KR20230121807A - Mcl-1의 억제제로서의 분지형 매크로사이클릭 4-(피라졸-5-일)-인돌유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대상체에서의 요법 및/또는 예방에 유용한 화학식 (I)의 약제, 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하기에 유용한 MCL-1 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 대상체에서의 요법 및/또는 예방에 유용한 약제, 그러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하거나 예방하기에 유용한 MCL-1 억제제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
세포 자멸사 또는 세포 예정사는 조혈 시스템을 포함하는 많은 기관의 발생 및 항상성에 중요하다. 세포자멸사는, 사멸 수용체에 의해 매개되거나 B 세포 림프종(BCL-2) 계열의 단백질을 사용하는 내인성 경로에 의해 매개되는, 외인성 경로를 통해 개시될 수 있다. 골수성 세포 백혈병-1(MCL-1)은 BCL-2 계열의 세포 생존 조절제의 구성원이며, 내인성 세포자멸사 경로의 중요한 매개자이다. MCL-1은 세포 생존 유지를 담당하는 5개의 주요 항-세포자멸사 BCL-2 단백질(MCL-1, BCL-2, BCL-XL, BCL-w, 및 BFL1/A1) 중 하나이다. MCL-1은 Bim 및 Noxa와 같은 BH3 단독 세포자멸사 감작제 단백질을 격리시킴으로써 세포자멸-촉진 BCL-2 계열 단백질 Bak 및 Bax의 활성을 연속적이고 직접적으로 억제하고 세포자멸사를 간접적으로 차단한다. 다양한 유형의 세포 스트레스에 따른 Bak/Bax의 활성화는 미토콘드리아 외막 상의 응집으로 이어지고, 이러한 응집은 기공 형성, 미토콘드리아 외막 전위의 손실, 및 후속적인 사이토크롬 C의 세포액 내로의 방출을 용이하게 한다. 세포액 사이토크롬 C는 Apaf-1에 결합하고, 프로카스파제 9의 동원을 개시하여 세포자멸 소체(apoptosome) 구조를 형성한다(문헌[Cheng et al. eLife 2016; 5: e17755]). 세포자멸 소체의 조립은 집행자 시스테인 프로테아제(executioner cysteine protease) 3/7을 활성화시키고 이들 이펙터 카스파제는 이어서 다양한 세포질 및 핵 단백질을 절단하여 세포사를 유도한다(문헌[Julian et al. Cell Death and Differentiation 2017; 24, 1380-1389]).
세포자멸사를 회피하는 것은 암 발병의 확립된 특징이며, 발암성 스트레스, 성장 인자 박탈, 또는 DNA 손상으로 인해 달리 제거될 종양 세포의 생존을 촉진한다(문헌[Hanahan and Weinberg. Cell 2011;1-44]). 따라서, 의외로, MCL-1은 정상적인 비-형질전환된 조직 대응물에 비해 많은 고형암 및 혈액암에서 고도로 상향조절된다. MCL-1의 과발현은 그것이 불량한 결과, 재발, 및 공격적 질환과 상관관계가 있는 몇몇 암의 발병에 연루되어 왔다. 또한, MCL-1의 과발현은 하기 암의 발병에 연루되어 왔다: 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL). 인간 MCL-1 유전자좌(1q21)는 종양에서 빈번하게 증폭되며 총 MCL-1 단백질 수준을 정량적으로 증가시킨다(문헌[Beroukhim et al. Nature 2010;463 (7283) 899-905]). MCL-1은 또한 통상적인 암 치료제에 대한 저항성을 매개하고, BCL-2 기능의 억제에 반응하여 전사적으로 상향조절된다(문헌[Yecies et al. Blood 2010;115 (16)3304-3313]).
BCL-2의 소분자 BH3 억제제는 만성 림프구성 백혈병을 갖는 환자에서 임상 효능을 입증하였으며, CLL 또는 AML을 갖는 환자에 대해 FDA 승인되어 있다(문헌[Roberts et al. NEJM 2016;374:311-322]). BCL-2 길항작용의 임상 성공은 혈액 악성 종양 및 고형 종양 둘 모두의 전임상 모델에서 효능을 나타내는 몇몇 MCL-1 BH3 모방체의 개발로 이어졌다(문헌[Kotschy et al. Nature 2016;538 477-486, Merino et al. Sci. Transl. Med;2017 (9)]).
MCL-1은 DNA 손상 후 미토콘드리아 무결성 및 비-상동성 말단 결합을 포함하는 세포 생존을 매개함에 있어서의 그의 표준 역할에 더하여 몇몇 세포 과정을 조절한다(문헌[Chen et al. JCI 2018;128(1):500-516]). MCL-1의 유전자 손실은 발생 타이밍 및 조직 결실에 따라 광범위한 표현형을 나타낸다. MCL-1 녹아웃 모델은 MCL-1에 대해 다중의 역할이 존재하며 기능의 손실은 광범위한 표현형에 영향을 미친다는 것을 규명한다. 전체 MCL-1-결핍 마우스는 배아 치사율을 나타내며, 조건적 유전자 결실을 사용하는 연구는 미토콘드리아 기능장애, 손상된 자가포식의 활성화, B 및 T 림프구의 감소, 증가된 B 및 T 세포 자멸사, 및 심부전/심근병증의 발생을 보고하였다(문헌[Wang et al. Genes and Dev 2013;27 1351-1364, Steimer et al. Blood 2009;(113) 2805-2815]).
WO2018178226호는 MCL-1 억제제 및 이의 사용 방법을 개시한다.
WO2017182625호는 암을 치료하기 위한 매크로사이클릭 MCL-1 억제제를 개시한다.
WO2018178227호는 MCL-1 억제제의 합성을 개시한다.
WO2020063792 및 WO2020221272호는 인돌 매크로사이클릭 유도체를 개시한다.
WO2020103864호는 MCL-1 억제제로서의 매크로사이클릭 인돌을 개시한다.
전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)과 같은 암의 치료 또는 예방에 유용한 MCL-1 억제제에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명의 화합물은 선행 기술 화합물과 비교하여 개선된 효능, 개선된 친유성(ChromLogD), 개선된 CYP 억제 및 개선된 심장 독성 특성(CTMC)을 가질 수 있다.
본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물:
,
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며, 상기 식에서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
또는 ,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내거나;
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1) 또는 (b-2)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het1은 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2이고;
m은 2이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시형태에서 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 추가의 약제와 조합된 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
추가로 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체를 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량과 긴밀하게 혼합함을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암의 치료 또는 예방에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 추가의 약제를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 조합의 유효량을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 세포 증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 나타낸다.
본원에 사용되는 바와 같이, 접두어 'Cx-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는 주어진 기 내의 탄소 원자의 개수를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C1-4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C2-4알킬'은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 부분으로서의 용어 'C2-6알킬'은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 완전히 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼, 예컨대 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 나타낸다.
일반적으로, 용어 '치환된'이 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 나타내거나 문맥상 명백하지 않는 한, '치환된'을 사용하는 표현에 표시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 특히 1 내지 4개의 수소, 보다 특히 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개 수소, 더 바람직하게는 1개 수소가 표시된 그룹에서 선택된 것으로 대체되고, 단 정상 원자가가 초과되지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되어도 견딜 수 있을 만큼 충분히 견고한 화합물을 생성한다는 것을 의미한다.
치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 단리되는 단계를 견디기에 충분하게 견고한 화합물을 표시하고자 하는 것이다.
용어 '선택적으로 치환된'은 '선택적으로 치환된'을 사용하는 표현 내에 표시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을(이는 각각 치환되거나 비치환됨을 의미함) 당업자는 이해할 것이다.
2개 이상의 치환기가 모이어티 상에 존재하는 경우에, 가능한 경우, 그리고 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체할 수 있거나, 이들은 모이어티 내의 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체할 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 적절한 경우에 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 Het1이 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
달리 명시되지 않는다면, 적절한 경우에 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 Het2가 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있다.
는 에 대한 대체 표현임이 당업자에게 명백할 것이다.
는 에 대한 대체 표현임이 당업자에게 명백할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-x) 및 (I-y)의 화합물(X2의 양 방향은 임)을 포함한다는 것이 명백할 것이다.
X가 -CH2-를 나타내고; Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성하는 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-z)의 화합물에 해당한다는 것이 명백할 것이다:
.
임의의 변수가 임의의 구성에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회를 초과하여 나타나는 경우, 각각의 정의는 독립적이다.
본원에 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는 치료, 관찰, 또는 실험의 대상이거나 대상이 되어 온 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류, 또는 인간), 더욱 바람직하게는 인간을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 연구자, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 모색되고 있는, 조직 시스템, 또는 대상체(예를 들어, 인간)에서, 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 경감 또는 역전을 포함하는 생물학적 또는 의약적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 특정 양의 특정 성분을 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 양의 특정 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치료"는 질병의 진행을 감속, 차단, 정지, 또는 중단시킬 수 있지만, 모든 증상의 완전한 제거를 반드시 나타낼 필요는 없는 모든 과정을 지칭하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 실선으로만 나타나 있고 중실형 쐐기 또는 점선형 쐐기 결합으로서는 나타나 있지 않거나, 달리 하나 이상의 원자 주위에 특정 입체배치(예를 들어, R, S)를 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이전 및 이후에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체 및 이의 입체이성질체 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
이전 또는 이후에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수한 입체이성질체 또는 2개 이상의 입체이성질체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 중첩될 수 없는 서로의 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(또는 회전장애 이성체)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합 주위의 제한된 회전으로부터 생성되는 특정 공간적 입체배치를 갖는 입체이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
특히, 본 명세서에 개시된 화합물은 비아릴 결합 주위의 제한된 회전에 의해 축방향 키랄성을 보유하며, 그러므로 회전장애 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물이 순수한 회전장애 이성질체인 경우, 각각의 키랄 중심에서의 입체화학은 Ra 또는 Sa에 의해 명시될 수 있다. 그러한 지정은 또한 하나의 회전장애 이성질체가 풍부한 혼합물에 사용될 수 있다. 회전장애 이성질 현상 및 축방향 키랄성에 대한 추가의 설명 및 입체배치의 할당을 위한 규칙은 문헌[Eliel, E.L. & Wilen, S. H. 'Stereochemistry of Organic Compounds' John Wiley and Sons, Inc. 1994]에서 찾을 수 있다.
부분입체 이성질체(또는 부분입체 이성체)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이들은 거울상으로서 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 입체배치일 수 있다.
2가 사이클릭 포화 또는 부분적 포화 라디칼 상의 치환기는 시스- 또는 트랜스-입체배치를 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 2치환된 사이클로알킬기를 함유하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 입체배치일 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 경우에는 언제나, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
이들 모든 용어, 즉, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체, 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.
절대 입체배치는 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 명시된다. 비대칭 원자에서의 입체배치는 R 또는 S에 의해 명시된다. 절대 입체배치가 알려지지 않은 분해된(resolved) 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 입체배치가 알려지지 않은 분해된 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)에 의해 지정될 수 있다. 광학 활성 (Ra)- 및 (Sa)-회전장애 이성질체는 키랄 신톤, 키랄 시약, 또는 키랄 촉매를 사용하여 제조되거나, 키랄 HPLC와 같은 당업계에 잘 알려진 통상적인 기술을 사용하여 분해될 수 있다.
특이적 입체이성질체가 식별되는 경우, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다는 것, 즉, 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 연관된다는 것을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로 명시되는 경우, 이는 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로 명시된 경우, 이는 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로 명시된 경우, 이는 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미하고; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 Ra로 명시된 경우, 이는 화합물에 Sa 회전장애이성질체가 실질적으로 없다는 것을 의미한다.
약학적으로 허용가능한 염, 특히 약학적으로 허용가능한 부가 염은, 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 그러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 선택적으로 염이 불용성인 용매 중에, 또는 매질 중에 유리 산 또는 유리 염기 형태를 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시킨 후, 표준 기술을 사용하여(예를 들어, 진공 중에, 동결-건조시킴으로써, 또는 여과에 의해) 상기 용매, 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 염은 또한 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대-이온을 다른 반대-이온으로 교환함으로써 제조될 수 있다.
이전 또는 이후에서 언급된 바와 같은 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비-독성 산 및 염기 염 형태를 포함하고자 하는 것이다.
적절한 산은 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 석신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등의 산과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기를 이용한 처리에 의해 이들의 비-독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬, 소듐, 포타슘, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 1차, 2차, 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4개의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디시아노프로필아민, 디시아노이소프로필아민, 디시아노-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린, 및 이소퀴놀린을 갖는 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 갖는 염을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 산을 사용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염을 포함하는데, 이는 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 것이다. 그러한 용매 부가 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이다.
하기 기재된 방법에서 제조된 바와 같은 본 발명의 화합물은 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은, 키랄 고정 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 입체이성질체를 원하는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 생성물이 80 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다. 바람직하게는 생성물은 90 중량% 이상의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시형태에서, 용어 "거울상 이성질체 순수한"은 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 1% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유함을 의미한다.
본 발명은 또한, 천연에서 통상적으로 발견되는(또는 천연에서 가장 풍부한 것) 원자량 또는 질량수와는 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 하나 이상의 원자가 대체된다는 사실을 제외하고는 본 명세서에 나열된 것들과 동일한 동위원소-표지된 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에 명시된 바와 같은 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물은 자연적으로 풍부하게 또는 동위원소가 풍부한 형태로 자연적으로 발생하거나 합성적으로 생성된 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는, 동위 원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 동위원소는 2H이다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
본 발명의 특정 동위원소-표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것)은 예를 들어 기질 조직 분포 검정에서 유용할 수 있다. 삼중수소화(3H) 및 탄소-14(14C) 동위원소는 이들의 제조 및 검출가능성의 용이성으로 인해 유용하다. 추가로, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 필요 투여량)으로부터 생성되는 소정의 치료적 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 양전자 방출 단층 촬영(PET) 연구에 유용하다. 암의 PET 영상화는 종양의 식별 및 위치설정, 질환의 병기설정, 및 적합한 치료의 결정을 보조함에 있어서 유용하다. 인간 암 세포는 잠재적인 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포에서 그러한 수용체 또는 단백질에 대해 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 방사성 표지된 트레이서는 진단 영상화 및 표적화된 방사성 핵종 요법에 대한 큰 잠재력을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 또한, 표적-특이적 PET 방사성 트레이서는, 예를 들어, 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병리를 조사하고 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/j.canlet.2016.05.008]).
본 발명은 특히 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
또는 ,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내거나;
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het1은 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2이고;
m은 2이다.
본 발명은 특히 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
또는 ,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내거나;
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het1은 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 2이다.
본 발명은 특히 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
또는 ,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -CH2-를 나타내고;
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
Het1은 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 2이다.
본 발명은 특히 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
또는 ,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het1은 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
m은 2이다.
본 발명은 특히 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이며, 여기서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
또는 ,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 1개의 -OR3로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 하나의 Ar1 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내거나; 또는
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 1개의 -OR3로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
n은 1이고;
m은 2이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
n은 1을 나타내고;
Ry는 플루오로를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 R1은 메틸을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 n은 1을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 n은 2를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 Het1은 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 Het2는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지 부분에 부착된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 X는 -O-를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 X는 -CH2-를 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 X는 -CH2-를 나타내고; Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내고;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
X는 -CH2-를 나타내고;
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타낸다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
X는 -O-를 나타내고;
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성한다:
.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1) 또는 (b-2)의 비사이클릭 고리를 형성한다:
.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서
X는 -CH2-를 나타내고;
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1) 또는 (b-2)의 비사이클릭 고리를 형성한다:
.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 n은 1이고 Ry는 아래에 표시된 바와 같이 위치 3에 있다:
.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 n은 1이고 Ry는 아래에 표시된 바와 같이 위치 3에 있으며; Ry는 플루오로이다:
.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-x)의 화합물로 한정된다:
.
화학식 (I-x)의 구조에서의 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같이 정의된다는 것이 명백할 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-y)의 화합물로 한정된다:
.
화학식 (I-y)의 구조에서의 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같이 정의된다는 것이 명백할 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 다른 실시형태들 중 임의의 것에서 언급된 바와 같은 그의 임의의 하위군에 관한 것이며, 여기서 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-z)의 화합물로 한정된다:
.
화학식 (I-z)의 구조에서의 모든 변수는 화학식 (I)의 화합물 또는 다른 실시형태 중 임의의 것에 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 대해 정의된 바와 같이 정의된다는 것이 명백할 것이다.
일 실시형태에서, 본 발명은 일반 반응식에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 예시된 화합물,
이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태,
이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물 중 임의의 것으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기에 나타낸 실시형태들의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.
화합물의 제조 방법
본 섹션에서는, 문맥이 달리 표시하지 않는 한 모든 다른 섹션에서와 같이, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본 명세서에 정의된 바와 같은 이의 다른 모든 하위군 및 실시예를 포함한다.
화합물 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 이하에, 그리고 특이적 실시예에 기재되어 있으며, 구매가능하거나 유기 화학 분야의 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 일반적으로 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 실시예를 나타내고자 하는 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 당업자에 의해 일반적으로 사용되는 표준 합성 공정과 조합된, 하기 일반적인 반응식에 기재된 바와 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
반응식에 기재된 반응에서, 이를 항상 명시적으로 나타내지는 않지만, 반응성 작용기(예를 들어, 하이드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)를 최종 생성물에서 원하는 경우에 반응에서의 이들의 원치 않는 참여를 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일반적으로, 표준 실무에 따라 통상적인 보호기가 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
반응식에 기재된 반응에서, 예를 들어 N2-가스 분위기와 같은 불활성 분위기 하에 반응을 수행하는 것이 권장할 만하거나 필요할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
반응 워크-업(예를 들어 급냉, 컬럼 크로마토그래피, 추출과 같은 화학 반응의 생성물(들)을 단리하고 정제하는 데 필요한 일련의 조작을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다.
반응 혼합물을 교반 하에 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일부 반응에서는 전체 반응 시간을 단축시키기 위해 통상적인 가열 대신에 마이크로파 가열이 사용될 수 있다.
하기 반응식에 나타낸 화학 반응의 다른 순서가 또한 원하는 화학식 (I)의 화합물을 유발할 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다.
하기 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 추가로 기능화될 수 있다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 유리 형태로, 또는 이의 염 또는 용매화물로서 단리될 수 있다. 본 명세서에 기재된 중간체 및 화합물은 호변이성질체 및 입체이성질체 형태의 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있다.
모든 변수는 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하지 않은 경우 화학식 (I)의 화합물에 대해 정의된 바와 같다. 반응식에 사용되는 화학 약어의 의미는 하기 정의된 바와 같거나 실시예에서 약어와 함께 표에 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물은, 반응식 1에 따라,
반응식 1
-
X, Rz, R1, R2, 및 (Ry)n이 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (II)의 중간체를, 물 또는 물과 디옥산 또는 THF와 같은 적합한 유기 용매의 혼합물, 또는 MeOH와 THF의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 실온 또는 50 내지 60℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 LiOH 또는 NaOH와 같은 적합한 염기와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-
화학식 (II)의 중간체는, X, Rz, R1, 및 (Ry)n이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 R2가 예를 들어 파라메톡시벤질(PMB), 디메톡시벤질(DMB), 또는 테트라하이드로피라닐(THP)과 같은 적합한 보호기이거나 또는 R2가 예를 들어 메틸과 같은 적합한 알킬 치환기일 수 있는 화학식 (III)의 중간체를, 예를 들어 PPh3과 같은 적합한 포스핀의 존재 하에, 예를 들어 THF, 톨루엔 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온 또는 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DTBAD)와 같은 적합한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-
화학식 (III)의 중간체는, X, Rz, R1, R2, 및 (Ry)n이 화학식 (III)에서 정의된 바와 같고 P1뿐만 아니라 P2가 예를 들어, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS) 또는 tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)과 같은 적합한 보호기인 화학식 (IV)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 실온 또는 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 적합한 탈보호 시약과 반응시킴으로써; 또는, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 K2CO3와 같은 적합한 탈보호 시약과의 순차적인 반응에 이어서, 예를 들어 실온 또는 50℃와 같은 적절한 온도에서, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 PPTS(피리디늄 p-톨루엔설포네이트)와 같은 적합한 탈보호 시약과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
-
대안적으로, 화학식 (IV)의 중간체에서 P2가 PMB 기인 경우, 예를 들어, DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TFA 또는 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)과 같은 적합한 탈보호 시약을 사용하는 추가의 탈보호 단계가 필요할 수 있다.
화학식 (II)의 중간체는 예를 들어 테트라하이드로피라닐과 같이 R1 위치에 보호기를 가질 수 있다. 그러한 경우에, 화학식 (II)의 중간체를, 예를 들어, iPrOH(2-프로판올)과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 pTsOH(p-톨루엔설폰산) 또는 HCl과 같은 적합한 탈보호 시약과 반응시킨다. 다음 단계에서는, 얻어진 보호되지 않은 중간체를, 예를 들어 Cs2CO3과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DMF(N,N-디메틸포름아미드)와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온 또는 60℃와 같은 적합한 온도에서, 적합한 알킬화제 R1L(여기서 L은 예를 들어 알킬 할라이드와 같은 적합한 이탈기임)와 반응될 수 있다.
이 경우 보호기의 직교성이 고려되어야 할 것임이, 예를 들어 R1이 테트라하이드로피라닐인 경우, P1 및 P2가 바람직하게는 TBDMS 또는 TBDPS 기이어야 한다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
대안적으로, R4a 및 R4b가 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 p가 0 내지 2로 정의되는 화학식 (II-a)의 중간체는 반응식 2에 따라,
-
L2가 예를 들어 메실레이트와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (II-b)의 중간체를, 예를 들어 THF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 모르폴린 또는 N-메틸피페라진과 같은 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-
화학식 (II-b)의 중간체는, 화학식 (II-c)의 중간체를, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 MsCl과 같은 적합한 활성화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (II-a)의 중간체는, 화학식 (II-f)의 중간체를, 예를 들어 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적절한 온도에서, 예를 들어 메틸 아민과 같은 적합한 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, R3이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 p가 0 내지 2로 정의되는 화학식 (II-d)의 중간체는 반응식 2에 따라,
-
화학식 (II-c)의 중간체를, 예를 들어 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메틸 요오다이드와 같은 적합한 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, p가 0 내지 1로 정의되는 화학식 (II-e)의 중간체는 반응식 2에 따라,
-
화학식 (II-f)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 적합한 알킬 친핵체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
-
화학식 (II-f)의 중간체는, p가 0 내지 1로 정의되는 화학식 (II-c)의 중간체를, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 데스-마틴 페리오디난과 같은 적합한 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 (II-c)의 중간체는 반응식 2에 따라, Rz가 (CH2)pCH=CH2로 정의되고 p가 0 내지 2로 정의되는 화학식 (II-g)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 이량체(9-BBN)와 같은 적합한 하이드록실화제, 이어서 과붕산나트륨 4수화물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 2
대안적으로, X, Rz, R1 및 (Ry)n, 및 R2가 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 화학식 (II-h) 및 (II-i)의 두 중간체는 반응식 3에 따라 두 단계로 제조될 수 있다.
반응식 3
-
먼저, R2가 예를 들어 THP와 같은 적합한 보호기로서 정의되는 화학식 (II-h) 또는 (II-i)의 중간체를, 예를 들어 디옥산 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 탈보호 시약과 반응시키는 단계.
-
다음으로, 화학식 (II-j)의 수득된 중간체를, 예를 들어 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N), N,N-디이소프로필에틸아민(iPr2EtN), Cs2CO3, 또는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 실온 또는 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 알킬 할라이드와 같은 적합한 알킬화제 R2L과 반응시키고, 이어서 예를 들어 크로마토그래피 분리와 같은 이성질체 (II-h) 및 (II-i)의 적합한 분리를 행하는 단계.
Rz, R1, R2 및 (Ry)n이 화학식 I에서와 같이 정의되고 P1 및 P2가 예를 들어 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 적합한 보호기이며 X가 -O-와 같이 정의되는 화학식 (IV)의 중간체는, 반응식 4에 따라,
반응식 4
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화학식 (V)의 중간체를, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, L2가 예를 들어 요오드화물과 같은 적합한 이탈기인 화학식 (VI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1, R2 및 (Ry)n이 화학식 I에서와 같이 정의되고 P1 및 P2가 예를 들어 TBDMS 또는 TBDPS와 같은 적합한 보호기이고 X가 -CH2-로서 정의되며 Rz가 OR5로서 정의되는 화학식 (IV)의 중간체는, 반응식 4에 따라,
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화학식 (VII)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 75℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 9-BBN과 같은 적합한 하이드로붕소화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 형성된 중간체를, 예를 들어 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 K3PO4와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, Hal이 예를 들어 브롬화물과 같은 적합한 할라이드인 화학식 (VIII)의 중간체와 반응시킨다.
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화학식 (VII)의 중간체는, Rz가 비닐로 정의되는 화학식 (V)의 중간체를, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 KI와 같은 적합한 요오드화물 염의 존재 하에, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-메톡시벤질 클로라이드와 같은 적합한 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Rz 및 R1이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 P1이 예를 들어 TBDMS와 같은 적합한 보호기인 화학식 (V)의 중간체는, 반응식 5에 따라,
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화학식 (XLIX)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 알킬마그네슘 할라이드 또는 알케닐마그네슘 할라이드와 같은 적합한 알킬 또는 알케닐 친핵체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLIX)의 중간체는, 화학식 (IX)의 중간체를, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 데스-마틴 페리오디난과 같은 적합한 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (IX)의 중간체는, 화학식 (X)의 중간체를, 예를 들어, Cs2CO3와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란과 같은 적합한 O-보호된 프로필 할라이드 또는 알킬설포네이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (X)의 중간체는, 화학식 (XI)의 중간체를, 예를 들어 CH2Cl2와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로메탄설폰산, TFA 또는 DDQ와 같은 적합한 탈보호제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XI)의 중간체는 화학식 (XII)의 중간체를, 예를 들어 Pd2(dba)3와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 S-Phos와 같은 적합한 포스핀 리간드의 존재 하에, 예를 들어 중탄산나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 같은 적합한 치환된 피라졸 유도체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XII)의 중간체는, 화학식 (XIII)의 중간체를, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 황산과 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XIII)의 중간체는, (3-브로모-4-클로로페닐)하이드라진을, 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재 하에, 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도에서, 메틸 2-옥소부타노에이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 5
대안적으로, Rz가 CH2OP3로 정의되고 P3가 예를 들어 TIPS(트리이소프로필실릴)와 같은 적합한 보호기인 화학식 (V-a)의 중간체는 반응식 5에 따라,
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화학식 (XIV)의 중간체를, 예를 들어 이미다졸, DMAP, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TIPSCl과 같은 적합한 보호기 전구체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XIV)의 중간체는, 화학식 (XV)의 중간체를, 예를 들어 메틸설폰아미드와 같은 적합한 첨가제의 존재 하에, 예를 들어 tBuOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 AD-mix 알파와 같은 적합한 디하이드록실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XV)의 중간체는, 화학식 (XLIX)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 -78℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드와 같은 적합한 포스포늄 염 및 예를 들어 부틸리튬과 같은 적합한 염기로부터 형성된 적합한 인 일라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (IX)의 중간체는, 화학식 (XII)의 중간체를, 예를 들어 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 디옥산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도에서 화학식 (XVI)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R2 및 (Ry)n이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 X가 -CH2-로 정의되고 Rz는 R1과 함께 고리 (b-1)을 형성하며 m이 화학식 (I-z)에서와 같이 정의되는 화학식 (III)의 중간체는 반응식 6에 따라,
반응식 6
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- 화학식 (XVII)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 75℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 9-BBN과 같은 적합한 하이드로붕소화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 형성된 중간체를, 예를 들어 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 K3PO4와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, Hal이 예를 들어 브롬화물과 같은 적합한 할라이드인 화학식 (XVIII)의 중간체와 반응시킨다.
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화학식 (XVII)의 중간체는, 화학식 (XIX)의 중간체를, 예를 들어 이미다졸 또는 이미다졸과 DMAP의 혼합물과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TBDMSCl과 같은 적합한 보호기 전구체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XIX)의 중간체는, 화학식 (XX)의 중간체를, 예를 들어 115℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어 피리디늄.p-톨루엔설포네이트와 같은 적합한 촉매와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XX)의 중간체는, Rz가 비닐로 정의되고 R1은 -(CH2)mOP4로 정의되며 여기서 P4는 예를 들어 THP와 같은 적절한 보호기로 정의되는 화학식 (V-b)의 중간체를, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 PTSA와 같은 적합한 탈보호 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, R2 및 (Ry)n이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 X가 -CH2-로 정의되고 Rz는 R1과 함께 고리 (b-2)를 형성하며 m이 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 화학식 (II)의 중간체는 반응식 7에 따라,
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화학식 (XXI)의 중간체를, 예를 들어 Cs2CO3과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메틸 요오다이드와 같은 적합한 알킬화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXI)의 중간체는, 화학식 (XXII)의 중간체를, 예를 들어 iPrOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 HCl과 같은 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXII)의 중간체는, 화학식 (XXIII)의 중간체를, 예를 들어 PPh3과 같은 적합한 포스핀의 존재 하에, 예를 들어 THF, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온 또는 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 또는 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(DTBAD)와 같은 적합한 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXIII)의 중간체는, 화학식 (XXIV)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TBAF와 같은 적합한 탈보호제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXIV)의 중간체는, 먼저 화학식 (XXV)의 중간체를 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 75℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 9-BBN과 같은 적합한 하이드로붕소화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그 다음, 형성된 중간체를, 예를 들어 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)과 같은 적절한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 K3PO4와 같은 적절한 염기의 존재 하에, 예를 들어, 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 물의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, Hal이 예를 들어 브롬화물과 같은 적합한 할라이드인 화학식 (XVIII)의 중간체와 반응시킨다.
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화학식 (XXV)의 중간체는, 화학식 (XXVI)의 중간체를, 예를 들어 THF 또는 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 시아노메틸렌트리부틸포스포란과 같은 적합한 커플링 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXVI)의 중간체는, P4가 예를 들어 THP와 같은 적절한 보호기로 정의되는 화학식 (XXVII)의 중간체를, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 PTSA와 같은 적합한 탈보호 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXVII)의 중간체는, 화학식 (XXVIII)의 중간체를, 예를 들어 디메틸아연과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 비닐마그네슘 브로마이드와 같은 적합한 비닐 친핵체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXVIII)의 중간체는, 화학식 (XLIX-a)의 중간체를, 예를 들어 Ti(OPr)4와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 tert부틸설핀아미드와 같은 적합한 설핀아미드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 7
화학식 (VI)의 중간체는, 반응식 8에 따라,
반응식 8
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먼저 화학식 (XXIX)의 중간체를, 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메실 클로라이드와 같은 적합한 활성화제와 반응시키고; 그 다음, 활성화된 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 이탈기 전구체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXIX)의 중간체는, 화학식 (XXX)의 중간체를, 예를 들어, Pd/C와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 MeOH와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소 가스와 같은 적합한 수소화 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXX)의 중간체는, 화학식 (XXXI)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 LiAlH4와 같은 적합한 환원제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXI)의 중간체는, 화학식 (XXXII)의 중간체를, 예를 들어 -10℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (XXXIII)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXII)의 중간체는, 화학식 (XXXIV)의 중간체를, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 MnO2와 같은 적합한 산화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXIV)의 중간체는, 화학식 (XXXV)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 LiAlH4와 같은 적합한 환원제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXV)의 중간체는, 화학식 (XXXVI)의 중간체를, 예를 들어 이미다졸 또는 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 tert-부틸(클로로)디페닐실란(TBDPSCl) 또는 4-메톡시벤질 클로라이드(PMBCl)와 같은 적합한 보호 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXIII)의 중간체 및 화학식 (XXXVI)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
R1이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 B(OR)2가 예를 들어 피나콜 보레이트와 같은 적합한 보로네이트 에스테르인 화학식 (XVI)의 중간체는, 반응식 9에 따라,
반응식 9
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P5가 TBDMS와 같은 적합한 보호기인 화학식 (XXXVII)의 중간체를, 예를 들어 메틸-THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TBAF와 같은 적합한 탈보호 시약과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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P5가 TBDMS와 같은 적합한 보호기인 화학식 (XXXVII)의 중간체는, 화학식 (XXXVIII)의 중간체를, 예를 들어 부틸리튬과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 -78℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 같은 적합한 보릴화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXVIII)의 중간체는, 화학식 (XXXIX)의 중간체를, 예를 들어 이미다졸과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 TBDMSCl과 같은 적합한 보호기 전구체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XXXIX)의 중간체는, 화학식 (XL)의 중간체를, 예를 들어 THF와 MeOH의 혼합물과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서 예를 들어 수소화붕소나트륨과 같은 적합한 환원제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XL)의 중간체는, 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-, 에틸 에스테르를, 예를 들어 시아노메틸렌트리부틸포스포란과 같은 적합한 커플링 시약의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올과 같은 적합한 알코올과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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대안적으로, 화학식 (XVI)의 중간체는 화학식 (XXXIX)의 중간체를, 예를 들어 Et3N과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)과 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐과 같은 적합한 포스핀의 존재 하에, 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 피나콜보란과 같은 적합한 보릴화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X2, Ry, 및 n이 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 P2가 예를 들어 TBDMS와 같은 적합한 보호기이며 Hal이 예를 들어 브로마이드와 같은 적합한 할라이드인 화학식 (XVIII)의 중간체는, 반응식 10에 따라,
반응식 10
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화학식 (XLI)의 중간체를, 예를 들어 PtO2와 같은 적합한 촉매의 존재 하에, 예를 들어 에틸 아세테이트(EtOAc)와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소와 같은 적합한 수소화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLI)의 중간체는, 화학식 (XLII)의 중간체를, 예를 들어 -30℃ 또는 0℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (XXXII)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLII)의 중간체는, 예를 들어 3-브로모-5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(CAS [2109428-60-4])과 같은 화학식 (XLIII)의 적합한 할로헤테로사이클을, 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴(ACN)과 같은 적합한 용매 중에서 예를 들어 PPh3와 같은 적합한 포스핀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 (XLI)의 중간체는, 반응식 10에 따라,
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화학식 (XLIV)의 중간체를, 예를 들어 -30℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 화학식 (XLV)의 중간체와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLIV)의 중간체는, 화학식 (XLVI)의 중간체를, 예를 들어 ACN와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리페닐포스핀과 같은 적합한 포스핀과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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L이 예를 들어 클로라이드와 같은 적합한 이탈기인 화학식 (XLVI)의 중간체는, 먼저 화학식 (XXXIV)의 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 메탄설폰산 무수물과 같은 적합한 활성화 시약과 반응시키고; 그 다음, 형성된 활성화된 중간체를, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 LiCl과 같은 적합한 클로라이드 공급원과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
X2가 화학식 (I)에서와 같이 정의되고 L이 예를 들어 클로라이드와 같은 적합한 이탈기이며 Hal이 예를 들어 브로마이드와 같은 적합한 할라이드인 화학식 (XLIII)의 중간체는, 반응식 11에 따라,
반응식 11
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화학식 (XLVII)의 중간체를, 예를 들어 DCM과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 티오닐 클로라이드와 같은 적합한 활성화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLVII)의 중간체는, 화학식 (XLV)의 중간체를, 예를 들어 메탄올(MeOH)과 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 15℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 NaBH4와 같은 적합한 환원제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLV)의 중간체는, 예를 들어 화학식 (XLVIII)의 중간체와 같은 디할로헤테로사이클을, 예를 들어 BuLi와 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 DMF와 같은 적합한 아실화제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
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화학식 (XLVIII)의 중간체는 상업적으로 입수가능하거나 문헌에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.
적절한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 이들의 제조에 사용되는 임의의 중간체가 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 특정 치환 접근법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 설포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화, 및 커플링 절차를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 당업계에 알려진 분해 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는, 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정화에 의해 후속적으로 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정 상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어나기만 한다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성질체인 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 그러한 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 변동될 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz), 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 그러한 보호에 대한 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 용도에 관한 일반적인 설명에 대해서는, 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
화합물의 약리학
본 발명의 화합물은 MCL-1 항세포자멸사 활성과 같은 하나 이상의 MCL-1 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다.
MCL-1 억제제는 세포자멸사 촉진 이펙터 Bak 및 Bax 또는 BH3 단독 감작제, 예컨대 Bim, Noxa, 또는 Puma에 결합하고 억제하는 능력과 같은 하나 이상의 MCL-1 기능을 차단하는 화합물이다.
본 발명의 화합물은 MCL-1 생존-촉진 기능을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 면역계의 효과에 민감한 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은, 예를 들어, 면역 조절을 통해 항-종양 특성을 나타낸다.
일 실시형태에서 본 발명은, 암 - 여기서 암은 본원에 기재된 것들로부터 선택됨 - 을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서 본 발명은, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), B 세포 급성 림프구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 방광암, 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장 선암종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 식도암, 여포성 림프종, 위암, 두경부암(두경부 편평 세포 암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 조혈암, 간세포 암종, 호지킨 림프종, 간암, 폐암(폐 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 림프종, 수모세포종, 흑색종, 의미 미확인 단클론성 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증, 골수 증식성 신생물, 난소암, 난소 투명 세포 암종, 난소 장액성 낭선종, 췌장암, 진성 적혈구증가증, 전립선암, 직장 선암종, 신장 세포 암종, 무증상 다발성 골수종, T 세포 급성 림프구성 백혈병, T 세포 림프종, 및 발덴스트롬 매크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 바람직하게는 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), B 세포 급성 림프구성 백혈병, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 유방암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 조혈암, 호지킨 림프종, 폐암(폐 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 림프종, 의미 미확인 단클론성 감마글로불린병증, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 골수 섬유증, 골수 증식성 신생물, 무증상 다발성 골수종, T 세포 급성 림프구성 백혈병, T 세포 림프종 및 발덴스트롬 매크로글로불린혈증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 선암종, 양성 단클론 감마글로불린병증, 담도암(담관암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 방광암, 유방암(유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 뇌암(수막종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 신경아교종(성상세포종, 핍지교종; 수모세포종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 기관지암, 자궁경부암(자궁경부 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 척삭종, 융모막암종, 결장직장암(결장암, 직장암, 결장직장 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 상피 암종, 내피 육종(카포시 육종, 다발성 특발성 출혈성 육종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 자궁내막암(자궁암, 자궁 육종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 식도암(식도의 선암종, 바렛 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 유잉 육종, 위암(위 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 위장관 간질 종양(GIST), 두경부암(두경부 편평세포암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 조혈암(급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않음(B 세포 ALL, T 세포 ALL을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL), 호지킨 림프종(HL)과 같은 림프종(B 세포 HL, T 세포 HL을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, 미만성 거대 세포 림프종(DLCL)과 같은 B 세포 NHL(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B 세포 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 원발성 종격동 B세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 매크로글로불린혈증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역모세포성 대세포 림프종, 모발 세포 백혈병(HCL), 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전구체 T-림프구성 림프종/백혈병과 같은 T-세포 NHL, 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL)(진균증 곰팡이, 세자리 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 상기한 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합, 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(알파 사슬 질환, 감마 사슬 질환, 뮤 사슬 질환을 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역세포성 아밀로이드증, 신장암(신모세포종 일명 윌름스 종양, 신장 세포 암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 간암(간세포암(HCC), 악성 간암을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 폐암(기관지 암종, 비소세포폐암(NSCLC), 편평 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐 암종, 폐 신경내분비 종양, 전형적인 카르시노이드, 비정형 카르시노이드, 소세포 폐암(SCLC) 및 대세포 신경내분비 암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 진성적혈구증가증(PV), 본태혈소판증가증(ET), 원인불명골수화생(AMM), 일명 골수섬유증(MF), 만성특발성 골수섬유증, 만성골수성 백혈병(CML), 만성호중구성 백혈병(CNL), 과호산구성 증후군(HES), 난소암(낭포선암종, 난소 배아 암종, 난소 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 췌장암(췌장 샘암종, 관내 유두 점액종양(IPMN), 도세포 종양을 포함하나 이에 제한되지 않음), 전립선암(전립선 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 피부암(편평 세포 암종(SCC), 각막 극세포종(KA), 흑색종, 기저 세포 암종(BCC)을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및 연조직 육종(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH), 지방육종, 악성 말초 신경초 종양(MPNST), 연골육종, 섬유육종, 점액육종)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 양성 단클론 감마글로불린병증, 유방암(유방의 선암종, 유방의 유두상 암종, 유선암, 유방의 수질 암종을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 조혈암(급성 림프구성 백혈병(ALL)과 같은 백혈병을 포함하지만 이에 제한되지 않음(B 세포 ALL, T 세포 ALL을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 급성 골수성 백혈병(AML)(예를 들어, B 세포 AML, T 세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML) 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL), 호지킨 림프종(HL)과 같은 림프종(B 세포 HL, T 세포 HL을 포함하지만 이에 제한되지 않음) 및 비호지킨 림프종(NHL)(예를 들어, 미만성 거대 세포 림프종(DLCL)과 같은 B 세포 NHL(예를 들어, 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)), 여포성 림프종, 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL/SLL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 변연부 B 세포 림프종(점막 관련 림프 조직(MALT) 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 비장 변연부 B 세포 림프종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 원발성 종격동 B세포 림프종, 버킷 림프종, 림프형질세포성 림프종(발덴스트롬 매크로글로불린혈증을 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역모세포성 대세포 림프종, 모발 세포 백혈병(HCL), 전구체 B-림프모세포성 림프종 및 원발성 중추신경계(CNS) 림프종, 전구체 T-림프구성 림프종/백혈병과 같은 T-세포 NHL, 말초 T 세포 림프종(PTCL)(예를 들어, 피부 T 세포 림프종(CTCL)(진균증 곰팡이, 세자리 증후군을 포함하나 이에 제한되지 않음), 혈관면역모세포성 T 세포 림프종, 림프절외 자연 살해 T 세포 림프종, 장병증형 T 세포 림프종, 피하 지방층염 유사 T 세포 림프종, 역형성 대세포 림프종, 상기한 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합, 다발성 골수종(MM), 중쇄 질환(알파 사슬 질환, 감마 사슬 질환, 뮤 사슬 질환을 포함하나 이에 제한되지 않음), 면역세포성 아밀로이드증, 간암(간세포암(HCC), 악성 간암을 포함하지만 이에 제한되지 않음), 폐암(기관지 암종, 비소세포폐암(NSCLC), 편평 폐암(SLC), 폐의 선암종, 루이스 폐 암종, 폐 신경내분비 종양, 전형적인 카르시노이드, 비정형 카르시노이드, 소세포 폐암(SCLC) 및 대세포 신경내분비 암종을 포함하나 이에 제한되지 않음), 골수이형성 증후군(MDS), 골수증식성 장애(MPD), 및 전립선암(전립선 선암종을 포함하나 이에 제한되지 않음)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B 세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML) 및 급성 림프구성 백혈병(ALL)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서 본 발명은, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체, 바람직하게는 인간에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 암은 다발성 골수종인, 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 면역 조절제, 예컨대 PD1/PDL1 면역 체크포인트 축의 억제제, 예를 들어 PD-1의 활성 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4의 활성에 결합하고/하거나 이를 억제하는 항체(또는 펩티드) 또는 종양 관련 항원을 표적으로 하는 조작된 키메라 항원 수용체 T 세포(CART)와 조합하여 치료적 용도를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한, 암을 앓는 피험자에게 상기 대상체의 암 치료를 위해 또는 상기 대상체의 암 치료와 관련된 부작용의 치료 또는 예방을 위해 투여되는 방사선 요법 또는 화학요법제(항암제를 포함하나 이에 제한되지 않음) 또는 임의의 다른 약제와 조합될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 또한 백신과 같은 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 다른 약제와 조합될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 암(여기서 암은 본원에 기재된 것으로부터 선택됨)을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 암을 치료 및/또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상체(바람직하게는 인간)에게 치료 유효량의 공동-요법 또는 조합 요법을 투여하는 것을 포함하며, 상기 공동-요법 또는 조합 요법은, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물, 및 (a) 면역 조절제(예컨대 PD1/PDL1 면역 체크포인트 축의 억제제, 예를 들어 PD-1의 활성 또는 PD-L1 및/또는 CTLA-4의 활성을 억제하고/하거나 이에 결합하는 항체(또는 펩티드)); (b) 종양 관련 항원을 표적으로 하는 조작된 키메라 항원 수용체 T 세포(CART); (c) 방사선 요법; (d) 화학 요법; 및 (e) 백신과 같이 면역 반응을 자극하거나 향상시키는 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 항암제(들)를 포함한다.
본 발명은, 의약으로 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, MCL-1 활성의 억제에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "항암제"는 "항-종양 세포 성장제" 및 "항-신생물제"를 포함할 것이다.
본 발명은, 상기 언급된 질환(바람직하게는 암)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, 상기 언급된 질환(바람직하게는 암)을 치료 및/또는 예방하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, 질환, 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)을 치료 및/또는 예방하기 위한, 특히 치료하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, 질환, 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, MCL-1 매개 질환 또는 병태, 바람직하게는 암, 더욱 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)을 치료 및/또는 예방하기 위한, 특히 치료하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, MCL-1 매개 질환 또는 병태, 바람직하게는 암, 더욱 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암(예를 들어, 다발성 골수종)의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 특히 치료에 사용하기 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, MCL-1의 억제를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, 암, 바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다. 더욱 특히, 암은 MCL-1의 억제에 반응하는 암(예를 들어, 다발성 골수종)이다.
본 발명은, 이상에서 언급된 질환 병태 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방을 위한, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은, 이상에서 언급된 질환 병태 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
이상에서 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 및/또는 예방을 위해, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물을 대상체, 바람직하게는 인간에게 투여할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 용매화물의 유용성의 관점에서, 앞에서 언급된 질환 중 임의의 것을 앓고 있는 대상체, 바람직하게는 인간과 같은 포유류를 치료하는 방법; 또는 대상체, 인간에서 앞서 언급된 질환 중 임의의 것의 진행을 늦추는 방법; 또는 대상체, 바람직하게는 인간과 같은 포유동물이 앞에서 언급된 질환 중 어느 하나를 앓는 것을 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은, 인간과 같은 대상체에 대한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 유효량의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 또는 정맥내 투여, 더욱 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물의 치료적 유효량은 치료 활성을 갖기에 충분한 양이며, 이러한 양은 특히 질환의 유형, 치료 제제 내의 화합물의 농도, 및 환자의 병태에 따라 변동된다는 것을 당업자는 인식할 것이다. 일 실시형태에서, 1일 치료적 유효량은 약 0.005 mg/㎏ 내지 100 mg/㎏일 수 있다.
치료 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분으로도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은, 예를 들어 특이적 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령 및 병태, 및 치료되는 특정 장애 또는 질환에 따라 사례별로 변동될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 1일당 1 내지 4회 섭취의 계획으로 활성 성분을 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 언급된 장애(바람직하게는 본 명세서에 기재된 바와 같은 암)를 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분(예를 들어 본 발명의 화합물)을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 그것을 약학적 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"해야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참조)]에 기재된 것들과 같은 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 단독으로 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 제약 투여 제제의 투여뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제를 그 자체의 별도의 제약 투여 제제로 투여하는 것을 포함한다.
따라서, 일 실시형태에서 본 발명은, 암을 앓고 있는 환자의 치료에 동시에, 별도로, 또는 순차적으로 사용하기 위한 조합 제제로서, 제1 활성 성분으로서의 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서의 하나 이상의 항암제(들)를 포함하는 생성물에 관한 것이다.
하나 이상의 다른 항암제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별도 또는 단일 조성물로) 또는 순서에 상관없이 순차적으로 투여될 수 있다. 일 실시형태에서, 2개 이상의 화합물은 유리하거나 상승적인 효과가 달성됨을 보장하기에 충분한 기간 내에 및/또는 양 및/또는 방식으로 투여된다. 조합의 각각의 성분에 대한 바람직한 투여의 방법 및 순서 및 각각의 투여량 및 계획은 투여되는 특정한 다른 항암제 및 본 발명의 화합물, 이들의 투여 경로, 치료되는 특정 병태, 특히 종양, 및 치료되는 특정 숙주에 의존할 것임이 인정될 것이다.
다음의 실시예는 본 발명을 추가로 예시한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇몇 방법이 하기 실시예에 예시된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 얻어졌고, 추가의 정제 없이 사용되었거나, 대안적으로 잘 알려진 방법을 사용함으로써 당업자에 의해 합성될 수 있다.
당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 표시된 바와 같은 프로토콜을 사용하여 합성된 화합물은 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다.
하기 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않은 경우에도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 후에, 원하는 분획을 수집하고 용매를 증발시켰음을 당업자는 인식할 것이다.
입체화학이 표시되지 않은 경우, 달리 표시되거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이는 그것이 입체이성질체의 혼합물임을 의미한다.
중간체의 제조
미정제 또는 부분적으로 정제된 중간체로서 다음 반응 단계에서 사용된 중간체에 대해, 일부 경우에는 다음 반응 단계에서 그러한 중간체에 대해 몰 양이 언급되지 않거나, 대안적으로 다음 반응 단계에서 그러한 중간체에 대한 추정된 몰 양 또는 이론적 몰 양이 하기 기재된 반응 프로토콜에 표시된다.
중간체 1
HCl(93 mL, MeOH 중의 1.25 M) 중의 (3-브로모-4-클로로페닐)하이드라진(4.655 g, 18.047 mmol) 및 메틸 2-옥소부타노에이트(1.02 eq.)의 용액을 90분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 휘발성 물질을 감압 하에 제거하여 5.768 g의 중간체 1을 갈색 오일성 잔류물로서 제공하였으며, 이는 수 분 내에 고형화되었고, 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
중간체 2
아세트산(37 mL) 중 중간체 1(5.77 g, 18 mmol)의 현탁액을 70℃로 가열하였다. 황산(4.81 mL, 5 eq.)을 10분에 걸쳐 적가하였다(발열이 진행되고 침전물이 형성됨). 추가의 15분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음을 첨가함으로써 0℃로 냉각시켰다. 고체 침전물을 여과하고 여액의 pH가 중성이 될 때까지 물로 세척하였다. 고체를 냉 헵탄/디이소프로필에테르(8/2, 50 mL)로 분쇄(triturate)하여 회백색 고체를 제공하였다. 이 고체를 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Daicel IG 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 2(1.745 g, 32%)를 제공하였다.
중간체 3
중간체 2(500 mg, 1.65 mmol), 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(CAS [2143010-90-4])(800 mg, 1.3 eq.), Pd2(dba)3(76 mg, 0.05 eq.) 및 S-Phos(68 mg, 0.1 eq.)을 N2 하에 압력 튜브에서 칭량하였다. 디옥산(10.5 mL) 및 포화 NaHCO3 수용액(4.5 mL)을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(40 mL) 및 물(40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(40 g, 구배: 헵탄 100%에서 헵탄/EtOAc 4/6까지)로 정제하였다. 방치시 고화된 황색 오일로서 중간체 3(790 mg, 89%)이 수득되었다. 중간체 3은 다음 반응 단계에서 추가 정제 없이 사용되었다.
중간체 4
트리플루오로메탄설폰산(0.888 mL, 5 eq.)을 DCM(25 mL) 중 중간체 3(1080 mg, 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(30 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM(50 mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 중간체 4(625 mg, 89%)를 황색 고체로 얻었고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 5, 중간체 5a 및 중간체 5b
중간체 5: 회전장애 이성질체의 혼합물
중간체 5a - Sa 또는 Ra; 하나의 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 5b - Sa 또는 Ra; 하나의 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
탄산세슘(732 mg, 1.25 eq.)을 질소 분위기 하에서 DMF(10 mL) 중 중간체 4(625 mg, 1.79 mmol)의 용액에 첨가하였다. (3-브로모프로폭시)(tert-부틸)디메틸실란(0.458 mL, 1.1 eq.)을 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL) 및 물(50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고 염수(2 x 30 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 그 다음 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 실리카겔 상 플래시 크로마토그래피(40 g, 구배: 헵탄 100%에서 EtOAc 100%까지)로 정제하여 중간체 5(360 mg, 38%)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 5의 샘플(25 g, 48.4 mmol)은 분취용 SFC(Chiralpak Diacel 컬럼, AD 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)에 의해 회전장애 이성질체로 분리되어 두 회전장애 이성질체를 얻었다:
중간체 5a(11 g, 43.7%)
OR: -29.3° (589 nm, 20℃, c 0.29 w/v%, DMF).
중간체 5b(10.7 g, 42.5%)
OR: + 19.4°(589 nm, 20℃, c 0.32 w/v%, DMF).
중간체 6
Sa 또는 Ra; 하나의 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
데스-마틴 페리오디난(CAS [87413-09-0], 10.2 g, 24.03 mmol)을 0℃에서 DCM(25 mL) 중 중간체 5a(10 g, 19.23 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 빙수조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM(200 mL)으로 희석하고 NaHCO3 포화 수용액(250 mL)과 Na2S2O3(10%, 250 mL)의 1:1 혼합물 500 mL로 처리하였다. 2상 혼합물이 투명해질 때까지 30분 동안 교반하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3로 2회 세척한 다음 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 중간체 6(10.4 g, 수율: 92%)을 얻었고 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 7a 및 중간체 7b
중간체 7a
중간체 7b
두 화합물 모두에 대해, 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
비닐마그네슘 브로마이드(CAS [1826-67-1], 17 mL, 2-Me-THF 중 1 M, 17 mmol)을 무수 THF(64.5 mL) 중 중간체 6(5.85 g, 11.06 mmol)의 교반된 냉(-78℃) 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 켄칭하고 실온에 도달되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시키고, 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어서 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 분취용 SFC(Chiralpak Daicel 컬럼, IG 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 다음을 얻었다:
중간체 7a (2.64 g, 44% 수율); O.R.: +18.43° (589 nm, 20℃, c 0.23 w/v%, DMF)
중간체 7b(1.54 g, 26% 수율); O.R.: ND
중간체 8
Sa 또는 Ra; 하나의 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
nBuLi(2.78 mL, 2.5 M, 6.95 mmol)를 -78℃에서 무수 THF(52 mL) 중 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.2 g, 8.94 mmol)의 현탁액에 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 무수 THF(24 mL) 중 중간체 6(3.1 g, 4.97 mmol)의 용액을 주사기 펌프로 30분에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리한 다음 염수로 세척하고 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출했다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100)로 정제하여 중간체 8(2.52 g, 수율: 76%)을 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 9
중간체 9 - Sa 또는 Ra; 하나의 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음 AD-mix-알파(9 g) 및 메탄설폰아미드(580 mg, 6.1 mmol, 1.25 eq.)를 물(57 mL)에 현탁시키고 tBuOH(56 mL) 중 중간체 8(2.52 g, 4.88 mmol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 추가 AD-mix-알파(1 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 10% 수성 Na2S2O3 및 포화 수성 NaHCO3의 혼합물을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 염수로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 9(1.92 g, 수율: 72%)을 담황색 발포체로서 얻었다.
중간체 10a 및 중간체 10b
중간체 10a
중간체 10b
두 화합물 모두에 대해, 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
트리이소프로필실릴 클로라이드(0.92 mL, 4.19 mmol, 1.2 eq.)를 무수 DCM(22 mL) 중 중간체 9(1.92 g, 3.49 mmol), 이미다졸(713 mg, 10.5 mmol, 3 eq.) 및 DMAP(128 mg, 1.05 mmol, 0.3 eq.)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반한 다음 염수를 첨가하여 켄칭하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(hept/EtOAc, 100/0 내지 0/100)로 정제한 후 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD -10 μm, 30 x 150 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 중간체 10a(1.03 g, 수율: 42%) 및 중간체 10b(695 mg, 수율: 28%)를 모두 무색 오일로서 얻었다.
중간체 11
메틸마그네슘 브로마이드(MeTHF 중 3.4 M, 6.52 mL, 22.16 mmol, 3 eq.)를 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(66 mL) 중 중간체 6(4.3 g, 7.39 mmol)의 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수(x 1)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 120 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 11(6.75 g, 수율: 90%)을 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 12
ACN(250 mL) 중 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실산, 메틸 에스테르(CAS [2245938-86-5], 24 g, 0.127 mol) 및 PPh3(37 g, 1 eq.)의 용액을 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 백색 현탁액을 진공에서 농축하고 EtOAc(100 mL)로 분쇄하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 건조하여 중간체 12(54.8 g, 수율: 96%)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 13
TBDPSCl(14.66 g, 1.5 eq.)을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각된 DCM(500 mL) 중 메틸 7-플루오로-4-하이드록시-2-나프토에이트(CAS [2092726-85-5], 8 g, 35.555 mmol) 및 이미다졸(7.26, 3 eq.)의 용액에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되었으면, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물(100 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc - 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 중간체 13(14 g, 수율: 86%)을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 14
LiAlH4(1.39 g, 1.2 eq.)를 질소 분위기 하에 0℃로 냉각된 THF(200 mL) 중의 중간체 13(14 g, 30.528 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물(2 mL)에 이어서 10% NaOH 수용액(2 mL)의 느린 첨가에 의해 반응을 켄칭하였다. 불균질한 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 DCM(200 mL)으로 세척하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc - 1:0 내지 1:1)로 정제하여 중간체 14(12 g, 수율: 90%)를 황색 고체로서 제공하였다.
중간체 15
MnO2(29.074 g, 12 eq.)를 실온에서 DCM(200 mL) 중 중간체 14(12 g, 27.869 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc, 100/0 내지 50/50)에 의해 정제하여 중간체 15(12 g, 수율: 99%)을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 16
NaH(광유 중의 60%, 1.448 g, 1.3 eq.)를 THF(200 mL) 중의 중간체 12(13.812 g, 1.1 eq.)의 현탁액에 0℃에서 첨가하였다. 생성된 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 후에 -30℃로 냉각시켰다. 온도를 -20℃ 내지 -30℃로 유지하면서 중간체 15(12 g, 27.847 mmol)를 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료되면 반응물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 DCM(3 x 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:EtOAc - 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 중간체 16(13 g, 수율: 82%)을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 17
MeOH(75 mL) 및 THF(75 mL) 중의 중간체 16(13 g, 23.02 mmol)의 용액을 25℃(15 psi H2)에서 Pd/C(2 g, 10%)의 존재 하에 수소화하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. H2(1 eq.)의 흡수 후에, 촉매를 여과해 제거하고 여액을 증발시켜 중간체 17(13 g, 수율: 100%)을 무색 오일로서 얻었다.
중간체 18
LiAlH4(1.045 g, 1.2 eq.)를 0℃에서 질소 분위기 하에 THF(200 mL) 중의 중간체 17(13 g, 22.94 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음 0℃에서, 물(1 mL)을 적가한 후, 10% NaOH 수용액(1 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 DCM(200 mL)으로 세척하고, 여액을 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc, 100/0 내지 0/100)에 의해 정제하여 중간체 18(10.4 g, 수율: 84%)을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 19
DIPEA(7 mL, 0.75 g/mL, 40.62 mmol)에 이어서 MsCl(2.5 mL, 1.48 g/mL, 32.3 mmol)을 THF(200 mL) 중 중간체 18(10 g, 18.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 NaI(10 g, 66.7 mmol)를 첨가한 후 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(x 1)로 역추출하고, 합한 유기 층을 염수(x 1)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물(11.55 g, 수율: 96%)을 용리액으로서 구배 n헵탄/EtOAc(100/0 내지 80/20)를 사용하는 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 19(9.5 g, 수율: 79%)를 제공하였다.
중간체 20
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
THF(3 mL) 중 중간체 7a(220 mg, 0.4 mmol) 및 중간체 19(483 mg, 0.75 mmol, 1.85 eq.)의 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 THF(0.5 mL) 중 미리 질소-탈기된 NaH 슬러리(미네랄 오일 중 60% 분산액, 32 mg, 0.81 mmol, 2 eq.)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 중간체 20(290 mg, 수율: 67%)을 제공하였다.
중간체 21
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 7a 대신에 중간체 7b로부터 시작하여 중간체 20과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 21을 제조하였다.
중간체 22
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
TBAF(0.68 mL, THF 중 1 M, 0.68 mmol, 2.5 eq.)를 THF(2 mL) 중의 중간체 20(290 mg, 0.27 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(5 mL)로 처리하고 15분 동안 교반한 다음, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100/0 내지 95/5)로 정제하여 중간체 22(190 mg, 수율: 98%)를, SFC 분석으로 관찰할 때 3% 부분입체 이성질체(중간체 23)를 함유하는 백색 솜털 같은 고체로서 제공하였다.
중간체 23
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 20 대신에 중간체 21로부터 시작하여 중간체 22와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 23을 제조하였다.
중간체 24
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
THF(0.8 mL) 및 톨루엔(5 mL) 중 중간체 22(100 mg, 0.14 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(129 mg, 0.56 mmol, 4 eq.)의 완전히 질소-탈기된 용액을 주사기 펌프(0.1 mL/분)에 의해 질소 분위기 하 70℃에서 교반되는 톨루엔(5 mL) 중 트리페닐포스핀(148 mg, 0.56 mmol, 4 eq.)의 완전히 질소-탈기된 용액에 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 0/100 내지 100/0, 이어서 DCM/MeOH, 100/0 내지 95/5)로 정제하여 중간체 24(64 mg, 수율: 66%)를 회백색 고체로서 얻었다.
중간체 25
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 22 대신에 중간체 23으로부터 시작하여 중간체 24와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 25를 제조하였다.
중간체 26
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
9-보라비사이클로[3.3.1]노난 이량체(9-BBN)(0.43 mL, THF 중 0.5 M, 0.215 mmol, 5 eq.)를 0℃에서 THF(1.5 mL) 중 중간체 24(30 mg, 0.043 mmol)의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고 물(0.75 mL) 및 과붕산나트륨 4수화물(0.034 g, 0.215 mmol, 5 eq.)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 35℃에서 밤새 교반하였다. 다른 부분의 과붕산나트륨 4수화물(0.034 g, 0.215 mmol, 5 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 35℃에서 다른 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 2상 여액을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 중간체 26(15 mg, 수율: 49%)을 제공하였다.
중간체 27
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 24 대신에 중간체 25로부터 시작하여 중간체 26과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 27을 제조하였다.
중간체 28
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1 mg, 0.027 mmol, 1.3 eq.)를 THF(0.5 mL) 중 중간체 26(15 mg, 0.021 mmol) 및 MeI(2 μL, 0.032 mmol, 1.5 eq.)의 미리 질소-탈기된 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl(2 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켜 미정제 중간체 28(17 mg, 정량적 수율)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 29
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 26 대신에 중간체 27로부터 시작하여 중간체 28과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 29를 제조하였다. 미정제 중간체 28을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100/0 내지 97/3)로 정제하여 중간체 29를 백색 발포체로서 제공하였다.
중간체 30 및 중간체 27의 혼합물
중간체 30
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 3 mg, 0.08 mmol, 1.3 eq.)를 THF(0.5 mL) 중 중간체 27(44 mg, 0.062 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(9 μL, 0.092 mmol, 1.5 eq.)의 미리 탈기된 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가의 2-브로모에틸 메틸 에테르(150 μL, 1.6 mmol, 26 eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이를 그 다음 50℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(2 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 중간체 30과 중간체 27의 혼합물(혼합물 30 mg)을 제공하고, 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
중간체 31
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
메탄설포닐 클로라이드(0.051 mL, 0.66 mmol, 20 eq.)을 0℃에서 THF(1 mL) 중 중간체 27(25 mg, 0.033 mmol) 및 트리에틸아민(114 μL, 0.82 mmol, 25 eq.)의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 모르폴린(86 μL, 0.99 mmol, 30 eq.)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가한 다음 반응 혼합물을 45℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100/0 내지 95/5, 이어서 DCM/NH3(MeOH 중 7 M) 97/3 내지 95/5)로 정제하여 중간체 31(15 mg, 수율: 58%)을 제공하였다.
중간체 32
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
모르폴린 대신에 N-메틸피페라진으로부터 시작하여 중간체 31과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 32를 제조하였다.
중간체 33
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 26 대신에 중간체 27 및 요오도메탄 대신에 요오도에탄으로부터 시작하여 중간체 28과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 33을 제조하였다.
중간체 34, 중간체 34a, 중간체 34b
중간체 34
중간체 34a
중간체 34b
중간체 34a 및 중간체 34b는 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
알릴마그네슘 브로마이드(Et2O 중 1 M, 4 mL, 4 mmol, 1.25 eq.)를 -78℃에서 무수 THF(25 mL) 중 중간체 6(1.65 g, 3.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 용액을 이 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 다른 부분의 알릴마그네슘 브로마이드(Et2O 중 1 M, 1 mL, 1 mmol, 0.3 eq.)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에 도달되도록 하고 포화 수성 NH4Cl(4 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL) 및 물(5 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 100/0 내지 75/25 내지 65/35)로 정제하여 중간체 34b(539 mg, 수율: 30%), 중간체 34(579 mg, 32%), 및 중간체 34a(170 mg, 수율: 9%)를 제공하였다.
중간체 35
THF(10 mL) 중 중간체 34(539 mg, 0.96 mmol) 및 중간체 19(1.073 g, 1.654 mmol, 1.6 eq.)의 용액을 THF(0.5 mL) 중 미리 탈기된 NaH 슬러리(미네랄 오일 중 60% 분산액, 62 mg, 1.55 mmol)에 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 중간체 35(104 mg, 수율: 12%)을 제공하였다.
중간체 36
TBAF(THF 중 1 M, 0.68 mL, 0.68 mmol, 2.5 eq.)를 THF(2 mL) 중의 중간체 35(290 mg, 0.27 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl(5 mL)로 처리하고 15분 동안 교반한 다음, EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 중간체 36(190 mg, 수율: 97%)을 제공하였다.
중간체 37
THF(1 mL) 및 톨루엔(5 mL) 중 중간체 36(100 mg, 0.14 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(129 mg, 0.56 mmol, 4 eq.)의 질소-탈기된 용액을, 질소 분위기 하 70℃에서 질소로 사전에 탈기된 톨루엔(5 mL) 중 트리페닐포스핀(148 mg, 0.56 mmol) 용액에 주사기 펌프(0.1 mL/분)로 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc 구배, 0/100 내지 100/0, 이어서 DCM/MeOH, 100/0 내지 95/5)로 정제하여 중간체 37(311 mg, 수율: 66%)을 얻었다.
중간체 38 및 중간체 39
중간체 38
중간체 39
두 화합물은 모두 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음 9-보라비사이클로[3.3.1]노난 이량체(THF 중 0.5 M, 4.38 mL, 2.19 mmol, 5 eq.)를 THF(4 mL) 중 중간체 37(311 mg, 0.44 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 그 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 물(9 mL) 중 과붕산나트륨 4수화물(1.01 g, 9.57 mmol, 15 eq.)의 혼합물을 첨가하고 혼합물을 27℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH, 100/0 내지 95/5)에 이어 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 38(62 mg, 19%) 및 중간체 39(148 mg, 46%)를 제공하였다.
대안적으로, 중간체 38 및 중간체 39는 순수한 중간체 34b 및 중간체 34a로부터 각각 동일한 순서에 따라 별도로 제조될 수 있다.
중간체 40
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 1.6 mg, 0.041 mmol, 1.2 eq.)를 THF(1 mL) 중 중간체 39(25 mg, 0.034 mmol) 및 MeI(3 μL, 0.051 mmol, 1.5 eq.)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 추가 MeI(50 μL, 0.8 mmol, 23.5 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)에 의해 정제하여 중간체 40(9 mg, 수율: 35%)을 제공하였다.
중간체 41
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
무수 THF(12 mL) 중 중간체 19(1002 mg, 1.44 mmol, 1.2 eq.) 및 중간체 10b(863 mg, 1.2 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(12 mL) 중 NaH 현탁액(미네랄 오일 중 60% 분산액, 72 mg, 1.8 mmol, 1.5 eq.)에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH 방울에 이어 포화 수성 NH4Cl 방울로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고, 유기 층을 염수로 세척하고 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100)로 정제하여 중간체 41(744 mg, 수율: 51%)을 백색 폼으로서 얻었다.
중간체 42
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 10b 대신에 중간체 10a로부터 시작하여 중간체 41과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 42를 제조하였다.
중간체 43
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
K2CO3(335 mg, 2.42 mmol, 4 eq.)를 MeOH(12 mL) 중 중간체 41(744 mg, 0.61 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 중간체 43(666 mg, 수율: 100%)을 무색의 진한(thick) 오일로서 얻었다.
중간체 44
중간체 41 대신에 중간체 42로부터 시작하여 중간체 43과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 44를 제조하였다.
중간체 45
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
피리디늄 p-톨루엔설포네이트(305 mg, 1.21 mmol, 2 eq.)를 MeOH(13 mL) 중 중간체 43(666 mg, 0.61 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 DCM으로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 45(459 mg, 수율: 62%)를 백색 폼으로서 얻었다.
중간체 46
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 43 대신에 중간체 44로부터 시작하여 중간체 45와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 46을 제조하였다.
중간체 47
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
톨루엔(12 mL) 및 THF(2 mL) 중 중간체 45(459 mg, 0.38 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(348 mg, 1.51 mmol, 4 eq.)의 질소-탈기된 용액을, 질소 분위기 하 70℃에서 톨루엔(12 mL) 중 트리페닐포스핀(397 mg, 1.51 mmol, 4 eq.) 용액에 주사기 펌프(0.1 mL/분)로 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 100/0)로 정제하여 중간체 47(1.03 g, 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염됨)을 담황색 고체로서 제공하였고, 추가 정제 없이 사용했다.
중간체 48
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 45 대신에 중간체 46으로부터 시작하여 중간체 47과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 48을 제조하였다.
중간체 49
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
TBAF(THF 중 1 M 용액, 1.14 mL, 1.14 mmol, 2.5 eq.)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(9 mL) 중 중간체 47(1.03 g, 0.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100, 그 다음 DCM/MeOH 96/4 내지 90/10)로 정제하여 중간체 49(299 mg, 수율: 77%)을 엷은 오렌지색 폼으로서 얻었다.
중간체 50
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 47 대신에 중간체 48로부터 시작하여 중간체 49와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 50을 제조하였다.
중간체 51
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
무수 THF(1 mL) 중 중간체 49(80 mg, 0.11 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(1 mL) 중 NaH 현탁액(미네랄 오일 중 60% 분산액, 7 mg, 0.17 mmol, 1.5 eq.)에 적가하였다. 첨가가 완료되면 MeI(12 μL, 0.19 mmol, 1.7 eq.)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH 방울에 이어 포화 수성 NH4Cl 방울로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 51(73 mg, 수율: 82%)를 담황색 고체로서 얻었다.
중간체 52
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 49 대신에 중간체 50으로부터 시작하여 중간체 51과 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체 52를 제조하였다.
중간체 53
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
Et3N(13 μL, 0.094 mmol, 2 eq.)에 이어 MsCl(5 μL, 0.07 mmol, 1.4 eq.)를 무수 DCM(0.5 mL) 중의 중간체 49(40 mg, 0.047 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각한 후, 추가의 Et3N(13 μL, 0.094 mmol, 2 eq.) 및 MsCl(5 μL, 0.07 mmol, 1.4 eq.)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 모르폴린(0.12 mL, 1.41 mmol, 30 eq.)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 모르폴린(0.12 mL, 1.41 mmol, 30 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위해 추가 모르폴린(82 μL, 0.94 mmol, 20 eq.)을 첨가하고 반응물을 60℃에서 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 합한 수성 층을 DCM으로 추출하였다(x 3). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 53(30 mg, 수율: 79%)을 담황색 고체로서 얻었다.
중간체 54
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
무수 THF(1 mL) 중 중간체 49(70 mg, 0.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(1 mL) 중 NaH 현탁액(미네랄 오일 중 60% 분산액, 6 mg, 0.15 mmol, 1.5 eq.)에 적가하였다. 2-브로모에틸 메틸 에테르(3 x 16 μL, 3 x 0.17 mmol, 3 x 1.7 eq.)를 세 부분으로 나누어 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해 추가 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 4 mg, 0.1 mmol, 1 eq.)를 첨가한 다음 2-브로모에틸 메틸 에테르(16 μL, 0.17 mmol, 1.7 eq.)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. MeOH 방울에 이어 포화 수성 NH4Cl 방울로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 12 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 54(40 mg, 수율: 50%)를 담황색 고체로서 얻었다.
중간체 55
무수 THF(7 mL) 중 중간체 19(580 mg, 0.83 mmol, 1.2 eq.) 및 중간체 11(500 mg, 0.69 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 THF(7 mL) 중 NaH 현탁액(미네랄 오일 중 60% 분산액, 42 mg, 1.04 mmol, 1.5 eq.)에 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결시키기 위해 추가의 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 14 mg, 0.35 mmol, 0.5 eq.) 및 중간체 19(338 mg, 0.48 mmol, 0.7 eq.)를 질소 분위기 하에서 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. MeOH 방울에 이어 포화 수성 NH4Cl 방울로 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 미정제 잔류물을 무수 THF(8 mL)에 용해시키고 용액을 질소 분위기 하에 0℃로 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1 M 용액, 2.77 mL, 1 M, 2.77 mmol, 4 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하고, 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 55(282 mg, 수율: 40%)를 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 56 및 중간체 57
중간체 56
중간체 57
두 화합물은 모두 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
톨루엔(12 mL) 및 THF(2 mL) 중 중간체 55(282 mg, 0.4 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(370 mg, 1.61 mmol, 4 eq.)의 질소-탈기된 용액을, 질소 분위기 하 70℃에서 교반하는 톨루엔(12 mL) 중 트리페닐포스핀(421 mg, 1.61 mmol, 4 eq.)의 질소-탈기된 용액에 주사기 펌프(0.1 mL/분)로 첨가하였다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, nHept/EtOAc, 100/0 내지 100/0, 그 다음 DCM/MeOH 98/2 내지 90/10)에 이어 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, MeOH)로 정제하여 중간체 56(51 mg, 수율: 17%) 및 중간체 57(22 mg, 수율: 8%)을 얻었다.
중간체 58
데스-마틴 페리오디난(CAS [87413-09-0], 57 mg, 0.13 mmol, 1.2 eq.)을 실온에서 DCM(2 mL) 중 중간체 27(80 mg, 0.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후, 데스-마틴 페리오디난(57.01 mg, 0.13 mmol, 1.2 eq.)을 더 첨가하고 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3와 10% 수성 Na2S2O3 (10 mL)의 1:1 혼합물로 처리하고, 2상 층이 투명해질 때까지 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 역추출하였다(x 2). 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL), 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 증발시켜 중간체 58(72 mg, 수율: 90%)을 제공하여, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 59 및 중간체 60
중간체 59
중간체 60
둘 모두 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
메틸마그네슘 브로마이드(0.14 mL, 2-MeTHF 중 3.4 M 용액, 0.47 mmol, 4.7 eq.)를 THF(1 mL) 중 중간체 58(72 mg, 0.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 2시간 후, 메틸마그네슘 브로마이드(0.089 mL, 2-MeTHF 중 3.4 M, 0.3 mmol, 3 eq.)를 -78℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(x 2)로 역추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 59(7 mg, 수율: 9%) 및 중간체 60(36 mg, 수율: 48%)을 제공하였다.
중간체 61
ACN(300 mL) 중 중간체 2(37.4 g, 123.6 mmol), (3-브로모프로폭시)-tert-부틸디메틸실란(37.567 g, 1.2 eq.) 및 K2CO3(51.25 g, 3 eq.)의 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 여액을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 100/0에서 10/90)로 정제하여 중간체 61(42 g, 수율: 71%)을 적색 검으로서 얻었다.
중간체 62
시아노메틸렌트리부틸포스포란(CAS [157141-27-0], 45.02 mL, 1 eq.)을 THF(1.9 L) 중 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-, 에틸 에스테르(CAS [6076-14-8], 20 g, 85.81 mmol) 및 2-(2-메톡시에톡시)에탄올(CAS [111-77-3], 14.15 mL, 1.4 eq.)의 용액에 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 혼합물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 100/0 내지 50/50)로 정제하여 중간체 62(24 g, 수율: 83%)를 제공하였다.
중간체 63
수소화붕소나트륨(4.26 g, 5 eq.)을 THF(130 mL)와 MeOH(34 mL)의 혼합물 중 중간체 62(7.45 g, 22.23 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 5분 후, 생성된 혼합물을 실온에 도달되도록 하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 아세톤(80 mL) 및 물(80 mL)에 이어 EtOAc(100 mL)를 매우 천천히 첨가하여 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2 x 50 mL)에 이어서 EtOAc/THF(2 x 50 mL)의 1:1 혼합물로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 63(7.24 g, 정량적)을 황갈색 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 64
TBDMSCl(617 mg, 1.2 eq.)을 건조 DCM(10 mL) 중 중간체 63(1 g, 3.41 mmol) 및 이미다졸(325 mg, 1.4 eq.)의 교반되고 미리 탈기된(질소) 용액에 0℃에서 부분적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위해 추가 TBDMSCl(150 mg, 0.3 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 황갈색 오일 잔류물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 0/100 내지 30/70)로 정제하여 중간체 64(1.09 g, 수율: 78%)를 밝은 황갈색 투명 오일로서 제공하였다.
중간체 65
건조 THF(11 mL) 중 중간체 64(1.06 g, 2.60 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 -78℃로 냉각시켰다.n-BuLi(헥산 중 2.5 M; 1.3 mL, 1.25 eq.)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(CAS [61676-62-8], 0.64 mL, 1.2 eq.)을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온으로 데워지도록 하고 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(25 mL)에 이어 포화 수성 NH4Cl(20 mL)을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헵탄 0/100 내지 50/50)로 정제하여 중간체 65(934 mg, 수율: 79%)를 황색 투명 오일로서 얻었다.
중간체 66
TBAF(THF 중 1.0 M, 1.2 eq.)를 질소 분위기 하에 0℃에서 무수 Me-THF(12 mL) 중 중간체 65(930 mg, 2.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 빙조를 제거하고 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 MeOH 0/100 내지 5/95)로 정제하여 중간체 66(580 mg, 수율: 83%)를 담황색 투명 오일로서 얻었다.
중간체 67 및 중간체 68
중간체 67
중간체 68
두 중간체 모두: 하나의 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
Pd(Amphos)2Cl2(CAS [887919-35-9], 51 mg, 0.05 eq.)를, 마이크로웨이브 튜브에서 물(2 mL) 및 1,4-디옥산(8 mL) 중 중간체 61(706 mg, 1.44 mmol), 중간체 66(580 mg, 1.2 eq.) 및 K2CO3(400 mg, 2 eq.)의 교반되고 사전에 질소-탈기된 혼합물에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 질소를 관통 버블링시켜 반응 혼합물을 탈기시켰다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카; n-헵탄 중 EtOAc 0/100 내지 100/0)에 이어 분취용 SFC(정지 상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH + 0.4 iPrNH2)로 정제하여 중간체 67(7.32 g, 수율: 27%) 및 중간체 68(7.74 g, 수율: 29%)을 노란색 오일로서 제공하였다.
중간체 69
PPh3(19.53 g, 1.2 eq.)을 ACN(150 mL) 중 3-브로모-5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(CAS [2109428-60-4], 13 g, 62 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르(100 mL)에 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 중간체 69(25 g, 수율: 84%)를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 70
NaH(광유 중의 60%, 975 mg, 1.3 eq.)를 THF(100 mL) 중 중간체 69(9 g, 18.76 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 중간체 15(9.79 g, 1.1 eq.)를 -30℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켜 미정제 생성물을 황색 오일로서 제공하였다. 이 오일을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 85/15)에 의해 정제하여 중간체 70(9 g, 수율: 81%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 71
PtO2(1.04 g, 0.3 eq.)를 EtOAc(100 mL) 중 중간체 70(9 g, 15.25 mmol)의 용액에 수소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 85/15)에 의해 정제하여 중간체 71(7.4 g, 수율: 83%)를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 72
DIPEA(1.115 mL, 6.835 mmol, 3 eq.)를 THF(200 mL) 중 중간체 14(1 g, 2.278 mmol) 및 메탄설폰산 무수물(0.794 g, 4.556 mmol, 2 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 LiCl(0.386 g, 9.113 mmol, 4 eq.)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반을 계속하였다. 물(20 mL)의 첨가에 의해 반응을 켄칭하고, 혼합물을 EtOAc(20 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 100/0 내지 5/1)로 정제하여 중간체 72(450 mg, 수율: 44%)를 백색 고체로서, 그의 상응하는 메실레이트(450 mg, 수율: 39%)를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 73
PPh3(680 mg, 2.592 mmol, 1.2 eq.)을 ACN(10 mL) 중 중간체 72(970 mg, 2.16 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실온에서 석유 에테르(20 mL) 중에 분쇄하였다. 고체를 여과하고 진공 하에 건조시켜 중간체 73(1.1 g, 수율: 70%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 74
K2CO3(22.03 g, 159 mmol, 3 eq.)을 실온에서 DMF(200 mL) 중 3,5-디브로모-1H-피라졸(CAS [67460-86-0], 12 g, 53.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 교반하고 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(CAS# [17739-45-6], 16.66 g, 1.5 eq.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 염수(200 mL x 3)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc, 100/0 내지 90/10)에 의해 정제하여 중간체 74(16 g, 수율: 85%)을 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 75
BuLi(THF 중 2.5 M, 25.4 mL, 63.55 mmol, 1.5 eq.)를 -78℃에서 무수 THF(150 mL) 중 중간체 74(15 g, 42.37 mmol)의 용액에 적가하였다. DMF(9.29 g, 127.10 mmol, 3 eq.)의 첨가 전에 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(100 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(200 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 중간체 75(6 g, 수율: 47%)를 투명 오일로서 제공하였다.
중간체 76
NaH(미네랄 오일 중 60%, 887 mg, 22.17 mmol, 1.2 eq.)를 THF(150 mL) 중 중간체 73(15.04 g, 20.32 mmol, 1.1 eq.)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 중간체 75(5.6 g, 18.47 eq.)를 -30℃에서 첨가하고 반응 혼합물을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 NH4Cl(50 mL)을 첨가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 중간체 76(12 g, 수율: 93%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 77
NaHCO3(2.345 g, 28.58 mmol, 2 eq.)을 THF 및 물의 혼합물(4/1, 70 mL) 중의 중간체 76(10 g, 14.29 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(9.315 g, 50.01 mmol, 3.5 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 석유 에테르/EtOAc = 100/0 내지 80/20)에 의해 정제하여 중간체 77(6.905 g, 수율: 69%)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 78
PTSA(68 mg, 0.356 mmol, 0.25 eq.)를 MeOH(20 mL) 중의 중간체 77(1 g, 1.425 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM(50 mL)에 용해시키고, 이 용액을 포화 수성 NaHCO3(2 x 10 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 중간체 78(정량적인 것으로 가정함)을 제공하였으며, 다음 단계에 직접 사용하였다.
중간체 79
순수한 회전장애 이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
데스-마틴 페리오디난(1.34 g, 3.15 mmol, 1.05 eq.)을 DCM(75 mL) 중 중간체 67(1.82 g, 3 mmol)의 용액에 한 번에 첨가했다. 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 2개의 균일한 층이 얻어질 때까지 포화 수성 NaHCO3 및 10% 수성 Na2S2O3로 처리하였다. 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 중간체 79(1.81 g, 수율: 100%)를 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 80
메틸마그네슘 브로마이드(100 μL, Me-THF 중 3.4 M, 0.34 mmol, 2 eq.)를 THF(5 mL) 중 중간체 79(100 mg, 0.16 mmol)의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 중간체 80(1.88 g, 수율: 98%)을 오일로 얻었다.
중간체 81
중간체 19(1.06 g, 1.64 mmol, 1.7 eq.) 및 칼륨 tert-부톡시드(1.38 mL, THF 중 1 M, 1.31 mmol, 1.4 eq.)를 THF(5 mL) 중 중간체 80(0.60 g, 0.96 eq.)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g Redisep 플래시 컬럼, DCM 중 0-5% MeOH로 용리)로 정제하여 오일(1.2 g)을 얻었다. 이 오일을 THF(10 mL)에 용해하고 테트라부틸암모늄 플루오라이드(2.3 mL, THF 중 1 M, 2.3 mmol, 2.4 eq.)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NH4Cl로 희석하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g Redisep 플래시 컬럼, DCM 중 0-5% MeOH로 용리)로 정제하여 중간체 81(0.45 g, 수율: 59%)을 옅은 오렌지색 오일로서 얻었다.
중간체 82 및 중간체 83
중간체 82
중간체 83
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
톨루엔(20 mL) 및 THF(5 mL) 중 중간체 81(450 mg, 0.57 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(525 mg, 2.28 mmol, 4 eq.)의 탈기된 용액을, 70℃에서 교반하면서 톨루엔(20 mL) 중 트리페닐포스핀(600 mg, 2.29 mmol, 4 eq.)의 탈기된 용액에 주사기 펌프(속도 0.1 ml/분)를 통해 적가하였다. 첨가가 완료되면 생성된 오렌지색 용액을 실온으로 냉각하고 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(40 g, Redisep 플래시 컬럼, DCM 중 0-2% MeOH로 용리)에 이어 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 중간체 82(순수하지 않음) 및 중간체 83(23 mg, 수율: 5%)을 수득하였다. 순수하지 않은 중간체 82를 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(4 g, Redisep 플래시 컬럼, DCM 중 0-5% MeOH로 용리)로 추가 정제하여 순수한 중간체 82(63 mg, 수율: 14%)를 얻었다.
중간체 84
NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 251 mg, 6.27 mmol, 1.4 eq.)에 이어 요오드화칼륨(132 mg, 0.79 mmol, 0.2 eq.)을 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DMF(117 mL) 중 중간체 7a 및 중간체 7b(2.46 g, 4.5 mmol)의 라세미 혼합물 용액에 첨가하였다. 0℃에서 10-15분 후, 4-메톡시벤질 클로라이드(0.95 mL, 7.03 mmol, 1.6 eq.)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. MeOH 및 포화 수성 NH4Cl을 천천히 첨가하여 반응을 켄칭한 다음, EtOAc 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(Redisep CombiFlash, n-헵탄 중 EtOAc 0% 내지 50%)로 정제하여 중간체 84(3.3 g)를 황색 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 85
9-BBN(THF 중 0.5 M, 28 mL, 14 mmol, 5 eq.)을 압력 튜브에서 무수 THF(32 mL) 중 중간체 84(1.87 g, 2.81 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기 하에 적가했다. 튜브를 밀봉하고 혼합물을 75℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 중간체 71(2.8 g, 4.77 mmol, 1.7 eq.), 제3인산칼륨(1.77 g, 8.36 mmol, 3 eq.) 및 [1,1'-비스(디-tert- 부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(384 mg, 0.59 mmol, 0.2 eq.)을 연속 질소 흐름 하에 일 부분으로 첨가하였다. 그 다음 물(3 mL)을 천천히 첨가했다. 질소를 관통 버블링시켜 반응 혼합물을 탈기시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 THF(45 mL)에 용해시키고 TBAF(14 mL, THF 중 1.0 M, 14 mmol, 5 eq.)를 적가하기 전에 0℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 추가 분량의 TBAF(7 mL, THF 중 1.0 M, 7 mmol, 2.5 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(Redisep CombiFlash 120 g, n-헵탄 중 EtOAc 0% 내지 100%, 그 다음 DCM 중 MeOH 0% 내지 5%)로 정제하여 암갈색 폼을 얻었다. 폼을 물에 현탁시키고 아세트산 방울을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 고체를 여과하고 이를 DCM에 재용해시켰다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하고 층들을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 생성된 폼을 분쇄하고 n-헵탄으로 여러 번 공증발시켜 중간체 85(920 mg, 수율: 31%)를 갈색 폼으로서 얻었다.
중간체 86 및 중간체 87
중간체 86
중간체 87
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
톨루엔(30 mL) 중 트리페닐포스핀(1.02 g, 3.88 mmol, 4 eq.)의 용액을 탈기하고 질소로 3회 재충전했다. 그 다음 질소 분위기 하에 70℃에서 교반하였다. 톨루엔(30 mL) 및 THF(6 mL) 중 중간체 85(797 mg, 0.97 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(893 mg, 3.88 mmol, 4 eq.)의 제2 용액을 탈기하고 질소로 3회 재충전하였다. 그 다음 70℃에서 교반하면서 주사기 펌프(0.1 mL/분)를 통해 제1 용액에 첨가했다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80 g RediSep, n-헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100; 그 다음 DCM/MeOH 100/0 내지 95/5)로 정제한 다음 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 중간체 86(34 mg, 수율: 4%) 및 중간체 87(49 mg, 수율: 6%)을 둘 다 무색 오일로서 얻었다.
중간체 88
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 3 mg, 0.082 mmol, 2 eq.)를 DMF(1.5 mL) 중 중간체 38(30 mg, 0.041 mmol) 및 MeI(25 μL, 0.041 mmol, 10 eq.)의 용액에 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고 혼합물을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켜 중간체 88(15 mg, 수율: 49%)을 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 89
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
MsCl(22 μL, 0.28 mmol, 6 eq)을 THF(2 mL) 중 중간체 39(34 mg, 0.047 mmol) 및 Et3N(52 μL, 0.73 g/mL, 0.37 mmol, 8 eq)의 차가운(0℃) 용액에 적가하였다. 그 다음 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 후, 모르폴린(0.12 mL, 1.4 mmol, 30 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, MeOH)로 정제하여 중간체 89(7 mg, 수율: 19%)를 제공하였다.
중간체 90
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
THF(0.26 mL, 2 M, 0.52 mmol, 2.5 eq) 중 메틸아민 용액을 MeOH(1.8 mL) 및 아세트산(261 μL) 중 중간체 58(150 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 첨가했다. 30분 후에 나트륨 시아노보로하이드라이드(66 mg, 1.05 mmol, 5 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD-10 μm, 30 x 150 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, MeOH)에 이어 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/NH3(MeOH), 100/0 내지 95/5)로 정제하여 중간체 90(15 mg, 수율: 10%)을 제공하였다.
중간체 91
2-(트리부틸포스포라닐리덴)아세토니트릴(37.1 mL, 141.592 mmol, 1.5 eq.)을 첨가 깔때기를 통해 THF(100 mL) 중 1H-피라졸-3-카르복실산, 4-브로모-5-메틸-, 에틸 에스테르(CAS [6076-14-8], 22 g, 94.39 mmol) 및 2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에탄올(15.7 mL, 113.273 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc 및 물로 흡수하였다. 유기 층을 분리하여 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄/EtOAc, 100/0 내지 20/80)로 2회 정제하여 중간체 91(17.21 g, 수율: 50%)을 제공하였다.
중간체 92
수소화붕소나트륨(21.99 g, 581.34 mmol, 10 eq.)을 THF(340 mL) 및 MeOH(75 mL) 중 중간체 91(21 g, 58.13 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 포화 수성 NH4Cl 및 EtOAc로 처리하고 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(MeOH/DCM 0/100 내지 10/90)로 정제하여 중간체 92(15.4 g 수율: 83%)를 투명한 오일로서 수득하였으며, 이는 방치 시 백색 고체로 응고되었다.
중간체 93
Et3N(7.7 mL, 55.451 mmol, 3 eq.)에 이어 피나콜보란(CAS [25015-63-8], 5.9 mL, 39.441 mmol, 2 eq.)을 실온에서 1,4-디옥산(65 mL) 중 중간체 92(5.9 g, 18.484 mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(CAS [14592-56-4], 240 mg, 0.924 mmol, 0.05 eq.) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(CAS [657408-07-6], 1.518 g, 3.697 mmol, 0.2 eq.)의 질소-탈기된 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(20 mL)로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 이어 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄/EtOAc, 100/0 내지 50/50)로 정제하여 중간체 93(4.7 g, 수율: 69%)을 옅은 갈색 고체로 제공하였다.
중간체 94
회전장애 이성질체의 혼합물
반응 압력 튜브에 중간체 61(5 g, 10.17 mmol), K2CO3(2.81 g, 20.33 mmol, 2 eq.), 중간체 93(4.43 g, 12.1 mmol, 1.2 eq.) 및 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)(569 mg, 0.8 mmol, 0.08 eq.)을 충전하고 질소 분위기 하에 두었다. 그 다음, 30분 동안 질소를 관통 버블링시켜 미리 탈기시킨 물(16.5 mL)과 1,4-디옥산(82.5 mL)의 혼합물을 첨가했다. 생성된 혼합물을 5분 동안 질소를 관통 버블링시켜 탈기시켰다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 220 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100)로 정제하여 중간체 94(4.61 g, 수율: 71%)를 황색 오일로서 제공하였다.
중간체 95
회전장애 이성질체의 혼합물
고체 데스-마틴 페리오디난(9.16 g, 21.59 mmol, 3 eq.)의 혼합물을 질소 분위기 하에 무수 DCM(92 mL) 중 중간체 94(4.61 g, 7.2 mmol)의 교반되고 빙냉된 용액에 첨가하였다. 현탁액을 0℃에서 5분 동안, 그 다음 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 데스-마틴 페리오디난(1.07 g, 2.52 mmol, 0.35 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다시, 추가의 데스-마틴 페리오디난(1.07 g, 2.52 mmol, 0.35 eq.)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 다음 포화 수성 NaHCO3 및 10% 수성 Na2S2O3를 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 2개의 균일한 상이 얻어질 때까지 혼합물을 교반하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3(x 3)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 95(3.5 g, 수율: 72%)를 황색의 진한 오일로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 96
회전장애 이성질체의 혼합물
비닐마그네슘 브로마이드(MeTHF 중 1 M, 13.04 mL, 13.04 mmol, 2.2 eq.)를 -78℃에서 질소 분위기 하에 무수 THF(34 mL) 중 중간체 95(4.03 g, 5.93 mmol)의 교반된 용액에 10분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수(x 1)로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 120 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100)로 정제하여 중간체 96(3.49 g, 수율: 89%)를 진한 담황색 오일로서 제공하였다.
중간체 97
회전장애 이성질체의 혼합물
p-톨루엔설폰산 일수화물(1.51 g, 7.93 mmol, 1.59 eq.)을 MeOH(116 mL) 중 중간체 96(3.49 g, 5.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM(x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 중간체 97을 담황색 폼으로서 얻었고, 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 98
회전장애 이성질체의 혼합물
피리디늄 p-톨루엔설포네이트(391.7 mg, 1.56 mmol, 1.5 eq.)를 압력 튜브에서 톨루엔(51 mL) 중 중간체 97(500 mg, 1.04 mmol)의 용액에 첨가했다. 튜브의 뚜껑을 덮고 반응 혼합물을 115℃에서 2시간 동안 교반하였다. 냉각 후 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 98(283.3 mg, 수율: 61%)를 진한 무색 오일로서 제공하였다.
중간체 99
회전장애 이성질체의 혼합물
TBDMSCl(173 mg, 1.15 mmol, 1.8 eq.)를 0℃에서 질소 분위기 하에 무수 DCM(2.49 mL) 중 중간체 98(283 mg, 0.64 mmol), 이미다졸(87 mg, 1.28 mmol, 2 eq.) 및 DMAP(5 mg, 0.045 mmol, 0.07 eq.)의 교반된 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 24 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100)로 정제하여 중간체 99(326 mg, 수율: 92%)를 담황색 오일로서 얻었다.
중간체 100
무수 THF(24 mL) 중 중간체 78(3 g, 4.86 mmol)의 용액을 무수 THF(12 mL) 중 NaH(미네랄 오일 중 60% 분산액, 583 mg, 14.57 mmol, 3 eq.)의 현탁액에 질소 분위기 하에 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 디메틸 설페이트(1.98 mL, 20.89 mmol, 4.3 eq.)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 염수를 첨가하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80 g RediSep, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100)로 정제하여 중간체 100(2.38 g, 수율: 71%)을 무색 오일로 얻었으며, 이는 방치 시 고화되었다.
중간체 101
회전장애 이성질체의 혼합물
9-BBN(THF 중 0.5 M, 8.96 mL, 4.48 mmol, 5 eq.)을 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(10 mL) 중 중간체 99(500 mg, 0.9 mmol)의 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 고체 중간체 100(1057 mg, 1.52 mmol, 1.7 eq.), 제3인산칼륨(570.4 mg, 2.69 mmol, 3 eq.) 및 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II)(CAS [95408-45-0], 116.7 mg, 0.18 mmol, 0.2 eq.)을 혼합물에 일 부분으로 첨가하였다. 반응 바이알의 뚜껑을 덮은 다음 탈기하고 질소로 3회 재충전했다. 그 다음 물(0.97 mL)을 첨가하고 약 1분 동안 질소 버블링에 의해 혼합물을 탈기시켰다. 생성된 반응 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물을 첨가했다. 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 농축하여 오렌지색 오일을 제공하였다. 미정제 오일을 THF(14 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. TBAF(THF 중 1 M, 5.37 mL, 5.37 mmol, 6 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가 TBAF(THF 중 1 M, 1.79 mL, 1.79 mmol, 2 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 3) 및 DCM(x 2)으로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 120 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 내지 90/10)로 정제하여 중간체 101(854 mg, 수율: 73%)을 갈색 폼으로서 제공하였다.
중간체 102, 중간체 103, 중간체 104, 중간체 105
중간체 102
중간체 103
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 104
중간체 105
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
톨루엔(38 mL) 중 트리페닐포스핀(1.3 g, 4.96 mmol, 4 eq.)의 용액을 탈기하고 질소로 3회 재충전한 후 5분 동안 질소를 관통 버블링했다. 이 용액을 질소 분위기 하에 70℃에서 교반하였다. 톨루엔(38 mL) 및 THF(7 mL) 중 중간체 101(940 mg, 1.24 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(1.14 g, 4.96 mmol, 4 eq.)의 용액을 탈기시키고 질소로 3회 재충전한 후 5분 동안 질소를 관통 버블링했다. 이 용액을 70℃에서 교반하면서 주사기 펌프(0.1 mL/분)를 통해 제1 용액에 첨가했다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 120 g RediSep, 헵탄/EtOAc 100/0 내지 0/100; 그 다음 DCM/MeOH 100/0 내지 90/10)에 이어, 다른 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 80 g RediSep, DCM/MeOH 100/0 내지 90/10), 마지막으로 분취용 HPLC(정지 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 두 분획을 제공하였다. 제1 분획은 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Daicel ID 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)에 의해 그의 입체이성질체로 분리되어 중간체 102(98.5 mg, 수율: 11%) 및 중간체 105(117.5 mg, 수율: 12%)를 둘 다 담황색 폼으로서 제공하였다. 제2 분획은 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Daicel IC 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)에 이어 다른 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Daicel AD 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, iPrOH + 0.4% iPrNH2)의해 그의 입체이성질체로 분리되어 중간체 104(55.4 mg, 수율: 6%) 및 중간체 103(64.5 mg, 수율: 7%)을 둘 다 담황색 폼으로서 제공하였다.
중간체 106
회전장애 이성질체의 혼합물
9-BBN(THF 중 0.5 M, 5.85 mL, 2.92 mmol, 5 eq.)을 질소 분위기 하에 실온에서 무수 THF(7 mL) 중 중간체 99(326.5 mg, 0.58 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체 중간체 71(584.3 mg, 0.99 mmol, 1.7 eq.), 제3인산칼륨(372.5 mg, 1.75 mmol, 3 eq.) 및 [1,1'-비스(디- tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(76.2 mg, 0.12 mmol, 0.2)을 혼합물에 일 부분으로 첨가하였다. 바이알의 뚜껑을 덮은 다음 탈기하고 질소로 3회 재충전했다. 물(0.6 mL)을 첨가하고 짧은 시간 동안 질소를 관통 버블링하여 혼합물을 탈기시켰다. 생성된 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물을 첨가했다. 층들을 분리하고 유기 층을 염수로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 THF(9.5 mL)에 용해시키고 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중 1 M, 5.85 mL, 5.85 mmol, 10 eq.)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 데우고 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭하고 층들을 분리하였다. 유기 층을 염수로 2회 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc(x 3)로 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 120 g RediSep, DCM/MeOH, 100/0 3 내지 90/10)로 정제하여 중간체 106(354 mg, 수율: 81%)을 갈색 폼으로서 제공하였다.
중간체 107, 중간체 108, 중간체 109, 및 중간체 110.
중간체 107
중간체 108
중간체 109
중간체 110
톨루엔(15 mL) 중 트리페닐포스핀(499 mg, 1.9 mmol, 4 eq.)의 용액을 탈기하고 질소로 3회 재충전한 후 5분 동안 질소를 관통 버블링했다. 그 다음 이 용액을 질소 분위기 하에 70℃로 가열하였다. 톨루엔(15 mL) 및 THF(3 mL) 중 중간체 106(354 mg, 0.48 mmol) 및 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(438 mg, 1.9 mmol, 4 eq.)의 용액을 탈기시키고 질소로 3회 재충전한 후 5분 동안 질소를 관통 버블링했다. 그 다음 이 용액을 70℃에서 교반하면서 주사기 펌프(0.1 mL/분)를 통해 제1 용액에 첨가했다. 일단 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 70℃에서 15분 동안 교반하였다. 냉각 후 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 40 g RediSep, 헵탄/EtOAc, 100/0 내지 0/100; 그 다음 DCM/MeOH 97/3 내지 90/10)에 이어 분취용 HPLC(정지 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)에 의해 정제하였다. 얻어진 입체이성질체 혼합물을 분취용 SFC(고정 상: Chiralpak Diacel AD 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH-iPrOH(50-50) + 0.4% iPrNH2)로 분리하여 중간체 107(31.2 mg, 수율: 5%), 중간체 108(44.4 mg, 수율: 8%), 중간체 109(46.6 mg, 수율: 8%) 및 중간체 110(28.1 mg, 수율: 5%)을 제공하였다.
화합물
화합물 1
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(15 mg, 0.63 mmol, 17 eq.)를 MeOH(1 mL), THF(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 24(40 mg, 0.057 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 46℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물(10 mL)에 용해시켰다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 수성 층을 pH = 2가 될 때까지 HCl(1 M, 0.92 mL, 0.92 mmol, 16 eq.)로 처리하였다. 그 다음 탁한 수성 층을 CHCl3(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 화합물 1(25 mg, 수율: 64%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.12 (s, 3 H) 2.16 (s, 3 H) 2.20 - 2.28 (m, 1 H) 2.31 - 2.41 (m, 1 H) 2.84 - 3.02 (m, 4 H) 3.40 (s, 3 H) 3.50 (td, J=9.09, 3.34 ㎐, 1 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.75 (d, J=11.08 ㎐, 1 H) 3.88 (s, 3 H) 4.21 (d, J=11.08 ㎐, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 4.68 (d, J=7.11 ㎐, 1 H) 5.04 - 5.13 (m, 2 H) 5.14 - 5.22 (m, 1 H) 5.52 (s, 1 H) 5.91 (s, 1 H) 5.99 (ddd, J=17.17, 10.22, 7.11 ㎐, 1 H) 6.99 (d, J=8.99 ㎐, 1 H) 7.18 (d, J=9.09 ㎐, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.22 - 7.25 (m, 1 H) 7.32 - 7.38 (m, 1 H) 8.35 (dd, J=9.15, 5.70 ㎐, 1 H).
화합물 2
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 24 대신에 중간체 25로부터 시작하여 화합물 1과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 2를 제조하였다. 미정제 화합물 2를 분취용 HPLC(정지 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)에 의해 정제하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.06 (d, J=9.93 ㎐, 6 H) 2.13 - 2.17 (m, 1 H) 2.29 (br s, 2 H) 2.73 - 2.97 (m, 4 H) 3.19 (s, 3 H) 3.35 (br d, J=6.69 ㎐, 1 H) 3.46 (br d, J=5.02 ㎐, 1 H) 3.61 - 3.78 (m, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 3.96 (br d, J=11.39 ㎐, 1 H) 4.42 (br d, J=6.17 ㎐, 2 H) 4.46 (br d, J=4.70 ㎐, 1 H) 5.16 (br d, J=10.97 ㎐, 2 H) 5.22 - 5.37 (m, 1 H) 5.53 (s, 1 H) 5.68 (br s, 1 H) 6.08 - 6.20 (m, 1 H) 7.11 (s, 1 H) 7.19 (td, J=8.78, 2.40 ㎐, 1 H) 7.24 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (br s, 1 H) 7.30 - 7.37 (m, 1 H) 8.24 (dd, J=9.14, 5.80 ㎐, 1 H).
화합물 3
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(15 mg, 0.63 mmol, 27 eq.)를 THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 28(17 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 3(3 mg, 19% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.82 - 1.90 (m, 1 H) 1.97 (m, J=8.20 ㎐, 1 H) 2.08 (br d, J=15.15 ㎐, 8 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.81 - 2.92 (m, 2 H) 2.98 (br d, J=11.29 ㎐, 2 H) 3.23 (br s, 7 H) 3.40 (m, J=5.10 ㎐, 2 H) 3.45 - 3.52 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.03 - 4.11 (m, 2 H) 4.37 - 4.45 (m, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 1 H) 5.16 - 5.28 (m, 1 H) 5.59 (br s, 1 H) 5.86 (s, 1 H) 7.04 (br d, J=9.09 ㎐, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 3 H) 7.31 - 7.38 (m, 1 H) 8.34 (br dd, J=8.20, 6.64 ㎐, 1 H).
화합물 4
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(16.44 mg, 0.69 mmol, 20 eq.)를 THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 29(25 mg, 0.034 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시켰다. 잔류물을 물(2 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, HCl(1 M, 0.69 mL, 0.69 mmol, 20 eq.)로 처리하였다. 수성 층을 CHCl3(x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 화합물 4(20 mg, 수율: 81%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.87 - 1.92 (m, 1 H) 2.09 (s, 3 H) 2.12 (s, 3 H) 2.21 - 2.33 (m, 4 H) 2.67 - 2.82 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 2.94 - 3.07 (m, 2 H) 3.00 - 3.07 (m, 1 H) 3.27 (s, 3 H) 3.30 - 3.37 (m, 1 H) 3.40 (dt, J=9.30, 4.55 ㎐, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 2 H) 3.78 (d, J=10.35 ㎐, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 4.05 (t, J=7.32 ㎐, 1 H) 4.47 (dt, J=15.10, 3.74 ㎐, 1 H) 5.23 (s, 1 H) 5.24 - 5.34 (m, 1 H) 5.83 (s, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 7.31 (dd, J=10.03, 2.51 ㎐, 1 H) 7.33 - 7.36 (m, 1 H) 7.36 - 7.39 (m, 1 H) 8.30 (dd, J=9.20, 5.85 ㎐, 1 H).
화합물 5 및 화합물 6
화합물 5
화합물 6
(암모늄 염)
(암모늄 염)
두 화합물은 모두 순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(25 mg, 1.04 mmol, 51 eq.)를 THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 30 및 중간체 27(30 mg, 0.02 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 5(4 mg, 수율: 25%) 및 화합물 6(9 mg, 수율: 62%)을 둘 다 암모늄 염으로서 얻었다.
화합물 5
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.85 (br s, 2 H); 1.91 - 2.10 (m, 7 H); 2.21 (br s, 2 H); 2.30 (br s, 2 H); 2.42 - 2.53 (m, 1 H); 2.79 (br s, 3 H); 3.15 (br s, 3 H); 3.26 - 3.42 (m, 5 H); 3.44 - 3.54 (m, 4 H); 3.69 - 3.91 (m, 4 H); 4.13 (br s, 1 H); 4.31 - 4.49 (m, 1 H); 5.30 (s, 1 H); 5.23 - 6.01 (m, 1 H); 7.09 (br s, 1 H); 7.17 (br s, 2 H); 7.26 - 7.36 (m, 3 H); 7.95 - 8.48 (m, 1 H).
화합물 6
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.02 (br d, J=6.27 ㎐, 4 H) 2.06 (br s, 3 H) 2.29 (br s, 3 H) 2.77 - 2.92 (m, 4 H) 3.17 (br s, 3 H) 3.25 (br s, 1 H) 3.34 (br s, 1 H) 3.67 (br s, 2 H) 3.74 (br d, J=11.39 ㎐, 1 H) 3.83 (br s, 4 H) 4.20 - 4.27 (m, 1 H) 4.46 (m, J=15.20 ㎐, 1 H) 5.26 (br d, J=14.21 ㎐, 1 H) 5.50 (br s, 1 H) 5.55 (br s, 1 H) 7.14 (s, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H) 7.27 - 7.35 (m, 2 H) 8.27 (br s, 1 H).
화합물 7
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(10 mg, 0.43 mmol, 25 eq.)를 THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 31(13 mg, 0.017 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 용액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 증발 건조시키고 잔류물을 물(1 mL)에 용해시키고 pH = 6이 될 때까지 수성 HCl(1 M, 0.2 mL, 0.2 mmol, 12 eq.)로 처리하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 CHCl3(x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 화합물 7(8 mg, 수율: 60%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.06 (s, 3 H); 2.07 (s, 3 H); 2.15 - 2.34 (m, 5 H); 2.51 (br s, 6 H); 2.44 - 2.50 (m, 2 H); 2.77 - 2.97 (m, 4 H); 3.13 (s, 3 H); 3.20 (m, J=6.20 ㎐, 1 H); 3.32 - 3.40 (m, 1 H); 3.66 - 3.79 (m, 6 H); 3.83 (s, 3 H); 4.06 (br t, J=6.82 ㎐, 1 H); 4.42 - 4.52 (m, 2 H); 5.19 - 5.30 (m, 1 H); 5.48 (s, 1 H); 5.56 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H); 7.18 - 7.25 (m, 2 H); 7.27 - 7.36 (m, 2 H); 8.29 (dd, J=9.24, 5.72 ㎐, 1 H).
화합물 8
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 31 대신에 중간체 32로부터 시작하여 화합물 7과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 8을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.01 (s, 3 H); 2.07 (s, 3 H); 2.13 - 2.16 (m, 2 H); 2.30 - 2.32 (m, 2 H); 2.41 (s, 3 H); 2.60 - 2.77 (m, 8 H); 2.81 - 2.94 (m, 4 H); 3.32 (s, 3 H); 3.34 - 3.44 (m, 2 H); 3.49 (s, 1 H); 3.81 (s, 3 H); 3.93 (br d, J=11.18 ㎐, 1 H); 4.15 (br t, J=6.58 ㎐, 1 H); 4.41 - 4.50 (m, 1 H); 5.19 - 5.28 (m, 1 H); 5.39 (s, 1 H); 5.73 (s, 1 H); 7.04 (d, J=8.88 ㎐, 1 H); 7.14 (s, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 3 H); 7.32 (dd, J=9.98, 2.46 ㎐, 1 H); 8.29 (dd, J=9.15, 5.70 ㎐, 1 H).
화합물 9
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 28 대신에 중간체 33으로부터 시작하여 화합물 3과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 9를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 0.08 (s, 1 H); 1.13 (t, J=7.04 ㎐, 3 H); 2.07 (s, 6 H); 2.27 (br s, 4 H); 2.77 (br d, J=10.12 ㎐, 2 H); 2.88 - 2.99 (m, 2 H); 3.04 (br s, 3 H); 3.13 (br s, 1 H); 3.31 - 3.44 (m, 4 H); 3.45 - 3.53 (m, 1 H); 3.67 (br d, J=10.12 ㎐, 1 H); 3.78 (br d, J=10.78 ㎐, 1 H); 3.85 (s, 3 H); 4.11 (br t, J=7.04 ㎐, 1 H); 4.45 (br d, J=15.19 ㎐, 1 H); 5.22 - 5.30 (m, 1 H); 5.41 (br s, 1 H); 5.65 (br s, 1 H); 7.15 (s, 1 H); 7.23 (br t, J=8.80 ㎐, 1 H); 7.28 - 7.36 (m, 3 H); 8.27 (br dd, J=8.91, 5.83 ㎐, 1 H).
화합물 10
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(15 mg, 0.63 mmol, 14 eq.)를 MeOH(1 mL), THF(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 38(32 mg, 0.044 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물(10 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 DCM으로 세척하고, pH = 2가 될 때까지 HCl(1 M, 0.92 mL, 0.92 mmol, 14 eq.)로 처리하였다. 탁한 수성 층을 CHCl3(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 화합물 10(30 mg, 수율: 96%)을 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.62 (br s, 3 H), 1.83 - 1.95 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 2.23 (br s, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.80 - 3.00 (m, 4 H), 3.28 (s, 3 H), 3.37 (dt, J=11.00, 5.50 ㎐, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 4 H), 3.87 (s, 3 H), 3.89 - 4.05 (m, 3 H), 4.12 (d, J=11.00 ㎐, 1 H), 4.29 (t, J=5.72 ㎐, 1 H), 4.52 (ddd, J=14.47, 7.76, 3.08 ㎐, 1 H), 5.22 (ddd, J=14.58, 7.10, 3.19 ㎐, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 7.03 (d, J=8.80 ㎐, 1 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 7.19 - 7.21 (m, 1 H), 7.29 - 7.37 (m, 1 H), 8.35 (dd, J=9.24, 5.72 ㎐, 1 H).
화합물 11
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 38 대신에 중간체 39로부터 시작하여 화합물 10과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 11을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.45 - 1.58 (m, 2 H), 1.58 - 1.70 (m, 1 H), 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 2.12 - 2.23 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 2.72 - 2.85 (m, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 3.34 - 3.43 (m, 1 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.72 - 3.78 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.90 (t, J=7.04 ㎐, 1 H), 4.48 (dt, J=14.91, 4.21 ㎐, 1 H), 5.20 - 5.23 (m, 1 H), 5.22 - 5.36 (m, 1 H), 5.40 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 5.85 - 5.97 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.22 (td, J=8.80, 2.64 ㎐, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 8.29 (dd, J=9.24, 5.72 ㎐, 1 H).
화합물 12
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(6 mg, 0.25 mmol, 25 eq.)를 MeOH(1 mL), THF(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 40(7 mg, 0.01 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물(10 mL)에 용해시켰다. 수성 층을 DCM으로 세척하고, pH = 2가 될 때까지 HCl(1 M, 0.25 mL, 0.25 mmol, 25 eq.)로 처리하였다. 탁한 수성 층을 CHCl3(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 증발시켜 화합물 12(6 mg, 수율: 79%)를 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.49 - 1.68 (m, 5 H), 2.00 - 2.10 (m, 6 H), 2.11 (s, 2 H), 2.26 (br dd, J=8.47, 4.51 ㎐, 2 H), 2.69 - 2.81 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H), 2.96 - 3.04 (m, 3 H), 3.28 (s, 3 H), 3.34 (t, J=6.82 ㎐, 2 H), 3.39 (dt, J=9.35, 4.79 ㎐, 1 H), 3.56 (d, J=10.34 ㎐, 1 H), 3.72 (d, J=10.34 ㎐, 1 H), 3.81 (t, J=7.26 ㎐, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.46 (dt, J=15.02, 3.82 ㎐, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.27 - 5.34 (m, 1 H), 5.79 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.30 (dd, J=10.01, 2.53 ㎐, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 8.28 (dd, J=9.24, 5.72 ㎐, 1 H).
화합물 13
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(13 mg, 0.55 mmol, 15 eq.)를 MeOH(1 mL), THF(1 mL) 및 물(0.5 mL)의 혼합물 중 중간체 53(30 mg, 0.037 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 13(11 mg, 수율: 41%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.05 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H), 2.29 (br d, J=5.3 ㎐, 2 H), 2.41 (br s, 2 H), 2.54 (br s, 2 H), 2.71 - 2.95 (m, 5 H), 3.17 (br s, 3 H), 3.31 (br d, J=12.8 ㎐, 3 H), 3.51 - 3.67 (m, 4 H), 3.84 (s, 3 H), 3.92 (br s, 2 H), 4.37 (br d, J=8.8 ㎐, 1 H), 4.41 - 4.54 (m, 1 H), 5.19 - 5.29 (m, 1 H), 5.55 (br d, J=18.5 ㎐, 2 H), 7.13 (br s, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.35 (m, 2 H), 8.23 - 8.33 (m, 1 H).
화합물 14
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(18 mg, 0.75 mmol, 15 eq.)를 MeOH(1.2 mL), THF(1.2 mL) 및 물(0.6 mL)의 혼합물 중 중간체 54(40 mg, 0.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM에 용해시켰다. 혼합물을 1 M 수성 HCl로 pH 4-5로 산성화하였다. 탁한 수성 층을 DCM으로 추출하였다(x 4). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 14(17 mg, 수율: 45%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) d ppm 1.98 - 2.05 (m, 3 H), 2.06 (br s, 3 H), 2.27 (br s, 2 H), 2.68 - 2.98 (m, 5 H), 3.06 (br s, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 3.43 (br s, 4 H), 3.56 (br s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 3.98 (br s, 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 1 H), 4.20 (br s, 1 H), 4.41 (br d, J=14.1 ㎐, 1 H), 5.20 - 5.34 (m, 1 H), 5.56 (br d, J=66.2 ㎐, 2 H), 7.11 (br s, 1 H), 7.14 - 7.25 (m, 2 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 8.23 (br s, 1 H).
화합물 15
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 54 대신에 중간체 51로부터 시작하여 화합물 14와 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 15를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) d ppm 2.09 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 2 H), 2.76 (br d, J=9.6 ㎐, 2 H), 2.99 (br d, J=8.3 ㎐, 2 H), 3.04 (br s, 3 H), 3.13 (br s, 1 H), 3.36 (s, 3 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 3.71 (br d, J=9.6 ㎐, 1 H), 3.79 (br d, J=9.6 ㎐, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.98 (br d, J=11.1 ㎐, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 1 H), 4.18 (br s, 1 H), 4.43 - 4.52 (m, 1 H), 5.22 - 5.30 (m, 1 H), 5.36 (br s, 1 H), 5.85 (br s, 1 H), 7.13 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 8.28 (dd, J=9.1, 5.8 ㎐, 1 H).
화합물 16
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 54 대신에 중간체 52로부터 시작하여 화합물 14와 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 16을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) d ppm 2.07 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 2.31 (br d, J=16.3 ㎐, 2 H), 2.84 - 2.99 (m, 4 H), 3.27 (s, 3 H), 3.40 (br s, 3 H), 3.43 - 3.50 (m, 1 H), 3.64 (br d, J=5.3 ㎐, 2 H), 3.70 - 3.77 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.01 (br d, J=11.4 ㎐, 1 H), 4.21 (br d, J=10.7 ㎐, 1 H), 4.47 - 4.58 (m, 2 H), 5.20 (br d, J=15.0 ㎐, 1 H), 5.45 - 5.55 (m, 1 H), 5.93 (br s, 1 H), 6.94 (br d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.19 - 7.25 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 8.34 (dd, J=9.2, 5.7 ㎐, 1 H).
화합물 17
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(27 mg, 1.13 mmol, 15 eq.)를 MeOH(2 mL), THF(2 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물 중 중간체 56(51 mg, 0.075 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM에 용해시키고 1 M 수성 HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 탁한 수성 층을 DCM으로 추출하였다(x 4). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 SFC(고정 상: Torus Diol 130A 30 x 150 mm, 이동 상: CO2, MeOH + 0.25% NH3)로 정제하여 화합물 17(22 mg, 수율: 44%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.10 (d, J=6.4 ㎐, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.94 (s, 3 H), 2.27 - 2.39 (m, 2 H), 2.86 - 2.94 (m, 2 H), 2.94 - 3.04 (m, 1 H), 3.04 - 3.13 (m, 1 H), 3.61 (s, 3 H), 3.64 - 3.73 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.79 - 3.85 (m, 1 H), 3.95 - 4.07 (m, 2 H), 4.58 - 4.70 (m, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 4.97 - 5.07 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.30 (td, J=8.9, 2.6 ㎐, 1 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H), 8.24 (dd, J=9.2, 5.9 ㎐, 1 H), 13.03 - 13.52 (m, 1 H).
화합물 18
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(12 mg, 0.49 mmol, 15 eq.)를 MeOH(0.8 mL), THF(0.8 mL) 및 물(0.4 mL)의 혼합물 중 중간체 57(22 mg, 0.033 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM에 용해시키고 1 M 수성 HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 탁한 수성 층을 DCM으로 추출하였다(x 4). 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 분취용 SFC(고정 상: Chiralcel Diacel IH 20 x 250 mm, 이동 상: CO2, EtOH + 0.4% iPrNH2)로 정제하여 화합물 18(8 mg, 수율: 39%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.55 (d, J=6.6 ㎐, 3 H), 2.10 (s, 6 H), 2.28 (br s, 2 H), 2.80 (d, J=10.3 ㎐, 2 H), 2.98 (br d, J=13.6 ㎐, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 3.38 - 3.47 (m, 1 H), 3.64 (br d, J=10.8 ㎐, 1 H), 3.79 (d, J=10.8 ㎐, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 4.07 (q, J=6.4 ㎐, 1 H), 4.42 - 4.51 (m, 1 H), 5.31 - 5.37 (m, 1 H), 5.44 (s, 1 H), 5.71 (s, 1 H), 7.16 - 7.19 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.30 (br d, J=2.4 ㎐, 1 H), 7.33 (d, J=2.0 ㎐, 2 H), 8.29 (dd, J=9.1, 5.8 ㎐, 1 H).
화합물 19
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 24 대신에 중간체 59로부터 시작하여 화합물 1과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 19를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.14 - 1.18 (m, 3 H); 1.89 (ddd, J=14.36, 8.97, 5.28 ㎐, 1 H); 2.09 (s, 3 H); 2.10 (s, 3 H); 2.22 - 2.35 (m, 3 H); 2.73 - 2.85 (m, 2 H); 2.96 - 3.03 (m, 1 H); 3.00 (s, 3 H); 3.02 - 3.09 (m, 1 H); 3.36 - 3.41 (m, 1 H); 3.73 - 3.76 (m, 1 H); 3.80 - 3.85 (m, 1 H); 3.87 (s, 3 H); 3.94 - 4.01 (m, 1 H); 4.22 (dd, J=9.02, 5.28 ㎐, 1 H); 4.48 (dt, J=14.85, 4.24 ㎐, 1 H); 5.26 - 5.34 (m, 1 H); 5.37 (s, 1 H); 5.73 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.20 - 7.25 (m, 1 H); 7.29 - 7.32 (m, 1 H); 7.33 (m, 1 H); 7.33 - 7.36 (m, 1 H); (dd, J=9.24, 5.72 ㎐, 1 H).
MS (ESI) m/z 714 [M+H]+ RT 1.66분, 방법: B12007B12007
화합물 20
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 24 대신에 중간체 60으로부터 시작하여 화합물 1과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 20을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.15 (d, J=6.16 ㎐, 3 H); 1.96 (ddd, J=14.58, 4.79, 1.76 ㎐, 1 H); 2.10 (s, 3 H); 2.11 (s, 3 H); 2.22 (dt, J=14.74, 8.91 ㎐, 1 H); 2.27 - 2.35 (m, 2 H); 2.81-2.83 (m, 2 H); 2.84 - 2.91 (m, 1 H); 2.91 - 3.01 (m, 2 H); 3.10 - 3.20 (m, 4 H); 3.29 - 3.39 (m, 1 H); 3.74 (d, J=11.22 ㎐, 1 H); 3.89 (s, 3 H); 3.89 - 3.96 (m, 2 H); 4.28 (dd, J=8.36, 4.84 ㎐, 1 H); 4.52 (dt, J=14.85, 4.79 ㎐, 1 H); 5.21 - 5.31 (m, 1 H); 5.47 (s, 1 H); 5.64 (s, 1 H); 7.18 (s, 1 H); 7.20 - 7.26 (m, 2 H); 7.31 (dd, J=10.01, 2.53 ㎐, 1 H); 7.35 (d, J=8.80 ㎐, 1 H); 8.31 (dd, J=9.24, 5.72 ㎐, 1 H).
화합물 21
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH 수용액(1 M, 1.25 mL, 1.25 mmol, 15 eq.)을 THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 중간체 82(63 mg, 0.082 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 HCl(1 M)을 pH가 약 1이 될 때까지 첨가하였다. 층들을 분리하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(4 g, Redisep 플래시 컬럼, MeOH/DCM 0/100 내지 5/95)로 정제하여 화합물 21(41 mg, 수율: 66%)을 백색 고체로서 얻었다.
화합물 22
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(15 mg, 0.64 mmol, 15 eq.)를 실온에서 물(0.5 mL), THF(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 중간체 86(34 mg, 0.042 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물로 흡수하고 산성 pH에 도달할 때까지 수성 1 M HCl로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc(x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 22(32 mg, 수율: 96%)를 회백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (클로로포름-d) δ ppm: 8.28 (dd, J=9.2, 5.9 ㎐, 1H), 7.30 (d, J=1.8 ㎐, 2H), 7.11-7.26 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 5.72 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.32 (ddd, J=14.6, 10.9, 3.1 ㎐, 1H), 4.60 (d, J=11.7 ㎐, 1H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.24 (d, J=11.7 ㎐, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (dt, J=9.3, 4.7 ㎐, 1H), 3.26 (td, J=9.2, 3.6 ㎐, 1H), 2.91-3.05 (m, 5H), 2.71-2.79 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.30-2.44 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 1H), 2.10 (d, J=4.4 ㎐, 6H), 1.66-1.82 (m, 3H).
화합물 23
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 86 대신에 중간체 87로부터 시작하여 화합물 22와 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 23을 제조하였다.
1H NMR (클로로포름-d) δ ppm: 8.29 (dd, J=9.1, 5.8 ㎐, 1H), 7.27-7.35 (m, 4H; CDCl3 신호와 중첩됨), 7.14-7.26 (m, 3H; CDCl3 신호와 중첩됨), 6.82 (d, J=8.8 ㎐, 2H), 5.57 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.24 (ddd, J=14.9, 10.0, 3.3 ㎐, 1H), 4.65 (d, J=11.7 ㎐, 1H), 4.47 (dt, J=15.1, 4.3 ㎐, 1H), 4.34 (d, J=11.7 ㎐, 1H), 4.13 (d, J=6.8 ㎐, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.47 (dt, J=9.4, 4.8 ㎐, 1H), 3.20 (td, J=9.0, 4.2 ㎐, 1H), 2.92-3.08 (m, 5H), 2.71-2.85 (m, 2H), 2.18-2.41 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 5H), 1.76-1.94 (m, 3H).
화합물 24
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(19 mg, 0.79 mmol, 39 eq.)를 THF(1 mL), MeOH(1 mL) 및 물(0.5 mL) 중 중간체 88(15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물(1 mL)에 용해시켰다. 이 용액을 pH = 2가 될 때까지 수성 HCl(1 M, 0.81 mL, 0.81 mmol, 40 eq.)로 처리하였다. 탁한 수성 층을 CHCl3(3 x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 24(1 mg, 수율: 7%)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.23 - 1.33 (m, 2 H); 1.50 - 1.56 (m, 1 H); 1.82 - 1.84 (m, 3 H); 2.00 - 2.03 (m, 3 H); 2.33 (br s, 2 H); 2.88 - 2.95 (m, 1 H); 2.99 - 3.11 (m, 3 H); 3.17 (br s, 1 H); 3.43 (m, 1 H); 3.58 (m, 1 H); 3.83 - 3.88 (m, 3 H); 4.00 (m, 2 H); 4.10 (s, 3 H); 4.18 (br d, J=14.28 ㎐, 1 H); 4.23 (s, 3 H); 4.31 (m, 1 H); 4.39 (m, 1 H); 5.10 (m, 1 H); 5.68 (s, 1 H); 6.43 (s, 1 H); 6.66 (d, J=8.98 ㎐, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.11 (d, J=8.98 ㎐, 1 H); 7.19 (td, J=8.77, 2.45 ㎐, 1 H); 7.27 - 7.32 (m, 2 H); 8.26 (dd, J=9.38, 5.71 ㎐, 1 H).
화합물 25
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 88 대신에 중간체 89로부터 시작하여 화합물 24와 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 25를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.40 (m, J=22.90 ㎐, 1 H); 1.84 (br s, 4 H); 1.93 (br s, 3 H); 2.14 - 2.35 (m, 10 H); 2.76 (m, 4 H); 3.15 (br s, 1 H); 3.29 (br s, 3 H); 3.42 - 3.52 (m, 1 H); 3.57 - 3.74 (m, 8 H); 3.96 - 4.14 (m, 2 H); 4.24 - 4.39 (m, 1 H); 5.15 (m, 2 H); 5.70 (br s, 1 H); 6.93 - 7.03 (m, 1 H); 7.06 - 7.17 (m, 3 H); 7.28 - 7.34 (m, 1 H); 8.09 - 8.25 (m, 1 H).
화합물 26
중간체 31 대신에 중간체 90으로부터 시작하여 화합물 7과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 26을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d, 47℃) δ ppm 1.91 (s, 3 H); 2.00 (s, 3 H); 2.24 (m, 6 H); 2.80 - 3.06 (m, 5 H); 3.25 (br s, 2 H); 3.36 (s, 3 H); 3.82 (s, 4 H); 3.91 (br t, J=5.50 ㎐, 3 H); 4.47 (s, 2 H); 4.51 - 4.62 (m, 2 H); 5.94 (s, 1 H); 6.20 (s, 1 H); 7.07 (s, 1 H); 7.08 - 7.12 (m, 1 H); 7.12 - 7.19 (m, 2 H); 7.25 - 7.30 (m, 5 H); 8.18 (dd, J=9.02, 5.72 ㎐, 1 H).
화합물 27
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(22 mg, 0.94 mmol, 15 eq.)를 MeOH(1.6 mL), THF(1.6 mL) 및 물(0.8 mL)의 혼합물 중 중간체 108(44 mg, 0.062 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 역상 분취용 HPLC(고정 상: RP XBridge Prep C18 OBD- 5 μm, 50 x 250 mm, 이동 상: 0.25% NH4HCO3 수용액, CH3CN)로 정제하여 화합물 27(31 mg, 수율: 72%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 1 H), 1.55 - 1.64 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.14 (dt, J=15.2, 5.7 ㎐, 1 H), 2.24 - 2.37 (m, 3 H), 2.93 (br t, J=8.8 ㎐, 2 H), 3.03 - 3.07 (m, 2 H), 3.48 - 3.49 (m, 3 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.77 - 3.88 (m, 2 H), 4.04 - 4.13 (m, 2 H), 4.13 - 4.20 (m, 1 H), 4.33 - 4.57 (m, 1 H), 4.59 (br d, J=10.3 ㎐, 1 H), 4.63 (s, 1 H), 5.01 - 5.08 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.8 ㎐, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.31 (td, J=8.9, 2.6 ㎐, 1 H), 7.49 (dd, J=10.5, 2.5 ㎐, 1 H), 7.64 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 8.23 (dd, J=9.2, 5.9 ㎐, 1 H).
화합물 28
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 108 대신에 중간체 110으로부터 시작하여 화합물 27과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 28을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.24 (br s, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.97 (s, 3 H), 1.99 - 2.06 (m, 1 H), 2.33 (br d, J=1.8 ㎐, 3 H), 2.96 - 3.06 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.83 (br s, 3 H), 4.08 (br s, 2 H), 4.21 - 4.30 (m, 1 H), 4.48 - 4.62 (m, 2 H), 4.98 - 5.03 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.47 - 6.59 (m, 1 H), 6.85 - 6.97 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.34 (br d, J=2.4 ㎐, 1 H), 7.52 (d, J=9.6 ㎐, 2 H), 8.30 (s, 1 H).
화합물 29
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 108 대신에 중간체 109로부터 시작하여 화합물 27과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 29를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.34 (br s, 1 H), 1.60 (br s, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 2.02 (s, 3 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 3 H), 2.90 - 2.99 (m, 2 H), 3.02 - 3.11 (m, 2 H), 3.50 (s, 3 H), 3.71 (br d, J=3.8 ㎐, 1 H), 3.80 - 3.86 (m, 2 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 4.14 - 4.21 (m, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.57 (br s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 5.04 (br d, J=15.0 ㎐, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 7.12 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.31 (td, J=8.9, 2.6 ㎐, 1 H), 7.49 (dd, J=10.5, 2.6 ㎐, 1 H), 7.66 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 8.23 (dd, J=9.1, 5.9 ㎐, 1 H).
화합물 30
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 108 대신에 중간체 107로부터 시작하여 화합물 27과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 30을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.21 (br dd, J=11.9, 5.3 ㎐, 2 H), 1.90 (s, 3 H), 1.99 (s, 3 H), 2.00 - 2.06 (m, 1 H), 2.24 - 2.40 (m, 3 H), 2.95 - 3.05 (m, 4 H), 3.49 - 3.50 (m, 3 H), 3.78 - 3.91 (m, 3 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 4.21 - 4.28 (m, 1 H), 4.49 - 4.54 (m, 1 H), 4.59 (br t, J=11.7 ㎐, 1 H), 5.00 (br s, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.32 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 - 7.56 (m, 2 H), 8.30 (dd, J=9.1, 5.8 ㎐, 1 H).
화합물 31
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
LiOH(47 mg, 1.98 mmol, 15 eq.)를 MeOH(3.3 mL), THF(3.3 mL), 및 물(1.6 mL) 중의 중간체 102(98 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM에 흡수시키고 1 M 수성 HCl로 pH 4-5로 산성화시켰다. 수성 층을 DCM(x 5)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과하고 감압 하에 농축하여 화합물 31(59.9 mg, 수율: 63%)을 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.49 - 1.59 (m, 1 H), 1.64 - 1.76 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 2.14 - 2.20 (m, 3 H), 2.32 - 2.46 (m, 2 H), 2.46 - 2.59 (m, 2 H), 2.88 - 2.99 (m, 2 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.36 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 - 3.65 (m, 3 H), 3.75 - 3.91 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 1 H), 4.16 - 4.34 (m, 3 H), 4.51 - 4.60 (m, 1 H), 4.80 (dd, J=9.7, 2.5 ㎐, 1 H), 5.11 - 5.20 (m, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 6.98 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.22 (td, J=8.8, 2.5 ㎐, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 2 H), 8.34 (dd, J=9.2, 5.7 ㎐, 1 H).
화합물 32
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 102 대신에 중간체 103으로부터 시작하여 화합물 31과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 32를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.17 - 1.22 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.04 (br d, J=5.7 ㎐, 1 H), 2.26 - 2.41 (m, 3 H), 2.92 - 3.08 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.17 (d, J=5.2 ㎐, 1 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 3 H), 3.93 (t, J=5.6 ㎐, 2 H), 4.10 (br d, J=5.3 ㎐, 2 H), 4.25 (br d, J=11.1 ㎐, 1 H), 4.49 - 4.55 (m, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 5.01 (br d, J=15.0 ㎐, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.54 (td, J=6.6, 2.8 ㎐, 2 H), 8.31 (dd, J=9.4, 5.9 ㎐, 1 H), 13.36 (br s, 1 H).
화합물 33
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 102 대신에 중간체 104로부터 시작하여 화합물 31과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 33을 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d 6) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 1 H), 1.91 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 2.02 - 2.09 (m, 1 H), 2.26 - 2.41 (m, 3 H), 2.92 - 3.08 (m, 4 H), 3.10 (s, 3 H), 3.17 (d, J=5.2 ㎐, 1 H), 3.40 - 3.51 (m, 2 H), 3.72 - 3.90 (m, 3 H), 3.90 - 3.95 (m, 2 H), 4.10 (br d, J=5.2 ㎐, 2 H), 4.25 (br d, J=11.7 ㎐, 1 H), 4.52 (br d, J=3.9 ㎐, 1 H), 4.62 (br s, 1 H), 5.01 (br d, J=14.6 ㎐, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 6.94 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.51 - 7.57 (m, 2 H), 8.31 (dd, J=9.3, 6.1 ㎐, 1 H), 13.36 (br s, 1 H).
화합물 34
순수한 입체이성질체이지만 절대 입체화학은 결정되지 않음
중간체 102 대신에 중간체 105로부터 시작하여 화합물 31과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물 34를 제조하였다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.51 - 1.58 (m, 1 H), 1.66 - 1.73 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.32 - 2.45 (m, 2 H), 2.45 - 2.59 (m, 2 H), 2.87 - 2.99 (m, 2 H), 2.99 - 3.09 (m, 2 H), 3.18 (s, 3 H), 3.39 - 3.46 (m, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 3 H), 3.71 - 3.88 (m, 2 H), 3.92 - 4.01 (m, 1 H), 4.16 - 4.34 (m, 3 H), 4.50 - 4.61 (m, 1 H), 4.80 (dd, J=9.8, 2.7 ㎐, 1 H), 5.10 - 5.22 (m, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 6.98 (d, J=9.0 ㎐, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.22 (td, J=8.8, 2.6 ㎐, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H), 8.33 (dd, J=9.1, 5.8 ㎐, 1 H).
LCMS 결과(RT는 체류 시간(분)을 의미함)
[표]
분석용 분석
각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼 및 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 수행하였다. 필요하다면, 추가의 검출기가 포함되었다(하기 방법의 표 참조).
컬럼으로부터의 유동을 대기압 이온 공급원으로 구성된 질량 분석계(MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그들의 실험 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 달리 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화가능하지 않은 경우에는, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]-, 등…). 다수의 동위원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl)의 경우, 보고된 값은 최저 동위원소 질량에 대해 얻어진 값이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 관련된 실험 불확실성을 수반하면서 획득되었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하고, "MSD"는 질량 선택적 검출기를 의미하고, "RT"는 실온을 의미하고, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하고, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미하고, "HSS"는 고강도 실리카를 의미한다.
LCMS 방법 코드(유동은 mL/분으로, 컬럼 온도(T)는℃로, 실행 시간은 분으로 표현)
LC-MS 방법:
SFC-MS 방법:
SFC 측정은 이산화탄소(CO2) 및 개질제를 전달하기 위한 바이너리 펌프, 오토샘플러, 컬럼 오븐, 최대 400 bar를 견디는 고압 유동 셀이 장착된 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC) 시스템을 사용하여 수행하였다. 질량 분석계(MS)가 함께 구성되어 있으면, 컬럼으로부터의 유동을 (MS)에 도달되게 하였다. 화합물의 공칭 단일동위원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 주사 범위, 체류 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내에 있다. 데이터 수집은 적절한 소프트웨어로 수행되었다. 분석용 SFC-MS 방법(유동은 mL/분으로; 컬럼 온도(Col T)는℃로; 실행 시간은 분으로, 배압(BPR)은 bar로 표현). "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하고, "iPrOH"는 2-프로판올을 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, "min"은 분을 의미한다.
SFC 방법:
NMR
1H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance III 400 ㎒ 및 Avance NEO 400 ㎒ 분광계 상에서 기록되었다. 달리 언급되지 않는 한, CDCl3이 용매로 사용되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 대해 ppm 단위로 표현된다.
약리학적 분석
생물학적 실시예 1
Mcl-1에 대한 결합 파트너로서 BIM BH3 펩티드(H2N-(C/Cy5Mal) WIAQELRRIGDEFN-OH)를 이용하는 테르븀 표지된 골수성 세포 백혈병 1(Mcl-1) 균질 시간-분해능 형광(HTRF: homogeneous time-resolved fluorescence) 결합 검정.
세포자멸사, 또는 세포 예정사는 정상적인 조직 항상성을 보장하며, 그의 조절장애는 암을 포함하는 몇몇 인간 병리로 이어질 수 있다. 외인성 세포자멸사 경로는 세포-표면 수용체의 활성화를 통해 개시되는 반면에, 내인성 세포자멸사 경로는 미토콘드리아 외막에서 일어나며 Mcl-1을 포함하는 세포자멸사-촉진 및 항-세포자멸사 Bcl-2 계열 단백질 사이의 결합 상호작용에 의해 통제된다. 많은 암에서, 항-세포자멸사 Bcl-2 단백질(들), 예컨대 Mcl-1은 상향조절되며, 이러한 방식으로 암 세포는 세포자멸사를 회피할 수 있다. 따라서, 암 세포에서 Bcl-2 단백질(들), 예컨대 Mcl-1의 억제는 세포자멸사로 이어질 수 있으며, 이는 상기 암의 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 검정은 HTRF 검정 포맷으로 Cy5-표지된 BIM BH3 펩티드(H2N-(C/Cy5Mal) WIAQELRRIGDEFN-OH)의 대체를 측정함으로써 BH3 도메인 : Mcl-1 상호작용의 억제를 평가하였다.
검정 절차
검정에 사용하기 위해 하기 검정 및 스톡 완충액을 제조하였다: (a) 스톡 완충액: 여과하고, 멸균하고, 4℃에서 저장되는, 10 mM 트리스-HCl, pH=7.5 + 150 mM NaCl; 및 (b) 하기 성분이 스톡 완충액에 새로 첨가되는, 1X 검정 완충액: 2 mM 디티오트레이톨(DTT), 0.0025% Tween-20, 0.1 mg/mL 소 혈청 알부민(BSA). 1X Tb-Mcl-1 + Cy5 Bim 펩티드 용액은 1X 검정 완충액(b)을 사용하여 단백질 원액(stock solution)을 25 pM Tb-Mcl-1 및 8 nM Cy5 Bim 펩티드로 희석함으로써 제조되었다.
Acoustic ECHO를 사용하여, 100 nL의 100x 시험 화합물(들)을 1x의 최종 화합물 농도 및 1%의 최종 DMSO 농도로 백색 384-웰 Perkin Elmer Proxiplate의 개별 웰 내로 분주하였다. 억제제 대조군(Inhibitor control) 및 중성 대조군(neutral control)(NC, 100 nL의 100% DMSO)을 검정 플레이트의 컬럼 23 및 24 내로 각각 스탬핑하였다. 그 다음 플레이트의 각각의 웰 내로 10 μL의 1X Tb-Mcl-1 + Cy5 Bim 펩티드 용액을 분주하였다. 커버 플레이트와 함께 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리한 후, 플레이트를 덮은 채로 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. HTRF 광학 모듈을 사용하여 실온에서 BMG PHERAStar FSX MicroPlate Reader 상에서 TR-FRET 신호를 판독하였다(HTRF: 여기: 337 nm, 광원: 레이저, 방출 A: 665 nm, 방출 B: 620 nm, 적분 시작: 60 μs, 적분 시간: 400 μs).
데이터 분석
BMG PHERAStar FSX MicroPlate Reader를 사용하여 2개의 방출 파장 - 665 nm 및 620 nm - 에서 형광 강도를 측정하고 둘 모두의 방출에 대한 상대 형광 단위(RFU)뿐만 아니라 방출의 비(665 nm/620 nm)*10,000을 보고하였다. RFU 값을 하기와 같이 퍼센트 억제에 대해 정규화하였다:
% 억제 = (((NC - IC) - (화합물 - IC)) / (NC - IC)) *100
상기 식에서, IC(억제제 대조군, 낮은 신호) = 1X Tb-MCl-1 + Cy5 Bim 펩티드+ 억제제 대조군 또는 Mcl-1의 100% 억제의 평균 신호; NC(중립 대조군, 높은 신호) = 평균 신호 1X Tb-MCl-1 + DMSO 단독 또는 0% 억제를 갖는 Cy5 Bim 펩티드
하기 방정식에 기초하여 11-지점 용량 반응 곡선을 생성하여 IC50 값을 결정하였다(GenData를 사용함):
Y=하단 + (상단-하단)/(1+10^((logIC
50
-X)*힐슬로프))
상기 식에서 Y = X 억제제 농도 존재 시 % 억제; 상단 = IC로부터 유도된 100% 억제(Mcl-1 + 억제제 대조군의 평균 신호); 하단 = NC로부터 유도된 0% 억제(Mcl-1 + DMSO의 평균 신호); 힐슬로프(Hillslope) = 힐 계수; 및 IC50 = 상단/중성 대조군(NC)과 관련하여 50% 억제를 갖는 화합물의 농도.
Ki = IC50 / (1 + [L]/Kd)
본 검정에서 [L] = 8 nM 및 Kd = 10 nM
본 발명의 대표적인 화합물은 상기 기재된 바와 같은 절차에 따라 시험되었으며, 결과는 하기 표에 열거된 바와 같다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함).
생물학적 실시예 2
MCL-1은 세포자멸사의 조절제이며, 세포사를 탈출하는 종양 세포에서 고도로 과발현된다. 본 검정은 세포자멸사 경로의 조절제, 주로 MCL-1, Bfl-1, Bcl-2, 및 Bcl-2 계열의 다른 단백질을 표적화하는 소분자 화합물의 세포 효능을 평가한다. 항-세포자멸사 조절제와 BH3-도메인 단백질의 상호작용을 방해하는 단백질-단백질 억제제는 세포자멸사를 개시한다.
Caspase-Glo® 3/7 검정은 정제된 효소 제제 또는 부착 세포 또는 현탁 세포의 배양물에서 카스파제-3 및 -7 활성을 측정하는 발광 검정이다. 본 검정은 전구발광(proluminescent) 카스파제-3/7 기질을 제공하며, 이는 테트라펩티드 서열 DEVD를 함유한다. 이 기질은 절단되어 광의 생성에 사용되는 루시페라제의 기질인 아미노루시페린을 방출한다. "첨가-혼합-측정" 포맷에서 단일 Caspase-Glo® 3/7 시약의 첨가는, 세포 용해에 이어서, 기질의 카스파제 절단 및 "글로우-유형(glow-type)" 발광 신호의 생성을 유발한다.
본 검정은 MCL-1 억제에 대해 민감한 MOLP-8 인간 다발성 골수종 세포주를 사용한다.
재료:
Multidrop 384 및 소용적 분주 카세트
원심분리기
Countess 자동 세포 계수기
Countess 계수 챔버 슬라이드
검정 플레이트: ProxiPlate-384 Plus, 백색 384-쉘로우 웰 마이크로플레이트
밀봉 테이프: Topseal A plus
T175 배양 플라스크
세포 배양 배지:
세포 배양:
세포 배양은 0.2 내지 2.0 x106 세포/mL로 유지되었다. 세포를 50 mL 원추형 튜브 내에 수집함으로써 수확하였다. 그 다음 세포를 500 g에서 5분 동안 펠렛화한 후에 상청액을 제거하고 새로운 사전-가온된 배양 배지에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고 필요에 따라 희석하였다.
Caspase-Glo 시약:
완충 용액을 기질 바이알에 이전하고 혼합함으로써 검정 시약을 제조하였다. 용액은 신호의 무시할만한 손실과 함께 최대 1주 동안 4℃에서 저장할 수 있다.
검정 절차:
화합물을 검정-준비된 플레이트(Proxiplate)에 전달하고 -20℃에서 저장하였다. 검정은 항상 기준 화합물을 함유하는 1개의 기준 화합물 플레이트를 포함한다. 플레이트를 40 nL의 화합물로 스포팅하였다(세포 내에 최종 0.5% DMSO; 연속 희석; 30 μM 최고 농도 1/3 희석, 10회 용량, 이중(duplicate)). 화합물은 실온에서 사용되었고, 컬럼 2 및 23을 제외하고는 모든 웰에 4 μL의 사전-가온된 배지가 첨가되었다. 1% DMSO를 배지에 첨가함으로써 음성 대조군을 제조하였다. 적절한 양성 대조군 화합물을 60 μM의 최종 농도로 배지에 첨가함으로써 양성 대조군을 제조하였다. 4 μL의 음성 대조군을 컬럼 23에 첨가하고, 4 μL의 양성 대조군을 컬럼 2에 첨가하고, 4 μL의 세포 현탁액을 플레이트 내의 모든 웰에 첨가함으로써 플레이트를 제조하였다. 그 다음 세포를 갖는 플레이트를 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 검정 신호 시약은 상기 기재된 Caspase-Glo 용액이며, 8 μL가 모든 웰에 첨가되었다. 그 다음 플레이트를 밀봉하고 30분 후에 측정하였다.
시험 화합물의 활성을 하기와 같이 세포자멸사 유도의 퍼센트 변화로서 계산하였다:
LC
= 낮은 대조군 값들의 중앙값
= 스크리너에서의 중앙 기준(Central Reference in Screener)
= DMSO
= 0%
HC
= 높은 대조군 값들의 중앙값
= 스크리너에서의 척도 기준(Scale Reference in Screener)
= 30 μM의 양성 대조군
= 100% 세포자멸사 유도
%효과 (AC50) = 100 - ((샘플-LC) / (HC-LC)) *100
%대조군 = (샘플 /HC)*100
%대조군 min
= ((샘플-LC) / (HC-LC)) *100
[표]
Claims (13)
- 화학식 (I)의 화합물
,
또는 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물: 상기 식에서
X1은 (a-1) 또는 (a-2)를 나타내고:
,
상기 식에서 'a' 및 'b'는 변수 X1이 분자의 나머지 부분에 어떻게 부착되는 지를 나타내고;
R1은 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내거나;
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1) 또는 (b-2)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Het1은 모르폴리닐, N-메틸피페라지닐 또는 테트라하이드로피라닐을 나타내고;
R3은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R4a 및 R4b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X2는
를 나타내며, 이는 양 방향으로 분자의 나머지 부분에 부착될 수 있고;
R2는 수소; 메틸; 또는 Het1, -OR3 및 -NR4aR4b로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ar1은 1개의 -O-C1-4알킬로 선택적으로 치환된 페닐을 나타내고;
Ry는 수소 또는 할로를 나타내고;
R5는 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R6a 및 R6b는 수소 및 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 수소, C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
n은 1 또는 2이고;
m은 2이다. - 제1항에 있어서,
R1은 수소; 메틸; 또는 1개의 -OR3로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
X는 -O- 또는 -CH2-를 나타내고;
X가 -CH2-를 나타내는 경우:
Rz는 하나의 Ar1 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내거나; 또는
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1)의 비사이클릭 고리를 형성하고:
;
X가 -O-를 나타내는 경우:
Rz는 C2-4알케닐 또는 C1-4알킬을 나타내며, 여기서 상기 C1-4알킬은 -OR5, -NR6aR6b, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 C1-4알킬, 또는 -C2-4알킬-O-C1-4알킬을 나타내고;
R2는 1개의 -OR3로 선택적으로 치환된 C2-6알킬을 나타내고;
Het2는 모르폴리닐 또는 N-메틸피페라지닐을 나타내고;
Ry는 할로를 나타내고;
n은 1인, 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -O-를 나타내는, 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 -CH2-를 나타내는, 화합물.
- 제4항에 있어서,
Rz는 (a-2)의 R1과 함께 취해져, Rz가 부착된 원자 및 (a-2)와 함께 화학식 (b-1) 또는 (b-2)의 비사이클릭 고리를 형성하는, 화합물:
. - 제4항에 있어서,
Rz는 -OR5, -NR6aR6b, Ar1, 및 Het2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 -O-C1-4알킬을 나타내는, 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, Ry는 플루오로를 나타내는, 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물.
- 제8항에 따른 약학적 조성물의 제조 방법으로서, 약학적으로 허용가능한 담체를 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료적 유효량과 혼합하는 단계를 포함하는 방법.
- 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학적 조성물.
- 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 암은 전립선암, 폐암, 췌장암, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 흑색종, B-세포 만성 림프구성 백혈병(CLL), 급성 골수성 백혈병(AML), 및 급성 림프모구성 백혈병(ALL)으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 약학적 조성물.
- 암을 치료하거나 예방하는 것을 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제8항에 따른 약학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하거나 예방하는 방법.
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