KR20220112811A - 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태 - Google Patents

2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태 Download PDF

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스캇 더블유. 베이글리
웨슬리 드윗 클락
존 엠. 커토
데이빗 제임스 에드먼즈
마크 이. 플래너건
켄타로 후타츠기
데이빗 앤드루 그리피스
킴 하드
야징 리안
크리스 림버라키스
알린 티. 론드리건
앨런 엠. 마티오웨츠
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Abstract

본 발명은 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태, 예를 들어, 수화물 (예를 들어 1수화물) 결정질 형태 (예를 들어 형태 2 또는 형태 3) 또는 무정형 형태; 뿐만 아니라 포유동물, 예컨대 인간에서 GLP-1R에 의해 조절되는 질환, 상태 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 그의 제약 조성물 및 용도를 제공한다.

Description

2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태
발명의 분야
본 발명은 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태); 그의 제조 과정; 포유동물, 예컨대 인간에서 GLP-1R에 의해 조절되는 질환, 상태, 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 그의 제약 조성물, 투여 형태, 및 용도를 제공한다.
발명의 배경
당뇨병은 그의 증가하는 유병률 및 연관된 건강 위험 때문에 주요 공중 보건 관심사이다. 이 질환은 인슐린 생산, 인슐린 작용 또는 둘 다에서의 결함으로부터 유발된 혈액 글루코스의 높은 수준을 특징으로 한다. 당뇨병의 2가지 주요 형태는 제1형 및 제2형으로 인식된다. 제1형 당뇨병 (T1D)은 신체의 면역계가, 혈액 글루코스를 조절하는 호르몬 인슐린을 제조하는 신체의 유일한 세포인 췌장 베타 세포를 파괴할 때 발병한다. 생존하기 위해, 제1형 당뇨병을 갖는 사람들은 인슐린을 주사 또는 펌프에 의해 투여받아야 한다. 제2형 당뇨병 (일반적으로 T2DM으로 지칭됨)은 통상적으로 인슐린 저항성 또는 허용되는 글루코스 수준을 유지하기에는 인슐린이 불충분하게 생산되는 경우에 발병한다.
현재, 고혈당증 및 후속적으로 T2DM을 치료하기 위한 다양한 약리학적 접근법이 이용가능하다 (Hampp, C. et al. Use of Antidiabetic Drugs in the U.S., 2003-2012, Diabetes Care 2014, 37, 1367-1374). 이들은 각각 상이한 1차 메카니즘을 통해 작용하는 6개의 주요 부류로 분류될 수 있다: (A) 췌장 베타-세포에 작용함으로써 인슐린의 분비를 증진시키는, 술포닐-우레아 (예를 들어, 글리피지드, 글리메피리드, 글리부리드), 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리딘, 레파글리니드), 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP-IV) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 알로글립틴, 두토글립틴, 리나글립틴, 삭사글립틴), 및 글루카곤-유사 펩티드-1 수용체 (GLP-1R) 효능제 (예를 들어, 리라글루티드, 알비글루티드, 엑세나티드, 릭시세나티드, 둘라글루티드, 세마글루티드)를 포함한 인슐린 분비촉진제. 술포닐-우레아 및 메글리티니드는 제한된 효능 및 내약성을 갖고, 체중 증가를 유발하며, 종종 저혈당을 유발한다. DPP-IV 억제제는 제한된 효능을 가진다. 시판되는 GLP-1R 효능제는 피하 주사에 의해 투여되는 펩티드이다. 리라글루티드는 비만의 치료를 위해 추가로 승인되었다. (B) 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민)는 주로 간 글루코스 생산을 감소시킴으로써 작용하는 것으로 여겨진다. 비구아니드는 종종 위장 장애 및 락트산 산증을 유발하여 그의 용도를 추가로 제한한다. (C) 알파-글루코시다제의 억제제 (예를 들어, 아카르보스)는 장 글루코스 흡수를 감소시킨다. 이들 작용제는 종종 위장 장애를 유발한다. (D) 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존)은 간, 근육 및 지방 조직에서의 특정 수용체 (퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-감마)에 작용한다. 이는 지질 대사를 조절하고, 후속적으로 인슐린의 작용에 대한 이들 조직의 반응을 증진시킨다. 이들 약물의 빈번한 사용은 체중 증가를 유발할 수 있고, 부종 및 빈혈을 유도할 수 있다. (E) 인슐린은 보다 중증인 경우에 단독으로 또는 상기 작용제와 조합되어 사용되고, 빈번한 사용은 또한 체중 증가를 유발할 수 있고 저혈당증의 위험을 보유한다. (F) 나트륨-글루코스 연결 수송체 공동수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 에르투글리플로진)는 신장에서의 글루코스의 재흡수를 억제하며, 그에 의해 혈액 중 글루코스 수준을 감소시킨다. 이러한 신생 부류의 약물은 케토산증 및 요로 감염과 연관될 수 있다.
그러나, GLP-1R 효능제 및 SGLT2 억제제를 제외하고, 약물은 제한된 효능을 갖고, 가장 중요한 문제인 β-세포 기능의 감소 및 연관된 비만은 다루지 않는다.
비만은 현대 사회에서 매우 보편적이고, 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 관상동맥 심장 질환을 포함한 수많은 의료 문제와 연관된 만성 질환이다. 이는 추가로 T2DM 및 인슐린 저항성과 매우 상관관계가 있으며, 후자는 일반적으로 고인슐린혈증 또는 고혈당증 또는 둘 다를 동반한다. 또한, T2DM은 관상 동맥 질환의 2 내지 4배 증가된 위험과 연관된다. 현재, 높은 효능으로 비만을 제거하는 유일한 치료는 비만치료 수술이지만, 이러한 치료는 비용이 많이 들고 위험하다. 약리학적 개입은 일반적으로 덜 효과적이고 부작용과 연관된다. 따라서, 보다 적은 부작용을 갖고 편리하게 투여되는 보다 효과적인 약리학적 개입에 대한 명백한 필요가 존재한다.
T2DM이 고혈당증 및 인슐린 저항성과 가장 일반적으로 연관되며, T2DM과 연관된 다른 질환은 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 당뇨병성 망막병증, 비만, 이상지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증 및 비알콜성 지방간 질환 (NAFLD)을 포함한다.
NAFLD는 대사 증후군의 간 징후이고, 지방증, 비-알콜성 지방간염 (NASH), 섬유증, 간경변증 및 궁극적으로 간세포성 암종을 포괄하는 간 상태의 스펙트럼이다. NAFLD 및 NASH는 상승된 간 지질을 갖는 개체의 최대 비율을 차지하고 있기 때문에 1차 지방간 질환으로 여겨진다. NAFLD/NASH의 중증도는 지질, 염증 세포 침윤, 간세포 풍선화 및 섬유증의 정도에 기초한다. 지방증을 갖는 모든 개체가 NASH로 진행되지 않을지라도, 상당 부분은 진행된다.
GLP-1은 음식물의 섭취에 반응하여 장내 L-세포에 의해 분비된, 30개 아미노산 길이의 인크레틴 호르몬이다. GLP-1은 인슐린 분비를 생리학적 및 글루코스-의존성 방식으로 자극하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위 배출을 억제하고, 식욕을 감소시키며, 베타-세포의 증식을 자극하는 것으로 밝혀졌다. 비-임상 실험에서, GLP-1은 글루코스-의존성 인슐린 분비에 중요한 유전자의 전사를 자극함으로써 및 베타-세포 신생을 촉진시킴으로써 베타-세포 적격성의 지속을 조장한다 (Meier, et al. Biodrugs. 2003; 17 (2): 93-102).
건강한 개체에서는, GLP-1이 췌장에 의한 글루코스-의존성 인슐린 분비를 자극하여 말초에서의 글루코스 흡수를 증가시킴으로써 식후 혈액 글루코스 수준을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. GLP-1은 또한, 글루카곤 분비를 억제하여, 간 글루코스 산출량의 감소를 유발하였다. 또한, GLP-1은 위 배출을 지연시키고 소장 운동성을 느리게 하여 음식물 흡수를 지연시킨다. T2DM을 갖는 사람들에서는, GLP-1의 정상적인 식후 상승이 부재하거나 또는 감소된다 (Vilsboll T, et al. Diabetes. 2001. 50; 609-613).
홀스트(Holst) (Physiol. Rev. 2007, 87, 1409) 및 마이어(Meier) (Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 728)는 GLP-1 수용체 효능제, 예컨대 GLP-1, 리라글루티드 및 엑센딘-4가 T2DM을 갖는 환자에서 공복 및 식후 글루코스 (FPG 및 PPG)를 감소시킴으로써 혈당 조절을 개선시키는 3가지 주요 약리학적 활성을 가진다는 것을 기재한다: (i) 글루코스-의존성 인슐린 분비 증가 (제1 및 제2 단계 개선), (ii) 고혈당 조건 하에 글루카곤 억제 활성, (iii) 식사-유래 글루코스의 흡수 지연을 초래하는 위 배출 속도의 지연.
심혈관대사 및 연관 질환에 대해 용이하게-투여되는 예방 및/또는 치료에 대한 필요성이 남아 있다.
2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산 (본원에서 "화합물 1"로 지칭됨)은 GLP1 효능제이다.
Figure pct00001
화합물 1 (유리 산 및 그의 트리스 염으로서의 형태 둘 다)은 2019년 6월 10일에 출원된 미국 특허 출원 번호 16/436,311 및 2019년 6월 11일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/IB2019/504867의 실시예 10에서 제조되었는데, 각각은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 여기서 화합물 1은 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, 즉 DIAST-X2로 지정된다:
Figure pct00002
여기서 화합물 구조의 왼쪽 부분 상의 키랄 중심은 "abs"로 표시되어 키랄 중심이 단 하나의 입체-구성 (즉, 그 키랄 중심에 대한 라세미체가 아님)을 가진다는 것을 나타낸다.
또한, 미국 특허 출원 번호 16/436,311 및 국제 출원 번호 PCT/IB2019/054867은 화합물 1의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 A로 설계됨)를 보고한다.
고체 형태, 예를 들어 특정한 약물의 결정질 형태 (예를 들어 무수물, 수화물, 용매화물 등 포함)는 종종 약물의 제조의 용이성, 안정성, 용해도, 저장 안정성, 제제화의 용이성, 취급의 용이성 및 생체내 약리학 및/또는 효능의 중요한 결정인자라고 널리 공지되어 있다. 물질의 동일한 조성물이 상이한 격자 배열로 결정화되어 특정한 다형체 형태에 특이적인 상이한 열역학적 특성 및 안정성을 발생시키는 경우 상이한 결정질 형태가 발생한다. 2개 이상 결정질 형태가 생성될 수 있는 경우, 각각의 결정질 형태를 순수한 형태로 만드는 방법이 바람직하다. 어느 결정질 형태가 바람직한지 결정하는 경우, 결정 형태의 수많은 특성을 비교해야 하고, 많은 물리적 특성 변수에 기초하여 선호되는 결정 형태를 선택해야 한다. 특정 측면, 예컨대 제조의 용이성, 안정성 등이 결정적이라고 여겨지는 일부 상황에서는 하나의 결정질 형태가 바람직할 수 있다는 것이 전적으로 가능하다. 다른 상황에서, 더 큰 용해도 및/또는 우수한 약동학을 위해 상이한 결정질 형태가 선호될 수 있다. 더욱이, 하나의 순수한 결정질 형태와 연관된 잠재적인 이점 때문에, 하나의 물질의 2가지 이상의 결정질 형태가 존재할 수 있는 경우 다형성 전환 (즉, 하나의 결정 형태에서 또 다른 결정 형태로의 전환; 또는 하나의 결정 형태와 무정형 형태 사이의 전환)을 방지하거나 최소화하는 것이 바람직하다. 이러한 다형성 전환은 결정질 형태를 함유하는 제제의 제조 동안, 그리고 결정 형태를 함유하는 제약 투여 형태의 저장 동안 둘 다 발생할 수 있다. 예를 들어 더 우수한 생체이용률 또는 더 우수한 안정성을 나타내는 개선된 약물 제제가 지속적으로 추구되기 때문에, 기존 약물 분자의 새롭거나 더 순수한 고체 (예를 들어 결정질) 형태에 대한 지속적인 요구가 있다. 본원에 기재된 화합물 1의 트리스 염의 신규 고체 (예를 들어 결정질) 형태는 이러한 목적 및 다른 중요한 목적을 지향한다.
발명의 개요
본 발명은 본원에 제공된 분말 X-선 회절 데이터, 13C 고체 상태 NMR 데이터 및/또는 임의로 단결정 스펙트럼 데이터에 따라 특징지어지는, 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 트리스 염의 고체 형태, 예를 들어 수화물 (예를 들어 1수화물) 결정질 형태 (예를 들어 형태 2 또는 형태 3) 또는 무정형 형태를 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 수화물 (예를 들어 1수화물) 결정질 형태 (예를 들어 형태 2 또는 형태 3)를 함유하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 수화물 (예를 들어 1수화물) 결정질 형태 (예를 들어 형태 2 또는 형태 3)의 제조 방법, 예를 들어, 화합물 1의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (예를 들어 형태 A)를 혼합된 용매에서 슬러링하여 1수화물 결정질 형태를 형성하는 것을 포함하는 형태 3의 제조 방법을 추가로 제공하며, 여기서 혼합된 용매는 물 및 아세토니트릴을 포함한다.
본 발명은 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 본 발명의 수화물 (예를 들어 1수화물) 결정질 형태 (예를 들어 형태 2 또는 형태 3)를 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 추가로 제공하며, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병전기, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로부터의 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반하는 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 트리스 염의 무정형 형태, 그의 제약 조성물, 및 GLP-1R에 의해 조절되는 질환 또는 장애를 치료하는 데 있어서의 그의 용도를 추가로 제공한다.
도 1은 Cu 방사선원이 장착된 브루커(Bruker) AXS D8 엔데버(Endeavor) 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 무수 결정질 형태 (형태 A)에 대해 관찰된 분말 X-선 회절 패턴을 제시한다.
도 2는 브루커-바이오스핀(BioSpin) 아반스(Avance) III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 위치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 A의 관찰된 13C ssNMR 패턴을 제시한다. 해시 마크 및 회색 쉐이딩형 박스에 의해 표시된 피크는 회전 측파대이다.
도 3은 화합물 1의 트리스 염의 1수화물 결정질 형태 (형태 2)의 예시적인 단결정 구조를 제시한다.
도 4는 그의 단결정 X-선 데이터 분석으로부터의 정보에 기초하여 화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 계산/시뮬레이션된 PXRD 패턴을 제시한다.
도 5는 화합물 1의 트리스 염의 1수화물 결정질 형태 (형태 3)의 예시적인 단결정 구조를 제시한다.
도 6은 Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 3에 대해 관찰된 분말 X-선 회절 패턴을 제시한다.
도 7은 브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 위치된 브루커-바이오스핀 CPMAS 프로브 상에서 수행된 화합물 1의 트리스 염의 형태 3의 관찰된 13C ssNMR 패턴을 제시한다. 해시 마크 및 회색 쉐이딩형 박스에 의해 표시된 피크는 회전 측파대이다.
발명의 상세한 설명
제1 측면에서, 본 발명은 화합물 1의 트리스 염의 수화물 (예를 들어 1수화물) 결정질 형태를 제공하며, 이는 예를 들어 단결정 X-선 데이터, 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법, 예컨대 고체 상태 NMR에 대한 그의 특유한 고체 상태 시그너쳐에 의해 확인될 수 있다. 본원에 개시된 화합물 1의 트리스 염의 수화물 결정질 형태는 결정질 물질/착물의 결정 격자 중 화합물 1의 트리스 염 및 물 (수화수)을 둘 다 포함하는 결정질 물질/착물을 지칭한다.
제2 측면에서, 본 발명은 본원에서 형태 2로 지정된, 화합물 1의 트리스 염의 1수화물 결정질 형태를 제공한다. 화합물 1의 트리스 염의 1수화물 결정질 형태 (형태 2)는 예를 들어 단결정 X-선 데이터, 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법에 대한 그의 특유한 고체 상태 시그너쳐에 의해 확인될 수 있다.
형태 2는 용매 중 화합물 1의 트리스 염의 용액의 느린 용매 증발에 의해 형태 2를 침전시켜 제조할 수 있으며, 여기서 용매는 양성자성 유기 용매 (물과 혼화성임), 예를 들어 알콜 예컨대 메탄올 또는 에탄올 중 약 3% 내지 약 10% (예를 들어 약 2% 내지 약 5%, 또는 약 3% 내지 약 4%, v/v) 물이다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 용매 중 화합물 1의 트리스 염의 용액의 느린 용매 증발에 의해 제조하며, 여기서 용매는 메탄올 중 약 2% 내지 약 5% (예를 들어 또는 약 3% 내지 약 4%, v/v) 물이다. 일부 실시양태에서, 화합물 1의 트리스 염의 용액은 예를 들어, 물과 혼화성인 양성자성 유기 용매 (예를 들어 알콜 예컨대 메탄올) 중 화합물 1의 용액을 트리스의 수용액과 혼합함으로써 계내 생성된다.
형태 2는 도 4에 제시된 것과 실질적으로 동일한 계산/시뮬레이션된 PXRD 패턴을 가진다. 도 4의 PXRD 패턴에서 시뮬레이션된 피크 위치 및 강도는 표 E2-5에 제공된다. 2θ ± 0.2°2θ 로 표현된 형태 2의 일부 특징적 PXRD 피크는 7.1, 7.6, 10.7 및 19.4 (회절각)에 있다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1, 7.6, 10.7 및 19.4에서의 적어도 1개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1, 7.6, 10.7 및 19.4에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1 및 10.7에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1 및 7.6에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1, 7.6 및 10.7 에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1, 7.6 및 19.4에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 2는 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.1, 7.6, 10.7 및 19.4에서의 적어도 4개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다.
제3 측면에서, 본 발명은 본원에서 형태 3으로 지정된, 화합물 1의 트리스 염의 1수화물 결정질 형태를 제공한다. 화합물 1의 트리스 염의 1수화물 결정질 형태 (형태 3)는 예를 들어 단결정 X-선 데이터, PXRD, 13C ssNMR 및 다른 고체 상태 방법에 대한 그의 특유한 고체 상태 시그너쳐에 의해 확인될 수 있다.
형태 3은 슬러리 대 슬러리 전환에 의해 제조할 수 있다. 용매 시스템에서 형태 A의 슬러리 (화합물 1의 트리스 염의 무수 형태)는 형태 A를 형태 3으로 전환시키기에 충분히 긴 기간 동안 교반하고, 여기서 용매 시스템은 비양성자성 유기 용매 (예를 들어 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란) 및 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용매 시스템은 아세토니트릴 및 물을 포함하고, 용매 시스템에서 아세토니트릴에 대한 물의 비는 약 2:98 내지 약 15:85 (예를 들어 약 8:92 v/v)이다. 일부 실시양태에서, 형태 A (그램)에 대한 용매 시스템 (mL)의 비는 약 10:1 내지 약 40:1, 예를 들어 약 15:1 내지 약 30:1, 또는 약 25:1 내지 약 35:1이다. 슬러리 대 슬러리 전환은 충분한 혼합/교반으로 실온에서 실행될 수 있다. 출발 물질 형태 A의 제조 (및 그의 물리적 특징적 성질)는 실시예 1에 제시된다. 형태 A에서 형태 3으로의 전환은 PXRD에 의해 모니터링/평가될 수 있다.
대안적으로, 형태 3은 용매 시스템 중 화합물 1의 트리스 염의 농축된 (예를 들어 포화된) 용액으로의 아세토니트릴의 증기 확산에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 용매 시스템은 아세토니트릴 및 물의 혼합물이고, 용매 시스템에서 물의 백분율이 약 10 부피% 초과, 예를 들어 약 15 부피%이다. 일부 실시양태에서, 포화된 용액 또는 농축된 (예를 들어 포화된) 용액에서 화합물 1의 트리스 염은 예를 들어, 아세토니트릴 중 화합물 1의 용액을 트리스 수용액과 혼합 (예를 들어, 약 1:1 몰비)함으로써 계내 생성될 수 있다. 대안적으로, 아세토니트릴은 본원에 기재된 증기 확산 방법에서 물과 혼화성인 또 다른 비양성자성 유기 용매 (예를 들어 테트라히드로푸란)에 의해 대체될 수 있다. [즉, 형태 3이 용매 시스템 중 화합물 1의 트리스 염의 농축된 (예를 들어 포화된) 용액의 비양성자성 용매의 증기 확산에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 용매 시스템은 비양성자성 유기 용매 및 물의 혼합물이다.]
형태 3은 도 6에 제시된 것과 실질적으로 동일한 PXRD 패턴을 가진다. 도 6의 PXRD 패턴에서 피크 위치 및 강도는 표 E3-5에 제공된다. 2θ ± 0.2°2θ 로 표현된 형태 3의 일부 특징적 PXRD 피크는 3.7, 7.4, 9.9, 14.8 및 20.6 (회절각)에 있다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 3.7, 7.4, 9.9, 14.8 및 20.6에서의 적어도 1, 2, 3 또는 4개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 3.7, 7.4, 9.9, 14.8 및 20.6에서의 적어도 2, 또는 3개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 7.4 및 14.8에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 3.7, 7.4 및 14.8에서의 3개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 3.7, 7.4, 14.8 및 20.6에서의 4개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 3.7, 7.4, 9.9, 14.8 및 20.6에서의 5개의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 2θ ± 0.2°2θ에 대해, 3.7, 7.4, 9.9, 11.1, 14.8, 18.2, 20.6, 23.5, 24.3, 및 24.6에서의 피크를 포함하는 PXRD를 가진다.
형태 3은 도 7에 제시된 것과 실질적으로 동일한 13C ssNMR 스펙트럼을 가진다. 도 7에 제시된 바와 같은 형태 3의 13C 화학적 이동 (± 0.2 ppm)은 표 E3-6에 나열된다. ppm으로 표현된 형태 3의 일부 특징적 13C ssNMR 화학적 이동은 42.8, 54.7, 128.2, 138.4 및 156.6 ± 0.2 ppm에 있다.
일부 실시양태에서, 형태 3은 54.7 및 138.4 ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 가진다. 일부 실시양태에서, 형태 3은 54.7, 138.4 및 156.6 ppm ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 가진다.
제4 측면에서, 본 발명은 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태를 추가로 제공한다. 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태는 독특한 분말 X-선 회절 패턴을 보이지 않는다 (즉, 그의 PXRD는 형태 A 또는 형태 3에 대한 PXRD에서와 같이 예리한 피크를 가지고 있지 않다). 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태는, 예를 들어, (화합물 1의 트리스 염의 용액으로부터 시작하여) 동결건조 과정에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 임의의 고체 형태는 실질적으로 순수할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태)와 관련된 용어 "실질적으로 순수한"은 특정한 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태)가 15 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 3 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만의 화합물 1의 트리스 염의 임의의 다른 물리적 형태를 포함하는 것을 의미한다.
X-선 분말 회절 패턴을 기재하기 위해 사용되는 경우, 용어 "실질적으로 동일한"은 피크가 +/- 0.2°2θ의 표준 편차 내에 있는 패턴을 포함하도록 의도된다.
13C ssNMR 스펙트럼을 기재하기 위해 사용되는 경우, 용어 "실질적으로 동일한"은 화학적 이동이 +/- 0.2 ppm의 표준 편차 내에 있는 13C ssNMR 스펙트럼을 포함하도록 의도된다.
용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 바람직하게는 5% 이내, 및 보다 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 대안적으로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우, 용어 "약"은 평균의 허용되는 표준 오차 이내를 의미한다.
용어 "트리스"는 또한 THAM, 트로메타민 또는 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올로 공지된 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민을 의미한다.
화합물 1의 트리스 염은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민을 사용하여 제조된 화합물 1의 염을 의미한다. 트리스는 화합물 1의 카르복실산 모이어티와 연관된다. 달리 언급되지 않는 한, 화합물 1의 트리스 염을 언급하는 경우, 반대이온 및 화합물 1은 약 1:1의 화학량론적 비 (즉, 0.9:1.0 내지 1.0:0.9, 예를 들어, 0.95:1.00 내지 1.00:0.95)이다. 화합물 1의 트리스 염에 대한 또 다른 화학 명칭은 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실레이트이고, 이는 또한, 예를 들어, 하기 구조 중 하나로 나타낼 수 있다.
Figure pct00003
관련 기술분야의 통상의 기술자는 다중 명명법이 동일한 화합물 (동일한 염 포함)을 명명하는 데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
화합물 (또는 염)의 결정질 형태를 기재하기 위해 사용되는 경우, 용어 "1수화물"은 화합물 (또는 염)에 대한 수화수의 화학량론적 비가 약 1:1 (예를 들어, 0.9:1.0 내지 1.1:1.0)이라는 것을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3)를 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3)를 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 및 본원에서 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 무정형 형태를 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이는 본 발명의 무정형 형태를 적어도 1종의 제약상 허용되는 부형제 및 본원에 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 함께 포함하는 제약 조성물을 포함할 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 1의 트리스 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98% 또는 99%가 본 발명의 고체 형태 (예를 들어, 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태) 중 하나로서 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 1의 트리스 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 적어도 2가지의 고체 형태, 예를 들어, 결정질 형태 및 무정형 형태로 존재한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 1의 트리스 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 적어도 2가지의 고체 형태, 예를 들어, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 2 또는 형태 3) 및 무정형 형태로 존재한다. 추가 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 1의 트리스 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 2가지의 고체 형태로 존재하며, 그 하나가 무정형 형태이고 다른 하나는 형태 3이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 1의 트리스 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 2가지의 고체 형태로 존재하며, 그 하나가 무정형 형태이고 다른 하나는 형태 2이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물 1의 트리스 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 2가지의 고체 형태로 존재하며, 그 하나가 형태 A이고 다른 하나는 형태 3이다.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
의약으로 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태);
T2DM, 당뇨병전기, 비만, NASH (예를 들어 섬유증을 동반하는 NASH), NAFLD 및 심혈관 질환을 포함하는 본원에 논의된 심혈관대사 및 연관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태);
GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환을 그의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이며, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태)의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태)의 용도;
GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태); 또는
본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3, 또는 무정형 형태)를 포함하는, GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
본 발명은 또한 하기 실시양태를 포함한다:
의약으로 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 3);
T2DM, 당뇨병전기, 비만, NASH (예를 들어 섬유증을 동반하는 NASH), NAFLD 및 심혈관 질환을 포함하는 본원에 논의된 심혈관대사 및 연관 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3);
GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환을 그의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 대상체에서 치료하는 방법이며, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3)의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법;
GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어, 형태 3)의 용도;
GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3); 또는
본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3)를 포함하는, GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물.
본 발명의 고체 형태의 모든 예는 개별적으로 또는 본원에 기재된 임의의 수의 각각의 및 모든 실시양태의 임의의 조합으로 함께 그룹화되어 청구될 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3 또는 무정형 형태)를 포함하는, T2DM, 당뇨병전기, 비만, NASH (예를 들어 섬유증을 동반하는 NASH), NAFLD 및 심혈관 질환을 포함하는 본원에 논의된 심혈관대사 및 연관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3)를 포함하는, T2DM, 당뇨병전기, 비만, NASH (예를 들어 섬유증을 동반하는 NASH), NAFLD 및 심혈관 질환을 포함하는 본원에 논의된 심혈관대사 및 연관 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또한 다른 실시양태는 당뇨병 (T1D 및/또는 T2DM, 당뇨병 전기 포함), 특발성 T1D (유형 1b), 성인 잠재성 자가면역 당뇨병 (LADA), 조기 발생 T2DM (EOD), 청소년-발병 비정형 당뇨병 (YOAD), 청소년의 성숙기 발병 당뇨병 (MODY), 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환 (예를 들어, 급성 신장 장애, 세뇨관 기능장애, 근위 세관에 대한 염증유발 변화), 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만 (시상하부 비만 및 단일유전자 비만 포함) 및 관련된 동반이환 (예를 들어, 골관절염 및 요실금), 섭식 장애 (폭식 증후군, 신경성 폭식증 및 증후군성 비만, 예컨대 프라더-윌리(Prader-Willi) 및 바르데-비들(Bardet-Biedl) 증후군 포함), 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가 (예를 들어, 스테로이드 및 항정신병제의 사용으로 인함), 과다 당 갈망, 이상지혈증 (고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 증가된 총 콜레스테롤, 고 LDL 콜레스테롤 및 저 HDL 콜레스테롤 포함), 고인슐린혈증, NAFLD (관련 질환, 예컨대 지방증, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반하는 NASH, 간경변증 및 간세포성 암종 포함), 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 (관상 동맥 질환 포함), 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색 (예를 들어 괴사 및 아폽토시스), 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 중독 (예를 들어, 알콜 및/또는 약물 남용)을 포함하는 GLP-1R 효능제가 처방되는 질환 및/또는 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 형태 2, 형태 3 또는 무정형 형태), 예를 들어 본 발명의 결정질 형태 (예를 들어 형태 3)에 관한 것이다.
실온: RT (15 내지 25℃).
메탄올: MeOH.
에탄올: EtOH.
이소프로판올: iPrOH.
에틸 아세테이트: EtOAc.
테트라히드로푸란: THF.
톨루엔: PhCH3.
탄산세슘: Cs2CO3.
리튬 비스(트리메틸실릴)아미드: LiHMDS.
소듐 t-부톡시드: NaOtBu.
칼륨 t-부톡시드: KOtBu.
리튬 디이소프로필아미드: LDA.
트리에틸아민: NEt3.
N,N-디이소프로필에틸 아민: DIPEA.
탄산칼륨: K2CO3.
디메틸 포름아미드: DMF.
디메틸 아세트아미드: DMAc.
디메틸 술폭시드: DMSO.
N-메틸-2-피롤리디논: NMP.
수소화나트륨: NaH.
트리플루오로아세트산: TFA.
트리플루오로아세트산 무수물: TFAA.
아세트산 무수물: Ac2O.
디클로로메탄: DCM.
1,2-디클로로에탄: DCE.
염산: HCl.
1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔: DBU.
보란-디메틸술피드 착물: BH3-DMS.
보란-테트라히드로푸란 착물: BH3-THF.
수소화알루미늄리튬: LAH.
아세트산: AcOH.
아세토니트릴: MeCN.
p-톨루엔술폰산: pTSA.
다이벤질리딘 아세톤: DBA.
2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌: BINAP.
1,1'-페로센디일-비스(디페닐포스핀): dppf.
1,3-비스(디페닐포스피노)프로판: DPPP.
3-클로로퍼벤조산: m-CPBA.
tert-부틸 메틸 에테르: MTBE.
메탄술포닐: Ms.
N-메틸피롤리디논: NMP.
박층 크로마토그래피: TLC.
초임계 유체 크로마토그래피: SFC.
4-(디메틸아미노)피리딘: DMAP.
tert-부틸옥시카르보닐: Boc.
트리페닐포스핀: Ph3P.
1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트: HATU.
석유 에테르: PE.
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트: HBTU.
2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올: 트리스.
트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐: Pd2(dba)3
1H 핵 자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 모든 경우에 제안된 구조와 일치하였다. 특징적 화학적 이동 (δ)은 중수소화 용매의 잔류 양성자 신호에 대해 ppm 단위로 주어지고 (7.27 ppm에 있는 CHCl3; 3.31 ppm에 있는 CD2HOD; 1.94 ppm에 있는 MeCN; 2.50 ppm에 있는 DMSO), 주요 피크의 기존 명칭의 약어를 사용하여 보고된다: 예를 들어 s, 단일선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br, 광범위. 기호^는 1H NMR 피크 면적이 피크가 물 피크에 의해 부분적으로 가려졌기 때문에 가정된 것을 표시한다. 기호 ^^는 1H NMR 피크 면적이 피크가 용매 피크에 의해 부분적으로 가려졌기 때문에 가정된 것을 표시한다.
하기 기재된 화합물 및 중간체는 ACD/켐스케치(ChemSketch) 2012, 켐드로우, 파일 버전 C10H41, 빌드 69045 (어드밴스드 케미스트리 디벨롭먼트, 인크.(Advanced Chemistry Development, Inc.), 캐나다 온타리오주 토론토)에서 제공되는 명명 규정을 사용하여 명명하였다. ACD/켐스케치 2012에서 제공되는 명명 규정은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, ACD/켐스케치 2012는 일반적으로 유기 화학 명명법 및 CAS 인덱스 규칙에 대한 IUPAC (국제 순수 및 응용 화학 연맹) 권고사항에 적합한 것으로 여겨진다. 통상의 기술자는 화학 명칭이 단지 괄호만을 가질 수 있거나 또는 괄호 및 대괄호를 가질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 입체화학적 기재어는 또한 명명 규정에 따라, 명칭 자체 내에 상이한 위치에 놓일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이들 포맷팅 변형을 인식하고, 이들이 동일한 화학 구조를 제공한다는 것을 이해할 것이다.
제약상 허용되는 염은 산 추가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가염은 비-독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 시클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 히드로클로라이드/클로라이드, 히드로브로마이드/브로마이드, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 1,5-나프탈렌디술폰산 및 크시나포에이트 염을 포함한다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 예는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 비스(2-히드록시에틸)아민 (디올아민), 글리신, 리신, 마그네슘, 메글루민, 2-아미노에탄올 (올라민), 칼륨, 소듐, 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스 또는 트로메타민) 및 아연 염을 포함한다.
산 및 염기의 헤미염, 예를 들어 헤미술페이트 및 헤미칼슘 염이 또한 형성될 수 있다. 적합한 염에 대한 검토를 위해 문헌 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)]을 참조한다.
제약상 허용되는 염은 3가지 방법 중 1가지 이상에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화합물을 바람직한 산 또는 염기와 반응시키는 것;
(ii) 화합물의 적합한 전구체로부터 산- 또는 염기-불안정성 보호기를 제거하는 것, 또는 바람직한 산 또는 염기를 사용하여, 적합한 시클릭 전구체, 예를 들어 락톤 또는 락탐을 개환하는 것; 또는
(iii) 화합물의 하나의 염을 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해, 또 다른 것으로 전환시키는 것.
모든 3가지 반응은 전형적으로 용액 중에서 수행된다. 생성된 염은 침전되고 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염에서의 이온화의 정도는 완전히 이온화된 것부터 거의 비-이온화된 것까지 다양할 수 있다.
화합물 및 제약상 허용되는 염은 비용매화 및 용매화 형태로 존재할 수 있다. 용어 '용매화물'은 본원에서 화합물 또는 그의 염 및 하나 이상의 제약상 허용되는 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물을 기재하기 위해 사용된다. 용어 '수화물'은 상기 용매가 물인 경우 사용된다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물 1의 트리스 염의 수화물 결정질 형태는 결정질 물질/착물의 결정 격자 중 화합물 1의 트리스 염 및 물 (수화수)을 둘 다 포함하는 결정질 물질/착물을 지칭한다.
유기 수화물에 대해 현재 허용되는 분류 시스템은 고립 부위, 채널 또는 금속-이온 배위 수화물을 규정하는 것이다 - 문헌 [Polymorphism in Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, Marcel Dekker, 1995)]을 참조한다. 고립 부위 수화물은 물 분자가 개재 유기 분자에 의해 서로의 직접 접촉으로부터 고립된 것이다. 채널 수화물에서, 물 분자는 다른 물 분자 옆에 있는 격자 채널에 놓인다. 금속-이온 배위 수화물에서, 물 분자는 금속 이온에 결합된다.
용매 또는 물이 단단히 결합된 경우에, 착물은 습도와 무관하게 잘 규정된 화학량론을 가질 수 있다. 그러나, 채널 용매화물 및 흡습성 화합물에서와 같이 용매 또는 물이 약하게 결합된 경우에, 물/용매 함량은 습도 및 건조 조건에 좌우될 수 있다. 이러한 경우에, 비-화학량론이 규준일 것이다.
또한, 약물 및 적어도 1종의 다른 성분이 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 다성분 착물 (염 및 용매화물 이외의 것)이 본 발명의 범주 내에 포함된다. 이러한 유형의 착물은 클라트레이트 (약물-호스트 포접 착물) 및 공-결정을 포함한다. 후자는 전형적으로 비-공유 상호작용을 통해 함께 결합된 중성 분자 구성성분의 결정질 착물로서 정의되지만, 또한 중성 분자 및 염의 착물일 수 있다. 공-결정은 용융 결정화에 의해, 용매로부터의 재결정화에 의해, 또는 성분을 함께 물리적으로 분쇄함으로써 제조될 수 있다 - 문헌 [Chem Commun, 17, 1889-1896, by O. Almarsson and M. J. Zaworotko (2004)]을 참조한다. 다성분 착물의 일반적 검토를 위해, 문헌 [J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
본 발명의 화합물은 완전히 무정형인 것에서부터 완전히 결정질인 것까지에 이르는 고체 상태의 연속체로 존재할 수 있다. 용어 '무정형'은 물질이 분자 수준에서의 장범위 규칙이 결핍되고, 온도에 따라, 고체 또는 액체의 물리적 특성을 나타낼 수 있는 상태를 지칭한다. 전형적으로, 이러한 물질은 구별되는 X-선 회절 패턴을 제공하지 않으며, 고체의 특성을 나타내기는 하지만, 더 일반적으로는 액체로서 기재된다. 가열시, 전형적으로 2차 변화 ('유리 전이')인 상태 변화를 특징으로 하는 고체에서 액체 특성으로의 변화가 발생한다. 용어 '결정질'은 물질이 분자 수준에서 규칙적으로 정렬된 내부 구조를 갖고, 정해진 피크를 갖는 구별되는 X-선 회절 패턴을 제공하는 고체 상을 지칭한다. 이러한 물질은 충분히 가열되는 경우에 또한 액체의 특성을 나타내지만, 고체에서 액체로의 변화는 전형적으로 1차 변화 ('융점')인 상 변화를 특징으로 한다.
화합물은 또한 적합한 조건에 적용되는 경우에 준결정 상태 (중간상 또는 액정)로 존재할 수 있다. 준결정 상태는 진성 결정질 상태와 진성 액체 상태 (용융물 또는 용액) 사이의 중간 상태이다. 온도 변화의 결과로서 발생하는 준결정현상은 '열방성'으로서 기재되고, 물 또는 또 다른 용매와 같은 제2 성분의 첨가로부터의 준결정현상은 '액방성'으로서 기재된다. 액방성 중간상을 형성하는 잠재력을 갖는 화합물은 '친양쪽성'으로서 기재되고, 이온성 (예컨대 -COO-Na+, -COO-K+, 또는 -SO3 -Na+) 또는 비이온성 (예컨대 -N-N+(CH3)3) 극성 머리 기를 보유하는 분자로 이루어진다. 더 많은 정보를 위해, 문헌 [Crystals and the Polarizing Microscope by N. H. Hartshorne and A. Stuart, 4th Edition (Edward Arnold, 1970)]을 참조한다.
일부 화합물은 다형성 및/또는 하나 이상 종류의 이성질현상 (예를 들어 광학, 기하 또는 호변이성질체 이성질현상)을 나타낼 수 있다. 본 발명의 결정질 형태는 또한 동위원소-표지될 수 있다. 이러한 변형은 그의 구조적 특색을 참조하여 정의된 화합물 1 또는 그의 염에 내포되며, 따라서 본 발명의 범주 내에 있다.
1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화합물은 2종 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 함유하는 경우, 기하 시스/트랜스 (또는 Z/E) 이성질체가 가능하다. 구조 이성질체가 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 경우, 호변이성질체 이성질현상 ('호변이성질현상')이 발생할 수 있다. 이는 예를 들어 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 화합물에서의 양성자 호변이성질현상 또는 방향족 모이어티를 함유하는 화합물에서의 소위 원자가 호변이성질현상의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물이 1종 초과의 유형의 이성질현상을 나타낼 수 있는 것으로 결론지어진다.
화합물 1의 특정 제약상 허용되는 염은 또한 광학적으로 활성 (예를 들어, d-락테이트 또는 l-리신)인 또는 라세미 (예를 들어, dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌)인 반대이온을 함유할 수 있다.
시스/트랜스 이성질체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 기술, 예를 들어 크로마토그래피 및 분별 결정화에 의해 분리될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예를 들어 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체 (또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 대안적으로, 키랄 에스테르를 함유하는 라세미 전구체는 효소적 분해에 의해 분리될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Int J Mol Sci 29682-29716 by A. C. L. M. Carvaho et al. (2015)] 참조). 화합물이 산성 또는 염기성 모이어티를 함유하는 경우에, 염은 광학적으로 순수한 염기 또는 산 예컨대 1-페닐에틸아민 또는 타르타르산을 사용하여 형성될 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체 염 중 1종 또는 둘 다는 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 상응하는 순수한 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다. 대안적으로, 라세미체 (또는 라세미 전구체)는 적합한 광학적으로 활성인 화합물, 예를 들어 알콜, 아민 또는 벤질계 클로라이드와 공유 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 통상의 기술자에게 널리 공지된 수단에 의해 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리되어 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 단일 거울상이성질체로서 분리된 부분입체이성질체를 제공할 수 있다. 키랄 화합물 (및 그의 키랄 전구체)은 0 내지 50 부피%, 전형적으로는 2 내지 20 부피%의 이소프로판올, 및 0 내지 5 부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1 부피%의 디에틸아민을 함유하는, 탄화수소, 전형적으로 헵탄 또는 헥산으로 이루어진 이동상을 사용하여 비대칭 수지 상에서 크로마토그래피, 전형적으로 HPLC를 사용하여, 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 수득될 수 있다. 용리액을 농축시켜 풍부한 혼합물을 수득한다. 미임계 및 초임계 유체를 사용하는 키랄 크로마토그래피가 이용될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서 유용한 키랄 크로마토그래피 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Smith, Roger M., Loughborough University, Loughborough, UK; Chromatographic Science Series (1998), 75 (SFC with Packed Columns), pp. 223-249] 및 여기에 인용된 참고문헌 참조). 본원에서 일부 관련 실시예에서, 칼럼은 다이셀® 케미칼 인더스트리즈, 리미티드(Daicel® Chemical Industries, Ltd.) (일본 도쿄)의 자회사인 키랄 테크놀로지스, 인크 (Chiral Technologies, Inc) (미국 펜실베니아주 웨스터 체스터)로부터 입수하였다.
임의의 라세미체가 결정화되는 경우에, 2가지 상이한 유형의 결정이 가능하다. 제1 유형은 라세미 화합물에서의 하나의 균질한 형태의 결정이 둘 다의 거울상이성질체를 등몰량으로 함유하면서 생성되는 상기 언급된 라세미 화합물 (진성 라세미체)이다. 제2 유형은 각 단일 거울상이성질체를 포함하는 라세미 혼합물 또는 집성체에서의 두 형태의 결정이 등몰량으로 생성되는 라세미 혼합물 또는 집성체이다. 라세미 혼합물에 존재하는 결정 형태 둘 다가 동일한 물리적 특성을 갖지만, 이는 진성 라세미체와 비교하여 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 라세미 혼합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있으며; 예를 들어 문헌 [Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, 1994)]을 참조한다.
화합물 1 및 그의 염은 본원에 단일 호변이성질체 형태로 도시되었으며, 모든 가능한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 포함된다는 것이 강조되어야 한다.
본 발명은 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물 1 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물에 대해 함유물로 적합한 동위원소의 예는 하기의 동위원소를 포함한다: 수소, 예컨대 2H 및 3H; 탄소, 예컨대 11C, 13C 및 14C; 염소, 예컨대 36Cl; 질소, 예컨대 13N 및 15N; 및 산소, 예컨대 15O, 17O 및 18O.
특정 동위원소-표지된 화합물 1 또는 그의 염은, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 그의 혼입의 용이성 및 즉시 검출 수단의 관점에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건을 제공할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은, 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
투여 및 투약
전형적으로, 본 발명의 화합물 (결정질 형태로)은 본원에 기재된 바와 같은 상태를 치료하기에 유효한 양으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로서, 또는 대안적으로, 제약상 허용되는 염으로서 투여될 수 있다. 투여 및 투약 목적을 위해, 화합물 그 자체 또는 그의 제약상 허용되는 염은 간단하게 본 발명의 화합물로 지칭될 것이다.
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해, 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물 형태로, 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여된다. 본 발명의 화합물은 경구로, 직장으로, 질로, 비경구로, 또는 국소로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관으로 들어가도록 삼키는 것을 포함할 수 있거나, 또는 화합물이 구강으로부터 혈류에 직접 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 혈류로, 근육으로, 또는 내부 기관으로 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치는 바늘 (미세바늘 포함) 주사기, 무바늘 주사기 및 주입 기술을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 직장으로 또는 질로 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 또한 눈 또는 귀에 직접 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 상기 화합물을 함유하는 조성물의 투여 요법은, 환자의 유형, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 상태의 중증도; 투여 경로; 및 사용되는 특정한 화합물의 활성을 포함한, 다양한 인자에 기초한다. 따라서, 투여 요법은 광범위하게 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 본원에 논의되는 지시된 상태의 치료를 위해 전형적으로 약 0.001 내지 약 100 mg/kg (즉, 체중 kg당 본 발명의 화합물 mg)이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 총 1일 용량은 약 0.01 내지 약 30 mg/kg이고, 또 다른 실시양태에서, 약 0.03 내지 약 10 mg/kg, 또 다른 실시양태에서, 약 0.1 내지 약 3이다. 본 발명의 화합물의 투여는 1일에 복수회 (전형적으로 4회 이하) 반복될 것이라는 것이 일반적이다. 1일당 다중 용량은 전형적으로 원하는 경우에 총 1일 용량을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 조성물은 환자에 대한 투여량의 대증적 조정을 위해 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 30.0, 50.0, 75.0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 및 500 mg의 활성 성분을 함유하는 정제 형태로 제공될 수 있다. 의약은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 또는 또 다른 실시양태에서는 약 1 mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥내의 경우, 용량은 일정한 속도의 주입 동안에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/분의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함한다. 한 실시양태에서, 인간이 적합한 대상체이다. 인간 대상체는 어느 하나의 성별을 가질 수 있고, 임의의 발달 단계에 있을 수 있다.
제약 조성물
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 제약 조성물을 포함한다. 이러한 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체와 함께 존재하는 본 발명의 화합물을 포함한다. 다른 약리학적 활성 물질이 또한 존재할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은, "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 물, 염수, 포스페이트 완충 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등, 뿐만 아니라 이들의 조합 중 하나 이상을 포함하고, 조성물 중에 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨, 또는 폴리알콜, 예컨대 만니톨, 또는 소르비톨을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 물질, 예컨대 습윤제 또는 미량의 보조제 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제는 항체 또는 항체 부분의 보관 수명 또는 유효성을 증진시킨다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이는 예를 들어, 액체, 반-고체, 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 불용해성 용액), 분산액 또는 현탁액, 정제, 환제, 분말, 리포솜, 및 좌제를 포함한다. 이러한 형태는 의도된 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다.
전형적인 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액, 예컨대 일반적으로 항체를 사용한 인간의 수동 면역화에 사용되는 것에 유사한 조성물의 형태이다. 한가지 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내)이다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지, 또는 정제로 제공될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 경구 투여 형태는 설하, 예컨대, 예를 들어 로젠지이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어 방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있거나, 또는 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비경구 투여 형태를 포함한다. "비경구 투여"는, 예를 들어 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내로, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (즉, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 것에 따라 제제화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 국소 투여 형태를 포함한다. "국소 투여"는, 예를 들어 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치를 통한 것, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 포함한다. 국소 투여를 위한 조성물은, 예를 들어 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 또한 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 산포제, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며 - 예를 들어 문헌 [B. C. Finnin and T. M. Morgan, J. Pharm. Sci., vol. 88, pp. 955-958, 1999]을 참조한다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 본 발명의 화합물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성의 pH-조정된 멸균 염수 중 마이크로화 현탁액 또는 용액의 점적제 형태일 수 있다. 안구 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (즉, 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (즉, 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체, 예컨대 가교된 폴리아크릴산, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스 또는 메틸셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어 겔란 검이 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 편리하게는 환자에 의해 스퀴즈 또는 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제를 사용하여 가압 용기 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이 제공물로서 전달된다. 비강내 투여에 적합한 제제는 전형적으로 건조 분말 흡입기로부터의 건조 분말 형태로 (단독으로, 예를 들어 락토스 및 건조 블렌드의 혼합물로서, 또는 예를 들어 인지질, 예컨대 포스파티딜콜린과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 또는 적합한 추진제, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판을 사용하거나 또는 사용하지 않고 가압 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저 (바람직하게는 미세 연무를 생성하기 위해 전기유체역학을 사용하는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여된다. 비강내 사용을 위해, 분말은 생체접착제, 예를 들어 키토산 또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 직장 투여 형태를 포함한다. 이러한 직장 투여 형태는, 예를 들어 좌제 형태일 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌제 베이스이지만, 적절한 경우에 다양한 대안이 사용될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 임의의 널리 공지된 제약 기술, 예컨대 효과적인 제제화 및 투여 절차에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차에 대한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 교과서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
공-투여
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명은, 본원의 임의의 실시양태의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 제약상 허용되는 용매화물이 본원에 논의된 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용되는 것인, 본원에 정의된 바와 같은 용도, 방법 또는 조성물 중 임의의 것을 제공한다. 이는 본원에 기재된 임의의 실시양태에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 결정질 형태 및 본원에 논의된 적어도 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는, GLP-1R의 효능제가 처방되는 질환 또는 상태의 치료를 위한 제약 조성물을 포함할 것이다.
2종 이상의 화합물을 "조합하여" 투여하는 것은, 모든 화합물이 각각이 동일한 시간 프레임에서 생물학적 효과를 생성할 수 있는 시간 내에 충분히 가까이 투여되는 것을 의미한다. 1종의 작용제의 존재는 다른 화합물(들)의 생물학적 효과를 변경시킬 수 있다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 추가적으로, 동시 투여는 투여 전에 화합물을 혼합함으로써 또는 동일한 시점이지만, 동일하거나 상이한 투여 부위에서 개별 투여 형태로서 화합물을 투여함으로써 수행될 수 있다.
어구 "공동 투여", "공-투여", "동시 투여" 및 "동시에 투여되는"은 화합물이 조합되어 투여됨을 의미한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 1종 이상의 다른 제약 작용제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공하며, 여기서 1종 이상의 다른 제약 작용제는 본원에 논의된 작용제로부터 선택될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민), 술포닐우레아 (예를 들어, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 또는 글리피지드), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 또는 로베글리타존), 글리타자르 (예를 들어, 사로글리타자르, 알레글리타자르, 무라글리타자르 또는 테사글리타자르), 메글리티니드 (예를 들어, 나테글리니드, 레파글리니드), 디펩티딜 펩티다제 4 (DPP-4) 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 게미글립틴, 아나글립틴, 테넬리글립틴, 알로글립틴, 트렐라글립틴, 두토글립틴, 또는 오마리글립틴), 글리타존 (예를 들어, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 또는 로베글리타존), 나트륨-글루코스 연결된 수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, GPR40 효능제 (FFAR1/FFA1 효능제, 예를 들어 파시글리팜), 글루코스-의존성 인슐린분비자극 펩티드 (GIP) 및 그의 유사체, 알파 글루코시다제 억제제 (예를 들어 보글리보스, 아카르보스, 또는 미글리톨), 또는 인슐린 또는 인슐린 유사체, 및 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항당뇨병제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 펩티드 YY 또는 그의 유사체, 뉴로펩티드 Y 수용체 유형 2 (NPYR2) 효능제, NPYR1 또는 NPYR5 길항제, 칸나비노이드 수용체 유형 1 (CB1R) 길항제, 리파제 억제제 (예를 들어, 오를리스타트), 인간 프로섬 펩티드 (HIP), 멜라노코르틴 수용체 4 효능제 (예를 들어, 세트멜라노티드), 멜라닌 농축 호르몬 수용체 1 길항제, 파르네소이드 X 수용체 (FXR) 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), 조니사미드, 펜테르민 (단독으로 또는 토피라메이트와 조합되어), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 (예를 들어, 부프로프리온), 오피오이드 수용체 길항제 (예를 들어, 날트렉손), 노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제 및 오피오이드 수용체 길항제의 조합 (예를 들어, 부프로피온 및 날트렉손의 조합), GDF-15 유사체, 시부트라민, 콜레시스토키닌 효능제, 아밀린 및 그의 유사체 (예를 들어, 프람린티드), 렙틴 및 그의 유사체 (예를 들어, 메트레렙틴), 세로토닌성 작용제 (예를 들어, 로르카세린), 메티오닌 아미노펩티다제 2 (MetAP2) 억제제 (예를 들어, 벨로라닙 또는 ZGN-1061), 펜디메트라진, 디에틸프로피온, 벤즈페타민, SGLT2 억제제 (예를 들어, 엠파글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진, 이프라글리플로진, 이프라글리플로진, 토포글리플로진, 세르글리플로진 에타보네이트, 레모글리플로진 에타보네이트, 또는 에르투글리플로진), SGLTL1 억제제, 이중 SGLT2/SGLT1 억제제, 섬유모세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 조정제, AMP-활성화 단백질 키나제 (AMPK) 활성화제, 비오틴, MAS 수용체 조정제 또는 글루카곤 수용체 효능제 (단독으로 또는 또 다른 GLP-1R 효능제, 예를 들어, 리라글루티드, 엑세나티드, 둘라글루티드, 알비글루티드, 릭시세나티드, 또는 세마글루티드와 조합하여), 및 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 항비만제와 함께 투여된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 하기 중 하나 이상과 조합하여 투여된다: PF-05221304, FXR 효능제 (예를 들어, 오베티콜산), PPAR α/δ 효능제 (예를 들어, 엘라피브라노르), 합성 지방산-담즙 산 접합체 (예를 들어, 아람콜), 카스파제 억제제 (예를 들어, 엠리카산), 항-리실 옥시다제 상동체 2 (LOXL2) 모노클로날 항체 (예를 들어, 심투주맙), 갈렉틴 3 억제제 (예를 들어, GR-MD-02), MAPK5 억제제 (예를 들어, GS-4997), 케모카인 수용체 2 (CCR2) 및 CCR5의 이중 길항제 (예를 들어, 세니크리비록), 섬유모세포 성장 인자 21 (FGF21) 효능제 (예를 들어, BMS-986036), 류코트리엔 D4 (LTD4) 수용체 길항제 (예를 들어, 티펠루카스트), 니아신 유사체 (예를 들어, ARI 3037MO), ASBT 억제제 (예를 들어, 볼릭시바트), 아세틸-CoA 카르복실라제 (ACC) 억제제 (예를 들어, NDI 010976 또는 PF-05221304), 케토헥소키나제 (KHK) 억제제, 다이아실글리세릴 아실트랜스퍼라제 2 (DGAT2) 억제제, CB1 수용체 길항제, 항-CB1R 항체, 또는 아폽토시스 신호-조절 키나제 1 (ASK1) 억제제, 및 구체적으로 명명된 작용제의 제약상 허용되는 염 및 상기 작용제 및 염의 제약상 허용되는 용매화물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 NASH를 치료하기 위한 작용제.
본원에 기재된 질환 또는 장애 (예를 들어 NASH)를 치료하기 위한 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 일부 특이적인 화합물은 하기를 포함한다:
4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산, 이는 선택적 ACC 억제제의 예이고, 국제 출원 번호 PCT/IB2011/054119의 미국 국내 단계인 미국 특허 번호 8,859,577의 실시예 9에서 유리 산으로서 제조되었고, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다. 무수 모노-트리스 형태 (형태 1) 및 모노-트리스 염의 3수화물 (형태 2)을 포함한 4-(4-(1-이소프로필-7-옥소-1,4,6,7-테트라히드로스피로[인다졸-5,4'-피페리딘]-1'-카르보닐)-6-메톡시피리딘-2-일)벤조산의 결정 형태는 국제 PCT 출원 번호 PCT/IB2018/058966에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
(S)-2-(5-((3-에톡시피리딘-2-일)옥시)피리딘-3-일)-N-(테트라히드로푸란-3-일)피리미딘-5-카르복스아미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 그의 결정질 고체 형태 (형태 1 및 형태 2)는 미국 특허 번호 10,071,992의 실시예 1에 기재된 DGAT2 억제제의 예이며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
[(1R,5S,6R)-3-{2-[(2S)-2-메틸아제티딘-1-일]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일}-3-아자비시클로[3.1.0]헥스-6-일]아세트산 또는 그의 제약상 허용되는 염 (그의 결정질 유리 산 형태 포함)은 케토헥소키나제 억제제의 예이고, 미국 특허 번호 9,809,579의 실시예 4에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
FXR 효능제 트로피펙소르 또는 그의 제약상 허용되는 염은 미국 특허 번호 9,150,568의 실시예 1-1B에 기재되어 있으며, 그의 개시내용은 모든 목적을 위해 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 이들 작용제 및 화합물은 제약상 허용되는 비히클, 예컨대 염수, 링거액, 덱스트로스 용액 등과 조합될 수 있다. 특정한 투여 요법, 즉 용량, 시기 및 반복은 특정한 개체 및 개체의 의료 병력에 따라 달라질 것이다.
허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 포스페이트, 시트레이트, 및 기타 유기 산; 염 예컨대 염화나트륨; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함한 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올, 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량 (약 10개 미만의 잔기)의 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 Ig; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함한 기타 탄수화물; 킬레이트화제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염-형성 반대-이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물 (예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 트윈(TWEEN)™, 플루로닉스(PLURONICS)™ 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 포함할 수 있다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물을 함유하는 리포솜은 미국 특허 번호 4,485,045 및 4,544,545에 기재된 바와 같은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조된다. 순환 시간이 증진된 리포솜은 미국 특허 번호 5,013,556에 개시되어 있다. 특히 유용한 리포솜은 포스파티딜콜린, 콜레스테롤 및 PEG-유도체화된 포스파티딜에탄올아민 (PEG-PE)을 포함하는 지질 조성물을 사용하여 역상 증발 방법에 의해 생성될 수 있다. 리포솜은 목적 직경을 갖는 리포솜을 수득하기 위해 규정된 세공 크기의 필터를 통해 압출된다.
이들 작용제 및/또는 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 코아세르베이션 기술에 의해 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 각각 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에, 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들어, 리포솜, 알부민 마이크로구체, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)에 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 문헌 [Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., Mack Publishing (2000)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 사용될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 화학식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 성형품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 히드로겔 (예를 들어, 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락티드 (미국 특허 번호 3,773,919), L-글루탐산 및 7 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 루프론 데포 (LUPRON DEPOT)™ (락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 마이크로구체), 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
정맥내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균이어야 한다. 이는, 예를 들어, 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 멸균 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어 정맥내 용액 백 또는 피하 주사 바늘에 의해 관통가능한 마개를 갖는 용기 내로 배치된다.
적합한 에멀젼은 상업적으로 입수가능한 지방 에멀젼, 예컨대 인트라리피드(Intralipid)™, 리포신(Liposyn)™, 인포누트롤(Infonutrol)™, 리포푼딘(Lipofundin)™ 및 리피피산(Lipiphysan)™을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분은 사전-혼합된 에멀젼 조성물 중에 용해될 수 있거나, 또는 대안적으로 오일 (예를 들어, 대두 오일, 홍화 오일, 목화씨 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일 또는 아몬드 오일) 및 인지질 (예를 들어, 난 인지질, 대두 인지질 또는 대두 레시틴)과의 혼합시 형성되는 에멀젼 및 물 중에 용해될 수 있다. 에멀젼의 장성을 조정하기 위해 다른 성분, 예를 들어 글리세롤 또는 글루코스가 첨가될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 적합한 에멀션은 전형적으로 최대 20% 오일, 예를 들어, 5 내지 20%를 함유할 것이다. 지방 에멀젼은 0.1 내지 1.0 μm, 특히 0.1 내지 0.5 μm의 지방 액적을 포함할 수 있고, 5.5 내지 8.0 범위의 pH를 가진다.
에멀젼 조성물은 본 발명의 화합물을 인트라리피드™ 또는 그의 성분 (대두 오일, 난 인지질, 글리세롤 및 물)과 혼합함으로써 제조되는 것일 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 상기 제시된 바와 같은 적합한 제약상 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 국부 또는 전신 효과를 위해 구강 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 바람직하게는 멸균 제약상 허용되는 용매 중의 조성물은 기체를 사용하여 연무될 수 있다. 연무된 용액은 연무화 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 또는 연무화 장치는 페이스 마스크, 텐트 또는 간헐적 양압 호흡 기계에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제제를 적절한 방식으로 전달하는 장치로부터, 바람직하게는 경구로 또는 비강으로, 투여될 수 있다.
키트
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태 예컨대 형태 3) 또는 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태 예컨대 형태 3)를 포함하는 제약 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 키트는, 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태 예컨대 형태 3) 또는 그의 제약 조성물에 더하여, 진단제 또는 치료제를 포함할 수 있다. 키트는 또한 진단 또는 치료 방법에서의 사용에 대한 지침서를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 본 발명의 결정질 형태 및 진단제를 포함한다. 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 결정질 형태 또는 그의 제약 조성물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에 기재된 치료 방법을 수행하는 데 사용하기에 적합한 키트를 포함한다. 한 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 하나 이상의 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태 예컨대 형태 3)를 포함하는 제1 투여 형태를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 키트는 본 발명의 방법을 수행하기에 충분한 양의 하나 이상의 본 발명의 고체 형태 (예를 들어 결정질 형태 예컨대 형태 3) 및 투여를 위한 용기 및 투여를 위한 용기를 포함한다.
제조예
화합물 1, 그의 트리스 염 및 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태는 합성 유기 화학 기술분야의 통상의 기술자의 통상의 일반 지식을 사용하여 하기 기재된 일반적이고 구체적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 통상의 일반 지식은 표준 참고 서적, 예컨대 문헌 [Comprehensive Organic Chemistry, Ed. Barton and Ollis, Elsevier; Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Larock, John Wiley and Sons; 및 Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (published by Wiley-Interscience)]에서 찾아볼 수 있다. 본원에 사용된 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 관련 기술분야에 공지된 상용 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 염, 또는 결정질 형태의 제조에 있어서, 본원에 기재된 제조 방법 중 일부는 원격 관능기 (예를 들어, 전구체에서의 1급 아민, 2급 아민, 카르복실)의 보호를 필요로 할 수 있음을 주목한다. 이러한 보호에 대한 필요는 원격 관능기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 이러한 보호에 대한 필요는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다. 이러한 보호/탈보호 방법의 사용은 또한 관련 기술분야의 기술 내에 있다. 보호기 및 그의 용도의 일반적 설명에 대해, 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991]을 참조한다.
예를 들어, 특정 화합물은 1급 아민 또는 카르복실산 관능기를 함유하며, 이는 비보호되어 있을 경우 분자의 다른 부위에서의 반응을 방해할 수 있다. 따라서, 이러한 관능기는 후속 단계에서 제거될 수 있는 적절한 보호기로 보호될 수 있다. 아민 및 카르복실산 보호를 위한 적합한 보호기는 펩티드 합성에서 흔히 사용되는 보호기 (예컨대 아민의 경우 N-t-부톡시카르보닐 (Boc), 벤질옥시카르보닐 (Cbz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐 (Fmoc) 및 카르복실산의 경우 저급 알킬 또는 벤질 에스테르)를 포함하며, 이는 일반적으로 기재된 반응 조건 하에서는 화학적으로 반응성이지 않고, 전형적으로 화합물에서 다른 관능기를 화학적으로 변경하지 않으면서 제거될 수 있다.
하기 기재된 반응식은 본 발명의 화합물의 제조에서 사용되는 방법론의 일반적 설명을 제공하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 입체화학 명칭 (R) 또는 (S)를 갖는 단일 또는 다중 키랄 중심을 함유할 수 있다. 모든 합성 변환은 물질이 거울상이성질체적으로 풍부한지 또는 라세미인지에 관계없이 유사한 방식으로 수행될 수 있음이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 또한, 목적하는 광학적으로 활성인 물질로의 분해는 널리 공지된 방법, 예컨대 본원 및 화학 문헌에 기재된 방법을 사용하여 순서상 임의의 목적하는 지점에서 이루어질 수 있다. 예를 들어, 중간체 및 최종물은 키랄 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 키랄 염을 이용하여 거울상이성질체적으로 풍부한 중간체 및 최종 화합물을 단리할 수 있다.
실시예
다음은 본 발명의 비-제한적 화합물 (그의 고체 형태 포함)의 합성을 설명한다.
실험은, 특히 산소- 또는 수분-감수성 시약 또는 중간체를 사용하는 경우에, 일반적으로 불활성 분위기 (질소 또는 아르곤) 하에 수행하였다. 상업용 용매 및 시약은 일반적으로 추가 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 적절한 경우에, 일반적으로 아크로스 오가닉스(Acros Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)® 제품, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터의 알드리치(Aldrich)® 슈어/실(Sure/Seal)™, 또는 이엠디 케미칼스(EMD Chemicals)로부터의 드리솔브(DriSolv)® 제품을 사용하였다. 다른 경우에, 물에 대한 하기 QC 표준을 달성할 때까지, 상업용 용매를 4Å 분자체로 패킹된 칼럼을 통해 통과시켰다: a) 디클로로메탄, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 테트라히드로푸란의 경우 < 100ppm; b) 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 및 디이소프로필아민의 경우 < 180ppm. 매우 민감한 반응에 대해, 용매를 추가로 금속성 나트륨, 칼슘 수소화물 또는 분자체로 처리하고, 사용 직전에 증류하였다. 제품은 일반적으로 추가의 반응을 수행하거나 또는 생물학적 시험에 적용하기 전에 진공 하에 건조시켰다. 질량 분광측정법 데이터를 액체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (LCMS), 대기압 화학적 이온화 (APCI) 또는 기체 크로마토그래피-질량 분광측정법 (GCMS) 기기로부터 보고하였다. 기호 ◆는 염소 동위원소 패턴이 질량 스펙트럼에서 관찰되었다는 것을 표시한다.
키랄 분리를 사용하여 본 발명의 화합물의 제조 동안 일부 중간체의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 분리하였다. 키랄 분리가 이루어진 경우, 분리된 거울상이성질체는 그의 용리 순서에 따라, ENT-1 또는 ENT-2 (또는 DIAST-1 또는 DIAST-2)로 명명하였다. 일부 실시양태에서, ENT-1 또는 ENT-2로 명명된 거울상이성질체는 다른 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 제조하는 데 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이러한 상황에서, 생성된 거울상이성질체는 그의 출발 물질에 따라 각각 ENT-X1 및 ENT-X2로 지정되며; 유사하게, 제조된 부분입체이성질체는 그의 출발 물질에 따라 각각 DIAST-X1 및 DIAST-X2 (또는 DIAST-)로 지정된다. DIAST-Y 및 DIAST-Z 명명법은 다중 중간체를 사용하는 합성에서 유사하게 사용된다.
검출가능한 중간체를 통해 진행되는 반응은 일반적으로 LCMS로 이어지고, 완전 전환이 진행된 후에 후속 시약을 첨가하였다. 다른 실시예 또는 방법에서의 합성 참조 절차에 대해, 반응 조건 (반응 시간 및 온도)은 달라질 수 있다. 일반적으로, 반응은 박층 크로마토그래피 또는 질량 분광측정법으로 이어지고, 적합한 경우 후처리에 적용하였다. 정제는 실험마다 달라질 수 있으며: 일반적으로, 용리액/구배에 사용된 용매 및 용매 비는 적합한 Rf 또는 체류 시간을 제공하도록 선택하였다. 이들 제조예 및 실시예의 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 관련 기술분야에 공지된 방법 또는 본원에 기재된 바와 같은 방법에 의해 제조할 수 있다.
제조예 P7
tert-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (P7)
Figure pct00004
단계 1. 2-(4-브로모-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-2-일)-5-클로로피리딘 (C11)의 합성.
톨루엔 (25 mL) 중 5-클로로-2-에티닐피리딘 (1.80 g, 13.1 mmol), 3-브로모벤젠-1,2-디올 (2.47 g, 13.1 mmol) 및 트리루테늄 도데카카르보닐 (167 mg, 0.261 mmol)의 혼합물을 1분 동안 탈기한 다음, 16시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL)로 희석하고 규조토의 패드를 통해 여과하고; 여과물을 진공 하에 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0%에서 1% 에틸 아세테이트)를 이용하여 정제하여 C11을 황색 오일로서 제공하였다. 수율 : 1.73 g, 5.30 mmol, 40%. LCMS m/z 325.6 (브로민-염소 동위원소 패턴이 관찰됨) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.63 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.76 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.0, 7.8 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H).
단계 2. tert-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (C12)의 합성.
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (388 mg, 0.530 mmol)을 1,4-디옥산 (35 mL) 및 물 (6 mL) 중 C11 (1.73 g, 5.30 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (1.64 g, 5.30 mmol) 및 탄산세슘 (5.18 g, 15.9 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반한 뒤에, 이를 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (5 mL)로 희석하였다. 유기 층을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0% 에서 5% 에틸 아세테이트)에 적용하여 C12를 황색 검으로 수득하였다. 수율: 1.85 g, 4.31 mmol, 81%. LCMS m/z 451.0 ◆ [M+Na+]. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 2H), 6.78 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 6.33 (br m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 2H) 3.68 - 3.58 (m, 2H), 2.60 - 2.51 (br m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).
단계 3. tert-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트 (P7)의 합성
메탄올 (100 mL) 중 C12 (2.61 g, 6.08 mmol) 및 트리스(트리페닐포스핀)로듐(I) 클로라이드 (윌킨슨 촉매; 563 mg, 0.608 mmol)의 용액을 진공 하에 탈기한 다음 수소로 퍼징하고; 이 배기-퍼징 사이클을 총 3회 수행하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 수소 (50 psi) 하에 16시간 교반한 뒤에 이를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 석유 에테르 중 0% 에서 10% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하고; 생성된 물질을 C12 (110 mg, 0.256 mmol)에 대해 수행된 유사한 수소화로부터의 물질과 조합하여 P7을 연황색 검으로 제공하였다. 합산 수율: 2.05 g, 4.76 mmol, 75%. LCMS m/z 431.3 ◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, AB 사중선의 절반, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 7.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, ABC 패턴의 성분, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.68 (br d, ABC 패턴의 성분, J = 7.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.12 (br m, 2H), 2.91 - 2.73 (m, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.90 - 1.62 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
제조예 P8 및 P9
tert-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트, ENT-1 (P8) 및 tert-부틸 4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-카르복실레이트, ENT-2 (P9)
Figure pct00005
P7 (500 mg, 1.16 mmol)의 그의 성분 거울상이성질체로의 분리를 SFC {칼럼 : 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 5 μm; 이동상: 9:1 이산화탄소 / [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 2-프로판올]}를 사용하여 수행하였다. 제1-용리 거울상이성질체를 ENT-1 (P8)로 지정하고, 제2-용리 거울상이성질체를 ENT-2 (P9)로 지정하였다.
P8 수율: 228 mg, 0.529 mmol, 46%. 체류 시간 4.00분 {칼럼 : 페노메넥스 룩스 아밀로스-1, 4.6 x 250 mm, 5 μm; 이동상 A: 이산화탄소; 이동상 B: [0.2% (메탄올 중 7 M 암모니아)를 함유하는 2-프로판올]; 구배: 1.00분 동안 5% B, 이어서 8.00분에 걸쳐 5%에서 60% B; 유량: 3.0 mL/분; 배압: 120 bar}.
P9 수율: 229 mg, 0.531 mmol, 46%. 체류 시간 4.50분 (P8에 대해 사용된 것과 동일한 분석 조건).
제조예 P15
메틸 2-(클로로메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P15)
Figure pct00006
이러한 전체 순서를 대규모로 수행하였다. 일반적으로, 반응 전에, 뿐만 아니라 시약의 첨가 후에, 반응기를 -0.08 내지 -0.05 MPa로 배기한 다음, 정상 압력까지 질소로 채웠다. 이 과정을 일반적으로 3회 반복한 다음, 산소 함량을 평가하여 ≤1.0%인 것을 보장하였다. 유기 층의 추출 및 세척 과정의 경우, 혼합물을 일반적으로 15 내지 60분 동안 교반한 다음, 15 내지 60분 동안 침강되도록 한 후, 층을 분리하였다.
단계 1. (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥세탄 (C25)의 합성.
이 반응을 거의 동일한 규모의 3개의 배치에서 수행하였다. 2000 L의 유리로 라이닝된 반응기에 2-메틸프로판-2-올 (774.7 kg)을 채웠다. 포타슘 tert-부톡시드 (157.3 kg, 1402 mol)를 고체 첨가 깔때기를 통해 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 트리메틸술폭소늄 아이오다이드 (308.2 kg, 1400 mol)를 동일한 방식으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 2 내지 3시간 동안 가열한 뒤에, (2S)-2-[(벤질옥시)메틸]옥시란 (92.1 kg, 561 mol)을 5 내지 20 kg/시간의 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃에서 25시간 동안 유지한 후, 이를 25℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 규조토 (18.4 kg)를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 tert-부틸 메틸 에테르 (3 x 340 kg)로 헹구고, 합한 여과물을 5000 L 반응기로 옮기고, 정제수 (921 kg)로 처리하고, 15℃ 내지 30℃에서 15 내지 30분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 정제수 (920.5 kg) 중 염화나트륨 (230.4 kg)의 용액을 사용하여 2회 세척하고, 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 농축시켰다. n-헵탄 (187 kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 농축시키고; 유기 상을 칼럼의 상부에 염화나트륨 (18.5 kg)을 포함하는 실리카 겔 크로마토그래피 (280 kg)를 사용하여 정제하였다. 조 물질을 n-헵탄 (513 kg)을 사용하는 칼럼 상에 로딩한 다음, n-헵탄 (688.7 kg) 및 에틸 아세테이트 (64.4 kg)의 혼합물로 용리시켰다. 3개 배치를 합하여 C25 (189.7 kg, 906 mmol, 54%)를 85% 순도 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), C25 피크 단독: δ 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.98 (dddd, J = 8.1, 6.7, 4.9, 3.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 4H), 3.67 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 11.0, 4.9 Hz, 1H), 3.62 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 11.0, 3.7 Hz, 1H), 2.72 - 2.53 (m, 2H).
단계 2. (2S)-옥세탄-2-일메탄올 (C26)의 합성.
탄소 상 10% 팔라듐 (30.7 kg)을 3000 L 스테인레스강 오토클레이브 반응기에서 테트라히드로푸란 (1270 kg) 중 85% 순도 C25 (이전 단계로부터; 185.3 kg, 884.8 mol)의 10℃ 내지 30℃ 용액에 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 깔때기를 정제수 및 테트라히드로푸란 (143 kg)으로 헹구고, 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 질소로 퍼징한 후, 압력을 0.3 내지 0.5 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내어, 수소로 유사하게 퍼징하였다. 이 수소 퍼징을 5회 반복한 뒤, 수소 압력을 0.3 내지 0.4 MPa로 증가시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 35℃ 내지 45℃로 가열하였다. 수소 압력을 0.3 내지 0.5 MPa로 유지하면서 13시간 후, 혼합물을 0.05 MPa로 내보내고, 압력을 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내는 것을 통해, 질소로 5회 퍼징하였다. 혼합물을 10℃ 내지 25℃로 냉각시킨 후, 이를 여과하고, 반응기를 테트라히드로푸란 (2 x 321 kg)으로 헹구었다. 필터 케이크를 이 헹군 액으로 2회 적신 다음, 여과하고; 감압 (≤ -0.06 MPa) 하에 ≤40℃에서 농축을 수행하여 테트라히드로푸란 (251 kg) 중 C26 (62.2 kg, 706 mol, 80%)을 수득하였다.
단계 3. (2S)-옥세탄-2-일메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (C27)의 합성.
4-(디메틸아미노)피리딘 (17.5 kg, 143 mol)을 테트라히드로푸란 (251 kg) 중 C26 (이전 단계로부터임; 62.2 kg, 706 mol) 및 디클로로메탄 (1240 kg) 중 트리에틸아민 (92.7 kg, 916 mol)의 10℃ 내지 25℃ 용액에 첨가하였다. 30분 후, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (174.8 kg, 916.9 mol)를 20 내지 40분의 간격으로 여러 부분으로 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃ 내지 25℃에서 16시간 20분 동안 교반하였다. 정제수 (190 kg)를 첨가하고; 교반 후, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 용액 (53.8 kg의 중탄산나트륨 및 622 kg의 정제수를 사용하여 제조됨)으로 세척한 다음, 수성 염화암모늄 용액 (230 kg의 염화암모늄 및 624 kg의 정제수를 사용하여 제조됨)으로 세척하였다. 정제수 (311 kg)로 최종 세척한 후, 유기 층을 실리카 겔 (60.2 kg)이 사전로딩된 스테인레스강 누체(Nutsche) 필터를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 디클로로메탄 (311 kg)으로 20분 동안 적신 다음, 여과하고; 합한 여과물을 330 내지 400 L가 남을 때까지 감압 (≤ -0.05 MPa) 하에 ≤ 40℃에서 농축시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란 (311 kg)을 15℃ 내지 30℃에서 첨가하고, 혼합물을 330 내지 400 L의 최종 부피까지 동일한 방식으로 농축시켰다. 테트라히드로푸란 첨가 및 농축을 330 내지 400 L의 부피까지 다시 반복하여 테트라히드로푸란 (251.8 kg) 중 C27 (167.6 kg, 692 mmol, 98%)의 담황색 용액을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d), C27 피크 단독: δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.91 (ddt, J = 8.0, 6.7, 3.9 Hz, 1H), 4.62 - 4.55 (m, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.14 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).
단계 4. (2S)-2-(아지도메틸)옥세탄 (C28)의 합성.
N,N-디메틸포름아미드 (473 kg), 아지드화나트륨 (34.7 kg, 534 mol), 및 아이오딘화칼륨 (5.2 kg, 31 mol)을 3000 L의 유리로 라이닝된 반응기에서 10℃ 내지 25℃에서 합하였다. 테트라히드로푸란 (125.4 kg) 중 C27 (83.5 kg, 344.6 mol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 55℃ 내지 65℃로 17시간 40분 동안 가열한 뒤, 이를 25℃ 내지 35℃로 냉각시키고, 질소를 바닥 밸브로부터 15분 동안 버블링하였다. 이어서, tert-부틸 메틸 에테르 (623 kg) 및 정제수 (840 kg)를 첨가하고, 생성된 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (312 kg 및 294 kg)로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 온도를 10℃ 내지 25℃로 유지하면서, 정제수 (2 x 419 kg)로 세척하여 상기 유기 층의 용액 (1236.8 kg) 중 C28 (31.2 kg, 276 mol, 80%)을 수득하였다.
단계 5. 1-[(2S)-옥세탄-2-일]메탄아민 (C29)의 합성.
탄소 상 10% 팔라듐 (3.7 kg)을 3000 L 스테인레스강 오토클레이브 반응기에서 테트라히드로푸란 (328 kg) 중 C28 [이전 단계로부터; 1264 kg, (31.1 kg의 C28, 275 mol)]의 10℃ 내지 30℃ 용액에 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 깔때기를 테트라히드로푸란 (32 kg)으로 헹구고, 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 질소로 퍼징한 후, 압력을 0.05 내지 0.15 MPa로 증가시킨 다음 0.03 내지 0.04 MPa로 내보내어, 수소로 유사하게 퍼징하였다. 이 수소 퍼징을 5회 반복한 뒤, 수소 압력을 0.05 내지 0.07 MPa로 증가시켰다. 반응 온도를 25℃ 내지 33℃로 증가시키고, 수소를 3 내지 5시간마다 교환하면서, 22시간 동안 수소 압력을 0.05 내지 0.15 MPa로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 압력을 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내는 것을 통해, 질소로 5회 퍼징하였다. 여과한 후, 테트라히드로푸란 (92 kg 및 93 kg)을 사용하여 반응기를 세척한 다음, 필터 케이크를 적셨다. 합한 여과물을 감압 (≤ -0.07 MPa) 하에 ≤45℃에서 농축시켜 테트라히드로푸란 (57.8 kg) 중 C29 (18.0 kg, 207 mol, 75%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), C29 피크 단독: δ 4.62 (ddt, J = 7.6, 6.6, 5.1 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.6 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 9.1, 5.9 Hz, 1H), 2.69 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (m, 1H).
단계 6. 메틸 4-니트로-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트 (C30)의 합성.
탄산칼륨 (58.1 kg, 420 mol)을 100 L의 유리로 라이닝된 반응기에서 테트라히드로푸란 (148 kg) 중 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트 (54.8 kg, 275 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 (212.9 kg) 중 C29 (29.3 kg, 336 mol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 12시간 동안 교반한 뒤, 에틸 아세테이트 (151 kg)를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 (29 kg)을 통해 여과하였다. 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (150 kg 및 151 kg)로 헹구고, 합한 여과물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 222 내지 281 L의 부피로 농축시켰다. 혼합물을 10℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, n-헵탄 (189 kg)을 첨가하고, 20분 동안 교반을 수행하고, 혼합물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤45℃에서 222 L의 부피로 농축시켰다. n-헵탄 (181 kg)을 다시 100 내지 300 kg/시간의 기준 속도로 혼합물에 첨가하고, 교반을 20분 동안 계속하였다. 혼합물을 잔류 테트라히드로푸란이 ≤5% 및 잔류 에틸 아세테이트가 10% 내지 13%일 때까지 샘플링하였다. 혼합물을 40℃ 내지 45℃로 가열하고, 1시간 동안 교반한 뒤, 이를 시간당 5℃ 내지 10℃의 속도로 15℃ 내지 25℃로 냉각시킨 다음, 15℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 스테인레스강 원심분리를 사용하여 여과하여 필터 케이크를 제공하였으며, 이를 에틸 아세테이트 (5.0 kg) 및 n-헵탄 (34 kg)의 혼합물로 헹군 다음, 테트라히드로푸란 (724 kg)과 10℃ 내지 30℃에서 15분 동안 교반하고; 여과하여 대부분 C30으로 구성된 황색 고체 (57.3 kg, 210 mol, 76%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.34 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dddd, J = 7.7, 6.7, 5.3, 4.1 Hz, 1H), 4.55 (ddd, J = 8.6, 7.3, 5.8 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.67 (dddd, J = 11.1, 8.6, 7.7, 6.2 Hz, 1H), 2.57 - 2.47 (m, 1H).
단계 7. 메틸 2-(클로로메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트 (P15)의 합성
3000 L 오토클레이브 반응기에서 테트라히드로푸란 (678 kg) 중 C30 (이전 단계로부터; 51.8 kg, 190 mol)의 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (5.2 kg)으로 10℃ 내지 30℃에서 처리하였다. 첨가 파이프를 테트라히드로푸란 (46 kg)으로 헹구고, 헹군 액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응기 내용물을 질소로 퍼징한 후, 압력을 0.1 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.02 내지 0.05 MPa로 내보내어, 수소로 유사하게 퍼징하였다. 이 수소 퍼징을 5회 반복한 뒤, 수소 압력을 0.1 내지 0.25 MPa로 증가시켰다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 30℃에서 2 내지 3시간마다 교반하고, 혼합물을 질소로 3회 퍼징한 다음, 수소로 5회 퍼징하고; 각각의 최종 수소 교환 후, 수소 압력을 0.1 내지 0.25 MPa로 증가시켰다. 11.25시간의 총 반응 시간 후, 반응 혼합물을 정상 압력으로 내보내고, 질소로, 압력을 0.15 내지 0.2 MPa로 증가시킨 다음 0.05 MPa로 내보내어, 5회 퍼징하였다. 이어서, 이를 여과하고, 필터 케이크를 테트라히드로푸란 (64 kg 및 63 kg)으로 2회 헹구고; 합한 헹군 액 및 여과물을 감압 (≤ -0.08 MPa) 하에 ≤40℃에서 128 내지 160 L의 부피로 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (169 kg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 128 내지 160 L의 부피로 농축시키고; 이 과정을 총 4회 반복하여 중간체인 메틸 4-아미노-3-{[(2S)-옥세탄-2-일메틸]아미노}벤조에이트의 용액을 수득하였다.
테트라히드로푸란 (150 kg)을 이 용액에 첨가하고, 이어서 2-클로로-1,1,1-트리메톡시에탄 (35.1 kg, 227 mol) 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 (1.8 kg, 9.5 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반한 후, 이를 40℃ 내지 45℃에서 5시간 동안 가열한 뒤, 이를 감압 하에 135 내지 181 L의 부피로 농축시켰다. 2-프로판올 (142 kg)을 첨가하고, 혼합물을 다시 135 내지 181 L로 농축시킨 뒤, 2-프로판올 (36.5 kg) 및 정제수 (90 kg)를 첨가하고, 용액이 수득될 때까지 교반을 계속하였다. 이를 인-라인 액체 필터로 여과한 다음, 정제수 (447 kg)로 20℃ 내지 40℃에서 150 내지 400 kg/시간의 기준 속도로 처리하였다. 혼합물을 20℃ 내지 30℃로 냉각시킨 후, 이를 2시간 동안 교반하고, 고체를 원심분리를 사용한 여과를 통해 수집하였다. 필터 케이크를 2-프로판올 (20.5 kg) 및 정제수 (154 kg)의 용액으로 헹구고; 건조시킨 후, P15를 백색 고체 (32.1 kg, 109 mol, 57%)로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.66 - 4.58 (m, 2H), 4.53 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.7, 2.7 Hz, 1H), 4.34 (dt, J = 9.1, 6.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 1H), 2.48 - 2.37 (m, 1H).
대안적으로, P15는 미국 특허 번호 10,208,019 (특허의 칼럼 58의 중간체 23 참조)에 기재된 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 이는 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1
2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, DIAST-X2 (화합물 1) [P9로부터]
Figure pct00007
단계 1. 5-클로로-2-[2-메틸-4-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조디옥솔-2-일]피리딘, ENT-X2, p-톨루엔술포네이트 염 (C58) [P9로부터]의 합성.
에틸 아세테이트 (2.7 mL) 중 P9 (228 mg, 0.529 mmol)의 용액을 p-톨루엔술폰산 1수화물 (116 mg, 0.610 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서 이를 실온에서 밤새 교반한 뒤에, 침전물을 여과를 통해 수집하고, 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (1:1, 2 x 20 mL)로 헹구어 C58을 백색 고체로서 제공하였다. 수율: 227 mg, 0.451 mmol, 85%. LCMS m/z 331.0 ◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.46 (br m, 1H), 8.35 - 8.18 (br m, 1H), 8.02 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.8, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 6.72 (오중선, J = 4.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.27 (m, 2H, 가정됨; 물 피크에 의해 부분적으로 가려짐), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.97 - 1.80 (m, 4H).
단계 2: 메틸 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, DIAST-Y2 (C59) [P9로부터]의 합성.
N,N-디이소프로필에틸아민 (0.234 mL, 1.34 mmol)을 아세토니트릴 (2.2 mL) 중 C58 (225 mg, 0.447 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 5분 동안 교반한 후, P15 (120 mg, 0.407 mmol)를 첨가하고, 45℃에서 16시간 동안 교반을 계속한 뒤에, P15 (11 mg, 37 μmol)를 다시 첨가하였다. 추가로 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (2.5 mL)로 처리하고 실온으로 냉각되도록 하였다. 추가의 물 (5 mL)을 첨가하고 생성된 슬러리를 2시간 동안 교반한 뒤에, 고체를 여과를 통해 수집하고 아세토니트릴 및 물 (15:85, 3 x 5 mL)의 혼합물로 세척하여 C59 (252mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질은 1H NMR 분석에 의해 N,N-디이소프로필에틸아민을 일부 포함하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS m/z 589.1 ◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.66 (m, 2H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 4.75 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 4.41 (ddd, J = 9.1, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.07 - 2.89 (m, 2H), 2.81 - 2.69 (m, 2H), 2.53 - 2.41 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.93 - 1.74 (m, 4H).
단계 3. 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산, DIAST-X2 (화합물 1) [P9로부터]의 합성.
메탄올 (2 mL) 중 C59 (이전 단계로부터; 250 mg, ≤0.407 mmol)의 현탁액을 40℃로 가열한 뒤, 수성 수산화나트륨 용액 (1 M; 0.81 mL, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 17시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 M 수성 시트르산 용액으로 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 생성된 혼합물을 물 (2 mL)로 희석하고, 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (3 x 5 mL)로 추출하고; 합한 유기 층을 포화된 수성 염화나트륨 용액 (5 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 발포성 고체를 제공하였다. 이 물질을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (1:1, 4 mL)에 녹이고, 50℃로 가열한 다음 밤새 냉각시키고 교반하였다. 여과하여 화합물 1을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 179 mg, 0.311 mmol, 2 단계에 걸쳐 76%. LCMS m/z 575.1 ◆ [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73 (br s, 1H), 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.83 - 6.72 (m, 3H), 5.14 - 5.06 (m, 1H), 4.77 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, ABX 패턴의 성분, J = 15.2, 2.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.85 (AB 사중선, JAB = 13.6 Hz, Δ□AB = 71.5 Hz, 2H), 3.01 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.85 (br d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.81 - 1.64 (m, 4H).
1S-1 합성. 화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 합성
1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 2-({4-[2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, DIAST-X2 (화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염) [P9로부터]의 합성.
Figure pct00008
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 화합물 1 (1.54 g, 2.68 mmol)의 혼합물을 2-아미노-2-(히드록시메틸)프로판-1,3-디올 (트리스, 1.0 M; 2.81 mL, 2.81 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 에탄올 (2 x 50 mL)로 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (15 mL)로 처리하였다. 20시간 동안 교반한 후, 고체를 여과를 통해 수집하고, 차가운 에탄올 (5 mL)로 세척하여 화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 1.41 g, 2.03 mmol, 76%. LCMS m/z 575.3 ◆ [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.21 (br s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.79 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 - 6.73 (m, 3H), 5.13 - 5.07 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.43 (m, 1H), 4.37 (ddd, J = 9.0, 5.9, 5.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.01 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.86 (br d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.73 - 2.59 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.82 - 1.66 (m, 4H). mp = 184℃ 내지 190℃.
1S-2 합성. 화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 대안적 합성.
2-메틸테트라히드로푸란 (90 ml) 중 화합물 1 (8.80 gm, 15.3 mmol)의 혼합물을 37℃ 수조에서 회전 증발기 상에서 진공 하에 농축시켜 총 부피를 ~ 54 ml로 감소시켰다. 이소프로판올 (90ml)을 혼합물에 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 ~ 54 ml의 부피로 다시 농축시켰다. 이소프로판올 (135 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 수성 트리스 아민 (3 M; 5.0ml, 0.98 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물/용액을 주위 온도에서 교반하고; ~ 15분 내에 고체 침전물이 형성되기 시작하였다. 이어서, 혼합물을 주위 온도에서 5시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 혼합물/슬러리를 0℃로 냉각시키고, 냉각된 슬러리를 약 2시간 동안 더 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 차가운 이소프로판올 (3 x 15 ml)로 세척하였다. 수집된 고체를 수집 깔때기에서 약 90분 동안 공기 건조시킨 다음, 밤새 건조를 위해 진공 오븐으로 옮겼다. 50℃/23inHg 진공에서 (약간의 질소 블리딩) ~ 16시간 후 8.66 gm의 화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염을 백색 고체로서 수득하였다; UPLC에 의해 99.8 면적% (수율: 12.5 mmol, 81%). LCMS 및 1H NMR 데이터를 수득하였으며, 이는 상기에 제시된 합성 1S-1에서와 실질적으로 동일하다.
화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염 (화합물 1의 무수 트리스 염의 형태 A로도 공지됨)의 형태 A에 대한 분말 X-선 회절 (PXRD) 데이터 획득
화합물 1의 트리스 염의 백색 고체 (합성 1S-1 및 합성 1S-2 둘 다로부터)를 PXRD 분석에 적용하였으며, 결정질 물질 (형태 A로 지정됨)인 것으로 밝혀졌다. 분말 X-선 회절 분석을 Cu 방사선원이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절 방사선을 PSD-링스 아이(Lynx Eye) 검출기에 의해 검출하였으며, 검출기 PSD 개구는 2.99도로 설정하였다. X-선 튜브 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터를 0.01도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하여 3.0에서 40.0도 2-세타로의 세타-세타 측각기에서 Cu 파장 (CuK
Figure pct00009
= 1.5418 λ)에서 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 데이터 수집 동안 회전시켰다. 규소 저배경 샘플 홀더에 넣어 샘플을 제조하고, 수집 동안 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다. PXRD 데이터 파일을 피크 검색 전에 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 검색 알고리즘을 사용하여, 한계값 1로 선택된 피크를 사용하여 예비 피크를 할당하였다. 유효성을 보장하기 위해, 수동으로 조정하고; 자동화된 할당 출력물을 육안으로 체크하고, 피크 위치를 최대 피크로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 전형적으로, 분해되지 않거나 잡음과 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오류는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)였다. 합성 1S-2에 의해 수득된 형태 A의 샘플로부터의 PXRD의 도 2θ에 대해 표시된 회절 피크 및 ≥ 3.0%의 상대 강도를 갖는 상대 강도의 목록이 하기 표 E1-1에 제공된다.
표 E1-1.
Figure pct00010
본원에 기재된 방법에 의해 수득된 화합물 1의 트리스 염의 무수 (무수물) 결정질 형태는 형태 A로 지정된다. 형태 A는 예를 들어 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD) 및 다른 고체 상태 방법, 예컨대 13C 고체 상태 NMR에 대한 그의 특유한 고체 상태 시그너쳐로 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°로부터 선택된 적어도 2개의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°로부터 선택된 적어도 3개의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°에서의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2° 및 17.6 ± 0.2°에서의 특징적 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 및 15.7 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 2θ에 대해, 7.7 ± 0.2°; 15.2 ± 0.2°; 15.7 ± 0.2°; 및 17.6 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 형태 A는 실질적으로 도 1에 제시된 바와 같은 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
화합물 1의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 A의 고체 상태 NMR 분석
브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 위치된 CPMAS 프로브 상에서 고체 상태 NMR (ssNMR) 분석을 수행하였다. 화합물 1의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 A 샘플을 4mm 로터에 패킹하였다. 매직 각 스피닝 속도는 15.0kHz를 사용하였다.
양성자 탈커플링된 교차-분극 매직 각 스피닝 (CPMAS) 실험을 사용하여 13C ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 80-90 kHz의 위상 조정된 양성자 탈커플링 필드를 스펙트럼 획득 동안 적용하였다. 교차-분극 접촉 시간을 2 ms로 설정하고, 재순환 지연을 3-8초로 설정하였다. 각 API에 대해 2048개의 스캔을 수집하여 적절한 신호 대 잡음 비를 얻도록 스캔 수를 조정하였다. 결정질 아다만탄의 외부 표준물 상에서의 13C CPMAS 실험을 사용하여, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하여 13C 화학적 이동 스케일을 참조하였다.
브루커-바이오스핀 탑스핀 버전 3.6 소프트웨어를 사용하여 자동화된 피크 선별을 수행하였다. 일반적으로, 예비 피크 선택을 위해 3% 상대 강도의 역치 값을 사용하였다. 유효성을 보장하기 위해 자동화된 피크 선별의 출력물을 육안으로 체크하고, 필요한 경우에 수동으로 조정하였다. 특이적인 고체 상태 NMR 피크 (ssNMR) 값이 본원에 보고되어 있지만, 기기, 샘플 및 샘플 제조의 차이로 인해 이들 피크 값에 대한 범위가 존재한다. 이는, 피크 위치에서 고유한 변동으로 인해 ssNMR 분야에서 통상적인 관행이다. 13C 화학적 이동 x-축 값에 대한 전형적인 가변성은 결정질 고체의 경우 대략 플러스 또는 마이너스 0.2 ppm이다. 본원에 보고된 ssNMR 피크 높이는 상대 강도이다. 고체 상태 NMR 강도는 CPMAS 실험 파라미터의 실제 설정 및 샘플의 열 이력에 따라 달라질 수 있다. 화학적 이동 데이터는 다른 인자 중에서 시험 조건 (즉 스피닝 속도 및 샘플 홀더), 참조 물질 및 데이터 가공 파라미터에 달려있다. 전형적으로 ss-NMR 결과는 약 ± 0.2ppm 이내로 정확하다. 형태 A의 대표적인 13C ssNMR 스펙트럼을 수득했고, 이는 도 2에 제시된다. 형태 A의 13C 화학적 이동 [ppm] ± 0.2ppm은 표 E1-2에 나열된다.
표 E1-2. 관찰된 13C 화학적 이동
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 2
화합물 1의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 2
화합물 1의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 2의 제조
화합물 1 (49.7 mg)을 용기에서 메탄올 (0.828 mL)과 혼합하고, 50℃로 가열하였다. 트리스 (30.25μL, 3 M)의 원액을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 천천히 실온으로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 천천히 실온에서 증발되도록 하였다 (용기를 흄 후드에 위치시키고 캡을 약간 갈라서 용매의 증발을 허용함). 화합물 1의 트리스 염의 결정은 메탄올/물 혼합 용매에서 느린 증발에 의해 형성되었다 (이 결정질 형태는 형태 2로 지정됨).
단결정 X-선 분석
화합물 1의 트리스 염의 형태 2의 샘플을 단결정 분석에 대해 시험하였다. 실온에서 브루커 D8 벤쳐 회절계 상에서 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
단사정계 공간군 P21로 쉘륵스(SHELX) 소프트웨어 스위트를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소-제곱 방법으로 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 파라미터를 사용하여 정밀화하였다.
말단 고리 (C1-C2-C3-C4-C5-Cl1)는 무질서하였다. 무질서 모델을 이 그룹에 대해 시험하였지만, 만족하게 정밀화되지 않았다. CIF_체크 모듈은 상기 언급된 세그먼트에 기초하여 수준 "A"를 생성하였다.
질소 및 산소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에 차이 맵에서 발견하였고, 거리 제약 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자 상에 위치시켰다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
트리스 염은 O5로부터 N5로의 양성자 전달로 인해 확인되었다. 추가적으로, 구조는 하나의 물 분자를 포함하였다 (따라서 1수화물). 가능도 방법 (Hooft 2008)을 사용한 절대 구조 분석을 C22의 공지된 입체화학 정보로 플라톤(PLATON) (Spek 2010)을 사용하여 수행하였다 (따라서 C6의 입체화학 정보가 결정됨). 정밀화된 구조는 셀렉틀(SHELXTL) 플로팅 패키지를 사용하여 플로팅하였다 (도 3). 정밀화된 구조에 따르면, 형태 2는 화합물 1의 트리스 염의 1수화물이며, 그 구조는 하기 제시된 바와 같이 나타낼 수 있다.
Figure pct00013
최종 R-지수는 6.6%였다. 최종 차이 푸리에는 누락된 또는 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정밀화는 표 E2-1에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합 각 및 변위 파라미터는 표 E2-2 내지 E2-4에 나열된다.
표 E2-1. 형태 2에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure pct00014
표 E2-2. 형태 2에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로 정의된다.
Figure pct00015
Figure pct00016
표 E2-3. 형태 2에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°]
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
등가의 원자를 생성하는 데 사용된 대칭 변환:
표 E2-4. 형태 2에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 하기 형태를 취한다:
-2π2[ h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]
Figure pct00022
Figure pct00023
계산/시뮬레이션된 PXRD 데이터.
본원의 상기 단결정 X-선 분석에 의해 수득한 정보를 사용하여, 형태 2에 대한 PXRD 피크 위치 및 강도를 계산/시뮬레이션 할 수 있다 (도 4 참조, 브루커 DIFFRAC.EVA 버전 5.0.0.22 사용). 형태 2에 대한 도 2θ에 대해 표현된 계산/시뮬레이션된 PXRD 회절 피크 및 ≥ 3.0%의 상대 강도를 갖는 상대 강도의 목록이 하기에 제공된다.
표 E2-5. 형태 2에 대한 계산된 PXRD 피크 위치 및 강도.
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 3. 화합물 1의 트리스 염의 형태 3
화합물 1의 트리스 염의 형태 3의 제조 (슬러리 대 슬러리 전환)
화합물 1의 트리스 염의 무수 형태 형태 A (1.177g)를 50 mL 이지맥스(EasyMax®) 반응기에 첨가하였다. 이어서 아세토니트릴 및 물의 혼합된 용매 (아세토니트릴 27.9 mL 및 물 2.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물 (슬러리)을 오버헤드 패들로 교반하면서 2일에 걸쳐 실온 (약 25℃)에서 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음, 약 1시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 여과지를 통한 흡인 여과로 여과하고, 수집된 고체 (케이크)를 차가운 아세토니트릴 2-3 mL (0℃)로 2회 헹구었다. 생성된 케이크를 1시간 동안 깔때기 위에서 공기건조시켰다. 케이크/깔때기를 추가 건조하기 위해 진공 오븐으로 옮겼다 (50℃/~ 22 in Hg 진공, 약간의 질소 블리딩). 약 5시간 후에 백색 고체 1.115 gm을 수득하였다 (형태 3으로 지정됨).
화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 3의 대안적 제조
대안적으로, 화합물 1의 트리스 염의 형태 3의 단결정을 아세토니트릴/15% 물 (v/v) 중 화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 포화된 용액 중 아세토니트릴의 증기 확산에 의해 제조하였다.
단결정 X-선 분석
화합물 1의 트리스 염의 형태 3의 샘플을 단결정 X-선 분석으로 시험하였다. 실온에서 브루커 D8 벤쳐 회절계 상에서 데이터 수집을 수행하였다. 데이터 수집은 오메가 및 파이 스캔으로 이루어졌다.
단사정계 공간군 P21에서 쉘륵스 소프트웨어 스위트 (셀렉틀, 버전 5.1, 브루커 AXS, 1997)를 사용하여 고유 위상화에 의해 구조를 해석하였다. 후속적으로 전체-행렬 최소-제곱 방법으로 구조를 정밀화하였다. 모든 비-수소 원자를 확인하고, 이방성 변위 파라미터를 사용하여 정밀화하였다.
질소 및 산소 상에 위치하는 수소 원자를 푸리에 차이 맵에서 발견하였고, 거리 제약 하에 정밀화하였다. 나머지 수소 원자를 계산된 위치에 배치하고, 그의 담체 원자 상에 위치시켰다. 최종 정밀화는 모든 수소 원자에 대한 등방성 변위 파라미터를 포함하였다.
가능도 방법 (R.W.W. Hooft et al. J. Appl. Cryst. (2008). 41. 96-103 참조)을 사용한 절대 구조 분석을 플라톤 (A.L. Spek, J. Appl. Cryst. 2003, 36, 7-13 참조)을 사용하여 수행하였다. 적용된 샘플이 거울상이성질체적으로 순수하다고 가정할 때, 절대 구조 (2개의 키랄 중심에 대한 입체화학 정보 포함)가 할당되었다.
최종 R-지수는 5.1%였다. 최종 차이 푸리에는 누락된 또는 잘못된 전자 밀도를 나타내지 않았다. 정밀화된 구조를 셀렉틀 플로팅 패키지 (셀렉틀, 버전 5.1, 브루커 AXS, 1997)를 사용하여 플로팅하였다 (도 5). 절대 배열은 플랙(Flack) 방법으로 결정하였다 (H.D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 867-881 참조). 정밀화된 구조에 따르면, 형태 3은 화합물 1의 트리스 염의 1수화물이다:
Figure pct00026
그리고 이 수화물 형태에 대한 화학 명칭은 다음과 같다 (입체화학 정보를 포함):
2-({4-[(2S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸-1,3-벤조디옥솔-4-일]피페리딘-1-일}메틸)-1-[(2S)-옥세탄-2-일메틸]-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실레이트, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염, 1수화물.
적절한 결정, 데이터 수집 및 정밀화는 표 E3-1에 요약된다. 원자 좌표, 결합 길이, 결합각 및 변위 파라미터는 표 E3-4 내지 표 E3-2에 나열된다.
표 E3-1. 형태 3에 대한 결정 데이터 및 구조 정밀화
Figure pct00027
표 E3-2. 형태 3에 대한 원자 좌표 (x 104) 및 등가 등방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). U(eq)는 직교 Uij 텐서의 트레이스의 1/3로 정의된다.
Figure pct00028
Figure pct00029
표 E3-3. 형태 3에 대한 결합 길이 [Å] 및 각도 [°]
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
등가의 원자를 생성하는 데 사용된 대칭 변환:
표 E3-4. 형태 3에 대한 이방성 변위 파라미터 (Å2 x 103). 이방성 변위 인자 지수는 하기 형태를 취한다:
-2π2[ h2 a*2U11 + ... + 2 h k a* b* U12 ]
Figure pct00035
Figure pct00036
화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염의 형태 3 (또한 화합물 1의 트리스 염의 1수화물의 형태 3으로 공지됨)에 대한 분말 X-선 회절 (PXRD) 데이터의 획득
형태 3의 샘플 (예를 들어, 본원에 기재된 방법에 따라 제조된 화합물 1의 트리스 염의 백색 고체)을 PXRD 분석에 적용하였고, 결정질 물질 (형태 3으로 지정됨)인 것으로 밝혀졌다.
Cu 방사선원 (K-α 평균)이 장착된 브루커 AXS D8 엔데버 회절계를 사용하여 분말 X-선 회절 분석을 수행하였다. 발산 슬릿을 15 mm 연속 조명으로 설정하였다. 회절된 방사선을 PSD-링스 아이 검출기에 의해 검출하였으며, 검출기 PSD 개구를 2.99도로 설정하였다. X-선 관 전압 및 암페어수를 각각 40 kV 및 40 mA로 설정하였다. 데이터를 0.00999도의 스텝 크기 및 1.0초의 스텝 시간을 사용하여 3.0 내지 40.0도 2-세타로 세타-세타 측각기에서 Cu 파장에서 수집하였다. 산란방지 스크린을 1.5 mm의 고정 거리로 설정하였다. 샘플을 수집 동안 15/분으로 회전시켰다. 규소 저배경 샘플 홀더에 넣어 샘플을 제조하고, 수집 동안 회전시켰다. 브루커 DIFFRAC 플러스 소프트웨어를 사용하여 데이터를 수집하고, EVA 디프랙트 플러스 소프트웨어에 의해 분석을 수행하였다. 특정한 실험에 사용된 샘플 홀더는 파일명 내 코드명으로 제공된다: DW = 딥 웰 홀더, SD = 소형 디봇 홀더 및 FP = 플랫 플레이트 홀더.
PXRD 데이터 파일을 피크 검색 전에 가공하지 않았다. EVA 소프트웨어에서 피크 탐색 알고리즘을 사용하여, 1의 역치 값 및 0.3의 폭 값을 갖는 선택된 피크를 사용하여 예비 피크를 할당하였다. 유효성을 보장하기 위해 자동화된 할당 출력물을 육안으로 체크하고, 필요한 경우에 수동으로 조정하였다. ≥ 3%의 상대 강도를 갖는 피크를 일반적으로 선택하였다. 분해되지 않거나 잡음과 일치하는 피크는 선택하지 않았다. USP에서 언급된 PXRD로부터의 피크 위치와 연관된 전형적 오류는 최대 +/- 0.2° 2-세타 (USP-941)였다. 형태 3의 샘플로부터의 PXRD의 도 2θ에 대해 표현된 회절 피크 및 ≥ 3.0%의 상대 강도를 갖는 상대 강도의 목록이 하기에 제공된다.
표 E3-5. 형태 3의 PXRD 피크 및 상대 강도
Figure pct00037
Figure pct00038
화합물 1의 트리스 염의 형태 3 (1수화물)의 고체 상태 NMR 분석
브루커-바이오스핀 아반스 III 500 MHz (1H 주파수) NMR 분광계에 위치된 CPMAS 프로브 상에서 고체 상태 NMR (ssNMR) 분석을 수행하였다. 화합물 1, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아미늄 염, 1수화물의 형태 3의 샘플을 4 mm 로터에 패킹하였다. 매직 각 스피닝 속도는 15.0 kHz를 사용하였다.
양성자 탈커플링된 교차-분극 매직 각 스피닝 (CPMAS) 실험을 사용하여 13C ssNMR 스펙트럼을 수집하였다. 80-90 kHz의 위상 조정된 양성자 탈커플링 필드를 스펙트럼 획득 동안 적용하였다. 교차-분극 접촉 시간을 2 ms로 설정하고, 재순환 지연을 3-8초로 설정하였다. 각 API에 대해 2048개의 스캔을 수집하여 적절한 신호 대 잡음 비를 얻도록 스캔 수를 조정하였다. 결정질 아다만탄의 외부 표준물 상에서의 13C CPMAS 실험을 사용하여, 그의 업필드 공명을 29.5 ppm으로 설정하여 13C 화학적 이동 스케일을 참조하였다.
브루커-바이오스핀 탑스핀 버전 3.6 소프트웨어를 사용하여 자동화된 피크 선별을 수행하였다. 일반적으로, 예비 피크 선택을 위해 3% 상대 강도의 역치 값을 사용하였다. 유효성을 보장하기 위해 자동화된 피크 선별의 출력물을 육안으로 체크하고, 필요한 경우에 수동으로 조정하였다. 특이적인 고체 상태 NMR 피크 값이 본원에 보고되어 있지만, 기기, 샘플 및 샘플 제조의 차이로 인해 이들 피크 값에 대한 범위가 존재한다. 이는, 피크 위치에서 고유한 변동으로 인해 고체 상태 NMR 분야에서 통상적인 관행이다. 13C 화학적 이동 x-축 값에 대한 전형적인 가변성은 결정질 고체의 경우 대략 플러스 또는 마이너스 0.2 ppm이다. 본원에 보고된 고체 상태 NMR 피크 높이는 상대 강도이다. 고체 상태 NMR 강도는 CPMAS 실험 파라미터의 실제 설정 및 샘플의 열 이력에 따라 달라질 수 있다. 화학적 이동 데이터는 다른 인자 중에서 시험 조건 (즉, 스피닝 속도 및 샘플 홀더), 참조 물질 및 데이터 가공 파라미터에 달려있다. 일반적으로, ss-NMR 결과는 ±0.2 ppm 이내로 정확하다.
표 E3-6. 관찰된 13C 화학적 이동 (특징적 피크가 별표 표시됨).
Figure pct00039
실시예 AA. CHO GLP-1R 클론 H6 - 검정 1
GLP-1R-매개 효능제 활성은 세포 내의 cAMP 수준을 측정하는 HTRF (균질 시간-분해 형광) cAMP 검출 키트 (cAMP HI 범위 검정 키트; 시스바이오(CisBio) cat #62AM6PEJ)를 이용하는 세포-기반 기능적 검정으로 결정하였다. 본 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외인성 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 트레이서 결합은 크립테이트(Cryptate)로 표지된 mAb 항-cAMP에 의해 시각화된다. 특이적 신호 (즉, 에너지 전달)는 표준 또는 실험 샘플 중 cAMP의 농도에 반비례한다.
인간 GLP-1R 코딩 서열 (자연 발생 변이체 Gly168Ser을 포함하는 NCBI 참조 서열 NP_002053.3)을 pcDNA3 (인비트로젠(Invitrogen)) 내로 서브클로닝하고, 수용체를 안정적으로 발현하는 세포주를 단리하였다 (클론 H6으로 지정됨). 125I-GLP-17-36 (퍼킨 엘머 (Perkin Elmer))을 사용한 포화 결합 분석 (여과 검정 절차)은 이 세포주로부터 유래된 형질 막이 높은 GLP-1R 밀도 (Kd: 0.4 nM, Bmax: 1900 fmol/mg 단백질)를 나타낸다는 것을 보여주었다.
세포를 동결보존으로부터 꺼내고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS - 론자(Lonza) Cat # 17-512Q) 중에 재현탁시키고, 800 x g에서 5분 동안 22℃에서 원심분리하였다. 이어서 세포 펠릿을 10 mL의 성장 배지 [HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 Cat # 12-719F), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코(Gibco) Cat # 16140-071), 5 mL의 100X Pen-Strep (깁코 Cat # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민(깁코 Cat # 25030-081) 및 500 μg/mL 제네티신 (G418) (인비트로젠 #10131035)을 갖는 DMEM/F12 1:1 혼합물] 중에 재현탁시켰다. 성장 배지 중 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 디킨슨 바이셀(Becton Dickinson ViCell) 상에서 카운트하여 세포 생존율 및 mL당 세포 카운트를 결정하였다. 이어서 남아있는 세포 현탁액을 성장 배지로 매트릭스 콤비 멀티드롭(Matrix Combi Multidrop) 시약 분배기를 사용하여 웰당 2000개 생존 세포가 전달되도록 조정하고, 세포를 백색 384 웰 조직 배양 처리된 검정 플레이트 (코닝(Corning) 3570)에 분배하였다. 이어서 검정 플레이트를 5% 이산화탄소 하에 가습 환경에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
(DMSO 중) 시험될 다양한 농도의 각각의 화합물을 100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX; 시그마 cat # I5879)을 함유하는 검정 완충제 (칼슘/마그네슘을 갖는 HBSS (론자/바이오휘태커(BioWhittaker) cat # 10-527F) /0.1% BSA (시그마 알드리치 cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (론자/바이오휘태커 cat #17-737E) 중에 희석하였다. 최종 DMSO 농도는 1%이다.
48시간 후, 성장 배지를 검정 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를 5% 이산화탄소 하에 가습 환경에서 37℃에서 30분 동안 검정 완충제 중 20 μL의 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 30분 인큐베이션 후에, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체 (둘 다 세포 용해 완충제 중에 1:20으로 희석됨; 제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 60분 후, HTRF 신호 변화를 엔비전(Envision) 2104 다중-표지 플레이트 판독기로 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하여 판독하였다. 미가공 데이터를 cAMP 표준 곡선으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고 (제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음), 각각의 플레이트에 포함된 완전 효능제 GLP-17-36 (1 μM)의 포화 농도 대비 퍼센트 효과를 결정하였다. 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용한 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 효능제 용량-반응 곡선으로부터 EC50을 결정하였다.
실시예 BB. CHO GLP-1R 클론 C6 - 검정 2
GLP-1R-매개 효능제 활성은 세포 내의 cAMP 수준을 측정하는 HTRF (균질 시간-분해 형광) cAMP 검출 키트 (cAMP HI 범위 검정 키트; 시스 바이오 cat #62AM6PEJ)를 이용하는 세포-기반 기능적 검정으로 결정하였다. 본 방법은 세포에 의해 생산된 천연 cAMP와, 염료 d2로 표지된 외인성 cAMP 사이의 경쟁적 면역검정이다. 트레이서 결합은 크립테이트로 표지된 mAb 항-cAMP에 의해 시각화된다. 특이적 신호 (즉, 에너지 전달)는 표준 또는 실험 샘플에서 cAMP의 농도에 반비례한다.
인간 GLP-1R 코딩 서열 (자연-발생 변이체 Leu260Phe를 포함한, NCBI 참조 서열 NP_002053.3)을 pcDNA5-FRT-TO 내로 서브클로닝하고, 제조업체 (써모피셔 (ThermoFisher))에 의해 기재된 바와 같이, Flp-In™ T-Rex™ 시스템을 사용하여 낮은 수용체 밀도를 안정적으로 발현하는 클론 CHO 세포주를 단리하였다. 125I-GLP-1 (퍼킨 엘머)을 사용한 포화 결합 분석 (여과 검정 절차)은 이 세포주 (클론 C6으로 지정됨)로부터 유래된 형질 막이 클론 H6 세포주에 비해 낮은 GLP-1R 밀도 (Kd: 0.3 nM, Bmax: 240 fmol/mg 단백질)를 나타낸다는 것을 보여주었다.
세포를 동결보존으로부터 꺼내고, 40 mL의 둘베코 포스페이트 완충 염수 (DPBS - 론자 Cat # 17-512Q) 중에 재현탁시키고, 800 x g에서 5분 동안 22℃에서 원심분리하였다. DPBS를 흡인하고, 세포 펠릿을 10 mL의 완전 성장 배지 (HEPES, L-Gln, 500 mL (DMEM/F12 론자 Cat # 12-719F), 10% 열 불활성화 태아 소 혈청 (깁코 Cat # 16140-071), 5 mL의 100X Pen-Strep (깁코 Cat # 15140-122), 5 mL의 100X L-글루타민 (깁코 Cat # 25030-081), 700 μg/mL 히그로마이신 (인비트로젠 Cat # 10687010) 및 15 μg/mL 블라스티시딘 (깁코 Cat # R21001)을 포함하는 DMEM:F12 1:1 혼합물)에 재-현탁시켰다. 성장 배지 중 세포 현탁액의 1 mL 샘플을 벡톤 디킨슨 바이셀 상에서 카운트하여 세포 생존율 및 mL당 세포 카운트를 결정하였다. 이어서 남아있는 세포 현탁액을 성장 배지로 매트릭스 콤비 멀티드롭 시약 분배기를 사용하여 웰당 1600개의 생존 세포가 전달되도록 조정하고, 세포를 백색 384 웰 조직 배양 처리된 검정 플레이트 (코닝 3570)에 분배하였다. 이어서 검정 플레이트를 가습 환경 (95% O2, 5% CO2)에서 37℃에서 48시간 동안 인큐베이션하였다.
(DMSO 중) 시험될 다양한 농도의 각각의 화합물을 100 μM 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX; 시그마 cat # I5879)을 함유하는 검정 완충제 [칼슘/마그네슘을 갖는 HBSS (론자/바이오휘태커 cat # 10-527F) /0.1% BSA (시그마 알드리치 cat # A7409-1L)/20 mM HEPES (론자/바이오휘태커 cat #17-737E)] 중에 희석하였다. 화합물/검정 완충제 혼합물의 최종 DMSO 농도는 1%이다.
48시간 후, 성장 배지를 검정 플레이트 웰로부터 제거하고, 세포를 가습 환경 (95% O2, 5% CO2)에서 37℃에서 30분 동안 검정 완충제 중 20 μL의 연속 희석된 화합물로 처리하였다. 30분 인큐베이션 후에, 10 μL의 표지된 d2 cAMP 및 10 μL의 항-cAMP 항체 (둘 다 세포 용해 완충제 중에 1:20으로 희석됨; 제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음)를 검정 플레이트의 각각의 웰에 첨가하였다. 이어서 플레이트를 실온에서 인큐베이션하고, 60분 후, HTRF 신호의 변화를 엔비전 2104 다중-표지 플레이트 판독기로 330 nm의 여기 및 615 및 665 nm의 방출을 사용하여 판독하였다. 미가공 데이터를 cAMP 표준 곡선으로부터의 내삽에 의해 nM cAMP로 전환시키고 (제조업체의 검정 프로토콜에 기재된 바와 같음), 각각의 플레이트에 포함된 완전 효능제 GLP-1 (1 μM)의 포화 농도 대비 퍼센트 효과를 결정하였다. 4-파라미터 로지스틱 용량 반응 방정식을 사용한 곡선 피팅 프로그램으로 분석된 효능제 용량 반응 곡선으로부터 EC50을 결정하였다.
표 X-1에서, 검정 데이터는 나열된 반복실험의 수 (횟수)에 기초하여 기하 평균 (EC50) 및 산술 평균 (Emax)으로서 두 자리 (2) 유효 숫자까지 나타난다. 빈 셀은 그 실시예에 대한 데이터가 없었거나 또는 Emax가 계산되지 않았음을 의미한다.
표 X-1. 화합물 1에 대한 생물학적 활성.
Figure pct00040
****포르메이트 염 및 유리 산으로서 시험됨
본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원 및 참고문헌은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

Claims (32)

  1. 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 수화물 결정질 형태.
  2. 제1항에 있어서, 수화물 결정질 형태가 1수화물 결정질 형태인 수화물 결정질 형태.
  3. 제2항에 있어서, 결정질 형태가 형태 2이고, 형태 2가 2θ에 대해, 7.1 ± 0.2°, 7.6 ± 0.2°, 10.7 ± 0.2° 및 19.4 ± 0.2°에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 수화물 결정질 형태.
  4. 제3항에 있어서, 형태 2가 2θ에 대해, 7.1 ± 0.2°, 7.6 ± 0.2°, 10.7 ± 0.2° 및 19.4 ± 0.2°에서의 적어도 3개의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 1수화물 결정질 형태.
  5. 제4항에 있어서, 형태 2가 2θ에 대해, 7.1 ± 0.2°, 7.6 ± 0.2°, 10.7 ± 0.2° 및 19.4 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 분말 X-선 회절 패턴 (PXRD)을 갖는 것인 1수화물 결정질 형태.
  6. 2θ에 대해, 3.7 ± 0.2°, 7.4 ± 0.2°, 9.9 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2° 및 20.6 ± 0.2°에서의 적어도 2개의 피크를 포함하는 PXRD를 갖는, 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 1수화물 결정질 형태 (형태 3).
  7. 제6항에 있어서, PXRD가 2θ에 대해, 3.7 ± 0.2°, 7.4 ± 0.2°, 및 14.8 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 것인 1수화물 결정질 형태.
  8. 제6항에 있어서, PXRD가 2θ에 대해, 3.7 ± 0.2°, 7.4 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2° 및 20.6 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 것인 1수화물 결정질 형태.
  9. 제6항에 있어서, PXRD가 2θ에 대해, 3.7 ± 0.2°, 7.4 ± 0.2°, 9.9 ± 0.2°, 14.8 ± 0.2° 및 20.6 ± 0.2°에서의 피크를 포함하는 것인 1수화물 결정질 형태.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 1수화물 결정질 형태가 54.7 ± 0.2 ppm 및 138.4 ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 13C ssNMR 스펙트럼을 갖는 것인 1수화물 결정질 형태.
  11. 제10항에 있어서, 13C ssNMR 스펙트럼이 54.7 ± 0.2 ppm, 138.4 ± 0.2 ppm, 및 156.6 ppm ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 것인 1수화물 결정질 형태.
  12. 제10항에 있어서, 13C ssNMR 스펙트럼이 42.8 ± 0.2 ppm, 54.7 ± 0.2 ppm, 128.2 ± 0.2 ppm, 138.4 ± 0.2 ppm, 및 156.6 ± 0.2 ppm에서의 화학적 이동을 포함하는 것인 1수화물 결정질 형태.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수화물 결정질 형태가 실질적으로 순수한 것인 수화물 결정질 형태.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 치료 유효량의 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 10%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 30%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  18. 제15항에 있어서, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 50%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 80%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  20. 제15항에 있어서, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 90%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  21. 제15항에 있어서, 화합물 1의 트리스 염의 적어도 95%가 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  22. 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염의 무정형 형태.
  23. 제22항에 있어서, 상기 무정형 형태가 실질적으로 순수한 것인 무정형 형태.
  24. 치료 유효량의 제22항 또는 제23항의 무정형 형태 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  25. 치료 유효량의 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 화합물 1의 트리스 염의 적어도 5%가 제22항 또는 제23항의 무정형 형태로서 존재하는 것인 제약 조성물.
  26. 치료 유효량의 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 화합물 1의 트리스 염이 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태 및 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태를 포함하는 것인 제약 조성물.
  27. 치료 유효량의 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산, 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염") 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이며, 여기서 화합물 1의 트리스 염이 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태 및 제22항 또는 제23항의 무정형 형태를 포함하는 것인 제약 조성물.
  28. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병전기, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반하는 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  29. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제22항 또는 제23항의 무정형 형태를 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병전기, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반하는 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  30. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염")을 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 화합물 1의 트리스 염의 결정질 형태 및 화합물 1의 트리스 염의 무정형 형태를 포함하고, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병전기, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반하는 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 2-((4-((S)-2-(5-클로로피리딘-2-일)-2-메틸벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)피페리딘-1-일)메틸)-1-(((S)-옥세탄-2-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카르복실산의 1,3-디히드록시-2-(히드록시메틸)프로판-2-아민 염 ("화합물 1의 트리스 염")을 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법이며, 여기서 화합물 1의 트리스 염은 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 수화물 결정질 형태 및 제22항 또는 제23항의 무정형 형태를 포함하고, 여기서 질환 또는 장애는 T1D, T2DM, 당뇨병전기, 특발성 T1D, LADA, EOD, YOAD, MODY, 영양실조-관련 당뇨병, 임신성 당뇨병, 고혈당증, 인슐린 저항성, 간 인슐린 저항성, 글루코스 내성 장애, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신병증, 신장 질환, 당뇨병성 망막병증, 지방세포 기능장애, 내장 지방 침착, 수면 무호흡, 비만, 섭식 장애, 다른 작용제의 사용으로 인한 체중 증가, 과다 당 갈망, 이상지혈증, 고인슐린혈증, NAFLD, NASH, 섬유증, 섬유증을 동반하는 NASH, 간경변증, 간세포성 암종, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 고혈압, 내피 기능장애, 혈관 탄성 장애, 울혈성 심부전, 심근경색, 졸중, 출혈성 졸중, 허혈성 졸중, 외상성 뇌 손상, 폐고혈압, 혈관성형술 후 재협착, 간헐성 파행, 식후 지혈증, 대사성 산증, 케톤증, 관절염, 골다공증, 파킨슨병, 좌심실 비대, 말초 동맥 질환, 황반 변성, 백내장, 사구체경화증, 만성 신부전, 대사 증후군, 증후군 X, 월경전 증후군, 협심증, 혈전증, 아테롬성동맥경화증, 일과성 허혈 발작, 혈관 재협착, 글루코스 대사 장애, 공복 혈장 글루코스 장애 상태, 고요산혈증, 통풍, 발기 기능장애, 피부 및 결합 조직 장애, 건선, 족부 궤양, 궤양성 결장염, 고 아포 B 지단백질혈증, 알츠하이머병, 정신분열증, 인지 장애, 염증성 장 질환, 단장 증후군, 크론병, 결장염, 과민성 장 증후군, 다낭성 난소 증후군 및 중독으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애가 비만, NAFLD, NASH, 섬유증을 동반하는 NASH, T2D 및 심혈관 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
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