JP2023530148A - Ｍｃｌ－１阻害剤としてのｎ－結合大環状４－（ピラゾール－５－イル）－インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療又は予防するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血系を含む多くの器官の発達及び恒常性に重要である。アポトーシスは、死亡受容体によって媒介される、外因性経路を介してか、又はタンパク質のＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーを使用する内因性経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（myeloid cell leukemia-1、ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の重要な仲介物質である。ＭＣＬ－１は、細胞の生存を維持することを担う５つの主要な抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ、及びＢＦＬ１／Ａ１）のうちの１つである。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性ＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を連続的かつ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａなどのＢＨ３のみのアポトーシス増感剤タンパク質を封鎖することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々な種類の細胞ストレスを受けて、Ｂａｋ／Ｂａｘの活性化は、ミトコンドリア外膜上の凝集をもたらし、この凝集は、細孔形成、ミトコンドリア外膜電位の喪失、及びその後のシトクロムＣのサイトゾルへの放出を促進させる。サイトゾル系シトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスターゼ９の動員を開始して、アポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームのアセンブリは、実行役であるエフェクターカスパーゼ３／７を活性化し、その後、これらのエフェクターカスパーゼは、様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を切断して、細胞死を誘発する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。

アポトーシスを回避することは、がん発達の確立された特徴であり、発がんストレス、成長因子欠乏、又はＤＮＡ損傷によって排除されるであろう腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈａｎａｈａｎ ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。したがって、驚くことなく、ＭＣＬ－１は、正常な非形質転換組織対応物と比較して、多くの固形がん及び血液がんで高度に上方調節される。ＭＣＬ－１の過剰発現は、いくつかのがんの病因に関与しており、それは、不良転帰、再発、及び攻撃的な疾患と相関した。更に、ＭＣＬ－１の過剰発現は、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）の病因に関与している。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、頻繁に腫瘍において増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１はまた、従来のがん治療薬に対する耐性を媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的に上方制御される（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。

ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病を有する患者において臨床的有効性を示し、ＣＬＬ又はＡＭＬを有する患者に対してＦＤＡ承認されている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおける有効性を示すいくつかのＭＣＬ－１ＢＨ３模倣体の発達をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。

ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリアの完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介する際のその規範的な役割に加えて、いくつかの細胞プロセスを調節する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的損失は、発達のタイミング及び組織欠失に応じた表現型の範囲を示す。ＭＣＬ－１ノックアウトモデルにより、ＭＣＬ－１の複数の役割が存在し、機能の喪失が広範囲の表現型に影響を与えることが明らかになる。グローバルＭＣＬ－１欠損マウスは、胚性致死性を示し、条件付き遺伝子欠失を使用する研究は、ミトコンドリア機能障害、オートファジーの活性化の障害、Ｂ及びＴリンパ球の低減、Ｂ及びＴ細胞アポトーシスの増加、並びに心不全／心筋症の発症を示す（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。

国際公開第２０１８／１７８２２６号は、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用の方法を開示している。国際公開第２０１７／１８２６２５号は、がんを治療するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤を開示している。国際公開第２０１８／１７８２２７号は、ＭＣＬ－１阻害剤の合成を開示している。

国際公開第２０２０／０６３７９２号は、インドール大環状誘導体を開示している。

国際公開第２０２０／１０３８６４号は、ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドールを開示している。

前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのがんの治療又は予防に有用なＭＣＬ－１阻害剤の必要性が残っている。

本発明は、式（Ｉ）の新規化合物、

並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１は、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０、１、又は２を表し、
Ｘ^２は、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
又は、Ｘ^２は、

を表し、式中、「ｃ」及び「ｄ」は、変数Ｘ^２が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^１は、水素、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^２は、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^１ａは、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択され、
Ｒ^５は、水素、メチル、又はＣ_３～６シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、及び－ＯＲ^３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ－原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択に置換され、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
ｍは、１又は２を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。

更に、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関し、かつがんの治療にか、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

特定の実施形態では、本発明は、がんの治療にか、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

本発明はまた、がんの治療又は予防に使用するための、追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用に関する。

更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、薬学的に許容される担体が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする。

本発明はまた、がんの治療又は予防における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わされた調製物としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品に関する。

更に、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法に関し、方法は、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は本明細書で定義されるような、医薬組成物若しくは組み合わせを当該対象に投与することを含む。

本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。

本明細書で使用するとき、接頭辞「Ｃ_ｘ～ｙ」（ｘ及びｙが整数である場合）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する、などである。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_２～４アルキル」という用語は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_２～６アルキル」という用語は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_３～６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど、３～６個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素ラジカルを定義する。

Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳＯ_２がスルホニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

Ｏ、Ｓ、及びＮからそれぞれ独立して選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルの非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、１，４－ジオキサニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼチジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

一般に、「置換された」という用語が本発明において使用される場合は常に、文脈から特に指示がないか、又はそれから明らかでない限り、「置換」を使用して表現において示される原子又はラジカル上の１つ又は２つ以上の水素、特に１～４個の水素、より具体的に１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、正常な原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられること、及びその置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物をもたらすことを示すことを意味する。

置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。

当業者は、「任意に置換された」という用語が、「任意に置換された」を使用して表現中に示される原子又はラジカルが置換されていてもよいか、又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。

２つ以上の置換基が部分上に存在する場合、それらは、別段の指示がないか、又は文脈から明らかでない限り、同じ原子上の水素を置き換えることができるか、又はそれらは、その部分における異なる原子上の水素原子を置き換えることができる。

Ｈｅｔ^１は、特に特定されない限り、必要に応じて、任意の利用可能な環炭素又は窒素原子を介して、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することができる。

式（Ｉ）の化合物の（式においてＸ^１の構造を有する）代替の提示が、

であることは明らかであろう。

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｘ）及び（Ｉ－ｙ）の化合物（

であるＸ^２の両方の方向）を含むことは明らかであろう。

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｘｘ）（

であるＸ^２）

の化合物を含むことは明らかであろう。

式（Ｉ）の化合物が、式
（Ｉ－ｘｘｘ）（Ｘ^２が、

）

の化合物を含むことは明らかであろう。

任意の変数が任意の構成要素において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

任意の変数が任意の式（例えば、式（Ｉ））において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか、又は対象であったことがある、動物、好ましくは哺乳類（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和若しくは逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織系又は対象（例えば、ヒト）における生体学的反応又は薬効を生じさせる活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。

「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。

本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。

本明細書で使用するとき、「（本）発明の化合物（複数可）」又は「本発明による化合物（複数可）」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。

本明細書で使用するとき、実線としてのみ示され、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されないか、又はそうでなければ１つ以上の原子の周囲に特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する任意の化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図する。

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物（複数可）」という用語は、その互変異性体及びその立体異性体を含むことを意味する。

上記及び下記の「立体異性体（stereoisomer）」、「立体異性体（stereoisomeric form）」又は「立体化学的異性体」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体としてか、又は２つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害に起因して、単結合の周りの束縛回転から生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

特に、本明細書に開示される化合物は、ビアリール結合の周りの束縛回転によって軸性キラリティーを有し、そのため、アトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心における立体化学は、Ｒ_ａ又はＳ_ａのいずれかによって特定され得る。そのような指定はまた、１つのアトロプ異性体が豊富な混合物に使用され得る。立体異性及び軸性キラリティー並びに配置の帰属についての規則の更なる説明は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４で見ることができる。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置又はＺ配置にあり得る。

二価の環状飽和又は部分飽和ラジカル上の置換基は、シス配置又はトランス配置のいずれかを有し得、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス配置又はトランス配置にあり得る。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。

全ての用語の意味、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物は、当業者に知られている。

絶対配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って特定される。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分割された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定することができる。例えば、絶対配置が知られていない分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。光学活性（Ｒ_ａ）－及び（Ｓ_ａ）－アトロプ異性体は、キラルシントン、キラル試薬、若しくはキラル触媒を使用して調製され得るか、又はキラルＨＰＬＣなどの当該技術分野で周知の従来技術を使用して分割され得る。

特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、シスとして特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒ_ａとして指定される場合、これは、化合物がＳ_ａアトロプ異性体を実質的に含まないことを意味する。

薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される添加塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な塩基又は酸の１つ又は２つ以上の等価物と、任意に溶媒中でか、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

上記及び下記で言及される薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成可能である治療的に活性な非毒性酸及び塩基の塩形態を含むことを意味する。

適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸などの有機酸を含む。逆に、上記塩基形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基での処理によって、それらの非毒性金属又はアミンの塩形態に変換されてもよい。

適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、第一級、第二級及び第三級脂肪族アミン及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンを有する塩；ベンザチン塩、Ｎ－メチル－グルカミン塩、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えば、アルギニン、リシンなどを有する塩を含む。逆に、塩基形態は、酸で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、溶媒付加形態、並びにその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコール和物などである。

以下に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得る。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。

本明細書で使用されるとき、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、製品が、少なくとも８０重量％の１つのエナンチオマー及び２０重量％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。好ましくは、製品は、少なくとも９０重量％の１つのエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーを含有する。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が、少なくとも９９重量％の１つのエナンチオマー及び１％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。

本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。

本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然存在度で、又は同位体濃縮形態でのいずれかで天然に存在しても、合成的に生成されても、本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、及び^８２Ｂｒなどがある。好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、^２Ｈである。特に、重水素化化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（^３Ｈ）同位体及び炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。がんにおけるＰＥＴイメージングは、腫瘍の位置特定及び識別、疾患の段階、並びに好適な治療を決定するのに役立つ有用性を見出す。ヒトがん細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上にあるそのような受容体又はタンパク質に、高い親和性及び特異性で結合する放射性標識されたトレーサは、診断イメージング及び標的放射性核種療法（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）の大きな可能性を有する。更に、標的特異的ＰＥＴ放射線トレーサは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することによって、病理を調査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１は、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０又は１を表し、
Ｘ^２は、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
又は、Ｘ^２は、

を表し、式中、「ｃ」及び「ｄ」は、変数Ｘ^２が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^１は、メチルを表し、
Ｒ^２は、メチルを表し、
Ｒ^１ａは、メチルを表し、
Ｒ^５は、メチルを表し、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
ｍは、１を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１は、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０、１、又は２を表し、
Ｘ^２は、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｒ^１は、水素、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^２は、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^１ａは、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択され、
Ｒ^５は、水素、メチル、又はＣ_３～６シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、及び－ＯＲ^３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ－原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択に置換され、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
ｍは、１又は２を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１は、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^ｙは、ハロを表し、
ｎは、０又は１を表し、
Ｘ^２は、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｒ^１は、メチルを表し、
Ｒ^２は、メチルを表し、
Ｒ^１ａは、メチルを表し、
Ｒ^５は、メチルを表し、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
ｍは、１を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１は、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^ｙは、フルオロを表し、
ｎは、１を表し、
Ｘ^２は、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
又は、Ｘ^２は、

を表し、式中、「ｃ」及び「ｄ」は、変数Ｘ^２が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^１は、メチルを表し、
Ｒ^２は、メチルを表し、
Ｒ^１ａは、メチルを表し、
Ｒ^５は、メチルを表し、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
ｍは、１を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１は、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
Ｒ^ｙは、フルオロを表し、
ｎは、１を表し、
Ｘ^２は、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｒ^１は、メチルを表し、
Ｒ^２は、メチルを表し、
Ｒ^１ａは、メチルを表し、
Ｒ^５は、メチルを表し、
Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
ｍが、１を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ^１は、－Ｓ－を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^ｙは、フルオロを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
ｎは、１を表し、
Ｒ^ｙは、フルオロを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１は、水素を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１は、メチルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^２は、メチルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^５は、メチルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^５は、エチルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^５は、メチルを表し、又はＣ_３～６シクロアルキル若しくはＨｅｔ^１で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^５は、メチル、又は１つの－ＯＲ^３で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^５は、１つの－ＯＲ^３で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^５は、１つの－ＯＲ^３で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^３は、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^５は、１つの－ＯＲ^３で置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^３は、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、０を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、１を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、２を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｍは、１を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｍは、２を表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔ^１は、窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、１であり、Ｒ^ｙは、以下に示されるように３位にある。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎは、１であり、Ｒ^ｙは、以下に示されるように３位にあり、Ｒ^ｙは、フルオロを表す。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）の化合物に制限される。

式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）の化合物に制限される。

式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘｘ）の化合物に制限される。

式（Ｉ－ｘｘ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

一実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘｘｘ）の化合物に制限される。

式（Ｉ－ｘｘｘ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

一実施形態では、本発明は、一般的な反応スキームに定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。

一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物、
その互変異性体及びその立体異性体、
任意のその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物のうちのいずれかからなる群から選択される。

上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。

化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈がそうでないことを示さない限り、他の全てのセクションにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される他の全てのサブグループ及びその実施例も含む。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な実施例の一般的な調製を以下に記載し、特定の実施例では、それらは通常、市販されているか、又は有機化学の分野における当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスによって調製されるかのいずれかである出発物質から調製される。以下のスキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。

代替として、本発明の化合物はまた、当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的なスキームに記載されるような類似の反応プロトコルによって調製されてもよい。

当業者は、スキームに記載される反応において、これは常に明示的に示されていないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、又はカルボキシ基）を、これらが最終生成物中に望ましい場合、保護して、反応への望ましくない関与を回避することが必要であり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基は、標準的な実施に従って使用することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

当業者は、スキームに記載される反応において、例えば、Ｎ_２－ガス雰囲気下など、不活性雰囲気下で反応を実施することが推奨又は必要であり得ることを理解するであろう。

反応混合物を反応作業前に冷却することが必要であり得ることは、当業者にとって明らかであろう（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィ、抽出など、化学反応の生成物（複数可）を単離及び精製するために必要な一連の操作を指す）。

当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を増強し得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して、全体的な反応時間を短縮することができる。

当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応もまた、式（Ｉ）の所望の化合物をもたらし得ることを理解するであろう。

当業者は、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によって周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態でか、又はその塩若しくは溶媒和物として単離され得る。本明細書に記載される中間体及び化合物は、互変異性体と立体異性体との混合物の形態で合成することができ、それは、その分野で既知の分割手順に従って互いに分離することができる。

式（Ｉ）の化合物は、

－式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｒ^５、及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）のように定義される）を、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基と、水、又は水とジオキサン若しくはＴＨＦなどの好適な有機溶媒との混合物、又はＭｅＯＨとＴＨＦとの混合物などの好適な溶媒中で、室温又は６０℃などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム１に従って、調整することができる。
－式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）又はアゾジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＤＴＢＡＤ）などの好適な試薬と、例えば、ＰＰｈ_３などの好適なホスフィンの存在下で、例えば、ＴＨＦ、トルエン又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温又は７０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩ－ｃ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｙ^１、Ｒ^５、及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）のように定義される）は、

－式（ＩＩ－ａ）の中間体を、例えば、アルキルハライドなどの好適なアルキル化剤Ｒ^２Ｌと、例えば、ＤＭＦ、又はアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ_２ＥｔＮ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３又は１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）などの好適な塩基の存在下で、例えば、室温又は６０℃などの好適な温度で反応させ、続いて、例えば、クロマトグラフ分離などの異性体（ＩＩ－ｂ）及び（ＩＩ－ｃ）の適切な分離を行うことによって、スキーム２に従って調製することができる。
－式（ＩＩ－ａ）の中間体は、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^２は、例えば、テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）などの好適な保護基として定義される）を、例えば、ＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えば、ジオキサン又はイソプロパノールなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって得ることができる。

Ｘ^２が

表す場合、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｙ^１、Ｒ^５、及び（Ｒ^ｙ）_ｎ）は、式（Ｉ）のように定義される）は、

－式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｒ’は、例えば、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などの好適な保護基である）を、例えば、ＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム３に従って調製することができる。
－式（ＩＶ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体（式中、Ｌは、例えば、メシラート（ＭｓＯ）又はＣｌなどの好適な脱離基である）を、好適に置換された酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルと、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、メタノール、ＴＨＦ又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体を、例えば、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）又はＳＯＣｌ_２などの好適な活性化剤と、例えば、トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）又はジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＶＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の中間体を、例えば、水素などの好適な水素化剤と、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＶＩＩ）の中間体は、例えば、（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（ＣＡＳ［１７８４５３３－０５－６］）などの好適なピラゾールブロミドと、例えば、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２）（ＣＡＳ［５３１９９－３１－８］）などの好適な触媒の存在下で、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中で、例えば、１２０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＶＩＩＩ）の中間体も、式ＩＩ－ｂ及びＩＩ－ｃの化合物に到達することを可能にするＲ^２置換基を担持する好適なピラゾールブロミドと反応させることができることは、当業者には明らかであろう。

式（ＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１及びＲ^５は、式（Ｉ）のように定義され、Ｒ’は、例えば、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）は、

－式（ＩＸ）の中間体を、例えば、過酸化水素などの好適な酸化剤と、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム４に従って調製することができる。
－式（ＩＸ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を、例えば、２－ニトロフェニルセレノシアネートなどの好適な脱水剤と、例えば、トリ－ｎ－ブチルホスフィンなどの好適な活性化剤の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、例えば（３－ブロモプロポキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランなどの好適なＯ－保護ハロゲン化プロピル又はアルキルスルホネートと、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、例えば、８０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

－ 式（ＸＩ）の中間体は、式（ＸＩＩ）の中間体（式中、Ｐ^１は、例えば、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）を、例えば、ＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えば、１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＸＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１及びＲ^５は、式（Ｉ）のように定義される）は、

－式（ＸＩＩＩ）の中間体を、式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｒ^１及びＲ^１ａは、式（Ｉ）のように定義される）と、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、Ｐｄ（ａｍｐｈｏｓ）Ｃｌ_２（ＣＡＳ［８８７９１９－３５－９］）などの好適な触媒の存在下で、例えば、１，４－ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、例えば、８０℃などの適切な温度である反応させることによって、スキーム５に従って調製することができる。
－式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、例えば、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［６１６７６－６２－８］）などの好適なボロン酸エステル前駆体と、例えば、ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、－７８℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶ）の中間体は、式（ＸＶＩ）の中間体を、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミドなどの好適な臭素化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩ）の中間体は、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２８２０－３７－３］）などの好適なピラゾール（ＸＶＩＩ）を、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ＣＡＳ［８９０３１－８４－５］）などの保護アルキル化剤と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＶＩ）の中間体の合成中に異性体の混合物を得ることができ、その所望の異性体は、例えば、カラムクロマトグラフィなどの好適な方法を使用して分離することができることは、当業者にとって明らかであろう。

式（ＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^５は、式（Ｉ）のように定義される）は、

－式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、硫酸などの好適な酸と、例えば、酢酸などの好適な溶媒中で、例えば、７０℃などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム６に従って調製することができる。
－式（ＸＶＩＩＩ）の中間体は、（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラジンを、例えば、２－オキソブタン酸メチルなどの好適な２－オキソアルカン酸メチルと、例えば、塩酸などの好適な酸の存在下で、例えば、メタノールなどの好適な溶媒中で、例えば、６５℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

あるいは、Ｘ^２が

表す場合、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｒ^５、及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）ように定義され、Ｈａｌは、好適なハロゲンとして定義され、Ｙ^１は、（ＣＨ_２）_ｍであり、ｍは、式（Ｉ）において定義される）は、

－ 式（ＸＩＸ）の中間体を、例えば、水素ガスなどの好適な水素化試薬と、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、例えば、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム７に従って調製することができる。
－式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体を、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などの好適な脱保護剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＸＸＩ）の中間体と、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２などの好適な触媒の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、１２０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

あるいは、Ｘ^２が

を表す場合、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｒ^５、及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）のように定義される）は、

－式（ＸＸＩＩ）の中間体（式中、Ｐ^２及びＲ’は、それぞれ、例えば、ＴＢＤＭＳ及びＴＨＦなどの好適な保護基である）を、例えば、ジオキサン中４ＭのＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えば、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム８に従って調製することができる。
－式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体（式中、Ｒ’は、例えば、ＴＨＰなどの好適な保護基である）を、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体と、ＤＴＢＡＤ及びトリフェニルホスフィンなどの好適なカップリング剤の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

あるいは、Ｘ^２が

を表す場合、式（ＩＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^１、Ｒ^５、及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）のように定義される）は、

－ 式（ＸＸＩＶ）の中間体を、式（ＸＸＶ）の中間体と、例えば、ＣｕＳＯ_４などの好適な触媒の存在下で、例えば、アスコルビン酸ナトリウムなどの好適な添加剤の存在下で、例えば、ＮａＨＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ｔＢｕＯＨと水との混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度で反応させることによって、スキーム９に従って調製することができる。
－式（ＸＸＩＶ）の中間体（式中、Ｒ’は、ＴＢＤＭＳである）は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えば、ＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶＩ）の中間体（式中、Ｒ’は、ＴＢＤＭＳである）は、式（Ｘ）の中間体（式中、Ｒ’は、ＴＢＤＭＳである）を、例えば、ＤＰＰＡなどの好適なアジド前駆体と、例えば、ＤＢＵなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、６０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＸＸＶ）の中間体（式中、Ｙ^１は、Ｓ（硫黄）である）は、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、プロパルギルブロミドなどの好適なプロパギル前駆体と、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム１０に従って調製することができる。

式（ＸＸＩＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^１は、Ｓ（硫黄）であり、Ｐ^２は、ＴＢＤＭＳである）は、

－式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護剤と、例えば、イミダゾールなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、５０℃などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム１１に従って調製することができる。
－式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の中間体（式中、Ｐ_３は、例えば、ＴＨＰなどの好適な保護基である）を、例えば、ＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えば、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸ）の中間体（式中、Ｐ_３は、例えば、ＴＨＰなどの好適な保護基であり、Ｌは、例えば、クロライドなどの好適な脱離基である）と、式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＮａＩなどの好適な触媒の存在下で、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度で、反応させることにより調製することができる。

式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］）と同様に調製することができる。

式（ＸＸＸ）の中間体は、市販されているか、又は４－（クロロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２１５２８３９－９４－４］）と同様に調製することができる。

式（ＸＸＩ）の中間体（式中、Ｘ^２及び（Ｒ^ｙ）_ｎは、式（Ｉ）のように定義され、Ｐ^２は、例えば、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基であり、Ｙ_１は、（ＣＨ_２）_ｍとして定義され、ｍは、式（Ｉ）のように定義され、Ｈａｌは、例えば、ブロミドなどの好適なハロゲンとして定義される）は、

－式（ＸＸＸＩ）の中間体を、例えば、水素などの好適な水素化剤と、例えば、ＰｔＯ_２などの好適な触媒の存在下で、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム１２に従って調製することができる。
－式（ＸＸＸＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を、式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、－２０℃又は０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体（式中、ｐは、０又は１である）は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、例えば、ＭｎＯ_２又はＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナンなどの好適な酸化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶ）の中間体を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶ）の中間体（式中、Ｒ’’は、アルキルとして定義される）は、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体を、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）などの好適な保護基と、例えば、イミダゾールなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶＩ）の中間体は、市販されているか、又は７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸メチル（ＣＡＳ［２０９２７２６－８５－５］）と同様に調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、例えば、３－ブロモ－５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２１０９４２８－６０－４］）などの式（ＸＸＸＶＩＩ）の好適なハロ複素環を、例えば、ＰＰｈ_３などの適切なホスフィンと、例えば、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、例えば、８５℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｘ^２は、式（Ｉ）のように定義され、Ｈａｌは、例えば、ブロミドなどの好適なハロゲンであり、Ｌは、例えば、クロライドなどの好適な脱離基である）は、

－式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えば、塩化チオニルなどの好適な活性化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって、スキーム１３に従って調製することができる。
－式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＮａＢＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、１５℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＬ）の中間体を、例えば、ＤＭＦなどの好適なアシル化剤と、例えば、ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、－７８℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬ）の中間体は、市販されているか、又は文献に記載される手順に従って調製することができる。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を用いる１つ以上の標準合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換手法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分割手順に従って互いに分離され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。

本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、第一級又は第二級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件によって変化するであろう。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性など、より多くのＭＣＬ－１活性のうちの１つを阻害することが見出されている。

ＭＣＬ－１阻害剤は、アポトーシス促進エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢＨ３のみの増感剤、例えば、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、又はＰｕｍａなどに結合し、抑制する能力など、１つ以上のＭＣＬ－１機能を遮断する化合物である。

本発明の化合物は、ＭＣＬ－１生存促進機能を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、がんなど、免疫系の影響を受けやすい疾患を治療及び／又は予防する、特に治療するのに有用であり得る。

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を通じて抗腫瘍特性を示す。

一実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、がんは、本明細書に記載されるものから選択され、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、膀胱がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、濾胞性リンパ腫、胃がん、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣がん、卵巣明細胞がん、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓がん、真性赤血球増加症，前立腺がん、直腸腺がん，腎細胞がん、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、好ましくは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血がん、ホジキンリンパ腫、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）リンパ腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、腺がん、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道がん（胆管がんを含むがこれに限定されない）、膀胱がん、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むがこれに限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、乏突起膠腫：髄芽腫を含むがこれらに限定されない）、気管支がん、子宮頸がん（子宮頸部腺がんを含むがこれに限定されない）、脊索腫、絨毛がん、結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がんを含むがこれらに限定されない）、上皮がん、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むがこれらに限定されない）、子宮内膜がん（子宮がん、子宮肉腫を含むがこれらに限定されない）、食道がん（食道の腺がん、バレットを含むがこれらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃がん（胃腺がんを含むがこれに限定されない）、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leukemia、ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病、並びにホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma、ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphoma、ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（diffuse large cell lymphoma、ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（CLL/small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma、ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma、ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓がん（腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肝臓がん（肝細胞がん（hepatocellular cancer、ＨＣＣ）、悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（squamous lung cancer、ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes、ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disorder、ＭＰＤ）、真性多血症（polycythemia vera、ＰＶ）、本態性血小板増加症（essential thrombocytosis、ＥＴ）、原発性骨髄線維症（agnogenic myeloid metaplasia、ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（myelofibrosis、ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（chronic neutrophilic leukemia、ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome、ＨＥＳ）、卵巣がん（嚢胞腺がん、卵巣胚性がん、卵巣腺がんを含むがこれらに限定されない）、膵臓がん（膵臓腺がん、膵管内乳頭状粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm、ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）、皮膚がん（扁平上皮がん（squamous cell carcinoma、ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（keratoacanthoma、ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（basal cell carcinoma、ＢＣＣ）を含むがこれらに限定されない）、並びに軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma、ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor、ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、並びにホジキンリンパ腫（ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない），免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合，多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、肝臓がん（肝細胞がん（ＨＣＣ），悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、多発性骨髄腫である。

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４、若しくは腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（chimeric antigen receptor T cells、ＣＡＲＴ）に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤と組み合わせて治療用途を有する。

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、放射線療法若しくは化学療法剤（抗がん剤を含むがこれに限定されない）、又はがんを有する対象に、当該対象のがんの治療のため、若しくは当該対象のがんの治療に関連する副作用の治療若しくは予防のために投与される任意の他の医薬品と組み合わされてもよい。

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する他の薬剤と組み合わされてもよい。

一実施形態では、本発明は、がん（がんは、本明細書に記載のものから選択される）を治療及び／又は予防するための方法に関し、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に治療有効量の共療法又は併用療法を投与することを含み、共療法又は併用療法が、本発明の式（Ｉ）の化合物と、（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤、（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、（ｃ）放射線療法、（ｄ）化学療法、並びに（ｅ）ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する薬剤、からなる群から選択される１つ以上の抗がん剤（複数可）と、を含む。

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「抗がん剤」という用語は、「抗腫瘍細胞成長剤」及び「抗新生物剤」を包含するものとする。

本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）の治療及び／又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する、特に治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する際に使用するため、特に治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、ＭＣＬ－１の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、がん、好ましくは本明細書に記載されるがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。より具体的には、がんは、ＭＣＬ－１の阻害に応答するがん（例えば、多発性骨髄腫）である。

本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上記の疾患のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮すると、上記疾患のうちのいずれかに罹患している対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物を治療する方法、又は対象、ヒトにおける上記の疾患のうちのいずれかの進行を遅らせる方法、又は対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物が上記の疾患のうちのいずれか１つを罹患しないように予防する方法が提供される。

当該方法は、ヒトなどの対象への、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、すなわち、全身又は局所投与、好ましくは経口又は静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。

当業者は、治療有効量の本発明の化合物が治療活性を有するのに十分な量であり、この量がとりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態によって変化することを認識するであろう。一実施形態では、１日の治療有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。

治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において活性成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに治療される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて異なり得る。本発明の方法はまた、１日あたり１～４回の摂取量のレジメンで活性成分を投与することを含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。

本発明はまた、本明細書で言及される障害（好ましくは、本明細書に記載されるがん）を治療及び／又は予防するための組成物を提供する。当該組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

活性成分（例えば、本発明の化合物）を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に、本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。

本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。

本発明の化合物は、単独でか、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。併用療法は、本発明による化合物及び１つ以上の追加の治療薬を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びに本発明による化合物、及び各追加の治療剤をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。

したがって、一実施形態では、本発明は、第１の活性成分として本発明による化合物を、更に、追加の活性成分として１つ以上の抗がん剤（複数可）を、がんに罹患している患者の治療における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を対象とする。

１つ以上の他の抗がん剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の又は単一の組成物で）、又はいずれかの順序で順次に投与され得る。一実施形態では、２つ以上の化合物は、有利な又は相乗効果が達成されることを確実にするのに十分な期間内及び／又は量及び／又は様式で投与される。組み合わせの各成分のための、好ましい投与の方法及び順序並びにそれぞれの投与量及びレジームは、投与される特定の他の抗がん剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の状態、特に腫瘍、並びに治療される特定の宿主に依存することが理解されるであろう。

以下の実施例は、本発明を更に説明する。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例に示す。特に明記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用したか、又は代替として、周知の方法を使用することによって当業者によって合成することができる。

当業者によって理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成された化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。

当業者は、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていない場合であっても、典型的にはカラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させたことを理解するであろう。

立体化学が示されていない場合、これは、特に示されていないか、又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。

中間体の調製
粗中間体としてか、又は部分的に精製された中間体として次の反応ステップで使用された中間体については、場合によっては、次の反応ステップにおけるそのような中間体についてはモル量が言及されていないか、あるいは次の反応ステップにおけるそのような中間体については推定モル量又は理論的モル量が以下に記載される反応プロトコルに示される。

中間体１

（３－ブロモ－４－クロロフェニル）ヒドラジン（ＣＡＳ［１１７２５８９－４１－１］）（４．６６ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）及び２－オキソブタン酸メチル（ＣＡＳ［３９５２－６６－７］）（１．０２当量）のＨＣｌ（９３ｍＬ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ）中の溶液を、９０分間還流した。反応物を室温に冷却し、揮発物を減圧下で除去して、５．７７ｇの中間体１を、数分で固化する褐色の油状残渣として得て、そのまま以下の工程で使用した。

中間体２

中間体１（５．７７ｇ、未精製）の酢酸（３７ｍＬ）中の懸濁液を７０℃に加熱した。硫酸（４．８１ｍＬ、５当量）を１０分かけて滴下して添加した（発熱が生じ、沈殿が形成された）。更に１５分後、反応混合物を、室温まで冷却し、次いで氷を加えることにより０℃に冷却した。固体沈殿を濾過し、濾液が中性ｐＨになるまで水で洗浄した。未精製反応混合物を冷ヘプタン／ジイソプロピルエーテル（８／２、５０ｍＬ）で粉砕して、オフホワイトの固体を得た。固体を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＩＧ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、中間体２（１．７５ｇ、３２％）を得た。

中間体３

ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．６６ｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸メチル（ＣＡＳ［２０９２７２６－８５－５］）（８ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．２６ｇ、３当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の溶液に添加した。添加完了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。この油状物をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ－１：０～１：１）によって精製して、中間体３（１４ｇ、収率：８６％）を黄色油状物として得た。

中間体４

ＬｉＡｌＨ_４（１．３９ｇ、１．２当量）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却した中間体３（１４ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で水（２ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。不均一混合物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ－１．０～１：１）によって精製して、中間体４（１２ｇ、収率：９０％）を黄色固体として得た。

中間体５

ＭｎＯ_２（２９．１ｇ、１２当量）を室温で中間体４（１２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中の溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～５０／５０）によって精製して、中間体５（１２ｇ、収率：９９％）を黄色油状物として得た。

中間体６

Ｐｄ（ＡｍＰｈｏｓ）_２Ｃｌ_２（ＣＡＳ［８８７９１９－３５－９］）（１．１７ｇ、０．０５当量）を、１，４－ジオキサン（２４０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）中の中間体２（１０ｇ、３３ｍｍｏｌ）、中間体２９（２１ｇ、１．２当量）及びＫ_２ＣＯ_３（６．８５ｇ、１．５当量）の混合物に、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を１１０℃で６時間撹拌した。溶液を室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを通して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。分離した水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体６を褐色液体として得て（純度６５％）、これを更に精製することなく使用した。

中間体７

ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１９１ｍＬ、１０当量）を、中間体６（５７．６ｇ、純度６５％、７６．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１６０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３７０ｇ、グラジエント：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）によって精製して、中間体７（２２．２ｇ、収率：６０％）を黄色ガム状物として得た。

中間体８

ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の中間体７（２２．１８ｇ、５２．５８ｍｍｏｌ）、（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（１４．６５ｇ、１．１当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１４．５３ｇ、２当量）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。濾過ケーキをＡＣＮ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３４０ｇ、グラジエント：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）によって精製し、中間体８（８．５２ｇ、収率：２６％）を黄色ガム状物として得た。これは放置している間に固化した。

中間体９

トリ－ｎ－ブチルホスフィン（２．９ｍＬ、２．４当量）を、窒素雰囲気下、０℃で、中間体８（３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）及び２－ニトロフェニルセレノシアネート（２．１８ｇ、２当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～５０／５０）によって精製して、中間体９（３ｇ、収率：８１％）を褐色液体として得た。

中間体１０

Ｈ_２Ｏ_２（１．９ｍＬ、５当量）を、中間体９（３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（４ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～８５／１５）によって精製して、中間体１０（１．９４ｇ、収率：９１％）を褐色液体として得た。

中間体１１

ＰＰｈ_３（２６０ｍｇ、１．２当量）を、３－ブロモ－５－（クロロメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２１０９４２８－６０－４］）（１７３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を８５℃で２４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を石油エーテル（２０ｍＬ）で粉砕し、室温で１時間撹拌した。固体を濾過して集め、真空下で乾燥させて、中間体１１（２６２ｍｇ、収率：６１％）を白色固体として得た。

中間体１２及び中間体１３

ＮａＨ（鉱油中６０％、３０ｍｇ、１．５当量）を、中間体１１（２６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を－２０℃に冷却し、中間体５を添加した。反応混合物を－２０℃で２時間撹拌した。反応を水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～８５／１５）によって精製して、中間体１２（１２０ｍｇ、収率：４１％）及び中間体１３（１１０ｍｇ、収率：３７％）の両方を白色固体として得た。

中間体１４

ＰｔＯ_２（１５５ｍｇ、０．４当量）を、中間体１３（１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を水素雰囲気（２当量）下、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、中間体１４（１ｇ、収率：５９％）を得て、未精製で、更に精製することなく使用した。

中間体１５

ＤＩＰＥＡ（４８１μＬ、３当量）を、中間体１０（５００ｍｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）、中間体１４（８３１ｍｇ、１．５当量）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（ＣＡＳ［５３１９９－３１－８］）（９６ｍｇ、０．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（２×３５ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、中間体１５（７２３ｍｇ、収率：７４％）を泡状物として得た。

中間体１６

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、２ｍＬ、２．５当量）を窒素雰囲気下で、中間体１５（８６５ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で溶解した。混合物を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、中間体１６（３３７ｍｇ、収率：５９％）を白色泡状物として得た。

中間体１７

中間体１６（３３７ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２１ｍＬ）中の溶液を、水素雰囲気下（１気圧）、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５２ｍｇ、０．１当量）の存在下、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を蒸発させて、中間体１７を得て、次の工程で直接使用した。

中間体１８及び中間体１９

中間体１８（Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である）
中間体１９（Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である）

中間体１７（３３８ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（２２７ｍｇ、２当量）のトルエン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を、７０℃で撹拌しながら、ＰＰｈ_３（２５８ｍｇ、２当量）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液にシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）で添加した。添加完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、グラジエント：ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＡＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、中間体１８（８６ｍｇ、収率：２６％）及び中間体１９（８８ｍｇ、収率：２７％）を得た。

中間体２０

中間体２０は、中間体１４の代わりに中間体１０及び（３－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール（ＣＡＳ［１７８４５３３－０５－６］）から開始して中間体１５と同様の手順に従って調製した。

中間体２１

中間体２１は、中間体１６の代わりに中間体２０から開始して、中間体１７と同様の手順に従って調製した。

中間体２２

ＭｓＣｌ（１４１μＬ、２．５当量）を、中間体２１（４６７ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３０３μＬ、３当量）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で０℃で滴下して添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体２２を得て、次の工程で直接使用した。

中間体２３

Ｋ_２ＣＯ_３（１５１ｍｇ、１．５当量）を、チオ酢酸、Ｓ－［４－（アセチルオキシ）－２－ナフタレニル］エステル（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］）（２４６ｍｇ、１．３当量）の脱気ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）中の溶液に添加した。５分後、中間体２２（５２４ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の溶液を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（１５１ｍｇ、１．５当量）を更に添加し、撹拌を室温で３０分間続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）１００／０～９５／５）によって精製して、中間体２３（２２０ｍｇ、収率：３８％）を泡状物として得た。

中間体２４

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３６ｍＬ、１．３当量）を、窒素雰囲気下で、中間体２３（２２０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。混合物を水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（２４ｇ、グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製して、中間体２４（１８８ｍｇ、収率：９９％）を黄色泡状物として得た。

中間体２５及び中間体２６

中間体２５（Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である）
中間体２６（Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である）

中間体２４（１８８ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（２５２ｍｇ、４当量）のトルエン（６ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を、７０℃で撹拌しながら、ＰＰｈ_３（２８７ｍｇ、４当量）のトルエン（６ｍＬ）中の溶液にシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）で添加した。添加完了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、グラジエント：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）によって精製した。得られた生成物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によってそのアトロプ異性体に分離して、中間体２５（３３ｍｇ、収率：１８％）及び中間体２６（３３ｍｇ、収率：１８％）を得た。

中間体２７ａ及び中間体２７ｂ

ＮａＨ（鉱油中６０％、８．７３ｇ、１．０５当量）を、３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２８２０－３７－３］）（２０ｇ、２０８ｍｍｏｌ）及び（３－ブロモプロポキシ）－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン（ＣＡＳ［８９０３１－８４－５］）（５５．３２ｇ、１．０５当量）のＤＭＦ（４００ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（４００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２７ａと中間体２７ｂとの混合物（６３．２ｇ、収率：５６％）を黄色液体として得た。

中間体２８

ＮＢＳ（４４ｇ、２．１当量）を、窒素雰囲気下、０℃で、中間体２７ａと中間体２７ｂとの混合物（６３．２ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２００ｍＬ）で慎重に希釈した。黄色溶液を室温で１０分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（３３０ｇ、グラジエント：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０～９０／１０）によって精製して、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－５μｍ、４０×１５０ｍｍ、移動相：水（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）／ＣＨ_３ＣＮ １０／９０～３／９７）によって更に精製した。得られた生成物を水（７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２８（２４ｇ、収率：５９％）を黄色液体として得た。

中間体２９

ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、６．３３ｍＬ、１．１当量）を、窒素雰囲気下、－７８℃で中間体２８（５ｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（７５ｍＬ）中の溶液に滴下して添加した。反応混合物を－７８℃で４５分間撹拌した後、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［６１６７６－６２－８］）（３．５２ｍＬ、１．２当量）を滴下して添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。反応混合物を水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ、グラジエント：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０～８０／２０）によって精製して、中間体２９（４．１９ｇ、収率：７４％）を無色油状物として得た。

中間体３０

ＤＰＰＡ（ＣＡＳ［２６３８６－８８－９］、７７４ｍｇ、２．８１２ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＢＵ（６４２ｍｇ、４．２１９ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素雰囲気下で中間体８（８００ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体３０（１．２５ｇ、収率：９１％）を黄色油状物として得て、更に精製することなく使用した。

中間体３１

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．２７１ｍＬ、３．２７１ｍｍｏｌ、２．５当量）を、中間体３０（１．２５ｇ、１．２８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～３０／７０）によって精製して、中間体３１（５４０ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。

中間体３２

プロパルギルブロミド（６００ｍｇ、４．０３４ｍｍｏｌ、１．０５当量）及びＫ_２ＣＯ_３（１３２７ｍｇ、９．６０４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］、１ｇ、３．８４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～７０／３０）によって精製して、中間体３２（６００ｍｇ、収率：７２％）を褐色固体として得た。

中間体３３

中間体３２（３０６ｍｇ、１．４１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、アスコルビン酸ナトリウム（９３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、０．４当量）、ＮａＨＣＯ_３（２９６ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ、３当量）、及びＣｕＳＯ_４（３８ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、０．２当量）を、中間体３１（５４０ｍｇ、１．１７７ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（８ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００、次いでＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００／０～７０／３０）によって精製して、中間体３３（５００ｍｇ、収率：６３％）を褐色固体として得た。

中間体３４及び中間体３５

中間体３４：Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である
中間体３５：Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である
トリフェニルホスフィン（３５１ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、３当量）及びＤＴＢＡＤ（３０８ｍｇ、１．３３７ｍｍｏｌ、３当量）を、窒素雰囲気下、室温で中間体３３（３００ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ；水／ＡＣＮ ２５／７５～０／１００）、続いてＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）３０／７０～６０／４０）で精製し、中間体３４（１００ｍｇ、収率：３４％）及び中間体３５（１００ｍｇ、収率：３４％）を得た。

中間体３６

Ｋ_２ＣＯ_３（８．２６５ｇ、５９．８ｍｍｏｌ、３当量）及びＮａＩ（４．４８２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、１．５当量）を、４－（クロロメチル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２１５２８３９－９４－４］、４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及び酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イル（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］、６．８２８ｇ、２５．９ｍｍｏｌ、１．３当量）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、水（８００ｍＬ）を添加した。ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）を使用して、ｐＨを６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～６０／４０）によって精製し、中間体３６（４．５ｇ、純度７５％、収率：５０％）を黄色油状物として得た。

中間体３７

ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ、８当量）を中間体３６（４．５ｇ、純度７５％、９．９８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した（ｐＨ７）。混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～４０／６０）によって精製し、中間体３７（２．８ｇ、純度７５％、収率：８２％）を黄色油状物として得た。

中間体３８

ＴＢＤＭＳＣｌ（１．８４２ｇ、１２．２２４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びイミダゾール（１．３８７ｇ、２０．３７４ｍｍｏｌ、２．５当量）を、中間体３７（２．８ｇ、純度７５％、８．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を、５０℃で１６時間撹拌した。水（１５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、混合物をＤＣＭ（８０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０～７０／３０）によって精製して、中間体３８（３．５ｇ、純度７６％）を黄色油状物として得た。

中間体３９

中間体７（４ｇ、純度６８％、７．２５ｍｍｏｌ）、２－（３－ブロモプロポキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＣＡＳ［３３８２１－９４－２］、２．４２６ｇ、１０．８７５ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（２．５０５ｇ、１８．１２５ｍｍｏｌ、２．５当量）のＡＣＮ（４０ｍＬ）中の混合物を、８５℃で１６時間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＡＣＮ（３×３０ｍＬ）ですすいだ。合わせた有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇシリカゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～３０／７０）によって精製して、中間体３９（３．７ｇ、収率：９０％）を黄色ガム状物として得た。

中間体４０

トリフェニルホスフィン（１．３９ｇ、５．２９９ｍｍｏｌ、３当量）を、中間体３９（１ｇ、１．７６６ｍｍｏｌ）及び中間体３８（１．０３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を窒素で３回パージした。ＤＴＢＡＤ（１．２２ｇ、５．２９９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で反応混合物に添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１００／０～５５／４５）によって精製して、中間体４０（１ｇ、純度２６％、収率：１７％）を黄色油状物として得て、低純度のまま、更に精製することなく使用した。

中間体４１

ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、５３当量）を、中間体４０（１ｇ、純度２６％、０．３０２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０～０／１００）によって精製し、続いて分取高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）；水（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）／ＡＣＮ ４５／５５～１５／８５）で精製し、中間体４１（１００ｍｇ、収率：４８％）を得た。

中間体４２及び中間体４３

中間体４２：Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である
中間体４３：Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

トリフェニルホスフィン（７９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、３当量）を、室温で中間体４１（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＣＡＳ［１０４６５－８１－３］、９９ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、混合物を窒素でパージした。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；水（０．２％ＦＡ）／ＡＣＮ ３５／６５～５／９５）によって精製し、中間体４２及び中間体４３のラセミ混合物を得た。この混合物を、分取ＳＦＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；ＣＯ_２／ＥｔＯＨ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）５５／４５）によってアトロプ異性体に分離し、中間体４２（３０ｍｇ、収率：３４％）及び中間体４３（３０ｍｇ、収率：３４％）を得た。

化合物の調製
化合物１

Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１５当量）の水（０．４５ｍＬ）中の溶液を、中間体１８（８６ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（０．９ｍＬ／０．９ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）に直接注入した。得られた生成物をＤＩＰＥ中で粉砕し、濾過し、真空下５０℃で乾燥させて、化合物１（７０ｍｇ、収率：８３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７－１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．０７－２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．２９－２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．９４－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．７２－３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５７－４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０５－５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）。

化合物２

Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

化合物２は、中間体１８の代わりに中間体１９から開始して、化合物１と同様の手順に従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．２７－１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）、２．０７－２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．２９－２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７７－２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．９４－３．０５（ｍ、２Ｈ）、３．３１－３．４４（ｍ、２Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．７２－３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．５７－４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０５－５．１６（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２１－７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝９．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）。

化合物３

Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

ＬｉＯＨ（１８ｍｇ、１５当量）の水（０．６ｍＬ）中の溶液を、中間体２５（３３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ／１．２ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）に直接注入し、化合物３（２７ｍｇ、収率８３％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１３－１．２５（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．０１－２．１６（ｍ、５Ｈ）、２．３６－２．４６（ｍ、２Ｈ）、３．１８－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．９３－４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７－４．６９（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－８．０３（ｍ、１Ｈ）。

化合物４

Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

化合物４は、中間体２５の代わりに中間体２６から開始して、化合物３と同様の手順に従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １．１２－１．２４（ｍ、１Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）、１．６４－１．７４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、２．０１－２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．３６－２．４５（ｍ、２Ｈ）、３．１７－３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．９２－４．０６（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８－４．６８（ｍ、２Ｈ）、５．１０（ｄｔ、Ｊ＝１４．６、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８－７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．６２－７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８－８．０３（ｍ、１Ｈ）。

化合物５

Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、３当量）を、中間体３４（９０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。混合物のｐＨをＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で５に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物５（７０ｍｇ、収率：７９％）を白色固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ｐｐｍ＝８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３－７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝５．０、８．９、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１７－３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．４５－３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．０３－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）
化合物６

Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

化合物６は、中間体３４の代わりに中間体３５から開始して、化合物５と同様の手順に従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ｐｐｍ＝８．１５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３－７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９－４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．６６－４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、４．１８－３．９５（ｍ、４Ｈ）、３．４７－３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０３－１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８０（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｓ、３Ｈ）
化合物７

Ｒａ又はＳａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

ＬｉＯＨ（５３ｍｇ、２．２２９ｍｍｏｌ、５０当量）を、中間体４３（３０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬの溶液に添加した。反応混合物を室温で３２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取高速液体クロマトグラフィ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；水（０．２％ＦＡ）／ＡＣＮ ３６／６４～６／９４）で精製し、化合物７（２６ｍｇ、収率：９１％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）ｄ ｐｐｍ＝８．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５－７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｑｕｉｎ、Ｊ＝１．５、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｔｄ、Ｊ＝４．２、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝４．３、９．９、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９６－３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８８－３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．１６－３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９９－２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．５８－２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．８３（ｓ、３Ｈ）、１．６７（ｓ、３Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ、１Ｈ）
化合物８

Ｓａ又はＲａ；１つのアトロプ異性体であるが、絶対立体化学は、未決定である

化合物８は、中間体４３の代わりに中間体４２から開始して、化合物７と同様の手順に従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）ｄ ｐｐｍ＝８．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９－７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２４－７．１１（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５－６．４６（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２－４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９９－３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．９０－３．７５（ｍ、４Ｈ）、３．２２－３．０８（ｍ、１Ｈ）、３．０５－２．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１９－２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８４（ｓ、３Ｈ）、１．６８（ｓ、３Ｈ）、１．６７－１．５８（ｍ、１Ｈ）

解析的分析
ＬＣＭＳメソッド
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の整数モノアイソトピック分子量（molecular weight、ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣＭＳメソッドコード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）

ＳＦＣメソッド：
二酸化炭素（ＣＯ２）を送達するためのバイナリポンプ及び改質剤によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システム、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器を使用してＳＦＣ測定を実行した。質量分析計（ＭＳ）と構成された場合、カラムからの流れは（ＭＳ）にもたらされた。化合物の整数モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

分析ＳＦＣ－ＭＳメソッド（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム、バールで表される背圧（Backpressure、ＢＰＲ）。「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「分（ｍｉｎ）」は、分を意味する。

表：分析ＳＦＣデータ－Ｒ_ｔは、保持時間（分単位）、［Ｍ＋Ｈ］^＋は、化合物のプロトン化質量を意味し、メソッドは、鏡像異性的に純粋な化合物の（ＳＦＣ）ＭＳ分析に使用されるメソッドを指す。Ｎｏ．は、番号を意味する。

ＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ分光計及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。特に言及されない限り、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表される。

薬理学的分析
生物学的実施例１
Ｍｃｌ－１の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用した、テルビウム標識された骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。

アポトーシス又はプログラム細胞死は、正常な組織恒常性を確実にし、その調節不全は、がんを含むいくつかのヒト病態につながる可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面受容体の活性化を通じて開始されるが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、アポトーシス促進性と、Ｍｃｌ－１を含む抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質との間の結合相互作用によって支配される。多くのがんでは、Ｍｃｌ－１などの抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質（複数可）が上方制御され、このようにしてがん細胞は、アポトーシスを回避することができる。したがって、Ｍｃｌ－１などのＢｃｌ－２タンパク質（複数可）の阻害は、がん細胞におけるアポトーシスをもたらし、当該がんの治療のための方法を提供し得る。

このアッセイは、ＨＴＲＦアッセイ形式でＣｙ５標識ＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ_２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の変位を測定することによって、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。

アッセイの手順
以下のアッセイ緩衝液及びストック緩衝液を、アッセイで使用するために、（ａ）ストック緩衝液：濾過、滅菌、及び４℃で保存された１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び（ｂ）１Ｘアッセイ緩衝液を調製し、以下の成分を、新鮮なストック緩衝液：２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に添加した。１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液は、１Ｘアッセイ緩衝液（ｂ）を使用してタンパク質ストック溶液を、２５ｐＭのＴｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭのＣｙ５Ｂｉｍペプチドに希釈することによって調製した。

音響ＥＣＨＯを使用して、１００ｎＬの１００ｘ試験化合物（複数可）を、１ｘの最終化合物濃度及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに分配した。阻害剤対照及び中性対照（ＮＣ、１００ｎＬの１００％ＤＭＳＯ）をそれぞれアッセイプレートのカラム２３及び２４にスタンプした。次いで、プレートの各ウェルに、１０μＬの１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を分配した。プレートを、カバープレートを使用して１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを覆った状態で室温にて６０分間インキュベートした。

ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分スタート：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して、室温でＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーで読み取った。

データ解析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを使用して、２つの発光波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで蛍光強度を測定し、両方の発光についての相対蛍光単位（relative fluorescence units、ＲＦＵ）、並びに発光量の比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）^＊１０，０００を報告した。ＲＦＵ値は、以下のように阻害パーセントに対して正規化した。
阻害％＝（（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））^＊１００
式中、ＩＣ（阻害剤対照、低シグナル）＝１Ｘ Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤対照の平均シグナル、又はＭｃｌ－１の１００％阻害、ＮＣ（中性対照、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみを有する１Ｘ Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチドの平均シグナル、又は０％阻害

１１点の用量反応曲線を生成して、以下の式に基づいてＩＣ_５０値を（ＧｅｎＤａｔａを使用して）決定した。
Ｙ＝底値＋（頂点－底値）／（１＋１０＾（（ｌｏｇＩＣ_５０－Ｘ）^＊ヒル勾配））
式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％頂点＝ＩＣに由来する１００％阻害（Ｍｃｌ－１＋阻害剤対照の平均シグナル）、底値＝ＮＣに由来する０％阻害（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）、ヒル勾配＝ヒル係数、及びＩＣ_５０＝頂点／中性対照（ＮＣ）に対する５０％阻害を有する化合物の濃度。

Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
このアッセイでは、［Ｌ］＝８ｎＭ、Ｋｄ＝１０ｎＭ

上述の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表に列挙した（ｎ．ｄとは決定されていないという意味である）。

生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を回避する腫瘍細胞において高度に過剰発現される。アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２、及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を邪魔するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを開始する。

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製された酵素調製物又は付着細胞若しくは浮遊細胞の培養におけるカスパーゼ－３及び－７活性を測定する発光アッセイである。アッセイは、テトラペプチド配列ＤＥＶＤを含有するプロ発光カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質を切断して、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノルシフェリンを放出する。単一のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を「添加－混合－測定」形式で添加すると、細胞溶解、続いて基質のカスパーゼ切断、及び「グロータイプ」発光シグナルの生成がもたらされる。

このアッセイは、ＭＣＬ－１阻害に敏感である、ＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞株を使用する。

材料：
・Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
・Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ ３８４及び小体積分注カセット
・遠心分離機
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器
・Ｃｏｕｎｔｅｓｓ血球計算盤スライド
・アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４浅底ウェルマイクロプレート
・ガムテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
・Ｔ１７５培養フラスコ

細胞培養：
細胞培養物は、０．２～２．０×１０^６細胞／ｍＬに維持した。細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに収集することによって採取した。次いで、細胞を５００ｇで５分間ペレット化した後、上清を除去し、新鮮な予熱した培養培地で再懸濁した。細胞をカウントし、必要に応じて希釈した。

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ反応剤試薬：
アッセイ試薬は、緩衝液を基質バイアルに移し、混合することによって調製した。溶液は、４℃で最大１週間保管され得るが、ごくわずかなシグナルの損失があった。

アッセイの手順：
化合物をアッセイ対応プレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で送達し、－２０℃で保管した。

アッセイは常に、参照化合物を含有する１つの参照化合物プレートを含む。プレートを４０ｎＬの化合物でスポットした（細胞中の最終０．５％ＤＭＳＯ、連続希釈、３０μＭ最高濃度１／３希釈、１０回の用量、重複）。化合物を室温で使用し、４μＬの予熱した培地をカラム２及び２３を除いて全てのウェルに添加した。陰性対照は、１％ＤＭＳＯを培地に添加することによって調製した。陽性対照は、適切な陽性対照化合物を培地に６０μＭの最終濃度で添加することによって調製した。４μＬの陰性対照をカラム２３に、４μＬの陽性対照をカラム２に、４μＬの細胞懸濁液をプレート内の全てのウェルに添加することによって、プレートを調製した。次いで、細胞を有するプレートを３７℃で２分間インキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、８μＬを全てのウェルに添加した。次いで、プレートを密封し、３０分後に測定した。

試験化合物の活性は、以下のようにアポトーシス誘導の変化率として計算した。
ＬＣ ＝低対照値の中央値
＝選別機の中央参照
＝ＤＭＳＯ
＝０％
ＨＣ ＝高対照値の中央値
＝選別機のスケール参照
＝３０μＭの陽性対照
＝１００％アポトーシス誘導
効果％＝（ＡＣ_５０）＝１００－（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））^＊１００
対照％＝（サンプル／ＨＣ）^＊１００
最小対照％＝（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ）×１００

表：式（Ｉ）の代表的な化合物について測定されたＡＣ_５０。平均値は、特定の化合物の全てのバッチに対する全ての実行にわたって報告する。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   又はその互変異性体若しくは立体異性体（式中、
   Ｘ^１は、
   

   

   を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、変数Ｘ^１が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
   Ｒ^ｙは、ハロを表し、
   ｎは、０、１、又は２を表し、
   Ｘ^２は、
   

   

   を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
   又は、Ｘ^２は、
   

   

   若しくは
   

   

   を表し、式中、「ｃ」及び「ｄ」は、変数Ｘ^２が分子の残りの部分にどのように結合しているかを示し、
   Ｒ^１は、水素、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
   Ｒ^２は、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
   Ｒ^１ａは、メチル又はエチルを表し、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
   Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から各々独立して選択され、
   Ｒ^５は、水素、メチル、又はＣ_３～６シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、及び－ＯＲ^３からなる群から選択される１つの置換基で任意選択に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
   Ｈｅｔ^１は、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ－原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意選択に置換され、
   Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
   ｍは、１又は２を表す）、
   あるいはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. Ｘ^２は、
   

   

   を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができる、請求項１に記載の化合物。
3. ｎは、０又は１を表し、
   Ｒ^１は、メチルを表し、
   Ｒ^２は、メチルを表し、
   Ｒ^１ａは、メチルを表し、
   Ｒ^５は、メチルを表し、
   Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－又は－Ｓ－を表し、
   ｍは、１を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－を表す、請求項３に記載の化合物。
5. ｎは、０である、請求項４に記載の化合物。
6. ｎは、１である、請求項４に記載の化合物。
7. Ｙ^１は、－（ＣＨ_２）_ｍ－を表し、ｍは、１を表す、請求項１又は２に記載の化合物。
8. Ｒ^５は、メチルを表す、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
9. Ｒ^ｙは、フルオロを表わす、請求項６に記載の化合物。
10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
11. 薬学的に許容される担体を、治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項１０に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
12. 薬剤として使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
13. がんの予防又は治療に使用するための、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１０に記載の医薬組成物。
14. がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１３に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
15. がんを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。