JP2022537393A - Ｍｃｌ－１の大環状阻害剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象における療法及び／又は予防のために有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌等の疾患を治療するために有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。【化１】TIFF2022537393000148.tif95170

Description

本発明は、対象における療法及び／又は予防のために有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物並びに癌等の疾患を治療又は予防するために有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血細胞系を含む多数の器官の発達及びホメオスタシスにとって極めて重要である。アポトーシスは、死受容体によって媒介される外因経路を介して又はタンパク質のＢ細胞性リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーを用いる内因性経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の極めて重要なメディエーターである。ＭＣＬ－１は、細胞生存を維持することを担当する５種の主要抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ及びＢＦＬ１／Ａ１）の１種である。ＭＣＬ－１は、プロアポトーシス性ＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を継続的且つ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａ等のＢＨ３オンリーアポトーシス増感剤タンパク質を分離することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々なタイプの細胞ストレス後のＢａｋ／Ｂａｘの活性化は、ミトコンドリア外膜上の凝集をもたらし、この凝集は、孔形成、ミトコンドリア外膜電位の消失及びその後の細胞質ゾルへのシトクロムＣの放出を加速する。細胞質シトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスパーゼ９の動員を開始してアポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームの組立体は、実行型システインプロテアーゼ３／７を活性化し、これらのエフェクターカスパーゼは、次に、様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を開裂して細胞死を誘導する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。

アポトーシスの回避は、癌発生の確立された顕著な特徴であり、回避されなければ発癌性ストレス、成長因子喪失又はＤＮＡ損傷に起因して排除されるであろう腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．（１，２０１１）１－４４）。従って、当然のことながら、ＭＣＬ－１は、正常な形質転換されていない組織対応物と比較して、多数の充実性癌及び血液癌において高度にアップレギュレートされる。ＭＣＬ－１の過剰発現は、それが不良な転帰、再発及び侵攻性疾患と相関する数種の癌の病因に関与してきた。更に、ＭＣＬ－１の過剰発現は、以下の癌：前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）の病因に関連付けられてきた。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、腫瘍中で頻回に増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１は、従来の癌治療薬への抵抗性も媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的にアップレギュレートされる（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ，２０１０；１１５（１６）：３３０４－３３１３）。

ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病を有する患者における臨床的有効性を証明しており、ＣＬＬ又はＡＭＬの患者に対してＦＤＡの認可を受けている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液学的悪性腫瘍及び充実性腫瘍両方の前臨床モデルにおいて有効性を示す数種のＭＣＬ－１ ＢＨ３模擬薬の開発をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。

ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリア完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介することにおけるその標準的な役割に加えて、数種の細胞プロセスを制御する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的消失は、発達のタイミング及び組織欠失に依存したある範囲の表現型を示している。ＭＣＬ－１ノックアウトモデルは、ＭＣＬ－１についての複数の役割があることを解明し、機能の消失は、広範囲の表現型に大きい影響を及ぼす。包括的なＭＣＬ－１欠損性マウスは、胚性致死性を示し、及び条件付き遺伝子欠失を用いた試験は、ミトコンドリア機能障害、自食作用の活性障害、Ｂリンパ球及びＴリンパ球の低減、Ｂ細胞及びＴ細胞アポトーシスの増加並びに心不全／心筋症の発生を報告している（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。国際公開第２０１８１７８２２６号パンフレットは、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用方法を開示している。国際公開第２０１７１８２６２５号パンフレットは、癌を治療するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤を開示している。国際公開第２０１８１７８２２７号パンフレットは、ＭＣＬ－１阻害剤の合成を開示している。国際公開第２０２００６３７９２号パンフレットは、インドール大環状誘導体を開示している。中国特許出願公開第１１０８４５５２０号明細書及び国際公開第２０２０１０３８６４号パンフレットは、ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドールを開示している。中国特許出願公開第２０１９１１１４５５１号明細書は、ＭＣＬ－１阻害剤について開示している。

前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）等の癌の治療又は予防のために有用であるＭＣＬ－１阻害剤が依然として必要とされている。

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、
Ｘ^１は、

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
を表し；
Ｒ^１は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残りに結合され得る、

を表し；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘは、－Ｓ－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素、メチルＣ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、任意選択的に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３つのハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で置換されている）
の新規な化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物にも関する。

更に、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び癌の治療又は予防において使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

特定の実施形態では、本発明は、癌の治療又は予防に使用するための式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

本発明は、癌の治療又は予防に使用するための、追加の医薬品と組み合わせた式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用にも関する。

更に、本発明は、薬学的に許容される担体が治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と緊密に混合されることを特徴とする、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスに関する。

本発明は、癌の治療又は予防における同時の、別々の又は連続した使用のための組み合わせ製剤としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物及び追加の医薬品を含む製品にも関する。

更に、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法であって、有効量の、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物又は本明細書で定義される医薬組成物若しくは組み合わせを前記対象に投与する工程を含む方法に関する。

本明細書で使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを表す。

本明細書で使用する接頭語「Ｃ_ｘ～ｙ」（式中、ｘ及びｙは、整数である）は、所与の基中の炭素原子数を指す。従って、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６つの炭素原子を含有する等である。

本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ_１～４アルキル」は、１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の完全飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基等を表す。

本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ_１～６アルキル」は、１～６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を表す。

本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ_２～６アルキル」は、２～６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素基、例えばエチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基等を表す。

本明細書で基又は基の一部として使用する用語「Ｃ_３～６シクロアルキル」は、３～６つの炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素基、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基を定義する。

Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳＯ_２がスルホニル部分を表すことは、当業者に明らかであろう。

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者に明らかであろう。

一般に、本発明において用語「置換された」を使用する場合には常に、特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、「置換された」を使用する表現で示した原子又は基上の１つ以上の水素、詳細には１～４つの水素、より詳細には１～３つの水素、好ましくは１又は２つの水素、より好ましくは１つの水素が、指示された群から選択されるもので置き換えられていることを示すものであるが、但し、通常の原子価を超えず、置換により化学的に安定な化合物、即ち反応混合物から有用な程度の純度への単離に十分に耐え得る堅牢な化合物が得られるものとする。

置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせによって化学的に安定な化合物が生成される場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に十分に耐え得る堅牢な化合物を示すものとする。

当業者は、用語「任意選択的に置換された」が、「任意選択的に置換された」を使用した表現で示した原子又は基が置換されていても又はいなくてもよいことを意味する（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを理解するであろう。

２つ以上の置換基がある部分上に存在する場合、可能な場合及び特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、それらは、同じ原子上の水素を置換することも、その部分中の異なる原子上の水素原子を置換することもある。

特記しない限り又は文脈から明らかでない限り、ヘテロシクリル基上の置換基が環炭素原子上又は環ヘテロ原子上の任意の水素原子を置換し得る（例えば、窒素原子上の水素が置換基で置換され得る）ことは、当業者に明らかであろう。

式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）（Ｘ^２の両方の方向は、

である）

を含むことは、明らかであろう。

任意の変数が任意の構成要素中に２回以上出現する場合、各定義は、独立している。

本明細書で使用する用語「対象」は、治療、観察若しくは実験の対象であるか、又は治療、観察若しくは実験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物（例えば、ネコ、イヌ、霊長類若しくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用する用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医学博士又は他の臨床医によって求められる、組織系又は対象（例えば、ヒト）における生物学的又は医学的応答（治療対象の疾患又は障害の症状の改善又は逆転を含む）を誘発する活性化合物又は医薬品の量を意味する。

用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物及び特定の成分の特定の量での組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を含むことが意図されている。

本明細書で使用する用語「治療」は、疾患の進行を遅延、妨害、阻止又は停止させ得る全てのプロセスを指すことが意図されるが、必ずしも全ての症状の完全な排除を示すものではない。

本明細書で使用する用語「（本）発明の化合物」又は「（本）発明による化合物」は、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むものとする。

本明細書で使用する、実線のくさび形結合としてでも、破線のくさび形結合としてでもなく、実線としてのみ示される結合を有する化学式又は１つ以上の原子の周りに特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして別の方法で示されている化学式の何れも、それぞれ可能な立体異性体又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図するものである。

本明細書の上記及び下記において、用語「式（Ｉ）の化合物」は、その互変異性体及び立体異性体形態を含むものとする。

用語「立体異性体」、「立体異性体形態」又は「立体化学的異性体形態」は、本明細書の上記又は下記において互換的に用いられる。

本発明は、純粋な立体異性体として又は２つ以上の立体異性体の混合物としての何れかで本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

エナンチオマーは、重ね合わせることができない互いの鏡像である立体異性体である。エナンチオマーの対の１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きい立体障害が原因で単結合の周りの回転が制限されることによって生じる特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物のアトロプ異性体形態は、全て本発明の範囲内に含まれるものとする。

詳細には、本明細書に開示した化合物は、ビアリール結合の周囲での束縛回転によって軸性キラリティーを有し、そのような意味でアトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心での立体化学は、Ｒ_ａ又はＳ_ａの何れかによって特定され得る。そのような名称は、１つのアトロプ異性体において豊富である混合物に対しても使用され得る。アトロプ異性及び軸キラリティーについての詳細な説明並びに立体配置を割り当てるための規則は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．‘Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４に見出すことができる。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、即ち、それらは、鏡像の関係にはない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置となり得る。

二価の環状飽和基又は部分的飽和基上の置換基は、シス配置又はトランス配置を有し得る。例えば、化合物が二置換のシクロアルキル基を含有する場合、その置換基は、シス配置又はトランス配置にあり得る。

従って、本発明は、化学的に可能な場合には常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びこれらの混合物を含む。

これらの全ての用語、即ちエナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体及びそれらの混合物の意味は、当業者に知られている。

絶対配置は、カーン・インゴールド・プレローグ系に従って特定される。不斉原子における配置は、Ｒ又はＳによって指定される。絶対配置が不明である分割立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって指定することができる。例えば、絶対配置が不明の分割エナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて（＋）又は（－）によって指定することができる。光学的に活性な（Ｒ_ａ）－アトロプ異性体及び（Ｓ_ａ）－アトロプ異性体は、キラルシントン、キラル試薬若しくはキラル触媒を用いて調製され得るか、又はキラルＨＰＬＣ等に当技術分野において周知の従来型技術を用いて分割され得る。

特定の立体異性体が同定される場合、これは、前記立体異性体が他の異性体を実質的に含まないこと、即ち他の異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、より一層好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満に関連することを意味する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、その化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定される場合、これは、その化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばシスとして特定される場合、これは、その化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＲ_ａと特定される場合、これは、化合物が実質的にＳ_ａアトロプ異性体を実質的に含まないことを意味する。

薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される付加塩としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。そのような塩は、従来型の手段により、例えば適切な塩基又は酸の１つ以上の均等物を有する遊離酸形態又は遊離塩基形態との、任意選択により溶媒中又は塩が溶解しない媒体中での反応、それに続く標準的な手法による（例えば、真空中での、凍結乾燥による又は濾過による）前記溶媒又は前記媒体の除去によって生成され得る。塩は、例えば、好適なイオン交換樹脂を用いて、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによっても調製され得る。

上記又は下記の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が生じることができる、治療上有効な非毒性の酸性塩及び塩基塩の形態を含むものとする。

適切な酸は、例えば、無機酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の酸；又は有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、コハク酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモ酸等の酸を含む。逆に、前記塩形態は、適切な塩基で処理することによって遊離塩基形態に変換することができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基で処理することにより、それらの非毒性の金属塩又はアミン塩の形態に変換することもできる。

適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等、有機塩基との塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン及びイソキノリン等の一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミンとの塩；ベンザチン塩、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン塩、ヒドラバミン塩並びに例えばアルギニン及びリシン等のアミノ酸との塩を含む。逆に、塩形態は、酸により処理すると遊離酸形態に変換することができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成し得る溶媒付加形態及びその塩を含む。このような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラート等がある。

下記の方法で調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成することができ、それらは、当技術分野で知られる分割手順に従って相互に分離することができる。式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、Ｎ－オキシド及び溶媒和物のエナンチオマー形態の分離方法には、キラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーが含まれる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こることを前提とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法で合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を用いるであろう。

本明細書で使用する用語「エナンチオマー的に純粋な」は、生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも８０重量％含有し、他方のエナンチオマーを２０重量％以下含有することを意味する。生成物が一方のエナンチオマーを少なくとも９０重量％含有し、他方のエナンチオマーを１０重量％以下含有することが好ましい。最も好ましい実施形態では、用語「エナンチオマー的に純粋な」は、化合物が一方のエナンチオマーを少なくとも９９重量％含有し、他方のエナンチオマーを１％以下含有することを意味する。

本発明は、自然界で通常見られる原子質量又は質量数（又は自然界で見られる最も豊富なもの）と異なる原子質量又は質量数を有する原子により１つ以上の原子が置換されているという事実以外、本明細書に記載の化合物と同一の同位体標識された本発明の化合物も包含する。

本明細書において特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然に存在するもの又は合成的に生成されたものの何れか、天然に豊富であるもの又は同位体的に豊富な形態のものの何れかで本発明の化合物の範囲内に含まれることが企図されている。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ及び^８２Ｂｒ等の水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体を含む。好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、放射性同位体は、^２Ｈである。詳細には、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。

本発明の特定の同位体標識化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布のアッセイにおいて有用であり得る。三重水素化（^３Ｈ）及び炭素－ｌ４（^１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出性の容易さから有用である。更に、重水素（即ち^２Ｈ）等のより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性の結果としてもたらされる所定の治療上の利点（例えば、インビボ半減期の増加又は投薬必要量の減少）をもたらし得、従って好ましい場合があり得る。^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ及び^１８Ｆ等の陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の研究に有用である。癌におけるＰＥＴイメージング法は、腫瘍の位置を突き止め、同定し、疾患の病期を判定し、適切な治療を決定することを促進することに有用である。ヒト癌細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上のこのような受容体又はタンパク質に高い親和性及び特異性で結合する放射性標識トレーサーは、画像診断法及び標的放射性核種療法のために大きい可能性を有する（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）。更に、標的特異的ＰＥＴ放射性トレーサーは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することにより、病理を検査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６）、ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）（式中、
Ｘ^１は、

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
を表し；
Ｒ^１は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残りに結合され得る、

を表し；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘは、－Ｓ－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、任意選択的に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３つのハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で置換されている）
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関するが、但し、以下のもの並びにその互変異性体及び立体異性体形態は、除外される。

本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）（式中、
Ｘ^１は、

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
を表し；
Ｒ^１は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残りに結合され得る、

を表し；
Ｒ^２は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
Ｘは、－Ｓ－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素、メチル又はＣ_２～６アルキル基を表す）
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）（式中、
Ｘ^１は、

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
を表し；
Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキルを表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残りに結合され得る、

を表し；
Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルを表し；
Ｘは、－Ｓ－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素又はメチルを表す）
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、詳細には、本明細書で定義される式（Ｉ）（式中、
Ｘ^１は、

（式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
を表し；
Ｒ^１は、メチルを表し；
Ｘ^２は、両方の方向で分子の残りに結合され得る、

を表し；
Ｒ^２は、メチルを表し；
Ｘは、－Ｓ－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
Ｒ^ｘは、水素又はメチルを表す）
の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体形態、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；及びＲ^ｘは、水素を表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘは、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；及びＲ^ｘは、メチルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ^１は、

を表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｘ^１は、

を表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、水素を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、Ｃ_２～４アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１は、メチルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、水素を表す）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかで言及されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、水素又はＣ_２～６アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、メチル以外である）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、Ｃ_２～６アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、水素Ｃ_２～６アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^２は、メチルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその何れかの部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、
ｉ）Ｒ^１及びＲ^２の少なくとも一方は、メチル以外であるか；又は
ｉｉ）Ｒ^ｘは、メチル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル以外である）
のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^ｘは、水素、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し；ここで、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、任意選択的に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３つのハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択された１、２又は３つの置換基で置換されている）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ^ｘは、水素又はＣ_２～６アルキルを表す）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関する。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）：

の化合物に限定される。

式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての変数は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群について定義されているように定義されることが明らかであろう。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）：

の化合物に限定される。

式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての変数は、式（Ｉ）の化合物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群について定義されているように定義されることが明らかであろう。

一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のそれらの化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物又は他の実施形態の何れかに記載されているその任意の部分群に関し、ここで、以下の化合物並びにその互変異性体及び立体異性体形態は、除外される。

一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物及びその薬学的に許容される塩を含まない。一実施形態では、本発明の範囲は、前記除外された化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含まない。

一実施形態では、本発明は、一般反応スキームに定義した式（Ｉ）の部分群に関する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示した化合物の何れか、その互変異性体及び立体異性体形態並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物からなる群から選択される。

上記に示した実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されると見なされる。

化合物を調製するための方法
このセクションでは、全ての他のセクションと同様に、文脈が他のことを示さない限り、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される全ての他の部分群及びその例も含む。

式（Ｉ）の化合物の幾つかの典型例の一般的な調製は、下記及び具体例で説明されており、市販されているか又は有機化学の当業者が一般的に使用する標準的な合成方法により調製されている出発物質から一般的に調製される。下記のスキームは、本発明の例を示すことを単に意図したものであり、決して本発明を限定することを意図したものではない。

代わりに、本発明の化合物は、当業者が一般に使用する標準的な合成方法と組み合わせた、下記の一般的スキームに記載したものと類似の反応プロトコルで製造することもできる。

当業者は、スキームで説明した反応において、必ずしも明示的に示されているわけではないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基又はカルボキシ基）が最終生成物で所望される場合、これらが不必要に反応に関与することを回避するために、これらを保護する必要があり得ることを理解するであろう。一般に、従来型の保護基は、標準的な実践に従って使用することができる。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して、便宜的なその後の段階で除去することができる。

当業者は、スキームに記載した反応において、反応物を例えばＮ_２ガス雰囲気下等の不活性雰囲気下で行うことが望ましいか又は必要であり得ることを理解するであろう。

反応後処理（化学反応の生成物の単離及び精製に必要とされる一連の操作、例えばクエンチング、カラムクロマトグラフィー、抽出等を指す）前に反応混合物を冷却することが必要であり得ることは、当業者に明らかであろう。

当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することで反応結果が向上され得ることを理解するであろう。幾つかの反応では、全反応時間を短縮するために、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用することができる。

当業者は、下記のスキームで示した化学反応の別の順序によっても式（Ｉ）の所望の化合物が得られることを理解するであろう。

当業者は、下記のスキームで示した中間体及び最終化合物を、当業者に公知の方法に従って更に官能化し得ることを理解するであろう。本明細書で説明した中間体及び化合物は、その遊離形態において又は塩若しくは溶媒和物として単離され得る。本明細書で説明した中間体及び化合物は、当技術分野で公知の分割手順に従って互いに分離され得る互変異性体及び立体異性体形態の混合物の形態で合成され得る。

式（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）の化合物では、全変数は、本発明の範囲内の式（Ｉ）について規定された通りである。

当業者は、類似の反応プロトコルを、Ｘ^１が、

を表す、本発明の化合物を調製するためにも使用できることを理解するであろう。

そのような化合物を得るために、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体から式（ＸＶＩＩ）の中間体への変換工程中、代替のピラゾール－ボロン酸塩が使用されなければならない。下記の合成反応工程は、化合物（Ｉ－ａ）及び（Ｉ－ｂ）について記載した反応工程と類似している。

下記のスキームでは、Ｍｅは、メチルを意味し、Ｅｔは、エチルを意味し、及びＡｃは、アセチルを意味する。

式（Ｉ－ａ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ－ａ）に規定された通りである）
の中間体を水又は水の混合物等の好適な溶媒中及びジオキサン又はＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物等の好適な有機溶媒中、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の好適な塩基の存在下、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製され得る。

同様に、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（ＩＶ）

（式中、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は、式（Ｉ－ｂ）に規定された通りである）
の化合物を水又は水の混合物等の好適な溶媒中及びジオキサン又はＴＨＦ若しくはＭｅＯＨ及びＴＨＦの混合物等の好適な有機溶媒中、例えばＬｉＯＨ又はＮａＯＨ等の好適な塩基の存在下、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製され得る。

式（ＩＩＩ）の中間体及び式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）

（式中、Ｘ及びＲ^１は、式（Ｉ－ａ）又は式（Ｉ－ｂ）に規定された通りである）
の中間体を、例えばハロゲン化アルキル等の好適なアルキル化剤と、例えばＤＭＦ又はアセトニトリル等の好適な溶媒中、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＥｔＮ）又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）等の好適な塩基の存在下、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程、その後、異性体（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）のクロマトグラフィー分離等の好適な分離によって調製することができる。

ＸがＳ（硫黄）と規定される場合、式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）

（式中、Ｐ^２は、例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）又はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等の好適な保護基であると規定され、Ｘは、この化学的プロトコルではＳ（硫黄）であると規定される）
の中間体を、例えばＨＣｌ若しくはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）又は２，３－ジクロロ－５，６－ジシアノ－１，４－ベンゾキノン（ＤＤＱ）等の好適な脱保護剤と、例えば１，４－ジオキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はトルエン等の好適な溶媒中、例えば室温又は８０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

ＸがＮＲ^ｘ（式中、Ｒ^ｘは、式（Ｉ）で規定された通りである）と規定される場合、式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩＩ）

（式中、Ｐ^２は、例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）又はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等の好適な保護基である）
の化合物を、例えばＨＣｌ若しくはＴＦＡ又はＤＤＱ等の好適な脱保護剤と、例えば１，４－ジオキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２又はトルエン等の好適な溶媒中、例えば室温又は８０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）

（式中、Ｐ^２は、式（ＶＩＩ）で規定された通りである）
の中間体、例えばハロゲン化アルキル等の好適なアルキル化剤と、例えばＤＭＦ又はアセトニトリル等の好適な溶媒中、例えばＥｔ_３Ｎ、ｉＰｒ_２ＥｔＮ又はＤＢＵ等の好適な塩基の存在下、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

代わりに、式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、例えばホルムアルデヒド等の好適なアルデヒド及び例えばＮａＢＨ_３ＣＮ等の好適な還元剤と、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩ）（式中、Ｐ^２は、式（ＶＩＩ）に規定された通りであり、及びＸは、例えば、２－ニトロフェニルスルホニル等の保護基によって保護された窒素であると規定されている）の中間体を、例えばチオフェノール等の好適な脱保護剤と、例えばＫ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル又はＤＭＦ等の好適な溶媒中、例えば室温又は８０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＶＩ）の中間体は、式（ＩＸ）

（式中、Ｘは、式（Ｉ－ａ）で規定された通りであり、及びＰ^２は、例えば、パラメトキシベンジル（ＰＭＢ）、ジメトキシベンジル（ＤＭＢ）若しくはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等の好適な保護基であるか、又は例えばメチル等の好適なアルキル置換基であり得る）
の中間体を、例えばジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＢＡＤ）等の好適な試薬と、例えばＰＰｈ_３等の好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ）

（式中、Ｘ及びＰ^２は、式（ＩＸ）で規定された通りであり、及びＳｉＰ^３は、例えばｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）等の好適な保護基である）
の中間体を、例えばフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）等の脱保護試薬と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

ＸがＳ（硫黄）と規定される場合、式（Ｖ）の中間体は、式（ＸＩ）

（式中、ＳｉＰ^３は、式（Ｘ）に規定された通りであり、及びＬは、例えばハロゲン又はアルキルスルホン酸塩等の好適な離脱基である）
の中間体を、式（ＸＩＩ）

（式中、ＳｉＰ^３及びＰ^２は、式（Ｘ）に規定された通りである）
の中間体と、例えばＫ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

Ｘが、例えば、２－ニトロフェニルスルホニル等の保護基によって保護された窒素であると規定されている場合、式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩＩＩ）

（式中、ＳｉＰ^３は、式（Ｘ）に規定された通りである）
の中間体を、式（ＸＩＶ）

（式中、ＳｉＰ^３及びＰ^２は、式（Ｘ）に規定された通りである）
の中間体と、例えばＤＥＡＤ又はＤＢＡＤ等の好適な試薬と、例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）等の好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＶ）

（式中、ＳｉＰ^３は、式（Ｘ）に規定された通りである）
の中間体を、例えば２－ニトロフェニルスルホンアミド等の好適な保護窒素と、例えばＤＥＡＤ又はＤＢＡＤ等の好適な試薬の存在下、例えばＰＰｈ_３等の好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、例えば塩化メシル等の好適な塩化アルキルスルホニルと、例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

代わりに、式（ＸＩ）の中間体は、２つの工程で、式（ＸＶ）の中間体を、例えば塩化メシル等の好適な塩化アルキルスルホニルと、例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程により、その後、例えばヨウ化カリウム等の好適なハロゲン化金属との、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度での反応によって調製することができる。

式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）

の中間体を、例えば（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン等の好適なＯ－保護ハロゲン化プロピル又はアルキルスルホン酸塩と、例えばＣｓ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）

の中間体を、例えばトリフルオロメタンスルホン酸又はＴＦＡ等の好適な脱保護剤と、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩＩ）

の中間体を、例えば３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール等の好適な置換ピラゾール誘導体と、例えばＰｄ_２（ｄｂａ）_３等の好適な触媒の存在下、例えばＳ－Ｐｈｏｓ等の好適なホスフィンリガンドの存在下、例えば重炭酸ナトリウム等の好適な塩基の存在下、例えばジオキサン、水又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば１００℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）

の中間体を、例えば硫酸等の好適な酸と、例えば酢酸等の好適な溶媒中、例えば７０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＩＸ）の中間体は、（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラジンを、メチル２－オキソブタン酸塩と、例えば塩酸等の好適な酸の存在下、例えばメタノール等の好適な溶媒中、例えば６５℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸ）

（式中、ＳｉＰ^３及びＰ^２は、式（Ｘ）で規定された通りであり、及びＬは、好適な離脱基である）
の中間体を、チオ酢酸カリウムと、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体を、例えば塩化メシル又は塩化チオニル等の好適な試薬と、必要に応じて例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＩＩ）

（式中、ＳｉＰ^３及びＰ^２は、式（Ｘ）で規定された通りである）
の中間体を、例えばＤＩＢＡＬＨ等の好適な還元剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）

（式中、Ｐ^２は、式（Ｘ）で規定された通りである）
の中間体を、例えばＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ－塩化ブチルジメチルシリル）又はＴＢＤＰＳＣｌ（ｔｅｒｔ－塩化ブチルジフェニルシリル）等の好適な三置換塩化シリルと、例えばイミダゾール等の好適な塩基の存在下、例えばＤＭＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＶ）

（式中、Ｐ^２は、式（Ｘ）で規定された通りであり、及びＬは、例えば塩化物又はメシル酸塩等の好適な離脱基である）
の中間体を、３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル酢酸塩と、例えばＫ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばメタノール等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）

（式中、Ｐ^２は、式（Ｘ）で規定された通りである）
の中間体を、例えば塩化メシル又は塩化チオニル等の好適な試薬と、必要に応じて例えばトリエチルアミン等の好適な塩基の存在下、例えばＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）

（式中、Ｐ^２は、式（Ｘ）で規定された通りである）
の中間体を、例えばＴＢＡＦ等の好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＶＩ）の中間体は、エチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、例えば塩化パラメトキシベンジル、塩化ジメトキシベンジル等の好適な保護基前駆体又は同様に例えばヨウ化メチル等の好適なハロゲン化アルキルと、例えばナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド等の好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

代わりに、式（ＸＸＶＩ）の中間体は、エチル５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレートを、例えば３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン等の好適な保護基前駆体と、例えばｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）等の好適な触媒の存在下、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はＣＨ_２Ｃｌ_２等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

代わりに、式（ＶＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）

（式中、Ｘは、式（Ｉ－ａ）で規定された通りであり、及びＰ^２は、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）等の好適な保護基であるか、又は例えばメチル等の好適なアルキル置換基であり得、及びＬ^１は、例えば、メシル酸塩等の好適な離脱基である）
の中間体を、例えばＫ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばアセトニトリル等の好適な溶媒中て、例えば８０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）

（式中、Ｌ^２は、例えば、ヨウ化物等の好適な離脱基である）
の中間体を、３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル酢酸塩と、例えばＫ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばＰＰｈ_３等の好適な触媒の存在下、例えばメタノール若しくはＴＨＦ又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）

の中間体を、最初に、例えばメシル無水物等の好適な活性化剤と、例えばＤＩＰＥＡ等の好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば０℃又は室温等の好適な温度で反応させる工程により；次に、得られた中間体であるビス－メシル酸塩を、例えばヨウ化ナトリウム等の好適なハロゲン化物と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程により調製することができる。

式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸ）

（式中、Ｐ^１及びＰ^２は、例えば、ＴＢＤＭＳ又はＴＢＤＰＳ等の好適な保護基である）
の中間体を、例えばＴＢＡＦ等の好適な脱保護剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）

（式中、Ｘ’は、例えば、チオ酢酸塩等のＸの好適な活性化形態／保護形態である）
の中間体を、式（ＸＩ）の中間体と、例えばＫ_２ＣＯ_３等の好適な塩基の存在下、例えばＭｅＯＨ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

代わりに、式（ＸＸＸ）の中間体は、式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｘ’は、例えば、２－ニトロフェニルスルホンアミド等のＸの好適な活性化形態／保護形態である）の中間体を、式（ＸＶ）の中間体と、例えばＤＥＡＤ又はＤＢＡＤ等の好適な試薬の存在下及び例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）等の好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｘ’は、Ｓ（硫黄）の前駆体である）は、式（ＸＸＸＩＩ）

の中間体を、最初に、例えばＭｓＣｌ等の好適な活性化剤と、例えばＥｔ_３Ｎ等の好適な塩基の存在下、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程により；次に、得られた活性化中間体を、例えばチオ酢酸カリウム等のＸ’の好適な起源と、例えばＤＭＦ若しくはＴＨＦ又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば室温等の好適な温度で反応させる工程により調製することができる。

代わりに、式（ＸＸＸＩ）（式中、Ｘ’は、ＮＲ^ｘの前駆体である）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を、例えば２－ニトロフェニルスルホンアミド等の好適なＸ’前駆体と、例えばＤＥＡＤ又はＤＢＡＤ等の好適な試薬の存在下及び例えばトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）等の好適なホスフィンの存在下、例えばＴＨＦ、トルエン又はそれらの混合物等の好適な溶媒中、例えば室温又は６０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えばＤＩＢＡＬ－Ｈ等の好適な還元剤と、例えばＴＨＦ等の好適な溶媒中、例えば０℃等の好適な温度で反応させる工程によって調製することができる。

式（ＸＸＶＩＩ）の中間体が他のピラゾール窒素上に保護基Ｐ_２を担持し得ることは、当業者に明らかであろう。その場合、中間体（ＸＸＶＩ）の対応する異性体から出発して、類似する合成経路を使用することができる。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はその調製で使用されるあらゆる中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応又は開裂反応を用いる１種又は複数の標準的な合成法により更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換アプローチとしては、従来型のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化及びカップリングの手順が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の分解手順に従って互いに分離され得るエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得る。塩基性窒素原子を含む式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、それからアルカリによりエナンチオマーが遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替方法としては、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが挙げられる。前記純粋な立体化学的異性体形態は、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導され得るが、但し、この反応は、立体特異的に起こることを前提とする。

本発明の化合物の調製では、中間体の離れた官能基（例えば、第一級アミン又は第二級アミン）を保護することが必要な場合がある。そのような保護に対する要求は、離れた官能基の性質と、調製方法の条件とに応じて変化するであろう。好適なアミノ保護基（ＮＨ－Ｐｇ）としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニルＣＢｚ）基及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基が挙げられる。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の概要に関しては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性等の多くのＭＣＬ－１活性の１つを阻害することが見出されている。

ＭＣＬ－１阻害剤は、プロアポトーシス性エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢｉｍ、Ｎｏｘａ若しくはＰｕｍａ等のＢＨ３オンリー増感剤に結合し、且つそれらを抑制する能力等の１種以上のＭＣＬ－１機能を遮断する化合物である。

本発明の化合物は、ＭＣＬ－１の生存促進機能を阻害し得る。従って、本発明の化合物は、癌等の免疫系の作用の影響を受け易い疾患を治療及び／又は予防する際、特に治療する際に有用であり得る。

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を通して抗腫瘍特性を示す。

一実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、癌は、本明細書に記載される癌から選択され、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含む方法に向けられる。

一実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、膀胱癌、乳癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、食道癌、濾胞性リンパ腫、胃癌、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含むが、それには限定されない）、造血器癌、肝細胞癌、ホジキンリンパ腫、肝臓癌、肺癌（肺腺癌を含むが、それには限定されない）、リンパ腫、髄芽細胞腫、黒色腫、有意性が未知の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣癌、卵巣明細胞癌、卵巣精上皮嚢胞腺腫、膵臓癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸腺癌、腎細胞癌、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、方法に向けられる。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌は、好ましくは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、乳癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血器癌、ホジキンリンパ腫、肺癌（肺腺癌を含むが、それには限定されない）、リンパ腫、有意性が未知の単クローン性免疫グロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、くすぶり型多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞性リンパ腫及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、方法に向けられる。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌は、腺癌、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆管癌（ｂｉｌｉａｒｙ ｃａｎｃｅｒ）（胆管癌（ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）を含むが、それには限定されない）、膀胱癌、乳癌（乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌を含むが、それらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むが、それには限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、某突起細胞腫；髄芽細胞腫を含むが、それらに限定されない）、気管支癌、子宮頸癌（子宮頚部腺癌を含むが、それには限定されない）、脊索腫、絨毛性腫瘍、結腸直腸癌（結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌を含むが、それらに限定されない）、上皮癌、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むが、それらに限定されない）、子宮内膜癌（子宮癌、子宮肉腫を含むが、それらに限定されない）、食道癌（食道の腺癌、バレット腺癌を含むが、それらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃癌（胃腺癌を含むが、それには限定されない）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭頸部癌（頭頸部扁平上皮癌を含むが、それには限定されない）、造血器癌（例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬを含むが、それらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬ）、慢性骨髄細胞性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）等のリンパ腫（Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬを含むが、それらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）等のＢ細胞性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を含むが、それらに限定されない）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、それには限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、辺縁性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）等のＴ細胞性ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（菌状息肉腫、セザリー症候群を含むが、それらに限定されない））、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記に記載した１種以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（α鎖病、γ鎖病、μ鎖病を含むが、それらに限定されない）、免疫球性アミロイドーシス、腎臓癌（別名がウィルムス腫瘍である腎芽細胞腫症、腎細胞癌を含むが、それらに限定されない）、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌を含むが、それらに限定されない）、肺癌（気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞型神経内分泌癌を含むが、それらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、別名が骨髄線維症（ＭＦ）である原発性骨髄線維症（ＡＭＭ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、卵巣癌（嚢胞腺癌、卵巣胎生期癌、卵巣腺癌を含むが、それらに限定されない）、膵臓癌（膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性腫瘍（ＩＰＭＮ）、島細胞腫を含むが、それらに限定されない）、前立腺癌（前立腺腺癌を含むが、それには限定されない）、皮膚癌（扁平上皮癌（ＳＣＣ）、角化棘細胞腫（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ）を含むが、それらに限定されない）及び軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される、方法に向けられる。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌は、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳癌（乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌を含むが、それらに限定されない）、造血器癌（例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞性ＡＬＬ、Ｔ細胞性ＡＬＬを含むが、それらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＡＭＬ、Ｔ細胞性ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＭＬ、Ｔ細胞性ＣＭＬ）及び慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞性ＣＬＬ、Ｔ細胞性ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫（ＨＬ）等のリンパ腫（Ｂ細胞性ＨＬ、Ｔ細胞性ＨＬ）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）等のＢ細胞性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ））、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫を含むが、それらに限定されない）、縦隔原発Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞リンパ腫（ワルデンストレームマクログロブリン血症を含むが、それには限定されない）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆Ｂ細胞リンパ芽球性リンパ腫及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、辺縁性Ｔ細胞性リンパ腫（ＰＴＣＬ）等のＴ細胞性ＮＨＬ（例えば、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）（菌状息肉腫、セザリー症候群を含むが、それらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞性リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞性リンパ腫、腸症型Ｔ細胞性リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記に記載した１種以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖病（α鎖病、γ鎖病、μ鎖病を含むが、それらに限定されない）、免疫球性アミロイドーシス、肝臓癌（肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性肝癌を含むが、それらに限定されない）、肺癌（気管支原性癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺癌（ＳＬＣ）、肺の腺癌、ルイス肺癌、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び大細胞型神経内分泌癌）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、前立腺癌（前立腺腺癌を含むが、それには限定されない）からなる群から選択される、方法に向けられる。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌は、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される、方法に向けられる。

別の実施形態では、本発明は、癌を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与する工程を含み、癌は、多発性骨髄腫である、方法に向けられる。

本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えばＰＤ－１の活性或いはＰＤ－Ｌ１及び／若しくはＣＴＬＡ－４又は腫瘍関連抗原を標的とする遺伝子組み換えキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）の活性に結合し、且つ／又はその活性を阻害する抗体（又はペプチド）の免疫調節剤と組み合わせた治療適用も有し得る。

本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、癌を有する対象に、前記対象の癌を治療するか、又は前記対象の癌の治療に結び付いた副作用を治療若しくは予防するために投与される放射線療法若しくは化学療法薬（抗癌剤を含むが、それらに限定されない）又は任意の他の医薬品とも組み合わされ得る。

本発明による化合物又は前記化合物を含む医薬組成物は、例えばワクチン等の免疫応答を刺激又は増強する他の作用物質とも組み合わされ得る。

一実施形態では、本発明は、癌（癌は、本明細書に記載される癌から選択される）を治療及び／又は予防するための方法であって、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の連携療法又は組み合わせ療法を投与する工程を含み；連携療法又は組み合わせ療法は、本発明の式（Ｉ）の化合物及び（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えばＰＤ－１の活性又はＰＤ－Ｌ１及び／又はＣＴＬＡ－４の活性に結合及び／又はそれらを阻害する抗体（又はペプチド）；（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする遺伝子組み換えキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）；（ｃ）放射線療法；（ｄ）化学療法；及び（ｅ）ワクチン等の免疫応答を刺激又は増強する作用物質からなる群から選択される１種以上の抗癌剤を含む、方法に向けられる。

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

他に明記しない限り、本発明で使用する用語「抗癌剤」は、「抗腫瘍細胞増殖剤」及び「抗新生物剤」を含むものとする。

本発明は、上記に記載した疾患（好ましくは癌）を治療及び／又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及びその溶媒和物に向けられる。

本発明は、上記に記載した疾患（好ましくは癌）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

本発明は、本明細書に記載した疾患、好ましくは癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

本発明は、本明細書に記載した疾患、好ましくは癌（例えば、多発性骨髄腫）の治療及び／又は予防において使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくは癌、より好ましくは上記に記載した癌（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくは癌、より好ましくは上記に記載した癌（例えば、多発性骨髄腫）の治療及び／又は予防において使用するための、特に治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

本発明は、薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、ＭＣＬ－１を阻害するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、癌、好ましくは本明細書に記載される癌を治療及び／又は予防するため、特に治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。より詳細には、癌は、ＭＣＬ－１の阻害に応答する癌（例えば、多発性骨髄腫）である。

本発明は、上述の疾患状態の何れか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

本発明は、上述の疾患状態の何れか１つを治療及び／又は予防するための薬剤を製造するための、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に向けられる。

式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上述の疾患の何れか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮すると、上述の疾患の何れかに罹患している対象、好ましくはヒト等の哺乳動物を治療する方法又は対象、ヒトにおける上述の疾患の何れかの進行を緩徐化させる方法；又は対象、好ましくはヒト等の哺乳動物が上述の疾患の何れかに罹患することを予防する方法が提供される。

前記方法は、ヒト等の対象への、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、即ち全身投与又は局所投与、好ましくは経口又は静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。

当業者であれば、本発明の化合物の治療有効量は、十分な治療活性を有する量であることと、この量は、特に疾患のタイプ、治療製剤中の化合物の濃度及び患者の状態に応じて変動することとを認識するであろう。一実施形態では、治療有効１日量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり得る。

治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において有効成分とも称される本発明による化合物の量は、個別に、例えば特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態並びに治療する特定の障害又は疾患に応じて変化し得る。本発明の方法は、１日に１～４回摂取する投薬計画で有効成分を投与することも含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、投与前に製剤化されることが好ましい。

本発明は、本明細書で言及した障害（好ましくは本明細書に記載される癌）を治療及び／又は予防するための組成物も提供する。前記組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

有効成分（例えば、本発明の化合物）は、単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。従って、本発明は、本発明による化合物を、薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を更に提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害でないという意味で「許容される」ものでなければならない。

本発明の医薬組成物は、薬学の技術分野において周知の何れかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、詳細にはＰａｒｔ ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されている方法等の方法を使用して調製され得る。

本発明の化合物は、単独で又は１種以上の追加の治療薬と組み合わせて投与され得る。組み合わせ療法としては、本発明の化合物と、１種以上の追加の治療薬とを含む単一医薬製剤の投与及び本発明の化合物と、各追加治療薬とのそれぞれ個別の医薬製剤による投与が挙げられる。

従って、一実施形態では、本発明は、癌に罹患した患者の治療において同時に、個別に又は逐次的に使用するための組み合わせ製剤としての、更に第１有効成分として本発明による化合物及び更なる追加の有効成分として１種以上の抗癌剤を含む生成物に向けられる。

１種又は複数の他の抗癌剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の組成物又は単位組成物で）又は何れかの順序で逐次的に投与され得る。一実施形態では、２種以上の化合物は、有利な効果又は相乗効果が確実に得られるのに十分な期間内、及び／又は量、及び／又は方法で投与される。好ましい投与方法及び投与順序並びに組み合わせた各成分のそれぞれの投与量及び投与計画は、投与されている個々の他の薬剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療されている個々の病態、特に腫瘍並びに治療されている個々の宿主によって異なることが理解されるであろう。

以下の実施例では、本発明を更に説明する。

本発明の化合物を調製するための幾つかの方法を以下の実施例において説明する。他に特に明記しない限り、出発物質の全ては、市販業者から入手し、それ以上精製することなく使用したか、又は周知の方法を使用することによって当業者により合成され得る。

当業者に理解されるように、示されたプロトコルを使用して合成される化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。

当業者であれば、以下の実験プロトコルにおいて明示的に言及されていない場合でも、通常、カラムクロマトグラフィー精製後、所望の画分が回収され、溶媒が蒸発されることを理解するであろう。

立体化学が示されていない場合、特に示さない限り又は文脈から明らかでない限り、これは、それが立体異性体の混合物であることを意味する。

中間体の調製
次の反応工程において粗物質又は部分精製中間体として使用した中間体について、幾つかの場合、次の反応工程においてそのような中間体についてのモル量に言及しないか、又は代わりに次の反応工程におけるそのような中間体についての推定モル量又は理論モル量を下記に記載する反応プロトコルにおいて示す。

メチル（Ｅ）－２－（２－（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラゾノ）ブタノエート（中間体１）

ＨＣｌ（９３ｍＬ、ＭｅＯＨ中で１．２５Ｍ）中の（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラジン（４．６５５ｇ、１８．０４７ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソブタノエート（１．０２当量）の溶液を９０分間、還流させた。反応物を室温に冷却させて揮発性物質を減圧下で除去すると、褐色の油性残渣として５．７６８ｇの中間体１が得られたが、これは、数分間以内で固化した。粗物質は、次の工程でそのまま使用した。

メチル４－ブロモ－５－クロロ－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体２）

酢酸（３７ｍＬ）中の中間体１（５．７６８ｇ、粗）の懸濁液を７０℃に加熱した。硫酸（４．８１ｍＬ、５当量）を１０分間かけて滴加した（発熱が発生して沈殿物が形成された）。更に１５分後、反応物を室温に冷却し、次いで氷を加えることで０℃にした。固形沈殿物を濾過し、濾液が中性ｐＨとなるまで水で洗浄した。固体を低温ヘプタン／ジイソプロピルエーテル（８／２、５０ｍＬ）で粉砕すると、オフホワイトの固体が得られた。この固体を分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）で精製すると、中間体２（１．７４５ｇ、３２％）が得られた。

メチル５－クロロ－４－（３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体３）

中間体２（５００ｍｇ）、３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（８００ｍｇ、１．３当量）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７６ｍｇ、０．０５当量）及びＳ－Ｐｈｏｓ（６８ｍｇ、０．１当量）をＮ_２下の圧力管内で計量した。ジオキサン（１０．５ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４．５ｍＬ）を加え、混合液を２時間にわたり１００℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ４／６まで）により精製した。中間体３（７９０ｍｇ、８９％）が黄色がかった油として得られ、これは、放置すると固化した。中間体３は、そのまま次の反応工程で使用した。

メチル５－クロロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体４）

トリフルオロメタンスルホン酸（０．８８８ｍＬ、５当量）をＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体３（１０８０ｍｇ）の溶液に加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。この反応物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）を用いて処理した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。中間体４（６２５ｍｇ、８９％）が黄色がかった固体として得られ、これをそのまま次の工程で使用した。

メチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－４－（３－（ヒドロキシメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体５）

炭酸セシウム（７３２ｍｇ、１．２５当量）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体４（６２５ｍｇ）の溶液に添加した。（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（０．４５８ｍＬ、１．１当量）を滴加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ １００％まで）により精製すると、白色の固体として中間体５（３６０ｍｇ、３８％）が得られた。

メチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－４－（１，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体６）

塩化メシル（０．１２ｍＬ、２．５当量）を窒素下の０℃で撹拌しながらＤＣＭ（１０ｍＬ）中の中間体５（３２０ｍｇ）及びトリエチルアミン（０．２５６ｍＬ、３当量）の溶液に滴加した。反応物を次に室温に昇温させ、室温で攪拌した。追加のトリエチルアミン（３当量）及び塩化メシル（２．５当量）を添加し、室温で１時間にわたり撹拌を継続した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体６（３６８ｍｇ、定量的）が得られ、これを次の工程でそのまま使用した。

メチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－４－（３－（ヨードメチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体７）

ヨウ化カリウム（１．０２１ｇ、１０当量）をアセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体６（３６８ｍｇ）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｄｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。濾液に水（２５ｍＬ）を添加し、幾らか撹拌した後、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）により逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体７が得られ、これを次の工程でそのまま使用した。

メチル５－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（中間体８）

イミダゾール（２５８ｍｇ、１．４当量）をＤＭＦ（１７．８ｍＬ）中のメチル５－（（（４－ヒドロキシナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（８９０ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（５１１ｍｇ、１．２５当量）の溶液に添加した。反応物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／４まで）によって精製すると、中間体８（１．２４ｇ、定量的）が得られた。

５－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（中間体９）

ＤＩＢＡＬＨ（ヘプタン中で１Ｍ、５．８２ｍＬ、２．５当量）を窒素雰囲気下の０℃でＴＨＦ（４０ｍＬ）中の中間体８の溶液に滴加し、反応物を０℃で３０分間撹拌した。追加のＤＩＢＡＬＨ（１当量）を添加し、反応混合物を更に１０分間撹拌した。反応物を湿性ＴＨＦ（４０ｍＬ）により処理し、数分後、水（１０ｍＬ、初期の滴加）で撹拌した。この混合物を室温まで昇温させ、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加した。５分間撹拌した後、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液をＭｇＳＯ_４により処理し、濾過して蒸発させると、無色のペーストとして粗中間体９（８９２ｍｇ、９２％）が得られ、これを放置すると固化した。中間体９は、そのまま次の工程で使用した。

５－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－３－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体１０）

塩化チオニル（０．１８７ｍＬ、１．２当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体９（８９２ｍｇ）の溶液に窒素雰囲気下の０℃で撹拌しながら滴加した。次に、反応物を室温に昇温させ、１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。中間体１０（９３１ｍｇ、定量的）が無色の油として得られ、これをそれ以上精製することなく使用した。

Ｓ－（（５－（（（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）エタンチオエート（中間体１１）

チオ酢酸カリウム（２９５ｍｇ、１．２当量）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（１０ｍＬ）中の中間体１０（９３１ｍｇ）の溶液に添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を用いて逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／４まで）によって精製すると、無色のペーストとして中間体１１（９００ｍｇ、２工程を経て８８％）が得られた。

メチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－４－（３－（（（（５－（（（４－ヒドロキシナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チオ）メチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体１２）

炭酸カリウム（１７０ｍｇ、２当量）を窒素脱気ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の中間体７（３８７ｍｇ、粗）及び中間体１１（４０７ｍｇ、１．４当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇ、勾配：ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ １００％まで）により精製すると、２バッチの中間体１２（２９０ｍｇ、不純物を含有；及び１３５ｍｇが純粋）が得られた。

メチル５－クロロ－４－（３－（（（（５－（（（４－ヒドロキシナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）チオ）メチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体１３）

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、０．２４７ｍＬ、１．５当量）を窒素雰囲気下のＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１２（１３５ｍｇ）の溶液に滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。揮発性物質は、減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解させ、水（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると（１２ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５まで）、白色の泡状の固体として中間体１３（９６ｍｇ、収率８３％）が得られた。

メチル１^５－クロロ－１^３，２^１，２^５，６^１－テトラメチル－１^１Ｈ，２^１Ｈ，６^１Ｈ－１０－オキサ－４，８－ジチア－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１^２－カルボキシレート
（中間体１４：Ｓ_ａ又はＲ_ａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
（中間体１５：Ｒ_ａ又はＳ_ａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）

トルエン（６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の中間体１３（１００ｍｇ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（６５ｍｇ、２当量）の溶液を、シリンジポンプ（０．０７５ｍＬ／分）を用いてトルエン（４ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７５ｍｇ、２当量）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発性物質は、減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５まで）により精製した。生成物は、依然として酸化トリフェニルホスフィンで汚染されていたため、アトロプ異性体を分離するために、生成物は、分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）により精製すると、中間体１４（Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体、２７ｍｇ、２８％）及び中間体１５（Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体、２９ｍｇ、３０％）が得られた。

メチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－４－（１，５－ジメチル－３－（（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体１６）

ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（７８ｍｇ、２当量）の溶液をＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体５（８８ｍｇ）、２－ニトロベンゼンスルホンアミド（３８ｍｇ、１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（８９ｍｇ、２当量）の懸濁液に窒素雰囲気下の室温で撹拌しながら滴加した。１５分後、反応混合物をシリカゲルカラム（１２ｇ）上に直接的に装填し、生成物は、ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１までの勾配で溶出させて精製した。中間体１６（１２０ｍｇ、定量的）が黄色の固体として得られた。

３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体１７）

塩化チオニル（２７０μＬ、１．２当量）を窒素雰囲気下の０℃で撹拌しながらＤＣＭ中の（３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（１．１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで、この反応物を室温に昇温させ、４５分間撹拌した。この反応物を０℃に冷却し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体１７（１．１７ｇ）が無色の油として得られ、これを更に精製することなく使用した。

３－（（（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）チオ）ナフタレン－１－オール（中間体１８）

Ｋ_２ＣＯ_３をＭｅＯＨ中の中間体１７（８２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル酢酸塩（５８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）中に溶解した。有機層を分離し、水（１５ｍＬ）及び塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（２４ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／４まで）。収率：ピンク色の固体としての中間体１８（８２５ｍｇ；収率７４％）。

３－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）－５－（（（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（中間体１９）

Ｋ_２ＣＯ_３（４２３ｍｇ、２当量）を窒素雰囲気下でＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体１８（８２５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）及び４－塩化メトキシベンジル（２６０μＬ、１．２５当量）の溶液に少しずつ添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、より多くの４－塩化メトキシベンジル（２０７μＬ、１当量）を添加し、室温で２時間にわたり撹拌を継続した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／４まで）によって精製した。中間体１９（９５０ｍｇ）が褐色がかったペーストとして得られ、これを更に精製せずに使用した。

５－（（（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（中間体２０）

ＴＢＡＦ（２．１６ｍＬ、１．５当量、ＴＨＦ中で１Ｍ）を窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ中の中間体１９（９５０ｍｇ）の溶液に滴加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣は、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）との間に分配した。有機層を分離し、水層は、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、ヘプタン１００％からＥｔＯＡｃ １００％までの勾配）によって精製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６／４まで）により第２回精製を実施すると、白色の固体として中間体２０（３６２ｍｇ、６０％）が得られた。

メチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）－５－クロロ－４－（３－（（（Ｎ－（（５－（（（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）メチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体２１）

ＤＣＭ（２ｍＬ）中のジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（８１ｍｇ、１．５当量）の溶液を１５分間かけて室温の窒素雰囲気下で撹拌しながらＤＣＭ（２ｍＬ）中の中間体１６（１６５ｍｇ）、中間体２０（１０８ｍｇ、１．１当量）及びトリフェニルホスフィン（９２ｍｇ、１．５当量）の懸濁液に滴加した。１５分後、追加のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１８ｍｇ、０．３当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１６ｍｇ、０．３当量）を滴加した。溶媒を蒸発させ、この残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２／８まで）、中間体２１が得られた。他のバッチと組み合わせた後、計４８０ｍｇの中間体２１が得られ、これを次の反応工程においてそのまま使用した。

メチル５－クロロ－１－（３－ヒドロキシプロピル）－４－（３－（（（Ｎ－（（５－（（（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）ナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）メチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体２２）

ＴＢＡＦ（４５２μＬ、１．１当量、ＴＨＦ中で１Ｍ）を室温の窒素雰囲気下で無水ＴＨＦ中の中間体２１（４５５ｍｇ）の溶液に滴加した。１５分間にわたり撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解させ、水（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５まで）により精製すると、泡状の固体として中間体２２（４１８ｍｇ、定量的）が得られた。

メチル５－クロロ－４－（３－（（（Ｎ－（（５－（（（４－ヒドロキシナフタレン－２－イル）チオ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル）－２－ニトロフェニル）スルホンアミド）メチル）－１，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（３－ヒドロキシプロピル）－３－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（中間体２３）

トリフルオロメタンスルホン酸（１５６μＬ、５当量）をアニソール（１０ｍＬ）中の中間体２２（３５０ｍｇ）の溶液に滴加し、０℃で撹拌した。反応物を０℃で１５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５まで）により精製すると、泡状の白色の固体としての中間体２３（１７５ｍｇ）が得られた。

メチル１５－クロロ－１３，２１，２５，６１－テトラメチル－４－（（２－ニトロフェニル）スルホニル）－１１Ｈ，２１Ｈ，６１Ｈ－１０－オキサ－８－チア－４－アザ－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１２－カルボキシレート（中間体２４）

トルエン（６ｍＬ）及びＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の中間体２３及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（１８５ｍｇ、４当量）の溶液を、シリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を用いてトルエン（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、４当量）の溶液に７０℃で撹拌しながら添加した。添加が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８／２まで）によって精製すると、中間体２４（９５ｍｇ、５５％）が得られた。

メチル１５－クロロ－１３，２１，２５，６１－テトラメチル－１１Ｈ，２１Ｈ，６１Ｈ－１０－オキサ－８－チア－４－アザ－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１２－カルボキシレート（中間体２５）

チオフェノール（５７μＬ、５当量）を窒素雰囲気下でアセトニトリル中の中間体２４及びＫ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、５当量）の懸濁液に滴加した。反応物を室温で一晩撹拌した。更にチオフェノール（５７μＬ、５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、５当量）を反応混合物に添加し、これを室温で３０分間撹拌した。追加のチオフェノール（２８μＬ、２．５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（３９ｍｇ、２．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を加えた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）の上方に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０まで）により精製すると、中間体２５（４８ｇ、６４％）が得られた。

メチル１５－クロロ－１３，２１，２５，６１，４－ペンタメチル－１１Ｈ，２１Ｈ，６１Ｈ－１０－オキサ－８－チア－４－アザ－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１２－カルボキシレート

ホルムアルデヒド（１６μＬ、３当量、水中で３７％）を室温でＤＣＭ（０．７ｍＬ）中の中間体２５（４８ｍｇ）及び酢酸（１２μＬ、３当量）の溶液に添加した。次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４５ｍｇ、３当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２．５、ｍＬ）でクエンチし、水、（２．５、ｍＬ）及びＤＣＭ（１０、ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％からＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９３／７まで）により精製すると、白色の固体（３０ｍｇ、収率６１％）として中間体２６（アトロプ異性体の混合物）が得られた。

別のバッチの中間体２６を同じ方法で調製し、引き続いて分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）によってそのアトロプ異性体に分離すると、中間体２７（Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体）及び中間体２８（Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体）が得られた。

中間体２９

３－（ヒドロキシメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸エチルエステル［８４７１３９－２８－０］（５．２ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下の無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中に溶解させた。イミダゾール（２．０８８ｇ、１．５当量）及びＤＭＡＰ（０．２５ｇ、０．１当量）を添加した。ＴＢＤＰＳＣｌ（６．９１ｍＬ、１．３当量）を緩徐に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８／２）によって精製すると、無色のペーストとして中間体２９（１１．５６ｇ、収率：９７％）が得られた。

中間体３０

ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中で２Ｍ、１０．９７ｍＬ、１．１当量）を窒素雰囲気下の０℃で撹拌しながらＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体２９（９．８２６ｇ、１９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。１５分後、反応混合物を湿性ＴＨＦ（２５ｍＬ）、次に水（５ｍＬ、滴加した）により処理し、次に室温に昇温させた。Ｃｅｌｉｔｅ、次にＭｇＳＯ_４及びＥｔＯＡｃを添加した。５分間撹拌した後、懸濁液を濾過し、ＥｔＯＡｃにより洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％からヘプタン／ＥｔＯＡｃ １／１）によって精製すると、無色のペーストとして中間体３０（８．５４ｇ、収率：９５％）が得られた。

中間体３１

ＭｓＣｌ（１．８４ｍＬ、１．２５当量）を０℃の窒素雰囲気下で撹拌しながらＴＨＦ（８５ｍＬ）中の中間体３０（８．５４ｇ、１８．９５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．９５ｍＬ、１．５当量）の溶液に滴加した。反応混合物を次に室温に昇温させ、室温で１時間攪拌した。ＤＭＦ（８５ｍＬ）中のＫＳＡｃの溶液（３．２４６ｇ、１．５当量）を添加し、室温で３時間攪拌し続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層を塩水（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層は、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を用いて逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％～ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ８／２）によって精製すると、黄色のペーストとして中間体３１（８．７８ｇ、９１％）が得られた。

中間体３２

無水ＭｅＯＨ（８６ｍＬ）中の中間体７（５．３４ｇ、１．２当量）及び中間体３１（３．５９３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の溶液を丸底フラスコ内に配置した。この溶液を脱気させ、窒素を３回、再充填した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３（１．９５２ｇ、２当量）を添加した。生じた混合物を脱気させ、窒素を２回再充填し、次いで室温に昇温させ、窒素流下で３時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ及び水を生じた残渣に添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃにより２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、橙色の粘着性の泡として中間体３２（７．４７ｇ、９８％）が得られ、これをそれ以上精製せずに使用した。

中間体３３

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１１．１ｍＬ、１．６当量）を窒素雰囲気下の無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の中間体３２（７．４７ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌し、その後、追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、８ｍＬ、１．１５当量）を添加した。１時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、水、その後、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ ０／１００～５／９５）により精製すると、淡黄色の固体として中間体３３（３．５１ｇ、収率：８２％）が得られた。

中間体３４

ＤＩＰＥＡ（２８２μＬ、４当量）、次にＭｓ_２Ｏ（２８３ｍｇ、４当量）をＴＨＦ（１４ｍＬ）中の中間体３３（２５０ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、０℃に冷却した。添加が完了したら、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、その後、ＮａＩ（３０４ｍｇ、５当量）を添加した。３０分後、反応物を室温に昇温させ、この温度で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和含水チオ硫酸ナトリウム（２５ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）及び塩水（２５ｍＬ）を用いて洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮すると（浴温度：分解を防止するために３０℃）、無色の油として中間体３４（３８０ｍｇ、収率６６％）が得られ、それ以上精製せずに使用した。

中間体３５

中間体３４（３８０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解させた。反応混合物を脱気させ、窒素を２回、再充填した。エタンチオール酸、Ｓ－［４－（アセチルオキシ）－２－ナフタレニル］エステル［２１４３０１０－９６－０］（９８ｍｇ、１当量）及びＰＰｈ_３（１０ｍｇ、０．１当量）をこの混合物に加え、脱気させ、窒素を２回、再充填した。全部の試薬が溶液中に含まれたら、混合物を０℃に冷却し、その後、Ｋ_２ＣＯ_３（１３０ｍｇ、２．５当量）を添加した。次に、反応混合物を脱気させ、窒素を２回、再充填した。反応混合物を０℃で１時間にわたり攪拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ － ３：１～１：３）により精製すると、黄色の泡として中間体３５（１６０ｍｇ、収率：４４％）が得られた。

中間体３６

中間体３５（１５６ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（３ｍＬ）中に溶解させた。生じた溶液を、シリンジポンプ（０．０２ｍＬ／分）を介してＡＣＮ（３ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、２当量）の溶液に８２℃で添加した。この添加が完了した後、反応混合物を減圧下で濃縮すると、黄色の油が得られた。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ － １：０～１：１）によって精製すると、中間体３６（１０７ｍｇ、収率：８２％）が透明な油として得られ、これを放置すると固化した。

中間体３７及び中間体３８

ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１．２５Ｍ、５ｍＬ、５０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体３６（１００ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、白色の固体が得られた。白色の固体を分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）により精製すると、透明な油として中間体３７（３５ｍｇ、収率：３９％）及び中間体３８（３４ｍｇ、収率：３８％）が得られ、これを放置すると固化した。

中間体３９

ＡＣＮ（３００ｍＬ）中の中間体２（３７．４ｇ、１２３．６ｍｍｏｌ）、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン［８９０３１－８４－５］（３７．５６ｇ、１．２当量）及びＫ_２ＣＯ_３（５１．２５ｇ、３当量）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～１０／９０）により精製すると、赤色のガムとして中間体３９（４２ｇ、７１％）が得られた。

中間体４０

アセトン（３７μＬ、４当量）及びＡｃＯＨ（１４μＬ、２当量）を密閉管中のＤＣＥ（２ｍＬ）中の中間体２５（８３ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（５３ｍｇ、２当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、油として中間体４０（６１ｍｇ、収率：６９％）が得られた。

中間体４１及び中間体４２

窒素雰囲気下において、ヨードエタン（４０μＬ、２．５１当量）を密閉管中のＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体３８（１４０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１９３．３ｍｇ、３当量）の懸濁液に添加した。この反応混合物を室温で４．５時間にわたり撹拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ － １００／０～９５／５）で精製した。得られた混合物を分取的ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％のｉ－ＰｒＮＨ_２）により精製すると、中間体４１（４９．１ｍｇ、収率３５％）及び中間体４２（６２ｍｇ、収率４５％）が得られた。

中間体４３及び中間体４４

窒素雰囲気下において、２－ブロモプロパン（６７μＬ、２．６３当量）を密閉管中のＤＭＦ（４．４ｍＬ）中の中間体３８（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２７８．７ｍｇ、３当量）の懸濁液に添加した。この反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層を更にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ － １００／０～９５／５）によって精製すると、何れも無色の油として中間体４３（９３ｍｇ、収率：４６％）及び中間体４４（１１６ｍｇ、収率：５８％）が得られた。

中間体４５

水素化ホウ素リチウム（３２．２ｇ、４当量）を０℃で２－Ｍｅ－ＴＨＦ（１Ｌ）中の１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸、４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－、エチルエステル［２２４６３６８－５８－９］（１３０ｇ、３６９．７ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌し続けた。反応物は、水（８００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させると、白色の固体として中間体４５（１０５ｍｇ、収率：９４％）が得られた。

中間体４６

ＤＭＡＰ（１６．２８ｇ、０．４当量）及びＥｔ_３Ｎ（９２．３８ｍＬ、２当量）をＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体４５（１００ｇ、３３３．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＴＢＤＭＳＣｌ（７５．３ｇ、１．５当量）を室温で添加し、反応混合物を１６時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（８００ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～３０／７０）により精製すると、無色の油として中間体４６（１３０ｇ、収率：９４％）が得られた。

中間体４７

ＢｕＬｉ（１０４．５５ｍＬ、１当量）を－７８℃の窒素雰囲気下でＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体４６（１０８ｇ、２６１．４ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加し、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次に、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（９７．２ｇ、２当量）を緩徐に加え、反応混合物を室温で２時間にわたり撹拌した。反応物をクエンチするために飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（８００ｍＬ）を緩徐に添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（８００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させると、黄色の油として中間体４７（１４０ｇ、推定定量的）が得られた。

中間体４８

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１９２．４ｍＬ、１．２当量）をＤＣＭ（７００ｍＬ）中の中間体４７（７０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の溶液に室温の窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３の撹拌水溶液（５００ｍＬ）に加え、この混合物をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）、白色の固体として中間体４８（３５ｇ、収率：６２％）が得られた。

中間体４９

Ｋ_２ＣＯ_３（６．９ｇ、２当量）を水（４０ｍＬ）及びジオキサン（２００ｍＬ）中の中間体３９（１２ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）及び中間体４８（９．６ｇ、１．２当量）の溶液に添加した。Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２［８８７９１９－３５－９］（０．８ｇ、０．０５当量）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物に水（４０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～６０／４０）により精製すると、黄色の固体として中間体４９（１５ｇ、収率：９９％）が得られた。

中間体５０

中間体４９（２３ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）及び２－ニトロベンゼンスルホンアミド（１１．４８ｇ、１．５当量）の溶液を窒素雰囲気下のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中で調製し、０℃に冷却した。この溶液にＤＴＢＡＤ（１３．１ｇ、１．５当量）及びＰＰｈ_３（１４．９ｇ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）によって精製すると、黄色の液体として中間体５０（２４．６ｇ、収率：８３％）が得られた。

中間体５１

イミダゾール（６．６４ｇ、３当量）をＤＣＭ（７５ｍＬ）中の５－［［（４－ヒドロキシ－２－ナフタレニル）チオ］メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチルエステル［２２４５７１６－３４－９］（１１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（９．８ｇ、２当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～３０／７０）により精製すると、白色の固体として中間体５１（１４ｇ、収率：９７％）が得られた。

中間体５２

ＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中で１Ｍ溶液、２８．５ｍＬ、１．８当量）をＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体５１（７ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に緩徐に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物は、０℃で水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、１０％のＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）を添加した。ＭｇＳＯ_４（３０ｇ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液は、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～２０／８０）により精製すると、白色の固体として中間体５２（５．８ｇ、収率：８８％）が得られた。

中間体５３

ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の中間体５０（２４．６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）及び中間体５２（１５．６ｇ、１．２当量）を窒素雰囲気下で調製し、０℃に冷却した。次に、ＤＴＢＡＤ（１０．８ｇ、１．５当量）及びＰＰｈ_３（１２．４ｇ、１．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０～６０／４０）によって精製すると、黄色の液体として中間体５３（３２ｇ、収率：７６％）が得られた。

中間体５４

ＴＢＡＦ（ＴＨＥ中で１Ｍ、２７．１ｍＬ、３当量）をＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体５３（１２ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を１６時間にわたり室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物を水（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）により精製すると、黄色の液体として中間体５４（１１．７ｇ、収率：８７％）が得られた。

中間体５５

ＤＴＢＡＤ（０．９ｇ、３当量）を０℃の窒素雰囲気下でＤＣＭ（８０ｍＬ）中の中間体５４（２ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（１ｇ、３当量）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～２０／８０）によって精製すると、黄色の液体として中間体５５（２ｇ、収率：６６％）が得られた。

中間体５６

チオフェノール（１０ｇ、６．７当量）をＡＣＮ（１５０ｍＬ）中の中間体５５（２０．７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（５．６ｇ、３当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。更にチオフェノール（６．５ｇ、４．４当量）を加え、反応混合物を室温で更に４８時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（８０×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～９０／１０）により精製すると、白色の固体として中間体５６（５．４ｇ、収率：４４％）が得られた。

中間体５７

ＮａＢＨ_３ＣＮ（１００ｍｇ、３当量）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の中間体５６（４７０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（２３８ｍｇ、５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加により反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０～ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０）により精製すると、黄色の固体として中間体５７（４００ｍｇ、収率：８０％）が得られた。

中間体５８及び中間体５９

ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、９３５μＬ、１０当量）をジオキサン（３ｍＬ）中の中間体５７（３５０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を３時間にわたり室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：（０．１％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）ｉＰｒＯＨ、Ａ：Ｂ＝６０：４０）によって精製すると、中間体５８（８５ｍｇ、収率：３４％）及び中間体５９（８０ｍｇ、収率：３２％）が得られた。

中間体６０

Ｍｓ_２Ｏ（２．７７５ｇ、２当量）を０℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の中間体４９（４．８ｇ、７．９６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３ｇ、３当量）の溶液に緩徐に添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬｉＩ（３．２ｇ、３当量）を次に０℃で反応混合物に添加し、室温で２４時間撹拌を継続した。反応物を水（４０ｍＬ）の添加によってクエンチし、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させると、中間体６０（５．７ｇ、収率：７３％）が得られ、それ以上精製せずに使用した。

中間体６１

Ｋ_２ＣＯ_３（２．４３５ｇ、３当量）及びＰＰｈ_３（１５４ｍｇ、０．１当量）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の中間体６０（５．７ｇ、５．８７３ｍｍｏｌ）及びエタンチオール酸、Ｓ－［［５－［［［４－（アセチルオキシ）－２－ナフタレニル］チオ］メチル］－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル］メチル］エステル［２２４５７１６－３６－１］（３．８３５ｇ、１．５当量）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃの間に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させると、中間体６１（８ｇ、収率：６３％）が得られ、それ以上精製せずに使用した。

中間体６２

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中で１Ｍ、１１．２ｍＬ、３当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体６１（８ｇ、純度４１％、３．７３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物にＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、溶液を水（４０ｍＬ×２）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）によって精製した。単離生成物を分取的ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７μｍ、勾配：水（０．０４％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４．ＨＣＯ_３）／ＡＣＮ ４０／６０～３０／７０）によって再度精製すると、白色の固体として中間体６２（２．５ｇ、収率：８４％）が得られた。

中間体６３

ＤＩＢＡＤ（２．４２ｇ、３当量）を０℃の窒素雰囲気下でＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の中間体６２（２．５ｇ、３．１９６ｍｍｏｌ）及びＰＢｕ_３（２．３７ｍＬ、３当量）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～３０／７０）によって精製すると、白色の固体として中間体６３（２．４ｇ、収率：７９％）が得られた。

中間体６４及び中間体６５

ＨＣｌ（ジオキサン中で４Ｍ、６．３３ｍＬ、１０当量）をジオキサン（３０ｍＬ）中の中間体６３（２．４ｇ、２．５３４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を徐々に添加することによってｐＨ８に調整し、次にＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～０／１００）により精製すると、中間体６４及び中間体６５のラセミ混合物が得られた。この混合物をＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ：ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ、Ａ：Ｂ＝５５：４５）によって１．８ｇまでそのアトロプ異性体に分離すると、中間体６４（６３０ｍｇ、収率：４８％）及び中間体６５（６２０ｍｇ、収率：４７％）が得られた。

化合物の調製
１^５－クロロ－１^３，２^１，２^５，６^１－テトラメチル－１^１Ｈ，２^１Ｈ，６^１Ｈ－１０－オキサ－４，８－ジチア－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１^２－カルボン酸、Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）（化合物１）

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
水（０．６ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ、１０当量）の溶液をＴＨＦ（１．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の中間体１４（４２ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１ｍＬ、水中で１Ｍ）を加え、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。次に、生成物をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾過し、６０℃の真空中で乾燥させると、化合物１（３０ｍｇ、７３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣＭＳ法コード２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７°Ｃ）δ ｐｐｍ １．９０（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）２．３０－２．４３（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２５－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７９－３．９９（ｍ，２Ｈ）４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５１－４．６３（ｍ，１Ｈ）４．８９（ｓ，１Ｈ）５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４３－７．５３（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９－７．７５（ｍ，１Ｈ）８．１０－８．１７（ｍ，１Ｈ）．

１^５－クロロ－１^３，２^１，２^５，６^１－テトラメチル－１^１Ｈ，２^１Ｈ，６^１Ｈ－１０－オキサ－４，８－ジチア－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１^２－カルボン酸、Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）（化合物２）

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
水（０．６ｍＬ）中の水酸化リチウム（１５ｍｇ、１０当量）の溶液をＴＨＦ（１．８ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１．８ｍＬ）中の中間体１５（４３ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ（１ｍＬ、水中で１Ｍ）を加え、揮発性物質を真空中で除去した。残渣を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。次に、生成物をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾過し、６０℃の真空中で乾燥させると、化合物２（３０ｍｇ、７１％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６７２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣＭＳ法コード２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７°Ｃ）δ ｐｐｍ １．９０（ｓ，３Ｈ）１．９８（ｓ，３Ｈ）２．３０－２．４２（ｍ，２Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ）３．１５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．２５－３．２８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．８１－３．９７（ｍ，２Ｈ）４．１７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ）４．５１－４．６３（ｍ，１Ｈ）４．８９（ｓ，１Ｈ）５．００－５．１０（ｍ，１Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）７．３８（ｓ，１Ｈ）７．４３－７．５３（ｍ，２Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９－７．７５（ｍ，１Ｈ）８．０９－８．１７（ｍ，１Ｈ）．

１５－クロロ－１３，２１，２５，６１，４－ペンタメチル－１１Ｈ，２１Ｈ，６１Ｈ－１０－オキサ－８－チア－４－アザ－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１２－カルボン酸
（Ｓ_ａ及びＲ_ａアトロプ異性体の混合物）（化合物３）

水（１ｍＬ）中の水酸化リチウム（２１ｍｇ、２０当量）の溶液をＴＨＦ（２．５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中の中間体２６（３０ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製すると、白色の固体として化合物３（２２ｍｇ、７５％）が得られた（Ｓ_ａ及びＲ_ａアトロプ異性体の混合物）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣＭＳ法コード１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７°Ｃ）δ ｐｐｍ １．７６（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．８３（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．３９（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．１４（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－８．０５（ｍ，１Ｈ）．

１５－クロロ－１３，２１，２５，６１－テトラメチル－１１Ｈ，２１Ｈ，６１Ｈ－１０－オキサ－８－チア－４－アザ－１（４，１）－インドラ－２（４，３），６（３，５）－ジピラゾラ－９（３，１）－ナフタレンアシクロトリデカファン－１２－カルボン酸（Ｓ_ａ及びＲ_ａアトロプ異性体の混合物）（化合物４）

水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム（１２ｍｇ、１５当量）の溶液をＴＨＦ（０．８ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の中間体２５（２２ｍｇ）の溶液に添加した。混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、この溶液を分取的ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製すると、白色の固体として化合物４（１７ｍｇ、７９％）が得られた（Ｓ_ａ及びＲ_ａアトロプ異性体の混合物）。
ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ ６５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣＭＳ法コード２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，２７°Ｃ）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４４（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９３－４．０４（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．５６（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），５．０７－５．１７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３８－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０３－８．０８（ｍ，１Ｈ）．

化合物５

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物５は、中間体２６の代わりに中間体２７から出発して、化合物３と類似の手順に従って調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．８０（ｍ，７Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．１３（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０３（ｍ，１Ｈ）

化合物６

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物６は、中間体２７の代わりに中間体２８から出発して、化合物５と類似の手順に従って調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．７６（ｓ，３Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５－２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．８０（ｍ，７Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０３（ｍ，１Ｈ）

化合物７

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
ＬｉＯＨ（１４ｍｇ、１５当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）の混合物中の中間体３７（２７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、白色の固体が得られた。固体を水（５ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ４～５に酸性化すると、酸性化後に形成する白色の沈殿物が得られた。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮すると白色の固体が得られた。この粗生成物は、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ － １：０～９：１）によって精製すると、白色の固体が得られ、これをＤＩＰＥで粉砕して濾過すると、白色の固体として化合物７（２４ｍｇ、収率：８６％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．９３（ｍ，３Ｈ），４．０５－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．１，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．９７－５．０８（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．６５（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．７７（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

化合物８

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物８は、中間体３７の代わりに中間体３８から出発して、化合物７と類似の手順に従って調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．４２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９Ｈｚ，３Ｈ），３．３５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｑ，Ｊ＝１７．０，８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０６－４．１６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．２，９．１，４．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．７８（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）

化合物９

ＬｉＯＨ（水中で１Ｍ、６０７μＬ、４当量）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の中間体４０（１０８ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を完了まで推進するために、追加のＬｉＯＨ（水中で１Ｍ、６０７μＬ、４当量）を添加し、この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ－１２０（Ｈ＋）樹脂を用いてｐＨ３まで酸性化した。この混合物を濾過して樹脂を除去し、樹脂をＡＣＮ及びＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲＰＣ１８、ＡＣＮ：ＭｅＯＨ １：１／２５ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３、４１／５９～８３／１７）によって精製した。収集した画分から有機溶媒を蒸発させ、生じた水性懸濁液は１ＭのＨＣｌ溶液を用いてｐＨ３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（×３）により抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させると、白色の固体として中間体９（６９ｍｇ、収率：６４％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ：８．０５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１５－５．０２（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ），１．０４－０．１２（ｂｒ ｍ，６Ｈ）．

化合物１０

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
ＬｉＯＨ（２５ｍｇ、１５当量）をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）、ＴＨＦ（１．６ｍＬ）及び水（０．８ｍＬ）の混合物中の中間体４１（４９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮すると、白色の固体が得られた。この固体を水（１５ｍＬ）中に溶解させ、１ＭのＨＣｌ水溶液によりｐＨ４～５に酸性化すると、酸性化後に白色の沈殿物が形成された。水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ － １００：０～９５：５）によって精製すると、固体が得られ、これをＥｔ_２Ｏで粉砕して濾過すると、オフホワイトの固体として化合物１０（３４．５ｍｇ、収率：７２％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．５３（ｍ，３Ｈ），３．６４－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．９７（ｍ，７Ｈ），４．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）５．１４－５．２４（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．７７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，０．８９Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物１１

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物１１は、中間体４１の代わりに中間体４２から出発して、化合物１０と類似の手順に従って調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．２７（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ），１．９９（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．３３－２．５４（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１４．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１４．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．３２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝９．４８，３．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．９８（ｍ，７Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．５７－４．６８（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５５，４．２７Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．６８－７．７３（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物１２

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
ＬｉＯＨ（４５ｍｇ、１５当量）をＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）の混合物中の中間体４３（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。生じた反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ － １００：０～９５：５）により精製すると、化合物１２（６６ｍｇ、収率：７５％）がオフホワイトの固体として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．３４－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．３７－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１３．８６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１３．６４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．９５（ｍ，６Ｈ），４．４８（ｓｐｔ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．６４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１４．５８，４．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．５７（ｍ，３Ｈ），７．６６－７．７２（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．３６（ｍ，１Ｈ）．

化合物１３

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
ＬｉＯＨ（５７ｍｇ、１５当量）をＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）、ＴＨＦ（３．６ｍＬ）及び水（１．８ｍＬ）の混合物中の中間体４４（１１４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１５ｍＬ）で希釈し、１ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨ４～５まで酸性化した。水層はＤＣＭ（２×１０ｍＬ）、次にＥｔＯＡｃ：ＴＨＦの１：１混合物（１０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４の上方に通して乾燥させ、濾過して蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ － １００：０～９５：５）により精製すると、化合物１３（９１ｍｇ、収率：８１％）がオフホワイトの固体として得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ １．２４（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．５２（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１４．７４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．２７，９．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．９０Ｈｚ，１Ｈ），３．４７－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．９２（ｍ，５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓｐｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．６９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄｔ，Ｊ＝１４．５８，４．３６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．３６Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６５－７．７３（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．３６（ｍ，１Ｈ）．

化合物１４

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
水（０．５ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（２７ｍｇ、５当量）の溶液をＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体５８（８５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を４５℃で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（水中で０．５Ｍ）をｐＨ６に達するまで添加した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取的ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；勾配：水（０．０５％のＨＣｌ）／ＡＣＮ、７７／２３から４７／５３）により精製すると、白色の固体として化合物１４（３５ｍｇ、収率：４１％）が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，８Ｈ）２．３９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．２０－３．２７（ｍ，２Ｈ）３．４０－３．４８（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｓ，５Ｈ）４．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）４．５４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）５．００－５．１３（ｍ，１Ｈ）６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）７．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，２Ｈ）７．３５－７．４８（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．１６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ，１Ｈ）１３．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

化合物１５

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物１５は、中間体５８の代わりに中間体５９から出発して、化合物１４と類似の手順に従って調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ｐｐｍ １．８３（ｓ，５Ｈ）１．９３（ｓ，３Ｈ）２．２７－２．４１（ｍ，２Ｈ）３．０８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）３．１７－３．２８（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｓ，４Ｈ）４．１７－４．３４（ｍ，３Ｈ）４．４０－４．６２（ｍ，２Ｈ）４．９９－５．１０（ｍ，１Ｈ）６．７７（ｓ，１Ｈ）７．２３（ｓ，１Ｈ）７．３０－７．４６（ｍ，３Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１Ｈ）１２．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）

化合物１６

Ｒ_ａ又はＳ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物１６は、中間体５８の代わりに中間体６４から出発して、化合物１４と類似の手順に従って調製した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．５８－２．７０（ｍ，２Ｈ）２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７６（ｓ，３Ｈ）３．７８－３．８９（ｍ，２Ｈ）３．９６－４．０６（ｍ，２Ｈ）４．６１－４．６９（ｍ，２Ｈ）５．１４－５．２３（ｍ，１Ｈ）６．４３（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｓ，１Ｈ）７．４１－７．４９（ｍ，２Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．５０，２．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．０９－８．１６（ｍ，１Ｈ）

化合物１７

Ｓ_ａ又はＲ_ａアトロプ異性体（１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は未確定）
化合物１７は、中間体５８の代わりに中間体６５から出発して、化合物１４と類似の手順に従って調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐｍ １．９２（ｓ，３Ｈ）２．０１（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．５９，４．３０Ｈｚ，２Ｈ）２．５７－２．６９（ｍ，２Ｈ）２．８４－２．９２（ｍ，１Ｈ）３．０８（ｄ，Ｊ＝１４．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７６－３．９０（ｍ，２Ｈ）３．９４－４．０３（ｍ，２Ｈ）４．５８－４．７０（ｍ，２Ｈ）５．１２－５．２２（ｍ，１Ｈ）６．４２（ｓ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．４０－７．４７（ｍ，２Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．６２，２．６５Ｈｚ，１Ｈ）８．０７－８．１６（ｍ，１Ｈ）

分析的解析
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定は、各方法において明記したように、ＬＣポンプ、ダイオードアレイ（ＤＡＤ）検出器又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実施した。必要に応じて、追加の検出器を含めた（下記の方法の表を参照されたい）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源と共に構成された質量分析計（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、スキャン範囲、ドウェル時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内に含まれる。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。

化合物については、それらの実験で得た保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載した。データの表に別段明記されていない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に対応する。化合物を直接的にイオン化できなかった場合、付加物の種類を明記した（即ち［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－等）。複数の同位体パターンを有する分子（Ｂｒ、Ｃｌ）では、報告値は、最も低い同位体質量について得られた値である。全ての結果は、使用される方法に通常付随する実験的不確実性を含んでいた。

以下では、「ＳＱＤ」は、シングル四重極検出器を意味し、「ＭＳＤ」は、質量選択検出器を意味し、「ＲＴ」は、室温を意味し、「ＢＥＨ」は、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッドを意味し、「ＤＡＤ」は、ダイオードアレイ検出器を意味し、「ＨＳＳ」は、高強度シリカを意味する。

ＳＦＣ－ＭＳ法
ＳＦＣ測定は、二酸化炭素（ＣＯ２）及びモディファイヤーを送達するためのバイナリーポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、４００ｂａｒまでの高圧に耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器によって構成される分析的超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）システムを使用して行った。質量分析計（ＭＳ）を備えて構成された場合、カラムからの流れは、（ＭＳ）に導入された。化合物の公称モノアイソトピック質量（ＭＷ）の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメーター（例えば、走査範囲、データ取り込み時間等）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。データ収集は、適切なソフトウェアを用いて実施した。分析的ＳＦＣ／ＭＳ法（ｍＬ／分で表示した流速；カラム温度（Ｔ）（℃）；分析時間（分間）、背圧（ＢＰＲ）（バール）。「ｉ－ＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「ｍｉｎ」は、分を意味し、「ＤＥＡ」は、ジエチルアミンを意味する。

ＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ分光計上で記録した。他に言及しない限り、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランと比較したｐｐｍで表示した。

薬理学的分析
生物学的実施例１
アネキシンＶ及び７ＡＡＤを使用したＭｏｌｐ８多発性骨髄腫細胞系の細胞生存率アッセイ
アネキシンＶ／７ＡＡＤの原理は、原形質膜中のホスファチジルセリンの所在場所及び膜障壁の完全性に基づく。初期アポトーシス中、ホスファチジルセリンは、原形質膜の内部小葉内の正常な分布パターンを消失し、原形質膜の外部上に出現する。アネキシンタンパク質は、カルシウム依存性リン脂質結合タンパク質であり、細胞死中に外膜上のホスファチジルセリンに結合し得る。生存率測定用染料７ＡＡＤは、無傷の原形質膜を備える進入する細胞から排除されるが、膜完全性を消失している細胞内で蓄積する。アネキシンＦｉｔｃは、このアッセイを任意のマルチカラーフローサイトメーター上で完了することを可能にする、７ＡＡＤ（励起：４８８ｎｍ、蛍光：６５０ｎｍ）と同様に、４８８ｎｍレーザー（最大励起：４９０ｎｍ、最大蛍光：５２５ｎｍ）によって励起される。

アッセイ条件は、次の１×反応バッファー：５ｍＭのＨＥＰＥＳ（４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸）、７０ｍＭのＮａＣｌ、１．２５ｍＭのＣａＣｌ_２、ｐＨ７．４を用いて最適化した。本アッセイで使用した試薬／物質は、下記の表に列挙した。

Ｍｏｌｐ ８細胞は、懸濁液中のヒト多発性骨髄腫であった（^＊細胞は、１週間当たり２回計数し、培養密度は、１ｍＬ当たり細胞０．５～１．５×１０^６個で維持した）。

アッセイ手順
第１日に、１ウェル当たり５×１０^４個の生細胞を９６ウェルのＵ底プレート内にプレーティングし、細胞は、１００μＬのＲＰＭＩ＋１０％のＦＢＳ中に配置した。１１ポイント化合物希釈プレートは、３回の折りたたみ工程（最終濃度範囲：１０μＭ～０．１ｎＭ）で調製し、１ウェル当たり１μＬの濃度で添加した。プレートは、その後、３７℃及び５％のＣＯ_２で３日間インキュベートした。

第４日に、細胞をペレット化し、培地を廃棄した。次に、細胞を５０μＬのＡｎｎｅｘｉｎＶ－Ｆｉｔｃ（１：４０の希釈）及びアネキシン結合バッファー中の７ＡＡＤ（１：１００の希釈）中に再懸濁させ、次に室温の暗所で３０分間インキュベートした。次いで、５０μＬの結合バッファー（総量１００μＬ）を細胞に添加した。洗浄工程は、必要とされなかった。

２時間以内に、ＰｅＣｙ５（７ＡＡＤ）チャンネル及びＦｉｔｃ（アネキシン）チャンネルをＢＤ Ｃａｎｔｏを用いて、１０，０００イベントの一重項当たり最小値を収集して記録した。

分析
試験化合物の活性は、生細胞のパーセンテージに基づいて計算した。
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝低コントロール：処理を受けていない細胞（生存は１００％以下）
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝高コントロール：１０μＭの薬物で処理された細胞（生存は０％以上）

最良適合曲線は、最小二乗和法によって生細胞パーセント対化合物濃度のプロットに適合させた。これから、ＩＣ_５０値（５０％阻害を引き起こす阻害濃度）を得た。ヒル係数に関するプロットの傾斜の推定値も得た。

本発明の式（Ｉ）の代表的化合物を、生物学的実施例１に記載した手順に従って試験すると、下記の表に列挙した結果が得られた。化合物は、２回以上試験し、各測定結果は、個別に列挙した。

下記の表で報告したＩＣ５０値は、使用したアッセイ及び装置に関連する許容誤差の影響を受ける。

生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を免れる腫瘍細胞中では高度に過剰発現する。本アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする少分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス調節因子とＢＨ３－ドメインタンパク質との相互作用を妨害するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを開始する。

アポトーシス経路の活性化は、ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）カスパーゼ－３／７ Ｇｒｅｅｎ ＲｅａｄｙＰｒｏｂｅｓ（商標）試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｃ１０４２３、Ｃ１０７２３）を用いて測定した。本アッセイは、アポトーシス経路に進入する細胞中で緑色蛍光染色を生成する。ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（登録商標）カスパーゼ－３／７緑色試薬は、ＤＮＡに結合しない場合には非蛍光性である、核酸結合染料にコンジュゲート化した４アミノ酸ペプチド（ＤＥＶＤ）である。ＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（登録商標）カスパーゼ－３／７緑色試薬は、ＤＥＶＤペプチドがＤＮＡへの染料の結合を阻害するため、本質的に非蛍光性である。アポトーシス細胞中でカスパーゼ－３／７が活性化すると、ＤＥＶＤペプチドは、開裂され、遊離染料は、ＤＮＡに結合することができ、明るい緑色蛍光を生成する。カスパーゼ－３及びカスパーゼ－７の活性化は、ＭＣＬ－１の阻害又はそれらに依存する細胞系内のタンパク質を阻害する他のアポトーシスの下流である。

ＩｎｃｕＣｙｔｅ上での生細胞の読み出しは、カスパーゼ活性化を経時的に追跡することを許容する。動力学的読み出しは、（ａ）それがアポトーシス誘導の機序における差と関連付けることができる開始時間における差を解明し、即ち、これは、より直接的又は間接的であるため；及び（ｂ）自己誘導蛍光又は沈殿化合物から生じるアーチファクトの認識を可能にするため、有用であった。ＩｎｃｕＣｙｔｅの読み出しは、懸濁細胞が均一に分布するのが困難であるため、細胞数について正規化することも許容する。

シグナルは、２２時間にわたり、２時間毎に測定した。１画像当たりの生データとしてのカスパーゼマスク対Ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｅマスクの比率を計算し、各ウェルについての動的トレースを分析のためにＧｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートした。

Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにおいて、動的トレースからの６時間後、１２時間後及び２２時間後についての数値を抽出した。数値は、陰性コントロール（未処理細胞）に対して正規化した。標準用量反応分析は、正規化データを対象に実施した。

下記のデータは、下記の３つの上述した時点の各々で報告された：（ａ）用量反応曲線、（ｂ）ｑＡＣ５０及びｑＡＣ５０モード、及び（ｃ）最大活性。

本アッセイで使用した物質を下記の表に列挙した。

細胞は、１０％の熱不活化（ＨＩ）ＦＢＳ、２ｍＭのＬ－グルタミン及び５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシンフェノールレッドフリーＲＰＭＩ－１６４０を含有する培養培地中で維持した。細胞は、週２回、４０万／ｍＬで分裂した。

第１日に、１ウェル当たり１５０ｎＬで、濃度１０ｍＭで試験化合物を備える個々のウェルを含有するプレートである。最終濃度は、１００μＭ～１０ｐＭの化合物（化合物コントロールなし）の範囲であり、化合物を１時間、室温で解凍させた。各ウェルにマルチドロップによって２５μＬの予備加温した培地を添加し（カラム１、３～２２、２４）、更にカラム２ではＤＭＳＯコントロール（０．６％のＤＭＳＯ）を添加した。プレートは、Ｂｒｅａｔｈｅ－Ｅａｓｙ（登録商標）シーリング膜を用いて密閉し、室温で３０分間振とうして培地中に試験化合物を溶解させた。次に、プレートを３７℃、５％のＣＯ_２で１時間、インキュベーター内で維持した。

４００００／２５μＬ（アッセイ中で最終２００００／５０μＬ）で培地中に含まれるＭＯＬＰ８細胞は、４μＭ（アッセイ中で最終２μＭ）でＣｅｌｌＥｖｅｎｔ（商標）カスパーゼ－３／７緑色検出試薬を用いて調製した。調製されたら、細胞は、２００００の量で試験化合物プレートに添加し、このプレートを直ちにＩｎｃｕＣｙｔｅ内に配置し、次の設定を用いてイメージングを開始した：１０倍の対物レンズ、緑色チャンネル内の２秒間の露光時間、２時間のインターバル、２２時間後に捕捉を停止。

ＩｎｃｕＣｙｔｅにおける分析のために、基礎分析プロトコルは、下記のように、各々「期」及び「緑色」画像から「コンフルエンス」及び「カスパーゼ」領域を計算するために規定した：（ａ）コンフルエンス：セグメンテーション調整１、ホールフィル０、アジャストサイズ－２、フィルターなし（ｂ）カスパーゼ：Ｔｏｐ－Ｈａｔセグメンテーション、半径１０、閾値０．３ＧＣＵ、感受性０、ホールフィル０、アジャストサイズ１及び２０μｍ^２の最小面積上のフィルターを備えるＥｄｇｅ Ｓｐｌｉｔ Ｏｎ（辺分離）。分析者は、「コンフルエンス」層が生細胞及び死（凝縮）細胞の両方を検出することを検証する、十分な数の陽性コントロールウェル及び陰性コントロールウェル並びに化合物処理ウェルについてトレーニングを受けている。「カスパーゼ領域／コンフルエンス領域」は、「画像によって」計算された、カスパーゼ３／７染料に対して陽性である細胞画分に近似する。

アッセイ分析は、事前に規定したテンプレートを用いて、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにおいて完了した。より詳細には、実験分析のためのアッセイ特異的設定は、下記の通りであった：（ａ）プレートの配置：陰性コントロールウェルは、化合物を含有していないが、ＤＭＳＯを含有し、「中性コントロール」と規定した、（ｂ）トレースチャンネル：タイプ「測定」の名称「測定チャンネル」の１つのトレースチャンネルがなければならない。これは、ＩｎｃｕＣｙｔｅからの生データであった；及び（ｃ）層：タイプ「凝集：時系列」の、名称「平均６時間」、「平均１２時間」及び「平均２２時間」を備える３つの層。それらは、それぞれ５．５～６．５時間、１１．５～１２．５時間及び２１．５～２２．５時間の数値からの測定値の平均値を含有していた。

正規化及び補正：３層の各々は、中性コントロールを中央参照値及び刺激装置コントロールをスケール参照値として、コントロール率に正規化した。又は、μ_ＣＲが中央参照値の平均値であり、μ_ＳＣがスケール参照値の平均値であった場合、正規化値は、

として計算した。

層状化合物の試験結果：下記のような標準適合モデルを使用し、ここで、Ｓ_ｉｎｆ、ＩＣ_５０及びｈは、自由パラメーターであり、Ｓ_０は、０であるように固定した。

堅牢なＺ’因子又は「ＲＺ’因子」は、Ｓｃｒｅｅｎｅｒで計算した。コントロールウェル内の外れ値の動的トレースを排除した後（下記を参照されたい）、任意のＦＢＳ濃度で試験したＭＯＬＰ８細胞に対して及び時点（６時間後、１２時間後、２２時間後）の何れかについて、ＲＺ’値は、ＲＺ≧０．５でなければならない。

「グローバルＳＤ」は、正規化後に陽性又は陰性コントロール（何れか大きい方）の堅牢な標準偏差としてＳｃｒｅｅｎｅｒにおいて計算した。コントロールウェル内の外れ値の動的トレースを排除した後（下記を参照されたい）、任意のＦＢＳ濃度で試験したＭＯＬＰ８細胞に対して及び時点（６時間後、１２時間後、２２時間後）の何れかについて、グローバルＳＤは、グローバルＳＤ≦１０でなければならない。

本発明の式（Ｉ）の代表的化合物は、生物学的実施例２に記載した手順に従って試験し、下記の表に列挙した結果が得られた。下記の表で報告したＡＣ５０値は、使用したアッセイ及び装置に関連する許容誤差の影響を受ける。

生物学的実施例３
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を免れる腫瘍細胞中で高度に過剰発現する。本アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする少分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス調節因子とＢＨ３－ドメインタンパク質との相互作用を妨害するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを開始する。

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製酵素製剤又は粘着性細胞若しくは懸濁細胞の培養中においてカスパーゼ－３及びカスパーゼ－７活性を測定する発光アッセイである。本アッセイは、テトラペプチド配列ＤＥＶＤを含有する、発光促進性カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質が開裂されると、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノルシフェリンを放出する。「ａｄｄ－ｍｉｘ－ｍｅａｓｕｒｅ」フォーマットにおける単一Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬の添加は、細胞溶解を生じさせ、その後、基質のカスパーゼ開裂及び「グロータイプ」の発光シグナルの生成を生じさせる。

本アッセイは、ＭＣＬ－１阻害に対して感受性である、ＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞系を使用する。

材料：
・Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ製Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
・Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４及び小容量分注カセット
・遠心分離機
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓ全自動セルカウンター
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓカウンティングチャンバースライド
・アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、Ｗｈｉｔｅ ３８４－浅底ウェルマイクロプレート
・シーリングテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
・Ｔ１７５培養フラスコ

細胞培養：
細胞培養は、細胞０．２～２．０×１０^６個／ｍＬで維持した。細胞は、５０ｍＬの円錐管中への収集によって採取した。次に、細胞は、５分間にわたり５００ｇでペレット化し、その後、上清を除去し、新鮮な予備加温した培養培地中で再懸濁させた。細胞を計数し、必要に応じて希釈した。

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ試薬：
アッセイ試薬は、バッファー溶液を基質バイアルに移して混合することによって調製した。溶液は、極めて僅かなシグナルの消失を伴って、１週間まで４℃で保存することができた。

アッセイ手順：
化合物は、ａｓｓａｙ－ｒｅａｄｙプレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で納品され、－２０℃で保管した。アッセイには、常に、参照化合物を含有する１枚の参照化合物プレートが含まれる。プレートには、４０ｎＬの化合物（細胞中で最終０．５％のＤＭＳＯ；連続希釈；最高濃度３０μＭ、１／３希釈、１０用量、２回ずつ）をスポッティングした。化合物は、室温で使用し、カラム２及び２３を除く全部のウェルに４μＬの予備加温した培地を添加した。陰性コントロールは、培地中に１％のＤＭＳＯを加えることによって調製した。陽性コントロールは、培地中に６０μＭの最終濃度で適切な陽性コントロール化合物を加えることによって調製した。プレートは、カラム２３に４μＬの陰性コントロール、カラム２に４μＬの陽性コントロール及びプレート内の全ウェルに４μＬの細胞懸濁液を加えることによって調製した。次いで、細胞を含むプレートを２時間にわたり３７℃でインキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上述したＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、全ウェルに８μＬを添加した。次に、プレートを密閉し、３０分後に測定した。

試験化合物の活性は、下記のようにアポトーシス誘導の変化率（％）として計算した。
ＬＣ＝低コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒ内の中央参照値
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ＝高コントロール値の中央値
＝Ｓｃｒｅｅｎｅｒ内のスケール参照値
＝３０μＭの陽性コントロール
＝１００％のアポトーシス誘導
％効果（ＡＣ_５０）＝１００－（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）^＊１００
％コントロール＝（サンプル／ＨＣ）^＊１００
％コントロール最小＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）^＊１００

Claims (10)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｘ^１は、
   

   

   
   （式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
   を表し；
   Ｒ^１は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
   Ｘ^２は、両方の方向で分子の残りに結合され得る、
   

   

   
   を表し；
   Ｒ^２は、水素又はＣ_１～６アルキルを表し；
   Ｘは、－Ｓ－又は－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表し；
   Ｒ^ｘは、水素、メチル、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル又は－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルを表し、ここで、Ｃ_２～６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１～６アルキル、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_３～６シクロアルキル及び－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｃ_３～６シクロアルキルは、任意選択的に、ハロ、Ｃ_１～４アルキル及び１、２又は３つのハロ原子で置換されたＣ_１～４アルキルからなる群から選択される１、２又は３つの置換基で置換されている）
   の化合物又はその互変異性体若しくは立体異性体形態或いはその薬学的に許容される塩又は溶媒和物。
2. Ｘ^１は、
   

   

   
   （式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りに結合される方法を示す）
   を表し；
   Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルを表し；
   Ｒ^２は、Ｃ_１～６アルキルを表し；
   Ｒ^ｘは、水素又はメチルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｘは、－Ｎ（Ｒ^ｘ）－を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｘ^１は、
   

   

   
   を表す、請求項１に記載の化合物。
5. 請求項１～４の何れか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
6. 請求項５に記載の医薬組成物を調製するプロセスであって、薬学的に許容される担体を、治療有効量の、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物と混合する工程を含むプロセス。
7. 薬剤として使用するための、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
8. 癌の予防又は治療に使用するための、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物。
9. 癌は、前立腺癌、肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、黒色腫、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項８に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
10. 癌を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項１～４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の医薬組成物を投与する工程を含む方法。