核分枝杆菌)和兔热病(土拉弗朗西斯菌)，包括但不限于一线口服药剂异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素、利福布汀；可注射剂，包括卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、链霉素；氟喹诺酮类，包括左氧氟沙星莫西沙星氧氟沙星；口服抑菌剂对氨基水杨酸环丝氨酸三嗪酮硫代酰胺丙硫异烟胺；SQ-109 PNU-100480、利福喷汀利奈唑胺、PA-824 AZD5847、加替沙星莫西沙星、Sirturo(贝达喹啉)德拉马尼(OPC-67683)和在治疗耐药性结核病中具有不确定作用机制的药物，包括氯法齐明、利奈唑胺、阿莫西林/克拉维酸氨硫脲亚胺培南/西司他丁高剂量异烟肼克拉霉素、环丙沙星。式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以与以下组合：抗分枝杆菌剂(诸如异烟肼(INH)、乙胺丁醇(Myambutol®)、利福平(Rifadin®)和吡嗪酰胺(PZA))杀细菌抗生素(诸如利福布汀(Mycobutin®)或利福喷汀(Priftin®))、氨基糖苷(Capreomycin®)、氟喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、氧氟沙星)、硫代酰胺(乙硫异烟胺)、环孢菌素(Sandimmune®)、对氨基水杨酸(Paser®)、环丝氨酸(Seromycin®)、卡那霉素(Kantrex®)、链霉素、紫霉素、卷曲霉素(Capastat®))、富马酸贝达喹啉(Sirturo®)、噁唑烷酮(Sutezolid®)、PNU-100480或德拉马尼(OPC-67683)。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐也可以与至少一种其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂可用于治疗衣原体，包括但不限于阿奇霉素、多西环素、红霉素、左氧氟沙星、氧氟沙星。
本发明化合物也可以与至少一种其它治疗剂组合使用，所述其它治疗剂可用于治疗疟原虫感染，包括但不限于氯喹、阿托伐醌-氯胍(proguanil)、蒿甲醚-本芴醇、甲氟喹、奎宁、奎尼丁、多西环素、克林霉素、青蒿琥酯、伯氨喹。
在肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与以下组合：谷氨酸阻断剂(利鲁唑(Rilutek®))、奎尼丁(Nuedexta ®)、抗胆碱能药(阿米替林®、Artane ®、东莨菪碱贴剂(Transderm Scop ®))、拟交感神经药(伪麻黄碱)、粘液溶解剂(愈创甘油醚)或镇痛药(曲马多(Ultram ®))；酮咯酸(Toradol®)；吗啡；芬太尼贴剂(Duragesic®))。
在多发性硬化症的治疗中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与以下组合：皮质类固醇(泼尼松、甲基泼尼松龙)、干扰素β1-A (Avonex®、Extavia®、Rebif®、Betaseron®)、聚乙二醇干扰素β-1A (Plegridy®)、乙酸格拉替雷(Copaxone®)；乙酸格拉替雷(Glatopa®-克帕松的通用等同物)；富马酸二甲酯(Tecfidera®)；芬戈莫德(Gilenya®))；特立氟胺(Aubagio®)；达伐吡啶(Ampyra®)；达克珠单抗(Zinbryta)；阿仑单抗(Lemtrada®)；那他珠单抗(Tysabri®)；或米托蒽醌盐酸盐(Novantrone®)。
本发明化合物还可以用作佐剂以在有需要的患者、特别是人中改善对任何给定抗原产生的免疫应答和/或降低反应原性/毒性。因此，本发明化合物可以与疫苗组合物组合使用，例如通过增加保护的水平或持续时间和/或允许减少抗原剂量来修饰，尤其是增强免疫应答。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与一种或多种用于预防或治疗病毒感染的疫苗或免疫原性抗原组合使用。此类疫苗或免疫原性抗原包括，但不限于病原体衍生的蛋白质或颗粒诸如通常用作免疫原性物质的减毒病毒、病毒颗粒和病毒蛋白。病毒和病毒抗原的实例包括，但不限于脊髓灰质炎病毒、冠状病毒科和冠状病毒、鼻病毒(所有亚型)、腺病毒(所有亚型)、甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、人乳头状瘤病毒(包括所有亚型)、狂犬病病毒、人T-淋巴细胞病毒(所有亚型)、风疹病毒、腮腺炎病毒、柯萨奇病毒A(所有亚型)、柯萨奇病毒B(所有亚型)、人肠病毒、疱疹病毒(包括巨细胞病毒)、Epstein-Barr病毒、人疱疹病毒(所有亚型)、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、人免疫缺陷病毒(HIV)(所有亚型)、Epstein-Barr病毒、呼肠孤病毒(所有亚型)、丝状病毒(包括马尔堡病毒和埃博拉病毒(所有病毒株))、沙粒病毒(包括淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、拉沙病毒、胡宁病毒和Machupo病毒)、虫媒病毒(包括西尼罗河病毒)、登革病毒(所有血清型)、寨卡病毒、科洛拉多蜱热病毒、辛德比斯病毒、披膜病毒科(Togaviraidae)、黄病毒科、布尼亚病毒科、呼肠孤病毒科、弹状病毒科、正粘病毒科、痘病毒(包括正痘病毒(天花病毒、猴痘病毒、痘苗病毒、牛痘病毒)、亚塔痘病毒(特纳河痘病毒、雅巴猴肿瘤病毒)、副痘病毒、软疣痘病毒)、黄热病、汉坦病毒(包括Hantaan、Seoul、Dobrava、Sin Nombre、Puumala和Dobrava-样Saaremaa)、人副流感病毒和流感病毒(所有类型)、H1N1流感和猪流感病毒、呼吸道合胞体病毒(所有亚类)、轮状病毒(包括人轮状病毒A-E、牛轮状病毒、猕猴轮状病毒)、多瘤病毒(包括猿猴病毒40、JC病毒、BK病毒、科蜱病毒、依埃契病毒、杯状病毒)、和细小病毒科(包括依赖病毒、细小病毒和红病毒(Erythrovirus))。
因此，本发明提供了免疫原性组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。进一步提供了疫苗组合物，其包含抗原或抗原组合物和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可以与至少一种其它治疗剂组合使用，所述治疗剂可用于预防或治疗病毒感染，例如免疫疗法(例如干扰素或其它细胞因子/趋化因子、细胞因子/趋化因子受体调节剂、细胞因子激动剂或拮抗剂和类似药剂)；和治疗疫苗、抗纤维化剂、抗炎剂诸如皮质类固醇或NSAID(非甾体抗炎剂)和类似药剂。
调节STING的化合物、特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以与其它抗炎剂组合施用，所述抗炎剂包括口服或局部皮质类固醇、抗-TNF剂、5-氨基水杨酸和美沙拉秦制剂、羟基氯喹、硫代嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺、环孢菌素、钙神经素抑制剂、霉酚酸、mTOR抑制剂、JAK抑制剂、Syk抑制剂、抗炎生物剂，包括抗IL6生物制剂、抗IL1剂、抗IL17生物制剂、抗CD22、抗整联蛋白剂、抗IFNa、抗CD20或CD4生物制剂和针对T细胞或B细胞受体或白介素的其它细胞因子抑制剂或生物制剂。
例如，在系统性红斑狼疮和相关的狼疮病症的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与至少一种其它治疗剂组合施用，所述其它治疗剂包括皮质类固醇(诸如泼尼松龙(Delatsone®、Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred)、免疫抑制剂(诸如甲氨蝶呤(Rhuematrex®、Trexall®))、地塞米松(Decadron®、Solurex®)、吗替麦考酚酯(Cellcept®)、Tacrolimus®、Sirolimus®)、B细胞疗法(贝利木单抗(Benlysta®)、B细胞抑制剂(Atacicept®、Apratuzumab®(抗CD22)、SBI-087(抗CD20)、抗BAFF抗体(LY2127399、A623)、Velcade®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、曲安西龙(Clinacort®、Kenalog-10®)、羟氯喹(Plaquenil®)、沙利度胺(Immunoprin®、Contergan®)、免疫球蛋白疗法(HyQiva®、Flebogamma®、Gamunex®、Privigen®、Gammagard®)、抗干扰素-α疗法(Rontalizumab®、Sifalimumab®、AGS-009®、IFN Kinoid)、TLR7和TLR9阻滞剂(IMO-3100)、抗细胞因子疗法(抗IL6 (CNTO-136)、抗干扰素-γ(AMG811)、免疫调节疗法(Lupuzor™、阿巴西普、Orencia®、AMG557、拉喹莫德、帕喹莫德、来氟米特、抗ICOS(Medi-570)、抗CD40配体抗体(CDP7657))和/或血小板聚集抑制剂(阿司匹林)。
在血管炎和具有小或中尺寸血管炎症的疾病的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：烷化剂(环磷酰胺、Cytoxan®)、抗风湿的抗CD20抗体(Rituxan®、Rituximab®)和抗TNFα抑制剂(Etanrcept®)。
在牛皮癣的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：ixekizumab、tildrakizumab(MK-3222)或secukinumab(AIN457)。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂选自吸入性皮质类固醇、长效β激动剂、吸入性皮质类固醇和长效β激动剂的组合、短效β激动剂、白三烯调节剂、抗IgE、甲基黄嘌呤支气管扩张剂、肥大细胞抑制剂和长效毒蕈碱拮抗剂。例如，在哮喘的治疗中，抑制STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：吸入性皮质类固醇(ICS)诸如丙酸氟替卡松(Flovent®)、丙酸倍氯米松(QVAR®)、布地奈德(Pulmicort)、曲安奈德(trimcinolone acetonide)(Azmacort®)、氟尼缩松(Aerobid®)、糠酸莫米松(Asmanex® Twisthaler®)或环索奈德(Alvesco®))、长效β激动剂(LABA)诸如富马酸福莫特罗(Foradil®)、昔萘酸沙美特罗(Serevent®))、ICS和LABA的组合(诸如糠酸氟替卡松和维兰特罗((Breo Ellipta®))、福莫特罗/布地奈德吸入剂(Symbicort®)、丙酸倍氯米松/福莫特罗(Inuvair®)和丙酸氟替卡松/沙美特罗(Advair®)、短效β激动剂((SABA)诸如硫酸沙丁胺醇(ProAir®、Proventil HFA®、Ventolin HFA®、AccuNeb®吸入溶液)、酒石酸左旋沙丁胺醇(Xopenex® HFA)、异丙托溴铵/沙丁胺醇(Combivent® Respimat®)、异丙托溴铵(Atrovent® HFA)、白三烯调节剂(诸如孟鲁司特钠(Singulair®)、扎鲁司特(Accolate®)或齐留通(Zyflo®)以及抗-IgE(诸如奥马珠单抗(Xolair®))、甲基黄嘌呤支气管扩张药(诸如茶碱(Accurbron®、Aerolate®、Aquaphyllin®、Asbron®、Bronkodyl®、Duraphyl®、Elixicon®、Elixomin®、Elixophyllin®、Labid®、Lanophyllin®、Quibron-T®、Slo-Bid®、Slo-Phyllin®、Somophyllin®、Sustaire®、Synophylate®、T-Phyll®、Theo-24®、Theo-Dur®、Theobid®、Theochron®、Theoclear®、Theolair®、Theolixir®、Theophyl®、Theovent®、Uni-dur®、Uniphyl®)、肥大细胞抑制剂(诸如cromulyn sodium (Nasalcrom®)和奈多罗米钠(Tilade®))、长效毒蕈碱拮抗剂((LAMA)诸如糠酸莫米他松/富马酸福莫特罗二水合物(Dulera®))。
可能适用于治疗哮喘的组合疗法中的其它药剂包括蛋白酪氨酸激酶抑制剂(马赛替尼)、CRTH2/D-前列腺素类受体拮抗剂(AMG 853)、茚达特罗(Arcapta®Neohaler®)、肾上腺素吸入气雾剂(E004)、糠酸氟替卡松/丙酸氟替卡松、vinanterol吸入/糠酸氟替卡松粉末(Relovair™)、丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗脱水物(Flutiform®)、瑞利珠单抗、沙丁胺醇干粉吸入剂、噻托溴铵(Spiriva®HandiHaler®)、福莫特罗/布地奈德(Symbicort®SMART®)、糠酸氟替卡松(Veramyst®)、Vectura的VR506、来金珠单抗(RG3637)、磷酸二酯酶(PDE)-3和(PDE)-4抑制剂的组合(RPL554)。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂选自长效β激动剂，长效吸入抗胆碱能药或毒蕈碱拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，吸入皮质类固醇长效β激动剂、短效β激动剂和吸入皮质类固醇的组合。例如，在COPD的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：LABA(诸如昔萘酸沙美特罗(Serevent)、芜地溴铵/维兰特罗(Anoro Ellipta®)、芜地溴铵(Incruse Ellipta®)、酒石酸福莫特罗(Brovana®)、富马酸福莫特罗吸入粉剂(Foradil®)、马来酸茚达特罗(Arcapta® Neohaler®)或丙酸氟替卡松/富马酸福莫特罗脱水物(Flutiform®))、长效吸入抗胆碱能药(或毒蕈碱拮抗剂，诸如噻托溴铵(Spiriva®)和阿地溴铵(Tudorza® Pressair®)、磷酸二酯酶(PDE-r)抑制剂(诸如罗氟司特、Daliresp®)、组合ICS/LABA(诸如糠酸氟替卡松和维兰特罗(BreoEllipta®)、丙酸氟替卡松/沙美特罗(Advair®)、布地奈德/福莫特罗(Symbicort®)、莫米松/福莫特罗(Dulera®)、异丙托溴铵/硫酸沙丁胺醇(Duoneb®、Atrovent®)、沙丁胺醇/异丙托铵(Combivent Respimat®))、SABA(诸如异丙托溴铵(Atrovent®)和硫酸沙丁胺醇(ProAir®、Proventil®))和ICS (诸如布地奈德(Pulmicort®)和丙酸氟替卡松(Flovent®)、二丙酸倍氯米松(QVAR®)。
可能适用于治疗COPD的组合疗法中的其它药剂包括SCH527123(CXCR2拮抗剂)、格隆溴铵((NVA237) Seebri® Breezhaler®)、格隆溴铵和马来酸茚达特罗((QVA149)Ultibro® Breezhaler®)、格隆溴铵和富马酸福莫特罗(PT003)、马来酸茚达特罗(QVA149)、奥达特罗(Striverdi® Respimat®)、噻托溴铵(Spiriva®)/奥达特罗(Striverdi®Respimat®)和阿地铵/福莫特罗吸入剂。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂选自口服皮质类固醇、抗胸腺细胞球蛋白、沙利度胺、苯丁酸氮芥、钙通道阻滞剂、局部润肤剂、ACE抑制剂、5-羟色胺再摄取抑制剂、内皮素-1受体抑制剂、抗纤维化剂、质子泵抑制剂或伊马替尼、ARG201和托珠单抗。例如，在系统性硬皮病的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：口服皮质类固醇(诸如泼尼松龙(Delatsone®、Orapred、Millipred、Omnipred、Econopred、Flo-Pred)、免疫抑制剂(诸如甲氨蝶呤(Rhuematrex®、Trexall®)、环孢菌素(Sandimmune®)、抗胸腺细胞球蛋白(Atgam®)、霉酚酸酯(CellCept®)、环磷酰胺(Cytoxan®)、FK506(他克莫司)、沙利度胺(Thalomid®)、苯丁酸氮芥(Leukeran®)、硫唑嘌呤(Imuran®、Azasan®))、钙通道阻滞剂(诸如硝苯地平(Procardia®、Adalat®)或尼卡地平(Cardene®)、局部润肤剂(硝酸甘油软膏剂)、ACE抑制剂(诸如赖诺普利(Zestril®、Prinivil®)、地尔硫卓(Cardizem®、Cardizem SR®、Cardizem CD®、Cardia®、Dilacor®、Tiazac®))、5-羟色胺再摄取抑制剂(诸如氟西汀(Prozac®))、内皮素-1受体抑制剂(诸如波生坦(Tracleer®)或依前列醇(Flolan®、Veletri®、Prostacyclin®))抗纤维化剂(诸如秋水仙碱(Colcrys®)、对氨基苯甲酸(PABA)、二甲基亚砜(DMSO)和D-青霉胺(Cuprimine®、Depen®)、干扰素α和干扰素γ(INF-g))、质子泵抑制剂(诸如奥美拉唑(Prilosec®)、甲氧氯普胺(Reglan®)、兰索拉唑(Prevacid®)、艾美拉唑(Nexium®)、泮托拉唑(Protonix®)、雷贝拉唑(Aciphex®))或伊马替尼(Gleevec®) ARG201 (arGentis Pharmaceutical)、贝利木单抗(Benlysta®)、托珠单抗(Actema®)。
在舍格伦综合征的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：抗风湿剂(羟氯喹和Plaquenil®、Ridaura®、Kineret®)、胆碱能激动剂(Salagen®、Evoxac®)、JAK抑制剂(Xelijanz®和抗TNFα治疗剂(Remicade®、Humira®、Enbrel®、Cimzia®、Simponi®)。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂是睫状神经营养生长因子或基因转移剂。例如，在色素性视网膜炎的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：睫状神经营养生长因子(NT-501-CNTF)或基因转移剂UshStat®。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂选自三价(IIV3)灭活流感疫苗、四价(IIV4)灭活流感疫苗、三价重组流感疫苗、四价活减毒流感疫苗、抗病毒剂或灭活流感疫苗。例如，在流感的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：三价(IIV3)灭活的流感疫苗(诸如Afluria®、Fluarix®、Flucelvax®、FluLaval®、Fluvirin®、Fluzone®)、四价(IIV4)灭活的流感疫苗(诸如Fluarix®四价疫苗、Flulaval®四价疫苗、Fluzone®四价疫苗)、三价重组流感疫苗(诸如FluBlok®)、四价活的减毒流感疫苗(诸如FluMist®四价疫苗)、抗病毒剂(诸如奥司他韦(Tamiflu®)、扎那米韦(Relenza®)、金刚乙胺(Flumadine®)或金刚烷胺(Symmetrel®))或Fluad®、Fludase、FluNhance®、Preflucel或VaxiGrip®。
在葡萄球菌感染的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：抗生素(诸如β-内酰胺头孢菌素(Duricef®、Kefzol®、Ancef®、Biocef®等)、萘夫西林(Unipen®)、磺胺(磺胺甲基异噁唑和甲氧苄啶(Bacrim®、Septra®,)、柳氮磺吡啶(Azulfidine®)、乙酰磺胺异噁唑(Gantrisin®)等)或万古霉素(Vancocin®))。
在本发明的一个实施方案中，至少一种其它治疗剂选自局部免疫调节剂或神经钙蛋白抑制剂、局部皮质类固醇、口服皮质类固醇、干扰素γ、抗组胺药或抗生素。例如，在特应性皮炎的治疗中，调节STING的化合物，特别是式(I)化合物或其药学上可接受的盐，可以与以下组合施用：局部免疫调节剂或神经钙蛋白抑制剂(诸如吡美莫司(Elidel®)或他克莫司软膏剂(Protopic®))、局部皮质类固醇(诸如氢化可的松(Synacort®、Westcort®)、倍他米松(Diprolene®)、丙酮缩氟氢羟龙(Cordan®)、氟替卡松(Cutivate®)、曲安西龙(Kenalog®)、醋酸氟轻松(Lidex®)和氯倍他索(Temovate®))、口服皮质类固醇(诸如氢化可的松(Cortef®)、甲泼尼龙(Medrol®)或泼尼松龙(Pediapred®、Prelone®)、免疫抑制剂(诸如环孢菌素(Neoral®)或干扰素γ(Alferon N®、Infergen®、Intron A、Roferon-A®))、抗组胺药(用于瘙痒，诸如Atarax®、Vistaril®、Benadryl®)、抗生素(诸如青霉素衍生物氟氯西林(Floxapen®)或双氯西林(Dynapen®)、红霉素(Eryc®、T-Stat®、Erythra-Derm®等))、非甾体免疫抑制剂(例诸如硫唑嘌呤(Imuran®、Azasan®)、甲氨蝶呤(Rhuematrex®、Trexall®)、环孢菌素(Sandimmune®)或霉酚酸酯(CellCept®))。
本发明化合物也可以作为佐剂与疫苗一起配制以调节其活性。此类组合物可以含有抗体(诸抗体)或抗体片段(诸抗体片段)或抗原组分，包括但不限于蛋白、DNA、活或死细菌和/或病毒或病毒样颗粒，以及一种或多种具有佐剂活性的组分，包括但不限于铝盐、油和水乳剂、热休克蛋白、脂质A制剂和衍生物、糖脂、其它TLR激动剂诸如CpG DNA或类似药剂、细胞因子诸如GM-CSF或IL-12或类似药剂。
在本发明的一个进一步方面，提供了疫苗佐剂，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐。进一步提供了疫苗组合物，其包含(I)化合物或其药学上可接受的盐和抗原或抗原组合物。
治疗上“有效量”旨在意指当施用于需要该类治疗的患者时足以实现治疗的化合物的量，如本文所定义。因此，例如，式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是：当施用于有需要的人时足以调节STING的活性、使得该活性介导的疾病病况被降低、减缓或预防的本发明药剂的量。对应于这种量的给定化合物的量将根据诸如以下的因素而改变：具体化合物(例如，具体化合物的功效(pIC50)、效力(EC50)和生物半衰期)、疾病病况及其严重程度、需要治疗的患者的身份(例如，年龄、体型和体重)，但本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物的治疗持续时间和施用的时间段(剂量之间的时间段和剂量的时机，例如，餐前/随餐/餐后)将根据需要治疗的哺乳动物的身份(例如，体重)、具体化合物及其特性(例如，药物代谢动力学特性)、疾病或病症及其严重程度和所使用的特定组合物及方法而变化，但本领域技术人员仍可以决定。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”旨在意指患者中的疾病或病症的至少减轻。减轻疾病或病症的治疗方法包括以任何常规可接受方式使用本发明中的化合物，例如用于阻滞、治疗或治愈如上文所定义的STING-介导的疾病或病症。在一个实施方案中，关于癌症的“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在先前患病或诊断的患者或对象中减轻癌症，消除或减少癌症的一种或多种症状，减缓或消除癌症的进展，和延迟病况的再次发生。
“预防(Prevent)”、“预防(preventing)”或“预防(prevetion)”是指预防性施用药物以减少疾病或其生物表现的发作的可能性或延迟疾病或其生物表现的发作。预防性治疗是适当的，例如，当对象被认为处于发展癌症的高风险中时，诸如当对象具有强的癌症家族史时或当对象已经暴露于致癌物时。
本发明化合物可以通过任何合适的施用途径施用，包括全身施用和局部施用。全身施用包括口服施用、肠胃外施用、透皮施用、直肠施用和通过吸入施用。肠胃外施用是指除了肠内、透皮或通过吸入以外的施用途径，并通常通过注射或输注。肠胃外施用包括静脉内、肌肉内和皮下注射或输注。吸入是指施用至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻道吸入。局部施用包括应用至皮肤。
除了上述适合于治疗肿瘤的施用途径以外，药物组合物可以适于通过肿瘤内或肿瘤旁注射施用。预期将本发明化合物肿瘤内或肿瘤旁直接注射到单个实体瘤中或其附近引发可在整个身体中攻击和破坏癌细胞的免疫应答，实质上减少并在一些情况下永久地消除来自患有疾病的患者的肿瘤。以该方式活化免疫系统以杀死远端部位的肿瘤通常被称为伴随远隔效应，并且已经用多种治疗方式在动物中得到证实(van der Jeught,等人, Oncotarget, 2015, 6(3), 1359-1381)。局部或肿瘤内或肿瘤旁施用的一个进一步优点是以低得多的剂量实现相同的效力的能力，因此最小化或消除在高得多的全身剂量下可观察到的不良事件(Marabelle, A.,等人, Clinical Cancer Research, 2014, 20(7),p1747-1756)。
本发明化合物可以施用一次或根据其中持续给定时间段以不同的时间间隔施用多个剂量的施用方案施用。例如，剂量可以每天施用一、二、三或四次。可以施用剂量，直到实现期望治疗效果，或无限期施用以维持期望治疗效果。本发明化合物的合适施用方案取决于该化合物的药代动力学特性，诸如吸收、分布和半衰期，其可由技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的施用方案 (包括施用此类方案的持续时间)取决于所治疗的疾病或病症、所治疗的疾病或病症的严重程度、所治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、 并行疗法的性质、期望的治疗效果和技术人员知识和专业内的类似因素。此类技术人员将进一步理解，合适的给药方案可根据个别患者对于施用方案的响应或由于个别患者需要随时间变化来需要调整。总每日剂量范围为1 mg至2000 mg，优选地，总每日剂量范围为1mg至250 mg。
对于疗法中的用途，本发明化合物将通常(但不必需)在施用于患者前配制成药物组合物。因此，本发明也涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取有效量的本发明化合物，且然后给予患者，诸如用粉末、糖浆和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型。对于口服应用，例如，可以施用一个或多个片剂或胶囊。所述药物组合物的剂量至少含有治疗有效量的本发明化合物(即式(I)化合物或其盐，特别是药学上可接受的盐)。当制备于单位剂型中时，药物组合物可以含有1 mg至1000 mg的本发明化合物。
如本文所提供，含有1mg至1000mg的本发明化合物的单位剂型(药物组合物)可以每天施用一、二、三或四次，优选每天施用一、二或三次，并且更优选每天施用一或二次以有效地治疗STING介导的疾病或病症。
本发明的药物组合物通常含有一种本发明化合物。然而，在某些实施方案中，本发明的药物组合物含有多于一种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物可以任选地进一步包含一种或多种额外治疗剂(例如，药学活性化合物)。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指在给予形式中涉及的或与药物组合物相容的药学上可接受的物质、组合物或媒介物。当混合时，每种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得当施用于患者时将实质上降低本发明化合物的效力的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用得以避免。此外，每种赋形剂的纯度当然必须足够高，使其为药学上可接受的。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂通常被配制成适于通过期望施用途径施用于患者的剂型。常规的剂型包括以下那些：(1)适于口服施用的剂型，诸如片剂、胶囊剂、囊片、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外施用的剂型，诸如无菌溶液、悬浮液和用于重构的粉剂；(3)适于透皮施用的剂型，诸如透皮贴剂；(4)适于直肠施用的剂型，诸如栓剂；(5)适于吸入的剂型，诸如气雾剂和溶液；和(6)适于局部施用的剂型，诸如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可以根据它们在可以组合物中发挥的特定功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可以根据它们促进产生均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可以根据它们促进产生稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可以根据它们的一旦施用于患者就促进一种或多种本发明化合物从一个器官或身体部分携带或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可以根据它们增强患者顺应性的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以发挥多于一种功能且可以发挥替代功能，其取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。
技术人员具有本领域的知识和技能以使得他们能够选择以适当量用于本发明中的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，存在许多技术人员可用的资源，其描述了药学上可接受的赋形剂且可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and thePharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域中的一些方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack PublishingCompany)中。
在一方面，本发明涉及固体口服剂型，诸如片剂或胶囊剂，其包含有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型可以进一步包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型可以进一步包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型可以进一步包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。例如，片剂可以使用常规方法制备，并如下配制：化合物，5mg；微晶纤维素，100mg；乳糖，100mg；淀粉羟乙酸钠，30mg；硬脂酸镁，2mg；总重量237mg。胶囊可以使用常规方法制备，并如下配制：化合物，15mg；干淀粉，178mg；硬脂酸镁，2mg；总重量195mg。
应当理解，本发明化合物也可以作为佐剂与疫苗一起配制以调节它们的活性。此类组合物可以含有抗体(诸抗体)或抗体片段(诸抗体片段)或抗原组分，包括，但不限于，蛋白、DNA、活或死的细菌和/或完整、灭活或裂解的病毒或病毒样颗粒、重组蛋白或其抗原片段，任选地与一种或多种其它具有佐剂活性的组分一起，所述组分包括，但不限于，铝盐、油和水乳液、热休克蛋白、皂苷、脂质A制剂和衍生物、糖脂、脂质体、TLR激动剂诸如CpG DNA或类似药剂、细胞因子诸如GM-CSF或IL-12或类似药剂。
本发明的某些化合物可以是有效的免疫调节剂，且因此，在其处理时应当小心。
实施例
以下实施例说明本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为技术人员提供关于制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。尽管描述了本发明的具体实施方案，技术人员将理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种变化和修改。
应理解，本发明的某些化合物可以是有效的免疫调节剂，且因此，在其处理时应当小心。
本文所述的反应适用于产生如本文所定义的具有多种不同取代基基团(例如，R1、R2等)的本发明化合物。技术人员将理解，如果特定取代基与本文所述的合成方法不相容，则可以用对反应条件稳定的合适保护基团保护取代基。合适的保护基团和使用此类合适的保护基团对不同取代基的保护和脱保护的方法对于本领域技术人员是众所周知的；其实例可见于T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (第4版, J. Wileyand Sons, 2006)。除非另有说明，否则所有起始材料均得自商业供应商并且不经进一步纯化即使用。
本文描述的某些中间体化合物形成本发明的又进一步方面。
一般合成方法
本发明化合物可以使用下面反应方案中说明的合成程序制备，所述合成程序可以通过借鉴熟练有机化学家的知识容易地调整以制备本发明的其它化合物。这些方案中提供的合成适用于采用适当前体产生具有各种不同R基团的本发明化合物，如果需要，所述适当前体可以合适地保护，以实现与本文概述的反应的相容性。如果需要，随后的脱保护提供了通常公开的性质的化合物。尽管仅用式(I-N)、(I-P)或(I)的化合物显示所述方案，但它们说明可用于制备本发明化合物的方法。中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以作为盐存在。
方法1：适当取代的硝基-卤代苯甲酰胺用胺和碱或金属介导的偶联条件处理，以得到硝基苯胺。随后经由适当条件还原硝基基团，将提供不对称取代的二苯胺。与溴化氰反应提供了氨基苯并咪唑。氨基苯并咪唑和吡唑酸之间的肽偶联产生酰氨基苯并咪唑。
方法2：将适当取代的胺(B)添加至经由本领域技术人员已知的方法制备的卤代硝基苯基A，将提供硝基苯胺C。硝基还原提供二苯胺D，其可以经由两种方法之一转化为酰氨基苯并咪唑(G)：1)用溴化氰处理，以得到双氨基苯并咪唑，随后与吡唑酸诸如E酰胺偶联；或2)用异硫氰酸酯(F)处理，直至反应完成，然后添加EDC(或其它合适的偶联剂)和三乙胺(或其它合适的碱)，并搅拌反应物，直至完成。当合适的官能团存在于G上时，这些基团的进一步官能化将有可能得到额外的化合物。
应当理解，在上述任何途径中，可以改变将各种基团和部分引入分子中的合成步骤的精确顺序。确保在该过程的一个阶段引入的基团或部分不会被后续转化和反应影响，以及相应地选择合成步骤的顺序，在本领域技术人员的技术范围内。
使用Perkin Elmer E-Notebook或MarvinSketch 5.11.4_b82 (Chemaxon)内部的软件命名程序ChemDraw Pro 12.0.2.1076 Plug-In生成本文所述的中间体和最终化合物的名称。
本领域技术人员应了解，在某些情况下，这些程序可能将结构描绘的化合物命名为该化合物的互变异构体或异构体。应理解，任何提及命名化合物或结构描绘的化合物旨在涵盖此类化合物的所有互变异构体或异构体及其互变异构体和/或异构体的任何混合物。
下面列出LCMS分析条件的定义并适用于所有化合物。
LCMS方法：LCMS方法C
仪器手段
LCMS方法：LCMS方法G
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d. 1.7µm填装直径)上在40摄氏度下进行。
采用的溶剂是：
A = 甲酸于水中的0.1% v/v溶液。
B = 甲酸于乙腈中的0.1% v/v溶液。
采用的梯度是：
UV检测是来自210nm至350nm的波长的总和信号。
注入体积：0.5ul
MS条件：MS：Waters ZQ；电离模式：交替扫描正和负电喷雾扫描
LCMS方法：LCMS方法H
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d. 1.7µm填装直径)上在40摄氏度下进行。
采用的溶剂是：
A = 用氨溶液调节至pH 10的10 mM碳酸氢铵水溶液。
B = 乙腈。
采用的梯度是：
UV检测是来自210nm至350nm的波长的总和信号。
注入体积：0.3ul
MS条件：MS：Waters ZQ；电离模式：交替扫描正和负电喷雾
LCMS方法：LCMS方法I
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d. 1.7µm填装直径)上在40摄氏度下进行。
采用的溶剂是：
A = 用25％氢氧化铵溶液调节至pH 10的10 mM碳酸氢铵水溶液。
B = 乙腈
采用的梯度是：
UV检测是来自210nm至350nm的波长的总和信号。
注入体积： 0.5 uL
MS条件：MS：Waters Acquity SQD或QDa质量检测器；电离模式：交替扫描正和负
LCMS方法：LCMS方法J
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d. 1.7µm填装直径)上在40摄氏度下进行。
采用的溶剂是：
A = 甲酸于水中的0.1% v/v溶液。
B = 甲酸于乙腈中的0.1% v/v溶液。
采用的梯度是：
UV检测是来自210nm至350nm的波长的总和信号。注入体积： 0.5 uL
MS条件：MS：Waters Acquity SQD或QDa质量检测器；电离模式：交替扫描正和负
LCMS方法：LCMS方法K
UPLC分析在Acquity UPLC CSH C18柱(50mm x 2.1mm i.d. 1.7µm填装直径)上在40摄氏度下进行。
采用的溶剂是：
A = TFA于水中的0.1% v/v溶液。
B = TFA于乙腈中的0.1% v/v溶液。
采用的梯度是：
UV检测是来自210nm至350nm的波长的总和信号。注入体积： 0.5 uL
MS条件：MS：Waters Acquity SQD或QDa质量检测器:电离模式：交替扫描正和负电喷雾
LCMS方法：LCMS方法L
仪器手段
LCMS方法：LCMS方法M
LCMS分析在Waters Sunfire C18柱(50mm x 3.0mm i.d. 5µm填装直径)上在环境温度下在具有Model 6140 Quad MS的Agilent 1200 HPLC上进行
采用的溶剂是：A = TFA于水中的0.1% v/v溶液。B = TFA于乙腈中的0.1% v/v溶液。
采用的梯度是：
时间 流量 %A %B
0 1mL 90 10
2.5 1mL 0 100
4.2 1mL 0 100
UV检测波长(带宽8)：220nm和254nm。
注入体积：1ul
MS条件：MS：Agilent 6140 Quad MS；电离模式：阳性
LCMS方法：LCMS方法N
LCMS分析在Agilent Zorbax Eclipse XDB-C18 (150mm x 4.6 mm, i.d. 5 µm填装直径)上在环境温度下在具有Model 6140 Quad MS的Agilent 1200 HPLC上进行
采用的溶剂是：A = TFA于水中的0.1% v/v溶液。B = TFA于乙腈中的0.1% v/v溶液。
采用的梯度是：
时间 流量 %A %B
0 1mL 90 10
12 1mL 0 100
13 1mL 0 100
UV检测波长(带宽8)：220nm和254nm。
注入体积：1ul
MS条件：MS：Agilent 6140 Quad MS；电离模式：阳性。
以下缩写可用于本说明书中：
缩写 含义
AcOH 乙酸
aq. 含水的
BBr<sub>3</sub> 三溴化硼
BOC, tBOC 叔丁氧基羰基
盐水 饱和氯化钠水溶液
BuOH 丁醇
CDCl<sub>3</sub> 氘化氯仿
CDI 1,1'-羰基二咪唑
CH<sub>2</sub>Cl<sub>2</sub>或DCM 亚甲基二氯或二氯甲烷
CH<sub>3</sub>CN或MeCN或ACN 乙腈
CH<sub>3</sub>NH<sub>2</sub> 甲胺
d 天
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DIEA或DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF <i>N,N</i>-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
equiv 当量
Et 乙基
Et<sub>3</sub>N或TEA 三乙胺
Et<sub>2</sub>O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FCC 快速柱色谱
h, hr 小时
HATU <i>O</i>-(7-氮杂苯并三唑-1基)-<i>N,N,N’,N’</i>-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
ICl 单氯化碘
IPA 异丙醇
<i>i</i>-Pr<sub>2</sub>NEt <i>N’,N’</i>-二异丙基乙胺
K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸钾
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基钾
KO<i>t</i>-Bu 叔丁醇钾
KOH 氢氧化钾
LCMS 液相色谱-质谱
LiAlH<sub>4</sub> 氢化铝锂
LiHDMS 六甲基二硅基胺基锂
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
MeOH或CH<sub>3</sub>OH 甲醇
MgSO<sub>4</sub> 硫酸镁
min 分钟
MS 质谱
µw 微波
NaBH<sub>4</sub> 硼氢化钠
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> 碳酸钠
NaHCO<sub>3</sub> 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
N<sub>2</sub>H<sub>2</sub> 肼
NH<sub>4</sub>Cl 氯化铵
NH<sub>4</sub>OH 氢氧化铵
NiCl<sub>2</sub>•6H<sub>2</sub>O 氯化镍(II)六水合物
NMP <i>N</i>-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
Pd/C 碳载钯
Ph 苯基
POCl<sub>3</sub> 磷酰氯
PSI 每平方英寸的磅力
RB 圆底
rm或rxn混合物 反应混合物
rt/ RT 室温
satd. 饱和的
sm 起始材料
TBAF 四正丁基氟化铵
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMEDA 四甲基乙二胺
TMSI 三甲基甲硅烷基碘化物
TMSN<sub>3</sub> 三甲基甲硅烷基叠氮化物
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
<i>t</i><sub>R</sub>或Rf或Rt 保留时间
TsOH 对甲苯磺酸
制备1
4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酰胺
步骤1：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺
将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1000 mg, 4.07 mmol)于NH4OH (10 mL, 77mmol)中在室温下搅拌24小时。然后将反应温度增加至50℃持续2小时。将额外2 mL (~ 3.7eq) NH4OH添加至容器中。在50℃下再搅拌2小时(总共4小时)之后，将反应冷却至室温。将固体过滤并用冷水冲洗。将固体在室内真空下干燥并冻干，以得到作为黄褐色固体的4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(710 mg, 2.99 mmol, 73%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.31 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H),7.81 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.71 min, [M+H]+ =230.9。
步骤2：4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酰胺
将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(1 g, 4.34 mmol)悬浮于干燥DCM (15 mL)中并在室温下搅拌。向反应物中逐滴添加BBr3 (17.4 mL，1M，在DCM中)。快速形成浆液，将其在室温在氮气下搅拌过夜。将反应物倒入冰水(300 mL)中并剧烈搅拌30分钟。将所得悬浮液过滤，并将固体干燥，以得到标题化合物(610 mg, 2.82 mmol, 65%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 11.53 (br. s., 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.66 (br. s., 1 H)。LC-MS (LCMS方法D) Rt = 0.60 min, [M+H]+ = 217.0。
制备2
4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酰胺
步骤1：4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯
将H2SO4 (16.82 mL, 315 mmol)、4-羟基-3-甲基苯甲酸(40 g, 263 mmol)于MeOH(200 mL)中的混合物加热至回流持续4小时。然后将pH值通过NaOH水溶液(2.5 M)调节至6。将溶剂倒入水中。收集固体，以得到作为白色固体的4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(28 g, 168mmol, 64.1 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.41 min, [M+H]+ = 167.0
步骤2：4-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
在低于0℃向4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(24 g, 144 mmol)于乙酸(150 mL)中的搅拌溶液中缓慢添加硝酸(6.45 mL, 144 mmol)。然后将溶液温热至室温持续0.5小时，并将固体通过过滤收集，以得到作为黄色固体的4-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(20 g, 95mmol, 65.6 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.60 min, [M+H]+ = 212.0。
步骤3：4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
将4-羟基-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(20 g, 95 mmol)于DMF (150 mL)中的搅拌溶液冷却至-20℃。然后逐滴添加草酰氯(24.87 mL, 284 mmol)，并将溶液加热至80℃持续4小时。然后将溶液倒入水中。收集固体，以得到作为黄色固体的4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(15 g, 65.3 mmol, 69.0 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.66 min, [M+H]+ =230。
步骤4：4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸
将4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(1500 mg, 6.53 mmol)、LiOH (313 mg, 13.07mmol)于MeOH (20 mL)和水(20 mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后在真空中除去MeOH。将pH值通过稀盐酸调节至3，并收集固体，以得到作为黄色固体的4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸(1200 mg, 5.57 mmol, 85 %产率)。LCMS (LCMS方法A,): Rt = 1.495 min, [M-H]+ = 214.0。
步骤5：4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酰胺
将SOCl2 (12.19 mL, 167 mmol)、4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸(12 g, 55.7 mmol)的混合物加热至回流持续1小时，然后在真空中除去SOCl2。然后将残余物在0℃下在THF (100mL)中搅拌并在低于0℃逐滴添加NH3于THF中的溶液(7 M, 50 mL)。反应完成后，除去溶剂，以得到作为黄色固体的4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酰胺(11 g, 51.3 mmol, 92 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.404 min, [M+H]+ = 215.0。
制备3
3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酰胺
步骤1：4-氟-3-硝基苯甲酰胺
将4-氟-3-硝基苯甲酸(10 g, 54.0 mmol)于亚硫酰氯(30 mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时，然后浓缩混合物。将残余物溶解于干燥二氯甲烷(DCM) (100 mL)中，冷却至0℃，并在0℃下逐滴添加氨于干燥THF中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后添加水(50 mL)，并将固体通过过滤分离，用Et2O洗涤，并在真空中干燥，以得到作为黄色固体的4-氟-3-硝基苯甲酰胺(9.5 g, 51.6 mmol, 96 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.259min, [M+H]+ = 185.0。
步骤2：3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酰胺
在室温下，向4-氟-3-硝基苯甲酰胺(1 g, 5.43 mmol)于浓硫酸(15 mL)中的溶液中添加NBS (1.160 g, 6.52 mmol)。然后将混合物加热至60℃并搅拌过夜(约18小时)。然后将反应混合物倒至冰上并用乙酸乙酯萃取。将有机层通过NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱(12 g, DCM/MeOH = 15/1)纯化，以得到作为白色固体的3-溴-4-氟-5-硝基苯甲酰胺(580 mg, 2.205 mmol, 40.6 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.382 min, [M+H]+ = 262.9, 264.9。
制备4
1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯
向1L圆底烧瓶中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(25 g, 162 mmol)和DCM (500mL)。向该非均相混合物中添加DMF (0.1 mL, 1.291 mmol)，随后缓慢添加草酰氯(15.61mL, 178 mmol)。在添加期间，注意到起泡。在室温下搅拌1小时后，在真空下除去挥发物，并将粗品与二氯甲烷(各100 mL)共蒸发两次。假定产率为100％，且粗品(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(28.0 g, 162 mmol, 100 %产率))直接原样用于下一反应中。
向干燥的1L圆底烧瓶中添加KSCN (18.92 g, 195 mmol)和丙酮(463 ml)。将该澄清的均相溶液冷却至0℃。在0℃下搅拌5分钟之后，添加作为丙酮中的溶液(25 mL)的1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基氯(28 g, 162 mmol)。一旦添加完成，使反应物在0℃下搅拌。1分钟之后，添加额外的KSCN (~2g)并将反应物再搅拌20分钟。此时，将己烷类(200 mL)添加到反应混合物中，并将粗非均相溶液在真空中浓缩至体积的三分之一。将己烷类的添加和浓缩的过程重复两次(每次300 mL己烷类)。最后浓缩之后，添加己烷类(200 mL)，将固体通过过滤除去，用己烷类(100 mL)冲洗。将所得澄清淡黄色滤液浓缩，并通过色谱(330g Gold二氧化硅柱；用0-20％ EtOAc/己烷类洗脱)纯化。期望产物在~7％EtOAc/己烷类洗脱。将期望级分合并并浓缩，得到作为澄清无色液体的1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯(27.5 g, 139 mmol, 86 %产率)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 6.77 (s, 1 H),4.54 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.44 (t, J=7.22 Hz, 3 H); LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.16 min, [M+H]+ = 196.1。酰基异硫氰酸酯产物随时间降解，且因此制备~0.4 M 1,4-二氧杂环己烷溶液并冷冻以避免/减缓分解。将该溶液解冻并直接用于后续反应中。
实施例1
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤1：2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐
向250 mL RB烧瓶中装入3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酰胺(2.2 g, 13.32 mmol) [对于制备，参见McClure, K. J.; Huang, L.; Arienti, K. L.; Axe, F. U.; Brunmark, A.;Blevitt, J.; Breitenbucher, J. G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 1924]溴化氰(1.745 g, 15.98 mmol)和MeOH (100 mL)并装配回流冷凝器。将溶液在80℃加热块中加热，其导致剧烈回流的反应。2小时之后，将反应物用水(50 mL)稀释，其溶解所有固体。然后添加EtOAc (200mL)，并沉淀出淡棕色固体。将固体通过过滤分离并在真空下干燥，以得到2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐(3.01 g, 10.55 mmol, 79 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.72 (s, 2 H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.80 -7.91 (m, 2 H), 7.57 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.41 (br. s., 1 H), 3.65 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法F): Rt = 0.25 min, [M+H]+ = 191.3。
步骤2：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将2-氨基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺、氢溴酸盐(154.5 mg, 0.570 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(105 mg, 0.684 mmol)、HATU (260 mg, 0.684 mmol)和DIPEA (0.398 mL, 2.279 mmol)于DMF (1.5 mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应物在搅拌下逐滴添加至水(50mL)中，并将所得沉淀物过滤并在56℃的真空烘箱中干燥过夜，以得到作为白色固体的2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(102.2 mg, 0.313 mmol, 55 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 12.81 (s, 1 H) 8.00 (s, 2 H) 7.82 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.53 Hz, 1 H) 7.35 (br. s., 1 H) 6.69 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 3.68(s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt =0.68min, [M+H]+ = 327.1。
实施例2
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤1：1-烯丙基-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐
在室温下向4-氟-3-硝基苯甲酰胺(10.0 g, 54.3 mmol)于DMF (60 mL)中的溶液中逐滴添加烯丙胺(36.6 mL, 489 mmol)，并将混合物搅拌5分钟。该时段之后，以一份添加K2CO3(15.01 g, 109 mmol)，并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后在真空中除去DMF；将残余物悬浮于500 mL水中，将所得橙色沉淀物过滤出，用水洗涤，并在真空中干燥。
将上述沉淀物溶解于AcOH (600.0 mL)中，将烧瓶置于20℃水浴中，并小心地以小份添加锌(10.65 g, 163 mmol)。通过LC/MS监测反应，并根据需要以小份添加额外的锌(约3 eq)，直至还原完成。通过LCMS监测反应完成后，将固体过滤出并将滤液在真空中浓缩。将蒸发残余物溶于DCM (500 mL)和EtOH (150 mL)中并用15％ K2CO3水溶液(100 mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。
将上述蒸发残余物溶解于MeOH (200.0 mL)中，以一份快速添加5.0 M溴化氰于CH3CN中的溶液(11.95 mL, 59.7 mmol)，并将混合物在室温下搅拌18小时。该时段之后，将反应混合物在真空中浓缩，然后再次溶解于MeOH (200.0 mL)中。添加甲苯(100 mL)和CH3CN (100 mL)的混合物，并将所得混合物在40℃ (0-1毫巴)下浓缩至干燥，在真空中干燥16小时，以得到作为暗紫色粉末的1-烯丙基-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐(11.3 g, 38.0 mmol, 70.0 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.83 (s, 2H), 8.07 (br. s., 1 H), 7.88 (d, J=1.00 Hz, 1 H), 7.82 (dd, J=8.41, 1.38 Hz,1 H), 7.52 (d, J=8.53 Hz, 1 H), 7.43 (br. s., 1 H), 5.87 - 6.02 (m, 1 H),5.25 (dd, J=10.42, 0.88 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J=17.32, 1.00 Hz, 1 H), 4.84 (d,J=5.02 Hz, 2 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.38 min, [M+H]+ = 216.9。
步骤2：1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向100 mL RB烧瓶中装入1-烯丙基-2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐(2.5g, 8.41 mmol)、HATU (3.52 g, 9.25 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.427 g,9.25 mmol)和NMP (25 mL)。在室温下搅拌1分钟之后，添加DIPEA (7.33 mL, 42.1 mmol)并将混合物在室温下搅拌40小时。该时段之后，添加2.0 mL水并将混合物在室温下搅拌30分钟。然后将其倒入500 mL冰冷的水中并剧烈搅拌1小时。将暗紫色固体过滤出，添加盐水(100 mL)，并过滤出下一批稍淡的沉淀物。使所得澄清粉红色滤液在室温下静置4天，其后最淡的粉红色沉淀物从溶液中析出。将该最终沉淀物过滤出，用水洗涤，并风干，以得到作为淡粉红色粉末的1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(1.88 g, 5.33 mmol, 63.4 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.84(br. s., 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.78 (dd, J=8.44, 1.59 Hz,1 H), 7.46 (d, J=8.31 Hz, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.66 (s, 1 H), 5.94 -6.05 (m, 1 H), 5.21 (dd, J=10.27, 1.22 Hz, 1 H), 5.15 (dd, J=17.12, 1.22 Hz,1 H), 4.86 (d, J=5.14 Hz, 2 H), 4.61 (q, J=6.93 Hz, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35(t, J=7.09 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法E): Rt = 0.75 min, [M+H]+ = 353.2。
实施例3
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤1：4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺
将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1000 mg, 4.07 mmol)于NH4OH (10 mL, 77mmol)中在室温下搅拌24小时。然后将反应温度增加至50℃持续2小时。将额外2 mL (~ 3.7eq) NH4OH添加至容器中。在50℃下再搅拌2小时(总共4小时)之后，将反应冷却至室温。将固体过滤并用冷水冲洗。将固体在室内真空下干燥并冻干，以得到作为黄褐色固体的4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(710 mg, 2.99 mmol, 73%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.31 (br. s., 1 H), 8.06 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H),7.81 (br. s., 1 H), 4.02 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.71 min, [M+H]+ =230.9。
步骤2：3-甲氧基-5-硝基-4-(丙基氨基)苯甲酰胺
将4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(688 mg, 2.98 mmol)和K2CO3 (900 mg, 6.51mmol)于DMSO (10 mL)中搅拌，同时经由移液管添加丙-1-胺(300 µL, 3.65 mmol)。将反应物在氮气下在70℃下搅拌72小时，然后冷却至室温并添加水。在水中搅拌15分钟之后，将浆液过滤。将过滤的固体用水冲洗，在室内真空下干燥，并冻干，以得到作为橙色固体的3-甲氧基-5-硝基-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(618 mg, 2.44 mmol, 82%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 8.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.70 (t, J=5.68Hz, 1 H), 7.54 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 7.34 (br. s., 1 H), 3.43 (q, J=6.40 Hz, 2H), 3.34 (s, 3 H), 1.43 - 1.64 (m, 2 H), 0.87 (t, J=7.45 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.84 min, [M+H]+ = 254.0。
步骤3：3-氨基-5-甲氧基-4-(丙基氨基)苯甲酰胺
向含有3-甲氧基-5-硝基-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(618 mg, 2.440 mmol)的RB烧瓶中添加EtOAc (20 mL)和EtOH (20.00 mL)。将容器置于氮气下。在氮气的吹气气流下，添加10% Pd/C Degussa型(100 mg, 0.094 mmol)。连接氢气气球并将反应物在室温在氢气气氛下搅拌。2小时之后，将反应物经Celite®过滤，用EtOAc和EtOH的1:1溶液(~60mL)冲洗Celite®。将滤液在真空中浓缩，以得到作为黄褐色固体的3-氨基-5-甲氧基-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(515 mg, 2.1 mmol, 86%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (br.s., 1 H), 6.99 (br. s., 1 H), 6.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=1.77 Hz, 1H), 4.65 (s, 2 H), 3.79 (t, 1 H), 3.35 (s, 3 H), 2.97 - 2.79 (m, 2 H), 1.48 -1. 35 (m, 2 H), 0.87 (t, J=7.45 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.39 min, [M+H]+ = 224.1。
步骤4：2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将3-氨基-5-甲氧基-4-(丙基氨基)苯甲酰胺(468 mg, 2.096 mmol)于MeOH (25 mL)中搅拌，同时逐部分添加溴化氰(230 mg, 2.171 mmol)。将反应物在室温在氮气下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于30 mL的1:1:1甲苯:DCM:MeOH混合物中，轻轻搅拌，并在真空中浓缩，以得到作为黄褐色固体的2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(670 mg，粗品)。该物质不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 8.62 (s, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 7.51 (d, J=1.27 Hz, 1 H), 7.49 - 7.41 (m,2H), 4.19 (t, J=7.35 Hz, 2 H), 4.40 - 3.86 (m, 3 H), 1.82 - 1.61 (m, 2 H),0.91 (t, J=7.35 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.47 min, [M+H]+ = 249.1。
步骤5：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(120 mg, 0.778 mmol)于DMF (2 mL)中搅拌，同时添加HATU (290 mg, 0.763 mmol)和DIPEA (425 µL, 2.433 mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，随后添加2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(150 mg, 0.604mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将水添加至反应物中。将沉淀物过滤，用水冲洗，在室内真空下干燥并冻干，以得到作为白色固体的2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(120 mg, 0.312 mmol, 52%)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.67 (d, J=1.01 Hz, 1 H),7.44 - 7.31 (m, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=7.10 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.86 - 1.67 (m, 2 H), 1.36 (t, J=7.10 Hz, 3 H), 0.91 (t, J=7.35 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.92 min, [M+H]+ = 385.2。
实施例4
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤1：3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺
将(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基甲硅烷(7.3 g, 28.8 mmol)溶解于干燥DMF (75 mL)中，添加4-氯-3-羟基-5-硝基苯甲酰胺(4.8 g, 22.16 mmol)，随后添加K2CO3 (6.13 g,44.3 mmol)并在100℃在氮气下搅拌2小时。将反应物冷却至室温，倒入EtOAc (600 mL)中，用水(600 mL)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用20-80％己烷类/EtOAc洗脱，以得到标题化合物(7.43 g, 19.1 mmol, 86%产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.29 (br. s., 1 H), 8.05 (d, J=1.71 Hz, 1 H),7.89 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 7.77 (br. s., 1 H), 4.30 (t, J=5.99 Hz, 2 H), 3.80(t, J=5.99 Hz, 2 H), 1.98 (quin, J=5.99 Hz, 2 H), 0.80 - 0.90 (m, 9 H), 0.02(s, 6 H)。LC-MS (LCMS方法E): Rt = 1.40 min, [M + H]+ = 389。
步骤2：4-(烯丙基氨基)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-硝基苯甲酰胺
将3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-4-氯-5-硝基苯甲酰胺(2.05 g,5.27 mmol)溶解于干燥NMP (12 mL)中，添加烯丙胺(1.204 g, 21.08 mmol)，并将反应物在微波反应器中加热至120℃持续30分钟。向反应物中添加额外的烯丙胺(900 mg, 15.8mmol)并在120℃下再加热20分钟。将反应物倒入EtOAc (150 mL)中，用水(150 mL)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用20-80% EtOAc/己烷类洗脱，以得到标题化合物(1.99 g, 4.86 mmol, 92%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 7.74 (t, J=6.02 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.31 (br. s., 1 H), 5.89 (ddt, J=16.53, 10.89, 5.36, 5.36 Hz, 1 H),5.05 - 5.19 (m, 2 H), 4.09 - 4.22 (m, 4 H), 3.79 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 1.99(t, J=5.77 Hz, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.04 (s, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt =1.41 min, [M + H]+ = 410。
步骤3：4-(烯丙基氨基)-3-氨基-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺
将4-(烯丙基氨基)-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-5-硝基苯甲酰胺(1.91 g, 4.66 mmol)溶解于AcOH (13.3 mL)中，添加(以一份)锌粉(1.220 g, 18.65mmol)并将反应物在室温在氮气下搅拌。45分钟之后，添加再一部份锌(610 mg, 9.32mmol)并在室温下再搅拌2小时。将反应物过滤，将滤液倒入EtOAc (125 mL)中，用10%Na2CO3水溶液(125 mL)、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以得到标题化合物。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.60 (br. s., 1 H), 6.93 (d, J=8.80 Hz, 1 H),6.85 (d, J=1.71 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=1.96 Hz, 1 H), 5.82 - 5.95 (m, 1 H),5.14 (dd, J=17.12, 1.96 Hz, 1 H), 4.95 - 5.08 (m, 1 H), 4.68 (br. s., 1 H),3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.71 - 3.86 (m, 2 H), 3.60 (d, J=5.87 Hz, 1 H), 1.84 -1.96 (m, 4 H), 0.75 - 0.92 (m, 9 H), -0.02 - 0.08 (m, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D):Rt = 1.04 min, [M + H]+ = 380。
步骤4：1-烯丙基-2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐
将4-(烯丙基氨基)-3-氨基-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)苯甲酰胺(1.769 g, 4.66 mmol)溶解于干燥MeOH (25 mL)中，添加溴化氰(0.543 g, 5.13 mmol)并将反应物在室温在氮气下搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，并将残余物在室温下与EtOAc(20 mL)一起搅拌30分钟。将固体通过过滤分离并干燥，以得到标题化合物(1.56 g, 3.21mmol, 69%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.94 (br. s., 1 H), 8.60 (br.s., 2 H), 8.08 (br. s., 1 H), 7.51 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=0.98 Hz, 2H), 5.92 - 6.08 (m, 1 H), 5.21 (dd, J=10.51, 0.98 Hz, 1 H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 4.92 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 3.74 - 3.81 (m, 2 H),1.93 - 2.07 (m, 2 H), 0.81 - 0.91 (m, 9 H), -0.04 - 0.07 (m, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.02 min, [M + H]+ = 405。
步骤5：1-烯丙基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.579 g, 3.76 mmol)、HATU (1.429 g, 3.76mmol)和HOBt (0.240 g, 1.565 mmol)与干燥DMF (12 mL)合并。添加Et3N (1.7 mL,12.52 mmol)并将反应物在室温下搅拌5分钟。向反应混合物中添加1-烯丙基-2-氨基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐 (1.52g, 3.13 mmol)并在室温在氮气下搅拌过夜。将反应物倒入EtOAc (120 mL)中，用水(120mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，用80-100% EtOAc/己烷类洗脱，以得到标题化合物(1.07 g, 1.98 mmol, 63 %产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 7.91 - 8.05 (m, 1 H), 7.67 (s,1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.32 (br. s., 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.96 - 6.13 (m, 1 H),5.14 (d, J=9.29 Hz, 1 H), 4.91 - 5.03 (m, 3 H), 4.61 (q, J=7.01 Hz, 2 H),4.24 (t, J=5.87 Hz, 2 H), 3.81 (t, J=6.11 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.93 -2.07 (m, 2 H), 1.34 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 0.80 - 0.92 (m, 9 H), 0.04 (s, 6 H)。LC-MS (LCMS方法D): Rt = 1.40 min, [M + H]+ = 541。
步骤6：1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-烯丙基-7-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(700 mg, 1.30 mmol)溶解于干燥THF (6mL)中，添加AcOH (0.15 mL, 2.60 mmol)，随后添加TBAF (2.6 mL，1M，在THF中)。将反应物在室温在氮气下搅拌过夜，并倒入EtOAc和水(各40 mL)中并剧烈摇动。将不溶性物质过滤并干燥，以得到1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(460 mg, 1.08 mmol, 83%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 12.84 (br. s., 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H),7.32 (br. s., 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.98 - 6.12 (m, 1 H), 5.15 (d, J=9.05 Hz,1 H), 4.92 - 5.04 (m, 3 H), 4.54 - 4.68 (m, 3 H), 4.24 (t, J=6.24 Hz, 2 H),3.63 (q, J=6.11 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.97 (quin, J=6.17 Hz, 2 H), 1.35(t, J=7.09 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.79 min, [M + H]+ = 427。
实施例5 – 8
实施例5
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-氨基丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.00 g, 26.6 mmol)、4-氟-3-硝基苯甲酰胺(4.89g, 26.6 mmol)和K2CO3 (4.04 g, 29.2 mmol)于DMSO (25mL)中的混合物在70℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温并经由加料漏斗用125 mL水缓慢稀释。将所得固体通过过滤分离，在布氏漏斗中干燥，并置于56℃的真空烘箱中3天，以得到作为黄色固体的标题化合物(9.2g, 26.1 mmol, 98%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.67 (d, J=2.02 Hz, 1H) 8.40 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 7.30 (br. s., 1 H) 7.12(d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 3.42 (q, J=6.57 Hz, 2 H) 2.91 - 3.01(m, 2 H) 1.60 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.43 - 1.54 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。LCMS(LCMS方法C): Rt =0.86 min, [M+H]+ = 353。
步骤2：(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
向500 mL RB烧瓶中装入(4-((4-氨基甲酰基-2-硝基苯基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9.2 g, 26.1 mmol)、10% Pd/C (0.920 g, 8.64 mmol) (Degussa湿型)、EtOH (100mL)和MeOH (100 mL)。将烧瓶抽真空并在搅拌下置于氢气球下。将冷凝器置于烧瓶顶部，并将氢气球置于冷凝器顶部。将混合物在室温下搅拌20小时，然后将烧瓶抽真空，并将悬浮液使用EtOH通过Celite®床过滤以帮助漂洗。将滤液在真空中浓缩并置于高真空下，以得到作为黑色固体的标题化合物(8.4 g, 26.1 mmol, 100%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm 7.44 (br. s., 1 H) 7.04 - 7.15 (m, 2 H) 6.85 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 6.74(br. s., 1 H) 6.37 (d, J=8.08 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=5.18 Hz, 1 H) 4.60 (br. s.,2 H) 3.07 (q, J=6.48 Hz, 2 H) 2.97 (q, J=6.40 Hz, 2 H) 1.45 - 1.64 (m, 4 H)1.39 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt =0.68 min, [M+H]+ = 323.1。
步骤3：(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，氢溴酸盐
将(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基苯基)氨基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(8.40 g, 26.1mmol)溶解于MeOH (110 mL)并经由注射器添加5 M溴化氰于CH3CN中的溶液(5.73 mL,28.7 mmol)。将暗反应物加盖并在室温下搅拌15小时。将反应物在真空中浓缩并置于高真空下，以得到作为暗色固体的标题化合物(11.17 g, 26.1 mmol, 100%产率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H) 8.74 (br. s., 2 H) 8.08 (br. s., 1 H)7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.64 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 6.89 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 1.66 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt =0.62min, [M+H]+ = 348.1。
步骤4：(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯，氢溴酸盐(11.17 g, 26.1 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(4.82 g, 31.3 mmol)、HATU(11.90 g, 31.3 mmol)、DIPEA (18.22 mL, 104 mmol)和HOBt (1.997 g, 13.04 mmol)于DMF (100 mL)中的混合物在室温下搅拌21小时。将反应物用300 mL水和300 mL EtOAc稀释，转移至分液漏斗中，并分离各层，且水层用EtOAc (2 x 150 mL)萃取。将合并的EtOAc层用饱和NH4Cl (2 x 200 mL)、水(1 x 200 mL)和盐水(2 x 200 mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空中浓缩，并置于高真空下。将固体经由硅胶色谱(Isco® Combiflash，0-20% MeOH:DCM，330 gm柱，装入50 mL DCM中)纯化。合并期望的级分，在真空中浓缩，并置于高真空下，以得到作为紫色固体的标题化合物(9.53 g, 19.71 mmol, 76 %产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.85 (s, 1 H) 8.01 (br. s., 2 H) 7.81 (d, J=8.34Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.36 (br. s., 1 H) 6.80 - 6.86 (m, 1 H)6.68 (s, 1 H) 4.64 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.23 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.98 (d, J=5.81 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 1.76 (d, J=6.57 Hz, 2 H) 1.40 - 1.48 (m, 2 H)1.30 - 1.40 (m, 13 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt =0.89 min, [M+H]+ = 484.3。
实施例6
1-(4-氨基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，2盐酸盐
将冰冷却的含有(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(9.53 g, 19.71 mmol)的500 mL RB烧瓶用4M HCl于1,4-二氧杂环己烷中的溶液(42.0 mL, 168 mmol)处理。将冰浴去除，并将紫色浆液在室温下搅拌2.5小时。然后将反应物在真空中浓缩，并将所得固体置于50℃的真空烘箱中15小时，并在高真空下冷却，以得到作为灰色固体的不纯的标题化合物，其还含有1,4-二氧杂环己烷(11.89 克，假设19.7 mmol，100％产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.85(br. s., 1 H) 8.74 (br. s., 2 H) 8.08 (br. s., 1 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 7.64(d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.44 (br. s., 1 H) 6.89 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 4.15 (t, J=7.20 Hz, 2 H) 2.96 (q, J=6.32 Hz, 2 H) 1.66 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 1.42 - 1.50(m, 2 H) 1.38 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt =0.60 min, [M+H]+ = 384.2。
实施例7
4-((4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯
向配备有冷凝器、大搅拌棒和内部温度计的250 mL三颈RB烧瓶中装入1-(4-氨基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，2 盐酸盐(9.38 g, 20.55 mmol)和 4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.048 g, 20.55 mmol)。添加DMSO (50 mL)，随后添加DIPEA (17.95 mL, 103 mmol)，并将暗色悬浮液在100℃加热约24小时，冷却，并逐滴添加至500 mL搅拌的水中。添加完成之后，将所得橙色悬浮液搅拌20分钟并过滤。将分离的橙红色糊状物用水和己烷类洗涤，在布氏漏斗中干燥，且然后在56℃的真空烘箱中干燥20小时。然后将微红色固体用Et2O (60 mL)研磨并通过过滤分离。重复研磨和过滤。将所得固体置于56℃的真空烘箱中3天，以得到作为微红色固体的标题化合物(11.17 g, 18.85 mmol, 92%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.78 (br. s.,1 H) 8.12 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.93 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.28 Hz,1 H) 7.53 (d, J=7.78 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 6.60 (s, 1 H)4.60 (d, J=7.03 Hz, 2 H) 4.23 (br. s., 2 H) 3.84 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.53(d, J=5.77 Hz, 2 H) 2.15 (s, 3 H) 1.82 (br. s., 2 H) 1.62 (br. s., 2 H) 1.35(t, J=7.03 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt =0.67 min, [M+H]+ = 711.6。
实施例8
2-氨基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，氢溴酸盐
步骤1：3-氨基-4-((4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将 4-((4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d] 咪唑-1-基)丁基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(5.0 g, 8.44 mmol)在搅拌下在室温下在250 mL RB烧瓶中主要地溶解于DMF (50 mL)中。添加兰尼镍(兰尼2800镍于水中，约10mL浆液，Aldrich)并在烧瓶顶部添加冷凝器。将具有附接的氢气球的三通活塞连接器置于冷凝器的顶部上，并将装置抽真空，用氢气填充，抽真空，且最后用氢气填充。将反应物在70℃下加热7小时。添加额外的8 mL兰尼镍浆液并将反应物在70℃下加热14小时。将反应物冷却并通过Celite®过滤，同时用DMF洗涤。将滤液，来自兰尼镍浆液的约100 mL DMF和20 mL水的溶液(含有期望产物)，直接作为溶液用于下一反应中。LCMS (LCMS方法D): Rt =0.73min, [M+H]+ = 563.4。
步骤2：2-氨基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯，氢溴酸盐
将3-氨基-4-((4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(来自前一步骤的DMF/水中的溶液)用5M溴化氰于乙腈中的溶液(1.875 mL, 9.37 mmol)处理，并将所得溶液在室温下搅拌22小时。将反应物在真空中浓缩并置于高真空下，以得到棕色半固体。将半固体用EtOAc研磨，剧烈搅拌30分钟，并将所得固体通过过滤分离，并在布氏漏斗中干燥，以得到作为黄褐色固体的不纯的标题产物(5.08 g)。LCMS (LCMS方法D): Rt =0.72 min, [M+H]+ = 588.5。
实施例9
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
步骤1：3-甲氧基-4-((3-吗啉代丙基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺
将K2CO3 (360 mg, 2.60 mmol)、4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(400 mg, 1.735mmol)、3-吗啉代丙-1-胺(300 mg, 2.081 mmol)于NMP (5 mL)中的混合物加热至100℃。18小时之后，添加水(30 mL)，并将溶液用EtOAc (30 mL x 3)萃取。然后将合并的有机层在真空中浓缩，以得到作为棕色油状物的标题化合物(330 mg, 0.975 mmol, 56.2 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.01 min, [M+H]+ = 339.1。
步骤2：3-氨基-5-甲氧基-4-((3-吗啉代丙基)氨基)苯甲酰胺
将Pd/C (10 %) (11.01 mg, 0.103 mmol)、3-甲氧基-4-((3-吗啉代-丙基)氨基)-5-硝基苯甲酰胺(350 mg, 1.034 mmol)于MeOH (5 mL)中的混合物在室温在氢气气氛下搅拌过夜(约18小时)。然后将混合物过滤，并将溶剂在真空中除去，以得到作为无色油状物的标题化合物(280 mg, 0.908 mmol, 88 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 0.34 min, [M+H]+ =309.1。
步骤3：3-氨基-5-甲氧基-4-((3-吗啉代丙基)氨基)苯甲酰胺
将溴化氰(115 mg, 1.090 mmol)、3-氨基-5-甲氧基-4-((3-吗啉代丙基)氨基)苯甲酰胺(280 mg, 0.908 mmol)于MeOH (6 mL)中的混合物加热至50℃。3小时之后，添加Et2O(30 mL)，并将固体通过过滤分离，以得到作为淡棕色固体的标题化合物(200 mg, 0.600mmol, 66.1 %产率)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 0.325 min, [M+H]+ = 334.1。
步骤4：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将HATU (342 mg, 0.900 mmol)、DIPEA (0.210 mL, 1.200 mmol)和1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(111 mg, 0.720 mmol)于NMP (6 mL)中的混合物在室温下搅拌。1小时之后，添加2-氨基-7-甲氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200 mg, 0.600mmol)，并将溶液加热至60℃。18小时之后，在真空中除去溶剂，并将粗产物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 10-50% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(186 mg, 0.396 mmol, 66.0 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 13.14 - 12.58 (br. s, 1 H), 9.74 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H),7.41 (d, J = 13.2 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 4.61 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.48 -4.36 (m, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.95 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 3.61 (t, J = 12.0Hz, 2 H), 3.42 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 3.23 (s, 2 H), 3.07 (s, 2 H), 2.18 (d,J = 12.6 Hz, 5 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.125min, [M+H]+ = 470.3。
实施例10
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
步骤1：4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
将4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0 g, 5.42 mmol)置于圆底烧瓶中，冷却至0℃，并添加硫酸(1.5 mL, 28.1 mmol)。然后将反应物在0℃下搅拌10分钟，随后逐滴添加发烟硝酸(1.0 mL, 22.38 mmol)。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌60分钟，且然后倒入冰中并搅拌，直至所有冰融化。将溶液倒入含有DCM的分液漏斗中。将有机层分离，并将水层用DCM洗涤。将合并的有机洗涤物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(25克柱)纯化，用10-20% EtOAc/己烷洗脱，以得到作为淡黄色凝胶的标题化合物(950 mg, 4.25 mmol, 78%产率)，其在高真空下固化。LCMS和NMR分析展现存在所有3种可能的硝化产物。回收的混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。1H NMR (400 MHz, 苯-d 6) d ppm 7.89 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.58 (dd, J=2.03, 0.76 Hz, 1 H) 3.36 (s, 3H) 1.85 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.05 min, [M+H]+ = 229.9。
步骤2：4-(烯丙基氨基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯
将4-氯-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(950 mg, 4.14 mmol)于DMSO(8 mL)中搅拌，同时添加烯丙胺(330 µL, 4.41 mmol)和DIPEA (740 µL, 4.24 mmol)。然后将反应物在70℃下搅拌。5小时之后，添加额外的100 μL烯丙胺(0.3 eq)和220 μL DIPEA (0.3 eq)，并将反应物再次在70℃下搅拌。16小时之后，将反应物冷却至室温并用水稀释。将水溶液用EtOAc(2X)洗涤，并将合并的有机洗涤物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过硅胶色谱(25克柱)纯化，用0-20% EtOAc/己烷洗脱，以得到作为橙色固体的标题化合物(415mg, 1.66 mmol, 40%产率)。芳族区域的NMR分析证实期望标题化合物的分离。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.23 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.17(t, J=6.08 Hz, 1 H) 5.70 - 5.88 (m, 1 H) 5.11 - 5.15 (m, 1 H) 5.04 - 5.11 (m,1 H) 3.85 - 3.93 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt =1.08 min, [M+H]+ = 251.1。
步骤3：3-氨基-5-甲基-4-(丙基氨基)苯甲酸甲酯
将4-(烯丙基氨基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(415 mg, 1.658 mmol)溶于MeOH (15mL)中并置于氮气下。在系统上保持氮气气氛，添加10% Pd/C Degussa型(100 mg, 0.094mmol)。将氢气球连接至烧瓶，并将反应物在室温在常压氢气下搅拌3小时。将反应物经Celite过滤。将Celite用MeOH (~ 50 mL)冲洗，并将滤液在真空中浓缩，以得到作为黑色凝胶的标题化合物(320 mg，粗品)。粗物质不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 7.14 (d, J=2.03 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 4.80 (s, 2 H)3.97 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 2.83 - 2.94 (m, 2 H) 2.20 (s, 3 H)1.47 (m, 2 H) 0.88 (t, J=7.48 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.65 min, [M+H]+ =223.0。
步骤4：2-氨基-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
将3-氨基-5-甲基-4-(丙基氨基)苯甲酸甲酯(198 mg, 0.891 mmol)于MeOH (5 mL)中搅拌，同时逐部分添加溴化氰(100 mg, 0.944 mmol)。将反应物在室温在氮气下搅拌16小时，然后在真空中浓缩。将残余物溶于30 mL的1:1:1甲苯:DCM:MeOH混合物中，轻轻搅拌，在真空中浓缩，并置于高真空下，以得到作为灰色固体的标题化合物(450 mg，粗品)。该物质不经纯化即用于下一步骤中。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.80 (s, 2 H) 7.78(d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=0.80 Hz, 1 H) 4.19 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 3.87(s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 1.73 (m, 2 H) 0.96 (t, J=7.30 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.65 min, [M+H]+ = 248.0。
步骤5：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(110 mg, 0.714 mmol)于DMF (2 mL)中搅拌，同时添加HATU (270 mg, 0.710 mmol)和DIPEA (450 µL, 2.58 mmol)。将反应物在室温下搅拌30分钟，随后添加2-氨基-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(150 mg, 0.607mmol)于DMF (2 mL)中的预混合溶液。将反应物在室温下搅拌2小时，然后经由直接注射至反相HPLC上来纯化，用40-70% ACN/H2O (0.1% NH4OH)洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(120 mg, 0.313 mmol, 52%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.91 (s, 1H) 8.00 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=0.70 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 2.70 (s, 3 H) 2.19 (s,3 H) 1.77 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3 H)。LCMS(LCMS方法D): Rt = 1.15 min, [M+H]+ = 384.2。
步骤6：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸
将2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(103 mg, 0.269 mmol)于EtOH (5 mL)中搅拌。添加5N NaOH (500 µL, 2.500mmol)，并将反应物在50℃下搅拌2小时。将反应物冷却至室温并在真空中除去EtOH。通过添加1N HCl使残余物呈酸性，然后将沉淀物过滤，用水洗涤，并在真空烘箱中干燥16小时，以得到作为淡灰色固体的标题化合物(85 mg, 0.214 mmol, 80%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 12.91 (br. s., 2 H) 7.99 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.61 - 7.70 (m, 1H) 6.66 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.69 (s, 3H) 2.19 (s, 3 H) 1.77 (m, 2 H) 1.37 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 0.98 (t, J=7.35 Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.99 min, [M+H]+ = 370.2。
步骤7：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(79 mg, 0.214 mmol)于DCM(2 mL)中在0℃下搅拌，同时经由注射器添加2M 草酰氯于DCM中的溶液(200 µL, 0.400 mmol)。将一滴DMF添加至容器中。将反应物在0℃下搅拌10分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应物恢复至0℃并经由移液管添加氢氧化铵(300 µL,2.311 mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟，然后除去冰浴。1小时之后，在真空中除去有机物。将水添加至固体中，并将浆液超声处理15分钟，且然后过滤。将过滤的固体溶于DMSO中，并经由反相HPLC纯化，用20-60% ACN/H2O (0.1% TFA)洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(22 mg, 0.046 mmol, 21%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.95 (br.s., 1 H) 7.92 (br. s., 1 H) 7.87 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.32 (br.s., 1 H) 6.65 (s, 1 H) 4.63 (q, J=7.10 Hz, 2 H) 4.32 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.68(s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 1.77 (m, 2 H) 1.36 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 0.97 (t, J=7.48Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.85 min, [M+H]+ = 369.2。
实施例11
(E)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：(E)- (4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺(1.50 g, 6.50 mmol)于EtOH (25 mL)中的悬浮液中添加(E)- (4-氨基丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1.454 g, 7.81 mmol)和DIPEA (3.4mL, 20 mmol)。将反应物在120℃下在密封管中搅拌过夜，并使其冷却至室温。将所得橙色固体通过过滤收集并用EtOH洗涤，以得到标题化合物(2.10 g, 5.52 mmol, 85 %产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.03 (br. s., 1 H) 7.76(t, J=6.08 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=1.52 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 6.95 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 5.53 (br. s., 2 H) 4.09 (br. s., 2 H) 3.88 (s, 3 H) 3.48 (br.s., 2 H) 1.35 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.89 min, [M-t-Bu+H]+ = 325.1。
步骤2：(E)-(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向1L圆底烧瓶中放置(E)-(4-((4-氨基甲酰基-2-甲氧基-6-硝基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(5.04 g, 13.25 mmol)和MeOH (170 mL)。将该橙色非均相溶液冷却至0℃，且5分钟之后，添加氢氧化铵(17.79 mL, 132 mmol)，随后添加作为在水中的溶液(68 mL)的连二亚硫酸钠(13.57 g, 66.2 mmol)。将烧瓶从冰浴中取出并使其在室温下搅拌。1小时之后，在真空中除去MeOH (约120 mL)。添加EtOAc (200 mL)，随后添加水(200mL)。分离各层，并将水层用EtOAc(每次100mL)萃取两次。将合并的有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到作为灰白色固体的标题化合物(3.90 g,10.68 mmol, 81 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 (br. s., 1 H) 6.90- 7.10 (m, 2 H) 6.86 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 5.42 - 5.72(m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 3.82 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 3.41 - 3.62 (m,4 H) 1.37 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.55 min, [M+H]+ = 351.2。
步骤3：(E)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向1L圆底烧瓶中添加(E)-(4-((2-氨基-4-氨基甲酰基-6-甲氧基苯基)氨基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(3.9 g, 11.13 mmol)和DMF (111 ml)。将该溶液冷却至0℃。在0℃下10分钟之后，添加作为在二氧杂环己烷中的~0.4 M溶液的1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-羰基异硫氰酸酯(26 ml, 10.40 mmol)。50分钟之后，添加EDC (3.20 g, 16.69 mmol)和DIPEA (5.83 ml, 33.4 mmol)，并将反应混合物温热至室温。2.5天之后，将反应混合物倒至含有500 mL半饱和NH4Cl溶液(由250 mL水和250 mL饱和NH4Cl水溶液制成)的烧杯中。将非均相溶液在室温下搅拌10分钟，且然后将固体通过过滤分离，用水冲洗两次(每次75mL)并在真空烘箱(烘箱温度= 50℃)中干燥，以得到作为灰白色固体的标题化合物(5.09 g,9.45 mmol, 85 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H) 8.01 (br.s., 1 H) 7.66 (d, J=1.01 Hz, 1 H) 7.25 - 7.49 (m, 2 H) 6.95 (t, J=5.58 Hz, 1H) 6.64(s, 1 H) 5.48 - 5.87 (m, 2 H) 4.92 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 4.61 (q, J=7.01Hz, 2 H) 3.97 (s, 3 H) 3.50 (br. s., 2 H) 2.18 (s, 3 H) 1.08 - 1.45 (m, 12H)。LCMS (LCMS方法K): Rt = 0.94分钟; [M+H]+ = 512.3。
实施例12
(E)-1-(4-氨基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，双盐酸盐
向20 mL小瓶中放置(E)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯(100 mg, 0.195mmol)、MeCN (1.2 ml)和水(0.6ml)。向该非均相混合物中添加6M HCl水溶液(0.619 ml,3.71 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。3小时之后，在真空下除去挥发物，并将粗固体与乙腈(每次7 mL)共蒸发两次，并与乙醚(7 mL)共蒸发一次。将粗品在氮气下干燥过夜(约14小时)，以得到作为灰白色固体的标题化合物(88 mg, 0.176 mmol, 90 %产率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.01 - 13.56 (m, 1 H) 7.82 - 8.34 (m, 4 H) 7.68 (d, J=1.27 Hz, 1 H) 7.25 - 7.54 (m, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 6.04(dt, J=15.46, 5.83 Hz, 1H) 5.53 - 5.81 (m, 1 H) 4.99 (d, J=5.32 Hz, 2 H) 4.61 (q, J=7.01 Hz, 2 H)3.99 (s, 3 H) 3.43 (t, J=5.58 Hz, 2 H) 2.19 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.10 Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法K): Rt: 0.54 min; [M+H]+ = 412.4。
实施例13-66可以根据本文所述的一般合成方法(具有本领域普通技术人员已知的修改)制备。提供了制备的最后一步。
实施例13
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1-丙基-1H-苯并-[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基-丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(实施例4,20 mg, 0.047 mmol)和Pd/C (2.495 mg, 0.023 mmol)于EtOH (469 µL)中的悬浮液在氢气球下在室温下搅拌18小时。将反应混合物通过玻璃过滤器过滤并在真空中浓缩，以得到作为白色固体的标题化合物(3 mg, 7.00 µmol, 14.9%产率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 7.67 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.73 (s, 1H), 4.66 - 4.82 (m, 2 H), 4.48 (t, J=6.30 Hz, 2 H), 4.36 (t, J=6.34 Hz, 2 H),3.85 (t, J=6.59 Hz, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 2.12 - 2.19 (m, 2 H), 1.87 - 1.96(m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 4 H), 1.26 - 1.34 (m, 1 H), 1.03 (m, 4 H)。LCMS(LCMS方法L): Rt = 0.75 min, [M+H]+ = 429.3。
实施例14
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向20-mL Biotage微波反应小瓶中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(172 mg,1.117 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(172 mg, 1.117 mmol)、DMSO (2 mL)，随后添加DIPEA (0.355 mL, 2.030 mmol)。然后添加1-烯丙基-2-氨基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 5-甲酰胺(250 mg, 1.015 mmol)。将反应混合物加热至140℃持续45分钟。将混合物冷却并浓缩。然后将其在Gilson Prep HPLC (Lunar柱, 15-45% MeCN/H2O (0.1%TFA)上纯化，以得到标题化合物(60 mg, 15%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.35 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.62 (q, J=6.99 Hz, 2 H), 4.92 -5.21 (m, 4 H), 5.94 - 6.13 (m, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.40 (d, J=1.01 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.02 (br. s., 1 H), 12.89 (s, 1 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.87 min, [M+H]+ = 383.2。
实施例15
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(57.1 mg, 0.370 mmol)、HATU (141 mg, 0.370mmol)、DIPEA (320 µl, 1.833 mmol)和HOBt (5.61 mg, 0.037 mmol)的混合物于DMF(1.2 ml)中在室温下制备，并使其搅拌几分钟。然后，将混合物用2-氨基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(80 mg, 0.370 mmol)以一份处理，并将混合物在室温下搅拌2小时，然后在65℃下搅拌1小时。反应未完成，所以必须添加3当量的HATU。在室温下搅拌约18小时之后，将反应混合物过滤，并将滤液使用反相HPLC [10-40％乙腈:水(0.1% TFA改性剂)，C1850x30 mm luna柱，47 mL/min]纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(62 mg, 0.126mmol, 34.3 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.00(s, 1 H), 7.95 (br. s., 1 H), 7.80 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz, 1H), 7.29 (br. s., 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.63 (q, J=6.94 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.03 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.80 (m, 2 H), 1.36 (t, J=7.03 Hz, 3 H), 0.92(t, J=7.28 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D) Rt = 0.84 min, [M+H]+ = 355.2。
实施例16
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将HATU (629 mg, 1.654 mmol)、DIPEA (0.385 mL, 2.205 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(170 mg, 1.103 mmol)于NMP (6 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后添加2-氨基-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]-咪唑-5-甲酰胺(350 mg, 1.323mmol)，并将溶液加热至60℃持续过夜。然后添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，并在真空中除去挥发物。将残余物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 2-30% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到标题化合物(88 mg, 0.220 mmol, 19.93 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.67 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.64 (s, 1 H), 4.61 (dd, J =14.1, 6.9 Hz, 2 H), 4.52 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.71 (t, J =5.8 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。LCMS(LCMS方法A): Rt = 1.35 min, [M+H]+ = 401.2。
实施例17
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将HATU (3.77 g, 9.92 mmol)、DIPEA (2.311 mL, 13.23 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(1.02 g, 6.62 mmol)于NMP (10 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。添加(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g, 7.94 mmol)，并将混合物加热至60℃持续过夜。然后添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，并在真空中除去挥发物。将残余物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 2-30%，然后30-60% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到标题化合物(550 mg, 1.071 mmol, 16.19 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.80 (s,1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 3.99 (s, 3 H),2.95 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.74 (br s, 2 H), 1.40 – 1.35 (m, 3H), 1.34 (s, 9 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.46 min, [M+H]+ = 514.2。
实施例18
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将DIPEA (0.566 mL, 3.24 mmol)、HATU (925 mg, 2.432 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(250 mg, 1.622 mmol)于NMP (4 mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加2-氨基-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(0.819 mL,1.946 mmol)。将溶液加热至60℃持续过夜。然后添加水，并将溶液用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，并用MgSO4干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。将残余物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 2-30% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(12 mg, 0.027 mmol, 1.65 %产率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.68 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.83(dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.69 (s, 1 H), 4.87 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.65 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.04(s, 3 H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.21 min, [M+H]+ = 448.1。
实施例19
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(133 mg, 0.864 mmol)、DIPEA (0.252 mL, 1.440mmol)、HATU (411 mg, 1.080 mmol)于NMP (6 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后添加2-氨基-7-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(230 mg, 0.720mmol)，并将溶液加热至60℃持续过夜。在真空中除去挥发物，并将粗产物通过制备型-HPLC(Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 10-50% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到标题化合物(67mg, 0.147 mmol, 20.42 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (br s, 1H), 9.67 (br s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.69 (s, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 4.59 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 2 H), 4.01(s, 3 H), 3.82 (br s, 4 H), 3.62 (br s, 2 H), 3.58 - 3.38 (m, 2 H), 3.22 (brs, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.13min, [M+H]+ = 456.3。
实施例20
7-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(180 mg, 1.169 mmol)、HATU (556 mg, 1.462mmol)、DIPEA (0.340 mL, 1.949 mmol)于NMP (5 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后添加2-氨基-7-乙基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(240 mg, 0.974 mmol)。将溶液加热至60℃持续过夜。然后添加水，并将溶液用EtOAc萃取。将有机层合并并且在真空中浓缩。将粗产物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 45-50% CH3CN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(37 mg, 0.097 mmol, 9.93 %产率)。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 6.93 (s,1 H), 4.76 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.14 (d, J = 7.5 Hz, 2 H),2.38 (s, 3 H), 1.91 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 2 H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3 H),1.44 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.08 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.45 min, [M+H]+ = 383.4。
实施例21
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(138 mg, 0.896 mmol)、DIPEA (0.261 mL, 1.494mmol)、HATU (426 mg, 1.121 mmol)于NMP (5 mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后以一份添加(4-(2-氨基-5-氨基甲酰基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(270 mg, 0.747 mmol)，并将混合物加热至50 °C持续过夜。添加水并将混合物用EtOAc萃取。将有机相合并，并在真空中浓缩，以得到粗产物，其通过制备型-HPLC (Gemini-C18150 x 21.2 mm, 40-60% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到标题化合物(15 mg, 0.030mmol, 4.04 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (br s, 1 H), 7.89 (d,J = 14.1 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30 (br s, 1 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.66(s, 1 H), 4.67 - 4.58 (m, 2 H), 4.35 (br s, 2 H), 2.97 (d, J = 6.2 Hz, 2 H),2.68 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.72 br (s, 2 H), 1.49 (br s, 2 H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3 H), 1.34 (s, 9 H)。注：观察到峰的显著变宽。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.44 min, [M+H]+ = 498.4。
实施例22
(R)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向(R)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-苯基乙基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300 mg, 0.520 mmol)于MeOH(5 mL)中的混合物中逐滴添加2N HCl。将混合物在室温下搅拌5小时。在真空中除去溶剂，以得到粗产物。将粗产物溶解于2 mL MeOH和乙醚(1:9)中，以在室温下搅拌1小时。然后过滤，并将固体在真空中干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(75 mg, 0.162 mmol,31.2 %产率)(99％纯度)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 7.70 (s,1 H), 7.43 – 7.31 (m, 6 H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 8.4, 4.3 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.47 (s, 2H), 4.00 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A):Rt = 1.42 min, [M+H]+ = 463。
实施例23
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(2-羟基乙氧基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(2-甲氧基-乙氧基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(150 mg, 0.350 mmol)于DCM (8 mL)中的混合物中逐滴添加BBr3(0.083 mL, 0.875 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。30分钟之后，将混合物用水淬灭，并在真空下除去有机层。然后将pH调节至5；将固体通过过滤收集并干燥，以得到作为淡粉红色固体的标题化合物(80 mg, 0.193 mmol, 55.1 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.37 (d, J = 13.4 Hz, 2 H),6.63 (s, 1 H), 4.95 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.63 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.36 (t,J = 7.0 Hz, 2 H), 4.23 (t, J = 4.6 Hz, 2 H), 3.83 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 2 H),2.18 (s, 3 H), 1.80 (dd, J= 14.4, 2 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.33 min, [M+H]+ = 415.2。
实施例24
1-丁基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(247 mg, 1.601 mmol)、2-氨基-1-丁基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(420 mg, 1.601 mmol)和HATU (609 mg, 1.601 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.280 mL, 1.601 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将反应物用水处理，并将固体收集，并通过硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH =15/1)纯化，以得到标题化合物(150 mg, 0.376 mmol, 23.51 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.0 (s, 1 H),7.66 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 10.7 Hz, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 4.65 (q, J = 7.0Hz, 2 H), 4.34 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.98 (d, J = 8.9 Hz, 3 H), 2.17 (d, J =14.3 Hz, 3 H), 1.75 – 1.71 (m, 2 H), 1.35 (m, J = 14.7, 7.2 Hz, 5 H), 0.94 –0.91 (m, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.46 min, [M+H]+ = 399.1。
实施例25
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(206 mg, 1.339 mmol)、2-氨基-7-甲氧基-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(370 mg, 1.339 mmol)和HATU (509 mg, 1.339 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.234 mL, 1.339 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。持续12小时之后，将混合物用水处理，并将固体通过过滤收集，并通过硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH = 15:1)纯化，以得到标题化合物(100 mg, 0.242 mmol, 18.11 %产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H),7.39 (d, J = 10.1 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.32(t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H), 1.33 (t, J= 7.1 Hz, 7 H), 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.527 min,[M+H]+ = 413.2。
实施例26
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异丁基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(206 mg, 1.334 mmol)、2-氨基-1-异丁基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(350 mg, 1.334 mmol)和HATU (507 mg, 1.334 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.233 mL, 1.334 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将混合物用水处理，并将固体通过过滤收集，并通过硅胶上的柱色谱(DCM/MeOH = 15/1)纯化，以得到标题化合物(80 mg, 0.201 mmol, 15.05 %产率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.86 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.39 (d, J= 8.3 Hz, 2 H), 6.61(s, 1 H), 4.61 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.15 (d, J = 7.2 Hz,2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.20 – 2.17 (m, 4 H), 1.35 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 3 H),0.92 (d, J = 6.7 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.494 min, [M+H]+ = 399.2。
实施例27
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(223 mg, 1.448 mmol)、2-氨基-1-异戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(400 mg, 1.448 mmol)和HATU (550 mg, 1.448 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物中添加DIPEA (0.253 mL, 1.448 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将混合物用水处理，并将固体通过过滤收集，并通过硅胶上的色谱(DCM/MeOH = 15/1)纯化，以得到作为淡苍白色固体的标题化合物(120 mg, 0.291 mmol, 20.10%产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.39 (d, J = 10.3 Hz, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (m, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 7.4 Hz, 3 H),1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.97 (d, J = 5.9 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.567 min, [M+H]+ = 413.2。
实施例28
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-N-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向HATU (377 mg, 0.991 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(153 mg, 0.991mmol)和2-氨基-7-甲氧基-N-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200 mg, 0.762mmol)于DMF (8 mL)中的混合物中添加DIPEA (246 mg, 1.906 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将混合物用水处理，并将固体通过过滤分离并干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(100 mg, 0.251 mmol, 32.9 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 12.84 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H),6.62 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.99 (s,3 H), 2.81 (d, J = 4.4 Hz, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.78 (dd, J = 14.4, 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt= 1.504 min, [M+H]+ = 399.1。
实施例29
2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基-异脲鎓六氟磷酸盐(V)(597 mg, 1.571 mmol)、1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(220 mg, 1.571 mmol)和2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300 mg, 1.208 mmol)于DMF (8 mL)中的混合物中添加DIPEA (390 mg, 3.02 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将混合物用水处理，将固体通过过滤收集，并通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 30-60%MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(80 mg, 0.216 mmol,17.87 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.87 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H),7.68 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 22.5, 9.7 Hz, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 4.72 (q, J =7.0 Hz, 2 H), 4.30 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 1.75 (dd, J = 14.4,7.3 Hz, 2 H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.458 min, [M+H]+ = 371.1。
实施例30
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基-异脲鎓六氟磷酸盐(V)(100 mg, 0.262 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(40.4 mg, 0.262 mmol)和2-氨基-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(50 mg, 0.201 mmol)于DMF (8 mL)中的混合物中添加DIPEA (65.1 mg, 0.503 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将混合物用水处理，并将固体通过过滤收集，并通过柱色谱(MeOH/DCM = 1/20)纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(35 mg, 0.091 mmol, 45.2 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.35-7.33 (d, J = 8.5 Hz,1H), 6.85 (s, 1H), 4.51 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25 (s, 3H), 4.11-4.08 (t, J =7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz,3H), 0.84 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.428 min, [M+H]+ =385.1。
实施例31
1-丁基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基-异脲鎓六氟磷酸盐(V)(602 mg, 1.583 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(244 mg, 1.583 mmol)和2-氨基-1-丁基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300 mg, 1.218 mmol)于DMF (8 mL)中的混合物中添加DIPEA (394 mg, 3.04 mmol)，并将混合物在室温下搅拌。12小时之后，将混合物用水处理，将固体通过过滤收集，并通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm,30-60% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(40 mg, 0.105mmol, 8.59 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.84 (s, 1 H), 7.89 (t, J= 8.1 Hz, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.64 (q, J = 7.1Hz, 2 H), 4.42 – 4.29 (m, 2 H), 2.69 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.78 – 1.65 (m,2 H), 1.48 – 1.28 (m, 5 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.470 min, [M+H]+ = 383.2。
实施例32
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(166 mg, 1.076 mmol)于NMP (6 mL)中的溶液中添加HATU (511 mg, 1.345 mmol)和DIPEA (348 mg, 2.69 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2-氨基-1-乙基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(210 mg, 0.896mmol)并将混合物在50℃下加热。5小时之后，添加水，并将固体通过过滤分离，然后用MeOH(20mL)洗涤，以得到作为灰白色固体的标题化合物(80 mg, 0.212 mmol, 23.61 %产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H),7.40 (s, 2 H), 6.63 (s, 1 H), 4.61 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.44 – 4.30 (m, 2H), 3.99 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.41 – 1.22 (m, 6 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.401 min, [M+H]+ = 371.2。
实施例33
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(176 mg, 1.143 mmol)于NMP (6 mL)中的溶液中添加HATU (501 mg, 1.319 mmol)和DIPEA (0.461 mL, 2.64 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2-氨基-7-异丙基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺氢溴酸盐(300mg, 0.879 mmol)。将混合物加热至50℃并搅拌3小时。然后添加水(25mL)，并将固体通过过滤分离，并通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 30-60% MeCN/H2O (0.1%TFA)纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(80 mg, 0.202 mmol, 22.95 %产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.92 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 1.3 Hz,1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.63 (q, J = 7.1 Hz, 2 H),4.37 – 4.28 (m, 2 H), 3.49 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 1.75 (dd, J = 14.9, 7.5Hz, 2 H), 1.36 (m, 9 H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.448 min, [M+H]+ = 397.2。
实施例34
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(214 mg, 1.391 mmol)于DMF (6 mL)中的溶液中添加HATU (610 mg, 1.604 mmol)和DIPEA (0.560 mL, 3.21 mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-氨基-1-乙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺氢溴酸盐(320 mg,1.070 mmol)。然后将混合物在50℃下搅拌3小时。添加水，将固体通过过滤收集，并通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 30-50% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(30 mg, 0.085 mmol, 7.91 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1 H), 7.86 (s, 2 H), 7.58 (s, 1 H), 7.28 (s,1 H),6.64 (s, 1 H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.40 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.69 (s,3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (q, J = 7.0 Hz, 6 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.369min, [M+H]+ = 355.2。
实施例35
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(149 mg, 0.966 mmol)、HATU (424 mg, 1.115mmol)和DIPEA (0.195 mL, 1.115 mmol)的混合物在室温下搅拌30分钟。然后添加2-氨基-7-甲基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]-咪唑-5-甲酰胺(230 mg, 0.743 mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。添加水(50 mL)并将混合物用EtOAc (30 mL)萃取。将粗产物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 15-30% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到标题化合物(30 mg, 0.067 mmol, 9.06 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm12.87 (s, 1 H), 8.79 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.33 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.83 – 7.77 (m, 1 H), 7.58 (s, 1 H),7.30 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.58 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.47 – 4.36 (m, 2H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.18 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 2.16– 2.10 (m, 2 H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.172 min,[M+H]+ = 446.3。
实施例36
4-(氰基甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-3-丙基-3H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
在室温下向4-(溴甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-3-丙基-3H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(60 mg, 0.134 mmol)于THF (2 mL)和MeCN (2 mL)中的溶液中添加TBAF (63 mg,0.2 mmol)和三甲基甲硅烷甲腈(26.6 mg, 0.268 mmol)。然后将混合物在室温下搅拌5小时。添加水(30 mL)并将混合物用EtOAc (30 mL)萃取。将合并的有机层浓缩，并将残余物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 30-60% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(15 mg, 0.038 mmol, 28.4 %产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.01 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H),7.80 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 4.70 – 4.56 (m, 2 H), 4.49 (s, 2H), 4.37 – 4.23 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.79 (dd, J = 14.9, 7.5 Hz, 2 H),1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.96 (dd, J = 14.1, 7.0 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A):Rt = 1.328 min, [M+H]+ = 394.1。
实施例37
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
在室温下向2-氨基-7-异丙氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(520mg, 1.44 mmol)于DMF (10 mL)中的溶液中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(222 mg,1.44 mmol)、DIPEA (372 mg, 2.88 mmol)和HATU (1.09 g, 1.44 mmol)。1小时之后，将反应物浓缩，并将粗物质经硅胶纯化，用50:1 DCM:MeOH洗脱。将所得产物通过制备型-HPLC(Daisogel-C18 250 x 50 mm, 15%-35% MeCN/H2O (0.1% FA))进一步纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(68 mg, 0.11 mmol, 7.6 %产率)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δppm 7.65 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.91 – 5.01 (m, 1 H), 4.62 –4.75 (m, 2 H), 4.57 – 4.62 (m, 2 H), 3.92 – 4.08 (m, 2 H), 3.59 – 3.72 (m, 2H), 3.40 – 3.51 (m, 2 H), 3.10 – 3.23 (m, 4 H), 2.36 – 2.47 (m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 1.53 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.47 (t, J=7.0 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A):Rt = 1.184 min, [M+H]+ = 497.9。
实施例38
2-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(218 mg, 1.21 mmol)、2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300 mg, 1.21 mmol)、EDC (347 mg, 1.81 mmol)、HOAt(247 mg, 1.81 mmol)和DIPEA (468 mg, 3.62 mmol)于DMF (12 mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将所得固体通过过滤收集。将粗物质通过制备型-HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(67 mg, 0.16 mmol, 14 %产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.00 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H),7.36 (br. s., 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.61 (q, J=8.0 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=8.0Hz, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 1.80 – 1.92 (m, 1 H), 1.70 – 1.80 (m, 2 H), 1.35 (t,J=8.0 Hz, 3 H), 0.86 (t, J=8.0 Hz, 3 H), 0.79 – 0.86 (m, 2 H), 0.63 – 0.71(m, 2 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.529 min, [M+H]+ = 411.1。
实施例39
2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(120 mg,0.423 mmol)、2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并-[d]咪唑-5-甲酰胺(105 mg, 0.423mmol)、EDC (122 mg, 0.634 mmol)、HOAt (86 mg, 0.63 mmol)和DIPEA (109 mg, 0.846mmol)于DMF (4 mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物倒入冰水中并用EtOAc (2 X20 mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得粗物质通过制备型-HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(13.7 mg, 0.034 mmol, 8.1 %产率)。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.01 (br. s., 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.37(br. s., 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.67 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 4.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.00 (s, 3 H), 3.75 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.69 – 1.79 (m, 2H), 0.91 (t, J=8.0 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.344 min, [M+H]+ = 401.1。
实施例40
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酸(169 mg, 1.21 mmol)、2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300 mg, 1.21 mmol)、EDC (347 mg, 1.81 mmol)、HOAt (279 mg,1.81 mmol)和DIPEA (0.422 mL, 2.42 mmol)于DMF (12 mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应物倒入冰水中，并将所得固体通过过滤收集。将粗物质用MeOH (2mL)洗涤，以得到作为淡紫色固体的标题化合物(62 mg, 0.17 mmol, 14 %产率)。1H NMR (400 MHz,MeOH-d 4 ) δ ppm 7.65 (s, 1 H), 7.45 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 4.45(t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.23 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.90 (dd, J=14.6, 7.4 Hz, 2 H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.408 min,[M+H]+ = 371.1。
实施例41
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(吗啉代甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(122 mg, 0.791 mmol)于DMF (6 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.324 mL, 1.86 mmol)和HATU (360 mg, 0.947 mmol)。15分钟之后，添加2-氨基-7-(吗啉代甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200 mg, 0.630 mmol)，并将反应物在25℃下搅拌16小时。添加水，并将混合物用EtOAc (4 X 50 mL)萃取。将合并的有机层用水(2 X 50 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经二氧化硅(4g快速柱)纯化，用DCM:MeOH 20:1洗脱，以得到粗产物，将其通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm,5 µm)进一步纯化，用MeCN/水(含有0.1％ TFA)洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(85 mg, 0.19 mmol, 29 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.93 (s, 1 H),7.99 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H),4.65 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 3.73 (s, 2 H), 3.56 (s, 4 H),2.40 (s, 4 H), 2.19 (s, 3 H), 1.84 (d, J=7.9 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.295 min, [M+H]+ = 454.2。
实施例42
7-(叔丁氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(167 mg, 1.08 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.378 mL, 2.17 mmol)和HATU (428 mg, 1.13 mmol)。20分钟之后，添加2-氨基-7-(叔丁氧基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(250 mg, 0.861 mmol)，并将反应物在20℃下搅拌24小时。添加水，并将所得固体通过过滤收集，并用MeOH洗涤，以得到作为白色固体的标题化合物(110 mg, 0.255 mmol, 30 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δppm 12.84 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.69 (d, J=1.1 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=1.2Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.63 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 4.30 - 4.38(m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.77 (dd, J=14.8, 7.4 Hz, 2 H), 1.52 (s, 9 H), 1.36(t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.562 min,[M+H]+ = 427.2。
实施例43
7-((二甲基氨基)甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(258 mg, 1.67 mmol)于DMF (8 mL)中的溶液中添加DIPEA (0.608 mL, 3.48 mmol)和HATU (800 mg, 2.10 mmol)。15分钟之后，添加2-氨基-7-((二甲基氨基)甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(350 mg, 0.254 mmol)，并将反应物在25℃下搅拌16小时。添加水，将固体通过过滤除去，并将滤液用EtOAc (4 X 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物经二氧化硅(4g快速柱)纯化，用10:1 DCM:MeOH洗脱。将粗产物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 µm)进一步纯化，用MeCN/水(含有0.1% TFA)洗脱，以得到标题化合物(55 mg, 0.13 mmol, 52 %产率)。1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 7.99 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 6.73 (s, 1H), 4.76 (d, J=7.1 Hz, 2 H), 4.53 – 4.59 (m, 2 H), 3.77 (s, 2 H), 2.31 (s, 6H), 2.28 (s, 3 H), 1.90 (dd, J=15.5, 7.6 Hz, 2 H), 1.47 (t, J=7.1 Hz, 3 H),1.10 (t, J=7.3 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.170 min, [M+H]+ = 412.1。
实施例44
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将2-氨基-7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-1-丙基-1H-苯并[d]-咪唑-5-甲酰胺(200 mg,0.655 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(151 mg, 0.982 mmol)、HATU (324 mg,0.851 mmol)和DIPEA (0.458 mL, 2.62 mmol)于DMF (8 mL)中的混合物在室温下搅拌。6小时之后，添加饱和NaHCO3水溶液(50 mL)，并将反应物用EtOAc (2 X 100 mL)萃取。将有机层浓缩，并将粗产物通过制备型-HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(11 mg,0.020 mmol, 3 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.88 (br. s., 1 H), 8.01(br. s., 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.40 – 7.49 (m, 2 H), 6.65 (s, 1 H), 4.57 –4.69 (m, 4 H), 4.35 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 3.63 – 3.70 (m, 2 H), 2.88 – 2.97 (m,6 H), 2.19 (s, 3 H), 1.80 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.198 min, [M+H]+ = 441.9。
实施例45
(Z)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-6-(丙-1-烯-1-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将(Z)-2-氨基-6-(丙-1-烯-1-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(1.00 g, 3.87mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(0.656 g, 4.26 mmol)、DIPEA (2.03 mL, 11.6mmol)和HATU (2.21 g, 5.81 mmol)于DMF (25 mL)中的溶液在60℃下搅拌。3小时之后，将反应物浓缩，并将残余物用EtOAc (50 mL)研磨。将所得固体通过过滤收集，并用EtOAc (50mL)和水(50 mL)洗涤。将粗产物通过制备型HPLC (Gemini-C18柱，5μ二氧化硅，21.2 mm直径，150 mm长度)纯化，使用极性渐降的水(含有0.1% TFA)和MeCN的混合物作为洗脱液，以得到作为白色固体的标题化合物(120 mg, 0.274 mmol, 7 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.77 (br. s., 1 H), 7.65 (br. s., 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.29 –7.40 (m, 2 H), 6.69 – 6.76 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.77 – 5.90 (m, 1 H),4.61 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.20 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.75 – 1.91(m, 5 H), 1.30 -1.43 (m, 3 H), 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt =1.461 min, [M+H]+ = 395.3。
实施例46
2-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-氨基-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200 mg, 0.861 mmol)于DMF(15 mL)中的溶液中添加3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酸(202 mg, 1.12 mmol)、HOAt(176 mg, 1.29 mmol)、DIPEA (334 mg, 2.58 mmol)和EDC (248 mg, 1.29 mmol)。将反应物在60℃下搅拌过夜，并浓缩。将所得物质与水(20 mL)一起搅拌，并将沉淀的固体过滤并用乙醚洗涤。将粗产物通过制备型-HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 5 µm)纯化，用MeCN/水(含有0.1% TFA)洗脱，以得到标题化合物(142 mg, 0.360 mmol, 42 %产率)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.85 (br. s., 1 H), 7.91 (br. s., 1 H), 7.88(s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.30 (br. s., 1 H), 6.55 (s, 1 H), 4.62 (q, J=8 Hz,2 H), 4.32 (t, J=8 Hz, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.76– 1.91 (m, 1 H), 1.70 – 1.76(m, 2 H), 1.27 – 1.37 (m, 3 H), 0.99 (t, J=8 Hz, 3 H), 0.80 – 0.89 (m, 2 H),0.59 – 0.65 (m, 2 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.520 min, [M+H]+ = 395.1。
实施例47
7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-羟基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(100 mg, 0.270 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加K2CO3 (93 mg, 0.67 mmol)和碘乙烷(46 mg, 0.30 mmol)。将反应物在60℃下搅拌，并在16小时之后添加水。将所得沉淀物通过过滤收集，并通过柱色谱纯化，且然后通过制备型-TLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(15 mg, 0.038 mmol, 14 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.37(s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.57 -5.79 (m, 1 H), 4.75 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 4.29 (q, J=6.9Hz, 2 H), 2.33 (s, 3 H), 1.91 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.53 (dt, J=18.3,7.0 Hz, 6 H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.535 min, [M+H]+ =399.1。
实施例48
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-羟基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(74 mg, 0.20 mmol)于DMF (3 mL)中的溶液中添加K2CO3 (69 mg, 0.50 mmol)和2-碘丙烷(38 mg, 0.22 mmol)。将反应物在60℃下搅拌，并在16小时之后添加水。将所得沉淀物通过过滤收集，并通过柱色谱纯化，且然后通过制备型-TLC纯化，以得到作为灰白色固体的标题化合物(30 mg, 0.073 mmol, 36 %产率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.35(s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 5.52 -5.82 (m, 1 H), 4.88 (dt, J=11.8, 6.0 Hz, 1 H), 4.75 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 4.33- 4.50 (m, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 1.89 (dd, J=14.9, 7.5 Hz, 2 H), 1.49 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 9 H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.566 min,[M+H]+ = 413.1。
实施例49
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(124 mg, 0.802 mmol)、DIPEA (0.280 mL, 1.61mmol)和HATU (458 mg, 1.20 mmol)于NMP (6 mL)中的混合物在室温下搅拌。1小时之后，添加2-氨基-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]-咪唑-5-甲酰胺(300 mg,0.963 mmol)，并将溶液加热至60℃过夜。添加水，并将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过HPLC (Gemini-C18 150 x21.2 mm, 20-30% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以得到标题化合物(37 mg, 0.083 mmol,10 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.59 – 8.62 (m, 1 H), 8.17 (br. s.,1 H), 7.98 – 8.07 (m, 1 H), 7.61 – 7.74 (m, 3 H), 7.35 – 7.40 (m, 1 H), 7.33(s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 4.75 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2 H),3.86 (s, 3 H), 3.33 – 3.42 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.209 min, [M+H]+ = 448.2。
实施例50
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
在25℃下向2-氨基-7-甲氧基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]-咪唑-5-甲酰胺(380 mg, 1.17 mmol)、HATU (888 mg, 2.34 mmol)和DIPEA (0.408 mL, 2.34 mmol)于DMF (5 mL)中的溶液中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(198 mg, 1.29 mmol)于DMF(5 mL)中的溶液。在25℃下12小时之后，将反应物在减压下浓缩，以得到残余物，将其通过制备型HPLC (Gemini-C18 150 x 21.2 mm, 20-80% MeCN/H2O (0.1%TFA))纯化，以提供标题化合物(7 mg, 0.015 mmol, 1.3%产率)。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.67 (s, 1H), 8.62 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J =7.6 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 7.6Hz, 6.4 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.67 (q, J =6.8 Hz, 2 H), 4.58 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.00 (t, J = 7.2 Hz,2 H), 2.39-2.36 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.23 min, [M+H]+ = 462.1。
实施例51
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将2-氨基-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(888 mg, 4.03 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(622 mg, 4.03 mmol)、DIPEA (782 mg, 6.05 mmol)和HATU(3.07 g, 8.06 mmol)于NMP (20 ml)中的混合物在50℃下搅拌。16小时之后，添加水(30ml)，并将所得白色沉淀物通过过滤收集，并冻干，以得到标题化合物(40 mg, 0.11 mmol,2.8 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.81 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.32 – 7.41 (m, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 3.98(s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.367 min, [M+H]+ = 357.1。
实施例52
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-吗啉代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，甲酸盐
将7-溴-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(200 mg, 0.462 mmol)、吗啉(0.500 mL, 0.462 mmol)和K2CO3 (96 mg, 0.69 mmol)于DMF (6 mL)中的混合物在微波反应器中加热至180℃。1小时之后，将混合物倒入水(20 mL)中并用EtOAc (3 X 20 mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(15 mg, 0.031 mmol, 6.7 %产率)。1H NMR (400MHz, MeOH-d 4 ) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 6.72 (s, 1H), 4.74 (q, J=8 Hz, 2 H), 4.26 (t, J=8 Hz, 2 H), 3.92 (t, J=4 Hz, 4 H), 3.10(t, J=4 Hz, 4 H), 2.28 (s, 3 H), 1.93 (q, J=8 Hz, 2 H), 1.44 (t, J=8 Hz, 3H), 1.04 (t, J=8 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.429 min, [M+H]+ = 440.1。
实施例53
(3-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)氨基甲酸苄酯
将(3-(2-氨基-5-氨基甲酰基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)氨基甲酸苄酯(900 mg, 2.27 mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(349 mg, 2.27 mmol)、HATU(1.29 g, 3.40 mmol)和DIPEA (0.791 mL, 4.53 mmol)于DMF (10 mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将反应物冷却，添加水(40 mL)，并将所得固体通过过滤收集，并通过制备型-HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(80 mg, 0.15 mmol, 6.6 %产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.30 -7.38 (m, 5 H), 6.68 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 4.61 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 2 H),4.37 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.09 (d, J=6.3 Hz, 2 H), 2.15 (s, 3H), 1.85 - 1.96 (m, 2H), 1.35 (s, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.487 min, [M+H]+ = 534.1。
实施例54
7-(2-氨基乙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
在0℃下向(2-((5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(700 mg, 1.36 mmol)于DCM (30 mL)中的溶液中添加TFA (3 mL, 38.9 mmol)于DCM (30 mL)中的溶液。将反应物温热至25℃持续2小时并浓缩。将残余物通过制备型HPLC (Gemini C18柱，5μ二氧化硅，21.2 mm直径，150mm长度)纯化，用极性渐降的水(含有0.1 % TFA)和MeCN的混合物洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(110 mg, 0.209 mmol, 15 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm8.21 (s, 3 H), 8.06 (s, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.41 (d, J=10.1 Hz, 2 H), 6.66(s, 1 H), 4.63 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 4.41 (dt, J=14.3, 6.1 Hz, 4 H), 3.34 (d, J=5.0 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.79 (dd, J=14.5, 7.3 Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1Hz, 3 H), 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.149 min, [M+H]+ =414.3。
实施例55
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(3-羟基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将2-氨基-1-(3-羟基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐(100 mg, 0.265mmol)、1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(40.9 mg, 0.265 mmol)、HATU (151 mg, 0.398mmol)合并于NMP (1.3 mL)中，且然后添加DIPEA (97 µl, 0.557 mmol)。将反应物在微波中在140℃下照射30分钟。为了从期望产物中除去酯形成的存在，将反应物用2N NaOH(0.6mL)处理并在室温下搅拌16小时。将反应混合物在搅拌下逐滴添加至饱和(水性)NH4Cl中。所得悬浮液的pH为~7。将混合物搅拌15分钟，然后使其静置15分钟。将所得固体过滤并在真空烘箱中干燥。将粗物质经由反相色谱纯化，用20-60% ACN/H2O (0.1% TFA)洗脱，以得到作为白色固体的标题化合物(36 mg, 0.063 mmol)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)d ppm 12.83 (br. s., 1 H) 9.29 (br. s., 1 H) 7.98 (s, 2 H) 7.74 (d, J=8.53Hz, 1 H) 7.44 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 7.34 (br. s., 1 H) 7.05 (t, J=7.70 Hz, 1 H)6.60 - 6.73 (m, 3 H) 6.58 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.63 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 4.40(t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.00 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.20 (s, 3 H) 1.36 (t, J=7.00Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 1.65 min, [M+H]+ = 433.1。
实施例56
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向2-氨基-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(491 mg, 1.752 mmol )、1-乙基-3-甲基-1H-吡咯-5-甲酸(324 mg, 2.102 mmol )、HATU (666 mg, 1.752 mmol )于DMF (20ml )中的溶液中添加DIPEA (453 mg, 3.50 mmol )。将反应物在50℃下搅拌16小时，然后使其冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物用水(50 ml)溶解并用EtOAc (50 ml x 3)萃取。将有机层用盐水(100 ml)洗涤，经硫酸钠(200 g)干燥，过滤，并浓缩。将粗产物通过制备型-HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(450mg，98％纯，60.5％产率)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J=8.0 Hz,2H), 7.21 (d, J=4.0 Hz, 3H), 6.65 (s, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.55 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.535, [M+H] = 447.1。
实施例57
2-(1,3-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
将1,3-二乙基-1H-吡唑-5-甲酸(203 mg, 1.208 mmol)、2-氨基-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(300 mg, 1.208 mmol)、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-醇(247 mg, 1.812 mmol)、DIPEA (312 mg, 2.417 mmol)、EDC (347 mg, 1.812 mmol)和DMF(12 mL)的混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物倒入冰水中，用EtOAc (2 x 30 mL)萃取，然后将EtOAc层经Na2SO4干燥并浓缩。将粗产物通过制备型-HPLC纯化，以得到作为白色固体的标题化合物(19 mg, 0.048 mmol, 3.95 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00(s, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.63 (q, J=8.0 Hz, 2H), 4.55 (t, J=4.0 Hz,2H), 4.00 (s, 3H), 3.78(s, br, 1H), 2.59(q, J=8.0 Hz, 2H), 1.80(q, J=8.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H). 1.20 (t, J=7.2Hz,3H), 0.91 (t, J=8.0Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.501, [M+H] = 399.1。
实施例58
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向20 mL Biotage MW管中添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(22.11 mg, 0.143mmol)、1-(4-氨基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(50 mg, 0.130 mmol)、HATU (59.5 mg, 0.156 mmol)，随后添加1 mL DMF。将管密封并加热至120℃持续15分钟。将产物使用Gemini碱性条件，15-24% MeCN/水(0.1 % NH4OH)，在反相HPLC纯化下纯化。将期望级分合并，并且产物在罩中放置过夜之后从溶液中沉淀。然后将其过滤，以得到作为灰白色固体的标题化合物(15 mg, 21%)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm 1.31 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.44 (t, J=7.07 Hz, 3 H), 1.63-1.77(m, 2 H), 1.92-2.04 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 3.39 (t, J=6.69Hz, 2 H), 4.35 (t, J=6.95 Hz, 2 H), 4.42 (q, J=7.07 Hz, 2 H), 4.71 (q, J=6.99Hz, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 7.56 (d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H)。LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.76 min, [M+H]+ =520.4。
实施例59
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
在50 mL RB烧瓶中，将1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(100 mg, 0.26 mmol)和BBr3 (1M，在DCM中, 5,23 mL,5.23 mmol)在室温下搅拌过夜。LC-MS显示形成作为主要产物的期望的去甲基化产物。将其用MeOH淬灭。将反应混合物在真空下浓缩，并用DMSO溶解。然后将其使用酸性条件(luna柱，15-45％乙腈/水(0.1％ TFA))在反相HPLC上纯化，以得到标题化合物(20 mg, 0.037mmol,14%产率)。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ ppm 7.53 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.27(d, J=1.52 Hz, 1H), 6.75-6.79 (m, 1H), 6.06-6.19 (m, 1H), 5.23 (dd, J=1.01,10.36 Hz, 1H), 5.18 (d, J=5.31 Hz, 2H), 5.14 (dd, J=1.01, 17.18 Hz, 1H), 4.72(q, J=7.16 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.07 Hz, 3H)。LCMS (LCMS方法C):Rt = 0.75 min, [M+H]+ = 369.1。
实施例60
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，2 三氟乙酸盐
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(41.7 mg, 0.271 mmol)、HATU (103 mg, 0.271mmol)、HOBt (3.46 mg, 0.023 mmol)和DIPEA (197 µl, 1.128 mmol)的混合物在室温下于DMF (1.20 ml)中制备，并使其搅拌几分钟。然后，将混合物用2-氨基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺, 2 氢溴酸盐(100 mg, 0.226 mmol)以一份处理，且然后使混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，并使用反相HPLC [2-30% MeCN:水(0.1% TFA改性剂), C18 50x30 mm luna柱, 47 mL/min]纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(92 mg, 0.135 mmol, 60.0 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.75(br. s., 1 H), 8.59 (d, J=4.65 Hz, 1 H), 8.08 (t, J=7.46 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.22 Hz, 2 H), 7.74 (dd, J=8.44, 1.59 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.07 Hz, 1 H),7.53 (t, J=6.36 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.56 Hz, 1 H), 7.35 (br. s., 1 H), 6.53- 6.61 (m, 1 H), 4.50 - 4.68 (m, 4 H), 3.39 (t, J=6.36 Hz, 2 H), 2.15 - 2.24(m, 3 H), 1.32 (t, J=7.09 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.57 min, [M+H]+ =418.3。
实施例61
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(4-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺
向20 mL反应小瓶中添加4-氯-3-硝基吡啶(83 mg, 0.522 mmol)、1-(4-氨基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，2盐酸盐(200 mg,0.438 mmol)、DMSO (5 mL)，随后添加DIPEA (0.182 mL, 1.043 mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其用水稀释并过滤。将固体用水洗涤并在真空中干燥。然后将其通过使用反相HPLC [10-40% MeCN:水(0.1% TFA改性剂)，C18 30x150 mm Waters Sunfire柱，50mL/min]纯化，以得到标题化合物(99.1 mg, 0.196 mmol, 44.7%产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6), δ ppm 1.35 (t, J=7.09 Hz,3 H), 1.65 (quin, J=7.21 Hz,2 H), 1.84 -1.95 (m,2 H), 2.16 (s,3 H), 3.58 (d, J=6.11 Hz,2 H), 4.28 (t, J=6.60 Hz,2 H),4.60 (q, J=7.01 Hz,2 H), 6.64 (s,1 H), 7.29 - 7.41 (m,2 H), 7.59 (d, J=8.56Hz,1 H), 7.81 (dd, J=8.31,1.47 Hz,1 H), 8.00 (d, J=1.22 Hz,2 H), 8.27 (d, J=6.85 Hz,1 H), 9.21 - 9.40 (m,2 H), 12.85 (br. s.,1 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt =0.66 min, [M+H]+ = 506.4。
实施例62
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(61.0 mg, 0.396 mmol)、HATU (150 mg, 0.396mmol)、DIPEA (0.34 ml, 1.959 mmol)和HOBt (6.00 mg, 0.039 mmol)于DMF (1.3 mL)中的混合物在室温下制备并使其搅拌几分钟。然后，将混合物用2-氨基-1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(80 mg, 0.392 mmol)以一份处理，并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物过滤，并使用反相HPLC [10-40% MeCN:水 (0.1% TFA改性剂), C18 50x30 mm luna柱, 47mL/min]纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(48 mg, 0.100 mmol, 25.6 %产率)。1HNMR (400 MHz,DMSO-d 6), δ ppm 12.77 (s,1 H), 7.88 - 8.06 (m,2 H), 7.81 (d, J=8.28 Hz,1 H), 7.57 (d, J=8.28 Hz,1 H), 7.29 (br. s.,1 H), 6.66 (s,1 H), 4.62(q, J=6.78 Hz,2 H), 4.25 (q, J=6.69 Hz,2 H), 2.18 (s,3 H), 1.34 (dt, J=14.43,7.09 Hz,6 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.76 min, [M+H]+ = 341。
实施例63
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(48.2 mg, 0.313 mmol)、HATU (119 mg, 0.313mmol)、DIPEA (0.27 ml, 1.549 mmol)和HOBt (4.74 mg, 0.031 mmol)的混合物在室温下于DMF (1.3 mL)中制备并使其搅拌几分钟。然后，将混合物用2-氨基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺(80 mg, 0.313 mmol)以一份处理，且然后使混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物过滤，并使用反相HPLC [10-40% MeCN:水 (0.1% TFA改性剂), C18 50x30 mm luna柱, 47 mL/min]纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(55mg, 0.103 mmol, 33.2 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 13.01 (br. s.,1 H),7.93-8.03 (m,2 H), 7.82 (d, J=8.53 Hz,1 H), 7.62 (d, J=8.28 Hz,1 H), 7.35(br. s.,1 H), 6.73 (s,1 H), 5.19 (q, J=8.95 Hz,2 H), 4.60 (q, J=6.94 Hz,2 H),2.18 (s,3 H), 1.35 (t, J=7.03 Hz,3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt = 0.85 min, [M+H]+= 395.2。
实施例64
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，三氟乙酸盐
将1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(41.6 mg, 0.270 mmol)、HATU (103 mg, 0.270mmol)、DIPEA (0.23 ml, 1.337 mmol)和HOBt (4.10 mg, 0.027 mmol)的混合物在室温下于DMF (0.89 ml)中制备并使其搅拌几分钟。然后，将混合物用2-氨基-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺，氢溴酸盐(80 mg, 0.267 mmol)以一份处理，并在室温下搅拌20小时。将反应混合物过滤，并使用反相HPLC [10-40% MeCN:水 (0.1% TFA改性剂), C18 50x30mm luna柱, 47 mL/min]纯化以得到作为灰白色固体的标题化合物(50 mg, 0.101 mmol,37.9 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6), δ ppm 12.87 (br. s.,1 H), 7.95 - 8.05(m,2 H), 7.73 - 7.80 (m,1 H), 7.66 - 7.71 (m,1 H), 7.35 (br. s.,1 H), 6.66(s,1 H), 5.18 (dt, J=13.94,6.97 Hz,1 H), 4.60 (q, J=7.09 Hz,2 H), 2.18 (s,3H), 1.58 (d, J=7.09 Hz,6 H), 1.35 (t, J=7.09 Hz,3 H)。LCMS (LCMS方法D): Rt =0.82 min, [M+H]+ = 355.2。
实施例65
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-羟基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
步骤1：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
将HATU (2.99 g, 7.85 mmol)、2-氨基-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(1.5g, 6.04 mmol)、DIPEA (2.64 mL, 15.10 mmol)和1-乙基-3-甲基-1H吡唑-5-甲酸(1.211 g, 7.85 mmol)于DMF (30 mL)中的混合物在室温下搅拌12小时。然后将混合物用40 ml水处理，并将沉淀物通过过滤收集，用MeOH (15 ml)和Et2O(10 ml)洗涤，以得到作为白色固体的标题化合物(1.4g, 3.51 mmol, 58.2 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6), δppm 12.17 (br. s, 1H), 8.08 (br. s, 1H), 7.77 (br. s, 1H), 7.47 (br. s, 2H),6,64 (br. s, 1H), 4.60 (br. s, 2H), 4,14 (br. s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2,18 (s,3H), 1.81 (br. s, 2H), 1.34 (s, 3H), 0.92 (br. s, 3H)。LCMS (LCMS方法A) Rt1.474 min, [M+H]+ = 385.1。
步骤2：2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-羟基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
向2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(200 mg,0.520 mmol)于DCM (5 mL)中的悬浮液中逐滴添加三溴硼烷(391 mg,1.561 mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。然后，将混合物用水(3 mL)淬灭，并在真空下除去有机溶剂。将沉淀物通过过滤收集，用MeOH和Et2O洗涤，并干燥，以得到作为白色固体的标题化合物(120 mg, 0.324 mmol, 62.3 %产率)。1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ ppm10.37 (s,1 H), 7.97 (s,1 H), 7.58 (s,1 H), 7.30 (d, J = 39.6 Hz,2 H), 6.67(s,1 H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz,2 H), 4.15 (t, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H),1.81 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 2 H),1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3 H),0.94 (t, J = 7.4Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A): Rt = 1.336 min,[M+H]+ = 371.1。
实施例66
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺
在室温下向2-氨基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺(200 mg,0.916 mmol)于DMF(10 mL)中的溶液中一次性添加1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(141 mg, 0.917 mmol)、HOAt (248 mg, 1.82 mmol)、DIPEA (236 mg, 1.83 mmol)和EDC (352 mg, 0.916 mmol)。将反应物在80℃下加热过夜并倒入水(20 mL)中。将所得固体用DCM (2 mL)和石油醚(20mL)洗涤并干燥，以得到作为灰白色固体的标题化合物(90 mg, 0.25 mmol, 28 %产率)。1HNMR (400 MHz,DMSO-d 6 ) δ ppm 12.80 (s, 1 H),8.03 (d, J=9.5 Hz, 2 H), 7.76 -7.83 (m, 1 H), 7.53 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H),4.63 (q,J=7.1 Hz, 2 H), 4.18 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.83 (dd, J=14.5, 7.3Hz, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 0.94 (t, J=7.4 Hz, 3 H)。LCMS (LCMS方法A):Rt = 1.321 min,[M+H]+ = 355.2。
AlexaFluor-488 FRET测定配体
3',6'-二氨基-5-((2-(1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-4',5'-二磺酸
1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸二盐酸盐
在室温下向1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯双三氟乙酸盐(400 mg, 0.434 mmol, 实施例23)于THF (3.47 mL)、MeOH (3.47 mL)和水(1.74 mL)中的溶液中添加8 M氢氧化钾(1.09 mL, 8.68 mmol)。搅拌过夜之后，将反应物浓缩，并添加水。将混合物用7N HCl水溶液酸化至pH 4-5，并将所得灰色固体通过过滤收集，以得到标题化合物(335 mg, 0.423 mmol, 97 %产率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 12.82 – 12.95 (m, 3 H), 8.08 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 2 H), 7.83 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=8.34 Hz, 1 H), 7.58 (t, J=7.33 Hz, 2 H), 7.36 (br.s., 1 H), 6.60 (d, J=4.80 Hz, 2 H), 4.58 (d, J=6.57 Hz, 4 H), 4.29 (br. s., 4H,) 2.10 (s, 6 H), 1.88 (br. s., 4 H), 1.31 (t, J=6.95 Hz, 6 H); LCMS (LCMS方法C): Rt = 0.83 min, [M+H]+ = 680.5。
步骤1：N-(2-氨基乙基)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐
在37℃下将1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸(10 mg, 0.015 mmol)溶解(用超声处理)于DMSO (300 μL)中。向其中添加(2-氨基乙基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯盐酸盐(6.9 mg, 0.022 mmol)和HATU (7.6 mg, 0.020 mmol)于DMSO (100 μL)中的溶液，随后添加DIEA (10 μL, 0.057 mmol)。搅拌过夜之后，将反应物用DMF (600 µL)稀释，添加4-甲基哌啶(400 μL)并将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物浓缩，并将所得残余物用1:1 DMSO:MeOH (<1 mL)稀释，并通过反相色谱(Jupiter C18制备柱，10mL/min)纯化，用30 – 100 % (9:1 ACN:水)于水(0.1％ TFA添加剂)中的溶液洗脱，以得到标题化合物(8.45 mg, 10.1 µmol, 69 %产率)。LCMS (LCMS方法G): Rt = 0.62min, [M+H]+ = 722.4。
步骤2：3',6'-二氨基-5-((2-(1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰氨基)乙基)氨基甲酰基)-3-氧代-3H-螺[异苯并呋喃-1,9'-呫吨]-4',5'-二磺酸
将N-(2-氨基乙基)-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺三氟乙酸盐(8.45mg, 10.1 μmol)溶解于DMF (200 μl)中并添加至固体(5,6-) Alexa Fluor 488-ONSu (5.00 mg, 7.92 μmol)中。商业Alexa Fluor 488-ONSu试剂是5-和6-位异构体的混合物。
当产生溶液时，添加DIPEA (2 μL, 0.01 mmol)，并在没有光的情况下搅拌混合物(通过涡旋作用)过夜。LCMS揭示具有预期分子量([M+H] 1238.6)的早和晚洗脱产物峰的形成。将反应物浓缩，并将残余物溶解于1:1 DMSO:MeOH (<1 mL)中，并通过反相色谱(Jupiter C18制备柱，10mL/min)纯化，用15 – 100 % (9:1 ACN:水)于水(0.1％ TFA添加剂)中的溶液洗脱。早洗脱的位置异构体以高纯度获得。不同的是，晚洗脱的异构体的级分还含有未反应的起始材料。将这些含有不纯的晚洗脱的异构体的级分合并并浓缩。将该残余物溶解于1:1 DMSO:MeOH (<1 mL)中，并通过反相色谱(Waters SymmetryPrep制备柱，10mL/min)纯化，用15 – 100 % (9:1 ACN:水)于水(0.1％ TFA添加剂)中的溶液洗脱，以得到标题化合物(晚洗脱异构体，1.94 mg，1.49 µmol，19％产率)。LCMS (LCMS方法H): Rt =0.69 min, [M+H]+ = 1238.6。注意，标题化合物(5-异构体)的推定结构不是基于精确的结构测定，而是基于先前的观察：5-位异构体通常是通过反相HPLC方法的晚洗脱的异构体。
生物测定：
如上所述，本发明化合物是STING的调节剂，且可用于治疗由STING介导的疾病。本发明化合物的生物活性可以使用用于测定作为STING的调节剂的化合物的活性的任何合适的测定法以及组织和体内模型来测定。
每种化合物的pIC50值在至少一次实验中报告或报告为多次实验的平均值。应当理解，本文描述的数据可以具有合理的变化，这取决于进行实验的人使用的具体条件和程序。
SPA测定：开发放射性配体结合测定法以通过与3H-cGAMP(氚标记的单磷酸环状鸟嘌呤(2’,5’) -单磷酸腺嘌呤(3’,5’))竞争来测量式(I)化合物和STING的羧基末端结构域(CTD)的定量相互作用。还参见Li等人 (Nature Chemical Biology,10, 1043-1048, (2014))。编码跨越残基149至379的人STING的序列(基因ID 340061)的蛋白质在细菌中表达，其具有与用于生物素化的AviTag™融合的羧基末端Flag®肽和用于亲和纯化的六组氨酸标记。将纯化的STING-Flag-AviTag-6Xhis蛋白质使用酶BirA来生物素化至完成(Beckett D. 等人, Protein Science, 1999, 8:921-929)。式(I)化合物的相对效力通过在磷酸盐缓冲盐水缓冲液中含有50 nM生物素化-STING、50 nM 3H-cGAMP和1.25 mg/mL链霉抗生物素蛋白包被的闪烁迫近测定珠粒(Perkin Elmer)的平衡结合反应中的竞争来测定。将结合反应在室温下温育30分钟并使用发光读板器读数。将剂量响应曲线针对反映10μM未标记的cGAMP对3H-cGAMP结合的完全抑制的对照和无化合物对照进行归一化。使用常规的双态结合模型测定表观pIC50。在这些条件下，阳性对照化合物cGAMP的表观抑制常数为40-50nM，其为其4-5nM的实际亲和力的约10倍(Zhang X.等人, Molecular Cell, 2013, 51:1-10)。
FRET测定：使用竞争结合测定法测定分子与人STING的C-末端结构域(CTD)的结合效力。在该测定中，采用具有C-末端生物素化的Avi-标记的STING (149-379)重组蛋白。当与STING结合时，Alexa488标记的活性位点探针接受来自Tb-链霉抗生物素蛋白-Avi-STING的490 nm发射，并且在520 nm处测量荧光的增加。竞争探针结合位点的分子将导致低520nm信号。该测定在含有纯DMSO中的100nL化合物的Greiner黑色384孔板(目录号784076)中运行。将500pM STING、500pM链霉抗生物素蛋白-Lumi4-Tb和100nM Alexa488探针于含有0.02% (w/v) pluronic F127和0.02％ (w/v)牛血清白蛋白的磷酸盐缓冲盐水中的溶液使用Combi液体处理器(ThermoFisher)添加至板中。将板以500rpm离心1分钟，在室温下温育15分钟，且然后测量Envision读板器(Perkin-Elmer)上337nm激光激发后520nm处的荧光发射。使用ABASE XE中的标准四参数曲线拟合测定pIC50值。
使用上述SPA测定，实施例1-10、13-27、30-35、37、39-43、47-50、53-64的化合物表现出3.7至6.1的范围内的pIC50值。
使用上述FRET测定，实施例1-5、9、11-13、15-27、30-35、37、39、41-50、52-57、61-66的化合物表现出5.2至6.9的范围内的pIC50值。
例如，以下实施例的SPA和FRET测定的pIC50为：
实施例编号 SPA测定(pIC50) FRET测定(pIC50)
1 4.4 4.4
2 4.3 4.6
3 5.2 5.5
4 5.0 4.9
9 4.6 5.1
13 5.3 5.6
14 4.9 < 3.9
15 4.5 4.5
17 5.8 6.0
24 5.4 5.7
27 5.4 5.6
30 4.7 5.0
37 5.2 5.5
41 5.5 5.4
50 5.1 5.3
53 6.1 6.3
57 4.4 6.9
细胞功能测定
式(I)化合物的功能可以在检测STING特异性活化和/或IFNβ蛋白分泌的抑制的细胞测定法中测定。
功能测定I (PBMC拮抗剂测定)：式(I)化合物对STING的抑制可以通过测量用不同剂量的式(I)化合物处理后用Bacmam病毒(一种双链DNA病毒)刺激的PBMC分泌的干扰素-β的损失来测定。将冷冻的PBMC细胞解冻并在培养基(RPMI-1640，其含有1.5 g/L NaHCO3、4.5 g/L葡萄糖、10 mM Hepes和1 mM丙酮酸钠、10% FBS)中稀释至5X105个细胞/mL的最终浓度，随后用Bacmam病毒以43的最终MOI感染。将PBMC-Bacmam病毒悬浮液以每孔25,000个细胞的密度分配至含有250 nL稀释于DMSO中的化合物的384孔组织培养板(Griener781073)中。分泌至生长培养基中的IFNβ蛋白的水平在37℃下温育24小时之后使用人IFNβ电化学发光试剂盒(Meso Scale Diagnostics)遵循制造商的说明书来测量。抑制百分比相对于缺乏化合物处理或Bacmam病毒感染的对照来测定，并绘制为化合物浓度的函数，以使用受体-配体抑制的标准双态模型测定pIC50。
功能测定II (PBMC激动剂测定)：式I化合物对STING的活化通过测量用不同剂量的式(I)化合物处理的人外周血单核细胞(PBMC)分泌的IFNβ的水平来测定。将冷冻的PBMC细胞解冻，重悬浮于培养基(RPMI-1640，其含有1.5 g/L NaHCO3、4.5 g/L葡萄糖、10 mMHepes和1 mM丙酮酸钠、10％ FBS、10 ng/mL脂多糖)中至5X105个细胞/mL的最终浓度，并以每孔15,000个细胞的密度分配至含有250 nL稀释于DMSO中的化合物的384孔组织培养板(Griener 781073)中。分泌至生长培养基中的IFNβ蛋白的水平在37℃下温育3小时之后使用人IFNβ电化学发光试剂盒(Meso Scale Diagnostics)遵循制造商的说明书来测量。活化百分比相对于对照DMSO处理来测定，并绘制为化合物浓度的函数，以使用受体活化的标准模型测定pEC50。
功能测定III (HEK WT激动剂测定)：细胞中STING的活化可以使用荧光素酶报告基因测定法在人胚肾细胞(HEK293T)中测定，所述人胚肾细胞(HEK293T)用表达STING和由干扰素刺激的反应元件启动子(pISRE-Luc)驱动的酶萤火虫荧光素酶的质粒(AgilentTechnologies)共转染。将全长人STING(基因ID 340061)和全长人环状鸟嘌呤腺嘌呤合成酶(cGAS)(参考序列NM_138441.2)克隆至含有巨细胞病毒启动子的哺乳动物细胞表达载体中。使用细胞悬浮液用Fugene® 6遵循制造商的说明(3:1 Fugene®:DNA)来制备转染。将50微升的转染悬浮液分配至含有250 nL式(I)化合物的384孔板的孔中。最终孔组合物含有20,000个细胞/孔、1 ng STING、20 ng pISRE-Luc和空载体pcDNA3.1(Invitrogen)以使总DNA浓度达到125 ng。预期生成STING的最大活化的对照孔用cGAS表达质粒共转染。将板密封并在37℃下温育24小时。萤火虫荧光素酶的表达使用Steady-Glo®荧光素酶测定系统(Promega)处理，并使用标准实验室发光读板器进行分析。将数据针对在cGAS存在的情况下的发光响应归一化，绘制为化合物浓度的函数，并使用受体活化的标准模型进行拟合以推导出pEC50。
使用上述功能测定III (HEK WT激动剂测定)，实施例1-5、9-11、13-27、29-66表现出4.3至6.2的范围内的pEC50值。例如，以下实施例的pEC50为：
实施例编号 HEK测定(pEC50)
1 4.4
2 4.5
3 6
4 4.5
9 5.1
13 5.4
14 5.6
15 4.9
17 6.1
24 6.0
27 5.5
30 5.1
37 5.2
41 6.0
50 5.1
53 6.2
57 5.5

Claims (26)

1.根据式(I)的化合物：
其中：
Ra是H、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；
R1是任选地取代的C1-C6烷基，其中所述任选地取代的C1-C6烷基被选自以下的取代基任选地取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或环丙基；
R3是H、卤素或C1-C4烷基；
R4和R7各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-、任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-和任选地取代的5-6元杂环烷基，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-CN、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、−NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd，且
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
R5和R6中的一者是-CON(Ri)(Rj)，且R5和R6中的另一者选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-和C1-C4烯基-，或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R4一起形成5-6元杂环；或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R6一起形成5-6元杂环；或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R5一起形成5-6元杂环，或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R7一起形成5-6元杂环，
R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，
每个Rb独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；
每个Rc独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基基团被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rd独立地是H或C1-C4烷基；
每个Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(任选地取代的5-6元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂芳基)，
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基或任选地取代的5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rf独立地是H或C1-C4烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-C4烷基，或Rg和Rh与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
Ri是H、C1-C4烷基或羟基(C1-C4烷基)-；且
Rj是H或C1-C4烷基；
或其互变异构体，
或其盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中：
Ra是H、C1-C4烷基、C1-C4烯基或C1-C4炔基；
R1是任选地取代的C1-C6烷基，其中所述任选地取代的C1-C6烷基被选自以下的取代基任选地取代：-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd和-OCONRcRd；
R2是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基或环丙基；
R3是H、卤素或C1-C4烷基；
R4和R7各自独立地选自H、卤素、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、−NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)−、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
R5和R6中的一者是-CON(Ri)(Rj)，且R5和R6中的另一者选自H、-CN、-OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基-，或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R4一起形成5-6元杂环；或
R5是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R6一起形成5-6元杂环；或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R5一起形成5-6元杂环，或
R6是-CON(Ri)(Rj)，且(Ri)与R7一起形成5-6元杂环，
R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述任选地取代的C1-C6烷基、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、硝基、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc和-NRdSO2Rc，
每个Rb独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)；
每个Rc独立地是C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-N(Re)(Rf)、-(C1-C4烷基)-O-CO(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-CO-O-(C1-C4烷基)、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基、任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基，
其中所述取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基、任选地取代的9-10元杂芳基任选地取代的-C1-C4烷基-C3-C6环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-苯基、任选地取代的-C1-C4烷基-4-6元杂环烷基、任选地取代的-C1-C4烷基-5-6元杂芳基或任选地取代的-C1-C4烷基-9-10元杂芳基的任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的苯基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9-10元杂芳基基团被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、硝基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rd独立地是H或C1-C4烷基；
每个Re独立地是H、C1-C4烷基、-CO(C1-C4烷基)、-OCO(C1-C4烷基)、-CO2(C1-C4烷基)、-CO-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂环烷基)、-CO(任选地取代的5-6元杂芳基)、-CO(C1-C4烷基)-(任选地取代的5-6元杂芳基)，
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基或任选地取代的5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-(C2-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-(C1-C4烷氧基)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
每个Rf独立地是H或C1-C4烷基；
Rg和Rh各自独立地是H或C1-C4烷基，或Rg和Rh与它们所连接的一个或多个原子一起形成5-6元环；
Ri是H、C1-C4烷基或羟基(C1-C4烷基)-；且
Rj是H或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ra是H或C1-C4烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ra是甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中Ra是H。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或盐，其中R1是未取代的C1-C4烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R2是未取代的C1-C4烷基。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或盐，其中R2是甲基、乙基或环丙基。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其中R3是H或C1-C4烷基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或盐，其中R4和R7中的一者选自H、卤素、氰基(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)-、羟基、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1-C2烷基)-N(Rh)(Rf)、任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-、任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-和任选地取代的5-6元杂环烷基，
其中所述任选地取代的(C1-C6烷基)、任选地取代的(C1-C6烷基)氧基-、任选地取代的(C1-C6烷基)氨基-和任选地取代的(C1-C6烷基)(C1-C4烷基)氨基-的(C1-C6烷基)被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：-OH、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、任选地取代的苯基、任选地取代的5-6元杂环烷基和任选地取代的5-6元杂芳基基团，其中所述任选地取代的苯基、5-6元杂环烷基或5-6元杂芳基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-C2-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；
其中所述任选地取代的5-6元杂环烷基被1-4个各自独立地选自以下的取代基任选地取代：卤素、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、C1-C4烷基、卤代(C1-C4烷基)、羟基-(C1-C4烷基)-、卤代(C1-C4烷氧基)-、C1-C4烷氧基-、羟基-C2-C4烷氧基-、C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基、-CORd、-CON(Rd)(Rf)和-CO2Rd；且R4和R7中的另一者是H。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或盐，其中R4和R7中的一者是H，且R4和R7中的另一者选自H、羟基、氨基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)、羟基(C1-C4烷基)-、氨基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)-、C1-C4烷氧基-、羟基(C2-C4烷氧基)-、氨基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)氨基(C2-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C2-C4烷氧基)-、6-元杂环烷基-(C1-C4烷基)-、苯基(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCONH(C1-C4烷基)-、羟基(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、氨基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CONH-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CONH-、氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、羟基(C1-C4烷基)CONH-、羟基(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、HO2C(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)OCO(C1-C4烷氧基)-、H2NCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)HNCO(C1-C4烷氧基)-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)NCO(C1-C4烷氧基)−、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)和-NHSO2(C1-C4烷基)。
12.根据权利要求1-8中任一项所述的化合物或盐，其中R4和R7各自独立地是H、C1-C4烷氧基-或羟基(C2-C4烷基氧基)-。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或盐，其中R5是-CON(Ri)(Rj)，且R6是H，其中Ri是H或C1-C4烷基，且Rj是H或C1-C4烷基。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或盐，其中R6是H。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐，其中，R8是H、任选地取代的C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷基)、任选地取代的C2-C6烯基、任选地取代的C2-C6炔基、任选地取代的C3-C6环烷基、任选地取代的4-6元杂环烷基、任选地取代的5-6元杂芳基或任选地取代的9元杂芳基。
16.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或盐，其中R8是H、任选地取代的C1-C6烷基或任选地取代的C2-C6烯基。
17.根据权利要求1、5-7、9-11或13-15中任一项所述的化合物或盐，其具有式(II)：
或其互变异构体。
18.化合物，其为
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
1-(4-氨基丁基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
4-((4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯；
2-氨基-1-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(E)-(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯；
(E)-1-(4-氨基丁-2-烯-1-基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(3-羟基丙氧基)-1-丙基-1H-苯并-[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-吗啉代乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(4-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯；
(R)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2-羟基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(2-羟基乙氧基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-丁基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-戊基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异丁基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异戊基-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-N-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-丁基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
4-(氰基甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-3-丙基-3H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙氧基-1-(3-吗啉代丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-(2-羟基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-(吗啉代甲基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-(叔丁氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-((二甲基氨基)甲基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(Z)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-6-(丙-1-烯-1-基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
7-乙氧基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-异丙氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-(3-(吡啶-3-基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-吗啉代-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
(3-(5-氨基甲酰基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙基)氨基甲酸苄酯；
7-(2-氨基乙氧基)-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(3-羟基苯乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-苯乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1,3-二乙基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-甲氧基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(4-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-烯丙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-7-羟基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2-(吡啶-2-基)乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(4-((3-硝基吡啶-4-基)氨基)丁基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
1-乙基-2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-异丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺；
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-4-羟基-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；或
2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰氨基)-1-丙基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺；
或其互变异构体，
或其盐。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或盐，其中所述盐是所述化合物的药学上可接受的盐。
20.药物组合物，其包含根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
21.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
22.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗STING介导的疾病或病症的药物中的用途。
23.治疗STING介导的疾病或病症的方法，其包括将治疗有效量的根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐施用于有需要的人。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述疾病或病症选自炎性疾病、过敏性和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症和癌前综合征。
25.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作疫苗佐剂。
26.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备包含抗原或抗原组合物的疫苗组合物中的用途，所述疫苗组合物用于治疗或预防疾病。
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