EA040816B1

EA040816B1 - Агонисты рецептора glp-1 и их применение

Info

Publication number: EA040816B1
Application number: EA202092674
Authority: EA
Inventors: Гари Эрик Аспнес; Скотт У. Бэгли; Джон М. Курто; Дэвид Джеймс Эдмондс; Марк Э. Флэнаган; Кентаро Футатсуги; Дэвид А. Гриффит; Ким Хуард; Яцзин Лянь; Крис Лимберакис; Аллин Т. ЛОНДРЕГАН; Алан М. Матьоветз; Дэвид У. ПИОТРОВСКИ; Роджер Б. Раджери
Original assignee: Пфайзер Инк.
Priority date: 2018-06-13
Filing date: 2019-06-11
Publication date: 2022-07-29

Description

Область изобретения

Предложены 6-карбоновые кислоты бензимидазолов в качестве агонистов GLP-1R, способы получения указанных соединений и способы, включающие введение указанных соединений нуждающемуся в этом млекопитающему.

Предшествующий уровень техники

Диабет является основной проблемой здравоохранения из-за увеличения его распространения и связанных с ним рисков для здоровья. Это заболевание характеризуется высокими уровнями глюкозы в крови, обусловленными нарушениями продуцирования инсулина, действия инсулина или и того, и другого. Признаны две основные формы диабета: диабет типа 1 и диабет типа 2. Диабет типа 1 (T1D) развивается, когда иммунная система организма разрушает бета-клетки поджелудочной железы, единственные клетки в организме, которые вырабатывают гормон инсулин, регулирующий уровень глюкозы в крови. Чтобы выжить, люди с диабетом типа 1 должны вводить инсулин инъекцией или насосом. Сахарный диабет типа 2 (упоминаемый, как правило, T2DM) обычно начинается либо с резистентности к инсулину, либо когда продуцирование инсулина является недостаточным для поддержания приемлемого уровня глюкозы.

В настоящее время доступны различные фармакологические подходы для лечения гипергликемии и в дальнейшем T2DM (Hampp, С. et al. Use of Antidiabetic Drugs in U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). Эти подходы могут быть сгруппированы в шесть основных классов, каждый из которых действует через разные первичные механизмы: (А) секретагоги инсулина, включая сульфонилмочевины (например, глипизид, глимепирид, глибурид), меглитиниды (например, натеглидин, репаглидин), ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, дутоглиптин, линаглиптин, саксоглиптин) и агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (GLP-1R) (например, лираглутид, албиглутид, экзенатид, ликсисенатид, дулаглутид, семаглутид), которые усиливают секрецию инсулина, действуя на бета-клетки поджелудочной железы. Сульфонилмочевины и меглитиниды имеют ограниченную эффективность и переносимость, вызывают увеличение массы тела и часто индуцируют гипогликемию. Ингибиторы DPP-IV имеют ограниченную эффективность. Имеющиеся в продаже агонисты GLP-1R представляют собой пептиды, вводимые подкожными инъекциями. Лираглутид был одобрен дополнительно для лечения ожирения. (В) Бигуаниды (например, метформин), как полагают, действуют в основном, снижая продуцирование глюкозы в печени. Бигуаниды часто вызывают расстройства желудочно-кишечного тракта и молочный ацидоз, что также ограничивает их применение. (С) Ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза) снижают кишечное всасывание глюкозы. Эти агенты часто вызывают желудочно-кишечные расстройства. (D) Тиазолидиндионы (например, пиоглитазон, росиглитазон) действуют на конкретный рецептор (активируемый пролифератором пероксисом рецептор-гамма) в печени, мышечных и жировых тканях. Они регулируют метаболизм липидов, впоследствии усиливающий ответ этих тканей на действия инсулина. Частое применение этих лекарственных средств может приводить к увеличению массы тела и может вызывать отечность и анемию. (Е) Инсулин применяют в более тяжелых случаях, либо один, либо в комбинации с вышеуказанными агентами, и их частое применение также может приводить к увеличению массы тела и несет риск гипогликемии. (F) Ингибиторы натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (SGLT2) (например, дапаглифлозин, эмпаглифлозин, канаглифлозин, эртуглифлозин) ингибируют реабсорбцию глюкозы в почках и тем самым снижают уровни глюкозы в крови. Этот развивающийся класс лекарственных средств может быть связан с кетоацидозом и инфекциями мочевыводящих путей.

Тем не менее, за исключением агонистов GLP-1R и ингибиторов SGLT2, эти лекарственные средства имеют ограниченную эффективность и не решают важнейшие проблемы, ухудшение функции βклеток и усугубление ассоциированного ожирения.

Ожирение является хроническим заболеванием, которое в современном обществе сильно распространено и ассоциируется с многочисленными медицинскими проблемами, включающими гипертензию, гиперхолестеринемию и коронарную болезнь сердца. Оно также тесно связано с T2DM и резистентностью к инсулину, которая обычно сопровождается гиперинсулинемией или гипергликемией, или обеими. Кроме того, T2DM связан с двух-четырехкратным увеличением риска коронарно-артериального заболевания. В настоящее время, лечением, которое устраняет ожирение с высокой эффективностью, является только бариартрическая хирургия, но это лечение является дорогостоящим и рискованным. Фармакологическое вмешательство обычно менее эффективно и связано с побочными эффектами. Следовательно, существует очевидная потребность в более эффективном фармакологическом вмешательстве с меньшими побочными эффектами и удобным введением.

Хотя T2DM чаще всего связан с гипергликемией и резистентностью к инсулину, другие заболевания, связанные с T2DM, включают печеночную резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, ожирение, дислипидемию, гипертензию, гиперинсулинемию и неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD).

NAFLD представляет собой печеночное проявление метаболического синдрома и представляет собой спектр печеночных состояний, охватывающий стеатоз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), фиб- 1 040816 роз, цирроз и в перспективе печеночно-клеточную карциному. NAFLD и NASH считаются основными жировыми заболеваниями печени, так как они имеют место у наибольшей части индивидуумов с повышенными уровнями печеночных липидов. Тяжесть NAFLD/NASH зависит от наличия липида, инфильтрата воспалительных клеток, баллонирования гепатоцитов и степени фиброза. Хотя не у всех индивидуумов со стеатозом развивается NASH, у значительной части все же развивается.

GLP-1 представляет собой гормон инкретин длиной 30 аминокислот, секретируемый L-клетками в кишечнике в ответ на проглатывание пищи. Было показано, что GLP-1 стимулирует секрецию инсулина физиологическим и глюкоза-зависимым образом, снижает секрецию глюкагона, ингибирует опорожнение желудка, снижает аппетит и стимулирует пролиферацию бета-клеток. В неклинических экспериментах GLP-1 стимулирует продолжающуюся компетенцию бета-клеток путем стимулирования транскрипции генов, важных для глюкоза-зависимой секреции инсулина, и путем стимулирования неогенеза бетаклеток (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).

У здорового индивидуума GLP-1 играет важную роль в регулировании пост-прандиальных уровней глюкозы в крови, стимулируя глюкоза-зависимую секрецию инсулина поджелудочной железой, приводящую к увеличению всасывания глюкозы на периферии. GLP-1 также подавляет секрецию глюкагона, что приводит к снижению продукции глюкозы в печени. Кроме того, GLP-1 задерживает опорожнение желудка и замедляет моторику тонкого кишечника, задерживая всасывание пищи. У людей с T2DM нормальный пост-прандиальный рост GLP-1 отсутствует или понижен (Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613).

Hoist (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) и Meier (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728) сообщают, что агонисты рецепторов GLP-1, такие как GLP-1, лираглутид и экзендин-4, обладают 3 основными фармакологическими активностями, направленными на улучшение гликемического контроля у пациентов с T2DM за счет снижения уровня глюкозы натощак и пост-прандиального уровня глюкозы (FPG и PPG): (1) повышение глюкоза-зависимой секреция инсулина (улучшение первой и второй фазы), (2) активность подавления глюкагона при гипергликемических состояниях, (3) замедление скорости опорожнения желудка, приводящее к замедлению всасывания глюкозы, получаемой с пищей.

Остается потребность в легко осуществляемом предупреждении и/или лечении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой наблюдаемую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для безводной (ангидратной) кристаллической формы (форма 1) трис-соли соединения примера 7.

Фиг. 2 представляет собой наблюдаемую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке для безводной (ангидратной) кристаллической формы (форма А) трис-соли соединения примера 10.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

I или его фармацевтически приемлемой соли, где R представляет собой F; р равно 0 или 1; кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо выбран из галогена, -CN, -C_1-3алкилα или -OC_1-3алкила, где алкил C_1-3алкила и OC_1-3αлкила замещен 0-3 атомами F;

R² представляет собой Н или -C_1-3алкил, где алкил замещен 0-1 ОН;

X-L представляет собой N-CH2 или циклопропил;

Y представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой -C1-3алкил, -С0-3алкилен-С3-6циклоалкил, -С0-3алкилен-R⁵ или -C1-3aлкилен-R⁶, где указанный алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из -C0-1алкилен-OR^O, -SO2-N(Rⁿ)₂, -C(O)N(Rⁿ)2, -N(C=O)(Rⁿ) и -N(Rⁿ)2;

R⁵ представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, морфолинила, 1,3-оксазолидинила и пирролидинила, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 оксо (=O);

R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из оксазолила, имидазолила, пиридинила, пиразолила и триазолила, где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:

0-2 -С_1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из:

- 2 040816

0-1 -OR^O;

каждый R^O независимо представляет собой Н или -C_1-3 алкил;

каждый RN независимо представляет собой Н или -C_1-3 алкил;

каждый из Z¹, Z² и Z³ представляет собой -CR^Z; и каждый R^Z независимо представляет собой Н, F, Cl или -СН₃; или

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 - {2[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли.

Другое воплощение относится к соединению формулы II

или его фармацевтически приемлемой соли, где

R представляет собой F;

р равно 0 или 1;

кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

m равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ независимо выбран из галогена, -CN, -C_1-3алкила или -OC_1-3алкила, где алкил C_1-3алкила и OC_1-3алкила замещен 0-3 атомами F;

R² представляет собой Н или СН₃;

X-L представляет собой N-CH2 или циклопропил;

Y представляет собой СН или N;

Z³ представляет собой -CR^Z; и

R^Z представляет собой Н или -СН₃.

Другое воплощение относится к соединению формулы III

или его фармацевтически приемлемой соли, где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

m равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ независимо выбран из F, Cl или -CN;

R² представляет собой Н или СН₃; и

Y представляет собой СН или N.

Другое воплощение относится к соединению формулы IV

или его фармацевтически приемлемой соли, где m равно 0, 1 или 2; каждый R¹ независимо выбран из F, Cl и -CN; R² представляет собой Н или СН₃; и Y представляет собой СН или N.

Другое воплощение относится к соединению формулы V

или его фармацевтически приемлемой соли, где m равно 0 или 1;

R¹ представляет собой F, Cl или -CN;

R² представляет собой Н или СН₃; и

Y представляет собой СН или N.

- 3 040816

Другое воплощение относится к соединениям формулы IV или формулы V, где фенильное или пиридинильное кольцо А имеет один R¹ в пара-положении по отношению к атому углерода указанного фенила или пиридинила, присоединенному к диоксолану, с образованием:

или их фармацевтически приемлемым солям, где каждый R¹ независимо выбран из F, Cl и -CN;

R² представляет собой Н или СН₃; и

Y представляет собой СН или N.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, например соединениям формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, где X-L представляет собой N-CH2; и Y представляет собой СН или N. Из воплощений, описанных в данном документе, в таком случае, X представляет собой N, и L представляет собой CH₂.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений, например соединениям формулы I или II или их фармацевтически приемлемым солям, где X-L представляет собой циклопропил; и Y представляет собой N.

В воплощениях, где X-L представляет собой циклопропил, соединения формулы I или II обеспечи вают:

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -CH2CH2OCH3, C1-3алкилен-R⁵ или C1-3алкилен-R⁶, или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы II, III, IV или V, где R⁴ такой, как определено для соединения формулы I, или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -C1-3алкил, где указанный алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-1 заместителем, выбранным из -С0-1алкилен-OR^O и -N(Rⁿ)2, или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -(CH₂)₂OCH₃ или -(CH₂)₂N(CH₃)₂, или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -CH2-R⁵, где R⁵ представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где гетероциклоалкил представляет собой

или их фармацевтически приемлемым солям.

где гетероциклоалкил является незамещенным.

- 4 040816

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где -CH2-R⁵ и атом азота, к которому R⁴ присоединен, обеспечивают:

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -CH2-R⁶, где R⁶ представляет собой 5-членный гетероарил, где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 -СН₃, -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂OCH₃; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где гетероарил представляет собой

где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, например замещающими атом водорода, независимо выбранными из:

0-2 -C_1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из:

0-1 -ORO;

или их фармацевтически приемлемым солям.

где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-1 заместителем -C_1-2алкилом, где алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 -ORO; и каждый RO независимо представляет собой Н или -C_1-3алкил; или их фармацевтически приемлемым солям. Понятно, что любой заместитель может заменять Н на углероде или азоте, являющемся замещенным. Неограничивающими примерами замещенных гетероарилов являются:

Понятно, что Н заменен заместителем, например R^6s (заместитель, предусмотренный на любом гетероариле R⁶), с образованием:

где R^6s представляет собой -C_1-2алкил, где алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из: 0-1 -ORO; и каждый RO независимо представляет собой Н или -C_1-3алкил.

Другое воплощение относится к соединениям формулы I, II, III, IV или V, где гетероарил представляет собой k N-Ci.зал кил д/. ^ИЛИ или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений в данном документе, например соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R^Z представляет собой Н; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений в данном документе, например соединениям формулы I, II, III, IV или V, где каждый R¹ независимо представляет собой F, Cl или -CN; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений в данном документе, например соединениям формулы I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -CН₂-R⁵; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений в данном документе, например

- 5 040816 соединениям формул I, II, III, IV или V, где R⁴ представляет собой -CH2-R⁶, или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям других воплощений в данном документе, например соединениям формулы I, II, III, IV или V, где соединение представляет собой свободную кислоту.

Другое воплощение относится к любому воплощению соединений формулы I, II, III, IV или V, где кольцо А и R2 обеспечивают

или их фармацевтически приемлемых солей, где

R представляет собой F;

р равно 0 или 1;

m равно 0, 1 или 2; и каждый R¹ независимо выбран из галогена, -CN, -C₁.₃алкила и -OC₁.₃алкила, где алкил C₁.₃алкила и OC₁.₃алкила замещен 0-3 атомами F.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где R² представляет собой Н; или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где соединение представляет собой

2-( { 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил } метил)-1 |[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-7фтор-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

или их фармацевтически приемлемым солям.

2-( { 4-((2 8)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или

2-( { 4-((2 8)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-7-фтор-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где R² представляет собой CH₃; или их фармацевтически приемлемым солям.

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил} метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( { 4-(2-(5 -хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3 -бензод иоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-3 -(1,3 -оксазол-2-илметил)-3 Н-имидазо[4,5 -Ь] пиридин-5 -карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил} метил)-1-((1 -этил- 1Н-имид азол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил}метил)-1-(1,3-оксазол-4-илметил)-I Я-бенз и мидазол-6-карбонову ю кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-1 -(пиридин-3 -илметил)- 1Я-бензимид азол-6-карбоновую кислоту;

- 6 040816

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензод иоксол-4-ил] пиперидин-1 ил}метил)-1-(1,3-оксазол-5 -илметил)- 1//-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензод иоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-1 - [(1 -этил- 1Н-1,2,3 -триазол-5 -ил)метил] - 1Я-бензимид азол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензод иоксол-4-ил] пиперидин-1 ил } метил)-1-(1,3 -оксазол-2-илметил)- 1//-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( { 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперид ин-1 -ил } метил)-1 - [(25)-оксетан-2-илметил] - 1/7-бензимид азол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил } метил)-1-(1,3 -оксазол-2-илметил)- 1Я-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или 2-( {4-((2 8)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензод иоксол-4-ил] пипер идин1 -ил } метил)-7-фтор-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимид азол-6-карбоновую кислоту;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где соединение представляет собой 2-({4-[(28)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил } метил)-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или

2-({4-[(28)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил } метил)-7-фтор-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимид азол-6-карбоновую кислоту;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где соединение представляет собой 2-( {4-((2 8)-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперид ин1 -ил } метил)-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( { 4-((2 8)-2-(5 -хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3 -бензод иоксол-4-ил] пипер идин1 -ил } метил)-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или

2-( { 4-((2 8)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3 -бензод иоксол-4-ил] пипер идин1 -ил } метил)-1-((1 -этил-1 Н-имид азол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где соединение представляет собой 2-({4-[(2К)-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил } метил)-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( { 4-[(2R)-2-(5 -хлорпирид ин-2-ил)-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пипер идин1 -ил } метил)-1 -[(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или 2-({4-[(2К)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил } метил)-1-((1 -этил-1 Н-имид азол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение относится к соединениям по изобретению, где соединение представляет собой 2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2*-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил } метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, где хиральность 2* происходит от С56;

2-( { 4-(2-(5 -хлорпиридин-2-ил)-2 * -метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, где хиральность 2* происходит от Р9;

- 7 040816

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2*-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил} метил)-1 - [(1 -этил- 1Н-имидазол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, где хиральность 2* происходит от 17;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-2 * -метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, где хиральность 2* происходит от 96; или

2-( {4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2 * -метил-1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 ил} метил)- 1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, где хиральность 2* происходит от С82;

или их фармацевтически приемлемым солям.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-1-[(2 S)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где соль представляет собой трис-соль.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Hбензимидазол-6-карбоновую кислоту в виде свободной кислоты.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Нбензимидазол-6-карбоновую кислоту или фармацевтически приемлемую соль, где соль представляет собой трис-соль {трис-соль этого соединения также известна как 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6карбоксилат 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминия}.

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложена кристаллическая форма безводной трис-соли 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты. В некоторых дополнительных воплощениях кристаллическая форма безводной (ангидратной) трис-соли 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты обозначена как форма I, которая характеризуется ее уникальными твердотельными показателями в отношении, например, дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), описанными в данном документе (по существу такими, как изображено на фиг. 1). В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере два характеристических пика, выбранных из пиков при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5±0,2°; 10,1 ±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ. В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, выбранных из пиков при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5±0,2°; 10,1±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ. В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере четыре характеристических пика, выбранных из пиков при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5±0,2°; 10,1±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ. В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере пять характеристических пиков, выбранных из пиков при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5±0,2°; 10,1±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики при 3,7±0,2° и 7,3±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 3,7±0,2°; 7,3±0,2° и 14,7±0,2° в единицах 2θ. В некоторых дополнительных воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, которая дополнительно содержит по меньшей мере один пик, выбранный из пиков при 8,5±0,2°; 10,1±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5±0,2°; 10,1±0,2°; 14,7±0,2° и 16,9±0,2° в единицах 2θ.

- 8 040816

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такую, как показано на фиг. 1. Перечень дифракционных пиков, выраженных в единицах градусы 2θ, и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >3,0% представлен ниже в табл. X1.

Как общеизвестно в области дифракции на порошке, относительные интенсивности пиков (отражений) могут варьировать в зависимости от используемого метода подготовки образца, процедуры установки образца и конкретного прибора. Более того, вариации показаний прибора и другие факторы могут влиять на значения 2-тета. Следовательно, значения ДРЛП пиков могут варьировать в диапазоне плюс или минус примерно 0,2°.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновую кислоту в виде свободной кислоты.

или его фармацевтически приемлемую соль.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[2-(5хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] 1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 2-({4-[(2S)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или 2({4-[(2R)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту в виде свободной кислоты.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[2-(5хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] 1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, 2-({4-[(2S)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или 2({4-[(2R)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту; или ее фармацевтически приемлемую соль, где соль представляет собой трис-соль.

Другое воплощение включает в себя соединение, которое представляет собой 2-({4-[2-(5хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] 1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, DIAST-X2:

или ее фармацевтически приемлемую соль. В некоторых дополнительных воплощениях согласно настоящему изобретению предложено соединение, которое представляет собой 2-({4-[2-(5-хлорпиридин2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Нбензимидазол-6-карбоновую кислоту, DIAST-X2, или ее трис-соль [т.е. соль 1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-амина]. Хиральный центр в левой части структуры соединения отмечен как abs, чтобы показать, что хиральный центр имеет только одну стереоконфигурацию (т.е. не рацемат по этому хиральному центру).

В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложена кристаллическая форма безводной трис-соли 2-( {4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2. В некоторых дополнительных воплощениях кристаллическая форма безводной (ангидратной) трис-соли 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6карбоновой кислоты, DIAST-X2, обозначена как Форма А, которая характеризуется ее уникальными твердотельными показателями в отношении, например, дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), описанными в данном документе (по существу такими, как изображено на фиг. 2). В некоторых воплощениях форма А демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере два характеристических пика, выбранных из пиков при 7,7±0,2°; 15,2±0,2°; 15,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2θ. В некоторых воплощениях форма А демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую по меньшей мере три характеристических пика, выбранных из пиков при 7,7±0,2°; 15,2±0,2°; 15,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2θ. В некоторых воплощениях форма А демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую характеристические пики, выбранные из пиков при 7,7±0,2°; 15,2±0,2°; 15,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на по- 9 040816 рошке, содержащую характеристические пики при 7,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма А демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 7,7±0,2°; 15,2±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 7,7±0,2°; 15,2±0,2° и 15,7±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма I демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую пики при 7,7±0,2°; 15,2±0,2°; 15,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 2θ.

В некоторых воплощениях форма А демонстрирует картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такую, как показано на фиг. 2. Перечень дифракционных пиков, выраженных в единицах градусы 20, и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью >3,0% представлен выше в табл. Х2.

В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. Это будет включать в себя фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, в смеси с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом и одним или более другим терапевтическим агентом, рассматриваемым в данном документе.

В данном документе также раскрыты: соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в качестве лекарственного средства; соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в предупреждении и/или лечении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, рассматриваемых в данном документе, включающих T2DM, предиабет, NASH и сердечнососудистое заболевание; способ лечения заболевания, при котором показан агонист GLP-1R, у субъекта, нуждающегося в таком предупреждении и/или лечении, включающий введение этому субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе; применение соединения формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R; соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемая соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в лечении заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R; или фармацевтическая композиция для лечения заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R, содержащая соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе.

Каждое проиллюстрированное примером соединение или его фармацевтически приемлемая соль может быть заявлено индивидуально или сгруппировано вместе в любой комбинации с любым количеством всех и каждого воплощений, описанных в данном документе.

Также раскрыта фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, для применения в лечении и/или предупреждении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, рассматриваемых в данном документе, включающих T2DM, предиабет, NASH и сердечно-сосудистое заболевание.

Также раскрыто применение соединений формулы I, II, III, IV или V или их фармацевтически приемлемых солей, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, в лечении и/или предупреждении кардиометаболических и ассоциированных заболеваний, включающих диабет (T1D и/или T2DM, включая предиабет), идиопатический T1D (типа 1b), латентный аутоиммунный диабет у взрослых (LADA), T2DM раннего начала (EOD), атипичный диабет молодых (YOAD), диабет зрелого возраста у молодых (MODY), диабет, связанный с недостаточностью питания, гестационный диабет, гипергликемию, резистентность к инсулину, печеночную резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, диабетическую невропатию, диабетическую нефропатию, заболевание почек (например, острое расстройство почек, дисфункция почечных канальцев, провоспалительные изменения проксимальных почечных канальцев), диабетическую ретинопатию, дисфункцию адипоцитов, висцеральное отложение жира, апноэ во сне, ожирение (включая гипоталамическое ожирение и моногенное

- 10 040816 ожирение) и связанные сопутствующие заболевания (например, остеоартрит и недержание мочи), расстройства приема пищи (включая синдром компульсивного переедания, нервную булимию и синдромное ожирение, такое как синдромы Прадера-Вилли и Барде-Бидля), увеличение массы тела из-за применения других агентов (например, из-за применения стероидов и антипсихотических средств), чрезмерное пристрастие к сахару, дислипидемию (включая гиперлипидемию, гиперглицеридемию, повышенный общий холестерин, высокий LDL (липопротеины низкой плотности) холестерин и низкий HDL (липопротеины высокой плотности) холестерин, гиперинсулинемию, NAFLD (включая связанные заболевания, такие как стеатоз, NASH, фиброз, цирроз и печеночно-клеточную карциному), сердечно-сосудистое заболевание, атеросклероз (включая коронарное артериальное заболевание), периферическое сосудистое заболевание, гипертензию, эндотелиальную дисфункцию, нарушение эластичности сосудов, застойную сердечную недостаточность, инфаркт миокарда (например, некроз и апоптоз), инсульт, геморрагический инсульт, ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга, легочную гипертензию, рестеноз после ангиопластики, перемежающуюся хромоту, пост-прандиальную липемию, метаболический ацидоз, кетоз, артрит, остеопороз, болезнь Паркинсона, гипертрофию левого желудочка, периферическое артериальное заболевание, дегенерацию желтого пятна, катаракту, гломерулосклероз, хроническую почечную недостаточность, метаболический синдром, синдром X, предменструальный синдром, стенокардию, тромбоз, атеросклероз, транзиторные ишемические атаки, сосудистый рестеноз, нарушение метаболизма глюкозы, состояния нарушения уровня глюкозы натощак, гиперурикемию, подагру, эректильную дисфункцию, расстройства кожи и соединительной ткани, псориаз, изъязвления стоп, неспецифический язвенный колит, гипер-аполипопротеин В-липопротеинемию, болезнь Альцгеймера, шизофрению, ухудшение когнитивной способности, воспалительное заболевание кишечника, синдром короткой кишки, болезнь Крона, колит, синдром раздраженного кишечника, в предупреждении или лечении синдрома поликистоза яичника и лечении зависимости (например, алкогольной и/или наркотической зависимости).

Термин алкил, используемый в данном документе, означает одновалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью формулы -C_nH(_2n+i). He являющиеся ограничительными примеры включают метил, этил, пропил, бутил, 2-метил-пропил, 1,1-диметилэтил, пентил и гексил.

Термин алкилен, используемый в данном документе, означает двухвалентную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью формулы -C_nH_2n-. Не являющиеся ограничительными примеры включают этилен и пропилен.

Термин циклоалкил, используемый в данном документе, означает циклическую одновалентную углеводородную группу формулы -C_nH(_2n-₁), содержащую по меньшей мере три атома углерода. Не являющиеся ограничительными примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Термин галоген, используемый в данном документе, относится к фториду, хлориду, бромиду или йодиду.

Термин гетероциклоалкил, используемый в данном документе, относится к циклоалкильной группе, в которой одна или более кольцевых метиленовых групп (-CH2-) замещена группой, выбранной из -О-, -S- или атома азота, где атом азота может обеспечивать точку присоединения или может быть замещен, как предложено в каждом воплощении. В тех случаях, когда атом азота обеспечивает точку присоединения, изображение структуры гетероциклоалкила будет иметь водород на указанном атоме азота. Как правило, гетероциклоалкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из оксо, -CN, галогена, алкила и -Оалкила, и алкил может быть дополнительно замещен. Следует отметить, что в случае нулевого замещения гетероциклоалкил является незамещенным.

Термин гетероарил, используемый в данном документе, относится к моноциклическому ароматическому углеводороду, содержащему от 5 до 6 атомов углерода, в котором по меньшей мере один кольцевой атом углерода заменен гетероатомом, выбранным из атома кислорода, атома азота и атома серы. Такая гетероарильная группа может быть присоединена через кольцевой атом углерода или, если валентность позволяет, через кольцевой атом азота. Как правило, гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из галогена, ОН, алкила, группы Оалкил и амино (например, NH2, NH-алкил, N(алкил)₂), и алкил может быть дополнительно замещен. Следует отметить, что в случае нулевого замещения гетероарил является незамещенным.

Комнатная температура: к.т. (от 15 до 25°С).

Метанол: МеОН.

Этанол: EtOH.

Изопропанол: iPrOH.

Этилацетат: EtOAc.

Тетрагидрофуран: THF.

Толуол: PhCH₃.

Карбонат цезия: Cs₂CO₃.

Бис(триметилсилил)амид лития: LiHMDS.

трет-бутоксид натрия: NaOtBu.

- 11 040816 трет-Бутоксид калия: KOtBu.

Диизопропиламид лития: LDA.

Триэтиламин: Et₃N.

N,N-Диизопропилэтиламин: DIPEA.

Карбонат калия: K2CO3.

Диметилформамид: DMF.

Диметилацетамид: DMAc.

Диметилсульфоксид: DMSO.

N-Метил-2-пирролидинон: NMP.

Гидрид натрия: NaH.

Трифторуксусная кислота: TFA.

Трифторуксусный ангидрид: TFAA.

Уксусный ангидрид: Ас2О.

Дихлорметан: DCM.

1,2- Дихлорэтан: DCE.

Соляная кислота: HCl.

1,8 -Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен: DBU.

Боран-диметилсульфидный комплекс: BH₃-DMS.

Боран-тетрагидрофурановый комплекс: BH₃-THF.

Алюмогидрид лития: LAH.

Уксусная кислота: АсОН.

Ацетонитрил: MeCN.

пара-Толуолсульфоновая кислота: pTSA.

Дибензилидинацетон: DBA.

2,2'-Бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафталин: BINAP.

1,1 '-Ферроцендиил-бис(дифенилфосфин): dppf.

1,3- Бис(дифенилфосфино)пропан: DPPP.

З-Хлорпербензойная кислота: m-СРВА.

трет-Бутил-метиловый эфир: МТВЕ.

Метансульфонил: Ms.

N-Метилпирролидинон: NMP.

Тонкослойная хроматография: ТСХ.

Сверхкритическая флюидная хроматография: СФХ.

4-(Диметиламино)пиридин: DMAP.

трет-Бутилоксикарбонил: Вос.

1-[Бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния З-оксида гексафторфосфат: HATU.

Петролейный эфир: РЕ.

2-(1 H-Бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат: HBTU.

2-Амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диол: трис.

Трис(дибензилиденацетон)дипалладий: Pd₂(dba)₃.

Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) во всех случаях согласовались с предложенными структурами. Характеристические химические сдвиги (δ) приведены в миллионных долях (м.д.) относительно остаточного протонного сигнала в дейтерированном растворителе (CHCl₃ при 7.27 м.д.; CD2HOD при 3.31 м.д.; MeCN при 1.94 м.д.; DMSO при 2.50 м.д.) и указаны с использованием стандартных сокращений для обозначения основных пиков: например, s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, уширенный. Символ ^Λ означает, что площадь пика 1Н ЯМР была предположительной, поскольку пик был частично скрыт пиком воды. Символ λλ означает, что площадь пика 1Н ЯМР была предположительной, поскольку пик был частично скрыт пиком растворителя.

Используемая в данном документе волнистая линия “'^ч’” обозначает точку присоединения заместителя к другой группе.

Соединения и промежуточные соединения, описанные ниже, были названы с использованием соглашения о присвоении названий, предоставленного ACD/ChemSketch 2012, File Version C10H41, Build 69045 (Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Ontario, Canada). Соглашение о присвоении названий, предоставленное ACD/ChemSketch 2012, общеизвестно специалистам в данной области, и считается, что соглашение о присвоении названий, обеспеченное ACD/ChemSketch 2012, как правило, согласуется с рекомендациями IUPAC (Международный союз по теоретической и прикладной химии) по Номенклатуре органической химии и правилами идентификатора CAS (Chemical Abstract Service). Следует отметить, что химические названия могут иметь только круглые скобки или могут иметь круглые скобки и квадратные скобки. Стереохимические дескрипторы также могут находиться в разных местах в пределах самого названия в зависимости от соглашения по присвоению названий. Специалист в данной области зна- 12 040816 ет эти варианты размещения и поймет, что они предусматривают одну и ту же химическую структуру.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли присоединения кислоты и соли присоединения основания.

Подходящие соли присоединения кислоты образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдисилат, эзилат, формиат, фумарат, глицептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидройодид/йодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат, соли 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и ксинафоат.

Подходящие соли присоединения оснований образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают соли алюминия, соли с аргинином, бензатином, кальциевые соли, соли с холином, диэтиламином, бис(2-гидроксиэтил)амином (диоламином), глицином, лизином, магниевые соли, соли с меглумином, 2-аминоэтанолом (оламином), калиевые, натриевые соли, соли с 2-амино-2(гидроксиметил)пропан-1,3-диолом (трометамином) и цинковые соли.

Гемисоли кислот и оснований также могут быть образованы, например гемисульфаты и гемикальциевые соли. Обзор по подходящим солям см. в Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более из трех способов:

(1) путем проведения реакции соединения формулы I с желаемой кислотой или желаемым основанием;

(2) путем удаления кислота- или основание-лабильной защитной группы с подходящего предшественника соединения формулы I или путем раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой кислоты или желаемого основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате проведения реакции с подходящей кислотой или подходящим основанием или с использованием подходящей ионообменной колонки.

Все три реакции обычно проводят в растворе. Полученная соль может выпадать в осадок и может быть собрана фильтрованием или может быть выделена путем выпаривания растворителя. Степень ионизации полученной соли может варьировать от полностью ионизированной до почти неионизированной.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в несольватированной форме и в сольватированных формах. Термин сольват использован в данном документе для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола.

Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода.

Общепринятая в настоящее время система классификации для органических гидратов представляет собой систему, которая определяет несвязанные гидраты, гидраты канального типа или гидраты, координированные ионом металла (см. Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)). Несвязанные гидраты представляют собой гидраты, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта друг с другом лежащими между ними органическими молекулами. В гидратах канального типа молекулы воды лежат в каналах решетки, где они находятся рядом с другими молекулами воды. В гидратах, координированных ионами металлов, молекулы воды связаны с ионом металла.

Когда растворитель или вода сильно связаны, тогда комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию, не зависящую от влажности. Однако когда растворитель или вода связаны слабо, как в случаях сольватов канального типа и гигроскопичных соединений, тогда содержание воды/растворителя может зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях отсутствие стехиометрии будет нормой.

В объем данного изобретения также входят многокомпонентные комплексы (иные, чем соли и сольваты), в которых лекарственное средство и по меньшей мере один другой компонент присутствуют в стехиометрическом или нестехиометрическом количествах. Комплексы этого типа включают клатраты (комплексы включения лекарственное средство-хозяин) и со-кристаллы. Последние обычно определяют как кристаллические комплексы нейтральных молекулярных составляющих, которые связаны вместе посредством нековалентных взаимодействий, но могут также представлять собой комплекс нейтральной молекулы с солью. Co-кристаллы могут быть получены в результате кристаллизации из расплава, перекристаллизации из растворителей или совместного физического измельчения компонентов (см. Chem. Commun., 17, 1889-1896, by О. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)). Общий обзор по многокомпонентным комплексам см. в J Pharm. Sci, 64 (8), 1269-1288, Haleblian (August 1975).

Соединения по изобретению могут существовать в континууме твердых состояний в диапазоне от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин аморфный относится к состоянию, в

- 13 040816 котором вещество не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне и в зависимости от температуры может проявлять физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерные картины дифракции рентгеновских лучей на порошке и, проявляя одновременно свойства твердого вещества, более формально характеризуются как жидкость. При нагревании происходит переход от свойств твердого вещества к свойствам жидкости, который характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка (стеклование). Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой вещество имеет регулярную упорядоченную внутреннюю структуру на молекулярном уровне и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей на порошке с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также будут проявлять свойства жидкости, но переход из твердого состояния в жидкость характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка (точка плавления).

Соединения формулы I могут также существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл) при подвергании воздействию соответствующих условиях. Мезоморфное состояние представляет собой промежуточное состояние между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплав, либо раствор). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, классифицируется как термотропный, а мезоморфизм, имеющий место в результате добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, классифицируется как лиотропный. Соединения, которые могут образовывать лиотропные мезофазы, классифицируются как амфифильные и состоят из молекул, которые содержат ионную (такую как -COO^-Na⁺, -COO-K+ или -SO3^-Na⁺) или неионную (такую как -N^-N⁺(CH3)₃) полярную концевую группу. Для того чтобы получить больше информации, см. Crystals and the Polarizing Microscope by N.H. Hartshorne and A. Stuart, 4^th Edition (Edward Arnold, 1970).

Соединения формулы I могут проявлять полиморфизм и/или один или более видов изомерии (например, оптическую, геометрическую или таутомерную изомерию). Соединения формулы I могут быть также мечены изотопами. Такие варианты подразумеваются для соединений формулы I, определенных как они есть, исходя из их структурных признаков, и, следовательно, входят в объем изобретения.

Соединения формулы I, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Z/E) изомеры. Если структурные изомеры способны к взаимопревращению из-за низкого энергетического барьера, то может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы I, содержащих, например, имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Отсюда следует, что единственное соединение может проявлять более чем один тип изомерии.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут также содержать противоион, который является оптически активным (например, d-лактат или l-лизин) или рацемическим (например, dlтартрат или dl-аргинин).

Цис/транс-изомеры могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.

Стандартные методы получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). Альтернативно, рацемический предшественник, содержащий хиральный сложный эфир, может быть разделен методом ферментативного разделения (см., например, Int J Mol Sci 29682-29716 by А. С. L. M. Carvaho et al. (2015)). В случае если соединение формулы I содержит кислотную или основную группировку, то может быть образована соль с оптически чистым основанием или оптически чистой кислотой, например с l-фенилэтиламином или винной кислотой. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена фракционной кристаллизацией, и одна или обе диастереомерные соли могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы), способами, известными специалисту. Альтернативно, рацемат (или рацемический предшественник) может быть подвергнут ковалентному взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, амином или бензилхлоридом. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией способами, известными специалистам, с получением отдельных диастереомеров в виде единственных энантиомеров с 2 или более хиральными центрами. Хиральные соединения формулы I (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, типично ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего от 0 до 50 об.% изопропанола, обычно от 2 до 20%, и от 0 до 5 об.% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. После концентрирования элюата получают обогащенную смесь. Можно использовать хиральную хроматографию с использованием суб- и сверхкритических жидкостей. Методы хиральной хроматографии, полезные в некоторых воплощениях настоящего изобретения, известны в данной области (см., например, Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (Supercritical Fluid Chromatography

- 14 040816 with Packed Columns), pp. 223-249, и процитированные там источники информации). В некоторых релевантных примерах, приведенных в данном описании, колонки получены от Chiral Technologies, Inc, West

Chester, Pennsylvania, USA, дочерней компании Daicel® Chemical Industries, Ltd., Tokyo, Japan.

Когда любой рацемат кристаллизуется, возможно образование кристаллов двух разных типов. Первым типом является рацемическое соединение (истинный рацемат), упомянутое выше, когда образуется одна гомогенная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Вторым типом является рацемическая(ий) смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая из которых содержит единственный энантиомер. Хотя обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, они могут иметь другие физические свойства по сравнению с истинным рацематом. Рацемические смеси могут быть разделены стандартными методами, известными специалистам в данной области (см., например, Stereochemistry_of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)).

Необходимо подчеркнуть, что хотя соединения формулы I изображены в данном описании в единственной таутомерной форме, все возможные таутомерные формы входят в объем изобретения.

Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые меченные изотопом соединения формулы I, в которых один или более атомов заменены атомами, имеющими тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, которые преобладают в природе.

Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как ²Н и ³Н, углерода, такие как ⁿC, ¹³С и ¹⁴С, хлора, такие как ³⁶Cl, фтора, такие как ¹⁸F, йода, такие как ¹²³I и ¹²⁵I, азота, такие как ¹³N и ¹⁵N, кислорода, такие как ¹⁵О, ¹⁷О и ¹⁸О, фосфора, такие как ³²Р, и серы, такие как ³⁵S.

Некоторые меченные изотопами соединения формулы I, например соединения с включенным радиоактивным изотопом, полезны в исследованиях распределения лекарственных средств и/или субстратов в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, особенно полезны для этой цели ввиду легкости их включения и готовых средств детектирования.

Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может давать некоторые терапевтические преимущества за счет большей метаболической стабильности, например увеличения периода полувыведения in vivo или снижения требований к дозировке.

Замещение позитрон-испускающими изотопами, такими как ⁿC, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезным в исследованиях методом позитронно-эмиссионной томографии (PET) для изучения занятости рецептора субстратом.

Меченные изотопом соединения формулы I обычно могут быть получены стандартными методами, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в сопровождающих примерах и получениях, с использованием меченного изотопом реагента вместо немеченого реагента, использованного ранее.

Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают те сольваты, в которых кристаллизационный растворитель может быть замещен изотопом, например D2O, d₆-ацетоном, d₆-DMSO.

Одним из способов осуществления изобретения является введение соединения формулы I в форме пролекарства. Так, некоторые производные соединения формулы I, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или могут не иметь фармакологической активности, при введении в или на организм могут превращаться в соединение формулы I, имеющее желаемую активность, например в результате гидролитического расщепления, в частности гидролитического расщепления, стимулированного ферментом эстеразой или пептидазой. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по применению пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Ссылка может быть сделана также на Nature Reviews/Drug Discovery, 2008, 7, 355, и Current Opinion in Drug Discovery и Development, 2007, 10, 550.

Пролекарства в соответствии с изобретением могут быть получены, например, путем замещения соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, некоторыми группировками, известными специалистам в данной области как прогруппировки, которые описаны, например, в Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985) и Y. M. Choi-Sledeski and C. G. Wermuth, Designing Prodrugs and Bioprecursors in Practice of Medicinal Chemistry, (Fourth Edition), Chapter 28, 657-696 (Elsevier, 2015).

Так, пролекарство в соответствии с изобретением представляет собой (а) сложноэфирное или амидное производное карбоксильной группы в соединении формулы I; (б) сложноэфирное, карбонатное, карбаматное, фосфатное или простое эфирное производное гидроксильной группы в соединении формулы I; (в) амидное, иминное, карбаматное или аминное производное аминогруппы в соединении формулы I; (г) оксимное или иминное производное карбонильной группы в соединении формулы I; или (е) метильная, первичная спиртовая или альдегидная группа, которая может метаболически окисляться до группы кар- 15 040816 боновой кислоты в соединении формулы I.

Некоторые конкретные примеры пролекарств в соответствии с изобретением включают:

(1) если соединение формулы I содержит функциональную карбоксильную группу (-СООН), то его сложный эфир, такой как соединение, в котором водород функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы I замещен С1-С₈алкилом (например, этилом) или группой (С1-С₈алкил)С(=О)ОСН₂(например, ‘BuC(=O)OCH₂-);

(2) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его сложный эфир, такой как соединение, в котором водород спиртовой функциональной группы соединения формулы I замещен группой -СО(С1-С₈алкил) (например метилкарбонилом), или спирт этерифицирован аминокислотой;

(3) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, такой как соединение, в котором водород спиртовой функциональной группы соединения формулы I замещен группой (C₁-С₈алкил)С(=О)ОСН₂- или -СН₂ОР(=О)(ОН)₂;

(4) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его фосфат, такой как соединение, в котором водород спиртовой функциональной группы соединения формулы I замещен группой -Р(=О)(ОН)₂, или -P(=O)(ONa)₂, или -Р(=О)(О^-)₂Са²⁺;

(5) если соединение формулы I содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где R ^ Н), то его амид, например соединение, в котором в зависимости от обстоятельств один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы I замещен/замещены (С1-С₁₀)алканоилом, -COCH2NH2, или аминогруппа дериватизирована аминокислотой;

(6) если соединение формулы I содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-NH2 или -NHR, где R ^ Н), то его амин, например соединение, в котором в зависимости от обстоятельств один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы I замещен/замещены группой -СН2ОР(=О)(ОН)2;

(7) где карбоксильная группа в соединении формулы I замещена метильной группой, группой -CH2OH или альдегидной группой.

Некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I. Возможно также, что два соединения формулы I связаны вместе с образованием пролекарства. В некоторых обстоятельствах пролекарство соединения формулы I может быть создано посредством внутреннего связывания двух функциональных групп в соединении формулы I, например путем образования лактона.

Ссылки на соединения формулы I включают в себя сами соединения и их пролекарства. Изобретение охватывает такие соединения формулы I, а также фармацевтически приемлемые соли таких соединений и фармацевтически приемлемые сольваты указанных соединений и солей.

Введение и дозировка

Обычно соединение по изобретению вводят в количестве, эффективном для лечения состояния, как описано в данном документе. Соединения по изобретению можно вводить в виде самого соединения или, альтернативно, в виде фармацевтически приемлемой соли. В целях введения и дозировки само соединение или его фармацевтически приемлемая соль будут упоминаться просто как соединения по изобретению.

Соединения по изобретению вводят любым подходящим путем в форме фармацевтической композиции, пригодной для такого пути, и в дозе, эффективной для намеченного лечения. Соединения по изобретению можно вводить перорально, ректально, вагинально, парентерально или местно.

Соединения по изобретению можно вводить перорально. Пероральное введение может включать в себя проглатывание, так что соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, или можно использовать трансбуккальное или сублингвальное введение, при котором соединение поступает в кровоток непосредственно из ротовой полости.

В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить прямо в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенный, внутриартериальный, интраперитонеальный, интратекальный, интравентрикулярный, интрауретральный, интрастернальный, интракраниальный, внутримышечный и подкожный. Подходящие устройства для парентерального введения включают игольные (в том числе микроигольные) инжекторы, безыгольные инжекторы и технические средства для инфузий.

В другом воплощении соединения по изобретению можно также вводить местно в кожу или слизистую оболочку, т.е. дермально или трансдермально. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить также интраназально или ингаляцией. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить ректально или вагинально. В другом воплощении соединения по изобретению можно вводить также непосредственно в глаз или ухо.

Режим дозировки для соединений по изобретению и/или композиций, содержащих указанные соединения, устанавливается с учетом целого ряда факторов, включающих тип, возраст, массу тела, пол и медицинское состояние пациента; тяжесть состояния; путь введения; и активность конкретного исполь- 16 040816 зуемого соединения. Поэтому режим дозировки может варьировать в очень широких пределах. В одном воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг (т.е. мг соединения по изобретению на кг массы тела) для лечения указанных состояний, рассматриваемых в данном документе. В другом воплощении суммарная суточная доза соединения по изобретению составляет от примерно 0,01 до примерно 30 мг/кг, и в другом воплощении от примерно 0,03 до примерно 10 мг/кг, и в еще одном воплощении от примерно 0,1 до примерно 3. Не редкость, что введение соединения по изобретению необходимо повторять несколько раз в сутки (обычно не более 4 раз). Многократное введение доз в сутки обычно может быть использовано для увеличения суммарной суточной дозы, если это требуется.

Для перорального введения композиции могут быть предоставлены в форме таблеток, содержащих 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 30,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 и 500 мг активного ингредиента для симптоматического регулирования дозировки для пациента. Лекарственное средство обычно содержит от примерно 0,01 до примерно 500 мг активного ингредиента или, в другом воплощении, от примерно 1 до примерно 100 мг активного ингредиента. Внутривенно вводимые дозы могут находиться в диапазоне от примерно 0,01 до примерно 10 мг/кг/мин при постоянной скорости инфузии.

Подходящие субъекты по изобретению включают субъектов-млекопитающих. В одном воплощении подходящими субъектами являются люди. Субъекты-люди могут быть любого пола и на любой стадии развития.

Фармацевтические композиции

В другом воплощении изобретение охватывает фармацевтические композиции. Такие фармацевтические композиции содержат соединение по изобретению, присутствующее с фармацевтически приемлемым носителем. Другие физиологически активные вещества также могут присутствовать. Используемый в данном документе термин фармацевтически приемлемый носитель охватывает любые и все растворители, дисперсные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, задерживающие всасывание, и т.п., которые являются физиологически совместимыми. Примеры фармацевтически приемлемых носителей включают один или более из следующих: вода, физиологический раствор, забуференный фосфатами физиологический раствор, декстроза, глицерин, этанол и т.п., а также их комбинации, и могут иметь в композиции изотонические агенты, например сахара, хлорид натрия, или полиспирты, такие как маннит или сорбит. Фармацевтически приемлемые вещества, такие как увлажняющие агенты или малые количества вспомогательных веществ, таких как увлажняющие агенты или эмульгаторы, консерванты или буферы, которые увеличивают срок годности или эффективность антитела или участка антитела.

Композиции по данному изобретению могут быть в различных формах. Эти формы включают, например, жидкие, полутвердые и твердые лекарственные формы, такие как жидкие растворы (например, инъекционные и инфузионные растворы), дисперсии или суспензии, таблетки, пилюли, порошки, липосомы и суппозитории. Форма зависит от намеченного способа введения и терапевтического применения.

Типичные композиции находятся в форме инъекционных или инфузионных растворов, таких как композиции, подобные тем, которые применяют для пассивной иммунизации людей антителами, как правило. Одним из способов введения является парентеральный (например, внутривенный, подкожный, интраперитонеальный, внутримышечный). В другом воплощении антитело вводят внутривенной инфузией или инъекцией. В еще одном воплощении антитело вводят внутримышечной или подкожной инъекцией.

Для перорального введения твердая лекарственная форма может быть представлена, например, в дискретных единицах, таких как твердые или мягкие капсулы, пилюли, облатки, пастилки или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество по меньшей мере одного соединения по изобретению. В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в форме порошка или гранул. В другом воплощении пероральная лекарственная форма является сублингвальной, такой как, например, пастилка. В таких твердых лекарственных формах соединения формулы I обычно объединены с одним или более вспомогательными веществами. Такие капсулы или таблетки могут представлять собой препараты контролируемого высвобождения. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать буферные агенты или могут быть изготовлены с энтеросолюбильным покрытием.

В другом воплощении пероральное введение может быть осуществлено в жидкой лекарственной форме. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, например, фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области (например, воду). Такие композиции могут содержать также вспомогательные вещества, такие как увлажняющие, эмульгирующие, суспендирующие, корригирующие (например, подслащивающие) агенты и/или отдушки.

В другом воплощении изобретение охватывает парентеральную лекарственную форму. Парентеральное введение включает, например, подкожные инъекции, внутривенные инъекции, интраперитонеальные, внутримышечные инъекции, интрастернальные инъекции и инфузию. Инъекционные препараты (т.е. стерильные инъекционные водные или масляные суспензии) могут быть приготовлены известными

- 17 040816 в данной области способами с использованием подходящих диспергирующих, увлажняющих и/или суспендирующих агентов.

В другом воплощении изобретение охватывает местную лекарственную форму. Местное введение включает, например, трансдермальное введение, такое как посредством трансдермальных пластырей или устройств для ионтофореза, внутриглазное введение, или интраназальное введение, или ингаляционное введение. Композиции для местного введения также включают, например, местные гели, спреи, мази и кремы. Местная композиция может содержать соединение, которое усиливает всасывание или проникание активного ингредиента через кожу или другие пораженные области. Когда соединения по данному изобретению вводят посредством трансдермального устройства, тогда введение будут осуществлять с использованием пластыря либо типа резервуара, либо типа пористой мембраны или твердой матрицы. Местные композиции для этой цели включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, присыпки, повязки, пенки, пленки, кожные пластыри, облатки, имплантаты, губки, волокна, бандажи и микроэмульсии. Также могут быть использованы липосомы. Типичные носители включают спирт, воду, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, глицерин, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль. В состав могут быть включены усилители проникания (см., например, В. C. Finnin and Т. М. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, p. 955-958, 1999).

Формы композиций для местного введения в глаз включают, например, глазные капли, где соединение по данному изобретению растворено или суспендировано в подходящем носителе. Типичная композиция, подходящие для введения в глаза и уши, может быть в форме капель микронизированной суспензии или раствора в изотоническом, рН-скорректированном стерильном физиологическом растворе. Другие формы композиции, подходящие для введения в глаза и уши, включают мази, биоразлагаемые (т.е. абсорбируемые гелевые губки, коллагеновые) и небиоразлагаемые (т.е. силиконовые) имплантаты, облатки, линзы и состоящие из частиц или везикул системы, такие как ниосомы или липосомы. Полимер, такой как поперечно-сшитая полиакриловая кислота, поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота, целлюлозный полимер, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или метилцеллюлоза, или гетерополисахаридный полимер, например гелановая камедь, могут быть включены в композицию вместе с консервантом, таким как бензалкония хлорид. Такие композиции могут доставляться также посредством ионтофореза.

Для интраназального введения или введения ингаляцией соединения по изобретению для удобства доставляются в форме раствора или суспензии из контейнера распылителя с насосом, сдавливаемого или накачиваемого пациентом, или в виде аэрозольного спрея из контейнера под давлением или небулайзера с использованием подходящего пропеллента. Композиции, подходящие для интраназального введения, обычно вводят в форме сухого порошка (либо его одного, либо в виде смеси, например в сухой смеси с лактозой, или в виде смеси частиц компонентов, например смеси с фосфолипидами, таким как фосфатидилхолин) из сухого порошкового ингалятора или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя, атомайзера (предпочтительно атомайзера, использующего электрогидродинамику для создания тонкого тумана) или небулайзера, с использованием или без использования подходящего пропеллента, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Порошок для интраназального применения может содержать биоадгезивный агент, например хитозан или циклодекстрин.

В другом воплощении изобретение охватывает ректальную лекарственную форму. Такая ректальная лекарственная форма может представлять собой, например, суппозиторий. Масло какао является традиционной суппозиторной основой, но могут быть использованы другие различные альтернативы, если это целесообразно.

Другие вещества-носители и способы введения, известные в фармацевтической области, также могут быть использованы. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть получены любыми общеизвестными в фармации методами, такими как эффективные методы приготовления и введения. Вышеуказанные рассуждения в отношении эффективных композиций и методов введения известны в данной области и описаны в стандартных учебных пособиях. Приготовление лекарственных средств рассматривается, например, в Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; и Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.

Совместное введение

Соединения по изобретению можно применять сами по себе или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Согласно изобретению предложены любые применения, способы или композиции, которые определены в данном документе, где соединение любого воплощения формулы I, описанного в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемый сольват указанного соединения или указанной соли применяют в комбинации с одним или более чем одним другим терапевтическим агентом, обсуждаемым в данном документе. Эта комбинация будет включать в себя фармацевтическую композицию для лечения заболевания или состояния, при котором показан агонист GLP-1R, содержащую соединение формулы I, II, III, IV или V или его фармацевтически приемлемую соль, как определено в любом из воплощений, описанных в данном документе, и один или более

- 18 040816 чем один другой терапевтический агент, обсуждаемый в данном документе.

Введение двух или более соединений в комбинации означает, что все соединения вводят достаточно близко по времени, чтобы каждое могло давать биологический эффект в пределах одного и того же периода времени. Присутствие одного агента может изменять биологические эффекты другого(их) соединения(й). Два или более соединений можно вводить одновременно, параллельно или последовательно. Кроме того, одновременное введение можно проводить путем смешивания соединений перед введением или путем введения соединений в одно и то же время, но в виде отдельных лекарственных форм в одно и то же место или в разные места введения.

Фразы параллельное введение, совместное введение, одновременное введение и введение одновременно означают, что соединения вводят в комбинации.

Также предложены способы лечения, включающие введение соединений по настоящему изобретению в комбинации с одним или более другими фармацевтическими агентами, где один или более других фармацевтических агентов могут быть выбраны из агентов, обсуждаемых в данном документе.

Соединения по данному изобретению можно вводить с противодиабетическим агентом, включающим, без ограничения, бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину (например, толбутамид, глибенкламид, гликлазид, хлорпропамид, толазамид, ацетогексамид, гликлопирамид, глимепирид или глипизид), тиазолидиндион (например, пиоглитазон, росиглитазон или лобеглитазон), глитазар (например, сароглитазар, алеглитазар, мураглитазар или тесаглитазар), меглитинид (например, натеглинид, репаглинид), ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, алоглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин или омариглиптин), глитазон (например, пиоглитазон, росиглитазон, балаглитазон, ривоглитазон или лобеглитазон), ингибитор натрий-зависимого котранспортера глюкозы 2 (SGLT2) (например, эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, серглифлозина этабонат, ремоглифлозина этабонат или эртуглифлозин), ингибитор SGLTL1, агонист GPR40 (агонист FFAR1/FFA1, например фасиглифам), глюкоза-зависимый инсулинотропный пептид (GIP) и его аналоги, ингибитор альфа-глюкозидазы (например, воглибозу, акарбозу или миглитол), или инсулин или аналог инсулина, включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных агентов и фармацевтически приемлемые сольваты указанных агентов и солей.

Соединения по данному изобретению можно вводить с агентом против ожирения, включающим, без ограничения, пептид YY или его аналог, агонист рецептора нейропептида Y типа 2 (NPYR2), антагонист NPYR1 или NPYR5, антагонист каннабиноидного рецептора типа 1 (CB1R), ингибитор липазы (например, орлистат), проостровковый пептид человека (HIP), агонист рецептора меланокортина 4 (например, сетмеланотид), антагонист рецептора меланин-концентрирующего гормона 1, агонист фарнесоидного Х-рецептора (FXR) (например, обетихолевая кислота), зонисамид, фентермин (один или в комбинации с топираматом), ингибитор обратного захвата норэпинефрина/допамина (например, бупропион), антагонист опиоидного рецептора (например, налтрексон), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидного рецептора (например, комбинацию бупропиона и налтрексона), аналог GDF-15, сибутрамин, агонист холецистокинина, амилин и его аналоги (например, прамлинтид), лептин и его аналоги (например, метролептин), серотонинергический агент (например, лоркасерин), ингибитор метионинаминопептидазы 2 (MetAP2) (например, белораниб или ZGN-1061), фендиметразин, диэтилпропион, бензфетамин, ингибитор SGLT2 (например, эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин, ипраглифлозин, тофоглифлозин, серглифлозина этабонат, ремоглифлозина этабонат или эртуглифлозин), ингибитор SGLTL1, дуальный ингибитор SGLT2/SGLT1, модулятор рецептора фактора роста фибробластов (FGFR), активатор АМР-активируемой протеинкиназы (AMPK), биотин, модулятор MASрецептора или агонист рецептора глюкагона (один или в комбинации с другим агонистом GLP-1R, например, лираглутид, экзенатид, дулаглутид, албиглутид, ликсисенатид или семаглутид), включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных агентов и фармацевтически приемлемые сольваты указанных агентов и солей.

Соединения по данному изобретению можно вводить с агентом для лечения NASH, включающим, без ограничения, PF-05221304, агонист FXR (например, обетихолевая кислота), агонист PPAR α/δ (например, элафибранор), конъюгат синтетическая жирная кислота-желчная кислота (например, арамхол), ингибитор каспазы (например, эмрикасан), моноклональное антитело против гомолога лизилоксидазы 2 (LOXL2) (например, симтузумаб), ингибитор галектина 3 (например, GR-MD-02), ингибитор МАРК5 (например, GS-4997), дуальный антагонист хемокинового рецептора 2 (CCR2) и CCR5 (например, ценикривирок), агонист фактора роста фибробластов 21 (FGF21) (например, BMS-986036), антагонист лейкотриенового рецептора D4 (LTD4) (например, типелукаст), аналог ниацина (например, ARI 3037MO), ингибитор ASBT (например, воликсибат), ингибитор ацетил-СоА-карбоксилазы (АСС) (например, NDI 010976), ингибитор кетогексокиназы (КНК), ингибитор диацилглицерилацилтрансферазы 2 (DGAT2), антагонист рецептора СВ1, антитело против CB1R или ингибитор регулирующей сигнал апоптоза киназы 1 (ASK1), включая фармацевтически приемлемые соли конкретно названных агентов и фармацевтически приемлемые сольваты указанных агентов и солей.

Некоторые конкретные соединения, которые могут быть использованы в комбинации с соедине

- 19 040816 ниями по настоящему изобретению для лечения заболеваний или расстройств, описанных в данном документе (например, NASH), включают: 4-(4-(1-изопропил-7-оксо-1,4,6,7-тетрагидроспиро[индазол-5,4'пиперидин]-1'-карбонил)-6-метоксипиридин-2-ил)бензойную кислоту, которая является примером селективного ингибитора АСС (ацетил-коэнзим А-карбоксилаза) и была получена в виде свободной кислоты в Примере 9 патента США № 8859577, который представляет собой национальную фазу США Международной заявки РСТ/ГВ2011/054П9, описания которых включены в данное описание посредством ссылки во всей их полноте для всех целей; кристаллические формы 4-(4-(1-изопропил-7-оксо-1,4,6,7тетрагидроспиро[индазол-5,4'-пиперидин]-1'-карбонил)-6-метоксипиридин-2-ил)бензойной кислоты, включая безводную моно-трис-форму (форму 1) и тригидрат моно-трис-соли (форму 2), описаны в Международной заявке РСТ/IB2018/058966, описание которой включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте для всех целей; (S)-2-(5-((3-этоксипиридин-2-ил)окси)пиридин-3-ил)-N(тетрагидрофуран-3-ил)пиримидин-5-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемую соль и кристаллические твердые формы (форма 1 и форма 2), который является примером ингибитора DGAT2 (диацилглицерин-О-ацилтрансфераза 2), описанным в примере 1 патента США № 10071992, описание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте для всех целей; [(1R, 5S, 6R)3-{2-[(2S)-2-метилазетидин-1-ил]-6-(трифторметил)пиримидин-4-ил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]уксусную кислоту или ее фармацевтически приемлемая соль (включая ее кристаллическую форму в виде свободной кислоты), которая является примером ингибитора кетогексокиназы и описана в примере 4 патента США № 9809579, описание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте для всех целей; и агонист FXR тропифексор или его фармацевтически приемлемую соль, который описан в примере 1-1В патента США № 9150568, описание которого включено в данное описание посредством ссылки во всей его полноте для всех целей.

Эти агенты и соединения по изобретению могут быть объединены с фармацевтически приемлемыми носителями, такими как физиологический раствор, раствор Рингера, раствор декстрозы и т.п. Конкретный режим дозировки, т.е. доза, время введения и повторяемость, будет зависеть от конкретного индивидуума и истории болезни индивидуума.

Приемлемые носители, эксципиенты или стабилизаторы являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозировках и концентрациях и могут содержать буферы, такие как фосфатный буфер, цитратный буфер и другие органические кислоты; соли, такие как хлорид натрия; антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как октадецилдиметилбензилхлорид аммония; гексаметония хлорид; бензалкония хлорид, бензетония хлорид; фенол, бутиловый или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропил-парабен; катехол; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол; и мета-крезол); низкомолекулярные (менее чем примерно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или Ig (иммуноглобулины); гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, включающие глюкозу, маннозу или декстрины; хелатирующие агенты, такие как EDTA; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; металлические комплексы (например, комплексы Znбелок); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (PEG).

Липосомы, содержащие эти агенты и/или соединения по изобретению, изготавливают способами, известными в данной области, такими как способы, описанные в патентах США № 4485045 и 4544545. Липосомы с повышенным временем циркуляции рассматриваются в патенте США № 5013556. Особенно полезные липосомы могут быть изготовлены методом обращенно-фазового выпаривания с липидной композицией, содержащей фосфатидилхолин, холестерин и PEG-дериватизированный фосфатидилэтаноламин (PEG-РЕ). Липосомы экструдируют через фильтры с определенным размером пор с получением липосом желаемого диаметра.

Эти агенты и/или соединения по изобретению могут быть также заключены в микрокапсулы, полученные, например, методами коацервации или в результате полимеризации на границе раздела фаз, например гидроксиметилцеллюлозные или желатиновые микрокапсулы и полиметилметакрилатные микрокапсулы соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственных средств (например, липосомах, альбуминовых микросферах, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или в макроэмульсиях. Такие методы раскрыты в Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000).

Могут быть использованы препараты длительного высвобождения. Подходящие примеры препаратов длительного высвобождения включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие соединение формулы I, II, III, IV или V, в форме сформованных изделий, например пленок или микрокапсул. Примеры матриц длительного высвобождения включают полиэфиры, гидрогели, например поли(2-гидроксиэтил-метакрилат) или поливиниловый спирт, полилактиды (патент США № 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и 7 этил-Е-глутамата, неразлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, такие как сополимеры, ис- 20 040816 пользованные в LUPRON DEPOT™ (инъекционные микросферы, состоящие из сополимера молочной кислоты и гликолевой кислоты и лейпролида ацетата), изобутират ацетата сахарозы и поли-О-(-)-3гидроксимасляную кислоту.

Композиции, предназначенные для внутривенного введения, должны быть стерильными. Это без труда осуществляется, например, фильтрацией через стерильные фильтрационные мембраны. Соединения по изобретению обычно помещают в контейнер, имеющий стерильный вход доступа, например мешок для внутривенного раствора или сосуд, имеющий пробку, протыкаемую иглой для подкожных инъекций.

Подходящие эмульсии могут быть приготовлены с использованием коммерчески доступных жировых эмульсий, таких как Intralipid™, Liposyn™, Infonutrol™, Lipofundin™ и Lipiphysan™. Активный ингредиент либо растворяют в предварительно смешанной композиции эмульсии или, альтернативно, он может быть растворен в масле (например, в соевом масле, подсолнечном масле, хлопковом масле, кунжутном масле, кукурузном масле или миндальном масле), и эмульсия образуется при смешивании с фосфолипидом (например, яичными фосфолипидами, соевыми фосфалипидами или соевым лецитином) и водой. Понятно, что могут быть добавлены другие ингредиенты, например глицерин или глюкоза, для регулирования тоничности эмульсии. Подходящие эмульсии в типичных случаях будут содержать вплоть до 20% масла, например от 5 до 20%. Жировая эмульсия может содержать жировые капли от 0,1 до 1,0 мкм, особенно от 0,1 до 0,5 мкм, и может иметь рН в диапазоне 5,5-8,0.

Композиции в форме эмульсии могут представлять собой эмульсии, которые приготовлены путем смешивания соединения по изобретению с Intralipid™ или его компонентами (соевое масло, яичные фосфолипиды, глицерин и вода).

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых, водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты, как изложено выше. В некоторых воплощениях композиции вводят пероральным или назальным респираторным путем для местного или системного воздействия. Композиции в предпочтительно стерильных фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять, применяя газы. Распыленные растворы можно вдыхать непосредственно из распыляющего устройства, или распыляющее устройство может быть присоединено в лицевой маске, тенту или дыхательной машине с перемежающимся положительным давлением. Композиции в форме раствора, суспензии или порошка можно вводить предпочтительно перорально или назально из устройств, которые доставляют композицию соответствующим образом.

Наборы

В еще одном аспекте изобретения раскрыты наборы, содержащие соединение формулы I, II, III, IV или V или фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы I, II, III, IV или V по изобретению. Набор может включать в себя, помимо соединения формулы I, II или III по изобретению или содержащей его фармацевтической композиции, диагностические или терапевтические агенты. Набор может включать в себя также инструкции по применению в диагностическом или терапевтическом способе. В некоторых воплощениях набор включает в себя соединение формулы I, II, III, IV или V или содержащую его фармацевтическую композицию и диагностический агент. В других воплощениях набор включает в себя соединение формулы I, II, III, IV или V или содержащую его фармацевтическую композицию.

В еще одном другом воплощении изобретение охватывает наборы, которые пригодны для применения в осуществлении способов лечения, описанных в данном документе. В одном воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по изобретению в количествах, достаточных для осуществления способов по изобретению. В другом воплощении набор содержит первую лекарственную форму, содержащую одно или более соединений по изобретению в количествах, достаточных для осуществления способов по изобретению, и контейнер для дозировки.

Получение

Соединения формулы I, II, III, IV или V могут быть получены общими и конкретными способами, описанными ниже, используя обычные общие знания специалиста в области органической химии. Такие обычные общие знания можно найти в стандартных справочных пособиях, таких как Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons; и Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. IXII (published by Wiley-Interscience). Использованные исходные вещества имеются в продаже или могут быть получены рутинными способами, известными в данной области.

Следует отметить, что при получении соединений формулы I, II, III, IV или V некоторые способы получения, описанные в данном документе, требуют защиты концевой функциональной группы (например, первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках соединений формулы I). Необходимость в такой защите будет зависеть от природы концевой функциональной группы и условий способов получения. Необходимость в такой защите без труда определит специалист в данной области. Использование способов такой защиты/снятия защиты также находится в пределах компетенции специа- 21 040816 листов в данной области. Общее описание защитных групп и их использования дано в T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991.

Например, некоторые соединения содержат функциональную первичную аминогруппу или функциональную карбоксильную группу, которые могут мешать осуществлению реакций по другим центрам молекулы, если они останутся незащищенными. Соответственно, такие функциональные группы могут быть защищены соответствующей защитной группой, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для защиты амина и карбоновой кислоты включают те защитные группы, которые обычно используются в пептидном синтезе (такие как N-трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc) для аминов и низшие алкиловые или бензиловые эфиры для карбоновых кислот), которые, как правило, не являются химически реакционноспособными в описанных реакционных условиях и обычно могут быть удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединениях формулы I.

Схемы, описанные ниже, предназначены для того, что предоставить общее описание методологии, используемой в получении соединений по настоящему изобретению. Некоторые соединения по настоящему изобретению могут содержать единственный хиральный центр и множество хиральных центров со стереохимическим обозначением (R) или (S). Специалисту в данной области будет понятно, что все синтетические превращения могут быть осуществлены аналогичным образом независимо от того, являются ли вещества энантиообогащенными или рацемическими. Более того, разделение до желаемого оптически активного веществ может иметь место в любой желаемой точке последовательности реакций с использованием общеизвестных методов, таких как методы, описанные в данном документе и в химической литературе. Например, промежуточные соединения (например, S4, S7, S8, S24, S40 и S41) и конечные продукты (например, S25 и S42) могут быть выделены с использованием хиральных хроматографических методов. Альтернативно, хиральные соли могут быть использованы для выделения энантиомерно обогащенных промежуточных соединений и конечных соединений.

На схемах, которые приведены ниже, переменные X, Y, Z¹, Z², Z³, R, R¹, R², R³, R⁴, m, p и q такие, как описано в данном документе для соединений формулы I, II, III, IV или V, если не указано иное. На схемах, приведенных ниже, каждый X¹, X², X³ и X⁴ независимо может представлять собой уходящую группу, такую как любой алкил- или арил-сульфонат (например, мезилат, тозилат или трифлат), или галоген, или любую другую группу, которая может быть замещена амином или использована в опосредованной металлом реакции сочетания. X⁴ может представлять собой также защищенную карбоксильную группу (т.е. сложноэфирную). Когда защитная группа идентифицирована как Pg¹, тогда она может представлять собой защитную группу алкиламина, такую как бензил, бензгидрил или т.п.; карбаматную защитную группу, такую как Boc, Cbz или т.п.; или амидную защитную группу, такую как трифторацетамид. Когда защитная группа идентифицирована как Pg², тогда она может представлять собой защитную группу кислоты, такую как метил, этил, бензил, трет-бутил или т.п. Когда защитная группа идентифицирована как Pg³, тогда она может представлять собой защитную группу спирта, такую как триметилсилилэтоксиэтил; или ацильную группу, такую как ацетил, бензоил или т.п.; или триалкилсилильную группу, такую как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил или т.п. R^2a представляет собой Н или -C1.2алкил, где алкил может иметь 0-1 ОН. R^4a представляет собой C1.₂алкил, С₀_₂алкилен-С₃_₆циклоалкил, С₀.₂алкиленЖ⁵ или C1.2αлкилен-R⁶, где указанный алкил, алкилен или циклоалкил независимо может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 атомами F и 0-1 заместителем, независимо выбранным из С0.₁алкилен-OR^O и -N(Rⁿ)₂.

Замещенный пиперидин S8, где R² = Н, и Y = СН, может быть получен, как показано на схеме 1. Арил- или гетероарил-бромид S1 может быть обработан алкиллитием, например бутиллитием или третбутиллитием, с получением арил- или гетероарил-литиевого соединения, которое может быть подвергнуто взаимодействию с альдегидом S2 с получением диола S3. Другие арильные или гетероарильные металлоорганические реагенты, такие как, без ограничения, реагенты Гриньяра, также могут быть использованы в получении S3. Реакцию обычно проводят при температуре около -70°С. Диол S3 затем может быть окислен NaIO4 с получением ацеталя S4 (R² = Н). Соединение S4 затем может быть подвергнуто взаимодействию с замещенной бороновой кислотой или боратным сложным эфиром (S5) в присутствии палладиевого катализатора и лигандного комплекса по реакции Сузуки (Maluenda and Navarro, Molecules, 2015, 20, 7528-7557) с получением соединения общей формулы S6. Восстановление олефина с получением соединения общей структуры S7 может быть осуществлено в атмосфере водорода (15-100 фунт/кв.дюйм H₂) в спиртовом растворителе, таком как МеОН или EtOH, или, альтернативно, в апротонном органическом растворителе, таком как EtOAc или THF, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углероде, Pd(OH)2 на углероде (катализатор Перлмана (Pearlman)), PtO2 (катализатор Адамса (Adams)), или хлорид трис(трифенилфосфин)родий(I) (катализатор Уилкинсона (Wilkinson)). Реагенты гидрирования с переносом водорода, например формиат аммония, или дигидробензол, или подобные, могут быть использованы с использованием подходящего катализатора. Альтернативно, восстановление может быть осуществлено альтернативными способами, известными специалистам в данной области, с использованием таких реагентов, как триэтилсилан или другие силаны, в условиях кислотного или металлического катализа, или металлические восстановители, такие как магний или

- 22 040816 подобные. Альтернативно, олефин может быть функционализирован способами, известными специалисту в данной области, для введения групп R³. Например, олефин может быть гидроборирован с получением спирта, который может быть алкилирован или далее превращен в нитрильную, F или алкильную группу. Удаление Pg¹ может быть осуществлено многими способами, описанными в литературе, с получением аминов S8.

Схема 1

На схеме 2 представлено альтернативное получение соединений общей структуры S4. Реакция соответственно замещенных диолов общей структуры S9 с альдегидами или кетонами общей структуры S10a в присутствии кислоты, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, или пара-толуолсульфоната пиридиния в апротонном органическом растворителе, таком как толуол или бензол, может обеспечивать получение соединений общей структуры S4. Реакционную смесь обычно кипятят с обратным холодильником, используя ловушку Дина-Старка для азеотропного удаления воды. Диолы S9 могут быть также подвергнуты взаимодействию с циклическими (пунктирная линия присутствует) или ациклическими (пунктирная линия отсутствует) ацеталями или кеталями общей структуры S10b в условиях кислотного катализа. То же самое применимо к циклическим или ациклическим тиоацеталям или тиокеталям общей структуры S10c под воздействием соли ртути, умеренных окислителей или алкилирующих реагентов с получением соединений S4. Альтернативно, диолы общей формулы S9 могут быть подвергнуты взаимодействию с соответственно замещенным алкином S11 в апротонном растворителе, таком как толуол, в присутствии трирутенийдодекакарбонила при температуре около 100°С с получением соединений общей структуры S4, где R² = CH2R^2a. В случаях, когда R² содержит спиртовую функциональную группу, такую как CH2OH, защитная группа спирта (Pg³), такая как ацетат, может быть введена в соединения общей структуры S10. Защитная группа затем может быть удалена на последующей стадии. Промежуточное соединение S4 затем может быть дополнительно модифицировано с использованием способов, описанных для схемы 1, с получением аминов общей структуры S8.

Схема 2

Как представлено на схеме 3, превращение S4 в соединения общей структуры S7, где Y = N, может быть осуществлено таким способом, как C-N сочетание Бухвальда-Хартвига между соединениями общей структуры S4 и соответственно замещенным и защищенным пиперазином S12 в присутствии палладиевого или медного катализатора и лигандного комплекса. Эти реакции обычно проводят при 0-110°С в апротонных органических растворителях, таких как, без ограничения, 1,4-диоксан и PhCH₃, с добавлением основания, такого как Cs₂CO₃, LiHMDS или NaOtBu. Удаление Pg¹ с получением аминов S8, где Y = N, может быть осуществлено многими способами, описанными в литературе.

Схема 3

Аминосоединения S8, полученные способами, представленными на схемах 1-3, могут быть алкили- 23 040816 рованы защищенным 2-бромацетатом в присутствии подходящего основания, такого как K₂CO₃, Et₃N, NaH или LiHMDS, в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, DMF, DMAc, DMSO или NMP, с получением соединений общей структуры S13 (X = N, L = CH₂). Стандартный гидролиз сложных эфиров может быть осуществлен с получением кислот S14. Если Pg² представляет собой трет-бутил, то стандартные способы снятия защиты кислоты, такие как TFA/DCM, HCl/1,4-диоксан, HCl/EtOAc или другие подходящие условия, могут быть использованы для получения кислот S14. Если Pg² представляет собой метил или этил, то стандартные способы снятия защиты основания, такие как водный NaOH в метаноле или этаноле или другие подходящие условия, могут быть использованы для получения кислот S14.

Схема 4

Соединения общей структуры S15 (схема 5) могут быть подвергнуты взаимодействию с аминами R⁴NH2 в присутствии оснований, таких как натрия, калия или цезия карбонат, бикарбонат, гидроксид, ацетат или органический аминное основание, такое как Et3N, DIPEA, DBU и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, THF, DMF, DMAc, DMSO или NMP, или в протонном растворителе, таком как вода, МеОН, EtOH или iPrOH или их смесь, с получением соединений общей структуры S16. Следует отметить, что если пример обеспечивает R⁴ с разделенным энантиомерным центром, другой энантиомер или его рацемическую смесь можно получить, выбрав соответствующее исходное вещество. Предпочтительные X³ заместители включают F, Cl и Br, предпочтительные X⁴ группы включают Cl, Br и -СО2-Pg². Восстановление нитрогруппы может быть осуществлено путем гидрирования в условиях 1 -6 атм H₂ с металлическим катализатором, таким как палладий на углероде или никель Ренея, в протонном растворителе, таком как МеОН или EtOH, или в апротонном растворителе, таком как DMF, THF или EtOAc. Альтернативно, нитрогруппа может быть восстановлена железом, цинком, SnCl₂ или другим подходящим металлом в кислотной среде, такой как 1 н. HC, АсОН, или в водном NH₄Cl в THF или метаноле, с получением соединений общей структуры S17 (схема 5а). Соединения, такие как S18, могут быть ацилированы ацилгалогенидами стандартным способом или карбоксилатами по стандартным протоколам амидного сочетания с получением соединений S19. Восстановление до соединений S20 может быть осуществлено в стандартных условиях такими восстановителями, как LAH, или BH₃-THF или ВНз-DMS (схема 5b).

Схема 5

Э) r4r4 χ3 z3 _Х4 HN Z^ χ4 HN^Z^X⁴

1% — 1% — 1% o₂n^^ o₂n^^h

S15 S16S17 ^b) r⁴^or h₂n^^x⁴ HN^^X⁴ hn^^x⁴ j T —- T T —-T T

H₂N N R^z H2N N R^z H2N N R^z

S18 S19S20

Диаминосоединения S17 и S20, полученные способами, представленными на схемах 5а и 5b, в совокупности обозначенные как диамин S21 (схема 6), могут быть ацилированы кислотами общей структуры S14 в условиях стандартного амидного сочетания с получением амидов S22, которые будут существовать в виде смеси от 100% S22a до 100% S22b. Эта смесь аминов S22 может быть циклизована с получением соединений общей структуры S23 различными способами. Амины S22 могут быть подвергнуты нагреванию с дегидратирующим агентом, таким как Т₃Р®, или алкиловым спиртом, таким как н-бутанол, в условиях микроволнового излучения (10-60 мин при 120-180°С) с получением соединений S23. Альтернативно, смесь соединений S22 может быть подвергнута нагреванию в кислотных условиях, таких как АсОН при 60-100°С, или в щелочных условиях, таких как водный NaOH или KOH в 1,4-диоксане при 60100°С, с получением S23. Соединения общей структуры S23 (X⁴ = C, Br или I) могут быть превращены в сложные эфиры структуры S24 путем катализируемого палладием карбонилирования в атмосфере монооксида углерода 15-100 фунт/кв.дюйм при температуре 20-100°С с использованием соответствующего спирта, такого как МеОН или EtOH или другой алкиловый спирт. Гидролиз сложного эфира S24 может быть осуществлен, как представлено на схеме 4, с получением кислот S25. Для соединений S22, где X⁴ = CO2-Pg², превращение в сложный эфир S24 протекает в условиях, аналогичных описанным ранее, за исключением применения способа щелочной циклизации, где соединение S25 может быть выделено напрямую из реакционной смеси. Для соединений S24, где X⁴ представляет собой CO₂tBu, удаление защитной группы кислоты S25 может быть осуществлено в кислотных условиях, представленных на схеме 4.

- 24 040816

Альтернативно, для соединений S24, где Pg² представляет собой С1-С₈алкил, такой как метил, этил, гексил или октил, удаление защитной сложноэфирной группы может быть осуществлено с использованием ряда ферментов, включающих эстеразы, протеазы, пептидазы, липазы и гликозидазы, которые общеизвестны специалистам в данной области. Гидролиз может быть также осуществлен путем обработки сложного эфира водным раствором 1,5,7-триазабицикло[4.4.0]дец-5-ена при к.т.

Схема 6

R⁴

Дополнительно, диамин S21 может быть превращен в 2-хлорметилбензимидазол S26 (схема 7) несколькими способами. Обработка 2-хлорацетилхлоридом или хлоруксусным ангидридом в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, с последующим нагреванием при 40-100°С в течение 2-18 ч может обеспечивать получение целевого бензимидазола S26, где Z¹, Z² и Z³ представляют собой СН. В случаях, когда Z¹, Z² и Z³ не все представляют собой CR^z, после обработки 2-хлорацетилхлоридом в апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, в течение периода времени от 30 мин до 4 ч растворитель заменяют кислотной средой, такой как АсОН или TFA, с последующим нагреванием при 40-100°С в течение 2-18 ч с получением целевого соединения S26. Диамин S21 может быть также обработан хлоруксусным ангидридом при температуре 0-80°С в апротонном растворителе, таком как, без ограничения, 1,4-диоксан, THF или MeCN, с последующим нагреванием в течение 2-18 ч при 60-100°С с получением целевого соединения S26. Кроме того, диамин S21 может быть обработан 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтаном в апротонном растворителе, таком как, без ограничения, 1,4-диоксан, THF или MeCN, или в протонном растворителе, например МеОН или EtOH, в присутствии кислотного катализатора, например pTSA, при 20-100°С. Альтернативно, диамины S21 могут быть подвергнуты нагреванию при 100-180°С с 2-гидроксиуксусной кислотой в апротонном растворителе, таком как, без ограничения, мезитилен, с получением гидроксиметильного промежуточного соединения. Превращение гидроксиметильной группы в хлорметильное соединение S26 может быть осуществлено стандартными способами, включающими обработку SOCl2 в апротонном растворителе. Соединения общей структуры S26 могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями S8 в присутствии оснований, таких как карбонат натрия, калия или цезия, бикарбонат натрия, калия или цезия, NaH или органическое аминное основание, такое как Et3N, DIPEA, DBU и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO или NMP, с получением соединений S23 (X⁴ = C, Br, I) или соединений S24 (X⁴ = CO2-Pg²), которые затем используют для получения соединений S25 способами, представленными на схеме 6.

Схема 7

R⁴N^Z³ X⁴ S8 IS21 - 3 ;₂ --------- S24 - S25

Cl N^_Z1^Z _Х4 ₌ со₂-Рд²

S26

S8 S26 --------- S23

X⁴ = CI, Вг, I

Альтернативно (схема 8), соединения общей структуры S26 могут быть подвергнуты взаимодействию с соответственно замещенными и защищенными пиперазинами S12 в присутствии оснований, таких как карбонат натрия, калия или цезия, бикарбонат натрия, калия или цезия, NaH или органическое амин- 25 040816 ное основание, такое как Et₃N, DIPEA, DBU и т.п., в полярном апротонном растворителе, таком как, без ограничения, THF, MeCN, DMF, DMAc, DMSO или NMP, с получением соединений S27 (схема 8). Удаление Pg¹ может быть осуществлено многими способами, описанными в литературе, с получением аминов S28. Превращение в соединения общей структуры S23 (X⁴ = C, Br или I) или S24 (X⁴ = CO₂-Pg²) может быть осуществлено таким способом, как C-N сочетание Бухвальда-Хартвига, между соединениями общей структуры S4, и как представлено ранее на схеме 3. Соединения общей структуры S23 или S24 затем могут быть использованы для получения соединений структуры S25 способами, представленными на схеме 6.

Схема 8

R⁴ R⁴

S12 —Z³ __уз S4 ^S26 ζ 1^N\Y ^__χ4 N^/V-X⁴ * S23 или S24 ^g (R³)q Z¹=Z² (R³)q Z¹=Z²

S27 _S28

Соединения общей структуры S25 также могут быть получены, как представлено на схеме 9. Диол S9 может быть защищен с образованием S29. Триметилсилилэтоксиметильная группа является предпочтительной защитной группой. Защита диола в виде соответствующего ацеталя, например формальдегидацеталя, также является предпочтительной. Соединение S29 затем может быть подвергнуто взаимодействию с замещенной бороновой кислотой или боратным сложным эфиром (S5) и олефином с последующим восстановлением способами, представленными на схеме 1, с получением соединения общей формулы S31, где Y = СН. Альтернативно, соединение S29 может быть связано с пиперазинами общей структуры S12 с использованием способов, представленных на схеме 3, с получением S31, где Y = N. Соединения общей структуры S31 могут быть лишены защиты и затем связаны с S26 с получением соединений общей структуры S33 с использованием способов, представленных на схеме 7. Альтернативно, соединения общей структуры S33 могут быть получены из S32 путем превращения S32 в соответствующее производное N-уксусной кислоты и последующей конденсации с диаминами S21, как представлено на схеме 4 и схеме 6. Снятие защиты с S33 с использованием способов, известных специалистам в данной области, может обеспечивать получение диолов общей структуры S34, которые затем могут быть подвергнуты взаимодействию с алкинами общей структуры S11 с использованием способов, представленных на схеме 2, с получением S23 или S24. Альтернативно, соединение S34 может быть превращено в соединение S23 или S24 с использованием альдегидов, кетонов или их производных, как представлено на схеме 2. Соединения общей структуры S23 или S24 затем могут быть использованы для получения соединений структуры S25 способами, представленными на схеме 6.

Схема 9

ОН Рд³О Рд³О γΥ⁹

HO^A^Br Pg³O^Y^Br S5

TJ ---kJ ---kJ ^{( )q}(R)p·^ (R)p·^ (R)p'^^x

S9 S29 S30

S11

---------► S23 или S24

Соединения общей структуры S24 и общей структуры S33, где Y = N, и X-L = циклопропил, могут быть получены, как представлено на схеме 10. Защищенный пиперидинон S35 может быть подвергнут гомологизации до ненасыщенного сложного эфира S36 с использованием способов, общеизвестных специалистам в данной области. Например, олефинизация Хорнера-Уодсуорта-Эммонса (Horner-WadsworthEmmons) S42 фосфонатом, таким как этил(диэтоксифосфорил)ацетат, который был депротонирован сильным основанием, таким как трет-бутоксид лития, натрия или калия, может обеспечивать получение S36. Реакцию обычно проводят в апротонном растворителе, таком как THF или DME, при температуре примерно от 0 до -50°С. Превращение S36 в производное циклопропана S37 может быть осуществлено путем обработки илидом сульфоксония, получаемым из йодида триметилсульфоксония и основания, такого как трет-бутоксид калия или гидрид натрия. Снятие защиты с S37 и последующее сочетание полученной карбоновой кислоты S38 с S21, где X⁴ = CO₂Pg², с использованием способов, представленных на

- 26 040816 схеме 6, может обеспечивать получение соединений общей формулы S39. Снятие защиты с S39 и сочетание с S4 с использованием способов, представленных на схеме 3, могут давать соединения общей структуры S24, где Y = N, и X-L представляет собой циклопропил. Соединения общей структуры S24 затем могут быть использованы для получения соединений структуры S25 способами, представленными на схеме 6. Альтернативно, S40 могут быть подвергнуты взаимодействию с S29 с использованием способов, представленных на схеме 3, с получением S33, где Y = N, и X-L = циклопропил. Соединения общей структуры S33 затем могут быть использованы для получения соединений структуры S25 способами, представленными на схеме 6 и схеме 9.

Схема 10

Альтернативно, соединения общей структуры S25, где Y = N, и X-L представляет собой циклопропил, могут быть получены, как представлено на схеме 11. Удаление Pg¹ с S37 обеспечивает получение производного пиперидина S43. Сочетание S43 с S4 способом, аналогичным способу, представленному на схеме 3, обеспечивает получение S13, где Y = N, и X-L представляет собой циклопропил. Снятие защиты затем может обеспечивать получение соединений общей структуры S14, которые затем могут быть использованы для получения S25, как представлено на схеме 6.

Схема 11

Примеры

Нижеследующее иллюстрирует синтез не являющихся ограничивающими соединений по настоящему изобретению. Дополнительные соединения, входящие в объем этого изобретения, могут быть получены с использованием способов, проиллюстрированных в этих примерах, либо самих, либо в сочетании со способами, известными в данной области.

Эксперименты, как правило, проводили в инертной атмосфере (азот или аргон), в частности в слу чаях, когда использовали кислород- или влага-чувствительные реагенты или промежуточные соединения. Коммерческие растворители и реагенты использовали, как правило, без дополнительной очистки. Использовали безводные растворители, если это было целесообразно, обычно продукты AcroSeal® от Acros Organics, Aldrich® Sure/Seal™ от Sigma-Aldrich или продукты DriSolv® от EMD Chemicals. В других случаях коммерческие растворители пропускали через колонки, упакованные молекулярными ситами 4А, до тех пор, пока не будут достигнуты стандарты QC (контроль качества) для воды: а) <100 м.д. для дихлорметана, толуола, Ν,Ν-диметилформамида и тетрагидрофурана; б) <180 м.д. для метанола, этанола, 1,4-диоксана и диизопропиламина. Для очень чувствительных реакций растворители дополнительно обрабатывали металлическим натрием, гидридом кальция или молекулярными ситами и дистиллировали непосредственно перед использованием. Как правило, перед тем, как проводить дальнейшие реакции или подвергать биологическому тестированию, продукты сушили под вакуумом. Массспектрометрические данные получены либо на приборах для жидкостной хроматографии-массспектрометрии (ЖХ-МС) с химической ионизацией при атмосферном давлении (ХИАД), либо для газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Символ ♦ означает, что в масс-спектре наблюдалась картина с пиками изотопов хлора.

Хиральное разделение использовали для разделения энантиомеров или диастереомеров некоторых промежуточных соединений для получения соединений по изобретению. Когда хиральное разделение было осуществлено, разделенные энантиомеры обозначали как ENT-1 или ENT-2 (или DIAST-1 или DIAST-2) в порядке их элюирования. В некоторых воплощениях энантиомеры, обозначенные как ENT-1 или ENT-2, могут быть использованы в качестве исходных веществ для получения других энантиомеров или диастереомеров. В таких ситуациях полученные энантиомеры обозначены как ENT-X1 и ENT-X2 соответственно согласно их исходным веществам; аналогично, полученные диастереомеры обозначены как DIAST-X1 и DIAST-X2 соответственно (или DIAST-согласно их исходным веществам. DIAST-Y и DIAST-Z номенклатура использована аналогично в синтезах с использованием множества промежуточ

- 27 040816 ных соединений.

Что касается соединений с двумя хиральными центрами, стереоизомеры по каждому стереоцентру разделяли в разное время. Обозначение ENT-1 или ENT-2 (или DIAST-1 или DIAST-2) промежуточного соединения или проиллюстрированного примером соединения относится к порядку элюирования при разделении, выполненном на этой стадии. Понятно, что когда стереоизомеры по хиральному центру разделяют в соединении с двумя или более центрами, разделенные энантиомеры являются диастереомерами друг друга. В качестве примера, но без ограничения, соединения примеров 15 и 16 имеют два хиральных центра. Хиральный центр циклопропильной группировки разделяли, когда промежуточное соединение С36 разделяли на ENT-1, дающий промежуточное соединение Р17, и ENT-2, дающий промежуточное соединение Р18. Р18 затем использовали в получении С70, который имеет один стереоизомер, обогащенный по хиральному углероду циклопропила, и смесь стереоизомеров по углероду диоксолана. С70 затем разделяли на DIAST-Y1 по углероду диоксолана с получением промежуточного соединения С71 и DIAST-Y2 по углероду диоксолана с получением промежуточного соединения С72, где эти промежуточные соединения обогащены единственным стереоизомером. С71 затем использовали для получения соединения примера 15, которое идентифицировано названием 2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил] -6-азаспиро [2.5] окт-1 -ил }-1 -(2-метоксиэтил) -1 H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X1, трифторацетатная соль [из Р18 через С71]. В этих получениях после того, как смесь была подвергнута разделению, хиральный центр идентифицируется указанием abs возле этого центра, подразумевающим, что разделенные энантиомеры могут не быть энантиомерно чистыми. Типично, обогащенный энантиомер по каждому хиральному центру составляет >90% выделенного вещества. Предпочтительно, обогащенный энантиомер по каждому центру составляет >98% смеси.

В некоторых примерах оптическое вращение энантиомера измеряли с использованием поляриметра. Согласно полученным данным по вращению (или конкретным данным по вращению) энантиомер с правосторонним вращением обозначали как (+)-энантиомер, а энантиомер с левосторонним вращением обозначали как (-)-энантиомер. На рацемические соединения указывает либо отсутствие изображенной или описанной стереохимии, либо присутствие (+/-) рядом со структурой; в этом последнем случае указанная стереохимия представляет собой относительную (а не абсолютную) конфигурацию заместителей соединения.

Протекание реакций через обнаружимые промежуточные соединения обычно сопровождалось ЖХМС и продолжалось до полного превращения перед добавлением последующих реагентов. Что касается синтезов со ссылками на методики в других примерах или способах, реакционные условия (время и температура реакции) могут варьировать. Как правило, после реакций выполняли тонкослойную хроматографию или масс-спектрометрию и обработку, когда это было целесообразно. Очистки могут варьировать от эксперимента к эксперименту: как правило, растворители и соотношения растворителей, использованные для элюентов/градиентов, выбирали, чтобы получить соответствующие значения Rf или времена удерживания. Все исходные вещества в получениях и примерах либо коммерчески доступны, либо могут быть получены способами, известными в данной области, или как описано в данном документе.

Получение Р1. трет-Бутил 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1карбоксилат(Р1)

Стадия 1. Синтез 2-бром-6-[(4-хлор-2-фторфенил)(гидрокси)метил]фенола (С1).

Этот эксперимент проводили двумя партиями одинакового масштаба, н-бутиллитий (2,5 М раствор в гексанах; 32,8 мл, 82,0 ммоль) медленно добавляли к имеющему температуру -70°С раствору 1-бром-4хлор-2-фторбензола (17,2 г, 82,1 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -60°С. После перемешивания реакционной смеси при -70°С в течение 20 мин медленно добавляли раствор 3-бром-2-гидроксибензальдегида (5,5 г, 27 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже -60°С. После перемешивания еще в течение 1 ч при -70°С реакционную смесь гасили добавлением водного раствора хлорида аммония (50 мл) при -70°С, и полученную смесь разбавляли водой (100 мл). Две партии объединяли в этой точке времени и экстрагировали этилацетатом (400 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хро- 28 040816 матографии на силикагеле (градиент: от 0 до 7% этилацетата в петролейном эфире) получили С1 в виде белого твердого вещества. Общий выход: 15,7 г, 47,4 ммоль, 88%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.44 (dd, J=8.0, 1,5 Гц, 1H), 7.37 (dd, J=8.1, 8,1 Гц, 1H), 7.15 (br dd, J=8.5, 2,1 Гц, 1H), 7.12-7.05 (m, 2H), 6.80 (dd, J=7.8, 7,8 Гц, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.31 (d, J=4,8 Гц, 1H), 3.02 (br d, J=4,9 Гц, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-бром-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксола (С2).

В раствор С1 (15,7 г, 47,4 ммоль) в метаноле (450 мл) добавляли раствор перйодата натрия (25,4 г, 119 ммоль) в воде (105 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. После разбавления остатка дихлорметаном (500 мл) его промывали водой (500 мл). Дихлорметановый раствор затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир) получили С2 в виде белого твердого вещества. Выход: 10,0 г, 30,3 ммоль, 64%. Нижеследующие 1Н ЯМР данные были получены из эксперимента, проведенного таким же способом, но в меньшем масштабе.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 7.67-7.61 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (br dd, J=8, 2 Гц, 1H), 7.09 (dd, J=8.3, 1,1 Гц, 1H), 7.01 (dd, J=7.9, 1,1 Гц, 1H), 6.86 (dd, J=8.1, 8,1 Гц, 1H).

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (С3).

Реакционную колбу, содержащую суспензию С2 (8,00 г, 24,3 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (9,01 г, 29,1 ммоль), карбоната натрия (5,15 г, 48,6 ммоль) и [1,Г-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) [Pd(dppf)Cl₂; 888 мг, 1,21 ммоль] в 1,4-диоксане (80 мл) и воде (32 мл), вакуумировали и заполняли азотом. Этот цикл вакуумирования повторяли дважды, и затем реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 16 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 4,3% этилацетата в петролейном эфире) получили продукт, который объединяли с веществом, полученным в результате аналогичной реакции, проведенной с использованием С2 (2,00 г, 6,07 ммоль), с получением С3 в виде светло-желтой смолы. Общий выход: 10,3 г, 23,8 ммоль, 78%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.53 (dd, J=8.3, 7,8 Гц, 1H), 7.23-7.16 (m, 3Н), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.81-6.76 (m, 1H), 6.34-6.28 (br m, 1H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.61 (br dd, J=6, 5 Гц, 2Н), 2.59-2.50 (brm, 2H), 1.48 (s, 9H).

Стадия 4. Синтез трет-бутил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1карбоксилата (Р1).

Раствор С3 (10,3 г, 23,8 ммоль) и хлорида трис(трифенилфосфин)родия(I) (катализатор Уилкинсона; 1,54 г, 1,66 ммоль) в метаноле (100 мл) перемешивали при 50°С в атмосфере водорода (45 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. Реакционную смесь затем фильтровали через слой диатомитовой земли, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 9% этилацетата в петролейном эфире). Полученное вещество объединяли с веществом, полученным в результате аналогичной реакции, проведенной с использованием С3 (1,67 г, 3,87 ммоль), с получением Р1 в виде бесцветной смолы. Общий выход: 10,3 г, 23,7 ммоль, 86%. ЖХ-МС m/z 456,1 [M+Na+].

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.52 (dd, J=8.5, 7,6 Гц, 1H), 7.23-7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.83 (dd, J=7.8, 7,8 Гц, 1H), 6.78-6.69 (m, 2H), 4.35-4.10 (br m, 2H), 2.89-2.71 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.771.63 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Получение Р2. трет-Бутил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1карбоксилат(Р2) он

Pd(dppf)CI₂

Na₂CO₃ (Ph₃P)₃RhCI

Стадия 1. Синтез 4-бром-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксола (С4).

В раствор 3-бромбензол-1,2-диола (330 г, 1,75 моль) в толуоле (1,5 л) добавляли 1-(4-хлор-2фторфенил)этанон (316 г, 1,83 моль) и пара-толуолсульфоновую кислоту (6,02 г, 35,0 ммоль). Реакционный аппарат оснащали ловушкой Дина-Старка, и реакционную смесь нагревали при 140°С в течение 60 ч, после чего раствор концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (элюент:

- 29 040816 петролейный эфир); С4 был получен в виде смеси желтого масла и твердого вещества. Выход: 158 г, 460 ммоль, 26%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d): δ 7.54 (dd, J=8.4, 8,4 Гц, 1H), 7.17-7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J=7.9, 1,4

Гц, 1H), 6.75 (dd, компонент системы АВХ, J=7.8, 1,4 Гц, 1H), 6.70 (dd, компонент системы АВХ, J=7.9,

7,9 Гц, 1H), 2.11 (d, J=1,1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-3,6дигидропиридин-(2Н)-карбоксилата (С5).

трет-Бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2H)карбоксилат (62 г, 200 ммоль) и карбонат натрия (100 г, 940 ммоль) добавляли в раствор С4 (58,0 г, 169 ммоль) в 1,4-диоксане (600 мл). После добавления [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (6,0 г, 8,2 ммоль) реакционную смесь нагревали до 90°С и перемешивали в течение 16 ч. Затем добавляли воду (500 мл), и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x500 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 9% этилацетата в петролейном эфире) получили С5 в виде желтого масла. Выход: 56,0 г, 126 ммоль, 75%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.50 (dd, J=8.2, 8,2 Гц, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.83-6.77 (m, 2Н), 6.74 (dd, компонент системы АВХ, J=5.4, 3,6 Гц, 1H), 6.39-6.33 (br m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.70-3.56 (m, 2H), 2.66-2.45 (m, 2H), 2.07 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1.50 (s, 9H).

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-карбоксилата (Р2).

В раствор С5 (56,0 г, 126 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли хлорид трис(трифенилфосфин)родия(1) (катализатор Уилкинсона; 8,10 г, 8,75 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали до 50°С в течение 18 ч в атмосфере водорода (45 фунт/кв.дюйм). Ее затем охлаждали до 25°С и фильтровали через диатомитовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали дважды хроматографией на силикагеле (первая колонка: градиент: от 0 до 9% этилацетата в петролейном эфире; вторая колонка: градиент: от 0 до 2% этилацетата в петролейном эфире) с получением Р2 в виде желтого твердого вещества. Выход: 37,0 г, 82,6 ммоль, 66%. ЖХ-МС m/z 392,1 [(М - 2-метилпроп-1-ен)+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.51 (dd, J=8.3, 8,0 Гц, 1H), 7.17-7.09 (m, 2H), 6.77 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 7,8 Гц, 1H), 6.70 (dd, компонент системы ABC, J=1.1, 1,3 Гц, 1H), 6.66 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 1,3 Гц, 1H), 4.37-4.13 (br m, 2H), 2.92-2.73 (m, 3Н), 2.05 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1.901.63 (m, 4Н), 1.49 (s,9H).

Получение Р3. 4-[(2S)-2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина паратолуолсульфонатная соль (Р3)

Стадия 1. Выделение трет-бутил-4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-карбоксилата (С6) и трет-бутил-4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-карбоксилата (С7).

Разделение Р2 (75,2 г, 168 ммоль) на составляющие его энантиомеры проводили методом СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 4:1 диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,2% 1-аминопропан-2-ола)]. Элюировавшееся первым соединение было обозначено как С6, а элюировавшийся вторым энантиомер был обозначен как С7. Указанные абсолютные конфигурации установлены на основе определения, проведенного методом рентгеноструктурного анализа монокристалла соединения С8, которое является производным соединения С6 (см. ниже).

С6 - Выход: 38,0 г, 84,8 ммоль, 50%. Время удерживания 3,64 мин [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-H, 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: 2пропанол, содержащий 0,2% 1-аминопропан-2-ола; градиент: 5% В в течение 1,00 мин, затем от 5 до 60% В за 8,00 мин; скорость потока: 3,0 мл/мин; обратное давление: 120 бар].

С7 - Выход: 36,8 г, 82,2 ммоль, 49%. Время удерживания 4,19 мин (условия аналитической СФХ,

- 30 040816 идентичные условиям, использованным для С6).

Стадия 2. Синтез 4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина паратолуолсульфонатной соли (Р3).

Раствор С7 (1,62 г, 3,62 ммоль) в этилацетате (36 мл) обрабатывали моногидратом паратолуолсульфоновой кислоты (791 мг, 4,16 ммоль) и нагревали при 45°С. Через 23 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и твердое вещество собирали фильтрованием. Его промывали смесью этилацетата и гептана (1:1,2x15 мл) с получением Р3 в виде белого твердого вещества. Выход: 1,37 г, 2,63 ммоль, 73%. ЖХ-МС m/z 348,1 ♦ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.53 (v br s, 1H), 8.29 (v br s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.47 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7.35 (dd, J=8.4, 2,0 Гц, 1H), 7.11 (d, J=7,8 Гц, 2H), 6.88-6.81 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 2H), 3.11-2.93 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 4H).

Превращение С6 в 4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина метансульфонатную соль (С8) для определения абсолютной стереохимии

С6 С8 пара-Толуолсульфоновую кислоту (377 мг, 2,19 ммоль) добавляли в раствор С6 (490 мг, 1,09 ммоль) в этилацетате (5,5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После разбавления дополнительным количеством этилацетата реакционную смесь промывали последовательно водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Выход: 375 мг, 1,08 ммоль, 99%.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7.59 (dd, J=8.3. 8,3 Гц, 1H), 7.27 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.20 (br dd, J=8.4, 2,1 Гц, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.74-6.67 (m, 2Н), 3.18-3.09 (m, 2H), 2.88-2.77 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2.02 (d, J=0,7 Гц, 3Н), 1.85-1.73 (m, 4H).

Готовили 0,1 М раствор этого свободного основания (4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидина) в этилацетате и подвергали солевому экранированию. Здесь описано только образование метансульфонатной соли. Смесь метансульфоновой кислоты (25 мкл, 39 мкмоль) и раствора субстрата (0,1 М; 0,25 мл, 25 мкмоль) перемешивали в течение ночи. Достаточное количество метанола затем добавляли для растворения присутствующего твердого вещества и добавляли этилацетат (3 мл). Полученный раствор оставляли медленно выпариваться без перемешивания с получением кристаллов С8; один из этих кристаллов использовали для определения структуры методом рентгеноструктурного анализа монокристалла, описанного ниже.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла С8.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла.

Сбор данных осуществляли на дифрактометре Bruker D8 Quest при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи сканов.

Структуру раскрывали путем внутреннего фазирования с использованием пакета программного обеспечения SHELX в пространственной группе орторомбического класса P212121. Структуру затем уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все атомы, не являющиеся атомами водорода, были установлены и уточнены с использованием параметров анизотропного замещения.

Образование метансульфонатной соли было подтверждено посредством переноса протона N1 H1X 04.

Атомы водорода, расположенные на азоте и кислороде, были установлены из разностной карты Фурье и уточнены с ограниченными расстояниями. Остальные атомы водорода помещали в расчетные положения и оставляли на несущих их атомах. Конечное уточнение включало параметры изотропного замещения для всех атомов водорода.

Анализ абсолютной структуры с использованием вероятностных методов (Hooft, 2008) осуществляли с использованием PLATON (Spek). Результаты показывают, что абсолютная структура была определена корректно; этим методом вычислено, что вероятность, что структура является точной, составляет 100%. Параметр Хоофта (Hooft) представлен как 0,02 с esd (оценочное стандартное отклонение) 0,0012, и параметр Парсона (Parson) представлен как 0,07 с esd 0,009. Абсолютная конфигурация по С7 была подтверждена как (R).

Асимметрическая единица состоит из одной молекулы протонированного свободного основания С8 и одной молекулы депротонированной метансульфоновой кислоты. Конечный R-индекс составлял 4,6%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствующую или несоответствующую электронную плотность.

Соответствующая информация о кристалле, сборе данных и уточнении суммирована в табл. А. Атомные координаты, длины связей, углы связей и параметры замещения перечислены в табл. B-D.

- 31 040816

Программное обеспечение и источники информации.

SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R.

Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, О. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H. Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

R. W. W. Hooft, L. H. Straver, and A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2008, 41, 96-103.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

Таблица А

Кристаллические данные и уточнение структуры для С8

Эмпирическая формула Молекулярная масса по формуле Температура Длина волны	C20H23CIFNO5S 443,90 296(2)К 1,54178 А
Кристаллическая система Пространственная группа Параметры элементарной ячейки	орторомбическая Р212121 а = 6,5348(5) А а = 90° Ъ = 9,3688(7) А β = 99° с = 35,214(3) А у = 90°
Объем	2155,9(3) А³
Z	4
Плотность (вычисленная) Коэффициент поглощения А(000)	1,368 мг/м³ 2,823 мм'¹ 928
Размеры кристалла Тета диапазон для сбора данных	0,480 х 0,100 х 0,040 мм³от 2,509 до 70,483°
Диапазоны индексов Собранные отражения Независимые отражения	-l<=h<=7, -11<=К=8, -42<=/<=42 16311 4035 [R_int = 0,0638]
Законченность к тета = 67,679°	99,0%
Коррекция поглощения Метод уточнения	Эмпирическая полноматричный метод наименьших квадратов по F²
Данные/ограничения/параметры Критерий согласия по F² Конечные R индексы [Ι>2σ(Ι)] R индексы (все данные) Абсолютный структурный	4035/2/271 0,832 RI = 0,0463, wR2 = 0,1227 RI = 0,0507, wR2 = 0,1294 -0,003(18)
параметр Коэффициент экстинкции Наибольший дифф, пик и щель	0,0051(6) 0,256 and -0,305 е.А’³

- 32 040816

Таблица В

Атомные координаты (х 104) и эквивалентные параметры изотропного замещения (А²х10³) для С8. U (eq) определен как одна треть следа ортогонализированного Ui^j тензора х у z U(eq)

S(l)	3842(2)	9910(1)	5317(1)	57(1)
Cl(l)	-1625(2)	-718(1)	6588(1)	80(1)
0(1)	6138(4)	3727(3)	6876(1)	53(1)
F(l)	639(5)	3071(4)	7503(1)	89(1)
0(2)	3445(4)	5043(3)	7117(1)	57(1)
0(4)	2909(6)	11013(4)	5082(1)	78(1)
0(3)	3708(7)	10299(4)	5708(1)	83(1)
N(l)	10461(5)	2909(4)	5493(1)	56(1)
С(9)	5652(6)	4826(4)	6629(1)	44(1)
C(l)	3361(7)	1662(4)	6697(1)	53(1)
С(6)	2957(6)	2523(4)	7012(1)	49(1)
С(10)	4075(6)	5613(4)	6776(1)	47(1)
С(14)	6628(6)	5138(4)	6294(1)	47(1)
0(5)	5833(7)	9578(4)	5179(1)	96(1)
С(15)	8265(6)	4182(4)	6130(1)	49(1)
С(5)	1105(7)	2270(5)	7190(1)	59(1)
С(16)	7309(6)	3048(5)	5874(1)	54(1)
С(2)	1971(7)	670(4)	6567(1)	55(1)
С(4)	-286(7)	1288(5)	7080(1)	64(1)
С(7)	4448(6)	3667(4)	7142(1)	52(1)
С(13)	5876(8)	6374(5)	6113(1)	60(1)
С(11)	3359(7)	6819(4)	6602(1)	57(1)
С(8)	5296(8)	3485(6)	7537(1)	64(1)
С(19)	9905(7)	4976(6)	5902(1)	67(1)
С(17)	8902(7)	2063(5)	5702(1)	59(1)
С(12)	4316(8)	7178(5)	6263(1)	65(1)
С(3)	150(7)	497(4)	6756(1)	56(1)
С(18)	11476(7)	3977(6)	5738(1)	73(1)
С(20)	2328(14)	8399(7)	5260(2)	117(3)

- 33 040816

Таблица С

Длины [А] и углы [°] связей для С8

S(l)-O(5)	1,423(4)	C(4)-C(3)	1,389(6)
S(l)-O(3)	1,428(3)	C(4)-H(4)	0,9300
S(l)-O(4)	1,458(3)	C(7)-C(8)	1,506(6)
S(l)-C(20)	1,738(6)	C(13)-C(12)	1,373(7)
Cl(l)-C(3)	1,729(5)	C(13)-H(13)	0,9300
O(l)-C(9)	1,385(4)	C(ll)-C(12)	1,388(7)
O(l)-C(7)	1,449(4)	C(ll)-H(ll)	0,9300
F(l)-C(5)	1,367(4)	C(8)-H(8A)	0,9600
O(2)-C(10)	1,376(4)	C(8)-H(8B)	0,9600
O(2)-C(7)	1,449(4)	C(8)-H(8C)	0,9600
N(l)-C(18)	1,478(6)	C(19)-C(18)	1,505(7)
N(l)-C(17)	1,486(5)	C(19)-H(19A)	0,9700
N(1)-H(1X)	0,99(2)	C(19)-H(19B)	0,9700
N(1)-H(1Y)	0,97(2)	C(17)-H(17A)	0,9700
C(9)-C(10)	1,369(5)	C(17)-H(17B)	0,9700
C(9)-C(14)	1,375(5)	C(12)-H(12)	0,9300

C(l)-C(2)	1,378(6)	C(18)-H(18A)	0,9700
C(l)-C(6)	1,395(5)	C(18)-H(18B)	0,9700
C(l)-H(l)	0,9300	C(20)-H(20A)	0,9600
C(6)-C(5)	1,384(6)	C(20)-H(20B)	0,9600
C(6)-C(7)	1,519(6)	C(20)-H(20C)	0,9600
C(10)-C(ll)	1,369(5)
C(14)-C(13)	1,409(6)	O(5)-S(l)-O(3)	116,2(3)
C(14)-C(15)	1,509(5)	O(5)-S(l)-O(4)	110,1(2)
C(15)-C(16)	1,527(5)	O(3)-S(l)-O(4)	109,9(2)
C(15)-C(19)	1,531(6)	O(5)-S(l)-C(20)	107,6(4)
C(15)-H(15)	0,9800	O(3)-S(l)-C(20)	106,6(3)
C(5)-C(4)	1,351(7)	O(4)-S(l)-C(20)	105,9(4)
C(16)-C(17)	1,518(6)	C(9)-O(l)-C(7)	105,0(3)
C(16)-H(16A)	0,9700	C(10)-0(2)-0(7)	105,2(3)
C(16)-H(16B)	0,9700	C(18)-N(l)-C(17)	112,3(3)
C(2)-C(3)	1,372(6)	C(18)-N(1)-H(1X)	107(3)
C(2)-H(2)	0,9300	C(17)-N(1)-H(1X)	113(3)
C(18)-N(1)-H(1Y)	113(3)	C(l)-C(2)-H(2)	120,3
C(17)-N(1)-H(1Y)	103(3)	0(5)-0(4)-0(3)	117,5(4)
H(1X)-N(1)-H(1Y)	108(4)	C(5)-C(4)-H(4)	121,2
C(10)-C(9)-C(14)	124,1(3)	C(3)-C(4)-H(4)	121,2
C(10)-C(9)-O(l)	109,6(3)	0(1)-0(7)-0(2)	105,7(3)
C(14)-C(9)-O(l)	126,3(3)	0(1)-0(7)-0(8)	108,7(3)
C(2)-C(l)-C(6)	121,9(4)	0(2)-0(7)-0(8)	108,8(3)
C(2)-C(l)-H(l)	119,0	0(1)-0(7)-0(6)	108,7(3)
C(6)-C(l)-H(l)	119,0	0(2)-0(7)-0(6)	108,6(3)
C(5)-C(6)-C(l)	115,3(4)	0(8)-0(7)-0(6)	115,8(3)
C(5)-C(6)-C(7)	123,0(3)	0(12)-0(13)-0(14)	122,4(4)
C(l)-C(6)-C(7)	121,7(4)	C(12)-C(13)-H(13)	118,8
C(9)-C(10)-C(ll)	122,1(4)	C(14)-C(13)-H(13)	118,8
C(9)-C(l 0)-0(2)	110,3(3)	C(10)-C(ll)-C(12)	115,6(4)
C(11)-C(10)-0(2)	127,5(4)	0(10)-0(1 l)-H(ll)	122,2

- 34 040816

С(9)-С(14)-С(13)	113,6(4)	С(12)-С(11)-Н(11)	122,2
С(9)-С(14)-С(15)	122,1(3)	С(7)-С(8)-Н(8А)	109,5
С(13)-С(14)-С(15)	124,2(3)	С(7)-С(8)-Н(8В)	109,5
С(14)-С(15)-С(16)	110,4(3)	Н(8А)-С(8)-Н(8В)	109,5
С(14)-С(15)-С(19)	114,1(3)	С(7)-С(8)-Н(8С)	109,5
С(16)-С(15)-С(19)	108,4(3)	Н(8А)-С(8)-Н(8С)	109,5
С(14)-С(15)-Н(15)	107,9	Н(8В)-С(8)-Н(8С)	109,5
С(16)-С(15)-Н(15)	107,9	С(18)-С(19)-С(15)	112,2(4)
С(19)-С(15)-Н(15)	107,9	С(18)-С(19)-Н(19А)	109,2
C(4)-C(5)-F(l)	117,2(4)	С(15)-С(19)-Н(19А)	109,2
С(4)-С(5)-С(6)	125,0(4)	С(18)-С(19)-Н(19В)	109,2
F(l)-C(5)-C(6)	117,9(4)	С(15)-С(19)-Н(19В)	109,2
С(17)-С(16)-С(15)	112,2(3)	Н(19А)-С(19)-Н(19В)	107,9
С(17)-С(16)-Н(16А)	109,2	N(l)-C(17)-C(16)	110,1(3)
С(15)-С(16)-Н(16А)	109,2	N(1)-C(17)-H(17A)	109,6
С(17)-С(16)-Н(16В)	109,2	С(16)-С(17)-Н(17А)	109,6
С(15)-С(16)-Н(16В)	109,2	N(1)-C(17)-H(17B)	109,6
Н(16А)-С(16)-	107,9	С(16)-С(17)-Н(17В)	109,6
Н(16В)
С(3)-С(2)-С(1)	119,4(4)	Н(17А)-С(17)-Н(17В)	108,2
С(3)-С(2)-Н(2)	120,3	С(13)-С(12)-С(11)	122,1(4)
С(1)-С(2)-Н(2)	120,3	С(13)-С(12)-Н(12)	118,9
		С(11)-С(12)-Н(12)	118,9
С(2)-С(3)-С(4)	120,8(4)	Н(18А)-С(18)-Н(18В)	108,2
С(2)-С(3)-С1(1)	119,6(3)	S(l)-C(20)-H(20A)	109,5
С(4)-С(3)-С1(1)	119,6(3)	S(l)-C(20)-H(20B)	109,5
N(l)-C(18)-C(19)	109,9(3)	Н(20А)-С(20)-Н(20В)	109,5
N(1)-C(18)-H(18A)	109,7	S(l)-C(20)-H(20C)	109,5
С(19)-С(18)-Н(18А)	109,7	Н(20А)-С(20)-Н(20С)	109,5
N(1)-C(18)-H(18B)	109,7	Н(20В)-С(20)-Н(20С)	109,5
С(19)-С(18)-Н(18В)	109,7

Преобразования симметрии, использованные для образования эквивалентных атомов.

- 35 040816

Таблица D

Параметры анизотропного замещения (А²х10³) для С8. Экспонента фактора анизотропного замещения принимает форму:

-2π²[ή² a*²U^u + ... + 2 h k a* b* U¹² ]

	и¹¹	и²²	и³³	и²³	и¹³	и¹²
S(l)	73(1)	48(1)	48(1)	-2(1)	7(1)	-1(1)
С1(1)	81(1)	78(1)	81(1)	-8(1)	1(1)	-8(1)
0(1)	54(1)	50(1)	56(1)	14(1)	Ю(1)	17(1)
F(l)	83(2)	103(2)	79(2)	-40(2)	38(2)	-6(2)
0(2)	66(2)	49(1)	54(1)	2(1)	И(1)	18(1)
0(4)	87(2)	84(2)	64(2)	19(2)	17(2)	21(2)
0(3)	122(3)	80(2)	47(1)	-3(1)	7(2)	-13(2)
N(l)	47(2)	73(2)	48(2)	7(2)	3(1)	И(2)
С(9)	51(2)	38(2)	44(2)	2(1)	-7(1)	2(2)
С(1)	63(2)	46(2)	50(2)	5(2)	21(2)	13(2)
С(6)	55(2)	47(2)	45(2)	5(1)	И(2)	19(2)
С(10)	55(2)	39(2)	46(2)	-5(1)	-4(2)	6(2)
С(14)	54(2)	46(2)	42(2)	0(1)	-9(2)	-5(2)
0(5)	88(2)	88(3)	113(3)	-24(2)	13(2)	21(2)
С(15)	47(2)	61(2)	40(2)	3(2)	-3(1)	-2(2)
С(5)	60(2)	62(2)	54(2)	-6(2)	19(2)	13(2)
С(16)	43(2)	53(2)	65(2)	-4(2)	8(2)	-6(2)
С(2)	72(3)	49(2)	45(2)	2(2)	16(2)	14(2)
С(4)	57(2)	68(3)	65(2)	-3(2)	23(2)	6(2)
С(7)	54(2)	50(2)	51(2)	7(2)	12(2)	16(2)
С(13)	81(3)	54(2)	46(2)	9(2)	-4(2)	4(2)
С(11)	70(3)	46(2)	54(2)	-8(2)	-14(2)	17(2)
С(8)	69(3)	71(3)	51(2)	4(2)	4(2)	15(2)
С(19)	54(2)	78(3)	70(3)	-13(2)	2(2)	-25(2)
С(17)	54(2)	57(2)	67(2)	-3(2)	8(2)	3(2)
С(12)	96(3)	43(2)	56(2)	5(2)	-14(2)	13(2)
С(3)	64(2)	52(2)	52(2)	4(2)	2(2)	14(2)
С(18)	43(2)	103(4)	73(3)	7(3)	3(2)	-18(2)
С(20)	153(7)	87(4)	110(5)	-14(4)	-6(5)	-57(5)

Получение Р3. Ди-пара-толуоил-L-тартратной соли 4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидина ди-пара-толуоил-L-тартратная соль (Р3, ди-пара-толуоил-L-тартратная соль)

Раствор С13, свободного основания, (519 мг, 1,49 ммоль) и ди-пара-толуоил-L-винной кислоты (278 мг, 0,719 ммоль) в ацетонитриле (7,5 мл) перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры при 0,2°С в минуту. После 15 ч при комнатной температуре смесь нагревали до 65°С и загружали в нее ацетонитрил (15 мл). Смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры при 0,2°С в минуту. После 15 ч при комнатной температуре смесь нагревали до 54°С. Через 3 ч твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумном шкафу при 35 °С под азотом с получением Р3, ди-пара-толуоил-L-тартратной соли, в виде белого твердого вещества (217 мг, 0,296 ммоль, 20%, 82% ее).

Раствор Р3, ди-пара-толуоил-L-тартратной соли, (217 мг, 0,296 ммоль, 82% ее) в ацетонитриле (8,0 мл) при 50°С оставляли охлаждаться до комнатной температуры при 0,2°С в минуту. Через 15 ч твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакуумном шкафу при 35 °С под азотом с получением Р3, ди-пара-толуоил-L-тартратной соли, в виде белого твердого вещества (190 мг, 0,259 ммоль, 88%, 88%

- 36 040816 ее). ЖХ-МС m/z 348,1 ♦ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d₆) δ 8.9-8.5 (br s, 2H), 7.79 (d, J=8,1 Гц, 4Н), 7.64-7.54 (ш, 2Н), 7.34 (dd, J=8.4, 2,1 Гц, 1H), 7.26 (d, J=8,0 Гц, 4Н), 6.87-6.78 (m, 2Н), 6.69 (dd, J=6.7, 2,5 Гц, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.373.28 (m, 2H, предположительный; частично скрыт пиком воды), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.02 (s, 3Н), 1.92-1.80 (m, 4H). Время удерживания: Пик 1 (4,97 мин, второстепенный) и Пик 2 (5,31 мин, основной) {колонка: Chiralpak IC-U 3,0x50 мм, 1,6 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: 0,1% изопропиламина в метаноле; градиент: 10% В в течение 5,00 мин, затем 45% В в течение 0,6 мин; скорость потока: 1,7 мл в минуту; обратное давление: 130 бар}.

Получение Р4. трет-Бутил-4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-карбоксилат (Р4)

Суспензию Р2 (2,00 г, 4,46 ммоль), цианида цинка (734 мг, 6,25 моль), цинка (70,1 мг, 1,07 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (dppf; 198 мг, 0,357 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (164 мг, 0,179 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (20 мл) перемешивали при 120°С в течение 16 ч, после чего ее фильтровали. Фильтрат смешивали с водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои затем промывали последовательно водой (30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) получили твердое вещество, которое обрабатывали ацетонитрилом (15 мл) и водой (15 мл) и подвергали лиофилизации. Это привело к получению Р4 в виде светло-желтого твердого вещества. Выход: 1,17 г, 2,67 ммоль, 60%. ЖХ-МС m/z 461,3 [M+Na⁺].

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 7.71 (dd, J=1.1, 7,6 Гц, 1H), 7.45 (dd, J=8.0, 1,6 Гц, 1H), 7.42 (dd, J=10.0, 1,5 Гц, 1H), 6.79 (dd, компонент системы ABC, J=1.1, 7,6 Гц, 1H), 6.72 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 1,3 Гц, 1H), 6.68 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 1,3 Гц, 1H), 4.37-4.14 (br m, 2H), 2.912.73 (m, 3Н), 2.07 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 1.89-1.62 (m, 4Н), 1.49 (s, 9H).

Получение Р5 и Р6. 4-Бром-2-фенил-1,3-бензодиоксол, ENT-1, (P5) и 4-бром-2-фенил-1,3бензодиоксол, ENT-2, (P6)

Р5 Р6

Стадия 1. Синтез 2-бром-6-[гидрокси(фенил)метил]фенола (С9).

Фениллитий (1,9 М раствор в 1-бутоксибутане; 78,5 мл, 149 ммоль) медленно добавляли в охлажденный до -70°С раствор 3-бром-2-гидроксибензальдегида (10,0 г, 49,7 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) со скоростью, при которой температура реакционной смеси поддерживалась ниже -60°С. Полученную суспензию перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, после чего ее вливали в имеющий температуру 0°С водный раствор хлорида аммония (30 мл). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3x30 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 5% этилацетата в петролейном эфире) получили С9 в виде желтого твердого вещества. Выход: 6,11 г, 21,9 ммоль, 44%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.45-7.28 (m, 6H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.06 (br d, J=7,7 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=7.9, 7,8 Гц, 1H), 6.06 (br s, 1H), 2.89 (br s, 1H).

Стадия 2. Синтез 4-бром-2-фенил-1,3-бензодиоксола (C10).

В раствор С9 (6,11 г, 21,9 ммоль) в метаноле (370 мл) добавляли раствор перйодата натрия (11,7 г, 54,7 ммоль) в воде (175 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 40 ч, после чего большую часть метанола удаляли концентрированием в вакууме. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (5x100 мл), и объединенные органические слои промывали последовательно водным раствором сульфита натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После хроматографии на силикагеле (элюент: петролейный эфир) получили С10 в виде бесцветного масла. Выход: 4,50 г,

- 37 040816

16,2 ммоль, 74%. ЖХ-МС m/z 278,5 (наблюдалась картина с пиками изотопов брома) [М+Н]+.

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-J) δ 7.62-7.57 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1,4 Гц, 1H), 6.79 (dd, компонент системы АВХ, J=7.8, 1,4 Гц, 1H), 6.75 (dd, компонент системы АВХ, J=7.9, 7,8 Гц, 1H).

Стадия 3. Выделение 4-бром-2-фенил-1,3-бензодиоксола, ENT-1, (P5) и 4-бром-2-фенил-1,3бензодиоксола, ENT-2, (P6).

Энантиомеры, составляющие С10 (5,00 г, 18,0 ммоль), разделяли, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 10 мкм; подвижная фаза: 3:1 диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым энантиомер был обозначен как ENT-1 (P5), а элюировавшийся вторым энантиомер был обозначен как ENT-2 (P6); оба были получены в виде желтого масла.

Р5 Выход: 2,20 г, 7,94 ммоль, 44%. ЖХ-МС m/z 277,0 (наблюдалась картина с пиками изотопов брома) [М+Н]+.

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.63-7.55 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3Н), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1,3 Гц, 1H), 6.80 (dd, компонент системы АВХ, J=7.8, 1,4 Гц, 1H), 6.75 (dd, компонент системы АВХ, J=7.9, 7,8 Гц, 1H). Время удерживания 3,28 мин (колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 4,6x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: метанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 5,5 мин; скорость потока: 2,5 мл в минуту).

Р6 Выход: 2,00 г, 7,22 ммоль, 40%. ЖХ-МС m/z 276,9 (наблюдалась картина с пиками изотопов брома) [М+Н]+.

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.63-7.55 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3Н), 7.04 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.0, 1,4 Гц, 1H), 6.80 (dd, компонент системы АВХ, J=7.8, 1,4 Гц, 1H), 6.75 (dd, компонент системы АВХ, J=7.9, 7,9 Гц, 1H). Время удерживания 3,73 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для Р5).

Получение Р7. трет-Бутил-4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1карбоксилат(Р7)

С11

Стадия 1. Синтез 2-(4-бром-2-метил-1,3-бензодиоксол-2-ил)-5-хлорпиридина (С11).

Смесь 5-хлор-2-этинилпиридина (1,80 г, 13,1 ммоль), 3-бромбензол-1,2-диола (2,47 г, 13,1 ммоль) и трирутенийдодекакарбонила (167 мг, 0,261 ммоль) в толуоле (25 мл) дегазировали в течение 1 мин и затем нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через слой диатомитовой земли. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 1% этилацетата в петролейном эфире) с получением С11 в виде желтого масла. Выход: 1,73 г, 5,30 ммоль, 40%. ЖХ-МС m/z 325,6 (наблюдалась картина с пиками изотопов брома и хлора) [М+Н]+.

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-J) δ 8.63 (dd, J=2.4, 0,7 Гц, 1H), 7.71 (dd, компонент системы АВХ, J=8.4, 2,4 Гц, 1H), 7.60 (dd, компонент системы АВХ, J=8.4, 0,7 Гц, 1H), 6.97 (dd, J=8.0, 1,4 Гц, 1H), 6.76 (dd, компонент системы АВХ, J=7.8, 1,4 Гц, 1H), 6.72 (dd, компонент системы АВХ, J=8.0, 7,8 Гц, 1H), 2.10 (s, 3Н).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-3,6дигидропиридин-(2Н)-карбоксилата (С12).

[1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) (388 мг, 0,530 ммоль) добавляли в суспензию С11 (1,73 г, 5,30 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6дигидропиридин-1(2H)-карбоксилата (1,64 г, 5,30 ммоль) и карбоната цезия (5,18 г, 15,9 ммоль) в 1,4диоксане (35 мл) и воде (6 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 4 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом (30 мл) и водой (5 мл). Органический слой концентрировали в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением С12 в виде желтой смолы. Выход: 1,85 г, 4,31 ммоль, 81%. ЖХ-МС m/z 451,04 [M+Na+].

‘H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.62 (dd, J=2.5, 0,8 Гц, 1H), 7.69 (dd, компонент системы АВХ, J=8.4, 2,4 Гц, 1H), 7.57 (dd, компонент системы АВХ, J=8.4, 0,8 Гц, 1H), 6.84-6.79 (m, 2Н), 6.78-6.73 (m, 1H), 6.39-6.33 (br m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 2H), 2.60-2.51 (br m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

- 38 040816

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-карбоксилата (Р7).

Раствор С12 (2,61 г, 6,08 ммоль) и хлорида трис(трифенилфосфин)родия(I) (катализатор Уилкинсона; 563 мг, 0,608 ммоль) в метаноле (100 мл) дегазировали под вакуумом и затем продували водород;

этот цикл вакуумирования-продувки проводили в сумме три раза. Реакционную смесь затем перемешивали при 60°С в водороде (50 фунт/кв.дюйм) в течение 16 ч, после чего ее фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 10% этилацетата в петролейном эфире). Полученное вещество объединяли с веществом, полученным в результате проведения аналогичного гидрирования С12 (110 мг, 0,256 ммоль), с получением Р7 в виде светложелтой смолы. Общий выход: 2,05 г, 4,76 ммоль, 75%. ЖХ-МС m/z 431,3^ [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.62 (d, J=2,3 Гц, 1H), 7.69 (dd, компонент системы АВХ, J=8.4, 2,4 Гц, 1H), 7.57 (d, половина АВ квартета, J=8,4 Гц, 1H), 6.79 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 7,7 Гц, 1H), 6.72 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 1,3 Гц, 1H), 6.68 (br d, компонент системы ABC, J=7,9 Гц, 1H), 4.32-4.12 (br m, 2H), 2.91-2.73 (m, 3Н), 2.05 (s, 3Н), 1.90-1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).

Получение Р8 и Р9. трет-Бутил-4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-карбоксилат, ENT-1, (P8) и трет-бутил-4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-карбоксилат, ENT-2, (P9)

Разделение Р7 (500 мг, 1,16 ммоль) на составляющие его энантиомеры осуществляли, используя СФХ {колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 5 мкм; подвижная фаза: 9:1 диоксид углерода/[2-пропанол, содержащий 0,2% (7 М аммиак в метаноле)]}. Элюировавшийся первым энантиомер был обозначен как ENT-1 (P8), а элюировавшийся вторым энантиомер был обозначен как ENT-2 (P9).

Р8 Выход: 228 мг, 0,529 ммоль, 46%. Время удерживания 4,00 мин {колонка: Phenomenex Lux Amy lose-1, 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: [2-пропанол содержащий 0,2% (7 М аммиак в метаноле)]; градиент: 5% В в течение 1,00 мин, затем от 5 до 60% В за 8,00 мин; скорость потока: 3,0 мл в минуту; обратное давление: 120 бар}.

Р9 Выход: 229 мг, 0,531 ммоль, 46%. Время удерживания 4,50 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для Р8).

Получение Р10. {4-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}уксусная кислота (Р10)

Стадия 1. Синтез 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина паратолуолсульфонатной соли (С13).

Раствор Р2 (5,0 г, 11 ммоль) и пара-толуолсульфоновой кислоты (4,81 г, 27,9 ммоль) в этилацетате (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч, после чего его концентрировали в вакууме с получением С13 в виде желтой смолы. Это вещество напрямую переносили на следующую стадию. ЖХ-МС m/z 347,9 ♦ [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез этил-{4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}ацетата (С14).

Карбонат калия (7,71 г, 55,8 ммоль) и этилбромацетат (1,86 г, 11,2 ммоль) добавляли в раствор С13 (с предыдущей стадии; <11 ммоль) в ацетонитриле (150 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 55 °С в течение 16 ч. Ее затем фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 30% этилацетата в петролейном эфире) с получением С14 в

- 39 040816 виде желтой смолы. Согласно ¹Н ЯМР анализу это вещество было не совсем чистым. Выход: 3,57 г, 8,23 ммоль, 75% за 2 стадии.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d), С14 пики только: δ 7.52 (dd, J=8.4, 8,0 Гц, 1H), 7.17-7.07 (m, 2H), 6.77 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 7,8 Гц, 1H), 6.72-6.67 (m, 2Н), 4.21 (q, J=7,1 Гц, 2Н), 3.27 (s, 2H), 3.07 (m, 2Н), 2.70 (tt, J=12.1, 3,8 Гц, 1H), 2.35 (ddd, J=11.5, 11.5, 2,7 Гц, 2Н), 2.04 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2.021.76 (m, 4H), 1.29 (t, J=7,1 Гц, 3Н).

Стадия 3. Синтез {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}уксусной кислоты (Р10).

Раствор С14 (3,57 г, 8,23 ммоль) и водный раствор гидроксида натрия (3 М; 13,7 мл, 41,1 ммоль) в смеси метанола (80 мл) и тетрагидрофурана (40 мл) перемешивали при 25 °С в течение 16 ч. После удаления растворителей в вакууме водный остаток подкисляли до рН 7 добавлением 1 М соляной кислоты и затем экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 2x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением Р10 в виде желтого твердого вещества. Выход: 2,95 г, 7,27 ммоль, 88%. ЖХ-МС m/z 406,2^ [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 7.61 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.29 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.22 (ddd, J=8.4, 2.0, 0,8 Гц, 1H), 6.82 (dd, компонент системы ABC, J=8.3, 7,1 Гц, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 3.65-3.54 (br m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.04-2.88 (m, 3Н), 2.23-2.07 (m, 2H), 2.07-1.93 (m, 2H), 2.04 (d, J=1,1 Гц, 3Н).

Получение Р11. Метил-2-(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоксилат (P11)

P11, HCl соль

Стадия 1. Синтез метил-3-[(2-метоксиэтил)амино]-4-нитробензоата (С15).

В бесцветный раствор метил-3-фтор-4-нитробензоата (50 г, 250 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли триэтиламин (40,7 г, 402 ммоль, 55,8 мл), затем добавляли 2-метоксиэтанамин (30,2 г, 402 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) по каплям при комнатной температуре. Полученный желтый раствор перемешивали при 55°С в течение 18 ч. Раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана. Полученное желтое твердое вещество растворяли в этилацетате (800 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (250 мл). Водную фазу разделяли и экстрагировали этилацетатом (200 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x250 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением С15 (60,2 г, 94%) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8.23 (d, 1H), 8.17 (br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25 (dd, 1H), 3.95 (s, 3Н), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.45 (s, 3Н); ЖХ-МС m/z 255,4 [М+Н]⁺.

Стадия 2. Синтез метил-4-амино-3-[(2-метоксиэтил)амино]бензоата (С16).

В раствор С15 (30 г, 118 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли Pd/C (10 г, 94 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в водороде 15 фунт/кв.дюйм в течение 18 ч. Черную суспензию фильтровали через диатомитовую землю, и осадок на фильтре промывали метанолом (500 мл).

Объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением С16 (26,5 г, количественный выход) в виде коричневого масла, которое затвердевало при стоянии.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.77 (br s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (t, 2H); ЖХ-МС m/z 224,7 [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез метил-2-(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (Р11).

В раствор С16 (5,00 г, 22,3 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавляли 2-хлор-1,1,1триметоксиэтан (3,31 мл, 24,6 ммоль), затем добавляли моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (84,8 мг, 0,446 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 5 ч, после чего ее концентрировали в вакууме; остаточное масло растворяли в этилацетате (10 мл) и нагревали до образования раствора. Этот раствор медленно перемешивали, одновременно охлаждая до комнатной температуры, в течение ночи. Осадок собирали фильтрованием и промывали гептаном с получением Р11 в виде серого твердого вещества. Выход: 5,73 г, 20,3 ммоль, 91%.

¹Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8.12 (br s, 1H), 8.01 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8,4 Гц, 1H),

- 40 040816

4.96 (s, 2Н), 4.52 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.74 (t, J=5,1 Гц, 2Н), 3.28 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез метил-2-(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-Ш-бензимидазол-6-карбоксилата гидрохлоридной соли (P11, HCl соль).

Раствор С16 (5,0 г, 24 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл) нагревали до 100°С, добавляли раствор хлоруксусного ангидрида (4,1 г, 24,5 ммоль) в 1,4-диоксане (60 мл) через капельную воронку в течение пе риода времени 10 ч, и реакционную смесь перемешивали в течение еще 12 ч при 100°С. На следующий день реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и 1,4-диоксан удаляли при пониженном давлении. Неочищенную реакционную смесь растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Этилацетатный слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Раствор 4 М хлористого водорода в 1,4-диоксане (1,1 экв.) добавляли в этилацетатный раствор при постоянном перемешивании. Гидрохлоридная соль Р11 осаждалась в виде бледно-желтого твердого вещества. Суспензию перемешивали в течение 1 ч, и гидрохлоридную соль Р11 затем собирали фильтрованием с получением желтого твердого вещества (6,1 г, 86%).

1Н ЯМР (600 МГц, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3Н), 3.83 (t, 2Н), 3.31 (s, 3Н). ЖХ-МС m/z 283.2 [М+Н]+.

Получение карбоксилат (Р12)

Метил-1 -(2-метоксиэтил)-2-(пиперазин-1 -илметил)-1 H-бензимидазол-6Р12.

Стадия 1. Синтез метил-2-{[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил]метил}-1-(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6-карбоксилата (С17).

Соединение Р11 (1,59 г, 5,62 ммоль) добавляли в имеющую температуру 15°С смесь трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,37 ммоль) и карбоната калия (2,97 г, 21,5 ммоль) в ацетонитриле (15 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 55°С в течение 12 ч. Ее затем объединяли с аналогичным продуктом реакции, проведенной с использованием Р11 и трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилата (200 мг, 1,07 ммоль), и смесь фильтровали. После концентрирования фильтрата в вакууме остаток очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире) с получением С17 в виде бледно-желтого твердого вещества. Общий выход: 2,30 г, 5,32 ммоль, 83%. ЖХ-МС m/z 433,0 [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.12 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.4, 1,5 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4.58 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.89 (s, 2Н), 3.73 (t, J=5,4 Гц, 2Н), 3.46-3.37 (br m, 4H), 3.28 (s, 3Н), 2.54-2.44 (br m, 4H), 1.45 (s, 9H).

Стадия 2. Синтез метил-1-(2-метоксиэтил)-2-(пиперазин-1-илметил)-1H-бензимидазол-6карбоксилата (Р12).

В раствор С17 (2,30 г, 5,32 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавляли раствор хлористого водорода в этилацетате (20 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч, после чего ее концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли водой (20 мл), доводили до рН 9-10 добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали смесью этилацетата и метанола (10:1, 15x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением Р12 в виде бледно-желтого твердого вещества. Выход: 1,68 г, 5,05 ммоль, 95%. ЖХ-МС m/z 332,8 [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.13 (br s, 1H), 7.96 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7.72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 4.59 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.86 (s, 2Н), 3.75 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3.29 (s, 3H), 2.87 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 2.50 (br m, 4H).

Получение Р13. 6-Бром-2-(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин (Р13)

- 41 040816

Стадия 1. Синтез 5-бром-N-(2-метоксиэтил)-2-нитропиридин-3-амина (С18).

Раствор 5-бром-3-фтор-2-нитропиридина (400 мг, 1,81 ммоль) и 2-метоксиэтанамина (408 мг, 5,43 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 2 ч, после чего его разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (50 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением С18 в виде желтого твердого вещества. Выход: 430 мг, 1,56 ммоль, 86%.

Стадия 2. Синтез 5-бром-N³-(2-метоксиэтил)пиридин-2,3-диамина (С19).

Раствор С18 (430 мг, 1,56 ммоль), хлорида аммония (833 мг, 15,6 ммоль) и порошка железа (870 мг, 15,6 ммоль) в смеси метанола (10 мл) и воды (2 мл) перемешивали при 80°С в течение 30 мин. Полученную суспензию вливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением С19 в виде коричневого твердого вещества. Выход: 350 мг, 1,42 ммоль, 91%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.63 (d, J=2,1 Гц, 1H), 6.88 (d, J=2,0 Гц, 1H), 4.33-4.19 (br s, 2H), 3.65 (dd, J=5.6, 4,6 Гц, 2Н), 3.40 (s, 3Н), 3.22 (br t, J=5 Гц, 2Н).

Стадия 3. Синтез 6-бром-2-(хлорметил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (Р13).

Раствор С19 (400 мг, 1,63 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) обрабатывали хлорацетилхлоридом (0,284 мл, 3,57 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока ЖХ-МС анализ не показал полное превращение С19 в промежуточный амид. После удаления 1,4-диоксана в вакууме остаток растворяли в трифторуксусной кислоте (8 мл) и нагревали при 80°С в течение 18 ч, после чего реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло растворяли в этилацетате (50 мл) и нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 80% этилацетата в гептане) получили Р13 в виде твердого вещества. Выход: 176 мг, 0,578 ммоль, 35%. ЖХ-МС m/z 306,1 (наблюдалась картина с пиками изотопов брома и хлора) [М+Н]+.

1Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 8.58 (br s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.44 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 3.71 (t, J=5,0 Гц, 2Н), 3.28 (s, 3Н).

Получение Р14. Метил-2-{[4-(2,3-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]метил}-1-(2-метоксиэтил)-1Hбензимидазол-6-карбоксилат (Р14)

- 42 040816

Стадия 1. Синтез [(3-бромбензол-1,2-диил)бис(оксиметандиилоксиэтан-2,1диил)]бис(триметилсилана) (С20).

Эту реакцию проводили двумя партиями идентичного масштаба. Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (37,8 мл, 217 ммоль) добавляли по каплям в раствор 3-бромбензол-1,2-диола (10,0 г, 52,9 ммоль) в тетрагидрофуране (300 мл). После перемешивания смеси в течение 10 мин при 20°С добавляли [2(хлорметокси)этил](триметил)силан (19,2 мл, 108 ммоль) по каплям в течение 5 мин, и перемешивание продолжали в течение 16 ч при комнатной температуре (18°С). Снова добавляли N,Nдиизопропилэтиламин (27,6 мл, 158 ммоль), затем по каплям добавляли [2(хлорметокси)этил](триметил)силан (14,0 мл, 79,1 ммоль) при комнатной температуре (18°С). После еще 2,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. В этот момент неочищенные продукты из двух партий объединяли и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 7% этилацетата в петролейном эфире) с получением С20 в виде бесцветного масла. Согласно 1Н ЯМР анализу это вещество было не совсем чистым. Общий выход: 22,9 г, 50,9 ммоль, 48%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d), С20 пики только: δ 7.19 (dd, J=8.1, 1,5 Гц, 1H), 7.12 (dd, J=8.3, 1,4 Гц, 1H), 6.90 (dd, J=8.2. 8,2 Гц, 1H), 5.26-5.19 (m, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 1.00-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9Н), 0.00 (s, 9H).

Стадия 2. Синтез трет-бутил-4-(2,3-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}фенил)-3,6дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (С21).

Реакционный сосуд, содержащий суспензию С20 (6,11 г, 13,6 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (5,04 г, 16,3 ммоль), водного раствора карбоната натрия (1 М; 40,8 мл, 40,8 ммоль) и [1,1’бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) (497 мг, 0,679 ммоль) в 1,4-диоксане (100 мл), вакуумировали и заполняли азотом. Этот цикл вакуумирования повторяли дважды, и затем реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 16 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x150 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 8% метанола в дихлорметане) получили С21 в виде желтого масла. Выход: 5,47 г, 9,91 ммоль, 73%.

1Н ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ 7.10 (br d, J=8,2 Гц, 1H), 6.98 (dd, J=7.9, 7,9 Гц, 1H), 6.81 (br d, J=1,1 Гц, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.03 (br s, 2H), 3.83-3.74 (m, 4H), 3.59 (br s, 2H), 2.52 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.01-0.89 (m, 4H), 0.01 (s, 9H), 0.01 (s, 9H).

Стадия 3. Синтез трет-бутил-4-(2,3-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}фенил)пиперидин-1карбоксилата (С22).

Раствор С21 (12,5 г, 22,6 ммоль) в метаноле (300 мл) обрабатывали 10%-ным палладием на углероде (2,94 г, 2,76 ммоль) и гидрировали в течение 16 ч при 40 фунт/кв.дюйм и 25°С. ЖХ-МС анализ в этой точке времени показал превращение в продукт: ЖХ-МС m/z 576,0 [M+Na+]. После фильтрования реакционной смеси и промывки осадка на фильтре метанолом (2x100 мл) объединенные фильтраты концентрировали в вакууме с получением С22 в виде бесцветного масла. Выход: 11,2 г, 20,1 ммоль, 89%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.05-6.97 (m, 2H), 6.83 (dd, J=6.9, 2,5 Гц, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.38-4.10 (br m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.81-3.73 (m, 2Н), 3.22 (tt, J=12.2, 3,5 Гц, 1H), 2.79 (br dd, J=12.8, 12,8 Гц, 2Н), 1.78 (br d, J=13 Гц, 2Н), 1.65-1.52 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.04-0.91 (m, 4H), 0.03 (s, 9H),

- 43 040816

0.00 (s, 9H).

Стадия 4. Синтез 4-(2,3-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}фенил)пиперидина (С23).

В имеющий комнатную температуру (15°С) раствор С22 (7,23 г, 13,0 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли 2,6-диметилпиридин (2,39 г, 22,3 ммоль), затем добавляли по каплям триметилсилилтрифторметансульфонат (3,80 г, 17,1 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 16 ч, после чего дополнительно добавляли 2,6-диметилпиридин (909 мг, 8,48 ммоль) и триметилсилилтрифторметансульфонат (1,45 г, 6,52 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре (15°С) в течение еще 5 ч ЖХ-МС анализ реакционной смеси показал присутствие продукта: ЖХ-МС m/z 454,1 [М+Н]+. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток промывали последовательно водным раствором хлорида аммония (3x100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением С23 в виде коричневого масла (6,6 г). Это вещество напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 5. Синтез метил-2-{[4-(2,3-бис{[2-(триметилсилил)этокси]метокси}фенил)пиперидин-1ил]метил} -1 -(2-метоксиэтил)-1 H-бензимидазол-6-карбоксилата (С24).

В раствор С23 (с предыдущей стадии; 6,6 г, <13 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) добавляли Р11 (3,08 г, 10,9 ммоль), затем добавляли карбонат калия (10,1 г, 73,1 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (15°С) в течение 16 ч. ЖХ-МС анализ в этот момент времени показал присутствие продукта: ЖХ-МС m/z 700,2 [М+Н]⁺. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 34 до 56% этилацетата в петролейном эфире) получили С24 в виде желтого масла. Выход: 5,4 г, 7,7 ммоль, 59% за 2 ста дии.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.16-8.12 (m, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.86 (dd, J=6.7, 2,6 Гц, 1H), 5.21 (s, 2Н), 5.12 (s, 2Н), 4.63 (t, J=5,5 Гц, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 3.93-3.83 (m, 4H), 3.80-3.72 (m, 4Н), 3.31 (s, 3Н), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.99 (br d, J=11,2 Гц, 2Н), 2.352.22 (m, 2H), 1.81 (br d, половина АВ квартета, J=12,6 Гц, 2Н), 1.75-1.61 (m, 2H), 1.04-0.91 (m, 4H), 0.05 (s, 9Н), -0.01 (s, 9H).

Стадия 6. Синтез метил-2-{[4-(2,3-дигидроксифенил)пиперидин-1-ил]метил}-1-(2-метоксиэтил)-1Нбензимидазол-6-карбоксилата (Р14).

Раствор хлористого водорода в 1,4-диоксане (4 М; 96 мл, 384 ммоль) добавляли в имеющий ком натную температуру (18°С) раствор С24 (6,40 г, 9,14 ммоль) в 1,4-диоксане (120 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (18°С) в течение 16 ч, объединяли с продуктом аналогичной реакции, проведенной с использованием С24 (1,00 г, 1,43 ммоль), и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали смесью дихлорметана и метанола (20:1, 150 мл) и перемешивали при комнатной температуре (18°С) в течение 1 ч, после чего твердое вещество (4,85 г) собирали фильтрованием. Это вещество обрабатывали водой (100 мл), и смесь доводили до рН 7-8 до бавлением водного раствора бикарбоната натрия, перемешивали при комнатной температуре (18°С) в течение 30 мин и фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (2x20 мл), затем смешивали с метанолом (100 мл) и концентрировали в вакууме. Полученное вещество обрабатывали петролейным эфиром (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре (18°С) в течение 30 мин. После фильтрования осадок на фильтре смешивали с толуолом (30 мл) и концентрировали в вакууме с получением Р14 в виде серого твердого вещества. Общий выход: 2,92 г, 6,64 ммоль, 63%. ЖХ-МС m/z 440,1 [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.21 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=8.5, 1,6 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.64-6.51 (m, 3Н), 4.63 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3.88 (s, 3Н), 3.84 (s, 2Н), 3.75 (t, J=5,3 Гц, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.97-2.78 (m, 3Н), 2.18 (br dd, J=11, 11 Гц, 2Н), 1.75-1.64 (m, 2H), 1.64-1.49 (m, 2H).

Получение Р15. Метил-2-(хлорметил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат (Р15)

- 44 040816

сзо

Всю эту последовательность реакций проводили в большом масштабе. Как правило, перед проведением реакций, а также добавлением реагентов реакторы вакуумировали до от -0,08 до -0,05 МПа и затем заполняли азотом до нормального давления. Этот процесс обычно повторяли 3 раза, и затем оценивали содержание кислорода, чтобы убедиться, что оно составляет <1,0%. Для процессов экстракции и промывки органических слоев смеси обычно перемешивали в течение 15-60 мин и затем оставляли отстаиваться в течение 15-60 мин, после чего слои разделяли.

Стадия 1. Синтез (2S)-2-[(бензилокси)метил]оксетана (С25).

Эту реакцию проводили тремя партиями приблизительно одинакового масштаба. В эмалированный реактор на 2000 л загружали 2-метилпропан-2-ол (774,7 кг). Добавляли трет-бутоксид калия (157,3 кг, 1402 моль) через воронку для загрузки твердых веществ, и смесь перемешивали в течение 30 мин. Йодид триметилсульфоксония (308,2 кг, 1400 моль) затем добавляли таким же образом, и реакционную смесь нагревали при 55-65°С в течение 2-3 ч, после чего добавляли (28)-2-[(бензилокси)метил]оксиран (92,1 кг, 561 моль) со скоростью от 5 до 20 кг в час. После выдерживания реакционной смеси при 55-65 °С в течение 25 ч ее охлаждали до 25-35°С и фильтровали через диатомитовую землю (18,4 кг). Осадок на фильтре промывали трет-бутил-метиловым эфиром (3x340 кг), и объединенные фильтраты переносили в реактор на 5000 л, обрабатывали очищенной водой (921 кг) и перемешивали в течение 15-30 мин при 1530°С. Органический слой затем промывали дважды раствором хлорида натрия (230,4 кг) в очищенной воде (920,5 кг) и концентрировали при пониженном давлении (< -0,08 МПа) при <45°С. Добавляли нгептан (187 кг), и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении (< -0,08 МПа) при <45°С. Органическую фазу очищали хроматографией на силикагеле (280 кг) с хлоридом натрия (18,5 кг) вверху колонки. Неочищенное вещество загружали на колонку, используя н-гептан (513 кг), и затем элюировали смесью н-гептана (688,7 кг) и этилацетата (64,4 кг). Три партии объединяли с получением С25 в виде светло-желтого масла с чистотой 85% (189,7 кг, 906 ммоль, 54%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d), только пики С25: δ 7.40-7.32 (m, 4H), 7.32-7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, J=8.1, 6.7, 4.9, 3,7 Гц, 1H), 4.72-4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, компонент системы АВХ, J=11.0, 4,9 Гц, 1H), 3.62 (dd, компонент системы АВХ, J=11.0, 3,7 Гц, 1H), 2.72-2.53 (m, 2H).

Стадия 2. Синтез (2S)-оксетан-2-илметанола (С26).

10%-ный палладий на углероде (30,7 кг) добавляли через загрузочную воронку в имеющий температуру 10-30°С раствор имеющего чистоту 85% С25 (с предыдущей стадии; 185,3 кг, 884,8 моль) в тетрагидрофуране (1270 кг) в автоклавный реактор из нержавеющей стали вместимостью 3000 л. Загрузочную воронку промывали очищенной водой и тетрагидрофураном (143 кг), и промывочные жидкости добавляли в реакционную смесь. После продувки содержимого реактора азотом его аналогично продували водородом, увеличивая давление до 0,3-0,5 МПа и затем сбрасывали до 0,05 МПа. Эту продувку водородом повторяли 5 раз, после чего давление водорода увеличивали до 0,3-0,4 МПа. Реакционную смесь затем нагревали до 35-45°С. Через 13 ч, на протяжении которых поддерживали давление водорода 0,3-0,5 МПа, смесь вентилировали до 0,05 МПа и продували пять раз азотом, увеличивая давление до 0,15-0,2 МПа и затем сбрасывая до 0,05 МПа. После охлаждения смеси до 10-25°С ее фильтровали, и реактор промывали тетрагидрофураном (2x321 кг). Осадок на фильтре пропитывали дважды промывочной жидкостью и затем фильтровали. Концентрирование при пониженном давлении (< -0,06 МПа) проводили при <40°С с получением С26 (62,2 кг, 706 моль, 80%) в тетрагидрофуране (251 кг).

Стадия 3. Синтез (2S)-оксетан-2-илметил-4-метилбензолсульфоната (С27).

4-(Диметиламино)пиридин (17,5 кг, 143 моль) добавляли в имеющий температуру 10-25°С раствор С26 (с предыдущей стадии; 62,2 кг, 706 моль) в тетрагидрофуране (251 кг) и триэтиламина (92,7 кг, 916 моль) в дихлорметане (1240 кг). Через 30 мин добавляли пара-толуолсульфонилхлорид (174,8 кг, 916,9 моль) порциями через интервалы времени 20-40 мин, и реакционную смесь перемешивали при 15-25°С в течение 16 ч и 20 мин. Добавляли очищенную воду (190 кг), и после перемешивания органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (приготовленным из 53,8 кг бикарбоната натрия и 622 кг очищенной воды) и затем промывали водным раствором хлорида аммония (приготовленным из 230 хлорида аммония и 624 кг очищенной воды). После финальной промывки очищенной водой (311 кг) органический слой фильтровали через стальной нутч-фильтр, в который предварительно был загружен силикагель (60,2 кг). Осадок на фильтре пропитывали дихлорметаном (311 кг) в течение 20 мин и затем

- 45 040816 фильтровали. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении (< -0,05 МПа) и <40°С, пока не осталось 330-400 л. Затем добавляли тетрагидрофуран (311 кг) при 15-30°С, и смесь концентрировали таким же образом до конечного объема 330-400 л. Добавление тетрагидрофурана и концентрирование повторяли снова до объема 330-400 л с получением светло-желтого раствора С27 (167,6 кг, 692 ммоль, 98%) в тетрагидрофуране (251,8 кг).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d), только пики С27: δ 7.81 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7.34 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 4.91 (ddt, J=8.0, 6.7, 3,9 Гц, 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.14 (d, J=3,9 Гц, 2Н), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез (2S)-2-(азидометил)оксетана (С28).

К,К-Диметилформамид (473 кг), азид натрия (34,7 кг, 534 моль) и йодид калия (5,2 кг, 31 моль) объединяли в эмалированном реакторе на 3000 л при 10-25°С. После добавления С27 (83,5 кг, 344,6 моль) в тетрагидрофуране (125,4 кг) реакционную смесь нагревали до 55-65°С в течение 17 ч и 40 мин, после чего ее охлаждали до 25-35°С, и азот барботировали из нижнего клапана в течение 15 мин. Затем добавляли трет-бутил-метиловый эфир (623 кг) и очищенную воду (840 кг), и полученный водный слой экстрагировали дважды трет-бутил-метиловым эфиром (312 кг и 294 кг). Объединенные органические слои промывали очищенной водой (2x419 кг), поддерживая температуру 10-25°С, с получением С28 (31,2 кг, 276 моль, 80%) в растворе вышеуказанного органического слоя (1236,8 кг).

Стадия 5. Синтез 1-[(2S)-оксетан-2-ил]метанамина (С29).

10%-ный палладий на углероде (3,7 кг) добавляли через загрузочную воронку в имеющий температуру 10-30°С раствор С28 [с предыдущей стадии; 1264 кг (31,1 кг С28, 275 моль)] в тетрагидрофуране (328 кг) в стальном автоклавном реакторе на 3000 л. Загрузочную воронку промывали тетрагидрофураном (32 кг), и промывочную жидкость добавляли в реакционную смесь. После продувки содержимого реактора азотом его аналогично продували водородом, увеличивая давление от 0,05 до 0,15 МПа и затем вентилируя до 0,03-0,04 МПа. Эту продувку водорода повторяли 5 раз, после чего давление водорода увеличивали до 0,05-0,07 МПа. Реакционную температуру увеличивали до 25-33°С, и поддерживали давление водорода 0,05-0,15 МПа в течение 22 ч, заменяя водород каждые 3-5 ч. Смесь затем продували пять раз азотом, увеличивая давление до 0,15-0,2 МПа и затем вентилируя до 0,05 МПа. После фильтрования для промывки реактора использовали тетрагидрофуран (92 кг и 93 кг) и затем пропитки осадка на фильтре. Объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении (< -0,07 МПа) и <45°С с получением С29 (18,0 кг, 207 моль, 75%) в тетрагидрофуране (57,8 кг).

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6), только пики С29: δ 4.62 (ddt, J=7.6, 6.6, 5,1 Гц, 1H), 4.49 (ddd, J=8.6, 7.3, 5,6 Гц, 1H), 4.37 (dt, J=9.1, 5,9 Гц, 1H), 2.69 (d, J=5,1 Гц, 2Н), 2.55-2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).

Стадия 6. Синтез метил-4-нитро-3-{[(2S)-оксетан-2-илметил]амино}бензоата (С30).

Карбонат калия (58,1 кг, 420 моль) добавляли в раствор метил-3-фтор-4-нитробензоата (54,8 кг, 275 моль) в тетрагидрофуране (148 кг) в эмалированном реакторе на 100 л, и эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Добавляли раствор С29 (29,3 кг, 336 моль) в тетрагидрофуране (212,9 кг), и реакционную смесь перемешивали при 20-30°С в течение 12 ч, после чего добавляли этилацетат (151 кг), и смесь фильтровали через силикагель (29 кг). Осадок на фильтре промывали этилацетатом (150 кг и 151 кг), и объединенные фильтраты концентрировали при пониженном давлении (< -0,08 МПа) и <45°С до объема 222-281 л. После охлаждения смеси до 10-30°С добавлял н-гептан (189 кг), проводили перемешивание в течение 20 мин, и смесь концентрировали при пониженном давлении (< -0,08 МПа) и <45°С до объема 222 л. Снова добавляли н-гептан (181 кг) в смесь при стандартной скорости 100-300 кг в час, и перемешивание продолжали в течение 20 мин. Образцы смеси анализировали до тех пор, пока остаточный тетрагидрофуран не составил <5%, и остаточный этилацетат не составил 10%-13%. Смесь нагревали до 4045°С и перемешивали в течение 1 ч, после чего ее охлаждали до 15-25°С со скоростью 5-10°С в час и затем перемешивали при 15-25°С в течение 1 ч. После фильтрования с использованием стальной центрифуги получили осадок на фильтре, который промывали смесью этилацетата (5,0 кг) и н-гептана (34 кг) и затем перемешивали с тетрагидрофураном (724 кг) при 10-30°С в течение 15 мин. После фильтрования получили желтое твердое вещество, состоящее в основном из С30 (57,3 кг, 210 моль, 76%).

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 8.34 (t, J=5,8 Гц, 1Н), 8.14 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.63 (d, J=1,7 Гц, 1Н), 7.13 (dd, J=8.9, 1,8 Гц, 1H), 4.99 (dddd, J=7.7, 6.7, 5.3, 4,1 Гц, 1H), 4.55 (ddd, J=8.6, 7.3, 5,8 Гц, 1H), 4.43 (dt, J=9.1, 6,0 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J=11.1, 8.6, 7.7, 6,2 Гц, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H).

Стадия 7. Синтез метил-2-(хлорметил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6карбоксилата (P15).

Раствор С30 (с предыдущей стадии; 51,8 кг, 190 моль) в тетрагидрофуране (678 кг) в автоклавном реакторе на 3000 л обрабатывали 10%-ным палладием на углероде (5,2 кг) при 10-30°С. Загрузочную трубу промывали тетрагидрофураном (46 кг), и промывочную жидкость добавляли в реакционную смесь. После продувки содержимого реактора азотом его аналогично продували водородом, увеличивая давление до 0,1-0,2 МПа и затем сбрасывая до 0,02-0,05 МПа. Эту продувку водородом повторяли 5 раз, после чего давление водорода увеличивали до 0,1-0,25 МПа. Реакционную смесь перемешивали при 20-30°С и

- 46 040816 каждые 2-3 ч смесь продували азотом три раза и затем продували водородом пять раз; после каждой финальной замены водорода давление водорода увеличивали до 0,1-0,25 МПа. По истечении 11,25 ч реакционного времени реакционную смесь вентилировали до нормального давления и продували пять раз азотом, увеличивая давление до 0,15-0,2 МПа и затем сбрасывая до 0,05 МПа. Смесь затем фильтровали, и осадок на фильтре промывали дважды тетрагидрофураном (64 кг и 63 кг). Объединенные промывочную жидкость и фильтрат концентрировали при пониженном давлении (< -0,08 МПа) и <40°С до объема 128-160 л. Добавляли тетрагидрофуран (169 кг), и смесь снова концентрировали до объема 128-160 л; этот процесс повторяли в сумме 4 раза с получением раствора промежуточного метил-4-амино-3-{[(2S)оксетан-2-илметил]амино}бензоата.

В этот раствор добавляли тетрагидрофуран (150 кг), затем добавляли 2-хлор-1,1,1-триметоксиэтан (35,1 кг, 227 моль) и моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (1,8 кг, 9,5 моль). После перемешивания реакционной смеси в течение 25 мин ее нагревали при 40-45°С в течение 5 ч, после чего ее концентрировали при пониженном давлении до объема 135-181 л. Добавляли 2-пропанол (142 кг), и смесь снова концентрировали до объема 135-181 л, после чего добавляли 2-пропанол (36,5 кг) и очищенную воду (90 кг), и перемешивание продолжали, пока не получили раствор. Этот раствор фильтровали с использованием встроенного жидкостного фильтра и затем обрабатывали очищенной водой (447 кг) при стандартной скорости 150-400 кг в час при 20-40°С. После охлаждения смеси до 20-30°С ее перемешивали в течение 2 ч, и твердое вещество собирали фильтрованием с использованием центрифуги. Осадок на фильтре промывали раствором из 2-пропанола (20,5 кг) и очищенной воды (154 кг); после сушки получили Р15 в виде белого твердого вещества (32,1 кг, 109 моль, 57%).

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.14-8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J=8.5, 1,1 Гц, 1H), 7.79 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 5.26-5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66-4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, компонент системы АВХ, J=15.7, 2,7 Гц, 1H), 4.34 (dt, J=9.1, 6,0 Гц, 1H), 3.96 (s, 3Н), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.48-2.37 (m, 1H).

Получение Р16. Метил-2-(хлорметил)-1-метил-1H-бензимидазол-6-карбоксилат (Р16)

Метил-4-амино-3-(метиламино)бензоат (206 мг, 1,14 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (11,5 мл) и обрабатывали хлорацетилхлоридом (109 мкл, 1,37 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли триэтиламин (0,8 мл, 7 ммоль) и гептан (10 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 40% этилацетата в гептане) с получением 120 мг Р16 (44%).

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.14 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3Н), 3.94 (s, 3Н); ЖХ-МС m/z 239,1 [М+Н]+.

Получение Р17 и Р18. Метил-2-(6-азаспиро[2.5]окт-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6карбоксилат, ENT-1 (P17) и метил-2-(6-азаспиро[2.5]окт-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6карбоксилат, ENT-2 (P18)

Стадия 1. Синтез трет-бутил-4-(2-этокси-2-оксоэтилиден)пиперидин-1-карбоксилата (С31).

- 47 040816

Раствор трет-бутоксида калия (65,9 г, 587 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) добавляли в имеющий температуру 0°С раствор этил-(диэтоксифосфорил)ацетата (132 г, 589 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл), и полученную суспензию перемешивали при 0°С в течение 1 ч, после чего ее охлаждали до 50°С. Добавляли раствор трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (90,0 г, 452 ммоль) в тетрагидрофуране (1,5 л) по каплям при -50°С, и реакционную смесь затем оставляли медленно нагреваться до 20°С и затем перемешивали в течение 16 ч при 20°С. После добавления воды (1 л) смесь концентрировали в вакууме для удаления тетрагидрофурана. Водный остаток экстрагировали этилацетатом (2x800 мл), и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество промывали несколько раз петролейным эфиром (200 мл) с получением С31 в виде белого твердого вещества. Выход: 95,0 г, 353 ммоль, 78%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 5.71 (s, 1H), 4.16 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3.55-3.43 (m, 4H), 2.94 (br t, J=5,5 Гц, 2H), 2.28 (br t, J=5,5 Гц, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (t, J=7,0 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез 6-трет-бутил-1-этил-6-азаспиро [2.5]октан-1,6-дикарбоксилата (С32).

В раствор йодида триметилсульфоксония (140 г, 636 ммоль) в диметилсульфоксиде (800 мл) добавляли трет-бутоксид калия (71,2 г, 634 ммоль) одной порцией при 20°С. После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 1,5 ч добавляли раствор С31 (95,0 г, 353 ммоль) в диметилсульфоксиде (800 мл) по каплям, и перемешивание продолжали при 20°С в течение 16 ч. Затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида натрия (2,0 л). Полученную смесь нейтрализовали добавлением хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом (3,0 л). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (2x1,0 л) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,0 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (элюент: 10:1 петролейный эфир/этилацетат) получили С32 в виде желтого масла. 1Н ЯМР анализ показал, что присутствовало постореннее алифатическое вещество. Выход: 80 г, 280 ммоль, 79%.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d), только пики С32: δ 4.19-4.09 (m, 2H), 3.55-3.39 (m, 3Н), 3.27 (ddd, J=13.0, 7.0, 4,5 Гц, 1H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.56 (dd, J=8.0, 5,5 Гц, 1Н, предположительный; частично скрыт пиком воды), 1.47 (s, 9H), 1.47-1.37 (m, 2H), 1.27 (t, J=7,0 Гц, 3Н), 1.17 (dd, J=5.0, 5,0 Гц, 1H), 0.93 (dd, J=8.0, 4,5 Гц, 1H).

Стадия 3. Синтез 6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[2.5]октан-1-карбоновой кислоты (С33).

В смесь С32 (80 г, 280 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) и воде (500 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (37,4 г, 891 ммоль) одной порцией. Эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, после чего ее разбавляли водой (600 мл) и промывали этилацетатом (3x300 мл). Органические слои отбрасывали, и водный слой подкисляли до рН 3-4 добавлением 6 М соляной кислоты. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3x600 мл), и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После растирания остатка с петролейным эфиром (300 мл) получили С33 в виде белого твердого вещества. Выход: 42,0 г, 164 ммоль, 59%. ЖХ-МС m/z 278,2 [M+Na+].

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.15-12.03 (br s, 1H), 3.43-3.25 (m, 3Н, предположительный; частично скрыт пиком воды), 3.23-3.12 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 2Н), 1.52 (dd, J=7.5, 5,5 Гц, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.39-1.28 (m, 2H), 0.96-0.88 (m, 2H).

Стадия 4. Синтез трет-бутил-1-({4-(метоксикарбонил)-2-[(2-метоксиэтил)амино]фенил}карбамоил)-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилата (С34).

Раствор С33 (570 мг, 2,23 ммоль), С16 (500 мг, 2,23 ммоль) и О-(1-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'тетраметилурония гексафторфосфата (HATU; 1,27 г, 3,34 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 30°С в течение 30 мин, после чего добавляли триэтиламин (902 мг, 8,91 ммоль), и перемешивание продолжали при 30°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем вливали в воду (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3x50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (элюент: 1:1 петролейный эфир/этилацетат) получили С34 в виде коричневого масла, которое напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 5. Синтез метил-2-[6-(трет-бутоксикарбонил)-6-азаспиро[2.5]окт-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)1 H-бензимидазол-6-карбоксилата (С35).

Раствор С34 (с предыдущей стадии, <2,23 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч, после чего его концентрировали в вакууме с получением С35 в виде коричневого масла. Это вещество напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ-МС m/z 444,1 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Синтез метил-2-(6-азаспиро[2.5]окт-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6карбоксилата (С36).

Трифторуксусную кислоту (5 мл) добавляли в раствор С35 (с предыдущей стадии; <2,23 ммоль) в дихлорметане (10 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. После удаления растворителей в вакууме остаток подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора карбоната

- 48 040816 калия (40 мл) и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 3x40 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле (элюент: 10:1:0,1 дихлорметан/метанол/концентрированный гидроксид аммония) с получением С36 в виде желтого твердого вещества. Выход: 640 мг, 1,86 ммоль, 83% за три стадии.

ЖХ-МС m/z 344,1 [М+Н]+.

Стадия 7. Выделение метил-2-(6-азаспиро[2.5]окт-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6карбоксилата ENT-1 (P17) и метил-2-(6-азаспиро[2.5]окт-1-ил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6карбоксилата ENT-2 (P18).

Разделение С36 (630 мг, 1,83 ммоль) на составляющие его энантиомеры проводили, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 55:45 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым пик был обозначен как ENT-1 (P17), а элюировавшийся вторым энантиомер был обозначен как ENT-2 (P18); оба были выделены в виде блед но-желтого твердого вещества.

Р17 Выход: 300 мг, 0,874 ммоль, 48%. ЖХ-МС m/z 344,1 [М+Н]+. Время удерживания: 5,10 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x150 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 5,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 3,0 мин; скорость потока: 2,5 мл в минуту).

Р18 Выход: 240 мг, 0,699 ммоль, 38%. ЖХ-МС m/z 344,1 [М+Н]+. Время удерживания: 7,35 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для Р17).

Получение Р19. Метил-4-амино-3-{[(1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}бензоат (Р19) о

С37 Р19

Стадия 1. Синтез метил-3-{[(1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}-4-нитробензоата (С37).

Триэтиламин (3,65 мл, 26,2 ммоль) добавляли в раствор метил-3-фтор-4-нитробензоата (1,00 г, 5,02 ммоль) и 1-(1-этил-Ш-имидазол-5-ил)метанамина дигидрохлоридной соли (1,00 г, 5,05 ммоль) в смеси тетрагидрофурана (12 мл) и метанола (8 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 40 ч, после чего ее концентрировали в вакууме и очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 2% метанола в дихлорметане) с получением С37 в виде оранжевого твердого вещества. Выход: 1,27 г, 4,17 ммоль, 83%.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.24 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.68 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 1,7 Гц, 1H), 7.11 (br s, 1H), 4.53 (d, J=4,9 Гц, 2Н), 3.99 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 3.95 (s, 3Н), 1.47 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез метил-4-амино-3-{[(1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}бензоата (Р19).

Смесь влажного палладия на углероде (144 мг) и С37 (412 мг, 1,35 ммоль) в метаноле (13 мл) перемешивали в атмосфере водорода из баллона в течение 16 ч при 25°С. Реакционную смесь затем фильтровали через слой диатомитовой земли, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением Р19 в виде серого твердого вещества. Выход: 340 мг, 1,24 ммоль, 92%.

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 7.66 (br s, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 6.67 (d, J=7,9 Гц, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 3.81 (s, 3H), 1.44 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Получение P20. Метил-4-амино-3-(метиламино)бензоат (Р20)

D1 P20

Стадия 1. Синтез метил-3-(метиламино)-4-нитробензоата (D1).

В раствор метил-3-фтор-4-нитробензоата (5,10 г, 25,6 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли метиламин (38,4 мл, 76,8 ммоль, 2 M в тетрагидрофуране) по каплям в течение 10 мин. Сразу после добавления бледно-желтый раствор превращался в насыщенный оранжевый, и его перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем разбавляли диэтиловым эфиром (100 мл), и органический слой промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5,26 г метил-3-(метиламино)-4-нитробензоата (98%) в виде твердого вещества насыщенного оранжевого цвета. ЖХ-МС m/z 211,1 [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.22 (d, J=8,9 Гц, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.56 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=8.9, 1,7 Гц, 1H, предположительный; частично скрыт пиком растворителя), 3.95 (s, 3Н), 3.09 (d, J=5,1 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез метил-4-амино-3-(метиламино)бензоата (Р20).

- 49 040816

Раствор D1 (5,26 г, 25,0 ммоль) в этаноле (150 мл) добавляли в сосуд Парра (Parr®) на 500 мл, в который предварительно был загружен 10%-ный палладий на углероде (50% воды; 1 г). Смесь встряхивали в атмосфере водорода 50 фунт/кв.дюйм в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего ее фильтровали, и осадок на фильтре промывали этанолом (100 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4,38 г Р20 (97%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС m/z 181,1 [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.46 (dd, J=8.0, 1,9 Гц, 1H), 7.34 (d, J=1,8 Гц, 1H), 6.68 (d, J=8,0 Гц, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.21 (br s, 1H), 2.91 (s, 3Н).

Получение Р21 и Р22. 5-Бром-N³-метилпиридин-2,3-диамин (Р21) и 5-Бром-N³,6-диметилпиридин2,3-диамин (Р22) н н n₃u ii η п₃ь Tj д η₂ν^ν^ h₂n^n^ch₃

Ρ21 Ρ22

Промежуточное соединение Р21 было синтезировано по методике, описанной в литературе (Choi, J. Y. et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 852-870). Промежуточное соединение P22 было синтезировано с использованием такого же способа.

Получение Р23. Метил-2-(хлорметил)-[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбоксилат(Р23)

D4 Р23

Стадия 1. Синтез метил-3-{[(1-метил-1Н-имидазол-5-ил)метил]амино}-4-нитробензоата (D2).

В бесцветный раствор метил-3-фтор-4-нитробензоата (1,0 г, 5,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) медленно добавляли 1-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метанамин (670 мг, 6,0 ммоль) и триэтиламин (762 мг, 7,53 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч, после чего ее вливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 20% метанола в дихлорметане). Полученное желтое твердое вещество растирали со смесью 30:1 петролейный эфир/этилацетат с получением D2 (1,2 г, 82%) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС m/z 290,9 [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.25 (d, J=8,9 Гц, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.70 (d, J=1,7 Гц, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.9, 1,7 Гц, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3.96 (s, 3Н), 3.67 (s, 3Н).

Стадия 2. Синтез метил-4-амино-3-{[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]амино}бензоата (D3).

В суспензию D2 (5,46 г, 18,8 ммоль) в метаноле (160 мл) добавляли влажный 10%-ный палладий на углероде (1 г). Эту смесь перемешивали в атмосфере водорода 1 атм в течение 36 ч при 20°С. Реакционную смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали метанолом (200 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением D3 (4,8 г, 98%) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС m/z 260,9 [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18 (br d, J=8,1 Гц, 1H), 7.12 (brs, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, J=8,2 Гц, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, J=5,2 Гц, 1H), 4.23 (d, J=5,0 Гц, 2Н), 3.73 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н).

Стадия 3. Синтез метил-2-(гидроксиметил)-1-[(1-метил-1H-имидαзол-5-ил)метил]-1Hбензимидазол-6-карбоксилата (D4).

Смесь D3 (780 мг, 3,00 ммоль) и 2-гидроксиуксусной кислоты (342 мг, 4,49 ммоль) в 1,3,5триметилбензоле (8 мл) перемешивали при 140°С в течение 14 ч и при 25°С в течение 48 ч. Прозрачный желтый раствор декантировали с получением коричневого остатка, который растворяли в метаноле (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 20% метанола в дихлорметане) с получением D4 (318 мг, 35%) в виде желтой пены. ЖХ-МС m/z 300,9 [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 8.13-8.11 (m, 1H), 7.83 (dd, J=8.4, 1,6 Гц, 1H), 7.71 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).

Стадия 4. Синтез метил-2-(хлорметил)-1-[(1-метил-1H-имидазол-5-ил)метил]-1H-бензимидазол-6

- 50 040816 карбоксилата (Р23).

В суспензию D4 (500 мг, 1,66 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляли тионилхлорид (990 мг, 0,60 мл, 8,32 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный коричневый остаток растирали с дихлорметаном (10 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали дихлорметаном (5 мл) с получением Р23 (431 мг, 73%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХ-МС m/z 318,9^ [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 7.82 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.87 (s, 3Н), 3.87 (s, 3Н).

Получение Р24. 5-Хлор-2-(хлорметил)-3-метил-3H-имидазо[4,5-b]пиридин (Р24)

Стадия 1. Синтез 6-хлор-N-метил-3-нитропиридин-2-амина (D5).

В суспензию 2,6-дихлор-3-нитропиридина (200 г, 1,04 моль) и Na₂CO₃ (132 г, 1,24 моль) в этаноле (1 л) добавляли раствор метиламина в тетрагидрофуране (2,0 М; 622 мл, 1,24 моль) по каплям при 0°С шприцем. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 18°С в течение 6 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Это неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 5% этилацетата в петролейном эфире) с получением D5 (158 г, 81%-ный выход) в виде желтого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H), 8.41 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6.76 (d, J=8,6 Гц, 1H), 3.00 (d, J=4,8 Гц, 3Н).

Стадия 2. Синтез 6-χλορ-Ν -метилпиридин-2,3-диамина (D6).

В смесь D5 (15,8 г, 84,2 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) добавляли порошок железа (15,4 г, 276 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч, после чего ее охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (2x100). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении, и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (элюент: 1:1 этилацетат/петролейный эфир) с получением D6 (8,40 г, 63%-ный выход) в виде коричневого твердого вещества.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 6.79 (d, J=1,1 Гц, 1H), 6.49 (d, J=7,7 Гц, 1H), 3.00 (s, 3Н).

Стадия 3. Синтез 5-хлор-2-(хлорметил)-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридина (Р24).

В раствор D6 (50,0 г, 317 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 л) добавляли хлорацетилхлорид (55,5 мл, 698 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 50 мин. Ее затем концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого твердого вещества, которое переносили в трифторуксусную кислоту (1,2 л) и перемешивали при 80°С в течение 60 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла, которое разбавляли этилацетатом (1 л) и нейтрализовали добавлением насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Когда выделение диоксида углерода утихло, слои разделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (градиент: от 10 до 25% этилацетата в петролейном эфире) с получением Р24 (61,0 г, 79%-ный выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХ-МС m/z 215,7 (наблюдалась дихлоризотопная картина) [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 8.13 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7.37 (d, J=8,4 Гц, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3Н).

Примеры 1 и 2.

2-({4-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1-(2-метоксиэтил)1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты ENT-X1 трифторацетатная соль (1) [из C39]; и 2-({4-[2-(4-хлор2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1 -ил} метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 H-бензимидазол-6карбоновой кислоты ENT-X2 трифторацетатная соль (2) [из C40]

- 51 040816

Стадия 1. Синтез метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1ил}метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6-карбоксилата (С3 8).

Этот эксперимент проводили двумя партиями идентичного масштаба. Реакционный сосуд, содержащий смесь С2 (500 мг, 1,52 ммоль), Р12 (530 мг, 1,59 ммоль), [2',6'-бис(пропан-2-илокси)бифенил-2ил](дициклогексил)фосфана (Ruphos; 142 мг, 0,304 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (139 мг, 0,152 ммоль) и карбоната цезия (1,48 г, 4,54 ммоль) в толуоле (15 мл) вакуумировали и заполняли азотом. Этот цикл вакуумирования повторяли дважды, после чего реакционную смесь перемешивали при

100°С в течение 16 ч, объединяли со второй партией и фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 60% этилацетата в петролейном эфире), затем препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: 1:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением С38 в виде бледно-желтого твердого вещества. Общий выход: 600 мг, 1,03 ммоль, 34%. ЖХ-МС m/z 581,0 ♦ [М+Н]+.

Стадия 2. Выделение метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1ил}метил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоксилата ENT-1 (С39) и метил-2-({4-[2-(4-хлор-2фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1 -ил}метил)-1 -(2-метоксиэтил)-1 H-бензимидазол-6карбоксилата ENT-2 (C40).

Разделение С38 (780 мг, 1,34 ммоль) на составляющие его энантиомеры осуществляли, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым энантиомер, обозначенный как ENT1 (C39), был получен в виде белого твердого вещества. Выход: 282 мг, 0,485 ммоль, 36%. ЖХ-МС m/z 581,0^ [М+Н]+. Время удерживания 1,90 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x50 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: 5% В в течение 0,20 мин, затем от 5 до 40% В за 1,4 мин, затем выдержка при 40% В в течение 1,05 мин; скорость потока: 4,0 мл в минуту).

Элюировавшийся вторым энантиомер, обозначенный как ENT-2 (C40), подвергали второй очистке, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Это дало С40 в виде бледно-коричневого твердого вещества. Выход: 280 мг, 0,482 ммоль, 36%. ЖХ-МС m/z 581,0^ [М+Н]+. Время удерживания 2,18 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для С39).

Стадия 3. Синтез 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты ENT-X1 трифторацетатной соли (1) [из C39].

Водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,30 мл, 0,60 ммоль) добавляли в раствор С39 (70 мг, 0,12 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл). После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 16 ч снова добавляли водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,30 мл, 0,60 ммоль), и

- 52 040816 перемешивание продолжали в течение еще 20 ч. Реакционную смесь затем доводили до рН 7 добавлением 1 М соляной кислоты и затем концентрировали в вакууме для удаления метанола и тетрагидрофурана. Остаток доводили до рН 5-6 добавлением трифторуксусной кислоты и затем очищали обращеннофазовой ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30 до 60% В) с получением 1 в виде белого твердого вещества. Выход: 40,5 мг, 59,5 мкмоль, 50%. ЖХ-МС m/z 567,0^ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8.37 (br s, 1H), 8.07 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 8,0 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=10.2, 2,0 Гц, 1H), 7.30 (br dd, J=8.3, 2,0 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J=8.1, 8,1 Гц, 1H), 6.63 (brd, J=8 Гц, 1H), 6.60 (br d, J=8 Гц, 1H), 4.70 (s, 2Н), 4.65 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3.75 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 3.59-3.42 (m, 8H), 3.29 (s, 3Н).

Стадия 4. Синтез 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперазин-1-ил}метил)-1(2-метоксиэтил)-1H-бензимидαзол-6-карбоновой кислоты ENT-X2 трифторацетатной соли (2) [из С40].

Водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,30 мл, 0,60 ммоль) добавляли в раствор С40 (69 мг, 0,12 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл). После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 16 ч снова добавляли водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,30 мл, 0,60 ммоль), и перемешивание продолжали в течение еще 20 ч. Реакционную смесь доводили до рН 7 добавлением 1 М соляной кислоты и затем концентрировали в вакууме для удаления метанола и тетрагидрофурана. Остаток доводили до рН 5-6 добавлением трифторуксусной кислоты и затем очищали обращенно-фазовой ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30 до 60% В) с получением 2 в виде белого твердого вещества. Выход: 22,9 мг, 33,6 мкмоль, 28%. ЖХ-МС m/z 567,0^ [М+Н]⁺.

'и ЯМР (400 МГц, метанолЩ) δ 8.40-8.35 (m, 1H), 8.07 (dd, J=8.6, 1,5 Гц, 1H), 7.79 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.59 (dd, J=8.0, 8,0 Гц, 1H), 7.35 (dd, J=10.2, 2,0 Гц, 1H), 7.31 (br dd, J=8, 2 Гц, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.87 (dd, J=8.3, 8,0 Гц, 1H), 6.63 (br d, J=8 Гц, 1H), 6.60 (br d, J=8 Гц, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.65 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3.76 (t, J=4,8 Гц, 2H), 3.57-3.40 (m, 8H), 3.29 (s, 3Н).

Пример 3.

2-( {4-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 -(2метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты трифторацетатная соль (3)

Стадия 1. Синтез 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина (С13, свободное основание).

В раствор Р2 (300 мг, 0,670 ммоль) в этилацетате (3,5 мл) добавляли моногидрат пара толуолсульфоновой кислоты (318 мг, 1,67 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч, после чего ее подщелачивали добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия (20 мл) и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 3x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением С13, свободного основания, в виде коричневого твердого вещества. Выход: 230 мг, 0,661 ммоль, 99%.

Стадия 2. Синтез 6-бром-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил} метил)-1 -(2-метоксиэтил) -1 H-имидазо [4,5 -Ь]пиридина (С41).

Суспензию С13, свободного основания (130 мг, 0,374 ммоль), Р13 (130 мг, 0,427 ммоль) и карбоната калия (172 мг, 1,24 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) перемешивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: этилацетат) с получением С41 в виде коричневого масла. Выход: 114 мг, 0,185 ммоль, 49%. ЖХ-МС m/z 617,1 (наблюдалась карти- 53 040816 на с пиками изотопов брома и хлора) [М+Н]+.

Стадия 3. Синтез метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-ил}метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоксилата (С42).

Раствор С41 (114 мг, 0,185 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропана (15,3 мг, 37,1 мкмоль), ацетата палладия(П) (8,3 мг, 37 мкмоль) и триэтиламина (187 мг, 1,85 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и N,Nдиметилформамида (1 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере монооксида углерода (50 фунт/кв.дюйм) в течение 16 ч. После разбавления реакционной смеси этилацетатом (50 мл) ее промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: этилацетат) получили С42 в виде бесцветного масла. Выход: 60,0 мг, 0,101 ммоль, 55%. ЖХ-МС m/z 617,2 (наблюдалась картина с пиками изотопов хлора [M+Na⁺]).

Стадия 4. Синтез 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-(2-метоксиэтил)-1H-имидазо[4,5-b]пиридин-6-карбоновой кислоты трифторацетатной соли (3).

В раствор С42 (60,0 мг, 0,101 ммоль) в метаноле (2,0 мл) добавляли водный раствор гидроксида на трия (3 М; 1,0 мл, 3,0 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Ее затем доводили до рН 7 добавлением 1 М соляной кислоты и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали в вакууме и очищали, используя обращенно-фазовую ЖХВД (колонка: Boston Green ODS, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 10 до 95% В) с получением 3 в виде белого твердого вещества. Выход: 29,6 мг, 42,6 мкмоль, 42%. ЖХ-МС m/z 581,0^ [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, метαнол-d4) δ 9.13 (d, J=1,9 Гц, 1H), 8.74 (d, J=1,9 Гц, 1H), 7.63 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.30 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.24 (ddd, J=8.4, 2.0, 0,7 Гц, 1H), 6.89-6.84 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 2H), 4.98-4.89 (m, 2H, предположительный; большая часть скрыта пиком воды), 4.64 (t, J=4,8 Гц, 2Н), 4.043.92 (br m, 2H), 3.75 (dd, J=5.4, 4,2 Гц, 2Н), 3.51-3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 3Н), 3.19-3.06 (m, 1H), 2.41-2.24 (m, 2H), 2.24-2.12 (m, 2H), 2.06 (d,J=1,0 Гц, 3Н).

Примеры 4 и 5.

2-({4-[(2R)-2-(4-Хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат аммония (4) и 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6карбоксилат аммония (5)

Стадия 1. Синтез 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина трифторацетатной соли (С43).

В раствор Р1 (300 мг, 0,691 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 29°С в течение 2 ч, после чего ее концентрировали в вакууме с получением С43 в виде коричневого масла, которое напрямую использовали на следующей ста дии.

Стадия 2. Синтез метил-2-({4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (С44) и метил-2-({4-[(2S)-2-(4хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил) -1 -[(28)-оксетан-2-илметил] -1Hбензимидазол-6-карбоксилата (С45).

- 54 040816

В раствор С43 (с предыдущей стадии, <0,691 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли Р15 (204 мг, 0,692 ммоль), затем добавляли карбонат калия (956 мг, 6,92 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 29°С в течение 16 ч, после чего ее фильтровали; фильтрат концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: 2:1 петролейный эфир/этилацетат) с получением смеси диастереомерных продуктов в виде желтой смолы (178 мг). Разделение на два продукта осуществляли методом СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 55:45 диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым диастереомер, полученный в виде желтого масла, был обозначен как С44. Выход: 44,3 мг, 74,8 мкмоль, 11% за 2 стадии. ЖХ-МС m/z 592,1 ♦ [М+Н]+. Время удерживания 4,26 мин (колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-3, 4,6x100 мм, З мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: метанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 4,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,8 мл в минуту).

Элюировавшийся вторым диастереомер подвергали второй очистке методом СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода/(метанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)] с получением элюировавшегося вторым диастереомера в виде бесцветного масла, которое обозначено как С45. Выход: 38 мг, 64 мкмоль, 9% за 2 стадии. ЖХ-МС m/z 592,1^ [М+Н]⁺. Время удерживания 4,41 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для С44).

Указанные абсолютные стереохимии по диоксолану присвоены посредством корреляции активности 5 с образцом 5, свободной кислоты, синтезированной из промежуточного соединения С48; абсолютная стереохимия этого промежуточного соединения была определена методом рентгеноструктурного анализа монокристалла (см. ниже) С49, гемисульфатной соли С48.

Стадия 3. Синтез 2-({4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата аммония (4).

Водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,80 мл, 1,6 ммоль) добавляли в раствор С44 (44,3 мг, 74,8 мкмоль) в смеси метанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 26°С в течение 3 ч. Ее затем доводили до рН 7 добавлением трифторуксусной кислоты, и полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30 до 50% В) с получением 4 в виде белого твердого вещества. Выход: 26,6 мг, 44,7 мкмоль, 60%. ЖХМС m/z 578,0^ [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8.31 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1,6 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.0, 8,0 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=10.1, 2,0 Гц, 1H), 7.29 (br dd, J=8.3, 2,0 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.86-6.79 (m, 1H), 6.77 (br dd, компонент системы ABC, J=7.9, 1,3 Гц, 1H), 6.73 (dd, компонент системы ABC, J=7.5, 1,4 Гц, 1H), 5.29-5.18 (m, 1H), 4.9-4.78 (m, 1H, предположительный; частично скрыт пиком воды), 4.68 (dd, J=15.3, 2,7 Гц, 1H), 4.54 (td, J=8.0, 5,9 Гц, 1H), 4.44 (dt, J=9.2, 5,9 Гц, 1H), 4.02 (АВ квартет, J_AB = 13,9 Гц, Av_ab = 49,0 Гц, 2Н), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.56-2.45 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.03-1.88 (m, 2H), 1.88-1.79 (m, 2H).

Стадия 4. Синтез 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата аммония (5).

Водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,80 мл, 1,6 ммоль) добавляли в раствор С45 (38 мг, 64 мкмоль) в смеси метанола (1 мл) и тетрагидрофурана (1 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 24°С в течение 2,5 ч. Ее затем доводили до рН 7 добавлением 1 М соляной кислоты, и полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали обращенно-фазовой ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 29 до 49% В) с получением 5 в виде белого твердого вещества. Выход: 27,9 мг, 46,9 мкмоль, 73%. ЖХ-МС m/z 577,9^ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8.32 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.66 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.0, 8,0 Гц, 1H), 7.34 (dd, J=10.2, 2,0 Гц, 1H), 7.29 (br dd, J=8.3, 2,0 Гц, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 1H), 6.77 (dd, компонент системы ABC, J=8.0, 1,3 Гц, 1H), 6.73 (dd, компонент системы ABC, J=7.5, 1,4 Гц, 1H), 5.30-5.20 (m, 1H), 4.9-4.79 (m, 1H), предположительный; частично скрыт пиком воды), 4.68 (dd, J=15.4, 2,7 Гц, 1Н), 4.62-4.54 (m, 1H), 4.44 (dt, J=9.2, 5,9 Гц, 1H), 4.02 (АВ квартет, J_AB = 13,9 Гц, Av_ab = 44,6 Гц, 2Н), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.80-2.67 (m, 2H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.02-1.78 (m, 4H).

Альтернативный синтез соединения примера 5, свободной кислоты 2-({4-[(2S)-2-(4-Хлор-2фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] -1Hбензимидазол-6-карбоновая кислота (5, свободная кислота)

- 55 040816

5» свободная кислота

Стадия 1. Выделение трет-бутил-4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-карбоксилата (С46) и трет-бутил 4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-карбоксилата (С47).

Разделение Р1 (10 г, 23 ммоль) на составляющие его энантиомеры проводили, используя обращенно-фазовую ЖХВД [колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 5 мкм; подвижная фаза: 9:1 диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,2% 1-аминопропан-2-ола)]. Элюировавшийся первым энантиомер был обозначен как С46, а элюировавшийся вторым энантиомер был обозначен как С47; оба были получены в виде бесцветного масла. Абсолютная стереохимия, указанная для С46 и С47, была присвоена по результатам рентгеноструктурного анализа монокристалла С49, который был синтезирован из С47 (см. ниже).

С46 Выход: 4,47 г, 10,3 ммоль, 45%. Время удерживания: 3,98 мин [колонка: Phenomenex Lux Amylose-1, 4,6x250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: 2-пропанол, содержащий 0,2% 1-аминопропан-2-ола; градиент: 5% В в течение 1,00 мин, затем от 5 до 60% В за 8,00 мин; скорость потока: 3,0 мл в минуту; обратное давление: 120 бар].

С47 Выход: 4,49 г, 10,3 ммоль, 45%. Время удерживания: 4,32 мин (аналитические условия СФХ, идентичные условиям, использованным для С46).

Стадия 2. Синтез 4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина (С48).

Моногидрат пара-толуолсульфоновой кислоты (566 мг, 2,98 ммоль) добавляли в раствор С47 (1,12 г, 2,58 ммоль) в этилацетате (26 мл). После нагревания реакционной смеси при 45°С в течение 16 ч ее концентрировали в вакууме, растворяли в этилацетате и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водные слои экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением С48 в виде вспененного белого твердого вещества (947 мг), ЖХ-МС m/z 334,0^ [М+Н]+. Порцию этого вещества, которое все еще содержало некоторое количество пара-толуолсулъфоновой кислоты, использовали в синтезе С50 ниже.

Вторую порцию вспененного белого твердого вещества (440 мг) растворяли в этилацетате (25 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x15 мл). Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением С48 (350 мг) в виде бесцветного масла, которое больше не содержало пара-толуолсульфоновую кислоту. Скорректированный выход: 350 мг, 1,05 ммоль, 88%.

‘Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7.53 (dd, J=8.4, 7,8 Гц, 1H), 7.22-7.13 (m, 3Н), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.79-6.71 (m, 2H), 3.23-3.14 (m, 2H), 2.86-2.69 (m, 3Н), 1.90-1.68 (m, 4H).

Стадия 3. Синтез 4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидина гемисульфатной соли (С49).

- 56 040816

Готовили 0,1 М раствор С48 (бесцветное масло со стадии, описанной выше) в этилацетате и подвергали солевому экранированию. Здесь описано только образование сульфатной соли. Смесь серной кислоты (25 мкмоль) и раствора субстрата (0,1 М, 250 мкл, 25 мкмоль) нагревали до 45°С в течение 1 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Полученную суспензию обрабатывали метанолом (приблизительно 150 мкл) до образования раствора. Этот раствор оставляли медленно выпариваться в течение ночи до тех пор, пока не осталось приблизительно 50 мкл растворителя. Один из полученных кристаллов анализировали методом рентгеноструктурного анализа монокристалла, установив абсолютную стереохимию, как она показана.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла С49.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла.

Сбор данных осуществляли на дифрактометре Bruker D8 Venture при комнатной температуре. Сбор данных состоял из омега и фи сканов.

Структуру раскрывали путем поэтапного использования пакета программного обеспечения SHELX в пространственной группе триклинного класса P1. Структуру затем уточняли методом наименьших квадратов в полноматричном приближении. Все атомы, не являющиеся атомами водорода, были установлены и уточнены с использованием параметров анизотропного замещения.

Атомы водорода, расположенные на азоте и кислороде, были установлены из разностной карты Фурье и уточнены с ограниченными расстояниями. Остальные атомы водорода были помещены в расчетные положения и оставлены на несущих их атомах. Конечное уточнение включало параметры изотропного замещения для всех атомов водорода.

Асимметрическая единица состоит из двух молекул протонированного С48, одной молекулы вдвойне депротонированной серной кислоты и одной молекулы воды полной занятости. Таким образом, структура представляет собой гемисульфатную соль и гемигидрат. Хлорфторфенильное кольцо является неупорядоченным и моделировано с занятостью 60/40, с кольцом, повернутым по двум положениям.

Анализ абсолютной структуры с использованием вероятностных методов (Hooft, 2008) осуществляли с использованием PLATON (Spek). Результаты показывают, что абсолютная структура была определена корректно; этим методом вычислено, что вероятность, что структура является точной, составляет 100%. Параметр Хоофта (Hooft) представлен как 0,061 с esd (оценочное стандартное отклонение) 0,004, и параметр Парсона (Parson) представлен как 0,063 с esd 0,0050,07.

Конечный R-индекс составил 3,1%. Конечная разность Фурье не выявила отсутствующей или несоответствующей электронной плотности.

Соответствующая информация о кристалле, сборе данных и уточнении суммирована в табл. Е. Атомные координаты, длины связей, углы связей и параметры замещения перечислены в таблицах F-H.

SHELXTL, Version 5.1, Bruker AXS, 1997.

PLATON, A. L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13.

MERCURY, C. F. Macrae, P. R. Edington, P. McCabe, E. Pidcock, G. P. Shields, R.

Taylor, M. Towler, and J. van de Streek, J. Appl. Cryst. 2006, 39, 453-457.

OLEX2, О. V. Dolomanov, L. J. Bourhis, R. J. Gildea, J. A. K. Howard, and H.

Puschmann, J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341.

H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881.

- 57 040816

Таблица Е

Кристаллографические данные и уточнение структуры для С49

Эмпирическая формула	C36H38CI2F2N2O9S
Молекулярная масса по формуле	783,64
Температура	296(2)К
Длина волны	1,54178 А
Кристаллическая система	Триклинная
Пространственная группа	Р1
Размеры элементарной ячейки	а = 5,9095(2) А а = 86,5910(10)°
	b = 6,1712(2) Κβ = 89,3680(10)°
	с = 25,6096(8) А у = 75,7680(10)°
Объем	903,68(5)А³
Z	1
Плотность (вычисленная)	1,440 мг/м³
Коэффициент поглощения	2,743 мм'¹
F(000)	408
Размеры кристалла	0,380 х 0,120 х 0,080 мм³
Тета диапазон для сбора данных	от 3,458 до 72,096°
Диапазоны индексов	~7<=h<=7, ~7<=к<=7, -31 <=/<=31
Собранные отражения	24619
Независимые отражения	6399 \R_mt = 0,0323]]
Полнота до тета = 67,679°	96,6%
Коррекция поглощения	Эмпирическая
Метод уточнения	Полноматричный метод наименьших
	квадратов по F²
Данные/ограничения/параметры	6399/9/495
Критерий согласия по F²	1,014
Конечные R индексы \Ι>2σ(Ι)]	RI = 0,0305, wR2 = 0,0805
R индексы (все данные)	RI = 0,0310, wR2 = 0,0810
Параметр абсолютной структуры	0,058(4)
Коэффициент экстинкции	η/a (нет данных)
Наибольший дифф, пик и щель	0,167 и-0,184 е. А'³

- 58 040816

Таблица F

Атомные координаты (х 104) и эквивалентные параметры изотропного замещения (А²х10³) для С49.

U (экв.) определен как одна треть следа ортогонализованного U^j тензора.

1	1 ^х 1	^у 1	^z 1	U(eq)
S(l)	8968(1)	2512(1)	4774(1)	33(1)
С1(1)	2534(3)	7001(5)	9863(1)	161(1)
F(l)	9192(9)	7761(7)	8721(2)	95(1)
С(1)	7533(7)	6719(7)	8821(1)	72(1)
С(2)	6041(9)	7355(8)	9230(2)	92(1)
С(3)	4428(8)	6206(10)	9350(2)	93(2)
С(4)	4276(8)	4392(9)	9082(2)	86(1)
С(5)	5801(7)	3784(7)	8678(1)	69(1)
С(6)	7444(6)	4930(5)	8533(1)	56(1)
С1(Г)	2534(3)	7001(5)	9863(1)	161(1)
F(l')	6045(13)	1811(12)	8450(3)	95(1)
С(Г)	5801(7)	3784(7)	8678(1)	69(1)
С(2')	4276(8)	4392(9)	9082(2)	86(1)
С(З')	4428(8)	6206(10)	9350(2)	93(2)
С(4')	6041(9)	7355(8)	9230(2)	92(1)
С(5')	7533(7)	6719(7)	8821(1)	72(1)
С(б')	7444(6)	4930(5)	8533(1)	56(1)
С1(2)	-2047(5)	12265(3)	154(1)	157(1)
F(2)	-2662(7)	5436(7)	1220(2)	92(1)
С(19)	-1591(6)	7059(7)	1154(1)	68(1)
С(20)	-2327(8)	8653(9)	752(2)	88(1)
С(21)	-1157(9)	10260(8)	665(2)	88(1)
С(22)	728(9)	10361(7)	964(2)	80(1)
С(23)	1431(6)	8731(6)	1364(1)	65(1)
С(24)	274(5)	7058(5)	1472(1)	54(1)
С1(2')	-2047(5)	12265(3)	154(1)	157(1)
F(2')	3433(15)	8441(16)	1630(4)	92(1)

- 59 040816

C(19')	1431(6)	8731(6)	1364(1)	65(1)
C(20')	728(9)	10361(7)	964(2)	80(1)
С(2Г)	-1157(9)	10260(8)	665(2)	88(1)
C(22')	-2327(8)	8653(9)	752(2)	88(1)
C(23')	-1591(6)	7059(7)	1154(1)	68(1)
C(24')	274(5)	7058(5)	1472(1)	54(1)
N(l)	4370(3)	2950(4)	5713(1)	41(1)
N(2)	4133(4)	8236(3)	4386(1)	42(1)
0(1)	10923(4)	2331(5)	8233(1)	77(1)
0(2)	7874(4)	3730(4)	7651(1)	64(1)
0(3)	1766(4)	6201(4)	2352(1)	64(1)
0(4)	2966(5)	3591(4)	1729(1)	75(1)
0(5)	9024(3)	2305(3)	4214(1)	50(1)
0(6)	7650(4)	989(3)	5024(1)	63(1)
0(7)	11358(3)	1934(4)	4982(1)	64(1)
0(8)	7789(3)	4827(3)	4909(1)	46(1)
O(1W)	10276(4)	6879(4)	5537(1)	54(1)
C(7)	9086(6)	4293(6)	8090(1)	63(1)
C(8)	9234(4)	1745(5)	7490(1)	44(1)
C(9)	11056(5)	930(6)	7834(1)	54(1)
C(10)	12654(5)	-1059(6)	7768(1)	62(1)
C(ll)	12316(5)	-2213(6)	7338(1)	58(1)
C(12)	10459(4)	-1405(5)	6994(1)	47(1)
C(13)	8826(4)	623(4)	7066(1)	38(1)
C(14)	6762(4)	1637(4)	6711(1)	37(1)
0(15)	7243(4)	3516(4)	6343(1)	42(1)
0(16)	5126(4)	4639(4)	6009(1)	44(1)
0(17)	3883(5)	1105(5)	6056(1)	50(1)
0(18)	5997(4)	-38(4)	6386(1)	41(1)
0(25)	996(6)	5296(6)	1900(1)	60(1)
C(26)	3848(5)	4738(4)	2505(1)	45(1)
C(27)	4542(6)	3183(5)	2133(1)	52(1)
C(28)	6579(6)	1567(5)	2178(1)	56(1)
C(29)	7932(6)	1577(5)	2620(1)	56(1)
C(30)	7236(5)	3123(5)	2992(1)	51(1)
0(31)	5126(5)	4786(4)	2944(1)	42(1)
C(32)	4261(4)	6474(4)	3352(1)	39(1)
C(33)	6145(5)	7543(5)	3544(1)	51(1)
C(34)	5139(5)	9272(4)	3932(1)	50(1)
C(35)	2313(5)	7116(5)	4227(1)	49(1)
C(36)	3263(4)	5420(4)	3826(1)	42(1)

- 60 040816

Таблица G

Длины связей [А] и углы [°] для С49

S(l)-O(5)	1,4463(18)
S(l)-O(7)	1,4668(19)
S(l)-O(6)	1,475(2)
S(l)-O(8)	1,4863(18)
Cl(l)-C(3)	1,731(4)
F(l)-C(l)	1,314(6)
C(l)-C(6)	1,375(5)
C(l)-C(2)	1,374(6)
C(2)-C(3)	1,343(8)
C(2)-H(2)	0,9300
C(3)-C(4)	1,369(8)
C(4)-C(5)	1,373(6)
C(4)-H(4)	0,9300
C(5)-C(6)	1,370(5)
C(5)-H(5)	0,9300
C(6)-C(7)	1,493(5)
С1(Г)-С(3')	1,731(4)
F(l')-C(l')	1,357(8)
C(l')-C(6')	1,370(5)
С(Г)-С(2')	1,373(6)
C(2')-C(3')	1,369(8)

- 61 040816

C(2')-H(2')	0,9300
С(3')-С(4')	1,343(8)
С(4')-С(5')	1,374(6)
С(4')-Н(4')	0,9300
С(5')-С(6')	1,375(5)
С(5')-Н(5')	0,9300
С(6')-С(7)	1,493(5)
С1(2)-С(21)	1,739(4)
F(2)-C(19)	1,312(5)
С(19)-С(24)	1,378(5)
С(19)-С(20)	1,378(6)
С(20)-С(21)	1,348(7)
С(20)-Н(20)	0,9300
С(21)-С(22)	1,375(7)
С(22)-С(23)	1,384(6)
С(22)-Н(22)	0,9300
С(23)-С(24)	1,385(5)
С(23)-Н(23)	0,9300
С(24)-С(25)	1,485(5)
С1(2')-С(2Г)	1,739(4)
F(2')-C(19')	1,340(9)
С(19')-С(20')	1,384(6)
С(19')-С(24')	1,385(5)
С(20')-С(2Г)	1,375(7)
С(20')-Н(20')	0,9300
С(2Г)-С(22')	1,348(7)
С(22')-С(23')	1,378(6)
С(22')-Н(22')	0,9300
С(23')-С(24')	1,378(5)
С(23')-Н(23')	0,9300
С(24')-С(25)	1,485(5)
N(l)-C(17)	1,480(4)
N(l)-C(16)	1,480(3)

- 62 040816

N(1)-H(1X)	0,95(2)
N(1)-H(1Y)	0,97(2)
N(2)-C(34)	1,483(4)
N(2)-C(35)	1,487(4)
N(2)-H(2X)	0,96(2)
N(2)-H(2Y)	0,99(2)
O(l)-C(9)	1,368(4)
O(l)-C(7)	1,445(4)
O(2)-C(8)	1,373(3)
O(2)-C(7)	1,443(3)
O(3)-C(26)	1,380(3)
O(3)-C(25)	1,440(3)
O(4)-C(27)	1,369(4)
O(4)-C(25)	1,447(4)
O(1W)-H(1WX)	0,93(2)
O(1W)-H(1WY)	0,94(2)
C(7)-H(7)	0,9800
C(8)-C(9)	1,374(4)
C(8)-C(13)	1,376(4)
C(9)-C(10)	1,370(5)
C(10)-C(ll)	1,387(5)
C(10)-H(10)	0,9300
C(ll)-C(12)	1,390(4)
C(ll)-H(ll)	0,9300
C(12)-C(13)	1,400(4)
C(12)-H(12)	0,9300
C(13)-C(14)	1,514(3)
C(14)-C(18)	1,518(3)
C(14)-C(15)	1,528(3)
C(14)-H(14)	0,9800
C(15)-C(16)	1,518(3)
C(15)-H(15A)	0,9700
C(15)-H(15B)	0,9700

- 63 040816

C(16)-H(16A)	0,9700
С(16)-Н(16В)	0,9700
С(17)-С(18)	1,513(4)
С(17)-Н(17А)	0,9700
С(17)-Н(17В)	0,9700
С(18)-Н(18А)	0,9700
С(18)-Н(18В)	0,9700
С(25)-Н(25)	0,9800
С(26)-С(31)	1,367(4)
С(26)-С(27)	1,379(3)
С(27)-С(28)	1,363(4)
С(28)-С(29)	1,394(5)
С(28)-Н(28)	0,9300
С(29)-С(30)	1,376(4)
С(29)-Н(29)	0,9300
С(30)-С(31)	1,408(4)
С(ЗО)-Н(ЗО)	0,9300
С(31)-С(32)	1,514(3)
С(32)-С(33)	1,527(4)
С(32)-С(36)	1,524(3)
С(32)-Н(32)	0,9800
С(33)-С(34)	1,510(4)
C(33)-H(33A)	0,9700
C(33)-H(33B)	0,9700
С(34)-Н(34А)	0,9700
С(34)-Н(34В)	0,9700
С(35)-С(36)	1,515(3)
С(35)-Н(35А)	0,9700
С(35)-Н(35В)	0,9700
С(36)-Н(36А)	0,9700
С(36)-Н(36В)	0,9700
O(5)-S(l)-O(7)	109,68(13)
O(5)-S(l)-O(6)	109,65(13)

- 64 040816

O(7)-S( 1)-0(6)	109,45(15)
O(5)-S(l)-O(8)	111,22(11)
O(7)-S( 1)-0(8)	109,11(11)
O(6)-S( 1)-0(8)	107,69(11)
F(l)-C(l)-C(6)	118,6(4)
F(l)-C(l)-C(2)	119,1(4)
C(6)-C( 1)-0(2)	122,1(4)
C(3)-C(2)-C(l)	118,9(4)
C(3)-C(2)-H(2)	120,5
C(l)-C(2)-H(2)	120,5
C(2)-C(3)-C(4)	121,6(4)
C(2)-C(3)-C1(1)	119,3(4)
C(4)-C(3)-C1(1)	119,1(5)
C(3)-C(4)-C(5)	118,2(5)
C(3)-C(4)-H(4)	120,9
C(5)-C(4)-H(4)	120,9
C(6)-C(5)-C(4)	122,4(4)
C(6)-C(5)-H(5)	118,8
C(4)-C(5)-H(5)	118,8
C(5)-C(6)-C(l)	116,7(3)
C(5)-C(6)-C(7)	122,7(3)
C(l)-C(6)-C(7)	120,6(3)
F(l')-C(r)-C(6')	114,7(4)
F(l’)-C(l')-C(2’)	122,1(5)
С(6')-С(Г)-С(2')	122,4(4)
С(3')-С(2')-С(Г)	118,2(5)
C(3')-C(2')-H(2')	120,9
С(Г)-С(2')-Н(2')	120,9
C(4')-C(3')-C(2')	121,6(4)
С(4')-С(3')-С1(Г)	119,3(4)
С(2')-С(3')-С1(Г)	119,1(5)
C(3')-C(4')-C(5')	118,9(4)
C(3')-C(4')-H(4')	120,5

- 65 040816

С(5')-С(4')-Н(4')	120,5
С(6')-С(5')-С(4')	122,1(4)
С(6')-С(5')-Н(5')	118,9
С(4')-С(5')-Н(5')	118,9
С(Г)-С(6')-С(5')	116,7(3)
С(Г)-С(6')-С(7)	122,7(3)
С(5')-С(6')-С(7)	120,6(3)
F(2)-C(19)-C(24)	119,3(4)
F(2)-C(19)-C(20)	118,1(4)
С(24)-С(19)-С(20)	122,5(4)
С(21)-С(20)-С(19)	118,4(4)
С(21)-С(20)-Н(20)	120,8
С(19)-С(20)-Н(20)	120,8
С(20)-С(21)-С(22)	122,4(4)
С(20)-С(21)-С1(2)	118,9(4)
С(22)-С(21)-С1(2)	118,7(4)
С(21)-С(22)-С(23)	117,8(4)
С(21)-С(22)-Н(22)	121,1
С(23)-С(22)-Н(22)	121,1
С(22)-С(23)-С(24)	122,0(4)
С(22)-С(23)-Н(23)	119,0
С(24)-С(23)-Н(23)	119,0
С(19)-С(24)-С(23)	116,8(3)
С(19)-С(24)-С(25)	120,3(3)
С(23)-С(24)-С(25)	122,9(3)
F(2')-C(19')-C(20')	123,5(5)
F(2')-C(19')-C(24')	113,9(5)
С(20')-С(19')-С(24')	122,0(4)
С(2Г)-С(20')-С(19')	117,8(4)
С(21')-С(20')-Н(20')	121,1
С(19')-С(20')-Н(20')	121,1
С(22')-С(2Г)-С(20')	122,4(4)
С(22')-С(2Г)-С1(2')	118,9(4)

- 66 040816

С(20')-С(2Г)-С1(2')	118,7(4)
С(2Г)-С(22')-С(23')	118,4(4)
С(2Г)-С(22')-Н(22')	120,8
С(23')-С(22')-Н(22')	120,8
С(24')-С(23')-С(22')	122,5(4)
С(24')-С(23')-Н(23')	118,7
С(22')-С(23')-Н(23')	118,7
С(23')-С(24')-С(19')	116,8(3)
С(23')-С(24')-С(25)	120,3(3)
С(19')-С(24')-С(25)	122,9(3)
C(17)-N(l)-C(16)	112,6(2)
C(17)-N(1)-H(1X)	110,7(19)
C(16)-N(1)-H(1X)	108(2)
C(17)-N(1)-H(1Y)	108(2)
C(16)-N(1)-H(1Y)	112,4(19)
H(1X)-N(1)-H(1Y)	105(3)
C(34)-N(2)-C(35)	112,2(2)
C(34)-N(2)-H(2X)	109,7(19)
C(35)-N(2)-H(2X)	109,7(19)
C(34)-N(2)-H(2Y)	107,7(19)
C(35)-N(2)-H(2Y)	110,8(19)
H(2X)-N(2)-H(2Y)	107(3)
C(9)-O(l)-C(7)	106,0(2)
C(8)-O(2)-C(7)	105,9(2)
C(26)-O(3)-C(25)	105,9(2)
C(27)-O(4)-C(25)	105,7(2)
H( 1 WX)-O( 1 W)-H( 1W Y)	105(4)
O(2)-C(7)-O(l)	106,5(3)
O(2)-C(7)-C(6)	110,4(3)
O(l)-C(7)-C(6)	111,2(3)
O(2)-C(7)-C(6')	110,4(3)
O(l)-C(7)-C(6')	111,2(3)
O(2)-C(7)-H(7)	109,6

- 67 040816

O(l)-C(7)-H(7)	109,6
С(6)-С(7)-Н(7)	109,6
С(9)-С(8)-О(2)	110,0(2)
С(9)-С(8)-С(13)	123,4(2)
О(2)-С(8)-С(13)	126,6(2)
О(1)-С(9)-С(Ю)	128,1(3)
О(1)-С(9)-С(8)	110,1(3)
С(10)-С(9)-С(8)	121,7(3)
С(9)-С(10)-С(11)	116,3(3)
С(9)-С(10)-Н(10)	121,8
С(11)-С(10)-Н(10)	121,8
С(10)-С(11)-С(12)	122,0(3)
С(10)-С(11)-Н(11)	119,0
С(12)-С(11)-Н(11)	119,0
С(11)-С(12)-С(13)	121,3(3)
С(11)-С(12)-Н(12)	119,4
С(13)-С(12)-Н(12)	119,4
С(8)-С(13)-С(12)	115,3(2)
С(8)-С(13)-С(14)	119,8(2)
С(12)-С(13)-С(14)	124,9(2)
С(13)-С(14)-С(18)	114,2(2)
С(13)-С(14)-С(15)	111,38(19)
С(18)-С(14)-С(15)	108,70(19)
С(13)-С(14)-Н(14)	107,4
С(18)-С(14)-Н(14)	107,4
С(15)-С(14)-Н(14)	107,4
С(16)-С(15)-С(14)	111,7(2)
С(16)-С(15)-Н(15А)	109,3
С(14)-С(15)-Н(15А)	109,3
С(16)-С(15)-Н(15В)	109,3
С(14)-С(15)-Н(15В)	109,3
Н(15А)-С(15)-Н(15В)	107,9
N(l)-C(16)-C(15)	109,9(2)

- 68 040816

N(1)-C(16)-H(16A)	109,7
C(15)-C(16)-H(16A)	109,7
N(1)-C(16)-H(16B)	109,7
C(15)-C(16)-H(16B)	109,7
H(16A)-C(16)-H(16B)	108,2
N(l)-C(17)-C(18)	110,94(19)
N(1)-C(17)-H(17A)	109,5
C(18)-C(17)-H(17A)	109,5
N(1)-C(17)-H(17B)	109,5
C(18)-C(17)-H(17B)	109,5
H(17A)-C(17)-H(17B)	108,0
C(17)-C(18)-C(14)	110,6(2)
C(17)-C(18)-H(18A)	109,5
C(14)-C(18)-H(18A)	109,5
C(17)-C(18)-H(18B)	109,5
C(14)-C(18)-H(18B)	109,5
H(18A)-C(18)-H(18B)	108,1
O(3)-C(25)-O(4)	106,6(2)
O(3)-C(25)-C(24')	111,0(3)
O(4)-C(25)-C(24')	109,4(3)
O(3)-C(25)-C(24)	111,0(3)
O(4)-C(25)-C(24)	109,4(3)
O(3)-C(25)-H(25)	109,9
O(4)-C(25)-H(25)	109,9
C(24)-C(25)-H(25)	109,9
C(31)-C(26)-C(27)	123,2(3)
C(31)-C(26)-O(3)	127,3(2)
C(27)-C(26)-O(3)	109,5(2)
C(28)-C(27)-O(4)	127,7(2)
C(28)-C(27)-C(26)	121,9(3)
O(4)-C(27)-C(26)	110,3(2)
C(27)-C(28)-C(29)	116,3(2)
C(27)-C(28)-H(28)	121,9

- 69 040816

С(29)-С(28)-Н(28)	121,9
С(30)-С(29)-С(28)	121,8(3)
С(30)-С(29)-Н(29)	119,1
С(28)-С(29)-Н(29)	119,1
С(29)-С(30)-С(31)	121,7(3)
С(29)-С(30)-Н(30)	119,2
С(31)-С(30)-Н(30)	119,2
С(26)-С(31)-С(30)	115,1(2)
С(26)-С(31)-С(32)	121,5(2)
С(30)-С(31)-С(32)	123,4(2)
С(31)-С(32)-С(33)	113,3(2)
С(31)-С(32)-С(36)	111,48(19)
С(33)-С(32)-С(36)	108,02(19)
С(31)-С(32)-Н(32)	107,9
С(33)-С(32)-Н(32)	107,9
С(36)-С(32)-Н(32)	107,9
С(34)-С(33)-С(32)	110,5(2)
C(34)-C(33)-H(33A)	109,6
C(32)-C(33)-H(33A)	109,6
C(34)-C(33)-H(33B)	109,6
C(32)-C(33)-H(33B)	109,6
H(33A)-C(33)-H(33B)	108,1
N(2)-C(34)-C(33)	110,6(2)
N(2)-C(34)-H(34A)	109,5
С(33)-С(34)-Н(34А)	109,5
N(2)-C(34)-H(34B)	109,5
С(33)-С(34)-Н(34В)	109,5
Н(34А)-С(34)-Н(34В)	108,1
N(2)-C(35)-C(36)	110,71(19)
N(2)-C(35)-H(35A)	109,5
С(36)-С(35)-Н(35А)	109,5
N(2)-C(35)-H(35B)	109,5
С(36)-С(35)-Н(35В) Н(35А)-С(35)-Н(35В)	109,5 108,1
С(35)-С(36)-С(32)	111,9(2)
С(35)-С(36)-Н(36А)	109,2
С(32)-С(36)-Н(36А)	109,2
С(35)-С(36)-Н(36В)	109,2
С(32)-С(36)-Н(36В)	109,2
Н(36А)-С(36)-Н(36В)	107,9

Преобразования симметрии, использованные для создания эквивалентных атомов.

- 70 040816

Таблица Н

Параметры анизотропного замещения (А²х10³) для С49.

Экспонента фактора анизотропного замещения принимает форму: ^{-2π а}* U + ... + 2hka*b*U ].

	и¹¹	U²²	и³³	и²³	и¹³	и¹²
S(l)	32(1)	32(1)	32(1)	-3(1)	-2(1)	-1(1)
Cl(l)	107(1)	258(2)	90(1)	-63(1)	19(1)	19(1)
F(l)	1И(2)	91(2)	98(2)	-30(2)	6(2)	-46(2)
C(l)	81(2)	71(2)	60(2)	-20(2)	-16(2)	-6(2)
С(2)	100(3)	92(3)	74(3)	-42(2)	-16(2)	7(2)
С(3)	70(2)	134(4)	53(2)	-27(2)	-7(2)	19(3)
С(4)	71(2)	116(3)	67(2)	0(2)	-1(2)	-16(2)
С(5)	75(2)	70(2)	59(2)	-И(2)	-7(2)	-Ю(2)
С(6)	65(2)	54(2)	42(1)	-8(1)	-18(1)	-1(1)
С1(Г)	107(1)	258(2)	90(1)	-63(1)	19(1)	19(1)
F(l')	1И(2)	91(2)	98(2)	-30(2)	6(2)	-46(2)
C(l')	75(2)	70(2)	59(2)	-И(2)	-7(2)	-Ю(2)
С(2')	71(2)	116(3)	67(2)	0(2)	-1(2)	-16(2)
С(З')	70(2)	134(4)	53(2)	-27(2)	-7(2)	19(3)
С(4')	100(3)	92(3)	74(3)	-42(2)	-16(2)	7(2)
С(5')	81(2)	71(2)	60(2)	-20(2)	-16(2)	-6(2)
С(б')	65(2)	54(2)	42(1)	-8(1)	-18(1)	-1(1)
С1(2)	243(2)	1Ю(1)	80(1)	12(1)	-39(1)	26(1)
F(2)	88(2)	106(2)	93(2)	-12(2)	-22(2)	-44(2)

- 71 040816

С(19)	62(2)	77(2)	62(2)	-26(2)	-12(2)	-5(2)
С(20)	85(3)	98(3)	66(2)	-20(2)	-31(2)	Ю(2)
С(21)	117(3)	74(3)	51(2)	-И(2)	-Ю(2)	18(2)
С(22)	104(3)	70(2)	60(2)	-9(2)	8(2)	-8(2)
С(23)	58(2)	73(2)	60(2)	-13(2)	-3(1)	-6(2)
С(24)	50(2)	60(2)	47(2)	-23(1)	-4(1)	-2(1)
С1(2')	243(2)	1Ю(1)	80(1)	12(1)	-39(1)	26(1)
F(2')	88(2)	106(2)	93(2)	-12(2)	-22(2)	-44(2)
С(19')	58(2)	73(2)	60(2)	-13(2)	-3(1)	-6(2)
С(20')	104(3)	70(2)	60(2)	-9(2)	8(2)	-8(2)
С(2Г)	117(3)	74(3)	51(2)	-И(2)	-Ю(2)	18(2)
С(22')	85(3)	98(3)	66(2)	-20(2)	-31(2)	Ю(2)
С(23')	62(2)	77(2)	62(2)	-26(2)	-12(2)	-5(2)
С(24')	50(2)	60(2)	47(2)	-23(1)	-4(1)	-2(1)
N(l)	30(1)	59(1)	32(1)	-3(1)	-4(1)	-7(1)
N(2)	49(1)	38(1)	37(1)	-и(1)	-5(1)	0(1)
0(1)	58(1)	107(2)	55(1)	-23(1)	-26(1)	6(1)
0(2)	64(1)	66(1)	50(1)	-21(1)	-23(1)	12(1)
0(3)	66(1)	62(1)	52(1)	-27(1)	-19(1)	И(1)
0(4)	92(2)	64(1)	56(1)	-32(1)	-20(1)	Ю(1)
0(5)	62(1)	51(1)	34(1)	-5(1)	-2(1)	-9(1)
0(6)	76(1)	43(1)	70(1)	-4(1)	32(1)	-14(1)
0(7)	45(1)	68(1)	69(1)	-29(1)	-22(1)	13(1)
0(8)	45(1)	35(1)	53(1)	-9(1)	-4(1)	2(1)
O(1W)	56(1)	50(1)	51(1)	-3(1)	-12(1)	1(1)
С(7)	68(2)	73(2)	45(2)	-12(1)	-14(1)	-12(2)
С(8)	38(1)	51(1)	36(1)	-4(1)	-3(1)	0(1)
С(9)	42(1)	76(2)	39(1)	-1(1)	-9(1)	-4(1)
С(10)	38(1)	87(2)	48(2)	Ю(1)	-8(1)	6(1)
С(11)	45(1)	60(2)	55(2)	9(1)	2(1)	13(1)
С(12)	41(1)	46(1)	47(1)	0(1)	3(1)	0(1)
С(13)	34(1)	43(1)	34(1)	2(1)	-1(1)	-4(1)
С(14)	30(1)	44(1)	31(1)	-4(1)	-1(1)	0(1)
С(15)	41(1)	38(1)	45(1)	0(1)	-12(1)	-7(1)
С(16)	44(1)	43(1)	39(1)	-3(1)	-6(1)	4(1)
С(17)	39(1)	73(2)	42(1)	-1(1)	-3(1)	-23(1)
С(18)	41(1)	46(1)	39(1)	-4(1)	2(1)	-14(1)
С(25)	65(2)	62(2)	51(2)	-22(1)	-9(1)	-8(1)
С(26)	55(1)	37(1)	37(1)	-8(1)	1(1)	-2(1)
С(27)	72(2)	41(1)	39(1)	-9(1)	-2(1)	-6(1)
С(28)	79(2)	39(1)	43(1)	-ю(1)	И(1)	1(1)
С(29)	62(2)	45(2)	48(2)	-2(1)	7(1)	8(1)
С(30)	58(2)	45(2)	42(1)	-1(1)	-1(1)	1(1)
С(31)	54(1)	34(1)	34(1)	-4(1)	2(1)	-4(1)
С(32)	50(1)	30(1)	33(1)	-4(1)	-6(1)	0(1)
С(33)	63(2)	45(1)	54(2)	-9(1)	17(1)	-28(1)
С(34)	59(2)	38(1)	58(2)	-9(1)	-1(1)	-22(1)
С(35)	46(1)	46(1)	56(2)	-17(1)	16(1)	-и(1)
С(36)	39(1)	36(1)	53(1)	-15(1)	12(1)	-13(1)

Стадия 4. Синтез метил-2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)- 1-[(2S)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоксилата (С50).

Раствор С48 (500 мг вспененного белого твердого вещества со стадии, описанной выше, скорректи

- 72 040816 рованные по пара-толуолсульфоновой кислоте: 1,25 ммоль) в ацетонитриле (6 мл) обрабатывали N,Nдиизопропилэтиламином (0,68 мл, 3,9 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин при 45°С. После добавления Р15 (319 мг, 1,08 ммоль) перемешивание при 45°С продолжали в течение 7,25 ч, после чего реакционную смесь разбавляли водой (6 мл) и ацетонитрилом (2 мл) при 45 °С. Полученную гетерогенную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и перемешивали в течение 72 ч. Снова добавляли воду (5 мл) и после дополнительных 30 мин перемешивания твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью ацетонитрила и воды (15:85,3x5 мл) с получением С50 в виде белого твердого вещества с легким розовым оттенком. Выход: 605 мг, 1,02 ммоль, 82%. ЖХ-МС m/z 592,0^ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.17 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 8,0 Гц, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.26-5.18 (m, 1H), 4.73 (dd, компонент системы АВХ, J=15.3, 5,9 Гц, 1H), 4.67 (dd, компонент системы АВХ, J=15.3, 3,5 Гц, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.38 (ddd, J=9.1, 6.0, 5,9 Гц, 1H), 3.94 (s, 5H), 3.03-2.89 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 2H), 1.91-1.76 (m, 4H).

Стадия 5. Синтез 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (5, свободная кислота).

Суспензию С50 (595 мг, 1,00 ммоль) в метаноле (10 мл) нагревали до 45°С и обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1 М; 2,01 мл, 2,01 ммоль). После 21 ч при 45°С реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем ее обрабатывали водным раствором лимонной кислоты (1 М, 1 мл), которым доводили рН до 5-6. Добавляли воду (10 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего твердое вещество собирали фильтрованием. Его промывали смесью метанола и воды (1:10, 3x5 мл) с получением твердого вещества (433 мг). Порцию этого вещества (300 мг) перемешивали со смесью гептана и этилацетата (1:3, 5 мл) при 40°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры при перемешивании твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью гептана и этилацетата (3:1, 3x3 мл) с получением 5, свободной кислоты, в виде белого твердого вещества. Выход: 260 мг, 0,450 ммоль, что соответствует 65% для всей реакции. ЖХ-МС m/z 578,0^ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ 12.75 (v br s, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.79 (dd, J=8.4, 1,6 Гц, 1H), 7.667.56 (m, 3Н), 7.40 (dd, J=8.3, 2,0 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.87-6.75 (m, 3Н), 5.13-5.03 (m, 1H), 4.76 (dd, компонент системы АВХ, J=15.3, 7,2 Гц, 1H), 4.62 (dd, компонент системы АВХ, J=15.2, 2,8 Гц, 1H), 4.46-4.38 (m, 1H), 4.34 (ddd, J=9.0, 5.9, 5,8 Гц, 1H), 3.84 (АВ квартет, J_AB = 13,5 Гц, Av_ab = 67,7 Гц, 2Н), 3.00 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 2.84 br (d, J=11,3 Гц, 1H), 2.71-2.56 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.28-2.08 (m, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H).

Было определено, что это вещество имеет такую же абсолютную конфигурацию, как и соединение примера 5, приведенного выше, путем сравнения его биологической активности с биологической активностью как 4, так и 5: в анализе 2 этот образец соединения 5, свободной кислоты, продемонстрировал EC₅₀ 25 нМ (геометрическое среднее из 3 повторов). Активность в анализе 2 для аммониевой соли соединения примера 4 и соединения примера 5 составляла >20000 нМ (2 повтора) и 20 нМ (геометрическое среднее из 3 повторов) соответственно.

Синтез соединения примера 5,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли 2-({4[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат 1,3-гидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминия (5,1,3дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевая соль) он он ⁴⁼⁷ он

5, свободная кислота

5,1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминиевая соль

Смесь 5, свободной кислоты, (0,50 г, 0,86 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) обрабатывали водным раствором 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Трис, 1,0 М; 0,5 мл, 1,0 ммоль). Через 20 ч смесь концентрировали в вакууме с этанолом (2x6 мл). Смесь обрабатывали этанолом (4 мл). После перемешивания в течение 48 ч твердое вещество собирали фильтрованием, промывали этанолом (2x10 мл) и сушили под вакуумом с получением 5,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли, в виде белого твердого вещества. Выход: 410 мг, 0,586 ммоль, 68%.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆), характеристические пики: δ 8.19 (s, 1H), 7.78 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 7.55 (d, J=8,3 Гц, 1H), 7.40 (dd, J=8.4, 2,0 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.79 (dd, J=6.9, 2,4 Гц, 1H), 5.11-5.05 (m, 1H), 4.73 (dd, J=15.2, 7,2 Гц, 1H), 4.60 (dd, J=15.3, 2,9 Гц, 1H), 4.454.39 (m, 1H), 4.34 (ddd, J=9.0, 6.0, 5,8 Гц, 1H), 3.91 (d, J=13,5 Гц, 1H), 3.74 (d, J=13,5 Гц, 1H), 2.99 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 2.85 (br d, J=11,3 Гц, 1H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.25-2.18 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 4H). Т.пл. = 168-178°С.

- 73 040816

Примеры 6 и 7.

2-({4-[(2К)-2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат аммония (6) и 2-({4-[(28)-2-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-1 - [(2 S)-оксетан-2-илметил] -1Hбензимидазол-6-карбоксилат аммония (7)

Раствор Р2 (150 мг, 0,335 ммоль) и моногидрата пара-толуолсульфоновой кислоты (159 мг, 0,836 ммоль) в этилацетате (2,0 мл) перемешивали при 60°С в течение 3,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением С13 в виде коричневого масла, которое напрямую использовали на следующей стадии. ЖХ-МС m/z 348,1 ♦ [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил]-1 H-бензимидазол-6-карбоксилата (С51).

В суспензию С13 (с предыдущей стадии; <0,335 ммоль) и карбоната калия (232 мг, 1,68 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) добавляли Р15 (99,1 мг, 0,336 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 10 ч, после чего ее фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. После объединения остатка (390 мг) с веществом, полученным в результате аналогичной реакции, проведенной с использованием С13 (<0,11 ммоль), его разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали в вакууме и подвергали препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: 1: 1 дихлорметан/метанол) с получением С51, смесь диастереомеров, в виде бесцветного масла. Общий выход: 80,6 мг, 0,133 ммоль, 30% за 2 стадии. ЖХ-МС m/z 606,2^ [М+Н]⁺.

Стадия 3. Выделение метил-2-({4-[(2К)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (С52) и метил2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (С53).

Разделение С51 (180 мг, 0,297 ммоль) на составляющие его диастереомеры проводили посредством повторной СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 65:35 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым диастереомер был обозначен как С52. Выход: 61,2 мг, 0,101 ммоль, 34%. ЖХ-МС m/z 627,9^ [M+Na⁺]. Время удерживания: 5,03 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x150 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 5,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 3,0 мин; скорость потока: 2,5 мл в минуту).

Элюировавшийся вторым диастереомер был обозначен как С53. По результатам анализа оказалось, что это вещество было загрязнено соответствующим этиловым эфиром. Его переносили на стадию гидролиза (для создания 7) в виде этой смеси. Выход: 40,0 мг, 66,0 мкмоль, 22%. ЖХ-МС m/z 606,0^ [М+Н]⁺. Время удерживания: 5,19 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным

- 74 040816 для С52).

Указанная абсолютная стереохимия по диоксолану была присвоена путем корреляции активности 7 с образцом 7, свободной кислоты, синтезированной из промежуточного соединения Р3 (см. ниже Альтернативный синтез соединения примера 7, свободной кислоты). Абсолютная стереохимия Р3 была установлена методом рентгеноструктурного анализа монокристалла соединения С8 (см. выше).

Стадия 4. Синтез 2-({4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] -1 H-бензимидазол-6-карбоксилата аммония (6).

Водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,990 мл, 1,98 ммоль) добавляли в раствор С52 (60 мг, 99 мкмоль) в смеси метанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Добавляли трифторуксусную кислоту до тех пор, пока рН реакционной смеси не достиг 7, после чего смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали, используя обращеннофазовую ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 29 до 49% В) с получением 6 в виде белого твердого вещества. Выход: 14,4 мг, 23,6 мкмоль, 24%. ЖХ-МС m/z 592,0^ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, метαнол-d₄), характеристические пики: δ 8.35 (d, J=1,3 Гц, 1H), 7.97 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.21 (br dd, J=8.4, 1,9 Гц, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 2H), 5.33-5.25 (m, 1H), 4.72 (dd, J=15.4, 2,7 Гц, 1H), 4.49 (dt, J=9.1, 6,0 Гц, 1H), 4.03 (АВ квартет, Jab = 13,9 Гц, Δυλβ = 47,8 Гц, 2Н), 3.14 (br d, J=11 Гц, 1H), 3.02 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.77-2.68 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 2H), 2.03 (d, J=1,1 Гц, 3Н), 2.01-1.87 (m, 2H), 1.87-1.78 (brm, 2H).

Стадия 5. Синтез 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-кaрбоксилата аммония (7).

Водный раствор гидроксида лития (2 М; 0,642 мл, 1,28 ммоль) добавляли в раствор С53 (38,9 мг, 64,2 мкмоль) в смеси метанола (1,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл). После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 16 ч ее доводили до рН 7 добавлением трифторуксусной кислоты, концентрировали в вакууме и очищали, используя обращенно-фазовую ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 0 до 80% В) с получением 7 в виде белого твердого вещества. Выход: 25,1 мг, 41,2 мкмоль, 64%. ЖХ-МС m/z 591,9^ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄), характеристические пики: δ 8.34 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.98 (dd, J=8.5, 1,6 Гц, 1H), 7.68 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.20 (br dd, J=8.4, 1,9 Гц, 1H), 6.81-6.74 (m, 1H), 6.74-6.67 (m, 2H), 5.33-5.23 (m, 1H), 4.73 (dd, J=15.4, 2,7 Гц, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.48 (dt, J=9.1, 5,9 Гц, 1H), 4.05 (АВ квартет, Jab = 13,9 Гц, Avab = 44,1 Гц, 2Н), 3.15 (br d, J=11,7 Гц, 1H), 3.03 (br d, J=11,6 Гц, 1H), 2.87-2.69 (m, 2Н), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.48-2.33 (m, 2Н), 2.03 (br s, 3Н), 2.01-1.77 (m, 4H).

Альтернативный синтез соединения примера 7, свободной кислоты 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2фторфенил)-2 -метил-1, 3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-1-[(2 S)-оксетан-2-илметил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота (7, свободная кислота)

7» свободная кислота

Стадия 1. Синтез метил-2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата (С53).

Ν,Ν-Диизопропилэтиламин (15,1 мл, 86,9 ммоль) добавляли в смесь Р3 (8,22 г, 15,8 ммоль) в ацетонитриле (185 мл). После перемешивания в течение 5 мин добавляли Р15 (4,57 г, 15,5 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 45°С. Через 4 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до половины ее первоначального объема, и полученную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (50 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 50 до 100% этилацетата в гептане) получили С53 в виде белого твердого вещества. Выход: 8,4 г, 13,9 ммоль, 88%. ЖХ-МС m/z 606,1 ♦ [М+Н]⁺.

- 75 040816

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 7.82 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7.67 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.58-7.53 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.4, 2,1 Гц, 1H), 6.80-6.76 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.81 (dd, J=15.2, 7,2 Гц, 1H), 4.67 (dd, J=15.3, 2,8 Гц, 1H), 4.51-4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J=8.9, 5.9, 5,9 Гц, 1H), 3.97 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3.87 (s, 3Н), 3.78 (d, J=13,5 Гц, 1H), 3.02 (br d, J=11,1 Гц, 1Н), 2.86 (br d, J=11,3 Гц, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1Н), 2.29-2.22 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3Н), 1.83-1.73 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H).

Стадия 2. Синтез 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (7, свободная кислота).

Смесь С53 (8,40 г, 14,0 ммоль) в метаноле (135 мл) нагревали до 45°С и обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1 М; 27,7 мл, 27,7 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме до половины ее первоначального объема. Полученную смесь разбавляли водой (100 мл), и водный раствор лимонной кислоты (1 М, 15 мл) использовали для доведения рН до 5-6. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой (2x15 мл) и переносили в делительную воронку в виде раствора в этилацетате (50 мл); этим путем удаляли остаточную воду. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали, объединяли с четырьмя партиями, ранее полученными по аналогичной методике (количество С53, использованное в этих реакциях, составляло 987 мг, 1,63 ммоль; 1,15 г, 1,90 ммоль; 8,57 г, 14,1 ммоль; и 12,6 г, 20,8 ммоль) и концентрировали в вакууме. Полученное клейкое твердое вещество обрабатывали 10%-ным этилацетатом в гептане (500 мл). Через 4 ч твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 10%-ным этилацетатом в гептане (2x25 мл) с получением 7, свободной кислоты, в виде белого твердого вещества. Выход 29,4 г, 0,527 ммоль, 74% для объединенных реакционных смесей. ЖХ-МС 592,2 ♦ [М+Н]+.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆): δ 12.74 (br s, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.80 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.4, 2,1 Гц, 1H), 6.81-6.76 (m, 2H), 6.76-6.72 (m, 1H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.79 (dd, J=15.3, 7,3 Гц, 1H), 4.65 (dd, J=15.2, 2,8 Гц, 1H), 4.51-4.45 (m, 1H), 4.38 (ddd, J=9.0, 5.9, 5,9 Гц, 1H), 3.96 (br d, J=13,6 Гц, 1H), 3.78 (br d, J=13,5 Гц, 1H), 3.02 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 2.86 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 2.74-2.60 (m, 2H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.29-2.21 (m, 1H), 2.21-2.14 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83-1.74 (m, 2H), 1.74-1.64 (m, 2H).

Это вещество было определено как имеющее такую же абсолютную конфигурацию, как и вышеуказанное соединение примера 7, путем сравнения его биологической активности с биологической активностью как 6, так и 7: в анализе 2 этот образец соединения 7, свободной кислоты, продемонстрировал ЕС₅₀4,3 нМ (геометрическое среднее из 3 повторов). Активность в анализе 2 для аммониевой соли соединения примера 6 и соединения примера 7 составляла 2400 нМ (геометрическое среднее из 5 повторов) и 2,9 нМ (геометрическое среднее из 8 повторов) соответственно.

Синтез 7S-1. Синтез соединения примера 7,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат 1,3-игидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминия (7,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевая соль)

7,1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминиевая соль

Смесь 7, свободной кислоты, (2,00 г, 3,38 ммоль) в тетрагидрофуране (16 мл) обрабатывали водным раствором 2-амино-2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Трис, 1,0 М; 3,55 мл, 3,55 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме и обрабатывали этанолом (30 мл). После перемешивания этой смеси в течение 23 ч твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этилацетатом (2x10 мл) с получением 7, 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли, в виде белого твердого вещества. Выход: 1,41 г, 1,98 ммоль, 59%. ЖХ-МС m/z 592,3^ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆), характеристические пики: δ 8.20 (s, 1H), 7.79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.597.52 (m, 3Н), 7.33 (br d, J=8,5 Гц, 1H), 6.81-6.72 (m, 3H), 5.14-5.07 (m, 1H), 4.76 (dd, J=15.2, 7,2 Гц, 1H), 4.63 (br d, J=15,4 Гц, 1H), 4.50-4.44 (m, 1H), 4.37 (ddd, J=8.9, 5.9, 5,9 Гц, 1H), 3.94 (d, J=13,4 Гц, 1H), 3.76 (d, J=13,4 Гц, 1H), 3.01 (br d, J=11,1 Гц, 1H), 2.86 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.5-2.41 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.83-1.64 (m, 4H). Т.пл. = 175-180°C.

Синтез 7S-2. Альтернативный синтез соединения примера 7,1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли. 3,3 М раствор 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола (1,0 экв., 1,93 л) в воде добавляли в раствор 7, свободной кислоты, (3,74 кг) в изопропаноле (20 л) при 65°С. Дополнительно добавляли изопропанол (19 л), затем добавляли метанол (19 л), поддерживая температуру 65°С. Смесь медленно охлаждали до 45°С в течение 2 ч, затем выдерживали при 45°С в течение

- 76 040816 по меньшей мере 12 ч. Смесь затем охлаждали до 5°С в течение 3 ч, затем выдерживали при 5° С в течение по меньшей мере 3 ч. Смесь затем фильтровали, и твердое вещество собирали и промывали этилацетатом (2x10 мл) с получением 7,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли, в виде белого твердого вещества (выход: 3,64 кг, 80,9%). Получили ЖХ-МС и 1Н ЯМР данные, которые являются по существу такими же, как и в синтезе 7S-1, представленном выше.

Получение данных дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) для формы I соединения примера 7, 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли.

Белое твердое вещество трис-соли соединения примера 7 (из синтеза 7S-1 и синтеза 7S-2), подвергали анализу методом ДРЛП и установили, что оно является кристаллическим веществом (которое обозначено как форма I этой безводной кристаллической формы). Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке проводили с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 Endeavor, оснащенного источником Cu-излучения. Щель расходимости была установлена на 15 мм непрерывного освещения. Дифрагированное излучение детектировали детектором PSD-Lynx Eye с окном детектора PSD (позиционночувствительный детектор), установленным на 2,99 градусов. Напряжение и величина тока на рентгеновской трубке были установлены на 40 кВ и 40 мА соответственно. Данные собирали при Cu длине волны (CuKa = 1,5418 λ) в тета-тета гониометре от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с шагом 0,01 градуса и шагом времени 1,0 с. Антирассеивающий экран был установлен на 1,5 мм. Образцы вращали для сбора данных. Образцы подготавливали путем размещения их в силиконовом держателе с низким уровнем фона и вращали для сбора данных.

Данные собирали, используя программное обеспечение DIFFRAC Plus, и анализ осуществляли с помощью программного обеспечения EVA diffract plus. Файл с данными ДРЛП не обрабатывали до поиска пиков. Используя алгоритм поиска пиков в программном обеспечении EVA, пики, выбранные с пороговым значением 1, использовали для создания предварительных присвоений пиковых значений. Чтобы обеспечить достоверность, корректировки делали вручную; выходные данные автоматизированных присвоений проверяли визуально, и положения пиков корректировали по максимальной величине пика. Как правило, выбирали пики с относительной интенсивностью >3%. Типично, пики, которые не были разрешены или не согласовывались с шумом, не выбирали. Типичная погрешность, связанная с положением пика в картине ДРЛП, указанная в USP, составляет вплоть до +/- 0,2° 2-тета (USP-941). Одна дифракционная картину стабильно наблюдалась, и она представлена на фиг. 1. Перечень дифракционных пиков, выраженных в градусах 2θ, и относительные интенсивности с относительной интенсивностью >3,0% ДРЛП от образца, полученного в результате синтеза 7S-2, представлен выше в табл. X1.

Таблица X1

Угол (2-тета)
3,7
7,3
8,1
8,5
Ю,1
13,6
14,7
15,2
15,5
15,9
16,9
17,4
17,7
17,9
18,9

Относительная интенсивность (%)
74,3
83,3
12,5
6,5
6,6
3,5
49,8
7,9
28,7
18,3
60,8
26,3
И,4
13,5
75,4

- 77 040816

19,7	18,7
20,2	100,0
20,9	24,8
21,5	14,8
22,2	31,7
22,9	10,1
23,5	34,6
23,7	8,2
24,4	6,5
24,9	8,7
25,2	6,4
25,9	14,7
26,4	48,6
26,7	12,5
27,5	15,8
27,9	6,1
28,3	10,5
29,5	15,5
29,8	12,6
30,2	12,1
30,9	3,4
31,7	16,4
33,3	17,2
34,0	14,9
35,8	4,8
37,5	3,2
38,6	5,3

Примеры 8 и 9.

2-( {4-[2-(4-Циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 -[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновая кислота, DIAST-X1 (8) [из C56]; и 2-({4-[2-(4-циано2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-Шбензимидазол-6-карбоновая кислота, DIAST-X2 (9) [из C57]

NC

CH₃

С56 С57

Стадия 1. Синтез 3-фтор-4-[2-метил-4-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-2-ил]бензонитрила паратолуолсульфонатной соли (С54).

В раствор Р4 (161 мг, 0,367 ммоль) в этилацетате (8 мл) добавляли пара-толуолсульфоновую кисло- 78 040816 ту (158 мг, 0,919 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 16 ч. После удаление растворителя в вакууме получили С54 в виде темно-желтой смолы. Это вещество напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 2. Синтез метил-2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата (С55).

В раствор С54 (с предыдущей стадии; <0,367 ммоль) в ацетонитриле (3,7 мл) добавляли карбонат калия (219 мг, 1,58 ммоль), затем добавляли Р15 (115 мг, 0,390 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 20 ч, после чего ее разбавляли этилацетатом (10 мл) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали этилацетатом (3x10 мл), и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле (градиент: от 0 до 100% этилацетата в петролейном эфире) получили С55 в виде темно-желтого масла. Выход: 191,0 мг, 0,320 ммоль, 87% за 2 стадии. ЖХ-МС m/z 619,1 [M+Na+].

Стадия 3. Выделение метил-2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)-оксетан-2-илметил] -1 H-бензимидазол-6-карбоксилата ENT -1 (C56) и метил-2-( {4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата ENT-2 (C57).

Разделение С55 (191 мг, 0,320 ммоль) на составляющие его стереоизомеры по диоксолану осуществляли методом СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 3:2 диоксид углерода/2-пропанол]. Элюировавшийся первым изомер, полученный в виде белой смолы, был обозначен как ENT-1 (C56). Выход: 114 мг; это вещество содержало остаточный этанол. ЖХ-МС m/z 597,1 [М+Н]⁺. Время удерживания 4,40 мин (колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: 2-пропанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 4,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,8 мл в минуту).

Элюировавшийся вторым изомер снова очищали, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 5 мкм; подвижная фаза: 55:45 диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)], с получением бесцветной смолы, которая была обозначена как ENT-2 (С57). Выход: 50 мг, 83,8 мкмоль, 26%. ЖХ-МС m/z 597,1 [М+Н]⁺. Время удерживания 4,74 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для С56).

Стадия 4. Синтез 2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X1 (8) [из C56].

Раствор С56 (114 мг, 0,191 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали водным раствором 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2H-пиримидо[1,2-а]пиримидина (0,97 М, 394 мкл, 0,382 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 ч. Снова добавляли водный раствор 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2H-пиримидо[1,2-а]пиримидина (0,97 М, 394 мкл, 0,382 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 6 ч, после чего рН осторожно доводили до 7-8 добавлением 1 М соляной кислоты. После удаления летучих веществ в вакууме проводили очистку, используя обращенно-фазовую ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 30 до 50% В) с получением 8 в виде белого твердого вещества. Выход: 22,2 мг, 38,1 мкмоль, 20%. ЖХ-МС m/z 583,3 [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^): δ 8.19 (d, J=1,4 Гц, 1H), 7.94 (dd, J=8.4, 1,5 Гц, 1H), 7.77 (dd, J=7.7, 7,7 Гц, 1H), 7.64 (dd, J=10.6, 1,6 Гц, 1H), 7.58 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.0, 1,5 Гц, 1H), 6.81-6.75 (m, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.73 (dd, J=15.3, 3,0 Гц, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.49 (dt, J=9.2, 6,0 Гц, 1H), 3.96 (АВ квартет, J_AB = 13,7 Гц, Av_ab = 41,2 Гц, 2Н), 3.06 (br d, J=11 Гц, 1H), 2.95 (br d, J=11 Гц, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.71 (tt, J=12.0, 3,9 Гц, 1H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.36-2.21 (m, 2H), 2.06 (s, 3Н), 1.951.72 (m, 4H).

Стадия 5. Синтез 2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2 (9) [из C57].

Раствор С57 (50 мг, 84 мкмоль) в ацетонитриле (10 мл) обрабатывали водным раствором 1,3,4,6,7,8гексагидро-2H-пиримидо[1,2-а]пиримидина (0,97 М; 173 мкл, 0,168 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (примерно 25°С) в течение 16 ч, после чего добавляли дополнительное количество водного раствора 1,3,4,6,7,8-гексагидро-2H-пиримидо[1,2-а]пиримидина (0,97 М; 173 мкл, 0,168 ммоль), и перемешивание продолжали при 25°С в течение 29 ч. Реакционную смесь затем осторожно доводили до рН 7-8 добавлением 1 М соляной кислоты. Полученную смесь концентрировали в вакууме и подвергали обращенно-фазовой ЖХВД (колонка: Xtimate™ С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,05% гидроксида аммония в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 27 до 67% В) с получением 9 в виде белого твердого вещества. Выход: 18,0 мг, 30,9 мкмоль, 37%. ЖХ-MC m/z 583,3 [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8.36-8.33 (m, 1H), 7.97 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.78 (dd, J=7.7, 7,7 Гц, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.57 (dd, J=8.0, 1,5 Гц, 1H), 6.83-6.76 (m, 1H), 6.76-6.71 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H, предположительный; частично скрыт пиком воды), 4.73 (dd, компонент системы АВХ, J=15.3, 2,7 Гц, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.50 (dt, J=9.2, 6,0 Гц, 1H), 4.02 (АВ квартет, J_AB = 13,8 Гц, Av_ab =

- 79 040816

48,2 Гц, 2Н), 3.13 (br d, J=11 Гц, 1H), 3.01 (br d, J=11,5 Гц, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.602.50 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.07 (br s, 3H), 2.00-1.86 (m, 2H), 1.83 (m, 2H).

Пример 10.

2-({4-[2-(5-Хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота, DIAST-X2 (10) [из P9] но J³ ci

Н₃

P9

C58

Стадия 1. Синтез 5-хлор-2-[2-метил-4-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиридина, ENT-X2, пара-толуолсульфонатной соли (С58) [из P9].

Раствор Р9 (228 мг, 0,529 ммоль) в этилацетате (2,7 мл) обрабатывали моногидратом паратолуолсульфоновой кислоты (116 мг, 0,610 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Ее затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего осадок собирали фильтрованием и промывали смесью этилацетата и гептана (1:1, 2x20 мл) с получением С58 в виде белого твердого вещества. Выход: 227 мг, 0,451 ммоль, 85%. ЖХ-МС m/z 331,0^ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6): δ 8.73 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8.61-8.46 (br m, 1H), 8.35-8.18 (br m, 1H), 8.02 (dd, J=8.5, 2,5 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.47 (d, J=7.8, 2Н), 7.11 (d, J=7,8 Гц, 2Н), 6.89-6.81 (m, 2H), 6.72 (пентет, J=4,0 Гц, 1H), 3.45-3.27 (m, 2H, предположительный; частично скрыт пиком воды), 3.10-2.91 (m, 3Н), 2.28 (s, 3Н), 2.02 (s, 3Н), 1.97-1.80 (m, 4Н).

Стадия 2. Синтез метил-2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата, DIAST-Y2 (С59) [из Р9].

N,N-Диизопропилэтиламин (0,234 мл, 1,34 ммоль) добавляли в раствор С58 (225 мг, 0,447 ммоль) в ацетонитриле (2,2 мл). После перемешивания этой смеси в течение 5 мин при 45°С добавляли Р15 (120 мг, 0,407 ммоль), и перемешивание продолжали при 45°С в течение 16 ч, после чего снова добавляли Р15 (11 мг, 37 мкмоль). После перемешивания в течение еще 3 ч реакционную смесь обрабатывали водой (2,5 мл) и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Добавляли больше воды (5 мл), и полученную суспензию перемешивали в течение 2 ч, после чего твердое вещество собирали фильтрованием и промы вали смесью ацетонитрила и воды (15:85, 3x5 мл) с получением С59 в виде не совсем белого твердого вещества (252 мг). Это вещество содержало некоторое количество N,N-диизопропилэтиламина по результатам 1Н ЯМР анализа, и его напрямую переносили на следующую стадию. ЖХ-МС m/z 589,1 ♦ [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) 8.61 (d, J=2,3 Гц, 1H), 8.18 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.96 (dd, J=8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.67 (dd, компонент системы АВХ, J=8.4, 2,4 Гц, 1H), 7.59-7.51 (m, 1H), 6.826.75 (m, 1H), 6.74-6.66 (m, 2H), 5.28-5.19 (m, 1H), 4.75 (dd, компонент системы АВХ, J=15.3, 6,0 Гц, 1H), 4.68 (dd, компонент системы АВХ, J=15.3, 3,4 Гц, 1H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.41 (ddd, J=9.1, 5.9, 5,9 Гц, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3Н), 3.07-2.89 (m, 2H), 2.81-2.69 (m, 2H), 2.53-2.41 (m, 1H), 2.37-2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3Н), 1.93-1.74 (m, 4Н).

Стадия 3. Синтез 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2 (10) [из Р9].

Суспензию С59 (с предыдущей стадии; 250 мг, <0,407 ммоль) в метаноле (2 мл) нагревали до 40°С, после чего добавляли водный раствор гидроксида натрия (1 М; 0,81 мл, 0,81 ммоль). Через 17 ч реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры, и рН доводили до 5-6 1 М водным раствором лимонной кислоты. Полученную смесь разбавляли водой (2 мл), перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом (3x5 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением вспененного твердого вещества. Это вещество переносили в смесь этилацетата и гептана (1:1,4 мл), нагревали до 50°С и затем оставляли охлаждаться при перемешивании в течение ночи.

- 80 040816

После фильтрования получили 10 в виде белого твердого вещества. Выход: 179 мг, 0,311 ммоль, 76% за 2 стадии. ЖХ-МС m/z 575,1 ♦ [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.71 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8.27 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8.00 (dd, J=8.5, 2,5 Гц, 1H), 7.80 (dd, J=8.4, 1,6 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6.83-6.72 (m, 3H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.77 (dd, компонент системы АВХ, J=15.2, 7,2 Гц, 1H), 4.63 (dd, компонент системы АВХ, J=15.2, 2,8 Гц, 1H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J=9.0, 5.9, 5,9 Гц, 1H), 3.85 (АВ квартет, JAB = 13,6 Гц, ΔνAB = 71,5 Гц, 2Н), 3.01 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 2.85 (br d, J=11,2 Гц, 1H), 2.74-2.57 (m, 2H), 2.472.38 (m, 1H), 2.29-2.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3Н), 1.81-1.64 (m, 4H).

Синтез 10S-1. Синтез соединения примера 10,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2аминиевой соли Синтез 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ш)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата 1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминия, DIAST-X2 (10,1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевая соль) [из P9].

10,1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминиевая соль

Смесь 10 (1,54 г, 2,68 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали водным раствором 2-амино2-(гидроксиметил)пропан-1,3-диола (Трис, 1,0 М; 2,81 мл, 2,81 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме с этанолом (2x50 мл). Остаток обрабатывали этанолом (15 мл). После перемешивания в течение 20 ч твердое вещество собирали фильтрованием и промывали холодным этанолом (5 мл) с получением 10, 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли, в виде белого твердого вещества. Выход: 1,41 г, 2,03 ммоль, 76%. ЖХ-МС m/z 575,3^ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ 8.71 (d, J=2,5 Гц, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.00 (dd, J=8.5, 2,5 Гц, 1H), 7.79 (br d, J=8,4 Гц, 1H), 7.60 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.57 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6.82-6.73 (m, 3Н), 5.13-5.07 (m, 1H), 4.74 (dd, J=15.3, 7,2 Гц, 1H), 4.61 (dd, J=15.3, 2,9 Гц, 1H), 4.49-4.43 (m, 1H), 4.37 (ddd, J=9.0, 5.9, 5,9 Гц, 1H), 3.93 (d, J=13,6 Гц, 1H), 3.75 (d, J=13,5 Гц, 1H), 3.01 (br d, J=11,3 Гц, 1H), 2.86 (br d, J=11,4 Гц, 1H), 2.732.59 (m, 2H), 2.48-2.37 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.19-2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3Н), 1.82-1.66 (m, 4H). Т.пл. = 184-190°С.

Синтез 10S-2. Альтернативный синтез соединения примера 10,1,3-дигидрокси-2(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли.

Смесь 10 (8,80 г, 15,3 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (90 мл) концентрировали в вакууме на роторном испарителе в водяной бане при 37°С до сокращения общего объема до примерно 54 мл. Изопропанол (90 мл) добавляли в смесь и затем снова концентрировали полученную смесь до объема примерно 54 мл. Изопропанол (135 мл) добавляли в смесь, затем добавляли водный трис-амин (3М; 5,0 мл, 0,98 экв.). Полученную(ый) смесь/раствор перемешивали при температуре окружающей среды, и твердое вещество выпадало в осадок в пределах примерно 15 мин.

Смесь затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение дополнительных 5 ч. Полученную смесь/суспензию охлаждали до 0°С, и охлажденную суспензию перемешивали в течение еще примерно 2 ч. Суспензию фильтровали и промывали холодным изопропанолом (3x15 мл). Собранное твердое вещество оставляли сушиться на воронке-сборнике на воздухе в течение примерно 90 мин и затем переносили в вакуумный шкаф для сушки в течение ночи. После примерно 16 ч при разрежении 50°С/23 мм рт. ст. (с легким током азота) 8,66 г 10, 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2аминиевой соли, получили в виде белого твердого вещества; 99,8% площади по результатам UPLC (ультраэффективная жидкостная хроматография) (выход: 12,5 ммоль, 81%). Были получены ЖХ-МС и 1Н ЯМР данные, которые по существу такие же, как данные, приведенные выше в синтезе 10S-1.

Получение данных дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) для формы А соединения примера 10 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли (также известной как форма А безводной трис-соли соединения примера 10)

Белое твердое вещество трис-соли соединения примера 10 (из синтеза 10S-1 и синтеза 10S-2) подвергали анализу методом ДРЛП и установили, что это соединение является кристаллическим веществом (которое обозначено как Форма А). Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке проводили с использованием дифрактометра Bruker AXS D8 Endeavor, оснащенного источником Cu-излучения. Щель расходимости была установлена на 15 мм непрерывного освещения. Дифрагированное излучение детектировали детектором PSD-Lynx Eye с окном детектора PSD (позиционно-чувствительный детектор), установленным на 2,99 градуса. Напряжение и величина тока на рентгеновской трубке были установлены

- 81 040816 на 40 кВ и 40 мА соответственно. Данные собирали при Cu длине волны (CuKa = 1,5418 λ) в тета-тета гониометре от 3,0 до 40,0 градусов 2-тета с шагом 0,01 градуса и шагом времени 1,0 секунда. Антирассеивающий экран был установлен на 1,5 мм. Образцы вращали для сбора данных. Образцы подготавливали путем размещения их в силиконовом держателе с низким уровнем фона и вращали для сбора данных. Данные собирали, используя программное обеспечение DIFFRAC Plus, и анализ осуществляли с помощью программного обеспечения EVA diffract plus. Файл с данными ДРЛП не обрабатывали до поиска пиков. Используя алгоритм поиска пиков в программном обеспечении EVA, пики, выбранные с пороговым значением 1, использовали для создания предварительных присвоений пиковых значений. Чтобы обеспечить достоверность, корректировки делали вручную; выходные данные автоматизированных присвоений проверяли визуально, и положения пиков корректировали по максимальной величине пика. Как правило, выбирали пики с относительной интенсивностью >3%. Типично, пики, которые не были разрешены или не согласовывались с шумом, не выбирали. Типичная погрешность, связанная с положением пика в картине ДРЛП, указанная в USP, составляет вплоть до +/- 0,2° 2-тета (USP-941). Одна дифракционная картина стабильно наблюдалась, и она представлена на фиг. 1. Перечень дифракционных пиков, выраженных в градусах 2θ, и относительные интенсивности с относительной интенсивностью >3,0% ДРЛП от образца, полученного в результате синтеза 7S-2, представлен в табл. Х2.

Пример 11.

1-(2-Метоксиэтил)-2-({4-[2-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль (11)

- 82 040816

Всю эту последовательность синтеза проводили в формате библиотеки.

Стадия 1. Синтез метил-1-(2-метоксиэтил)-2-({4-[2-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 H-бензимидазол-б-карбоксилата (С60).

Смесь Р14 (44 мг, 100 мкмоль) и 3-этинилпиридина (21 мг, 200 мкмоль) в толуоле (800 мкл) обрабатывали бикарбонатом натрия (100 мкмоль), затем трирутенийдодекакарбонилом (6 мг, 9 мкмоль). Реакционный сосуд затем закрывали и встряхивали при 120°С в течение 16 ч. После удаления растворителя с использованием концентратора Speedvac® получили соединение С60, которое напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 2. Синтез 1-(2-метоксиэтил)-2-({4-[2-метил-2-(пиридин-3-ил)-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-ил}метил)-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатной соли (11).

Водный раствор гидроксида натрия (1,0 М; 200 мкл, 200 мкмоль) добавляли в раствор С60 (с предыдущей стадии, <100 мкмоль) в смеси метанола (400 мкл) и тетрагидрофурана (400 мкл). Реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 80°С в течение 16 ч, после чего реакционную смесь упаривали с использованием концентратора Speedvac® и очищали, используя обращенно-фазовую ЖХВД (колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,225% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 12 до 52% В) с получением 11. Выход: 2,2 мг, 4,2 мкмоль, 4% за 2 стадии. ЖХМС m/z 529 [М+Н]+. Время удерживания: 2,47 мин (колонка: Waters XBridge C18, 2,1x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1 до 5% В за 0,6 мин; от 5 до 100% В за 3,4 мин; скорость потока: 0,8 мл в минуту).

Пример 12.

2-({4-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[2(диметиламино)этил]-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота (12)

С64 12

Стадия 1. Синтез метил-3-{[2-(диметиламино)этил]амино}-4-нитробензоата (С61).

Метил-3-фтор-4-нитробензоат (0,2 М раствор в N,N-диметилформамиде; 1 мл, 200 мкмоль) обрабатывали N,N-диметилэтан-1,2-диамином (18 мг, 200 мкмоль) и N,N-диизопропилэтиламином (78 мг, 600 мкмоль). Реакционный сосуд затем закрывали и встряхивали при 50°С в течение 16 ч, после чего реакци онную смесь выпаривали с использованием концентратора Speedvac® с получением С61. Это вещество напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 2. Синтез метил-4-амино-3-{[2-(диметиламино)этил]амино}бензоата (С62).

Цинковую пыль активировали разбавленной соляной кислотой. Метанол (2 мл) добавляли к С61 (с предыдущей стадии, <200 мкмоль), затем добавляли водный раствор хлорида кальция (1,0 М; 200 мкл,

- 83 040816

200 мкмоль) и активированную цинковую пыль (130 мг, 2,0 ммоль). Реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 70°С в течение 16 ч, после чего реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с использованием концентратора Speedvac®, и остаток переносили в воду (2 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2x3 мл). Объединенные органические слои выпаривали с использованием концентратора Speedvac® с получением соединения С62 (по оценкам, 150 мкмоль), которое напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 3. Синтез метил-4-[({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил} ацетил)амино] -3-{ [2-(диметиламино)этил] амино} бензоата (С63).

Соединение Р10 (41 мг, 100 мкмоль) добавляли к С62 (с предыдущей стадии, приблизительно 150 мкмоль), и эту смесь обрабатывали раствором 1-оксида N,N-диметилацетамида 2-гидроксипиридина и 1[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,1 М в каждом; 1 мл, 100 мкмоль каждого). Затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (39 мг, 300 мкмоль), и реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 50°С в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрировали с использованием концентратора Speedvac® и очищали препаративной тонкослойной хроматографией с получением соединения С63, которое напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 4. Синтез метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил}метил)-1 - [2-(диметиламино)этил] -1 H-бензимидазол-6-карбоксилата (С64).

Смесь уксусной кислоты (500 мкл) и С63 (с предыдущей стадии, <100 мкмоль) встряхивали в закрытом сосуде при 150°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь упаривали с использованием концентратора Speedvac®. Полученное соединение С64 напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 5. Синтез 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1 -[2-(диметиламино)этил] -1 H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (12).

Раствор С64 (с предыдущей стадии, <100 мкмоль) в этаноле (500 мкл) обрабатывали водным раствором гидроксида лития (2,0 М; 500 мкл, 1 ммоль), и эту реакционную смесь встряхивали при 50°С в течение 2 ч в герметично закрытом сосуде. После доведения рН смеси до 7 добавлением 1,0 М соляной кислоты полученную смесь концентрировали с использованием концентратора Speedvac® и затем очищали обращенно-фазовой ЖХВД [колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: гидроксид аммония в воде (рН 10); подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 25 до 65% В] с получением 12. Выход: 7,0 мг, 12 мкмоль, 12% за 3 стадии. ЖХ-МС m/z 593 [М+Н]+. Время удерживания: 2,45 мин (колонка: Waters XBridge C18, 2,1x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 10 до 100% В за 4,0 мин; скорость потока: 0,8 мл в минуту).

Пример 13.

2-({4-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-3-(1,3оксазол-2-илметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоновая кислота (13)

Стадия 1. Синтез метил-6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]-5-нитропиридин-2-карбоксилата (С65).

Триэтиламин (532 мг, 5,26 ммоль) добавляли в суспензию гидрохлоридной соли 1-(1,3-оксазол-2ил)метанамина (236 мг, 1,75 ммоль) и метил-6-хлор-5-нитропиридин-2-карбоксилата (386 мг, 1,78 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания реакционной смеси при 25°С в течение 14 ч ее вливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После хроматографии на силикагеле

- 84 040816 (градиент: от 0 до 5% метанола в дихлорметане) получили С65 в виде желтого твердого вещества. Выход: 310 мг, 1,11 ммоль, 63%. ЖХ-МС m/z 278,7 [М+Н]+.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.69-8.61 (br m, 1H), 8.58 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.65 (d, J=0,8 Гц, 1H), 7.46 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.11 (d, J=1,0 Гц, 1H), 5.07 (d, J=5,3 Гц, 2H), 3.97 (s, 3H).

Остальную последовательность синтеза проводили в формате библиотеки.

Стадия 2. Синтез метил-5-амино-6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]пиридин-2-карбоксилата (С66).

Водный раствор хлорида аммония (5,0 М; 400 мкл, 2,0 ммоль), затем активированный цинк (131 мг, 2,0 ммоль) добавляли в раствор С65 (56 мг, 200 мкмоль) в метаноле (2,0 мл). Реакционный сосуд затем закрывали и встряхивали при 30°С в течение 16 ч, после чего реакционную смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с использованием концентратора Speedvac®, затем смешивали с водой (1,0 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x1,0 мл). Объединенные органические слои выпаривали с использованием концентратора Speedvac® с получением соединения С66, которое напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 3. Синтез метил-5-[({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1-ил}ацетил)амино]-6-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]пиридин-2-карбоксилата (С67).

Смесь Р10 (81 мг, 200 мкмоль) и С66 (с предыдущей стадии, <200 мкмоль) смешивали с N,Nдиметилацетамидом и затем обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (100 мкл, 600 мкмоль). Добавляли раствор, содержащий 1-[3-(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,24 М) и 1оксида 2-гидроксипиридина (0,1 М) в N,N-диметилацетамиде (1,0 мл, содержащий 240 мкмоль 1-[3(диметиламино)пропил]-3-этилкарбодиимида гидрохлорида и 100 мкмоль 1-оксида 2гидроксипиридина), и реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 50°С в течение 16 ч. Летучие вещества затем удаляли с использованием концентратора Speedvac®, и остаток подвергали препаративной тонкослойной хроматографии с получением соединения С67, которое напрямую переносили на следующую стадию.

Стадия 4. Синтез метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидинил}метил)-3-(1,3-оксазол-2-илметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоксилата (С68).

Смесь уксусной кислоты (1,0 мл) и С67 (с предыдущей стадии, <200 мкмоль) встряхивали при 150°С в течение 2 ч, после чего реакционную смесь упаривали с использованием концентратора Speedvac®. Полученное соединение С68 напрямую использовали на следующей стадии.

Стадия 5. Синтез 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-3-(1,3-оксазол-2-илметил)-3H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-карбоновой кислоты (13).

Водный раствор гидроксида лития (2,0 М; 1,0 мл, 2,0 ммоль) добавляли в смесь С68 (с предыдущей стадии, <200 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,0 мл). После добавления метанола (500 мкл) реакционный сосуд закрывали и встряхивали при 50°С в течение 16 ч. После удаления летучих веществ с использованием концентратора Speedvac® добавляли диметилсульфоксид (1,0 мл), и рН доводили до 7-8 концентрированной соляной кислотой. Полученную смесь очищали, используя обращенно-фазовую ЖХВД [колонка: Agela Durashell С18, 5 мкм; подвижная фаза А: гидроксид аммония в воде (рН 10); подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 24 до 64% В] с получением 13. Выход: 3,9 мг, 6,5 мкмоль, 3% за 4 стадии. ЖХ-МС m/z 604 [М+Н]⁺. Время удерживания: 3,14 мин (колонка: Waters XBridge С18, 2,1x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1 до 5% В за 0,6 мин; от 5 до 100% В за 3,4 мин; скорость потока: 0,8 мл в минуту).

Пример 14.

2-({4-[(2S)-2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1метил-1H-бензимидазол-б-карбоновая кислота (14)

СНА

О-СНз

СН₃СН;

СН₃N

Стадия 1. Синтез метил-2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 -метил-1 H-бензимидазол-6-карбоксилата (С69).

N,N-Диизопропилэтиламин (683 мкл, 3,92 ммоль) добавляли в смесь Р3 (680 мг, 1,31 ммоль) в ацетонитриле (5,2 мл). Эту смесь перемешивали в течение 5 мин при 45°С, после чего добавляли Р16 (319 мг, 1,34 ммоль). Перемешивание продолжали при 45°С в течение 2,75 ч и затем добавляли воду (6 мл),

- 85 040816 после чего реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и при перемешивании в течение 30 мин. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью ацетонитрила и воды (1:4, 3x5 мл) с получением С69 в виде белого твердого вещества. Выход: 635 мг, 1.15 ммоль, 88%. ЖХМС m/z 550,1 ♦ [М+Н]+.

1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 8.15-8.12 (m, 1H), 7.97 (dd, J=8.5, 1,6 Гц, 1H), 7.74 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.50 (dd, J=8.2, 8,2 Гц, 1H), 7.16-7.07 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 6.72-6.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.04-2.93 (m, 2H), 2.76-2.66 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 2H), 2.04 (br s, 3Н), 1.89-1.78 (m, 4Н).

Стадия 2. Синтез 2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-метил-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты (14).

Смесь С69 (600 мг, 1,09 ммоль) в метаноле (11 мл) нагревали до 45°С и затем обрабатывали водным раствором гидроксида натрия (1 М; 2,2 мл, 2,2 ммоль). Через 24 ч реакционную смесь доводили до рН 56 добавлением водной лимонной кислоты (1 М; 1,1 мл) и затем разбавляли водой (10 мл). Полученную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и при перемешивании в течение 1 ч, после чего выпавшее в осадок твердое вещество собирали фильтрованием и промывали смесью метанола и воды (1:4; 3x5 мл). В результате получили 14 в виде белого твердого вещества. Выход: 535 мг, 0,998 ммоль, 92%. ЖХ-МС m/z 536,1 ♦ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSC-d6) δ 8.16 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 1,6 Гц, 1H), 7.64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7.59-7.52 (m, 2Н), 7.33 (dd, J=8.3, 2,1 Гц, 1H), 6.81-6.70 (m, 3Н), 3.94 (s, 3Н), 3.84 (s, 2H), 3.01-2.91 (m, 2Н), 2.70-2.59 (m, 1h), 2.28-2.16 (m, 2H), 2.02 (s, 3Н), 1.73 (m, 4H).

Примеры 15 и 16. 2-{6-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X1, трифторацетатная соль (15) [из Р18 через C71] и 2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2, трифторацетатная соль (16) [из Р18 через C72] ^Нз%

С4 ΒΙΝΑΡ θ⁷θ (^смесь диастереомеров)

С71 (из Р18) ) С72 (из Р18)

Стадия 1. Синтез метил-2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата (С70) [из P18].

Смесь Р18 (240 мг, 0,699 ммоль), С4 (275 мг, 0,800 ммоль), карбоната цезия (455 мг, 1,40 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (40,0 мг, 43,7 мкмоль) и 1,1'-бинафталин-2,2'диилбис(дифенилфосфана) (BINAP; 52,2 мг, 83,8 мкмоль) в толуоле (5 мл) дегазировали азотом в течение 5 мин и затем перемешивали при 90°С в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали в вакууме. После препаративной тонкослойной хроматографии (элюент: 1:1 петролейный эфир/этилацетат) получили С70, смесь диастереомеров, в виде желтого масла. Выход: 165 мг, 0,272 ммоль, 39%. ЖХ-МС m/z 628,14 [M+Na⁺].

Стадия 2. Выделение метил-2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата, DIAST-Y1 (С71) [из P18], и метил-2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата, DIAST-Y2 (С72) [из P18].

- 86 040816

Разделение стереоизомеров по диоксолану в С70 (165 мг, 0,272 ммоль) проводили, используя СФХ

[колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 65:35 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым изомер был обозначен как DIAST-Y1 (С71), а элюировавшийся вторым изомер был обозначен как DIAST-Y2 (С72); оба были выделены в виде белого твердого вещества.

С71 Выход: 55,0 мг, 90,7 мкмоль, 33%. ЖХ-МС m/z 605,9^ [М+Н]+. Время удерживания 4,47 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 4,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,8 мл в минуту).

С72 Выход: 58,0 мг, 95,7 мкмоль, 35%. ЖХ-МС m/z 628,0^ [M+Na⁺]. Время удерживания 4,88 мин (аналитические условия, идентичные условиям, использованным для С71).

Стадия 3. Синтез 2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-азаспиро[2.5]окт1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X1, трифторацетатной соли (15) [из Р18 через C71].

В раствор С71 (55,0 мг, 90,7 мкмоль) в смеси метанола (2,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 М; 1,0 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 2 ч рН доводили до 7 добавлением 1 М соляной кислоты, и полученную смесь экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После обращенно-фазовой ЖХВД (колонка: Boston Green ODS, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 10 до 95% В) получили 15 в виде белого твердого вещества. Выход: 35,8 мг, 50,7 мкмоль, 56%.

ЖХ-МС m/z 592,3 ♦ [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол^) δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.78 (d, J=8,6 Гц, 1H), 7.54 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.16-7.08 (m, 2H), 6.76 (dd, J=8.2, 8,1 Гц, 1H), 6.55-6.47 (m, 2H), 4.9-4.70 (m, 2H, предположительный; частично скрыт пиком воды), 3.82 (t, J=4,9 Гц, 2Н), 3.66-3.56 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H), 3.15 (s, 3Н), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.761.66 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H).

Стадия 4. Синтез 2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6-азаспиро[2.5]окт1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-1H-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2, трифторацетатной соли (16) [из Р18 через C72].

В раствор С72 (58,0 мг, 95,7 мкмоль) в смеси метанола (2,0 мл) и тетрагидрофурана (1,0 мл) добавляли водный раствор гидроксида натрия (3 М; 1,0 мл, 3,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при 20°С в течение 2 ч рН доводили до 7 добавлением 1 М соляной кислотой, и полученную смесь экстрагировали смесью дихлорметана и метанола (10:1, 3x30 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. После обращенно-фазовой ЖХВД (колонка: Boston Green ODS, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,1% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: ацетонитрил; градиент: от 35 до 95% В) получили 16 в виде белого твердого вещества. Выход: 33,4 мг, 47,3 мкмоль, 49%. ЖХ-МС m/z 592,2^ [М+Н]⁺.

1Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.53-8.50 (m, 1H), 8.25 (dd, J=8.6, 1,4 Гц, 1H), 7.80 (br d, J=8,6 Гц, 1H), 7.57 (dd, J=8.4, 8,2 Гц, 1H), 7.25 (dd, J=10.8, 2,0 Гц, 1H), 7.19 (br dd, J=8.4, 2,1 Гц, 1H), 6.77 (dd, J=8.2, 8,1 Гц, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.9-4.72 (m, 2H, предположительный; частично скрыт пиком воды), 3.933.80 (m, 2Н), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.41-3.3 (m, 1H, предположительный; частично скрыт пиком растворителя), 3.25 (s, 3Н), 3.22-3.12 (m, 1H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.67 (dd, J=8.3, 5,8 Гц, 1H), 2.28-2.17 (m, 1H), 2.01 (d, J=1,0 Гц, 3Н), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.69-1.56 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 1H).

Примеры 17 и 18.

2-( {4-[2-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1-[(1 -этил1Н-имидазол-5-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат аммония, ENT-1 (17), и 2-({4-[2-(4-хлор-2фторфенил)-2-метил- 1,3-бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(1 -этил-1 H-имидазол-5ил)метил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат аммония, ENT-2 (18)

- 87 040816

СН₃СН₃

Стадия 1. Синтез метил-4-[({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил} ацетил)амино]-3 -{[(1 -этил-1 Н-имидазол-5 -ил)метил] амино} бензоата (С73).

O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (566 мг, 1,49 ммоль) добавляли в смесь Р19 (340 мг, 1,24 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл), и эту смесь перемешивали при 25°С в течение 10 мин. Затем добавляли раствор Р10 (503 мг, 1,24 ммоль) и N,Nдиизопропилэтиламина (615 мкл, 3,53 ммоль) в N,N-диметилформамиде (7,7 мл), и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, после чего ее вливали в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водным раствором хлорида аммония (3x20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2x20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. После очистки хроматографией на силикагеле (градиент: от 0 до 5% метанола в этилацетате) получили С73 в виде бледно-коричневой смолы. Выход: 316 мг, 0,477 ммоль, 38%. ЖХ-МС m/z 662,2^ [М+Н]+.

Стадия 2. Синтез метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин1 -ил}метил)-1-[(1 -этил-1 H-имидазол-5 -ил)метил] -1 H-бензимидазол-6-карбоксилата (С74).

Раствор С73 (316 мг, 0,477 ммоль) в уксусной кислоте (14 мл) перемешивали при 55°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в глубоком вакууме, и остаток очищали препаративной тонкослойной хроматографией (элюент: 10:1 дихлорметан/метанол) с получением С74 в виде бесцветного масла. Выход: 200 мг, 0,310 ммоль, 65%. ЖХ-МС m/z 644,3^ [М+Н]⁺.

Стадия 3. Синтез 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1ил}метил)-1-[(1-этил-1H-имидазол-5-ил)метил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилата аммония, ENT-1 (17), и 2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-[(1 -этил-1Hимидазол-5-ил)метил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат аммония, ENT-2 (18).

Смесь С74 (150 мг, 0,233 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (2 М; 233 мкл, 0,466 ммоль) в смеси метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) перемешивали при 45 °С в течение 16 ч. После доведения рН реакционной смеси до 7 добавлением 1 М соляной кислоты ее концентрировали в вакууме с получением смеси 17 и 18. Эти энантиомеры разделяли методом СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD, 10 мкм; подвижная фаза: 1:1 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым энантиомер был обозначен как ENT-1 (17), а элюировавшийся вторым энантиомер был обозначен как ENT-2 (18); оба были выделены в виде белого твердого вещества.

Выход: 45,0 мг, 69,5 мкмоль, 30%. ЖХ-МС m/z 630,3^ [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d₄) δ 8.15 (br s, 1H), 8.00 (br d,J=8,4 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 2,1 Гц, 1H), 6.77 (dd, компонент системы ABC, J=8.0, 7,7 Гц, 1H), 6.69 (dd, компонент системы ABC, J=7.8, 1,2 Гц, 1H), 6.67-6.60 (m, 2Н), 5.82 (s, 2Н), 4.12 (q, J=7,2 Гц, 2Н), 3.89 (АВ квартет, Jab = 14,3 Гц, Avab = 6,9 Гц, 2Н), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3Н), 1.82-1.61 (m, 4H), 1.29 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

Время удерживания 5,66 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x150 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: метанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 5,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 3,0 мин; скорость потока: 2,5 мл в минуту).

Выход: 32,8 мг, 50,7 мкмоль, 22%. ЖХ-МС m/z 630,3^ [М+Н]⁺.

¹Н ЯМР (400 МГц, метанол-d4) δ 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=8,5 Гц, 1H), 7.56 (dd, J=8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.28 (dd, J=10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.21 (dd, J=8.3, 2,0 Гц, 1H), 6.77 (dd, компо-

- 88 040816 нент системы ABC, J=7.8, 7,8 Гц, 1H), 6.69 (dd, компонент системы ABC, J=7.9, 1,2 Гц, 1H), 6.67-6.60 (m,

2Н), 5.82 (s, 2Н), 4.12 (q, J=7,3 Гц, 2Н), 3.89 (АВ квартет, Jab = 14,1 Гц, Avab = 7,4 Гц, 2Н), 3.01-2.90 (m,

2H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 2H), 2.02 (s, 3Н), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.29 (t, J=7,3 Гц, 3Н). Время удерживания 5,34 мин (условия аналитической СФХ, идентичные условиям, использованным для 17).

Соединения, перечисленные в табл. 1, были получены с использованием методик, аналогичных методикам, описанным в примерах, идентифицированных в табл. 2, с использованием соответствующего(их) промежуточного(ых) соединения(й), идентифицированного(ых) в табл. 2. Соединения очищали, используя способы, рассмотренные в данном описании. Конечные соединения могли быть выделены в виде нейтральных соединений или в виде солей с кислотой или основанием.

Таблица 1

Структура и название согласно IUPAC для соединений примеров 19-102

Пр. №	Структура	Название согласно IUPAC
19	^чо s ^>0 р ^ν · CF₃COOH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперазин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1/7-бензимид азол-6карбоновая кислоты трифторацетатная соль
20	Ъ- X · CF3COOH ENT-X2	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Ябензимидазол-6-карбоновая кислоты, ENT-X2, трифторацетатная соль [из С77; примечание 1 в Таблице 2]
21	0-^F S · CF3COOH ENT-X1	2-( { 4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперид ин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- Шбензимидазол-6-карбоновой кислоты, ENT-X1, трифторацетатная соль, [из С76; примечание 1 в Таблице 2]
22	^хо О S аьу-о 9 ^ΝΌ%_η · CF3COOH ENT-X1	1 -(2-метоксиэтил)-2- {[4-(2-фенил-1,3бензодиоксол-4-ил)пиперазин-1 - ил] метил } - 1/7-бензимид азол-6карбоновой кислоты, ENT-X1, трифторацетатная соль [из Р5]
23	о s ^abs)~O '“'ОН • CF3COOH ENT-X2	1 -(2-метоксиэтил)-2- {[4-(2-фенил-1,3бензодиоксол-4-ил)пиперазин-1 - ил] метил } - Ш-бензимид азол-6карбоновой кислоты, ENT-X2, трифторацетатная соль [из Р6]
24	^чо ^cirr s XvGVw Хд \=/ън • CF3C00H	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4- ил] пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1Я-бензимид азол-6карбоновой кислоты трифторацетатная соль
25	^c'XKl л X ^abs/O • CF3COOH DIAST-Z2	2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензод иоксол-4-ил] -6азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2метоксиэтил)- 1Я-бензимид азол-6карбоновой кислоты, DIAST-Z2, трифторацетатная соль [из Р17 через С79; примечание 2 в Таблице 2]

- 89 040816

26	CI^^F > XX s abs/O f^ZAabs ' • CF3COOH DIAST-Z1	2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензод иоксол-4-ил] -6азаспиро[2.5 ] окт-1 -ил } -1 -(2метоксиэтил)- 1/7-бензимид азол-6карбоновой кислоты, DIAST-Z1, трифторацетатная соль [из Р17 через С78; примечание 2 в Таблице 2]
27	NC \ t>^F s ΛΟ ί^Ν·%<4 ^ОУ<А> ЛДу/ OH • CF3COOH	2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты трифторацетатная соль
28	9^3 ⁴o & S AOTKf 1 J ^^OH ·HCOOH	1 -(2-метоксиэтил)-2- [(4- { 2-метил-2-[3 (трифтор метил)фенил] -1,3- бензод иоксол-4-ил } пиперидин-1 ил)метил]-Ш-бензимидазол-6карбоновой кислоты формиатная соль
29	^xo T T ^=⁷ OH · HCOOH	2-( { 4-[2-(4-этилфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
30	f ⁴O ύι s •HCOOH	2-({4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1Я-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль
31	XrX °y\A> rL/y^⁰1(^1 '^(DH •HCOOH	2-( { 4-[2-(3 -фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль

- 90 040816

32	°yVL· ν-МТ⁵ LJ он ·нсоон	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-(4метоксифенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)- 1/7-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль
33	^хо ^CIIX S ТУ \=/οη •нсоон	2-( { 4-[2-(4-хлорфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
34	ΟγΟ у jb 9 о ζ	2-({4-[2-(4-цианофенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
35	^чо ϊ Τ \=/ он · нсоон	2-({4-[2-(2-фтор-4-метоксифенил)-2- метил-1,3 -бензодиоксол-4- ил] пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2- метоксиэтил)- 1/7-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль
36	ту 9=/^ · нсоон	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-метил-2-(6метилпиридин-2-ил)-1,3- бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 - ил } метил)- 1/7-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль
37	। ^ч? гг° Т2Г °^н	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-(2метоксифенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)- 1Я-бензимид азол-6карбоновая кислота

- 91 040816

38	^чо ^fOl S чипы ·нсоон	2-({4-[2-(4-фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
39	0 + %хоп>н° UX \₌/\_он •нсоон	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-(3 метоксифенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)- 1Я-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль
40	'ХхЛ» UJ ОН •НСООН	1-(2-метоксиэтил)-2-[(4-{2-метил-2-[4- (трифторметил)фенил] -1,3- бензод иоксол-4-ил } пиперидин-1 ил)метил]-1Я-бензимидазол-6карбоновой кислоты формиатная соль
41	1 ΑχθΊ%4> \|Q\| \=/он	2-({4-[2-(3,4-дифторфенил)-2-метил1,3 -бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
42	А. '° ·нсоон	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-метил-2-(6метилпир идин-3 -ил)-1,3- бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)- 1//-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль
43	0 Clx^^F < Yli ' P ϊ T OH	1 - { 2- [ацетил(метил)амино]этил } -2({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил- 1,3 -бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)- 1Я-бензимид азол-6карбоновая кислота

- 92 040816

44	0 Ац ΟΆ о ^очАА> nAv< VJ он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2(морфолин-4-ил)этил] -\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
45	СК F А ГТ ^N / X^J ^^^ΟΗ	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 (пиридин-2-илметил)- Ш- бензимидазол-6-карбоновая кислота
46	ΟγΟ °?A э V U	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-(2оксо-1,3 -оксазолид ин-3 -ил)этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
47	^XN^ °Ao X Ti / A-q АЧХ о °чДА> n/W XJj А=/он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1-[2(диметил сульфамоил )этил] -1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
48	ΟγΟ А X л о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 - [2-(2оксопирролидин-1 -ил)этил] -\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
49	<Ан ^C'A Ао о °чААА Νγ [TJ \=/ он	1 -[2-(ацетиламино)этил] -2-( { 4-[2-(4хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)- Ш-бензимид азол-6карбоновая кислота

- 93 040816

50	П Ν ^c'XIi / Ушу [ГД \=/он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4- ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-( 1Нимидазол-1 -ил)этил]- \Н- бензимидазол-6-карбоновая кислота
51	<Τ^^Ν>Λ /° оЩДЭ n-Ч Уч yj \=/ он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 - [(1 -этил1Я-имидазол-2-ил)метил]-1Ябензимидазол-6-карбоновая кислота
52	У Η ^C‘YY^F^7-0 θ °y\A> N-Ууч Hjr OH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2(метиламино)-2-оксоэтил] -\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
53	a CI^^F <4-о ,Ο °\A/M му У4 \=/ он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4- ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-(\Нпиразол-1 -ил)этил]- 1Я-бензимидазол6-карбоновая кислота
54	0^0 ^vt J~' о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4- ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [3 -(\Н1,2,4-триазол-1 -ил)пропил] -\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
55	ΟγΟ .у у ч о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-( 1 метил- 1Я-имидазол-4-ил)этил]- 1Ябензимидазол-6-карбоновая кислота

- 94 040816

56	^CIX4 lljr он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 (тетрагидрофуран-3 -ил метил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
57	οίγγΡ d~°l Р [ΪΤ \=/ ОН	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(1 метил- 1Н-1,2,4-триазол-5 -ил)метил] 1Я-бензимидазол-6-карбоновая кислота
58	^cw OH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1-(1,3оксазол-4-илметил)-1Я-бензимидазол6-карбоновая кислота
59	y₀ θ'τΐι s X^J \=^/Zoh	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [3 (д иметиламино)-3 -оксопропил] -\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
60	A '5 3~^^r0^0 I	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-( 1 метил-1/7-1,2,3-триазол-4-ил )этил]1Я-бензимидазол-6-карбоновая кислота
61	^с\|г+\| \Ύ \=/ он	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 (тетрагидрофуран-3 -ил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновая кислота

- 95 040816

62	ΟγΟ С О	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-(2метил- 1Я-имидазол-1 -ил)этил]-1 Ябензимидазол-6-карбоновая кислота
63	о rfS 0^0 I	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(1 метил-1Я-1,2,3-триазол-4-ил)метил]1Я-бензимидазол-6-карбоновая кислота
64	J ar о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 - [(27?)тетрагидрофуран-2-илметил]-1Ябензимидазол-6-карбоновая кислота
65	о A. €>° Ф 0^0 HZ	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 (пиридин-3 -илметил)- Ш- бензимидазол-6-карбоновая кислота
66	OyO A a о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2(диметиламино)-2-оксоэтил]-\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
67	°γδ J о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2(пирролидин-1 -ил)этил] - \Нбензимидазол-6-карбоновая кислота

- 96 040816

68	0 Μ Vz-ⁿ'NH ei^^F \=< Y Τι 7 °y\A> OH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - {[3 (метоксиметил)- Ш-пиразол-5ил] метил } -1 Я-бензи м ид азол-6карбоновая кислота
69	OyO & о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1-(1,3оксазол-5-илметил)-1Я-бензимидазол6-карбоновая кислота
70	Cl F XL Ά ΛνΟΊΟ-уч⁰ CT	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4- ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - {[4-(2метоксиэтил)-4Я-1,2,4-триазол-З ил] метил} - 1Я-бензимид азол-6карбоновая кислота
71	0 N T^r V=/ OH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - { 2[метил(метилсульфонил)амино]этил } 1Я-бензимидазол-6-карбоновая кислота
72	rr, Y^0H tjj ^^^OH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(1 гидроксициклобутил)метил]-1Ябензимидазол-6-карбоновая кислота

- 97 040816

73	Cly^F XVWv TT \=/oh • CF3COOH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1-(1//пиразол-4-илметил)- 1Н- бензимидазол-6-карбоновой кислоты трифторацетатная соль
74	ⁿCnh T ,° °xAAJ N-# УЧ Ϊ Y \=/o_H · CF3COOH	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [2-(\Нимидазол-2-ил)этил]- \Н- бензимидазол-6-карбоновой кислоты трифторацетатная соль
75	OyO Λ о о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2гидроксиэтил)- 1//-бензимид азол-6карбоновая кислота
76	ΟγΟ A о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(1 -этил177-1 ,2,3 -триазол-5 -ил)метил] -\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
77	ΟγΟ ..У и	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(1 метил- 1//-имидазол-4-ил)метил]-\Нбензимидазол-6-карбоновая кислота
78	J Сг г о	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(4метил-4Я-1,2,4-триазол-3-ил)метил]1Я-бензимидазол-6-карбоновая

- 98 040816 кислота

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(25)тетрагидрофуран-2-илметил]-1Ябензимидазол-6-карбоновая кислота 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1-(1,3оксазол-2-илметил)-1Я-бензимидазол6-карбоновая кислота 2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-3 -(1,3оксазол-5-илметил)-3//-имидазо[4,5/>]пиридин-5-карбоновая кислота 1 -(2-метоксиэтил)-2- {[4-(2-метил-2фенил-1,3 -бензодиоксол-4ил)пиперидин-1 -ил] метил } -\Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль

2-( { 4- [2-(2-хлор-4-метоксифенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -(2метоксиэтил)- Ш-бензимид азол-6карбоновой кислоты формиатная соль 1 -(2-метоксиэтил)-2-( {4- [2-метил-2-(4метилфенил)-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-\Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль

- 99 040816

85	ОЦ ΓΟΆ ρ \|ί Τ ^=⁷ он · HCOOH	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-метил-2-(3 метилфенил)-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
86	^χο ry XT ^=⁷ он · HCOOH	2-( { 4-[2-(2-хлорфенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил}метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Ябензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
87	θΝ ^чо ώι s QWQXyy УД ^=⁷ он •HCOOH	2-({4-[2-(3-цианофенил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
88	^хо N-# УД' [ϊ Ύ ^=⁷ ОН •HCOOH	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-метил-2-(2метилфенил)-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты формиатная соль
89	^хо п । S ОУ ГП*Н Р °уУУ^ Уч О ^=⁷ он • CF₃COOH ENT-X2	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-метил-2(пиридин-2-ил)-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты, ENT-X2, трифторацетатная соль [из С81; примечание 7 в Таблице 2]
90	^чо Qi S · CF3COOH ENT-X1	1 -(2-метоксиэтил)-2-( { 4- [2-метил-2(пиридин-2-ил)-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)- 1Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты, ENT-X1, трифторацетатная соль [из С80; примечание 7 в Таблице 2]

- 100 040816

91	^xo αγγ \ АГА. ρ I Τ 0' νη₄ ⁺ ΕΝΤ-Χ1	2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1/7-бензимид азол-6карбоксилат аммония, ENT-X1 [из Р8]
92	⁴ο ^CIOG S УтОУуХ Цу \=/ 0- nh₄ ⁺ ENT-X2	2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1Я-бензимид азол-6карбоксилат аммония, ENT-X2 [из Р9]
93	^Ncn, X T'N'%rj'^NK _n θγΑγΟ Цуг O'NH₄ ⁺ ENT-X1	2-({4-[2-(5-цианопиридин-2-ил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1//-бензимид азол-6карбоксилат аммония, ENT-X1 [из Р8]
94	^ncOq '° 9 T^xN^x%f^Nv °ууУ> N-Ууу <У ONH₄ ⁺ ENT-X2	2-({4-[2-(5-цианопиридин-2-ил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 -(2метоксиэтил)- 1Я-бензимид азол-6карбоксилат аммония, ENT-X2 [из Р9]
95	^CIY^N оХ Lif I 7 %аА> IK/ TУ '“'OH ·нсоон DIAST-X1	2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(26)оксетан-2-илметил]-1Я-бензимидазол6-карбоновая кислота, DIAST-X1 [из Р8]
96	°Όί ”7 DI AST-1	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7фтор-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(26)оксетан-2-илметил]-1Я-бензимидазол6-карбоновая кислота, DIAST-1 [примечание 10 в Таблице 2]

- 101 040816

97	o-L Т Τι 7 чн. ^F DI AST-2	2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7фтор-2-метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1 - [(25)оксетан-2-илметил] -1 Я-бенз и м идазол6-карбоновая кислота, DIAST-2 [примечание 10 в Таблице 2]
98	^NCtXi [Г^Г \=/o- N H₄ ⁺ ENT-X2	2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1-(1,3оксазол-2-илметил)-1Я-бензимидазол6-карбоксилат аммония, ENT-X2 [из С83; примечание 12 в Таблице 2]
99	W Ц YwTv O' nh₄ ⁺ ENT-X1	2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-1-(1,3оксазол-2-илметил)-1Я-бензимидазол6-карбоксилат аммония, ENT-X1 [из С82; примечание 12 в Таблице 2]
100	^CI\^Y^F oY T I] ch₃ 7 • 1/2 citric acid	2-({4-[(25)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2метил-1,3 -бензодиоксол-4ил]пиперидин-1 -ил } метил)-7-фтор-1 [(25)-оксетан-2-илметил]-1Ябензимидазол-6-карбоновой кислоты гемицитратная соль [из РЗ]
101	oX L ί ^H 7 °γ\Α> ν·Λ7 OH •1/2 citric acid	2-({4-[(25)-2-(4-хлор-2-фторфенил)1,3 -бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-7-фтор-1 -[(25)-оксетан-2илметил]-1Я-бензимидазол-6карбоновой кислоты гемицитратная соль [из С48]
102	^Нз% ¥T \=/oh · CF3C00H	2-({4-[2-(гидроксиметил)-2-фенил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 ил } метил)-1 -(2-метоксиэтил)-\Нбензимидазол-6-карбоновой кислоты трифторацетатная соль

- 102 040816

Таблица 2

Способ получения и физико-химические данные для соединений примеров 19-102

Пр. №	Способ	'Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ; масс-спектр, зарегистрированный ион m/z [М+Н]⁺ или ЖХВД время удерживания; масс-спектр m/z [М+Н]⁺ (если не указано иное)
19	Примеры 15 и 16; С4, Р12	8.39 (br s, 1Н), 8.08 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 7.81 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J = 8.3, 8,3 Гц, 1Н), 7.28 (dd, J = 10.9, 2,1 Гц, 1Н), 7.22 (dd, J = 8.4, 2,0 Гц, 1Н), 6.83 (dd, J = 8.1, 8,1 Гц, 1Н), 6.60 (d, J = 7,8 Гц, 1Н), 6.55 (d, J = 8,4 Гц, 1Н), 4.73 (s, 2Н), 4.66 (t, J = 4,9 Гц, 2Н), 3.77 (t, J = 4,8 Гц, 2Н), 3.59-3.43 (т, 8Н), 3.30 (s, ЗН^ЛЛ), 2.05 (s, ЗН); 581,0
20	Примеры 4 и 5¹; С43, Р11	8.34-8.31 (m, 1Н), 8.03 (dd, 7=8.5,1,5 Гц, 1Н), 7.78 (d, J = 8,6 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J = 8.0, 8,0 Гц, 1Н), 7.36 (dd, J = 10.2, 1,9 Гц, 1Н), 7.31 (dd, J = 8.4, 1,8 Гц, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 6.90 (dd, компонент системы ABC, J = 8.9, 6,6 Гц, 1Н), 6.86-6.80 (ш, 2Н), 4.79 (s, 2Н), 4.60 (br t, J = 4,8 Гц, 2Н), 3.95-3.85 (m, 2Н), 3.74 (dd, J = 5.3, 4,2 Гц, 2Н), 3.44-3.33 (m, 2Н), 3.28 (s, ЗН), 3.15-3.05 (m, 1Н), 2.37-2.12 (m, 4Н); 566,04
21	Примеры 4 и 5¹; С43, Р11	8.32 (dd, J= 1.6, 0,7 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.78 (dd, J= 8.5, 0,7 Гц, 1Н), 7.60 (dd, J= 8.1, 7,9 Гц, 1Н), 7.36 (dd, J= 10.2, 2,0 Гц, 1Н), 7.31 (brdd,7=8.3, 1,8 Гц, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 6.90 (dd, компонент системы ABC, J= 8.8, 6,7 Гц, 1Н), 6.87-6.80 (m, 2Н), 4.79 (s, 2Н), 4.60 (t, J= 4,8 Гц, 2Н), 3.90 (br d, J= 12,3 Гц, 2Н), 3.74 (dd, J= 5.3, 4,2 Гц, 2Н), 3.38 (br dd, J= 12.6, 12,5 Гц, 2H), 3.28 (s, ЗН), 3.10 (tt, J=
		11.9, 4,0 Гц, 1H), 2.37-2.11 (m, 4H); 566,04
22	Примеры 1 и 2; Р12, Р5	8.37 (d, J= 1,5 Гц, 1H), 8.07 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.79 (d, J= 8,6 Гц, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (dd, 7=8.1, 8,1 Гц, 1H), 6.61 (dd,7=7.9, 0,9 Гц, 1H), 6.59 (dd, 7= 8.4, 0,9 Гц, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.64 (t, 7= 4,8 Гц, 2H), 3.75 (dd, 7= 5.4, 4,3 Гц, 2H), 3.61-3.44 (m, 8H), 3.28 (s, 3H); 515,1
23	Примеры 1 и 2; Р12, Р6	8.37 (br s, 1H), 8.07 (dd, 7= 8.6, 1,5 Гц, 1H), 7.79 (d, 7= 8,5 Гц, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.51-7.42 (m, 3H), 6.98 (s, 1H), 6.86 (dd, 7= 8.2, 8,1 Гц, 1H), 6.61 (br d, 7= 8 Гц, 1H), 6.59 (br d, 7= 8,5 Гц, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.64 (t, 7= 4,9 Гц, 2H), 3.75 (t, 7= 4,9 Гц, 2H), 3.59-3.43 (m, 8H), 3.29 (s, 3H); 515,1
24	Примеры 4 и 5; С13, Р11	8.33 (dd, 7= 1.5, 0,6 Гц, 1H), 8.03 (dd, 7= 8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.79 (dd, 7= 8.5, 0,5 Гц, 1H), 7.62 (dd, 7= 8.4, 8,3 Гц, 1H), 7.29 (dd, 7= 10.9, 2,0 Гц, 1H), 7.22 (ddd, 7= 8.4, 2.0, 0,7 Гц, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.63 (t, 7= 4,8 Гц, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.75 (dd, 7= 5.3, 4,2 Гц, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 3.31 (s, ЗН^ЛЛ), 3.10 (tt, 7= 12.0, 4,1 Гц, 1H), 2.36-2.10 (m, 4H), 2.05 (d, 7= 1,0 Гц, ЗН); 580,14
25	Примеры 15 и 16²; С4, Р17	8.51 (dd, 7= 1.5, 0,7 Гц, 1H), 8.25 (dd, 7= 8.6, 1,4 Гц, 1H), 7.79 (dd, 7= 8.6, 0,7 Гц, 1H), 7.57 (dd, 7= 8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.25 (dd, 7= 10.8, 2,0 Гц, 1H), 7.19 (ddd, 7= 8.4, 2.0, 0,7 Гц, 1H), 6.80-6.73 (m, 1H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.9-4.73 (m, 2Н^Л), 3.92-3.81 (m, 2H), 3.66-3.58 (m, 1H), 3.41-3.3 (m, 1Н^ЛЛ), 3.25 (s, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.01 (d,7= 1,0 Гц, ЗН), 1.84-1.71 (m, 2H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.31 (br d,7= 13 Гц, 1H); 592,34

- 103 040816

26	Примеры 15 и 16²; С4, Р17	8.53-8.50 (m, 1Н), 8.26 (dd, J= 8.6, 1,4 Гц, 1Н), 7.81 (d, J= 8,6 Гц, 1Н), 7.55 (dd, 7=8.3, 8,2 Гц, 1Н), 7.16-7.08 (m, 2Н), 6.77 (dd, J= 8.3, 7,9 Гц, 1Н), 6.52 (br d, J= 8,3 Гц, 1Н), 6.51 (br d, J= 7,7 Гц, 1H), 4.9-4.74 (m, 2Н^Л), 3.83 (t, J= 4,8 Гц, 2H), 3.68-3.60 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.01 (br s, 3H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.33-1.25 (m, 1H); 592,34
27	Примеры 4 и 5³; Р11	8.32 (br s, 1H), 8.02 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.82-7.76 (m, 2H), 7.73 (br d, J= 10,0 Гц, 1H), 7.67 (br d, J= 8,0 Гц, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.61 (t, J= 4,8 Гц, 2H), 3.87 (br d, J= 12,3 Гц, 2H), 3.74 (t, J= 4,8 Гц, 2H), 3.39-3.3 (m, 2Н^ЛЛ), 3.29 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.35-2,10 (m, 4H); 557,1
28	Пример 11; Р14	3,08 мин⁴; 596
29	Пример 11; Р14	3,12 мин⁴; 556
30	Пример 11; Р14	2,90 мин⁴; 576
31	Пример 11; Р14	2,92 мин⁴; 546
32	Пример 11; Р14	2,88 мин⁴; 558
33	Пример 11; Р14	3,04 мин⁴; 562
34	Пример 11; Р14	2,99 мин⁵; 553
35	Пример 11; Р14	2,92 мин⁴; 576
36	Пример 11; Р14	2,81 мин⁵; 543
37	Пример 11; Р14	2,90 мин⁴; 558
38	Пример 11; Р14	2,91 мин⁴; 546
39	Пример 11; Р14	2,89 мин⁴; 558
40	Пример 11; Р14	3,11 мин⁴; 596
41	Пример 11; Р14	2,97 мин⁴; 564
42	Пример 11; Р14	2,40 мин⁵; 543
43	Пример 12; Р10	2,70 мин⁴; 621
44	Пример 12; Р10	2,49 мин⁴; 635

- 104 040816

45	Пример 12; PIO	2,79 мин⁴; 613
46	Пример 12; PIO	2,71 мин⁴; 635
47	Пример 12; PIO	2,85 мин⁴; 657
48	Пример 12; PIO	2,71 мин⁴; 633
49	Пример 12; PIO	2,66 мин⁴; 607
50	Пример 12; PIO	2,43 мин⁴; 616
51	Пример 12; PIO	2,74 мин⁴; 630
52	Пример 12; PIO	2,73 мин⁴; 593
53	Пример 12; PIO	2,79 мин⁴; 616
54	Пример 12; PIO	2,67 мин⁴; 631
55	Пример 12; PIO	2,44 мин⁴; 630
56	Пример 12; PIO	2,77 мин⁴; 606
57	Пример 12; PIO	2,72 мин⁴; 617
58	Пример 12; PIO	2,78 мин⁴; 603
59	Пример 12; PIO	2,82 мин⁴; 621
60	Пример 12; PIO	2,74 мин⁴; 631
61	Пример 12; PIO	2,76 мин⁴; 592
62	Пример 12; PIO	2,45 мин⁴; 630
63	Пример 12; PIO	2,78 мин⁴; 617
64	Пример 12; PIO	2,84 мин⁴; 606
65	Пример 12; PIO	2,56 мин⁴; 613
66	Пример 12; PIO	2,75 мин⁴; 607
67	Пример 12; PIO	2,48 мин⁴; 619
68	Пример 12; PIO	2,75 мин⁴; 646
69	Пример 12; PIO	2,73 мин⁴; 603
70	Пример 12; PIO	2,86 мин⁵; 661
71	Пример 12; PIO	2,77 мин⁴; 657
72	Пример 12; PIO	2,79 мин⁴; 606
73	Пример 12; PIO	2,70 мин⁴; 602
74	Пример 12; PIO	2,45 мин⁴; 616
75	Пример 13; PIO	2,92 мин⁴; 566

- 105 040816

76	Пример 13; PIO	2,99 мин⁴; 631
77	Пример 13; PIO	2,94 мин⁴; 616
78	Пример 13; PIO	3,08 мин⁵; 617
79	Пример 13; PIO	3,09 мин⁴; 606
80	Пример 13; PIO	3,02 мин⁴; 603
81	Пример 13; PIO	3,10 мин⁵; 604
82	Пример 11; Р14	2,87 мин⁴; 528
83	Пример 11; Р14	3,00 мин⁴; 592
84	Пример 11; Р14	2,99 мин⁴; 542
85	Пример 11; Р14	2,98 мин⁴; 542
86	Пример 11; Р14	2,97 мин⁴; 562
87	Пример 11; Р14	2,97 мин⁵; 553
88	Пример 11; Р14	2,90 мин⁴; 542
89	Примеры 4 и 5^{6 7}; Р11	8.63 (ddd, J= 4.9, 1.8, 0,9 Гц, 1Н), 8.34 (dd, J= 1.6, 0,7 Гц, 1Н), 8.03 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.90 (ddd, J= 7.8, 7.8, 1,7 Гц, 1Н), 7.80 (dd, 7=8.5, 0,7 Гц, 1Н), 7.74 (ddd, 7= 7.9, 1.1, 1,0 Гц, 1Н), 7.45 (ddd, 7= 7.6, 4.9, 1,2 Гц, 1Н), 6.88-6.83 (ш, 1Н), 6.83-6.76 (m, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.63 (t, 7= 4,8 Гц, 2Н), 3.99-3.88 (m, 2Н), 3.75 (dd, 7= 5.3, 4,2 Гц, 2Н), 3.45-3.34 (ш, 2Н), 3.31 (s, ЗН), 3.15-3.03 (m, 1Н), 2.41-2.20 (m, 2Н), 2.192.08 (m, 2Н), 2.05 (s, ЗН); 529,3
90	Примеры 4 и 5^{6 7}; Р11	8.63 (ddd, 7= 4.9, 1.8, 0,9 Гц, 1Н), 8.34 (dd, 7= 1.6, 0,7 Гц, 1Н), 8.04 (dd, 7= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.90 (ddd, 7= 7.8, 7.8, 1,7 Гц, 1Н), 7.80 (dd, 7=8.5, 0,7 Гц, 1Н), 7.73 (ddd, 7= 8.0, 1.1, 1,0 Гц, 1Н), 7.45 (ddd, 7= 7.6, 4.9, 1,2 Гц, 1Н), 6.88-6.83 (ш, 1Н), 6.83-6.75 (m, 2Н), 4.83 (s, 2Н), 4.63 (t, 7= 4,9 Гц, 2Н), 3.98-3.88 (m, 2Н), 3.75 (t, 7= 4,8 Гц, 2Н), 3.44-3.34 (m, 2Н), 3.32 (s, ЗН^ЛЛ), 3.15-3.03 (m, 1Н), 2.40-2.19 (m, 2Н), 2.18-2.08 (m, 2Н), 2.05 (s, ЗН); 529,3
91	Примеры 6 и 7; Р8, Р11	8.59 (d, 7= 2,4 Гц, 1Н), 8.26 (d, 7= 1,4 Гц, 1Н), 7.96 (dd, 7 = 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.87 (dd, 7= 8.5, 2,5 Гц, 1Н), 7.68-7.61 (ш, 2Н), 6.83-6.75 (m, 1Н), 6.75-6.67 (т, 2Н), 4.67 (t, 7= 5,2 Гц,

- 106 040816

		2Н), 4.00 (s, 2Н), 3.82 (t, J= 5,1 Гц, 2Н), 3.29 (s, ЗН), 3.133.05 (m, 2Н), 2.81-2.70 (m, 1Н), 2.45-2.34 (m, 2Н), 2.01 (s, ЗН), 1.98-1.77 (m, 4Н); 563,34
92	Примеры 6 и 7; Р9, Р11	8.59 (d, J= 2,3 Гц, 1Н), 8.26 (d, J= 1,4 Гц, 1Н), 7.96 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.87 (dd, J= 8.5, 2,5 Гц, 1Н), 7.68-7.62 (ш, 2Н), 6.82-6.76 (m, 1Н), 6.74-6.68 (m, 2Н), 4.67 (t, J= 5,2 Гц, 2Н), 4.00 (s, 2Н), 3.82 (t, J= 5,1 Гц, 2Н), 3.29 (s, ЗН), 3.133.04 (m, 2Н), 2.76 (tt, J= 11.8, 4 Гц, 1Н), 2.45-2.34 (m, 2Н), 2.01 (s, ЗН), 1.97-1.78 (m, 4Н); 563,34
93	Примеры 8 и 9⁸; Р8, Р11	8.97 (dd, 7=2.1, 0,9 Гц, 1Н), 8.27-8.25 (m, 1Н), 8.21 (dd, J= 8.2, 2,1 Гц, 1Н), 7.96 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.81 (dd, J= 8.3, 0,9 Гц, 1Н), 7.64 (d, J= 8,6 Гц, 1Н), 6.83-6.77 (m, 1Н), 6.76-6.68 (m, 2Н), 4.68 (t, J= 5,2 Гц, 2Н), 3.95 (s, 2Н), 3.83 (t, J= 5,2 Гц, 2Н), 3.30 (s, ЗН), 3.08-2.99 (m, 2Н), 2.79-2.69 (т, 1Н), 2.39-2.28 (т, 2Н), 2.04 (s, ЗН), 1.96-1.76 (т, 4Н); 554,4
94	Примеры 8 и 9⁸; Р9, Р11	8.97 (dd, J= 2.2, 0,9 Гц, 1Н), 8.26 (br s, 1Н), 8.21 (dd, J= 8.2, 2,1 Гц, 1H), 7.96 (dd, J= 8.4, 1,4 Гц, 1H), 7.81 (dd, J= 8.2, 0,9 Гц, 1H), 7.64 (br d, J= 8,5 Гц, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.766.69 (m, 2H), 4.68 (t, J= 5,3 Гц, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.83 (t, J= 5,2 Гц, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.08-2.99 (m, 2H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.96-1.76 (m, 4H); 554,4
95	Пример 10; Р8, Р15	8.61 (dd, 7=2.5, 0,7 Гц, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.33 (dd,7 = 1.6, 0,7 Гц, 1H), 7.97 (dd, 7= 8.5, 1,5 Гц, 1H), 7.88 (dd, 7= 8.5, 2,5 Гц, 1H), 7.66 (dd, 7 = 8.5, 0,6 Гц, 1H), 7.65 (dd, 7= 8.5, 0,7 Гц, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 6.76-6.69 (m, 2H), 5.32-5.24 (m, 1H), 4.9-4.83 (m, 1Н^Л), 4.71 (dd, 7= 15.4, 2,6 Гц, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.48 (ddd, 7= 9.2, 6.0, 5,9 Гц, 1H), 4.03 (AB квартет, 7ab = 13,9 Гц, Avab = 49,7 Гц, 2H), 3.18-3.11 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.87-2.69 (m, 2H), 2.60-2.49 (m, 1H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98-1.79 (m, 4H); 574,94
96	Примеры 6 и 7⁹,10; р₁₅	7,01 мин¹¹; 610,54

- 107 040816

97	Примеры 6 и 7⁹,1°; р₁₅	7,89 мин¹¹; 610,54
98	С54¹²	8.25-8.23 (m, 1Н), 8.00 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.89 (d, J= 0,9 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J= 7.9, 7,6 Гц, 1Н), 7.70 (d, J = 8,5 Гц, 1Н), 7.64 (dd, J = 10.6, 1,5 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J = 8.0, 1,5 Гц, 1Н), 7.14 (d, J = 0,9 Гц, 1H), 6.78 (dd, компонент системы ABC, J = 7.9, 7,8 Гц, 1Н), 6.70 (dd, компонент системы ABC, J = 7.8, 1,2 Гц, 1Н), 6.66 (br d, компонент системы ABC, J = 7,9 Гц, 1Н), 5.94 (АВ квартет, Дав = 17,2 Гц, Avab = 6,5 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.02-2.92 (m, 2Н), 2.74-2.63 (m, 1Н), 2.31-2.21 (m, 2Н), 2.05 (br s, ЗН), 1.80-1.58 (m, 4Н); 594,3
99	С54¹²	8.23 (d, J= 1,4 Гц, 1Н), 8.00 (dd, J= 8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.89 (d, J = 0,9 Гц, 1Н), 7.76 (dd, J= 7.9, 7,6 Гц, 1Н), 7.69 (d, J= 8,5 Гц, 1Н), 7.64 (dd, J = 10.6, 1,5 Гц, 1Н), 7.57 (dd, J = 8.1, 1,5 Гц, 1Н), 7.14 (d, J = 0,9 Гц, 1Н), 6.78 (dd, компонент системы ABC, J = 7.8, 7,8 Гц, 1Н), 6.70 (dd, компонент системы АВС, J = 7.8, 1,2 Гц, 1Н), 6.66 (br d, компонент системы ABC, J = 7,9 Гц, 1Н), 5.94 (АВ квартет, Дав = 17,1 Гц, Avab = 6,6 Гц, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 3.01-2.92 (m, 2Н), 2.74-2.63 (m, 1Н), 2.302.20 (m, 2Н), 2.05 (br s, ЗН), 1.80-1.58 (m, 4Н); 594,3
100	Пример 7, свободная кислота¹³; РЗ, С29	характеристические пики: 7.80 (dd, Д= 8.5, 6,6 Гц, 1Н), 7.59 (dd, Д= 8.3, 8,3 Гц, 1H), 7.51 (d, Д= 8,6 Гц, 1Н), 7.28 (dd, Д = 10.9, 2,0 Гц, 1Н), 7.21 (brddV=8.4, 2,0 Гц, 1Н), 6.83-6.77 (т, 1Н), 6.76-6.71 (т, 2Н), 5.32-5.23 (т, 1Н), 4.99 (dd, Д= 15.5, 7,1 Гц, 1Н), 4.79 (dd, Д= 15.6, 2,8 Гц, 1Н), 4.72-4.63 (т, 1Н), 4.47 (ddd, Д= 9.1, 6.0, 6,0 Гц, 1Н), 4.31 (АВ квартет, Jab = 14,4 Гц, Avab = 33,3 Гц, 2Н), 3.40 (br d, Д = 11,9 Гц, 1Н), 2.92-2.65 (ш, 4Н), 2.82 (АВ квартет, Jab = 15,5 Гц, Avab = 37,5 Гц, 2Н), 2.612.49 (m, 1Н), 2.13-1.87 (т, 4Н), 2.04 (s, ЗН); 610,04
101	Пример 5, свободная кислота¹³; С48,	характеристические пики: 7.79 (dd, J = 8.5, 6,6 Гц, 1Н), 7.57 (dd, Д = 8.0, 8,0 Гц, 1Н), 7.49 (d, Д= 8,5 Гц, 1Н), 7.35 (dd, Д = 10.2, 1,9 Гц, 1Н), 7.30 (br d, Д = 8,4 Гц, 1Н), 7.22 (s, 1Н), 6.88-
	С29	6.82 (m, 1Н), 6.82-6.74 (m, 2Н), 5.30-5.21 (m, 1Н), 4.95 (dd, Д= 15.4, 7,1 Гц, 1Н), 4.77(brd, Д= 15,1 Гц, 1Н), 4.67-4.59 (m, 1Н), 4.44 (ddd, Д= 9.1, 5.9, 5,9 Гц, 1Н), 4.28 (АВ квартет, Дав = 14,4 Гц, Avab = 31,7 Гц, 2Н), 3.37 (br d, J = 12,3 Гц, 1Η^ΛΛ), 2.922.61 (m, 4H), 2.82 (АВ квартет, Дав = 15,6 Гц, Avab = 37,1 Гц, 2Н), 2.58-2.47 (m, 1Н), 2.12-1.89 (m, 4Н); 596,14
102	Примеры 4 и 5¹⁴; Р11	8.34 (dd, Д= 1.6, 0,7 Гц, 1Н), 8.04 (4фД=8.5, 1,5 Гц, 1Н), 7.80 (dd, J = 8.5, 0,7 Гц, 1Н), 7.66-7.60 (m, 2Н), 7.46-7.36 (т, ЗН), 6.84-6.76 (т, 2Н), 6.74 (dd, Д= 7.2, 2,0 Гц, 1Н), 4.84 (s, 2Н), 4.63 (t, Д= 4,7 Гц, 2Н), 4.01-3.91 (т, 4Н), 3.76 (dd, Д= 5.3, 4,2 Гц, 2Н), 3.47-3.37 (т, 2Н), 3.32 (s, ЗН), 3.19-3.08 (т, 1Н), 2.412.26 (т, 2Н), 2.26-2.13 (т, 2Н); 544,2

^лплощадь расчетная, пик частично скрыт пиком воды ^ллплощадь расчетная, пик частично скрыт пиком растворителя ♦наблюдалась картина с пиками изотопов хлора

1. Рацемический метиловый эфир [метил-2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-(2-метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат] разделяли на составляющие его энантиомеры методом СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3 диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым энантиомер, ENT-1 (C76), использовали в синтезе соединения примера 21, а элюировавшийся вторым энантиомер, ENT-2 (C77), превращали в соединение примера 20. С76 время удерживания: 5,72 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak OD-3, 4,6x150 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: 2-пропанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 5,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 3,0 мин; скорость потока: 2,5 мл в минуту). С77 время удерживания: 6,01 мин (условия аналитической СФХ, идентичные условиям, использованным для С76).

- 108 040816

2. Метиловый эфир (метил-2-{6-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]-6азаспиро[2.5]окт-1-ил}-1-(2-метоксиэтил)-Ш-бензимидазол-6-карбоксилат), полученный в результате связывания С4 и Р17, разделяли на составляющие его компоненты по диоксолану методом СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 65:35 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым изомер, DIAST-1 (С78), превращали в соединение примера 26; по результатам изучения данных 1Н ЯМР это вещество представляло собой энантиомер соединения примера 15. Элюировавшийся вторым изомер, DIAST-2 (C79), использовали в синтезе соединения примера 25; по результатам изучения данных 1H ЯМР это вещество представляло собой энантиомер соединения примера 16. С78 время удерживания: 3,60 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 4,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,8 мл в минуту). С79 время удерживания: 3,82 мин (условия аналитической СФХ, идентичные условиям, использованным для С78).

3. 4-(4-Бром-1,3-бензодиоксол-2-ил)-3-фторбензонитрил был получен путем обработки 3-фтор-4формилбензонитрила и 3-бромбензол-1,2-диола пара-толуолсульфоновой кислотой в толуоле с удалением воды с использованием аппарата Дина-Старка. Это вещество затем подвергали взаимодействию с [1(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил](йод)цинком в присутствии [1,1 '- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) и йодида меди(Т) с последующим расщеплением сложного эфира с использованием пара-толуолсульфоновой кислоты с получением требуемого 3-фтор-4[4-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-2-ил]бензонитрила.

4. Условия для аналитической ЖХВД: колонка: Waters XBridge С18, 2,1x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 10 до 100% В за 4,0 мин; скорость потока: 0,8 мл в минуту.

5. Условия для аналитической ЖХВД: колонка: Waters XBridge С18, 2,1x50 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: 0,0375% трифторуксусной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,01875% трифторуксусной кислоты в ацетонитриле; градиент: от 1 до 5% В за 0,6 мин; от 5 до 100% В за 3,4 мин; скорость потока: 0,8 мл в минуту.

6. трет-Бутил-4-[2-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]-3,6-дигидропиридин-1 (2H)карбоксилат был синтезирован из 3-бромбензол-1,2-диола и 2-этинилпиридина с использованием методики, описанной для синтеза С12 в Получении Р7. После гидрирования над палладием на углероде с последующей обработкой хлористым водородом в этилацетате была получена требуемая 2-[2-метил-4(пиперидин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-2-ил]пиридина гидрохлоридная соль.

7. Рацемический метиловый эфир [метил-1-(2-метоксиэтил)-2-({4-[2-метил-2-(пиридин-2-ил)-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1H-бензимидазол-6-карбоксилат] разделяли на составляющие его энантиомеры методом СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD, 10 мкм; подвижная фаза: 65:35 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым энантиомер ENT-1 (C80), использовали в синтезе соединения примера 90, а элюировавшийся вторым энантиомер ENT-2 (C81) превращали в соединение примера 89. С80 время удерживания: 4,11 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak AD-3, 4,6x100 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: этанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: от 5 до 40% В за 4,5 мин, затем выдержка при 40% В в течение 2,5 мин; скорость потока: 2,8 мл в минуту). С81 время удерживания: 4,62 мин (условия аналитической СФХ, идентичные условиям, использованным для С80).

8. Превращение Р8 и Р9 в соответствующие циано-замещенные производные проводили, используя способ, описанный для синтеза Р4 из Р2 в Получении Р4.

9. После обработки 1-(4-хлор-2-фторфенил)этанона триметил-ортоформиатом и паратолуолсульфоновой кислотой получили 4-хлор-1-(1,1-диметоксиэтил)-2-фторбензол, который подвергали взаимодействию с 3-бром-6-фторбензол-1,2-диолом в присутствии пара-толуолсульфоновой кислоты с получением 4-бром-2-(4-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-2-метил-1,3-бензодиоксола. Это вещество превращали в требуемый трет-бутил-4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-2-метил-1,3-бензодиоксол-4ил]пиперидин-1-карбоксилат, используя способ, описанный в Получении Р1 для синтеза Р1 из С2.

10. Разделение стереоизомеров по диоксолану в 96 и 97 проводили, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies Chiralpak IG, 5 мкм; подвижная фаза: 3:1 диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым изомер был обозначен как DIAST-1 (96), а элюировавшийся вторым изомер был обозначен как DIAST-2 (97).

11. Условия для аналитической СФХ: колонка: Chiral Technologies Chiralpak IG, 4,6x100 мм, 5 мкм; подвижная фаза: 7:3 диоксид углерода/(2-пропанол, содержащий 0,2% гидроксида аммония); скорость потока: 1,5 мл в минуту; обратное давление: 150 бар.

12. трет-Бутил-2-(хлорметил)-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоксилат был синтезирован из трет-бутил-3-фтор-4-нитробензоата и 1-(1,3-оксазол-2-ил)метанамина, используя способ, описанный для синтеза Р11. Последующую реакцию с С54 проводили с использованием триэтиламина с получением трет-бутил-2-({4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1

- 109 040816 ил}метил)-1-(1,3-оксазол-2-илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксилата, который разделяли на составляющие его энантиомеры, используя СФХ [колонка: Chiral Technologies ChiralCel OD-H, 5 мкм; подвижная фаза: 55:45 диоксид углерода/(этанол, содержащий 0,1% гидроксида аммония)]. Элюировавшийся первым энантиомер ENT-1 (C82) использовали в синтезе 99, а элюировавшийся вторым энантиомер ENT-2 (C83) превращали в 98. С82 время удерживания: 1,47 мин (колонка: Chiral Technologies Chiralpak OD-3, 4,6x50 мм, 3 мкм; подвижная фаза А: диоксид углерода; подвижная фаза В: метанол, содержащий 0,05% диэтиламина; градиент: 5% В в течение 0,2 мин, затем от 5 до 40% В за 1,4 мин, затем выдержка при 40% В в течение 1,05 мин; скорость потока: 4 мл в минуту). С83 время удерживания: 1,85 мин (условия аналитической СФХ, идентичные условиям, использованным для С82).

13. В результате реакции 1-бром-2,3-дифтор-4-нитробензола с цианидом меди(Т) в 1метилпирролидин-2-оне при повышенной температуре был получен 2,3-дифтор-4-нитробензонитрил, который подвергали обработке тионилхлоридом и метанолом с получением метил-2,3-дифтор-4нитробензоата. Это вещество превращали, используя С29, в требуемый метил-2-(хлорметил)-7-фтор-1[(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоксилат способом, описанным в Получении Р11 для синтеза Р11 из метил-3-фтор-4-нитробензоата.

14. Требуемый [2-фенил-4-(пиперидин-4-ил)-1,3-бензодиоксол-2-ил]метанол был синтезирован из 2-оксо-2-фенилэтилацетата способом, аналогичным способу, описанному для синтеза С13.

СНО GLP-1R Clone H6 - анализ 1.

GLP-1R-опосредованную агонистическую активность определяли путем проведения функционального анализа на клетках с использованием набора для определения сАМР (циклический аденозинмонофосфат) (сАМР HI Range Assay Kit; CisBio номер по каталогу 62AM6PEJ) методом HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени), который позволяет измерять уровни сАМР в клетке. Этот метод представляет собой конкурентный иммуноанализ между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и экзогенным сАМР, меченным красителем d2. Связывание индикатора визуализируется криптатмеченым моноклональным анти-сАМР антителом. Специфический сигнал (т.е. перенос энергии) обратно пропорционален концентрации сАМР либо в стандартном, либо в экспериментальном образце.

Последовательность, кодирующую GLP-1R человека (NCBI референсная последовательность NP_002053.3, включая встречающийся в природе вариант Gly168Ser), субклонировали в pcDNA3 (Invitrogen), и клеточную линию, стабильно экспрессирующую рецептор, выделяли (обозначена Clone H6). Сатурационные анализы связывания (фильтрационная методика анализа) с использованием ¹²⁵I-GLP-1₇_₃₆(Perkin Elmer) показали, что плазматические мембраны, полученные из этой клеточной линии, экспрессируют GLP-1R с высокой плотностью (K_d: 0,4 нМ, B_max: 1900 фмоль/мг белка).

Клетки извлекали из криоконсервации, ресуспендировали в 40 мл забуференного фосфатами физиологического раствора Дульбекко (DPBS - Lonza Cat # 17-512Q) и центрифугировали при 800xg в течение 5 мин при 22°С. Клеточный дебрис затем ресуспендировали в 10 мл ростовой среды (DMEM/F12 смесь 1:1с HEPES, L-Gln, 500 мл (DMEM/F12 Lonza номер по каталогу 12-719F), 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Gibco номер по каталогу 16140-071), 5 мл 100Х Pen-Strep (Gibco номер по каталогу 15140-122), 5 мл 100Х L-глутамина (Gibco номер по каталогу 25030-081) и 500 мкг/мл генетицина (G418) (Invitrogen номер 10131035)]. 1 мл образца клеточной суспензии в ростовой среде считывали на Becton Dickinson ViCell для определения жизнеспособности клеток и подсчета количества клеток на мл. Остальную клеточную суспензию затем разводили ростовой средой для доставки 2000 живых клеток на лунку с использованием дозатора реагентов Matrix Combi Multidrop, и клетки дозировали в белый 384-луночный, обработанный тканевой культурой планшет для анализа (Corning 3570). Планшет для анализа затем инкубировали в течение 48 ч при 37°С во влажной среде в 5% диоксида углерода.

Варьирующие концентрации каждого соединения, предназначенного для тестирования (в DMSO), разводили в буфере для анализа HBSS (сбалансированный солевой раствор Хэнка) с кальцием/магнием (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 10-527F)/0,1% BSA (бычий сывороточный альбумин) (Sigma Aldrich номер по каталогу A7409-1L)/20 мМ HEPES (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 17-737Е), содержащем 100 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX; Sigma номер по каталогу I5879). Конечная концентрация DMSO составляет 1%.

Через 48 ч ростовую среду удаляли из лунок планшета, и клетки обрабатывали 20 мкл последовательно разведенного в буфере для анализа соединения в течение 30 мин при 37°С во влажной среде в 5% диоксида углерода. После инкубирования в течение 30 мин 10 мкл меченного d2 сАМР и 10 мкл антисАМР антитела (оба разведенные 1:20 в буфере для лизиса клеток, как описано производителем в протоколе анализа) добавляли в каждую лунку планшета для анализа. Планшеты затем инкубировали при комнатной температуре, и через 60 мин изменения сигнала HTRF считывали на многоканальном планшет-ридере Envision 2104, используя длину волны возбуждения 330 нм и длину волны эмиссии 615 и 665 нм. Первичные данные преобразовывали в нМ сАМР путем интерполяции из стандартной кривой сАМР (как описано производителем в протоколе анализа) и определяли эффект в процентах относительно насыщающей концентрации полного агониста GLP-17.36 (1 мкМ), содержащегося в каждом планшете. Оп- 110 040816 ределения EC₅₀ были сделаны из кривых доза агониста-ответ, проанализированных программой выравнивания кривых с использованием 4-параметрического логарифмического уравнения доза-ответ.

СНО GLP-1R Clone C6 - анализ 2.

GLP-1R-опосредованную агонистическую активность определяли путем проведения функционального анализа на клетках с использованием набора для определения сАМР (сАМР HI Range Assay Kit; CisBio номер по каталогу 62AM6PEJ) методом HTRF (гомогенная флуоресценция с разрешением во времени), который позволяет измерять уровни cAMP в клетке. Этот метод представляет собой конкурентный иммуноанализ между нативным сАМР, продуцируемым клетками, и экзогенным cAMP, меченным красителем d2. Связывание индикатора визуализируется криптат-меченым моноклональным анти-сАМР антителом. Специфический сигнал (т.е. перенос энергии) обратно пропорционален концентрации сАМР либо в стандартном, либо в экспериментальном образце.

Последовательность, кодирующую GLP-1R человека (NCBI референсная последовательность NP_002053.3, включая встречающийся в природе вариант Leu260Phe), субклонировали в pcDNA5-FRTTO, и клональную клеточную линию СНО, стабильно экспрессирующую рецептор с низкой плотностью, выделяли с использованием системы Flp-In™ T-Rex™, как описано производителем (ThermoFisher). Сатурационные анализы связывания (фильтрационная методика анализа) с использованием ¹²⁵I-GLP-1 (Perkin Elmer) показали, что плазматические мембраны, полученные из этой клеточной линии (обозначена Clone C6), экспрессируют GLP-1R с низкой плотностью (Kd: 0,3 нМ, B_max: 240 фмоль/мг белка) по сравнению с клеточной линией Clone H6.

Клетки извлекали из криоконсервации, ресуспендировали в 40 мл забуференного фосфатами физиологического раствора Дульбекко (DPBS - Lonza номер по каталогу 17-512Q) и центрифугировали при 800 х g в течение 5 мин при 22°С. DPBS аспирировали, и клеточный дебрис ресуспендировали в 10 мл полной ростовой среды (DMEM:F12 смесь 1:1 с HEPES, L-Gln, 500 мл (DMEM/F12 Lonza номер по каталогу 12-719F), 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (Gibco номер по каталогу 16140-071), 5 мл 100Х Pen-Strep (Gibco номер по каталогу 15140-122), 5 мл 100Х L-глутамина (Gibco номер по каталогу 25030-081), 700 мкг/мл гигромицина (Invitrogen номер по каталогу 10687010) и 15 мкг/мл бластицидина (Gibco номер по каталогу R21001). 1 мл образца клеточной суспензии в ростовой среде считывали на Becton Dickinson ViCell для определения жизнеспособности клеток и подсчета количества клеток на мл. Остальную клеточную суспензию затем разводили ростовой средой до получения 1600 живых клеток на лунку с использованием дозатора реагентов Matrix Combi Multidrop, и клетки дозировали в белый 384-луночный, обработанный культурой ткани планшет для анализа (Corning 3570). Планшет для анализа затем инкубировали в течение 48 ч при 37°С во влажной среде (95% О2, 5% СО2).

Варьирующие концентрации каждого соединения, предназначенного для тестирования (в DMSO), разводили в буфере для анализа (HBSS с кальцием/магнием (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 10527F)/0,l% BSA (Sigma Aldrich номер по каталогу A7409-1L)/20 мМ HEPES (Lonza/BioWhittaker номер по каталогу 17-737Е), содержащем 100 мкМ 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX; Sigma номер по каталогу 15879). Конечная концентрация DMSO составляет 1%.

Через 48 ч ростовую среду удаляли из лунок планшета, и клетки обрабатывали 20 мкл последовательно разведенного в буфере для анализа соединения в течение 30 мин при 37°С во влажной среде (95% О₂, 5% СО₂). После инкубирования в течение 30 мин 10 мкл меченного d2 сАМР и 10 мкл анти-сАМР антитела (оба разведенные 1:20 в буфере для лизиса клеток, как описано производителем в протоколе анализа) добавляли в каждую лунку планшета для анализа. Планшеты затем инкубировали при комнатной температуре, и через 60 мин изменения сигнала HTRF считывали на многоканальном планшетридере Envision 2104, используя длину волны возбуждения 330 нм и длину волны эмиссии 615 и 665 нм. Первичные данные преобразовывали в нМ сАМР путем интерполяции из стандартной кривой сАМР (как описано производителем в протоколе анализа) и определяли эффект в процентах относительно насыщающей концентрации полного агониста GLP-1 (1 мкМ), содержащегося в каждом планшете. Определения EC₅₀ были сделаны из кривых доза агониста-ответ, проанализированных программой выравнивания кривых с использованием 4-параметрического логарифмического уравнения доза-ответ.

В табл. 3 представлены данные анализов с точностью до двух (2) значащих цифр в виде геометрического среднего (EC50) и арифметического среднего (Emax) в расчете на указанное количество повторов (Количество). Пустая клетка означает, что для данного примера данные отсутствуют или Emax не вычисляли.

- 111 040816

Таблица 3

Биологическая активность соединений примеров 1-102

Пр. №	Анализ 1 ЕС₅₀ (нМ)	Анализ 1 Ешах (%)	Анализ 1 Количество	Анализ 2 ЕС₅₀ (нМ)	Анализ 2 Emax (%)	Анализ 2 Количество
1	880	99	3	>20000		1
2*	6,6	81	5	260	100	4
3	1,3	94	3	45	120	3
4	1600	87	3	>20000		1
5**	1,3	89	6	23	97	7
6	140	89	7	2400	89	5
у**	0,26	98	3	3,1	93	12
g***	0,30	92	6	3,6	91	6
2***	73	88	9	1600	90	4
	0,96	99	5	17	96	8
И	290	78	3
12	29	83	3	690	92	3
13	4,5	95	3	38	110	3
14	7	95	6	79	85	5
15	>18000	100	3	>20000		1
16	7,7	90	3	120	64	3
17	0,079	97	3	1,1	96	4

18	210	97	3	1000	87	3
19	1,2	87	3	25	100	3
20	17	85	3	270	100	3
21	>20000		1	>20000		1
22	>20000		1
23	680	76	3
24	1,4	82	3	49	110	3
25	>20000		1	>20000		1
26	>20000		1	>20000		1
27	61	98	3	1000	100	3
28	480	87	3
29	5,3	87	4	150	93	3
30	45	86	4	1100	77	4
31	190	88	3	1900	65	3
32	18	86	3	450	87	3
33	2,6	85	3	100	86	3
34	7,8	98	3	110	88	3
35	6,6	86	3	170	89	3
36	760	85	3
37	81	100	3	1000	83	3
38	10	87	3	240	73	3
39	200	83	3
40	14	88	3	130	73	3
41	91	78	3	2000	74	2
42	120	93	3	1700	83	3
43	3,5	88	4	65	86	3
44	160	78	4
45	9,9	81	3	220	79	3
46	5,2	95	4	57	96	3
47	42	75	3	1400	76	4
48	14	81	3	280	73	3

- 112 040816

49	230	93	3
50	12	87	4	140	92	4
51	19	80	3	280	81	3
52	32	85	3	570	80	3
53	3,1	87	3	52	84	4
54	18	82	3	160	64	3
55	74	81	3	1100	50	3
56	1,2	87	4	и	81	3
57	15	86	3	500	98	3
58	4	98	3	23	88	4
59	74	85	3	680	53	3
60	15	82	3	240	60	3
61	10	79	3	240	85	3
62	2,2	94	3	82	95	3
63	5,2	91	3	66	96	3
64	9,2	94	3	91	80	3
65	1,2	99	3	И	99	6
66	51	82	3	850	74	3
67	710	83	3
68	73	89	3	1200	94	3
69	10	100	3	8,3	98	3
70	2,8	100	4	97	100	4
71	6,8	80	4	74	80	3
72	14	76	3	310	80	3
73	1,7	98	3	10	100	3
74	460	90	3
75	65	82	3	1000	71	3
76	0,77	93	3	7,6	100	3
77	53	89	3	1700	92	3
78	4,5	89	4	78	100	3
79	1,4	85	3	21	85	3

- 113 040816

80	1,1	87	3	6,9	96	4
81	29	ПО	3	54	ПО	3
82	47	83	3	1000	83	3
83	3,4	85	4	44	88	4
84	9,1	93	3	100	86	3
85	230	80	3
86	24	91	з	410	100	3
87	570	89	3
88	17	86	3	360	91	3
89	130	85	3	2900	87	3
90	>20000		1
91	14000	100	3	>20000		1
92	4,2	90	5	72	83	3
93	>6500	84	5	>20000		1
94	12	89	5	360	87	3
	220	77	3	>13000		5
96	1,1	85	3	И	93	4
97	14	86	3	140	93	4
98	50	97	3	440	95	3
99	2,8	99	4	5,4	91	2
100				7,6	99	1
101				19	74	1
102	600	86	4

* Тестировали в виде аммониевой соли и трифторацетатной соли **Тестировали в виде аммониевой соли и 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2аминиевой (Трис) соли и в виде свободной кислоты ** Тестировали в виде аммониевой соли и свободной кислоты ** ^Тестировали в виде формиатной соли и свободной кислоты

Все патенты, патентные заявки и источники информации, ссылки на которые приведены в данном описании, во всей их полноте включены в него посредством ссылки.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R представляет собой F;

р равно 0 или 1;

кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

m равно 0, 1, 2 или 3;

каждый R¹ независимо выбран из галогена, -CN, -О_1-3алкила или -OC_1-3алкила, где алкил О_1-3алкила и OC_1-3алкила замещен 0-3 атомами F;

R² представляет собой Н или -C_1-3алкил, где алкил замещен 0-1 ОН;

X-L представляет собой N-CH2 или циклопропил;

Y представляет собой СН или N;

R⁴ представляет собой -C1-3алкил, -C0-3алкилен-C3-6циклоалкил, -C0-3алкилен-R⁵ или -C1-3алкилен-R⁶, где указанный алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из 0-3 атомов F и 0-1 заместителя, выбранного из -C0-1алкилен-OR^O, -SO2-N(Rⁿ)₂, -C(O)N(Rⁿ)2, -N(C=O)(Rⁿ) и -N(Rⁿ)2;

R⁵ представляет собой 4-6-членный гетероциклоалкил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, морфолинила, 1,3-оксазолидинила и пирролидинила, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:

0-1 оксо (=О);

- 114 040816

R⁶ представляет собой 5-6-членный гетероарил, выбранный из оксазолила, имидазолила, пиридинила, пиразолила и триазолила, где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:

0-2 -C_1-3алкилов, где алкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-3 заместителями, независимо выбранными из:

0-1 -ORO;

каждый RO независимо представляет собой Н или -C_1-3алкил;

каждый Rⁿ независимо представляет собой Н или -C_1-3алкил;

каждый из Z¹, Z² и Z³ представляет собой -CR^Z; и каждый R^Z независимо представляет собой Н, F, Cl или -СН₃; или

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-{2[метил(метилсульфонил)амино]этил}-1H-бензимидазол-6-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, представляющее собой соединение формулы II

II или его фармацевтически приемлемую соль, где

R представляет собой F;

р равно 0 или 1;

кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

m равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ независимо выбран из галогена, -CN, -C_1-3алкила или -OC_1-3алкила, где алкил C_1-3алкила и OC_1-3алкила замещен 0-3 атомами F;

R² представляет собой Н или СН₃;

X-L представляет собой N-CH2 или циклопропил;

Y представляет собой СН или N;

Z³ представляет собой -CR^Z; и

R^Z представляет собой Н или -СН₃.
3. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой соединение формулы III

III или его фармацевтически приемлемую соль, где кольцо А представляет собой фенил или пиридинил;

m равно 0, 1 или 2;

каждый R¹ независимо выбран из F, Cl или -CN;

R² представляет собой Н или СН₃; и

Y представляет собой СН или N.
4. Соединение по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой -CH2-R⁵, где R⁵ представляет собой 4-5-членный гетероциклоалкил, выбранный из оксетанила, тетрагидрофуранила, 1,3-оксазолидинила и пирролидинила, где указанный гетероциклоалкил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:

0-1 оксо (=O);

или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Соединение по любому из пп.1-3, где R⁴ представляет собой -CH2-R⁶, где R⁶ представляет собой 5-членный гетероарил, выбранный из оксазолила, имидазолила, пиразолила и триазолила, где указанный гетероарил может быть замещен, когда валентность позволяет, 0-2 заместителями, независимо выбранными из:

0-1 -СН3, -CH2CH3 или -CH2CH2OCH3;

или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Соединение по любому из пп.1-5, где R² представляет собой СН₃, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Соединение по п.1, представляющее собой

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)- 1-[(2S)-оксетан-2илметил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

- 115 040816

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-7-фтор-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]nиnеридин-1-ил}метил)-1-[(2S)-оксетан2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-7-фтор-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)- 1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)- 1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-3-(1,3оксазол-2-илметил)-3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-5-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-[(1 -этил1 Н-имидазол-5 -ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-(1,3оксазол-4-илметил)-1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 -(пиридин3-илметил)-Ш-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-(1,3оксазол-5-илметил)-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-[(1 -этил1Н-1,2,3-триазол-5-ил)метил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-(1,3оксазол-2-илметил)-1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-хлор-2-фторфенил)-7-фтор-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 [(2S)-оксетан-2-илметил]-1H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1-(1,3оксазол-2-илметил)-1 H-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-7-фтор1-[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2S)-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1[(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2S)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[(2S)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1-[(1этил-1 Н-имидазол-5-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-( {4-[(2R)-2-(4-циано-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил}метил)-1 [(2S)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту;

2-({4-[(2R)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или

2-({4-[(2R)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(1этил-1 Н-имидазол-5-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение по п.1, которое представляет собой

или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Соединение по п.1, которое представляет собой

2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту,

2-({4-[(2S)-2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(2S)оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту или

- 116 040816

2-( {4-[(2К)-2-(5-хлорпир идин-2-ил)-2-метил-1,3-бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1 -ил} метил)-1 -[(2S)оксетан-2-илметил]-1 Н-бензимидазо л-6-карбоновую кислоту;

или его фармацевтически приемлемая соль, где соль представляет собой трис-соль.
10. Соединение по п.1, которое представляет собой 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновую кислоту, DIAST-X2:

или его фармацевтически приемлемая соль.

И. Соединение по п.1, которое представляет собой кристаллическую форму (форма I) безводной 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли 2-({4-[(28)-2-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метил1,3 -бензодиоксол-4-ил] пиперидин-1 -ил} метил)-1 - [(2 8)-оксетан-2-илметил] -1 Н-бензимидазол-6карбоновой кислоты, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (СиКа излучение), содержащую по меньшей мере два характеристических пика, выбранных из пиков при 3,7±0,2°; 7,3±0,2°; 8,5+0,2°; 10,1+0,2°; 14,7+0,2° и 16,9+0,2° в единицах 20.
12. Соединение по п.1, которое представляет собой кристаллическую форму (форма А) безводной 1,3-дигидрокси-2-(гидроксиметил)пропан-2-аминиевой соли 2-({4-[2-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-метил-1,3бензодиоксол-4-ил]пиперидин-1-ил}метил)-1-[(28)-оксетан-2-илметил]-1Н-бензимидазол-6-карбоновой кислоты, DIAST-X2, имеющую картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (СиКа излучение), содержащую по меньшей мере два характеристических пика, выбранных из пиков при 7,7+0,2°; 15,2±0,2°; 15,7±0,2° и 17,6±0,2° в единицах 20.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая (1) соединение по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент.
14. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или расстройства, выбранного из группы, состоящей из T2DM (сахарный диабет типа 2), гипергликемии, резистентности к инсулину, печеночной резистентности к инсулину, нарушения толерантности к глюкозе, диабетической невропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, ожирения, дислипидемии, гиперинсулинемии, NAFLD (неалкогольная жировая болезнь печени), NASH (неалкогольный стеатогепатит), фиброза, цирроза и печеночно-клеточной карциномы.
15. Применение соединения по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли для лечения заболевания или состояния, для которого показан агонист GLP-1R (рецептора глюкагоноподобного пептида-1).