JP2022540825A - Ｍｃｌ－１阻害剤としての大環状スピロ環誘導体 - Google Patents

Ｍｃｌ－１阻害剤としての大環状スピロ環誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な式（Ｉ）の医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌等の疾患の処置に有用な、ＭＣＬ－１阻害剤としてのこれらの使用に関する。【化１】TIFF2022540825000125.tif60170

Description

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、及び癌等の疾患の処置又は予防に有用な、ＭＣＬ－１阻害剤としてのこれらの使用に関する。
細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血系を含む多くの臓器の発達及び恒常性に不可欠である。アポトーシスは、死受容体により媒介される外因性経路を介して開始され得るか、又はＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリのタンパク質を使用する内因性経路により開始され得る。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）は、細胞生存制御因子のＢＣＬ－２ファミリのメンバーであり、内在性アポトーシス経路の重要なメディエーターである。ＭＣＬ－１は、細胞の生存の維持に関与する５種の主要な抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ、及びＢＦＬ１／Ａ１）の内の１つである。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性ＢＣＬ－２ファミリタンパク質Ｂａｋ及びＢａｘの活性を継続的に及び直接的に抑制し、且つＢｉｍ及びＮｏｘａ等のＢＨ３単独アポトーシス増感タンパク質（ＢＨ３ ｏｎｌｙ ａｐｏｐｔｏｔｉｃ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ）を隔離することにより、アポトーシスを間接的にブロックする。様々な種類の細胞ストレス後のＢａｋ／Ｂａｘの活性化により、ミトコンドリア外膜上での凝集が起こり、この凝集により孔の形成が促進されてミトコンドリア外膜の電位が失われ、その後にシトクロムＣが細胞質ゾル中に放出される。細胞質ゾルのシトクロムＣはＡｐａｆ－１に結合し、プロカスパーゼ９の動員を開始してアポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームの構築により、実行者であるシステインプロテアーゼ３／７が活性化され、次いで、これらのエフェクターカスパーゼが様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を開裂して細胞死を誘発する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。
アポトーシスの回避は、癌発症の確立された特徴であり、発癌性ストレス、成長因子の欠乏、又はＤＮＡ損傷に起因して、本来ならば除去されるはずの腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。そのため、当然のことながら、ＭＣＬ－１は、癌化していない正常な組織対応物と比較して、多くの固形癌及び血液癌で高度に上方制御されている。ＭＣＬ－１の過剰発現は、いくつかの癌の病因に関与しており、予後不良、再発、及び侵攻性疾患と相関している。加えて、ＭＣＬ－１の過剰発現は、下記の癌の病因に関与している：前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、腫瘍中で頻繁に増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に上昇させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１はまた、従来の癌治療薬に対する抵抗性も媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に反応して転写的に上方制御される（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。
ＢＣＬ－２の低分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病の患者における臨床的有効性が実証されており、ＣＬＬ又はＡＭＬの患者に対してＦＤＡにより承認されている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功により、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおいて有効性を示すいくつかのＭＣＬ－１ ＢＨ３模倣物が開発されている（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６、Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。
ＭＣＬ－１は、ミトコンドリアの完全性及びＤＮＡ損傷後の非相同末端結合等の細胞の生存の媒介での標準的な役割に加えて、いくつかの細胞プロセスを制御する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的喪失は、発生時期及び組織欠失に応じて様々な表現型を示す。ＭＣＬ－１ノックアウトモデルにより、ＭＣＬ－１には複数の役割が存在すること、及び機能喪失が多種多様な表現型に影響を及ぼすことが明らかになっている。包括的ＭＣＬ－１欠損マウスは胚性致死を示し、条件付き遺伝子欠損を使用する研究により、ミトコンドリア機能障害、オートファジーの活性化障害、Ｂリンパ球及びＴリンパ球の減少、Ｂ細胞アポトーシス及びＴ細胞アポトーシスの増加、並びに心不全／心筋症の発症が報告されている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４、Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。
国際公開第２０１８１７８２２６号パンフレットでは、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用方法が開示されている。
国際公開第２０１７１８２６２５号パンフレットでは、癌を処置するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤が開示されている。
国際公開第２０１８１７８２２７号パンフレットでは、ＭＣＬ－１阻害剤の合成が開示されている。
国際公開第２０１９０４６１５０号パンフレットでは、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害する大環状化合物が開示されている。
国際公開第２０１６０３３４８６号パンフレットでは、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害するテトラヒドロナフタレン誘導体が開示されている。
国際公開第２０１９０３６５７５号パンフレット、同第２０１７１４７４１０号パンフレット、及び同第２０１８１８３４１８号パンフレットでは、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害する化合物が開示されている。
国際公開第２０１９２２２１１２号パンフレットでは、癌を処置するためのＭＣＬ－１阻害剤が開示されている。
国際公開第２０１９０４６１５０号パンフレットでは、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害する大環状化合物が開示されている。
国際公開第２０１９０３６５７５号パンフレット、同第２０１７１４７４１０号パンフレット、及び同第２０１８１８３４１８号パンフレットでは、ｍｃｌ－１タンパク質を阻害する化合物が開示されている。
国際公開第２０２００９７５７７号パンフレットでは、骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質の阻害剤としてのスピロ－スルホンアミド誘導体が開示されている。
前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の癌の処置又は予防に有用なＭＣＬ－１阻害剤が依然として必要とされている。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022540825000002
（式中、
Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒ１ａは、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒａは、水素；Ｃ１～４アルキル；Ｈｅｔａ；Ｃ１～４アルキルであって、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｆ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、及びＨｅｔｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；並びに
Ｃ２～４アルキルであって、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３、Ｈｅｔｄ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルキルであって、１個のＨｅｔ１で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択されるか；
又はＲｂ及びＲｃは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個の置換基であって、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、オキソ、及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルキルであって、１個のＨｅｔ１で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択されるか、
又はＲｄ及びＲｅは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個の置換基であって、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、オキソ、及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆは、水又はＣ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、水又はフルオロを表し；
Ｈｅｔａは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｈｅｔｂは、Ｃ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
Ｈｅｔｃは、Ｃ結合型の５又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｈｅｔｄは、Ｎ結合型の５員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、１個、２個、又は３個のＮ原子を含むＮ結合型の５員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｈｅｔ１は、４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物にも関する。
加えて、本発明は、薬剤としての使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、癌の処置又は予防での使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物とに関する。
特定の実施形態では、本発明は、癌の処置又は予防での使用のための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。
本発明はまた、癌の処置又は予防での使用のための追加の治療薬との組み合わせでの式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。
さらに、本発明は、本発明に係る医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体と、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の治療上有効な量とを密接に混合することを特徴とする方法に関する。
本発明はまた、癌の処置又は予防での同時の、個別の、又は逐次の使用のための組み合わせ調製物としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、追加の治療薬とを含む製品にも関する。
加えて、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を処置するか又は予防する方法であって、前記対象に、本明細書で定義されている式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される担体若しくは溶媒和物、又は本明細書で定義されている医薬組成物若しくは組み合わせの有効な量を投与することを含む方法に関する。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用される場合、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を表す。
「Ｃｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは整数である）という接頭辞は、本明細書で使用される場合、所与の基中の炭素原子の数を指す。そのため、Ｃ１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含み、以下同様である。
「Ｃ１～４アルキル」という用語は、基としてか又は基の一部として本明細書で使用される場合、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の完全飽和炭化水素ラジカル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、及び同類のもの）を表す。
「Ｃ２～４アルキル」という用語は、基としてか又は基の一部として本明細書で使用される場合、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の完全飽和炭化水素ラジカル（例えば、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、及びｔ－ブチル）を表す。
「Ｃ３～６シクロアルキル」という用語は、基としてか又は基の一部として本明細書で使用される場合、３～６個の炭素原子を有する飽和環状炭化水素ラジカル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）を定義する。
２個のＲ基であって、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであり、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含む単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルを形成する２個のＲ基の非限定的な例として、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、これらの例がＮ連結されることと理解するだろう。
縮合二環式基とは、２個の原子と、これらの原子間の結合とを共有する２個の環のことである。
２個のＲ基であって、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであり、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含む縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成する２個のＲ基の非限定的な例として、
Figure 2022540825000003
が挙げられるが、これらに限定されない。
「Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリル」の非限定的な例として下記が挙げられるが、これらに限定されない：Ｃ結合型ピラゾリル、Ｃ結合型イミダゾリル、Ｃ結合型ピリジニル、Ｃ結合型トリアゾリル、Ｃ結合型ピリダジニル、Ｃ結合型ピリミジニル、Ｃ結合型オキサゾリル、Ｃ結合型フラニル、Ｃ結合型イソチアゾリル、Ｃ結合型１，２，４－オキサジアゾリル、及びＣ結合型ピラジニル。
「１個、２個、又は３個のＮ原子を含むＮ結合型の５員の単環式芳香族ヘテロシクリル」の例として、Ｎ結合型ピラゾリル、Ｎ結合型イミダゾリル、及びＮ結合型トリアゾリルが挙げられる。
「Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリル」という用語は、任意の利用可能な環炭素原子を介して式（Ｉ）の分子の残余に付着する（Ｃ結合型）、４～７個の環員を有し且つＯ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む完全飽和の環状炭化水素ラジカルを定義する（例えば、Ｃ結合型アゼチジニル、Ｃ結合型ピロリジニル、Ｃ結合型モルホリニル、Ｃ結合型テトラヒドロピラニル、及びＣ結合型ピペリジニル）。
「Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリル」という用語は、４～７個の環員を有し且つＯ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含む完全飽和の環状炭化水素ラジカルを定義する（例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、及びピペリジニル）。
別途明記されないか又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基は、任意の利用可能な環炭素原子を介して（Ｃ結合型）か又は環窒素原子を介して（Ｎ結合型）、式（Ｉ）の分子の残余に付着され得る。
一般に、本発明において「置換された」という用語が使用される場合は常に、別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示される原子上又はラジカル上の１個又は複数個の水素が、具体的には１～４個の水素が、より具体的には１～３個の水素が、好ましくは１個又は２個の水素が、より好ましくは１個の水素が、示されている群から選択されるもので置き換えられていることを示すことが意図されており、但し、通常の原子価を超えず、この置換により化学的に安定な化合物（即ち、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に十分に耐える堅牢な化合物）が得られることを条件とする。
置換基及び／又は可変要素の組み合わせは、そのような組み合わせにより化学的に安定な化合物が生成される場合のみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に十分に耐える堅牢な化合物を示すことが意図されている。
当業者は、「任意選択的に置換された」という用語が、「任意選択的に置換された」を使用する表現で示される原子又はラジカルが置換されていてもよいし置換されていなくてもよい（このことは、それぞれ、置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するだろう。
ある部分に２個以上の置換基が存在する場合には、これらの置換基は、可能であり且つ別途指示されていないか又は文脈から明らかでない限り、同一原子上の水素を置き換えてもよいし、この部分中の異なる原子上の水素原子を置き換えてもよい。
任意の可変要素が任意の構成要素中に複数回出現する場合には、各定義は独立している。
「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、処置、観察、又は実験の目的物（ｏｂｊｅｃｔ）となるか又は目的物となった動物（好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト））を指し、より好ましくはヒトを指す。
「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、研究者、獣医、医学博士、又は他の臨床医により求められている組織系又は対象（例えばヒト）における生物学的反応又は医学的反応（処置する疾患又は障害の症状の軽減又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。
「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品と、特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的に又は間接的に得られる任意の製品とを包含することが意図されている。
「処置」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患の進行が遅延され得るか、中断され得るか、抑止され得るか、又は停止され得る全てのプロセスを指すことが意図されているが、必ずしも全症状の完全な排除を示すものではない。
「（本）発明の化合物」又は「（本）発明に係る化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことが意図されている。
本明細書で使用される場合、結合が実線のみで示されており、実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合で示されていないあらゆる化学式、又は１個若しくは複数個の原子の周りに特定の立体配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されているあらゆる化学式は、それぞれの可能な立体異性体又は２種以上の立体異性体の混合物を企図している。任意の特定のキラル原子の立体化学が、本明細書中で示された構造において特定されていない場合には、全ての立体異性体が、純粋な立体異性体として、又は２種以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物として企図されており且つ包含される。
上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その立体異性体及びその互変異性形態を含むことが意図されている。しかしながら、前の段落で述べたように、立体化学が、実線のくさび形結合若しくは破線のくさび形結合として示されている結合により特定されているか、又は特定の立体配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている場合には、又は（例えば、式（Ｉ）において）二重結合の周りの立体化学が示されている場合には、この立体異性体は、そのように特定され且つ定義される。このことが式（Ｉ）のサブグループにも適用されることは、明らかであるだろう。
従って、単一の化合物が、可能であれば、立体異性形態及び互変異性形態の両方の形態で存在し得るということになる。
「立体異性体」、「立体異性形態」、又は「立体化学的異性形態」という用語は、上記又は下記において、互換的に使用される。
本発明は、純粋な立体異性体としてか又は２種以上の立体異性体の混合物として、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。
エナンチオマーとは、互いの重ね合わせることができない鏡像である立体異性体のことである。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。
ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち、これらは鏡像の関係にない。化合物が二重結合を含む場合には、置換基は、Ｅ立体配置又はＺ立体配置であり得る。
二価の環状飽和ラジカル上又は部分的飽和ラジカル上の置換基は、ｃｉｓ立体配置又はｔｒａｎｓ立体配置を有し得、例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含む場合には、置換基はｃｉｓ立体配置又はｔｒａｎｓ立体配置であり得る。
従って、本発明は、別途文脈が指示しない限り且つ化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、及びこれらの混合物を含む。
全てのこれらの用語（即ち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体、及びこれらの混合物）の意味は、当業者に既知である。
絶対配置は、カーン・インゴルド・プレローグ順位則に従って特定される。不斉原子における立体配置は、Ｒ又はＳにより特定される。絶対配置が不明の分割された立体異性体は、この立体異性体が平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）で示され得る。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、このエナンチオマーが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）により示され得る。
特定の立体異性体が同定される場合には、このことは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないことを意味しており、即ち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、具体的には２％未満、最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴うことを意味する。そのため、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定されている場合には、このことは、この化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定されている場合には、このことは、この化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味しており；式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定されている場合には、このことは、この化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味している。
薬学的に許容される塩（具体的には、薬学的に許容される付加塩）として、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩を、従来の手段により形成し得、例えば、任意選択的に溶媒中での又はこの塩が不溶性の媒体中での、遊離酸又は遊離塩基の形態と、適切な塩基又は酸の内の１つ又は複数の等価物との反応、続いて標準的な技術を使用する（例えば、真空下での、凍結乾燥による、又はろ過による）前記溶媒又は前記媒体の除去により形成し得る。塩を、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば好適なイオン交換樹脂を使用して別の対イオンと交換することによっても調製し得る。
上記又は下記で述べる薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が生し得る、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基性塩の形態を含むことが意図されている。
適切な酸には、例えば下記が含まれる：無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同様の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸、及び同様の酸。逆に、前記塩形態を、適切な塩基による処理により、遊離塩基形態に変換させ得る。
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物を、適切な有機塩基及び無機塩基による処理により、それらの非毒性の金属塩形態又はアミン塩形態にも変換させ得る。
適切な塩基性塩の形態には、例えば下記が含まれる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、及び同様の塩、有機塩基との塩、例えば、第一級、第二級、及び第三級の脂肪族及び芳香族のアミンとの塩、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、ヒドラバミン塩、並びに、例えば、アルギニン、リシン及び同類のもの等のアミノ酸との塩。逆に、塩形態を、酸による処理により、遊離酸形態に変換させ得る。
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が生じ得る溶媒付加形態及びその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラート、及び同類のものである。
下記で説明する方法で調製される本発明の化合物を、エナンチオマーの混合物の形態で合成し得、具体的には、当該技術分野で既知の分割手順に従って互いから分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成し得る。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド、及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。前記純粋な立体化学異性形態を、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学異性形態からも誘導し得、但し、この反応は立体特異的に起こることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合には、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成されるだろう。この方法は、エナンチオマー的に純粋な出発物質を有利に用いる。
「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、本明細書で使用される場合、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含み、且つ他方のエナンチオマーを２０重量％以下含むことを意味する。好ましくは、生成物は、一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含み、且つ他方のエナンチオマーを１０重量％以下含む。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含み、且つ他方のエナンチオマーを１％以下含むことを意味する。
本発明はまた、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）とは異なる原子質量又は質量数を有する原子により１個又は複数個の原子が置き換えられている以外は、本明細書で列挙されている化合物と同一の、本発明の同位体標識された化合物も包含する。
本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するものも、合成的に生成されたものも、天然に豊富であるものも、同位体的に豊富な形態のものも、本発明の化合物の範囲内と考えられる。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、例えば下記が挙げられる：２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、及び８２Ｂｒ。好ましくは、同位体は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、及び１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、例えば基質組織分布アッセイに有用であり得る。トリチウム化同位体（３Ｈ）及び炭素１４（１４Ｃ）同位体は、それらの調製容易性及び検出可能性に有用である。さらに、重水素（即ち、２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性の結果としてもたらされる特定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得、従って、好ましい場合があり得る。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、及び１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。癌におけるＰＥＴ画像法は、腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、且つ適切な処置を決定するのを助けることに有用である。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のそのような受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断法及び標的放射性核種療法に大きな可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）。加えて、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーを、例えば、標的発現及び処置応答を測定することにより病理を検査するための及び評価するためのバイオマーカーとして使用し得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒ１ａは、水素又は－ＣＨ２ＯＲａを表し；
Ｒａは、水素；Ｃ１～４アルキル；Ｈｅｔａ；Ｃ１～４アルキルであって、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｆ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、及びＨｅｔｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；並びに
Ｃ２～４アルキルであって、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒｄ及びＲｅは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個のハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆは、水素を表し；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し、
Ｈｅｔａは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、Ｃ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
Ｈｅｔｃは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒ１ａは、水素を表し；
Ｒａは、水素；Ｃ１～４アルキル；Ｈｅｔａ；Ｃ１～４アルキルであって、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｆ、Ｃ３～６クロアルキル、Ｈｅｔｂ、及びＨｅｔｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；並びに
Ｃ２～４アルキルであって、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルキルであって、１個のＨｅｔ１で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択されるか；
又はＲｂ及びＲｃは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個の置換基であって、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、オキソ、及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルキルであって、１個のＨｅｔ１で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択されるか、
又はＲｄ及びＲｅは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
ここで、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個の置換基であって、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、オキソ、及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆは、水素又はＣ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し；
Ｈｅｔａは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｈｅｔｂは、Ｃ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
Ｈｅｔｃは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
Ｈｅｔ１は、４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素又は－ＣＨ２ＯＲａを表し；
Ｒ１ａは、水素を表し；
Ｒａは、水素；Ｃ１～４アルキル；Ｈｅｔａ；Ｃ１～４アルキルであって、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｆ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、及びＨｅｔｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；並びに
Ｃ２～４アルキルであって、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒｄ及びＲｅは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記単環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個のハロ置換基で任意選択的に置換され；
Ｒｆは、水素を表し；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し；
Ｈｅｔａは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；
Ｈｅｔｂは、Ｃ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含むＣ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；ここで、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
Ｈｅｔｃは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；ここで、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
ｎは、１又は２であり；
ｍは、０又は１であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒ１ａは、水素を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し；
ｎは、１又は２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒ１ａは、水素を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し；
ｎは、１であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素又は－ＣＨ２ＯＲａを表し；
Ｒ１ａは、水素を表し；
Ｒａは、Ｃ１～４アルキルを表し；
Ｒ２は、水素又はフルオロを表し；
ｎは、１であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
Ｒ１ａは、水素を表し；
Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素を表し；
ｎは、１又は２であり；
Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表し；
Ｘ１は、ＣＨを表し；
Ｘ２は、ＣＨを表し；
Ｘ３は、ＣＨを表す）
の新規の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１ａは、水素を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、
Ｙは、Ｏを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、
Ｙは、ＣＨ２を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、ｎは１である。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、ｎは２である。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、ｍは、０又は１である。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ２は、水素を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ２は、フルオロを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、水素を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＲａを表し、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＲａを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、水素を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、
Ｃ１～４アルキルを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルを表し、特にメチルを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒａは、水素を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒａは、水素；Ｃ１～４アルキル；Ｈｅｔａ；Ｃ１～４アルキルであって、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｆ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、及びＨｅｔｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；並びに
Ｃ２～４アルキルであって、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択される。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１ａは、－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１ａは、水素を表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１は、－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；Ｒ１ａは、－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表す。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、Ｒ１及びＲ１ａの少なくとも一方は、水素以外である。ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含むヘテロシクリルは、１個又は２個のＮ原子を含むか、１個のＮ原子と１個のＯ原子とを含むか、又は１個のＮ原子と１個のＳ原子とを含むヘテロシクリルである。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個の追加のヘテロ原子を含むヘテロシクリルは、１個、２個、又は３個のＮ原子を含むか、１個のＮ原子と１個又は２個のＯ原子とを含むか、１個のＮ原子と１個又は２個のＳ原子とを含むか、１個のＮ原子と１個のＯ原子と１個のＳ原子とを含むか、２個のＮ原子と１個のＯ原子とを含むか、又は２個のＮ原子と１個のＳ原子とを含むヘテロシクリルである。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2022540825000004
の化合物に限定されている。
式（Ｉ－ａ）の構造における全ての可変要素が、式（Ｉ）の化合物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関して定義されているように定義されていることは明らかであるだろう。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）：
Figure 2022540825000005
の化合物に限定されている。
式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての可変要素が、式（Ｉ）の化合物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関して定義されているように定義されていることは明らかであるだろう。
ある実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関し、但し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）：
Figure 2022540825000006
の化合物に限定されている。
式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての可変要素が、式（Ｉ）の化合物、又は他の実施形態のいずれかで言及されているこれらの任意の部分群に関して定義されているように定義されていることは明らかであるだろう。
特定の実施形態では、Ｒｂ及びＲｃ、又はＲｄ及びＲｅが、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成している場合には、前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、Ｎ原子の２位での炭素原子上においてオキソで置換されて、Ｎ原子と一緒にアミド基を形成しており、且つ任意選択的に、他の実施形態のいずれかで定義されているようにさらに置換されている。
ある実施形態では、本発明は、一般反応スキームで定義されている式（Ｉ）の部分群に関する。
ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物、
その遊離塩基、薬学的に許容される塩、及び溶媒和物の内のいずれかからなる群から選択される。
上記に示された実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲に包含されると見なされる。
化合物の調製方法
この項では、全ての他の項と同様に、別途文脈が示さない限り、式（Ｉ）への言及はまた、本明細書で定義されている全ての他の部分群及びその例も含む。
式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型的な例の一般的な調製は、下記及び具体的な実施例で説明されており、且つ市販されているか又は公開された方法により調製され得る出発物質から概して調製される。下記のスキームは、本発明の例を表すことのみが意図されており、本発明を限定することは決して意図されていない。
或いは、本発明の化合物を、国際公開第２０１６０３３４８６号パンフレット、同第２０１７１４７４１０号パンフレット、及び同第２０１８１８３４１８号パンフレットで説明されているのと類似の反応プロトコル等の、当業者により一般に使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、下記の一般スキームで説明されているものと類似の反応プロトコルによっても調製し得る。
このスキームで説明されている反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシ基）が最終生成物で所望される場合には、これらが不必要に反応に関与するのを回避するために、これらを保護することが必要な場合があることを、当業者は理解するだろう。一般に、従来の保護基を、標準的な実践に従って使用し得る。この保護基を、当該技術分野で既知の方法を使用して、その後の簡便な段階で除去し得る。
このスキームで説明されている反応において、反応を例えばＮ２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下で実施することが望ましいか又は必要な場合があることを、当業者は理解するだろう。
反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えば、クエンチ、カラムクロマトグラフィー、抽出等を指す）の前に、反応混合物を冷却することが必要な場合があることは、当業者に明らかであるだろう。
撹拌下で反応混合物を加熱することにより反応結果が向上される場合があることを、当業者は理解するだろう。全反応時間を短縮するために、一部の反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用する場合がある。
下記のスキームで示される化学反応の別の順序によっても、式（Ｉ）の所望の化合物を得ることができることを、当業者は理解するだろう。
下記のスキームで示される中間体及び最終化合物を、当業者に公知の方法に従ってさらに官能化し得ることを、当業者は理解するだろう。本明細書で説明されている中間体及び化合物を、遊離形態でか又はその塩若しくは溶媒和物として単離し得る。本明細書で説明されている中間体及び化合物を、公知の分割手順に従って互いに分離し得る互変異性体及び立体異性形態の混合物の形態で合成し得る。
下記のスキームで使用される化学略語の意味は、表１で定義された通りである。
式（Ｉ）（式中、Ｒ１ａは、Ｈ（水素）と定義される）の化合物（これにより式（Ｉ－ａ）の化合物と称される）を、下記によりスキーム１に従って調製し得る：
Figure 2022540825000007
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）
－ 好適な温度（例えば、室温又は６０℃）で、好適な溶媒（例えばジクロロメタン）中において、好適な閉環メタセシス触媒（例えば、Ｇｒｕｂｂｓ－Ｈｏｖｅｙｄａ第２世代触媒）の存在下で、式（ＩＩ）の中間体を反応させる。
－ 式（ＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えばＤＭＡＰ）の存在下で、及び好適なカップリング剤（例えばＥＤＣ．ＨＣｌ）の存在下で、式（ＩＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－スルホンアミドとを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＩＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば、室温又は６０℃）で、好適な溶媒（例えば水）、又は溶媒の好適な混合物（例えば、水及びＭｅＯＨ）、又は水、ＭｅＯＨ、及びＴＨＦの混合物中において、式（ＩＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と好適な塩基（例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＩＶ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）の存在下で、式（Ｖ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、式（ＶＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｌ１は、好適な脱離基（例えば、Ｂｒ又はＭｓＯ）である）の中間体とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（Ｖ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ又はジオキサン）中において、式（ＶＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｐ１は、好適な保護基（例えばＢｏｃ）である）の中間体と、好適な脱保護剤（例えば、ＴＦＡ、又はＨＣｌのジオキサン溶液）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＶＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば、０℃又は室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な酸（例えばＡｃＯＨ）の存在下で、及び好適な還元剤（例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）の存在下で、式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、式（ＩＸ）の好適な中間体又はこの中間体の好適な活性化形態（例えば、式（Ｘ）の化合物）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（Ｘ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばメチルｔｅｒｔブチルエーテル）中において、式（ＩＸ）の中間体とベンゾトリアゾールとを反応させることにより調製し得る。
或いは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１ａは、Ｈ（水素）と定義される）の化合物（これにより式（Ｉ－ａ）の化合物と命名される）を、下記によりスキーム２に従って調製し得る：
Figure 2022540825000008
－ 好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、好適な塩基（例えばＤＢＵ）の存在下で、式（ＸＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、好適なカップリング剤（例えばＤＥＣＰ）とを反応させる。
－ 式（ＸＩ）の中間体を、好適な温度（例えば、室温又は５０℃）で、好適な溶媒（例えば水）、又は溶媒の好適な混合物（例えば、水及びＴＨＦ）、又は水、ＭｅＯＨ、及びＴＨＦの混合物中において、式（ＸＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、好適な塩基（例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｐ２は、好適な保護基（例えばｐ－メトキシベンジル）である）の中間体と、好適な脱保護剤（例えばＴＦＡ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＩＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば、－２０℃又は室温）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、好適な塩基（例えばｔＢｕＯＫ）の存在下で、式（ＸＩＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ１、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、式（ＸＶ）（式中、Ｐ２は、好適な保護基（例えばｐ－メトキシベンジル）である）の中間体とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＩＶ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（Ｖ）の中間体と、式（ＸＶＩ）（式中、Ｒ１及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体とを反応させることにより調製し得る。
式（ＶＩＩＩ）の中間体は文献で説明されているが、下記によりスキーム３に従っても調製し得る：
Figure 2022540825000009
－ 好適な温度（例えば１００℃）で、好適な触媒（例えば［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）））の存在下にて、ＣＯの好適な圧力（例えば５０ａｔｍ）の存在下で、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＹは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｈａｌは、ハロゲン（例えば、Ｉ又はＢｒ、特にＩ）と定義されている）の中間体とＭｅＯＨとを反応させる。
或いは、Ｒ１が－ＣＨ２ＮＲｂＲｃと定義されており、且つＲ１ａがＨ（水素）と定義されている場合には、式（Ｉ）の化合物を、下記によりスキーム４に従って調製し得る：
Figure 2022540825000010
－ 好適な温度（例えば、室温～８０℃）で、好適な溶媒（例えばＡＣＮ）中において、式（ＸＸ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１ａは、Ｈ（水素）と定義されており、且つＬ２は、好適な脱離基（例えばメシレート）である）の中間体と、過剰な式ＨＮＲｂＲｃの好適なアミン（例えば、３当量）とを反応させる。
－ 或いは、好適な温度（例えば、室温～－７８℃）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、且つＲ１ａは、Ｈ（水素）と定義されている）の中間体と、好適な活性化剤（例えばトリフリン酸無水物）とを反応させ、得られたトリフレートを、インサイチュで、過剰な式ＨＮＲｂＲｃの好適なアミン（例えば４当量）と反応させる。
－ 式（ＸＸ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えばＥｔ３Ｎ）の存在下で、好適な脱離基（Ｌ２）（例えばメシレート）へのアルコール基の変換により、式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）のように定義されている）の化合物を反応させることにより調製し得る。
或いは、Ｒ１が－ＣＨ２ＯＲａと定義されるか又はＲ１及びＲ１ａの両方が
－ＣＨ２ＯＲａと定義されている場合には、式（Ｉ）の化合物を、下記によりスキーム４に従っても調製し得る：
－ 好適な温度（例えば、室温～８０℃）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、及び好適な塩基（例えばＮａＨ）の存在下にて、式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ２は、式（Ｉ）のように定義されており、且つＲ１ａは、ＣＨ２ＯＨ又はＨ（水素）と定義されている）の化合物と、好適なハロゲン化アルキル（例えば２－ブロモエチルメチルエーテル）とを反応させる。
－ 或いは、好適な温度（例えば、室温～５０℃）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、及び好適な塩基（例えばＮａＨ）の存在下で、式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、Ｒ２は、式（Ｉ）のように定義されており、且つＲ１ａは、ＣＨ２ＯＨ又はＨ（水素）と定義されている）の化合物と、好適なハロゲン化アリール（例えば２－フルオロピリジン）とを反応させる。
或いは、Ｒ１及び／又はＲ１ａが－ＣＨ２Ｆと定義されている場合には、式（Ｉ）の化合物を、好適な温度（例えば－１０℃）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｒ１及び／又はＲ１ａは、－ＣＨ２ＯＨと定義されている）の中間体と、好適なフッ素化剤（例えばジエチルアミノ硫黄三酸化物）とを反応させることにより、スキーム４に従って調製し得る。
Ｒ１ａが式ＣＨ２ＯＲである場合には、これは、スキーム４において式ＣＨ２ＯＲを有するＲ１に関して示されたのと同様の変換を受け得ることを、当業者は理解するだろう。Ｒ１ａが式ＣＨ２ＯＲである場合には、Ｒ１は、水素又は式ＣＨ２ＯＲの可能性がある。Ｒ１及びＲ１ａの両方が式ＣＨ２ＯＲである場合には、試薬の化学量論及び／又は保護基戦略に応じて、両方のＣＨ２ＯＲ基の別々の又は同時の変換が可能であることも、当業者は理解するだろう。
式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｒ基は水素であり、且つＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りである）の化合物を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、式（Ｉ－ｂ）の化合物／中間体（化合物又は中間体は、Ｒ基の定義に依存する）（式中、Ｒは、好適な保護基（例えばＴＢＤＭＳ）である）と、好適な脱保護剤（例えばＴＢＡＦ）とを反応させることにより調製し得る。
式（Ｉ－ｂ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）のように定義されており、Ｒ２はＨ（水素）であり、Ｒ１ａはＨ（水素）であり、且つＲ１はＣＨ２ＯＲと定義されている）の化合物／中間体を、下記によりスキーム５に従って調製し得る：
Figure 2022540825000011
－ 好適な温度（例えば５０℃）で、好適な溶媒（例えばＤＣＥ）中において、好適な触媒（例えばＧｒｕｂｂｓ－Ｈｏｖｅｙｄａ第２世代触媒）の存在下で、式（ＸＸＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、且つＲは、好適な保護基（例えばＴＢＤＭＳ）と定義されている）の中間体を反応させる。
－ 式（ＸＸＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば１００℃）で、好適な触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、好適な塩基（例えばＤＢＵ）の存在下で、及び好適な圧力（例えば５０バール）でのＣＯガスの存在下で、式（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、Ｒ２、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、且つＲは、好適な保護基（例えばＴＢＤＭＳ）と定義されている）の中間体と、（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－スルホンアミドとを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば０℃～室温）で、好適な塩基（例えばＫＯｔＢｕ）の存在下にて、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、式（ＸＸＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、且つＲは、好適な保護基（例えばＴＢＤＭＳ）と定義されているか、又はＲは、アルキル基（例えばＭｅ）と定義されている）の中間体と、好適なアルキルトリフェニルホスホニウムハロゲン化物（例えばメチルトリフェニルホスホニウムブロミド）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＶ）の中間体を、好適な温度（例えば－７０℃～室温）で、好適な塩基（例えばＴＥＡ）の存在下にて、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＸＶＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、且つＲは、好適な保護基（例えばＴＢＤＭＳ）と定義されているか、又はＲは、アルキル基（例えばＭｅ）と定義されている）の中間体と、好適な酸化剤（例えば、ＤＭＳＯと塩化オキサリルとの混合物）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＶＩ）の中間体を、好適な温度（例えば－７８℃～室温）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、式（ＸＸＶＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りであり、且つＲは、好適な保護基（例えばＴＢＤＭＳ）と定義されているか、又はＲは、アルキル基（例えばＭｅ）と定義されており、且つＲ’は、アルキル基（例えば、Ｍｅ又はＥｔ）と定義されている）の中間体と、好適な還元剤（例えばＤＩＢＡＨ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下にて、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体と、好適なハロアルキルプロパノエート（例えば２－ブロモ－３－メトキシプロパノエート）とを反応させることにより調製し得る。
－ 或いは、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、第１の工程では、好適な温度（例えば室温）で、好適な塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、好適なハロアルキルプロパノエート（例えばメチル２－ブロモ－３－ヒドロキシプロパノエート）の存在下で、及び第２の工程では、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＭＦ）中において、好適な塩基（例えばイミダゾール）の存在下で、好適な保護基（例えば、ｔｅｒｔ．ブチルジメチルシリルクロリド）の存在下で、式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体を反応させることにより、２工程で調製し得る。
式（ＸＸＩＶ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、及びｎは、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体を、下記によりスキーム６に従って調製し得る：
Figure 2022540825000012
－ 好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＸＶＩＩＩ）（式中、Ｐ１は、好適な保護基（例えばＢｏｃ）と定義されている）の中間体と、好適な脱保護剤（例えばＴＦＡ）とを反応させる。
－ 式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＶＩＩ）の中間体の調製に関するものと同様の方法で、式（ＸＶＩＩ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＹは、式（Ｉ）で定義された通りである）の中間体を反応させることにより調製し得る。
或いは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及び／又はＲ１ａは、ＣＨ２ＯＨである）の化合物を、下記によりスキーム７に従って調製し得る。
Figure 2022540825000013
－ 好適な温度（例えば１００℃）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、好適な触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））の存在下で、好適な塩基（例えばＤＢＵ）の存在下にて、好適な圧力（例えば５０バール）でのＣＯ雰囲気下で、式（ＸＸＩＸ）の中間体を反応させる。
－ 式（ＸＸＩＸ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＸＸ）（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ、ｎ、及びＲ２は、式（Ｉ）で定義された通りであり、Ｒ１及び／又はＲ１ａは、ＣＨ２ＯＨであり、且つＰ２は、好適な保護基（例えばｐ－メトキシベンジル）である）の中間体と、好適な脱保護剤（例えばＴＦＡ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＸ）の中間体を、好適な温度（例えば５０℃）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＸＩＶ）の中間体と、式（ＸＸＸＩ）の中間体、及び好適なアルデヒド又は好適なアルデヒド前駆体（例えば１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（ＣＡＳ［２３１４７－５８－２］））とを反応させることにより調製し得る。
－ 或いは、式（ＸＸＸ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えばＥｔ３Ｎ）の存在下で、式（ＸＸＩＶ）の中間体と、式（ＸＸＸＩ）の中間体及び好適なケトン（例えば１，３－ジヒドロキシアセトン）とを反応させることにより調製し得る。
式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ２は、Ｆ（フッ素）と定義されている）の中間体を、下記によりスキーム８に従って調製し得る：
Figure 2022540825000014
－ 好適な温度（例えば９５℃）で、好適な溶媒（例えば１，４－ジオキサン）中において、好適な触媒（例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２）の存在下で、好適な塩基（例えば酢酸カリウム）の存在下にて、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体とビス（ピナコラト）ジボロンとを反応させる。
－ 式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば０℃）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体と好適な塩基（例えばＬｉＨＭＤＳ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＴＨＦ）中において、好適なジアルキル亜鉛誘導体（例えばジエチル亜鉛）の存在下で、式（ＸＶ）の中間体と、フルオロトリブロモメタン及びトリフェニルホスフィンとを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＶ）の中間体を、好適な温度（例えば－７８℃）で、好適な溶媒（例えば、ＤＣＭ若しくはＭｅＯＨ、又はこれらの混合物）中において、好適な還元剤（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体とオゾンとを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、文献で説明されているか、又はこの中間体を、当業者に既知の公開された手順と同様に調製し得る。
或いは、式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｒ２は、Ｈ（水素）と定義されている）の中間体を、下記によりスキーム８に従って調製し得る：
－ 好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中において、好適な塩基（例えばＫ２ＨＰＯ４）の存在下で、好適なホスフィン（例えばトリフェニルホスフィン）の存在下にて、好適な触媒（例えば酸化銅（Ｉ））の存在下で、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体と、好適なホウ素化剤（例えばビス（ピナコラト）ジボロン）とを反応させる。
－ 式（ＸＸＸＩＸ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＭｅＯＨ）中において、好適な塩基（例えばＫ２ＣＯ３）の存在下で、式（ＸＶ）の中間体と、アルキル化剤（例えばジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート）とを反応させることにより調製し得る。
式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＸＸＩ）の中間体と、好適な脱保護剤（例えばＴＦＡ）とを反応させることにより、スキーム８に従って調製し得る。
或いは、式（Ｉ）（式中、Ｒ１及び／又はＲ１ａは、ＣＨ２ＯＨである）の化合物を、下記によりスキーム９に従って調製し得る：
Figure 2022540825000015
－ 好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えばＥｔ３Ｎ）の存在下で、式（ＸＸＸＶ）の中間体と、好適なアルデヒド又は好適なアルデヒド前駆体（例えば１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（ＣＡＳ［２３１４７－５８－２］））とを反応させる。
－ 或いは、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えばＥｔ３Ｎ）の存在下で、式（ＸＸＸＶ）の中間体と、好適なケトン（例えば１，３－ジヒドロキシアセトン）とを反応させる。
－ 式（ＸＸＸＶ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と、好適な脱保護剤（例えばＴＦＡ）とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を、好適な温度（例えば室温）で、好適な溶媒（例えばＤＣＭ）中において、好適な塩基（例えば、Ｅｔ３Ｎ若しくはＤＭＡＰ、又はこれらの混合物）の存在下で、好適なカップリング剤（例えばＥＤＣＩ）の存在下にて、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体と、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体とを反応させることにより調製し得る。
－ 式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、好適な温度（例えば５０℃）で、好適な溶媒（例えば、水、ＴＨＦ、若しくはＭｅＯＨ、又はこれらの混合物）中において、式（ＶＩＩ）の中間体と、好適な加水分解剤（例えばＬｉＯＨ）とを反応させることにより調製し得る。
適切な官能基が存在する場合には、様々な式の化合物、又はその調製で使用されるあらゆる中間体は、縮合、置換、酸化、還元、又は開裂反応を用いる１つ又は複数の標準的な合成方法によりさらに誘導体化され得ることが、理解されるだろう。具体的な置換方法として、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成し得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物を、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩の形態に変換し得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態を、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離し、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーの形態を分離する代替的な方法として、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学的異性形態を、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性形態からも誘導し得るが、但し、この反応は立体特異的に起こることを条件とする。
本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、第一級アミン又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製法の条件とに応じて変わるだろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。保護基とその使用との概要に関して、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。
化合物の薬理
本発明の化合物が複数のＭＣＬ－１活性（例えば、ＭＣＬ－１アポトーシス活性）の内の１つを阻害することが発見されている。
ＭＣＬ－１阻害剤は、１種又は複数種のＭＣＬ－１機能（例えば、アポトーシス促進性のエフェクタであるＢａｋ及びＢａｘ、又はＢＨ３単一感作物質（例えば、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、若しくはＰｕｍａ）に結合して抑制する能力）をブロックする化合物である。
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１生存促進性機能を阻害し得る。従って、本発明の化合物は、癌等の免疫系の影響を受けやすい疾患の処置及び／又は予防（特に処置）で有用であり得る。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば免疫調節を介して、抗腫瘍特性を示す。
ある実施形態では、本発明は、癌（この癌は、本明細書で説明されているものから選択される）を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含む方法を対象とする。
ある実施形態では、本発明は、癌を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含み、この癌は、下記からなる群から選択される、方法を対象とする：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、膀胱癌、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、頭頸部癌（例えば、限定されないが、頭頸部扁平上皮癌）、造血癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、肝癌、肺癌（例えば、限定されないが、肺腺癌）、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性疾患、卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸腺癌、腎細胞癌、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症。
別の実施形態では、本発明は、癌を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含み、この癌は、好ましくは、下記からなる群から選択される、方法を対象とする：急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ芽球性白血病（ＣＬＬ）、乳癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血癌、ホジキンリンパ腫、肺癌（例えば、限定されないが、肺腺癌）、リンパ腫、意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性疾患、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症。
別の実施形態では、本発明は、癌を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含み、この癌は、下記からなる群から選択される、方法を対象とする：腺癌、良性単クローン免疫グロブリン症、胆道癌（例えば、限定されないが、胆管癌）、膀胱癌、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、限定されないが、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌）、脳癌（例えば、限定されないが、髄膜腫）、神経膠腫（例えば、限定されないが、星細胞腫、乏突起膠腫；髄芽腫）、気管支癌、子宮頸癌（例えば、限定されないが、子宮頸部腺癌）、脊索腫、絨毛癌、結腸直腸癌（例えば、限定されないが、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）、上皮性癌、内皮肉腫（例えば、限定されないが、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）、子宮内膜癌（例えば、限定されないが、子宮癌、子宮肉腫）、食道癌（例えば、限定されないが、食道の腺癌、バレット腺癌）、ユーイング肉腫、胃癌（例えば、限定されないが、胃腺癌）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（例えば、限定されないが、頭頸部扁平上皮癌）、造血癌（例えば、限定されないが、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、限定されないが、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、限定されないが、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、限定されないが、粘膜内リンパ組織（ＭＡＬＴ）、リンパ腫、結節性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えば、限定されないが、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病、（ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚性のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、限定されないが、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性のナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記で説明した１種又は複数種の白血病／リンパ腫の混合物、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例えば、限定されないが、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、免疫細胞アミロイドーシス、腎癌（例えば、限定されないが、腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝癌（例えば、限定されないが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）、肺癌（例えば、限定されないが、気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、典型的なカルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌癌）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄化生（ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、卵巣癌（例えば、限定されないが、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣腺癌）、膵癌（例えば、限定されないが、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）、前立腺癌（例えば、限定されないが、前立腺腺癌）、皮膚癌（例えば、限定されないが、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））、及び軟部肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、繊維肉腫、粘液肉腫）。
別の実施形態では、本発明は、癌を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含み、この癌は、下記からなる群から選択される、方法を対象とする：良性単クローン免疫グロブリン症、乳癌（ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ）（例えば、限定されないが、乳房の腺癌、乳房の乳頭癌、乳癌（ｍａｍｍａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）、乳房の髄様癌）、造血癌（例えば、限定されないが、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、限定されないが、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）（例えば、限定されないが、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（例えば、限定されないが、粘膜内リンパ組織（ＭＡＬＴ）、リンパ腫、結節性の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾臓の辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（例えば、限定されないが、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病、（ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫及び中枢神経系原発（ＣＮＳ）リンパ腫、Ｔ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆体Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚性のＴ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、限定されないが、菌状息肉腫、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性のナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記で説明した１種又は複数種の白血病／リンパ腫の混合物、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（例えば、限定されないが、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）、免疫細胞アミロイドーシス、肝癌（例えば、限定されないが、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌）、肺癌（例えば、限定されないが、気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、典型的なカルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌癌）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、及び前立腺癌（例えば、限定されないが、前立腺腺癌）。
別の実施形態では、本発明は、癌を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含み、この癌は、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される、方法を対象とする。
別の実施形態では、本発明は、癌を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量を投与することを含み、この癌は、多発性骨髄腫である、方法を対象とする。
本発明に係る化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物はまた、免疫調節剤（例えば、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及び若しくはＣＴＬＡ－４に結合する及び／又はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及び若しくはＣＴＬＡ－４の活性を阻害する抗体（又はペプチド）、又は腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ））との組み合わせでの治療用途も有し得る。
本発明に係る化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物はまた、放射線療法若しくは化学療法剤（例えば、限定されないが、抗癌剤）、又は癌を有する対象に、前記対象の癌の処置のためにか又は前記対照の癌の処置と関連する副作用の処置若しくは予防のために投与される任意の他の薬剤とも組み合わされ得る。
本発明に係る化合物、又は前記化合物を含む医薬組成物はまた、免疫反応を刺激するか又は増強する他の薬剤（例えばワクチン）とも組み合わされ得る。
ある実施形態では、本発明は、癌（この癌は、本明細書で説明されているものから選択される）を処置する及び／又は予防する方法であって、必要な対象（好ましくはヒト）に、共治療又は組み合わせ治療の治療上有効な量を投与することを含み、この共治療又は組み合わせ治療は、本発明の式（Ｉ）の化合物と、（ａ）免疫調節剤（例えば、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及び若しくはＣＴＬＡ－４に結合する及び／又はＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及び若しくはＣＴＬＡ－４の活性を阻害する抗体（又はペプチド））；（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）；（ｃ）放射線療法；（ｄ）化学療法；並びに（ｅ）免疫反応を刺激するか又は増強する薬剤（例えばワクチン）からなる群から選択される１種又は複数種の抗癌剤とを含む、方法を対象とする。
本発明は、薬剤としての使用のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害での使用のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本明細書で使用される場合、別途特記しない限り、「抗癌剤」という用語は、「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物剤」も包含するものとする。
本発明は、上述した疾患（好ましくは癌）の処置及び／又は予防での使用のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、上述した疾患（好ましくは癌）の処置及び／又は予防のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、本明細書で説明されている疾患（好ましくは癌、例えば多発性骨髄腫）の処置及び／又は予防のための、特に処置のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、本明細書で説明されている疾患（好ましくは癌、例えば多発性骨髄腫）の処置及び／又は予防での使用のための、特に処置のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、ＭＣＬ－１により媒介される疾患又は状態（好ましくは癌、より好ましくは、本明細書で説明されている癌（例えば多発性骨髄腫））の処置及び／又は予防のための、特に処置のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、ＭＣＬ－１により媒介される疾患又は状態（好ましくは癌、より好ましくは、本明細書で説明されている癌（例えば多発性骨髄腫））の処置及び／又は予防での使用のための、特に処置での使用のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、ＭＣＬ－１の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。
本発明は、癌（好ましくは、本明細書で説明されている癌）の処置及び／又は予防（特に処置）のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。より具体的には、この癌は、ＭＣＬ－１の阻害に反応する癌（例えば多発性骨髄腫）である。
本発明は、前述した疾患状態の内のいずれか１つの処置及び／又は予防（特に処置）のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
本発明は、前述した疾患状態の内のいずれか１つの処置及び／又は予防のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象とする。
式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を、前述した疾患の内のいずれか１つの処置及び／又は予防のために、対象（好ましくはヒト）に投与し得る。
式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮して、前述した疾患の内のいずれかに罹患している対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）を処置する方法；又は対象（ヒト）の前述した疾患の内のいずれかの進行を遅延させる方法、又は前述した疾患の内のいずれか１つに罹患している対象（好ましくは、ヒト等の哺乳動物）を予防する方法が提供される。
前記方法は、ヒト等の対象への、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物の有効な量の投与（即ち、全身投与又は局所投与、好ましくは経口投与又は静脈内投与、より好ましくは経口投与）を含む。
本発明の化合物の治療上有効な量は、治療活性を有するのに十分な量であること、並びにこの量は、とりわけ、疾患の種類、治療用製剤中のこの化合物の濃度、及び患者の状態に応じて変動することを、当業者は理解するだろう。ある実施形態では、治療上有効な１日当たりの量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。
治療効果を得るのに必要な、本発明に係る化合物（本明細書では有効成分とも称される）の量は、個別的に、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに処置する特定の障害又は疾患と共に変動し得る。本発明の方法はまた、１日当たり１～４回の服用の投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。本発明のこの方法では、本発明に係る化合物は、好ましくは、投与前に製剤化されている。
本発明はまた、本明細書で言及されている障害（好ましくは、本明細書で説明されている癌）の処置及び／又は予防のための組成物も提供する。前記組成物は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の治療上有効な量と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む。
有効成分（例えば、本発明の化合物）を単独で投与することが可能であるが、医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は、本発明に係る化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物をさらに提供する。この担体又は希釈剤は、この組成物の他の成分と適合し且つそのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。
本発明の医薬組成物を、薬学の分野で公知の任意の方法により調製し得、例えば、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０（特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい））で説明されているもの等の方法を使用して調製し得る。
本発明の化合物を、単独で投与してもよいし、１種又は複数種の追加の治療薬と組み合わせて投与してもよい。組み合わせ療法として、本発明に係る化合物と１種又は複数種の追加の治療薬とを含む単一医薬製剤の投与、及び本発明に係る化合物と追加の各治療薬とのそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。
従って、ある実施形態では、本発明は、癌に罹患している患者の処置での同時の、個別の、又は逐次の使用のための組み合わせ調製物としての、第１の有効成分として本発明に係る化合物を含み、さらに追加の有効成分として１種又は複数種の抗癌剤を含む製品を対象とする。
１種又は複数種の他の抗癌剤と、本発明に係る化合物とを、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）投与してもよいし、いずれかの順序で逐次的に投与してもよい。ある実施形態では、２種以上の化合物を、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内に、及び／又は量で、及び／又は方法で投与する。好ましい投与方法及び投与順序、並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投薬量及び投薬計画が、投与されている個々の他の抗癌剤及び本発明の化合物、これらの投与経路、処置されている個々の状態（特に腫瘍）、並びに処置されている個々の宿主に依存することが理解されるだろう。
下記の実施例は、本発明をさらに説明するものである。
本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、下記の実施例で説明する。別途特記しない限り、全ての出発物質を、市販業者から入手してさらに精製することなく使用したか、或いは、公開されている方法を使用することによって熟練者により合成し得る。
Figure 2022540825000016
Figure 2022540825000017
Figure 2022540825000018
当業者に理解されるように、示されたプロトコルを使用して合成された化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含み得る。
下記の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合であっても、典型的にはカラムクロマトグラフィー精製後に所望の画分を回収して溶媒を蒸発させたことを当業者は理解するだろう。
立体化学が示されていない場合には、別途指示されないか又は文脈から明らかでない限り、このことは、立体異性体の混合物であることを意味する。
中間体の調製
粗中間体か又は部分的に精製された中間体として次の反応工程で使用した中間体に関して、そのような場合では、次の反応工程において、そのような中間体のｍｏｌ量が言及されていないか、或いは次の反応工程において、そのような中間体の推定ｍｏｌ量又は理論ｍｏｌ量が、下記で説明する反応プロトコルで示されている。
Ａ１）
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（中間体１）
Figure 2022540825000019
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）－１－Ｂｏｃ－２－アゼチジンメタノール［１６１５１１－８５－９］（１０ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペリオジナン［８７４１３－０９－０］（３０ｇ、１．３ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液中のチオ硫酸ナトリウムの溶液の添加によりクエンチした。得られた混合物を、１５分にわたり激しく撹拌した。得られた懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでろ過した。このフィルタパッドを、ジクロロメタンで洗浄した。まとめたろ液を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２×）。まとめた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過した。ろ液の溶媒を蒸発させて、中間体１ １０．１７ｇ（定量的）を油状物として得、さらに精製することなく使用した。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）（ヒドロキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体２）
Figure 2022540825000020
中間体１（９ｇ、４８．５９ｍｍｏｌ）に、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を、室温で１０分にわたり撹拌し、次いでろ過した。固体を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルですすいだ。ろ液を丸底フラスコに移し、０℃まで冷却した。この溶液に、１Ｈ－ベンゾトリアゾール（５．７９ｇ、１ｅｑ．）を添加し、この反応混合物を、１８時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させて中間体２（１４．７９ｇ、定量的）を得、さらに精製することなく使用した。
２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）チオ）ピリミジン（中間体３）
Figure 2022540825000021
脱気ＴＨＦ（３００ｍＬ）中のＰＢｕ３（３６．０９ｍＬ、１．５ｅｑ．）に、０℃での窒素雰囲気下にて、ＤＥＡＤ（２５．７９ｍＬ、１．７ｅｑ．）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物に、０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－オール［１２５２２５－８０－１］（１１ｇ、１ｅｑ．）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を滴下した。この混合物を、３０分にわたり０℃で撹拌した（この溶液は、薄いオレンジ色になった）。この混合物に、ピリミジン－２－チオール［１３１２４２－３６－９］（３０．７９ｇ、２．８５ｅｑ．）を徐々に添加した。この反応混合液を１時間にわたり０℃で撹拌し、次いで一晩室温で撹拌した。この反応混合物をろ過した。ろ液に、ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬを添加した。この溶液を１Ｎ Ｋ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で２回洗浄し、次いでブライン（３００ｍＬ）で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ ４００ｍＬで逆抽出した。まとめた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮乾固させて、中間体３（３５．４ｇ、６８％収率）を得た。
２－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）スルホニル）ピリミジン（中間体４）
Figure 2022540825000022
Ｎａ２ＷＯ４［１０２１３－１０－２］（１．０７５ｇ、０．１ｅｑ．）、フェニルホスホン酸［１５７１７１－３３－１］（０．５１５ｇ、０．１ｅｑ．）、及びテトラブチルアンモニウム硫酸塩（３．７５ｍＬ、０．１ｅｑ．）の混合物に、室温で、Ｈ２Ｏ２（９．２４ｇ、２．５ｅｑ．）を一度に添加した。この混合物を５分にわたり室温で寝かせた後、中間体３（１０ｇ、１ｅｑ．）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液を一度に添加した。この二相性反応混合物を、激しく撹拌しつつ５０℃まで加熱した。６０分後、この反応物を室温まで冷却した。この反応混合物を水（１５０ｍＬ）に注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層をＮａ２Ｓ２Ｏ５の飽和水溶液（２００ｍＬ×２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体４（５．６ｍｇ、６８％）を黄色油状物として得た。
ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－スルホネート（中間体５）
Figure 2022540825000023
中間体４（５．６ｇ、１ｅｑ．）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＮａＯＭｅ（４．７９４ｇ、１ｅｑ．）で処理した。この混合物を、２０分にわたり室温まで昇温させた。溶媒を真空下で除去した。この混合物に水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機相を減圧下で濃縮して、中間体５（６．３ｇ、定量的）を黄色固体として得た。この生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。
（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－スルホンアミド（中間体６）
Figure 2022540825000024
中間体５（３３．２ｇ、１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＡｃ（１８．４８ｇ、１．２５ｅｑ．）で処理し、続いてヒドロキシルアミンＯ－スルホン酸（２５．４８ｇ、１．２５ｅｑ．）の水（１５ｍＬ）溶液で処理した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３回）で抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡ １００／０～０／１００）により精製した。所望の画分を回収し、溶媒を真空下で濃縮して、中間体６（１８．１ｍｇ、５６％）を透明油状物として得た。
（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－スルホンアミド（中間体７）
Figure 2022540825000025
中間体６（５ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．５９３ｇ、４ｅｑ．）を添加し、続いて４－メトキシベンジルクロリド（１１．４７４ｍＬ、３ｅｑ）を緩やかに添加した。この添加が完了すると、この反応物を７０℃まで加熱し、この温度で一晩撹拌した。この反応物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過して無機物を除去し、減圧下で濃縮して淡黄色油状物を得た。この油状物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（２回×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油状物を得た。この粗生成物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～８：２）により精製した。生成物を含む画分の蒸発後、残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、中間体７（５．９８ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。
（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－メチル－５－オキソペンタン－２－スルホンアミド（中間体８）
Figure 2022540825000026
中間体７（１ｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）の混合物に溶解させ、得られた混合物を－７８℃まで冷却した。その後、青色の持続的な色が観察される（５分）まで、この反応混合物にオゾン（１０９．１９９ｍｇ、１ｅｑ．）をバブリングした。次いで、この溶液に（－７８℃のままで）窒素をバブリングして青色を除去し、続いてＰＰｈ３（２．９８４ｇ、５ｅｑ）を添加した。添加が完了すると、この反応物を１時間にわたり－７８℃で撹拌した。次いで、この反応混合物を室温まで緩やかに昇温させ、１時間にわたり撹拌した。この不均一混合物を、ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通してろ過した。このパッドを、ＤＣＭで完全に洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して緑色油状物を得、この油状物を、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０～３：１）により精製して、中間体８（９２０ｍｇ、収率８７％）を無色油状物として得た。
（２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－３－メチル－ヘキサ－５－イン－２－スルホンアミド（中間体３７）
Figure 2022540825000027
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の中間体８（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５２７ｍｇ、２ｅｑ．）の懸濁液に、０℃で、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（０．３ｍＬ、１ｅｑ．）を添加した。０℃での３０分後、この反応混合物を室温まで放置し、４時間にわたり撹拌し続けた。この反応混合物をＤＣＭ １０ｍＬで希釈し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、中間体３７（５００ｍｇ、収率：６３％）を得た。
（２Ｒ，３Ｓ，Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ヘキサ－５－エン－２－スルホンアミド（中間体３８）
Figure 2022540825000028
ビス（ピナコラト）ジボロン（１８７ｍｇ、１．５ｅｑ．）、酸化銅（Ｉ）（１９．４ｍｇ、０．２７ｅｑ．）、ＰＰｈ３（４９ｍｇ、０．３８ｅｑ．）、第二リン酸カリウム（１７１ｍｇ、２ｅｑ．）、及びＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）の混合物を、チューブ中で撹拌した。このチューブを閉じ、１０分にわたり窒素でパージした。ＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）に溶解させた中間体３７（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した。ＥＴＯＡｃ（６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を５分にわたり撹拌し、ろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、固体をろ過し、ろ液を蒸発させて、中間体３８（２４３ｍｇ、収率：９３％）を得、さらに精製することなく使用した。
中間体５１
Figure 2022540825000029
乾燥ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の中間体８（８ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）、フルオロトリボロモメタン［３５３－５４－８］（２．８ｍＬ、１．５ｅｑ．）、及びトリフェニルホスフィン［６０３－３５－０］（７．５ｇ、１．５ｅｑ．）の撹拌溶液に、室温で、シリンジポンプにより４時間かけて、ジエチル亜鉛［５５７－２０－０］（２７ｍＬ、ヘプタン中に１Ｍ、１．４ｅｑ．）を添加した。添加直後、黄色溶液をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０～４：１）によるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体５１（８．４ｇ、収率：８６％）を透明油状物（Ｚ／Ｅ異性体の４８／５２混合物）として得た。
中間体５２
Figure 2022540825000030
乾燥ＴＨＦ（３５０ｍＬ）中の中間体５１（２８．０ｇ、５４．４２ｍｍｏｌ）の冷（０℃）撹拌溶液に、シリンジポンプにより１４時間かけて、ＬｉＨＭＤＳ［４０３９－３２－１］（６０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１ｅｑ．）を添加した。添加後、この混合物を０℃で３０分にわたりさらに撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチした。ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を抽出し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０～４：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体５２（１３．７２ｇ、収率：４９％）を、＞９９：１ Ｅ／Ｚ比の透明油状物として得た。
中間体５３
Figure 2022540825000031
中間体５２（１．５５ｇ、３．０１３ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、密閉容器中において、９５℃で、乾燥１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン［７３１８３－３４－３］（３．１ｇ、４ｅｑ．）、酢酸カリウム（９００ｍｇ、３ｅｑ．）、及び１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン複合体［９５４６４－０５－４］（２５０ｍｇ、０．１ｅｑ．）の脱気溶液に、３０分かけて滴下した。添加後、この反応混合物を５時間にわたり９５℃で撹拌し、次いで２５℃で一晩撹拌した。この反応混合物にジカライト（Ｄｉｃａｌｉｔｅ）を添加し、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をヘプタン中に取り、５分にわたり撹拌し、次いでろ過した。ろ液をヘプタンで洗浄した。まとめたろ液を濃縮し、溶離液としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、中間体５３（１．４ｇ、収率：８３％）を得た。
メチル（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（中間体９）
Figure 2022540825000032
乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート［１８８３７２６－８５－９］（３ｇ、８．３８４ｍｍｏｌ）及び中間体２（７．８２ｇ、３ｅｑ．）の溶液に、室温で、ＡｃＯＨ（１２ｍＬ、２５ｅｑ．）を添加した。室温で１時間にわたり撹拌した後、この反応混合物を０℃まで冷却した。次いで、３０分毎に９回に分けて、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８９０ｍｇ、０．５ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３の溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００～３０／７０）により精製して、中間体９（３．６ｇ、収率７３％）を白色粉末として得た。
メチル（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（中間体１０）
Figure 2022540825000033
中間体９（１．９８ｇ、３．４９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（９．５ｍＬ、３５．５ｅｑ．）を緩やかに添加した。この反応混合物を、４時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３／氷／ＤＣＭの飽和溶液に滴下した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去して、中間体１０（１．２３ｇ、収率７６％）を白色粉末として得た。
メチル（３Ｓ）－５－（（（２Ｓ）－１－（２－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルスルホニル）－２－フルオロエチル）アゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（中間体１１）
Figure 2022540825000034
中間体１０（５００ｍｇ、１．１１３ｍｍｏｌ）及び２－（（１－フルオロビニル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール［１２００１２３－１４－３］（３２４．８ｍｇ、１．２ｅｑ．）を、室温で一晩、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌した。この反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００～４０／６０）により精製して、中間体１１（４９１ｍｇ、６６％）を得た。
メチル（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－１－（（５Ｓ，６Ｒ）－６－（Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）スルファモイル）－２－フルオロ－５－メチルヘプタ－２－エン－１－イル）アゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（中間体１２）
Figure 2022540825000035
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体１１（３８１ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）及び中間体８（３９７．４９ｍｇ、１．５ｅｑ）の溶液に、窒素雰囲気下にて－２１℃で、３０分かけて、ｔＢｕＯＫ（７０．１７ｍｇ、１．１ｅｑ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を緩やかに添加した。－２１℃で１５分間撹拌した後、この反応混合物を室温まで温め、１５分にわたり撹拌した。追加の中間体８（０．５ｅｑ．）及びｔＢｕＯＫ（０．５ｅｑ．）を添加し、この反応混合物をさらに３０分にわたり撹拌した。次いで、この反応混合物を－２１℃まで冷却し、追加のｔＢｕＯＫ（１．１ｅｑ．）を３０分かけて添加した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００～４０／６０）により精製して、中間体１２（２２６．５ｇ、４２％）を白色粉末として得た。
メチル（Ｓ）－６’－クロロ－５－（（（Ｓ）－１－（（５Ｓ，６Ｒ）－２－フルオロ－５－メチル－６－スルファモイルヘプタ－２－エン－１－イル）アゼチジン－２－イル）メチル）－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（Ｅ／Ｚ混合物）（中間体１３）
Figure 2022540825000036
中間体１２（２２６．５ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で、ＴＦＡ（１．８４ｍＬ、１００ｅｑ．）を滴下した。この反応混合物を、２１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。水層を、ＤＣＭで３回抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去して、中間体１３（１３１．９ｍｇ、５７％）を得た。
（Ｓ）－６’－クロロ－５－（（（Ｓ）－１－（（５Ｓ，６Ｒ）－２－フルオロ－５－メチル－６－スルファモイルヘプタ－２－エン－１－イル）アゼチジン－２－イル）メチル）－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボン酸（Ｅ／Ｚ混合物）（中間体１４）
Figure 2022540825000037
ＴＨＦ（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の中間体１３（１３１．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１４．３４ｍｇ、４ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌し、続いて５０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、中間体１４（１６ｍｇ、１７％）を得た。
Ａ２）
メチル（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－１－アリルアゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキシレート（中間体１５）
Figure 2022540825000038
乾燥ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中の中間体１０（３３３ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１２ｇ、５ｅｑ．）の懸濁液に、室温で、臭化アリル（６５．３μＬ、１．１ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、２４時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃで再度抽出した。まとめた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ ２５ｇ；溶離液：ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ ３／１：ヘプタン ０：１００→６０：４０）により精製して、中間体１５（２１２ｍｇ、５１％）を無色固体として得、４５℃にて真空下で乾燥させた。
（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－１－アリルアゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボン酸（中間体１６）
Figure 2022540825000039
水、蒸留（５ｍＬ）、及びＴＨＦ（１５ｍＬ）中の中間体１５（２１２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（２５．１１ｍｇ、３ｅｑ．）を添加した。この混合物を、一晩室温で撹拌し、次いで２４時間にわたり６０℃で撹拌した。溶媒を、減圧下で蒸発させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により実施し、溶媒の蒸発後に中間体１６（１０４ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。
（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－１－アリルアゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）スルホニル）－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－７－カルボキサミド（中間体１７）
Figure 2022540825000040
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の中間体１６（１０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び中間体６（１０１．７５ｍｇ、２．５ｅｑ．）の溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（４７．６８ｍｇ、１．７ｅｑ．）を添加し、続いてＥＤＣ．ＨＣｌ（８８．０３ｍｇ、２ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を一晩室温で撹拌した。この反応混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ ３ｍＬを添加し、この混合物を数分にわたり撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。まとめた有機層を、Ｅｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３によるろ過により脱水し、蒸発させた。精製を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により実施して、６０℃での溶媒の蒸発後に中間体１７（８８ｍｇ、５４％）をオフホワイトの固体として得た。
Ａ３）
（６－クロロ－１－（（４－ヨード－２－ニトロフェノキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）メタノール（中間体１８）
Figure 2022540825000041
この反応を、２つのバッチで実施した。各バッチに関して、（６－クロロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，１－ジイル）ジメタノール［１８８３７２６－７４－６］（３００ｇ、１．３２ｍｏｌ）及び１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（３５３ｇ、１．３２ｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．４Ｌ）に溶解させた。この反応混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５４９ｇ、３．９７ｍｏｌ）を添加し、１６時間にわたり５０℃で撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。次いで、２つのバッチをまとめ、残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：ジクロロメタン＝３／１から石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１；１）により精製した。中間体１８を、黄色油状物（６００ｇ、４８％収率）として得た。
６－クロロ－１－（（４－ヨード－２－ニトロフェノキシ）メチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－カルバルデヒド（中間体１９）
Figure 2022540825000042
この反応を、３つのバッチで実施した。各バッチに関して、（ＣＯＣｌ）２（１６１ｇ、１．２７ｍｏｌ）のＤＣＭ（２．４Ｌ）溶液に、－７８℃で、ＤＭＳＯ（９９．０ｇ、１．２７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、１５分にわたり－７８℃で撹拌した。次いで、－７８℃で、ＤＣＭ（０．９０Ｌ）中の中間体１８（２００ｇ、４２２ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で３０分にわたり撹拌し続けた。－７８℃で、Ｅｔ３Ｎ（２１４ｇ、２．１１ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温まで昇温させた。１．５時間にわたり、室温で撹拌し続けた。水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（０．５Ｌ×２回）で抽出した。次いで、３つのバッチをまとめ、蒸発させて、中間体１９（５６０ｇ）を黄色固体として得、さらに精製することなく使用した。
（Ｓ）－６’－クロロ－７－ヨード－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］（中間体２０）（及びそのエナンチオマー）
Figure 2022540825000043
この反応を、３つのバッチで実施した。中間体１９（１８５ｇ、３９２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２．５Ｌ）溶液に、７０℃で、鉄（１５３ｇ、２．７５ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３時間にわたり７０℃で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣にＤＣＥ（１．９Ｌ）を添加した。次いで、０℃で、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３３ｇ、１．５７ｍｏｌ）を少しずつ添加した。１時間にわたり、室温で撹拌し続けた。３つのバッチをまとめた。クエン酸（１０％水溶液、５．Ｌ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（２Ｌ×２回）で抽出した。まとめた有機層を蒸発させた。残渣を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［ＥｔＯＨ中の０．１％ ＮＨ３Ｈ２Ｏ］；Ｂ％：５０％－５０％、８．５分）により精製して、中間体２０（９５．２ｇ、４０％収率）及びそのエナンチオマー（１０５．１ｇ、４４％収率）を両方とも黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６’－クロロ－７－ヨード－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－５（４Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（中間体２１）
Figure 2022540825000044
中間体２０（７．５８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）及び中間体２（１６．２５ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の混合物をＤＣＭ（７５ｍＬ）に溶解させ、ＡｃＯＨ（２５ｍＬ）を添加した。この混合物を室温で３０分にわたり撹拌し、次いで０℃まで冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を、少しずつ添加した。添加後、この反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、水３００ｍＬ中のＮａＯＨ（２１．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の冷（０℃）溶液に少しずつ注いだ。添加後、混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン）により精製した。生成物を含む画分をまとめ、溶媒を蒸発させて、中間体２１（９．８ｇ、収率９２％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［（３Ｓ）－６’－クロロ－７－ヨード－スピロ［２，４－ジヒドロ－１，５－ベンゾキサゼピン－３，１’－テトラリン］－５－イル］メチル］ピロリジン－１－カルボキシレート（中間体３９）
Figure 2022540825000045
中間体２０（１３．１９７ｇ、３１ｍｍｏｌ）及びＮ－Ｂｏｃ－Ｌ－プロリナール（１８．５３ｇ、３ｅｑ．）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解させ、次いでＡｃＯＨ（３５．５ｍＬ、２０ｅｑ．）を添加した。この混合物を室温で３０分にわたり撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９．７１１ｇ、３ｅｑ．）を少しずつ添加した。添加後、この反応混合物を１８時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、水６２０ｍＬ中のＮａＯＨ（３１ｇ）の冷（０℃）溶液に少しずつ注いだ。添加後、この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２及び水で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液の溶剤を蒸発させた。残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物を含む画分をまとめ、溶剤を蒸発させた。この残渣を、ＨＰＬＣ（勾配 酢酸エチル／ヘキサン）により再度精製して、中間体３９（１２．２ｇ、収率：６４％）を得た。
（Ｓ）－５－（（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）メチル）－６’－クロロ－７－ヨード－３’，４，４’，５－テトラヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］（中間体２２）
Figure 2022540825000046
中間体２１（９．８ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１２５ｍＬ）の混合物を、室温で撹拌した。ＴＦＡ（１２５ｍｌ）を滴下した。この反応混合物を３時間にわたり室温で撹拌し、次いで温度を３０℃未満に維持して蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ中に取り、ＮａＨＣＯ３水溶液に注いだ。層を分離し、有機層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機画分を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ－ＭｅＯＨ／ＮＨ３ 勾配１００％／０％～９５％／５％）により精製した。純粋な画分を回収し、蒸発させた。残渣の油状物を、沈殿が起こるまでＣＨ３ＣＮ中で撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて、中間体２２（５．１ｇ、収率６３％）を得た。
適切な出発物質を使用して、中間体２２と類似の反応プロトコルにより中間体４０を調製した。
Figure 2022540825000047
メチル ２－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６’－クロロ－７－ヨード－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－５（４Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メトキシプロパノエート（中間体２３）
Figure 2022540825000048
中間体２２（２．４７ｇ、５ｍｍｏｌ）、メチル ２－ブロモ－３－メトキシプロパノエート（１．０８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２９ｍＬ）の混合物を、７２時間にわたり室温で撹拌した。再び、メチル ２－ブロモ－３－メトキシプロパノエート １．２５ｍｍｏｌを添加した。この反応混合物を、さらに４８時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（１．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）溶液に注ぎ、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：９９％ ＤＣＭ／１％ ＭｅＯＨ）により精製し、中間体２３（３．１ｇ、収率１００％）を得た。
適切な出発物質を使用して、中間体２３と類似の反応プロトコルにより中間体４１を調製した。
Figure 2022540825000049
２－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６’－クロロ－７－ヨード－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－５（４Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－１－オール（中間体２４）
Figure 2022540825000050
中間体２３（３．０５ｇ、５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。この溶液を、窒素流下で撹拌した。次いで、－７８℃にて、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＨ １Ｍ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、この反応混合物を、３時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を氷浴上で冷却し、ＭｅＯＨ ２５ｍＬを滴下し、温度を１０℃未満に維持した。この反応混合物を、３０分にわたり撹拌した。次いで、水を添加し、この反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて中間体２４（２．６ｇ、収率８９％）を得、さらに精製することなく使用した。
適切な出発物質を使用して、中間体２４と類似の反応プロトコルにより中間体４２を調製した。
Figure 2022540825000051
２－（（Ｓ）－２－（（（Ｓ）－６’－クロロ－７－ヨード－３’，４’－ジヒドロ－２Ｈ，２’Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，１’－ナフタレン］－５（４Ｈ）－イル）メチル）アゼチジン－１－イル）－３－メトキシプロパナール（中間体２５）
Figure 2022540825000052
乾燥ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の乾燥ＤＭＳＯ（０．４７９ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を、窒素流下で－７０℃にて撹拌した。－７０℃で、塩化オキサリル（１．６７ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、－７０℃で３０分にわたり撹拌した。次いで、－７０℃で、ＤＣＭ １０ｍＬ中の中間体２４（１．３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、－７０℃で２時間にわたり撹拌した。次いで、－７０℃で、ＤＣＭ中のＥｔ３Ｎ（１．８６ｍＬ、１３．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。この反応混合物を、１時間にわたり－７０℃で撹拌した。次いで、－２０℃で、水を滴下した。この反応混合物を室温まで温め、水（２０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（５６２ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させて、中間体２５（１．２９ｇ、定量的）を得、さらに精製することなく使用した。
適切な出発物質を使用して、中間体２５と類似の反応プロトコルにより中間体４３を調製した。
Figure 2022540825000053
中間体２６及び中間体２７
Figure 2022540825000054
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＰｈ３ＰＣＨ３Ｂｒ（２．６３ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素雰囲気下で０℃にて、ＴＨＦ中のＫＯｔＢｕ １Ｍ（６．６９ｍＬ、６．６９ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を、１時間にわたり０℃で撹拌した。
中間体２５（１．２９ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ ２５ｍＬに溶解させ、次いで滴下した。乾燥ＴＨＦの別の２５ｍＬを添加し、この反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、この反応混合物を１０分にわたり撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発乾固させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ ９９％／ＭｅＯＨ １％）により精製して、中間体２６及び２７のラセミ混合物を得た。この混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、中間体２６（３８３ｍｇ、収率３０％）及び中間体２７（２３０ｍｇ、収率１８％）を得た。
適切な出発物質を使用して、中間体２６及び２７と類似の反応プロトコルにより中間体４４を調製した。
Figure 2022540825000055
中間体２９
Figure 2022540825000056
ステンレス鋼製の反応器に、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の中間体２６（３２６ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）、中間体６（１５０ｍｇ、１．５ｅｑ．）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４１ｍｇ、０．１ｅｑ．）、ＤＢＵ（１７１ｍｇ、２ｅｑ．）を充填した。この反応器を密封し、５０バールのＣＯで加圧した。この混合物を、１６時間にわたり１００℃で撹拌した。この反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、中間体２９（１１０ｍｇ、収率３０％）を得た。
適切な出発物質を使用して、中間体２９と類似の反応プロトコルにより中間体４５及び４６を調製した。
Figure 2022540825000057
Ａ４）
Ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（７－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）クロマン－４－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（中間体３０）
Figure 2022540825000058
乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の（７－クロロクロマン－４，４－ジイル）ジメタノール［２１３００６９－８４－８］（６００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル ４－フルオロ－３－ニトロベンゾエート（４７０ｍｇ、０．９ｅｑ）を添加した。５分後、室温で、２時間かけてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１．０６Ｍ）（２．２２８ｍＬ、０．９ｅｑ）を滴下し、次いでさらに３０分にわたり撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機層を、水性ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中に０～４０％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、中間体３０（６３０ｍｇ、収率５４％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（７－クロロ－４－ホルミルクロマン－４－イル）メトキシ）－３－ニトロベンゾエート（中間体３１）
Figure 2022540825000059
中間体３０（６８０ｍｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペリオジナン［８７４１３－０９－０］（１ｇ、１．４１ｅｑ）を、室温で３０分にわたり、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌した。この反応物を、水性飽和ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。まとめた有機相を、水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空下で濃縮して中間体３１（６７６ｍｇ、定量的）を得、さらに精製することなく使用した。
メチル ７’－クロロ－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，４’－クロマン］－７－カルボキシレート（中間体３２）
Figure 2022540825000060
中間体３１（６７６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）溶液を、７０℃まで加熱した。鉄粉（６０５ｍｇ、６．５ｅｑ）を添加し、この混合物を７０℃で６時間にわたり撹拌した。次いで、溶媒を真空下で除去した。残渣をＤＣＥ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃で、ＮａＢＨ４（２５ｍｇ、０．４ｅｑ）を０．１ｅｑずつ添加した。この反応混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン中に０～３０％）により精製して、中間体３２（４２０ｍｇ、収率６４％）を得た。
メチル ５－（（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）メチル）－７’－クロロ－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，４’－クロマン］－７－カルボキシレート（中間体３３）
Figure 2022540825000061
中間体３２（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び中間体１（１．６５８ｇ、５ｅｑ）を、１時間にわたり室温にて、ＤＣＥ（２３ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１１ｍＬ）中で撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、１時間にわたりこの温度で撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４９ｍｇ、０．４ｅｑ）を添加し、この反応混合物を１５分にわたり０℃で撹拌した。この反応の完了まで、追加のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを少しずつ添加した。この反応物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＤＣＭを添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。まとめた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、完全な脱保護まで室温で撹拌した。次いで、この反応混合物を、冷水性ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ混合物に緩やかに注ぎ、一晩撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中に０～１０％ ＭｅＯＨ）により精製して、中間体３３（５４０ｍｇ、収率７０％）を得た。
メチル ５－（（（Ｓ）－１－アリルアゼチジン－２－イル）メチル）－７’－クロロ－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，４’－クロマン］－７－カルボキシレート（中間体３４）
Figure 2022540825000062
乾燥アセトニトリル（３．７５ｍＬ）中の中間体３３（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（９４９ｍｇ、５ｅｑ）の懸濁液に、室温で、臭化アリル（１０１μＬ、２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物をろ過し、残渣をＥｔＯＡｃですすいだ。ろ液の溶媒を蒸発させて、中間体３４（３０３ｍｇ、定量的）を得、さらに精製することなく使用した。
５－（（（Ｓ）－１－アリルアゼチジン－２－イル）メチル）－７’－クロロ－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，４’－クロマン］－７－カルボン酸（中間体３５）
Figure 2022540825000063
水（１．５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３４（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５０ｍｇ、３．２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたり７０℃で撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させて中間体３５（３３０ｍｇ、収率７９％、７０％純度）を得、さらに精製することなく使用した。
５－（（（Ｓ）－１－アリルアゼチジン－２－イル）メチル）－７’－クロロ－Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エン－２－イル）スルホニル）－４，５－ジヒドロ－２Ｈ－スピロ［ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３，４’－クロマン］－７－カルボキサミド（中間体３６）
Figure 2022540825000064
乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体３５（３３０ｍｇ、５０８ｍｍｏｌ、７０％純度）及び中間体６（２２５ｍｇ、２．５ｅｑ）の溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（１０５ｍｇ、１．７ｅｑ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１９４ｍｇ、２ｅｑ）を添加した。この反応混合物を、一晩室温で撹拌した。この反応混合物に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を添加し、数分にわたり撹拌した。層を分離し、水層をＤＣＭで再度抽出した。まとめた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中に０～４％ ＭｅＯＨ）により精製して、中間体３６（１１０ｍｇ、収率３５％）を得た。
中間体４７及びそのジアステレオ異性体である中間体４７ｂ
Figure 2022540825000065
中間体２２（１．１４ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）、中間体５３（１．３ｇ、１ｅｑ．）、及び１，４－ジオキサン－２，５－ジオール［２３１４７－５８－２］（５９５ｍｇ、２．１ｅｑ．）を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させた。得られた混合物を、３時間にわたり５０℃で加熱した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗物質を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０～９：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４７（１．６９ｇ、収率：７５％）及びそのジアステレオ異性体である中間体４７ｂ（１５０ｍｇ、収率：７％）をオフホワイトの泡状物として得た。
適切な出発物質を使用して、中間体４７と類似の反応プロトコルにより中間体４８及び中間体５４を調製した。
Figure 2022540825000066
中間体４９
Figure 2022540825000067
乾燥ＤＣＭ（９０ｍＬ）中の中間体４７（３８９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び粉砕された３Åモレキュラーシーブの撹拌溶液に、０℃で、ＴＦＡ（１０ｍＬ、３２６ｅｑ．）を滴下した。この混合物を室温まで昇温させ、１０時間にわたり撹拌した。ＴＦＡのほとんどを、室温にて減圧下で除去した。ＤＣＭを添加した。この混合物をセライトでろ過した。フィルタパッドをＤＣＭで洗浄し、まとめたろ液を飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を抽出し、水層をＤＣＭで逆抽出した。まとめた有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発した。残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：４）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体４９（２４１ｍｇ、収率：８２％）をオフホワイトの泡状物として得た。
適切な出発物質を使用して、中間体４９と類似の反応プロトコルにより下記の中間体を調製した。
Figure 2022540825000068
中間体５６
Figure 2022540825000069
０℃まで冷却した乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物９（７６ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３９μＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１３μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．８５ｅｑ．）を添加した。得られた混合物を、２時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、中間体５６（７４ｍｇ、収率：定量的）を黄色油状物として得、さらに精製することなく使用した。
中間体５７
Figure 2022540825000070
乾燥ＤＣＭ（１４０ｍＬ）及びモレキュラーシーブ（１５ｇ）中の中間体５３（１５．５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、７８４ｍｍｏｌ、２８．４ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を、一晩室温で撹拌した。この反応混合物をセライトでろ過し、フィルタパッドをＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、トルエン（１０ｍＬ）と５回共蒸発させて、中間体５７（９．１ｇ、収率：８２％）を黄色固体として得、さらに精製することなく使用した。
中間体５８
Figure 2022540825000071
オートクレーブに、中間体３９（６．７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（９４０ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（４．８７ｍＬ、０．０３５１ｍｏｌ、３．２ｅｑ．）、及びＴＨＦ（１７４ｍＬ）を充填した。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ［７２２８７－２６－４］）（１．１８３ｇ、０．００１６２ｍｏｌ、０．１５ｅｑ．）を添加し、この装置を密閉した。これを一酸化炭素で一度フラッシュし、次いで一酸化炭（３０８ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ、１ｅｑ．、３０ｂａｒ）で加圧した。この反応混合物を、２０時間にわたり１００℃で加熱した。この反応混合物を濃縮し、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により２回精製して、中間体５８（５．２５ｇ、収率：８８％）を得た。
中間体５９
Figure 2022540825000072
ＴＨＦ（１５８ｍＬ）、水（１５８ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体５８（５．２５ｇ、９．７０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１．１２５ｇ、４６．９８ｍｍｏｌ、４．８ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、１６時間にわたり５０℃で撹拌した。この反応混合物を１０℃まで冷却し、１Ｎ 水性ＨＣｌでｐＨ３～４まで酸性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させて、中間体５９（５．３４ｇ、収率：定量的）をオフホワイトの泡状物として得た。
中間体６０
Figure 2022540825000073
中間体５８の代わりに中間体９から出発して、中間体５９と類似の反応プロトコルにより中間体６０を調製した。
中間体６１
Figure 2022540825000074
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の中間体５９（６７０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、中間体５７（４８０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．１７ｅｑ．）、ＤＭＡＰ（３５０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、２．２５ｅｑ．）、及びＥｔ３Ｎ（１．２５ｍＬ、８．９９ｍｍｏｌ、７．１ｅｑ．）の混合物に、室温で、ＥＤＣＩ（６００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ、２．４６ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、２４時間にわたり室温で撹拌した。ＡｃＯＨ（１ｍＬ、１７．４６８ｍｍｏｌ、１３．７４ｅｑ．）を添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）で精製して中間体６１（８２０ｍｇ、６７％純度）を得、さらに精製することなく使用した。
中間体６２
Figure 2022540825000075
中間体５９の代わりに中間体６０から出発して、中間体６１と類似の反応プロトコルにより中間体６２を調製した。
中間体６３
Figure 2022540825000076
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の中間体６１（２０００ｍｇ、２．４０９ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、ＴＦＡ（１５ｍＬ、１９６ｍｍｏｌ、８１ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、２０時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で粉砕した。固体をろ別し、洗浄し、３５℃で真空下にて乾燥させて、中間体６３（ＴＦＡ塩、１．９ｇ、収率：９３％）を得、さらに精製することなく使用した。
中間体６４
Figure 2022540825000077
中間体６１の代わりに中間体６２から出発して、中間体６３と類似の反応プロトコルにより中間体６４を調製した。
化合物の調製
化合物１及び化合物２
Figure 2022540825000078
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の中間体１４（１６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（１５．４μＬ、４ｅｑ．）の出発混合物に、ジエチルシアノホスホネート（１７．１６μＬ、４ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、３０分にわたり撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで３回抽出した。まとめた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物１（２．４ｍｇ、収率１５％、実例）及び化合物２（５．２ｍｇ、収率３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ 化合物 １（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．８７－２．３１（ｍ，８Ｈ），２．５７－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７１－４．０４（ｍ，５Ｈ），４．０７－４．１３（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
１Ｈ ＮＭＲ 化合物 ２（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．２７（ｍ，８Ｈ），２．６８－２．９５（ｍ，５Ｈ），３．０７－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３６－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．９１－４．１３（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝３７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．７２－７．７９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）
化合物３
Figure 2022540825000079
中間体１７（３０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（４．２ｍＬ）に溶解させた（溶液Ａ）。これを超音波処理し、窒素を流した。［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］（（［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン））ルテニウムビス（イリウム）ジクロリド［３０１２２４－４０－８］（６．１４ｍｇ、０．２ｅｑ）をＤＣＥ（３０ｍＬ）に溶解させ、超音波処理し、窒素を流した（溶液Ｂ）。溶液Ａを、シリンジポンプ（０．１７５ｍＬ／ｈ）により溶液Ｂに添加した。反応容器を、窒素流下で５５℃に保持した。室温まで冷却した後、この反応混合物に活性炭を添加し、一晩激しく撹拌した。この反応混合物をｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）のプラグに通してろ過し、フィルタパッドをＤＣＭですすぎ、続いてＭｅＯＨですすいだ。ろ液を、室温で真空下にて蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３（４ｍｇ、収率：１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２９－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．３９－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．２５（ｍ，９Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１０（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）
化合物４
Figure 2022540825000080
Ｅａｓｙｍａｘ（商標）反応容器に、５分にわたり超音波浴で脱気した乾燥ＤＣＥ（１２０ｍＬ）を入れた。次いで、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］（（［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン））ルテニウムビス（イリウム）ジクロリド［３０１２２４－４０－８］（８７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液に、５分にわたり窒素ガスを流した。次いで、窒素雰囲気下で５０℃にて、シリンジポンプを使用して、乾燥ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の中間体２９（３０２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の脱気溶液（超音波浴）を、４０時間かけて滴下した（０．５ｍＬ／ｈ）。添加後、この反応混合物を、２日にわたり５０℃で撹拌した。反応を完了させるために、追加の量の［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］（（［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン））ルテニウムビス（イリウム）ジクロリド（３３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１８時間にわたり５０℃で撹拌した。この反応を、エチルビニルエーテル（０．４４ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）の添加により５０℃でクエンチした。この反応混合物を、１時間にわたり５０℃で撹拌した。次いで、０．６２ｇの金属捕捉剤Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）（０．６２ｇ、ローディング量０．６１ｍｍｏｌ／ｇ）を添加して、ルテニウム触媒を捕捉した。得られた懸濁液を、１時間にわたり室温で撹拌した。この混合物を、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。ろ液を、ＥｔＯＡｃ及びメタノールで徹底的に洗浄した。ろ液の溶媒を、４５℃で減圧下にて蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解させ、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製した。溶媒を蒸発させ、４５℃で減圧下にて、メタノールと共蒸発させた。残渣を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物４（１８．５ｍｇ、６％収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０１（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，３Ｈ）１．２９－１．３５（ｍ，１Ｈ）１．４１（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）１．７０－１．９１（ｍ，２Ｈ）２．０３－２．１１（ｍ，６Ｈ）２．６６－２．８１（ｍ，２Ｈ）３．１５－３．２９（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．３２－３．３８（ｍ，２Ｈ）３．４０－３．４９（ｍ，１Ｈ）３．６６－３．７２（ｍ，２Ｈ）３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．０５Ｈｚ，１Ｈ）４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．１２Ｈｚ，１Ｈ）４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．１２Ｈｚ，１Ｈ）４．１９（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）５．７０（ｄｄ，Ｊ＝１５．２６，８．７８Ｈｚ，１Ｈ）５．７５－５．８５（ｍ，１Ｈ）６．８７（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）
化合物４の代替の合成方法
反応を、窒素雰囲気下で実施した。Ｅａｓｙｍａｘ反応容器に、５分にわたり脱気した乾燥トルエン（５６ｍＬ）を入れた。この反応混合物を、８０℃で撹拌した。次いで、［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］（（［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン））ルテニウムビス（イリウム）ジクロリド［３０１２２４－４０－８］（２５．８ｍｇ、０．３ｅｑ．）を添加し、得られた溶液に、５分にわたり窒素ガスを流した。次いで、窒素雰囲気下で８０℃にて、シリンジポンプを使用して、トルエン（８ｍＬ）に溶解させた中間体２９（９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）の脱気溶液を、４時間（２ｍＬ／ｈ）の期間をかけて滴下した。添加後、この反応混合物を、１６時間にわたり８０℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、エチルビニルエーテル（０．１３２ｍＬ、１０ｅｑ．）で処理し、１時間にわたり撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：勾配ＤＣＭ ９０ ＭｅＯＨ／ＮＨ３ １０～ＭｅＯＨ １００％）により精製した。生成物画分を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＳ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により再度精製して、化合物４（３６ｍｇ、収率：３８％）を得た。
適切な出発物質を使用して、化合物４と類似の反応プロトコルにより化合物７及び８を調製した。
Figure 2022540825000081
分析データ
化合物８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．７９－０．９５（ｍ，２Ｈ）１．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）１．５２－１．６２（ｍ，１Ｈ）１．６５－１．７３（ｍ，１Ｈ）１．７４－１．８４（ｍ，２Ｈ）１．８５－１．９４（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）２．６８－２．８０（ｍ，２Ｈ）２．８４－３．０４（ｍ，２Ｈ）３．２１－３．３７（ｍ，３Ｈ）３．４０（ｓ，３Ｈ）３．５１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）３．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．８９－４．０４（ｍ，３Ｈ）４．１４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）４．２２－４．３４（ｍ，１Ｈ）５．４５－５．５９（ｍ，１Ｈ）５．７５－５．９０（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｓ，２Ｈ）６．９８－７．１０（ｍ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）
化合物５及び化合物６
Figure 2022540825000082
［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］（（［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン））ルテニウムビス（イリウム）ジクロリド［３０１２２４－４０－８］（４５ｍｇ、０．４ｅｑ）をＤＣＥ（１８０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に窒素を流した（溶液Ａ）。中間体３６（１１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素を流した（溶液Ｂ）。溶液Ｂを、１６時間かけて、５５℃にて、シリンジポンプにより溶液Ａに添加した。添加後、５時間にわたり５５℃で撹拌し続けた。エチルビニルエーテル（２００μＬ）を添加し、室温まで冷却した後、金属捕捉剤Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）を添加してルテニウム触媒を捕捉した。１時間激しく撹拌した後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。固体を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨで完全にすすいだ。ろ液の溶媒を、減圧下で蒸発させた。残渣を、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン中に０～４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物のラセミ混合物を含む画分をまとめて蒸発させた。残渣を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物５（１３ｍｇ、１３％収率）及び化合物６（１６ｍｇ、１５％収率）を得た。
化合物５
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．９３－２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．２７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１－３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），４．２０－４．３２（ｍ，２Ｈ），５．４３－５．５１（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ ｄｔ，Ｊ＝１５．１，６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．７３（ｍ，１Ｈ）
化合物６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９９－２．０９（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．３１（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．２，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．５１－３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．２９（ｍ，３Ｈ），５．４８－５．５６（ｍ，１Ｈ），５．６７－５．７５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．６３（ｍ，１Ｈ）
化合物９
Figure 2022540825000083
ステンレス鋼製の容器中で、中間体４９（２４１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた。ＤＢＵ［６６７４－２２－２］（２５０μＬ、５ｅｑ．）を添加し、この混合物を窒素でパージした。次に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［７２２８７－２６－４］（２５ｍｇ、０．１ｅｑ．）を添加した。この反応器をＣＯでパージし、この容器を密封した。この反応混合物を、２０時間にわたりＣＯ圧（５０ｂａｒ）下にて１００℃で加熱した。室温までの冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通してろ過し、フィルタをＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で蒸発させ、残渣を、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：０～０：１）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物９（５８ｍｇ、収率：２８％）を淡黄色固体として得、不純画分を逆相クロマトグラフィー（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物９（９０ｍｇ、収率：４３％）の第２のバッチを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３６－１．４９（ｍ，５Ｈ）１．７７－２．１７（ｍ，８Ｈ）２．３２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）２．７０－２．８６（ｍ，３Ｈ）３．０９－３．４５（ｍ，６Ｈ）３．５８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）３．７１－３．９０（ｍ，３Ｈ）４．０２－４．１６（ｍ，３Ｈ）４．７９－５．０７（ｍ，１Ｈ）５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９７－７．０８（ｍ，２Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
適切な出発物質を使用して、中間体９と類似の反応プロトコルにより、下記の表中の化合物を調製した。
Figure 2022540825000084
化合物１１
Figure 2022540825000085
無水ＴＨＦ １ｍＬ中の化合物９（２５ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で室温にて、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（７．９ｍｇ、５ｅｑ．）を注意深く添加した。得られた混合物を室温で３０分にわたり撹拌し、続いて２－フルオロピリジン（１９．２ｍｇ、５ｅｑ．）を滴下した。この反応混合物を、３時間にわたり５０℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。この混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ；移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製して、化合物１１（１３ｍｇ、収率：４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０４－１．１６（ｍ，３Ｈ）１．３９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）１．９１－２．１７（ｍ，６Ｈ）２．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２８－２．４３（ｍ，１Ｈ）２．５６－２．７０（ｍ，５Ｈ）２．７６－２．９３（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４２（ｓ，３Ｈ）３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９４－４．２９（ｍ，６Ｈ）４．８１－５．１３（ｍ，１Ｈ）６．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４－７．１９（ｍ，２Ｈ）７．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）７．６４－７．８４（ｍ，２Ｈ）８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）１１．９０－１２．１４（ｍ，１Ｈ）
化合物１３
Figure 2022540825000086
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた化合物９（５８ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１１ｍｇ、３ｅｑ．）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（５０μＬ、８．７５ｅｑ．）を一度に添加し、このピンク色混合物を２時間にわたり室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を添加した。有機層を抽出し、ブライン（２回×１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物１３（３５．８ｍｇ、収率：６０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）１．３９－１．５１（ｍ，３Ｈ）１．７０－２．１８（ｍ，８Ｈ）２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６７－２．８５（ｍ，２Ｈ）３．１３－３．５７（ｍ，１０Ｈ）３．６９－３．８２（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０１－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．１５－４．２５（ｍ，１Ｈ）４．７６－４．９７（ｍ，１Ｈ）６．９５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
化合物１４
Figure 2022540825000087
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物９（３０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、８ｍｇ、４．２ｅｑ．）を注意深く添加した。得られた混合物を室温で２０分にわたり撹拌し、続いて１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（ＣＡＳ［５４１４９－１７－６］）（３２μＬ、５ｅｑ．）を滴下した。次いで、この混合物を、１．５時間にわたり５０℃で加熱し且つ撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣をＤＩＰＥ中で撹拌し、沈殿物をろ別し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１４（２７ｍｇ、収率：７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）１．３１－１．４３（ｍ，１Ｈ）１．７６－２．０５（ｍ，７Ｈ）２．１３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６３－２．８３（ｍ，２Ｈ）３．００（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．１，９．４Ｈｚ，１Ｈ）３．０６－３．１９（ｍ，３Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３４－３．４０（ｍ，３Ｈ）３．４１－３．４５（ｍ，２Ｈ）３．４６－３．５６（ｍ，６Ｈ）３．５７－３．６９（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，２Ｈ）３．９１－３．９６（ｍ，１Ｈ）３．９９－４．０５（ｍ，１Ｈ）４．９３－５．３０（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９９－７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０５－７．１３（ｍ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１５
Figure 2022540825000088
１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタンの代わりに１－ブロモ－２－メチルプロパンを使用して、化合物１４と類似の手順に従って化合物１５を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，３．５Ｈｚ，６Ｈ）１．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．３３－１．４８（ｍ，５Ｈ）１．８５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ）１．８９－２．１６（ｍ，７Ｈ）２．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ）２．６９－２．８６（ｍ，２Ｈ）３．１０－３．３４（ｍ，５Ｈ）３．３７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）３．４５（ｓ，２Ｈ）３．７１－３．８１（ｍ，２Ｈ）３．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ）４．０４－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）４．７６－４．９２（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１６
Figure 2022540825000089
１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタンの代わりにヨウ化エチルを使用して、化合物１４と類似の手順に従って化合物１６を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ ０．８８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．０５－１．１６（ｍ，６Ｈ）１．３５－１．４５（ｍ，１Ｈ）１．７６－１．９４（ｍ，４Ｈ）１．９５－２．０６（ｍ，３Ｈ）２．１４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．８Ｈｚ，１Ｈ）２．６５－２．８４（ｍ，２Ｈ）３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，９．５Ｈｚ，１Ｈ）３．１３－３．３０（ｍ，７Ｈ）３．３９－３．４９（ｍ，２Ｈ）３．５８－３．７０（ｍ，２Ｈ）３．７２－３．８４（ｍ，２Ｈ）３．９０－３．９７（ｍ，１Ｈ）４．００－４．０６（ｍ，１Ｈ）５．１０－５．３２（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）７．１０－７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１７
Figure 2022540825000090
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物９（６０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（４０ｍｇ、１０ｅｑ．）を少しずつ添加した。得られた混合物を、室温で、１５分にわたり撹拌した。０℃まで冷却した後、ブロモ酢酸（７７ｍｇ、５．８ｅｑ．）を少しずつ添加し、得られた混合物を５日にわたり５０℃で撹拌した。室温まで冷却し、この混合物を水で注意深くクエンチし、ｐＨが５～６に達するまで１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層を、ＤＣＭ（３回×５ｍＬ）で再度抽出した。まとめた有機層をブライン（２回×２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、最少量のＤＣＭに溶解させ、続いてＤＩＰＥを添加した。沈殿物をろ別し、ＤＩＰＥで洗浄し、真空中で乾燥させて、化合物１７（５７ｍｇ、収率８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）１．７６－１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９３－２．１０（ｍ，４Ｈ）２．１３－２．２５（ｍ，２Ｈ）２．２９－２．３８（ｍ，１Ｈ）２．７０－２．８６（ｍ，２Ｈ）３．２１（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）３．４４－３．５６（ｍ，３Ｈ）３．６２－３．７０（ｍ，１Ｈ）３．７７（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）３．９１－４．０３（ｍ，３Ｈ）４．０６－４．２１（ｍ，４Ｈ）４．２３－４．３１（ｍ，１Ｈ）４．９４－５．０９（ｍ，１Ｈ）６．９３－７．０７（ｍ，３Ｈ）７．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１８
Figure 2022540825000091
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の化合物１７（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１５ｍｇ、４．７５ｅｑ．）、及びＥｔ３Ｎ（５０μＬ、１０ｅｑ．）の撹拌溶液に、室温で、１－プロパンホスホン酸無水物（ＣＡＳ［６８９５７－９４－８］）（１００μＬ、２．３ｅｑ．）を滴下した。添加後、この反応混合物を、２時間にわたり室温で混合した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層をアイソルート（ｉｓｏｌｕｔｅ）フィルタで脱水し、ろ液の溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、溶離液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００：０から９５：５へ）を使用するシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を回収し、蒸発させ、化合物１８を白色固体（１６ｍｇ、収率：５８％）として得るまでＤＩＰＥと共蒸発させた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）１．５６－１．７４（ｍ，３Ｈ）１．７７－１．８３（ｍ，１Ｈ）１．９０－１．９９（ｍ，３Ｈ）２．０１－２．０６（ｍ，１Ｈ）２．０８－２．１５（ｍ，１Ｈ）２．３６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．１Ｈｚ，１Ｈ）２．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）３．１９（ｓ，１Ｈ）３．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）３．２９－３．４０（ｍ，２Ｈ）３．５３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）３．６０－３．６３（ｍ，２Ｈ）３．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，７Ｈ）３．８３－３．９３（ｍ，１Ｈ）４．０３－４．１５（ｍ，３Ｈ）４．１５－４．２４（ｍ，２Ｈ）４．７０－４．９７（ｍ，１Ｈ）６．８２－７．０７（ｍ，３Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物１９
Figure 2022540825000092
モルホリンの代わりに３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩を使用して、化合物１８と類似の手順に従って化合物１９を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）１．４６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ）１．７５－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．８８－２．１８（ｍ，６Ｈ）２．３７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１６．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ）２．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ）３．２３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，５Ｈ）３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，２Ｈ）３．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）４．０４－４．２４（ｍ，５Ｈ）４．３８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）４．４７－４．７２（ｍ，２Ｈ）４．７７－４．９７（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）７．００－７．０７（ｍ，１Ｈ）７．１０（ｓ，１Ｈ）７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８－８．２２（ｍ，１Ｈ）．
化合物２０
Figure 2022540825000093
中間体２２の代わりに中間体４０から出発して、化合物１３と類似の手順に従って化合物２０を調製した。
化合物２２
Figure 2022540825000094
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の化合物９（２５ｍｇ、０．０３９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液）（１４ｍｇ、８．８ｅｑ．）を注意深く添加した。得られた混合物を、室温で３０分にわたり撹拌した。次いで、１－ヨード－３－メトキシプロパン［６１５４２－１０－７］（１００ｍｇ、１２．６ｅｑ．）を滴下し、この反応混合物を２４時間にわたり５０℃で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水で希釈し、（ｐＨが５に達するまで）ＡｃＯＨを添加した。層を分離し、有機層を、アイソルートフィルタによるろ過により脱水した。ろ液を濃縮し、残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物２２（６ｍｇ、収率：２１％）を得た。
１－ヨード－３－メトキシプロパンの代わりに示した試薬を使用して、化合物２２の場合と類似の手順を使用して化合物９から下記の化合物を調製した。
Figure 2022540825000095
Figure 2022540825000096
化合物２８
Figure 2022540825000097
１０ｍＬの予め乾燥させたキャップ付チューブ中で、化合物９（４７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及び乾燥ＤＣＭ（２．４ｍＬ）を撹拌した。この反応混合物に１０分にわたり窒素をバブリングした後、Ｅｔ３Ｎ（２３μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を－７８℃まで冷却し、－７８℃で、トリフリン酸無水物（１８μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ．）を滴下した。得られた混合物を、４時間にわたり－７８℃で撹拌した。－７８℃で、乾燥ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン［１０８９７５９－４２－１］（４２ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を滴下した。この反応混合物を３０分にわたり－７８℃で撹拌し、次いで１時間にわたり室温で撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物２８をそのｉＰｒＮＨ２塩（４ｍｇ、収率：６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．８０－０．９４（ｍ，２Ｈ）１．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）１．１５－１．３０（ｍ，３Ｈ）１．３２－１．４９（ｍ，５Ｈ）１．７４－２．１３（ｍ，８Ｈ）２．１４－２．２４（ｍ，１Ｈ）２．３０－２．６１（ｍ，６Ｈ）２．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）２．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，４Ｈ）３．０８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．７，３．４Ｈｚ，２Ｈ）３．１８－３．３４（ｍ，４Ｈ）３．５９－３．９４（ｍ，８Ｈ）４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．８１－５．２３（ｍ，１Ｈ）６．７８－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．０３－７．０３（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，２Ｈ）７．１６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６－７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
化合物２９
Figure 2022540825000098
１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタンの代わりに２－ブロモエチルメチルエーテルを使用して、化合物１４の場合と類似の手順に従って化合物２９を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．９１－１．０１（ｍ，３Ｈ）１．２２－１．３２（ｍ，４Ｈ）１．７６－２．３７（ｍ，１２Ｈ）２．６６－２．８３（ｍ，２Ｈ）３．１１－３．２７（ｍ，４Ｈ）３．２７ －３．３４（ｍ，３Ｈ）３．４０－３．６６（ｍ，６Ｈ）３．６６－３．８８（ｍ，３Ｈ）３．９９（ｓ，２Ｈ）５．０３－５．２６（ｍ，１Ｈ）６．５２－６．７６（ｍ，１Ｈ）７．０２－７．２４（ｍ，３Ｈ）７．７０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３０
Figure 2022540825000099
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物９（８０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１３ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、２．６ｅｑ）を添加した。３０分後、４－（２－クロロエチル）モルホリン（ＣＡＳ［３２４０－９４－６］）（５０μＬ、０．３６４ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ．）を一度に添加し、得られた混合物を４８時間にわたり室温で撹拌した。水（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ブライン（３回×５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、蒸発させた。残渣を、逆相クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、続いて分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ）により精製して、化合物３０（２ｍｇ、収率：２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０６－１．１０（ｍ，３Ｈ）１．４３－１．４７（ｍ，３Ｈ）１．９６－２．１０（ｍ，１０Ｈ）２．３４－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．５０－２．５５（ｍ，３Ｈ）２．５５－２．６４（ｍ，２Ｈ）２．７３－２．８３（ｍ，２Ｈ）３．１４－３．４０（ｍ，５Ｈ）３．４３－３．５１（ｍ，２Ｈ）３．５４－３．７９（ｍ，８Ｈ）３．８２－３．９２（ｍ，１Ｈ）４．０２－４．１８（ｍ，３Ｈ）４．８２－４．９７（ｍ，１Ｈ）６．８５－７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０２－７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ）７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ）．
化合物３１
Figure 2022540825000100
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物９（５０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、－１０℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＣＡＳ［３８０７８－０９－０］）（１５μＬ、０．１１９ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を室温まで緩やかに昇温させ、３日にわたり撹拌した。出発物質の完全な変換時に、この混合物を０℃まで冷却し、この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で注意深くクエンチした。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋１０％ ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３１（５ｍｇ、収率：１２％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０７－１．１４（ｍ，３Ｈ）１．４７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）１．７５－１．８６（ｍ，２Ｈ）１．８７－２．０９（ｍ，７Ｈ）２．１３－２．２０（ｍ，１Ｈ）２．３３－２．４３（ｍ，１Ｈ）２．７３－２．８２（ｍ，２Ｈ）３．１４－３．２６（ｍ，２Ｈ）３．２７－３．４１（ｍ，２Ｈ）３．４４－３．６１（ｍ，１Ｈ）３．７２－３．８７（ｍ，２Ｈ）３．８８－３．９８（ｍ，１Ｈ）４．０５－４．１７（ｍ，２Ｈ）４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）４．８１－５．０１（ｍ，１Ｈ）６．８４－７．０１（ｍ，２Ｈ）７．０６－７．２５（ｍ，３Ｈ）７．６６－７．７３（ｍ，１Ｈ）．
化合物３２
Figure 2022540825000101
ＡＣＮ（５ｍＬ）中の中間体５６（６９ｍｇ、０．０９７１ｍｍｏｌ）及び２－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン（ＣＡＳ［６３２８５－６２－１］）（５０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、３．３ｅｑ．）の溶液を、１８時間にわたり８０℃で撹拌した。出発物質の完全な変換時に、この反応混合物を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ ＮＨ４ＯＡｃ水溶液＋１０％ ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により直接精製して、化合物３２（４ｍｇ、収率：５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０５－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．４２（ｓ，３Ｈ）１．５５－１．６４（ｍ，２Ｈ）１．７９－１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９１－２．１１（ｍ，１２Ｈ）２．１６－２．５４（ｍ，２４Ｈ）２．６９－２．８６（ｍ，９Ｈ）２．９０－２．９５（ｍ，１Ｈ）２．９８－３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１２－３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２１－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．３２－３．３８（ｍ，１Ｈ）３．４２－３．４７（ｍ，１Ｈ）３．５９－３．７５（ｍ，４Ｈ）３．７５－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９７－４．１７（ｍ，４Ｈ）４．７５－４．９６（ｍ，１Ｈ）５．２６－５．４３（ｍ，１Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）６．９５－７．０５（ｍ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ）７．６５－７．７５（ｍ，１Ｈ）．
化合物３３
Figure 2022540825000102
２－メチルオクタヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジンの代わりにモルホリンを使用して、化合物３２の場合と類似の手順に従って化合物３３を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０６－１．１１（ｍ，３Ｈ）１．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）１．９０－２．１２（ｍ，８Ｈ）２．２６－２．５５（ｍ，６Ｈ）２．５７－２．６３（ｍ，１Ｈ）２．６７－２．７３（ｍ，１Ｈ）２．７５－２．８３（ｍ，２Ｈ）３．０４－３．５２（ｍ，６Ｈ）３．６１－３．８５（ｍ，８Ｈ）４．０１－４．２２（ｍ，３Ｈ）４．７２－４．９５（ｍ，１Ｈ）５．０４－５．４７（ｍ，１Ｈ）６．８４－６．９９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３４
Figure 2022540825000103
乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の化合物２７（２５ｍｇ、０．０３８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、６．５ｅｑ．）を注意深く添加した。１０分後、４－（３－ブロモプロピル）モルホリン（ＣＡＳ［１２５４２２－８３－５］）（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ．）を添加し、この反応混合物を３時間にわたり５０℃で撹拌した。この反応の完了時に、この混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水を添加した。水層がｐＨ約５に達するまで、酢酸を添加した。有機層を分離し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３４（２４ｍｇ、収率：７９％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）１．４１－１．４６（ｍ，４Ｈ）１．６１－１．７１（ｍ，３Ｈ）１．７８－１．８６（ｍ，１Ｈ）１．９０－２．０３（ｍ，５Ｈ）２．０４－２．１１（ｍ，２Ｈ）２．１５－２．２４（ｍ，１Ｈ）２．６８－２．８０（ｍ，８Ｈ）２．８１－２．９４（ｍ，４Ｈ）３．１２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，２Ｈ）３．５５－３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７０－３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）３．９０－４．０２（ｍ，３Ｈ）４．０９（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ）４．６２－４．７８（ｍ，１Ｈ）６．９４（ｓ，２Ｈ）７．０６－７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
化合物３５
Figure 2022540825000104
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の中間体６３（１００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、１，３－ジヒドロキシアセトン（５３ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）、及びＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ、０．７１９ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）の混合物を、室温で撹拌した。モレキュラーシーブ４Å（２００ｍｇ）を添加し、この混合物を一晩室温で撹拌した。この混合物をｄｉｃａｌｉｔｅでろ過し、ろ液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．５％ ＮＨ４Ａｃ水溶液＋１０％ ＣＨ３ＣＮ、ＣＨ３ＣＮ）により精製して、化合物３５（１３ｍｇ、収率：１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０３－１．０７（ｍ，３Ｈ）１．４３－１．４９（ｍ，４Ｈ）１．５１－１．６７（ｍ，８Ｈ）１．７７－１．８９（ｍ，４Ｈ）１．９１－２．０７（ｍ，３Ｈ）２．３８－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．７３－２．８１（ｍ，２Ｈ）２．８８－２．９９（ｍ，１Ｈ）３．１３－３．１９（ｍ，２Ｈ）３．２１－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６４－３．８２（ｍ，３Ｈ）３．９９－４．０６（ｍ，１Ｈ）４．１２－４．１９（ｍ，１Ｈ）４．２０－４．３１（ｍ，２Ｈ）４．６８－４．８５（ｍ，１Ｈ）６．８１－６．８７（ｍ，１Ｈ）６．９０－６．９５（ｍ，１Ｈ）７．０８－７．１１（ｍ，１Ｈ）７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ）７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ）．
化合物３６
Figure 2022540825000105
中間体６３の代わりに中間体６４を使用して、化合物３５の場合と類似の手順に従って化合物３６を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０３－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．４４－１．５０（ｍ，３Ｈ）１．８１－２．０８（ｍ，８Ｈ）２．１８－２．２７（ｍ，２Ｈ）２．４１－２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８１（ｍ，２Ｈ）３．２１－３．３３（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ）３．６６－３．７４（ｍ，３Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）３．９６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）４．０２－４．１５（ｍ，２Ｈ）４．２０－４．３０（ｍ，１Ｈ）４．８３－５．０３（ｍ，１Ｈ）６．８９－６．９５（ｍ，２Ｈ）７．０７－７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ）７．６５－７．７０（ｍ，１Ｈ）．
化合物３７
Figure 2022540825000106
化合物３６（８ｍｇ、０．０１２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で室温にて、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２ｍｇ、０．０４８３ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を添加した。この反応混合物を、室温で３０分にわたり撹拌した。ヨードメタン（８ｍｇ、０．０６０４ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）を添加し、この混合物を６０℃で１時間にわたり撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。この水性混合物を、水性ＨＣｌ １Ｎで（ｐＨ＝６まで）中和した。ＤＣＭを添加し、この混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３によるろ過により脱水した。ろ液を蒸発させ、残渣を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物３７（４ｍｇ、収率：４６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０２－１．０９（ｍ，３Ｈ）１．１５－１．２１（ｍ，２Ｈ）１．２５－１．３３（ｍ，５Ｈ）１．３９－１．４５（ｍ，３Ｈ）１．８９－２．１４（ｍ，６Ｈ）２．３５－２．４５（ｍ，１Ｈ）２．６５－２．８４（ｍ，２Ｈ）３．２１－３．３４（ｍ，３Ｈ）３．４３－３．５０（ｍ，４Ｈ）３．５０－３．６６（ｍ，３Ｈ）３．７５－３．９７（ｍ，３Ｈ）３．９７－４．１３（ｍ，３Ｈ）４．９６－５．１９（ｍ，１Ｈ）６．８１－６．９２（ｍ，１Ｈ）６．９４－７．０２（ｍ，１Ｈ）７．０５－７．１０（ｍ，１Ｈ）７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２２－７．２５（ｍ，１Ｈ）７．６６－７．７２（ｍ，１Ｈ）．
化合物３７、化合物３８、及び化合物３９
Figure 2022540825000107
化合物３６（１１５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で室温にて、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、２８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、６ｅｑ．）を添加し、この混合物を室温で３０分にわたり撹拌した。ヨードメタン（１８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ．）を添加し、この混合物を８０℃で２時間にわたり撹拌した。この反応を水でクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。水溶液をＤＣＭで抽出した。有機層をＥｘｔｒｅｌｕｔ ＮＴ３によるろ過により脱水し、蒸発させた。残渣を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により精製して、化合物３７（４０ｍｇ、収率：３３％）、化合物３８（４ｍｇ、収率：４％）、及び化合物３９（１３ｍｇ、収率：１１％）を得た。
化合物３８
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０７－１．１３（ｍ，３Ｈ）１．４６－１．５２（ｍ，３Ｈ）１．９５－２．０７（ｍ，３Ｈ）２．０８－２．１７（ｍ，１Ｈ）２．１８－２．２６（ｍ，１Ｈ）２．３４－２．４２（ｍ，１Ｈ）２．４６－２．５７（ｍ，２Ｈ）２．７４－２．８４（ｍ，２Ｈ）３．０８－３．２０（ｍ，１Ｈ）３．３０－３．５０（ｍ，２Ｈ）３．６０－３．７１（ｍ，４Ｈ）３．７５－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９２－４．０９（ｍ，３Ｈ）４．１３－４．２９（ｍ，４Ｈ）４．３０－４．３９（ｍ，１Ｈ）４．５６－４．７７（ｍ，１Ｈ）５．３２－５．５６（ｍ，１Ｈ）５．５９－５．８６（ｍ，１Ｈ）６．９０－７．００（ｍ，２Ｈ）７．０７－７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２８－７．３２（ｍ，１Ｈ）７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ）７．７８－７．９３（ｍ，１Ｈ）．
化合物３９
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０１－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．３７－１．４２（ｍ，１Ｈ）１．４５－１．４９（ｍ，３Ｈ）１．５５－１．７１（ｍ，１Ｈ）１．７４－２．１０（ｍ，７Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．２１－２．２９（ｍ，１Ｈ）２．４２－２．５２（ｍ，１Ｈ）２．６８－２．８６（ｍ，２Ｈ）３．２６－３．３４（ｍ，１Ｈ）３．３７（ｓ，３Ｈ）３．７１－３．８６（ｍ，３Ｈ）３．８９－４．１６（ｍ，５Ｈ）４．１８－４．４７（ｍ，１Ｈ）４．８２－５．１３（ｍ，１Ｈ）５．１９－５．５６（ｍ，１Ｈ）６．８９－６．９７（ｍ，２Ｈ）７．０７－７．２３（ｍ，３Ｈ）７．６５－７．７１（ｍ，１Ｈ）．
化合物４０、化合物４１、及び化合物４２
Figure 2022540825000108
化合物３６（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％分散液、１９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加し、この混合物を５分にわたり室温で撹拌した。２－ブロモエチルメチルエーテル（６７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）を添加し、この反応混合物を８０℃まで直ちに加熱し、１時間にわたりこの温度で撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、ろ過し、蒸発させ、メチルイソプロピルケトンと２回共蒸発させた。残渣を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製し、続いて分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液、ＣＨ３ＣＮ）、及び分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ２）により連続的に精製して、化合物４０（１１ｍｇ、収率：７％）、化合物４１（１０ｍｇ、収率：５％）、及び化合物４２（２９ｍｇ、収率：１７％）を得た。
化合物４０
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ０．８３－０．９６（ｍ，１Ｈ）１．０２－１．０８（ｍ，３Ｈ）１．２４－１．４１（ｍ，５Ｈ）１．４２－１．４９（ｍ，３Ｈ）１．７５－１．９０（ｍ，１Ｈ）１．９０－２．０１（ｍ，３Ｈ）２．０３－２．１５（ｍ，３Ｈ）２．３５－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６８－２．８１（ｍ，２Ｈ）３．２４－３．３４（ｍ，２Ｈ）３．５４－３．６２（ｍ，２Ｈ）３．６４－３．６９（ｍ，１Ｈ）３．７１－３．７９（ｍ，４Ｈ）３．８０－３．９３（ｍ，５Ｈ）３．９８－４．１２（ｍ，２Ｈ）４．１３－４．２２（ｍ，１Ｈ）４．９０－５．０９（ｍ，１Ｈ）６．８７－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０５－７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ）７．６３－７．７１（ｍ，１Ｈ）．
化合物４１
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．０１－１．１１（ｍ，３Ｈ）１．４１－１．４８（ｍ，３Ｈ）１．５２－１．７２（ｍ，１Ｈ）１．７６－２．１３（ｍ，８Ｈ）２．３５－２．４８（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８３（ｍ，２Ｈ）３．２６－３．２９（ｍ，３Ｈ）３．３４（ｓ，５Ｈ）３．４８－３．６０（ｍ，５Ｈ）３．６１－３．７３（ｍ，５Ｈ）３．７４－３．８３（ｍ，４Ｈ）３．８６－３．９６（ｍ，１Ｈ）３．９７－４．０５（ｍ，２Ｈ）４．０７－４．１３（ｍ，２Ｈ）４．８９－５．１６（ｍ，１Ｈ）６．８５－６．９１（ｍ，１Ｈ）６．９２－６．９９（ｍ，１Ｈ）７．０４－７．０９（ｍ，１Ｈ）７．１２－７．２１（ｍ，２Ｈ）７．６１－７．７４（ｍ，１Ｈ）．
化合物４２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．００－１．１０（ｍ，３Ｈ）１．２６－１．４２（ｍ，３Ｈ）１．４１－１．４８（ｍ，３Ｈ）１．７７－２．１０（ｍ，７Ｈ）２．１３－２．２３（ｍ，１Ｈ）２．４０－２．５１（ｍ，１Ｈ）２．６９－２．８４（ｍ，２Ｈ）３．２１－３．３６（ｍ，４Ｈ）３．５１－３．５５（ｍ，２Ｈ）３．５６－３．６１（ｍ，２Ｈ）３．６１－３．６９（ｍ，３Ｈ）３．７０－３．８３（ｍ，２Ｈ）３．８３－３．９１（ｍ，２Ｈ）３．９２－４．０４（ｍ，２Ｈ）４．０７－４．１３（ｍ，１Ｈ）４．１４－４．２６（ｍ，１Ｈ）４．８３－５．０５（ｍ，１Ｈ）６．８９－６．９８（ｍ，２Ｈ）７．０６－７．１３（ｍ，２Ｈ）７．１５－７．２１（ｍ，１Ｈ）７．５９－７．７５（ｍ，１Ｈ）．
分析的解析
ＬＣＭＳ
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定を、それぞれの方法において指定されているＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器、及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（下記の方法の表を参照されたい）。
カラムからの流れを、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェル時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。
化合物は、それらの実験保持時間（Ｒｔ）及びイオンにより説明されている。データの表に別段記載されていない場合には、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接イオン化できなかった場合には、付加物の種類を記載する（即ち、［Ｍ＋ＮＨ４］＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］－等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）の場合には、報告された値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を伴って得られた。
これ以降、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器を意味しており、「ＭＳＤ」は質量選択検出器を意味しており、「ＲＴ」は室温を意味しており、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味しており、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器を意味しており、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味している。
ＬＣＭＳ法コード（流速をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）を℃で表し、分析時間を分で表す）。
Figure 2022540825000109
Figure 2022540825000110
Figure 2022540825000111
Figure 2022540825000112
ＳＦＣ－ＭＳ法
ＳＦＣ測定を、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイアを送達するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００バールまで耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成されている分析超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して実施した。質量分析計（ＭＳ）が配置されている場合には、カラムからの流れを（ＭＳ）に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために調整パラメータ（例えば、走査範囲、ドウェル時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集を、適当なソフトウェアで実施した。分析ＳＦＣ－ＭＳ法（流速をｍＬ／分で表し、カラム温度（Ｔ）を℃で表し、分析時間を分で表し、背圧（ＢＰＲ）をｂａｒで表す。「ｉＰｒＮＨ２」はイソプロピルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ｍｉｎ」は分を意味する。
Figure 2022540825000113
表：分析的ＳＦＣデータ－Ｒｔは、保持時間（分）を意味しており、［Ｍ＋Ｈ］＋は、化合物のプロトン化質量を意味しており、方法は、エナンチオマー的に純粋な化合物の（ＳＦＣ）ＭＳ分析に使用した方法を指す。Ｎｏ．は、番号を意味している。
Figure 2022540825000114
ＮＭＲ
１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ分光計で記録した。別途言及しない限り、溶媒としてＣＤＣｌ３を使用した。化学シフトを、テトラメチルシランに対するｐｐｍで表す。
薬理学的解析
生物学的実施例１
Ｍｃｌ－１の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用するテルビウム標識骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。
アポトーシス又はプログラム細胞死は、正常な組織恒常性を確保し、この調節不全は、癌等のいくつかのヒト病理を引き起こす可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面の受容体の活性化を介して開始されるが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、且つＭｃｌ－１等のアポトーシス促進Ｂｃｌ－２ファミリタンパク質と抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリタンパク質との間の結合相互作用に支配されている。多くの癌では、Ｍｃｌ－１等の抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質は上方制御されており、このようにして、癌細胞はアポトーシスを回避し得る。そのため、Ｍｃｌ－１等のＢｃｌ－２タンパク質の阻害により癌細胞のアポトーシスを引き起こし得、前記癌の処置方法が提供される。このアッセイでは、ＨＴＲＦアッセイフォーマットでＣｙ５標識ＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の置き換えを測定することにより、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。
アッセイ手順：
このアッセイで使用するために、下記のアッセイ緩衝液及びストック緩衝液を調製した：（ａ）ストック緩衝液：１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ろ過し、滅菌し、４℃で保管した；及び（ｂ）１×アッセイ緩衝液、下記の成分を、ストック緩衝液に新たに添加した：２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％ Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）。１×アッセイ緩衝液（ｂ）を使用してタンパク質ストック溶液を２５ｐＭ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭ Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチドまで希釈することにより、１×Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を調製した。
Ａｃｏｕｓｔｉｃ ＥＣＨＯを使用して、１×の最終化合物濃度、及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度で、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに１００×試験化合物 １００ｎＬを分注した。阻害剤コントロール及び中性対照（ＮＣ、１００％ ＤＭＳＯ １００ｎＬ）を、アッセイプレートの２３列目及び２４列目にスタンプした。次いで、このプレートの各ウェルに、１×Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液１０μＬを分注した。このプレートを、１分にわたり１０００ｒｐｍでカバープレートと共に遠心分離し、次いで、プレートを覆いつつ室温で６０分にわたりインキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分開始：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して、室温にて、ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸ ＭｉｃｒｏＰｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒで読み取った。
データ分析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸ ＭｉｃｒｏＰｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒを使用して、６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの２つの発光波長での蛍光強度を測定し、両方の発光に関する相対蛍光単位（ＲＦＵ）、及び発光の比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）×１０，０００を報告した。ＲＦＵ値を、下記のように阻害パーセントに正規化した：
阻害％＝（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））×１００
（式中、ＩＣ（阻害剤コントロール、低シグナル）＝１×Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤コントロール又はＭｃｌ－１の１００％阻害の平均シグナル；ＮＣ（中性コントロール、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみによる１×Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド又は０％阻害の平均シグナル）。
下記の方程式に基づいて、（ＧｅｎＤａｔａを使用して）１１点用量反応曲線を作成してＩＣ５０値を決定した：
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ｌｏｇ ＩＣ５０－Ｘ）×ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
（式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％；Ｔｏｐ＝ＩＣ（Ｍｃｌ－１＋阻害剤コントロールの平均シグナル）から導かれる１００％阻害；Ｂｏｔｔｏｍ＝ＮＣ（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）から導かれる０％阻害；Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ＝Ｈｉｌｌ係数；及びＩＣ５０＝最高／中性コントロール（ＮＣ）に対する５０％阻害での化合物の濃度）。
Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
このアッセイでは、［Ｌ］＝８ｎＭ、及びＫｄ＝１０ｎＭ。
本発明の代表的な化合物を、上記で説明した手順に従って試験し、下記の表で列挙する結果が得られた（ｎ．ｄ．は未決定を意味する）。下記の表で報告する値は、使用したアッセイ及び機器と関連する許容誤差の影響を受けている。
Figure 2022540825000115
本発明の代表的な化合物を、上記で説明した手順に従って試験し、下記の表で列挙する結果が得られた（ｎ．ｄ．は未決定を意味する）。下記の表で報告する値を、機器の再較正後に得た。この値は、典型的な許容誤差の影響を受けており、且つ特定の化合物の数回の実行にわたる平均値である。
Figure 2022540825000116
生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの制御因子であり、細胞死を回避する腫瘍細胞中で高度に過剰発現されている。このアッセイでは、アポトーシス経路の制御因子（主に、ＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２、及びＢｃｌ－２ファミリの他のタンパク質）を標的とする低分子化合物の細胞内での効力を評価する。抗アポトーシス制御因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を破壊するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを引き起こす。
ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（商標）Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ１０４２３，Ｃ１０７２３）を使用して、アポトーシス経路の活性化を測定した。このアッセイでは、アポトーシス経路に入る細胞中において緑色蛍光色素が生じる。ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（登録商標）Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ試薬は、ＤＮＡに結合していない場合には非蛍光性である核酸結合色素にコンジュゲートした４アミノ酸ペプチド（ＤＥＶＤ）である。ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（登録商標） Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ試薬は、本質的に非蛍光性であり、なぜならば、ＤＥＶＤペプチドが色素のＤＮＡへの結合を阻害するからである。アポトーシス細胞中でカスパーゼ－３／７が活性化されると、ＤＥＶＤペプチドが開裂されて遊離色素がＤＮＡに結合し得、明るい緑色の蛍光が生じる。カスパーゼ－３及びカスパーゼ－７の活性化は、ＭＣＬ－１阻害タンパク質又は他のアポトーシス阻害タンパク質に依存している細胞系統でのこれらのタンパク質の阻害の下流である。
ＩｎｃｕＣｙｔｅによる生細胞の読み取りにより、Ｃａｓｐａｓｅ活性化の経時的な追跡が可能になる。速度論的読み取りは、（ａ）アポトーシス誘導の機序の差違に関連し得る発症時間の差違（即ち、これがより直接的であるか又は間接的であるか）を明らかにするのに；及び（ｂ）自家発光又は沈殿化合物から生じるアーティファクトの認識を可能にするのに有用であった。ＩｎｃｕＣｙｔｅ読み取りからも細胞数の正規化が可能となり、なぜならば、懸濁液中の細胞を均一に分散させることが困難だからである。
シグナルを、２２時間の持続時間にわたり２時間毎に測定した。生データとして画像毎にＣａｓｐａｓｅマスクとＣｏｎｆｌｕｅｎｃｅマスクとの比率を算出し、全てのウェルに関する速度論的トレースを、分析のためにＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートした。
Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒでは、速度論的トレースから６時間、１２時間、及び２２時間の値を抽出した。これらの値を、陰性コントロール（未処理細胞）に対して正規化した。この正規化データに対して、標準的な用量反応分析を実施した。
下記のデータを、下記の３つの前述した時点のそれぞれで報告した：（ａ）用量反応曲線、（ｂ）ｑＡＣ５０及びｑＡＣ５０モード、並びに（ｃ）最大活性。
このアッセイで使用した材料は、下記の表に列挙された通りであった。
Figure 2022540825000117
細胞を、１０％加熱不活性化（ＨＩ）ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ－グルタミン、及び５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンフェノールレッドフリーＲＰＭＩ－１６４０を含む培養培地中で維持した。細胞を、１週間に２回、４０万個／ｍＬで分割した。
１日目、１つのウェル当たり１５０ｎＬで、１０ｍＭ濃度で試験化合物が入った個々のウェルを含むプレート。最終濃度は、１００μＭ～１０ｐＭ化合物（及び化合物なしコントロール）の範囲であり、化合物を１時間にわたり室温で解凍した。マルチドロップ（１列目、３～２２列目、２４列目）により、予め温めた培地２５μｌを各ウェルに添加し、続いて２列目にＤＭＳＯコントロール（０．６％ ＤＭＳＯ）を添加した。このプレートを、Ｂｒｅａｔｈｅ－Ｅａｓｙ（登録商標）密封膜を使用して密封し、室温で３０分にわたり振盪して、試験化合物を培地に溶解させた。次いで、このプレートを、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間にわたりインキュベーター中に収容した。
４００００個／２５μｌ（アッセイでは２００００個／５０μｌ最終）での培地中のＭＯＬＰ８細胞を、４μＭ（アッセイでは２μＭ最終）でのＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）Ｃａｓｐａｓｅ－３／７ Ｇｒｅｅｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔにより調製した。調製すると、この細胞を、２００００個の量で試験化合物プレートに添加し、このプレートをＩｎｃｕＣｙｔｅに直ちに入れ、下記の設定を使用して撮像を開始した：１０×対物レンズ、グリーンチャンネルでの２秒露光時間、２時間の間隔、２２時間後に取得停止。
ＩｎｃｕＣｙｔｅでの分析のために、Ｂａｓｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓプロトコルを定義して、下記のように、「相」及び「グリーン」画像から「コンフルエンス」及び「カスパーゼ」面積をそれぞれ算出した：（ａ）コンフルエンス：分割調整１、ホールフィル（Ｈｏｌｅ Ｆｉｌｌ）０、調整サイズ－２、フィルタなし（ｂ）カスパーゼ：Ｔｏｐ－Ｈａｔ分割、半径１０、閾値０．３ＧＣＵ、感度０でのエッジスプリットオン（Ｅｄｇｅ Ｓｐｌｉｔ Ｏｎ）、ホールフィル０、調整サイズ１、及び最小面積２０μｍ２でのフィルタ。十分な数の陽性コントロール及び陰性コントロールのウェル並びに化合物処理ウェルで分析器を訓練し、「コンフルエンス」層が生細胞及び死（凝縮）細胞との両方を検出することを検証した。「カスパーゼ面積／コンフルエンス面積」は、Ｃａｓｐａｓｅ３／７染色に対して陽性である細胞の割合を近似しており、「画像毎」に算出される。
アッセイ分析を、予め定義されているテンプレートを使用してＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒで完了した。より具体的には、実験分析用のアッセイ特異的設定は、下記の通りであった：（ａ）プレートレイアウト：陰性コントロールウェルは化合物を含まないがＤＭＳＯを含み、「中性コントロール」であると定義された、（ｂ）トレースチャンネル：「測定チャンネル」という名称の、タイプ「測定」の１つのトレースチャンネルが存在すべきである。これは、ＩｎｃｕＣｙｔｅからの生データであった；及び（ｃ）層：「平均６時間」、「平均１２時間」、及び「平均２２時間」という名称の、タイプ「凝集：時系列」の３つの層。これらは、それぞれ、５．５～６．５時間、１１．５～１２．５時間、及び２１．５～２２．５時間の値からの測定の平均を含んだ。
正規化及び補正：３つの層のそれぞれを、中心基準としての中性コントロール、及びスケール基準としての刺激剤コントロール（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ Ｃｏｎｔｒｏｌ）で、Ｐｅｒｃｅｎｔ－ｏｆ－Ｃｏｎｔｒｏｌに対して正規化した。又は、μＣＲが中心基準の平均であり、且つμＳＣがスケール基準の平均であった場合には、正規化値を下記のように算出した：
Figure 2022540825000118
層化合物の結果：Ｓｉｎｆ、ＩＣ５０、及びｈをフリーパラメータとし、且つＳ０を０に固定して、標準的なフィットモデルを下記の様に使用した：
Figure 2022540825000119
頑強なＺ’因子又は「ＲＺ’因子」を、Ｓｃｒｅｅｎｅｒで算出した。コントロールウェルでの異常値の速度論的トレースを除外した後（下記を参照されたい）、ＲＺ’値は、任意のＦＢＳ濃度で及び任意の時点（６時間、１２時間、２２時間）にわたり試験したＭＯＬＰ８細胞に関してＲＺ≧０．５であるべきである。
「包括的ＳＤ」を、正規化後の陽性コントロール又は陰性コントロールの頑強な標準偏差（いずれか大きい方）として、Ｓｃｒｅｅｎｅｒで算出した。コントロールウェルでの異常値の速度論的トレースを除外した後（下記を参照されたい）、包括的ＳＤは、任意のＦＢＳ濃度で及び任意の時点（６時間、１２時間、２２時間）にわたり試験したＭＯＬＰ８細胞に関して包括的ＳＤ≦１０であるべきである。
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物を、生物学的実施例で説明した手順に従って試験し、結果を下記の表に列挙する。「ＮＴ」は、未試験を意味する。下記の表で報告する値は、使用したアッセイ及び機器と関連する許容誤差の影響を受けている。
Figure 2022540825000120
生物学的実施例３
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの制御因子であり、細胞死を回避する腫瘍細胞中で高度に過剰発現されている。このアッセイでは、アポトーシス経路の制御因子（主に、ＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２、及びＢｃｌ－２ファミリの他のタンパク質）を標的とする低分子化合物の細胞内での効力を評価する。抗アポトーシス制御因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を破壊するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを引き起こす。
Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７ Ａｓｓａｙは、精製された酵素調製物又は付着細胞若しくは浮遊細胞の培養物中でのカスパーゼ－３及び－７の活性を測定する発光アッセイである。このアッセイは、テトラペプチド配列ＤＥＶＤを含む発光促進性カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質が開裂されて、光の生成で使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノルシフェリンが放出される。「添加－混合－測定（ａｄｄ－ｍｉｘ－ｍｅａｓｕｒｅ）」方式での単一Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７ Ｒｅａｇｅｎｔの添加により、細胞が溶解し、続いて基質のカスパーゼ開裂が起こり、「グロー型」の発光シグナルが生成される。
このアッセイは、ＭＣＬ－１阻害に対して感受性であるＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞系統を使用する。
材料：
・ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
・ Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４及び少量分注カセット
・ 遠心分離器
・ Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器
・ Ｃｏｕｎｔｅｓｓ計数チャンバースライド
・ アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４－浅井戸マイクロプレート
・ 密封テープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
・ Ｔ１７５培養フラスコ
Figure 2022540825000121
細胞培養培地：
Figure 2022540825000122
細胞培養：
細胞培養物を、０．２～２．０×１０６個の細胞／ｍＬで維持した。細胞を、５０ｍＬのコニカルチューブへの回収により収集した。次いで、細胞を５分にわたり５００ｇでペレット化した後、上清を除去し、予め温めた新鮮な培養培地に再懸濁させた。細胞を計数し、必要に応じて希釈した。
Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ試薬：
このアッセイ試薬を、緩衝溶液を基質バイアルに移して混合することにより調製した。この溶液を、４℃で最高１週間にわたり保存し得、シグナルの喪失はごくわずかであった。
アッセイ手順：
化合物を、アッセイレディプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）に入れて－２０℃で保存した。アッセイは、基準化合物が入った１個の基準化合物プレートを常に含む。このプレートに、化合物（細胞中に０．５％ ＤＭＳＯ最終；連続希釈；３０μＭ最高濃度、１／３希釈、１０回用量、重複）４０ｎＬでスポットした。この化合物を室温で使用し、２列目及び２３列目を除く全てのウェルに、予め温めた培地４μＬを添加した。培地に１％ ＤＭＳＯを添加することにより、陰性コントロールを調製した。培地に６０μＭの最終濃度で好適な陽性コントロール化合物を添加することにより、陽性コントロールを調製した。プレートを、２３列目に陰性コントロール４μＬを添加し、２列目に陽性コントロール４μＬを添加し、且つこのプレート中の全てのウェルに細胞懸濁液４μＬを添加することにより調製した。次いで、プレートを細胞と共に、２時間にわたり３７℃でインキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記で説明したＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、全てのウェルに８μＬを添加した。次いで、このプレートを密封し、３０分後に測定した。
試験化合物の活性を、下記のように、アポトーシス誘導での変化率として算出した：
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒでの中心基準
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒでのスケール基準
＝３０μＭの陽性コントロール
１００％アポトーシス誘導
効果％（ＡＣ５０）＝１００－（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
％コントロール＝（試料／ＨＣ）×１００
％コントロール 分＝（試料－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００
表：式（Ｉ）の代表的な化合物に関して測定されたＡＣ５０。特定の化合物の全てのバッチに対する全ての実行に関して、平均値を報告する。「ＮＴ」は、未試験を意味する。
Figure 2022540825000123

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2022540825000124
    （式中、
    Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；若しくは－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
    Ｒ１ａは、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；－ＣＨ２Ｆ；若しくは－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
    Ｒａは、水素；Ｃ１～４アルキル；Ｈｅｔａ；Ｃ１～４アルキルであって、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲｄＲｅ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲｆ、Ｃ３～６シクロアルキル、Ｈｅｔｂ、及びＨｅｔｃからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ１～４アルキル；並びに
    Ｃ２～４アルキルであって、－（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３、Ｈｅｔｄ、及び－ＮＲｄＲｅからなる群から選択される１個の置換基で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択され；
    Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルキルであって、１個のＨｅｔ１で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択されるか；
    又はＲｂ及びＲｃは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
    前記単環式若しくは縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    前記単環式若しくは縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個の置換基であって、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、オキソ、及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒｄ及びＲｅは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１～４アルキル、及びＣ２～４アルキルであって、１個のＨｅｔ１で置換されているＣ２～４アルキルからなる群から選択されるか、
    又はＲｄ及びＲｅは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
    前記単環式若しくは縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    前記単環式若しくは縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個の置換基であって、それぞれ独立して、Ｃ１～４アルキル、オキソ、及びハロからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒｆは、水素若しくはＣ１～４アルキルを表し；
    Ｒ２は、水素若しくはフルオロを表し；
    Ｈｅｔａは、Ｃ結合型の５員若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し、１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｈｅｔｂは、Ｃ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含むＣ結合型の４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
    Ｈｅｔｃは、Ｃ結合型の５員若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、若しくは３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員若しくは６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｈｅｔｄは、Ｎ結合型の５員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、１個、２個、若しくは３個のＮ原子を含むＮ結合型の５員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；１個の炭素原子は、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｈｅｔ１は、４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個のヘテロ原子を含む４～７員の単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し；前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性があり；
    ｎは、１若しくは２であり；
    ｍは、０、１、若しくは２であり；
    Ｙは、Ｏ若しくはＣＨ２を表し；
    Ｘ１は、ＣＨを表し；
    Ｘ２は、ＣＨを表し；
    Ｘ３は、ＣＨを表す）
    の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
  2. Ｒ１ａは、水素又は－ＣＨ２ＯＲａを表し；
    Ｒｂ及びＲｃは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリル；又は縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個若しくは２個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）若しくはＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、縮合二環式の６～１１員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
    前記単環式又は縮合二環式のヘテロシクリルは、１個の窒素上において、１個のＣ１～４アルキルで任意選択的に置換され；
    Ｒｄ及びＲｅは、共に、これらが付着するＮ原子と一緒に、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルであって、少なくとも１個のＮ原子を含み、任意選択的に、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択される１個の追加のヘテロ原子を含み、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）２を形成するために置換されている可能性がある、単環式の４～７員の完全飽和ヘテロシクリルを形成し；
    前記単環式のヘテロシクリルは、１個の炭素原子上において、１個又は２個のハロ置換基で任意選択的に置換され；
    Ｒｆは、水素を表し；
    Ｈｅｔａは、Ｃ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルであって、Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個、２個、又は３個のヘテロ原子を含むＣ結合型の５員又は６員の単環式芳香族ヘテロシクリルを表し；
    ｍは、０又は１である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、水素；－ＣＨ２ＯＲａ；又は－ＣＨ２ＮＲｂＲｃを表し；
    Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃは、それぞれ独立して、水素及びＣ１～４アルキルからなる群から選択され；
    Ｙは、Ｏ又はＣＨ２を表す、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１は、水素又は－ＣＨ２ＯＲａを表し；
    Ｒａは、Ｃ１～４アルキルを表し；
    ｎは、１である、
    請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ｙは、Ｏを表す、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
  6. Ｙは、ＣＨ２を表す、請求項１、２、又は３に記載の化合物。
  7. Ｒ１ａは、水素を表す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤とを含む医薬組成物。
  9. 請求項７に記載の医薬組成物を調製する方法であって、薬学的に許容される担体と、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物の治療上有効な量とを混合することを含む方法。
  10. 薬剤としての使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 癌の予防又は処置での使用のための、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物。
  12. 癌は、前立腺癌、肺癌、膵癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、メラノーマ、Ｂ細胞性慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１１に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
  13. 癌を処置するか又は予防する方法であって、必要な対象に、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又は請求項８に記載の医薬組成物の治療上有効な量を投与することを含む方法。
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KR20230121806A (ko) * 2020-12-17 2023-08-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. Mcl-1의 억제제로서의 마크로사이클릭 분지형 3-플루오로-부트-3-엔아미드
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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TWI742074B (zh) 2016-04-22 2021-10-11 瑞典商阿斯特捷利康公司 Mcl-1抑制劑及其使用方法
JP6453507B2 (ja) 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
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TWI781996B (zh) 2017-03-31 2022-11-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 合成ｍｃｌ-１抑制劑之方法
US11364248B2 (en) 2017-08-18 2022-06-21 Amgen Inc. Compounds that inhibit Mcl-1 protein
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