KR20220034136A - Mcl-1 억제제로서의 거대환식 스피로사이클 유도체 - Google Patents

Mcl-1 억제제로서의 거대환식 스피로사이클 유도체 Download PDF

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미셸 수르킨
이브 에미엘 마리아 반 루즈브로크
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Abstract

본 발명은 암과 같은 질환의 치료에 유용한, 대상체에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

MCL-1 억제제로서의 거대환식 스피로사이클 유도체
본 발명은 암과 같은 질환의 치료 또는 예방에 유용한, 대상체에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 의약품(pharmaceutical agent), 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 MCL-1 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
세포 아폽토시스 또는 예정 세포사는 조혈계를 비롯한 많은 기관의 발달 및 항상성에 매우 중요하다. 아폽토시스는 사멸 수용체에 의해 매개되는 외인성 경로를 통하여 또는 B 세포 림프종(BCL-2) 단백질 패밀리를 사용하는 내인성 경로에 의해 개시될 수 있다. 골수 세포 백혈병-1(MCL-1)은 세포 생존 조절자의 BCL-2 패밀리의 구성원이며, 내인성 아폽토시스 경로의 중요한 매개체이다. MCL-1은 세포 생존의 유지에 책임이 있는 5가지 주요 항-아폽토시스 BCL-2 단백질(MCL-1, BCL-2, BCL-XL, BCL-w 및 BFL1/A1) 중 하나이다. MCL-1은 프로-아폽토시스 BCL-2 패밀리 단백질 Bak 및 Bax의 활성을 지속적으로 그리고 직접적으로 억제하고, BH3 온리(only) 아폽토시스 감지 단백질, 예컨대 Bim 및 Noxa의 격리에 의해 아폽토시스를 간접적으로 차단한다. 다양한 유형의 세포 스트레스 후의 Bak/Bax의 활성화는 미토콘드리아 외막 상에서 응집을 초래하고, 이 응집은 기공 형성, 미토콘드리아 외막 전위의 손실 및 시토크롬 C의 세포질 내로의 후속 방출을 촉진한다. 세포질 시토크롬 C는 Apaf-1에 결합하고 프로카스파아제 9의 모집을 개시하여 아폽토솜 구조를 형성한다(문헌[Cheng et al. eLife 2016; 5: e17755]). 아폽토솜의 조립은 실행형(executioner) 시스테인 프로테아제 3/7을 활성화하고, 이 이펙터 카스파아제는 다양한 세포질 및 핵 단백질을 절단하여 세포 사멸을 유도한다(문헌[Julian et al. Cell Death and Differentiation 2017; 24, 1380-1389]).
아폽토시스를 피하는 것은 암 발생의 확립된 특징이며, 종양 형성성 스트레스, 성장 인자 결핍 또는 DNA 손상으로 인해 제거될 종양 세포의 생존을 촉진한다(문헌[Hanahan and Weinberg. Cell 2011;1-44]). 따라서, 당연히 MCL-1은 형질전환되지 않은 정상적인 조직 대응물에 비해 많은 고형암 및 혈액암에서 고도로 상향조절된다. MCL-1의 과발현은 불량한 결과, 재발 및 공격적인 질환과 상관관계가 있는 여러 암의 병인과 관련이 있다. 또한 MCL-1의 과발현은 하기 암의 병인과 관련이 있다: 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL). 인간 MCL-1 유전자좌(1q21)는 종양에서 빈번하게 증폭되고 총 MCL-1 단백질 수준을 정량적으로 증가시킨다(문헌[Beroukhim et al. Nature 2010;463 (7283) 899-905]). MCL-1은 또한 통상적인 암 치료제에 대한 저항성을 매개하고, BCL-2 기능의 억제에 반응하여 전사적으로 상향조절된다(문헌[Yecies et al. Blood 2010;115 (16)3304-3313]).
BCL-2의 소분자 BH3 억제제는 만성 림프구성 백혈병 환자에서 임상 효능을 보여주었으며, CLL 또는 AML 환자용으로 FDA 승인을 받았다(문헌[Roberts et al. NEJM 2016;374:311-322]). BCL-2 길항작용의 임상적 성공은 혈액 악성 종양 및 고형 종양 둘 다의 전임상 모델에서 효능을 나타내는 여러 MCL-1 BH3 모방체의 개발로 이어졌다(문헌[Kotschy et al. Nature 2016;538 477-486], 문헌[Merino et al. Sci. Transl. Med;2017 (9)]).
MCL-1은 미토콘드리아 무결성 및 DNA 손상 후의 비상동 말단 결합을 비롯하여 세포 생존을 매개하는 정식 역할 외에도 여러 세포 과정을 조절한다(문헌[Chen et al. JCI 2018;128(1):500-516]). MCL-1의 유전자 상실은 발달 타이밍 및 조직 결실에 따라 다양한 표현형을 나타낸다. MCL-1 넉아웃 모델은 MCL-1에 많은 역할이 있고 기능 상실이 광범위한 표현형에 영향을 줌을 보여준다. 전반적 MCL-1 결함 마우스는 배아 치사성을 나타내며, 조건부 유전자 결실을 사용한 연구에서는 미토콘드리아 기능 장애, 자가포식 활성화 장애, B 및 T 림프구 감소, B 및 T 아폽토시스 증가, 심부전/심근병증 발생이 보고되었다(문헌[Wang et al. Genes and Dev 2013;27 1351-1364], 문헌[Steimer et al. Blood 2009;(113) 2805-2815]).
WO2018178226에는 MCL-1 억제제 및 이의 사용 방법이 개시되어 있다.
WO2017182625에는 암 치료용 거대환식 MCL-1 억제제가 개시되어 있다.
WO2018178227에는 MCL-1 억제제의 합성이 개시되어 있다.
WO2019046150에는 mcl-1 단백질을 억제하는 거대환식 화합물이 개시되어 있다.
WO2016033486에는 mcl-1 단백질을 억제하는 테트라히드로나프탈렌 유도체가 개시되어 있다.
WO2019036575, WO2017147410, 및 WO2018183418에는 mcl-1 단백질을 억제하는 화합물이 개시되어 있다.
WO2019222112에는 암 치료용 MCL-1 억제제가 개시되어 있다.
WO2019046150에는 mcl-1 단백질을 억제하는 거대환식 화합물이 개시되어 있다.
WO2019036575, WO2017147410, 및 WO2018183418에는 mcl-1 단백질을 억제하는 화합물이 개시되어 있다.
WO2020097577에는 골수성 세포 백혈병-1(MCL-1) 단백질의 억제제로서 스피로-술폰아미드 유도체가 개시되어 있다.
암, 예컨대 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)의 치료 또는 예방에 유용한 MCL-1 억제제에 대한 필요성이 남아 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서,
R1은 수소; -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 수소; -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
Ra는 수소; C1- 4알킬; Heta; -C(=O)-NRdRe, -C(=O)-ORf, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 Hetc로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 및 -(OCH2CH2)m-OCH3, Hetd, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 1개의 Het1로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 Rb 및 Rc는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 1개의 Het1로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 Rd 및 Re는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rf는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
Heta는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
Hetb는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
Hetc는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
Hetd는 1개, 2개 또는 3개의 N 원자를 함유하는 N-연결 5원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
Het1은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
n은 1 또는 2이며;
m은 0, 1 또는 2이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가 의약품과 조합된 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
더욱이, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에서의 동시적 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 추가 의약품을 포함하는 생성물에 관한 것이다.
추가로 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 접두어 'Cx -y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C1- 6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C1- 4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C2- 4알킬'은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 완전 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 및 t-부틸을 나타낸다.
본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C3-6 시클로알킬'은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 정의된다.
2개의 R 기가 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성한 것의 비제한적 예는 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 숙련자는 이들 예가 N-연결됨을 이해할 것이다.
융합 이환식 기는 2개의 원자와 이들 원자 사이의 결합을 공유하는 2개의 환이다.
2개의 R 기가 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성한 것의 비제한적 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:
Figure pct00002
.
'O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴'의 비제한적 예는 C-연결 피라졸릴, C-연결 이미다졸릴, C-연결 피리디닐, C-연결 트리아졸릴, C-연결 피리다지닐, C-연결 피리미디닐, C-연결 옥사졸릴, C-연결 푸라닐, C-연결 이소티아졸릴, C-연결 1,2,4-옥사디아졸릴, 및 C-연결 피라지닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
'1개, 2개 또는 3개의 N 원자를 함유하는 N-연결 5원 단환식 방향족 헤테로시클릴'의 예는 N-연결 피라졸릴, N-연결 이미다졸릴 및 N-연결 트리아졸릴을 포함한다.
용어 'O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴'은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착된(C-연결된), O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하며 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 완전 포화, 환식 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C-연결 아제티디닐, C-연결 피롤리디닐, C-연결 모르폴리닐, C-연결 테트라히드로피라닐, 및 C-연결 피페리디닐로 정의된다.
용어 'O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴'은 4 내지 7개의 고리 구성원을 가지며 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 완전 포화, 환식 탄화수소 라디칼, 예를 들어 아제티디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 피페리디닐로 정의된다.
문맥상 달리 명시되지 않거나 명확하지 않은 한, 헤테로시클릴 기는 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자(C-연결됨) 또는 질소 원자(N-연결됨)를 통해 화학식 I의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
일반적으로 용어 "치환된"이 본 발명에 사용되는 경우에는 항상, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 경우, 이는 '치환된'을 사용한 표현으로 나타내는 원자 또는 라디칼 상에 있는 1개 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 더욱 특히는 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 나타낸 기들로부터 선택되는 기로 치환되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않고, 이 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물로 이어지는 것을 나타냄을 의미한다.
치환체들 및/또는 변수들의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용가능하다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물을 나타냄을 의미한다.
당업자는 '선택적으로 치환된'이라는 용어가 '선택적으로 치환된'을 사용한 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미함(이는 각각 치환되거나 비치환된 것을 의미함)을 이해할 것이다.
둘 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재할 때, 가능한 경우, 그리고 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소를 대체할 수 있다.
임의의 변수가 임의의 구성 요소에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 조사 중인 조직계, 또는 대상체(예를 들어, 인간)에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 및 특정된 성분들을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 중단시킬 수 있지만 반드시 모든 증상을 완전히 제거하는 것을 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하고자 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다. 임의의 특정 키랄 원자의 입체화학이 본원에 나타낸 구조에 명시되지 않은 경우, 모든 입체이성질체가 순수한 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물로서 고려되고 포함된다.
이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물"은 이의 입체이성질체와 이의 호변이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다. 그러나, 이전의 단락에서 언급된 바와 같이, 입체화학이 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기로 나타낸 결합에 의해 특정되거나, 또는 달리 특정 배열 (예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시되거나, 또는 이중 결합 주위의 입체화학이 표시되면(예를 들어, 화학식 I에서), 그 입체이성질체는 그렇게 특정되고 정의된다. 이것은 화학식 I의 하위군에도 적용됨이 명백할 것이다.
가능한 경우, 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이체 형태 둘 다로서 존재할 수 있음이 도출된다.
이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체로서 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체로, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다.
2가 환형 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
따라서, 본 발명은 문맥상 달리 표시되지 않는 한 그리고 화학적으로 가능한 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분해 입체이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분해 거울상 이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 해당 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
제약상 허용가능한 염, 구체적으로 제약상 허용가능한 부가염은 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에, 또는 염이 불용성인 매질 중에, 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시키고, 이어서 표준 기술을 사용하여(예를 들어, 진공에서, 동결 건조에 의해, 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 반대 이온으로 교환시킴으로써 제조될 수 있다.
이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 염 형태를 포함함을 의미한다.
적절한 산은, 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모익산 등의 산을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 포함하는 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 이 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태와 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, N-옥시드 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식에는 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 포함된다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "거울상 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 생성물이 적어도 80 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 생성물은 적어도 90 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, "거울상 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 1 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 것을 의미한다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본원에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.
천연적으로 존재하거나 합성에 의해 생성되는, 천연적으로 풍부하거나 동위원소가 풍부한 형태의, 본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다 바람직하게는 동위원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정한 동위원소 표지 화합물(예를 들어 3H 및 14C로 표지된 것)은 예를 들어 기질 조직 분포 분석에서 유용할 수 있다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 그의 제조의 용이함 및 검출가능성 때문에 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 암에서 PET 이미징은 종양의 위치를 찾아내고 확인하고, 질환의 병기를 결정하고 적합한 처치를 결정하는 것을 돕는 데 있어서 유용성이 발견된다. 인간 암 세포는 잠재적 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포 상의 이러한 수용체 또는 단백질에 대하여 높은 친화성 및 특이성을 갖고 결합하는 방사성동위원소 표지된 추적자는 진단적 이미징 및 표적화된 방사성 핵종 요법에서 큰 가능성을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 추가적으로, 표적-특이적 PET 방사성 추적자는, 예를 들어 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병상을 검사 및 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008]).
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소; -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 수소 또는 -CH2ORa를 나타내며;
Ra는 수소; C1- 4알킬; Heta; -C(=O)-NRdRe, -C(=O)-ORf, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 Hetc로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 및 -(OCH2CH2)m-OCH3, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rb 및 Rc는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며; 상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
Rd 및 Re는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 단환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 1개 또는 2개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rf는 수소를 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
Heta는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
Hetc는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
n은 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소; -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 수소를 나타내며;
Ra는 수소; C1- 4알킬; Heta; -C(=O)-NRdRe, -C(=O)-ORf, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 Hetc로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 및 -(OCH2CH2)m-OCH3, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 1개의 Het1로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 Rb 및 Rc는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 1개의 Het1로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는 Rd 및 Re는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rf는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
Heta는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
Hetb는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
Hetc는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
Het1은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
n은 1 또는 2이며;
m은 0, 1 또는 2이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소 또는 -CH2ORa를 나타내며;
R1a는 수소를 나타내며;
Ra는 수소; C1- 4알킬; Heta; -C(=O)-NRdRe, -C(=O)-ORf, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 Hetc로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 및 -(OCH2CH2)m-OCH3, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rd 및 Re는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 단환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 1개 또는 2개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되며;
Rf는 수소를 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
Heta는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
Hetb는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
Hetc는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
n은 1 또는 2이며;
m은 0 또는 1이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소; -CH2ORa; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 수소를 나타내며;
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
n은 1 또는 2이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소; -CH2ORa; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 수소를 나타내며;
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
n은 1이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3는 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소 또는 -CH2ORa를 나타내며;
R1a는 수소를 나타내며;
Ra는 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
n은 1이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것으로, 여기서,
R1은 수소; -CH2ORa; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 수소를 나타내며;
Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R2는 수소를 나타내며;
n은 1 또는 2이며;
Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
X1은 CH를 나타내며;
X2는 CH를 나타내며;
X3은 CH를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1a는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
Y는 O를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
Y는 CH2를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 1이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, n은 2이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, m은 0 또는 1이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R2는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R2는 플루오로를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 -CH2ORa를 나타내며, Ra는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 -CH2ORa를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1은 -CH2NRbRc를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 C1- 4알킬을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, Ra는 C1- 4알킬, 구체적으로 메틸을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, Ra는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, Ra는 수소; C1- 4알킬; Heta; -C(=O)-NRdRe, -C(=O)-ORf, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 Hetc로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 및 -(OCH2CH2)m-OCH3, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1a는 -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1a는 수소를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
R1은 -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
R1a는 -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, R1 및 R1a 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다. 일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴은 1개 또는 2개의 N 원자, 1개의 N 원자 및 1개의 O 원자, 또는 1개의 N 원자 및 1개의 S 원자를 함유하는 헤테로시클릴이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서,
1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 N 원자, 1개의 N 원자 및 1 또는 2개의 O 원자, 1개의 N 원자 및 1 또는 2개의 S 원자, 1개의 N 원자, 1개의 O 원자, 및 1개의 S 원자, 2개의 N 원자 및 1개의 O 원자, 또는 2개의 N 원자 및 1개의 S 원자를 함유하는 헤테로시클릴이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-a의 화합물로 한정된다:
[화학식 I-a]
Figure pct00003
화학식 I-a의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의됨이 명백할 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-x의 화합물로 한정된다:
[화학식 I-x]
Figure pct00004
화학식 I-x의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의됨이 명백할 것이다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 여기서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 I-y의 화합물로 한정된다:
[화학식 I-y]
Figure pct00005
화학식 I-y의 구조에서의 모든 변수는 화학식 I의 화합물 또는 다른 실시 형태들 중 임의의 것에서 언급된 이의 임의의 하위군에 대하여 정의된 바와 같이 정의됨이 명백할 것이다.
특정 실시 형태에서, Rb 및 Rc, 또는 Rd 및 Re가 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴 또는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하는 경우, 상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 N 원자의 2-위치에 있는 탄소 원자 상에서 옥소로 치환되어, N 원자와 함께 아미드 기를 형성하고; 임의의 다른 실시 형태에서 정의된 바와 같이 선택적으로 추가로 치환된다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 I의 하위군에 관한 것이다.
일 실시 형태에서, 화학식 I의 화합물은 임의의 예시된 화합물,
및 이의 유리 염기, 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
위에 나타낸 실시 형태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화합물의 제조 방법
이 섹션에서, 문맥상 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 본원에 정의된 이의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 공개된 방법에 의해 제조될 수 있거나 구매가능한 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한, WO2016033486, WO2017147410 및 WO2018183418에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜을 또한 포함하는 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합된, 아래의 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이지만, 이것은 항상 명백하게 예시되는 것은 아니다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N2 가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 원하는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자라면 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 기술된 중간체 및 화합물은 유리 형태 또는 염 또는 이의 용매화물로 단리될 수 있다. 본원에 기술된 중간체 및 화합물은 당업계에 공지된 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 호변이성질체들 및 입체이성질체 형태들의 혼합물 형태로 합성될 수 있다.
하기 반응식에서 사용되는 화학 약어의 의미는 표 1에 정의된 바와 같다.
R1a가 H(수소)로 정의되는 화학식 I의 화합물(이에 의해 화학식 I-a의 화합물로 지칭됨)은 하기 반응식 1에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure pct00006
(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)
- 화학식 II의 중간체를, 적합한 폐환 복분해 촉매의 존재, 예를 들어, Grubbs-Hoveyda 2세대 촉매의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 디클로로에탄에서, 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 60℃에서 반응시킴으로써.
- 화학식 II의 중간체는 화학식 III의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 염기, 예를 들어, DMAP의 존재 하에, 그리고 적합한 커플링제, 예를 들어, EDC.HCl의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 III의 중간체는 화학식 IV의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 용매, 예를 들어, 물, 또는 적합한 용매 혼합물, 예를 들어, 물과 MeOH의 혼합물, 또는 물, MeOH, 및 THF의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온, 또는 60℃에서, 적합한 염기, 예를 들어, LiOH 또는 NaOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 IV의 중간체는 화학식 V의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 염기, 예를 들어, Cs2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 화학식 VI의 중간체(여기서, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, L1은 적합한 이탈기, 예를 들어, Br 또는 MsO임)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 V의 중간체는 화학식 VII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, P1은 적합한 보호기, 예를 들어, Boc임)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM 또는 디옥산에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, 디옥산 중 HCl의 용액 또는 TFA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 VII의 중간체는 화학식 VIII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 산, 예를 들어, AcOH의 존재 하에, 그리고 적합한 환원제, 예를 들어, NaBH(OAc)3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 또는 실온에서, 적합한 화학식 IX의 중간체, 또는 적합한 활성화 형태의 이 중간체, 예컨대 화학식 X의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 X의 중간체는 화학식 IX의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, 메틸tert부틸 에테르에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 벤조트리아졸과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, R1a가 H(수소)로 정의되는 화학식 I의 화합물(이에 의해 화학식 I-a의 화합물로 칭해짐)은 하기 반응식 2에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 2]
Figure pct00007
- 화학식 XI의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 염기, 예를 들어, DBU의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 커플링제, 예를 들어, DECP와 반응시킴으로써.
- 화학식 XI의 중간체는 화학식 XII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 용매, 예를 들어, 물, 또는 적합한 용매 혼합물, 예를 들어, 물과 THF의 혼합물, 또는 물, MeOH, 및 THF의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온, 또는 50℃에서, 적합한 염기, 예를 들어, LiOH 또는 NaOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XII의 중간체는 화학식 XIII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, P2는 적합한 보호기, 예를 들어, p-메톡시벤질임)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, TFA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XIII의 중간체는 화학식 XIV의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 염기, 예를 들어, tBuOK의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, -20℃ 또는 실온에서, 화학식 XV의 중간체(여기서, P2는 적합한 보호기, 예를 들어, p-메톡시벤질임)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XIV의 중간체는 화학식 V의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 화학식 XVI의 중간체(여기서, R1 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 VIII의 중간체는 문헌에 기술되어 있지만, 반응식 3에 따라 다음에 의해 또한 제조될 수 있다:
[반응식 3]
Figure pct00008
화학식 XVII의 중간체(여기서, X1, X2, X3 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, Hal은할로겐, 예를 들어, I 또는 Br, 구체적으로 I로 정의됨)를, 적합한 CO 압력, 예를 들어, 50 atm의 존재 하에, 적합한 촉매, 예를 들어, [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(PdCl2(dppf))의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서, MeOH와 반응시킴으로써.
대안적으로, R1이 -CH2NRbRc로 정의되고, R1a가 H(수소)로 정의되는 경우, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 4]
Figure pct00009
- 화학식 XX의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, R2, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R1a는 H(수소)로 정의되며, L2는 적합한 이탈기, 예를 들어, 메실레이트임)를, 적합한 용매, 예를 들어, ACN에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 내지 80℃에서, 예를 들어 3 당량과 같은 과량의 화학식 HNRbRc의 적합한 아민과 반응시킴으로써.
- 대안적으로, 화학식 I-b의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, R2, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R1a는 H(수소)로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 내지 -78℃에서, 적합한 활성화제, 예를 들어, 트리플산 무수물과 반응시킴으로써, 그리고 생성된 트리플레이트를 윈위치에서 예를 들어 4 당량과 같은 과량의, 화학식 HNRbRc의 적합한 아민과 반응시킴으로써.
- 화학식 XX의 중간체는, 적합한 염기, 예를 들어, Et3N의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 알코올 기를 적합한 이탈기(L2), 예를 들어 메실레이트로 전환시킴에 의해 화학식 I-b의 화합물(여기서, X1, X2, X3, Y, R2, 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의됨)을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, R1이 -CH2ORa로 정의되거나 또는 R1 및 R1a 둘 다가 -CH2ORa로 정의되는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 반응식 4에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
- 화학식 I-b의 화합물(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R2는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R1a는 CH2OH 또는 H(수소)로 정의됨)을, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 염기, 예를 들어, NaH의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 내지 80℃에서, 적합한 알킬 할라이드, 예를 들어, 2-브로모에틸 메틸 에테르와 반응시킴으로써.
- 대안적으로, 화학식 I-b의 화합물(여기서, X1, X2, X3, Y, n, R2는 화학식 I에서와 같이 정의되며, R1a는 CH2OH 또는 H(수소)로 정의됨)을, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 염기, 예를 들어, NaH의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온 내지 50℃에서, 적합한 아릴 할라이드, 예를 들어, 2-플루오로피리딘과 반응시킴으로써.
대안적으로, R1 및/또는 R1a가 -CH2F로 정의되는 경우, 화학식 I의 화합물은 반응식 4에 따라, 화학식 I-b의 중간체(여기서, R1 및/또는 R1a는 -CH2OH로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, -10℃에서, 적합한 플루오르화제, 예를 들어, 디에틸아미노설퍼 트리옥시드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
당업자는 R1a가 화학식 CH2OR의 것인 경우, 이것이 반응식 4에서 화학식 CH2OR을 갖는 R1에 대해 나타낸 것과 유사한 변형을 겪을 수 있음을 이해할 것이다. R1a가 화학식 CH2OR의 것인 경우, R1은 수소, 또는 화학식 CH2OR의 것일 수 있다. 당업자는 또한 R1 및 R1a 둘 다가 화학식 CH2OR의 것인 경우, 시약 및/또는 보호기 전략의 화학량론에 따라 두 CH2OR 기의 차등적 또는 동시적 변환이 가능하다는 것을 이해할 것이다.
화학식 I-b의 화합물(여기서, R 기는 수소이며, X1, X2, X3, Y, R2, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)은 화학식 I-b의 화합물/중간체(R 기의 정의에 따라 화합물 또는 중간체)(여기서, R은 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS임)를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, TBAF와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 I-b의 화합물/중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서와 같이 정의되며, R2는 H(수소)이며, R1a는 H(수소)이며, R1은 CH2OR로 정의됨)는 하기 반응식 5에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 5]
Figure pct00010
- 화학식 XXII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, R2, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R은 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS로 정의됨)를, 적합한 촉매, 예를 들어, Grubbs-Hoveyda 2세대 촉매의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCE에서, 적합한 온도, 예를 들어, 50℃에서 반응시킴으로써.
- 화학식 XXII의 중간체는 화학식 XXIII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, R2, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R은 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS로 정의됨)를, 적합한 촉매, 예를 들어, PdCl2(dppf)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 염기, 예를 들어, DBU의 존재 하에, 그리고 CO 가스의 존재 하에, 적합한 압력, 예를 들어, 50 bar에서, 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서, (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXIII의 중간체는 화학식 XXV의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R은 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS로 정의되거나, 또는 R은 알킬 기, 예를 들어, Me로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 염기, 예를 들어, KOtBu의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 0℃ 내지 실온에서, 적합한 알킬 트리페닐포스포늄 할라이드, 예를 들어, 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXV의 중간체는 화학식 XXVI의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R은 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS로 정의되거나, 또는 R은 알킬 기, 예를 들어, Me로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 염기, 예를 들어, TEA의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, -70℃ 내지 실온에서, 적합한 산화제, 예를 들어, DMSO와 옥살릴 클로라이드의 혼합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXVI의 중간체는 화학식 XXVII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R은 적합한 보호기, 예를 들어, TBDMS로 정의되거나, 또는 R은 알킬 기, 예를 들어, Me로 정의되며, R'는 알킬 기, 예를 들어, Me 또는 Et로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, -78℃ 내지 실온에서, 적합한 환원 시약, 예를 들어, DIBAH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXVII의 중간체는 화학식 XXIV의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 할로 알킬 프로파노에이트, 예를 들어, 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 대안적으로, 화학식 XXVII의 중간체는, 제1 단계에서, 화학식 XXIV의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를, 적합한 할로 알킬 프로파노에이트, 예를 들어, 메틸 2-브로모-3-히드록시프로파노에이트의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 염기, 예를 들어, DIPEA의 존재 하에, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서; 그리고 제2 단계에서, 적합한 보호기, 예를 들어, tert. 부틸 디메틸 실릴 클로라이드의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어, 이미다졸의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DMF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서 반응시킴으로써, 2단계로 제조될 수 있다.
화학식 XXIV의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, 및 n은 화학식 I에서 정의된 바와 같음)는 하기 반응식 6에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 6]
Figure pct00011
- 화학식 XXVIII의 중간체(여기서, P1은 적합한 보호기, 예를 들어, Boc로 정의됨)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, TFA와 반응시킴으로써.
- 화학식 XXVIII의 중간체는 화학식 VII의 중간체의 제조와 유사한 방식으로 화학식 XVII의 중간체(여기서, X1, X2, X3, 및 Y는 화학식 I에서 정의된 바와 같음)를 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1a는 CH2OH임)은 하기 반응식 7에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 7]
Figure pct00012
- 화학식 XXIX의 중간체를, CO 분위기 하에, 적합한 압력, 예를 들어, 50 bar에서, 적합한 염기, 예를 들어, DBU의 존재 하에, 적합한 촉매, 예를 들어, PdCl2(dppf)의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 100℃에서 반응시킴으로써.
- 화학식 XXIX의 중간체는 화학식 XXX의 중간체(여기서, X1, X2, X3, Y, n 및 R2는 화학식 I에서 정의된 바와 같으며, R1 및/또는 R1a는 CH2OH이며, P2는 적합한 보호기, 예를 들어, p-메톡시벤질임)를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, TFA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXX의 중간체는 화학식 XXIV의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 50℃에서, 화학식 XXXI의 중간체 및 적합한 알데히드 또는 적합한 알데히드 전구체, 예를 들어, 1,4-디옥산-2,5-디올 (CAS [23147-58-2])과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 대안적으로, 화학식 XXX의 중간체는 화학식 XXIV의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, Et3N의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 화학식 XXXI의 중간체 및 적합한 케톤, 예를 들어, 1,3-디히드록시아세톤과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXXI의 중간체(여기서, R2는 F(불소)로 정의됨)는 하기 반응식 8에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 8]
Figure pct00013
- 화학식 XXXII의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, 아세트산칼륨의 존재 하에, 적합한 촉매, 예를 들어, PdCl2(dppf).CH2Cl2의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산에서, 적합한 온도, 예를 들어, 95℃에서, 비스(피나콜라토)디보론과 반응시킴으로써.
- 화학식 XXXII의 중간체는 화학식 XXXIII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어 0℃에서, 적합한 염기, 예를 들어, LiHMDS와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXIII의 중간체는 화학식 XV의 중간체를, 적합한 디알킬아연 유도체, 예를 들어, 디에틸아연의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, THF에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 플루오로트리브로모메탄 및 트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XV의 중간체는 화학식 XXXVIII의 중간체를, 적합한 환원제, 예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM 또는 MeOH 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, -78℃에서, 오존과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXVIII의 중간체는 문헌에 기술되어 있거나, 당업자에게 공지된 공개된 절차와 유사하게 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 XXXI의 중간체(여기서, R2는 H(수소)로 정의됨)는 반응식 8에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
- 화학식 XXXIX의 중간체를, 적합한 촉매, 예를 들어, 산화구리 (I)의 존재 하에, 적합한 포스핀, 예를 들어, 트리페닐포스핀의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어, K2HPO4의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, MeOH에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 보릴화제, 예를 들어, 비스(피나콜라토)디보론과 반응시킴으로써.
- 화학식 XXXIX의 중간체는 화학식 XV의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, MeOH에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 알키닐화 시약, 예를 들어, 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXXIV의 중간체는 반응식 8에 따라, 화학식 XXXI의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, TFA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물(여기서, R1 및/또는 R1a는 CH2OH임)은 하기 반응식 9에 따라 다음에 의해 제조될 수 있다:
[반응식 9]
Figure pct00014
- 화학식 XXXV의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, Et3N의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 알데히드 또는 적합한 알데히드 전구체, 예를 들어, 1,4-디옥산-2,5-디올 (CAS [23147-58-2])과 반응시킴으로써.
- 대안적으로, 화학식 XXXV의 중간체를, 적합한 염기, 예를 들어, Et3N의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 케톤, 예를 들어, 1,3-디히드록시아세톤과 반응시킴으로써.
- 화학식 XXXV의 중간체는 화학식 XXXVI의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 적합한 탈보호제, 예를 들어, TFA와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXVI의 중간체는 화학식 XXXVII의 중간체를, 적합한 커플링제, 예를 들어, EDCI의 존재 하에, 적합한 염기, 예를 들어, Et3N 또는 DMAP, 또는 이들의 혼합물의 존재 하에, 적합한 용매, 예를 들어, DCM에서, 적합한 온도, 예를 들어, 실온에서, 화학식 XXXIV의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
- 화학식 XXXVII의 중간체는 화학식 VII의 중간체를, 적합한 용매, 예를 들어, 물, THF, 또는 MeOH, 또는 이들의 혼합물에서, 적합한 온도, 예를 들어, 50℃에서, 적합한 가수분해제, 예를 들어, LiOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
적절한 작용기가 존재할 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이의 제조에 사용된 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 알 것이다. 특정 치환 접근법에는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 질화, 포르밀화 및 커플링 절차가 포함된다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용체(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용체의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기 (NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 쉽게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
화합물의 약리학적 특성
본 발명의 화합물은 MCL-1 항아폽토시스 활성과 같은 하나 이상의 MCL-1 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
MCL-1 억제제는 프로아폽토시스 이펙터인 Bak 및 Bax 또는 BH3 전용 감작체, 예컨대 Bim, Noxa 또는 Puma에 결합하고 이를 억제하는 능력과 같은 하나 이상의 MCL-1 기능을 차단하는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 MCL-1 생존 촉진 기능을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 면역계의 영향에 민감한 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 본 발명의 화합물은 예를 들어 면역 조절을 통해 항종양 특성을 나타낸다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 여기서, 암은 본원에 기술된 것으로부터 선택되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), B 세포 급성 림프모구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 방광암, 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장 선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 식도암, 여포성 림프종, 위암, 두경부암(두경부 편평 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 조혈암, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 간암, 폐암(폐 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 림프종, 수모세포종, 흑색종, 미결정 유의성 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 난소암, 난소 투명 세포 암종, 난소 장액성 낭선종, 췌장암, 진성 적혈구 증가증, 전립선암, 직장 선암종, 신세포 암종, 무증상 다발성 골수종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, T 세포 림프종, 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 바람직하게는 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), B 세포 급성 림프모구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 조혈암, 호지킨 림프종, 폐암(폐 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 림프종, 미결정 유의성 단클론 감마병증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수섬유증, 골수증식성 신생물, 무증상 다발성 골수종, T 세포 급성 림프모구성 백혈병, T 세포 림프종 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 선암종, 양성 단클론성 감마병증, 담도암(담관암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 방광암, 유방암(유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 뇌암(수막종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 신경교종(성상세포종, 핍지교종; 수모세포종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 기관지암, 자궁경부암(자궁경부 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 척색종, 융모막암종, 결장직장암(결장암, 직장암, 결장직장 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 상피 암종, 내피 육종(카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈성 육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 자궁내막암(자궁암, 자궁 육종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 식도암(식도 선암종, 바렛 선암종(Barrett' s adenocarinoma)을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 유잉 육종(Ewing sarcoma), 위암(위 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 위장관 기질 종양(GIST), 두경부암(두경부 편평 세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 조혈암(백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL)(B 세포 ALL, T 세포 ALL을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 급성 골수세포 백혈병(AML)(예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수세포 백혈병(CML)(예를 들어, B 세포 CML, T 세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B 세포 CLL, T 세포 CLL), 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL)(B 세포 HL, T 세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, B 세포 NHL, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B 세포 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 원발성 종격동 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역모세포성 대세포 림프종, 모양 세포성 백혈병(HCL), 전구체 B 림프모구성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, T 세포 NHL, 예컨대 전구체 T 림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL)(균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 결절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합, 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(빌름스 종양(Wilms' tumor)으로도 알려진 신모세포종, 신세포 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 간암(간세포암(HCC), 악성 간암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 폐암(기관지 암종, 비소세포폐암(NSCLC), 편평세포 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐암종, 폐 신경내분비 종양, 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포폐암(SCLC) 및 대세포 신경내분비 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 진성 적혈구 증가증(PV), 본태성 혈소판 증가증(ET), 골수섬유증(MF)으로도 알려진 원인불명 골수화생(AMM), 만성 특발성 골수섬유증, 만성 골수구성 백혈병(CML), 만성 호중구성 백혈병(CNL), 과호산구 증후군(HES), 난소암(낭선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 췌장암(췌장 선암종, 관내 유두상 점액성 신생물(IPMN), 췌도 세포 종양을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 전립선암(전립선 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 피부암(편평 세포 암종(SCC), 각화극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)을 포함하지만 이에 한정되지 않음) 및 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 양성 단클론성 감마병증, 유방암(유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 조혈암(백혈병, 예컨대 급성 림프구성 백혈병(ALL)(B 세포 ALL, T 세포 ALL을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 급성 골수세포 백혈병(AML)(예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수세포 백혈병(CML)(예를 들어, B 세포 CML, T 세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B 세포 CLL, T 세포 CLL), 림프종, 예컨대 호지킨 림프종(HL)(B 세포 HL, T 세포 HL) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, B 세포 NHL, 예컨대 미만성 거대 세포 림프종(DLCL)(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 외투 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 결절성 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B 세포 림프종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 원발성 종격동 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 거대글로불린혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역모세포성 대세포 림프종, 모양 세포성 백혈병(HCL), 전구체 B 림프모구성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, T 세포 NHL, 예컨대 전구체 T 림프모구성 림프종/백혈병, 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL)(균상식육종, 세자리(Sezary) 증후군을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 결절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하 지방층염-유사 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합, 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(알파 쇄 질환, 감마 쇄 질환, 뮤 쇄 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 면역세포성 아밀로이드증, 간암(간세포암(HCC), 악성 간암을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 폐암(기관지 암종, 비소세포폐암(NSCLC), 편평세포 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐암종, 폐 신경내분비 종양, 전형적 유암종, 비정형 유암종, 소세포폐암(SCLC) 및 대세포 신경내분비 암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 및 전립선암(전립선 선암종을 포함하지만 이에 한정되지 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물을 투여하는 단계를 포함하며, 암은 다발성 골수종이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한, 면역 조절제, 예컨대 PD1/PDL1 면역 체크포인트 축의 억제제, 예를 들어 PD-1에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하거나 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하는 항체(또는 펩티드) 또는 종양 관련 항원을 표적화하는 조작된 키메라 항원 수용체 T 세포(CART)와 조합되어 치료적 응용을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한, 방사선요법 또는 화학요법제(항암제를 포함하지만 이에 한정되지 않음), 또는 암에 걸린 대상체의 암을 치료하기 위한 또는 상기 대상체의 암의 치료와 관련된 부작용의 치료 또는 예방을 위한, 암에 걸린 대상체에게 투여되는 임의의 다른 의약품과 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물은 또한, 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 다른 약제, 예컨대 백신과 조합될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본 발명은 암(여기서, 암은 본원에 기술된 것으로부터 선택됨)의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 치료적 유효량의 공동요법제 또는 병용 요법제를 투여하는 단계를 포함하며; 여기서, 공동요법제 또는 병용 요법제는 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 항암제(들)를 포함한다: (a) 면역 조절제(예컨대 PD1/PDL1 면역 체크포인트 축의 억제제, 예를 들어 PD-1에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하거나 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4에 결합하고/하거나 이의 활성을 억제하는 항체(또는 펩티드); (b) 종양 관련 항원을 표적화하는 조작된 키메라 항원 수용체 T 세포(CART); (c) 방사선요법; (d) 화학요법; 및 (e) 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 약제, 예컨대 백신.
본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 활성의 억제에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항암제"는 "종양 세포 성장 방지제" 및 "항신생물제"를 포함할 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환(바람직하게는 암)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환(바람직하게는 암)의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 질환, 바람직하게는 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 질환, 바람직하게는 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 구체적으로 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 매개된 질환 또는 병태, 바람직하게는 암, 더 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 매개된 질환 또는 병태, 바람직하게는 암, 더 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 구체적으로 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 MCL-1 억제용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 암, 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암의을 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 암은 MCL-1의 억제에 반응하는 암(예를 들어, 다발성 골수종)이다.
본 발명은 상기 언급된 질환 병태 중 어느 1개의 치료 및/또는 예방을 위한, 구체적으로 치료를 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 상기 언급된 질환 병태 중 어느 1개의 치료 및/또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물은 상기 언급된 질환 중 어느 1개의 치료 및/또는 예방을 위해 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물의 유용성의 관점에서, 상기 언급된 질환 중 임의의 것을 앓고 있는 대상체, 바람직하게는 포유류, 예컨대 인간을 치료하는 방법; 또는 대상체, 인간에서 상기 언급된 질환 중 임의의 것의 진행을 늦추는 방법; 또는 대상체, 바람직하게는 포유류, 예컨대 인간이 상기 언급된 질환 중 어느 1개를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 대상체, 예컨대 인간에게 투여(즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 또는 정맥내 투여, 더 바람직하게는 경구 투여)하는 단계를 포함한다.
당업자는, 본 발명의 화합물의 치료적 유효량이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양은 특히, 질환의 유형, 치료용 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라지는 것임을 인식할 것이다. 일 실시 형태에서, 치료적 유효량은 약 0.005 mg/kg 내지 100 mg/kg일 수 있다.
본원에서 활성 성분으로도 지칭되고, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 본 발명에 따른 화합물의 양은 사례별로 달라질 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령과 상태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 수 있다. 본 발명의 방법은 또한, 일일 1회 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다.
본 발명은 또한 본원에 언급된 장애(바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 암)를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분(예를 들어, 본 발명의 화합물)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 이를 제약 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 제약 조성물들은 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법들에 의해, 예를 들어, 예컨대 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기술된 것과 같은 방법들을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 단일한 약학적 투여 형태를 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 그 자체가 별개의 약학적 투여 제형으로 된 각각의 추가의 치료제를 투여하는 것도 포함한다.
그러므로, 일 실시 형태에서, 본 발명은 암 환자의 치료에서의 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 본 발명에 따른 화합물을 제1 활성 성분으로서, 그리고 하나 이상의 항암제(들)를 추가적인 것으로서, 추가의 활성 성분으로서 포함하는 생성물에 관한 것이다.
상기 하나 이상의 기타 항암제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 개별 또는 일원화 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 일 실시 형태에서, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 상기 보장에 충분한 기간 내에 상기 둘 이상의 화합물이 투여된다. 조합물의 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생법은 투여되는 특정한 다른 항암제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료될 특정 병태, 구체적으로 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 이해될 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 하기 실시예에 예시되어 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하거나, 또는 대안적으로, 공개된 방법을 사용하여 당업자에 의해 합성될 수있다
[표 1]
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 나타낸 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 잔존 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다.
당업자는 아래 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않았다 하더라도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 이후 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 인식할 것이다.
입체화학이 명시되지 않은 경우, 이것은 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않은 한, 이것이 입체이성질체의 혼합물임을 의미한다.
중간체의 제조
다음 반응 단계에서 조 물질로서 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 사용한 중간체의 경우, 일부 경우에 다음 반응 단계에서 이러한 중간체에 대한 몰량을 언급하지 않거나 또는 대안적으로 다음 반응 단계에서 이러한 중간체에 대한 추정된 몰량 또는 이론적 몰량을 나타낸다(아래에 설명된 반응 프로토콜에서).
A1)
tert-부틸 (S)-2-포르밀아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 1)
Figure pct00018
데스 마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 [87413-09-0] (30 g, 1.3 당량)을 0℃의 DCM (250 mL) 중 (S)-1-Boc-2-아제티딘메탄올 [161511-85-9] (10 g, 53.4 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 중 티오황산나트륨 용액의 첨가에 의해 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 15분 동안 격렬하게 교반시켰다. 생성된 현탁액을 Celite® 패드로 여과시켰다. 필터 패드를 디클로로메탄으로 세척하였다. 합한 여과액을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 여과액의 용매를 증발시켜 10.17 g의 중간체 1 (정량적)을 오일로서 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
tert-부틸 (S)-2-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)(히드록시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 2)
Figure pct00019
Tert-부틸 메틸 에테르 (40 mL)를 중간체 1 (9 g, 48.59 mmol)에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 10분 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르로 헹구었다. 여과액을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 1H-벤조트리아졸 (5.79 g, 1 당량)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 중간체 2 (14.79 g, 정량적)를 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)티오)피리미딘 (중간체 3)
Figure pct00020
THF (100 mL) 중 DEAD (25.79 mL, 1.7 당량)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 탈기 THF (300 mL) 중 PBu3 (36.09 mL, 1.5 당량)에 적가하였다. THF (200 mL) 중 (2S,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-올 [125225-80-1] (11 g, 1 당량)의 용액을 0℃의 상기 혼합물에 적가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰다 (용액이 연한 주황색으로 변하였다). 피리미딘-2-티올 [131242-36-9] (30.79 g, 2.85 당량)을 상기 혼합물에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그 후 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액에 500 mL의 EtOAc를 첨가하였다. 상기 용액을 1 N K2CO3 (300 mL)으로 2회, 그 후 염수 (300 mL)로 2회 세척하였다. 수성 층을 400 mL EtOAc로 역추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0으로부터 0/100까지의 석유 에테르/EtOAc)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 건조상태까지 농축시켜 중간체 3 (35.4 g, 68%의 수율)을 제공하였다.
2-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)피리미딘 (중간체 4)
Figure pct00021
Na2WO4 [10213-10-2] (1.075 g, 0.1 당량), 페닐포스폰산 [157171-33-1] (0.515 g, 0.1 당량) 및 테트라부틸암모늄 술페이트 (3.75 mL, 0.1 당량)의 혼합물에 H2O2 (9.24 g, 2.5 당량)를 실온에서 모두 한꺼번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 에이징한 후 톨루엔 (150 mL) 중 중간체 3 (10 g, 1 당량)의 용액을 한꺼번에 첨가하였다. 2상 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 50℃까지 가열하였다. 60분 후에, 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물 (150 mL)에 부었다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (300 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 Na2S2O5 (200 mL x 2) 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0으로부터 0/100까지의 석유 에테르/EtOAc)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 4 (5.6 g, 68%)를 황색 오일로서 제공하였다.
소듐 (2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술포네이트 (중간체 5)
Figure pct00022
MeOH (30 mL) 중 중간체 4 (5.6 g, 1 당량)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaOMe (4.794 g, 1 당량)로 처리하였다. 상기 혼합물을 20분 동안 실온까지 가온되게 하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 물 (10 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이것을 EtOAc (10 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공 하에 농축시켜 중간체 5 (6.3 g, 정량적)를 황색 고체로서 제공하였다. 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
(2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드 (중간체 6)
Figure pct00023
중간체 5 (33.2 g, 1 당량)를 MeOH (200 mL)에 용해시키고, NaOAc (18.48 g, 1.25 당량), 이어서 물 (15 mL) 중 히드록실아민 O-술폰산 (25.48 g, 1.25 당량)의 용액으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 고체 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (400 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용출제: 100/0으로부터 0/100까지의 석유 에테르/EtOAc)로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공 하에 농축시켜 중간체 6 (18.1 g, 56%)을 투명 오일로서 제공하였다.
(2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-술폰아미드 (중간체 7)
Figure pct00024
DMF (50 mL) 중 중간체 6 (5 g, 28.2 mmol)의 용액에 K2CO3 (15.593 g, 4 당량)을 첨가하고, 이어서 4-메톡시벤질 클로라이드 (11.474 mL, 3 당량)를 천천히 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 70℃까지 가열하고 이 온도에서 하룻밤 교반시켰다. 반응물을 dicalite® 패드를 통해 여과시켜 무기물을 제거하고, 감압 하에 농축시켜 담황색 오일을 제공하였다. 상기 오일을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 염수 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0에서 8:2까지)로 정제하였다. 생성물 함유 분획의 증발 후, 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 중간체 7 (5.98 g, 수율: 48%)을 백색 고체로서 제공하였다.
(2R,3S)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-5-옥소펜탄-2-술폰아미드 (중간체 8)
Figure pct00025
중간체 7 (1 g, 2.275 mmol)을 DCM (12.5 mL)과 MeOH (12.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 생성된 혼합물을 -78℃까지 냉각시켰다. 후속적으로, 청색의 지속적인 색상이 관찰될 때까지 (5분) 반응 혼합물을 통해 오존 (109.199 mg, 1 당량)을 버블링하였다. 그 후, (여전히 -78℃에서) 상기 용액을 통해 질소를 버블링하여 청색을 제거하고, 이것에 이어서 PPh3 (2.984 g, 5 당량)을 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반되도록 두었다. 그 후 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 불균질 혼합물을 dicalite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 패드를 DCM으로 철저히 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 녹색 오일을 제공하고, 이를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헵탄:EtOAc - 1:0에서 3:1까지)로 정제하여 중간체 8 (920 mg, 수율: 87%)을 무색 오일로서 제공하였다.
(2R,3S)-N,N-비스[(4-메톡시페닐)메틸]-3-메틸-헥스-5-인-2-술폰아미드 (중간체 37)
Figure pct00026
디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (0.3 mL, 1 당량)를 0℃의 MeOH (5 mL) 중 중간체 8 (800 mg, 1.9 mmol) 및 K2CO3 (527 mg, 2 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 0℃에서 30분 후, 반응 혼합물을 실온에 도달되게 하고, 교반을 4시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 DCM으로 희석시키고, 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 정제하여, 중간체 37 (500 mg, 수율: 63%)을 수득하였다.
(2R,3S,E)-N,N-비스(4-메톡시벤질)-3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)헥스-5-엔-2-술폰아미드 (중간체 38)
Figure pct00027
비스(피나콜라토)디보론 (187 mg, 1.5 당량), 산화구리(I) (19.4 mg, 0.27 당량), PPh3 (49 mg, 0.38 당량), 제2인산칼륨 (171 mg, 2 당량) 및 MeOH ( 1.6 mL)를 튜브에서 교반시켰다. 튜브를 닫고, 10분 동안 질소로 퍼지하였다. MeOH (1.6 mL)에 용해시킨 중간체 37 (200 mg, 0.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. EtOAc (6 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 DIPE에서 교반시키고, 고체를 여과 제거하고, 여과액을 증발시켜 중간체 38 ( 243 mg, 수율: 93%)을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 51
Figure pct00028
디에틸 아연 [557-20-0] (27 mL, 헵탄 중 1 M, 1.4 당량)을 실온에서 시린지 펌프를 통해 4시간에 걸쳐 건조 THF (150 mL) 중 중간체 8 (8 g, 19.07 mmol), 플루오로트리브로모메탄 [353-54-8] (2.8 mL, 1.5 당량) 및 트리페닐포스핀 [603-35-0] (7.5 g, 1.5 당량)의 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 직후, 황색 용액을 MeOH (20 mL)로 켄칭하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헵탄/EtOAc (1:0에서 4:1까지)로 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 51 (8.4 g, 수율: 86%)을 투명 오일로서 수득하였다 (48/52의 Z/E 이성질체 혼합물).
중간체 52
Figure pct00029
LiHMDS [4039-32-1] (60 mL, THF 중 1 M, 1.1 당량)를 시린저 펌프를 통해 14시간에 걸쳐 건조 THF (350 mL) 중 중간체 51 (28.0 g, 54.42 mmol)의 저온 (0℃) 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 추가로 교반시킨 후 물 (100 mL)로 켄칭하였다. EtOAc (150 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (1:0에서 4:1까지)로 정제하여 중간체 52 (13.72 g, 수율: 49%)를 투명 오일로서 수득하였으며, 이때 E/Z 비는 >99:1이었다.
중간체 53
Figure pct00030
중간체 52 (1.55 g, 3.013 mmol)를 건조 1,4-디옥산 (15 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 30분에 걸쳐 밀폐 용기 내의 95℃의 건조 1,4-디옥산 (45 mL) 중 비스(피나콜라토)디보론 [73183-34-3] (3.1 g, 4 당량), 아세트산칼륨 (900 mg, 3 당량), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 [95464-05-4] (250 mg, 0.1 당량)의 탈기 용액에 적가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 95℃에서 5시간 동안, 그 후 25℃에서 하룻밤 교반시켰다. Dicalite를 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 헵탄에 녹이고, 5분 동안 교반시키고, 그 후 여과시켰다. 필터를 헵탄으로 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 용출제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100:0으로부터 70:30까지)로 정제하여 중간체 53 (1.4 g, 수율: 83%)을 수득하였다.
메틸 (S)-5-(((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 (중간체 9)
Figure pct00031
AcOH (12 mL, 25 당량)를 실온의 건조 DCM (50 mL) 중 메틸 (S)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 [1883726-85-9] (3 g, 8.384 mmol) 및 중간체 2 (7.82 g, 3 당량)의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (890 mg, 0.5 당량)를 9개의 부분으로, 30분마다 첨가하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: EtOAc/헵탄: 0/100에서 30/70까지)로 정제하여 중간체 9 (3.6 g, 수율: 73%)를 백색 분말로서 수득하였다.
메틸 (S)-5-(((S)-아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 (중간체 10)
Figure pct00032
DCM (20 mL) 중 중간체 9 (1.98 g, 3.494 mmol)의 용액에 TFA (9.5 mL, 35.5 당량)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액/얼음/DCM에 적가하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 10 (1.23 g, 수율: 76%)을 백색 분말로서 수득하였다.
메틸 (3S)-5-(((2S)-1-(2-(벤조[d]티아졸-2-일술포닐)-2-플루오로에틸)아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 (중간체 11)
Figure pct00033
중간체 10 (500 mg, 1.113 mmol) 및 2-((1-플루오로비닐)술포닐)벤조[d]티아졸 [1200123-14-3] (324.8 mg, 1.2 당량)을 실온에서 하룻밤 건조 DCM (20 mL)에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: EtOAc/헵탄 : 0/100에서 40/60까지)로 정제하여 중간체 11 (491 mg, 66%)을 수득하였다.
메틸 (S)-5-(((S)-1-((5S,6R)-6-(N,N-비스(4-메톡시벤질)술파모일)-2-플루오로-5-메틸헵트-2-엔-1-일)아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 (E/Z 혼합물) (중간체 12)
Figure pct00034
질소 분위기 하에 -21℃에서 THF (10 mL) 중 중간체 11 (381 mg, 0.568 mmol) 및 중간체 8 (397.49 mg, 1.5 당량)의 용액에 THF (5 mL) 중 tBuOK (70.17 mg, 1.1 당량)의 용액을 30분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. -21℃에서 15분 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 15분 동안 교반시켰다. 추가의 중간체 8 (0.5 당량) 및 tBuOK (0.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30분 동안 교반시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 -21℃까지 냉각시키고, 추가의 tBuOK (1.1 당량)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl로 켄칭하였다. DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: EtOAc/헵탄 : 0/100에서 40/60까지)로 정제하여 중간체 12 (226.5 mg, 42%)를 백색 분말로서 수득하였다.
메틸 (S)-6'-클로로-5-(((S)-1-((5S,6R)-2-플루오로-5-메틸-6-술파모일헵트-2-엔-1-일)아제티딘-2-일)메틸)-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 (E/Z 혼합물) (중간체 13)
Figure pct00035
질소 분위기 하에 DCM (7 mL) 중 중간체 12 (226.5 mg, 0.241 mmol)의 용액에 TFA (1.84 mL, 100 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 희석시켰다. 수성 층을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 중간체 13 (131.9 mg, 57%)을 수득하였다.
(S)-6'-클로로-5-(((S)-1-((5S,6R)-2-플루오로-5-메틸-6-술파모일헵트-2-엔-1-일)아제티딘-2-일)메틸)-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실산 (E/Z 혼합물) (중간체 14)
Figure pct00036
THF (4 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 13 (131.9 mg, 0.15 mmol)의 용액에 LiOH (14.34 mg, 4 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 중간체 14 (16 mg, 17%)를 제공하였다.
A2)
메틸 (S)-5-(((S)-1-알릴아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실레이트 (중간체 15)
Figure pct00037
알릴 브로마이드 (65.3 μL, 1.1 당량)를 실온의 건조 CH3CN (40 mL) 중 중간체 10 (333 mg, 0.686 mmol) 및 Cs2CO3 (1.12 g, 5 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 다시 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SNAP Ultra 25 g; 용출제: AcOEt/EtOH 3/1: 헵탄 0:100 -> 60:40)로 정제하여 중간체 15 (212 mg, 51%)를 무색 고체로서 제공하고, 진공 하에 45℃에서 건조시켰다.
(S)-5-(((S)-1-알릴아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복실산 (중간체 16)
Figure pct00038
LiOH (25.11 mg, 3 당량)를 증류수 (5 mL) 및 THF (15 mL) 중 중간체 15 (212 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤, 그리고 그 후 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 정제를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 수행하여, 용매의 증발 후, 중간체 16 (104 mg, 66%)을 백색 고체로서 수득하였다.
(S)-5-(((S)-1-알릴아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-7-카르복스아미드 (중간체 17)
Figure pct00039
DMAP (47.68 mg, 1.7 당량), 이어서 EDC.HCl (88.03 mg, 2 당량)을 실온의 건조 DCM (5 mL) 중 중간체 16 (104 mg, 0.23 mmol) 및 중간체 6 (101.75 mg, 2.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 3 mL의 포화 수성 NH4Cl을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 몇 분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Extrelut NT3에서의 여과에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 정제를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)를 통해 수행하여, 60℃에서의 용매의 증발 후, 중간체 17 (88 mg, 54%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
A3)
(6-클로로-1-((4-요오도-2-니트로페녹시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)메탄올 (중간체 18)
Figure pct00040
이 반응을 2개의 배치로 수행하였다. 각각의 배치에 있어서, (6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1,1-디일)디메탄올 [1883726-74-6] (300 g, 1.32 mol) 및 1-플루오로-4-요오도-2-니트로벤젠 (353 g, 1.32 mol)을 아세토니트릴 (1.4 L)에 용해시켰다. K2CO3 (549 g, 3.97 mol)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 증발시켰다. 그 후 상기 두 배치를 합하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 석유 에테르: 디클로로메탄=3/1에서 석유 에테르/EtOAc=1:1까지)로 정제하였다. 중간체 18을 황색 오일로서 수득하였다 (600 g, 48%의 수율).
6-클로로-1-((4-요오도-2-니트로페녹시)메틸)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-카르브알데히드 (중간체 19)
Figure pct00041
이 반응을 3개의 배치로 수행하였다. 각각의 배치에 있어서, DMSO (99.0 g, 1.27 mol)를 -78℃의 DCM (2.4 L) 중 (COCl)2 (161 g, 1.27 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시켰다. 그 후 DCM (0.90 L) 중 중간체 18 (200 g, 422 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 교반을 -78℃에서 30분 동안 계속하였다. Et3N (214 g, 2.11 mol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온까지 가온되게 하였다. 교반을 실온에서 1.5시간 동안 계속하였다. 수성 NaHCO3 (1 L)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (0.5 L x 2)으로 추출하였다. 그 후 상기 세 배치를 합하고, 증발시켜 중간체 19 (560 g)를 황색 고체로서 생성하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
(S)-6'-클로로-7-요오도-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌] (중간체 20) (및 이의 거울상 이성질체)
Figure pct00042
이 반응을 3개의 배치로 수행하였다. 철 (153 g, 2.75 mol)을 70℃의 AcOH (2.5 L) 중 중간체 19 (185 g, 392 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, DCE (1.9 L)를 잔사에 첨가하였다. 그 후 NaBH(OAc)3 (333 g, 1.57 mol)을 0℃에서 일부씩 첨가하였다. 교반을 실온에서 1시간 동안 계속하였다. 상기 세 배치를 합하였다. 시트르산 (물 중 10% 용액, 5. L)을 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 L x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켰다. 잔사를 SFC (컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*50 mm, 10 um); 이동상: [EtOH 중 0.1% NH3H2O]; B %: 50%~50%, 8.5분)로 정제하여 중간체 20 (95.2 g, 40%의 수율) 및 이의 거울상 이성질체 (105.1 g, 44%의 수율)를 둘 다 황색 고체로서 수득하였다.
tert-부틸 (S)-2-(((S)-6'-클로로-7-요오도-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (중간체 21)
Figure pct00043
중간체 20 (7.58 g, 17.8 mmol) 및 중간체 2 (16.25 g, 53.4 mmol)의 혼합물을 DCM (75 mL)에 용해시키고, AcOH (25 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (11.3 g, 53.4 mmol)를 일부씩 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 300 mL 중 NaOH (21.3 g, 53.4 mmol)의 냉각 (0℃) 용액에 일부씩 부었다. 첨가 후 혼합물을 DCM 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: 디클로로메탄)로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 용매를 증발시켜 중간체 21 (9.8 g, 수율: 92%)을 생성하였다.
tert-부틸 (2S)-2-[[(3S)-6'-클로로-7-요오도-스피로[2,4-디히드로-1,5-벤족사제핀-3,1'-테트랄린]-5-일]메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 39)
Figure pct00044
중간체 20 (13.197 g, 31 mmol) 및 N-Boc-L-프롤리날 (18.53 g, 3 당량)을 CH2Cl2 (150 mL)에 용해시키고, 그 후 AcOH (35.5 mL, 20 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 0℃까지 냉각시켰다. 그 후 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (19.711 g, 3 당량)를 일부씩 첨가하였다. 첨가 후 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 620 mL 중 NaOH (31 g)의 냉각 (0℃) 용액에 일부씩 부었다. 첨가 후 혼합물을 CH2Cl2 및 물로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 여과액의 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: CH2Cl2)로 정제하였다. 생성물 함유 분획들을 합하고, 용매를 증발시켰다. 이 잔사를 다시 HPLC (구배: 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 중간체 39 (12.2 g, 수율: 64%)를 제공하였다.
(S)-5-(((S)-아제티딘-2-일)메틸)-6'-클로로-7-요오도-3',4,4',5-테트라히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌] (중간체 22)
Figure pct00045
중간체 21 (9.8 g, 16.5 mmol) 및 DCM (125 mL)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. TFA (125 ml)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 그 후, 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고, NaHCO3 수용액에 부었다. 층들을 분리하고, 유기 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 분획을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM-MeOH/NH3 구배: 100%/0%에서 95%/5%까지)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고, 증발시켰다. 잔존 오일을 침전이 발생할 때까지 CH3CN에서 교반시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 건조시켜 중간체 22 (5.1 g, 수율: 63%)를 생성하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 22와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 40을 제조하였다:
Figure pct00046
메틸 2-((S)-2-(((S)-6'-클로로-7-요오도-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-3-메톡시프로파노에이트 (중간체 23)
Figure pct00047
중간체 22 (2.47 g, 5 mmol), 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트 (1.08 g, 5.5 mmol), DIPEA (1.29 g, 10 mmol) 및 DMF (29 mL)의 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반시켰다. 또한, 1.25 mmol의 메틸 2-브로모-3-메톡시프로파노에이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 48시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 (100 mL) 중 Na2CO3 (1.1 g, 10 mmol)의 용액에 붓고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: 99% DCM/1% MeOH)로 정제하여, 중간체 23 (3.1 g, 수율: 100%)을 생성하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 23과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 41을 제조하였다:
Figure pct00048
2-((S)-2-(((S)-6'-클로로-7-요오도-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-3-메톡시프로판-1-올 (중간체 24)
Figure pct00049
중간체 23 (3.05 g, 5 mmol)을 건조 THF (50 mL)에 용해시키고, -78℃까지 냉각시켰다. 상기 용액을 질소 유동 하에 교반시켰다. 그 후 THF 중 1 M DIBAH (20 mL, 20 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 25 mL의 MeOH를 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 그 후 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 중간체 24 (2.6 g, 수율: 89%)를 생성하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 24와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 42를 제조하였다:
Figure pct00050
2-((S)-2-(((S)-6'-클로로-7-요오도-3',4'-디히드로-2H,2'H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,1'-나프탈렌]-5(4H)-일)메틸)아제티딘-1-일)-3-메톡시프로파날 (중간체 25)
Figure pct00051
건조 DCM (15 mL) 중 건조 DMSO (0.479 mL, 6.69 mmol)를 질소 유동 하에 -70℃에서 교반시켰다.
옥살릴 클로라이드 (1.67 mL, 3.34 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 DCM 10 mL 중 중간체 24 (1.3 g, 2.23 mmol)를 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 DCM 중 Et3N (1.86 mL, 13.38 mmol)을 -70℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 물을 -20℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 물 (20 mL) 중 NaHCO3 (562 mg, 6.69 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켜 중간체 25 (1.29 g, 정량적)를 생성하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 25와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 43을 제조하였다:
Figure pct00052
중간체 26 및 중간체 27
Figure pct00053
건조 THF (50 mL) 중 Ph3PCH3Br (2.63 g, 7.36 mmol)의 혼합물에 THF 중 1 M KOtBu (6.69 mL, 6.69 mmol)를 적가하였다 (질소 분위기 하에 0℃에서). 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
그 후, 건조 THF 25 mL에 용해시킨 중간체 25 (1.29 g, 2.23 mmol)를 적가하였다. 추가의 25 mL의 건조 THF를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다.
포화 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM 99%/MeOH 1%)로 정제하여 중간체 26 및 27의 라세미 혼합물을 생성하였다. 이 혼합물을 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)를 통해 정제하여 중간체 26 (383 mg, 수율: 30%) 및 중간체 27 (230 mg, 수율: 18%)을 생성하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 26 및 27과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 44를 제조하였다:
Figure pct00054
중간체 29
Figure pct00055
스테인리스 강 반응기를 건조 THF (20 mL) 중 중간체 26 (326 mg, 0.563 mmol), 중간체 6 (150 mg, 1.5 당량), PdCl2(dppf) (41 mg, 0.1 당량), DBU (171 mg, 2 당량)로 충전시켰다 . 상기 반응기를 밀봉하고, 50 bar의 CO 가스로 가압하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 중간체 29 (110 mg, 수율: 30%)를 생성하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 29와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 45 및 46을 제조하였다:
Figure pct00056
A4)
Tert-부틸 4-((7-클로로-4-(히드록시메틸)크로만-4-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트 (중간체 30)
Figure pct00057
건조 THF (60 mL) 중 (7-클로로크로만-4,4-디일)디메탄올 [2130069-84-8] (600mg, 2.62 mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (470 mg, 0.9 당량)를 첨가하였다. 5분 후, LiHMDS (THF 중 1.06 M) (2.228 mL, 0.9 당량)를 실온에서 2시간에 걸쳐 적가하고, 그 후 추가로 30분 동안 교반되게 두었다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하여 중간체 30 (630 mg, 수율: 54%)을 수득하였다.
tert-부틸 4-((7-클로로-4-포르밀크로만-4-일)메톡시)-3-니트로벤조에이트 (중간체 31)
Figure pct00058
중간체 30 (680 mg, 1.667 mmol) 및 데스 마틴 퍼요오디난 [87413-09-0] (1 g, 1.41 당량)을 실온에서 30분 동안 건조 DCM (20 mL)에서 교반시켰다. 반응물을 수성 포화 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 중간체 31 (676 mg, 정량적)을 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
메틸 7'-클로로-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-카르복실레이트 (중간체 32)
Figure pct00059
AcOH (20 mL) 중 중간체 31 (676 mg, 1.66 mmol)의 용액을 70℃까지 가열하였다. 철 분말 (605 mg, 6.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 그 후 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔사를 DCE (15 mL)에 용해시키고, NaBH4 (25 mg, 0.4 당량)를 0.1 당량의 부분으로 첨가하였다 (0℃에서). 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: 헵탄 중 0~30% EtOAc)로 정제하여 중간체 32 (420 mg, 수율: 64%)를 생성하였다.
메틸 5-(((S)-아제티딘-2-일)메틸)-7'-클로로-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-카르복실레이트 (중간체 33)
Figure pct00060
중간체 32 (700 mg, 1.79 mmol) 및 중간체 1 (1.658 g, 5 당량)을 실온에서 1시간 동안 DCE (23 mL) 및 AcOH (11 mL)에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 소듐 시아노보로히드라이드 (49 mg, 0.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시켰다. 반응이 완료될 때까지 추가의 소듐 시아노보로히드라이드를 일부씩 첨가하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3의 첨가에 의해 켄칭하고, DCM을 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 TFA (5 mL) 및 DCM (5 mL)에 용해시키고, 완전히 탈보호될 때까지 실온에서 교반되게 두었다. 그 후 반응 혼합물을 저온 수성 NaHCO3/DCM 혼합물에 천천히 붓고, 하룻밤 교반시켰다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다.
합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: DCM 중 0~10% MeOH)로 정제하여 중간체 33 (540 mg, 수율: 70%)을 생성하였다.
메틸 5-(((S)-1-알릴아제티딘-2-일)메틸)-7'-클로로-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-카르복실레이트 (중간체 34)
Figure pct00061
알릴 브로마이드 (101 μL, 2 당량)를 실온의 건조 아세토니트릴 (3.75 mL) 중 중간체 33 (250 mg, 0.58 mmol) 및 Cs2CO3 (949 mg, 5 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 잔사를 EtOAc로 헹구었다. 여과액의 용매를 증발시켜 중간체 34 (303 mg, 정량적)를 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
5-(((S)-1-알릴아제티딘-2-일)메틸)-7'-클로로-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-카르복실산 (중간체 35)
Figure pct00062
LiOH (50 mg, 3.2 당량)를 물 (1.5 mL) 및 THF (5 mL) 중 중간체 34 (300 mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 중간체 35 (330 mg, 수율: 79%, 70%의 순도)를 생성하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
5-(((S)-1-알릴아제티딘-2-일)메틸)-7'-클로로-N-(((2R,3S)-3-메틸헥스-5-엔-2-일)술포닐)-4,5-디히드로-2H-스피로[벤조[b][1,4]옥사제핀-3,4'-크로만]-7-카르복스아미드 (중간체 36)
Figure pct00063
DMAP (105 mg, 1.7 당량) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (194 mg, 2 당량)를 실온의 건조 DCM (5 mL) 중 중간체 35 (330 mg, 508 mmol, 70%의 순도) 및 중간체 6 (225 mg, 2.5 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl (3 mL)을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 몇 분 동안 교반시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 다시 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 0~4% MeOH)로 정제하여 중간체 36 (110 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
중간체 47 및 이의 부분입체 이성질체 중간체 47b
Figure pct00064
중간체 22 (1.14 g, 2.31 mmol), 중간체 53 (1.3 g, 1 당량) 및 1,4-디옥산-2,5-디올 [23147-58-2] (595 mg, 2.1 당량)을 MeOH (50 mL) 및 DCM (5 mL)에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 물질을 헵탄/EtOAc (1:0에서 9:1까지)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 47 (1.69 g, 수율: 75%) 및 이의 부분입체 이성질체 중간체 47b (150 mg, 수율: 7%)를 황백색 폼으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 47과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 48 및 중간체 54를 제조하였다:
Figure pct00065
중간체 49
Figure pct00066
TFA (10 mL, 326 당량)를 0℃에서 건조 DCM (90 mL) 중 중간체 47 (389 mg, 0.4 mmol) 및 파쇄 3
Figure pct00067
분자 체의 교반 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 10시간 동안 교반시켰다. 대부분의 TFA를 실온에서 감압 하에 제거하였다. DCM을 첨가하였다. 상기 혼합물을 셀라이트에서 여과시켰다. 필터 패드를 DCM으로 세척하고, 합한 여과액을 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL)에 부었다. 유기 층을 추출하고, 수성 층을 DCM으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 헵탄/EtOAc (1:4)를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 49 (241 mg, 수율: 82%)를 황백색 폼으로서 수득하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 중간체 49와 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 중간체를 제조하였다:
Figure pct00068
중간체 56
Figure pct00069
MsCl (13 μL, 0.167 mmol, 1.85 당량)을 0℃까지 냉각시킨 건조 DCM (10 mL) 중 화합물 9 (76 mg, 0.090 mmol) 및 Et3N (39 μL, 0.279 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켜 중간체 56 (74 mg, 수율: 정량적)을 황색 오일로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 57
Figure pct00070
TFA (60 mL, 784 mmol, 28.4 당량)를 분자 체 (15 g) 및 건조 DCM (140 mL) 중 중간체 53 (15.5 g, 27.6 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과시키고, 필터 패드를 DCM으로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (10 mL)과 함께 5회 동시증발시켜 중간체 57 (9.1 g, 수율: 82%)을 황색 고체로서 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 58
Figure pct00071
오토클레이브를 중간체 39 (6.7 g, 0.011 mol), MeOH (940 mL), Et3N (4.87 mL, 0.0351 mol, 3.2 당량), 및 THF (174 mL)로 충전시켰다. 그 후 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (CAS [72287-26-4]) (1.183 g, 0.00162 mol, 0.15 당량)을 첨가하고, 장비(setup)를 닫았다. 이것을 일산화탄소로 1회 플러시하고, 그 후 일산화탄소 (308 mg, 0.011 mol, 1 당량, 30 bar)로 가압하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피 (용출제: 100/0에서 98/2까지의 DCM/MeOH)로 2회 정제하여 중간체 58 (5.25 g, 수율: 88%)을 수득하였다.
중간체 59
Figure pct00072
LiOH (1.125 g, 46.98 mmol, 4.8 당량)를 THF (158 mL), 물 (158 mL), 및 MeOH (30 mL) 중 중간체 58 (5.25 g, 9.703 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 10℃까지 냉각시키고, 1 N 수성 HCl로 pH = 3~4까지 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켜 중간체 59 (5.34 g, 수율: 정량적)를 황백색 폼으로서 제공하였다.
중간체 60
Figure pct00073
중간체 58 대신 중간체 9로부터 출발하여, 중간체 59와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 60을 제조하였다.
중간체 61
Figure pct00074
EDCI (600 mg, 3.13 mmol, 2.46 당량)을 실온의 DCM (15 mL) 중 중간체 59 (670 mg, 1.27 mmol), 중간체 57 (480 mg, 1.49 mmol, 1.17 당량), DMAP (350 mg, 2.87 mmol, 2.25 당량), 및 Et3N (1.25 mL, 8.99 mmol, 7.1 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. AcOH (1 mL, 17.468 mmol, 13.74 당량)를 첨가하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (100/0에서 0/100까지의 헵탄/EtOAc)로 정제하여 중간체 61 (820 mg, 67%의 순도)을 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 62
Figure pct00075
중간체 59 대신 중간체 60으로부터 출발하여, 중간체 61과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 62를 제조하였다.
중간체 63
Figure pct00076
TFA (15 mL, 196 mmol, 81 당량)를 실온의 DCM (30 mL) 중 중간체 61 (2000 mg, 2.409 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔과 함께 동시증발시켰다. 잔사를 DIPE에 미분화하였다. 고체를 여과 제거하고, 세척하고, 진공 하에 35℃에서 건조시켜 중간체 63 (TFA 염, 1.9 g, 수율: 93%)을 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 64
Figure pct00077
중간체 61 대신 중간체 62로부터 출발하여, 중간체 63과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 64를 제조하였다.
화합물의 제조
화합물 1 및 화합물 2
Figure pct00078
디에틸 시아노포스포네이트 (17.16 μL, 4 당량)를 DMF (2 mL) 중 중간체 14 (16 mg, 0.026 mmol) 및 DBU (15.4 μL, 4 당량)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 1 (2.4 mg, 수율: 15%, 예시적인 예) 및 화합물 2 (5.2 mg, 수율: 33%)를 수득하였다.
1H NMR 화합물 1 (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.37 - 1.43 (m, 3 H), 1.43 - 1.53 (m, 1 H), 1.87 - 2.31 (m, 8 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 2.72 - 2.87 (m, 2 H), 3.28 (br s, 1 H), 3.35 (br d, J=9.2 Hz, 2 H), 3.48 - 3.60 (m, 2 H), 3.71 - 4.04 (m, 5 H), 4.07 - 4.13 (m, 1 H), 5.45 (d, J=21.7 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.08 - 7.20 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
1H NMR 화합물 2 (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.34 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.57 - 1.77 (m, 1 H), 1.80 - 2.27 (m, 8 H), 2.68 - 2.95 (m, 5 H), 3.07 - 3.15 (m, 1 H), 3.36 - 3.77 (m, 5 H), 3.91 - 4.13 (m, 4 H), 4.79 (d, J=37.6 Hz, 1 H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.03 - 7.21 (m, 3 H), 7.72 - 7.79 (m, 1 H), 8.10 (br s, 1 H)
화합물 3
Figure pct00079
중간체 17 (30 mg, 0.049 mmol)을 DCE (4.2 mL)에 용해시켰다 (용액 A). 이것을 초음파 처리하고, 질소로 플러시하였다. [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴](([2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸리덴))루테늄비스(일륨) 디클로라이드 [301224-40-8] (6.14 mg, 0.2 당량)를 DCE (30 mL)에 용해시키고, 초음파 처리하고, 질소로 플러시하였다 (용액 B). 시린지 펌프 (0.175 mL/h)를 이용하여 용액 A를 용액 B에 첨가하였다. 반응 용기를 질소 유동 하에 55℃에서 유지하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 활성탄을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 하룻밤 격렬하게 교반시켰다. 반응 혼합물을 dicalite®의 플러그를 통해 여과시키고, 필터 패드를 DCM, 이어서 MeOH로 헹구었다. 여과액을 진공 하에 실온에서 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 3 (4 mg, 수율: 14%)을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.29 - 1.35 (m, 3 H), 1.39 - 1.50 (m, 1 H), 1.84 - 2.25 (m, 9 H), 2.70 - 2.84 (m, 2 H), 3.03 - 3.13 (m, 1 H), 3.17 - 3.30 (m, 4 H), 3.47 - 3.57 (m, 1 H), 3.69 (d, J=14.1 Hz, 1 H), 3.88 - 3.98 (m, 2 H), 3.98 - 4.10 (m, 3 H), 5.53 (d, J=15.2 Hz, 1 H), 5.74 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, 2 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1 H)
화합물 4
Figure pct00080
Easymax™ 반응 용기 내에 초음파조에서 5분 동안 탈기시킨 건조 DCE (120 mL)를 첨가하였다. 그 후 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴](([2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸리덴))루테늄비스(일륨) 디클로라이드 [301224-40-8] (87 mg, 0.14 mmol)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 가스로 5분 동안 플러시하였다. 그 후 건조 DCE (20 mL) 중 중간체 29 (302 mg, 0.46 mmol)의 탈기 용액 (초음파조)을 질소 분위기 하에 50℃에서 시린지 펌프를 사용하여 40시간의 기간에 걸쳐 적가하였다 (0.5 mL/h). 첨가 후, 반응 혼합물을 50℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응이 완료되게 하기 위하여, 추가량의 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴](([2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸리덴))루테늄비스(일륨) 디클로라이드 (33 mg, 0.053 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 에틸 비닐 에테르 (0.44 mL, 4.6 mmol)의 첨가에 의해 50℃에서 켄칭하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후, 0.62 g의 금속 제거제 Silicycle SiliaMetS® (0.62 g, 로딩: 0.61 mmol/g)를 첨가하여 루테늄 촉매를 제거하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 Dicalite®여과시켰다. 필터를 EtOAc 및 메탄올로 집중적으로 세척하였다. 여과액의 용매를 감압 하에 45℃에서 증발시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50x150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하였다. 용매를 증발시키고, 메탄올과 함께 동시증발시켰다 (감압 하에 45℃에서). 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 4 (18.5 mg, 6%의 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 (d, J=5.85 Hz, 3 H) 1.29 - 1.35 (m, 1 H) 1.41 (d, J=7.21 Hz, 3 H) 1.70 - 1.91 (m, 2 H) 2.03 - 2.11 (m, 6 H) 2.66 - 2.81 (m, 2 H) 3.15 - 3.29 (m, 4 H) 3.32 (s, 3 H) 3.32 - 3.38 (m, 2 H) 3.40 - 3.49 (m, 1 H) 3.66 - 3.72 (m, 2 H) 3.86 (br d, J=15.05 Hz, 1 H) 4.02 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 4.06 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 4.19 (q, J=7.04 Hz, 1 H) 5.70 (dd, J=15.26, 8.78 Hz, 1 H) 5.75 - 5.85 (m, 1 H) 6.87 (d, J=8.05 Hz, 1 H) 6.98 (dd, J=8.05, 1.46 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.06 (d, J=2.19 Hz, 1 H) 7.15 (dd, J=8.47, 2.30 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.57 Hz, 1 H)
화합물 4의 대안적인 합성 방법
반응을 질소 분위기 하에 수행하였다. Easymax 반응 용기 내에 5분 동안 탈기시킨 건조 톨루엔 (56 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반시켰다. 그 후 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴](([2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸리덴))루테늄비스(일륨) 디클로라이드 [301224-40-8] (25.8 mg, 0.3 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 질소 가스로 5분 동안 플러시하였다. 그 후, 톨루엔 (8 mL)에 용해시킨 중간체 29 (90 mg, 0.137 mmol)의 탈기 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서, 시린지 펌프를 사용하여 4시간의 기간에 걸쳐 적가하였다 (2 mL/h). 첨가 후, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 비닐 에테르 (0.132 mL, 10 당량)로 처리하고, 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피 (용출제: 구배: DCM 90 MeOH/NH3 10에서 MeOH 100%까지)로 정제하였다. 생성물 분획을 다시 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AS 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 4 (36 mg, 수율: 38%)를 생성하였다.
적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 4와 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 7 및 8을 제조하였다:
Figure pct00081
분석 데이터
화합물 8
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.79 - 0.95 (m, 2 H) 1.03 (br d, J=5.6 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=7.2 Hz, 4 H) 1.52 - 1.62 (m, 1 H) 1.65 - 1.73 (m, 1 H) 1.74 - 1.84 (m, 2 H) 1.85 - 1.94 (m, 2 H) 2.02 (br s, 3 H) 2.68 - 2.80 (m, 2 H) 2.84 - 3.04 (m, 2 H) 3.21 - 3.37 (m, 3 H) 3.40 (s, 3 H) 3.51 (br t, J=9.2 Hz, 1 H) 3.81 (br s, 1 H) 3.89 - 4.04 (m, 3 H) 4.14 (d, J=12.2 Hz, 1 H) 4.22 - 4.34 (m, 1 H) 5.45 - 5.59 (m, 1 H) 5.75 - 5.90 (m, 1 H) 6.90 (s, 2 H) 6.98 - 7.10 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.5 Hz, 1 H)
화합물 5 및 화합물 6
Figure pct00082
[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸리딘-2-일리덴](([2-(프로판-2-일옥시)페닐]메틸리덴))루테늄비스(일륨) 디클로라이드 [301224-40-8] (45 mg, 0.4 당량)를 DCE (180 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 플러시하였다 (용액 A). 중간체 36 (110 mg, 0.18 mmol)을 DCE (20 mL)에 용해시키고, 질소로 플러시하였다 (용액 B). 시린지 펌프를 통해 55℃에서 16시간에 걸쳐 용액 A 내에 용액 B를 첨가하였다. 첨가 후, 교반을 55℃에서 5시간 동안 계속하였다. 에틸 비닐 에테르 (200 μL)를 첨가하고, 실온까지 냉각시킨 후, 금속 제거제 Silicycle SiliaMetS®를 첨가하여 루테늄 촉매를 제거하였다. 1시간의 격렬한 교반 후, 혼합물을 Celite®로 여과시켰다. 고체를 DCM 및 MeOH로 철저히 헹구었다. 여과액의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 실리카에서 플래시 크로마토그래피 (헵탄 중 0~40% EtOAc)로 정제하였다. 생성물들의 라세미 혼합물을 함유하는 분획들을 합하고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 5 (13 mg, 13%의 수율) 및 화합물 6 (16 mg, 15%의 수율)을 생성하였다.
화합물 5
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.03 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.75 - 1.86 (m, 1 H), 1.93 - 2.01 (m, 2 H), 2.07 (dt, J=14.3, 2.9 Hz, 1 H), 2.15 - 2.27 (m, 3 H), 3.04 (br dd, J=14.5, 6.3 Hz, 1 H), 3.22 (br dd, J=15.7, 4.7 Hz, 1 H), 3.43 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.78 (d, J=14.3 Hz, 1 H), 3.86 - 3.92 (m, 1 H), 3.94 - 4.05 (m, 1 H), 4.13 (q, J=1.0 Hz, 3 H), 4.20 - 4.32 (m, 2 H), 5.43 - 5.51 (m, 1 H), 5.63 (br dt, J=15.1, 6.9 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.69 - 7.73 (m, 1 H)
화합물 6
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ ppm 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.33 (d, J=7.3 Hz, 3 H), 1.99 - 2.09 (m, 4 H), 2.16 - 2.31 (m, 3 H), 3.06 (br dd, J=14.6, 6.5 Hz, 1 H), 3.18 (br dd, J=15.2, 6.2 Hz, 1 H), 3.37 - 3.46 (m, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 3.51 - 3.57 (m, 1 H), 3.69 - 3.78 (m, 1 H), 3.86 (br d, J=7.5 Hz, 1 H), 4.11 - 4.17 (m, 1 H), 4.21 - 4.29 (m, 3 H), 5.48 - 5.56 (m, 1 H), 5.67 - 5.75 (m, 1 H), 6.82 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.53 - 7.57 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H)
화합물 9
Figure pct00083
중간체 49 (241 mg, 0.329 mmol)를 스테인리스 강 용기에서 건조 THF (30 mL)에 용해시켰다. DBU [6674-22-2] (250 μL, 5 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 그 후 PdCl2(dppf) [72287-26-4] (25 mg, 0.1 당량)를 첨가하였다. 상기 반응기를 CO로 퍼지하고, 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 CO 압력 (50 bar) 하에 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 필터를 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 헵탄/EtOAc를 사용하여 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피 (1:0에서 0:1까지)로 정제하여 화합물 9 (58 mg, 수율: 28%)를 담황색 고체 및 불순한 분획으로 수득하고, 이를 역상 크로마토그래피 (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 9의 두 번째 배치 (90 mg, 수율: 43%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.36 - 1.49 (m, 5 H) 1.77 - 2.17 (m, 8 H) 2.32 (br dd, J=16.3, 7.3 Hz, 1 H) 2.70 - 2.86 (m, 3 H) 3.09 - 3.45 (m, 6 H) 3.58 (d, J=7.5 Hz, 2 H) 3.71 - 3.90 (m, 3 H) 4.02 - 4.16 (m, 3 H) 4.79 - 5.07 (m, 1 H) 5.47 (br s, 1 H) 6.91 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
적절한 출발 물질을 사용하여 화합물 9와 유사한 반응 프로토콜에 의해 하기 표의 화합물을 제조하였다:
Figure pct00084
화합물 11
Figure pct00085
NaH (광유 중 60% 분산액) (7.9 mg, 5 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 1 mL의 무수 THF 중 화합물 9 (25 mg, 0.0395 mmol)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 2-플루오로피리딘 (19.2 mg, 5 당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 켄칭하였다. 혼합물을 AcOEt로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, MeOH)로 정제하여 화합물 11 (13 mg, 수율: 46%)을 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.04 - 1.16 (m, 3 H) 1.39 (br d, J=7.0 Hz, 6 H) 1.91 - 2.17 (m, 6 H) 2.22 (br s, 1 H) 2.28 - 2.43 (m, 1 H) 2.56 - 2.70 (m, 5 H) 2.76 - 2.93 (m, 2 H) 3.22 (br s, 1 H) 3.32 (br d, J=14.3 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.75 (br d, J=14.1 Hz, 1 H) 3.94 - 4.29 (m, 6 H) 4.81 - 5.13 (m, 1 H) 6.84 (br d, J=0.9 Hz, 1 H) 6.98 (br d, J=7.9 Hz, 1 H) 7.04 - 7.19 (m, 2 H) 7.35 (br d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.64 - 7.84 (m, 2 H) 8.24 (br d, J=3.7 Hz, 1 H) 11.90 - 12.14 (m, 1 H)
화합물 13
Figure pct00086
NaH (광유 중 60% 분산액, 11 mg, 3 당량)를 무수 THF (10 mL)에 용해시킨 화합물 9 (58 mg, 0.091 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, MeI (50 μL, 8.75 당량)를 한꺼번에 첨가하고, 분홍색 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 염수 (2 x 10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 13 (35.8 mg, 수율: 60%)을 담갈색 분말로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (br d, J=6.2 Hz, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 3 H) 1.70 - 2.18 (m, 8 H) 2.36 (br dd, J=14.6, 7.8 Hz, 1 H) 2.67 - 2.85 (m, 2 H) 3.13 - 3.57 (m, 10 H) 3.69 - 3.82 (m, 2 H) 3.88 (br d, J=15.2 Hz, 1 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.15 - 4.25 (m, 1 H) 4.76 - 4.97 (m, 1 H) 6.95 (q, J=8.1 Hz, 2 H) 7.09 (br d, J=1.8 Hz, 2 H) 7.18 (dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
화합물 14
Figure pct00087
NaH (광유 중 60% 분산액, 8 mg, 4.2 당량)를 실온의 무수 THF (2 mL) 중 화합물 9 (30 mg, 0.047 mmol)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 이어서 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (CAS [54149-17-6]) (32 μL, 5 당량)을 적가하였다. 그 후 상기 혼합물을 50℃에서 가열하고 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (10 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 교반시키고, 침전물을 여과 제거하고, DIPE로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 14 (27 mg, 수율: 77%)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.13 (br d, J=7.0 Hz, 3 H) 1.31 - 1.43 (m, 1 H) 1.76 - 2.05 (m, 7 H) 2.13 (br dd, J=16.5, 7.0 Hz, 1 H) 2.63 - 2.83 (m, 2 H) 3.00 (br dd, J=15.1, 9.4 Hz, 1 H) 3.06 - 3.19 (m, 3 H) 3.25 (s, 3 H) 3.34 - 3.40 (m, 3 H) 3.41 - 3.45 (m, 2 H) 3.46 - 3.56 (m, 6 H) 3.57 - 3.69 (m, 2 H) 3.80 (br d, J=14.1 Hz, 2 H) 3.91 - 3.96 (m, 1 H) 3.99 - 4.05 (m, 1 H) 4.93 - 5.30 (m, 1 H) 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.99 - 7.05 (m, 1 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
화합물 15
Figure pct00088
1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신 1-브로모-2-메틸프로판을 사용하여, 화합물 14와 유사한 절차에 따라 화합물 15를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.89 (dd, J=6.6, 3.5 Hz, 6 H) 1.07 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.33 - 1.48 (m, 5 H) 1.85 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H) 1.89 - 2.16 (m, 7 H) 2.37 (br dd, J=15.7, 8.0 Hz, 1 H) 2.69 - 2.86 (m, 2 H) 3.10 - 3.34 (m, 5 H) 3.37 (br d, J=6.8 Hz, 1 H) 3.45 (s, 2 H) 3.71 - 3.81 (m, 2 H) 3.88 (br d, J=15.2 Hz, 1 H) 4.04 - 4.15 (m, 2 H) 4.21 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.09 (d, J=2.2 Hz, 2 H) 7.19 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
화합물 16
Figure pct00089
1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신 에틸 요오다이드를 사용하여, 화합물 14와 유사한 절차에 따라 화합물 16을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.88 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.05 - 1.16 (m, 6 H) 1.35 - 1.45 (m, 1 H) 1.76 - 1.94 (m, 4 H) 1.95 - 2.06 (m, 3 H) 2.14 (br dd, J=16.5, 6.8 Hz, 1 H) 2.65 - 2.84 (m, 2 H) 3.02 (dd, J=15.2, 9.5 Hz, 1 H) 3.13 - 3.30 (m, 7 H) 3.39 - 3.49 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 3.72 - 3.84 (m, 2 H) 3.90 - 3.97 (m, 1 H) 4.00 - 4.06 (m, 1 H) 5.10 - 5.32 (m, 1 H) 6.75 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.05 (dd, J=8.1, 1.5 Hz, 1 H) 7.10 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1 H).
화합물 17
Figure pct00090
NaH (광유 중 60% 분산액) (40 mg, 10 당량)를 무수 THF (3 mL) 중 화합물 9 (60 mg, 0.095 mmol)의 교반 용액에 일부씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 브로모아세트산 (77 mg, 5.8 당량)을 일부씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 5일 동안 교반시켰다. 실온까지 냉각시에, 상기 혼합물을 물로 조심스럽게 켄칭하고, pH가 5~6에 도달할 때까지 1 M HCl 수성 용액으로 산성화하였다. DCM (10 mL)을 첨가하고, 층들을 분리하였다. 수성 층을 다시 DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 최소량의 DCM에 용해시키고, 이어서 DIPE를 첨가하였다. 침전물을 여과 제거하고, DIPE로 세척하고, 진공에서 건조시켜 화합물 17 (57 mg, 수율: 87%)을 백색 고체로서 생성하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.47 (d, J=7.3 Hz, 4 H) 1.76 - 1.90 (m, 1 H) 1.93 - 2.10 (m, 4 H) 2.13 - 2.25 (m, 2 H) 2.29 - 2.38 (m, 1 H) 2.70 - 2.86 (m, 2 H) 3.21 (d, J=14.3 Hz, 1 H) 3.36 (dd, J=15.6, 10.3 Hz, 1 H) 3.44 - 3.56 (m, 3 H) 3.62 - 3.70 (m, 1 H) 3.77 (d, J=14.1 Hz, 1 H) 3.91 - 4.03 (m, 3 H) 4.06 - 4.21 (m, 4 H) 4.23 - 4.31 (m, 1 H) 4.94 - 5.09 (m, 1 H) 6.93 - 7.07 (m, 3 H) 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
화합물 18
Figure pct00091
1-프로판포스폰산 무수물 (CAS [68957-94-8]) (100 μL, 2.3 당량)을 실온의 DCM (1 mL) 중 화합물 17 (25 mg, 0.036 mmol), 모르폴린 (15 mg, 4.75 당량), 및 Et3N (50 μL, 10 당량)의 교반 용액에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 isolute 필터로 건조시키고, 여과액의 용매를 감압 하에 증발시켰다. 용출제로서 DCM/MeOH (100:0으로부터 95:5까지)를 사용하여 잔사를 실리카 겔에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물 분획을 수집하고, 증발시키고, 화합물 18이 백색 고체로서 수득될 때까지 DIPE와 함께 동시증발시켰다 (16 mg, 수율: 58%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 1.56 - 1.74 (m, 3 H) 1.77 - 1.83 (m, 1 H) 1.90 - 1.99 (m, 3 H) 2.01 - 2.06 (m, 1 H) 2.08 - 2.15 (m, 1 H) 2.36 (br dd, J=15.6, 8.1 Hz, 1 H) 2.78 (br d, J=4.4 Hz, 2 H) 3.19 (s, 1 H) 3.24 (br d, J=14.3 Hz, 1 H) 3.29 - 3.40 (m, 2 H) 3.53 (br s, 4 H) 3.60 - 3.63 (m, 2 H) 3.69 (br d, J=3.9 Hz, 7 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 4.03 - 4.15 (m, 3 H) 4.15 - 4.24 (m, 2 H) 4.70 - 4.97 (m, 1 H) 6.82 - 7.07 (m, 3 H) 7.09 (d, J=2.1 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
화합물 19
Figure pct00092
모르폴린 대신 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여, 화합물 18과 유사한 절차에 따라 화합물 19를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.09 (br d, J=6.5 Hz, 3 H) 1.46 (br d, J=7.1 Hz, 4 H) 1.75 - 1.86 (m, 1 H) 1.88 - 2.18 (m, 6 H) 2.37 (br dd, J=16.5, 7.8 Hz, 1 H) 2.79 (br d, J=3.3 Hz, 2 H) 3.23 (br d, J=14.2 Hz, 5 H) 3.49 (br s, 2 H) 3.75 (br d, J=14.7 Hz, 2 H) 3.87 (br d, J=14.8 Hz, 1 H) 4.04 - 4.24 (m, 5 H) 4.38 (br t, J=12.0 Hz, 2 H) 4.47 - 4.72 (m, 2 H) 4.77 - 4.97 (m, 1 H) 6.94 (br d, J=4.8 Hz, 2 H) 7.00 - 7.07 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.98 - 8.22 (m, 1 H).
화합물 20
Figure pct00093
중간체 22 대신 중간체 40으로부터 출발하여, 화합물 13에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 20을 제조하였다.
화합물 22
Figure pct00094
NaH (광유 중 60% 분산액) (14 mg, 8.8 당량)를 실온의 THF (1.5 mL) 중 화합물 9 (25 mg, 0.0395 mmol)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 1-요오도-3-메톡시프로판 [61542-10-7] (100 mg, 12.6 당량)을 적가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM (10 mL)으로 희석시키고, 물 및 AcOH를 첨가하였다 (pH가 5에 도달할 때까지). 층들을 분리하고, 유기 층을 isolute 필터에서의 여과에 의해 건조시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 22 (6 mg, 수율: 21%)를 수득하였다.
1-요오도-3-메톡시프로판 대신 다음의 지시된 시약을 사용하여, 화합물 22에 대한 것과 유사한 절차를 사용하여 하기 화합물을 화합물 9로부터 제조하였다:
Figure pct00095
Figure pct00096
화합물 28
Figure pct00097
화합물 9 (47 mg, 0.074 mmol) 및 건조 DCM (2.4 mL)을 10 mL의 미리 건조된 캡핑 튜브에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 통해 질소를 10분 동안 버블링한 후 Et3N (23 μL, 0.169 mmol, 2.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 트리플산 무수물 (18 μL, 0.107 mmol, 1.4 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 건조 DCM (0.5 mL) 중 (S)-옥타히드로피라지노[2,1-c][1,4]옥사진 [1089759-42-1] (42 mg, 0.297 mmol, 4 당량)을 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 그리고 그 후 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 28을 그의 iPrNH2 염으로서 수득하였다 (4 mg, 수율: 6%).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.80 - 0.94 (m, 2 H) 1.04 (br d, J=6.6 Hz, 3 H) 1.15 - 1.30 (m, 3 H) 1.32 - 1.49 (m, 5 H) 1.74 - 2.13 (m, 8 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.30 - 2.61 (m, 6 H) 2.65 (br d, J=11.4 Hz, 2 H) 2.75 (br d, J=10.1 Hz, 4 H) 3.08 (br dd, J=8.7, 3.4 Hz, 2 H) 3.18 - 3.34 (m, 4 H) 3.59 - 3.94 (m, 8 H) 4.02 (br s, 2 H) 4.81 - 5.23 (m, 1 H) 6.78 - 6.91 (m, 1 H) 6.98 (br s, 1 H) 7.03 - 7.03 (m, 1 H) 7.07 (br d, J=1.8 Hz, 2 H) 7.16 (br dd, J=8.6, 1.8 Hz, 1 H) 7.56 - 7.56 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H)
화합물 29
Figure pct00098
1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 대신 2-브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여, 화합물 14에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 29를 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.91 - 1.01 (m, 3 H) 1.22 - 1.32 (m, 4 H) 1.76 - 2.37 (m, 12 H) 2.66 - 2.83 (m, 2 H) 3.11 - 3.27 (m, 4 H) 3.27 -3.34 (m, 3 H) 3.40 - 3.66 (m, 6 H) 3.66 - 3.88 (m, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 5.03 - 5.26 (m, 1 H) 6.52 - 6.76 (m, 1 H) 7.02 - 7.24 (m, 3 H) 7.70 (br d, J=8.5 Hz, 1 H).
화합물 30
Figure pct00099
NaH (광유 중 60% 분산액, 13 mg, 0.325 mmol, 2.6 당량)를 건조 THF (10 mL) 중 화합물 9 (80 mg, 0.127 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 30분 후, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (CAS [3240-94-6]) (50 μL, 0.364 mmol, 2.9 당량)을 한꺼번에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 물 (10 mL) 및 EtOAc (10 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (3 x 5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 역상 크로마토그래피 (용출제: CH3CN/NH4HCO3), 이어서 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH)로 정제하여 화합물 30 (2 mg, 수율: 2%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 - 1.10 (m, 3 H) 1.43 - 1.47 (m, 3 H) 1.96 - 2.10 (m, 10 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.50 - 2.55 (m, 3 H) 2.55 - 2.64 (m, 2 H) 2.73 - 2.83 (m, 2 H) 3.14 - 3.40 (m, 5 H) 3.43 - 3.51 (m, 2 H) 3.54 - 3.79 (m, 8 H) 3.82 - 3.92 (m, 1 H) 4.02 - 4.18 (m, 3 H) 4.82 - 4.97 (m, 1H) 6.85 - 7.01 (m, 2 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H).
화합물 31
Figure pct00100
디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (CAS [38078-09-0]) (15 μL, 0.119 mmol, 2 당량)를 -10℃의 건조 THF (3 mL) 중 화합물 9 (50 mg, 0.059 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 실온까지 가온되게 하고, 3일 동안 교반시켰다. 출발 물질의 완전한 전환시에, 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 반응물을 조심스럽게 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 + 10% CH3CN 중 0.5% NH4Ac 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 31 (5 mg, 수율: 12%)을 황백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.07 - 1.14 (m, 3 H) 1.47 (d, J=7.3 Hz, 3 H) 1.75 - 1.86 (m, 2 H) 1.87 - 2.09 (m, 7 H) 2.13 - 2.20 (m, 1 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.73 - 2.82 (m, 2 H) 3.14 - 3.26 (m, 2 H) 3.27 - 3.41 (m, 2 H) 3.44 - 3.61 (m, 1 H) 3.72 - 3.87 (m, 2 H) 3.88 - 3.98 (m, 1 H) 4.05 - 4.17 (m, 2 H) 4.21 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.81 - 5.01 (m, 1 H) 6.84 - 7.01 (m, 2 H) 7.06 - 7.25 (m, 3 H) 7.66 - 7.73 (m, 1 H).
화합물 32
Figure pct00101
ACN (5 mL) 중 중간체 56 (69 mg, 0.0971 mmol) 및 2-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 (CAS [63285-62-1]) (50 mg, 0.322 mmol, 3.3 당량)의 용액을 80℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 출발 물질의 완전한 전환시에, 반응 혼합물을 직접적으로 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 + 10% CH3CN 중 0.5% NH4Ac 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 32 (4 mg, 수율: 5%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.05 - 1.08 (m, 3 H) 1.42 (s, 3 H) 1.55 - 1.64 (m, 2 H) 1.79 - 1.87 (m, 2 H) 1.91 - 2.11 (m, 12 H) 2.16 - 2.54 (m, 24 H) 2.69 - 2.86 (m, 9 H) 2.90 - 2.95 (m, 1 H) 2.98 - 3.07 (m, 1 H) 3.12 - 3.18 (m, 1 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H) 3.32 - 3.38 (m, 1 H) 3.42 - 3.47 (m, 1 H) 3.59 - 3.75 (m, 4 H) 3.75 - 3.90 (m, 2 H) 3.97 - 4.17 (m, 4 H) 4.75 - 4.96 (m, 1 H) 5.26 - 5.43 (m, 1 H) 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 6.95 - 7.05 (m, 2 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.18 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 1 H) 7.65 - 7.75 (m, 1 H).
화합물 33
Figure pct00102
2-메틸옥타히드로-2H-피라지노[1,2-a]피라진 대신 모르폴린을 사용하여, 화합물 32에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 33을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 - 1.11 (m, 3 H) 1.45 (br d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.90 - 2.12 (m, 8 H) 2.26 - 2.55 (m, 6 H) 2.57 - 2.63 (m, 1 H) 2.67 - 2.73 (m, 1 H) 2.75 - 2.83 (m, 2 H) 3.04 - 3.52 (m, 6 H) 3.61 - 3.85 (m, 8 H) 4.01 - 4.22 (m, 3 H) 4.72 - 4.95 (m, 1 H) 5.04 - 5.47 (m, 1 H) 6.84 - 6.99 (m, 2 H) 7.07 (br d, J=2.4 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
화합물 34
Figure pct00103
NaH (광유 중 60% 분산액, 10 mg, 0.25 mmol, 6.5 당량)를 실온의 건조 THF (1 mL) 중 화합물 27 (25 mg, 0.0387 mmol)의 교반 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 10분 후, 4-(3-브로모프로필)모르폴린 (CAS [125422-83-5]) (50 mg, 0.173 mmol, 4.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응의 완료시에, 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM (10 mL)으로 희석시키고, 물을 첨가하였다. 수층이 대략 5의 pH에 도달할 때까지 아세트산을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD - 10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 + 10% CH3CN 중 0.5% NH4Ac 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 34 (24 mg, 수율: 79%)를 황백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.41 - 1.46 (m, 4 H) 1.61 - 1.71 (m, 3 H) 1.78 - 1.86 (m, 1 H) 1.90 - 2.03 (m, 5 H) 2.04 - 2.11 (m, 2 H) 2.15 - 2.24 (m, 1 H) 2.68 - 2.80 (m, 8 H) 2.81 - 2.94 (m, 4 H) 3.12 (q, J=7.4 Hz, 1 H) 3.33 (br d, J=14.3 Hz, 2 H) 3.55 - 3.66 (m, 3 H) 3.70 - 3.74 (m, 1 H) 3.87 (br t, J=4.5 Hz, 4 H) 3.90 - 4.02 (m, 3 H) 4.09 (q, J=7.4 Hz, 1 H) 4.18 (d, J=12.3 Hz, 1 H) 4.62 - 4.78 (m, 1 H) 6.94 (s, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.21 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.6 Hz, 1 H).
화합물 35
Figure pct00104
DCM (12 mL) 중 중간체 63 (100 mg, 0.118 mmol), 1,3-디히드록시아세톤 (53 mg, 0.592 mmol, 5 당량), 및 Et3N (0.1 mL, 0.719 mmol, 6 당량)의 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 4
Figure pct00105
분자 체 (200 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 디칼라이트에서 여과시키고, 여과액을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동상: 물 + 10% CH3CN 중 0.5% NH4Ac 용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 35 (13 mg, 수율: 16%)를 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.03 - 1.07 (m, 3 H) 1.43 - 1.49 (m, 4 H) 1.51 - 1.67 (m, 8 H) 1.77 - 1.89 (m, 4 H) 1.91 - 2.07 (m, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.73 - 2.81 (m, 2 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.13 - 3.19 (m, 2 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.64 - 3.82 (m, 3 H) 3.99 - 4.06 (m, 1 H) 4.12 - 4.19 (m, 1 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H) 4.68 - 4.85 (m, 1 H) 6.81 - 6.87 (m, 1 H) 6.90 - 6.95 (m, 1 H) 7.08 - 7.11 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 2 H) 7.64 - 7.70 (m, 1 H).
화합물 36
Figure pct00106
중간체 63 대신 중간체 64를 사용하여, 화합물 35에 대한 것과 유사한 절차에 따라 화합물 36을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.03 - 1.08 (m, 3 H) 1.44 - 1.50 (m, 3 H) 1.81 - 2.08 (m, 8 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.41 - 2.51 (m, 1 H) 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 3.21 - 3.33 (m, 2 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 3 H) 3.77 (s, 2 H) 3.96 (br s, 4 H) 4.02 - 4.15 (m, 2 H) 4.20 - 4.30 (m, 1 H) 4.83 - 5.03 (m, 1 H) 6.89 - 6.95 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 2 H) 7.16 - 7.21 (m, 1 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H).
화합물 37
Figure pct00107
NaH (광유 중 60% 분산액, 2 mg, 0.0483 mmol, 4 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 THF (1 mL) 중 화합물 36 (8 mg, 0.0121 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (8 mg, 0.0604 mmol, 5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, THF를 증발시켰다. 수성 혼합물을 수성 1 N HCl로 중화시켰다 (pH = 6까지). DCM을 첨가하고, 상기 혼합물을 Extrelut NT3에서의 여과에 의해 건조시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 37 (4 mg, 수율: 46%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 3 H) 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.25 - 1.33 (m, 5 H) 1.39 - 1.45 (m, 3 H) 1.89 - 2.14 (m, 6 H) 2.35 - 2.45 (m, 1 H) 2.65 - 2.84 (m, 2 H) 3.21 - 3.34 (m, 3 H) 3.43 - 3.50 (m, 4 H) 3.50 - 3.66 (m, 3 H) 3.75 - 3.97 (m, 3 H) 3.97 - 4.13 (m, 3 H) 4.96 - 5.19 (m, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 1 H) 6.94 - 7.02 (m, 1 H) 7.05 - 7.10 (m, 1 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.66 - 7.72 (m, 1 H).
화합물 37, 화합물 38 및 화합물 39
Figure pct00108
NaH (광유 중 60% 분산액, 28 mg, 0.695 mmol, 6 당량)를 질소 분위기 하에 실온에서 THF (14 mL) 중 화합물 36 (115 mg, 0.174 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 요오도메탄 (18 mg, 0.13 mmol, 0.75 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭하고, THF를 증발시켰다. 수성 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Extrelut NT3에서의 여과에 의해 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 37 (40 mg, 수율: 33%), 화합물 38 (4 mg, 수율: 4%), 및 화합물 39 (13 mg, 수율: 11%)를 제공하였다.
화합물 38
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 3 H) 1.46 - 1.52 (m, 3 H) 1.95 - 2.07 (m, 3 H) 2.08 - 2.17 (m, 1 H) 2.18 - 2.26 (m, 1 H) 2.34 - 2.42 (m, 1 H) 2.46 - 2.57 (m, 2 H) 2.74 - 2.84 (m, 2 H) 3.08 - 3.20 (m, 1 H) 3.30 - 3.50 (m, 2 H) 3.60 - 3.71 (m, 4 H) 3.75 - 3.89 (m, 2 H) 3.92 - 4.09 (m, 3 H) 4.13 - 4.29 (m, 4 H) 4.30 - 4.39 (m, 1 H) 4.56 - 4.77 (m, 1 H) 5.32 - 5.56 (m, 1 H) 5.59 - 5.86 (m, 1 H) 6.90 - 7.00 (m, 2 H) 7.07 - 7.12 (m, 1 H) 7.15 - 7.20 (m, 1 H) 7.28 - 7.32 (m, 1 H) 7.61 - 7.68 (m, 1 H) 7.78 - 7.93 (m, 1 H).
화합물 39
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 3 H) 1.37 - 1.42 (m, 1 H) 1.45 - 1.49 (m, 3 H) 1.55 - 1.71 (m, 1 H) 1.74 - 2.10 (m, 7 H) 2.17 (s, 3 H) 2.21 - 2.29 (m, 1 H) 2.42 - 2.52 (m, 1 H) 2.68 - 2.86 (m, 2 H) 3.26 - 3.34 (m, 1 H) 3.37 (s, 3 H) 3.71 - 3.86 (m, 3 H) 3.89 - 4.16 (m, 5 H) 4.18 - 4.47 (m, 1 H) 4.82 - 5.13 (m, 1 H) 5.19 - 5.56 (m, 1 H) 6.89 - 6.97 (m, 2 H) 7.07 - 7.23 (m, 3 H) 7.65 - 7.71 (m, 1 H).
화합물 40, 화합물 41 및 화합물 42
Figure pct00109
NaH (광유 중 60% 분산액, 19 mg, 0.48 mmol, 2 당량)를 건조 DMF (5 mL) 중 화합물 36 (160 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시켰다. 2-브로모에틸 메틸 에테르 (67 mg, 0.48 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 즉시 80℃까지 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 증발시키고, 메틸이소프로필케톤과 함께 2회 동시증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 컬럼 크로마토그래피 (100/0에서 95/5까지의 DCM/MeOH), 이어서 연속적으로 분취용 HPLC (고정상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 50 x 150 mm, 이동상: 물 중 0.25% NH4HCO3 용액, CH3CN), 및 분취용 SFC (고정상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 40 (11 mg, 수율: 7%), 화합물 41 (10 mg, 수율: 5%), 및 화합물 42 (29 mg, 수율: 17%)를 수득하였다.
화합물 40
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 0.83 - 0.96 (m, 1 H) 1.02 - 1.08 (m, 3 H) 1.24 - 1.41 (m, 5 H) 1.42 - 1.49 (m, 3 H) 1.75 - 1.90 (m, 1 H) 1.90 - 2.01 (m, 3 H) 2.03 - 2.15 (m, 3 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 3.24 - 3.34 (m, 2 H) 3.54 - 3.62 (m, 2 H) 3.64 - 3.69 (m, 1 H) 3.71 - 3.79 (m, 4 H) 3.80 - 3.93 (m, 5 H) 3.98 - 4.12 (m, 2 H) 4.13 - 4.22 (m, 1 H) 4.90 - 5.09 (m, 1 H) 6.87 - 6.98 (m, 2 H) 7.05 - 7.12 (m, 2 H) 7.14 - 7.20 (m, 1 H) 7.63 - 7.71 (m, 1 H).
화합물 41
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.01 - 1.11 (m, 3 H) 1.41 - 1.48 (m, 3 H) 1.52 - 1.72 (m, 1 H) 1.76 - 2.13 (m, 8 H) 2.35 - 2.48 (m, 1 H) 2.69 - 2.83 (m, 2 H) 3.26 - 3.29 (m, 3 H) 3.34 (s, 5 H) 3.48 - 3.60 (m, 5 H) 3.61 - 3.73 (m, 5 H) 3.74 - 3.83 (m, 4 H) 3.86 - 3.96 (m, 1 H) 3.97 - 4.05 (m, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 2 H) 4.89 - 5.16 (m, 1 H) 6.85 - 6.91 (m, 1 H) 6.92 - 6.99 (m, 1 H) 7.04 - 7.09 (m, 1 H) 7.12 - 7.21 (m, 2 H) 7.61 - 7.74 (m, 1 H).
화합물 42
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 1.00 - 1.10 (m, 3 H) 1.26 - 1.42 (m, 3 H) 1.41 - 1.48 (m, 3 H) 1.77 - 2.10 (m, 7 H) 2.13 - 2.23 (m, 1 H) 2.40 - 2.51 (m, 1 H) 2.69 - 2.84 (m, 2 H) 3.21 - 3.36 (m, 4 H) 3.51 - 3.55 (m, 2 H) 3.56 - 3.61 (m, 2 H) 3.61 - 3.69 (m, 3 H) 3.70 - 3.83 (m, 2 H) 3.83 - 3.91 (m, 2 H) 3.92 - 4.04 (m, 2 H) 4.07 - 4.13 (m, 1 H) 4.14 - 4.26 (m, 1 H) 4.83 - 5.05 (m, 1 H) 6.89 - 6.98 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.15 - 7.21 (m, 1 H) 7.59 - 7.75 (m, 1 H).
분석적 분석
LCMS
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기, 및 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요한 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터를 획득하였다.
화합물은 이의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]- (탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등 …). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "MSD"는 질량 선택적 검출기(Mass Selective Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
SFC -MS 방법
이산화탄소(CO2) 전달용의 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되어 있다면, 컬럼으로부터의 유동물을 (MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다. 분석적 SFC-MS 방법(유량은 mL/분 단위로 표현되며; 컬럼 온도(T)는 ℃ 단위로 표현되고; 실행 시간은 분 단위로 표현되며; 배압(backpressure; BPR)은 bar 단위로 표현됨).
"iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하며, "EtOH"는 에탄올을 의미하며, "min"은 분을 의미한다.
Figure pct00115
표:
Figure pct00116
NMR
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 및 Avance NEO 분광계에서 기록되었다. 달리 언급되지 않는 한, CDCl3을 용매로 사용하였다. 화학적 이동을 테트라메틸실란에 대한 ppm으로 표시한다.
약리학적 분석
생물학적 실시예 1
Mcl-1에 대한 결합 파트너로서 BIM BH3 펩티드(H2N-(C/Cy5Mal) WIAQELRRIGDEFN-OH)를 사용하는 테르븀 표지된 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1) 균일 시간-분해 형광(HTRF) 결합 분석.
아폽토시스, 또는 세포예정사는 정상적인 조직 항상성을 보장하며, 그의 조절 장애는 암을 비롯한 여러 인간 병상을 초래할 수 있다. 외인성 아폽토시스 경로는 세포 표면 수용체의 활성화를 통해 시작되지만, 내인성 아폽토시스 경로는 미토콘드리아 외막에서 발생하며 Mcl-1을 포함한 프로-아폽토시스성 및 항-아폽토시스성 Bcl-2 패밀리 단백질 간의 결합 상호작용에 의해 지배된다. 많은 암에서, Mcl-1과 같은 항-아폽토시스성 Bcl-2 단백질이 상향조절되어, 이러한 방식으로 암세포가 아폽토시스를 피할 수 있다. 따라서, Mcl-1과 같은 Bcl-2 단백질(들)의 억제는 암세포에서 아폽토시스를 초래하여, 상기 암의 치료 방법을 제공할 수 있다.
이 분석은 HTRF 분석 형식에서 Cy5-표지된 BIM BH3 펩티드(H2N-(C/Cy5Mal) WIAQELRRIGDEFN-OH)의 대체를 측정하여 BH3 도메인:Mcl-1 상호작용의 억제를 평가하였다.
분석 절차
분석에 사용하기 위한 다음의 분석 및 스톡 완충액: (a) 여과, 살균되고 4℃에서 보관된 스톡 완충액: 10 mM 트리스-HCl, pH=7.5 + 150 mM NaCl; 및 (b) 1X 분석 완충액을 제조하였으며, 여기서 다음 성분을 스톡 완충액에 신선하게 첨가하였다: 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.0025% Tween-20, 0.1 mg/mL의 소 혈청 알부민(BSA). 1X 분석 완충액 (b)를 사용하여 단백질 스톡 용액을 25 pM Tb-Mcl-1 및 8 nM Cy5 Bim 펩티드까지 희석하여 1X Tb-Mcl-1 + Cy5 Bim 펩티드 용액을 제조하였다.
Acoustic ECHO를 사용하여 100 nL의 100x 테스트 화합물(들)을 백색 384웰 Perkin Elmer Proxiplate의 개별 웰에 분배하여 최종 화합물 농도가 1x이고 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다. 억제제 대조군 및 중성 대조군(NC, 100 nL의 100% DMSO)을 분석 플레이트의 컬럼 23 및 24에 스탬프 처리하였다. 그 후 플레이트의 각 웰에 1X Tb-Mcl-1 + Cy5 Bim 펩티드 용액 10 μL를 분배하였다. 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 커버 플레이트와 함께 원심분리한 다음, 플레이트를 덮은 상태에서 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
TR-FRET 신호는 BMG PHERAStar FSX MicroPlate Reader에서 HTRF 광학 모듈(HTRF: 여기: 337 nm, 광원: 레이저, 방출 A: 665 nm, 방출 B: 620 nm, 적분 시작: 60 μs, 적분 시간: 400 μs)을 사용하여 실온에서 판독하였다.
데이터 분석
BMG PHERAStar FSX MicroPlate Reader를 사용하여 2가지 방출 파장(665 nm 및 620 nm)에서 형광 강도를 측정하고 두 방출에 대한 상대 형광 단위(RFU)와 방출 비(665 nm/620 nm)*10,000을 보고하였다. RFU 값을 다음과 같이 억제율 퍼센트에 대해 정규화하였다:
억제율(%) = ((NC - IC) - (화합물 - IC)) / (NC - IC)) *100
여기서, IC(억제제 대조군, 낮은 신호) = 1X Tb-MCl-1 + Cy5 Bim 펩티드+ 억제제 대조군의 평균 신호 또는 Mcl-1의 100% 억제율; NC(중성 대조군, 높은 신호) = 1X Tb-MCl-1 +Cy5 Bim 펩티드 + DMSO 단독의 평균 신호 또는 0% 억제율
11-포인트 용량 반응 곡선을 생성하여 다음 방정식을 기반으로 IC50 값(GenData 사용)을 결정하였다:
Y=하단 + (상단-하단)/(1+10^((logIC 50 -X)*Hill 기울기))
여기서, Y = X 억제제 농도의 존재 하에서의 억제율(%); 상단 = IC에서 유도된 100% 억제율(Mcl-1 + 억제제 대조군의 평균 신호); 하단 = NC에서 유도된 0% 억제율(Mcl-1 + DMSO의 평균 신호); Hill 기울기 = Hill 계수; 및 IC 50 = 상단/중성 대조군(NC)과 관련하여 50% 억제를 갖는 화합물의 농도.
Ki =　 IC50 / (1 + [L]/Kd)
이 분석에서 [L] = 8 nM이고 Kd = 10 nM이다.
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 기술된 절차에 따라 테스트하였고, 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함). 하기 표에 보고된 값에는 사용된 분석법 및 장비와 관련된 오차 한계가 적용된다.
Figure pct00117
본 발명의 대표적인 화합물을 상기 기술된 절차에 따라 테스트하였고, 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함). 아래 표에 보고된 값은 장비를 재보정한 후 얻어졌다. 값에는 전형적인 오차 한계가 적용되며, 값은 특정 화합물의 여러 실행에 대한 평균값이다.
Figure pct00118
생물학적 실시예 2
MCL-1은 아폽토시스의 조절자이며 세포 사멸을 피하는 종양 세포에서 고도로 과발현된다. 이 분석은 아폽토시스 경로의 조절자, 주로 MCL-1, Bfl-1, Bcl-2, 및 Bcl-2 패밀리의 다른 단백질을 표적화하는 소분자 화합물의 세포 효력을 평가한다. BH3-도메인 단백질과 항-아폽토시스 조절자의 상호작용을 방해하는 단백질-단백질 억제제는 아폽토시스를 개시한다.
아폽토시스 경로의 활성화는 CellEvent™ Caspase-3/7 Green ReadyProbes™ Reagent(Thermo Fisher C10423, C10723)를 사용하여 측정하였다. 이 분석은 아폽토시스 경로에 진입하는 세포에서 녹색 형광 염색을 생성한다. CellEvent® Caspase-3/7 Green 시약은 DNA에 결합하지 않을 때 비형광성인 핵산 결합 염료에 콘쥬게이션된 4개의 아미노산 펩티드(DEVD)이다. DEVD 펩티드는 염료가 DNA에 결합하는 것을 억제하기 때문에 CellEvent® Caspase-3/7 Green 시약은 본질적으로 비형광성이다. 아폽토시스 세포에서 caspase-3/7이 활성화되면, DEVD 펩티드가 절단되고 유리 염료가 DNA에 결합하여 밝은 녹색 형광을 생성한다. Caspase-3 및 Caspase-7의 활성화는 이에 의존하는 세포주에서의 다른 아폽토시스 억제 단백질 또는 MCL-1의 억제의 하류이다.
IncuCyte에서의 생세포 판독값을 통해 시간 경과에 따른 Caspase 활성화 추적이 가능하다. 동적 판독값은 (a) 아폽토시스 유도 메커니즘의 차이와 관련될 수 있는 발병 시간의 차이를 나타내고(즉, 이것은 더 직접적이거나 간접적임); (b) 자가형광 또는 침전 화합물로 인한 잡음(artifact)을 인식할 수 있기 때문에 유용하였다. IncuCyte 판독값은 또한 세포수의 정규화를 가능하게 하며, 그 이유는 현탁 세포가 고르게 분포되기 어렵기 때문이다.
신호를 22시간 동안 2시간마다 측정하였다. 미가공 데이터로서 이미지당 Caspase 마스크 대 Confluence 마스크의 비를 계산하고, 모든 웰에 대한 동적 흔적이 분석을 위해 Genedata Screener로 엑스포트되었다.
Genedata Screener에서 동적 흔적으로부터의 6시간, 12시간 및 22시간에 대한 값을 추출하였다. 값은 음성 대조군(미처리 세포)에 대해 정규화하였다. 정규화된 데이터에 대해 표준 용량-반응 분석을 수행하였다.
다음의 3개의 전술한 시점 각각에서 다음의 데이터가 보고되었다: (a) 용량-반응 곡선, (b) qAC50 및 qAC50 모드, (c) 최대 활성.
분석에 사용된 재료는 아래 표에 열거된 바와 같다.
표:
Figure pct00119
10% 열 불활성화(HI) FBS, 2 mM L-글루타민 및 50 μg/mL 겐타마이신 페놀 레드 무함유 RPMI-1640을 함유하는 배양 배지에서 세포를 유지하였다. 세포를 주 2회 40만개/mL로 분할하였다.
제1일에, 플레이트는 10 M 농도의 테스트 화합물을 포함하는 개별 웰(웰당 150 nL)을 포함하였다. 최종 농도 범위는 100 μM 내지 10 pM 화합물(및 화합물 무함유 대조군)이고, 화합물을 실온에서 1시간 동안 해동시켰다. 예열된 배지 25 μl를 멀티드롭(컬럼 1, 3~22, 24)으로 각각의 웰에 첨가하고, 이어서 컬럼 2에 DMSO 대조군(0.6% DMSO)을 첨가하였다. 플레이트를 Breathe-Easy® 밀봉 막을 사용하여 밀봉하고, 실온에서 30분 동안 진탕시켜 테스트 화합물(들)을 배지에 용해시켰다. 그 후 플레이트를 37℃, 5% CO2에서 1시간 동안 인큐베이터에 보관하였다.
40000개/25 μl(분석에서 최종 20000개/50 μl)의 배지 중 MOLP8 세포는 4 μM(분석에서 최종 2 μM)의 CellEvent™ Caspase-3/7 Green Detection Reagent를 이용하여 준비하였다. 일단 준비되면, 세포를 20000개의 양으로 테스트 화합물 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 즉시 IncuCyte에 넣고, 다음의 설정을 사용하여 이미징을 시작하였다: 10X 대물렌즈, 녹색 채널에서 2초 노출 시간, 2시간 간격, 22시간 후에 획득 중지.
IncuCyte의 분석을 위해, 기본 분석 프로토콜은 다음과 같이, 각각 "위상" 및 "녹색" 이미지에서 "컨플루언스" 및 "카스파아제" 면적을 계산하도록 정의되었다: (a) 컨플루언스: 분할 조정 1, 홀 필(Hole File) 0, 크기 조정 -2, 필터 없음 (b) 카스파아제: Top-Hat 분할, 반경 10, 임계값 0.3 GCU, 감도가 0인 에지 스플릿 온(Edge Split On), 홀 필 0, 크기 조정 1, 및 최소 면적 20 μm²에서 필터링. 분석자는 충분한 수의 양성 및 음성 대조 웰과, 화합물 처리된 웰에 *?*대해 훈련되어 "컨플루언스" 층이 생세포와 죽은(응축된) 세포 둘 다를 탐지하는지를 확인한다. "카스파아제 면적 / 컨플루언스 면적"에 의해, "이미지당" 계산된 Caspase3/7 염색에 양성인 세포의 분율의 근사치를 구한다.
사전 정의된 템플릿을 사용하여 Genedata Screener에서 분석법의 분석을 완료하였다. 더 구체적으로, 실험 분석을 위한 분석 특이적 설정은 다음과 같았다: (a) 플레이트 레이아웃: 음성 대조 웰은 DMSO 이외의 화합물은 포함하지 않으며, "중립 대조군"으로 정의되었다, (b) 흔적 채널: "Measured" 유형의 "Measured Channel"이라는 1개의 흔적 채널이 있어야 한다. 이것은 IncuCyte의 미가공 데이터였다; 및 (c) 층: 유형 "Aggregated: Time Series"의 3개의 층, 이때 명칭은 "평균 6시간", "평균 12시간" 및 "평균 22시간"이다. 이들은 각각 5.5 내지 6.5시간, 11.5 내지 12.5시간, 및 21.5 내지 22.5시간의 값으로부터 측정된 평균을 포함하였다.
정규화 및 보정: 3개의 층 각각은 중립 대조군을 중심 기준으로 하고 자극자 대조군을 척도 기준으로 하여 대조군 퍼센트로 정규화하였다. 또는 μCR이 중심 기준의 평균이고 μSC가 척도 기준의 평균이면 정규화된 값은 다음과 같이 계산되었다:
Figure pct00120
층 화합물 결과: Sinf, IC50 및 h를 자유 파라미터로 하고 S0을 0으로 고정한 표준 적합 모델을 아래와 같이 사용하였다.
Figure pct00121
로버스트(Robust) Z' 계수 또는 "RZ' 계수"를 Screener에서 계산하였다. 대조 웰에서 동적 흔적 이상치를 제외한 후(아래 참조), RZ' 값은 임의의 FBS 농도에서 그리고 임의의 시점(6시간, 12시간, 22시간)에 대하여 테스트된 MOLP8 세포에 있어서 RZ ≥ 0.5여야 한다.
"Global SD"는 정규화 후 양성 또는 음성 대조군의 로버스트 표준 편차(둘 중 더 큰 것)로서 Screener에서 계산되었다. 대조 웰에서 동적 흔적 이상치를 제외한 후(아래 참조), Global SD 값은 임의의 FBS 농도에서 그리고 임의의 시점(6시간, 12시간, 22시간)에 대하여 테스트된 MOLP8 세포에 있어서 Global SD ≤ 10이어야 한다.
본 발명의 대표적인 화학식 I의 화합물을 생물학적 실시예에 기술된 절차에 따라 테스트하였고, 그 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다. 'NT'는 테스트하지 않음을 의미한다. 하기 표에 보고된 값에는 사용된 분석법 및 장비와 관련된 오차 한계가 적용된다.
표:
Figure pct00122
생물학적 실시예 3
MCL-1은 아폽토시스의 조절자이며 세포 사멸을 피하는 종양 세포에서 고도로 과발현된다. 이 분석은 아폽토시스 경로의 조절자, 주로 MCL-1, Bfl-1, Bcl-2, 및 Bcl-2 패밀리의 다른 단백질을 표적화하는 소분자 화합물의 세포 효력을 평가한다. BH3-도메인 단백질과 항-아폽토시스 조절자의 상호작용을 방해하는 단백질-단백질 억제제는 아폽토시스를 개시한다.
Caspase-Glo® 3/7 Assay는 부착성 또는 현탁 세포의 배양물 또는 정제 효소 제제에서의 카스파아제-3 및 -7의 활성을 측정하는 발광 분석법이다. 이 분석은 테트라펩티드 서열 DEVD를 포함하는 프로루미네선트(proluminescent) 카스파아제-3/7 기질을 제공한다. 이 기질은 절단되어 광 생성에 사용되는 루시퍼라아제의 기질인 아미노루시페린이 방출된다. 단일 Caspase-Glo® 3/7 Reagent를 "첨가-믹스-측정" 형식으로 첨가하면 세포 용해가 발생하고, 이어서 기질의 카스파아제에 의한 절단이 일어나고 "글로-타입(glow-type)" 발광 신호가 생성된다.
이 분석은 MCL-1 억제에 민감한 MOLP-8 인간 다발성 골수종 세포주를 사용한다.
재료:
· Perkin Elmer Envision
· Multidrop 384 및 소량 디스펜스 카세트
· 원심분리기
· Countess 자동 세포 계수기
· Countess 계수 챔버 슬라이드
· 분석 플레이트: ProxiPlate-384 Plus, White 384-얕은 웰 마이크로플레이트
· 밀봉 테이프: Topseal A plus
· T175 배양 플라스크
Figure pct00123
Figure pct00124
세포 배양:
세포 배양물을 0.2 내지 2.0 x106개 세포/mL로 유지하였다. 세포를 50 mL 코니칼 튜브에서 수집하여 수확하였다. 그 후 세포를 500 g에서 5분 동안 펠렛화한 후 상청액을 제거하고 신선한 예열 배양 배지에 재현탁하였다. 세포를 계수하고, 필요에 따라 희석하였다.
Caspase-Glo 시약:
분석 시약은 완충 용액을 기질 바이알에 옮기고 혼합함으로써 제조하였다. 용액은 4℃에서 최대 1주일 동안 보관할 수 있으며, 이때 신호 손실은 무시할 수 있다.
분석 절차:
화합물을 분석 준비가 된 플레이트(Proxiplate) 내에 전달하고, -20℃에서 보관하였다.
분석에는 항상 기준 화합물을 포함하는 1개의 기준 화합물 플레이트가 포함된다. 40 nL의 화합물(세포 내 최종 0.5% DMSO, 연속 희석, 30 μM 최고 농도 1/3 희석, 10회 용량, 중복)로 플레이트에 스팟팅하였다. 화합물을 실온에서 사용하고 컬럼 2 및 23을 제외한 모든 웰에 4 μL의 예열 배지를 첨가하였다. 음성 대조군은 배지에 1% DMSO를 첨가하여 제조하였다. 양성 대조군은 배지 중 최종 농도가 60 μM인 적절한 양성 대조군 화합물을 첨가하여 제조하였다. 플레이트는 컬럼 23에 4 μL 음성 대조군, 컬럼 2에 4 μL 양성 대조군 및 플레이트의 모든 웰에 4 μL 세포 현탁액을 첨가함으로써 준비하였다. 그 후 세포가 있는 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 신호 시약은 위에서 설명한 Caspase-Glo 용액이며 모든 웰에 8 μL를 첨가하였다. 그 후 플레이트를 밀봉하고, 30분 후에 측정하였다.
테스트 화합물의 활성은 다음과 같이 아폽토시스 유도의 퍼센트 변화로서 계산하였다:
LC = 저 대조군 값의 중앙값
= Screener에서 중심 기준
= DMSO
= 0%
HC = 고 대조군 값의 중앙값
= Screener에서 척도 기준
= 30 μM의 양성 대조군
= 100%의 아폽토시스 유도
%효과 (AC50) = 100 - (샘플-LC) / (HC-LC) *100
%대조군 = (샘플 /HC)*100
%대조군 min = (샘플-LC) / (HC-LC) *100
표:
Figure pct00125
Figure pct00126

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00127

    [여기서,
    R1은 수소; -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
    R1a는 수소; -CH2ORa; -CH2F; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
    Ra는 수소; C1- 4알킬; Heta; -C(=O)-NRdRe, -C(=O)-ORf, C3- 6시클로알킬, Hetb, 및 Hetc로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C1- 4알킬; 및 -(OCH2CH2)m-OCH3, Hetd, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환체로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 1개의 Het1로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 Rb 및 Rc는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며;
    상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
    상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    Rd 및 Re는 각각 독립적으로 수소, C1-4알킬, 및 1개의 Het1로 치환된 C2- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
    또는 Rd 및 Re는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며;
    상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
    상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 C1- 4알킬, 옥소 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환되며;
    Rf는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R2는 수소 또는 플루오로를 나타내며;
    Heta는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
    Hetb는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
    Hetc는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
    Hetd는 1개, 2개 또는 3개의 N 원자를 함유하는 N-연결 5원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 1개의 탄소 원자는 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
    Het1은 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4 내지 7원 단환식 완전 포화 헤테로시클릴을 나타내고; 여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있으며;
    n은 1 또는 2이며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    Y는 O 또는 CH2를 나타내며;
    X1은 CH를 나타내며;
    X2는 CH를 나타내며;
    X3는 CH를 나타냄].
  2. 제1항에 있어서,
    R1a는 수소 또는 -CH2ORa를 나타내며;
    Rb 및 Rc는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴; 또는 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 융합 이환식 6 내지 11원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하며; 상기 단환식 또는 융합 이환식 헤테로시클릴은 1개의 질소 상에서 1개의 C1- 4알킬로 선택적으로 치환되며;
    Rd 및 Re는 함께 취해져서 이들이 부착된 N 원자와 함께, 1개 이상의 N 원자 및 선택적으로, O, S, 및 N(여기서, 상기 S 원자는 치환되어 S(=O) 또는 S(=O)2를 형성할 수 있음)으로부터 선택되는 1개의 추가 헤테로원자를 함유하는 단환식 4 내지 7원 완전 포화 헤테로시클릴을 형성하고; 상기 단환식 헤테로시클릴은 1개의 탄소 원자 상에서 1개 또는 2개의 할로 치환체로 선택적으로 치환되며;
    Rf는 수소를 나타내며;
    Heta는 O, S, 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 C-연결 5 또는 6원 단환식 방향족 헤테로시클릴을 나타내며;
    m은 0 또는 1인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소; -CH2ORa; 또는 -CH2NRbRc를 나타내며;
    Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 및 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Y는 O 또는 CH2를 나타내는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1은 수소 또는 -CH2ORa를 나타내며;
    Ra는 C1- 4알킬을 나타내며;
    n은 1인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O를 나타내는 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CH2를 나타내는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1a는 수소를 나타내는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는, 제7항에서 정의된 제약 조성물의 제조 방법.
  10. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 제약 조성물.
  11. 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 제약 조성물.
  12. 암은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택되는, 제11항에 따른 사용을 위한 화합물 또는 제약 조성물.
  13. 암의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제8항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
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