JP2023514364A - Ｍｃｌ－１の阻害剤としての大環状インドール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌等の疾患を治療するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌等の疾患を治療又は予防するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。
細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血細胞系を含む多数の器官の発達及び恒常性にとって極めて重要である。アポトーシスは、細胞死受容体によって媒介される外因経路を介して又はタンパク質のＢ細胞性リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーによる内因経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の極めて重要なメディエーターである。ＭＣＬ－１は、細胞生存の維持に関与する主要な５種の抗アポトーシス性ＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ及びＢＦＬ１／Ａ１）の１種である。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性のＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を継続的且つ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａ等のＢＨ３オンリーであるアポトーシス増感タンパク質を隔離することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々なタイプの細胞ストレス後にＢａｋ／Ｂａｘが活性化すると、ミトコンドリア外膜に凝集がもたらされ、この凝集により、孔形成、ミトコンドリア外膜電位の消失及びその後の細胞質ゾルへのシトクロムＣの放出が促進される。細胞質ゾルのシトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスパーゼ９の動員を開始してアポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームの組立体は、実行型システインプロテアーゼ３／７を活性化し、これらのエフェクターカスパーゼは、次に、様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を開裂して細胞死を誘導する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。
アポトーシスの回避は、癌発生の確立された顕著な特徴であり、アポトーシスを回避しなければ、発癌性ストレス、成長因子喪失又はＤＮＡ損傷に起因して排除されるであろう腫瘍細胞の生存を亢進する（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。従って、当然のことながら、ＭＣＬ－１は、正常な非癌化組織のものと比較して、多数の固形癌及び血液癌で高度にアップレギュレートされている。ＭＣＬ－１の過剰発現は、不良な転帰、再発及び進行性疾患と相関する、数種の癌の病因に関係付けられてきた。加えて、ＭＣＬ－１の過剰発現は、以下の癌：前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の病因に関連付けられてきた。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、腫瘍中で頻回に増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１は、従来の癌治療薬への抵抗性も媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的にアップレギュレートされる（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。
ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病患者における臨床的有効性が証明されており、ＣＬＬ又はＡＭＬ患者に対してＦＤＡの認可を受けている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液学的悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおいて有効性を示す数種のＭＣＬ－１ ＢＨ３模擬薬の開発をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。
ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリア完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介することにおけるその標準的な役割に加えて、数種の細胞プロセスを制御する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的欠損は、発生タイミング及び組織欠失に応じて様々な表現型を示す。ＭＣＬ－１には、複数の役割があり、機能の消失が広範囲の表現型に大きい影響を及ぼしていることがＭＣＬ－１ノックアウトモデルによって明らかとなっている。網羅的ＭＣＬ－１欠損マウスは、胚性致死性を示し、条件付き遺伝子欠失による試験では、ミトコンドリア機能障害、自食作用の活性障害、Ｂリンパ球及びＴリンパ球の低減、Ｂ細胞及びＴ細胞のアポトーシスの増加並びに心不全／心筋症の発症が報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。
国際公開第２０１８１７８２２６号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用方法が開示されている。
国際公開第２０１７１８２６２５号パンフレットには、癌を治療するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤が開示されている。
国際公開第２０１８１７８２２７号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤の合成が開示されている。
国際公開第２０２００６３７９２号パンフレットには、インドール大環状誘導体が開示されている。
ＣＮ１１０８４５５２０号明細書には、ＭＣＬ－１阻害剤として大環状インドールが開示されている。
国際公開第２０２０１０３８６４号パンフレットには、ＭＣＬ－１阻害剤として大環状インドールが開示されている。
前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の癌の治療又は予防に有用なＭＣＬ－１阻害剤に対する必要性が依然として存在している。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2023514364000001
［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000002
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＨ、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000003
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０、１又は２を表す］の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。
加えて、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
特定の実施形態では、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
本発明は、癌の治療又は予防に使用するための追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。
更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスにおいて、薬学的に許容される担体が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と緊密に混合されることを特徴とするプロセスに関する。
本発明は、癌の治療又は予防において、同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤として、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。
加えて、本発明は、対象の細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、前記対象に、有効量の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義される医薬組成物或いはその組み合わせを投与する工程を含む方法に関する。
本明細書で使用する用語「ハロ」若しくは「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。
本明細書で使用する接頭辞「Ｃｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）は、所与の基中の炭素原子数を指す。従って、Ｃ１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する等である。
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等を表す。
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を表す。
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ２～４アルキル」は、２～４個の炭素原子を有する、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等を表す。
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ２～６アルキル」は、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を表す。
本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３～６個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を定義する。
Ｓ（＝Ｏ）２又はＳＯ２がスルホニル部分を表すことは、当業者には明らかであろう。
ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者には明らかであろう。
一般に、本発明において「置換された」という用語を使用する場合には常に、別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現に示される原子又は基上の１個以上の水素、詳細には１～４個の水素、より詳細には１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１つの水素が、指示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度までの単離に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものであることを意味する。
置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせにより化学的に安定な化合物が生成される場合のみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に十分に耐える堅牢な化合物を示すことを意味する。
当業者は、用語「任意選択的に置換された」が、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示した原子又は基が置換されていても又はいなくてもよいことを意味する（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを理解するであろう。
２つ以上の置換基がある部分上に存在する場合、可能な場合及び特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。
当業者には、
Figure 2023514364000004
が
Figure 2023514364000005
の代替表現であることは明白であろう。
当業者には、
Figure 2023514364000006
が
Figure 2023514364000007
の代替表現であることは明白であろう。
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｘ）及び（Ｉ－ｙ）の化合物（Ｘ２の両方の方向が、
Figure 2023514364000008
である）を含むことは明白であろう。
Figure 2023514364000009
任意の変数が、任意の式（例えば、式（Ｉ））に２回以上出現する場合、各定義は独立している。
本明細書で使用する用語「対象」は、治療、観察若しくは実験の対象であるか、又は治療、観察若しくは実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。
本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系又は対象（例えば、ヒト）における生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は回復を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図されている。
本明細書で使用する用語「治療」は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させ得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。
本明細書で使用する用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むものとする。
本明細書で使用する、実線のくさび形結合としてでも破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する化学式又は１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている化学式の何れも、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。
本明細書の上記及び下記において、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及び立体異性体形態を含むものとする。
用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、本明細書の上記又は下記において互換的に用いられる。
本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物としての何れかで本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害に起因する単結合の周りの束縛回転から生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
詳細には、本明細書に開示した化合物は、ビアリール結合の周りの束縛回転による軸性キラリティーを有しており、従ってアトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心での立体化学は、Ｒａ又はＳａの何れかで明記することができる。そのような表記は、一方のアトロプ異性体が豊富な混合物に対しても使用することができる。アトロプ異性及び軸性キラリティーについての詳細な説明並びに立体配置を指定するための規則は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４に見出すことができる。
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない、即ち鏡像の関係にない立体異性体である。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。
二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、その置換基は、シス配置又はトランス配置であり得る。
従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物を含む。
これらの全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に公知である。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ系に従って明記される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳの何れかで明記される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は
（－）で示すことができる。例えば、絶対配置が不明な、分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）で示すことができる。光学的に活性な（Ｒａ）－アトロプ異性体及び（Ｓａ）－アトロプ異性体は、キラルシントン、キラル試薬若しくはキラル触媒を用いて調製され得るか、又はキラルＨＰＬＣ等の当技術分野において周知の従来技術を用いて分割され得る。
特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まず、即ち他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連することを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が、例えば（Ｒ）と明記される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＥと明記される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばシスと明記される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えばＲａと明記される場合、これは、化合物が実質的にＳａアトロプ異性体を実質的に含まないことを意味する。
薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される付加塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来型の手段により、例えば適切な塩基又は酸の１つ以上の均等物を有する遊離酸形態又は遊離塩基形態との、任意選択により溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって生成され得る。塩は、例えば、好適なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによっても調製され得る。
上記又は下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が生じることができる、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基塩の形態を含むものとする。
適切な酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含む。逆に言えば、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩又はアミン塩の形態に変換することもできる。
適切な塩基性塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン等の一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリジン等のアミノ酸との塩を含む。逆に言えば、塩形態は、酸で処理することにより遊離酸形態に変換することができる。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる溶媒付加形態及びその塩を含む。このような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等である。
下記に記載したプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは、当技術分野で公知の分割手法に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態から誘導することもできるが、但し、この反応は、立体特異的に生じることが前提となる。好ましくは、特定の立体異性体を所望する場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されることになる。これらの方法では、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質が用いられる。
本明細書で使用する用語「エナンチオマー的に純粋な」は、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下で含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下で含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下で含有することを意味する。
本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されていること以外、本明細書に記載の化合物と同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。
本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するもの又は合成的に生成されたものの何れか、天然に豊富であるもの又は同位体的に豊富な形態のものの何れかで本発明の化合物の範囲内に含まれることが企図されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ及び８２Ｂｒ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、例えば基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化（３Ｈ）及び炭素－ｌ４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる所定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は必要用量の減少）をもたらし得、従って状況次第では好ましい場合がある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴイメージング法は、腫瘍の位置を突き止めて同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定するのに役立つことに有用性が見出される。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこうした受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断及び標的放射性核種療法に大きい可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）。加えて、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することにより、病理を検査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000010
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000011
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000012
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000013
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関するが、
但し、以下のもの
Figure 2023514364000014
並びにその互変異性体及び立体異性体形態は除外される。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000015
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000016
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000017
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び
－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000018
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態であって、［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000019
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000020
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000021
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000022
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000023
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000024
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000025
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
或いは
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000026
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000027
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000028
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000029
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されているＣ２～Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000030
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）：［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000031
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してメチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、テトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素を表し；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000032
を表し；
Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、メチルを表し；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000033
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、テトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素を表し；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000034
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、メチルを表し；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000035
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
Ｈｅｔ１は、テトラヒドロピラニルを表し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＨ、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素又はＣ１～４アルキルを表し；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000036
を表し；
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、メチルを表し；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０、１又は２を表す］の新規な化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）：［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000037
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し；
Ｘ２は、両方の方向で分子の残部に結合され得る
Figure 2023514364000038
を表し；
Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、メチルを表し；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｎ（Ｒｘ）－を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されるこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｓ－を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されるこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｏ－を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されるこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；及びＲｘは、水素を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；及びＲｘは、メチルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒｙは、フルオロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、１を表し；及び
Ｒｙは、フルオロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、２を表し；及び
Ｒｙは、フルオロ又はクロロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
ｎは、２を表し；及び
Ｒｙは、フルオロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000039
を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000040
を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、１を表す；及び
Ｘ１は、
Figure 2023514364000041
を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、２を表す；及び
Ｘ１は、
Figure 2023514364000042
を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、水素を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｃ２～６アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、メチルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、水素を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、Ｃ２～６アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、メチルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、０を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、２を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ３は、Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000043
を表す、
及び
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ３は、Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000044
を表し；
Ｒ３は、Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されているＣ２～Ｃ６アルキルを表し、
Ｒ２は、メチルを表し；及び
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000045
を表し；
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されているＣ２～Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；及び
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されているＣ２～Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000046
を表し；
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されているＣ２～Ｃ６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
或いは
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
或いは
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000047
を表し；
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
或いは
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
或いは
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
及びｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000048
を表し；
Ｒ１は、Ｈｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される２個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
或いは
Ｒ１は、１又は２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
及びｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000049
を表し；
Ｒ１は、２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000050
を表し；
Ｒ１は、２個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；及び
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000051
を表し；
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000052
を表し；
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１又は－ＯＲ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000053
を表し；
Ｒ１は、Ｈｅｔ１又は－ＯＲ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、Ｈｅｔ１又は－ＯＲ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000054
を表し；
Ｒ１は、Ｈｅｔ１又は－ＯＲ３からなる群から選択される１個の置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000055
を表し；
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000056
を表し；
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；及び
ｎは、１を表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；及びＲｙは、ハロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；及びＲｙは、フルオロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｓ－を表し；及びＲｙは、ハロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、
Ｘは、－Ｓ－を表し；及びＲｙは、フルオロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、１であり、Ｒｙは、下記の：
Figure 2023514364000057
に示すように位置３にある］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態の何れかに記載されているそれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、ｎは、１であり、Ｒｙは、下記の：
Figure 2023514364000058
に示すように位置３にあり；及びＲｙは、フルオロを表す］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）：
Figure 2023514364000059
の化合物に限定される］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。
式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての変数は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意の部分群について定義されているように定義されることは明らかであろう。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ－ｘ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000060
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し；
Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、メチルを表し；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ－ｘ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000061
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
Ｒｘは、メチルを表し；
Ｒｙは、ハロを表し；
ｎは、０又は１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ－ｘ）［式中、
Ｘ１は、
Figure 2023514364000062
（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
を表し；
Ｒ１は、１個の－ＯＲ３置換基で置換されたＣ２～６アルキルを表し；
Ｒ２は、メチルを表し；
Ｒ３は、Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｘは、－Ｓ－を表し；
Ｒｙは、ハロ；詳細にはＦを表し；
ｎは、１を表す］の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、化合物は、Ｒａアトロプ異性体である］の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）［式中、化合物は、Ｓａアトロプ異性体である］の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意の部分群に関する。
一実施形態では、本発明は、これらの式（Ｉ）［式中、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）：
Figure 2023514364000063
の化合物に限定される］のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されるこれらの任意の部分群に関する。
式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての変数は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意の部分群について定義されているように定義されることが明らかであろう。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに言及されるこれらの任意の部分群に関するが、但し、
Figure 2023514364000064
並びにその互変異性体及び立体異性体形態は、除外される。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物及びその薬学的に許容される塩を含まない。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含まない。
一実施形態では、本発明は、一般反応スキームに定義した式（Ｉ）の部分群に関する。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示される化合物の何れか、
その互変異性体及び立体異性体形態、
並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。
上記に示した実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるものと見なされる。
化合物を調製するための方法
このセクションでは、全ての他のセクションと同様に、文脈が他のことを示さない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される全ての他の部分群及びその例も含まれる。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製は、下記及び具体例で説明されており、市販されているか又は有機化学の当業者が一般的に使用する標準的な合成方法により調製された出発物質から一般的に調製され得る。下記のスキームは、本発明の例を示すことを意図したものに過ぎず、決して本発明を限定することを意図したものではない。
或いは、本発明の化合物は、当業者が一般に使用する標準的な合成方法と組み合わせた、下記の一般的スキームに記載したものに類似した反応プロトコルで調製することもできる。
当業者は、スキームに記載した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物で所望される場合、これらが不必要に反応に関与することを回避するために、これらを保護する必要があり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基を標準的技法に従って使用することができる。保護基は、当技術分野において公知の方法を用いて、その後の都合のよい段階で除去され得る。
当業者は、スキームに記載した反応において、例えばＮ２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下で反応を行うことが望ましいか又は必要である場合があることを理解するであろう。
反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えばクエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出等を指す）前に反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであろう。
当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することで、反応結果が向上され得ることを理解するであろう。幾つかの反応では、全反応時間を短縮するために、通常加熱に代えてマイクロ波加熱を使用し得る。
当業者は、式（Ｉ）の所望の化合物を、下記のスキームで示した化学反応の別の順序によって得ることも可能であることを理解するであろう。
当業者は、下記のスキームで示した中間体及び最終化合物を、当業者に周知の方法に従って更に官能化し得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、その遊離形態において又は塩若しくは溶媒和物として単離することができる。本明細書に記載される中間体及び化合物は、当技術分野で公知の分割手法に従い、互いに分離することが可能な互変異性体及び立体異性体形態の混合物の形態で合成することができる。
Figure 2023514364000065
式（Ｉ－ａ）の化合物は、スキーム１、
Figure 2023514364000066
に従って、
－ 式（ＩＩ－ａ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及び（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ）におけると同様に定義されている］の中間体を、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の好適な塩基と、水又は水とジオキサン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の好適な有機溶媒との混合物等、又はメタノール（ＭｅＯＨ）とＴＨＦの混合液等の好適な溶媒中で、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＩＩ－ａ）の中間体は、式（ＩＩＩ）［式中、Ｘ、Ｒ１、及び（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ）におけると同様に定義されており、及びＲ２は、例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）若しくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等の好適な保護基であり、又は例えばメチル等の好適なアルキル置換基であり得る］の中間体を、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）等の好適な試薬と、例えば、ＰＰｈ３等の好適なホスフィンの存在下で、例えば、ＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中で、例えば室温又は７０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）［式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及び（Ｒｙ）ｎは、式（ＩＩＩ）で規定されたとおりであり、及びＰ１並びにＰ２は、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）若しくはｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等の好適な保護基である］の中間体を、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の脱保護試薬と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 或いは、式（ＩＶ）の中間体中のＰ２がＰＭＢ基である場合、例えばＴＦＡ若しくは２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の好適な脱保護試薬を使用して、例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）等の好適な溶媒中で、例えば、室温等の好適な温度での追加の脱保護工程が必要になる場合がある。
式（ＩＩ－ａ）の中間体は、例えば、Ｒ１位置において、例えばテトラヒドロピラニル等の保護基を有し得る。このような場合、式（ＩＩ）の中間体は、例えばｐＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸）又はＨＣｌ等の好適な脱保護試薬と、例えばｉＰｒＯＨ（２－プロパノール）等の好適な溶媒中において、例えば室温等の温度で反応させられる。次の工程では、得られた脱保護した中間体を、例えばハロゲン化アルキル等の好適なアルキル化剤Ｒ１Ｌ（式中、Ｌは、好適な脱離基である）と、例えばＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、例えばＤＭＦ（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等の好適な溶媒中で、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させることができる。
当業者にとっては、保護基の直交性は、例えば、Ｒ１がテトラヒドロピラニルである場合のようなこの場合には、Ｐ１及びＰ２は、好ましくはＴＢＤＭＳ若しくはＴＢＤＰＳ基でなければならないと考察されることは明白であろう。
Figure 2023514364000067
同様に、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物について記載したように、しかし式（ＸＸＩ）［式中、Ｒ２は、他のピラゾール窒素上にある］の中間体の位置異性体から出発して調製することができる。当業者であれば、最終合成工程では、式（ＩＩ－ｂ）［式中、Ｒ２は、他のピラゾール窒素である］の中間体は、その場合には式（Ｉ－ｂ）の化合物と反応させられる。
或いは、式（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩ－ｂ）［式中、Ｒ２は、式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）の化合物におけると同様に定義されている］の両方の中間体は、それぞれ、２工程：
－ 第一に、式（ＩＩ－ａ）又は（ＩＩ－ｂ）［式中、Ｒ２は、次に例えばＴＨＰ等の好適な保護基と定義されている］の中間体を、好適な温度、例えば室温で、好適な溶媒、例えば、ジオキサン若しくはイソプロパノール中において、例えばＨＣｌ等の好適な脱保護試薬と反応させる工程によって。
Figure 2023514364000068
－ 次に、得られた式（ＩＩ－ｃ）の中間体を好適なアルキル化剤Ｒ２Ｌ、例えば、ハロゲン化アルキルと、好適な溶媒、例えばＤＭＦ又はアセトニトリルと、好適な塩基、例えばチエニルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＥｔＮ）、Ｃｓ２ＣＯ３又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）の存在下で、好適な温度、例えば室温又は６０℃で反応させる工程、その後に異性体（ＩＩ－ａ）及び（ＩＩ－ｂ）の好適な分離、例えばクロマトグラフィー分離によって調製することができる。
或いは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及び（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ－ａ）において定義したとおりであり、Ｘは、Ｎ（ＣＨ３）であると定義されている］の化合物は、スキーム２
Figure 2023514364000069
に従って、
－ 式（Ｖ）の中間体を、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の好適な塩基と、水又は水の混合物及びジオキサン若しくはＴＨＦ等の好適な有機溶媒又はＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物等の好適な溶媒中で、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体を例えばホルムアルデヒド等の好適なアルデヒド、及び
例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ３ＣＮ等の好適な還元剤と、例えばＡｃＯＨ等の好適な酸の存在下で、例えばＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＶＩ）の中間体は、式（ＩＩ）［式中、Ｘは、例えば、２－ニトロフェニルスルホニル等の保護基によって保護された窒素であると規定されている］の中間体を、例えば、チオフェノール等の好適な脱保護剤と、例えば、Ｋ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、例えば、アセトニトリル等の好適な溶媒中において、例えば、室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
或いは、式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及び（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｘは、Ｓ（Ｏ）２であると定義されている］の化合物は、スキーム２に従って、
－ 式（ＶＩＩ）の中間体を、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の好適な塩基と、水又は水の混合物及びジオキサン若しくはＴＨＦ（テトラヒドロフラン）等の好適な有機溶媒又はＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物等の好適な溶媒中で、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ）に定義されており、及びＸはＳ（硫黄）であると定義されている］の中間体を例えば、ｍＣＰＢＡ等の好適な酸化剤と、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
ＸがＳ（硫黄）であると定義されている場合、式（ＩＶ）の中間体は、スキーム３：
Figure 2023514364000070
に従って、
－ 式（ＶＩＩＩ）［式中、Ｐ１は、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）等の好適な保護基である］の中間体を式（ＩＸ）［式中、Ｌ２は、例えば、塩化物又はメシル酸塩等の好適な離脱基であり、及びＰ２は、例えばＴＢＤＰＳ等の好適な保護基である］の中間体と、例えばＫ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下において、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中において、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（Ｘ）［式中、Ｌ１は、例えば、ヨウ化物若しくはメシル酸塩等の好適な離脱基である］の中間体をＫＳＡｃと、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＩＸ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）の中間体を、例えば塩化メシル又は塩化チオニル等の好適な試薬と、必要に応じて例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、例えばＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中において、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、例えば塩化メシル等の好適な塩化アルキルスルホニルと、例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、例えばＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中において、例えば、室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 或いは、式（Ｘ）の中間体は、２つの工程で、式（ＸＩ）の中間体を、例えば塩化メシル等の好適な塩化アルキルスルホニルと、例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下で、例えばＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中において、例えば、室温等の好適な温度で反応させる工程によって、その後に例えばヨウ化カリウム等の好適なハロゲン化金属との、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒中において、例えば、室温又は６０℃等の好適な温度での反応によって調製することができる。
或いは、Ｘが、例えば、２－ニトロフェニルスルホニル等の保護基によって保護された窒素であると規定されている場合、式（ＩＶ）の中間体は、スキーム３に従って、
－ 式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と、例えばＤＥＡＤ又はＤＢＡＤ等の好適な試薬の存在下で、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）等の好適なホスフィンの存在下で、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中において、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、例えば、２－ニトロフェニルスルホンアミド等のＸの好適な保護された窒素と、例えばＤＥＡＤ若しくはＤＢＡＤ等の好適な試薬の存在下で、例えばＰＰｈ３等の好適なホスフィンの存在下で、例えば、ＴＨＦ、トルエン若しくはそれらの混合物等の好適な溶媒中において、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
式（ＸＩ）［式中、Ｐ１は、例えばＴＢＤＭＳ等の好適な保護基である］の中間体は、スキーム４：
Figure 2023514364000071
に従って、
－ 式（ＸＩＶ）の中間体を、好適なＯ－保護ハロゲン化プロピル又は例えば（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン等のアルキルスルホン酸塩と、例えばＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、例えばトリフルオロメタンスルホン酸、ＴＦＡ若しくはＤＤＱ等の好適な脱保護剤と、例えばＣＨ２Ｃｌ２等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を、例えば３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール等の好適な置換ピラゾール誘導体と、例えばＰｄ２（ｄｂａ）３等の好適な触媒の存在下で、例えばＳ－Ｐｈｏｓ等の好適なホスフィンリガンドの存在下で、例えば重炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下で、例えばジオキサン、水又はそれらの混合物等の好適な溶媒中において、例えば１００℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。当業者であれば、他の好適な置換ピラゾール誘導体が、例えば、ｐ－メトキシベンジル部分が水素又はＴＢＤＭＳによって置換される誘導体であり得ることを理解するであろう。
－ 式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を、例えば、硫酸等の好適な酸と、例えば酢酸等の好適な溶媒中において、例えば７０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＶＩＩ）の中間体は、（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラジンをメチル２－オキソブタン酸塩と、例えば、塩酸等の好適な酸の存在下で、例えば、メタノール等の好適な溶媒中において、例えば、６５℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
式（ＸＩＩＩ）［式中、Ｒ２及び（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ）に定義されているとおりであり、Ｐ２は、例えばＴＢＤＰＳ等の好適な保護基である］の中間体は、スキーム５：
Figure 2023514364000072
に従って、
－ 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を例えば水素ガス等の好適な水素化試薬と、例えばＰｄ／Ｃ等の好適な触媒の存在下で、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ４等の好適な還元剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば０℃等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体を式（ＸＸＩ）の中間体と、例えばＮａＨ等の好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば－１０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば、ＭｎＯ２等の好適な還元剤と、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒中において、例えば６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ４等の好適な還元剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば０℃等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＶ）の中間体を、例えばｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）又は４－メトキシベンジルクロライド（ＰＭＢＣｌ）等の好適な保護試薬と、例えばイミダゾール若しくはＮａＨ等の好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩ）の中間体及び式（ＸＸＩＶ）の中間体は、市販で入手することができる、又は文献に記載された手法に従って調製することができる。
或いは、式（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１、Ｒ２及び（Ｒｙ）ｎは、式（Ｉ）において定義したとおりであり、Ｘは、Ｏ（酸素）であると定義されている］の化合物は、スキーム６：
Figure 2023514364000073
に従って、
－ 式（ＸＸＶ）の中間体を、例えばｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）等の好適な脱保護剤と、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えば水素ガス等の好適な水素化試薬と、例えばＰｄ／Ｃ等の好適な触媒の存在下で、例えば酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）等の好適な溶媒中において、例えば、室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩＩ）の中間体と、例えばＮａＨ等の好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル塩化物（ＴＢＤＭＳＣｌ）等の好適な保護基前駆体と、例えばイミダゾール等の好適な塩基の存在下で、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中において、例えば、室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の中間体を、例えばＭｎＯ２等の好適な酸化剤と、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸ）の中間体は、例えば、ＰＴＳＡ等の好適な脱保護剤と、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中において、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を式（ＸＸＸＩ）の中間体と、例えばＮａＨ等の好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 当業者には、保護基の直交性は、例えば、Ｒ１がテトラヒドロピラニルである場合には、Ｐ１、Ｐ２及びＰ３は、好ましくはＴＢＤＭＳ若しくはＴＢＤＰＳ基でなければならないと考察されることは明白であろう。
式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、スキーム５に従って、
－ 式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）との好適なホスフィンと、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば塩化チオニル等の好適な活性化剤と、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
式（ＸＸＸＩ）［式中、Ｐ３は、例えばＴＢＤＭＳ等の好適な保護基であり、及びＬは、例えばＩ（ヨウ化物）等の好適な離脱基である］の中間体は、スキーム７：
Figure 2023514364000074
に従って、
－ 式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を例えば塩化メシル（ＭｓＣｌ）等の好適な活性化剤と、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）等の好適な塩基の存在下で、その後に例えばＮａＩ等の好適な離脱基の添加によって、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、例えばＬｉＡｌＨ４等の好適な還元剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中で、例えば０℃等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶ）の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌ等の好適な保護基前駆体と、例えばイミダゾール等の好適な塩基の存在下で、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中において、例えば、０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を、例えばＮａＢＨ４等の好適な還元剤と、例えばＭｅＯＨ、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）又はそれらの混合物等の好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、市販で入手できる、又は当業者には公知の反応プロトコルに従って調製することができる。
当業者には、Ｒ２が保護基である場合は、保護基Ｐ３が直交性保護基でなければならないことは明白であろう。
当業者は、類似の反応プロトコルを、式中、Ｘ１が
Figure 2023514364000075
を表す本発明の化合物を調製するためにも使用できることを理解するであろう。
そのような化合物を得るためには、スキーム８：
Figure 2023514364000076
に従って
－ 式（ＸＸＸＩＸ）［式中、Ｐ４は、好適な保護基である］の中間体を例えばフッカテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の公的な脱保護試薬と、例えば、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製できる式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の代替ピラゾール－ボロネートが使用されなければならない。
－ 式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＬ）の中間体を、例えば２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン等の好適なボリル化試薬と、例えばｎ－ブチルリチウム等の好適な金属化試薬の存在下で、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば、－７８℃等の好適なで反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＬ）の中間体は、式（ＸＬＩ）の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌ等の好適な保護基前駆体と、例えばイミダゾール等の好適な塩基の存在下で、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中において、例えば、０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＬＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＩ）の中間体を、例えばＮａＢＨ４等の好適な還元剤と、例えばＭｅＯＨ若しくはＴＨＦ又はそれらの混合物等の好適な溶媒中で、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＬＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＩＩ）の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌ等の好適な保護基前駆体と、例えば２－（２－メトキシエトキシ）エタノール等の好適なアルコールの存在下で、例えシアノメチレントリブチルホスホラン等の好適なホスホランの存在下で、例えば、ＴＨＦ等の好適な溶媒中において、例えば０℃～室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＶ）の中間体を、例えばＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等の好適な臭素化剤と、例えばＤＣＭ等の好適な溶媒中で、例えば室温等の好適な温度で反応させることによって調製することができる。
－ 式（ＸＬＩＶ）の中間体は、市販で入手することができる、又は文献に記載された手法に従って調製することができる。
式（ＸＩ）の中間体のためにスキーム４に記載された類似の手法を使用すると、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の代替ピラゾール－ボロネート又は式（ＸＸＸＩＸ）の前駆体は、式（ＸＩ）の中間体と比較して他のピラゾール窒素位置でＲ１を有する式（ＸＬＶ）の中間体を提供することができる。
或いは、式（ＸＬＶ）［式中、Ｒ１は、式（Ｉ）に定義されたとおりであり、Ｐ１は、例えばＴＢＤＭＳ等の好適な保護基である］の中間体は、スキーム９
Figure 2023514364000077
に従って
－ 式（ＸＬＶＩ）の中間体を式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体と、例えばジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ｐ－ジメチルアミノフェニル）ホスフィノ］パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（両性）２Ｃｌ２）等の好適な触媒の存在下で、例えば炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下で、例えばジオキサン、水又はそれらの混合物等の好適な溶媒中で、例えば６５℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 式（ＸＬＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を好適なＯ－保護ハロゲン化プロピル又は例えば（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン等のアルキルスルホン酸塩と、例えばＣｓ２ＣＯ３等の好適な塩基の存在下で、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中において、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。
－ 当業者には、この代替順序を使用すると、式（ＸＩ）の中間体を合成できることは明白であろう。
当業者には、式（ＸＬＶ）の中間体を、式（ＸＩ）の中間体について記載された方法と類似の方法で、式（Ｉ）の化合物に転換できることは明白であろう。
適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製に使用されるあらゆる中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応又は開裂反応を用いる１種以上の標準的な合成法により更に誘導体化され得ることは理解されるであろう。具体的な置換方法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリング法が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分解手法に従って互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、それからアルカリによりエナンチオマーが遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法として、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こることを前提とする。
本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、第一級アミン又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製方法の条件とに応じて変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニルＣＢｚ）基及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性等の１つ以上のＭＣＬ－１活性を阻害することが見出された。
ＭＣＬ－１阻害剤は、１つ以上のＭＣＬ－１の機能、例えばアポトーシス促進性エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢｉｍ、Ｎｏｘａ若しくはＰｕｍａ等のＢＨ３オンリー増感剤に結合して、それらを抑制する能力を遮断する化合物である。
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１の生存促進機能を阻害することができる。従って、本発明の化合物は、癌等の免疫系の影響を受けやすい疾患を治療及び／又は予防（特に治療）するのに有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を介した抗腫瘍特性を示す。
一実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、癌が、本明細書に記載される癌から選択され、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法に関する。
一実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膀胱癌、乳癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含むが、それには限定されない）、造血器癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肺癌（肺腺癌を含むが、それには限定されない）、リンパ腫、髄芽細胞腫、黒色腫、有意性が未知の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸腺癌、腎細胞癌、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血器癌、ホジキンリンパ腫、肺癌（肺腺癌を含むが、それには限定されない）リンパ腫、有意性が未知の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から好ましくは選択される方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌が、腺癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆管癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）（胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含むがそれには限定されない）、膀胱癌、乳癌（乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌を含むがそれらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むがそれには限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、某突起細胞腫；髄芽細胞腫を含むがそれらに限定されない）、気管支癌、子宮頸癌（子宮頚部腺癌を含むがそれには限定されない）、脊索腫、絨毛性腫瘍、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌を含むがそれらに限定されない）、上皮癌、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むがそれらに限定されない）、子宮内膜癌（子宮癌、子宮肉腫を含むがそれらに限定されない）、食道癌（食道の腺癌、バレット腺癌を含むがそれらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃癌（胃腺癌を含むがそれには限定されない）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含むがそれには限定されない）、造血器癌（例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬを含むがそれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬを含むがそれらに限定されない）、慢性骨髄細胞性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）、例えばホジキンリンパ腫（ＨＬ）等のリンパ腫（Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬを含むがそれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）等のＢ細胞性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を含むがそれらに限定されない）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症を含むがそれには限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、辺縁性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）等のＴ細胞性ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（菌状息肉腫、セザリー症候群を含むがそれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記に記載した１種以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（α鎖病、γ鎖病、μ鎖病を含むがそれらに限定されない）、免疫球性アミロイドーシスを含むがそれらに限定されない）、別名がウィルムス腫瘍である腎臓癌（腎芽細胞腫症、腎細胞癌を含むがそれらに限定されない）、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌を含むがそれらに限定されない）、肺癌（気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞型神経内分泌癌を含むがそれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、別名が骨髄線維症（ＭＦ）である原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、卵巣癌（嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌を含むがそれらに限定されない）、膵臓癌（膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫を含むがそれらに限定されない）、前立腺癌（前立腺腺癌を含むがそれには限定されない）、皮膚癌（扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）を含むがそれらに限定されない）及び軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される方法に向けられる。
別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌が、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳癌（乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌を含むがそれらに限定されない）、造血器癌（例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬを含むがそれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）等のリンパ腫（Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）等のＢ細胞性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を含むがそれらに限定されない）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症を含むがそれには限定されない）、免疫芽細胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、辺縁性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）等のＴ細胞性ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（菌状息肉腫、セザリー症候群を含むがそれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記に記載した１種以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（α鎖病、γ鎖病、μ鎖病を含むがそれらに限定されない）、免疫球性アミロイドーシスを含むがそれらに限定されない）、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌を含むがそれらに限定されない）、肺癌（気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞型神経内分泌癌）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、前立腺癌（前立腺腺癌を含むがそれには限定されない）からなる群から選択される方法に向けられる。
別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌が、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される方法に向けられる。
別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌が、多発性骨髄腫である方法に向けられる。
本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、更に、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性又はＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＴＬＡ－４若しくは腫瘍関連抗原を標的とする遺伝子組み換えキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）の活性に結合する、及び／又はその活性を阻害する抗体（若しくはペプチド）等の免疫調節剤と組み合わせた治療適用を有し得る。
本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、更に、癌を有する対象に、前記対象の癌を治療するために、又は前記対象の癌の治療に結び付いた副作用を治療若しくは予防するために投与される放射線療法若しくは化学療法薬（抗癌剤を含むがそれらに限定されない）又は任意の他の医薬品と組み合わせることができる。
本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、ワクチン等の免疫応答を刺激又は増強する他の作用物質と組み合わせることもできる。
一実施形態では、本発明は、癌（癌は、本明細書に記載した癌から選択される）を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の連携療法又は組み合わせ療法を投与する工程を含み；連携療法又は組み合わせ療法は、本発明の式（Ｉ）の化合物及び（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性又はＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＴＬＡ－４の活性に結合及び／又はそれらを阻害する阻害剤等）；（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする遺伝子組み換えキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）；（ｃ）放射線療法；（ｄ）化学療法；及び（ｅ）ワクチン等の免疫応答を刺激若しくは増強する作用物質から選択される１種以上の抗癌剤を含む方法に向けられる。
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害において使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
他に明記しない限り、本発明で使用する用語「抗癌剤」は、「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物剤」を含むものとする。
本発明は、上述した疾患（好ましくは癌）を治療及び／又は予防するのに使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びその溶媒和物に関する。
本発明は、上述した疾患（好ましくは癌）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、本明細書に記載した疾患、好ましくは癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、本明細書に記載した疾患、好ましくは癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するのに使用するための、特に治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は症状、好ましくは癌、より好ましくは本明細書に記載した癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患若しくは状態、好ましくは癌、より好ましくは上記に記載した癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。
本発明は、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、ＭＣＬ－１を阻害するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、癌、好ましくは本明細書に記載した癌を治療及び／又は予防するため、特に治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。より詳細には、癌は、ＭＣＬ－１の阻害に応答する癌（例えば、多発性骨髄腫）である。
本発明は、上述の疾患状態の何れか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。
本発明は、上述の疾患状態の何れか１つを治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上述の疾患の何れか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮すると、上述の疾患の何れかを罹患している対象、好ましくはヒト等の哺乳動物を治療する方法、又は対象、ヒトにおける上述の疾患の何れかの進行を緩徐化させる方法；又は上述の疾患の何れかに罹患している対象、好ましくはヒト等の哺乳動物を予防する方法が提供される。
前記方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、即ち全身投与又は局所投与、好ましくは経口若しくは静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。
当業者であれば、本発明の化合物の治療有効量が、十分な治療活性を有する量であること、並びにこの量は、特に疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の状態に応じて変動することを認識するであろう。一実施形態では、治療有効１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。
治療効果を達成するために必要とされる本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療する特定の障害若しくは疾患に応じて変化し得る。本発明の方法は、有効成分を１日に１～４回摂取させる投薬計画で投与することも含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、投与前に処方されることが好ましい。
本発明はまた、本明細書で言及した障害（好ましくは本明細書に記載した癌）を治療及び／又は予防するための組成物を提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。
有効成分（例えば、本発明の化合物）は単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は更に、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「容認できる」ものでなければならない。
本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の何れかの方法で、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特にＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されるもの等の方法を使用して調製され得る。
本発明の化合物は、単独で、又は１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与されてもよい。組み合わせ療法としては、本発明による化合物及び１種以上の追加の治療薬を含む単一医薬製剤の投与並びに本発明の化合物及び各追加の治療薬のそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。
従って、一実施形態では、本発明は、癌に罹患した患者の治療において、同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、第１有効成分として本発明による化合物及び更なる追加の有効成分として１種以上の抗癌剤を含む生成物に向けられる。
１種又は複数種の他の抗癌剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）、又は何れかの順序で逐次的に投与され得る。一実施形態では、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間及び／又は量及び／又は方法で投与される。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせる各成分のそれぞれの投与量及び投薬計画は、投与を受けている特定の他の抗癌剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療を受けている特定の症状（特に腫瘍）並びに治療を受けている宿主によって異なることは理解されるであろう。
以下の実施例では、本発明を更に説明する。
本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下の実施例において説明する。他に特に明記しない限り、出発物質の全ては、市販業者から入手し、それ以上精製することなく使用したか、又は周知の方法を使用することによって当業者により合成され得る。
Figure 2023514364000078
Figure 2023514364000079
Figure 2023514364000080
当業者には理解されるように、示されたプロトコルを使用して合成される化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含み得る。
当業者であれば、以下の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合でも、通常、カラムクロマトグラフィー精製後に、所望の画分が回収され、溶媒が蒸発されることは理解するであろう。
立体化学が示されていない場合、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、これはそれが立体異性体の混合物であることを意味する。
「Ｓａ若しくはＲａアトロプ異性体」又は「Ｒａ若しくはＳａアトロプ異性体」と示される化合物又は中間体は、１つのアトロプ異性体形態であるがそれの絶対立体化学は確定されていない化合物又は中間体である。
中間体の調製
粗製物又は部分的に精製された中間体として次の反応工程で使用される中間体の場合、場合により、次の反応工程でこうした中間体のモル量が言及されないか、又は代わりに次の反応工程でこうした中間体の推定モル量若しくは理論モル量が下記の反応プロトコルで示される。
中間体１
Figure 2023514364000081
ＨＣｌ（９３ｍＬ、ＭｅＯＨ中で１．２５Ｍ）中の（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラジン（４．６５５ｇ、１８．０４７ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソブタノエート（１．０２当量）の溶液を９０分間、還流させた。この反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で揮発性物質を除去すると、５．７６８ｇの中間体１が、数分以内に固化した褐色の油性残渣として得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
中間体２
Figure 2023514364000082
酢酸（３７ｍＬ）中の中間体１（５．７６８ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液を７０℃に加熱した。硫酸（４．８１ｍＬ、５当量）を１０分間かけて滴加した（発熱が発生して沈殿物が形成された）。更に１５分後、反応混合物を室温に冷却し、次いで、氷を加えることで０℃にした。固形沈殿物を濾過し、濾液が中性ｐＨとなるまで水で洗浄した。固体を低温ヘプタン／ジイソプロピルエーテル（８／２、５０ｍＬ）で粉砕すると、オフホワイトの固体が得られた。この固体を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）で精製すると、中間体２（１．７４５ｇ、３２％）が得られた。
中間体３
Figure 2023514364000083
中間体２（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール［２１４３０１０－９０－４］（８００ｍｇ、１．３当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０５当量）及びＳ－Ｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１当量）を窒素雰囲気下の圧力管内で計量した。ジオキサン（１０．５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４．５ｍＬ）を加え、混合液を２時間にわたり１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ、４／６まで）により精製した。中間体３（７９０ｍｇ、８９％）が黄色がかった油として得られ、これは放置すると固化した。中間体３をそれ以上精製せずに次の反応工程で使用した。
中間体４
Figure 2023514364000084
トリフルオロメタンスルホン酸（０．８８８ｍＬ、５当量）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体３（１０８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を用いて処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。中間体４（６２５ｍｇ、８９％）が黄色がかった固体として得られ、これをそれ以上精製せずにそのまま次の工程で使用した。
中間体５
Figure 2023514364000085
炭酸セシウム（７３２ｍｇ、１．２５当量）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（６２５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．４５８ｍＬ、１．１当量）を滴加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を次にＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ １００％まで）により精製すると、白色の固体として中間体５（３６０ｍｇ、３８％）が得られた。
中間体６
Figure 2023514364000086
塩化メシル（０．１２ｍＬ、２．５当量）を窒素下の０℃で撹拌しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５（３２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２５６ｍＬ、３当量）の溶液に滴加した。次いで反応混合物を室温に加温するに任せ、室温で１時間撹拌した。追加のトリエチルアミン（３当量）及び塩化メシル（２．５当量）を添加し、室温で１時間にわたり撹拌を継続した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体６（３６８ｍｇ、定量的）が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。
中間体７
Figure 2023514364000087
ヨウ化カリウム（１．０２１ｇ、１０当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体６（３６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液に水（２５ｍＬ）を添加し、幾らか撹拌した後、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体７が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程でそのまま使用した。
中間体８
Figure 2023514364000088
ＫＳＡｃ（４００ｍｇ、１．５当量）をＡＣＮ（２５ｍＬ）中の中間体７（１．５５ｇ、２．３３７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に室温で添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～６：４）により精製すると、黄色の油として中間体８（１．１５ｇ、収率：８０％）が得られた。
中間体９
Figure 2023514364000089
ＴＢＤＰＳＣｌ（６．４１ｍＬ、１．２５当量）をＤＭＦ（７０ｍＬ）中のメチル４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（［３４２０５－７１－５］、４ｇ、１９．７８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．３５ｇ、１．７５当量）の溶液に滴加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて水、希ＨＣｌ（０．１Ｍ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（各３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ－１：０～９：１）により精製すると、黄色の油として中間体９（８．８１ｇ、収率：９１％）が得られた。
中間体１０
Figure 2023514364000090
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、９．４４ｍＬ、１．０５当量）を０℃に冷却したＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体９（８．８ｇ、１７．９７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で３０分間にわたり撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、その後にロッシェル塩の飽和溶液の緩徐な添加によってクエンチした。異種混合物は、室温で２時間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～３：１）によって精製すると、白色の固体として中間体１０（５．８１ｇ、収率：７４％）が得られた。
中間体１１
Figure 2023514364000091
ＭｎＯ２（５．８１ｇ、５当量）を室温でＡＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体１０（５．８１ｇ、１３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドの上方に通して濾過して濃縮すると、白色の固体として中間体１１（５．４７ｇ、収率：９４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１２
Figure 2023514364000092
ＮａＨ（６５３ｍｇ、１．１当量）は、０℃でＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体１０５（８．０９４ｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。生じた溶液（溶液Ａ）は、０℃で４５分間撹拌した後、－２５℃へ冷却した。ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の中間体１１（６．７ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の溶液は、温度を－２０℃～－３０℃の温度を維持しながら、溶液Ａに緩徐に添加した。添加が完了したら、反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。反応を－１０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）での緩徐な添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ－１：０～７：３）により精製すると、白色の泡として中間体１２（６．７５ｇ、収率：７５％）が得られた。
中間体１３
Figure 2023514364000093
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中の２Ｍの溶液、６．１ｍＬ、１．０５当量）を０℃に冷却したＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体１２（６．７ｇ、１１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で３０分間にわたり撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、その後にロッシェル塩の飽和溶液の緩徐な添加によってクエンチした。異種混合物は、室温で２時間にわたり撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、白色の泡として中間体１３（６．０１ｇ、収率：９４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１４
Figure 2023514364000094
中間体１３（５．９５ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２８０ｍＬ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、１１５９ｍｇ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物は、次に水素ガス及び真空（３回）を用いてフラッシュし、次に室温で撹拌しながら水素（大気圧、２４４ｍＬ、１当量）を取り入れた。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過して濃縮すると、ガラス状の黄色の固体として中間体１４（５．９ｇ、収率：９８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１５
Figure 2023514364000095
塩化チオニル（４５９μＬ、１．１５当量）は、０℃に冷却したＤＣＭ（２３ｍＬ）中の中間体１４（３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加が完了したら、反応物が室温に加温するに任せ、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）水溶液及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～８：２）によって精製して、無色の油として中間体１５（２．６５ｇ、収率：８５％）が得られ、これを放置すると結晶化して白色の非晶質固体が得られた。
中間体１６
Figure 2023514364000096
中間体８（５００ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ）及び中間体１５（５５９ｍｇ、１．２当量）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、その後にＫ２ＣＯ３（２２７ｍｇ、２当量）を添加した。その添加後、反応混合物を再度脱気させ、窒素を２回再充填した。反応混合物を室温に加温するに任せ、３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮して淡黄色の泡を得た。
この粗泡をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｐＴｓＯＨ（４６９ｍｇ、３当量）を添加した。生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－６：４～０：１）により精製すると、黄色の油として中間体１６（６９５ｍｇ、収率：９２％）が得られた。
中間体１７及び中間体１８
Figure 2023514364000097
トルエン（２２ｍＬ）及びＴＨＦ（４．５ｍＬ）の混合物中に溶解させた中間体１６（６９０ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（６９４ｍｇ、４当量）の溶液を、トルエン（２２ｍＬ）中のＰＰｈ３（７９１ｍｇ、４当量）溶液に７０℃でシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を用いて滴加した。添加の終了時に、反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－６：４～０：１）によって精製すると、白色の泡として中間体１７及び中間体１８のラセミ混合物（３２０ｍｇ、収率：６０％）が得られた。２００ｍｇの単離混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ－ｉＰｒＯＨ（５０－５０）＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製すると、無色の油として中間体１７（５６ｍｇ、収率：１０％）及び中間体１８（６８ｍｇ、収率：１３％）を得た。
中間体１９ａ及び中間体１９ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000098
ＴＢＤＰＳＣｌ（３．７２６ｍＬ、３当量）をＤＭＦ（２５ｍＬ）中のエチル７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート［１０９３０８３－２８－３］、エチル５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート［１０９３０８３－２７－２］（２２４４ｍｇ、９．５８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１１４１ｇ、３．５当量）の５：１混合物に滴加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、続いて水、希ＨＣｌ（０．１Ｍ）水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水（各３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮すると、淡黄色の油を得た。この油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～９：１）によって精製すると、黄色の油として中間体１９ａ及び中間体１９ｂの混合物（２：１の比率、５．６５ｇ、依然として不純であるが、収率は定量的と見なされた）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体２０ａ及び中間体２０ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000099
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２Ｍ、４．８８８ｍＬ、１．０５当量）をＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体１９ａ及び中間体１９ｂの混合物（４．４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で２時間にわたり撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、その後にロッシェル塩の飽和水溶液の緩徐な添加によってクエンチした。異種混合物は、室温で２時間にわたり撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、橙色の油が得られた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～３：１）により精製すると、白色の固体として中間体２０ａ及び中間体２０ｂの混合物（４．２ｍｇ、収率：９４％）が得られた。
中間体２１ａ及び中間体２１ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000100
ＭｎＯ２（５．９０７ｇ、５当量）は、室温でＡＣＮ（６０ｍＬ）中の中間体２０ａ及び中間体２０ｂの混合物（６．５０１ｇ、１３．５８９ｍｍｏｌ）に添加した。生じた溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドの上方に通して濾過して濃縮すると、白色の固体として中間体２１ａ及び中間体２１ｂの混合物（４．４５ｇ、８０％純粋、収率：６１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体２２ａ及び中間体２２ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000101
ＮａＨ（鉱油中で６０％、３５４ｍｇ、１．１当量）は、０℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体１０５（４．３８６ｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。生じた溶液は、この温度で４５分間撹拌した後、－２５℃へ冷却した。ＴＨＦ（９ｍＬ）中の中間体２１ａ及び中間体２１ｂの混合物（４．５ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の溶液は、温度を－２０℃～－３０℃の温度を維持しながら、この溶液に緩徐に添加した。添加が完了したら、反応物を－１０℃で１．５時間撹拌した。反応を－１０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）の緩徐な添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～７：３）により精製すると、白色の泡として中間体２２ａ及び中間体２２ｂの混合物（３．９８ｍｇ、収率：７９％）が得られた。
中間体２３ａ及び中間体２３ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000102
ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中で２Ｍ、４．１ｍＬ、１．２５当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体２２ａ及び中間体２２ｂの混合物（３．９ｇ、６．５６１ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で３０分間にわたり撹拌した。この反応をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）、その後にロッシェル塩の飽和水溶液（５０ｍＬ）の緩徐な添加によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、淡黄色の泡として中間体２３ａ及び中間体２３ｂの混合物（３．５１ｇ、収率：９４％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体２４ａ及び中間体２４ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000103
中間体２３ａ及び中間体２３ｂの混合物（３．５ｇ、６．１９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）中に溶解させた。Ｐｄ／Ｃ（１０％、６５９ｍｇ、０．１当量）を窒素雰囲気下で添加した。次に反応混合物を水素ガス及び真空（３回）を用いてフラッシュした。反応混合物を次に、１当量の水素が消費されるまで室温の水素雰囲気下（１気圧）で撹拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドの上方に通して濾過して濃縮すると、オフホワイトの固体として中間体２４ａ及び中間体２４ｂの混合物（３．１６ｇ、収率：９０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体２５ａ及び中間体２５ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000104
ＳＯＣｌ２（０．２７４ｍＬ、１．５当量）は、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体２４ａ及び中間体２４ｂの混合物（１．８５ｇ、３．２６２ｍｍｏｌ）に添加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応物が室温に加温するに任せ、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油を得た。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～８：２）によって精製すると、中間体２５ａ及び中間体２５ｂの混合物（１．７５ｇ、収率：９１％）が無色の油として得られ、これを放置すると結晶化して白色の固体になった。
中間体２６ａ及び中間体２６ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000105
中間体８（６００ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）並びに中間体２５ａ及び中間体２５ｂの混合物（６５９ｍｇ、１．２当量）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（２７２ｇ、２当量）を添加した。その添加後、反応混合物を再度脱気させ、窒素を２回再充填した。反応混合物を室温に加温するに任せ、６０時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮した。
この粗泡をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ｐＴｓＯＨ（４６９ｍｇ、３当量）を添加した。生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－６：４～０：１）により精製すると、白色の泡として中間体２６ａ及び中間体２６ｂの混合物（６２０ｍｇ、収率：８５％）が得られた。
中間体２７、中間体２８及び中間体２９
Figure 2023514364000106
トルエン（２３ｍＬ）及びＴＨＦ（４．８ｍＬ）の混合物中の中間体２６ａ及び中間体２６ｂの混合物（６００ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）並びにＤＴＢＡＤ（７４５ｍｇ、４当量）の溶液をシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を用いて７０℃でトルエン（２３ｍＬ）中のＰＰｈ３（８４９ｍｇ、４当量）の溶液に滴加した。添加が完了したら、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－６：４～０：１）によって精製すると、白色の泡として中間体２７、中間体２８、及び中間体２９の混合物（４５０ｍｇ、収率：８１％）が得られた。２２５ｍｇの単離生成物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、中間体２７（７１ｍｇ、収率：１２％）並びに中間体２８及び中間体２９の混合物が得られた。この混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製すると、淡黄色の油として中間体２８（６１ｍｇ、収率：１０％）及び中間体２９（２９ｍｇ、収率：４％）が得られ、これを放置すると結晶化した。
中間体３０及び中間体３１
Figure 2023514364000107
ｍＣＰＢＡ（１２４ｍｇ、２．１当量）は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体１７及び中間体１８（１８０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）のラセミ混合物に添加し、氷浴中で冷却した。０℃で１５分後、反応物を室温に加温するに任せ、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－３：１～２：８）により精製すると、黄色の固体として中間体３０及び中間体３１のラセミ混合物（１６０ｍｇ、収率：８０％）が得られた。アトロプ異性体を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製すると、白色の固体として中間体３０（３４ｍｇ、収率：１８％）及び中間体３１（２７ｍｇ、収率：１４％）が得られた。
中間体３２
Figure 2023514364000108
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（７８ｍｇ、２当量）の溶液をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体５（８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３８ｍｇ、１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（８９ｍｇ、２当量）の懸濁液に窒素雰囲気下の室温で撹拌しながら滴加した。１５分後、反応混合物をシリカゲルカラム（１２ｇ）上に直接的に装填し、生成物は、ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１／１までの勾配で溶出させて精製した。中間体３２（１２０ｍｇ、定量的）が黄色の固体として得られた。
中間体３３ａ及び中間体３３ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000109
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中の中間体３２（１４５０ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）、中間体２４ａ及び中間体２４ｂの混合物（６４２ｍｇ、１当量）及びＰＰｈ３（５９４、２当量）の懸濁液にＤＣＭ（５ｍＬ）中のＤＴＢＡＤ（５２１ｍｇ、２当量）の溶液を添加した。生じた反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を濃縮し、粗製生物をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～１：１）によって精製すると、黄色の泡として中間体３３ａ及び中間体３３ｂの混合物（１．２１ｇ、収率：６１％）が得られた。
中間体３４ａ及び中間体３４ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000110
中間体３３ａ及び中間体３３ｂの混合物（２１５６ｍｇ、１．２３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ｐＴｓＯＨ（７８２ｍｇ、６当量）を添加した。生じた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、黄色の油が得られた。油をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。この黄色の油をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（２８４ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）との間に分配させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－６：４～０：１）により精製すると、黄色の泡として中間体３４ａ及び中間体３４ｂの混合物（６３０ｍｇ、収率：７３％）が得られた。
中間体３５ａ及び中間体３５ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000111
トルエン（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）の混合物中の中間体３４ａ及び中間体３４ｂの混合物（６２５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（４６２ｍｇ、４当量）の溶液を、トルエン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（５２６ｍｇ、４当量）の溶液に７０℃でシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を用いて滴加した。反応混合物を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－６：４～２：８）によって精製すると、白色の泡として中間体３５ａ及び中間体３５ｂの混合物（５０７ｍｇ、収率：８３％）が得られた。
中間体３６ａ及び中間体３６ｂ（位置異性体の混合物）
Figure 2023514364000112
無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の中間体３５ａ及び中間体３５ｂの混合物（５００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５６６ｍｇ、１０当量）の懸濁液に、チオフェノール（０．４２１ｍＬ、１０当量）を滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ－１：０～９：１）により精製すると、白色の泡として中間体３６ａ及び中間体３６ｂの混合物（１８５ｍｇ、収率：６４％）が得られた。
中間体３７、中間体３８、中間体３９、及び中間体４０
Figure 2023514364000113
ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５７μＬ、３当量）をＤＣＭ（３ｍＬ）中の中間体３６ａ及び中間体３６ｂの混合物（１８０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４４μＬ、３当量）の溶液に室温で添加した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６２ｍｇ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２．５ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２．５ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、中間体３７及び中間体３８の混合物並びに中間体３９及び中間体４０の混合物が得られた。第１の混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製すると、中間体３７（４０ｍｇ、収率２２％）及び中間体３８（４１ｍｇ、収率２２％）が得られた。第２の混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製すると、中間体３９（１４ｍｇ、収率：７％）及び中間体４０（１３ｍｇ、収率：７％）が得られた。
中間体４１
Figure 2023514364000114
窒素雰囲気下の室温でナトリウムエトキシド（１２．９１８ｇ、２当量）を無水ＥｔＯＨ（１７５ｍＬ）に緩徐に添加した。添加が完了したら、反応混合物を５０℃に加温し、１時間撹拌した。次いでＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解させた２－フルオロベンズアルデヒド（１０ｍＬ、９４．９１２ｍｍｏｌ）及びコハク酸ジエチル（１６．５８１ｍＬ、１．０５当量）の溶液をシリンジポンプ（０．５ｍＬ／分）を介して５０℃で滴加した。添加が完了したら、反応混合物を３時間にわたり還流させた。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１Ｍの水性ＨＣｌ（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間に分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させて濾過すると、橙色の油として中間体４１（２６．５ｇ、５０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体４２
Figure 2023514364000115
酢酸ナトリウム（８．４５６ｇ、１当量）を酢酸無水物（８０ｍＬ）中の中間体４１（２６ｇ、１０３．０７ｍｍｏｌ）に添加した。生じた溶液を１．５時間還流させた。冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣はＥｔＯＡｃ及び水（各２００ｍＬ）の間で分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×３５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層は、ｐＨが８に達するまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に固体ＮａＨＣＯ３により注意深くクエンチした。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）及び次に塩水（４００ｍＬ）を用いてもう１回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～８：２）により精製すると、黄色の固体として中間体４２（４．４５ｇ、収率：１２％）が得られた。
中間体４３
Figure 2023514364000116
Ｋ２ＣＯ３（２．８５２ｇ、２当量）をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物中の中間体４２（３８００ｍｇ、１０．３１６ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過して残留炭酸カリウムを除去して、減圧下で濃縮した。暗褐色の油をＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）中に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ４水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～７：３）により精製すると、橙色の固体として中間体４３（２．４２ｇ、収率：９０％）が得られた。
中間体４４及び中間体４５
Figure 2023514364000117
中間体４４及び中間体４５は、エチル７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート及びエチル５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエートの混合物の代わりに最初に中間体４３から出発し、中間体２７及び中間体２８に関する同一の合成経路にそれぞれ従って調製した。
中間体４６及び中間体４７
Figure 2023514364000118
中間体４６及び中間体４７は、中間体１７及び中間体１８のラセミ混合物の代わりに、純粋なアトロプ異性体であるそれぞれ中間体２７及び中間体２８から出発して、中間体３０及び中間体３１と類似の手法を用いて調製した。
中間体４８
Figure 2023514364000119
ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．６６ｇ、１．５当量）は、ＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（ＣＡＳ［２０９２７２６－８５－５］）（８ｇ、３５．５５５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．２６、３当量）の溶液に少しずつ添加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。添加が完了したら、反応物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色の油が得られた。油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：１）により精製すると、黄色の油として中間体４８（１４ｇ、収率：８６％）が得られた。
中間体２０ａ
Figure 2023514364000120
ＬｉＡｌＨ４（１．３９ｇ、１．２当量）をＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４８（１４ｇ、３０．５２８ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。添加が完了したら、反応混合物を０℃で２時間にわたり撹拌した。反応を水（２ｍＬ）、続いて０℃で１０％のＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）の緩徐な添加によりクエンチした。異種混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１：０～１：１）により精製すると、黄色の固体として中間体２０ａ（１２ｇ、収率：９０％）が得られた。
中間体２１ａ
Figure 2023514364000121
ＭｎＯ２（２９．０７４ｇ、１２当量）を室温でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２０ａ（１２ｇ、２７．８６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過し、この濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）により精製すると、黄色の油として中間体２１ａ（１２ｇ、収率：９９％）が得られた。
中間体２２ａ
Figure 2023514364000122
ＮａＨ（鉱油中で６０％、１．４４８ｇ、１．３当量）は、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１０５（１３．８１２ｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。生じた溶液は、－３０℃へ冷却した後、この温度で１時間撹拌した。中間体２１ａ（１２ｇ、２７．８４７ｍｍｏｌ）は、－２０℃～－３０℃の温度を維持しながら、この溶液に緩徐に添加した。添加が完了したら、反応物を－３０℃で２時間撹拌した。反応を水（１００ｍＬ）の緩徐な添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、－１：０～１：１）により精製すると、白色の固体として中間体２２ａ（１３ｇ、収率：８２％）が得られた。
中間体４９
Figure 2023514364000123
ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体２２ａ（１３ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）の溶液は、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ；１０％）の存在下の２５℃（１５ｐｓｉのＨ２）で水素化した。反応混合物を１６時間撹拌した。Ｈ２（１当量）を取り入れた後、触媒を濾過して除去し、濾液を蒸発させると、無色の油として中間体４９（１３ｇ、収率：１００％）が得られた。
中間体２４ａ
Figure 2023514364000124
ＬｉＡｌＨ４（１．０４５ｇ、１．２当量）は、窒素雰囲気下で、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４９（１３ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次に水（１ｍＬ）、その後に０℃で１０％のＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴加した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）により精製すると、白色の固体として中間体２４ａ（１０．４ｇ、収率：８４％）が得られた。
中間体２５ａ
Figure 2023514364000125
ＳＯＣｌ２（０．７８ｍＬ、１．１５当量）は、０℃の窒素雰囲気下で無水ＤＣＭ（５７ｍＬ）中の中間体２４ａ（５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加が完了したら、反応混合物が室温に加温するに任せ、１．５時間撹拌した。反応物をＤＣＭにより希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×２）及び塩水で洗浄した。合わせた水性抽出物をＤＣＭ（×３）を用いて抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体が得られた。この固体をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）により精製すると、白色の固体として中間体２５ａ（４．５５ｇ、収率：８７％）が得られた。
中間体５０
Figure 2023514364000126
ｐＴｓＯＨ（５．４ｇ、０．１当量）は、ＤＣＭ（６００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、４－ブロモ－５－メチル－、メチルエステル（ＣＡＳ［１２３２８３８－３１－１］）（７６ｇ、３１５ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（５３ｇ、２当量）に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３００ｍＬ）の添加により反応をクエンチし、混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～８０／２０）により精製すると、黄色の固体として中間体５０（１３０ｇ、純度７８％、定量的）が得られた。
中間体５１
Figure 2023514364000127
ＬｉＡｌＨ４（１４．４ｇ、２当量）は、０℃でＴＨＦ（１Ｌ）に少しずつ添加した。混合物を０℃で５分間撹拌した。次に、中間体５０（６４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。水（１４ｍＬ）、次にＮａＯＨ水溶液（２Ｍ、１４ｍＬ）、及び最後にＭｇＳＯ４（１０ｇ）を滴加した。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（１Ｌ×２）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させると、黄色の油が得られた。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～４０／６０）により精製すると、白色の固体として中間体５１（２つの分画：２０ｇ（純度９８％、収率：３７％）及び２６ｇ（純度６８％、収率：４７％））が得られた。
中間体５２
Figure 2023514364000128
ＤＭＡＰ（８１４ｇ、０．４当量）及びＥｔ３Ｎ（４．６ｍＬ、２当量）を室温でＴＨＦ（５０ ｍＬ）中の中間体５１（５ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＢＤＭＳＣｌ（３．７７ｇ、１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００：０～２０：８０）により精製すると、無色の油として中間体５２（６．３１ｇ、収率：９６％）が得られた。
中間体５３
Figure 2023514364000129
－７８℃の窒素雰囲気下でｎＢｕＬｉ（５９ｍＬ，１．２当量）をＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体５２（４８ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン［６１６７６－６２－８］（３４．４ｇ、１．５当量）を反応混合物に緩徐に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）に緩徐に添加した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×２）により抽出し、合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／酢酸エチル、１００／０～９０／１０）により精製して、黄色の油として中間体５３（５０ｇ、収率：６９％）が得られた。
中間体５４
Figure 2023514364000130
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、５４．９９ｍＬ、１．２当量）を窒素雰囲気下の無水２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２８７ｍＬ）中の中間体５３（２０ｇ、４６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加した。氷浴を除去し、生じた反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、層を分離した。有機層は、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液及び塩水により洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×３）により抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配：１００／０～０／１００）によって精製すると、無色の油として中間体５４（１２ｇ、収率：８０％）が得られたが、これを放置すると白色の固体として無色の油として凝固した。
中間体５５
Figure 2023514364000131
ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の中間体２（３７．４ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン［８９０３１－８４－５］（３７．５６７ｇ、１．２当量）、及びＫ２ＣＯ３（５１．２５ｇ、３当量）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～１０／９０）により精製すると、赤色のガムとして中間体５５（４２ｇ、７１％）が得られた。
中間体５６
Figure 2023514364000132
窒素雰囲気下で圧力チューブに中間体５５（５ｇ、１０．１７ｍｍｏｌ）、中間体５４（４．１８ｇ、１．１９当量）、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（ＣＡＳ［８８７９１９－３５－９］）（３６４ｍｇ、０．０５当量）、及びＫ２ＣＯ３（２．８４ｇ、２当量）を装填した。事前に３５分間窒素パージした、１，４－ジオキサン（４９ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）の混合物を反応チューブに窒素雰囲気下で添加した。このチューブを密閉し、反応混合物を７０℃で３．５時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して（ＳｉＯ２、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００／０～０・１００）、淡黄色の泡として中間体５６（４．７４ｇ、収率：７６％）を得た。
中間体５７
Figure 2023514364000133
Ｅｔ３Ｎ（１．２１ｍＬ、１．５当量）、次にＭｓＣｌ（０．５６ｍＬ、１．２５当量）を０℃の窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（７１ｍＬ、１５分間にわたり起泡している窒素によって脱気した）中の中間体５６（３．５７ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を０℃で５分間、次に室温で１時間撹拌した。中間体のメシル酸塩を含有する反応混合物を起泡している窒素によって１０分間脱気した。次に、無水ＤＭＦ（１１２ｍＬ、３０分間にわたり窒素パージした）中のＫＳＡｃ（６．６３ｇ、１０当量）の窒素パージ溶液を室温で反応混合物に１回で添加した。生じた混合物を５分間にわたり窒素パージし、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機層を塩水（×３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、及び蒸発させた。残渣をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、２２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐカラム、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、勾配１００／０～０／１００）によって精製すると、橙色の油として中間体５７（３．９ｇ、収率：９３％）が得られた。
中間体５８
Figure 2023514364000134
中間体５７（３．９ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）、中間体２５ａ（３．６９ｇ、１．２当量）、及びＰＰｈ３（１４２ｍｇ、０．１当量）は、５００ｍＬの丸底フラスコに装填した。混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、２０分間にわたり起泡している窒素によって脱気させた）を添加した。混合物を脱気させ、窒素で３回再充填し、次に起泡している窒素によって１５分間脱気させた。生じた懸濁液を０℃に冷却し、その後にＫ２ＣＯ３（２．２４ｇ、３当量）を添加した。反応混合物を脱気させ、再び窒素によって３回再充填し、次に起泡している窒素によって５分間脱気させた。反応混合物を室温に加温するに任せ、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、３２．４８ｍＬ、６当量）を添加し、反応混合物を室温に加温するに任せ、３０分間撹拌した。追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１０．８３ｍＬ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチした。層を分離した。有機層を塩水（×２）で洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×３）及びＤＣＭにより抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）により精製すると、不純な中間体５８が得られた。この不純な生成物を再びフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、１２０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）によって精製すると、茶色がかった泡として中間体５８（４．１３ｇ、収率：９８％）が得られた。
中間体５９
Figure 2023514364000135
トルエン（３１ｍＬ）中のＰＰｈ３（１．０７ｇ、４当量）の溶液を脱気させ、窒素で３回再充填した（溶液Ａ）。トルエン（３１ｍＬ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）の混合物中の中間体５８（７８９ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（９３８ｍｇ、４当量）の溶液を脱気させ、窒素で３回再充填した（溶液Ｂ）。溶液Ｂは、シリンジポンプ（０．１ｍｌ／分）によって溶液Ａに添加し、窒素雰囲気下の７０℃で撹拌した。添加が完了したら、反応混合物を７０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、８０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）によって精製すると、黄色の油として中間体５９（２ｇ、不純、収率は定量的であると考えられた）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体６０及び中間体６１
Figure 2023514364000136
ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中で１．２５Ｍ、１９２ｍＬ、５０当量）は、０℃で無水ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の中間体５９（３．６２ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中で０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製すると、中間体６０及び中間体６１のラセミ混合物が得られた。この混合物を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、中間体６０（８９２ｍｇ、収率：２８％）及び中間体６１（９３２ｍｇ、収率：２９％）が得られた。
中間体６２及び中間体６３
Figure 2023514364000137
ジエチレングリコール２－ブロモメチルメチルエーテル（ＣＡＳ［７２５９３－７７－２］）（６３ｍｇ、２．５当量）は、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６０（７５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、５当量）の溶液に添加し、窒素雰囲気下の室温で撹拌した。バイアルを密封し、反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させると、無色の油が生じた。この油を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、中間体６２（２１ｍｇ、収率：２３％）及び中間体６３（１２ｍｇ、収率：１３％）が得られた。
中間体６４及び中間体６５
Figure 2023514364000138
２－ブロモエチルメチルエーテル（ＣＡＳ［６４８２－２４－２］）（４５μＬ、２．６当量）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体６０（１２１ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１７８ｍｇ、３当量）の混合物に、室温の窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した。有機層を塩水（×３）により洗浄し、合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（×２）及びＤＣＭ（×３）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＣ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）により精製すると、どちらも白色の固体として中間体６４（５４ｍｇ、収率：４１％）及び中間体６５（５４ｍｇ、収率：４１％）が得られた。
中間体６６及び中間体６７
Figure 2023514364000139
１，３－ジメトキシプロパン－２－イルメタンスルホネート（ＣＡＳ［２１５４５３－８８－６］）（１４２ｍｇ、５当量）及び中間体６０（９６ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。Ｃｓ２ＣＯ３（１４１ｍｇ、３当量）を室温で加えた。バイアルを密封し、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、追加の１，３－ジメトキシプロパン－２－イルメタンスルホネート［２１５４５３－８８－６］（１４２ｍｇ、５当量）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。更に、追加の１，３－ジメトキシプロパン－２－イルメタンスルホネート［２１５４５３－８８－６］（１４２ｍｇ、５当量）を添加し、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１７時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、及び生じた粗混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。層を分離した。有機層を塩水（×３）により洗浄し、合わせた水性抽出物をＥｔＯＡｃ（×３）及びＤＣＭを用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、４０ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ、１００／０～９０／１０）により精製すると、黄色の油が得られた。この油を更に分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、次に分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、どちらも白色の固体として中間体６６（５ｍｇ、収率：５％）及び中間体６７（７ｍｇ、収率：７％）が得られた。
中間体６８及び中間体６９
Figure 2023514364000140
４－（２－ブロモメチル）テトラヒドロピラン（ＣＡＳ［４６７７－２０－７］）（６２ｍｇ、２．７当量）を窒素雰囲気下の室温で無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６０（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、３当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水（×３）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×２）及びＤＣＭ（×３）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させると、無色の油が得られた。この油を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、どちらも白色の固体として中間体６８（３９ｍｇ、収率：４２％）及び中間体６９（３０ｍｇ、収率：３２％）が得られた。
中間体７４及び中間体７５
Figure 2023514364000141
ＭｅＩ（２１μＬ、２．５当量）は、窒素雰囲気下の室温で、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体６０（９０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１３２ｍｇ、３当量）の混合物に添加した。この反応混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離させた。有機層を塩水（×３）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（４×）及びＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、及び最後に分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ２）により精製すると、どちらも白色の固体として中間体７４（７ｍｇ、収率７％）及び中間体７５（１ｍｇ、収率１％）が得られた。
中間体７６
Figure 2023514364000142
シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］）（４５．０２ｍＬ、１当量）をＴＨＦ（１．９Ｌ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、４－ブロモ－５－メチル－、エチルエステル［６０７６－１４－８］（２０ｇ、８５．８１ｍｍｏｌ）及び２－（２－メトキシエトキシ）エタノール［１１１－７７－３］（１４．１５ｍＬ、１．４当量）の溶液に室温で滴加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生物は、シリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）によって精製すると、中間体７６（２４ｇ、収率：８３％）が得られた。
中間体７７
Figure 2023514364000143
水素化ホウ素ナトリウム（４．２６ｇ、５当量）は、０℃でＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３４ｍＬ）の混合物中の中間体７６（７．４５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。５分後、生じた混合物を室温に達するに任せ、３時間撹拌した。この反応混合物をアセトン（８０ｍＬ）及び水（８０ｍＬ）、その後にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）の極めて緩徐な添加によって希釈した。層を分離し、水層は、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）、その後にＥｔＯＡｃ／ＴＨＦの１：１混合物（２×５０ｍＬ）を用いいて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体７７（７．２４ｇ、定量的）が褐色の油として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
中間体７８
Figure 2023514364000144
ＴＢＤＭＳＣｌ（６１７ｍｇ、１．２当量）は、０℃で無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体７７（１ｇ、３．４１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３２５ｍｇ、１．４当量）の撹拌して事前に脱気した（窒素）溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を室温の窒素雰囲気下で２時間撹拌した。反応が完了するまで推進するために、追加のＴＢＤＭＳＣｌ（１５０ｍｇ、０．３当量）を添加し、反応混合物を室温で更に１．５時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、層を分離した。有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。生じた褐色の油の残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００～３０／７０）によって精製すると、淡褐色の透明な油として中間体７８（１．０９ｇ、収率：７８％）が得られた。
中間体７９
Figure 2023514364000145
無水ＴＨＦ（１１ｍＬ）中の中間体７８（１．０６ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ；１．３ｍＬ、１．２５当量）を滴加した。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［６１６７６－６２－８］）（０．６４ｍＬ、１．２当量）を滴加した。添加後、反応混合物を室温に加温するに任せ、１時間撹拌した。反応をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）、その後に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）水溶液の緩徐な添加によってクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、０／１００～５０／５０）により精製すると、黄色の透明な油として中間体７９（９３４ｍｇ、収率：７９％）が得られた。
中間体８０
Figure 2023514364000146
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．２当量）は、０℃の窒素雰囲気下で無水２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体７９（９３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。氷浴を除去し、生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃにより希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０／１００～５／９５）により精製すると、淡黄色の透明な油として中間体８０（５８０ｇ、収率：８３％）が得られた。
中間体８１
Figure 2023514364000147
Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２（ＣＡＳ［８８７９１９－３５－９］）（５１ｍｇ、０．０５当量）は、室温の窒素雰囲気下でマイクロ波管中の水（２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の中間体５５（７０６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、中間体８０（５８０ｍｇ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２当量）の撹拌して事前に窒素により脱気した混合物に添加した。この反応混合物を起泡している窒素に通過させることによって脱気した。バイアルを密閉し、反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムグラフィー（シリカ；ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０／１００～１００／０）によって精製すると、黄色の油として中間体８１（７００ｍｇ、収率：８０％）が得られた。
中間体８２
Figure 2023514364000148
ＭｓＣｌ（０．１１ｍＬ、１．２５当量）は、０℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体８１（７００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．２４ｍＬ、１．５当量）の事前に窒素により脱気した溶液に滴加した。生じた混合物は室温に加温するに任せ、１時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のＫＳＡｃ（６５７ｍｇ、５当量）の事前に窒素により脱気した溶液を添加し、室温で２時間にわたり撹拌を継続した。反応が完了するまで推進するために、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＫＳＡｃ（３９４ｍｇ、３当量）の窒素により脱気した溶液を滴加した。この反応混合物を更に１時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水により希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、１２０ｇ；ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、３０／７０～７０／３０）によって精製して、中間体８２が得られた（２８７ｍｇ、収率：３７％）。不純な分画は、再びフラッシュカラムグラフィー（シリカ、８０ｇ；ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０／１００～７０／３０）によって精製すると、また別のバッチの中間体８２（１７２ｍｇ、収率：２２％）が得られた。
中間体８３
Figure 2023514364000149
中間体８２（４６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、中間体２５ａ（４６６ｇ、１．２当量）、及びＰＰｈ３（１８ｍｇ、０．１当量）は、１００ｍＬの丸底フラスコに装填した。混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。無水ＭｅＯＨ（２５ｍＬ；３０分間にわたり起泡している窒素によって脱気させた）を添加した。この懸濁液を脱気させ、窒素を３回再充填した。反応混合物を０℃に冷却し、その後にＫ２ＣＯ３（２８６ｇ、３当量）を添加した。この反応混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。反応混合物を室温に加温するに任せ、１．５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、生じたスラリーを水及びＥｔＯＡｃの間に分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残渣をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中に溶解させ、ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３９４ｍｇ、３当量）を室温で添加した。この溶液を室温で４０分間撹拌した。この溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムグラフィー（シリカ、１２０ｇ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０／１００～５／９５）によって精製すると、中間体８３（５１１ｍｇ、収率：９３％）が得られた。
中間体８４及び中間体８５
Figure 2023514364000150
ＰＰｈ３（６５０ｍｇ、４当量）を無水トルエン（１９ｍＬ、事前に真空脱気し、窒素を３回再充填した）中に溶解させると、溶液Ａが得られた。ＤＴＢＡＤ（５７１ｍｇ、４当量）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ、事前に真空脱気し、窒素を３回再充填した）及び無水トルエン（１９ｍＬ、事前に真空脱気し、窒素を３回再充填した）の中間体８３（４９１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加すると、溶液Ｂが得られた。溶液Ｂは、溶液Ａに、７０℃でシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を介して添加した。添加が完了したら、反応混合物を７０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムグラフィー（シリカ、１２０ｇ；ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０／１００～２０／８０、次に１００％のＥｔＯＡｃ、及び最終的に、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、５／９５）によって精製すると、淡黄色の固体が得られた。この固体を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、どちらもオフホワイトの固体として、中間体８４（１３５ｍｇ、収率：２８％）及び中間体８５（１４８ｍｇ、収率：３１％）が得られた。
中間体８６
Figure 2023514364000151
中間体８２（１．９６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、中間体１５（２ｇ、１．２当量）、及びＰＰｈ３（７７ｍｇ、０．１当量）は、５００ｍＬの丸底フラスコに装填した。混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ、３０分間にわたり起泡している窒素によって脱気させた）を添加した。この懸濁液を脱気させ、窒素を３回再充填した。反応混合物を０℃に冷却し、その後にＫ２ＣＯ３（１．２２ｇ、３当量）を添加した。この添加後、反応混合物を脱気させ、窒素を３回再充填した。反応混合物を室温に加温するに任せ、１．５時間撹拌し、次に４０℃へ加熱し、１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じたスラリーを水及びＥｔＯＡｃの間に分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解させ、ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６８ｇ、３当量）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ及び水の間に分配した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、２２０ｇ；ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ、０／１００～０／１００、その後にＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０／１００～５／９５）により精製すると、褐色の透明な油として中間体８６（１．８９ｇ、収率：７６％）が得られた。
中間体８７及び中間体８８
Figure 2023514364000152
中間体８７及び８８は、中間体８３の代わりに中間体８６から出発して、中間体８４及び中間体８５と類似の手法に従って調製した。
中間体８９
Figure 2023514364000153
ＴＢＤＰＳＣｌ（４．９３ｇ、１．５当量）は、０℃で無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中のエチル７－クロロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（ＣＡＳ［２１２２５４８－７０－１］）（３ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．２２ｇ、１．５当量）の溶液に滴加した。生じた混合物は、室温の窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物は、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、黄色の油として中間体８９（５．８ｇ、収率：９０％）が得られた。
中間体９０
Figure 2023514364000154
ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中で１Ｍ、５．１１ｍＬ、２．５当量）は、－７８℃で無水トルエン（４０ｍＬ）中の中間体８９（１ｇ、２．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物は、－７８℃の窒素雰囲気下で１０分間撹拌し、次に０℃に加温し、この温度を１時間維持した。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～１５／８５）により精製すると、淡黄色の固体として中間体９０（４６３ｍｇ、収率：５１％）が得られた。
中間体９１
Figure 2023514364000155
デス・マーチンペルヨージナン（４４０ｍｇ、１当量）は、室温のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の中間体９０（４６３ｍｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ２ＳＯ３水溶液の添加により反応をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～１０／９０）により精製すると、淡黄色の固体として中間体９１（４３９ｍｇ、収率：９５％）が得られた。
中間体９２
Figure 2023514364000156
ＮａＨ（鉱油中６０％、２０ｍｇ、１．１当量）を窒素雰囲気下の０℃で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１０５（２２３ｍｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。０℃で４０分間撹拌した後、反応混合物を２０℃に冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体９１（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）を－２０℃で緩徐に添加した。添加後、反応混合物を－１０℃で２時間撹拌した。水を添加して、０℃で反応をクエンチした。生じた混合物は、ＥｔＯＡｃにより抽出した。分離した有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～３０／７０）により精製すると、白色の固体として中間体９２（１５０ｍｇ、収率：９７％）が得られた。
中間体９３
Figure 2023514364000157
ＴＢＤＰＳＣｌ（３０７ｍｇ、１．５当量）は、０℃の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体９２（２５５ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７６ｍｇ、１．５当量）の混合物に滴加した。反応混合物は、窒素雰囲気下の室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製すると、白色の固体として中間体９３（４００ｍｇ、収率：９２％）が得られた。
中間体９４
Figure 2023514364000158
Ｐｄ／Ｃ（１０％、３７ｍｇ、０．８当量）を無水ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の中間体９３（２５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を脱気させ、Ｈ２を３回充填し、室温で１６時間にわたりＨ２の雰囲気下で撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、固体ケーキをＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油として中間体９４（２４５ｍｇ、収率：９７％）が得られた。
中間体９５
Figure 2023514364000159
ＤＩＢＡＬ（トルエン中で１．５Ｍ、１．０５ｍＬ、３．５当量）は、－７８℃で無水トルエン（５ｍＬ）中の中間体９４（２６３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物は、－７８℃で１０分間撹拌し、次に０℃に加温し、この温度で１時間維持した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、反応混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）により精製すると、白色の固体として中間体９５（２１４ｍｇ、収率：８５％）が得られた。
中間体９６
Figure 2023514364000160
塩化チオニル（３２μＬ、１．１５当量）は、０℃で無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体９５（２１４ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物は、０℃の窒素雰囲気下で１０分間撹拌し、次に室温に加温し、この温度で１時間維持した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃにより抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体９６（２２３ｍｇ、定量的であると考えられた）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体９７
Figure 2023514364000161
中間体８（１．２４３ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び中間体９６（１．４１８ｇ、１．１５当量）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させた。この反応混合物を脱気させ、窒素を５回再充填した。Ｋ２ＣＯ３（５９４ｍｇ、２当量）を次に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させた後、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～２０／８０）により精製すると、オフホワイトの泡状の固体として中間体９７（１．２９４ｇ、収率：７１％）が得られた。
中間体９８
Figure 2023514364000162
ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２４ｍｇ、１．１当量）は、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体９７（１．２９４ｇ、１．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させた後、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）により精製すると、淡黄色の泡状の固体として中間体９８（９３０ｍｇ、収率：８３％）が得られた。
中間体９９及び中間体１００
Figure 2023514364000163
トルエン（５５ｍＬ）及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の中間体９８（１．５０６ｇ、２．１６５ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（１．９９４ｇ、４当量）の溶液を７０℃の窒素雰囲気下で、トルエン（５５ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．２７１ｇ、４当量）に６０分かけて滴加した。添加後、反応混合物を更に同一温度で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭとの間に分配させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～２０／８０）により精製すると、中間体９９及び中間体１００のラセミ混合物が得られた。このラセミ混合物は、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ セルロース－ＳＢ、３０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流速：５０ｍＬ／分；勾配：４０％のＢ）によって分離すると、どちらも淡黄色の泡状の固体として、中間体９９（４９０ｍｇ、収率：３２％）及び中間体１００（４２０ｍｇ、収率：２７％）が得られた。
中間体１０１及び中間体１０２
Figure 2023514364000164
３－（Ｂｏｃ－アミノ）プロピルブロミド（ＣＡＳ［８３９４８－５３－２］）（１９１ｍｇ、３当量）は、室温の窒素雰囲気下で無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中の中間体６０（１８０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２６４ｍｇ、３当量）の撹拌混合物に添加した。この反応混合物を室温の窒素雰囲気下で１８時間撹拌した。溶媒は、減圧下で除去した。残渣を、ＤＣＭ及び塩水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水（×３）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させると、無色の油が得られた。この油を更に分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって分離すると、どちらも淡黄色の油として中間体１０１（９０ｍｇ、収率：４０％）及び中間体１０２（９３ｍｇ、収率：４２％）が得られた。
中間体１０３
Figure 2023514364000165
ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、１．８１ｍＬ、１００当量）は、室温の窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体１０１（９０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、淡黄色の固体として中間体１０３（９６ｍｇ、定量的であると考えられた）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１０４
Figure 2023514364000166
中間体１０４は、中間体１０１の代わりに中間体１０２から出発して、中間体１０３と類似の手法に従って調製した。
中間体１０５
Figure 2023514364000167
ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、メチルエステル（ＣＡＳ［２２４５９３８－８６－５］）（２４ｇ、０．１２７ｍｏｌ）及びＰＰｈ３（３７ｇ、１当量）の溶液を１６時間にわたり還流下で撹拌した。白色懸濁液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を用いて粉砕した。生じた固体を濾過により収集し、乾燥させると、白色の固体として中間体１０５（５４．８ｇ、収率：９６％）が得られた。
中間体１０６
Figure 2023514364000168
塩化チオニル（１３ｇ、１．５当量）は、室温でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体２０ａ（３１ｇ、７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油として中間体１０６（３２ｇ、収率：９９％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１０７
Figure 2023514364000169
ＰＰｈ３（３７．６８ｇ、２当量）を室温でＤＣＭ（３００ｍＬ）中の中間体１０６（３２ｇ、７１．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を１４０℃で１６時間撹拌した（ニート反応）。生じた残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）により粉砕し、濾過すると、白色の固体として中間体１０７（２７ｇ、収率：４６％）が得られた。
中間体１０８
Figure 2023514364000170
ＴＢＤＭＳＣｌ（７７ｇ、１．１当量）、次いでイミダゾール（３５ｇ、１．１当量）は、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のメチル５－ヒドロキシメチル－１－メチル－１ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［１２０８０８１－６３－３］、７９ｇ、４６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生じた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、３／１）によって精製すると、中間体１０８（１２６ｇ、収率：７８％）が淡黄色の油として得られた。
中間体１０９
Figure 2023514364000171
ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中で１Ｍ、１．３３Ｌ、３当量）は、ＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体１０８（１２６ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温に加温するに任せた。この反応混合物をロッシェル塩溶液（１．５Ｌ）中に注意深く注入した。ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）を添加し、生じた二相性混合物を１．５時間撹拌した。水層を分離し、次にＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、蒸発させると、白色の固体として中間体１０９（１０８ｇ、収率：８７％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１１０
Figure 2023514364000172
中間体１０９（８１ｇ、３１５．８ｍｍｏｌ）、続いてメタンスルホン酸無水物（７１．５ｇ、１．４当量）を０℃でＴＨＦ（９００ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（６１．２ｇ、１．５当量）の溶液に添加した。生じた混合物を０℃で５分間、次に室温で３０分間撹拌した。次にＮａＩ（２１３ｇ、４．５当量）を反応混合物に添加し、これを５０℃で２時間撹拌した。冷却後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配させた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１）により精製すると、黄色の油として中間体１１０（３０ｇ、収率：２６％）が得られた。
中間体１１１
Figure 2023514364000173
ＮａＨ（鉱油中で６０％、４１５ｍｇ、１．２当量）を０℃で窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ（９０ｍＬ）中の中間体５（４．５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後にＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１０（３．８０ｇ、１．２当量）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃを添加した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～２０／８０）により精製すると、黄色の油として中間体１１１（５ｇ、収率：７６％）が得られた。
中間体１１２
Figure 2023514364000174
ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２．８９ｇ、２．４当量）は、０℃の窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１１１（４．８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、その後に水（５０ｍＬ）でクエンチした。揮発性物質を減圧下で除去し、水性残渣をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０／１００～１０／９０）により精製すると、白色の固体として中間体１１２（３．２ｇ、収率：９４％）が得られた。
中間体１１３
Figure 2023514364000175
活性化ＭｎＯ２（７．８ｇ、１５当量）は、窒素雰囲気下の０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１１２（３．２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、フィルターパッドをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空中で濃縮すると、黄色の油として中間体１１３（３．３ｇ、収率：９０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１１４
Figure 2023514364000176
ＴＢＤＭＳＣｌ（５４８ｍｇ、１．２当量）、次にイミダゾール（２４８ｍｇ、１．２当量）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１１３（１．６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物は、室温の窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣は、中間体１１３の別のバッチを用いて実施した同じ反応からの残渣と合わせた。合わせた残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、２／１）により精製すると、黄色の油として中間体１１４（２．７ｇ）が得られた。
中間体１１５
Figure 2023514364000177
ＮａＨ（鉱油中で６０％、１４６ｍｇ、１．５当量）は、窒素雰囲気下で０℃に冷却したＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体１１４（２．６ｇ、４．０４８ｍｍｏｌ）及び中間体１０７（３．２ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／１）により精製すると、黄色の油として中間体１１５（２ｇ、収率：６２％）が得られた。
中間体１１６
Figure 2023514364000178
Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、１当量）をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の中間体１１５（２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を水素雰囲気下の３５℃で１６時間撹拌し、次にこれをＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、黄色の油として中間体１１６（１．９ｇ、収率：９５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１１７
Figure 2023514364000179
ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１ｇ、１．１当量）は、室温でＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１１６（４．９ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を水の添加によってクエンチした。混合物は、Ｅｔ２Ｏにより抽出した。有機層を塩水（１００ｍＬ）、次にＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液を用いて洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、２０／１）により精製すると、黄色の油として中間体１１７（１．２ｇ、収率：３７％）が得られた。
中間体１１８及び中間体１１９
Figure 2023514364000180
ＤＴＢＡＤ（５０２ｍｇ、１．５当量）は、ＴＨＦ（２ｍＬ）及びトルエン（１５ｍＬ）中の中間体１１７（１ｇ、１．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合物に窒素を満たし、室温で１５分間撹拌し、窒素雰囲気下の７０℃でトルエン（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（５７２ｍｇ、１．５当量）の溶液に滴加した。反応混合物を７０℃の窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。冷却後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｃ１８球状、２０～３５μｍ、１００Ａ、３３０ｇ；移動相Ａ：ＡＣＮ、移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ（０．０５％の０．５ＭのＮＨ４ＨＣＯ３－Ｈ２Ｏ）；勾配：Ａ／Ｂ、４０／６０～１００／０）により精製すると、中間体１１８及び中間体１１９のラセミ混合物が得られた。アトロプ異性体は、分取キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、３×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中で０．５％の２ＭのＮＨ３）によって分離すると、どちらも白色の固体として、中間体１１８（９０ｍｇ、収率：９％）及び中間体１１９（１１０ｍｇ、収率：１１％）が得られた。
中間体１２０
Figure 2023514364000181
水素化ホウ素リチウム（３２．２ｇ、４当量）を０℃で２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１Ｌ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－、エチルエステル（ＣＡＳ［２２４６３６８－５８－９］（１３０ｇ、３６９．７ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌し続けた。反応を水（８００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させると、白色の固体として中間体１２０（１０５ｍｇ、収率：９４％）が得られた。
中間体１２１
Figure 2023514364000182
ＤＭＡＰ（１６．２８ｇ、０．４当量）及びＥｔ３Ｎ（９２．３８ｍＬ、２当量）をＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体１２０（１００ｇ、３３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＢＤＭＳＣｌ（７５．３ｇ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８００ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～３０／７０）により精製すると、無色の油として中間体１２１（１３０ｇ、収率：９４％）が得られた。
中間体１２２
Figure 2023514364000183
ｎＢｕＬｉ（１０４．５５ｍＬ、１当量）を－７８℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体１２１（１０８ｇ、２６１．４ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９７．２ｇ、２当量）を緩徐に加え、反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応物をクエンチするために飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させると、黄色の油として中間体１２２（１４０ｇ、推定定量的）が得られた。
中間体１２３
Figure 2023514364000184
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１９２．４ｍＬ、１．２当量）をＤＣＭ（７００ｍＬ）中の中間体１２２（７０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温の窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の撹拌水溶液（５００ｍＬ）に加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）により精製すると、白色の固体として中間体１２３（３５ｇ、収率：６２％）が得られた。
中間体１２４
Figure 2023514364000185
Ｋ２ＣＯ３（６．９ｇ、２当量）を水（４０ｍＬ）及びジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体５５（１２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及び中間体１２３（９．６ｇ、１．２当量）の溶液に添加した。Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）２Ｃｌ２［８８７９１９－３５－９］（０．８ｇ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物に水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～６０／４０）により精製すると、黄色の固体として中間体１２４（１５ｇ、収率：９９％）が得られた。
中間体１２５
Figure 2023514364000186
Ｅｔ３Ｎ（５．１ｍＬ、１．５当量）、次にＭｓＣｌ（２．４ｍＬ、１．２５当量）を窒素雰囲気下の０℃で無水ＴＨＦ（１８０ｍＬ）（起泡している窒素によって１５分間脱気した）中の中間体１２４（１４．５ｇ、２４．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のチオ酢酸カリウム（２８．１ｇ、１０当量）の脱気溶液（事前に起泡している窒素によって３０分間脱気した）を室温で添加した。生じた混合物は、起泡している窒素によって５分間脱気し、次に室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～３０／７０）により精製すると、褐色の油として中間体１２５（１５．３ｇ、収率：９６％）が得られた。
中間体１２６
Figure 2023514364000187
中間体９６（８．００５ｇ、１．２当量）は、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１２５（７．５４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を脱気させ、窒素を５回再充填した。次いで、Ｋ２ＣＯ３（３．２１５ｇ、２当量）を添加した。生じた混合物を、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２５／７５～５０／５０）により精製すると、黄色の固体として中間体１２６（７ｇ、収率：６６％）が得られた。
中間体１２７
Figure 2023514364000188
Ｅｔ３Ｎ．（ＨＦ）３（１．８５７ｇ、１．５当量）は、窒素雰囲気下の室温で、ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体１２６（６．９５ｇ、７．６７９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、及び濃縮すると、淡黄色の固体として中間体１２７（６ｇ、収率：９９％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１２８
Figure 2023514364000189
ＤＴＢＡＤ（６．９８８ｇ、４当量）は、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びトルエン（８０ｍＬ）（どちらも脱気し、窒素を５回再充填した）中の中間体１２７（６ｇ、７．５８７ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。この反応混合物を、室温で１５分間にわたり撹拌した。次に、この溶液を７０℃の窒素雰囲気下でトルエン（８０ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．９６０ｍｇ、４当量）の溶液に滴加した。反応混合物を７０℃の窒素雰囲気下で１０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を塩水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、２５／７５～７０／３０）により精製すると、黄色の固体として中間体１２８（５ｇ、収率：８５％）が得られた。
中間体１２９及び中間体１３０
Figure 2023514364000190
中間体１２８（５ｇ、６．４７０ｍｍｏｌ）は、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のＨＣｌの４Ｍの溶液中に溶解させた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ－５ｍｍｏｌ ＮＨ４ＨＣＯ３、５０／５０～９０／１０）により精製すると、淡黄色の固体として、中間体１２９及び中間体１３０のラセミ化合物が得られた。この固体を分取キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＢ、３×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；Ａ／Ｂ、５０／５０）によってそのアトロプ異性体に分離すると、中間体１２９（８００ｍｇ、収率：１８％）及び中間体１３０（８００ｍｇ、収率：１８％）が得られた。
中間体１２９：ＯＲ：［ａ］＝＋１８．６°（５８９ｎｍ、２８．７℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
中間体１３０：ＯＲ：［ａ］＝－２３．９°（５８９ｎｍ、２８．７℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
中間体１３１及び中間体１３２
Figure 2023514364000191
Ｃｓ２ＣＯ３（３９７ｍｇ、３当量）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体１２９（２８０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（２２３ｍｇ、３当量）を添加し、生じた混合物を窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層を再びＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、淡黄色の固体として中間体１３１及び中間体１３２の混合物（３００ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１３３及び中間体１３４
Figure 2023514364000192
中間体１３３及び中間体１３４の混合物は、中間体１３１及び中間体１３２の混合物と同じ手法に従って、１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタンの代わりに１－ブロモ－２－（２－メトキシ）エタンを使用して調製した。
中間体１３５及び中間体１３６
Figure 2023514364000193
中間体１３５及び中間体１３６の混合物は、中間体１２９の代わりに中間体１３０から出発して、中間体１３１及び中間体１３２の混合物と同じ手法に従って調製した。
中間体１３５及び中間体１３６の混合物は、次に分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン：ＤＣＭ３：１（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；９５％のＡ／５％のＢ）によって分離すると、純粋な中間体１３５及び中間体１３６が得られた。
中間体１３７及び中間体１３８
Figure 2023514364000194
中間体１３７及び中間体１３８の混合物は、中間体１２９の代わりに中間体１３０から出発して、中間体１３３及び中間体１３４の混合物と同じ手法に従って調製した。
中間体１３９
Figure 2023514364000195
シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ［１５７１４１－２７－０］）（３７．１５ｍＬ、１４１．６ｍｍｏｌ、１．５当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、４－ブロモ－５－メチル－、エチルエステル［ＣＡＳ［６０７６－１４－８］（２２ｇ、９４．４ｍｍｏｌ）及び２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）エタノール［ＣＡＳ［２１６２－３１－４］、１５．７ｍＬ、１１３．３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に０℃で滴加し、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ／水に取り上げた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～８０／２０）により精製すると、中間体１３９（１７．２ｇ、収率：５０％）が得られた。
中間体１４０
Figure 2023514364000196
ＮａＢＨ４（２２６ｍｇ、５．９７９ｍｍｏｌ、２当量）は、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体１３９（１．０８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を次に室温で２４時間撹拌した。反応が完了するまで推進するために、更にＮａＢＨ４（６７９ｍｇ、１７．９４ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＮＨ４Ｃｌ及びＡｃＯＥｔにより処理し、室温で１５分間撹拌し、より多くのＡｃＯＥｔにより抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体１４０（９１７ｍｇ、収率：９６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１４１
Figure 2023514364000197
Ｅｔ３Ｎ（７．７０８ｍＬ、５５．４５１ｍｍｏｌ、３当量）、次にピナコールボラン（ＣＡＳ［２５０１５－６３－８］、５．９ｍＬ、３９．４４１ｍｍｏｌ、２．１当量）は、１，４－ジオキサン（６５ｍＬ）中の中間体１４０（５．９ｇ、１８．４８４ｍｍｏｌ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ［１４５９２－５６－４］、２４０ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ、０．０５当量）、及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（ＣＡＳ［６５７４０８－０７－６］、１．５１８ｇ、３．６９７ｍｍｏｌ、０．２当量）の窒素脱気溶液に滴加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層は、水及び塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）によって精製すると、中間体１４１（４．７ｇ、収率：６９％）が得られた。
中間体１４２
Figure 2023514364000198
２０ｍＬのバイアルに１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の中間体５５（１．２３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び中間体１４１（１．１ｇ、３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を装填し、これを窒素で１５分間、パージした。ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ［８８７９１９－３５－９］、８８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．０５当量）の溶液及び水（３ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ、５ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を添加した。バイアルにキャップをし、６５℃で２時間加熱した。反応混合物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４及び少量のＮｏｒｉｔを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離させる４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐ、１００／０～５０／５０）により精製すると、無色の油として中間体１４２（１．１３ｇ、収率：７１％）が得られた。
中間体１４３
Figure 2023514364000199
塩化メタンスルホニル（１７５μＬ、２．２４ｍｍｏｌ、１．２５当量）は、無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１４２（１．１３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３７５μＬ、２．７１ｍｍｏｌ、１．５当量）の氷冷溶液に滴加した。氷浴を除去し、撹拌を３０分間継続した。無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のチオ酢酸カリウム（２．０３ｇ、１７．８２ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液を添加し、この混合物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈した。室温で３０分後、橙色の粘性溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃとの間に分配させ、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃを用いて溶離させる４０ｇのＲｅｄｉｓｅｐカラム、１００／０～５０／５０）により精製すると、褐色の油として中間体１４３（１．２２ｇ、収率：１００％）が得られた。
中間体１４４
Figure 2023514364000200
ＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の中間体１４３（１．２３ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、中間体２５ａ（１．１９ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びトリフェニルホスフィン（４９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を脱気し、窒素を３回再充填した。この懸濁液を０℃に冷却し、その後にＫ２ＣＯ３（０．７５ｇ、５．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を窒素により再び脱気し、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じたスラリーを水とＥｔＯＡｃとの間に分配させた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、中間体１４４（８３３ｍｇ、収率：５０％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１４５
Figure 2023514364000201
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１．３３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）は、０℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体１４４（０．８３ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により処理し、１５分間撹拌した。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×）により抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９５／５）により精製すると、オフホワイトの泡として中間体１４５（４１０ｍｇ、収率：５７％）が得られた。
中間体１４６
Figure 2023514364000202
事前に窒素により脱気したＴＨＦ／トルエン（１０ｍＬ／５０ｍＬ）中の中間体１４５（３．８９ｇ、０．００４８ｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（４．５ｇ、０．０２ｍｏｌ、４．１当量）の溶液は、７０℃で撹拌しながらシリンジポンプ（０．３ｍＬ／分）を介してトルエン（６００ｍＬ）中の事前に完全に窒素により脱気したトリフェニルホスフィン（５．１ｇ、０．０１９ｍｏｌ、４．１当量）の溶液に滴加した。添加が完了したら、溶液を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュカラムグラフィー（２２０ｇのＲｅｄｉｓｅｐフラッシュカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９８／２）によって精製すると、褐色の油として中間体１４６（１．５６ｇ、収率：４１％）が得られた。
中間体１４７及び中間体１４８
Figure 2023514364000203
ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．５６ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．５当量）は、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体１４６（１．５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残油をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間に分配させた。層を分離し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ２）により精製すると、どちらも白色の固体として、中間体１４７（５０２ｍｇ、収率：３６％）及び中間体１４８（４７６ｍｇ、収率：３４％）が得られた。
中間体１４９
Figure 2023514364000204
ＮａＨ（鉱油中で６０％、６１．９ｇ、１５４８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）は、０℃のＴＨＦ（３５００ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシネート（ＣＡＳ［７７９２４－２８－８］、５２３．８ｇ、１５４８．２ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に添加した。生じた溶液は、０℃で１時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１５００ｍＬ）中に溶解させた２，３－ジフルオロベンズアルデヒド（２００ｇ、１４０７．４ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応を冷水（２０００ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して濃縮すると、中間体１４９（５３８ｇ、定量的であると推定された）が黄色の油として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。
中間体１５０
Figure 2023514364000205
中間体１４９（５３８ｇ、１６４８．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２０００ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。トルエンを添加し、減圧下で蒸発させると、黄色の固体として中間体１５０（５３３ｇ、定量的であると推定された）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１５１
Figure 2023514364000206
ＮａＯＡｃ（１６１．８ｇ、１９７２．４ｍｍｏｌ、１当量）は、酢酸無水物（３６００ｍＬ）中の中間体１５０（５３３ｇ、１９７２．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液は、１３０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～３０／７０）により精製すると、黄色の固体として中間体１５１（１９０ｇ、収率：３３％）が得られた。
中間体１５２
Figure 2023514364000207
Ｋ２ＣＯ３（７５．８６ｇ、５４８．８５ｍｍｏｌ、１．７当量）は、ＥｔＯＨ（１５００ｍＬ）中の中間体１５１（９５ｇ、３２２．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液は、室温で１時間撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、５００ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色の固体として中間体１５２（７０．４ｇ、収率：８６％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１５３
Figure 2023514364000208
ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（９２．０６６ｇ、３３４．９５５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（６．８２０ｇ、５５．８２６ｍｍｏｌ、０．２当量）を窒素雰囲気下でＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体１５２（７０．４ｇ、２７９．１２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次にイミダゾール（２８．４７１ｇ、４１８．６９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。生じた溶液を５０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応を水（５００ｍＬ）でクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル、０／１００～２０／８０）により精製すると、黄色の固体として中間体１５３（１１４ｇ、収率：８３％）が得られた。
中間体１５４
Figure 2023514364000209
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中に溶解させたＬｉＡｌＨ４（１０．５９６ｇ、２７８．８３５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の中間体１５３（１１４ｇ、２３２．３６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応を硫酸ナトリウム十水和物の添加によってクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を蒸発させると、白色の固体として中間体１５４（９４．６ｇ、収率：９１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１５５
Figure 2023514364000210
デス・マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ［８７４１３－０９－０］、２６７．７７３ｇ、６３１．３３１ｍｍｏｌ、３当量）をＤＣＭ（１５００ｍＬ）中の中間体１５４（９４．４ｇ、２１０．４４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（１０００ｍＬ）の添加によってクエンチした。生じた混合物をＤＣＭ（３×２０００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）により精製すると、白色の固体として中間体１５５（７０ｍｇ、収率：７４％）が得られた。
中間体１５６
Figure 2023514364000211
中間体１０５（６１．７９４ｇ、１３７．０４７ｍｍｏｌ、１．２当量）をＴＨＦ（２Ｌ）中の中間体１５５（５１ｇ、１１４．２０６ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。ＮａＨ（鉱油中で６０％、６．８ｇ、１７１．３０９ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で反応混合物に添加し、この混合物を室温で４０分間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２Ｌ）の添加によってクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、８／１）により精製すると、白色の固体として中間体１５６（５９ｇ、収率：８８％）が得られた。
中間体１５７
Figure 2023514364000212
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｇ、０．１７当量）をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１５６（５８ｇ、９９．５３５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物は、４０℃の水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物は、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、５／１）によって精製すると、無色の油として中間体１５７（３８ｇ、収率：６５％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１５８
Figure 2023514364000213
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたＬｉＡｌＨ４（２．８８５ｇ、７５．９３３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の中間体１５７（３７ｇ、６３．２７７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応を硫酸ナトリウム十水和物の添加によってクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、残渣を石油エーテル及びジエチルエーテルにより粉砕すると、白色の固体として、中間体１５８（１５．５ｇ、収率：４１％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１５９
Figure 2023514364000214
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体１５８（１．０ｇ、１．６９６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＳＯＣｌ２（０．１４１ｍＬ、１．９５０ｍｍｏｌ、１．１５当量）を滴加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、無色のペーストとして中間体１５９（１０３０ｍｇ、収率：９８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１６０
Figure 2023514364000215
Ｋ２ＣＯ３（６２０ｍｇ、４．４９６ｍｍｏｌ、２当量）は、窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体８（１．３ｇ、２．２４８ｍｍｏｌ）及び中間体１５９（１．４ｇ、２．４７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は、水（５０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～２０／８０）によって精製すると、黄色の油として中間体１６０（１．７ｇ、収率：９０％）が得られた。
中間体１６１
Figure 2023514364000216
ｐＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３７５ｍｇ、１．９７２ｍｍｏｌ、１．１当量）は、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１６０（１．５ｇ、１．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭにより希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ×３回）で抽出した。合わせた有機層は、ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させると、白色の固体として中間体１６１（１．２ｇ、収率：９３％）が得られた。
中間体１６２及び中間体１６３
Figure 2023514364000217
トルエン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の中間体１６１（１．０５ｇ、１．４５４ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（５０２ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ、１．５当量）は、１０分間かけて窒素雰囲気下の７０℃でトルエン（１０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（５７１ｍｇ、２．１８１ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加した。添加が完了した後、反応混合物を同一温度で１０分間にわたり更に撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムグラフィー（４０～１００％の０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）、次に分取ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；勾配：５０％のＢ）により精製すると、どちらも淡黄色の泡状の固体として、中間体１６２（３００ｍｇ、収率：２９％）及び中間体１６３（３００ｍｇ、収率：２９％）が得られた。
中間体１６４
Figure 2023514364000218
ＴＨＦ中の水素化ナトリウム（２７．７ｇ、６９３．７６ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液を０℃でＴＨＦ（１．５Ｌ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル２－（ジエトキシホスホリル）スクシネート（ＣＡＳ［７７９２４－２８－８］、２５８．２ｇ、７６３．１３ｍｍｏｌ．１．１当量）の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、その後に室温で３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド（１１０ｇ、６９３．８ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物は、更に３時間室温で撹拌した。反応は、氷／水（５００ｍＬ）を添加することによりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３）により抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、中間体１６４（２３７ｇ、定量的と推定された）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１６５
Figure 2023514364000219
ＴＦＡ（１．５Ｌ）中の中間体１６４（５４３ｇ、１５８４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮すると、中間体１６５（４５４ｇ、定量的であると推定された）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１６６
Figure 2023514364000220
酢酸ナトリウム（０．４８６ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．７当量）は、ＴＦＡ（１０ｍＬ）中の中間体１６５（１ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。混合物は、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３（０．７５６ｇ、５．４７１ｍｍｏｌ、１．７当量）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させると中間体１６６が得られ、これをそれ以上精製せずに次の工程で使用した。
中間体１６７
Figure 2023514364000221
イミダゾール（２４．７ｇ、３６２．９ｍｍｏｌ、１．５当量）、ｔｅｒｔ－ブチルクロロジフェニルシラン（７９．８ｇ、２９０．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＭＡＰ（５．９ｇ、４８．４ｍｍｏｌ、０．２当量）をＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体１６６（６５ｇ、２４１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水（１Ｌ）の添加によりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、＝４／１）により精製すると、黄色の油として中間体１６７（１０５ｇ、収率：８５％）が得られた。
中間体１６８
Figure 2023514364000222
ＬｉＡｌＨ４（９．４３ｇ、２４８．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体１６７（１０５ｇ、２０７．１ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を硫酸ナトリウム十水和物（１０ｇ）の添加によってクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液を合わせて濃縮した。粗生成物を石油エーテル及びジエチルエーテルにより粉砕すると、白色の固体として中間体１６８（９５ｇ、収率：９３％）が得られた。
中間体１６９
Figure 2023514364000223
デス・マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ［８７４１３－０９－０］、１５０．５ｇ、３５４．８ｍｍｏｌ、３当量）は、ＤＣＭ（１Ｌ）中の中間体１６８（５５ｇ、１１８．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。生じた混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過した。濾液を水（１Ｌ）で希釈し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を塩水（２Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥し、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）により粉砕すると、白色の固体として中間体１６９（４５ｇ、収率：８２％）が得られた。
中間体１７０
Figure 2023514364000224
水素化ナトリウム（鉱油中で６０％、７．１ｇ、１７８．２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃でＴＨＦ（６００ｍＬ）中の中間体１６９（５５ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ）及び中間体１０５（５３．５ｇ、１１８．８ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に添加し、生じた溶液を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によってクエンチし、生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）により抽出した。有機層を塩水（１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１）により精製すると、白色の固体として中間体１７０（３８ｇ、収率：５３％）が得られた。
中間体１７１
Figure 2023514364000225
Ｐｄ／Ｃ（１０％、１５ｇ、１４０．９ｍｍｏｌ、０．２２５当量）を窒素雰囲気下でＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）中の中間体１７０（３７．５ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、生じた溶液を室温の水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この反応混合物をｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、４／１）により精製すると、白色の固体として中間体１７１（２５ｇ、収率：６６％）が得られた。
中間体１７２
Figure 2023514364000226
水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中で１Ｍ、８３．２ｍＬ、１２４．７ｍｍｏｌ、３当量）を－７８℃の窒素雰囲気下でＤＣＭ（５００ｍＬ）中の中間体１７１（２５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生じた混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、粗生成物を石油エーテル（１００ｍＬ）及びジエチルエーテル（１００ｍＬ）によって粉砕すると、白色の固体として中間体１７２（１９ｇ、収率：７８％）が得られた。
中間体１７３
Figure 2023514364000227
ＳＯＣｌ２（１．０８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）は、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１７２（４ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物は、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、白色の固体として中間体１７３（４．１ｇ、収率：９９％）が得られた。
中間体１７４
Figure 2023514364000228
中間体１７３（２．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ、１．１当量）は、室温でＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の中間体８（２ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下の室温で１０分間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（０．９６ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物を窒素雰囲気下の室温で１６時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１／２）によって精製すると、赤色の固体として中間体１７４（２．２ｇ、収率：５１％）が得られた。
中間体１７５
Figure 2023514364000229
ｐ－トルエンスルホン酸（８０６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体１７４（２．１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ×２）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、中間体１７５（１．６ｇ、収率：７３％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１７６及び中間体１７７
Figure 2023514364000230
トルエン（３０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１７５（１．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（０．９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を１０分間かけて７０℃の窒素雰囲気下でトルエン（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンの溶液（１．１ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、２当量）に滴加した。添加が完了した後、反応混合物を更に同じ温度で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムグラフィー（５０～９９％のＡＣＮ／水－５ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、次に分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ アミロース－ＳＡＳ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；勾配：５０％Ｂ）によって精製すると、どちらも白色の固体として、中間体１７６（２５０ｍｇ、収率：１７％）及び中間体１７７（３５０ｍｇ、収率：２４％）が得られた。
中間体１７８
Figure 2023514364000231
中間体１７３（３．７ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）は、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体１２５（３．７ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に窒素雰囲気下で添加した。Ｋ２ＣＯ３（１．５７ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、反応混合物を室温の窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応は、水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～８０／２０）によって精製すると、黄色の油として中間体１７８（４．２ｇ、収率：８０％）が得られた。
中間体１７９
Figure 2023514364000232
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１．５当量）は、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１７８（４．２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応は、水（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層は、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮すると、黄色の固体として中間体１７９（３．６ｇ、収率：９８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。
中間体１８０
Figure 2023514364000233
トルエン（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１７９（３．６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（３．０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を５分間かけてトルエン（５０ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．５ｇ、１３．３１ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に滴加し、窒素雰囲気下の７０℃で撹拌した。添加後、反応混合物を同一温度で２０分間、更に撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水とＤＣＭとの間に分配させた。層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）により抽出した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムグラフィー（４０～１００％、０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）によって精製すると、黄色の固体として中間体１８０（１．９ｇ、収率：５４％）が得られた。
中間体１８１及び中間体１８２
Figure 2023514364000234
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、３０ｍＬ）中の中間体１８０（１．９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。出現した固体は、濾過によって収集した。残渣を分取キラルＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、３０＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ｉＰｒＯＨ：ＡＣＮ＝１：１（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；勾配：５０％のＢ）によって精製すると、どちらもオフホワイトの固体として、中間体１８１（３７０ｍｇ、収率：２２％）及び中間体１８２（４１０ｍｇ、収率：２３％）が得られた。
中間体１８１：ＯＲ：＋４４°（５８９ｎｍ、２２．４℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５ｍｇ）
中間体１８２：ＯＲ：－４２°（５８９ｎｍ、２２．４℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５ｍｇ）
中間体１８３及び中間体１８４
Figure 2023514364000235
１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（１４５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、３当量）は、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の中間体１８１（２８０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３５℃で４８時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層は、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムグラフィー（４０～１００％、０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３．Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ）、次に分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ヘキサン（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１５分間で４０％のＢ～４０％のＢ）によって精製すると、どちらも黄色の油として中間体１８３（１３０ｍｇ、収率：４１％）及び中間体１８４（１３０ｍｇ、収率：４１％）が得られた。
中間体１８５及び中間体１８６
Figure 2023514364000236
中間体１８５及び１８６は、中間体１８１の代わりに中間体１８２から出発して、中間体１８３及び中間体１８４のためにそれぞれ使用される類似の手法に従って調製した。
中間体１８７
Figure 2023514364000237
中間体１８７は、中間体１７３の代わりに中間体１５９から出発して、中間体１７８と類似の手法に従って調製した。
中間体１８８
Figure 2023514364000238
化合物１８８は、中間体１７８の代わりに中間体１８７から出発して、中間体１７９と類似の手法に従って調製した。
中間体１８９
Figure 2023514364000239
トルエン（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１８８（３ｇ、３．７８６ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（２．６１５ｇ、１１．３５９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を１０分間かけて７０℃の窒素雰囲気下で撹拌しながらトルエン（４０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィンの溶液（２．９７９ｇ、１１．３５９ｍｍｏｌ、３当量）に滴加した。添加が完了した後、反応混合物を更に同じ温度で１０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相フラッシュカラムグラフィー（５０～９９％のＡＣＮ／水－５ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）によって精製すると、白色の固体として、中間体１８９（１．８ｇ、収率：５５％）が得られた。
中間体１９０及び中間体１９１
Figure 2023514364000240
ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、５０ｍＬ）中の中間体１８９（１．７ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（５０～９９％のＡＣＮ／水－５ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３）、次に分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ｉＰｒＯＨ（０．５％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；勾配：５０％のＢ）によって精製すると、どちらも白色の固体として、中間体１９０（３５０ｍｇ、収率：２２％）及び中間体１９１（３３０ｍｇ、収率：２１％）が得られた。
中間体１９０：ＯＲ：＝＋６７．５°（５８９ｎｍ、２２．５℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
中間体１９１：ＯＲ：－４７．５°（５８９ｎｍ、２２．５℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５．０ｍｇ）。
中間体１９２及び中間体１９３
Figure 2023514364000241
中間体１９２及び１９３は、中間体１８１の代わりに中間体１９０から出発して、中間体１８３及び中間体１８４のためにそれぞれ使用される類似の手法に従って調製した。
中間体１９４及び中間体１９５
Figure 2023514364000242
中間体１９４及び１９５は、中間体１８１の代わりに中間体１９１から出発して、中間体１８３及び中間体１８４のためにそれぞれ使用される類似の手法に従って調製した。
中間体１９６
Figure 2023514364000243
ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、２当量）、次にメタンスルホン酸無水物（０．６５ｇ、２当量）は、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体２４ａ（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃に冷却した。反応混合物を室温で、０．５時間撹拌した。次にヨウ化ナトリウム（１．３９ｇ、５当量）をこの混合物に添加し、これを更に室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層は、ＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ ３：１（２×３０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、減圧下で濃縮すると、暗黄色の油が得られた。この油は、シリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、２４ｇのカラム、ＤＣＭ中の０～３％のＭｅＯＨ）によって精製すると、中間体１９６（１．１ｇ、収率：９１％）が得られた。
中間体１９７
Figure 2023514364000244
ＴＨＦ（１８ｍＬ）中の中間体８１（５４０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）及び中間体１９６（６９１ｍｇ、１．０６５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃でＴＨＦ（１８ｍＬ）中のＮａＨの懸濁液（鉱油中で６０％、４３ｍｇ、１．７７６ｍｍｏｌ、２当量）に２０分間かけて滴加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加することによりクエンチした。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、黄色の油として中間体１９７（４１０ｍｇ、収率：５２％）が得られた。
中間体１９８
Figure 2023514364000245
ｐ－トルエンスルホン酸（９５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）は、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体１９７（４１０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水（５ｍＬ）を添加し、混合物は、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製すると、黄色の油として中間体１９８（２５０ｍｇ、収率：７０％）が得られた。
中間体１９９
Figure 2023514364000246
中間体１９９は、中間体１７９の代わりに中間体１９８から出発して、中間体１８０と類似の手法に従って調製した。
中間体２００及び中間体２０１
Figure 2023514364000247
無水ＤＭＦ（４．６ｍＬ）中の中間体６０（２００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）（メチル）カルバメート（ＣＡＳ［２２００７４－３８－４］、２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液は、６．５時間にわたり窒素雰囲気下で６０℃で撹拌した。追加のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）（メチル）カルバメート（２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。更に、追加のｔｅｒｔ－ブチル（２－クロロエチル）（メチル）カルバメート（２０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、３．５当量）を添加し、この混合物を６０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ及び塩水を用いて取り上げた。層を分離し、有機層を塩水（×３）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭ（×５）により抽出し、合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムグラフィー（ＳｉＯ２、１２ｇのＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）、次に分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉＰｒＮＨ２）によって精製すると、どちらも淡黄色の固体として、中間体２００（８６ｍｇ、収率：３５％）及び中間体２０１（９５ｍｇ、収率：３８％）が得られた。
中間体２０２
Figure 2023514364000248
ＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、２．６ｍＬ、１５．５９ｍｍｏｌ、１５０当量）は、窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体２００（８６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。より多くのＨＣｌ（ｉＰｒＯＨ中で６Ｍ、０．５２ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、３０当量）を再び添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、固体をＭｅＯＨで２回すすぎ洗うと、淡黄色の固体として中間体２０２（ＨＣｌ塩、８２．５ｍｇ、収率：定量的）が得られた。
中間体２０３
Figure 2023514364000249
中間体２０３は、中間体２００の代わりに中間体２０１から出発して、中間体２０２のためと同一の手法に従って調製した。
化合物の調製
化合物１
Figure 2023514364000250
ＬｉＯＨ（２８ｍｇ、１５当量）は、室温でＴＨＦ（１．２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．２５ｍＬ）及び水（０．６２５ｍＬ）の混合物中の中間体１７（５５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると白色の固体が得られた。固体を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ３へ酸性化すると、酸性化後に白色沈降物が形成された。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、及び次にＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ－１：０～９５：５）によって精製すると、白色の固体が得られ、ＤＩＰＥ中で粉砕して濾過すると、白色の固体として、化合物１（３２ｍｇ、収率：５９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８５（ｍ，３Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．７９（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．２３（ｍ，１Ｈ），１２．８５－１３．６３（ｍ，１Ｈ）．
化合物２
Figure 2023514364000251
化合物２は、中間体１７の代わりに中間体１８から出発して、化合物１と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．６５－１３．８４（ｍ，１Ｈ）．
化合物３
Figure 2023514364000252
ＬｉＯＨ（３２ｍｇ、１５当量）は、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、及び水（１ｍＬ）の混合物中の中間体２７（６５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、白色の固体が得られた。この固体を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）によりｐＨ４～５に酸性化すると、酸性化後に白色の沈降物が得られた。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させて濃縮すると白色の固体が得られた。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ－１：０～９７：３）によって精製した。最も純粋な画分を合わせると、黄色の固体が得られ、これをＥｔ２Ｏ中で粉砕して濾過すると、淡黄色の固体として化合物３（１８ｍｇ、収率：２８％）が得られた。わずかに純度に低い化合物３の第２の画分も（１４ｍｇ、収率：２２％）また、淡黄色の固体として単離された。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．７５－２．８６（ｍ，３Ｈ），３．００（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２８－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．７９（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５６（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．８８－１３．６４（ｍ，１Ｈ）．
化合物４
Figure 2023514364000253
化合物４は、中間体２７の代わりに中間体２８から出発して、化合物３と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２０－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．９６－３．０６（ｍ，３Ｈ），３．２８－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．７９（ｍ，４Ｈ），４．５４－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０６（ｍ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．８６－１３．６１（ｍ，１Ｈ）．
化合物５
Figure 2023514364000254
化合物５は、中間体２７の代わりに中間体２９から出発して、化合物３と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．１６－２．３３（ｍ，２Ｈ）２．７２－２．８６（ｍ，３Ｈ）２．９４－３．０９（ｍ，３Ｈ）３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１０Ｈ）３．３５－３．３８（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，５Ｈ）３．４０－３．４２（ｍ，２Ｈ）３．６９－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｓ，４Ｈ）４．５０－４．６１（ｍ，１Ｈ）４．９１－４．９９（ｍ，１Ｈ）５．００（ｓ，１Ｈ）６．１６（ｓ，１Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）７．３３（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物６
Figure 2023514364000255
化合物６は、中間体２７の代わりに中間体３０から出発して、化合物３と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．３６（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２５－８．３２（ｍ，１Ｈ）．
化合物７
Figure 2023514364000256
化合物７は、中間体２７の代わりに中間体３１から出発して、化合物３と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９９－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．２５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．５８－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．３２（ｍ，１Ｈ）．
化合物８
Figure 2023514364000257
ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中の中間体３７（４０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ（２０ｍｇ、１５当量）を添加した。生じた反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮すると、白色の固体が得られた。固体を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製すると、黄色の固体が得られ、Ｅｔ２Ｏ中で粉砕して濾過すると、淡黄色の固体として化合物８（２４ｍｇ、収率：６１％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７５（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝２８．９，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０６－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．８２（ｍ，５Ｈ），４．０３－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．５，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２１－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物９
Figure 2023514364000258
化合物９は、中間体３７の代わりに中間体３８から出発して、化合物８と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７５（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２８．８，１２．９Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０４－３．１３（ｍ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７３－３．８２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），５．０１－５．１０（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１０
Figure 2023514364000259
水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６８ｍｇ、１５当量）の溶液は、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物中の中間体４４（１３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）上に直接注入すると、白色の固体として化合物１０（１０４ｍｇ、収率：８１％）が得られた。
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，４Ｈ），４．５６－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１１
Figure 2023514364000260
化合物１１は、中間体４４の代わりに中間体４５から出発して、化合物１０と類似の手法に従って調製した。
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９１（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．９１（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１２
Figure 2023514364000261
化合物１２は、中間体４４の代わりに中間体３９から出発して、化合物１０と類似の手法に従って調製した。
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２７℃）δ ｐｐｍ １．９３－２．１２（ｍ，７Ｈ）２．１６－２．３３（ｍ，４Ｈ）２．５９－２．８０（ｍ，３Ｈ）２．９３－３．１９（ｍ，４Ｈ）３．３５－３．４５（ｍ，２Ｈ）３．４９（ｓ，２Ｈ）３．５５－３．８９（ｍ，５Ｈ）４．４１－４．６１（ｍ，１Ｈ）４．９９－５．２６（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）５．７９－６．００（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．９３（ｍ，１Ｈ）６．９９－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１４－７．２４（ｍ，１Ｈ）７．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）７．４７－７．５３（ｍ，１Ｈ）．
化合物１３
Figure 2023514364000262
化合物１３は、中間体４４の代わりに中間体４０から出発して、化合物１０と類似の手法に従って調製した。
ＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，７７℃）δ ｐｐｍ １．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ）１．９５（ｓ，３Ｈ）２．０２（ｓ，３Ｈ）２．２０－２．３４（ｍ，２Ｈ）２．８６－２．９３（ｍ，１Ｈ）２．９３－２．９８（ｍ，１Ｈ）２．９８－３．０４（ｍ，２Ｈ）３．０１－３．０８（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．１６（ｍ，１Ｈ）３．４１－３．４６（ｍ，１Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．７７（ｍ，２Ｈ）３．７８（ｓ，３Ｈ）４．４８－４．５７（ｍ，１Ｈ）４．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ）６．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３６（ｔｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１４
Figure 2023514364000263
化合物１４は、中間体３１の代わりに中間体４７から出発して、化合物７と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ）；２．１６－２．３１（ｍ，２Ｈ）；２．６７－２．８６（ｍ，２Ｈ）；２．９７－３．１０（ｍ，４Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；３．２３－３．２８（ｍ，１Ｈ）；３．５０－３．５７（ｍ，１Ｈ）；３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３１Ｈｚ，１Ｈ）；３．７６－３．８１（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．７８Ｈｚ，１Ｈ）；４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．７５Ｈｚ，１Ｈ）；４．８７－４．９７（ｍ，１Ｈ）；５．６０（ｓ，１Ｈ）；５．６２（ｓ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１－７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．５３Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，５．８３Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１５
Figure 2023514364000264
化合物１５は、中間体３１の代わりに中間体４６から出発して、化合物７と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９３（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９４－３．１０（ｍ，４Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．９５Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．９７Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ，１Ｈ），４．８８－４．９７（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４５，２．６１Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．２５，５．９０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１６
Figure 2023514364000265
ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、３０当量）は、室温でＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の中間体６２（２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物は、４５℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を水（５ｍＬ）に溶解させ、ＨＣｌ水溶液（１Ｍ）で酸性化した。水層をＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させると、化合物１６（２０ｍｇ、収率：９７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０３（ｓ，３Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ，２Ｈ）；２．８４－２．９３（ｍ，５Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．５４Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）；３．５０－３．６７（ｍ，９Ｈ）；３．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）；３．８５－３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．２４－４．３４（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６３，６．５８，３．６６Ｈｚ，１Ｈ）；５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７６，７．９２，３．８７Ｈｚ，１Ｈ）；５．４５（ｓ，１Ｈ）；５．４８（ｓ，１Ｈ）；７．１４－７．１８（ｍ，２Ｈ）；７．２３－７．３６（ｍ，３Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２０，５．７５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１７
Figure 2023514364000266
化合物１７は、中間体６２の代わりに中間体６３から出発して、
化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０７（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，２Ｈ）；２．７８－２．９７（ｍ，５Ｈ）；３．０８（ｓ，３Ｈ）；３．１６（ｄ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ）；３．２４－３．３９（ｍ，６Ｈ）；３．４７－３．６３（ｍ，８Ｈ）；３．６６－３．７３（ｍ，１Ｈ）；３．８３－３．９３（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６－４．６０（ｍ，１Ｈ）；５．１５－５．２７（ｍ，１Ｈ）；５．４６（ｓ，１Ｈ）；５．４９（ｓ，１Ｈ）；７．１３－７．２０（ｍ，２Ｈ）；７．２２－７．３７（ｍ，３Ｈ）；８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２５，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８
Figure 2023514364000267
化合物１８は、中間体６２の代わりに中間体６４から出発して、
化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．８２（ｍ，３Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），５．１６－５．２９（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，３Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９
Figure 2023514364000268
化合物１９は、中間体６２の代わりに中間体６５から出発して、化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０７（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．９９（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２８（ｍ，３Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５４（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，３Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２０
Figure 2023514364000269
ＬｉＯＨ（２．５ｍｇ、１５当量）をＭｅＯＨ（２００μＬ）、ＴＨＦ（２００μＬ）及び水（９０μＬ）の混合物中の中間体６６（５．４ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体が得られた。この固体を水及びＤＣＭ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ４～５に酸性化すると、酸性化後に淡黄色の沈殿物が形成された。水層をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、淡黄色の固体として化合物２０（４ｍｇ、収率：７９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．１５－２．４２（ｍ，３Ｈ），２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１５－３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２２－３．２６（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９３（ｍ，２Ｈ），４．４３－４．５５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，３Ｈ），８．２５－８．３５（ｍ，１Ｈ）．
化合物２１
Figure 2023514364000270
化合物２１は、中間体６６の代わりに中間体６７から出発して、化合物２０と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．８５－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．２２（ｍ，３Ｈ），２．２２－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９７（ｍ，５Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．３４－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．９１（ｍ，５Ｈ），４．４５－４．５６（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２２
Figure 2023514364000271
ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、１５当量）をＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）の混合物中の中間体６８（３９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、淡黄色の固体が得られた。この固体を水及びＤＣＭ中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ４～５に酸性化すると、酸性化後に淡黄色の沈殿物が形成された。水層をＤＣＭ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、淡黄色の固体として中間体２２（３３ｍｇ、収率：８６％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３１．５Ｈｚ，３Ｈ），１．６０－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．９５（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３５－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１７－５．３０（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２３
Figure 2023514364000272
化合物２３は、中間体６８の代わりに中間体６９から出発して、化合物２２と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．９３－３．０１（ｍ，３Ｈ），３．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４４－４．５５（ｍ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），５．３５（ｓ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．３４（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．９Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２８
Figure 2023514364000273
化合物２８は、中間体６２の代わりに中間体７４から出発して、
化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ：２．０３（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７７－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．９２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．１６（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物２９
Figure 2023514364000274
化合物２９は、中間体６２の代わりに中間体６０から出発して、
化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．１６（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．２８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３０
Figure 2023514364000275
化合物３０は、中間体６２の代わりに中間体６１から出発して、
化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．１２（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．５９（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．２７（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３５（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．７Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３１
Figure 2023514364000276
ＬｉＯＨ（５２ｍｇ、１５当量）は、室温で水（１．７ｍＬ）、ＴＨＦ（３．４ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３．４ｍＬ）中の中間体８４（１１２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物は、５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣は水（１５ｍＬ）を用いて希釈し、酸性ｐＨとなるまで、１ＭのＨＣｌ水溶液を用いて酸性化した。この水溶液は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を用いて２回、次にＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（１０ｍＬ）の１：１混合物を用いて抽出した。合わせた有機層は、ＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をＤＣＭ及びｔＢｕＯＭｅを用いて共蒸発させると、オフホワイトの固体として化合物３１（１０９ｍｇ、収率：９９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０４（ｓ，３Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．２４－２．４２（ｍ，２Ｈ）２．７８－２．９６（ｍ，５Ｈ）３．０１（ｓ，３Ｈ）３．２０－３．２５（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．３９（ｍ，５Ｈ）３．４６－３．５０（ｍ，２Ｈ）３．５１－３．６５（ｍ，２Ｈ）３．８２（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ）４．２１－４．３５（ｍ，２Ｈ）４．４７－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８４，８．９４，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．４１（ｓ，１Ｈ）５．５６（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｓ，１Ｈ）７．２０－７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２８－７．３５（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
ＯＲ＝＋１０２．２（ｃ＝０．２１重量／体積％、ＤＭＦ、２０℃）。
化合物３２
Figure 2023514364000277
化合物３２は、中間体６２の代わりに中間体８５から出発して、
化合物１６と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０３（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．２５－２．４１（ｍ，２Ｈ）２．８１－２．９５（ｍ，５Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．７６Ｈｚ，１Ｈ）３．２９－３．３８（ｍ，５Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．４６－３．５６（ｍ，３Ｈ）３．５７－３．６５（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ）４．２５－４．３６（ｍ，２Ｈ）４．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５２，６．８２，３．７４Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６９，７．６５，３．８５Ｈｚ，１Ｈ）５．４４（ｓ，１Ｈ）５．５０（ｓ，１Ｈ）７．１１－７．２６（ｍ，２Ｈ）７．２７－７．３７（ｍ，２Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．２４，５．７２Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３３
Figure 2023514364000278
ＬｉＯＨ（１８３ｍｇ、１５当量）は、室温で水（６ｍＬ）、ＴＨＦ（１２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の中間体８７（３８９ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酸性ｐＨになるまで１ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化した。この水層を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を用いて２回、次にＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（２５ｍＬ）の１：１混合物により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、及び蒸発させた。残渣は、ｎ－ヘプタンを用いて２回共蒸発させた。得られた固体をフラッシュカラムグラフィー（シリカ；ＤＣＭ中のＭｅＯＨ、０／１００～５／９５）によって精製すると、オフホワイトの固体として、化合物３３（３３２ｍｇ、収率：８７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０３（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．２６－２．４３（ｍ，２Ｈ）２．８３－２．９５（ｍ，５Ｈ）３．１２（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．２７－３．３７（ｍ，４Ｈ）３．４３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．６８Ｈｚ，２Ｈ）３．４６－３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５１－３．５６（ｍ，１Ｈ）３．５６－３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．５７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ）４．２５－４．３５（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７９，７．１１，３．７１Ｈｚ，１Ｈ）５．２０（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．６８，７．４７，３．７６Ｈｚ，１Ｈ）５．４０（ｓ，１Ｈ）５．５５（ｓ，１Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７０－７．７６（ｍ，１Ｈ）８．３１－８．３７（ｍ，１Ｈ）．
化合物３４
Figure 2023514364000279
化合物３４は、中間体８７の代わりに中間体８８から出発して、化合物３３と類似した手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０３（ｓ，３Ｈ）２．１９（ｓ，３Ｈ）２．２５－２．４４（ｍ，２Ｈ）２．８３－２．９４（ｍ，５Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．６５Ｈｚ，１Ｈ）３．２９－３．４５（ｍ，６Ｈ）３．４６－３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５１－３．５６（ｍ，１Ｈ）３．５６－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．７６（ｄ，Ｊ＝１５．４７Ｈｚ，１Ｈ）３．８６－３．９８（ｍ，２Ｈ）４．２４－４．３６（ｍ，２Ｈ）４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４７，６．９５，３．８７Ｈｚ，１Ｈ）５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８４，７．７９，３．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．４３（ｓ，１Ｈ）５．５３（ｄ，Ｊ＝０．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．４６－７．５４（ｍ，２Ｈ）７．７０－７．７６（ｍ，１Ｈ）８．３１－８．３７（ｍ，１Ｈ）．
化合物３５
Figure 2023514364000280
ＬｉＯＨ（水中で２Ｍ、４．５ｍＬ、１５当量）は、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１００（４２０ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、次に水（５ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨを２ＭのＨＣｌ水溶液で１～２に調整した。生じた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を逆相フラッシュカラムグラフィー（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１００ｍｍ ５ｕｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／分）によって精製すると、オフホワイトの固体として化合物３５（２０９ｍｇ、収率：５１％）が得られた。
ＭＰ：２２０℃（Ｔｉａｎｊｉｎ ＲＹ－２型融点装置）
ＯＲ：＋３２．９°（ｃ＝０．１重量／体積；ＤＭＳＯ；５８９ｎｍ；２６．５℃）；＋７１．８°（ｃ＝０．１重量／体積；ＭｅＯＨ；５８９ｎｍ；２１．６℃）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．５１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４３－３．２８（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
化合物３６
Figure 2023514364000281
化合物３６は、中間体１００の代わりに中間体９９から出発して、化合物３５と類似した手法に従って調製した。
ＭＰ：２１１℃（ＴｉａｎｊｉｎＲＹ－２型融点装置）
ＯＲ：－４９．２°（ｃ＝０．１重量／体積；ＤＭＳＯ；５８９ｎｍ；２７．１℃）；－７６．９°（ｃ＝０．１重量／体積；ＭｅＯＨ；５８９ｎｍ；２２．１℃）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．５０（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），３．０７－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．８３－２．７８（ｍ，３Ｈ），２．４２－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）．
化合物３７
Figure 2023514364000282
化合物３７は、中間体３７の代わりに中間体１０３から出発して、化合物８と類似した手法に従って調製した。
化合物３８
Figure 2023514364000283
化合物３８は、中間体３７の代わりに中間体１０４から出発して、中間体８と類似した手法に従って調製した。
化合物３９及び化合物４０
Figure 2023514364000284
ＬｉＯＨ（５５ｍｇ、１２当量）は、窒素雰囲気下でＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体１３１及び中間体１３２の混合物（３００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）に添加した。生じた混合物を窒素雰囲気下の室温で４８時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に水（５ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨは、３ＭのＨＣｌ水溶液により１～２へ調整した。生じた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ セルロース－３、５×２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ／ＣＡＮ、１／１（０．１％の２ＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ）；勾配：４０％のＢ）によって精製すると、どちらも淡黄色の固体として、化合物３９（２８ｍｇ、収率：９％）及び化合物４０（２５ｍｇ、収率：１６％）が得られた。
化合物３９
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，４Ｈ），３．５１（ｓ，６Ｈ），３．３４（ｓ，５Ｈ），３．３４－２．９１（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．４８（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ）．
化合物４０
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．９０－３．４０（ｍ，９Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２６－２．６０（ｍ，９Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ）．
化合物４１及び化合物４２
Figure 2023514364000285
ＬｉＯＨ（７７ｍｇ、１２当量）は、窒素雰囲気下でＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の中間体１３３及び中間体１３４の混合物（４００ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）に添加した。生じた混合物を窒素雰囲気下の４０℃で４８時間にわたり撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨは、３ＭのＨＣｌ水溶液により１～２へ調整した。生じた混合物は、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分間で６３％のＢ～７８％のＢ）によって精製すると、どちらも黄色の固体として、化合物４１（８９ｍｇ、収率：４３％）及び化合物４２（８９ｍｇ、収率：４３％）が得られた。
化合物４１の試料（５２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中で１Ｍ、６８μＬ、１当量）を添加した。混合物を数分間撹拌し、次に揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をＤＩＰＥ（２ｍＬ）中に懸濁させ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を次にＤＩＰＥにより粉砕し、濾過し、２時間にわたり５５℃の真空下で乾燥させると、オフホワイトの固体として、化合物４１のナトリウム塩（４０ｍｇ、収率：７３％）が得られた。
化合物４１
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３３－２．８９（ｍ，５Ｈ），２．８５－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）．
化合物４２
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８４（ｍ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．７８－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０２－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．３５（ｓ，５Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．６４－２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
化合物４３
Figure 2023514364000286
ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、６当量）は、窒素雰囲気下でＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中の中間体１３５（７０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた混合物は、室温の窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。混合物は、真空下で濃縮し、次に水（５ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨは、３ＭのＨＣｌを用いて１～２に調整した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層を結合し、Ｎａ２ＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム： ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のＨＣｌ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：７分間で７３％のＢ～８３％のＢ）によって精製すると、淡黄色の固体として、化合物４３（２５ｍｇ、収率：３７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，５Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，５Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）．
化合物４４
Figure 2023514364000287
化合物４４は、中間体１３５の代わりに中間体１３６から出発して、化合物４３と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０４（ｍ，２Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．１２（ｍ，１４Ｈ），３．９２（ｓ，５Ｈ），２．３８（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，６Ｈ）．
化合物４５
Figure 2023514364000288
ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、６当量）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、及び水（３ｍＬ）の混合物中の中間体１１９（８５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下の４０℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を真空下で濃縮し、次に水（５ｍＬ）及びジエチルエーテル（５ｍＬ）により希釈した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）により抽出した。水層のｐＨは、次に２ＭのＨＣｌ水溶液により３～４に調整した。白色の懸濁液を濾過すると、オフホワイトの固体として、化合物４５（５３ｍｇ、収率：６３％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２４（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．４８（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．３４（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．１９（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．１０（ｍ，２Ｈ），ｄ ６．２１（ｓ，１Ｈ），ｄ ５．２１（ｓ，２Ｈ），ｄ ４．６２（ｍ，１Ｈ），ｄ ４．１６（ｍ，２Ｈ），ｄ ３．９０（ｍ，５Ｈ），ｄ ３．７６（ｓ，１Ｈ），ｄ ３．６４（ｓ，４Ｈ），ｄ ３．０６（ｍ，２Ｈ），ｄ ２．９３（ｍ，２Ｈ），ｄ ２．３７（ｓ，２Ｈ），ｄ ２．０６（ｍ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１７．２．
ＯＲ：＋５．１２°（ｃ＝０．５重量／体積 ＭｅＯＨ。２８．８℃）。
化合物４６
Figure 2023514364000289
化合物４６は、中間体１１９の代わりに中間体１１８から出発して、化合物４５と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ８．２４（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），ｄ ７．３４（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．１９（ｍ，１Ｈ），ｄ ７．１０（ｍ，２Ｈ），ｄ ６．２１（ｓ，１Ｈ），ｄ ５．２１（ｓ，２Ｈ），ｄ ４．６１（ｍ，１Ｈ），ｄ ４．１７（ｍ，２Ｈ），ｄ ３．９９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），ｄ ３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），ｄ ３．８５（ｓ，３Ｈ），ｄ ３．７７（ｍ，１Ｈ），ｄ ３．６３（ｍ，１Ｈ），ｄ ３．５５（ｍ，３Ｈ），ｄ ３．０６（ｍ，２Ｈ），ｄ ２．９４（ｍ，２Ｈ），ｄ ２．３７（ｓ，２Ｈ），ｄ ２．０６（ｍ，６Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ －１１７．２
ＯＲ：－９．０６°（ｃ＝０．５重量／体積ＭｅＯＨ．２８．８℃）。
化合物４７及び化合物４８
Figure 2023514364000290
化合物４７及び化合物４８は、中間体１３３及び中間体１３４の混合物の代わりに、中間体１３７及び中間体１３８の混合物から出発して、化合物４１及び中間体４２と類似の手法を用いて調製した。
化合物４７
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．０５（ｍ，５Ｈ），２．８３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
化合物４８
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．３５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９４（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９９－３．８２（ｍ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｓ，５Ｈ），３．１８－２．９２（ｍ，３Ｈ），２．８３（ｓ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）．
化合物４９及び化合物５０
Figure 2023514364000291
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物３１（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液は、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の過ヨード酸ナトリウムの冷却（０℃）溶液（５５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．３当量）に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、水及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製すると、化合物４９（４１ｍｇ、収率２７％）及び化合物５０（１９ｍｇ、収率１３％）が得られた。
化合物４９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０１（ｓ，３Ｈ）；２．０３（ｓ，１Ｈ）；２．０９（ｓ，３Ｈ）；２．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．８３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．７５Ｈｚ，２Ｈ）；２．８６（ｓ，３Ｈ）；２．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２９Ｈｚ，２Ｈ）；３．１０－３．２６（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ），３．３０－３．３７（ｍ，１Ｈ）；３．４２－３．４８（ｍ，２Ｈ）；３．４８－３．５５（ｍ，１Ｈ）；３．５５－３．６２（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）；３．８６－４．００（ｍ，２Ｈ）；４．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．３９（ｄｔ，Ｊ＝１４．４７，４．００Ｈｚ，１Ｈ）；４．４６－４．６３（ｍ，２Ｈ）；４．４９－４．５７（ｍ，１Ｈ）；５．１２－５．２５（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｓ，１Ｈ）；５．８３（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；７．２３－７．２９（ｍ，２Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．９８，２．４６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２０，５．７５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物５０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，５１℃）δ ｐｐｍ ２．００（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）；２．３２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．５８－２．８４（ｍ，４Ｈ）；２．８６－３．０４（ｍ，７Ｈ）；３．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．３３Ｈｚ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，４Ｈ）；３．３９－３．６０（ｍ，６Ｈ）；３．８６－３．９７（ｍ，２Ｈ）；４．１２（ｄ，Ｊ＝１４．７４Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７－４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．４１－４．５６（ｍ，３Ｈ）；５．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６３Ｈｚ，１Ｈ）；５．５３（ｓ，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５－７．２５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝９．８８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）
化合物５１
Figure 2023514364000292
ヨウ化トリメチルシリル（ＣＡＳ［１６０２９－９８－４］、ＤＣＭ中で１Ｍ、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、３当量）は、１０℃でＡＣＮ（４ｍＬ）中の化合物３１（６２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のスラリーに添加した。生じた暗黄色溶液を還流させながら１時間撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、次にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理し、室温で２０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水に溶解させ、０℃に冷却し、次にＨＣｌ水溶液（１Ｍ、１ｍＬ）で処理した。水層は、ＣＨＣｌ３（３×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製すると、化合物５１（３２ｍｇ、収率：５２％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １．９６（ｓ，３Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．２８－２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．７２－２．８５（ｍ，２Ｈ）；２．８５－２．９６（ｍ，３Ｈ）；３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．３８Ｈｚ，１Ｈ）；３．２２（ｓ，３Ｈ）；３．２２－３．３０（ｍ，１Ｈ）；３．４６－３．６２（ｍ，４Ｈ）；３．４９－３．５４（ｍ，１Ｈ）；３．６６－３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，２Ｈ）；４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；４．２８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３－４．５２（ｍ，１Ｈ）；５．０４－５．１６（ｍ，２Ｈ）；５．０７－５．０９（ｍ，１Ｈ）；５．１９（ｓ，１Ｈ）；５．６１（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１－７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝９．８４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物５２
Figure 2023514364000293
水酸化リチウムの溶液（０．７１ｍＬ、水中で１Ｍ、０．７ｍｍｏｌ、１０当量）は、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の中間体１４７の懸濁液（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）に添加し、生じた溶液は、５０℃で１６時間にわたり加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）により希釈し、水（１ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ＝１となるまで処理し、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４の上方で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留油をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５ｍＬ／５ｍＬ）中に溶解させ、次に緩徐に蒸発させると、白色の固体として化合物５２（４５ｍｇ、収率：９２％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．００－２．２０（ｍ，６Ｈ）２．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．８０－２．９７（ｍ，５Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．２９－３．５５（ｍ，４Ｈ）３．７３（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）４．０２－４．２６（ｍ，４Ｈ）４．４８－４．６５（ｍ，１Ｈ）５．１４－５．２７（ｍ，１Ｈ）５．４５（ｄ，Ｊ＝３９．９２Ｈｚ，２Ｈ）７．０８－７．２６（ｍ，３Ｈ）７．２８－７．４８（ｍ，３Ｈ）８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）
化合物５３
Figure 2023514364000294
化合物５３は、中間体１４７の代わりに中間体１４８から出発して、化合物５２と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．００－２．１０（ｍ，４Ｈ）２．１６（ｓ，３Ｈ）２．２５－２．４２（ｍ，３Ｈ）２．８３－２．９４（ｍ，５Ｈ）３．０６（ｓ，３Ｈ）３．１８－３．２６（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，２Ｈ）３．３７－３．４５（ｍ，１Ｈ）３．４７－３．５９（ｍ，１Ｈ）４．０２－４．２４（ｍ，４Ｈ）４．５０－４．５９（ｍ，１Ｈ）５．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．７９，７．７３，４．１３Ｈｚ，１Ｈ）５．４５（ｓ，２Ｈ）７．１２－７．２５（ｍ，３Ｈ）７．２７－７．３４（ｍ，２Ｈ）８．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．１４，５．８０Ｈｚ，１Ｈ）
化合物５４
Figure 2023514364000295
水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨの溶液（６１ｍｇ、２．５５６ｍｍｏｌ、６当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１６２の溶液（３００ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を４０℃で４８時間撹拌した。ＴＨＦの大部分を減圧下で除去し、混合物をＥｔ２Ｏ（５ｍＬ×３）により抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化した。出現した固体を濾過によって収集し、ＤＣＭ／石油エーテル（１ｍＬ／１０ｍＬ）により粉砕した。固体を濾過し、白色の固体として化合物５４（１１５ｍｇ、３６％）が得られた。
ＯＲ：＋４６°（５８９ｎｍ、２４．７℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５ｍｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ（ｐｐｍ）８．０６－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．４５（Ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ（ｐｐｍ）－１４４．０，－１５２．０
化合物５５
Figure 2023514364000296
化合物５５は、中間体１６２の代わりに中間体１６３から出発して、化合物５４と類似の手法に従って調製した。
ＯＲ：－３２°（５８９ｎｍ、２４．７℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５ｍｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ（ｐｐｍ）８．０４－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），５．１３－５．１９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．６０－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，４Ｈ），３．０１－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．７０－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ（ｐｐｍ）－１４４．０，－１５１．９
化合物５６
Figure 2023514364000297
水（５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（５０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、６当量）の溶液をＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１７６の溶液（２５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４０℃で１６時間にわたり撹拌した。溶媒の大部分は、減圧下で除去した。混合物は、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×３）により抽出した。水層をＨＣｌ（２Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化した。出現した固体を濾過により回収した。粗生成物をＤＣＭ／石油エーテル（１ｍＬ／１０ｍＬ）により粉砕して濾過すると、白色の固体として化合物５６（１１５ｍｇ、収率：３６％）が得られた。
ＯＲ：＋３２°（５８９ｎｍ、２２．５℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５ｍｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）８．０９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２５－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），５．２０－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．５６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１６－３．４４（ｍ，７Ｈ），２．８８－２．９１（ｍ，５Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，５Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）－１２４．３９
化合物５７
Figure 2023514364000298
化合物５７は、中間体１７６の代わりに中間体１７７から出発して、化合物５６と類似の手法に従って調製した。
ＯＲ：－３８°（５８９ｎｍ、２２．５℃、１０ｍＬのＭｅＯＨ中で５ｍｇ）
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．４５（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．２３（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．４５（ｍ，３Ｈ），３．１９－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．９１－２．９４（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１２４．４２
化合物５８
Figure 2023514364000299
水（３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６当量）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１８３（１３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を４０℃で４８時間にわたり撹拌した。ＴＨＦの大部分は、減圧下で除去した。混合物は、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×３）により抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化した。形成された固体は、濾過によって収集し、この粗生成物をＤＣＭ／石油エーテル（１ｍＬ／１０ｍＬ）を用いて粉砕化して濾過すると、白色の固体として化合物５８（５６ｍｇ、収率：４３％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２０－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１２４．４２
化合物５９
Figure 2023514364000300
化合物５９は、中間体１８３の代わりに中間体１８４から出発して、化合物５８と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．６３（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５７（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８７－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１２４．４２
化合物６０
Figure 2023514364000301
化合物６０は、中間体１８３の代わりに中間体１８５から出発して、化合物５８と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，１Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），５．２０－５．２８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７８－４．０１（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．６３（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．９８（ｍ，５Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１２４．３８
化合物６１
Figure 2023514364000302
化合物６１は、中間体１８３の代わりに中間体１８６から出発して、化合物５８と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．６３（ｍ，２Ｈ），５．１９－５．２６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９０－３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６－３．４１（ｍ，６Ｈ），３．１６－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８７－３．０１（ｍ，５Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１２４．４２
化合物６２
Figure 2023514364000303
水（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、６当量）の溶液をＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１９２の溶液（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を４０℃で１６時間にわたり撹拌した。ＴＨＦの大部分は、減圧下で除去した。混合物は、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ×３）により抽出した。水層をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化した。形成された固体は、濾過によって収集し、この粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテル（１ｍＬ／１０ｍＬ）を用いて粉砕化して濾過すると、オフホワイトの固体として化合物６２（４７ｍｇ、収率：４７％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．５７－５．４９（ｍ，２Ｈ），５．２６－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８３（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．３６－３．１７（ｍ，６Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，５Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１４０．７０８－－１４０．７７５，－１４９．６２６－－１４９．６９３．
化合物６３
Figure 2023514364000304
化合物６３は、中間体１９２の代わりに中間体１９３から出発して、化合物６２と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．３７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．５７－３．４９（ｄ，Ｊ＝１５，４Ｈ），３．３６（ｓ，６Ｈ），３．１５－２．９３（ｍ，９Ｈ），２．３４－２．１２（ｍ，８Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１４０．７３９－－１４０．８０６，－１４９．５８０－－１４９．６４８．
化合物６４
Figure 2023514364000305
化合物６４は、中間体１９２の代わりに中間体１９４から出発して、化合物６２と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６，１Ｈ），５．６０－５．４７（ｄ，Ｊ＝１２，２Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．６１ －３．２３（ｍ，１１Ｈ），３．０２－２．９３（ｍ，８Ｈ），２．３４（ｓ，２Ｈ），２．２０－２．０９（ｄ，Ｊ＝１８，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１４０．７１１－－１４０．７７９，－１４９．６１８－－１４９．６８６．
化合物６５
Figure 2023514364000306
化合物６５は、中間体１９２の代わりに中間体１９５から出発して、化合物６２と類似の手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．１０（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），５．６１－５．５０（ｄ，Ｊ＝１５，２Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７８（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，４Ｈ），３．３６ －３．２０（ｍ，６Ｈ），３．１９－２．８８（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｓ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ －１４０．７９７－－１４０．８６３，－１４９．６７２－－１４９．７３９．
化合物６６
Figure 2023514364000307
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ（４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１０当量）の溶液をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体１９９の溶液（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物は、４０℃で３日間撹拌した。ＴＨＦの大部分は、減圧下で除去した。水層は、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）によりｐＨ＝３に酸性化した。出現した固体を濾過によって収集すると、白色の固体として化合物６６（３ｍｇ、収率：２９％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，３Ｈ），３．９９（ｍ，３Ｈ），３．７７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．１４－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，６Ｈ）
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ －１１７．２３．
化合物６７
Figure 2023514364000308
ｍＣＰＢＡ（３１ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、２．２当量）は、室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３１の溶液（６１ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）に１回で添加した。この反応混合物を５時間、室温で撹拌した。水を反応混合物に加え、層を分離した。合わせた有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３上の濾過により乾燥させて蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒ １０ｇ；溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ１００：０－＞９０：１０）によって精製すると、白色の固体として化合物６７（３５ｍｇ、収率：５５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ２．０１（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．６７－２．７７（ｍ，５Ｈ）２．８６－３．０６（ｍ，３Ｈ）３．３０（ｓ，３Ｈ）３．４１－３．５１（ｍ，５Ｈ）３．５６（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）３．５７－３．６４（ｍ，１Ｈ）３．８８－３．９６（ｍ，２Ｈ）４．３５－４．４６（ｍ，２Ｈ）４．５５－４．６８（ｍ，２Ｈ）５．０１－５．１６（ｍ，２Ｈ）５．３４（ｓ，１Ｈ）５．８９（ｓ，１Ｈ）７．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．６Ｈｚ，１Ｈ）
化合物６８
Figure 2023514364000309
ＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）をＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）、及び水（０．４ｍＬ）の混合物中の中間体２０３（２０．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を４時間にわたり５０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）によって精製すると、黄色の固体として化合物６８（１４ｍｇ、収率：７３％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４６（ｍ，３Ｈ），２．７５－２．９３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．１７－４．４９（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，６．１Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物６９
Figure 2023514364000310
化合物６９は、中間体２０３の代わりに中間体２０２から出発して、化合物６８と同じ手法に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８２（ｓ，３Ｈ），１．８６－１．９３（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．４３－２．４７（ｍ，３Ｈ），２．６９－２．８６（ｍ，３Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－３．０２（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．４７（ｍ，３Ｈ），３．４９－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．８３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．２９（ｍ，２Ｈ），４．４１－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２９－７．３７（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）．
Figure 2023514364000311
Figure 2023514364000312
Figure 2023514364000313
Figure 2023514364000314
Figure 2023514364000315
分析的解析
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びそれぞれの方法で指定されるようなカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源で構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンごとに記載される。データの表に別途明記されていなければ、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合、付加物の種類を明記した（即ち［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）の場合、報告値は、最も低い同位体質量で得られた値である。全ての結果は、用いられる方法に一般的に付随する実験上の不確実性を含むものであった。
以下、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味する。
ＬＣＭＳ法コード（流速をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）は℃で表し、分析時間を分で表す）。
Figure 2023514364000316
Figure 2023514364000317
Figure 2023514364000318
Figure 2023514364000319
ＳＦＣ－ＭＳ法：
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアーを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）を備えて構成されている場合、カラムからの流れは（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）を同定することが可能なイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、好適なソフトウェアで実施した。分析ＳＦＣ－ＭＳ法（流速をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｃｏｌ Ｔ）を℃で表し、分析時間を分で表し、背圧（ＢＰＲ）をｂａｒで表した。「ｉＰｒＮＨ２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味する。
Figure 2023514364000320
Figure 2023514364000321
Figure 2023514364000322
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲ及び１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＨＭｚ及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＨＭｚ分光計で記録した。他に言及しない限り、ＣＤＣｌ３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍで表示した。
薬理学的分析
生物学的実施例１
骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用する、テルビウム標識Ｍｃｌ－１の均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。
アポトーシス、即ちプログラム細胞死は、正常組織の恒常性を確保するものであり、その調節不全は、癌を含む幾つかの病態をヒトにもたらす可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面受容体の活性化によって開始するが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、Ｍｃｌ－１を含むアポトーシス促進性のＢｃｌ－２ファミリータンパク質と抗アポトーシス性のＢｃｌ－２ファミリータンパク質との間の結合相互作用によって制御されている。多くの癌では、Ｍｃｌ－１等の抗アポトーシス性のＢｃｌ－２タンパク質が上方制御され、このようにして癌細胞がアポトーシスを回避することが可能となる。従って、Ｍｃｌ－１等のＢｃｌ－２タンパク質を阻害することにより、癌細胞のアポトーシスを生じさせることができ、前記癌の治療方法を提供することができる。
本アッセイでは、ＨＴＲＦアッセイ形式でＣｙ５標識ＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の置き換えを測定することにより、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。
アッセイ手順
本アッセイで使用するため、以下のアッセイ緩衝液とストック緩衝液とを調製した：（ａ）ストック緩衝液：濾過、滅菌し、４℃で保存した１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭのＮａＣｌ；及び（ｂ）１×アッセイ緩衝液であって、ストック緩衝液に以下の成分：２ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％のＴｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を新たに添加したもの。１×アッセイ緩衝液（ｂ）を用いて、タンパク質ストック溶液を２５ｐＭのＴｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭ Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチドに希釈することにより、１×Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を調製した。
Ａｃｏｕｓｔｉｃ ＥＣＨＯを使用して、１×の最終化合物濃度及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに１００ｎＬの１００×試験化合物を分注した。阻害剤コントロール及び中性コントロール（ＮＣ、１００ｎＬの１００％のＤＭＳＯ）をアッセイプレートの２３列目及び２４列目にスタンプした。次いで、このプレートの各ウェルに、１×Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液１０μＬを分注した。このプレートを、カバープレートと共に１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、次いでプレートを覆った状態で室温において６０分間インキュベートした。
室温でＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダー上で、ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルをＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分開始：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して読み取った。
データ分析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを使用して、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの２つの発光波長で蛍光強度を測定し、両方の発光の相対蛍光単位（ＲＦＵ）及び発光比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）＊１０，０００を記録した。ＲＦＵ値は、以下のように阻害率に正規化した：
阻害％＝（（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））＊１００
（式中、ＩＣ（阻害剤コントロール、低シグナル）＝１×Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤コントロールの平均シグナル又はＭｃｌ－１の１００％阻害；ＮＣ（中性コントロール、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみを含む１×Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチドの平均シグナル又は０％阻害）。
下記の方程式：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ ＩＣ５０－Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
（式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害率（％）；Ｔｏｐ＝ＩＣ（Ｍｃｌ－１＋阻害剤コントロールの平均シグナル）から導出された１００％阻害；Ｂｏｔｔｏｍ＝ＮＣ（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）から導出された０％阻害；Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ＝Ｈｉｌｌ係数；及びＩＣ５０＝最高／中性コントロール（ＮＣ）に対する５０％阻害の化合物の濃度））に基づいて、（ＧｅｎＤａｔａを使用して）１１点用量反応曲線を作成してＩＣ５０値を決定した。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
本アッセイでは［Ｌ］＝８ｎＭ及びＫｄ＝１０ｎＭである。
本発明の代表的な化合物を、上記で説明した手順に従って試験し、結果を下記の表に列挙した（ｎ．ｄ．は未決定を意味する）。
Figure 2023514364000323
生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を免れる腫瘍細胞で高度に過剰発現する。本アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス性の調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を妨害するタンパク質間阻害剤によってアポトーシスが開始する。
Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製酵素製剤又は粘着細胞若しくは浮遊細胞の培養物中のカスパーゼ－３及びカスパーゼ－７活性を測定する発光アッセイである。本アッセイは、テトラペプチド配列のＤＥＶＤを含有する、発光促進性カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質が開裂すると、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノルシフェリンが放出される。「添加－混合－測定（ａｄｄ－ｍｉｘ－ｍｅａｓｕｒｅ）」形式の単一のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を添加することによって細胞溶解が生じ、続いて基質のカスパーゼの切断が起こり、「グロータイプ」の発光シグナルが発生する。
本アッセイは、ＭＣＬ－１阻害に感受性のＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞系を使用する。
材料：
・ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
・ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４及び小容量分注カセット
・ 遠心分離機
・ Ｃｏｕｎｔｅｓｓ全自動セルカウンター
・ Ｃｏｕｎｔｅｓｓカウンティングチャンバースライド
・ アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４－浅底ウェルマイクロプレート
・ シーリングテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
・ Ｔ１７５培養フラスコ
Figure 2023514364000324
細胞培養培地：
Figure 2023514364000325
細胞培養：
細胞培養物は、０．２～２．０×１０６細胞／ｍＬで維持した。細胞は、５０ｍＬの円錐管中への収集によって採取した。次いで、細胞を５分間にわたり５００ｇでペレット化し、その後、上清を除去し、新鮮な予備加温した培養培地に再懸濁させた。細胞を計数し、必要に応じて希釈した。
Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ試薬：
アッセイ試薬は、緩衝溶液を基質バイアルへ移して混合することによって調製した。この溶液は、４℃で最大１週間まで保存することができ、シグナルの喪失はごくわずかであった。
アッセイ手順：
化合物は、ａｓｓａｙ－ｒｅａｄｙプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で納品され、これを－２０℃で保管した。アッセイには通常、参照化合物を含有する１枚の参照化合物プレートが含まれている。このプレートを、４０ｎＬの化合物でスポットした（最終的には細胞中に０．５％のＤＭＳＯが含まれる；段階希釈；３０μＭ最高濃度の１／３希釈、１０回用量、２回ずつ）。この化合物を室温で使用し、２列目及び２３列目を除く全てのウェルに、予備加温した培地４μＬを添加した。培地に１％のＤＭＳＯを添加することにより、陰性コントロールを調製した。培地に６０μＭの最終濃度で好適な陽性コントロール化合物を添加することにより、陽性コントロールを調製した。２３列目に陰性コントロール４μＬを添加し、２列目に陽性コントロール４μＬを添加し、プレート内の全てのウェルに細胞懸濁液４μＬを添加することによってプレートを調製した。次いで、細胞を含むプレートを、３７℃で２時間インキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記で説明したＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、全てのウェルに８μＬを添加した。次いで、このプレートを密封し、３０分後に測定した。
試験化合物の活性を、下記のようにアポトーシス誘導における変化率として算出した：
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒ内の中央参照値
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒ内のスケール参照値
＝３０μＭの陽性コントロール
＝１００％のアポトーシス誘導
％効果（ＡＣ５０）＝１００－（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００
％コントロール＝（試料／ＨＣ）＊１００
％コントロール最小＝（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）＊１００
表：測定された式（Ｉ）の代表的な化合物のＡＣ５０。特定の化合物の全てのバッチにおける全ての実行にわたる平均値が記録されている。
Figure 2023514364000326
Figure 2023514364000327

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023514364000328
    ［式中、
    Ｘ１は、
    Figure 2023514364000329
    （式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）を表し；
    Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３、及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
    Ｈｅｔ１は、モルホリニル又はテトラヒドロピラニルを表し；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－ＯＨ、又は
    －Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    Ｘ２は、両方の方向で前記分子の前記残部に結合され得る
    Figure 2023514364000330
    を表し；
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
    Ｒｘは、水素、メチル、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ３～６シクロアルキル、及び
    －Ｓ（＝Ｏ）２－Ｃ３～６シクロアルキルは、ハロ、Ｃ１～４アルキル及び１、２又は３個のハロ原子で置換されたＣ１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３個の置換基で任意選択的に置換されており；
    Ｒｙは、ハロを表し；
    ｎは０、１、又は２を表す］の化合物又はその互変異性体及び立体異性体形態
    又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は
    －Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｘは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
    ｎは０又は１を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１及びＲ２は、水素；メチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び
    －ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群から選択される１個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒｘは、メチルを表す、請求項１、２又は３に記載の化合物。
  5. Ｘ１は、
    Figure 2023514364000331
    （式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
    を表し；
    Ｒ１及びＲ２は、メチルを表し；
    Ｘ２は、両方の方向で前記分子の前記残部に結合され得る
    Figure 2023514364000332
    を表し；
    Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
    Ｒｘは、メチルを表す、請求項１、２又は３に記載の化合物。
  6. Ｘ１は、
    Figure 2023514364000333
    （式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ１が分子の残部にどのように結合されているかを示す）
    を表し；
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立してメチル；又はＨｅｔ１、－ＯＲ３及び－ＮＲ４ａＲ４ｂからなる群からそれぞれ独立して選択される１又は２個の置換基で任意選択的に置換されたＣ２～６アルキルをそれぞれ独立して表し；
    Ｈｅｔ１は、テトラヒドロピラニルを表し；
    Ｒ３は、Ｃ１～４アルキル、－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキル、又は－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ２～４アルキル－Ｏ－Ｃ１～４アルキルを表し；
    Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、水素を表し；
    Ｘ２は、両方の方向で前記分子の前記残部に結合され得る
    Figure 2023514364000334
    を表し；
    Ｘは、－Ｓ－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、又は－Ｎ（Ｒｘ）－を表し；
    Ｒｘは、メチルを表し；
    Ｒｙは、ハロを表し；
    ｎは０又は１を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ｘは、－Ｓ－を表す、請求項１～６の何れか一項に記載の化合物。
  8. Ｒｙは、フルオロを表す、請求項１～７の何れか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ１は、
    Figure 2023514364000335
    を表す、請求項１～８の何れか一項に記載の化合物。
  10. 請求項１～９の何れか一項に記載の化合物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
  11. 請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の化合物と混合する工程を含むプロセス。
  12. 薬剤として使用するための、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
  13. 癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
  14. 癌は、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  15. 癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～９の何れか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。
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