JP2006512339A - Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのインダン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＣＣＲ５関連疾患および障害の治療において有用な、例えば、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶ感染の予防または治療において、および結果として生じる後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の治療において有用な式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの誘導体に関する。

Description

本発明はＣＣＲ５アンタゴニストとしてのインダン化合物に関する。

ヒト免疫不全ウイルス（「ＨＩＶ」）は、免疫系、特にＣＤ４^＋ Ｔ細胞の破壊を特徴とし、日和見感染に対する感受性を伴う疾患である後天性免疫不全症候群（「ＡＩＤＳ」）、ならびにその前兆となる、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少などの症状を特徴とする症候群であるＡＩＤＳ関連症候群（「ＡＲＣ」）の原因因子である。

ＨＩＶは、ＣＤ４に加えて、標的細胞に侵入するための補助受容体を必要とする。ケモカイン受容体は、ＨＩＶの補助受容体としてＣＤ４と一緒に機能する。ケモカイン受容体ＣＸＣＲ４およびＣＣＲ５は、ＨＩＶ−１の主要な補助受容体であることが確認されている。ＣＣＲ５は、マクロファージ指向性ＨＩＶが宿主細胞と融合し宿主細胞に侵入するための主要な補助受容体としての役割を果たす。これらのケモカイン受容体は、ＨＩＶ感染の確立および播種において不可欠な役割を果たすと考えられている。

したがって、ＣＣＲ５アンタゴニストは、ＨＩＶに対して活性な治療薬として有用であると考えられている。

今回、発明者他は、ＨＩＶ複製の阻害剤として有用である一連の小分子非ペプチド化合物を発見した。

本発明は、ＨＩＶ複製の阻害、ＨＩＶによる感染の予防、ＨＩＶによる感染の治療ならびにＡＩＤＳおよび／またはＡＲＣの治療において、薬学的に許容できる塩あるいは薬剤組成物成分として有用である化合物を扱う。さらに、本発明は、単独療法としてまたは他の抗ウイルス薬、抗感染薬、免疫調節薬、抗生物質またはワクチンと組み合わせてＡＩＤＳを治療する方法、ＨＩＶによる感染を予防する方法、およびＨＩＶによる感染を治療する方法を扱う。また、本発明は、ＣＣＲ５関連疾患および症状の予防または治療に適している上述の化合物を含む薬剤組成物を扱う。さらに、本発明は、上述の化合物を製造する方法を扱う。

本発明には、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの誘導体が含まれ、

式中、
Ｘは、Ｃ_１〜５アルキレン鎖であり、前記Ｘは、１個または複数の＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、アルキル、またはハロゲンによって場合により置換されており、前記Ｃ_１〜５アルキレン鎖は、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を場合により有してもよく、
環Ａは、１個の環窒素および酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和、または芳香族３〜７単環式または８〜１０員二環式環であり、
環Ｂは、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む４〜７員飽和、部分飽和、または芳香族炭素環であり、各Ｚは、炭素または窒素であってもよいが、ただし、少なくとも１個のＺは炭素であり、
Ｒ^１は、
（ａ）１個の環窒素および酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を有し、Ｃ_１〜６アルキレン鎖を介して場合により結合し、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されている飽和、部分飽和、または芳香族４〜７単環式または８〜１０員二環式環、

からなる群から選択され、
Ｑは、炭素、酸素、または−Ｓ（Ｏ）_ｔであり、
ｗは、１または２であり、
各Ｒ^２は、−ＯＲ^０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^０、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_ａ−Ｎ（Ｒ^０）（−Ｖ_ｂ−Ｒ^＋）、−（ＣＨ_２）_ａ−（−Ｖ_ｂ−Ｒ^＋）、ハロゲン、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルケニル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキニル、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているアリール、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリール、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているシクロアルキル、または１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているヘテロシクリルから独立に選択され、環Ａ上の２個の隣接Ｒ^２は、場合により一緒になって、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合、飽和、部分飽和または芳香族５〜６員環を形成するか、２個のジェミナルＲ^２は、場合により一緒になって、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有するスピロ、飽和、部分飽和または芳香族５〜６員環を形成し、前記縮合またはスピロ環は、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されており、
各ａは、独立に０〜３であり、
各ｂは、独立に０または１であり、
Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）−であり、
Ｒ^＋は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｒ^＋は、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されており、
ｄは、１〜３であり、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０〜５であり、
Ｒ^３は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｎ（Ｒ^０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２（Ｒ^０）によって場合により置換されている−Ｓ−アリールから選択される１個または複数の基によって場合により置換されているアルキル、Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２（Ｒ^０）によって場合により置換されている−Ｓ−アリールから選択される１個または複数の基によって場合により置換されているアルケニル、Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２（Ｒ^０）によって場合により置換されている−Ｓ−アリールから選択される１個または複数の基によって場合により置換されているアルキニル、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているシクロアルキルまたはカルボシクリル、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているアリール、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリール、または１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているヘテロシクリルであり、
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ［＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^０］、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ［＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）_ｔ−Ｒ^０］、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^０）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−であり、
各Ｒ^４は、独立にＨ、Ｒ^７によって場合により置換されているアルキル、Ｒ^７によって場合により置換されているアルケニル、またはＲ^７によって場合により置換されているアルキニルであり、
各Ｒ^５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^０、Ｒ^６によって場合により置換されているアリール、またはＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
ｐは、１〜５であり、
各ｔは、独立に１または２であり、
各Ｒ^６は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^０、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ^０、−ＳＲ^０，−（ＣＨ_２）_１〜６−ＳＲ^０、−ＳＣＦ_３、−Ｒ^０、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０（ＣＮ）、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−（ＣＨ_２）_０〜６ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２Ｒ^０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−ＯＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）ＯＲ^０、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^０）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜６−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２から独立に選択され、同一窒素上の２個のＲ^０は、場合により一緒になって、酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される追加の０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員、飽和、部分飽和または芳香族環を形成し、
各Ｒ^７は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−Ｒ^０、−ＯＲ^０、−ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ^０、−ＳＲ^０、−ＳＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＳＲ^０、Ｒ^６によって場合により置換されているアリール、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０（ＣＮ）、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｎ（Ｒ^０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−（ＣＨ_２）_０〜６−ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２Ｒ^０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−ＯＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）ＯＲ^０、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^０）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜６−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜−６−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２から独立に選択され、同一窒素上の２個のＲ^０は、場合により一緒になって、酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される追加の０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員、飽和、部分飽和または芳香族環を形成し、
各Ｒ^８は、Ｒ^７、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ^０）、または＝Ｎ（ＣＮ）から独立に選択され、
Ｒ^９は、水素、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルケニル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキニル、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているシクロアルキル、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているヘテロシクリル、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリール、または１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているアリールであり、
−（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３およびＲ^９は、それらが結合する窒素原子と一体となって酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和、部分飽和、または芳香族５〜７員単環式または８〜１０員二環式環を形成し、前記環は、１個または複数Ｒ^８で場合により置換されていてもよく、
各Ｒ^１０は、Ｒ^７であるか、２個のＲ^１０は、場合により一緒になって、示された環と縮合し、酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合により含む３〜７員飽和、部分飽和、または芳香族炭素環を形成してもよく、
ｇは、０〜４であり、
各Ｒ^０は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルから独立に選択され、Ｈ以外のＲ^０の各メンバーは、１個または複数のＲ^＊、ＯＲ^＊、Ｎ（Ｒ^＊）_２、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−ヘテロアリール、−ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｒ^＊、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｎ（Ｒ^＊）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＣＯ_２Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｒ^＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^＊、−ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＊）_２、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＊）_２によって場合により置換されており、同一窒素上の２個のＲ^＊は、場合により一緒になって、酸素、リン、窒素またはイオウから選択される追加の０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員、飽和、部分飽和または芳香族環を形成し、
各Ｒ^＊は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。

一実施形態において、Ｒ^１は、次式である。

一実施形態において、Ｒ^９は、アルキルであり、Ｒ^９は、メチルであることが好ましい。

一実施形態において、−（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３は、次式であることが適切である。

−（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３は、次式であることがより適切である。

別の実施形態において、−（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３および−Ｒ^９は、それらが結合する窒素原子と結合して次式を形成する。

一実施形態において、Ｒ^１は、次式から選択される。

一実施形態において、Ｘは、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２）−である。Ｘは、１個または複数のハロゲンまたはオキソによって場合により置換されていることが適切である。さらに、Ｘは、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により有する。

一実施形態において、Ａ環は、次式から選択され、星印（＊）は、好ましいが非限定的な１つまたは複数の置換点を示している。

各Ｒ^２は、次式から独立に選択されることが適切である。式中、星印（＊）は環Ａ由来の好ましいが非限定的な置換点を示している。

一実施形態において、２個のジェミナルなＲ^２を有する環Ａは、次式から選択される。

Ａ環は、１個または複数のＲ^２で場合により置換されているトロパンまたはピペリジンであることが適切である。Ａ環は、次式で置換されていてもよい。

一実施形態において、Ａ環は、少なくとも１個の追加窒素原子を含み、前記Ａ環は、場合によりＮ置換されている。Ａ環は、−（ＣＨ_２）_ａ−（Ｖ_ｂ−Ｒ＋）でＮ置換されていることが適切である。

一実施形態において、環Ｂは、４〜７員飽和炭素環である。

本発明の別の態様には、哺乳類におけるウイルス感染の、予防を含む治療の方法であって、前記哺乳類に対して抗ウイルス有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が含まれる。ウイルス感染は、ＨＩＶ感染であることが好ましい。

本発明の別の態様には、哺乳類における細菌感染の、予防を含む治療の方法であって、前記哺乳類に対して有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が含まれる。細菌は、ペスト菌(Yersinia pestis)であることが好ましい。

本発明の別の態様には、哺乳類における多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植拒絶、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫性脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚または諸器官の白血球浸潤のある癌、腺ペストおよび肺ペストを含む伝染病、ヒト乳頭腫ウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症および免疫介在性障害の、予防を含む治療の方法であって、前記哺乳類に対して薬学的有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法が含まれる。

本発明の別の態様には、薬物療法において使用するための本発明の化合物が含まれる。

本発明の別の態様には、ウイルス感染の、予防を含む治療のための薬物の製造における本発明の化合物の使用が含まれる。ウイルス感染は、ＨＩＶ感染であることが好ましい。

本発明の別の態様には、細菌感染の、予防を含む治療のための薬物の製造における本発明の化合物の使用が含まれる。細菌は、ペスト菌(Yersinia pestis)であることが好ましい。

本発明の別の態様には、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植拒絶、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫性脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚または諸器官の白血球浸潤のある癌、腺ペストおよび肺ペストを含む伝染病、ヒト乳頭腫ウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症および免疫介在性障害の、予防を含む治療のための薬物の製造における本発明の化合物の使用が含まれる。

本発明の別の態様には、薬学的に許容できる担体と一緒に薬学的有効量の本発明の化合物を含む薬剤組成物が含まれる。薬剤組成物は、錠剤、カプセル、または液体の形態であることが好ましい。

本発明の別の態様には、哺乳類におけるウイルス感染の、予防を含む治療の方法であって、前記哺乳類に対して本発明の化合物および別の治療薬を含む組成物を投与することを含む方法が含まれる。１種または複数の他の治療薬は、（１−α，２−β，３−α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４、ロブカビル（ｌｏｂｕｃａｖｉｒ）］、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］アデニン（オキセタノシン−Ｇ）、非環式ヌクレオシド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、非環式ヌクレオシドホスホネート、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭ ＰＭＥＡ、アデフォビル ジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン−５’−Ｈ−ホスホホネート（ｐｈｏｓｐｈｏｐｈｏｎａｔｅ）（ホスフォノビル（ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｖｉｒ））、２’−デオキシ−５−ヨード−ウリジン（イドクスウリジン），（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ＡＢＴ−６０６（２ＨＭ−Ｈ２Ｇ）リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、ホスアンプレナビル、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（ＫＮＩ−２７２）、４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３−ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オンジメタンスルホネート（モゼナビル（ｍｏｚｅｎａｖｉｒ））、３−［１−［３−［２−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−スルホニルアミノ］フェニル］プロピル］−４−ヒドロキシ−６α−フェネチル−６β−プロピル−５，６−ジヒドロ−２−ピラノン（チプラナビル）、Ｎ’−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシルアミノ］−４−フェニルブチル−Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（２−ピリジル）ベンジル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシルヒドラジド（ＢＭＳ−２３２６３２）、３−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド）−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（ＡＧ−１７７６）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド（ＭＫ−９４４Ａ）、インターフェロン、α−インターフェロン、腎排泄阻害剤、プロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、ジピリダモール、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、免疫調節薬、インターロイキンＩＩ、チモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン（ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｅｔｉｎ）、可溶性ＣＤ_４およびその遺伝子組み換え誘導体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ）、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−１１，１２−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン（（＋）カラノライドＡ）、（４Ｓ）−６−クロロ−４−［１Ｅ）−シクロプロピルエテニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＤＰＣ−０８３）、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（エファビレンツ、ＤＭＰ ２６６）、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＭＫＣ−４４２）、および５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート（カプラビリン）、糖タンパク質１２０アンタゴニスト、ＰＲＯ−２０００、ＰＲＯ−５４２、１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−二ナトリウムスルファニル（ｄｉｓｏｄｉｕｍｓｕｌｆａｎｙｌ）］ナフタリル（ｎａｐｈｔｈａｌｙｌ）−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン（ＦＰ−２１３９９）、サイトカインアンタゴニスト、レティキュロース（ｒｅｔｉｃｕｌｏｓｅ）（Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｒ）、１，１’−アゾビス−ホルムアミド（ＡＤＡ）、１，１１−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン八塩酸塩（ＡＭＤ−３１００）、インテグラーゼ阻害剤、ならびに融合阻害剤からなる群から選択されることが好ましい。

本発明の別の態様には、哺乳類におけるウイルス感染の、予防を含む治療の方法であって、前記哺乳類に対して本発明の化合物およびリトナビルを含む組成物を投与することを含む方法が含まれる。

本発明の具体的化合物、およびそれらの塩には、下記化合物が含まれる。

語句「場合により置換されている」は、語句「置換または非置換の」または用語「（非）置換の」と互換的に使用される。他に指示がない限り、場合により置換されている基は、その基の各置換可能な位置において置換基を有することができ、各置換は、他とは独立している。

用語「アルキル」は、単独またはその他の用語との組合せで、指定数の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

用語「シクロアルキル」、「カルボシクリル」、「炭素環式」、または「炭素環」、または「カルボシクロ」は、単独またはその他の用語との組合せで、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１２個の炭素原子、より好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する単環式または多環式非芳香族炭化水素環基を指す。多環式の場合、他に指示がない限り、カルボシクリル基内の各環は、非芳香族である。カルボシクリル基は、完全に飽和されているか１個または複数の不飽和ユニットを含むが、芳香族ではない。不飽和は、存在する場合、任意の化学的に安定な配置をもたらすことができる環内の任意の位置に存在することができる。また、用語「シクロアルキル」、「カルボシクリル」、「炭素環式」、または「炭素環」、または「カルボシクロ」には、テトラヒドロナフチルにおけるように、１個または複数の芳香環と縮合し、基または結合点が非芳香環上にある炭化水素環が含まれる。

他に指示がない限り、用語「シクロアルキル」、「カルボシクリル」、「炭素環式」、または「炭素環」、または「カルボシクロ」には、１−デカヒドロナフチル、２−デカヒドロナフチル、１−テトラヒドロナフチルおよび２−テトラヒドロナフチルにおけるように、非芳香族炭化水素基の可能な各位置異性体も含まれる。好適なシクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

用語「アルケニル」は、単独またはその他の用語との組合せで、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合のある直鎖または分枝鎖アルキル基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

用語「アルキニル」は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどの、鎖に沿った任意の安定な位置に存在することができる１個または複数の炭素−炭素三重結合のある直鎖または分枝配置の炭化水素基を指す。

用語「アルコキシ」は、アルキルエーテル基を指し、用語「アルキル」は、上記で定義されている。好適なアルキルエーテル基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

用語「アリール」は、単独またはその他の用語との組合せで、５〜２０個の炭素原子、好ましくは６〜１４個の炭素原子、より好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する芳香族単環式または多環式炭化水素環基を指す。本明細書で使用する用語「アリール」の範囲には、インダニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルにおけるように、芳香族炭化水素環が、１個または複数の非芳香族炭素環式またはヘテロ原子含有環と縮合しており、基または結合点が芳香族炭化水素環上にある基も含まれる。

特に指示がない限り、用語「アリール」には、１−ナフチル、２−ナフチル、５−テトラヒドロナフチル、６−テトラヒドロナフチル、１−フェナントリジニル、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル、４−フェナントリジニル、７−フェナントリジニル、８−フェナントリジニル、９−フェナントリジニルおよび１０−フェナントリジニルにおけるように、芳香族炭化水素基の可能な各位置異性体も含まれる。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。

さらに、用語「アラルキル」は、−Ｒ_ａＲ_ｂの基を指し、Ｒ_ａは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ_ｂは、本明細書で定義されるアリールである。

用語「複素環」、「複素環式」、および「ヘテロシクリル」は、単独またはその他の用語との組合せで、３〜２０個の炭素原子、好ましくは単環式の場合に３〜７個の炭素原子、二環式の場合に８〜１１個の炭素原子を含み、１個または複数、好ましくは１〜４個の環炭素が各々、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子によって置き換えられている非芳香族単環式または多環式環基を指す。多環式の場合、ヘテロシクリル基内の各環は、特に指示がない限り非芳香族である。複素環は、完全に飽和されているか、１個または複数の不飽和ユニットを含むことができるが、芳香族ではない。不飽和は、存在する場合、任意の化学的に安定な配置をもたらすことができる環内の任意の位置に存在することができる。複素環は、安定構造の構築をもたらす炭素またはヘテロ原子において結合することができる。好ましい複素環には、５〜７員単環式複素環および８〜１０員二環式複素環が含まれる。

用語「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」の範囲には、インドリニル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルにおけるように、非芳香族ヘテロ原子含有環が、１個または複数の芳香環と縮合し、基または結合点が非芳香族ヘテロ原子含有環上にある基も含まれる。特に指示がない限り、用語「複素環」、「複素環式」、または「ヘテロシクリル」には、１−デカヒドロキノリン、２−デカヒドロキノリン、３−デカヒドロキノリン、４−デカヒドロキノリン、５−デカヒドロキノリン、６−デカヒドロキノリン、７−デカヒドロキノリン、７−デカヒドロキノリン、８−デカヒドロキノリン、４ａ−デカヒドロキノリン、８ａ−デカヒドロキノリン、１−インドリニル、２−インドリニル、３−インドリニル、１−テトラヒドロキノリン、２−テトラヒドロ−キノリン、３−テトラヒドロキノリンおよび４−テトラヒドロ−キノリンにおけるように、複素環式基の可能な各位置異性体も含まれる。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指す。

複素環式基の例には、イミダゾリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリル、イミダゾリジニル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピロリニル、ピロリジニル、４Ｈ−ピラゾリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、チアモルホリニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、アゼピニル、テトラヒドロフラニル、オキソアゼピニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリル、ジチオラニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニル、テトラヒドロフロフラニル、テトラヒドロピラノフラニル、ジアゾロニル、フタルイミジニル、ベンゾオキサニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾオキソラニル、ベンゾチオラニルおよびベンゾチアニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

用語「ヘテロアリール」は、単独またはその他の用語との組合せで、５〜２０個の炭素原子、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含み、１個または複数、好ましくは１〜４個の環炭素が各々、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子によって置き換えられている芳香族単環式または多環式環基を指す。好ましいヘテロアリール基には、５〜６員単環式ヘテロアリールおよび８〜１０員二環式ヘテロアリールが含まれる。

用語「ヘテロアリール」の範囲には、複素芳香環が、１個または複数の芳香環または非芳香環と縮合し、基または結合点が複素芳香環上にある基も含まれる。例には、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、７，８−ジヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジンが含まれるがこれらに限定されるものではない。他に指示のない限り、用語「ヘテロアリール」には、２−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルおよび４−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニルにおけるように、ヘテロアリール基の可能な各位置異性体も含まれる。

ヘテロアリール基の例には、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキソゾリル（ｉｓｏｘｏｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニルおよびベンゾイソオキサゾリルが含まれるが、これらに限定されるものではない。

さらに、用語「ヘテロアラルキル」は、−Ｒ_ａＲ_ｂの基を指し、Ｒ_ａは、本明細書で定義されるアルキレンであり、Ｒ_ｂは、本明細書で定義されるヘテロアリールである。

用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、リン、またはイオウを意味し、Ｎ（Ｏ）｛Ｎ^＋−Ｏ⁻｝などの窒素、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）_２などのイオウの任意の酸化型、ならびに任意の塩基性窒素の四級塩型が含まれる。

用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。

用語「薬学的有効量」は、患者においてＣＣＲ５関連疾患、例えばウイルス感染、例えばＨＩＶ感染を治療する際に単独療法として、または他剤と組み合わせて有効である本発明の化合物の量を指す。本明細書で使用する用語「治療」は、患者における特定の障害の症状の軽減、または特定の障害に伴う確認可能な測定値の改善を指し、ウイルス感染が潜伏してしまった患者などの無症候性患者における症状再発の抑制が含まれる。用語「予防」は、患者において、疾患または症状を予防すること、またはそのような疾患もしくは症状の出現を予防することを指す。本明細書で使用する用語「患者」は、ヒトを含む哺乳類を指す。

用語「薬学的に許容できる担体」は、本発明の化合物と一緒に患者に投与することができ、その薬理活性を破壊せず、治療量の治療薬を送達するのに十分な投与量で投与した場合に無毒性である担体を指す。

用語「薬学的に許容できる誘導体」は、レシピエントへの投与時に、本発明の化合物または阻害活性のあるその代謝産物もしくは残基を提供する（直接的または間接的に）ことができる、任意の薬学的に許容できる本発明の化合物の塩、エステル、エステルの塩、または他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、そのような化合物が患者に投与される場合に（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを高めるか、親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を親分子種よりも強化する化合物である。

本発明による化合物の薬学的に許容できる塩には、薬学的に許容できる無機および有機酸および塩基に由来する塩が含まれる。好適な酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が含まれる。それ自体は薬学的に許容できないが、シュウ酸などの他の酸を、本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容できる酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製で用いることができる。

適切な塩基に由来する塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、ＮＷ_４ ^＋（Ｗは、Ｃ_１〜４アルキルである）および他のアミン塩が含まれる。水素原子またはアミノ基の生理学的に許容できる塩には、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸などの有機カルボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸、ならびに塩酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸などの無機酸の塩が含まれる。ヒドロキシ基のある化合物の生理学的に許容できる塩には、Ｎａ^＋、ＮＨ_４ ^＋、およびＮＷ_４ ^＋（Ｗは、Ｃ_１〜４アルキル基である）などの適当な陽イオンと組み合わせた前記化合物の陰イオンが含まれる。

上記化合物のいずれかへの任意の言及には、薬学的に許容できるその塩への言及も含まれる。

本発明の化合物の塩は、当業者に知られている方法によって製造することができる。例えば、適切な溶媒中で本発明の化合物を適切な塩基または酸と処理すると、対応する塩が得られるはずである。

本発明の化合物のエステルは、以下の群、すなわち（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（エステル基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、例えば、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、またはＣ_１〜４アルコキシまたはアミノによって場合により置換されているフェニル）から選択される）、（２）アルキル−またはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル、（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）、（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステルから独立に選択される。リン酸エステルは、例えば、Ｃ_１〜２０アルコールまたはその反応性誘導体により、または２，３−ジ（Ｃ_６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されていてもよい。

このようなエステルにおいて、特別の定めのない限り、存在する任意のアルキル部分は、有利には１〜１８個の炭素原子、具体的には１〜６個の炭素原子、より具体的には１〜４個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在する任意のシクロアルキル部分は、有利には、３〜６個の炭素原子を含む。このようなエステル中に存在する任意のアリール部分は、有利には、フェニル基を含む。

本発明による化合物は、１個または複数の不斉炭素を含むため、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像体、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオ異性体として存在する。これらの化合物のこのような異性体はすべて、本発明の含まれることは明白である。各ステレオジェニック炭素は、ＲまたはＳ立体配置であってよい。本出願に例示されている具体的な化合物を、特定の立体化学的配置で示すことができるが、あるキラル中心において逆の立体化学を有する化合物またはそれらの混合物も想定されている。

特に指示のない限り、本明細書に示される構造には、１個または複数の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物が含まれることも意味している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、または^１３Ｃ−または^１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の交換を除いては本発明の構造を有する化合物も本発明の範囲内にある。

本発明の特定の化合物は、別の互変異性体で存在することがある。本発明の化合物のそのような互変異性体はすべて、本発明の範囲内にある。特に指示のない限り、どちらかの互変異性体の表示には、他の互変異性体が含まれることを意味している。

本発明は、薬物療法で使用するため、例えば、ＨＩＶ感染および関連症状などのウイルス感染を治療または予防するための本発明による化合物を扱う。治療への言及は、予防ならびにＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）、カポジ肉腫、およびＡＩＤＳ痴呆などの確定した感染、症状、および関連臨床症状の治療にまで及ぶ。

本発明は、ＣＣＲ５関連疾患または障害、例えば、ウイルス感染、例えばＨＩＶ感染を治療または予防するための薬物の製造における本発明の化合物の使用を扱う。

別の態様によれば、本発明は、感染した動物、例えば、ヒトを含む哺乳類におけるウイルス感染の症状または影響を治療または予防するための方法であって、前記動物を、薬学的有効量の本発明による化合物で治療することを含む方法を提供する。本発明の一態様によれば、ウイルス感染は、レトロウイルス感染、特にＨＩＶ感染である。本発明の他の態様には、ＨＢＶ感染の症状または影響を治療または予防するための方法が含まれる。

また、本発明による化合物は、ＨＩＶ感染またはＨＩＶ関連症状または影響、例えばカポジ肉腫の治療において補助療法で使用することができる。

また、本発明の化合物は、多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植拒絶、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫性脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚または諸器官の白血球浸潤のある癌、腺ペストおよび肺ペストを含む伝染病、ヒト乳頭腫ウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症、免疫介在性障害を含む他のＣＣＲ５関連疾患および症状を予防または治療する際に使用することができる。

さらに、本発明は、動物、例えばヒトを含む哺乳類において臨床症状を治療するための方法であって、臨床症状には、上文で述べた臨床症状が含まれ、前記動物を薬学的有効量の本発明による化合物で治療することを含む方法を提供する。また、本発明には、上述の疾患または症状のいずれかを治療または予防するための方法が含まれる。

さらに他の態様において、本発明は、上述のウイルス感染または症状のいずれかを治療または予防するための薬物の製造における本発明による化合物の使用を提供する。

本発明による上記化合物およびそれらの薬学的に許容できる誘導体は、上記感染または症状を治療するための他の治療薬と併用することができる。本発明による併用療法は、本発明の化合物または薬学的に許容できるその誘導体および別の薬学的に活性な薬剤の投与を含む。１種または複数の活性成分および薬学的に活性な薬剤は、同一または異なる薬剤組成物で同時に、または任意の順序で順次に投与することができる。１種または複数の活性成分および１種または複数の薬学的に活性な薬剤の量ならびに投与の相対的タイミングは、望ましい併用治療効果が得られるように選択するものとする。

このような治療薬の例には、ウイルス感染または関連症状の治療に有効である薬剤が含まれる。このような薬剤は、（１−α，２−β，３−α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４、ロブカビル］、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］アデニン（オキセタノシン−Ｇ）、非環式ヌクレオシド、例えばアシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、およびペンシクロビル、非環式ヌクレオシドホスホネート、例えば（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭ ＰＭＥＡ、アデフォビル ジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、および（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、例えば２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、例えば３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン−５’−Ｈ−ホスホホネート（ホスフォノビル）、２’−デオキシ−５−ヨード−ウリジン（イドクスウリジン），（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル)−シトシン（ラミブジン）、シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブタ−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ＡＢＴ−６０６（２ＨＭ−Ｈ２Ｇ）およびリバビリン、プロテアーゼ阻害剤、例えばインディナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、ホスアンプレナビル、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（ＫＮＩ−２７２）、４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３−ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、３−［１−［３−［２−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−スルホニルアミノ］フェニル］プロピル］−４−ヒドロキシ−６α−フェネチル−６β−プロピル−５，６−ジヒドロ−２−ピラノン（チプラナビル）、Ｎ’−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシルアミノ］−４−フェニルブチル−Ｎ^α−（メトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（２−ピリジル）ベンジル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシルヒドラジド（ＢＭＳ−２３２６３２）、３−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド）−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（ＡＧ−１７７６）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド（ＭＫ−９４４Ａ）、α−インターフェロンなどのインターフェロン、プロベネシドなどの腎排泄阻害剤、ジピリダモール、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸などのヌクレオシド輸送阻害剤、ならびにインターロイキンＩＩまたはチモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ_４およびその遺伝子組み換え誘導体などの免疫調節薬、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ）、例えばネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−１１，１２−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン（（＋）カラノライドＡ）、（４Ｓ）−６−クロロ−４−［１Ｅ）−シクロプロピルエテニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＤＰＣ−０８３）、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（エファビレンツ、ＤＭＰ ２６６）、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＭＫＣ−４４２）、および５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート（カプラビリン）、糖タンパク質１２０アンタゴニスト、例えばＰＲＯ−２０００、ＰＲＯ−５４２および１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−二ナトリウムスルファニル］ナフタリル−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン（ＦＰ−２１３９９）、サイトカインアンタゴニスト、例えばレティキュロース（Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｒ）、１，１’−アゾビス−ホルムアミド（ＡＤＡ）、１，１１−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン八塩酸塩（ＡＭＤ−３１００）、インテグラーゼ阻害剤、または融合阻害剤、例えばＴ−２０およびＴ−１２４９である。

さらに、本発明には、上文で定義したような少なくとも別の治療薬と同時にまたは順次に投与するための薬物の製造における本発明による化合物の使用が含まれる。

本発明の化合物は、化合物の代謝を阻害または減少させることが知られている薬剤、例えばリトナビルと共に投与することができる。したがって、本発明は、代謝阻害剤と組み合わせて本発明の化合物を投与することによる、上文に記載の疾患を治療または予防するための方法を扱う。このような組合せは、同時または順次に投与することができる。

一般に、上述の各症状に適している投与量は、１日当たりレシピエント（例えば、ヒト）の体重１キログラムにつき０．０１〜２５０ｍｇの範囲と考えられ、好ましくは１日当たり体重１キログラムにつき０．１〜１００ｍｇの範囲であり、最も好ましくは１日当たり体重１キログラムにつき０．５〜３０ｍｇの範囲であり、具体的には１日当たり体重１キログラムにつき１．０〜２０ｍｇの範囲である。特に指示のない限り、活性成分のすべての重量は、式（Ｉ）の親化合物として算出され、それらの塩またはエステルの場合、重量は比例して増加するであろう。望ましい投与量は、１日を通して適当な間隔で投与される１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブドーズ（ｓｕｂｄｏｓｅｓ）として提供することができる。場合によっては、望ましい投与量を他の日に投与することができる。これらのサブドーズは、単位剤型当たり例えば１０〜１０００ｍｇまたは５０〜５００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇ、最も好ましくは５０〜４００ｍｇの活性成分を含有する単位剤型で投与することができる。

活性成分を単独で投与することも可能であるが、活性成分を薬剤組成物として提供することが好ましい。本発明の組成物は、上記で定義した少なくとも１種の活性成分を、１種または複数の許容できるその担体および場合により他の治療薬と一緒に含む。各担体は、組成物の他の成分と適合し患者に有害でないという意味で許容可能でなければならない。

薬剤組成物には、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、口腔内および舌下を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内および硝子体内を含む）投与に適している薬剤組成物が含まれる。組成物は、単位剤型で好都合に提供することができ、薬学技術においてよく知られている任意の方法によって調製することができる。そのような方法は、本発明の他の特徴に相当し、１種または複数の副成分を構成する担体と活性成分を混合するステップが含まれる。一般に、組成物は、液状担体もしくは微粉化した固形担体または双方と活性成分を均一にかつ密に混合し、次いで、必要ならば生成物を成形することによって調製される。

さらに、本発明には、本発明の化合物または薬学的に許容できるその誘導体および別の治療薬が、複数の構成部材からなるキット（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）としてお互い別々に提供される上文で定義した薬剤組成物が含まれる。

経皮投与に適している組成物は、長期間にわたってレシピエントの表皮と密に接触したままでいるようになされた個々のパッチとして提供することができる。このようなパッチは、１）場合により緩衝されている水溶液中、または２）粘着剤に溶解および／または分散されている、または３）ポリマーに分散されている活性成分を含有することが適切である。活性化合物の好適な濃度は、約１％〜２５％、好ましくは約３％〜１５％である。ある特定の可能性として、Pharmaceutical Research 3(6)，318（1986)に一般的に記載されているように、活性化合物を電気輸送またはイオン泳動によってパッチから送達することができる。

経口投与に適している本発明の薬剤組成物は、各々が所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カプレット剤、カシェ剤または錠剤などの個別単位として；粉末または顆粒剤として；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。また、活性成分は、巨丸剤、舐剤（ｅｌｅｃｔｕａｒｙ）またはパスタ剤として提供することができる。

錠剤は、場合により１種または複数の副成分と共に圧縮または成形によって製造することができる。圧縮錠は、場合により結合剤（例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）界面活性剤または分散剤と混合された粉末または顆粒剤などの自由流動形態（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ ｆｏｒｍ）の活性成分を適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠（Ｍｏｌｄｅｄ ｔａｂｌｅｔｓ）は、適切な機械で不活性液体により湿らされた粉末化合物の混合物を成形することにより製造することができる。錠剤を、場合によりコーティングするか切れ目をつける（ｓｃｏｒｅｄ）ことができ、様々な比率で、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースを用い、錠剤中の活性成分の持続放出または制御放出を提供するために製剤化し、望ましい放出プロファイルを提供することができる。場合により、錠剤に腸溶コーティングを施し、胃以外の腸の部分における放出を提供することができる。

口内の局所投与に適している薬剤組成物には、香りを付けた基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカント中の活性成分を含むトローチ錠；ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアなどの不活性基材中の活性成分を含む香錠；および適切な液状担体中の活性成分を含む含漱剤が含まれる。

膣内投与に適している薬剤組成物は、膣坐薬、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤（ｆｏａｍｓ）またはスプレー剤として提供することができる。活性成分の他に担体などを含有する薬剤組成物が適していることは当技術分野において知られている。

直腸投与のための薬剤組成物は、例えばカカオ脂もしくはサリチル酸エステルまたは当技術分野において一般的に使用されている他の材料を含む適切な担体による坐剤として提供することができる。坐剤は、軟化または溶けた１種または複数の担体との活性な組合せの混合と、続く冷却および型による成形によって好都合に作成することができる。

非経口投与に適している薬剤組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤および対象とするレシピエントの血液と等張性の薬剤組成物にする溶質を含有することができる水性および非水等張性滅菌注射液；および懸濁化剤および粘稠剤を含むことができる水性および非水滅菌懸濁液；および化合物を血液成分または１種または複数の器官の標的にするように設計されているリポソームまたは他の微粒子システムが含まれる。薬剤組成物は、単位投与量または複数投与量の密閉容器、例えばアンプルおよびバイアルで提供でき、使用直前に滅菌液状担体、例えば注射用の水の添加のみを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））状態で保存することができる。即席注射用溶液および懸濁液は、前述のような滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。

単位投薬量薬剤組成物には、上文で列挙した活性成分の１日の投与量または１日のサブドーズ（ｄａｉｌｙ ｓｕｂｄｏｓｅ）、またはそれらの適切な画分を含有する組成物が含まれる。

当然のことながら、上記で具体的に述べた成分の他に、本発明の薬剤組成物は、当該薬剤組成物のタイプを考慮して当技術分野で常用の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適している薬剤組成物は、甘味料、増粘剤および香味剤のような他の薬剤を含むことができる。
（実施例）

以下の実施例は、例示のみを意図しており、本発明の範囲を制限することを決して意図していない。

低分解能、オープンアクセス（ｏｐｅｎ−ａｃｃｅｓｓ）ＬＣ−ＭＳデータは、ＥＳＩ ｐｏｓ／ｎｅｇまたはＡＰＣＩ ｐｏｓ／ｎｅｇモードにおいて０．５秒／スキャンで１００〜１１００ ａｍｕをスキャンして取得した。

ＬＣ条件：流速０．８ｍＬ／ｍｉｎ。６分間で８５％ Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）から１００％ ＭｅＯＨ（０．０７５％ギ酸）。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｍａｘ−ＲＰカラム、２．０ｘ５０ ｍｍ。

高分解能質量スペクトルは、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＬＣＴ質量分析計（飛行時間型）を用い、１００％ ＭｅＯＨ（０．１％ギ酸）による０．３ｍＬ／ｍｉｎのフローインジェクション（ＦＩＡ−ＭＳ）、実行時間２分、ＥＳＩ＋モードにおいて、０．５秒／スキャンで１００−１１００ ａｍｕをスキャンして取得した。レセルピンをロックマス（ｍ／ｚ ６０９．２８１２）として使用し、マススケールを調整した。

当業者には当然のことながら、本発明の化合物を調製する際には、以下のスキームに従うことができる。本明細書に例示される１つまたは複数のスキーム中に示される可変性、例えば、Ｒ１と表示された置換基に関する可変性は、特定のスキームに限定され、本明細書の残りの部分全体に必ずしも拡大適用されないものとする。

スキーム１は、シクロブチルベンジル、インダン、およびテトラリン骨格ならびに最終生成物を製造するために使用される方法を例示している。縮合環前駆体から出発し、インダン、およびテトラリンの場合にはそれぞれ、市販のインダノンおよびテトラロンから合成が開始し、一方、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルは市販されており、飽和ニトリル段階からシクロブチルベンジル合成を開始させた。以下の説明は、インダン骨格に焦点を置くが、３つの骨格はすべて、それぞれの出発点から同一の方法で製造される。

インダノン１をシアノホスホン酸ジエチルおよび触媒量のリチウムジイソプロピルアミドと反応させると、シアノホスホネート２が得られる。次いで、２に三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を加えるとホスホネート基が脱離して不飽和ニトリル３が生成する。次いで、不飽和ニトリル３をパラジウム炭素で水素化すると、飽和ニトリル４が得られる。リチウムビス（トリメチルシリル）アミドをゆっくりと加えることにより２−ブロモメチル−１，３−ジオキソランでニトリル４をアルキル化すると、１−メチル−１，３−ジオキソラン置換ニトリル５が得られる。５に水素化リチウムアルミニウムを加えてニトリルをメチルアミン６に還元し、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルでアミンを保護すると、７が得られる。８を得るため、ヨウ化メチルと共に７の溶液をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理した。アセトンおよび水に溶かしたトシル酸で８のジオキソラン基を脱保護すると、アルデヒド９が得られた。次いで、アレイ化学反応（Ａｒｒａｙ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を用い、二級アミンによる９の還元アミノ化を介していくつかの化合物を製造し、構造１０の化合物を得た。トリフルオロ酢酸によるｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの脱保護で構造１１の二級アミンを得た後、それらをアシル化またはスルホニル化すると、一般構造１２の最終生成物が得られた。

さらに、以下の具体的な化合物を調製して、上記の一般スキームを実証した。

１Ｈ−インデン−３−カルボニトリル

１−インダノン（１００ｇ、０．７５６ｍｏｌｅ）の乾燥ＴＨＦ １Ｌ溶液を−１０℃まで冷却し、続いて２Ｍ ＬＤＡ ３８．７ｍｌ（７５．６ｍｍｏｌｅ）を加えた。−１０℃で２０分撹拌した後、シアノホスホン酸ジエチル（１２６．２８ｍｌ、０．８３２３ｍｏｌｅｓ）を１時間かけて加えた。ＴＬＣによりインダノンが見えなくなるまで反応物を室温まで温めた。反応物を再び−１０℃まで冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１９１ｍｌ、１．５１３ｍｏｌｅｓ）を滴加した。室温まで温めた後、ＴＨＦを蒸発させ、得られた黒ずんだ油をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄してＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＥｔＯＡｃを蒸発させ、得られた油を蒸留すると、１Ｈ−インデン−３−カルボニトリル８８．４９０８ｇ（８３％収率）が得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ３．７（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。

３，４−ジヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル

α−テトラロン（５０．００ｇ、０．３４２ｍｏｌｅ）から出発して実施例１に記載の手順を用い、３，４−ジヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル４１．６５１２ｇ（７８％収率）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．４（ｔｄ，Ｊ＝８．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）７．１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）。

６−クロロ−１Ｈ−インデン−３−カルボニトリル

６−クロロ−１−インダノン（２５．５６ｇ、０．１５３４ｍｏｌｅ）から出発して実施例１に記載の手順を用い、６−クロロ−１Ｈ−インデン−３−カルボニトリル２０．２５４０ｇ（７５％収率）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ３．８（ｓ，２Ｈ）７．５（ｍ，２Ｈ）７．７（ｓ，１Ｈ）７．７（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）。

１−インダンカルボニトリル

１Ｈ−インデン−３−カルボニトリルのＥｔＯＨ（２００ｍｌ）溶液中の５％ Ｐｄ炭素の懸濁液を、激しく撹拌しながら一夜、水素の雰囲気中に置いた。反応物から過剰の水素を除去後、溶液をセライトで濾過し、濃縮して油とした。得られた油をＥｔＯＨに再び溶かして２回目の濾過をし、残存する炭素および触媒を除去した。溶媒を蒸発させると、油として１−インダンカルボニトリル１２．０１０８ｇ（９５％収率）が得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．２（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，１Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｍ，１Ｈ）４．４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，２Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ）。

１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル

３，４−ジヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル（４１．６５ｇ、０．２６８４ｍｏｌｅ）を実施例４に記載の手順に従って水素化すると、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル４１．７８ｇ（９９％収率）が得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．１（ｍ，２Ｈ）１．５（ｄ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）８．０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。

５−クロロ−１−インダンカルボニトリル

６−クロロ−１Ｈ−インデン−３−カルボニトリル（２０．２５ｇ、０．１１５３ｍｏｌｅ）を実施例４に記載の手順に従って水素化すると、５−クロロ−１−インダンカルボニトリル８．５ｇ（６１％収率）が得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．２（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，１Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．０（ｍ，１Ｈ）４．４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，２Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。

１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１−インダンカルボニトリル

２−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン（１２．９４ｍｌ、１２５．０ｍｍｏｌｅ）を、１−インダンカルボニトリル（１６．２７ｇ、１１３．６ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ １００ｍｌ溶液に加え、０℃まで冷却した。１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１２５ｍｌ）の滴加後、溶液を、０℃で２０分間、次いで室温で２０分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を、１５％ ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いてシリカに流すと、粘稠な油として１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１−インダンカルボニトリル１９．２３ｇ（７４％収率）が得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．０（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，５．８Ｈｚ，１Ｈ）２．５（ｍ，３Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）５．０（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）。

７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル

市販のビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルおよび実施例７に記載の方法を用い、７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．３（ｍ，Ｊ＝２４．８，１４．３，４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．５（ｍ，Ｊ＝９．２，５．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｍ，１Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）５．１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）。

１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル

実施例７の手順および実施例５で得られた生成物を利用し、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリルを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．５７−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．１８（ｍ，１Ｈ）、５．０２−４．９９（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８１（ｍ，２Ｈ）、２．８３−２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．５５−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．２０（ｍ，３Ｈ）、２．０３−１．７８（ｍ，２Ｈ）。

１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１−インダンカルボニトリル

２（２−ブロモエチル）−１，３−ジオキソラン（１４．０９ｍｌ、１２０．１ｍｍｏｌｅ）を、１−インダンカルボニトリル（１５．６３ｇ、１０９．２ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ １００ｍｌ溶液に加え、０℃まで冷却した。１Ｍ ＬＨＭＤＳ（１２０ｍｌ）の滴加後、溶液を、０℃で２０分間、次いで室温で２０分間撹拌した。溶媒の除去後、残渣を、１５％ ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを用いてシリカに流すと、粘稠な油として１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１−インダンカルボニトリルが得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．９（ｍ，３Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．３（ｍ，１Ｈ）２．６（ｍ，１Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．９（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）。

７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリル

市販のビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルおよび実施例１０に記載の方法を用い、７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−カルボニトリルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．８（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）３．４（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）４．９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）。

１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリル

実施例１０の手順および実施例５で得られた生成物を利用し、１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンカルボニトリルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．０（ｍ，７Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｓ，１Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）４．９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｍ，３Ｈ）７．５（ｍ，Ｊ＝６．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ）。

５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１−インダンカルボニトリル

５−クロロ−１−インダンカルボニトリル（３．５５ｇ、０．０１９９ｍｏｌｅ）を実施例Ｕ１６３７０／１６９／１に記載の手順に従ってアルキル化し、５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１−インダンカルボニトリル３．６５ｇ（６６％収率）を得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．７（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．３（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，１Ｈ）３．０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．４（ｍ，２Ｈ）。

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メタナミン

水素化リチウムアルミニウムの１Ｍ Ｅｔ_２Ｏ溶液を、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１−インダンカルボニトリル（９．９３７６ｇ、４３．３４３ｍｍｏｌｅ）のＥｔ_２Ｏ溶液に０℃で滴加した。一夜室温まで温めた後、水を滴加することにより反応をクエンチすると、細かい白色沈殿が生じた。固体を濾過し、Ｅｔ_２Ｏ １００ｍｌで４回洗浄した。合わせたエーテル層を蒸発させると、油として［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メタナミン８．１７７０ｇ（８１％収率）が得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ）１．９（ｍ，Ｊ＝１３．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．６（ｍ，２Ｈ）２．８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．６（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

［７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタナミン

実施例１４の手順および実施例８で得られた生成物を利用し、［７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メタナミンを７９％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ ２．０（ｍ，２Ｈ）２．８（ｓ，２Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）。

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メタナミン

実施例１４の手順および実施例９で得られた生成物を利用し、［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メタナミンを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．３２−７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．１７−７．０８（ｍ，３Ｈ）、４．５７−４．５４（ｍ，１Ｈ）、３．９１−３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６０（ｍ，４Ｈ）、２．２２−１．７０（ｍ，６Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メタナミン

実施例１４の手順および実施例１０で得られた生成物を利用し、｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メタナミンを９２％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．５（ｍ，１Ｈ）１．６（ｍ，１Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）２．９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）４．８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

｛７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メタナミン

実施例１４の手順および実施例１１で得られた生成物を利用し、｛７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メタナミンを９１％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．５（ｍ，２Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）１．８（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，２Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メタナミン

実施例１４の手順および実施例１２で得られた生成物を利用し、｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メタナミンを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．２（ｍ，１Ｈ）１．５（ｍ，４Ｈ）１．７（ｍ，３Ｈ）１．９（ｓ，１Ｈ）２．７（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．８（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）。

｛５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メタナミン

実施例１４の手順および実施例１３で得られた生成物を利用し、｛５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メタナミンを８７％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．２（ｓ，１Ｈ）１．２（ｍ，Ｊ＝１７．２，８．５，４．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）１．４（ｍ，１Ｈ）１．５（ｔｄ，Ｊ＝１２．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ）１．７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ）１．８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ）２．０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ）２．６（ｍ，２Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）７．２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

Ｂｏｃ無水物（８．４９ｇ、３８．９ｍｍｏｌｅ）を、［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メタナミン（９．０８ｇ、３８．９ｍｍｏｌｅ）およびトリエチルアミン（１０．８ｍｌ、７７．８ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ １００ｍｌ溶液に加えた。室温で１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ_２Ｏに溶かし、水および飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。エーテルの蒸発後、［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３．５３ｇが粗製の油として得られ、さらに精製することなく使用した。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｓ，３Ｈ）１．９（ｍ，４Ｈ）２．７（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．６（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）４．４（ｍ，１Ｈ）６．６（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）７．２（ｍ，１Ｈ）。

［７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２１の手順および実施例１５で得られた生成物を利用し、［７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｍ，９Ｈ）１．９（ｍ，Ｊ＝１４．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．３（ｍ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．８（ｔ，１Ｈ）６．９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例Ｕ１６３７０／１８４／１の手順および実施例Ｕ１７４３６−５０−１で得られた生成物を利用し、［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．８０−４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．０８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、２．９０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．２５−１．８０（ｍ，６Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４８（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋。

｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２１の手順および実施例１７で得られた生成物を利用し、｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｓ，９Ｈ）１．４（ｍ，１Ｈ）１．４（ｓ，２Ｈ）１．６（ｍ，１Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）６．７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

｛７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２１の手順および実施例１８で得られた生成物を利用し、｛７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｓ，９Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）２．７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ）３．３（ｍ，１Ｈ）３．３（ｓ，２Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）。

｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２１の手順および実施例１９で得られた生成物を利用し、｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．５（ｓ，９Ｈ）１．６（ｍ，４Ｈ）１．８（ｍ，４Ｈ）２．８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）３．４（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．４（ｓ，１Ｈ）４．８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）。

｛５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２１の手順および実施例２０で得られた生成物を利用し、｛５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを定量的収率で（ｉｎ ｑｕａｎｔｉｔｙ ｙｉｅｌｄ）得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｍ，１Ｈ）１．３（ｍ，９Ｈ）１．４（ｍ，１Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）１．８（ｍ，１Ｈ）２．０（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，Ｊ＝１３．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）６．８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）７．０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｓ，１Ｈ）。

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．５０ｇ、３８．９ｍｍｏｌｅ）のＴＨＦ溶液を０℃まで冷却した。これに、ヨードメタン（７．２７ｍｌ、１１７ｍｍｏｌｅ）と、続いてＴＨＦに溶かした１Ｍ ＮａＨＭＤＳ（５８ｍｌ、５８ｍｍｏｌｅ）を加えた。次いで、反応物を室温まで温め、ＴＬＣによってＵ１６３７０／１８５／２が残存しなくなるまで撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残渣をＥｔ_２Ｏに溶かした。エーテルを水で洗浄し、蒸発させると、粗製の油として［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４．３３ｇが得られ、それをさらに精製することなく使用した。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．４（ｍ，９Ｈ）２．２（ｍ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）２．２（ｍ，３Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．０（ｍ，２Ｈ）３．２（ｍ，１Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．０（ｍ，２Ｈ）４．８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）。

［７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２８の手順および実施例２２で得られた生成物を利用し、［７−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｍ，９Ｈ）２．０（ｍ，２Ｈ）２．６（ｓ，３Ｈ）３．１（ｍ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）３．５（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，３Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．８（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，３Ｈ）。

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２８の手順および実施例２３で得られた生成物を利用し、［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３８−７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．９８−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，１Ｈ）、２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、２．４６−２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２８の手順および実施例２４で得られた生成物を利用し、｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．４（ｍ，９Ｈ）１．５（ｍ，１Ｈ）１．６（ｍ，１Ｈ）１．８（ｍ，２Ｈ）１．９（ｍ，１Ｈ）２．１（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，Ｊ＝５７．２Ｈｚ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，１Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）３．９（ｍ，２Ｈ）４．８（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

｛７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２８の手順および実施例２５で得られた生成物を利用し、｛７−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．４（ｍ，９Ｈ）１．６（ｍ，３Ｈ）１．７（ｍ，１Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）２．８（ｍ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｓ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）。

｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２８の手順および実施例２６で得られた生成物を利用し、｛１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．３（ｍ，１Ｈ）１．５（ｍ，９Ｈ）１．８（ｍ，９Ｈ）２．７（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，３Ｈ）３．３（ｓ，１Ｈ）３．８（ｍ，１Ｈ）３．９（ｍ，４Ｈ）４．８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）。

｛５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例２８の手順および実施例２７で得られた生成物を利用し、｛５−クロロ−１−［２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル｝メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを定量的収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｍ，１０Ｈ）１．５（ｍ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ，１Ｈ）１．７（ｍ，２Ｈ）１．８（ｓ，１Ｈ）２．０（ｓ，１Ｈ）２．５（ｍ，３Ｈ）２．８（ｍ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｍ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）３．７（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，２Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｓ，１Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）。

メチル｛［１−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体実施例Ａ）

［１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４．３３ｇ、４１．２４ｍｍｏｌｅ）、ｐ−トルエンスルホン酸（１当量）および水５０ｍｌのアセトン溶液を、室温で一夜撹拌した。アセトンを蒸発させると、油状のスラリが生じた。エーテルを加え、水と、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。エーテルの蒸発と、続く１５％ ＥｔＯＡｃおよびヘキサンによるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、油としてメチル｛［１−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル６．９３８３ｇが得られた。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．４（ｍ，９Ｈ）２．０（ｍ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ）２．３（ｍ，１Ｈ）２．５（ｍ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，３Ｈ）２．７（ｍ，１Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）２．９（ｍ，２Ｈ）３．０（ｍ，１Ｈ）３．３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）７．２（ｍ，４Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）。

メチル｛［７−（２−オキソエチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記実施例３５（中間体実施例Ａ）の手順および実施例２９で得られた生成物を利用し、メチル｛［７−（２−オキソエチル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４７％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．４（ｍ，９Ｈ）２．７（ｍ，３Ｈ）２．８（ｍ，１Ｈ）３．０（ｍ，１Ｈ）３．２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．６（ｍ，３Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）９．６（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。

メチル｛［１−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記実施例３５（中間体実施例Ａ）の手順および実施例３０で得られた生成物を利用し、メチル｛［１−（２−オキソエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．３８−７．１０（ｍ，４Ｈ）、３．７８−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．８９−１．７９（ｍ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＥＳ−ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

メチル｛［１−（３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記実施例３５（中間体実施例Ａ）の手順および実施例３１で得られた生成物を利用し、メチル｛［１−（３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを４８％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．４（ｍ，９Ｈ）１．９（ｍ，３Ｈ）２．１（ｍ，Ｊ＝２８．１Ｈｚ，２Ｈ）２．４（ｍ，４Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．１（ｔ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｄｄ，Ｊ＝５１．８，１４．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）。

メチル｛［７−（３−オキソプロピル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記実施例３５（中間体実施例Ａ）の手順および実施例３２で得られた生成物を利用し、メチル｛［７−（３−オキソプロピル）ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを１９％収率で得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｍ，９Ｈ）２．０（ｓ，２Ｈ）２．５（ｍ，２Ｈ）２．７（ｓ，３Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．４（ｍ，１Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）。

メチル｛［１−（３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記実施例３５（中間体実施例Ａ）の手順および実施例３３で得られた生成物を利用し、メチル｛［１−（３−オキソプロピル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレニル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．４（ｓ，９Ｈ）１．６（ｍ，２Ｈ）１．８（ｍ，４Ｈ）２．２（ｍ，３Ｈ）２．７（ｍ，４Ｈ）３．３（ｍ，１Ｈ）３．６（ｍ，１Ｈ）７．１（ｍ，４Ｈ）９．７（ｓ，１Ｈ）。

［５−クロロ−１−（３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

上記実施例３５（中間体実施例Ａ）の手順および実施例３４で得られた生成物を利用し、［５−クロロ−１−（３−オキソプロピル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。

１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ：ｐｐｍ １．３（ｄ，Ｊ＝３３．３Ｈｚ，９Ｈ）１．６（ｍ，３Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ）２．５（ｍ，３Ｈ）２．８（ｍ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，２Ｈ）３．１（ｍ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．７（ｍ，２Ｈ）７．２（ｍ，３Ｈ）９．６（ｓ，１Ｈ）。

メチル［（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル

メチル｛［１−（２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル］メチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌｅ）および１−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル］−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６２２ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌｅ）をＤＣＥ ５０ｍｌに溶かし、これにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８３９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌｅ）を加え、一夜撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液を加え、残存する水素化物をクエンチした。有機層を水で洗浄して蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルに吸収させ、１００％ ＥｔＯＡｃを用いて不純物を除去し、続いてメタノールにより生成物を移動させると、メチル［（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル０．７４２５ｇ（７０％収率）が得られた。

ＭＳ ＥＳ＋ ５２９（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ ０．５−２．７（ｍ，２０Ｈ）２．７−３．５（ｍ，４Ｈ）３．８（ｍ，２Ｈ）４．７（ｍ，２Ｈ）７．２（ｍ，８Ｈ）。

Ｎ−メチル（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタナミン

メチル［（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７４２５ｇ、１．４０４ｍｍｏｌｅ）を、ＤＣＭ ２ｍｌおよびジオキサンに溶かした４Ｍ ＨＣｌ ２ｍｌに溶かした。撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、Ｅｔ_２Ｏで抽出すると、Ｎ−メチル（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メタナミン（０．２１ｇ、３５％収率）が得られた。

ＭＳ ＥＳ＋ ４２９（Ｍ＋Ｈ）

２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド

ＤＣＥ １ｍｌに溶かした塩化２−クロロフェニルスルホニル（３４．５ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌｅ）を、Ｕ１９２０６／１／５（７０．０ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌｅ）のＤＣＥ １ｍｌおよびジイソプロピルエチルアミン（４２．２ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌｅ）のＤＣＥ １ｍｌ溶液に加えた。反応物を一夜振盪し、続いて飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、疎水性のフリットで分離し、有機層を蒸発させた。残渣をシリカに吸収させ、ＥｔＯＡｃ に溶かした０〜１０％ ＭｅＯＨで流すと、２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミドが得られた。

ＭＳ ＥＳ＋ ６０３（Ｍ＋Ｈ）、１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．６（ｍ，２Ｈ）２．０（ｓ，４Ｈ）２．１（ｍ，４Ｈ）２．２（ｍ，１Ｈ）２．２（ｓ，３Ｈ）２．４（ｍ，３Ｈ）２．６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）２．９（ｍ，１Ｈ）３．１（ｍ，１Ｈ）３．３（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）３．４（ｓ，２Ｈ）３．９（ｍ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ）４．７（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，６Ｈ）７．３（ｍ，１Ｈ）７．４（ｍ，１Ｈ）７．５（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）７．５（ｍ，１Ｈ）７．７（ｍ，１Ｈ）８．０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。

２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（（１Ｓ）−１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド

２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（１３ｍｇ）を、キラルＳＦＣを用いてその鏡像体に分離した。カラムは、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ、１０ミクロンとし、９３％ ＣＯ２ ：７％メタノール（０．２％ ＤＥＡ）からなる移動相を用いた。

絶対配置は、非経験振動円二色性により決定した。

ＲＴ ２２．６４２ｍｉｎ １００％。

２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［（（１Ｒ）−１−｛２−［（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）メチル］ベンゼンスルホンアミド

上記の実施例４５のように調製し、絶対配置は、非経験振動円二色性により決定した。

ＲＴ ２５．８３９ｍｉｎ １００％。

アレイ合成
実施例３６、３９、４０、および４１で製造したアルデヒド（０．１００ｍｍｏｌｅ／ｍｌ）２ｍｌを各々、５本の試験管にピペットで取り、続いて各々を以下に示すアミン、１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン、４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン酢酸塩、およびエチル（４−ピペリジニル）カルバミン酸ベンジル（０．１００５ｍｍｏｌｅ／ｍｌ）２ｍｌを合計２５の反応のために５本の管に加えた。

１−（３−メトキシフェニル）−１，３，８−トリアザ［４．５］デカン−４−オン

４−（３−ベンジル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピペリジン

１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン

４−フェニル−１，４，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２−オン酢酸塩；および

エチル（４−ピペリジニル）カルバミン酸ベンジル。

トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（．６００ｍｍｏｌｅ）を各管に加え、一夜撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３ ２ｍｌを各反応物に加えて撹拌し、続いて疎水性フリットで分離し、蒸発させて油にした。ＴＦＡの５０％ ＤＣＭ溶液２ｍｌを各管に加え、３０分間振盪し、蒸発させて油にした。飽和ＮａＨＣＯ_３ ２ｍｌ を各管に加えて撹拌した。水性重炭酸塩をＤＣＥで洗浄し、疎水性フリットを用いて分離した。有機層を蒸発させてＤＣＥに再溶解した。得られた溶液を、ＰＳ−ＤＩＥＡ ３当量と共に２つのＢｏｈｄａｎ ＭｉｎｉＢｌｏｃｋｓに分割し、続いて第一のブロックには塩化フロイル（０．３００ｍｍｏｌｅ／ｍｌ）１ｍｌを、第二のブロックには塩化ベンゼンスルホニル（０．３００ｍｍｏｌｅ／ｍｌ）１ｍｌを加えた。一夜振盪した後、ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ ４当量を捕捉剤として加え、さらに６時間振盪した。２〜４８ウエルプレート中に生成物を濾過し、蒸発させて粘稠な油とし、Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ−ＭＳにより精製した。

例えば、以下の化合物の特徴は、

以下の通りであった。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−Ｄ）δ：ｐｐｍ １．０（ｍ，３Ｈ）１．７（ｓ，８Ｈ）１．９（ｍ，３Ｈ）２．１（ｍ，２Ｈ）２．３（ｓ，３Ｈ）２．６（ｍ，３Ｈ）２．８（ｍ，２Ｈ）３．０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１（ｍ，３Ｈ）３．９（ｍ，１Ｈ）５．０（ｓ，２Ｈ）７．０（ｍ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）７．１（ｍ，１Ｈ）７．２（ｍ，５Ｈ）７．４（ｍ，３Ｈ）７．６（ｍ，２Ｈ）。

ＬＡＨ ＝水素化リチウムアルミニウム
ＤＣＥ ＝ジクロロエタン
ＴＦＡ ＝トリフルオロ酢酸
ＬＤＡ ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＴＥＡ ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ＝ジクロロメタン
ＴＬＣ ＝薄層クロマトグラフィー
ＤＥＡ ＝ジエチルアミン
ＬＨＭＤＳ ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＮａＨＭＤＳ ＝ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
Ｂｏｃ Ａｎｈｙ ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＰＳ−ＤＩＥＡ ＝ポリスチレン担持型ジイソプロピルエチルアミン
ＰＳ−Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ ＝ポリスチレン担持型Ｔｒｉｓａｍｉｎｅ
当業者には当然のことであるが、本発明のさらなる化合物は、本明細書に示したスキームに従って同様に調製することができる。

生物学データ
以下の定義が当てはまる。

シンチレーション近接アッセイによるＣＣケモカイン受容体−５結合（ＣＣＲ５ ＳＰＡ）
ヒトＣＣケモカイン受容体、ＣＣＲ−５のシンチレーション近接アッセイ
このプロトコルは、^１２５Ｉ−ＭＩＰ１αがヒトＣＣＲ５ケモカイン受容体と結合するのを阻害する化合物を確認するための、ＳＰＡを用いるハイスループットスクリーニングについて説明している。

ＣＣＲ５は、自然のケモカインリガンド、ＭＩＰ１α，ＭＩＰ１βおよびＲＡＮＴＥＳと結合するＧタンパク質共役型受容体である。ＣＣＲ５は、ＨＩＶ−１のヒトＴ細胞および単球への侵入に関してＣＤ４と共に補助受容体としての役割を果たす。また、ケモカインは、急性および慢性炎症プロセスでも役割を果たしている。ケモカインは、体内に入った異物に対する宿主反応の初期段階に多種多様な細胞タイプによって産生され放出される可溶性タンパク質である。

ヒトＣＣＲ５受容体は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、登録番号１２０２５で発現させた。細胞を懸濁液中で増殖させ、ＣＣＲ５細胞ペレット５０〜８０ｍｌを調製した。膜調製物：１）ペレットを秤量する；２）０．００２５ｍｇ／ｍｌペファブロック（Ｐｅｆａｂｌｏｃ）、０．０００１ｍｇ／ｍｌペプスタチンＡ、０．０００１ｍｇ／ｍｌロイペプチン、０．０００１ｍｇ／ｍｌアプロチニンを含有する氷冷した５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液（プロテアーゼ阻害剤カクテル）、ｐＨ７．４を調製する；３）５倍容量のＨＥＰＥＳ緩衝液中でペレットをホモジナイズする；４）ガラスホモジナイザーで１０〜２０ストローク、再度ホモジナイズする；５）Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＣ２６ ＰｌＵＳ冷凍遠心器を用い、Ｆ２８／３６ローター中１８，０００ ｒｐｍで３０分間、ホモジネートを遠心分離する；６）上清を捨て、３倍容量のＨＥＰＥＳ緩衝液にペレットを再懸濁する；７）ステップ４〜６を用いてさらに２回、再度ホモジナイズして遠心分離する；８）ペレットを再秤量し、３倍の重量容積比のＨＥＰＥＳ緩衝液中でホモジナイズする；９）小さなバイアル中に膜調製物０．５〜１．５ｍｌを等分し、−８０℃で保存する；１０）Ｂｉｏ−ＲａｄまたはＢＣＡ法を用いて膜調製物のタンパク質濃度を測定する；１１）膜ホモジネートは、アッセイ条件、ａ．）タンパク質濃度；ｂ．）ＳＰＡにおける最適なタンパク質ビーズ比；およびｃ．）ＳＰＡにおいてＫｄおよびＢｍａｘを測定するための飽和曲線についての特性を明らかにしておく必要がある。

飽和曲線結合実験は、最適なタンパク質／ビーズ比から選択される濃度の膜およびビーズに様々な量の［^１２５Ｉ］ＭＩＰ１α（０−８．５ｎＭ）を加えることによって行う。データは、非線形カーブフィッティングプログラムを用いて解析する。Ｋ_ｄおよびＢｍａｘは、曲線から導き出した。

バシトラシン５０ｍｇ／ｍｌを脱イオン水に溶かし、５分間沸騰させ（プロテアーゼ活性を破壊するため）冷却する。アリコート１ｍｌを調製し、−８０℃で保存する。

プロテアーゼ阻害剤カクテルは、１００％ ＤＭＳＯにペファブロック２５ｍｇ／ｍｌ、ロイペプチン１ｍｇ／ｍｌ、アプロチニン１ｍｇ／ｍｌおよびペプスタチンＡ １ｍｇ／ｍｌを溶かすことにより調製する。カクテルを等分し、必要になるまで(２０℃で凍結保存することができる。

シグマコート（Ｓｉｇｍａｃｏｔｅ）：放射性リガンドと接触する試薬瓶および試薬リザーバーはいずれも、シグマコートで処理し、固着を軽減する。希釈していないシグマコートで容器をすすぎ；脱イオン水で数回すすぎ、使用する前に風乾する。

カラークエンチアッセイ−［^１２５Ｉ］ ＳＰＡ ＰＶＴカラークエンチキット、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＲＰＡＱ ４０３０、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｌｔｄ。各Ｐａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ用にカラークエンチ曲線を作成し、アッセイに対して特異的な各計数プロトコル中に保存する。これは、着色化合物がシンチレーションカウントをクエンチするのを防ぐために行われる。

化合物調製物：
単回濃度測定（ワンショット）用化合物を、カラムＡ１〜Ｈ１０（８０化合物／プレート）中の１００％ ＤＭＳＯに溶かした化合物１μｌを含む９６ウエルＰａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓに加える。カラムＡ１１〜Ｈ１１は、全結合（Ｂｏ）（媒体−適切なＤＭＳＯ濃度５μｌ）用に用い、カラムＡ１２〜Ｄ１２は、非特異的結合の測定に用いる。これ以上の調製物は必要ない。

濃度反応曲線（１０点）用の化合物を、カラムＡ１〜Ｈ１０（８０化合物／プレート）中の１００％ ＤＭＳＯに溶かした化合物１μｌを含む９６ウエルＰａｃｋａｒｄ Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓに加える。１０点濃度反応曲線は、３０μＭという高濃度から始める各化合物にとって望ましい（最終アッセイにおいて）．カラムＡ１１〜Ｈ１１は、全結合（Ｂｏ）（媒体−適切なＤＭＳＯ濃度５μｌ）用に用い、カラムＡ１２〜Ｄ１２は、非特異的結合の測定に用いる。これ以上の調製物は必要ない。

材料：
１ Ｍ ＨＥＰＥＳ，、ｐＨ７．４、Ｇｉｂｃｏ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１５３６０−０８０
バシトラシン、Ｓｉｇｍａ Ｃａｔａｌｏｇ．Ｎｕｍｂｅｒ．Ｂ−０１２５
ウシ血清アルブミン、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ａ−７８８８
ＭｇＣｌ_２、Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ ２４４４−０１
ＣａＣｌ_２、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｃ５０８０
ＭＩＰ１α、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ．Ｎｏ．３００−０８
シグマコート、Ｓｉｇｍａ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＳＬ２
シンチレーション近接ビーズ、コムギ胚芽凝集素、Ａｍｅｒｓｈａｍ、Ｃａｔ Ｎｏ．ＲＰＮＱ ０００１
［^１２５Ｉ］ＭＩＰ１α、ＮＥＮ（＃ＮＥＸ２９８）
Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウエル平底Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６００５１９０
Ｆａｌｃｏｎ ９６ウエル丸底プレート、Ｃａｔ．Ｎｏ．３０７７
ＴＯＰＳＥＡＬ−Ｓ、Ｐａｃｋａｒｄ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６００５１６１
ジメチルスルホキシド、ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＭＸ１４５８−６
シリコン処理したピペットチップ、Ａｃｃｕｔｉｐ、容積２００〜１３００ｕＬ、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｐ５０４８−８５
シリコン処理したピペットチップ、Ｂｉｏ Ｐｌａｓ，Ｉｎｃ．、容積１−２００ｕＬ、Ｃａｔ．Ｎｏ．６０８２８−９０８
試薬リザーバー、Ｅｌｋａｙ、Ｃａｔ．Ｎｏ．１７５−ＲＢＡＳ−０００
アッセイ緩衝液調製：
５０ ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．４、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、５ｍＭ ＭｇＣｌ２（これは、１００Ｘストックとして前もって製造することができる）、１％ ＢＳＡ、０．５ｍｇ／ｍｌバシトラシン、プロテアーゼ阻害剤カクテル（上記調製を参照）１００ｕＬ／１００ｍｌ、必要に応じて、ウエル当たり２％の最終濃度と等しくなるようにＤＭＳＯを加える（％ＤＭＳＯの化合物を含む）。

実験の詳細：
［^１２５Ｉ］ＭＩＰ１α調製：
シグマコートで処理した容器中で調製した放射性リガンド希釈液
脱イオン水０．５ｍｌで各５０μＣｉバイアルを再構成し４℃で保存する。

比活性＝ ２，０００ Ｃｉ／ｍｍｏｌ
５０ｕＬの各アッセイウエルに約６０，０００ ｃｐｍ（０．１７ ｎＭ）を加える。

Ｂｏ（コントロール結合）：
２０％ ＤＭＳＯ溶液を作製し、その５ｕｌをカラムＡ１１〜Ｈ１１の各ウエルに加える。これにより、アッセイ緩衝液に１％まで加えられた場合、ウエルに最終２％ ＤＭＳＯ濃度が得られる。

ＮＳＢ（非特異的結合）：
脱イオン水を用い、１００ｕＭにおいてＭＩＰ１αのストック希釈液を作製し、等分して凍結する。上記で用いたのと同じ２０％ ＤＭＳＯ溶液でＭＩＰ−１αストック溶液を２μＭの濃度まで希釈し、カラムＡ１２〜Ｄ１２のウエルに５μｌを加えると、最終アッセイ濃度１００ｎＭとなる。シグマコート処理容器中でこれを調製する。

膜およびビーズ調製物−
膜の最終アッセイ濃度は、ウエル当たり１５μｇである。ＳＰＡビーズは、５００ｍｇバイアルにアッセイ緩衝液５ｍｌを加えることにより調製する。アッセイにおけるＳＰＡビーズの最終濃度は、０．２５ｍｇ／ウエルである。膜およびビーズは、１：１（膜：ビーズ）混合物として前もって混ぜ、絶えず撹拌しながら４℃で混合物に保つ。混合物５０μｌを、各アッセイウエルに加える。すべての試薬をプレートに加えた後（総アッセイ容量１００μｌ）、プレートを室温で４時間振盪する。４時間後、ＴｏｐＣｏｕｎｔ上にプレートを置き、適切なプログラム（すなわち、アッセイ条件のために確率されたクエンチ曲線のあるプログラム）を用いて１ウエル当たり３０秒間、ＴｏｐＣｏｕｎｔ上でプレートをカウントする。

データ整理：
データ整理は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ Ａｄｄｉｎｓ ＲｏｂｏｆｉｔまたはＲｏｂｏｓａｇｅを用いて行った。

単回濃度アッセイ（ワンショット）の場合、各試験ウエルの結果は、次式：１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））を用い、％阻害として表す。ここで、Ｕ１は、ある特定のウエルにおいて観察される未知試料（ｃｐｍで）であり、Ｃ１は、添加阻害剤の非存在下で観察されるカラム１２（ｃｐｍで）の平均であり、Ｃ２は、ＭＩＰ１α１μＭの存在下で観察されるカラム１１（ｃｐｍで）の平均である。

濃度反応アッセイの場合、各試験ウエルの結果は、次式：１００＊（Ｕ１−Ｃ２）／Ｃ１−Ｃ２）を用い、％Ｂ／Ｂｏ（％全特異的結合）として表す。濃度に対して％Ｂ／Ｂｏをプロットすることにより曲線を作成した。ＩＣ_５０は、式ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ＾ｎ／（ｋ＾ｎ＋ｘ＾ｎ）））を用いて導き出す。

対照品および標準品：
各プレートは、全結合の１２ウエル（カラムＡ１１〜Ｈ１１）を含む。ｃｐｍ／ウエルを平均し、データ整理において値Ｃ１として用いる。また、各プレートは、非特異的結合の４ウエル（ウエルＡ１２〜Ｄ１２）を含む。これらのウエルの計数を平均し、データ整理において値Ｃ２として用いる。

各実験には、標準品プレートを含める。このプレートは、１μＭを開始濃度とする標準化合物ＭＩＰ１α用の１４点濃度反応曲線（３回繰り返し）を含む。ＭＩＰ１αについて得られる平均ヒストリカルｐＫ_ｉは、７．６である。

単回濃度（ワンショット）用の関連生物学的反応フィールド（ｆｉｅｌｄ）は、％阻害である。４０％または５０％を超える阻害値を陽性反応と見なした。

濃度反応実験用の関連生物学的反応フィールドは、ｐＫ_Ｉ ＨＯＳアッセイ（ＨＯＳ−ＬＴＲ−ルシフェラーゼアッセイとも呼ばれる）である。

材料
ＤＭＥＭ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃ １０５６４−０１１）
トルプシン（Ｔｒｐｓｉｎ）−ＥＤＴＡ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃２５３００−０５４）
熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｈｙｃｌｏｎｅ ＃ ＳＨ３００７０．０３）
９６ウエル、黒壁、透明底、組織培養処理プレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃ ３９０４）
９６ウエル、透明壁、透明底組織培養処理プレート（Ｃｏｓｔａｒ ＃ ３５９８）
リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）（ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１４１９０−１４４）
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ ＃ Ｄ２６５０）
Ｌｕｃｌｉｔｅ ルシフェラーゼリポーターアッセイ（Ｐａｃｋａｒｄ ＃６０１６９１１）
ＨＯＳ−ＣＤ４．ＣＣＲ５−ＬＴＲ−ルシフェラーゼ（Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ＃ ２１１６４）：ＨＩＶ−１−ＬＴＲ−ルシフェラーゼリポーターが安定にトランスフェクトされている、ヒトＣＤ４およびヒトＣＣＲ５（ＡＩＤＳ Ｒｅｐｏｓｉｔｏｒｙ ｃａｔ＃ ３３１８）を過剰発現するように操作されたヒト骨肉腫細胞系。

改良型調製物
ＨＯＳ−ＣＤ４．ＣＣＲ５−ＬＴＲ−ルシフェラーゼ細胞系の増殖および維持：
細胞は、２％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ中で増殖させた。密集度が８０％に達したら（おおよそ２〜３日毎）、標準的トリプシン処理により細胞を分割した。

ウイルスストックの滴定：
ＨＩＶ−１ウイルスストックは、単位容積あたりの感染性粒子の推定値（ＲＬＵ／ｍｌとして記述）を得るため、アッセイ系で滴定した。ウイルスストックを、２％ ＦＢＳを含有するＤＭＥＭに希釈し、以下の「手順」の項に記載のようにアッセイした。

手順
黒壁９６ウエル組織培養プレートに、２％ ＦＢＳを含有する５０ｕｌ ＤＭＥＭ中ＨＯＳ−ＣＤ４．ＣＣＲ５−ＬＴＲ−ルシフェラーゼをウエル当たり０．６〜１．２ ｘ １０^３個の細胞数で播種し、３７℃、５％ ＣＯ_２で一夜、加湿インキュベータに入れた。翌日、試験化合物を、ＤＭＥＭ＋２％ ＦＢＳ＋０．２％ ＤＭＳＯ中２Ｘ最終濃度において４重に滴定した。滴定化合物 ５０μｌをＨＯＳ細胞に移し、プレートを、３７℃、５％ ＣＯ_２で１時間、加湿インキュベータに入れた。さらに、２Ｘ 滴定化合物６０ｕｌを透明壁９６ウエル組織培養プレートに移し、ＨＩＶ（適切なｍ．ｏ．ｉ．まで希釈した）６０ｕｌを各ウエルに加え、十分に混ぜた。ＨＩＶ／化合物混合物１００ｕｌを、細胞／化合物１００ｕｌが入った黒壁プレートに移した。プレートを、３７℃、５％ ＣＯ_２で７２時間、加湿インキュベータに入れた。７２時間のインキュベーション後、上清１５０ｕｌを取り除き、再構成したＬＵＣＬＩＴＥ（キット試薬）５０ｕｌを各ウエルに加えた。各ウエルを密封し、１ｓ／ウエルにおいてＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）ルミノメーターで読み取った。

データ整理
相対発光量（ＲＬＵ）は、％対照として表した。

（ＲＬＵ薬物あり［ ］ ／ ＲＬＵ薬物なし）＊１００ ＝ ％対照
ＩＣ_５０値は、以下の４つの非線形回帰モデルのいずれか１つによって決定した。

ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ＾ｎ／（Ｋ＾ｎ＋ｘ＾ｎ）））＋Ｙ２
ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ＾ｎ／（Ｋ＾ｎ＋ｘ＾ｎ）））
ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））＋Ｙ２
ｙ＝Ｖｍａｘ＊（１−（ｘ／（Ｋ＋ｘ）））
式中、ＫはＩＣ_５０であり、Ｙ２は、ベースラインｂａｓｅｌｉｎｅであり、Ｎは、ヒル係数である。

本発明の各化合物は、上述の各アッセイで試験した場合、少なくとも５のｐＩＣ_５０値を与える。

試験化合物は、遊離型または塩型で用いられる。

本発明の具体的実施形態を例示し、かつ詳細に説明してきたが、本発明はこれらに限定されるものではない。上記の好ましい実施形態についての詳細な説明は、例を提供しているに過ぎず、本発明の制限になると解釈されてはならない。変更形態は当業者には明らかであり、本発明の精神を逸脱しない変更形態はすべて、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。

Claims (39)

1. 式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるそれらの誘導体。
   

   

   ［式中、
   Ｘは、Ｃ_１〜５アルキレン鎖であり、前記Ｘは、１個または複数の＝Ｏ、＝Ｓ、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、アルキル、またはハロゲンによって場合により置換されており、前記Ｃ_１〜５アルキレン鎖は、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を場合により有してもよく、
   環Ａは、１個の環窒素および酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和、または芳香族３〜７単環式または８〜１０員二環式環であり、
   環Ｂは、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される１または２個のヘテロ原子を場合により含む４〜７員飽和、部分飽和、または芳香族炭素環であり、各Ｚは、炭素または窒素であってもよいが、ただし、少なくとも１個のＺは炭素であり、
   Ｒ^１は、
   （ａ）１個の環窒素および酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜４個の追加のヘテロ原子を有し、Ｃ_１〜６アルキレン鎖を介して場合により結合し、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されている飽和、部分飽和、または芳香族４〜７単環式または８〜１０員二環式環、
   

   

   

   からなる群から選択され、
   Ｑは、炭素、酸素、または−Ｓ（Ｏ）_ｔであり、
   ｗは、１または２であり、
   各Ｒ^２は、−ＯＲ^０、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^０、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_ａ−Ｎ（Ｒ^０）（−Ｖ_ｂ−Ｒ^＋）、−（ＣＨ_２）_ａ−（−Ｖ_ｂ−Ｒ^＋）、ハロゲン、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルケニル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキニル、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているアリール、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリール、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているシクロアルキル、および１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、環Ａ上の２個の隣接Ｒ^２は、場合により一緒になって、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する縮合、飽和、部分飽和または芳香族５〜６員環を形成するか、２個のジェミナルＲ^２は、場合により一緒になって、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有するスピロ、飽和、部分飽和または芳香族５〜６員環を形成し、前記縮合またはスピロ環は、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されており、
   各ａは、独立に０〜３であり、
   各ｂは、独立に０または１であり、
   Ｖは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_２−、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）−であり、
   Ｒ^＋は、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルであり、前記Ｒ^＋は、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されており、
   ｄは、１〜３であり、
   ｍは、０または１であり、
   ｎは、０〜５であり、
   Ｒ^３は、Ｈ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｎ（Ｒ^０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＣＮ、ハロゲン、ＣＦ_３、Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２（Ｒ^０）によって場合により置換されている−Ｓ−アリールから選択される１個または複数の基によって場合により置換されているアルキル、Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２（Ｒ^０）によって場合により置換されている−Ｓ−アリールから選択される１個または複数の基によって場合により置換されているアルケニル、Ｒ^７または−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２（Ｒ^０）によって場合により置換されている−Ｓ−アリールから選択される１個または複数の基によって場合により置換されているアルキニル、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているシクロアルキルまたはカルボシクリル、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているアリール、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているヘテロアリール、または１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているヘテロシクリルであり、
   Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、−（ＣＲ^４Ｒ^５）_ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜４−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ_２）_０〜４−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｏ−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−Ｏ−、−Ｓ−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ［＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^０］、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ［＝Ｎ−Ｓ（Ｏ）_ｔ−Ｒ^０］、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^０）−、−Ｎ（Ｒ^０）−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−、または−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ^０）−であり、
   各Ｒ^４は、独立にＨ、Ｒ^７によって場合により置換されているアルキル、Ｒ^７によって場合により置換されているアルケニル、またはＲ^７によって場合により置換されているアルキニルであり、
   各Ｒ^５は、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ^６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^０、Ｒ^６によって場合により置換されているアリール、またはＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリールから独立に選択され、
   ｐは、１〜５であり、
   ｔは、１または２であり、
   各Ｒ^６は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＯＲ^０、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ^０、−ＳＲ^０，−（ＣＨ_２）_１〜６−ＳＲ^０、−ＳＣＦ_３、−Ｒ^０、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０（ＣＮ）、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−（ＣＨ_２）_０〜６ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２Ｒ^０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−ＯＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）ＯＲ^０、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^０）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜６−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２からなる群から独立に選択され、同一窒素上の２個のＲ^０は、場合により一緒になって、酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される追加の０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員、飽和、部分飽和または芳香族環を形成し、
   各Ｒ^７は、ハロゲン、−ＣＦ_３、−Ｒ^０、−ＯＲ^０、−ＯＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ^０、−ＳＲ^０、−ＳＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＳＲ^０、Ｒ^６によって場合により置換されているアリール、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−（ＣＨ_２）_１〜６−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０（ＣＮ）、−ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｎ（Ｒ^０）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−ＮＲ^０ＮＲ^０Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＮＲ^０ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−（ＣＨ_２）_０〜６−ＣＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）ＳＯ_２Ｒ^０、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−ＯＲ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^０）ＯＲ^０、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−ＮＲ^０ＳＯ_２Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｃ（Ｏ）Ｒ^０、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ^０）−Ｎ（Ｒ^０）_２、−Ｏ−（ＣＨ_２）_０〜６−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２、−（ＣＨ_２）_１〜−６−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^０、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^０）_２からなる群から独立に選択され、同一窒素上の２個のＲ^０は、場合により一緒になって、酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される追加の０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員、飽和、部分飽和または芳香族環を形成し、
   各Ｒ^８は、Ｒ^７、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ^０）、または＝Ｎ（ＣＮ）から独立に選択され、
   Ｒ^９は、水素、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルケニル、１個または複数のＲ^７によって場合により置換されているアルキニル、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているシクロアルキル、１個または複数のＲ^８によって場合により置換されているヘテロシクリル、１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているヘテロアリール、または１個または複数のＲ^６によって場合により置換されているアリールであり、
   −（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３およびＲ^９は、それらが結合する窒素原子と一体となって酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を場合により含む飽和、部分飽和、または芳香族５〜７員単環式または８〜１０員二環式環を形成し、前記環は、１個または複数Ｒ^８で場合により置換されていてもよく、
   各Ｒ^１０は、Ｒ^７であるか、２個のＲ^１０は、場合により一緒になって、示された環と縮合し、酸素、リン、窒素、またはイオウから選択される１個または複数のヘテロ原子を場合により含む３〜７員飽和、部分飽和、または芳香族炭素環を形成してもよく、
   ｇは、０〜４であり、
   各Ｒ^０は、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、カルボシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロシクリルアルキルからなる群から独立に選択され、Ｈ以外のＲ^０の各メンバーは、１個または複数のＲ^＊、ＯＲ^＊、Ｎ（Ｒ^＊）_２、＝Ｏ、＝Ｓ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−アラルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−アリール、−Ｓ（Ｏ）_ｔ−ヘテロアリール、−ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｒ^＊、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｎ（Ｒ^＊）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＣＯ_２Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−ＮＲ^＊ＮＲ^＊ＣＯ_２Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＊、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｒ^＊、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^＊）_２、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^＊、−ＮＲ^＊ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＊）_２、および−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＊）_２によって場合により置換されており、同一窒素上の２個のＲ^＊は、場合により一緒になって、酸素、リン、窒素またはイオウから選択される追加の０〜４個のヘテロ原子を有する５〜８員、飽和、部分飽和または芳香族環を形成し、
   各Ｒ^＊は、独立に、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである］。
2. Ｒ^１は、次式である請求項１に記載の化合物。
   

   
3. Ｒ^９は、アルキルである請求項２に記載の化合物。
4. Ｒ^９は、メチルである請求項２に記載の化合物。
5. −（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３は、次式からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
   

   
6. −（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３は、次式からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
   

   

   

   

   

   
7. −（Ｙ）_ｍ−Ｒ^３および−Ｒ^９は、それらが結合する窒素原子と結合して次式からなる群から選択される部分を形成する請求項１に記載の化合物。
   

   
8. Ｒ^１は、次式から選択される請求項１に記載の化合物。
   

   
9. Ｘは、−（ＣＨ_２）−、−（ＣＨ_２−ＣＨ_２）−、または−（ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２）−である請求項１に記載の化合物。
10. Ｘは、１個または複数のハロゲンまたはオキソによって場合により置換されている請求項９に記載の化合物。
11. Ｘは、酸素、リン、イオウ、または窒素から選択される１〜３個のヘテロ原子を場合により有する請求項９に記載の化合物。
12. Ａ環は、次式（式中、星印は任意選択の他の置換点を示す）からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
    

    
13. 各Ｒ^２は、次式（式中、星印が環Ａ由来の置換点を示す）からなる群から独立に選択される請求項１２に記載の化合物。
    

    

    

    
14. ２個のジェミナルなＲ^２を有する環Ａは、次式からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
    

    
15. Ａ環は、１個または複数のＲ^２で場合により置換されているトロパンまたはピペリジンである請求項１に記載の化合物。
16. Ａ環は、トロパンである請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒ^２と組み合わせたＡ環は、次式である請求項１５に記載の化合物。
    

    

    

    

    

    
18. 前記トロパンは、エンドである請求項１５に記載の化合物。
19. Ａ環は、少なくとも１個の追加の窒素原子を含み、前記Ａ環は、場合によりＮ−置換されている請求項１に記載の化合物。
20. Ａ環は、−（ＣＨ_２）_ａ−（Ｖ_ｂ−Ｒ＋）でＮ−置換されている請求項１９に記載の化合物。
21. 環Ｂは、４〜７員飽和炭素環である請求項１に記載の化合物。
22. 次式からなる群から選択される化合物またはその塩。
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    
23. 哺乳類においてウイルス感染を治療する方法であって、前記哺乳類に対して抗ウイルス有効量の請求項１から２２に記載の化合物を投与することを含む方法。
24. 前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である請求項２３に記載の方法。
25. 哺乳類において細菌感染を治療する方法であって、前記哺乳類に対して有効量の請求項１から２２に記載の化合物を投与することを含む方法。
26. 前記細菌は、ペスト菌である請求項２５に記載の方法。
27. 哺乳類において多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植拒絶、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫性脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚または諸器官の白血球浸潤のある癌、腺ペストおよび肺ペストを含む伝染病、ヒト乳頭腫ウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症および免疫介在性障害を治療する方法であって、前記哺乳類に対して薬学的有効量の請求項１から２２に記載の化合物を投与することを含む方法。
28. 薬物療法において使用するための請求項１から２２に記載の化合物。
29. ウイルス感染を治療または予防するための薬物の製造における請求項１から２２に記載の化合物の使用。
30. 細菌感染を治療または予防するための薬物の製造における請求項１から２２に記載の化合物の使用。
31. 前記ウイルス感染は、ＨＩＶ感染である請求項２９に記載の使用。
32. 前記細菌は、ペスト菌である請求項３０に記載の使用。
33. 多発性硬化症、関節リウマチ、自己免疫性糖尿病、慢性移植拒絶、喘息、関節リウマチ、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性疾患、糸球体疾患、腎毒性血清腎炎、腎臓病、アルツハイマー病、自己免疫性脳脊髄炎、動脈血栓症、アレルギー性鼻炎、動脈硬化症、シェーグレン症候群（皮膚筋炎）、全身性エリテマトーデス、移植片拒絶、皮膚または諸器官の白血球浸潤のある癌、腺ペストおよび肺ペストを含む伝染病、ヒト乳頭腫ウイルス感染症、前立腺癌、創傷治癒、筋萎縮性側索硬化症および免疫介在性障害を治療するための薬物の製造における請求項１から２２に記載の化合物の使用。
34. 薬学的に許容できる担体と一緒に薬学的有効量の請求項１から２２に記載の化合物を含む薬剤組成物。
35. 錠剤またはカプセルの形態である請求項３４に記載の薬剤組成物。
36. 液体の形態である請求項３４に記載の薬剤組成物。
37. 哺乳類においてウイルス感染を治療する方法であって、前記哺乳類に対して請求項１から２２に記載の化合物および別の治療薬を含む組成物を投与することを含む方法。
38. 前記組成物は、（１−α，２−β，３−α）−９−［２，３−ビス（ヒドロキシメチル）シクロブチル］グアニン［（−）ＢＨＣＧ、ＳＱ−３４５１４、ロブカビル］、９−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ビス（ヒドロキシメチル）−２−オキセタノシル］アデニン（オキセタノシン−Ｇ）、非環式ヌクレオシド、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、非環式ヌクレオシドホスホネート、（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ホスホニル−メトキシプロピル）シトシン（ＨＰＭＰＣ）、［［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチル］ホスフィニリデン］ビス（オキシメチレン）−２，２−ジメチルプロパン酸（ビス−ＰＯＭ ＰＭＥＡ、アデフォビル ジピボキシル）、［［（１Ｒ）−２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸（テノフォビル）、（Ｒ）−［［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）−１−メチルエトキシ］メチル］ホスホン酸ビス−（イソプロポキシカルボニルオキシメチル）エステル（ビス−ＰＯＣ−ＰＭＰＡ）、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、２−アセチルピリジン５−［（２−クロロアニリノ）チオカルボニル］チオカルボノヒドラゾンおよびヒドロキシ尿素、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬、３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ、ジドブジン）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ、ザルシタビン）、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ、ジダノシン）、２’，３’−ジデヒドロチミジン（ｄ４Ｔ、スタブジン）、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン（ＤＡＰＤ）、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシチミジン−５’−Ｈ−ホスホホネート（ホスフォノビル）、２’−デオキシ−５−ヨード−ウリジン（イドクスウリジン），（−）−シス−１−（２−ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン５−イル）−シトシン（ラミブジン）、シス−１−（２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル）−５−フルオロシトシン（ＦＴＣ）、３’−デオキシ−３’−フルオロチミジン、５−クロロ−２’，３’−ジデオキシ−３’−フルオロウリジン、（−）−シス−４−［２−アミノ−６−（シクロ−プロピルアミノ）−９Ｈ−プリン−９−イル］−２−シクロペンテン−１−メタノール（アバカビル）、９−［４−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ブト−１−イル］−グアニン（Ｈ２Ｇ）、ＡＢＴ−６０６（２ＨＭ−Ｈ２Ｇ）リバビリン、プロテアーゼ阻害剤、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、サキナビル、ホスアンプレナビル、（Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−Ｎ−［（Ｒ）−２−Ｎ−（イソキノリン−５−イルオキシアセチル）アミノ−３−メチルチオプロパノイル］アミノ−４−フェニルブタノイル］−５，５−ジメチル−１，３−チアゾリジン−４−カルボキサミド（ＫＮＩ−２７２）、４Ｒ−（４α，５α，６β）］−１，３−ビス［（３−アミノフェニル）メチル］ヘキサヒドロ−５，６−ジヒドロキシ−４，７−ビス（フェニルメチル）−２Ｈ−１，３−ジアゼピン−２−オンジメタンスルホネート（モゼナビル）、３−［１−［３−［２−（５−トリフルオロメチルピリジニル）−スルホニルアミノ］フェニル］プロピル］−４−ヒドロキシ−６α−フェネチル−６β−プロピル−５，６−ジヒドロ−２−ピラノン（チプラナビル）、Ｎ’−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［Ｎ−（メトキシカルボニル）−ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシルアミノ］−４−フェニルブチル−Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−Ｎ’−［４−（２−ピリジル）ベンジル］−Ｌ−ｔｅｒｔ−ロイシルヒドラジド（ＢＭＳ−２３２６３２）、３−（２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（３−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミド）−４−フェニルブタノイル）−５，５−ジメチル−Ｎ−（２−メチルベンジル）チアゾリジン−４（Ｒ）−カルボキサミド（ＡＧ−１７７６）、Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニル−メチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（１−（４−ベンゾ［ｂ］フラニルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボキサミド）ピペラジニル）ペンタンアミド（ＭＫ−９４４Ａ）、インターフェロン、α−インターフェロン、腎排泄阻害剤、プロベネシド、ヌクレオシド輸送阻害剤、ジピリダモール、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）、プロシステイン、α−トリコサンチン、ホスホノギ酸、免疫調節薬、インターロイキンＩＩ、チモシン、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可溶性ＣＤ_４およびその遺伝子組み換え誘導体、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬（ＮＮＲＴＩｓ）、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、α−（（２−アセチル−５−メチルフェニル）アミノ）−２，６−ジクロロ−ベンゼンアセトアミド（ロビリド）、１−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジル］−４−［５−（メタンスルホンアミド）−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］ピペラジンモノメタンスルホネート（デラビルジン）、（１０Ｒ，１１Ｓ，１２Ｓ）−１２−ヒドロキシ−６，６，１０，１１−テトラメチル−４−プロピル−１１，１２−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ（１，２−ｂ：３，４−ｂ’：５，６−ｂ’’）トリピラン−２−オン（（＋）カラノライドＡ）、（４Ｓ）−６−クロロ−４−［１Ｅ）−シクロプロピルエテニル）−３，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（ＤＰＣ−０８３）、（Ｓ）−６−クロロ−４−（シクロプロピルエチニル）−１，４−ジヒドロ−４−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オン（エファビレンツ、ＤＭＰ ２６６）、１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（ＭＫＣ−４４２）、および５−（３，５−ジクロロフェニル）チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバメート（カプラビリン）、糖タンパク質１２０アンタゴニスト、ＰＲＯ−２０００、ＰＲＯ−５４２、１，４−ビス［３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニルアミノ］−２−オキソ−５，８−二ナトリウムスルファニル］ナフタリル−２，５−ジメトキシフェニル−１，４−ジヒドラゾン（ＦＰ−２１３９９）、サイトカインアンタゴニスト、レティキュロース（Ｐｒｏｄｕｃｔ−Ｒ）、１，１’−アゾビス−ホルムアミド（ＡＤＡ）、１，１１−（１，４−フェニレンビス（メチレン））ビス−１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン八塩酸塩（ＡＭＤ−３１００）、インテグラーゼ阻害剤、ならびに融合阻害剤からなる群から選択される別の治療薬を含む請求項３７に記載の方法。
39. 哺乳類においてウイルス感染を治療する方法であって、前記哺乳類に対して請求項１から２２に記載の化合物およびリトナビルを含む組成物を投与することを含む方法。