KR20220143906A - Mcl-1의 억제제로서의 거대환식 인돌 유도체 - Google Patents

Mcl-1의 억제제로서의 거대환식 인돌 유도체 Download PDF

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KR20220143906A
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트리스탄 류이론
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앤 말린 보스
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 암과 같은 질환의 치료에 유용한, 대상체에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 의약품(pharmaceutical agent), 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 MCL-1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

MCL-1의 억제제로서의 거대환식 인돌 유도체
본 발명은 암과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 대상체에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 의약품(pharmaceutical agent), 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 MCL-1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
세포 아폽토시스 또는 예정 세포사는 조혈계를 비롯한 많은 기관의 발달 및 항상성에 매우 중요하다. 아폽토시스는 사멸 수용체에 의해 매개되는 외인성 경로를 통하여 또는 B 세포 림프종(BCL-2) 단백질 패밀리를 사용하는 내인성 경로에 의해 개시될 수 있다. 골수 세포 백혈병-1(MCL-1)은 세포 생존 조절자의 BCL-2 패밀리의 구성원이며, 내인성 아폽토시스 경로의 중요한 매개체이다. MCL-1은 세포 생존의 유지에 책임이 있는 5가지 주요 항-아폽토시스 BCL-2 단백질(MCL-1, BCL-2, BCL-XL, BCL-w 및 BFL1/A1) 중 하나이다. MCL-1은 프로-아폽토시스 BCL-2 패밀리 단백질 Bak 및 Bax의 활성을 지속적으로 그리고 직접적으로 억제하고, BH3 온리(only) 아폽토시스 감지 단백질, 예컨대 Bim 및 Noxa의 격리에 의해 아폽토시스를 간접적으로 차단한다. 다양한 유형의 세포 스트레스 후의 Bak/Bax의 활성화는 미토콘드리아 외막 상에서 응집을 초래하고, 이 응집은 기공 형성, 미토콘드리아 외막 전위의 손실 및 시토크롬 C의 세포질 내로의 후속 방출을 촉진한다. 세포질 시토크롬 C는 Apaf-1에 결합하고 프로카스파아제 9의 모집을 개시하여 아폽토솜 구조를 형성한다(문헌[Cheng et al. eLife 2016; 5: e17755]). 아폽토솜의 조립은 실행형(executioner) 시스테인 프로테아제 3/7을 활성화하고, 이 이펙터 카스파아제는 다양한 세포질 및 핵 단백질을 절단하여 세포 사멸을 유도한다(문헌[Julian et al. Cell Death and Differentiation 2017; 24, 1380-1389]).
아폽토시스를 피하는 것은 암 발생의 확립된 특징이며, 종양 형성성 스트레스, 성장 인자 결핍 또는 DNA 손상으로 인해 제거될 종양 세포의 생존을 촉진한다(문헌[Hanahan and Weinberg. Cell 2011;1-44]). 따라서, 당연히 MCL-1은 형질전환되지 않은 정상적인 조직 대응물에 비해 많은 고형암 및 혈액암에서 고도로 상향조절된다. MCL-1의 과발현은 불량한 결과, 재발 및 공격적인 질환과 상관관계가 있는 여러 암의 병인과 관련이 있다. 또한 MCL-1의 과발현은 하기 암의 병인과 관련이 있다: 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL). 인간 MCL-1 유전자좌(1q21)는 종양에서 빈번하게 증폭되고 총 MCL-1 단백질 수준을 정량적으로 증가시킨다(문헌[Beroukhim et al. Nature 2010;463 (7283) 899-905]). MCL-1은 또한 통상적인 암 치료제에 대한 저항성을 매개하고, BCL-2 기능의 억제에 반응하여 전사적으로 상향조절된다(문헌[Yecies et al. Blood 2010;115 (16)3304-3313]).
BCL-2의 소분자 BH3 억제제는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 임상 효능을 보여주었으며, CLL 또는 AML 환자용으로 FDA 승인을 받았다(문헌[Roberts et al. NEJM 2016;374:311-322]). BCL-2 길항작용의 임상적 성공은 혈액 악성 종양 및 고형 종양 둘 다의 전임상 모델에서 효능을 나타내는 여러 MCL-1 BH3 모방체의 개발로 이어졌다(문헌[Kotschy et al. Nature 2016;538 477-486], 문헌[Merino et al. Sci. Transl. Med;2017 (9)]).
MCL-1은 미토콘드리아 무결성 및 DNA 손상 후의 비상동 말단 결합을 비롯하여 세포 생존을 매개하는 정식 역할 외에도 여러 세포 과정을 조절한다(문헌[Chen et al. JCI 2018;128(1):500-516]). MCL-1의 유전자 상실은 발달 타이밍 및 조직 결실에 따라 다양한 표현형을 나타낸다. MCL-1 넉아웃 모델은 MCL-1에 많은 역할이 있고 기능 상실이 광범위한 표현형에 영향을 줌을 보여준다. 전반적 MCL-1 결함 마우스는 배아 치사성을 나타내며, 조건부 유전자 결실을 사용한 연구에서는 미토콘드리아 기능 장애, 자가포식 활성화 장애, B 및 T 림프구 감소, B 및 T 아폽토시스 증가, 심부전/심근병증 발생이 보고되었다(문헌[Wang et al. Genes and Dev 2013;27 1351-1364], 문헌[Steimer et al. Blood 2009;(113) 2805-2815]).
WO2018178226에는 MCL-1 억제제 및 이의 사용 방법이 개시되어 있다. WO2017182625에는 암 치료용 거대환식 MCL-1 억제제가 개시되어 있다. WO2018178227에는 MCL-1 억제제의 합성이 개시되어 있다.
WO2020063792에는 인돌 거대환식 유도체가 개시되어 있다.
CN110845520에는 MCL-1 억제제로서의 거대환식 인돌이 개시되어 있다.
WO2020103864에는 MCL-1 억제제로서의 거대환식 인돌이 개시되어 있다.
암, 예컨대 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 치료 또는 예방에 유용한 MCL-1 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
X1은
Figure pct00002
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C2- 4알킬-OH, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00003
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가 의약품과 조합된 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에서의 동시적 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 추가 의약품을 포함하는 생성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 'Cx -y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C1- 6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C1- 4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C1- 6알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C2- 4알킬'은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C2- 6알킬'은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C3-6 시클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 정의된다.
S(=O)2 또는 SO2는 술포닐 모이어티를 나타냄이 당업자에게 명백할 것이다.
CO 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타냄이 당업자에게 명백할 것이다.
일반적으로 용어 "치환된"이 본 발명에 사용되는 경우에는 항상, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 경우, 이는 '치환된'을 사용한 표현으로 나타내는 원자 또는 라디칼 상에 있는 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더욱 특히는 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 나타낸 기들로부터 선택되는 기로 치환되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않고, 이 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물로 이어지는 것을 나타냄을 의미한다.
치환체들 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타냄을 의미한다.
당업자는 '선택적으로 치환된'이라는 용어가 '선택적으로 치환된'을 사용한 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미함(이는 각각 치환되거나 비치환된 것을 의미함)을 이해할 것이다.
둘 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재할 때, 가능한 경우, 그리고 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소를 대체할 수 있다.
Figure pct00004
는
Figure pct00005
에 대한 대안적인 표현임이 당업자에게 명백할 것이다.
Figure pct00006
는
Figure pct00007
에 대한 대안적인 표현임이 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물은 화학식 I-x 및 I-y의 화합물을 포함함이 명백할 것이다(X2의 양방향은
Figure pct00008
임).
Figure pct00009
임의의 변수가 임의의 구성 요소 또는 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유류(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사 중인 조직계, 또는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 및 특정된 성분들을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “치료”는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 중단시킬 수 있지만 반드시 모든 증상을 완전히 제거하는 것을 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 “(본) 발명의 화합물(들)” 또는 “(본) 발명에 따른 화합물(들)”은, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체와 이의 입체이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 갖는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
특히, 본원에 개시된 화합물은 바이아릴 결합 주위의 제한된 회전으로 인해 축방향 키랄성을 가지며, 따라서 회전장애 이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물이 순수한 회전장애 이성질체인 경우 각각의 키랄 중심의 입체화학은 Ra 또는 Sa로 특정될 수 있다. 이러한 지정은 또한 하나의 회전장애 이성질체가 풍부한 혼합물에 사용될 수 있다. 회전장애 이성질 현상 및 축방향 키랄성과, 배열 할당 규칙에 대한 추가 설명은 문헌[Eliel, E.L. & Wilen, S. H. 'Stereochemistry of Organic Compounds' John Wiley and Sons, Inc. 1994]에서 찾을 수 있다.
부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다.
2가 환형 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능한 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할 입체이성질체는
이것이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 광학 활성 (Ra)- 및 (Sa)-회전장애 이성질체는 키랄 신톤, 키랄 시약 또는 키랄 촉매를 사용하여 제조될 수 있거나, 키랄 HPLC와 같은 당업계에 잘 알려진 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 Ra로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 Sa 회전장애 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
제약상 허용가능한 염, 구체적으로 제약상 허용가능한 부가염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에, 또는 염이 불용성인 매질 중에, 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시키고, 이어서 표준 기술을 사용하여(예를 들어, 진공에서, 동결 건조에 의해, 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 염 형태를 포함함을 의미한다.
적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 포함하는 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 이 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태와 이의 염을 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물 및 알코올레이트 등이 있다.
후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식에는 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 포함된다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "거울상 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 생성물이 적어도 80 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 생성물은 적어도 90 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, "거울상 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 1 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
천연적으로 존재하거나 합성에 의해 생성되는, 천연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태의, 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다 바람직하게는 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
특정 동위원소-표지된 본 발명의 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은, 예를 들어 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-l4(14C) 동위원소는 이들의 검출 가능성 및 제조의 용이성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 암에서 PET 이미징은 종양의 위치를 찾아내고 확인하고, 질환의 병기를 결정하고 적합한 처치를 결정하는 것을 돕는 데 있어서 유용성이 발견된다. 인간 암 세포는 잠재적 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포 상의 이러한 수용체 또는 단백질에 대하여 높은 친화성 및 특이성을 갖고 결합하는 방사성동위원소 표지된 추적자는 진단적 이미징 및 표적화된 방사성 핵종 요법에서 큰 가능성을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 추가적으로, 표적-특이적 PET 방사성 추적자는, 예를 들어 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병상을 검사 및 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008].
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00010
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00011
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00012
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00013
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타내며;
단,
Figure pct00014
및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태는 제외된다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00015
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및
-NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00016
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00017
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및
-NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00018
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00019
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00020
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00021
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00022
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00023
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00024
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00025
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타냄)을 나타내거나;
또는
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 -C2- 4알킬-O-C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00026
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00027
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
X2는
Figure pct00028
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00029
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
X2는
Figure pct00030
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
-C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
-S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00031
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 수소를 나타내며;
X2는
Figure pct00032
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 메틸을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00033
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 수소를 나타내며;
X2는
Figure pct00034
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 메틸을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00035
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
Het1은 테트라히드로피라닐을 나타내며;
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C2- 4알킬-OH, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
R4a 및 R4b는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
X2는
Figure pct00036
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 메틸을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0, 1 또는 2를 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00037
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 메틸을 나타내며;
X2는
Figure pct00038
(이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
X는 -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 메틸을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -N(Rx)-를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -S-를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -O-를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -N(Rx)-를 나타내며; Rx는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -N(Rx)-를 나타내며; Rx는 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
n은 1을 나타내며;
Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
n은 2를 나타내며;
Ry는 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
n은 2를 나타내며;
Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00039
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00040
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 1을 나타내며;
X1은
Figure pct00041
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 2를 나타내며;
X1은
Figure pct00042
를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 C2- 6알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R2는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R2는 C2- 6알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R2은 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 0을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 1를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 2를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00043
를 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며; n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00044
를 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00045
를 나타내며;
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00046
를 나타내며;
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타냄)을 나타내거나;
또는
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 -C2- 4알킬-O-C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타내며;
R2는 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
-C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타냄)을 나타내거나;
또는
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 -C2- 4알킬-O-C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타내며;
R2는 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00047
를 나타내며;
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타냄)을 나타내거나;
또는
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 -C2- 4알킬-O-C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타내며;
R2는 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타냄)을 나타내거나;
또는
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 -C2- 4알킬-O-C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00048
를 나타내며;
R1은 Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 2개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타냄)을 나타내거나;
또는
R1은 1개 또는 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬(여기서, R3은 -C2- 4알킬-O-C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타냄)을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00049
를 나타내며;
R1은 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00050
를 나타내며;
R1은 2개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00051
를 나타내며;
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00052
를 나타내며;
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 Het1 또는 -OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00053
를 나타내며;
R1은 Het1 또는 -OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 Het1 또는 -OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00054
를 나타내며;
R1은 Het1 또는 -OR3으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00055
를 나타내며;
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00056
를 나타내며;
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -N(Rx)-를 나타내며; Ry는 할로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -N(Rx)-를 나타내며; Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -S-를 나타내며; Ry는 할로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
X는 -S-를 나타내며; Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 1을 나타내며, Ry는 아래에 표시된 바와 같이 위치 3에 있다:
Figure pct00057
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 1이며, Ry는 아래에 표시된 바와 같이 위치 3에 있으며, Ry는 플루오로를 나타낸다:
Figure pct00058
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-x의 화합물로 한정된다:
[화학식 I-x]
Figure pct00059
화학식 I-x의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의됨이 명백할 것이다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I-x의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00060
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1 및 R2는 메틸을 나타내며;
X는 -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 메틸을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I-x의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00061
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
X는 -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
Rx는 메틸을 나타내며;
Ry는 할로를 나타내며;
n은 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I-x의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
X1은
Figure pct00062
(여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
R1은 1개의 -OR3 치환체로 치환된 C2- 6알킬을 나타내며;
R2는 메틸을 나타내며;
R3은 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
X는 -S-를 나타내며;
Ry는 할로; 구체적으로 F를 나타내며;
n은 1을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화합물은 Ra 회전장애 이성질체이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화합물은 Sa 회전장애 이성질체이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-y의 화합물로 한정된다:
[화학식 I-y]
Figure pct00063
화학식 I-y의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의됨이 명백할 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이되, 단,
Figure pct00064
및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태는 제외된다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 범주는 상기 제외된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염을 포함하지 않는다. 일 실시 형태에서, 본 발명의 범주는 상기 제외된 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하지 않는다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물,
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태,
이의 임의의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
위에 나타낸 실시 형태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화합물의 제조 방법
이 섹션에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로, 구매가능하거나 유기 화학 분야의 숙련자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조될 수 있는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이지만, 이것은 항상 명백하게 예시되는 것은 아니다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N2 가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 원하는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자라면 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 기술된 중간체 및 화합물은 유리 형태 또는 염 또는 이의 용매화물로 단리될 수 있다. 본원에 기술된 중간체 및 화합물은 당업계에 공지된 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 호변이성질체들 및 입체이성질체 형태들의 혼합물 형태로 합성될 수 있다.
Figure pct00065
화학식 (I-a)의 화합물은 다음에 의해 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00066
- 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 60℃에서, 적합한 용매, 예컨대 물 또는 물과 적합한 유기 용매, 예컨대 디옥산 또는 테트라히드로푸란(THF)의 혼합물, 또는 메탄올(MeOH)과 THF의 혼합물에서, 화학식 II-a(여기서, X, R1, R2, 및 (Ry)n은 화학식 I에서와 같이 정의됨)의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 LiOH 또는 NaOH와 반응시킴.
- 화학식 II-a의 중간체는 화학식 III의 중간체(여기서, X, R1, 및 (Ry)n은 화학식 I에서와 같이 정의되며, R2는 적합한 보호기, 예를 들어, 파라메톡시벤질(PMB), 디메톡실벤질(DMB), 또는 테트라히드로피라닐(THP)이거나, 또한 적합한 알킬 치환체, 예를 들어 메틸일 수 있음)를, 적합한 포스핀, 예를 들어, PPh3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 70℃에서, 적합한 시약, 예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DBAD)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 III의 중간체는 화학식 IV의 중간체(여기서, X, R1, R2, 및 (Ry)n은 화학식 III에서 정의된 바와 같으며, P1 및 P2는 적합한 보호기, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 또는 tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)임)를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 60℃에서, 적합한 탈보호 시약, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 대안적으로, 화학식 IV의 중간체에서 P2가 PMB 기인 경우, 적합한 용매, 예를 들어 디클로로메탄(DCM)에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 탈보호 시약, 예를 들어 TFA 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을을 사용하여, 추가로 탈보호하는 단계가 필요할 수 있다.
화학식 II-a의 중간체는 예를 들어 테트라히드로피라닐과 같이 R1 위치에 보호기를 가질 수 있다. 이러한 경우, 화학식 II의 중간체를 적합한 용매, 예를 들어, iPrOH(2-프로판올)에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호 시약, 예를 들어, pTsOH(p-톨루엔술폰산) 또는 HCl과 반응시킨다. 다음 단계에서, 얻어진 비보호 중간체를 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DMF(N,N-디메틸포름아미드)에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 60℃에서, 적합한 알킬화제 R1L(여기서, L은 적합한 이탈기임), 예를 들어 알킬 할라이드와 반응시킬 수 있다.
이 경우에 보호기의 직교성이 고려되어야 할 것이며, 예를 들어 R1이 테트라히드로피라닐인 경우, P1 및 P2는 바람직하게는 TBDMS 또는 TBDPS 기이어야 한다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
Figure pct00067
이와 유사하게, 화학식 I-b의 화합물은 화학식 XXI(여기서, R2는 다른 피라졸 질소 상에 있음)의 중간체의 위치이성질체로부터 출발하는 것을 제외하고는 화학식 I-a의 화합물에 대해 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 최종 합성 단계에서 화학식 II-b의 중간체(여기서, R2는 다른 피라졸 질소 상에 있음)가 그 경우에 화학식 I-b의 화합물과 반응한다는 것은 숙련가에게 명백할 것이다.
대안적으로, 화학식 II-a 및 II-b의 중간체(여기서, R2는 각각 화학식 I-a 및 I-b의 화합물에서와 같이 정의됨) 둘 모두는 2단계로 제조될 수 있다.
- 먼저, 각각 화학식 II-a 또는 II-b의 중간체(여기서, R2는 적합한 보호기, 예를 들어, THP로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산 또는 이소프로판올에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호 시약, 예를 들어, HCl과 반응시킴으로써.
Figure pct00068
- 그 후, 수득된 화학식 II-c의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필에틸아민(iPr2EtN), Cs2CO3, 또는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 아세토니트릴에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 60℃에서, 적합한 알킬화제 R2L, 예를 들어 알킬 할라이드와 반응시키고, 이어서 예를 들어 크로마토그래피 분리와 같이 이성질체 (II-a) 및 (II-b)를 적절하게 분리함으로써.
대안적으로, R1, R2, 및 (Ry)n이 화학식 I-a에서 정의된 바와 같고 X가 N(CH3)으로 정의된 화학식 I의 화합물은 다음에 의해 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00069
- 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 60℃에서, 적합한 용매, 예컨대 물 또는 물과 적합한 유기 용매, 예컨대 디옥산 또는 THF의 혼합물, 또는 MeOH와 THF의 혼합물에서, 화학식 V의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 LiOH 또는 NaOH와 반응시킴.
- 화학식 V의 중간체는 적합한 용매, 예를 들어 CH2Cl2에서, 적합한 산, 예를 들어 AcOH의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 실온에서 화학식 VI의 중간체를 적합한 알데히드, 예를 들어 포름알데히드, 및
- 적합한 환원제, 예를 들어 NaBH(OAc)3 또는 NaBH3CN과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 VI의 중간체는 화학식 II의 중간체(여기서, X는 예를 들어 2-니트로페닐술포닐과 같이 보호기에 의해 보호된 질소로 정의됨)를, 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, 티오페놀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, R1, R2, 및 (Ry)n이 화학식 I에서 정의된 바와 같고 X가 S(O)2로 정의된 화학식 I의 화합물은 다음에 의해 반응식 2에 따라 제조될 수 있다:
- 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 60℃에서, 적합한 용매, 예컨대 물 또는 물과 적합한 유기 용매, 예컨대 디옥산 또는 THF(테트라히드로푸란)의 혼합물, 또는 MeOH와 THF의 혼합물에서, 화학식 VII의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어 LiOH 또는 NaOH와 반응시킴.
- 화학식 VII의 중간체는 화학식 II의 중간체(여기서, R1, R2, (Ry)n은 화학식 I에 정의된 바와 같고 X는 S(황)로 정의됨)를 적합한 용매, 예를 들어 CH2Cl2에서, 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 또는 실온에서, 적합한 산화제, 예를 들어 mCPBA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X가 S(황)로 정의되는 경우, 화학식 IV의 중간체는 다음에 의해 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00070
- P1이 적합한 보호기, 예를 들어 tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)인 화학식 VIII의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어 K2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 MeOH에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, L2가 적합한 이탈기, 예를 들어 클로라이드 또는 메실레이트이고, P2가 적합한 보호기, 예를 들어 TBDPS인 화학식 IX의 중간체와 반응시킴.
- 화학식 VIII의 중간체는 화학식 X의 중간체(여기서, L1은 적합한 이탈기, 예를 들어 요오다이드 또는 메실레이트임)를, 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, KSAc와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 IX의 중간체는 화학식 XIII의 중간체를, 필요한 경우 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, CH2Cl2에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 시약, 예를 들어, 메실 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
- 화학식 X의 중간체는 화학식 XI의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, CH2Cl2에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 알킬술포닐 클로라이드, 예를 들어, 메실 클로라이드와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
- 대안적으로, 화학식 X의 중간체는 화학식 XI의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, CH2Cl2에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 적합한 알킬술포닐 클로라이드, 예를 들어, 메실 클로라이드와 반응시키고; 이어서 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 60℃에서, 적합한 금속 할로겐화물, 예를 들어, 요오드화칼륨과 반응시킴으로써 2단계로 제조될 수 있다.
대안적으로, X가 예를 들어 2-니트로페닐술포닐과 같이 보호기에 의해 보호된 질소로 정의되는 경우, 화학식 IV의 중간체는 다음에 의해 반응식 3에 따라 제조될 수 있다:
- 화학식 XII의 중간체를, 적합한 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀(PPh3)의 존재 하에, 적합한 시약, 예를 들어 DEAD 또는 DBAD의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어 실온 또는 60℃에서, 화학식 XIII의 중간체와 반응시킴.
- 화학식 XII의 중간체는 화학식 XI의 중간체를, 적합한 시약, 예를 들어, DEAD 또는 DBAD의 존재 하에, 적합한 포스핀, 예를 들어, PPh3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온, 또는 60℃에서, 적합한 보호 질소, 예를 들어 2-니트로페닐술폰아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
P1이 적합한 보호기, 예를 들어 TBDMS인 화학식 XI의 중간체는 다음에 의해 반응식 4에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00071
- 화학식 XIV의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 O-보호 프로필 할라이드 또는 알킬술포네이트, 예를 들어, (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란과 반응시킴.
- 화학식 XIV의 중간체는 화학식 XV의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, CH2Cl2에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, 트리플루오로메탄술폰산, TFA, 또는 DDQ와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XV의 중간체는 화학식 XVI의 중간체를, 적합한 촉매, 예를 들어, Pd2(dba)3의 존재 하에, 적합한 포스핀 리간드, 예를 들어, S-Phos의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어, 중탄산나트륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 디옥산, 물, 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서, 적합한 치환 피라졸 유도체, 예를 들어, 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 당업자는 다른 적합한 치환 피라졸 유도체가 예를 들어 p-메톡시벤질 모이어티가 수소 또는 TBDMS로 대체된 유도체일 수 있음을 인식할 것이다.
- 화학식 XVI의 중간체는 화학식 XVII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, 아세트산에서, 적합한 온도, 예를 들어, 70℃에서, 적합한 산, 예를 들어, 황산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XVII의 중간체는 (3-브로모-4-클로로페닐)히드라진을, 적합한 산, 예를 들어, 염산의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올에서, 적합한 온도, 예를 들어, 65℃에서, 메틸 2-옥소부타노에이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2 및 (Ry)n이 화학식 I에서와 같이 정의되고, P2가 적합한 보호기, 예를 들어 TBDPS인 화학식 XIII의 중간체는 다음에 의해 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pct00072
- 화학식 XVIII의 중간체를, 적합한 촉매, 예를 들어, Pd/C의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, MeOH에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 수소화 시약, 예를 들어, 수소 가스와 반응시킴.
- 화학식 XVIII의 중간체는 화학식 XIX의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃에서, 적합한 환원제, 예를 들어, LiAlH4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XIX의 중간체는 화학식 XX의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, NaH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, -10℃에서, 화학식 XXI의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XX의 중간체는 화학식 XXII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴에서, 적합한 온도, 예를 들어, 60℃에서, 적합한 산화제, 예를 들어, MnO2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXII의 중간체는 화학식 XXIII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃에서, 적합한 환원제, 예를 들어, LiAlH4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXIII의 중간체는 화학식 XXIV의 중간체를, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 염기, 예를 들어, 이미다졸 또는 NaH의 존재 하에, 적합한 보호 시약. 예를 들어 tert-부틸(클로로)디페닐실란(TBDPSCl) 또는 4-메톡시벤질 클로라이드(PMBCl)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXI의 중간체 및 화학식 XXIV의 중간체는 구매가능하거나 문헌에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, R1, R2, 및 (Ry)n이 화학식 I에서와 같이 정의되고, X가 O(산소)인 화학식 III의 중간체는 다음에 의해 반응식 6에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure pct00073
- 화학식 XXV의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어 MeOH에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, p-톨루엔술폰산(PTSA)과 반응시킴.
- 화학식 XXV의 중간체는 화학식 XXVI의 중간체를, 적합한 촉매, 예컨대 Pd/C의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 에틸 아세테이트(EtOAc)에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 수소화 시약, 예를 들어, 수소 가스와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXVI의 중간체는 화학식 XXVII의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, NaH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 화학식 XXXII의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXVII의 중간체는 화학식 XXVIII의 중간체를, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 염기, 예를 들어, 이미다졸의 존재 하에, 적합한 보호기 전구체, 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(TBDMSCl)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXVIII의 중간체는 화학식 XXIX의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 산화제, 예를 들어, MnO2와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXIX의 중간체는 화학식 XXX의 중간체를, 적합한 적합한 용매, 예를 들어, MeOH에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, PTSA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXX의 중간체는 화학식 XI의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, NaH의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 화학식 XXXI의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 보호기의 직교성이 고려되어야 할 것이며, 예를 들어 R1이 테트라히드로피라닐인 경우, P1, P2 및 P3은 바람직하게는 TBDMS 또는 TBDPS 기이어야 한다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 XXXII의 중간체는 다음에 의해 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
- 화학식 XXXVII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어 DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 포스핀, 예를 들어, 트리페닐포스핀(PPh3)과 반응시킴.
- 화학식 XXXVII의 중간체는 화학식 XXII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 활성화제, 예를 들어, 티오닐 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
P3이 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS이고, L이 적합한 이탈기, 예를 들어 I(요오다이드)인 화학식 XXXI의 중간체는 다음에 의해 반응식 7에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 7]
Figure pct00074
- 화학식 XXXIII의 중간체를 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민(Et3N)의 존재 하에 적합한 활성화제, 예를 들어 메실 클로라이드(MsCl)와 반응시키고, 이어서 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 이탈기 전구체, 예를 들어 NaI를 첨가함으로써.
- 화학식 XXXIII의 중간체는 화학식 XXXIV의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃에서, 적합한 환원제, 예를 들어, LiAlH4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXIV의 중간체는 화학식 XXXV의 중간체를, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 염기, 예를 들어, 이미다졸의 존재 하에, 적합한 보호기 전구체, 예를 들어, TBDMSCl과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXV의 중간체는 화학식 XXXVI의 중간체를, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, MeOH, 2-메틸테트라히드로푸란(2-Me-THF)에서, 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXVI의 중간체는 구매가능하거나 당업자에게 공지된 반응 프로토콜에 따라 제조될 수 있다.
R2가 보호기인 경우, 보호기 P3은 직교 보호기이어야 한다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
당업자는 X1이 다음을 나타내는 본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 유사한 반응 프로토콜이 또한 사용될 수 있음을 이해할 것이다:
Figure pct00075
이러한 화합물을 수득하기 위해, 화학식 XXXVIII의 대안적인 피라졸-보로네이트가 사용되어야 하며, 이는 다음에 의해 반응식 8에 따라 제조될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00076
- 화학식 XXXIX의 중간체(여기서, P4는 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS임)를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 또는 60℃에서, 적합한 탈보호 시약, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 반응시킴.
- 화학식 XXXIX의 중간체는 화학식 XL의 중간체를, 적합한 금속화 시약, 예를 들어, n-부틸리튬의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어 -78℃에서, 적합한 용매, 예를 들어 THF에서, 적합한 보릴화 시약, 예를 들어, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XL의 중간체는 화학식 XLI의 중간체를, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 염기, 예를 들어, 이미다졸의 존재 하에, 적합한 보호기 전구체, 예를 들어, TBDMSCl과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XLI의 중간체는 화학식 XLII의 중간체를, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 용매, 예를 들어, MeOH 또는 THF, 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH4와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XLII의 중간체는 화학식 XLIII의 중간체를, 적합한 포스포란, 예를 들어 시아노메틸렌트리부틸포스포란의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 THF에서, 적합한 온도, 예를 들어 0℃ 내지 실온에서, 적합한 알코올, 예를 들어, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XLIII의 중간체는 화학식 XLIV의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 브롬화 시약, 예를 들어, N-브로모숙신이미드(NBS)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XLIV의 중간체는 구매가능하거나 문헌에 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XI의 중간체에 대해 반응식 4에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여, 화학식 XXXVIII의 대안적인 피라졸-보로네이트 또는 화학식 XXXIX의 그의 전구체는 화학식 XI의 중간체와 비교하여 다른 피라졸 질소 위치에 R1을 갖는 화학식 XLV의 중간체를 제공할 수 있다.
대안적으로, R1이 화학식 I에서와 같이 정의되고, P1이 적합한 보호기, 예를 들어 TBDMS인 화학식 XLV의 중간체는 다음에 의해 반응식 9에 따라 제조될 수 있다:
[반응식 9]
Figure pct00077
- 화학식 XLVI의 중간체를, 적합한 촉매, 예를 들어, 디클로로비스[디-tert-부틸(p-디메틸아미노페닐)포스피노]팔라듐(II)(Pd(amphos)2Cl2)의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 65℃에서, 화학식 XXXVIII의 중간체와 반응시킴.
- 화학식 XLVI의 중간체는 화학식 XVI의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 O-보호 프로필 할라이드 또는 알킬술포네이트, 예를 들어, (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 이 대안적인 시퀀스는 또한 화학식 XI의 중간체를 합성하는 데 사용될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 XI의 중간체에 대해 기술된 바와 유사한 방식으로 화학식 XLV의 중간체가 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
적절한 작용기가 존재할 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이의 제조에 사용된 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 알 것이다. 특정 치환 접근법에는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 질화, 포르밀화 및 커플링 절차가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용체(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용체의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
화합물의 약리학적 특성
본 발명의 화합물은 MCL-1 항아폽토시스 활성과 같은 하나 이상의 MCL-1 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
MCL-1 억제제는 프로아폽토시스 이펙터인 Bak 및 Bax 또는 BH3 전용 감작체, 예컨대 Bim, Noxa 또는 Puma에 결합하고 이를 억제하는 능력과 같은 하나 이상의 MCL-1 기능을 차단하는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 MCL-1 생존 촉진 기능을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 면역계의 영향에 민감한 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 면역 조절을 통해 항종양 특성을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 여기서, 암은 본원에 기술된 것으로부터 선택되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), B 세포 급성 림프모구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 방광암, 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장 선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 식도암, 여포성 림프종, 위암, 두경부암(두경부 편평 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 조혈암, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 간암, 폐암(폐 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 림프종, 수모세포종, 흑색종, 미결정 유의성 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 난소암, 난소 투명 세포 암종, 난소 장액성 낭선종, 췌장암, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장 선암종, 신세포 암종, 무증상 다발성 골수종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, T 세포 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 바람직하게는 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), B 세포 급성 림프모구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 조혈암, 호지킨 림프종, 폐암(폐 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 림프종, 미결정 유의성 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 무증상 다발성 골수종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, T 세포 림프종 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 선암종, 양성 단클론성 감마병증, 담도암(담관암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 방광암, 유방암(유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 뇌암(수막종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 신경교종(성상세포종, 핍지교종; 수모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 기관지암, 자궁경부암(자궁경부 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 척색종, 융모막암종, 결장직장암(결장암, 직장암, 결장직장 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 상피 암종, 내피 육종(카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈성 육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 자궁내막암(자궁암, 자궁 육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 식도암(식도 선암종, 바렛 선암종(Barrett' s adenocarinoma)을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 위암(위 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 위장관 기질 종양(GIST), 두경부암(두경부 편평 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 조혈암(백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL)(B 세포 ALL, T 세포 ALL을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 급성 골수세포 백혈병(AML)(예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수세포 백혈병(CML)(예를 들어, B 세포 CML, T 세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B 세포 CLL, T 세포 CLL), 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL)(B 세포 HL, T 세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, B 세포 NHL, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B 세포 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 원발성 종격동 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역모세포성 대세포 림프종, 모양 세포성 백혈병(HCL), 전구체 B 림프모구성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, T 세포 NHL, 예컨대 전구체 T 림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL)(균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 결절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합, 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(빌름스 종양(Wilms' tumor)으로도 알려진 신모세포종, 신세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 간암(간세포암(HCC), 악성 간암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 폐암(기관지 암종, 비소세포폐암(NSCLC), 편평세포 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐암종, 폐 신경내분비 종양, 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포폐암(SCLC) 및 대세포 신경내분비 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET), 골수섬유증(MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과호산구 증후군(HES), 난소암(낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 췌장암(췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물(IPMN), 췌도 세포 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 전립선암(전립선 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 피부암(편평 세포 암종(SCC), 각화극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 양성 단클론성 감마병증, 유방암(유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 조혈암(백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL)(B 세포 ALL, T 세포 ALL을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 급성 골수세포 백혈병(AML)(예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수세포 백혈병(CML)(예를 들어, B 세포 CML, T 세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B 세포 CLL, T 세포 CLL), 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL)(B 세포 HL, T 세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, B 세포 NHL, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B 세포 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 원발성 종격동 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역모세포성 대세포 림프종, 모양 세포성 백혈병(HCL), 전구체 B 림프모구성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, T 세포 NHL, 예컨대 전구체 T 림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL)(균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 결절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합, 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역세포성 아밀로이드증, 간암(간세포암(HCC), 악성 간암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 폐암(기관지 암종, 비소세포폐암(NSCLC), 편평세포 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐암종, 폐 신경내분비 종양, 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포폐암(SCLC) 및 대세포 신경내분비 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 및 전립선암(전립선 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 다발성 골수종이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한, 면역 조절제, 예컨대 PD1/PDL1 면역 체크포인트 축의 억제제, 예를 들어 PD-1에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하거나 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하는 항체(또는 펩티드) 또는 종양 관련 항원을 표적화하는 조작된 키메라 항원 수용체 T 세포(CART)와 조합되어 치료적 응용을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한, 방사선요법 또는 화학요법제(항암제를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 또는 암에 걸린 대상체의 암을 치료하기 위한 또는 상기 대상체의 암의 치료와 관련된 부작용의 치료 또는 예방을 위한, 암에 걸린 대상체에게 투여되는 임의의 다른 의약품과 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한, 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 다른 약제, 예컨대 백신과 조합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 암(여기서, 암은 본원에 기술된 것으로부터 선택됨)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 치료적 유효량의 공동요법제 또는 병용 요법제를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 공동요법제 또는 병용 요법제는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제(들)를 포함한다: (a) 면역 조절제(예컨대 PD1/PDL1 면역 체크포인트 축의 억제제, 예를 들어 PD-1에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하거나 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하는 항체(또는 펩티드); (b) 종양 관련 항원을 표적화하는 조작된 키메라 항원 수용체 T 세포(CART); (c) 방사선요법; (d) 화학요법; 및 (e) 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 약제, 예컨대 백신.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항암제"는 "종양 세포 성장 방지제" 및 "항신생물제"를 포함할 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환(바람직하게는 암)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환(바람직하게는 암)의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 질환, 바람직하게는 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 질환, 바람직하게는 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 구체적으로 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 매개된 질환 또는 병태, 바람직하게는 암, 더 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 매개된 질환 또는 병태, 바람직하게는 암, 더 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 구체적으로 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 억제용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암의을 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 암은 MCL-1의 억제에 반응하는 암(예를 들어, 다발성 골수종)이다.
본 발명은 상기 언급된 질환 병태 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환 병태 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방을 위해 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물의 유용성의 관점에서, 상기 언급된 질환 중 임의의 것을 앓고 있는 대상체, 바람직하게는 포유류, 예컨대 인간을 치료하는 방법; 또는 대상체, 인간에서 상기 언급된 질환 중 임의의 것의 진행을 늦추는 방법; 또는 대상체, 바람직하게는 포유류, 예컨대 인간이 상기 언급된 질환 중 어느 1개를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 대상체, 예컨대 인간에게 투여(즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 또는 정맥내 투여, 더 바람직하게는 경구 투여)하는 단계를 포함한다.
당업자는, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양은 특히, 질환의 유형, 치료용 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라지는 것임을 인식할 것이다. 일 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg일 수 있다.
본원에서 활성 성분으로도 지칭되고, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명에 따른 화합물의 양은 사례별로 달라질 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령과 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법은 또한, 일일 1회 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 장애(바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암)를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 제약 조성물들은 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법들에 의해, 예를 들어, 예컨대 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기술된 것과 같은 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 단일한 약학적 투여 형태를 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 그 자체가 별개의 약학적 투여 제형으로 된 각각의 추가의 치료제를 투여하는 것도 포함한다.
그러므로, 일 실시 형태에서, 본 발명은 암 환자의 치료에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 본 발명에 따른 화합물을 제1 활성 성분으로서, 그리고 하나 이상의 항암제(들)를 추가적인 것으로서, 추가의 활성 성분으로서 포함하는 생성물에 관한 것이다.
상기 하나 이상의 기타 항암제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 일원화 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 상기 보장에 충분한 기간 내에 상기 둘 이상의 화합물이 투여된다. 조합물의 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생법은 투여되는 특정한 다른 항암제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료될 특정 병태, 구체적으로 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 이해될 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 하기 실시예에 예시되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하거나, 또는 대안적으로, 잘 알려진 방법을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 나타낸 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 잔존 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다.
당업자는 아래 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않았다 하더라도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 이후 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 인식할 것이다.
입체화학이 명시되지 않은 경우, 이것은 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이것이 입체이성질체의 혼합물임을 의미한다.
"Sa 또는 Ra 회전장애 이성질체" 또는 "Ra 또는 Sa 회전장애 이성질체"로 표시된 화합물 또는 중간체는 하나의 회전장애 이성질체 형태이지만 절대 입체화학이 결정되지 않은 화합물 또는 중간체이다.
중간체의 제조
다음 반응 단계에서 조 물질로서 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 사용한 중간체의 경우, 일부 경우에 다음 반응 단계에서 이러한 중간체에 대한 몰량을 언급하지 않거나 또는 대안적으로 다음 반응 단계에서 이러한 중간체에 대한 추정된 몰량 또는 이론적 몰량을 나타낸다(아래에 설명된 반응 프로토콜에서).
중간체 1
Figure pct00081
HCl (93 mL, MeOH 중 1.25 M) 중 (3-브로모-4-클로로페닐)히드라진 (4.655 g, 18.047 mmol) 및 메틸 2-옥소부타노에이트 (1.02 당량)의 용액을 90분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 5.768 g의 중간체 1을 갈색 유성 잔사로서 제공하였으며, 이는 수 분 내에 고화되었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
중간체 2
Figure pct00082
아세트산 (37 mL) 중 중간체 1 (5.768 g, 18 mmol)의 현탁액을 70℃까지 가열하였다. 황산 (4.81 mL, 5 당량)을 10분에 걸쳐 적가하였다(발열이 나타났고 침전물이 형성되었다). 추가로 15분 후에, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 다음, 얼음을 첨가하여 0℃까지 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과시키고, 여과액이 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다. 고체를 차가운 헵탄/디이소프로필에테르 (8/2, 50 mL)로 미분화하여(triturated) 황백색(off-white) 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 2 (1.745 g, 32%)를 제공하였다.
중간체 3
Figure pct00083
중간체 2 (500 mg, 1.65 mmol), 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 [2143010-90-4] (800 mg, 1.3 당량), Pd2(dba)3 (76 mg, 0.05 당량), 및 S-Phos (68 mg, 0.1 당량)를 질소 분위기 하에 압력 튜브에 칭량하여 넣었다. 디옥산 (10.5 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액 (4.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (40 mL) 및 물 (40 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (40 g, 구배: 헵탄 100%에서 헵탄/EtOAc 4/6까지)로 정제하였다. 중간체 3 (790 mg, 89%)을 누르스름한 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 고형화되었다. 중간체 3을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에서 사용하였다.
중간체 4
Figure pct00084
트리플루오로메탄술폰산 (0.888 mL, 5 당량)을 DCM (25 mL) 중 중간체 3 (1080 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3 (30 mL)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고 수성 상을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 중간체 4 (625 mg, 89%)를 누르스름한 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 5
Figure pct00085
탄산세슘 (732 mg, 1.25 당량)을 질소 분위기 하에 DMF (10 mL) 중 중간체 4 (625 mg, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.458 mL, 1.1 당량)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 그 후, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 혼합물을 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (40 g, 구배: 헵탄 100%에서 EtOAc 100%까지)로 정제하여 중간체 5 (360 mg, 38%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 6
Figure pct00086
메실 클로라이드 (0.12 mL, 2.5 당량)를 질소 하에 0℃에서 교반하면서 DCM (10 mL) 중 중간체 5 (320 mg, 0.61 mmol) 및 트리에틸아민 (0.256 mL, 3 당량)의 용액에 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 추가의 트리에틸아민 (3 당량) 및 메실 클로라이드 (2.5 당량)를 첨가하고, 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 6 (368 mg, 정량적)을 제공하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 7
Figure pct00087
요오드화칼륨 (1.021 g, 10 당량)을 아세토니트릴 (5 mL) 중 중간체 6 (368 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고 Dicalite®에서 여과시켰다. 물 (25 mL)을 여과액에 첨가하고, 약간의 교반 후에, 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc (25 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 7을 제공하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 8
Figure pct00088
KSAc (400 mg, 1.5 당량)를 실온에서 ACN (25 mL) 중 중간체 7 (1.55 g, 2.337 mmol)의 탈기 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통하여 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~6:4)로 정제하여 중간체 8 (1.15 g, 수율: 80%)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 9
Figure pct00089
TBDPSCl (6.41 mL, 1.25 당량)을 0℃까지 냉각시킨, DMF (70 mL) 중 메틸 4-히드록시-2-나프토에이트 ([34205-71-5], 4 g, 19.78 mmol) 및 이미다졸 (2.35 g, 1.75 당량)의 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 그 후 물, 묽은 수성 HCl (0.1 M), 포화 수성 NaHCO3, 및 염수 (각각 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~9:1)로 정제하여 중간체 9 (8.81 g, 수율: 91%)를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 10
Figure pct00090
LiAlH4 (THF 중 2 M 용액, 9.44 mL, 1.05 당량)를 0℃까지 냉각시킨 THF (70 mL) 중 중간체 9 (8.8 g, 17.97 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. EtOAc (20 mL), 이어서 포화 로셸 염 용액을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 불균일 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 65 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~3:1)로 정제하여 중간체 10 (5.81 g, 수율: 74%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 11
Figure pct00091
MnO2 (5.81 g, 5 당량)를 실온에서 ACN (60 mL) 중 중간체 10 (5.81 g, 13.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Dicalite® 패드에서 여과시키고, 농축시켜 중간체 11 (5.47 g, 수율: 94%)을 백색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 12
Figure pct00092
NaH (653 mg, 1.1 당량)를 0℃의 THF (90 mL) 중 중간체 105 (8.094 g, 1.1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액 (용액 A)을 0℃에서 45분 동안 교반시킨 후 이것을 -25℃까지 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 내지 -30℃로 유지하면서 THF (16 mL) 중 중간체 11 (6.7 g, 15.5 mmol)의 용액을 용액 A에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 -10℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 -10℃의 포화 수성 NH4Cl (10 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (100 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~7:3)로 정제하여 중간체 12 (6.75 g, 수율: 75%)를 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체 13
Figure pct00093
LiAlH4 (THF 중 2 M 용액, 6.1 mL, 1.05 당량)를 0℃까지 냉각시킨 THF (45 mL) 중 중간체 12 (6.7 g, 11.64 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. EtOAc (20 mL), 이어서 포화 로셸 염 용액을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 불균일 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 65 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 13 (6.01 g, 수율: 94%)을 백색 폼으로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 14
Figure pct00094
중간체 13 (5.95 g, 10.89 mmol)을 MeOH (280 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기 하에 Pd/C (10%, 1159 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수소 가스 및 진공으로 플러싱하고 (3회), 수소 (대기압, 244 mL, 1 당량)를 실온에서 교반하면서 흡수시켰다. 반응 혼합물을 Dicalite® 패드에서 여과시키고, 농축시켜 중간체 14 (5.9 g, 수율: 98%)를 유리질 황색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 15
Figure pct00095
티오닐 클로라이드 (459 μL, 1.15 당량)를 0℃까지 냉각시킨 DCM (23 mL) 중 중간체 14 (3 g, 5.47 mmol)의 용액에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (35 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~8:2)로 정제하여 중간체 15 (2.65 g, 수율: 85%)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 정치 시 백색 비정질 고체로 결정화되었다.
중간체 16
Figure pct00096
중간체 8 (500 mg, 0.821 mmol) 및 중간체 15 (559 mg, 1.2 당량)를 MeOH (10 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 K2CO3 (227 mg, 2 당량)을 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 다시 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (2회). 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 (10 mL)과 EtOAc (15 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 담황색 폼을 제공하였다.
이러한 조 폼을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, pTsOH (469 mg, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 6:4~0:1)로 정제하여 중간체 16 (695 mg, 수율: 92%)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 17 및 중간체 18
Figure pct00097
톨루엔 (22 mL)과 THF (4.5 mL)의 혼합물에 용해시킨 중간체 16 (690 mg, 0.754 mmol) 및 DTBAD (694 mg, 4 당량)의 용액을 시린지 펌프 (0.1 mL/분)로 70℃의 톨루엔 (22 mL) 중 PPh3 (791 mg, 4 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가가 끝나면, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 6:4~0:1)로 정제하여 중간체 17과 중간체 18의 라세미 혼합물 (320 mg, 수율: 60%)을 백색 폼으로서 제공하였다.
200 mg의 단리된 혼합물을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH-iPrOH (50-50) + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 17 (56 mg, 수율: 10%) 및 중간체 18 (68 mg, 수율: 13%)을 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 19a 및 중간체 19b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00098
TBDPSCl (3.726 mL, 3 당량)을 0℃까지 냉각시킨, DMF (25 mL) 중 에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트 [1093083-28-3], 에틸 5-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트 [1093083-27-2] (2244 mg, 9.58 mmol), 및 이미다졸 (1141 mg, 3.5 당량)의 5:1 혼합물에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 희석시키고, 물, 묽은 수성 HCl (0.1 M), 포화 수성 NaHCO3, 및 염수 (각각 30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~9:1)로 정제하여 중간체 19a 및 중간체 19b의 혼합물 (2:1의 비, 5.65 g, 여전히 불순함, 수율은 정량적인 것으로 간주됨)을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 20a 및 중간체 20b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00099
LiAlH4 (THF 중 2 M, 4.888 mL, 1.05 당량)를 0℃까지 냉각시킨, THF (35 mL) 중 중간체 19a 및 중간체 19b의 혼합물 (4.4 g, 9.31 mmol)에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. EtOAc (20 mL), 이어서 포화 로셸 염 수용액을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 불균일 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 수성 층을 EtOAc (2 x 65 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~3:1)로 정제하여 중간체 20a 및 중간체 20b의 혼합물 (4.2 g, 수율: 94%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 21a 및 중간체 21b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00100
MnO2 (5.907 g, 5 당량)를 실온에서 ACN (60 mL) 중 중간체 20a 및 중간체 20b의 혼합물 (6.501 g, 13.589 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Dicalite® 패드에서 여과시키고, 농축시켜 중간체 21a 및 중간체 21b의 혼합물 (4.45 g, 80% 순도, 수율: 61%)을 백색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 22a 및 중간체 22b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00101
NaH (광유 중 60%, 354 mg, 1.1 당량)를 0℃의 THF (50 mL) 중 중간체 105 (4.386 g, 1.1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 45분 동안 교반시킨 후 -25℃까지 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 내지 -30℃로 유지하면서 THF (9 mL) 중 중간체 21a 및 중간체 21b의 혼합물 (4.5 g, 8.4 mmol)의 용액을 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 -10℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. -10℃의 포화 수성 NH4Cl (10 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~7:3)로 정제하여 중간체 22a 및 중간체 22b의 혼합물 (3.98 g, 수율: 79%)을 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체 23a 및 중간체 23b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00102
LiAlH4 (THF 중 2 M, 4.1 mL, 1.25 당량)를 0℃까지 냉각시킨, THF (50 mL) 중 중간체 22a 및 중간체 22b의 혼합물 (3.9 g, 6.561 mmol)에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. EtOAc (10 mL), 이어서 포화 로셸 염 수용액 (50 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 수층을 EtOAc (2 x 45 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 23a 및 중간체 23b의 혼합물 (3.51 g, 수율: 94%)을 담황색 폼으로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 24a 및 중간체 24b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00103
중간체 23a 및 중간체 23b (3.5 g, 6.195 mmol)의 혼합물을 MeOH (160 mL)에 용해시켰다. 질소 분위기 하에 Pd/C (10%, 659 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 수소 가스 및 진공으로 플러싱하였다 (3회). 그 후, 반응 혼합물을 1 당량의 수소가 흡수될 때까지 수소 분위기 (1 atm) 하에 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 Dicalite® 패드에서 여과시키고, 농축시켜 중간체 24a 및 중간체 24b의 혼합물 (3.16 g, 수율: 90%)을 황백색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 25a 및 중간체 25b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00104
SOCl2 (0.274 mL, 1.5 당량)를 0℃까지 냉각시킨, DCM (20 mL) 중 중간체 24a 및 중간체 24b (1.85 g, 3.262 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (35 mL)으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 주황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄: EtOAc - 1:0~8:2)로 정제하여 중간체 25a 및 중간체 25b의 혼합물 (1.75 g, 수율: 91%)을 무색 오일로서 제공하였으며, 이는 정치 시 백색 고체로 결정화되었다.
중간체 26a 및 중간체 26b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00105
중간체 8 (600 mg, 0.986 mmol), 및 중간체 25a와 중간체 25b의 혼합물 (659 mg, 1.2 당량)을 MeOH (12 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 그 후 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 K2CO3 (272 mg, 2 당량)을 첨가하였다. 상기 첨가 후, 반응 혼합물을 다시 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (2회). 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 60시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 (10 mL)과 EtOAc (15 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다.
조 폼을 MeOH (10 mL)에 용해시키고, pTsOH (469 mg, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 세척하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 6:4~0:1)로 정제하여 중간체 26a 및 중간체 26b의 혼합물 (620 mg, 수율: 85%)을 백색 폼으로서 제공하였다.
중간체 27, 중간체 28, 및 중간체 29
Figure pct00106
톨루엔 (23 mL) 및 THF (4.8 mL)의 혼합물 중 중간체 26a 및 중간체 26b의 혼합물 (600 mg, 0.809 mmol) 및 DTBAD (745 mg, 4 당량)의 용액을 시린지 펌프 (0.1 mL/분)로 70℃의 톨루엔 (23 mL) 중 PPh3 (849 mg, 4 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가의 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 6:4~0:1)로 정제하여 중간체 27, 중간체 28, 및 중간체 29의 혼합물 (450 mg, 수율: 81%)을 백색 폼으로서 제공하였다. 225 mg의 단리된 생성물을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 27 (71 mg, 수율: 12%), 및 중간체 28과 중간체 29의 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 다시 분취용 SFC (고정상: 키랄팩 다이셀 AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 28 (61 mg, 수율: 10%) 및 중간체 29 (29 mg, 수율: 4%)를 담황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 결정화되었다.
중간체 30 및 중간체 31
Figure pct00107
mCPBA (124 mg, 2.1 당량)를 DCM (10 mL) 중 중간체 17 및 중간체 18의 라세미 혼합물 (180 mg, 0.256 mmol)에 첨가하고, 빙조에서 냉각시켰다. 0℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 3:1~2:8)로 정제하여 중간체 30 및 중간체 31의 라세미 혼합물 (160 mg, 수율: 80%)을 황색 고체로서 제공하였다. 그 후, 회전장애 이성질체들을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 분리하여 중간체 30 (34 mg, 수율: 18%) 및 중간체 31 (27 mg, 수율: 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 32
Figure pct00108
DCM (1 mL) 중 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (78 mg, 2 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 실온에서 교반하면서 DCM (2.5 mL) 중 중간체 5 (88 mg, 0.17 mmol), 2-니트로벤젠술폰아미드 (38 mg, 1.1 당량), 및 트리페닐포스핀 (89 mg, 2 당량)의 현탁액에 적가하였다. 15분 후에, 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 (12 g)에 직접 로딩하고, 헵탄 100%에서 헵탄/EtOAc 1/1까지의 구배로 용리시켜 생성물을 정제하였다. 중간체 32 (120 mg, 정량적)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 33a 및 중간체 33b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00109
DCM (17 mL) 중 중간체 32 (1450 mg, 1.133 mmol), 중간체 24a와 중간체 24b의 혼합물 (642 mg, 1 당량) 및 PPh3 (594, 2 당량)의 현탁액에 DCM (5 mL) 중 DTBAD (521 mg, 2 당량)의 용액을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~1:1)로 정제하여 중간체 33a 및 중간체 33b의 혼합물 (1.21 g, 수율: 61%)을 황색 폼으로서 제공하였다.
중간체 34a 및 중간체 34b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00110
중간체 33a 및 중간체 33b의 혼합물 (2156 mg, 1.232 mmol)을 MeOH (15 mL)에 용해시키고, pTsOH (782 mg, 6 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 EtOAc (20 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 세척하였다. 수층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 제공하였다. 이 황색 오일을 MeOH (15 mL)에 용해시키고, K2CO3 (284 mg, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM (20 mL)과 포화 수성 NH4Cl (20 mL) 사이에 분배하였다. 수성 층을 DCM (20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 6:4~0:1)로 정제하여 중간체 34a 및 중간체 34b의 혼합물 (630 mg, 수율: 73%)을 황색 폼으로서 제공하였다.
중간체 35a 및 중간체 35b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00111
톨루엔 (15 mL)과 THF (3 mL)의 혼합물 중 중간체 34a 및 중간체 34b의 혼합물 (625 mg, 0.502 mmol) 및 DTBAD (462 mg, 4 당량)의 용액을 시린지 펌프 (0.1 mL/분)로 70℃의 톨루엔 (15 mL) 중 PPh3 (526 mg, 4 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 6:4~2:8)로 정제하여 중간체 35a 및 중간체 35b의 혼합물 (507 mg, 수율: 83%)을 백색 폼으로서 수득하였다.
중간체 36a 및 중간체 36b ( 위치이성질체들의 혼합물)
Figure pct00112
무수 ACN (10 mL) 중 중간체 35a 및 중간체 35b의 혼합물 (500 mg, 0.41 mmol) 및 K2CO3 (566 mg, 10 당량)의 현탁액에 티오페놀 (0.421 mL, 10 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 Dicalite® 패드에서 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 1:0~9:1)로 정제하여 중간체 36a 및 중간체 36b의 혼합물 (185 mg, 수율: 64%)을 백색 폼으로서 제공하였다.
중간체 37, 중간체 38, 중간체 39, 및 중간체 40
Figure pct00113
포름알데히드 (37% 수성 용액, 57 μL, 3 당량)를 실온에서 DCM (3 mL) 중 중간체 36a 및 중간체 36b의 혼합물 (180 mg, 0.256 mmol) 및 AcOH (44 μL, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 그 후, NaBH(OAc)3 (162 mg, 3 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (2.5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 물 (2.5 mL) 및 DCM (10 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 37과 중간체 38의 혼합물 및 중간체 39와 중간체 40의 혼합물을 제공하였다. 첫 번째 혼합물을 분취용 SFC (고정상: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 37 (40 mg, 수율: 22%) 및 중간체 38 (41 mg, 수율: 22%)을 제공하였다. 두 번째 혼합물을 분취용 SFC (고정상: Chiralcel Diacel OD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 39 (14 mg, 수율: 7%) 및 중간체 40 (13 mg, 수율: 7%)을 제공하였다.
중간체 41
Figure pct00114
소듐 에톡시드 (12.918 g, 2 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 무수 EtOH (175 mL)에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 50℃까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, EtOH (30 mL)에 용해시킨 2-플루오로벤즈알데히드 (10 mL, 94.912 mmol) 및 디에틸 숙시네이트 (16.581 mL, 1.05 당량)의 용액을 50℃에서 시린지 펌프 (0.5 mL/분)를 통해 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 1 M 수성 HCl (150 mL)과 EtOAc (200 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 41 (26.5 g, 수율: 50%)을 주황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 42
Figure pct00115
아세트산나트륨 (8.456 g, 1 당량)을 아세트산 무수물 (80 mL) 중 중간체 41 (26 g, 103.07 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1.5시간 동안 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc와 물 (각각 200 mL) 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x 350 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3, 그 후 고체 NaHCO3으로 켄칭하였다 (pH가 8에 도달할 때까지). 유기 층을 한 번 더 포화 수성 NaHCO3 (400 mL)으로, 그 후 염수 (400 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~8:2)로 정제하여 중간체 42 (4.45 g, 수율: 12%)를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 43
Figure pct00116
K2CO3 (2.852 g, 2 당량)을 EtOH (40 mL), MeOH (5 mL) 및 THF (10 mL)의 혼합물 중 중간체 42 (3800 mg, 10.316 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켜 잔존 탄산칼륨을 제거하고, 감압 하에 농축시켰다. 암갈색 오일을 EtOAc (70 mL)에 용해시키고, 포화 수성 NH4Cl (50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0~7:3)로 정제하여 중간체 43 (2.42 g, 수율: 90%)을 주황색 고체로서 제공하였다.
중간체 44 및 중간체 45
Figure pct00117
에틸 7-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트와 에틸 5-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트의 혼합물 대신 처음에 중간체 43으로부터 출발하여, 각각 중간체 27 및 중간체 28에 대한 것과 동일한 합성 경로에 따라 중간체 44 및 중간체 45를 제조하였다.
중간체 46 및 중간체 47
Figure pct00118
중간체 17과 중간체 18의 라세미 혼합물 대신, 각각 순수한 회전장애 이성질체 중간체 27 및 중간체 28로부터 출발하여, 중간체 30 및 중간체 31에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 중간체 46 및 중간체 47을 제조하였다.
중간체 48
Figure pct00119
TBDPSCl (14.66 g, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 0℃까지 냉각시킨, DCM (500 mL) 중 메틸 7-플루오로-4-히드록시-2-나프토에이트 (CAS [2092726-85-5]) (8 g, 35.555 mmol) 및 이미다졸 (7.26, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc - 1:0~1:1)로 정제하여 중간체 48 (14 g, 수율: 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 20a
Figure pct00120
LiAlH4 (1.39 g , 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 0℃까지 냉각시킨, THF (200 mL) 중 중간체 48 (14 g, 30.528 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (2 mL), 이어서 10% NaOH 수용액 (2 mL) (0℃)의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 불균일 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM (200 mL)으로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc - 1:0~1:1)로 정제하여 중간체 20a (12 g, 수율: 90%)를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 21a
Figure pct00121
MnO2 (29.074 g, 12 당량)를 실온에서 DCM (200 mL) 중 중간체 20a (12 g, 27.869 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/EtOAc, 100/0~50/50)로 정제하여 중간체 21a (12 g, 수율: 99%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 22a
Figure pct00122
NaH (광유 중 60%, 1.448 g, 1.3 당량)를 0℃의 THF (200 mL) 중 중간체 105 (13.812 g, 1.1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 -30℃까지 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 내지 -30℃로 유지하면서 중간체 21a (12 g, 27.847 mmol)를 상기 용액에 서서히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 -30℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (100 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc - 1:0~1:1)로 정제하여 중간체 22a (13 g, 수율: 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 49
Figure pct00123
MeOH (75 mL) 및 THF (75 mL) 중 중간체 22a (13 g, 23.02 mmol)의 용액을 Pd/C (2 g; 10%)의 존재 하에 25℃ (15 psi H2)에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. H2 (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 중간체 49 (13 g, 수율: 100%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 24a
Figure pct00124
LiAlH4 (1.045 g, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 0℃의 THF (200 mL) 중 중간체 49 (13 g, 22.94 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 물 (1 mL)을 적가하고, 이어서 10% NaOH 수용액 (1 mL)을 적가하였다 (0℃에서). 반응 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 DCM (200 mL)으로 세척하고, 여과액을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/EtOAc, 100/0~0/100)로 정제하여 중간체 24a (10.4 g, 수율: 84%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 25a
Figure pct00125
SOCl2 (0.78 mL, 1.15 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 DCM (57 mL) 중 중간체 24a (5 g, 9.28 mmol)의 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액 (x 2) 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 추출물을 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0~0/100)로 정제하여 중간체 25a (4.55 g, 수율: 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 50
Figure pct00126
pTsOH (5.4 g, 0.1 당량)를 DCM (600 mL) 중 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-, 메틸 에스테르 (CAS [1232838-31-1]) (76 g, 315 mmol) 및 3,4-디히드로-2H-피란 (53 g, 2 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (300 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 DCM (500 mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/ EtOAc 100:0~80:20)로 정제하여 중간체 50 (130 g 조 물질, 78% 순도, 정량적)을 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 51
Figure pct00127
LiAlH4 (14.4 g, 2 당량)을 0℃의 THF (1 L)에 일부씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반시켰다. 그 후, 중간체 50 (64 g, 190 mmol)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (14 mL)을 적가하고, 이어서 수성 NaOH (2 M, 14 mL), 및 마지막으로 MgSO4 (10 g)를 적가하였다. 상기 혼합물을 Celite 패드에서 여과시키고, 필터 케이크를 DCM (1 L x 2)으로 세척하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 100/0~40/60)로 정제하여 중간체 51 (두 분획: 20 g (98% 순도, 수율: 37%) 및 26 g (68% 순도, 수율: 47%))을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 52
Figure pct00128
DMAP (814 mg, 0.4 당량) 및 Et3N (4.6 mL, 2 당량)을 실온에서 THF (50 mL) 중 중간체 51 (5 g, 16.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. TBDMSCl (3.77 g, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/ EtOAc 100:0~20:80)로 정제하여 중간체 52 (6.31 g, 수율: 96%)를 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 53
Figure pct00129
nBuLi (59 mL, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF (1 L) 중 중간체 52 (48 g, 123 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 [61676-62-8] (34.4 g, 1.5 당량)을 반응 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (200 mL)에 서서히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (500 mL x 2)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0~90/10)로 정제하여 중간체 53 (50 g, 수율: 69%)을 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 54
Figure pct00130
TBAF (THF 중 1 M, 54.99 mL, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 무수 2-Me-THF (287 mL) 중 중간체 53 (20 g, 46 mmol)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 120 g RediSep 컬럼, 헵탄/EtOAc, 구배 100/0~0/100)로 정제하여 중간체 54 (12 g, 수율: 80%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치 시 백색 고체로 고형화되었다.
중간체 55
Figure pct00131
ACN (300 mL) 중 중간체 2 (37.4 g, 123.6 mmol), (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란 (CAS [89031-84-5]) (37.567 g, 1.2 당량), 및 K2CO3 (51.25 g, 3 당량)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc (100 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 석유 에테르/EtOAc 100/0~10/90)로 정제하여 중간체 55 (42 g, 71%)를 적색 검으로서 수득하였다.
중간체 56
Figure pct00132
압력 튜브를 질소 분위기 하에 중간체 55 (5 g, 10.17 mmol), 중간체 54 (4.18 g, 1.19 당량), Pd(amphos)2Cl2 (CAS [887919-35-9]) (364 mg, 0.05 당량), 및 K2CO3 (2.84 g, 2 당량)으로 충전시켰다. 1,4-디옥산 (49 mL) 및 물 (12.5 mL)의 혼합물 (이전에 35분 동안 질소 퍼징)을 질소 분위기 하에 반응 튜브에 첨가하였다. 상기 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 120 g RediSep 컬럼, 헵탄/EtOAc, 구배 100/0~0/100)로 정제하여 중간체 56 (4.74 g, 수율: 76%)을 담황색 폼으로서 제공하였다.
중간체 57
Figure pct00133
Et3N (1.21 mL,1.5 당량), 이어서 MsCl (0.56 mL, 1.25 당량)을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (71 mL, 15분 동안 질소 버블링에 의해 탈기) 중 중간체 56 (3.57 g, 5.81 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 그 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 중간체 메실레이트를 함유하는 반응 혼합물을 10분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 그 후, 무수 DMF (112 mL, 30분 동안 질소 퍼지) 중 KSAc (6.63 g, 10 당량)의 질소 퍼징된 용액을 실온에서 상기 반응 혼합물에 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 질소 퍼지하고, 그 후 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 분리하고, EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 220 g RediSep 컬럼, 헵탄/EtOAc, 구배 100/0~0/100)로 정제하여 중간체 57 (3.9 g, 수율: 93%)을 주황색 오일로서 수득하였다.
중간체 58
Figure pct00134
중간체 57 (3.9 g, 5.41 mmol), 중간체 25a (3.69 g, 1.2 당량), 및 PPh3 (142 mg, 0.1 당량)을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 상기 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 건조 MeOH (200 mL, 20분 동안 질소 버블링에 의해 탈기)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하고 (3회), 그 후 15분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 생성된 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 후 K2CO3 (2.24 g, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 다시 질소로 재충전하고 (3회), 그 후 5분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 THF (110 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃까지 냉각시켰다. TBAF (THF 중 1 M, 32.48 mL, 6 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 30분 동안 교반시켰다. 추가의 TBAF (THF 중 1 M, 10.83 mL, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수 (x 2)로 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc (x 3) 및 DCM으로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0~0/100)로 정제하여 불순한 중간체 58을 제공하였다. 이 불순한 생성물을 다시 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 120 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0~90/10)로 정제하여 중간체 58 (4.13 g, 수율: 98%)을 갈색을 띠는 폼으로서 수득하였다.
중간체 59
Figure pct00135
톨루엔 (31 mL) 중 PPh3 (1.07 g, 4 당량)의 용액을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회) (용액 A). 톨루엔 (31 mL)과 THF (6 mL)의 혼합물 중 중간체 58 (789 mg, 1.02 mmol) 및 DTBAD (938 mg, 4 당량)의 용액을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회) (용액 B). 용액 B를 시린지 펌프 (0.1 ml/분)를 통해 용액 A에 첨가하고, 70℃에서 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 80 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0~90/10)로 정제하여 중간체 59 (2 g, 불순함, 수율은 정량적인 것으로 간주됨)를 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 60 및 중간체 61
Figure pct00136
HCl (MeOH 중 1.25 M, 192 mL, 50 당량)을 0℃의 무수 THF (190 mL) 중 중간체 59 (3.62 g, 4.79 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 중간체 60과 중간체 61의 라세미 혼합물을 제공하였다. 이 혼합물을 분취용 SFC (고정상: Chiralcel Diacel OJ 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 그의 회전장애 이성질체들로 분리하여 중간체 60 (892 mg, 수율: 28%) 및 중간체 61 (932 mg, 수율: 29%)을 수득하였다.
중간체 62 및 중간체 63
Figure pct00137
디에틸렌 글리콜 2-브로모에틸 메틸 에테르 (CAS [72593-77-2]) (63 mg, 2.5 당량)를 무수 DMF (2 mL) 중 중간체 60 (75 mg, 0.11 mmol) 및 Cs2CO3 (182 mg, 5 당량)의 용액에 첨가하고, 실온에서 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 오일로서 제공하였다. 이 오일을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 62 (21 mg, 수율: 23%) 및 중간체 63 (12 mg, 수율: 13%)을 수득하였다.
중간체 64 및 중간체 65
Figure pct00138
2-브로모에틸 메틸 에테르 (CAS [6482-24-2]) (45 μL, 2.6 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 무수 DMF (3 mL) 중 중간체 60 (121 mg, 0.181 mmol) 및 Cs2CO3 (178 mg, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하고, 합한 수성 추출물을 EtOAc (x 2) 및 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel IC 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 64 (54 mg, 수율: 41%) 및 중간체 65 (54 mg, 수율: 41%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 66 및 중간체 67
Figure pct00139
1,3-디메톡시프로판-2-일 메탄술포네이트 (CAS [215453-88-6]) (142 mg, 5 당량) 및 중간체 60 (96 mg, 0.144 mmol)을 질소 분위기 하에 무수 DMF (2 mL)에 용해시켰다. Cs2CO3 (141 mg, 3 당량)을 실온에서 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되게 하기 위해, 추가의 1,3-디메톡시프로판-2-일 메탄술포네이트 [215453-88-6] (142 mg, 5 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 다시, 추가의 1,3-디메톡시프로판-2-일 메탄술포네이트 [215453-88-6] (142 mg, 5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 17시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 조 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하고, 합한 수성 추출물을 EtOAc (x 3) 및 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 40 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0~90/10)로 정제하여 황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 추가로 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50x250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN), 이어서 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 66 (5 mg, 수율: 5%) 및 중간체 67 (7 mg, 수율: 7%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 68 및 중간체 69
Figure pct00140
4-(2-브로모에틸)테트라히드로피란 (CAS [4677-20-7]) (62 mg, 2.7 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 무수 DMF (2 mL) 중 중간체 60 (80 mg, 0.12 mmol) 및 Cs2CO3 (117 mg, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 동안 4.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc (x 2) 및 DCM (x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 오일을 제공하였다. 이 오일을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 68 (39 mg, 수율: 42%) 및 중간체 69 (30 mg, 수율: 32%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 74 및 중간체 75
Figure pct00141
MeI (21 μL, 2.5 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 무수 DMF (2 mL) 중 중간체 60 (90 mg, 0.134 mmol) 및 Cs2CO3 (132 mg, 3 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 물로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (x 4) 및 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 24 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0~90/10), 이어서 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN), 및 마지막으로 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 74 (7 mg, 수율: 7%) 및 중간체 75 (1 mg, 수율: 1%) 둘 모두를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 76
Figure pct00142
시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CAS [157141-27-0]) (45.02 mL, 1 당량)을 실온에서 THF (1.9 L) 중 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-, 에틸 에스테르 [6076-14-8] (20 g, 85.81 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올 [111-77-3] (14.15 mL, 1.4 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 100/0~50/50)를 통해 정제하여 중간체 76 (24 g, 수율: 83%)을 제공하였다.
중간체 77
Figure pct00143
수소화붕소나트륨 (4.26 g, 5 당량)을 0℃의 THF (130 mL)와 MeOH (34 mL)의 혼합물 중 중간체 76 (7.45 g, 22.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 아세톤 (80 mL) 및 물 (80 mL), 이어서 EtOAc (100 mL)의 매우 느린 첨가에 의해 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 50 mL), 이어서 EtOAc/THF의 1:1 혼합물 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 77 (7.24 g, 정량적)을 황갈색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 78
Figure pct00144
TBDMSCl (617 mg, 1.2 당량)을 0℃에서 건조 DCM (10 mL) 중 중간체 77 (1 g, 3.41 mmol) 및 이미다졸 (325 mg, 1.4 당량)의 교반되고 이전에 탈기시킨 (질소) 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되게 하기 위해, 추가의 TBDMSCl (150 mg, 0.3 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 1.5시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 황갈색 오일 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0/100~30/70)로 정제하여 중간체 78 (1.09 g, 수율: 78%)을 연한 황갈색 투명 오일로서 제공하였다.
중간체 79
Figure pct00145
건조 THF (11 mL) 중 중간체 78 (1.06 g, 2.60 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -78℃까지 냉각시켰다. nBuLi (헥산 중 2.5 M; 1.3 mL, 1.25 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-
테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (CAS [61676-62-8]) (0.64 mL, 1.2 당량)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc (25 mL), 이어서 포화 수성 NH4Cl (20 mL)의 느린 첨가에 의해 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 0/100~50/50)로 정제하여 중간체 79 (934 mg, 수율: 79%)를 황색 투명 오일로서 수득하였다.
중간체 80
Figure pct00146
TBAF (THF 중 1.0 M, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 2-Me-THF (12 mL) 중 중간체 79 (930 mg, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0/100~5/95)로 정제하여 중간체 80 (580 mg, 수율: 83%)을 연한 황색 투명 오일로서 수득하였다.
중간체 81
Figure pct00147
Pd(amphos)2Cl2 (CAS [887919-35-9]) (51 mg, 0.05 당량)를 질소 하에 실온에서 마이크로웨이브 튜브에서 물 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (8 mL) 중 중간체 55 (706 mg, 1.44 mmol), 중간체 80 (580 mg, 1.2 당량) 및 K2CO3 (400 mg, 2 당량)의 교반되고 이전에 질소 탈기된 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; n-헵탄 중 EtOAc 0/100~100/0)로 정제하여 중간체 81 (700 mg, 수율: 80%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 82
Figure pct00148
MsCl (0.11 mL 1.25 당량)을 질소 하에 0℃에서 THF (10 mL) 중 중간체 81 (700 mg, 1.15 mmol) 및 Et3N (0.24 mL, 1.5 당량)의 이전에 질소 탈기된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반시켰다. DMF (20 mL) 중 KSAc (657 mg, 5 당량)의 이전에 질소 탈기된 용액을 첨가하고, 교반을 실온에서 2시간 동안 계속하였다. 반응이 완료되게 하기 위해, DMF (10 mL) 중 KSAc (394 mg, 3 당량)의 질소 탈기된 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 120 g; n-헵탄 중 EtOAc 30/70~70/30)로 정제하여 중간체 82 (287 mg, 수율: 37%)를 수득하였다. 불순한 분획을 다시 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 80 g; n-헵탄 중 EtOAc 0/100~70/30)로 정제하여 중간체 82의 또 다른 배치 (172 mg, 수율: 22%)를 수득하였다.
중간체 83
Figure pct00149
중간체 82 (460 mg, 0.69 mmol), 중간체 25a (466 mg, 1.2 당량), 및 PPh3 (18 mg, 0.1 당량)을 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 상기 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 무수 MeOH (25 mL; 30분 동안 질소 버블링에 의해 탈기)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 K2CO3 (286 mg, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 슬러리를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 잔사를 MeOH (25 mL)에 용해시키고, pTsOH.H2O (394 mg, 3 당량)를 첨가하였다 (실온에서). 상기 용액을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc 및 물에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 120 g; DCM 중 MeOH 0/100~5/95)로 정제하여 중간체 83 (511 mg, 수율: 93%)을 수득하였다.
중간체 84 및 중간체 85
Figure pct00150
PPh3 (650 mg, 4 당량)을 건조 톨루엔 (19 mL, 이전에 진공 탈기되고 질소로 재충전됨 (3회))에 용해시켜 용액 A를 제공하였다. DTBAD (571 mg, 4 당량)를 건조 THF (4 mL, 이전에 진공 탈기되고 질소로 재충전됨 (3회)) 및 건조 톨루엔 (19 mL, 이전에 진공 탈기되고 질소로 재충전됨 (3회)) 중 중간체 83 (491 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하여 용액 B를 제공하였다. 용액 B를 70℃에서 시린지 펌프 (0.1 mL/분)를 통해 용액 A에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 120 g; n-헵탄 중 EtOAc 0/100~20/80, 그 후 100% EtOAc, 및 마지막으로, DCM 중 MeOH 5/95)로 정제하여 연한 황색 고체를 수득하였다. 이러한 고체를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 84 (135 mg, 수율: 28%) 및 중간체 85 (148 mg, 수율: 31%) 둘 모두를 황백색 고체로서 수득하였다.
중간체 86
Figure pct00151
중간체 82 (1.96 g, 2.94 mmol), 중간체 15 (2 g, 1.2 당량), 및 PPh3 (77 mg, 0.1 당량)을 500 mL 둥근 바닥 플라스크에 충전시켰다. 상기 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 건조 MeOH (200 mL, 30분 동안 질소 버블링에 의해 탈기)를 첨가하였다. 상기 현탁액을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시킨 후 K2CO3 (1.22 g, 3 당량)을 첨가하였다. 이 첨가 후, 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 1.5시간 동안 교반시키고, 그 후 40℃까지 가열하고, 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 슬러리를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 MeOH (200 mL)에 용해시키고, pTsOH.H2O (1.68 g, 3 당량)를 첨가하였다 (실온에서). 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카, 220 g; n-헵탄 중 EtOAc 0/100~100/0, 이어서 DCM 중 MeOH 0/100~5/95)로 정제하여 중간체 86 (1.89 g, 수율: 76%)을 황갈색 투명 오일로서 수득하였다.
중간체 87 및 중간체 88
Figure pct00152
중간체 83 대신 중간체 86으로부터 출발하여, 각각 중간체 84 및 중간체 85에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 87 및 중간체 88을 제조하였다.
중간체 89
Figure pct00153
TBDPSCl (4.93 g, 1.5 당량)을 0℃의 건조 DMF (60 mL) 중 에틸 7-클로로-4-히드록시-2-나프토에이트 (CAS [2122548-70-1]) (3 g, 11.97 mmol) 및 이미다졸 (1.22 g, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 89 (5.8 g, 수율: 90% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 90
Figure pct00154
DIBAL (헥산 중 1 M, 5.11 mL, 2.5 당량)을 -78℃에서 건조 톨루엔 (40 mL) 중 중간체 89 (1 g, 2.045 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 -78℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 0/100~15/85)로 정제하여 중간체 90 (463 mg, 수율: 51%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
중간체 91
Figure pct00155
데스-마틴 퍼요오디난 (440 mg, 1 당량)을 실온에서 DCM (40 mL) 중 중간체 90 (463 mg, 1.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.반응물을 포화 수성 Na2SO3의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 0/100~10/90)로 정제하여 중간체 91 (439 mg, 수율: 95%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
중간체 92
Figure pct00156
NaH (광유 중 60%, 20 mg, 1.1 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 건조 THF (5 mL) 중 중간체 105 (223 mg, 1.1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 40분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시키고, THF (1 mL) 중 중간체 91 (200 mg, 0.449 mmol)을 -20℃에서 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다 (0℃에서). 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 100/0~30/70)로 정제하여 중간체 92 (150 mg, 수율: 97%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 93
Figure pct00157
TBDPSCl (307 mg, 1.5 당량)을 0℃의 건조 DMF (10 mL) 중 중간체 92 (255 mg, 0.744 mmol) 및 이미다졸 (76 mg, 1.5 당량)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 93 (400 mg, 수율: 92%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 94
Figure pct00158
Pd/C (10%, 37 mg, 0.8 당량)을 건조 EtOAc (5 mL) 중 중간체 93 (250 mg, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고, H2로 충전시키고 (3회), H2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 고체 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 94 (245 mg, 수율: 97%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 95
Figure pct00159
DIBAL (톨루엔 중 1.5 M, 1.05 mL, 3.5 당량)을 -78℃에서 건조 톨루엔 (5 mL) 중 중간체 94 (263 mg, 0.451 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 반응물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100/0~90/10)로 정제하여 중간체 95 (214 mg, 수율: 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 96
Figure pct00160
티오닐 클로라이드 (32 μL, 1.15 당량)를 0℃의 건조 DCM (5 mL) 중 중간체 95 (214 mg, 0.385 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 가온하고, 이 온도에서 1시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 96 (223 mg, 정량적인 것으로 간주됨)을 수득하고, 정제 없이 사용하였다.
중간체 97
Figure pct00161
중간체 8 (1.243 g, 2.15 mmol) 및 중간체 96 (1.418 g, 1.15 당량)을 MeOH (15 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (5회). 그 후 K2CO3 (594 mg, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100/0~20/80)로 정제하여 중간체 97 (1.294 g, 수율: 71%)을 황백색 발포성 고체로서 수득하였다.
중간체 98
Figure pct00162
pTsOH.H2O (324 mg, 1.1 당량)를 MeOH (30 mL) 중 중간체 97 (1.294 g, 1.549 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 100/0~95/5)로 정제하여 중간체 98 (930 mg, 수율: 83%)을 담황색 발포성 고체로서 수득하였다.
중간체 99 및 중간체 100
Figure pct00163
톨루엔 (55 mL) 및 THF (8 mL) 중 중간체 98 (1.506 g, 2.165 mmol) 및 DTBAD (1.994 g, 4 당량)의 용액을 질소 하에 70℃에서 60분에 걸쳐 톨루엔 (55 mL) 중 PPh3 (2.271 g, 4 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물과 DCM 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100/0~20/80)로 정제하여 중간체 99와 중간체 100의 라세미 혼합물을 제공하였다. 이 라세미 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 30*250 mm,5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA (0.5% 2 M NH3-MeOH); 유량:50 mL/분; 구배: 40% B)로 분리하여 중간체 99 (490 mg, 수율: 32%) 및 중간체 100 (420 mg, 수율: 27%) 둘 모두를 담황색 발포성 고체로서 수득하였다.
중간체 101 및 중간체 102
Figure pct00164
3-(Boc-아미노)프로필 브로마이드 (CAS [83948-53-2]) (191 mg, 3 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 무수 DMF (4 mL) 중 중간체 60 (180 mg, 0.268 mmol) 및 Cs2CO3 (264 mg, 3 당량)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DCM 및 염수로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 무색 오일을 제공하였다. 이 오일을 추가로 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 101 (90 mg, 수율: 40%) 및 중간체 102 (93 mg, 수율: 42%) 둘 모두를 담황색 오일로서 수득하였다.
중간체 103
Figure pct00165
HCl (iPrOH 중 6 M, 1.81 mL, 100 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 MeOH (2 mL) 중 중간체 101 (90 mg, 0.109 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 중간체 103 (96 mg, 정량적인 것으로 간주됨)을 담황색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 104
Figure pct00166
중간체 101 대신 중간체 102로부터 출발하여, 중간체 103에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 104를 제조하였다.
중간체 105
Figure pct00167
ACN (250 mL) 중 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산, 메틸 에스테르 (CAS [2245938-86-5]) (24 g, 0.127 mol) 및 PPh3 (37 g, 1 당량)의 용액을 환류 하에 16시간 동안 교반시켰다. 백색 현탁액을 진공에서 농축시키고, EtOAc (100 mL)로 미분화하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 중간체 105 (54.8 g, 수율: 96%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 106
Figure pct00168
티오닐 클로라이드 (13 g, 1.5 당량)를 실온에서 DCM (300 mL) 중 중간체 20a (31 g, 72 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 중간체 106 (32 g, 수율: 99%)을 황색 오일로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 107
Figure pct00169
PPh3 (37.68 g, 2 당량)을 실온에서 DCM (300 mL) 중 중간체 106 (32 g, 71.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 140℃에서 16시간 동안 교반시켰다 (순 반응). 생성된 잔사를 EtOAc (150 mL)로 미분화하고, 여과시켜 중간체 107 (27 g, 수율: 46%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 108
Figure pct00170
TBDMSCl (77 g, 1.1 당량), 이어서 이미다졸 (35 g, 1.1 당량)을 DCM (800 mL) 중 메틸 5-히드록시메틸-1-메틸-1h-피라졸-3-카르복실레이트 (CAS [1208081-63-3], 79 g, 464 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르, 3/1)로 정제하여 중간체 108 (126 g, 수율: 78%)을 연한 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 109
Figure pct00171
DIBAL (헥산 중 1 M, 1.33 L, 3 당량)을 0℃에서 THF (1 L) 중 중간체 108 (126 g, 443 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물ㅇ을 0℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 실온까지 가온하였다. 반응 혼합물을 로셸 염 용액 (1.5 L)에 조심스럽게 부었다. EtOAc (1.5 L)를 첨가하고, 생성된 2상 혼합물을 1.5시간 동안 교반시켰다. 수성 층을 분리하고, 그 후 EtOAc (2 x 1.5 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 109 (108 g, 수율: 87%)를 백색 고체로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 110
Figure pct00172
중간체 109 (81 g, 315.8 mmol), 이어서 메탄술폰산 무수물 (71.5 g, 1.4 당량)을 0℃의 THF (900 mL) 중 DIPEA (61.2 g, 1.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안, 그 후 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 NaI (213 g, 4.5 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 4/1)로 정제하여 중간체 110 (30 g, 수율: 26%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 111
Figure pct00173
NaH (광유 중 60%, 415 mg, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF (90 mL) 중 중간체 5 (4.5 g, 8.65 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 후 THF (10 mL) 중 중간체 110 (3.80 g, 1.2 당량)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온까지 가온하고, 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 100/0~20/80)로 정제하여 중간체 111 (5 g, 수율: 76%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 112
Figure pct00174
pTsOH.H2O (2.89 g, 2.4 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 MeOH (100 mL) 중 중간체 111 (4.8 g, 6.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 교반시킨 후 물 (50 mL)로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 수성 잔사를 DCM (3 x 50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0/100~10/90)로 정제하여 중간체 112 (3.2 g, 수율: 94%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 113
Figure pct00175
활성화 MnO2 (7.8 g, 15 당량)를 질소 분위기 하에 0℃에서 DCM (100 mL) 중 중간체 112 (3.2 g, 6.04 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후 이것을 여과시키고, 필터 패드를 DCM (200 mL)으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공에서 농축시켜 중간체 113 (3.3 g, 수율: 90%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 114
Figure pct00176
TBDMSCl (548 mg, 1.2 당량), 이어서 이미다졸 (248 mg, 1.2 당량)을 DCM (15 mL) 중 중간체 113(1.6 g, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 반응 혼합물을 Celite 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 중간체 113의 또 다른 배치로 수행한 동일 반응에서 나온 잔사와 합하였다. 합한 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 2/1)로 정제하여 중간체 114 (2.7 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 115
Figure pct00177
NaH (광유 중 60%, 146 mg, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 0℃까지 냉각시킨 THF (30 mL) 중 중간체 114 (2.6 g, 4.048 mmol) 및 중간체 107 (3.2 g, 4.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 수성 NH4Cl (100 mL)로 켄칭하고, Et2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc, 1/1)로 정제하여 중간체 115 (2 g, 수율: 62%)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 116
Figure pct00178
Pd/C (2 g, 1 당량)를 EtOAc (100 mL) 중 중간체 115 (2 g, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 35℃에서 16시간 동안 교반시키고, 그 후 이것을 Celite 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 중간체 116 (1.9 g, 수율: 95%)을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 117
Figure pct00179
pTsOH.H2O (1 g, 1.1 당량)를 실온에서 MeOH (100 mL) 중 중간체 116 (4.9 g, 4.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 Et2O로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100 mL), 이어서 수성 NaHCO3 (100 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH 20/1)로 정제하여 중간체 117 (1.2 g, 수율: 37%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 118 및 중간체 119
Figure pct00180
DTBAD (502 mg, 1.5 당량)를 THF (2 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중 중간체 117 (1 g, 1.453 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 충전하고, 실온에서 15분 동안 교반시키고, 그 후 질소 분위기 하에 70℃에서 톨루엔 (5 mL) 중 PPh3 (572 mg, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 15분 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피 (컬럼: C18 구형, 20~35 μm, 100A, 330 g; 이동상 A: ACN, 이동상 B: H2O (0.05% 0.5 M NH4HCO3-H2O); 구배: A/B 40/60~100/0)로 정제하여 중간체 118과 중간체 119의 라세미 혼합물을 수득하였다. 회전장애 이성질체들을 분취용 키랄 SFC (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3 x 25 cm, 5 um; 이동상 A:CO2, 이동상 B: MeOH (0. 5%의, MeOH 중 2 M NH3)로 분리하여 중간체 118 (90 mg, 수율: 9%) 및 중간체 119 (110 mg, 수율: 11%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 120
Figure pct00181
수소화붕소리튬 (32.2 g, 4 당량)을 0℃의 2-Me-THF (1 L) 중 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-, 에틸 에스테르 (CAS [2246368-58-9]) (130 g, 369.7 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 실온에서 하룻밤 교반되도록 두었다. 반응물을 물 (800 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (800 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 120 (105 g, 수율: 94%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 121
Figure pct00182
DMAP (16.28 g, 0.4 당량) 및 Et3N (92.38 mL, 2 당량)을 THF (1 L) 중 중간체 120 (100 g, 333.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. TBDMSCl (75.3 g, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (800 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (1 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ EtOAc 100/0~30/70)로 정제하여 중간체 121 (130 g, 수율: 94%)을 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 122
Figure pct00183
nBuLi (104.55 mL, 1 당량)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 THF (1 L) 중 중간체 121 (108 g, 261.4 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (97.2 g, 2 당량)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl (800 mL)을 서서히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 로 추출하였다EtOAc (1 L x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (800 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 122 (140 g, 정량적인 것으로 추정됨)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 123
Figure pct00184
TBAF (THF 중 1 M, 192.4 mL, 1.2 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 DCM (700 mL) 중 중간체 122 (70 g, 160 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (500 mL)의 교반 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc (700 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/ EtOAc 100/0~50/50)로 정제하여 중간체 123 (35 g, 수율: 62%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 124
Figure pct00185
K2CO3 (6.9 g, 2 당량)을 물 (40 mL) 및 디옥산 (200 mL) 중 중간체 55 (12 g, 24.9 mmol) 및 중간체 123 (9.6 g, 1.2 당량)의 용액에 첨가하였다. Pd(amphos)2Cl2 (CAS [887919-35-9]) (0.8 g, 0.05 당량)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (40 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc (60 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 100/0~60/40)로 정제하여 중간체 124 (15 g, 수율: 99%)를 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 125
Figure pct00186
Et3N (5.1 mL, 1.5 당량), 이어서 MsCl (2.4 mL, 1.25 당량)을 질소 분위기 하에 0℃에서 건조 THF (180 mL) (15분 동안 질소 버블링에 의해 탈기) 중 중간체 124 (14.5 g, 24.567 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시켰다. 그 후, DMF (400 mL) (이전에 30분 동안 질소 버블링에 의해 탈기) 중 티오아세트산칼륨 (28.1 g, 10 당량)의 탈기 용액 (30분 동안 질소 버블링에 의해 탈기)을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 질소 버블링에 의해 탈기시키고, 그 후 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL) 및 물 (300 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 0/100~30/70)로 정제하여 중간체 125 (15.3 g, 수율: 96%)를 갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 126
Figure pct00187
중간체 96 (8.005 g, 1.2 당량)을 MeOH (100 mL) 중 중간체 125 (7.54 g, 11.63 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (5회). 그 후, K2CO3 (3.215 g, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOAc (300 mL) 및 물 (300 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 25/75~50/50)로 정제하여 중간체 126 (7 g, 수율: 66%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 127
Figure pct00188
Et3N.(HF)3 (1.857 g, 1.5 당량)을 질소 분위기 하에 실온에서 THF (70 mL) 중 중간체 126 (6.95 g, 7.679 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc (200 mL) 및 물 (200 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 127 (6 g, 수율: 99%)을 연한 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 128
Figure pct00189
DTBAD (6.988 g, 4 당량)를 THF (40 mL) 및 톨루엔 (80 mL) (이들 둘 모두 탈기되고 질소로 재충전됨 (5회)) 중 중간체 127 (6 g, 7.587 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후, 이 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 톨루엔 (80 mL) 중 PPh3 (7.960 mg, 4 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 10분 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물 (150 mL) 및 EtOAc (3 x 200 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 25/75~70/30)로 정제하여 중간체 128 (5 g, 수율: 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 129 및 중간체 130
Figure pct00190
중간체 128 (5 g, 6.470 mmol)을 1,4-디옥산 (30 mL) 중 4 M HCl 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피 (ACN/H2O - 5 mmol NH4HCO3, 50/50~90/10)로 정제하여 중간체 129와 중간체 130의 라세미 혼합물을 연한 황색 고체로서 수득하였다. 이 고체를 분취용 키랄 SFC (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SB, 3 x 25cm, 5 um; 이동상 A:CO2, 이동상 B:IPA(0.5% 2 M NH3-MeOH); A/B 50/50)로 그의 회전장애 이성질체들로 분리하여 중간체 129 (800 mg, 수율: 18%) 및 중간체 130 (800 mg, 수율: 18%)을 수득하였다.
중간체 129: OR: [a]= +18.6 ° (589 nm, 28.7℃, 10 mL MeOH 중 5.0 mg).
중간체 130: OR: [a]= -23.9 ° (589 nm, 28.7℃, 10 mL MeOH 중 5.0 mg).
중간체 131 및 중간체 132
Figure pct00191
Cs2CO3 (397 mg, 3 당량)을 질소 분위기 하에 DMF (5 mL) 중 중간체 129 (280 mg, 0.407 mmol)의 용액에 첨가하였다. 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (223 mg, 3 당량)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O (20 mL) 및 EtOAc (20 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다시 EtOAc (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 131과 중간체 132의 혼합물 (300 mg)을 연한 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 133 및 중간체 134
Figure pct00192
1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신 1-브로모-2-(2-메톡시)에탄을 사용하여, 중간체 131과 중간체 132의 혼합물에 대한 것과 동일한 절차에 따라 중간체 133과 중간체 134의 혼합물을 제조하였다.
중간체 135 및 중간체 136
Figure pct00193
중간체 129 대신 중간체 130으로부터 출발하여, 중간체 131과 중간체 132의 혼합물에 대한 것과 동일한 절차에 따라 중간체 135와 중간체 136의 혼합물을 제조하였다.
그 후 중간체 135와 중간체 136의 혼합물을 분취용 키랄 HPLC (컬럼: CHIRAL ART Cellulose-SC, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: 헥산:DCM 3:1 (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 95% A / 5% B)로 분리하여 순수한 중간체 135 및 중간체 136을 수득하였다.
중간체 137 및 중간체 138
Figure pct00194
중간체 129 대신 중간체 130으로부터 출발하여, 중간체 133과 중간체 134의 혼합물에 대한 것과 동일한 절차에 따라 중간체 137과 중간체 138의 혼합물을 제조하였다.
중간체 139
Figure pct00195
시아노메틸렌트리부틸포스포란 (CAS [157141-27-0], 37.15 mL, 141.6 mmol, 1.5 당량)을 0℃의 THF (100 mL) 중 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-, 에틸 에스테르 (CAS [6076-14-8], 22 g, 94.4 mmol) 및 2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올 (CAS [2162-31-4], 15.7 mL, 113.3 mmol, 1.2 당량)의 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 EtOAc/물에 녹였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 100/0~80/20)로 정제하여 중간체 139 (17.2 g, 수율: 50%)를 수득하였다.
중간체 140
Figure pct00196
NaBH4 (226 mg, 5.979 mmol, 2 당량)를 0℃의 THF (18 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 중간체 139 (1.08 g, 2.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응이 완료되게 하기 위해, 추가의 NaBH4 (679 mg, 17.94 mmol, 6 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, NH4Cl 및 AcOEt로 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반시키고, 추가의 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 140 (917 mg, 수율: 96%)을 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 141
Figure pct00197
Et3N (7.708 mL, 55.451 mmol, 3 당량), 이어서 피나콜보란 (CAS [25015-63-8], 5.9 mL, 39.441 mmol, 2.1 당량)을 1,4-디옥산 (65 mL) 중 중간체 140 (5.9 g, 18.484 mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐 (II) (CAS [14592-56-4], 240 mg, 0.924 mmol, 0.05 당량), 및 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐 (CAS [657408-07-6], 1.518 g, 3.697 mmol, 0.2 당량)의 질소 탈기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (헵탄/EtOAc, 100/0~50/50)로 정제하여 중간체 141 (4.7 g, 수율: 69%)를 수득하였다.
중간체 142
Figure pct00198
20 mL 바이알을 1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 55 (1.23 g, 2.5 mmol) 및 중간체 141 (1.1 g, 3 mmol, 1.2 당량)의 용액으로 충전시키고, 이것을 질소로 15분 동안 퍼지하였다. 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (CAS [887919-35-9], 88 mg, 0.12 mmol, 0.05 당량) 및 물 (3 mL) 중 K2CO3 (0.69 g, 5 mmol, 2 당량)의 용액을 첨가하였다. 바이알은 뚜껑을 덮고, 65℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 및 약간의 Norit로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g Redisep Flash 컬럼, 헵탄/EtOAc 100/0~50/50으로 용출)로 정제하여 중간체 142 (1.13 g, 수율: 71%)를 무색 오일로서 수득하였다.
중간체 143
Figure pct00199
메탄술포닐 클로라이드 (175 μL, 2.24 mmol, 1.25 당량)를 건조 THF (15 mL) 중 중간체 142 (1.13 g, 1.78 mmol) 및 Et3N (375 μL, 2.71 mmol, 1.5 당량)의 빙냉 용액에 적가하였다. 빙조를 제거하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 건조 DMF (30 mL) 중 티오아세트산칼륨 (2.03 g, 17.82 mmol, 10 당량)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 THF (15 mL)로 희석시켰다. 실온에서 30분 후, 주황색 점성 용액을 포화 수성 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (40 g Redisep 컬럼, 헵탄/EtOAc 100/0~50/50으로 용출)로 정제하여 중간체 143 (1.22 g, 수율: 100%)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 144
Figure pct00200
MeOH (110 mL) 중 중간체 143 (1.23 g, 1.78 mmol), 중간체 25a (1.19 g, 2.13 mmol, 1.2 당량), 및 트리페닐포스핀 (49 mg, 0.19 mmol, 0.1 당량)의 용액을 탈기시키고 질소로 재충전하였다 (3회). 상기 현탁액을 0℃까지 냉각시킨 후 K2CO3 (0.75 g, 5.43 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 다시 탈기시키고, 실온에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 생성된 슬러리를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 144 (833 mg, 수율: 50%)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 145
Figure pct00201
TBAF (THF 중 1 M, 1.33 mL, 1.33 mmol, 1.5 당량)를 0℃의 THF (20 mL) 중 중간체 144 (0.83 g, 0.88 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 처리하고, 15분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH, 100/0~95/5)로 정제하여 중간체 145 (410 mg, 수율: 57%)를 황백색 폼으로서 수득하였다.
중간체 146
Figure pct00202
이전에 질소 탈기된 THF/톨루엔 (10 mL/50 mL) 중 중간체 145 (3.89 g, 0.0048 mol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (4.5 g, 0.02 mol, 4.1 당량)의 용액을 시린지 펌프 (0.3 mL/분)를 통해 톨루엔 (600 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.1 g, 0.019 mol, 4.1 당량)의 이전에 철저히 질소 탈기된 용액에 적가하였다 (70℃에서 교반하면서). 첨가가 완료되면, 상기 용액을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (220 g Redisep flash 컬럼, DCM/MeOH 100/0~98/2)로 정제하여 중간체 146 (1.56 g, 수율: 41%)을 황갈색 오일로서 수득하였다.
중간체 147 및 중간체 148
Figure pct00203
p-톨루엔술폰산 일수화물 (0.56 g, 2.92 mmol, 1.5 당량)을 MeOH (50 mL) 중 중간체 146 (1.56 g, 1.95 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔존 오일을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 147 (502 mg, 수율: 36%) 및 중간체 148 (476 mg, 수율: 34%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 149
Figure pct00204
NaH (광유 중 60%, 61.9 g, 1548.2 mmol, 1.1 당량)를 0℃의 THF (3500 mL) 중 4-(tert-부틸) 1-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트 (CAS [77924-28-8], 523.8 g, 1548.2 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, THF (1500 mL)에 용해시킨 2,3-디플루오로벤즈알데히드 (200 g, 1407.4 mmol)를 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물을 냉수 (2000 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 3000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 149 (538 g, 정량적인 것으로 추정됨)을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 150
Figure pct00205
중간체 149 (538 g, 1648.6 mmol)를 TFA (2000 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔을 첨가하고, 감압 하에 증발시켜 중간체 150 (533 g, 정량적인 것으로 추정됨)을 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 151
Figure pct00206
NaOAc (161.8 g, 1972.4 mmol, 1 당량)를 아세트산 무수물 (3600 mL) 중 중간체 150 (533 g, 1972.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 130℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물 (1000 mL)로 희석시키고, EtOAc (3 x 3000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 0/100~30/70)로 정제하여 중간체 151 (190 g, 수율: 33%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 152
Figure pct00207
K2CO3 (75.86 g, 548.85 mmol, 1.7 당량)을 EtOH (1500 mL) 중 중간체 151 (95 g, 322.85 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 수성 HCl (0.5 M, 500 mL)을 잔사에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 2000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 152 (70.4 g, 수율: 86%)를 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 153
Figure pct00208
Tert-부틸클로로디페닐실란 (92.066 g, 334.955 mmol, 1.2 당량) 및 DMAP (6.820 g, 55.826 mmol, 0.2 당량)를 질소 분위기 하에 THF (1500 mL) 중 중간체 152 (70.4 g, 279.129 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 후 이미다졸 (28.471 g, 418.694 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각 후, 반응물을 물 (500 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 1000 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (EtOAc/석유 에테르 0/100~20/80)로 정제하여 중간체 153 (114 g, 수율: 83%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 154
Figure pct00209
THF (200 mL)에 용해시킨 LiAlH4 (10.596 g, 278.835 mmol, 1.2 당량)를 0℃의 THF (1500 mL) 중 중간체 153 (114 g, 232.362 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 황산나트륨 십수화물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 1000 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 중간체 154 (94.6 g, 수율: 91%)를 백색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 155
Figure pct00210
데스-마틴 퍼요오디난 (CAS [87413-09-0], 267.773 g, 631.331 mmol, 3 당량)을 DCM (1500 mL) 중 중간체 154 (94.4 g, 210.444 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 티오황산나트륨 (1000 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM (3 x 2000 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 100/0~50/50)로 정제하여 중간체 155 (70 g, 수율: 74%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 156
Figure pct00211
중간체 105 (61.794 g, 137.047 mmol, 1.2 당량)를 THF (2 L) 중 중간체 155 (51 g, 114.206 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. NaH (광유 중 60%, 6.8 g, 171.309 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (2 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 8/1)로 정제하여 중간체 156 (59 g, 수율: 88%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 157
Figure pct00212
Pd/C (10%, 10 g, 0.17 당량)를 EtOAc (1 L) 및 THF (200 mL) 중 중간체 156 (58 g, 99.535 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 celite 패드를 통해 여과시키고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 5/1)로 정제하여 중간체 157 (38 g, 수율: 65%)을 무색 오일로서 수득하였으며, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 158
Figure pct00213
THF (20 mL)에 용해시킨 LiAlH4 (2.885 g, 75.933 mmol, 1.2 당량)를 0℃의 THF (240 mL) 중 중간체 157 (37 g, 63.277 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 황산나트륨 십수화물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 EtOAc (3 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔사를 석유 에테르 및 디에틸 에테르로 미분화하여 중간체 158을 백색 고체로서 수득하고 (15.5 g, 수율: 41%), 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 159
Figure pct00214
건조 DCM (15 mL) 중 중간체 158 (1.0 g, 1.696 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃까지 냉각시켰다. SOCl2 (0.141 mL, 1.950 mmol, 1.15 당량)를 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (35 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 159 (1030 mg, 수율: 98%)를 무색 페이스트로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 160
Figure pct00215
K2CO3 (620 mg, 4.496 mmol, 2 당량)을 질소 분위기 하에 MeOH (30 mL) 중 중간체 8 (1.3 g, 2.248 mmol) 및 중간체 159 (1.4 g, 2.473 mmol, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (50 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 100/0~20/80)로 정제하여 중간체 160을 황색 오일로서 수득하였다 (1.7 g, 수율: 90%).
중간체 161
Figure pct00216
pTsOH.H2O (375 mg, 1.972 mmol, 1.1 당량)를 MeOH (30 mL) 중 중간체 160 (1.5 g, 1.793 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물 및 DCM으로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (40 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 161 (1.2 g, 수율: 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 162 및 중간체 163
Figure pct00217
톨루엔 (10 mL) 및 THF (1 mL) 중 중간체 161 (1.05 g, 1.454 mmol) 및 DTBAD (502 mg, 2.181 mmol, 1.5 당량)를 질소 분위기 하에 70℃에서 10분에 걸쳐 톨루엔 (10 mL) 중 트리페닐포스핀 (571 mg, 2.181 mmol, 1.5 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 추가로 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM (10 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (40 ~ 100% 0.05% NH4HCO3 H2O/CH3CN), 이어서 분취용 SFC (CHIRALPAK IG, 3 * 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA:ACN = 1:1 (0.1% 2 M NH3-MeOH); 구배: 50% B)로 정제하여 중간체 162 (300 mg, 수율: 29%) 및 중간체 163 (300 mg, 수율: 29%) 둘 모두를 담황색 발포성 고체로서 수득하였다.
중간체 164
Figure pct00218
THF 중 수소화나트륨 (27.7 g, 693.76 mmol, 1 당량)의 현탁액을 0℃의 THF (1.5 L) 중 4-(tert-부틸) 1-에틸 2-(디에톡시포스포릴)숙시네이트 (CAS [77924-28-8], 258.2 g, 763.13 mmol. 1.1당량)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (110 g, 693.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응물을 얼음/물 (500 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 164 (237 g, 정량적인 것으로 추정됨)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 165
Figure pct00219
TFA (1.5 L) 중 중간체 164 (543 g, 1584 mmol)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 중간체 165 (454 g, 정량적인 것으로 추정됨)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 166
Figure pct00220
아세트산나트륨 (0.486 g, 5.93 mmol, 1.7 당량)을 TFA (10 mL) 중 중간체 165 (1 g, 3.49 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 EtOH (10 mL)에 용해시키고, K2CO3 (0.756 g, 5.471 mmol, 1.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 중간체 166을 제공하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 167
Figure pct00221
이미다졸 (24.7 g, 362.9 mmol, 1.5 당량), tert-부틸클로로디페닐실란 (79.8 g, 290.3 mmol, 1.2 당량) 및 DMAP (5.9 g, 48.4 mmol, 0.2 당량)를 THF (1 L) 중 중간체 166 (65 g, 241.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 물 (1 L)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, celite 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc = 4/1)로 정제하여 중간체 167 (105 g, 수율: 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 168
Figure pct00222
LiAlH4 (9.43g, 248.5 mmol, 1.2 당량)를 0℃의 THF (1 L) 중 중간체 167 (105 g, 207.1 mmol)의 용액에 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 황산나트륨 십수화물 (10 g)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 합하고, 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 및 디에틸 에테르로 미분화하여 중간체 168 (95 g, 수율: 93%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 169
Figure pct00223
데스-마틴 퍼요오디난 (CAS [87413-09-0], 150.5 g, 354.8 mmol, 3 당량)을 DCM (1 L) 중 중간체 168 (55 g, 118.3 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성된 혼합물을 celite 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 물 (1 L)로 희석시키고, DCM (500 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 L)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, celite 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 석유 에테르 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 미분화하여 중간체 169 (45 g, 수율: 82%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 170
Figure pct00224
수소화나트륨 (광유 중 60%, 7.1 g, 178.2 mmol, 1.5 당량)을 0℃의 THF (600 mL) 중 중간체 169 (55 g, 118.8 mmol) 및 중간체 105 (53.5 g, 118.8 mmol, 1.5 당량)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, celite 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 4/1)로 정제하여 중간체 170 (38 g, 수율: 53%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 171
Figure pct00225
Pd/C (10%, 15 g, 140.9 mmol, 0.225 당량)를 질소 분위기 하에 EtOAc (500 mL) 중 중간체 170 (37.5 g, 62.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 수소 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 celite 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 4/1)로 정제하여 중간체 171 (25 g, 수율: 66% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 172
Figure pct00226
디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1 M, 83.2 mL, 124.7 mmol, 3 당량)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 DCM (500 mL) 중 중간체 171 (25 g, 41.6 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 칼륨 나트륨 타르트레이트 (200 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 여과액을 DCM (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시키고, 조 생성물을 석유 에테르 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (100 mL)로 미분화하여 중간체 172 (19 g, 수율: 78%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 173
Figure pct00227
SOCl2 (1.08 g, 9.07 mmol, 1.3 당량)를 0℃의 DCM (100 mL) 중 중간체 172 (4 g, 6.98 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 DCM (100 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 중간체 173 (4.1 g, 수율: 99%)을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 174
Figure pct00228
중간체 173 (2.25 g, 3.80 mmol, 1.1 당량)을 실온에서 MeOH (50 mL) 중 중간체 8 (2 g, 3.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 10분 동안 교반시켰다. K2CO3 (0.96 g, 6.92 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 1/2)로 정제하여 중간체 174 (2.2 g, 수율: 51%)를 적색 고체로서 수득하였다.
중간체 175
Figure pct00229
p-톨루엔술폰산 (806 mg, 2.95 mmol, 1.2 당량)을 MeOH (30 mL) 중 중간체 174 (2.1 g, 2.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (30 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (30 mL x 2) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 중간체 175 (1.6 g, 수율: 73%)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 176 및 중간체 177
Figure pct00230
톨루엔 (30 mL) 및 THF (5 mL) 중 중간체 175 (1.5 g, 2.03 mmol, 1 당량) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (0.9 g, 4.06 mmol, 2 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 10분에 걸쳐 톨루엔 (30 mL) 중 트리페닐포스핀 (1.1 g, 4.06 mmol, 2 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 추가로 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (50 ~ 99% ACN/물 - 5 mmol NH4HCO3), 이어서 분취용 키랄 HPLC (컬럼: CHIRAL ART Amylose-SA S, 3 * 25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA:ACN = 1:1 (0.1% 2 M NH3-MeOH); 구배:50% B)로 정제하여 중간체 176 (250 mg, 수율: 17%) 및 중간체 177 (350 mg, 수율: 24%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 178
Figure pct00231
중간체 173 (3.7 g, 6.28 mmol, 1.1 당량)을 질소 분위기 하에 MeOH (100 mL) 중 중간체 125 (3.7 g, 5.71 mmol)의 용액에 첨가하였다. K2CO3 (1.57 g, 11.41 mmol, 2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다 (질소 분위기 하에). 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/EtOAc 100/0~80/20)로 정제하여 중간체 178 (4.2 g, 수율: 80%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 179
Figure pct00232
트리에틸아민 트리히드로플루오라이드 (1.1 g, 6.82 mmol, 1.5 당량)를 THF (100 mL) 중 중간체 178 (4.2 g, 4.55 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (100 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 중간체 179 (3.6 g, 수율: 98%)를 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 180
Figure pct00233
톨루엔 (50 mL) 및 THF (5 mL) 중 중간체 179 (3.6 g, 4.45 mmol) 및 DTBAD (3.0 g, 13.35 mmol, 3 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 교반하면서 5분에 걸쳐 톨루엔 (50 mL) 중 PPh3 (3.5 g, 13.31 mmol, 3 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 20분 동안 추가로 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물과 DCM 사이에 분배하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 DCM (50 mL x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (40 ~ 100% 0.05% NH4HCO3 H2O/CH3CN)로 정제하여 중간체 180 (1.9 g, 수율: 54%)을 황색 고체로서 수득하였다.
중간체 181 및 중간체 182
Figure pct00234
HCl (디옥산 중 4 M, 30 mL) 중 중간체 180 (1.9 g, 2.40 mmol)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 나타난 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔사를 분취용 키랄 SFC (컬럼: CHIRALPAK IF, 30 * 250 mm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: iPrOH:ACN = 1:1 (0.1% 2 M NH3-MeOH); 구배: 50% B)로 정제하여 중간체 181 (370 mg, 수율: 22%) 및 중간체 182 (410 mg, 수율: 23%) 둘 모두를 황백색 고체로서 수득하였다.
중간체 181: OR: +44° (589 nm, 22.4 °C, 10 mL MeOH 중 5 mg)
중간체 182: OR: -42° (589 nm, 22.4 °C, 10 mL MeOH 중 5 mg)
중간체 183 및 중간체 184
Figure pct00235
1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (145 mg, 0.79 mmol, 2 당량) 및 Cs2CO3 (386 mg, 1.19 mmol, 3 당량)을 DMF (15 mL) 중 중간체 181 (280 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물 (20 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (40 ~ 100% 0.05% NH4HCO3 H2O/CH3CN), 이어서 분취용 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IC, 3 * 25 cm, 5 μm; 이동상 A: 헥산 (0.5% 2 M NH3-MeOH), 이동상 B: EtOH; 구배:15분 내에 40% B에서 40% B까지)로 정제하여 중간체 183 (130 mg, 수율: 41%) 및 중간체 184 (130 mg, 수율: 41%) 둘 모두를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 185 및 중간체 186
Figure pct00236
중간체 181 대신 중간체 182으로부터 출발하여, 각각 중간체 183 및 중간체 184에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 185 및 중간체 186을 제조하였다.
중간체 187
Figure pct00237
중간체 173 대신 중간체 159로부터 출발하여, 중간체 178에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 187를 제조하였다.
중간체 188
Figure pct00238
중간체 178 대신 중간체 187로부터 출발하여, 중간체 179에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 188를 제조하였다.
중간체 189
Figure pct00239
톨루엔 (40 mL) 및 THF (10 mL) 중 중간체 188 (3 g, 3.786 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트 (2.615 g, 11.359 mmol, 3 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 교반하면서 10분에 걸쳐 톨루엔 (40 mL) 중 트리페닐포스핀 (2.979 g, 11.359 mmol, 3 당량)의 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 상기 온도에서 10분 동안 추가로 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (50 ~ 99% ACN / 물 - 5 mmol NH4HCO3)로 정제하여 중간체 189 (1.8 g, 수율: 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 190 및 중간체 191
Figure pct00240
HCl (디옥산 중 4 M, 50 mL) 중 중간체 189 (1.7 g, 2.19 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (50~99% ACN/물 - 5 mmol NH4HCO3), 이어서 분취용 키랄 HPLC (컬럼: CHIRALPAK IG, 3 * 25 cm, 5 μm; 이동상 A:CO2, 이동상 B: iPrOH (0.5% 2 M NH3-MeOH); 구배:50% B)로 정제하여 중간체 190 (350 mg, 수율: 22%) 및 중간체 191 (330 mg, 수율: 21%) 둘 모두를 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 190: OR: = +67.5° ( 589 nm, 22.5℃, 10 mL MeOH 중 5.0 mg).
중간체 191: OR: -47.5° ( 589 nm, 22.5℃, 10 mL MeOH 중 5.0 mg).
중간체 192 및 중간체 193
Figure pct00241
중간체 181 대신 중간체 190으로부터 출발하여, 각각 중간체 183 및 중간체 184에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 192 및 중간체 193을 제조하였다.
중간체 194 및 중간체 195
Figure pct00242
중간체 181 대신 중간체 191으로부터 출발하여, 각각 중간체 183 및 중간체 184에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 194 및 중간체 195을 제조하였다.
중간체 196
Figure pct00243
DIPEA (0.64 mL, 2 당량), 이어서 메탄술폰산 무수물 (0.65 g, 2 당량)을 0℃까지 냉각시킨, THF (45 mL) 중 중간체 24a (1.0 g, 1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 그 후 요오드화나트륨 (1.39 g, 5 당량)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 실온에서 1시간 동안 추가로 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL)으로 희석시키고, 물 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 DCM/iPrOH 3:1 (2 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 암황색 오일을 제공하였다. 이 오일을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 24 g 컬럼, 0~3% DCM 중 MeOH)로 정제하여 중간체 196 (1.1 g, 수율: 91%)을 제공하였다.
중간체 197
Figure pct00244
THF (18 mL) 중 중간체 81 (540 mg, 0.888 mmol) 및 중간체 196 (691mg, 1.065 mmol, 1.2 당량)의 용액을 0℃의 THF (18 mL) 중 NaH (광유 중 60%, 43 mg, 1.776 mmol, 2 당량)의 현탁액에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 MeOH (5 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여 중간체 197 (410 mg, 수율: 52%)를 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 198
Figure pct00245
p-톨루엔술폰산 (95 mg, 0.55 mmol, 1.2 당량)을 MeOH (5 mL) 중 중간체 197 (410 mg, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물 (5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (5 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 TLC (EtOAc)로 정제하여 중간체 198 (250 mg, 수율: 70%)을 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 199
Figure pct00246
중간체 179 대신 중간체 198로부터 출발하여, 중간체 180에 대한 것과 유사한 절차에 따라 중간체 199를 제조하였다.
중간체 200 및 중간체 201
Figure pct00247
건조 DMF (4.6 mL) 중 중간체 60 (200 mg, 0.3 mmol), tert-부틸 (2-클로로에틸)(메틸)카르바메이트 (CAS [220074-38-4], 202 mg, 1.04 mmol, 3.5 당량), 및 Cs2CO3 (291 mg, 0.89 mmol, 3 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 60℃에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 추가의 tert-부틸 (2-클로로에틸)(메틸)카르바메이트 (202 mg, 1.04 mmol, 3.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 다시, 추가의 tert-부틸 (2-클로로에틸)(메틸)카르바메이트 (202 mg, 1.04 mmol, 3.5 당량)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 DCM 및 염수로 녹였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수 (x 3)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (x 5)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 12 g RediSep, DCM/MeOH 100/0~90/10), 이어서 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 200 (86 mg, 수율: 35%) 및 중간체 201 (95 mg, 수율: 38%) 둘 모두를 담황색 고체로서 제공하였다.
중간체 202
Figure pct00248
HCl (iPrOH 중 6 M, 2.6 mL, 15.59 mmol, 150 당량)을 질소 분위기 하에 MeOH (2 mL) 중 중간체 200 (86 mg, 0.104 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 추가의 HCl (iPrOH 중 6 M, 0.52 mL, 3.12 mmol, 30 당량)을 다시 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 MeOH로 2회 헹구어 중간체 202 (HCl 염, 82.5 mg, 수율: 정량적)를 담황색 고체로서 제공하였다.
중간체 203
Figure pct00249
중간체 200 대신 중간체 201로부터 출발하여, 중간체 202에 대한 것과 동일한 절차에 따라 중간체 203을 제조하였다.
화합물의 제조
화합물 1
Figure pct00250
LiOH (28 mg, 15 당량)를 실온에서 THF (1.25 mL), MeOH (1.25 mL) 및 물 (0.625 mL)의 혼합물 중 중간체 17 (55 mg, 0.078 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 물 (5 mL)에 용해시키고, 수성 HCl (1 M)로 pH 3까지 산성화하였으며, 산성화 시 백색 침전물이 형성되었다. 수성 층을 EtOAc (20 mL) 및 그 후 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 1:0~95:5)로 정제하여 백색 고체를 제공하고, 이를 DIPE에 미분화하고, 여과시켜 화합물 1 (32 mg, 수율: 59%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.20 - 2.39 (m, 2 H), 2.74 - 2.85 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 3.29 - 3.30 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.55 (q, J=8.1 Hz, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 4 H), 4.61 (ddd, J=14.2, 9.7, 4.0 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.00 (dt, J=14.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.12 (d, J=1.4 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.41 - 7.51 (m, 2 H), 7.53 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.71 - 7.78 (m, 1 H), 8.15 - 8.23 (m, 1 H), 12.85 - 13.63 (m, 1 H).
화합물 2
Figure pct00251
중간체 17 대신 중간체 18로부터 출발하여, 화합물 1에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 2를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.21 - 2.38 (m, 2 H), 2.74 - 2.86 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 3.29 - 3.30 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.55 (q, J=8.3 Hz, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 4 H), 4.61 (ddd, J=14.1, 9.7, 4.1 Hz, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.00 (dt, J=14.6, 4.8 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 8.19 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 12.65 - 13.84 (m, 1 H).
화합물 3
Figure pct00252
LiOH (32 mg, 15 당량)를 THF (2 mL), MeOH (2 mL), 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 중간체 27 (65 mg, 0.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 고체를 물 (5 mL)에 용해시키고, 수성 HCl (1 M)로 pH 4~5까지 산성화하였으며, 산성화 시 백색 침전물이 형성되었다. 수성 층을 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 이 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 1:0~97:3)로 정제하였다. 가장 순수한 분획들을 합하여 황색 고체를 제공하고, 이를 Et2O에 미분화하고, 여과시켜 화합물 3 (18 mg, 수율: 28%)을 담황색 고체로서 수득하였다. 순도가 약간 더 낮은 화합물 3의 두 번째 분획 (14 mg, 수율: 22%)을 또한 담황색 고체로서 단리하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.19 - 2.39 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 3 H), 3.00 (br d, J=13.8 Hz, 3 H), 3.28 - 3.29 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.55 (br d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 4 H), 4.61 (br s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.32 (td, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.56 (m, 2 H), 8.24 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H), 12.88 - 13.64 (m, 1 H).
화합물 4
Figure pct00253
Ra 또는 Sa 회전장애 이성질체
중간체 27 대신 중간체 28로부터 출발하여, 화합물 3에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 4를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.20 - 2.38 (m, 2 H), 2.76 - 2.86 (m, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 3 H), 3.28 - 3.29 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.55 (q, J=8.0 Hz, 1 H), 3.69 - 3.79 (m, 4 H), 4.54 - 4.67 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 7.08 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.32 (td, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 8.24 (dd, J=9.2, 5.8 Hz, 1 H), 12.86 - 13.61 (m, 1 H).
화합물 5
Figure pct00254
중간체 27 대신 중간체 29로부터 출발하여, 화합물 3에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 5를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.92 (s, 3 H) 2.06 (s, 3 H) 2.16 - 2.33 (m, 2 H) 2.72 - 2.86 (m, 3 H) 2.94 - 3.09 (m, 3 H) 3.37 (br d, J=5.5 Hz, 10 H) 3.35 - 3.38 (m, 4 H) 3.39 (s, 5 H) 3.40 - 3.42 (m, 2 H) 3.69 - 3.74 (m, 1 H) 3.75 (s, 4 H) 4.50 - 4.61 (m, 1 H) 4.91 - 4.99 (m, 1 H) 5.00 (s, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=13.3, 7.6 Hz, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.43 (td, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=9.1 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.3 Hz, 1 H).
화합물 6
Figure pct00255
중간체 27 대신 중간체 30으로부터 출발하여, 화합물 3에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 6을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.16 - 2.36 (m, 2 H), 2.68 - 2.86 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.99 - 3.11 (m, 3 H), 3.25 (br d, J=14.5 Hz, 1 H), 3.49 - 3.57 (m, 1 H), 3.66 - 3.72 (m, 1 H), 3.77 (dd, J=14.8, 2.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 4.64 (br s, 1 H), 4.82 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 4.93 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 2 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 1 H).
화합물 7
Figure pct00256
중간체 27 대신 중간체 31로부터 출발하여, 화합물 3에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 7을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.16 - 2.35 (m, 2 H), 2.67 - 2.86 (m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.99 - 3.11 (m, 3 H), 3.25 (br d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.53 (dt, J=9.7, 4.9 Hz, 1 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 - 3.81 (m, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.58 - 4.69 (m, 1 H), 4.82 (d, J=14.8 Hz, 1 H), 4.89 - 4.97 (m, 1 H), 5.62 (s, 2 H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.77 - 7.84 (m, 1 H), 8.26 - 8.32 (m, 1 H).
화합물 8
Figure pct00257
THF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물 중 중간체 37 (40 mg, 0.055 mmol)의 용액에 LiOH (20 mg, 15 당량)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 백색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 황색 고체를 제공하고, 이를 Et2O에 미분화하고, 여과시켜 화합물 8 (24 mg, 수율: 61%)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 (s, 3 H), 1.88 - 1.93 (m, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.24 - 2.42 (m, 2 H), 2.80 (dd, J=28.9, 12.9 Hz, 2 H), 2.87 - 2.98 (m, 3 H), 3.06 - 3.12 (m, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.72 - 3.82 (m, 5 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.50 (ddd, J=14.1, 9.5, 4.1 Hz, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 5.06 (dt, J=14.5, 4.8 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.21 - 7.31 (m, 2 H), 7.43 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H).
화합물 9
Figure pct00258
중간체 37 대신 중간체 38로부터 출발하여, 화합물 8에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 9을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.75 (s, 3 H), 1.90 (s, 3 H), 1.98 (s, 3 H), 2.24 - 2.41 (m, 2 H), 2.79 (dd, J=28.8, 12.9 Hz, 2 H), 2.86 - 2.98 (m, 3 H), 3.04 - 3.13 (m, 3 H), 3.62 (s, 3 H), 3.73 - 3.82 (m, 4 H), 4.08 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 5.01 - 5.10 (m, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.20 - 7.29 (m, 2 H), 7.43 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H).
화합물 10
Figure pct00259
물 (2 mL) 중 LiOH (68 mg, 15 당량)의 용액을 THF (4 mL) 및 MeOH (4 mL)의 혼합물 중 중간체 44 (130 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 직접적으로 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)에 주입하여 화합물 10 (104 mg, 수율: 81%)을 백색 고체로서 제공하였다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H), 2.21 - 2.37 (m, 2 H), 2.77 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 2.80 - 2.90 (m, 2 H), 2.99 (d, J=13.4 Hz, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 3.25 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.30 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.72 - 3.80 (m, 4 H), 4.56 - 4.65 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.01 (dt, J=14.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.07 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.42 (td, J=8.1, 5.5 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
화합물 11
Figure pct00260
중간체 44 대신 중간체 45로부터 출발하여, 화합물 10에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 11을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.91 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.78 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 2 H), 2.99 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 1 H), 3.26 (d, J=14.1 Hz, 2 H), 3.30 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.41 (s, 3 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 4 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 5.01 (dt, J=14.5, 4.7 Hz, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 7.06 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.42 (td, J=8.1, 5.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
화합물 12
Figure pct00261
중간체 44 대신 중간체 39로부터 출발하여, 화합물 10에 대한 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 12를 수득하였다.
NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 27℃) δ ppm 1.93 - 2.12 (m, 7 H) 2.16 - 2.33 (m, 4 H) 2.59 - 2.80 (m, 3 H) 2.93 - 3.19 (m, 4 H) 3.35 - 3.45 (m, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.55 - 3.89 (m, 5 H) 4.41 - 4.61 (m, 1 H) 4.99 - 5.26 (m, 1 H) 5.30 (s, 1 H) 5.79 - 6.00 (m, 1 H) 6.78 - 6.93 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 1 H) 7.14 - 7.24 (m, 1 H) 7.36 (br s, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H).
화합물 13
Figure pct00262
중간체 44 대신 중간체 40으로부터 출발하여, 화합물 10에 대한 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 13을 수득하였다.
NMR: 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 , 77℃) δ ppm 1.87 (br s, 3 H) 1.95 (s, 3 H) 2.02 (s, 3 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 2.86 - 2.93 (m, 1 H) 2.93 - 2.98 (m, 1 H) 2.98 - 3.04 (m, 2 H) 3.01 - 3.08 (m, 2 H) 3.15 - 3.16 (m, 1 H) 3.41 - 3.46 (m, 1 H) 3.54 (s, 3 H) 3.71 - 3.77 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 4.96 (br s, 1 H) 5.01 (dt, J=14.6, 4.9 Hz, 1 H) 6.48 (br s, 1 H) 7.08 (dd, J=13.1, 7.5 Hz, 1 H) 7.18 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.36 (td, J=7.9, 4.8 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.62 (d, J=9.1 Hz, 1 H).
화합물 14
Figure pct00263
중간체 31 대신 중간체 47로부터 출발하여, 화합물 7에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 14을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 (s, 3 H); 2.08 (s, 3 H); 2.16 - 2.31 (m, 2 H); 2.67 - 2.86 (m, 2 H); 2.97 - 3.10 (m, 4 H); 2.99 (s, 3 H); 3.23 - 3.28 (m, 1 H); 3.50 - 3.57 (m, 1 H); 3.69 (br d, J=14.31 Hz, 1 H); 3.76 - 3.81 (m, 1 H); 3.83 (s, 3 H); 4.64 (br t, J=10.78 Hz, 1 H); 4.81 (d, J=14.75 Hz, 1 H); 4.87 - 4.97 (m, 1 H); 5.60 (s, 1 H); 5.62 (s, 1 H); 7.06 (d, J=9.02 Hz, 1 H); 7.31 - 7.45 (m, 3 H); 7.58 (dd, J=10.45, 2.53 Hz, 1 H); 8.35 (dd, J=9.13, 5.83 Hz, 1 H).
화합물 15
Figure pct00264
중간체 31 대신 중간체 46로부터 출발하여, 화합물 7에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 15를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.93 (s, 3 H); 2.08 (s, 3 H), 2.16 - 2.34 (m, 2 H), 2.66 - 2.85 (m, 2 H), 2.94 - 3.10 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 3.27 (br s, 3 H), 3.49 - 3.56 (m, 1 H), 3.69 (br d, J=14.32 Hz, 1 H), 3.78 (br d, J=14.95 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 4.64 (br t, J=10.97 Hz, 1 H), 4.81 (d, J=14.63 Hz, 1 H), 4.88 - 4.97 (m, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.62 (s, 1 H), 7.07 (d, J=8.99 Hz, 1 H), 7.31 - 7.45 (m, 3 H), 7.58 (dd, J=10.45, 2.61 Hz, 1 H), 8.35 (dd, J=9.25, 5.90 Hz, 1 H).
화합물 16
Figure pct00265
LiOH (19 mg, 30 당량)를 실온에서 THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 중간체 62 (21 mg, 0.026 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 45℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 물 (5 mL)에 용해시키고, 수성 HCl (1 M)로 산성화하였다. 수성 층을 CHCl3 (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 16 (20 mg, 수율: 97%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (s, 3 H); 2.18 (s, 3 H); 2.34 (br d, J=3.66 Hz, 2 H); 2.84 - 2.93 (m, 5 H); 3.08 (s, 3 H); 3.21 (d, J=12.54 Hz, 1 H); 3.34 (br t, J=5.33 Hz, 2 H); 3.36 (s, 3 H); 3.39 (d, J=15.57 Hz, 1 H); 3.50 - 3.67 (m, 9 H); 3.78 (d, J=15.57 Hz, 1 H); 3.85 - 3.97 (m, 2 H); 4.24 - 4.34 (m, 2 H); 4.54 (ddd, J=14.63, 6.58, 3.66 Hz, 1 H); 5.21 (ddd, J=14.76, 7.92, 3.87 Hz, 1 H); 5.45 (s, 1 H); 5.48 (s, 1 H); 7.14 - 7.18 (m, 2 H); 7.23 - 7.36 (m, 3 H); 8.33 (dd, J=9.20, 5.75 Hz, 1 H).
화합물 17
Figure pct00266
중간체 62 대신 중간체 63으로부터 출발하여,
화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 17을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.07 (s, 3 H); 2.20 (s, 3 H); 2.29 (br d, J=7.42 Hz, 2 H); 2.78 - 2.97 (m, 5 H); 3.08 (s, 3 H); 3.16 (d, J=12.23 Hz, 1 H); 3.24 - 3.39 (m, 6 H); 3.47 - 3.63 (m, 8 H); 3.66 - 3.73 (m, 1 H); 3.83 - 3.93 (m, 2 H); 4.28 (t, J=5.43 Hz, 2 H); 4.46 - 4.60 (m, 1 H); 5.15 - 5.27 (m, 1 H); 5.46 (s, 1 H); 5.49 (s, 1 H); 7.13 - 7.20 (m, 2 H); 7.22 - 7.37 (m, 3 H); 8.33 (dd, J=9.25, 5.80 Hz, 1 H).
화합물 18
Figure pct00267
중간체 62 대신 중간체 64로부터 출발하여, 화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 18을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.31 (br s, 2 H), 2.79 (d, J=10.2 Hz, 2 H), 2.93 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.18 (br d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.21 - 3.30 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.38 - 3.44 (m, 1 H), 3.73 - 3.82 (m, 3 H), 4.21 - 4.29 (m, 2 H), 4.52 (s, 1 H), 5.16 - 5.29 (m, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.33 (m, 3 H), 8.29 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1 H).
화합물 19
Figure pct00268
중간체 62 대신 중간체 65로부터 출발하여,
화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 19를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.07 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.23 - 2.42 (m, 2 H), 2.73 - 2.82 (m, 2 H), 2.94 (s, 3 H), 2.94 - 2.99 (m, 2 H), 3.15 - 3.28 (m, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.37 - 3.44 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 3 H), 4.23 - 4.28 (m, 2 H), 4.46 - 4.54 (m, 1 H), 5.20 - 5.28 (m, 1 H), 5.37 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 3 H), 8.31 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H).
화합물 20
Figure pct00269
LiOH (2.5 mg, 15 당량)를 MeOH (200 μL), THF (200 μL), 및 물 (90 μL)의 혼합물 중 중간체 66 (5.4 mg, 0.007 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 담황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 물 및 DCM 에 용해시키고, 1 M 수성 HCl로 pH 4~5까지 산성화하였으며, 산성화 시 담황색 침전물이 형성되었다. 수성 층을 DCM (x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 20 (4 mg, 수율: 79%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (s, 3 H), 2.14 (s, 3 H), 2.15 - 2.42 (m, 3 H), 2.79 (br d, J=9.7 Hz, 2 H), 2.92 (br s, 2 H), 2.97 (br s, 3 H), 3.15 - 3.21 (m, 1 H), 3.22 - 3.26 (m, 2 H), 3.27 (s, 3 H), 3.28 - 3.30 (m, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.72 - 3.79 (m, 2 H), 3.79 - 3.84 (m, 1 H), 3.84 - 3.93 (m, 2 H), 4.43 - 4.55 (m, 2 H), 5.23 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 5.38 (br s, 1 H), 5.59 (br s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 3 H), 8.25 - 8.35 (m, 1 H).
화합물 21
Figure pct00270
중간체 66 대신 중간체 67로부터 출발하여, 화합물 20에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 21을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.85 - 2.01 (m, 1 H), 2.05 (s, 3 H), 2.17 - 2.22 (m, 3 H), 2.22 - 2.40 (m, 2 H), 2.70 - 2.97 (m, 5 H), 3.00 (s, 3 H), 3.16 (d, J=11.8 Hz, 1 H), 3.23 (br d, J=8.3 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.70 - 3.91 (m, 5 H), 4.45 - 4.56 (m, 2 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.25 (br s, 1 H), 7.27 - 7.30 (m, 1 H), 7.30 - 7.34 (m, 1 H), 8.32 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1 H).
화합물 22
Figure pct00271
LiOH (18 mg, 15 당량)을 MeOH (1.2 mL), THF (1.2 mL), 및 물 (0.6 mL)의 혼합물 중 중간체 68 (39 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 담황색 고체를 제공하였다. 이 고체를 물 및 DCM 에 용해시키고, 1 M 수성 HCl로 pH 4~5까지 산성화하였으며, 산성화 시 담황색 침전물이 형성되었다. 수성 층을 DCM (x 4)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 화합물 22 (33 mg, 수율: 86%)를 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.38 (br d, J=31.5 Hz, 3 H), 1.60 - 1.67 (m, 3 H), 1.85 - 1.95 (m, 2 H), 2.04 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.32 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 2.81 (d, J=10.3 Hz, 2 H), 2.92 (s, 2 H), 2.95 (s, 3 H), 3.18 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 3.23 (d, J=11.7 Hz, 1 H), 3.30 - 3.35 (m, 2 H), 3.35 - 3.40 (m, 2 H), 3.55 (d, J=15.4 Hz, 1 H), 3.89 - 3.97 (m, 2 H), 4.07 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.51 (br d, J=14.7 Hz, 1 H), 5.17 - 5.30 (m, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.59 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 1 H), 7.27 - 7.28 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H).
화합물 23
Figure pct00272
중간체 68 대신 중간체 69로부터 출발하여, 화합물 22에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 23을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 1.57 - 1.70 (m, 4 H), 1.80 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 2.05 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.77 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 2.93 - 3.01 (m, 3 H), 3.14 (br d, J=3.7 Hz, 1 H), 3.18 (d, J=11.4 Hz, 1 H), 3.22 (d, J=15.0 Hz, 1 H), 3.31 - 3.44 (m, 3 H), 3.74 (s, 1 H), 3.94 (br d, J=11.9 Hz, 2 H), 4.14 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 4.44 - 4.55 (m, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 5.35 (s, 1 H), 5.67 (s, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.27 (br d, J=1.3 Hz, 1 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 8.30 (dd, J=9.0, 5.9 Hz, 1 H).
화합물 28
Figure pct00273
중간체 62 대신 중간체 74로부터 출발하여, 화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 28을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 2.03 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.32 (br s, 2 H), 2.77 - 2.85 (m, 1 H), 2.87 (br s, 3 H), 2.92 (br d, J=12.2 Hz, 1 H), 3.04 (br s, 3 H), 3.23 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.26 - 3.36 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 3.47 - 3.55 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 4.54 (br d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.20 (br d, J=9.0 Hz, 1 H), 5.46 (br s, 2 H), 7.16 (s, 2 H), 7.24 (br d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 8.32 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 1 H).
화합물 29
Figure pct00274
중간체 62 대신 중간체 60으로부터 출발하여, 화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 29를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.16 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (br d, J=5.3 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.95 (d, J=12.6 Hz, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 3.19 (d, J=12.5 Hz, 1 H), 3.35 (br d, J=4.5 Hz, 2 H), 3.41 (br d, J=14.8 Hz, 1 H), 3.63 (br d, J=15.0 Hz, 1 H), 4.56 (br d, J=15.4 Hz, 1 H), 5.19 - 5.28 (m, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.17 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.30 (dd, J=10.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=9.1 Hz, 1 H), 8.31 (dd, J=9.1, 5.7 Hz, 1 H).
화합물 30
Figure pct00275
중간체 62 대신 중간체 61로부터 출발하여, 화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 30을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.12 (s, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.34 (br d, J=4.6 Hz, 2 H), 2.86 (br d, J=6.1 Hz, 3 H), 2.97 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.20 (d, J=12.4 Hz, 1 H), 3.28 - 3.36 (m, 2 H), 3.36 - 3.40 (m, 1 H), 3.58 (d, J=15.3 Hz, 1 H), 4.49 - 4.59 (m, 1 H), 5.19 - 5.27 (m, 1 H), 5.46 (s, 1 H), 5.49 (s, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.19 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.32 - 7.35 (m, 1 H), 8.29 (dd, J=9.2, 5.7 Hz, 1 H).
화합물 31
Figure pct00276
LiOH (52 mg, 15 당량)를 실온에서 물 (1.7 mL), THF (3.4 mL), 및 MeOH (3.4 mL) 중 중간체 84 (112 mg, 0.144 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 물 (15 mL)로 희석시키고, 산성 pH가 될 때까지 1 M 수성 HCl로 산성화하였다. 이 수성 용액을 2회, DCM (10 mL)으로, 그 후 EtOAc:THF의 1:1 혼합물 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 DCM 및 tBuOMe와 함께 공동증발시켜 화합물 31 (109 mg, 수율: 99%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 2.18 (s, 3 H) 2.24 - 2.42 (m, 2 H) 2.78 - 2.96 (m, 5 H) 3.01 (s, 3 H) 3.20 - 3.25 (m, 2 H) 3.32 - 3.39 (m, 5 H) 3.46 - 3.50 (m, 2 H) 3.51 - 3.65 (m, 2 H) 3.82 (d, J=15.57 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 2 H) 4.21 - 4.35 (m, 2 H) 4.47 - 4.59 (m, 1 H) 5.23 (ddd, J=14.84, 8.94, 3.61 Hz, 1 H) 5.41 (s, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20 - 7.26 (m, 2 H) 7.28 - 7.35 (m, 2 H) 8.32 (dd, J=9.14, 5.80 Hz, 1 H).
OR = + 102.2 (c = 0.21 w/v%, DMF, 20 C).
화합물 32
Figure pct00277
중간체 62 대신 중간체 85로부터 출발하여, 화합물 16에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 32를 제조하였다.
¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.25 - 2.41 (m, 2 H) 2.81 - 2.95 (m, 5 H) 3.10 (s, 3 H) 3.22 (d, J=12.76 Hz, 1 H) 3.29 - 3.38 (m, 5 H) 3.42 (d, J=15.63 Hz, 1 H) 3.46 - 3.56 (m, 3 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.76 (d, J=15.63 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 2 H) 4.25 - 4.36 (m, 2 H) 4.54 (ddd, J=14.52, 6.82, 3.74 Hz, 1 H) 5.21 (ddd, J=14.69, 7.65, 3.85 Hz, 1 H) 5.44 (s, 1 H) 5.50 (s, 1 H) 7.11 - 7.26 (m, 2 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 8.33 (dd, J=9.24, 5.72 Hz, 1 H).
화합물 33
Figure pct00278
LiOH (183 mg, 15 당량)를 실온에서 물 (6 mL), THF (12 mL), 및 MeOH (12 mL) 중 중간체 87 (389 mg, 0.514 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 그 후 물 (30 mL)로 희석시키고, 산성 pH가 될 때까지 1 M 수성 HCl로 산성화하였다. 이 수성 상을 2회, DCM (25 mL)으로, 그 후 EtOAc:THF의 1:1 혼합물 (25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 n-헵탄과 함께 몇 번 공동증발시켰다. 수득된 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH 0/100~5/95)로 정제하여 화합물 33 (332 mg, 수율: 87%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.26 - 2.43 (m, 2 H) 2.83 - 2.95 (m, 5 H) 3.12 (s, 3 H) 3.22 (d, J=12.75 Hz, 1 H) 3.27 - 3.37 (m, 4 H) 3.43 (br d, J=15.68 Hz, 2 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.56 - 3.63 (m, 1 H) 3.75 (d, J=15.57 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 2 H) 4.25 - 4.35 (m, 2 H) 4.57 (ddd, J=14.79, 7.11, 3.71 Hz, 1 H) 5.20 (ddd, J=14.68, 7.47, 3.76 Hz, 1 H) 5.40 (s, 1 H) 5.55 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H).
화합물 34
Figure pct00279
중간체 87 대신 중간체 88로부터 출발하여, 화합물 33에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 34를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 (s, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 2.25 - 2.44 (m, 2 H) 2.83 - 2.94 (m, 5 H) 3.09 (s, 3 H) 3.22 (d, J=12.65 Hz, 1 H) 3.29 - 3.45 (m, 6 H) 3.46 - 3.51 (m, 2 H) 3.51 - 3.56 (m, 1 H) 3.56 - 3.64 (m, 1 H) 3.76 (d, J=15.47 Hz, 1 H) 3.86 - 3.98 (m, 2 H) 4.24 - 4.36 (m, 2 H) 4.57 (ddd, J=14.47, 6.95, 3.87 Hz, 1 H) 5.21 (ddd, J=14.84, 7.79, 3.61 Hz, 1 H) 5.43 (s, 1 H) 5.53 (d, J=0.84 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.99 Hz, 1 H) 7.46 - 7.54 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 1 H) 8.31 - 8.37 (m, 1 H).
화합물 35
Figure pct00280
LiOH (물 중 2 M, 4.5 mL, 15 당량)를 MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL) 중 중간체 100 (420 mg, 0.598 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그 후 물 (5 mL)로 희석시켰다. 용액의 pH를 2 M 수성 HCl로 1~2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 역상 플래시 크로마토그래피 (컬럼: Sunfire Prep C18 OBD 컬럼, 30*100 mm 5 um 10 nm; 이동상 A: 물(10 mM NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min)로 정제하여 화합물 35 (209 mg, 수율: 51%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
MP: 220℃ (Tianjin RY-2 타입 융점 장치)
OR(선광도): +32.9 ° (c = 0.1 w/v; DMSO; 589 nm; 26.5℃); +71.8 ° (c = 0.1 w/v; MeOH; 589 nm; 21.6℃)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.19 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.56 - 4.51(m, 1H), 3.75 (s, 4H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.43 - 3.28 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 3H), 2.29 (s, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
화합물 36
Figure pct00281
중간체 100 대신 중간체 99로부터 출발하여, 화합물 35에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 36을 제조하였다.
MP: 211 °C (Tianjin RY-2 타입 융점 장치)
OR(선광도): -49.2 ° (c = 0.1 w/v; DMSO; 589 nm; 27.1 °C); -76.9 ° (c = 0.1 w/v; MeOH; 589 nm; 22.1 °C)
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.09 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.55 - 4.50 (m, 1H), 3.75 (s, 4 H), 3.55 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.23 (d, J = 32.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 1H), 3.07 - 2.99 (m, 3H), 2.83 - 2.78 (m, 3H), 2.42 - 2.29 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.91 (s, 3H).
화합물 37
Figure pct00282
중간체 37 대신 중간체 103으로부터 출발하여, 화합물 8에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 37을 제조하였다.
화합물 38
Figure pct00283
중간체 38 대신 중간체 103으로부터 출발하여, 화합물 8에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 38을 제조하였다.
화합물 39 및 화합물 40
Figure pct00284
LiOH (55 mg, 12 당량)를 질소 분위기 하에 THF (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 중간체 131 및 중간체 132 (300 mg, 0.379 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그 후 물 (5 mL)로 희석시켰다. 용액의 pH를 3 M 수성 HCl로 1~2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 키랄 SFC (컬럼: Phenomenex Lux 5u Cellulose-3, 5 x 25 cm, 5 μm; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH/ACN 1/1 (0.1% 2 M NH3-MeOH); 구배: 40% B)로 정제하여 화합물 39 (28 mg, 수율: 9%) 및 화합물 40 (25 mg, 수율: 16%) 둘 다를 연한 황색 고체로서 수득하였다.
화합물 39
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.25 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 7.04 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 5.19 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.63 (s, 4H), 3.51 (s, 6H), 3.34 (s, 5H), 3.34 - 2.91 (m, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.48 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
화합물 40
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.90 - 3.40 (m, 9H), 3.34 (s, 3H), 3.26 - 2.60 (m, 9H), 2.43 (s, 2H), 2.20 (s, 6H).
화합물 41 및 화합물 42
Figure pct00285
LiOH (77 mg, 12 당량)를 질소 분위기 하에 THF (4 mL) 및 H2O (4 mL) 중 중간체 133 및 중간체 134 (400 mg, 0.536 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그 후 물 (10 mL)로 희석시켰다. 용액의 pH를 3 M 수성 HCl로 1~2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(컬럼: XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 um, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물 (0.05% HCl), 이동상 B: ACN; 구배:7분 내에 63% B에서 78% B까지)로 정제하여 화합물 41 (89 mg, 수율: 43%) 및 화합물 42 (89 mg, 수율: 43%) 둘 다를 연한 황색 고체로서 수득하였다
화합물 41의 샘플 (52 mg, 0.068 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, NaOH (H2O 중 1 M, 68 μL, 1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 몇 분 동안 교반시키고, 그 후 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 DIPE (2 mL)에 현탁시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 그 후 잔사를 DIPE로 미분화하고,, 여과시키고, 진공 하에 55℃에서 2시간 동안 건조시켜 화합물 41의 나트륨 염 (40 mg, 수율: 73%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
화합물 41
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.22 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.33 - 2.89 (m, 5H), 2.85 - 2.63 (m, 2H), 2.63 - 2.31 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
화합물 42
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.78 - 4.47 (m, 3H), 4.11 (s, 1H), 4.02 - 3.58 (m, 6H), 3.35 (s, 5H), 3.07 (s, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.64 - 2.31 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
화합물 43
Figure pct00286
LiOH (13 mg, 6 당량)를 질소 분위기 하에 THF (2 mL) 및 H2O (2 mL) 중 중간체 135 (70 mg, 0.089 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그 후 물 (5 mL)로 희석시켰다. 용액의 pH를 3 M HCl로 1~2로 조정하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취용 HPLC(컬럼: XBridge Prep OBD C18 컬럼, 19 x 250 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (0.05% HCl), 이동상 B: ACN; 구배:7분 내에 73% B에서 83% B까지)로 정제하여 화합물 43 (25 mg, 수율: 37%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 7.11 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.22 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.62 (s, 5H), 3.38 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.21 (s, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.81 (s, 2H), 2.43 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
화합물 44
Figure pct00287
중간체 135 대신 중간체 136로부터 출발하여, 화합물 43에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 44을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.50 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.04 (m, 2H), 5.63 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.56 (s, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.75 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.12 (m, 14H), 3.92 (s, 5H), 2.38 (s, 2H), 2.18 (d, J = 12.0 Hz, 6H).
화합물 45
Figure pct00288
LiOH (18 mg, 6 당량)를 MeOH (0.5 mL), THF (3 mL), 및 물 (3 mL) 중 중간체 119 (85 mg, 0.127 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 그 후 물 (5 mL) 및 디에틸 에테르 (5 mL)로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 그 후 수성 층의 pH를 2 M 수성 HCl로 3~4로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 화합물 45 (53 mg, 수율: 63%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 8.24 (m, 1H), d 7.48 (m, 1H), d 7.34 (m, 1H), d 7.19 (m, 1H), d 7.10 (m, 2H), d 6.21 (s, 1H), d 5.21 (s, 2H), d 4.62 (m, 1H), d 4.16 (m, 2H), d 3.90 (m, 5H), d 3.76 (s, 1H), d 3.64 (s, 4H), d 3.06 (m, 2H), d 2.93 (m, 2H), d 2.37 (s, 2H), d 2.06 (m, 6H).
19F NMR (376 MHz, CD3OD) -117.2.
OR(선광도): +5.12° (c = 0.5 w/v. MeOH. 28.8℃).
화합물 46
Figure pct00289
중간체 119 대신 중간체 118로부터 출발하여, 화합물 45에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 46을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) ppm 8.24 (m, 1H), d 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), d 7.34 (m, 1H), d 7.19 (m, 1H), d 7.10 (m, 2H), d 6.21 (s, 1H), d 5.21 (s, 2H), d 4.61 (m, 1H), d 4.17 (m, 2H), d 3.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), d 3.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), d 3.85 (s, 3H), d 3.77 (m, 1H), d 3.63 (m, 1H), d 3.55 (m, 3H), d 3.06 (m, 2H), d 2.94 (m, 2H), d 2.37 (s, 2H), d 2.06 (m, 6H).
19F NMR (376 MHz, CD3OD) -117.2
OR(선광도): -9.06° (c = 0.5 w/v. MeOH. 28.8℃).
화합물 47 및 화합물 48
Figure pct00290
중간체 133과 중간체 134의 혼합물 대신 중간체 137과 중간체 138의 혼합물로부터 출발하여, 화합물 41 및 화합물 42에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 47 및 화합물 48을 제조하였다.
화합물 47
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.22 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.05 (m, 5H), 2.83 - 2.61 (m, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
화합물 48
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ppm 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 3H), 4.09 (s, 1H), 3.99 - 3.82 (m, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.34 (s, 5H), 3.18 - 2.92 (m, 3H), 2.83 (s, 2H), 2.59 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H).
화합물 49 및 화합물 50
Figure pct00291
MeOH (2 mL) 중 화합물 31 (150 mg, 0.2 mmol)의 냉각 (0℃) 용액을 MeOH (4 mL) 중 과요오드산나트륨 (55 mg, 0.26 mmol, 1.3 당량)의 저온 (0℃) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 49 (41 mg, 수율: 27%) 및 화합물 50 (19 mg, 수율: 13%)을 수득하였다.
화합물 49
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 (s, 3 H); 2.03 (s, 1 H); 2.09 (s, 3 H); 2.33 (br s, 2 H); 2.83 (br d, J=12.75 Hz, 2 H); 2.86 (s, 3 H); 2.94 (br d, J=11.29 Hz, 2 H); 3.10 - 3.26 (m, 2 H); 3.31 (s, 3 H), 3.30 - 3.37 (m, 1 H); 3.42 - 3.48 (m, 2 H); 3.48 - 3.55 (m, 1 H); 3.55 - 3.62 (m, 1 H); 3.75 (d, J=13.69 Hz, 1 H); 3.86 - 4.00 (m, 2 H); 4.06 (br d, J=14.00 Hz, 1 H); 4.39 (dt, J=14.47, 4.00 Hz, 1 H); 4.46 - 4.63 (m, 2 H); 4.49 - 4.57 (m, 1 H); 5.12 - 5.25 (m, 1 H); 5.47 (s, 1 H); 5.83 (s, 1 H); 7.13 (d, J=8.99 Hz, 1 H); 7.20 (s, 1 H); 7.23 - 7.29 (m, 2 H); 7.30 (d, J=9.09 Hz, 1 H); 7.34 (dd, J=9.98, 2.46 Hz, 1 H); 8.34 (dd, J=9.20, 5.75 Hz, 1 H).
화합물 50
1H NMR (400 MHz, CDCl3, 51℃) δ ppm 2.00 (s, 3 H); 2.25 (s, 3 H); 2.32 (br s, 2 H); 2.58 - 2.84 (m, 4 H); 2.86 - 3.04 (m, 7 H); 3.12 (br d, J=5.33 Hz, 2 H); 3.31 (s, 4 H); 3.39 - 3.60 (m, 6 H); 3.86 - 3.97 (m, 2 H); 4.12 (d, J=14.74 Hz, 1 H); 4.27 - 4.38 (m, 1 H); 4.41 - 4.56 (m, 3 H); 5.14 (br d, J=14.63 Hz, 1 H); 5.53 (s, 2 H); 7.01 (d, J=8.91 Hz, 1 H); 7.15 - 7.25 (m, 3 H); 7.32 (d, J=9.88 Hz, 1 H); 8.31 (dd, J=9.14, 5.80 Hz, 1 H)
화합물 51
Figure pct00292
트리메틸실릴 요오다이드 (CAS [16029-98-4], DCM 중 1 M, 0.25 mL, 0.25 mmol, 3 당량)를 10℃의 ACN (4 mL) 중 화합물 31 (62 mg, 0.082 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 생성된 암황색 용액을 환류에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 그 후 수성 NaOH (1 M, 1 mL)로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 물에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 그 후 수성 HCl (1 M, 1 mL)로 처리하였다. 수성 층을 CHCl3 (3 x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 51 (32 mg, 수율: 52%)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.96 (s, 3 H); 2.14 (s, 3 H); 2.28 - 2.38 (m, 2 H); 2.72 - 2.85 (m, 2 H); 2.85 - 2.96 (m, 3 H); 3.18 (d, J=13.38 Hz, 1 H); 3.22 (s, 3 H); 3.22 - 3.30 (m, 1 H); 3.46 - 3.62 (m, 4 H); 3.49 - 3.54 (m, 1 H); 3.66 - 3.71 (m, 2 H); 3.92 (br t, J=4.96 Hz, 2 H); 4.19 (br s, 1 H); 4.28 (br t, J=4.86 Hz, 2 H); 4.43 - 4.52 (m, 1 H); 5.04 - 5.16 (m, 2 H); 5.07 - 5.09 (m, 1 H); 5.19 (s, 1 H); 5.61 (s, 1 H); 6.98 (d, J=8.97 Hz, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 7.20 (d, J=9.30 Hz, 1 H); 7.21 - 7.25 (m, 1 H); 7.32 (d, J=9.84 Hz, 1 H); 8.30 (dd, J=9.14, 5.80 Hz, 1 H).
화합물 52
Figure pct00293
수산화리튬 용액 (0.71 mL, 물 중 1 M, 0.7 mmol, 10 당량)을 MeOH/THF (2 mL/2 mL) 중 중간체 147 (50 mg, 0.07 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM (5 mL)으로 희석시키고, pH = 1이 될 때까지 물 (1 mL) 및 수성 HCl (1 M)로 처리하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM (3 x)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔존 오일을 DCM/MeOH (5 mL/5 mL)에 용해시키고, 그 후 서서히 증발시켜 화합물 52 (45 mg, 수율: 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.00 - 2.20 (m, 6 H) 2.35 (br s, 2 H) 2.80 - 2.97 (m, 5 H) 3.11 (s, 3 H) 3.22 (d, J=12.75 Hz, 1 H) 3.29 - 3.55 (m, 4 H) 3.73 (q, J=7.00 Hz, 1 H) 4.02 - 4.26 (m, 4 H) 4.48 - 4.65 (m, 1 H) 5.14 - 5.27 (m, 1 H) 5.45 (d, J=39.92 Hz, 2 H) 7.08 - 7.26 (m, 3 H) 7.28 - 7.48 (m, 3 H) 8.33 (dd, J=9.14, 5.80 Hz, 1 H)
화합물 53
Figure pct00294
중간체 147 대신 중간체 148로부터 출발하여, 화합물 52에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 53을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.00 - 2.10 (m, 4 H) 2.16 (s, 3 H) 2.25 - 2.42 (m, 3 H) 2.83 - 2.94 (m, 5 H) 3.06 (s, 3 H) 3.18 - 3.26 (m, 1 H) 3.32 (br t, J=5.38 Hz, 2 H) 3.37 - 3.45 (m, 1 H) 3.47 - 3.59 (m, 1 H) 4.02 - 4.24 (m, 4 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 5.21 (ddd, J=14.79, 7.73, 4.13 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 7.12 - 7.25 (m, 3 H) 7.27 - 7.34 (m, 2 H) 8.32 (dd, J=9.14, 5.80 Hz, 1 H)
화합물 54
Figure pct00295
물 (5 mL) 중 LiOH (61 mg, 2.556 mmol, 6 당량)의 용액을 THF (5 mL) 중 중간체 162 (300 mg, 0.426 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하고, 혼합물을 Et2O (5 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (2 M)로 pH = 3까지 산성화하였다. 나타난 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM/석유 에테르 (1 mL/10 mL)로 미분화하였다. 고체를 여과시켜 화합물 54 (115 mg, 수율: 36%)를 백색 고체로서 수득하였다.
OR(선광도): +46° (589 nm, 24.7℃, 10 mL MeOH 중 5 mg)
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) d (ppm) 8.06 - 8.09 (m, 1H), 7.01 - 7.45 (M, 3H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.13 - 5.19 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.60 - 4.67 (m, 1H), 3.81 - 3.85 (m, 4H), 3.49 - 3.54 (m, 4H), 3.01 - 3.01 (m, 5H), 2.70 - 2.87 (m, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, 메탄올-d4) d (ppm) -144.0, -152.0
화합물 55
Figure pct00296
중간체 162 대신 중간체 163로부터 출발하여, 화합물 54에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 55을 제조하였다.
OR(선광도): -32° (589 nm, 24.7℃, 10 mL MeOH 중 5 mg)
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) d (ppm) 8.04 - 8.06 (m, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.13 - 5.19 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.60 - 4.67 (m, 1H), 3.81 - 3.85 (m, 4H), 3.49 - 3.54 (m, 4H), 3.01 - 3.01 (m, 5H), 2.70 - 2.87 (m, 3H), 2.34 - 2.40 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, 메탄올-d4) d (ppm) -144.0, -151.9
화합물 56
Figure pct00297
물 (5 mL) 중 LiOH (50 mg, 2.08 mmol, 6 당량)의 용액을 THF (5 mL) 중 중간체 176 (250 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 대부분의 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 혼합물을 Et2O (5 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (2 M)로 pH = 3까지 산성화하였다. 나타난 고체를 여과에 의해 수집하였다. 조 생성물을 DCM/석유 에테르 (1 mL/10 mL)로 미분화하고, 여과시켜 화합물 56 (115 mg, 수율: 36%)을 백색 고체로서 수득하였다.
OR(선광도): +32° (589 nm, 22.5 °C, 10 mL MeOH 중 5 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm) 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.45 (m, 2H),7.25 - 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.20 - 5.25 (m, 1H), 4.52 - 4.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.16 - 3.44(m,7H), 2.88 - 2.91 (m, 5H), 2.22 - 2.33 (m, 5H), 2.07 (s, 3H)
19F NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm) -124.39
화합물 57
Figure pct00298
중간체 176 대신 중간체 177로부터 출발하여, 화합물 56에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 57을 제조하였다.
OR(선광도): -38° (589 nm, 22.5 °C, 10 mL MeOH 중 5 mg)
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.31 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 7.29 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.65 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 5.18 - 5.23 (m, 1H), 4.51 - 4.59 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.71 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.31 -3.45 (m, 3H), 3.19 - 3.20 (m, 4H), 2.91 - 2.94 (m, 5H), 2.32 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.07 (s, 3H)
19F NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm -124.42
화합물 58
Figure pct00299
물 (3 mL) 중 LiOH (23 mg, 0.96 mmol, 6 당량)의 용액을 THF (3 mL) 중 중간체 183 (130 mg, 0.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하였다. 상기 혼합물을 Et2O (5 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (2 M)로 pH = 3까지 산성화하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이러한 조 생성물을 DCM/석유 에테르 (1 mL/10 mL)로 미분화하고, 여과시켜 화합물 58 (56 mg, 수율: 43%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 5.55 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.20 - 5.28 (m, 1H), 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 3H), 3.47 - 3.63 (m, 5H), 3.19 - 3.41 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.91 - 2.98 (m, 5H), 2.34 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
19F NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm -124.42
화합물 59
Figure pct00300
중간체 183 대신 중간체 184로부터 출발하여, 화합물 58에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 59을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.63(m, 2H), 5.19 - 5.26 (m, 1H), 4.51 - 4.54 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.46 - 3.57 (m, 4H), 3.36 - 3.41 (m, 6H), 3.16 - 3.20 (m, 4H), 2.87 - 3.01 (m, 5H),2.31 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm -124.42
화합물 60
Figure pct00301
중간체 183 대신 중간체 185로부터 출발하여, 화합물 58에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 60을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.47 (m, 2H), 7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.19 - 7.21 (m, 1H), 5.55 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 5.20 - 5.28 (m, 1H), 4.55 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 - 4.01 (m, 3H), 3.47 - 3.63 (m, 5H), 3.19 - 3.41 (m, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.91 - 2.98 (m, 5H), 2.34 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm -124.38
화합물 61
Figure pct00302
중간체 183 대신 중간체 186로부터 출발하여, 화합물 58에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 61을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 - 5.63(m, 2H), 5.19 - 5.26 (m, 1H), 4.51 - 4.54 (m, 1H), 4.33 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90 - 3.92 (m, 2H), 3.70 - 3.75 (m, 1H), 3.49 - 3.54 (m, 2H), 3.47 - 3.49 (m, 2H), 3.36 - 3.41 (m, 6H), 3.16 - 3.20 (m, 4H), 2.87 - 3.01 (m, 5H),2.31 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
19F NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm -124.42
화합물 62
Figure pct00303
물 (4 mL) 중 LiOH (18 mg, 0.76 mmol, 6 당량)의 용액을 THF (4 mL) 중 중간체 192 (100 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하였다. 상기 혼합물을 Et2O (5 mL x 3)로 추출하였다. 수성 층을 수성 HCl (2 M)로 pH = 3까지 산성화하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 이러한 조 생성물을 EtOAc/석유 에테르 (1 mL/10 mL)로 미분화하고, 여과시켜 화합물 62 (47 mg, 수율: 47%)를 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.10 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.35 (d, J = 15 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.57 - 5.49 (m, 2H), 5.26 - 5.18 (m, 1H), 4.54 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 3H), 3.68 - 3.42 (m, 5H), 3.36 - 3.17 (m, 6H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (d, J = 12 Hz, 5H), 2.34 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d ppm -140.708 - -140.775, -149.626 - -149.693.
화합물 63
Figure pct00304
중간체 192 대신 중간체 193로부터 출발하여, 화합물 62에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 63을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.11 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.24 (s, 1H), 4.57 - 4.37 (s, 3H), 3.93 (s, 2H), 3.77 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.57 - 3.49 (d, J = 15, 4H), 3.36 (s, 6H), 3.15 - 2.93 (m, 9H), 2.34 - 2.12 (m, 8H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d ppm -140.739 - -140.806, -149.580 - -149.648.
화합물 64
Figure pct00305
중간체 192 대신 중간체 194로부터 출발하여, 화합물 62에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 64을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 2H), 7.28 (d, J = 6, 1H), 5.60 - 5.47 (d, J = 12, 2H), 5.22 (m, 1H), 4.54 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.96 - 3.87 (m, 3H), 3.61 -3.23 (m, 11H), 3.02 - 2.93 (m, 8H), 2.34 (s, 2H), 2.20 - 2.09 (d, J = 18, 6H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d ppm -140.711 - -140.779, -149.618 - -149.686.
화합물 65
Figure pct00306
중간체 192 대신 중간체 195로부터 출발하여, 화합물 62에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 65을 제조하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 8.10 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 9 Hz, 1H), 5.61 - 5.50 (d, J = 15, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 3H), 3.91 - 3.78 (m, 3H), 3.56 - 3.49 (m, 4H), 3.36 -3.20 (m, 6H), 3.19 - 2.88 (m, 9H), 2.32 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)
19F NMR (282 MHz, CDCl3) d ppm -140.797 - -140.863, -149.672 - -149.739.
화합물 66
Figure pct00307
물 (0.5 mL) 중 LiOH (4 mg, 0.13 mmol, 10 당량)의 용액을 THF (0.5 mL) 중 중간체 199 (10 mg, 0.013 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3일 동안 교반시켰다. 대부분의 THF를 감압 하에 제거하였다. 수성 층을 수성 HCl (2 M)로 pH = 3까지 산성화하였다. 나타난 고체를 여과에 의해 수집하여 화합물 66 (3 mg, 수율: 29%)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, 메탄올-d4) d ppm 8.17 (m, 1H), 7.58 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.05 (m, 3H), 3.99 (m, 3H), 3.77 (m, 1H), 3.69 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.14 - 2.94 (m, 2H), 2.86 (d, J = 9 Hz, 2H), 2.44 (s, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.96 (d, J = 6 Hz, 6H)
19F NMR (282 MHz, 메탄올-d4) d ppm -117.23.
화합물 67
Figure pct00308
mCPBA (31 mg, 0.177 mmol, 2.2 당량)를 실온에서 DCM (10 mL) 중 화합물 31 (61 mg, 0.080 mmol)의 용액에 한꺼번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 층들을 분리하였다. 합한 유기 층을 Extrelut Nt3에서 여과에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (Biotage Sfar 10 g; 용출제: DCM/MeOH 100:0 -> 90:10)로 정제하여 화합물 67 (35 mg, 수율: 55%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 2.01 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 2.35 (br s, 2 H) 2.67 - 2.77 (m, 5 H) 2.86 - 3.06 (m, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.41 - 3.51 (m, 5 H) 3.56 (t, J=4.8 Hz, 1 H) 3.57 - 3.64 (m, 1 H) 3.88 - 3.96 (m, 2 H) 4.35 - 4.46 (m, 2 H) 4.55 - 4.68 (m, 2 H) 5.01 - 5.16 (m, 2 H) 5.34 (s, 1 H) 5.89 (s, 1 H) 7.12 (d, J=9.0 Hz, 1 H) 7.22 (s, 1 H) 7.27 - 7.33 (m, 2 H) 7.36 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=9.1, 5.6 Hz, 1 H)
화합물 68
Figure pct00309
LiOH (13 mg, 0.54 mmol, 20 당량)를 MeOH (0.7 mL), THF (0.7 mL), 및 물 (0.4 mL)의 혼합물 중 중간체 203 (20.6 mg, 0.027 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 68 (14 mg, 수율: 73%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.86 (br s, 3 H), 1.95 (s, 3 H), 2.23 - 2.31 (m, 2 H), 2.42 - 2.46 (m, 3 H), 2.75 - 2.93 (m, 4 H), 3.03 (br d, J=13.7 Hz, 6 H), 3.45 (s, 3 H), 3.54 (br d, J=8.8 Hz, 2 H), 3.74 (br s, 1 H), 4.17 - 4.49 (m, 3 H), 4.99 (s, 1 H), 5.10 (br s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.31 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=10.5, 2.6 Hz, 1 H), 8.22 (dd, J=9.2, 6.1 Hz, 1 H).
화합물 69
Figure pct00310
중간체 203 대신 중간체 202로부터 출발하여, 화합물 68에 대한 것과 동일한 절차에 따라 화합물 69을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.82 (s, 3 H), 1.86 - 1.93 (m, 3 H), 2.28 (br s, 2 H), 2.43 - 2.47 (m, 3 H), 2.69 - 2.86 (m, 3 H), 2.89 (d, J=13.9 Hz, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 4 H), 3.44 - 3.47 (m, 3 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 3.76 - 3.83 (m, 1 H), 4.13 - 4.29 (m, 2 H), 4.41 - 4.53 (m, 1 H), 4.87 (s, 1 H), 5.06 (br d, J=14.6 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 2 H), 7.50 (dd, J=10.4, 2.6 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=9.1, 5.8 Hz, 1 H).
Figure pct00311
Figure pct00312
Figure pct00313
Figure pct00314
Figure pct00315
Figure pct00316
Figure pct00317
분석적 분석
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량분석기(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등 …). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "MSD"는 질량 선택적 검출기(Mass Selective Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
LCMS 방법 코드(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현됨)
LC-MS 방법:
Figure pct00318
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
Figure pct00323
Figure pct00324
Figure pct00325
Figure pct00326
SFC-MS 방법:
이산화탄소(CO2) 전달용의 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성되는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되는 경우, 컬럼으로부터의 유동물을 (MS)로 보냈다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다. 분석적 SFC-MS 방법(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(Col T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현되며; 배압(backpressure; BPR)은 bar 단위로 표현됨).
“iPrNH2”는 이소프로필아민을 의미하며, “iPrOH”는 2-프로판올을 의미하며, “EtOH”는 에탄올을 의미하며, “min”은 분을 의미하며, “DEA”는 디에틸아민을 의미한다.
SFC 방법:
Figure pct00327
Figure pct00328
Figure pct00329
Figure pct00330
NMR
1H NMR 및 19F NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400MHz 및 Avance NEO 400MHz 분광계에서 기록되었다. 달리 언급되지 않는 한, CDCl3을 용매로 사용하였다. 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 표시한다.
약리학적 분석
생물학적 실시예 1
Mcl-1에 대한 결합 파트너로서 BIM BH3 펩티드(H2N-(C/Cy5Mal) WIAQELRRIGDEFN-OH)를 사용하는 테르븀 표지된 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1) 균일 시간-분해 형광(HTRF) 결합 분석.
아폽토시스, 또는 세포예정사는 정상적인 조직 항상성을 보장하며, 그의 조절 장애는 암을 비롯한 여러 인간 병상을 초래할 수 있다. 외인성 아폽토시스 경로는 세포 표면 수용체의 활성화를 통해 시작되지만, 내인성 아폽토시스 경로는 미토콘드리아 외막에서 발생하며 Mcl-1을 포함한 프로-아폽토시스성 및 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질 간의 결합 상호작용에 의해 지배된다. 많은 암에서, Mcl-1과 같은 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 상향조절되어, 이러한 방식으로 암세포가 아폽토시스를 피할 수 있다. 따라서, Mcl-1과 같은 Bcl-2 단백질(들)의 억제는 암세포에서 아폽토시스를 초래하여, 상기 암의 치료 방법을 제공할 수 있다.
이 분석은 HTRF 분석 형식에서 Cy5-표지된 BIM BH3 펩티드(H2N-(C/Cy5Mal) WIAQELRRIGDEFN-OH)의 대체를 측정하여 BH3 도메인: Mcl-1 상호작용의 억제를 평가하였다.
분석 절차
분석에 사용하기 위한 다음의 분석 및 스톡 완충액: (a) 스톡 완충액: 여과, 살균되고 4℃에서 보관된 10 mM 트리스-HCl, pH=7.5 + 150 mM NaCl; 및 (b) 1X 분석 완충액을 제조하였으며, 여기서 다음 성분을 스톡 완충액에 신선하게 첨가하였다: 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.0025% Tween-20, 0.1 mg/mL의 소 혈청 알부민(BSA). 1X 분석 완충액 (b)를 사용하여 단백질 스톡 용액을 25 pM Tb-Mcl-1 및 8 nM Cy5 Bim 펩티드까지 희석하여 1X Tb-Mcl-1 + Cy5 Bim 펩티드 용액을 제조하였다.
Acoustic ECHO를 사용하여 100 nL의 100x 테스트 화합물(들)을 백색 384웰 Perkin Elmer Proxiplate의 개별 웰에 분배하여 최종 화합물 농도가 1x이고 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다. 억제제 대조군 및 중성 대조군(NC, 100 nL의 100% DMSO)을 각각 분석 플레이트의 컬럼 23 및 24에 스탬프 처리하였다. 그 후 플레이트의 각 웰에 1X Tb-Mcl-1 + Cy5 Bim 펩티드 용액 10 μL를 분배하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 커버 플레이트와 함께 원심분리한 다음, 플레이트를 덮은 상태에서 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
TR-FRET 신호는 BMG PHERAStar FSX MicroPlate Reader에서 HTRF 광학 모듈(HTRF: 여기: 337 nm, 광원: 레이저, 방출 A: 665 nm, 방출 B: 620 nm, 적분 시작: 60 μs, 적분 시간: 400 μs)을 사용하여 실온에서 판독하였다.
데이터 분석
BMG PHERAStar FSX MicroPlate Reader를 사용하여 2가지 방출 파장(665 nm 및 620 nm)에서 형광 강도를 측정하고 두 방출에 대한 상대 형광 단위(RFU)와 방출 비(665 nm/620 nm)*10,000을 보고하였다. RFU 값을 다음과 같이 억제율 퍼센트에 대해 정규화하였다:
억제율( % ) = (((NC - IC) - (화합물 - IC)) / (NC - IC)) *100
여기서 IC(억제제 대조군, 낮은 신호) = 1X Tb-MCl-1 + Cy5 Bim 펩티드+ 억제제 대조군의 평균 신호 또는 Mcl-1의 100% 억제; NC(중성 대조군, 높은 신호) = 1X Tb-MCl-1 +Cy5 Bim 펩티드 + DMSO 단독의 평균 신호 또는 0% 억제
11-포인트 용량 반응 곡선을 생성하여 다음 방정식을 기반으로 IC50 값(GenData 사용)을 결정하였다:
Y=하단 + (상단-하단)/(1+10^(( logIC50 -X)*Hill 기울기))
여기서, Y = X 억제제 농도의 존재 하에서의 억제율(%); 상단 = IC에서 유도된 100% 억제(Mcl-1 + 억제제 대조군의 평균 신호); 하단 = NC에서 유도된 0% 억제(Mcl-1 + DMSO의 평균 신호); Hill 기울기 = Hill 계수; 및 IC 50 = 상단/중성 대조군(NC)과 관련하여 50% 억제를 갖는 화합물의 농도.
Ki =　 IC50 / (1 + [L]/Kd)
이 분석에서 [L] = 8 nM이고 Kd = 10 nM이다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 기술된 절차에 따라 테스트하였고, 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함).
Figure pct00331
생물학적 실시예 2
MCL-1은 아폽토시스의 조절자이며 세포 사멸을 피하는 종양 세포에서 고도로 과발현된다. 이 분석은 아폽토시스 경로의 조절자, 주로 MCL-1, Bfl-1, Bcl-2, 및 Bcl-2 패밀리의 다른 단백질을 표적화하는 소분자 화합물의 세포 효력을 평가한다. BH3-도메인 단백질과 항-아폽토시스 조절자의 상호작용을 방해하는 단백질-단백질 억제제는 아폽토시스를 개시한다.
Caspase-Glo® 3/7 Assay는 부착성 또는 현탁 세포의 배양물 또는 정제 효소 제제에서의 카스파아제-3 및 -7의 활성을 측정하는 발광 분석법이다. 이 분석은 테트라펩티드 서열 DEVD를 포함하는 프로루미네선트(proluminescent) 카스파아제-3/7 기질을 제공한다. 이 기질은 절단되어 광 생성에 사용되는 루시퍼라아제의 기질인 아미노루시페린이 방출된다. 단일 Caspase-Glo® 3/7 Reagent를 "첨가-믹스-측정" 형식으로 첨가하면 세포 용해가 발생하고, 이어서 기질의 카스파아제에 의한 절단이 일어나고 "글로-타입(glow-type)" 발광 신호가 생성된다.
이 분석은 MCL-1 억제에 민감한 MOLP-8 인간 다발성 골수종 세포주를 사용한다.
재료:
· Perkin Elmer Envision
· Multidrop 384 및 소량 디스펜스 카세트
· 원심분리기
· Countess 자동 세포 계수기
· Countess 계수 챔버 슬라이드
· 분석 플레이트: ProxiPlate-384 Plus, White 384-얕은 웰 마이크로플레이트
· 밀봉 테이프: Topseal A plus
· T175 배양 플라스크
Figure pct00332
세포 배양 배지:
Figure pct00333
세포 배양:
세포 배양물을 0.2 내지 2.0 x106개 세포/mL로 유지하였다. 세포를 50 mL 코니칼 튜브에서 수집하여 수확하였다. 그 후 세포를 500 g에서 5분 동안 펠렛화한 후 상청액을 제거하고 신선한 예열 배양 배지에 재현탁하였다. 세포를 계수하고, 필요에 따라 희석하였다.
Caspase-Glo 시약:
분석 시약은 완충 용액을 기질 바이알에 옮기고 혼합함으로써 제조하였다. 용액은 4℃에서 최대 1주일 동안 보관할 수 있으며, 이때 신호 손실은 무시할 수 있다.
분석 절차:
화합물을 분석 준비가 된 플레이트(Proxiplate) 내에 전달하고, -20℃에서 보관하였다.
분석에는 항상 기준 화합물을 포함하는 1개의 기준 화합물 플레이트가 포함된다. 40 nL의 화합물(세포 내 최종 0.5% DMSO, 연속 희석, 30 μM 최고 농도 1/3 희석, 10회 용량, 중복)로 플레이트에 스팟팅하였다. 화합물을 실온에서 사용하고 컬럼 2 및 23을 제외한 모든 웰에 4 μL의 예열 배지를 첨가하였다. 음성 대조군은 배지에 1% DMSO를 첨가하여 제조하였다. 양성 대조군은 배지 중 최종 농도가 60 μM인 적절한 양성 대조군 화합물을 첨가하여 제조하였다. 플레이트는 컬럼 23에 4 μL 음성 대조군, 컬럼 2에 4 μL 양성 대조군 및 플레이트의 모든 웰에 4 μL 세포 현탁액을 첨가함으로써 준비하였다. 그 후 세포가 있는 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 신호 시약은 위에서 설명한 Caspase-Glo 용액이며 모든 웰에 8 μL를 첨가하였다. 그 후 플레이트를 밀봉하고, 30분 후에 측정하였다.
테스트 화합물의 활성은 다음과 같이 아폽토시스 유도의 퍼센트 변화로서 계산하였다:
LC = 저 대조군 값의 중앙값
= Screener에서 중심 기준
= DMSO
= 0%
HC = 고 대조군 값의 중앙값
= Screener에서 척도 기준
= 30 μM의 양성 대조군
= 100%의 아폽토시스 유도
%효과 (AC50) = 100 - ((샘플-LC) / (HC-LC)) *100
%대조군 = (샘플 /HC)*100
%대조군 min = ((샘플-LC) / (HC-LC)) *100
Figure pct00334
Figure pct00335

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00336

    [여기서,
    X1은
    Figure pct00337

    (여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    Het1은 모르폴리닐 또는 테트라히드로피라닐을 나타내며;
    R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, -C2- 4알킬-OH, 또는
    -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    X2는
    Figure pct00338

    (이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
    Rx는 수소, 메틸, C2- 6알킬, -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬,
    C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 또는 -S(=O)2-C3- 6시클로알킬(여기서, C2-6알킬,
    -C(=O)-C1- 6알킬, -S(=O)2-C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, -C(=O)-C3- 6시클로알킬, 및
    -S(=O)2-C3- 6시클로알킬은 할로, C1- 4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    Ry는 할로를 나타내며;
    n은 0, 1 또는 2를 나타냄].
  2. 제1항에 있어서,
    R3은 수소, C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는
    -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
    X는 -O-, -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
    n은 0 또는 1을 나타내는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소; 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및
    -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    R3은 수소, C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    Rx는 메틸을 나타내는 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    X1은
    Figure pct00339

    (여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
    R1 및 R2는 메틸을 나타내며;
    X2는
    Figure pct00340

    (이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
    X는 -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
    Rx는 메틸을 나타내는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X1은
    Figure pct00341

    (여기서, 'a' 및 'b'는 가변성 X1이 분자의 나머지 부분에 부착되는 방식을 나타냄)를 나타내며;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸; 또는 C2- 6알킬(Het1, -OR3, 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환됨)을 나타내며;
    Het1은 테트라히드로피라닐을 나타내며;
    R3은 C1- 4알킬, -C2- 4알킬-O-C1- 4알킬, 또는 -C2- 4알킬-O-C2- 4알킬-O-C1- 4알킬을 나타내며;
    R4a 및 R4b는 수소를 나타내며;
    X2는
    Figure pct00342

    (이는 분자의 나머지 부분에 양방향으로 부착될 수 있음)를 나타내며;
    X는 -S-, -S(=O)2-, 또는 -N(Rx)-를 나타내며;
    Rx는 메틸을 나타내며;
    Ry는 할로를 나타내며;
    n은 0 또는 1을 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    X는 -S-를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    Ry는 플루오로를 나타내는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    X1은
    Figure pct00343
    를 나타내는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는, 제10항에서 정의된 제약 조성물의 제조 방법.
  12. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 제약 조성물.
  13. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 암은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택되는, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  15. 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제10항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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