CN115943146A - N-连接的大环4-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 - Google Patents
N-连接的大环4-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115943146A CN115943146A CN202180043418.9A CN202180043418A CN115943146A CN 115943146 A CN115943146 A CN 115943146A CN 202180043418 A CN202180043418 A CN 202180043418A CN 115943146 A CN115943146 A CN 115943146A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- cancer
- group
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 title abstract description 45
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 title abstract description 45
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 18
- LHYRJLRZWLDCTC-UHFFFAOYSA-N 4-(1H-pyrazol-5-yl)-1H-indole Chemical class C1=CC(=C2C=CNC2=C1)C3=CC=NN3 LHYRJLRZWLDCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 45
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 73
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 71
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 8
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 243
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 101
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 59
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- 239000002585 base Substances 0.000 description 24
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 13
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- -1 tert-butylAlkyl Chemical group 0.000 description 13
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 10
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 10
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- SJKMBYJMUXVKHO-UHFFFAOYSA-N (3-acetylsulfanylnaphthalen-1-yl) acetate Chemical class C(C)(=O)OC1=CC(=CC2=CC=CC=C12)SC(C)=O SJKMBYJMUXVKHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 8
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 8
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000012351 deprotecting agent Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 3-bromopropoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCBr QGMROEZDWJTIDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000025750 heavy chain disease Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 5
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- WBKUMPICZIXGNE-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-methylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=C(Br)C=C1CO WBKUMPICZIXGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VQTVFIMEENGCJA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1H-pyrazole Chemical compound CC=1C=NNC=1C VQTVFIMEENGCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IYABOGAUGBUYSA-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(chloromethyl)-1-methylpyrazole Chemical compound CN(C(CCl)=C1)N=C1Br IYABOGAUGBUYSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 4
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 201000004085 CLL/SLL Diseases 0.000 description 4
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 108091007741 Chimeric antigen receptor T cells Proteins 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 4
- 230000005775 apoptotic pathway Effects 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 208000023738 chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 4
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 201000005328 monoclonal gammopathy of uncertain significance Diseases 0.000 description 4
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-oxobutanoate Chemical compound CCC(=O)C(=O)OC XPIWVCAMONZQCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N palladium;tritert-butylphosphane Chemical compound [Pd].CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C.CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C MXQOYLRVSVOCQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LHBLJWULWKQRON-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) selenocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1[Se]C#N LHBLJWULWKQRON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZGXAWPNPDVOFB-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-4-chlorophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 IZGXAWPNPDVOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZFIOFGZCRLYOH-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-1-ium;bromide Chemical compound Br.C=1C=NNC=1 HZFIOFGZCRLYOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromopropoxy)oxane Chemical compound BrCCCOC1CCCCO1 HJNHUFQGDJLQRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N B1CCOO1 Chemical compound B1CCOO1 FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010079882 Bax protein (53-86) Proteins 0.000 description 2
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 2
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCLKMYVQOPVQHQ-UHFFFAOYSA-N ClCC=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 Chemical compound ClCC=1C=NN(C=1)C1OCCCC1 KCLKMYVQOPVQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 2
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 2
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 2
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002460 Enteropathy-Associated T-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048643 Hypereosinophilic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010020631 Hypergammaglobulinaemia benign monoclonal Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010190 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012799 Mu-heavy chain disease Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033755 Neutrophilic Chronic Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031839 Peripheral nerve sheath tumour malignant Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036524 Precursor B-lymphoblastic lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000032758 Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000010502 Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 206010002449 angioimmunoblastic T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011188 breast medullary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000135 breast papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000010903 chronic neutrophilic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 2
- ZKKKDKNGWIRVFK-UHFFFAOYSA-N methyl 7-fluoro-4-hydroxynaphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(O)c2ccc(F)cc2c1 ZKKKDKNGWIRVFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000026114 mu chain disease Diseases 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 2
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-carboxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O AOUOVFRSCMDPFA-QSDJMHMYSA-N 0.000 description 1
- HKSJKXOOBAVPKR-SSDOTTSWSA-N (4s)-2-(6-amino-1,3-benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound S1C2=CC(N)=CC=C2N=C1C1=N[C@@H](C(O)=O)CS1 HKSJKXOOBAVPKR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036832 Adenocarcinoma of ovary Diseases 0.000 description 1
- 206010001197 Adenocarcinoma of the cervix Diseases 0.000 description 1
- 208000034246 Adenocarcinoma of the cervix uteri Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000012791 Alpha-heavy chain disease Diseases 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000024704 B cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029862 Barrett adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004041 Caspase 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 1
- 102000047934 Caspase-3/7 Human genes 0.000 description 1
- 108700037887 Caspase-3/7 Proteins 0.000 description 1
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000009058 Death Domain Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010049207 Death Domain Receptors Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 102000007989 Effector Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010089510 Effector Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007866 Immunoproliferative Small Intestinal Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061328 Ovarian epithelial cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 230000033540 T cell apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025751 alpha chain disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 201000006662 cervical adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000002445 cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079919 digestives enzyme preparation Drugs 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 231100001129 embryonic lethality Toxicity 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N ethyl(hydroxy)silicon Chemical class CC[Si]O XWRLQRLQUKZEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007422 luminescence assay Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000028830 lung neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001611 myxosarcoma Diseases 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002120 neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006780 non-homologous end joining Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 208000013371 ovarian adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010302 ovarian serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000006588 ovary adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 201000004754 pancreatic intraductal papillary-mucinous neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000005893 serous cystadenoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011361 targeted radionuclide therapy Methods 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂,包含此类化合物的药物组合物,以及它们作为可用于治疗疾病诸如癌症的MCL‑1抑制剂的用途。
Description
技术领域
本发明涉及可用于受试者的治疗和/或预防的药剂,包含此类化合物的药物组合物,以及它们作为可用于治疗或预防疾病诸如癌症的MCL-1抑制剂的用途。
背景技术
细胞凋亡或程序性细胞死亡对于包括造血系统的许多器官的发育和体内平衡至关重要。细胞凋亡可通过由死亡受体介导的外源性途径或通过使用B细胞淋巴瘤(BCL-2)蛋白质家族的内源性途径引发。骨髓细胞白血病-1(MCL-1)是细胞存活调节剂的BCL-2家族的成员,并且是内源性细胞凋亡途径的关键介质。MCL-1是负责维持细胞存活的五种主要抗凋亡BCL-2蛋白(MCL-1、BCL-2、BCL-XL、BCL-w和BFL1/A1)之一。MCL-1连续地并直接地抑制促凋亡BCL-2家族蛋白Bak和Bax的活性,并且通过仅螯合BH3凋亡致敏蛋白诸如Bim和Noxa而间接地阻断细胞凋亡。在各种类型的细胞应激之后的Bak/Bax的活化导致线粒体外膜上的聚集,并且这种聚集促进孔形成、线粒体外膜潜力的丧失以及随后细胞色素C释放到细胞溶胶中。胞质细胞色素C结合Apaf-1并启动半胱天冬酶原9的募集以形成凋亡体结构(Cheng等人eLife 2016;5:e17755)。凋亡体的组装活化执行者半胱氨酸蛋白酶3/7,然后这些效应子半胱天冬酶裂解各种细胞质和核蛋白以诱导细胞死亡(Julian等人Cell Death andDifferentiation 2017;24,1380-1389)。
避免细胞凋亡是癌症发展的确定标志并且促进肿瘤细胞的存活,否则肿瘤细胞将由于致癌应激、生长因子剥夺或DNA损伤而被消除(Hanahan和Weinberg.Cell 2011;1-44)。因此,令人惊讶地,相对于正常的非转化组织对应物,MCL-1在许多实体癌和血液癌症中高度上调。MCL-1的过表达与几种癌症的发病机理有关,其中它与不良结果、复发和侵袭性疾病相关。另外,MCL-1的过表达与以下癌症的发病机理有关:前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。人MCL-1遗传基因座(1q21)在肿瘤中频繁扩增并定量增加总MCL-1蛋白水平(Beroukhim等人Nature 2010;463(7283)899-905)。MCL-1还介导对常规癌症治疗剂的抗性,并且响应于BCL-2功能的抑制而转录上调(Yecies等人Blood 2010;115(16)3304-3313)。
BCL-2的小分子BH3抑制剂已经在患有慢性淋巴细胞白血病的患者中表现出临床功效,并且被FDA批准用于患有CLL或AML的患者(Roberts等人NEJM 2016;374:311-322)。BCL-2拮抗作用的临床成功导致几种MCL-1BH3模拟物的研发,这些模拟物在血液恶性肿瘤和实体瘤的临床前模型中显示功效(Kotschy等人Nature 2016;538477-486,Merino等人Sci.Transl.Med;2017(9))。
MCL-1除了其在介导细胞存活中的典型作用之外还调节几种细胞过程,包括线粒体完整性和DNA损伤后的非同源末端连接(Chen等人JCI 2018;128(1):500-516)。MCL-1的遗传缺失示出了取决于发育时间和组织缺失的一系列表型。MCL-1敲除模型揭示了MCL-1的多种作用,并且功能丧失影响广泛的表型。全球MCL-1缺陷型小鼠显示胚胎致死性并且使用条件性遗传缺失的研究已经报告了线粒体功能障碍、自噬激活受损、B和T淋巴细胞减少、B和T细胞凋亡增加、以及心力衰竭/心肌病的发展(Wang等人Genes和Dev 2013;27 1351-1364,Steimer等人Blood 2009;(113)2805-2815)。
WO2018178226公开了MCL-1抑制剂和其使用方法。
WO2017182625公开了用于治疗癌症的大环MCL-1抑制剂。
WO2018178227公开了MCL-1抑制剂的合成。
WO2020063792公开了吲哚大环衍生物。
WO2020103864公开了作为MCL-1抑制剂的大环吲哚。
仍然需要可用于治疗或预防癌症,诸如前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)的MCL-1抑制剂。
发明内容
本发明涉及式(I)的新型化合物:
以及其互变异构体和立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示卤代基;
n表示0、1或2;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
或X2表示
其中″c″和″d″指示变量X2如何连接到所述分子的其余部分;
R1表示氢;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C1-6烷基:Het1、-OR3和-NR4aR4b;
R2表示氢;甲基;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基:Het1、-OR3和-NR4aR4b;
R1a表示甲基或乙基;
R3表示氢、C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基;
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基;
R5表示氢;甲基;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基:C3-6环烷基、Het1、-NR4aR4b和-OR3;
Het1表示含有一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和的杂环基,所述杂原子各自独立地选自O、S和N,其中所述S原子可被取代以形成S(=O)或S(=O)2;其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤代基、氰基和-O-C1-4烷基;
Y1表示-(CH2)m-或-S-;
m表示1或2;
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物,所述药物组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及药学上可接受的载体或赋形剂。
另外,本发明涉及用作药物的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,并且涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个具体实施方案中,本发明涉及用于治疗或预防癌症的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明还涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物与另外的药剂组合用于治疗或预防癌症的用途。
此外,本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法,其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物紧密混合。
本发明还涉及包含式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物和另外的药剂的产品,其作为组合制剂用于在治疗或预防癌症中同时、单独或依序使用。
另外,本发明涉及一种治疗或预防受试者的细胞增生性疾病的方法,所述方法包括向所述受试者施用有效量的如本文所定义的式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或溶剂化物,或如本文所定义的药物组合物或组合。
具体实施方式
如本文所用,术语″卤代基″或″卤素″表示氟、氯、溴和碘。
如本文所用,前缀″Cx-y″(其中x和y为整数)是指给定基团中的碳原子数。因此,C1-6烷基基团含有1至6个碳原子,依此类推。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C1-4烷基″表示具有1至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C1-6烷基″表示具有1至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基,诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C2-4烷基″表示具有2至4个碳原子的直链或支链完全饱和烃基,诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C2-6烷基″表示具有2至6个碳原子的直链或支链完全饱和烃基,诸如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
如本文用作基团或基团的一部分的术语″C3-6环烷基″定义为具有3至6个碳原子的完全饱和的环状烃基,诸如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
技术人员清楚的是,S(=O)2或SO2表示磺酰基部分。
技术人员清楚的是,CO或C(=O)表示羰基部分。
含有各自独立地选自O、S和N的一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和杂环基的非限制性示例包括但不限于四氢吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、1,4-二氧己环基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和氮杂环丁烷基。
通常,除非另外指明或从上下文中清楚地看出,每当术语″取代的″用于本发明中时,意指在使用″取代的″的表达中指出的原子或基团上的一个或多个氢,特别是1至4个氢,更特别是1至3个氢,优选地1或2个氢,更优选地1个氢被来自所示基团的选择替代,前提条件是不超过正常化合价,并且该取代产生化学稳定的化合物,即足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
取代基和/或变量的组合只有在这样的组合产生化学稳定的化合物时才是允许的。″稳定的化合物″意指足够稳固以经受住从反应混合物分离至有用纯度的化合物。
技术人员将理解,术语″任选地被取代的″意指在使用″任选地被取代的″的表达中所指示的原子或基团可以是或可以不是取代的(这分别意指取代的或未取代的)。
当在部分上存在两个或更多个取代基时,在可能的情况下并且除非另外指明或从上下文中清楚地看出,它们可替代相同原子上的氢,或者它们可替代该部分中不同原子上的氢原子。
如果未另外说明,Het1可适当地通过任何可用的环碳或氮原子连接到式(I)的分子的其余部分。
将清楚的是,式(I)的化合物的另选表示(式中具有结构X1)为:
当任何变量在任何成分中出现一次以上时,每个定义是独立的。
当任何变量在任何式(例如式(I))中出现一次以上时,每个定义是独立的。
如本文所用,术语″受试者″是指动物,优选哺乳动物(例如,猫、狗、灵长类动物或人类),更优选是或曾经是治疗、观察或实验对象的人类。
如本文所用,术语″治疗有效量″意指在组织系统或受试者(例如,人体)中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括缓解或逆转所治疗的疾病或障碍的症状)的活性化合物或药剂的量。
术语″组合物″旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品,以及通过组合指定量的指定成分而直接或间接得到的任何产品。
如本文所用,术语″治疗″旨在指其中可存在疾病进展的减慢、中断、阻止或停止的所有过程,但不一定是指所有症状的完全消除。
如本文所用,术语″本发明的化合物″或″根据本发明的化合物″意指包括式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用,具有仅显示为实线的键而不显示为实心楔形或散列楔形键或者以其他方式表示为在一个或多个原子周围具有特定构型(例如,R、S)的任何化学式设想了每种可能的立体异构体,或者两种或更多种立体异构体的混合物。
在上文和下文中,术语″式(I)的化合物″意指包括其互变异构体和其立体异构形式。
术语″立体异构体″、″立体异构形式″或″立体化学异构形式″在上文或下文中可互换使用。
本发明包括本发明化合物的所有立体异构体作为纯立体异构体或作为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映体是互为不可重叠镜像的立体异构体。一对对映体的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。
阻转异构体(或阻转异构体(atropoisomers))是具有特定空间构型的立体异构体,由于大的空间位阻,其产生围绕单键的受限旋转。式(I)的化合物的所有阻转异构形式旨在包括在本发明的范围内。
特别地,本文公开的化合物由于围绕联芳基键的受限旋转而具有轴向手性,并且因此可作为阻转异构体的混合物存在。当化合物是纯的阻转异构体时,每个手性中心的立体化学可由Ra或Sa指定。此类名称还可用于富含一种阻转异构体的混合物。阻转异构和轴向手性以及构型分配规则的进一步描述可见于Eliel,E.L.&Wilen,S.H.′Stereochemistryof Organic Compounds′John Wiley and Sons,Inc.1994。
非对映体(或非对映异构体)是不为对映体的立体异构体,即它们不与镜像相关。如果化合物含有双键,则取代基可以是E或Z构型。
二价环状饱和或部分饱和基团上的取代基可具有顺式或反式构型;例如,如果化合物含有二取代的环烷基基团,则取代基可以是顺式或反式构型。
因此,只要化学上可能,本发明包括对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物。
所有那些术语,即对映体、阻转异构体、非对映体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体以及它们的混合物的含义是技术人员已知的。
根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定绝对构型。不对称原子处的构型由R或S指定。绝对构型未知的拆分的立体异构体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。例如,绝对构型未知的拆分的对映体可根据其旋转平面偏振光的方向由(+)或(-)指定。旋光性的(Ra)-和(Sa)-阻转异构体可使用手性合成子、手性试剂或手性催化剂来制备,或使用本领域熟知的常规技术诸如手性HPLC来拆分。
当鉴定特定的立体异构体时,这意味着所述立体异构体基本上不含,即与小于50%,优选地小于20%,更优选地小于10%,甚至更优选地小于5%,特别地小于2%以及最优选地小于1%相关的其他立体异构体。因此,当式(I)的化合物例如指定为(R)时,这意味着化合物基本上不含(S)异构体;当式(I)的化合物例如指定为E时,这意味着化合物基本上不含Z异构体;当式(I)的化合物例如指定为顺式时,这意味着化合物基本上不含反式异构体;当式(I)的化合物例如指定为Ra时,这意味着化合物基本上不含Sa阻转异构体。
药学上可接受的盐,特别是药学上可接受的加成盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可通过常规方法形成,例如通过游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当碱或酸,任选地在溶剂中或在盐不溶于其中的介质中反应,接着使用标准技术(例如,真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可通过使盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备,例如使用合适的离子交换树脂。
如上文或下文提及的药学上可接受的盐是指包含式(I)的化合物和其溶剂化物能够形成的治疗活性的非毒性酸和非毒性碱盐形式。
合适的酸包括例如无机酸,诸如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸;或有机酸,诸如例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。相反地,所述盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)的化合物和其溶剂化物也可通过用适当的有机碱和无机碱处理而转化成其无毒的金属或胺盐形式。
适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、铯、镁、钙盐等)、与有机碱的盐,该有机碱例如伯、仲和叔脂族和芳族胺,诸如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉和异喹啉;苄星、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐以及与氨基酸(诸如例如精氨酸、赖氨酸等)的盐。相反,盐形式可通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括式(I)的化合物能够形成的溶剂加成形式及其盐。此类溶剂加成形式的示例为例如水合物、醇化物等。
在下述方法中制备的本发明化合物可以对映体的混合物,特别是对映体的外消旋混合物的形式合成,所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。分离式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物的对映体形式的方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式,前提条件是反应立体特异性地发生。优选地,如果需要特定的立体异构体,则所述化合物将通过立体特异性制备方法合成。这些方法将有利地采用光学纯的起始物质。
如本文所用,术语″光学纯″意指产物含有至少80重量%的一种对映体和20重量%或更少的另一种对映体。优选地,产物含有至少90重量%的一种对映体和10重量%或更少的另一种对映体。在最优选的实施方案中,术语″光学纯″意指组合物含有至少99重量%的一种对映体和1%或更少的另一种对映体。
本发明还涵盖本发明的同位素标记的化合物,其与本文所述的那些相同,但事实上一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数(或在自然界中发现的最丰富的原子质量或质量数)的原子替代。
在本发明化合物的范围内设想如本文指定的任何特定原子或元素的所有同位素和同位素混合物,无论是天然存在还是合成产生,无论是天然丰度还是同位素富集形式。可掺入到本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素,诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地,同位素选自2H、3H、11C和18F的组。更优选地,同位素为2H。特别地,氘代化合物旨在包括在本发明的范围内。
本发明的某些同位素标记的化合物(例如,用3H和14C标记的那些)可用于例如底物组织分布测定。氚化(3H)和碳-14(14C)同位素因其易于制备和可检测性而有用。此外,用较重的同位素诸如氘(即,2H)进行置换可以提供由更大的代谢稳定性所带来的某些治疗优势(例如,体内半衰期延长或需要的剂量减少)并且因此在一些情况下可以是优选的。正电子发射同位素诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究。癌症中的PET成像可用于帮助定位和识别肿瘤、对疾病进行分期并确定合适的治疗。人癌细胞过表达许多受体或蛋白,它们是潜在的疾病特异性分子靶标。以高亲和力和特异性结合肿瘤细胞上的此类受体或蛋白质的放射性标记的示踪剂具有用于诊断成像和靶向放射性核素疗法的巨大潜力(Charron,Carlie L.等人Tetrahedron Lett.2016,57(37),4119-4127)。另外,靶特异性PET放射性示踪剂可用作生物标志物以通过例如测量靶表达和治疗反应来检查和评估病理学(Austin R.等人Cancer Letters(2016),doi:10.1016/j.canlet.2016.05.008)。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示卤代基;
n表示0或1;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
或X2表示
其中″c″和″d″指示变量X2如何连接到所述分子的其余部分;
R1表示甲基;
R2表示甲基;
R1a表示甲基;
R5表示甲基;
Y1表示-(CH2)m-或-S-;
m表示1;
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示卤代基;
n表示0、1或2;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
R1表示氢;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C1-6烷基:Het1、-OR3和-NR4aR4b;
R2表示氢;甲基;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基:Het1、-OR3和-NR4aR4b;
R1a表示甲基或乙基;
R3表示氢、C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基;
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基;
R5表示氢;甲基;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基:C3-6环烷基、Het1、-NR4aR4b和-OR3;
Het1表示含有一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和的杂环基,所述杂原子各自独立地选自O、S和N,其中所述S原子可被取代以形成S(=O)或S(=O)2;其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤代基、氰基和-O-C1-4烷基;
Y1表示-(CH2)m-或-S-;
m表示1或2;
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示卤代基;
n表示0或1;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
R1表示甲基;
R2表示甲基;
R1a表示甲基;
R5表示甲基;
Y1表示-(CH2)m-;
m表示1;
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示氟;
n表示1;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
或X2表示
其中″c″和″d″指示变量X2如何连接到所述分子的其余部分;
R1表示甲基;
R2表示甲基;
R1a表示甲基;
R5表示甲基;
Y1表示-(CH2)m-或-S-;
m表示1;
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明尤其涉及如本文所定义的式(I)的化合物以及其互变异构体和立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示氟;
n表示1;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
R1表示甲基;
R2表示甲基;
R1a表示甲基;
R5表示甲基;
Y1表示-(CH2)m-;
m表示1;
以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中Y1表示-S-。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中Ry表示氟。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中n表示1;并且
Ry表示氟。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R1表示氢。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R1表示甲基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R2表示甲基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示甲基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示乙基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示甲基;或任选地被C3-6环烷基或Het1取代的C2-6烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示甲基;或任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示任选地被一个-OR3取代的C2-6烷基,并且R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中R5表示被一个-OR3取代的C2-6烷基,并且R3表示-C2-4烷基-O-C1-4烷基。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中n表示0。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中n表示1。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中n表示2。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中m表示1。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中m表示2。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中Het1通过氮原子连接到式(I)的分子的其余部分。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中n为1并且其中Ry位于如下所示的3位:
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中n为1并且其中Ry位于如下所示的3位;并且其中Ry表示氟:
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中式(I)的化合物限于式(I-x)的化合物:
将清楚的是,式(I-x)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中式(I)的化合物限于式(I-y)的化合物:
将清楚的是,式(I-y)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中式(I)的化合物限于式(I-xx)的化合物:
将清楚的是,式(I-xx)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中,本发明涉及如任何其他实施方案中所提及的那些式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物,或其任何子组,其中式(I)的化合物限于式(I-xxx)的化合物:
将清楚的是,式(I-xxx)的结构中的所有变量如针对如任何其他实施方案中所提及的式(I)的化合物或其任何子组所定义。
在一个实施方案中,本发明涉及如通用反应方案中所定义的式(I)的子组。
在一个实施方案中,式(I)的化合物选自由以下项组成的组:示例性化合物、其互变异构体和立体异构形式、其任何药学上可接受的盐和溶剂化物中的任一者。
上述实施方案的所有可能的组合被认为包含在本发明的范围内。
制备化合物的方法
在该部分中,如在所有其他部分中,除非上下文另外指示,否则对式(I)的提及还包括如本文所定义的所有其他子组和其示例。
式(I)的化合物的一些典型示例的一般制备描述于下文和示例中,并且通常由可商购获得或通过有机化学领域技术人员常用的标准合成方法制备的起始材料制备。下面的方案仅意在代表本发明的示例,而绝无意于限制本发明。
另选地,本发明的化合物还可通过如下文一般方案中所述的类似反应方案与本领域技术人员常用的标准合成方法结合来制备。
技术人员将认识到,在方案中描述的反应中,尽管这并不总是明确示出的,但可能需要保护最终产物中期望的反应性官能团(例如羟基、氨基或羧基基团),以避免它们不期望地参与反应。通常,可根据标准实践使用常规保护基团。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
技术人员将认识到,在方案中描述的反应中,在惰性气氛下,例如在N2-气体气氛下进行反应可能是可取的或必要的。
对于技术人员显而易见的是,可能需要在反应后处理之前冷却反应混合物(是指分离和纯化化学反应的产物所需的一系列操作,例如淬灭、柱色谱法、萃取)。
技术人员将认识到,在搅拌下加热反应混合物可增强反应结果。在一些反应中,可使用微波加热代替常规加热来缩短总反应时间。
技术人员将认识到,下文方案中所示的化学反应的另一顺序也可产生所需的式(I)的化合物。
技术人员将认识到,下文方案中所示的中间体和最终化合物可根据本领域技术人员熟知的方法进一步官能化。本文所述的中间体和化合物可以游离形式或作为其盐或溶剂化物分离。本文所述的中间体和化合物可以互变异构体和立体异构形式的混合物的形式合成,所述互变异构体和立体异构形式可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。
式(I)的化合物可根据方案1制备,
方案1
-通过使式(II)的中间体(其中X1、X2、Y1、R5和(Ry)n如式(I)中所定义)与合适的碱(例如LiOH或NaOH)在合适的溶剂(诸如水或水和合适的有机溶剂(诸如二噁烷或THF,或MeOH和THF的混合物)的混合物)中,在合适的温度(诸如室温或60℃)下反应。
-式(II)的中间体可通过使式(III)的中间体与合适的试剂(例如,偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或偶氮二甲酸二叔丁酯(DTBAD))在合适的膦(例如PPh3)存在下,在合适的溶剂(例如THF、甲苯或它们的混合物)中,在合适的温度(例如室温或70℃)下反应来制备。
式(II-b)和(II-c)的中间体(其中X1、Y1、R5和(Ry)n如式(I)中所定义)可根据方案2来制备,
方案2.
-通过使式(II-a)的中间体与合适的烷基化剂R2L(诸如卤代烷)在合适的溶剂(例如DMF或乙腈)中,在合适的碱(例如,三乙胺(Et3N)、N,N-二异丙基乙胺(iPr2EtN)、Cs2CO3或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下,在合适的温度(例如,室温或60℃)下反应,随后进行异构体(II-b)和(II-c)的合适分离,例如色谱分离。
-式(II-a)的中间体可通过使式(II)的中间体(其中R2被定义为合适的保护基团,例如四氢吡喃(THP))与合适的脱保护剂(例如HCl)在合适的溶剂(例如,二噁烷或异丙醇)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
方案3
-通过使式(IV)的中间体(其中R’为合适的保护基团,诸如叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS))与合适的脱保护剂(例如TBAF)在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(IV)的中间体可通过使式(V)的中间体(其中L为合适的离去基团,例如甲磺酸酯基(MsO)或Cl)与适当取代的3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯,在合适的碱(例如K2CO3)的存在下,在合适的溶剂(例如甲醇或THF或它们的混合物)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(V)的中间体可通过使式(VI)的中间体与合适的活化剂(例如,甲磺酰氯(MsCl)或SOCl2)在合适的碱(例如,三乙胺(Et3N)或二异丙基乙胺(DIPEA))存在下,在合适的溶剂(诸如DCM)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(VI)的中间体可通过使式(VII)的中间体与合适的氢化剂(例如氢)在合适的催化剂(例如Pd/C)存在下,在合适的溶剂(例如乙酸乙酯(EtOAc)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(VII)的中间体可通过使式(VIII)的中间体与合适的吡唑溴化物(例如(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(CAS[1784533-05-6]))在合适的催化剂(例如双(三叔丁基膦)钯(0)(Pd(tBu3P)2)(CAS[53199-31-8])的存在下,在合适的碱(例如DIPEA)的存在下,在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中,在合适的温度(例如,120℃)下反应来制备。
对于本领域技术人员来说清楚的是,式(VIII)的中间体还可以与携带R2取代基的合适的吡唑溴化物反应,从而得到式II-b和II-c的化合物。
式(VIII)的中间体(其中X1和R5如式(I)中所定义并且R’为合适的保护基团,诸如TBDMS)可根据方案4来制备,
方案4
-通过使式(IX)的中间体与合适的氧化剂(例如过氧化氢)在合适的溶剂(例如四氢呋喃(THF))中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(IX)的中间体可通过使式(X)的中间体与合适的脱水剂(例如2-硝基苯基硒基氰酸酯)在合适的活化剂(例如三正丁基膦)存在下,在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如0℃或室温)下反应来制备。
-式(X)的中间体可通过使式(XI)的中间体与合适的O-保护的丙基卤化物或烷基磺酸酯(例如(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷)在合适的碱(例如K2CO3)的存在下,在合适的溶剂(例如乙腈)中,在合适的温度(例如80℃)下反应来制备。
-式(XI)的中间体可通过使式(XII)的中间体(其中P1为合适的保护基团,例如TBDMS)与合适的脱保护剂(例如HCl)在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
式(XII)的中间体(其中X1和R5如式(I)中所定义)可根据方案5来制备,
方案5
-使式(XIII)的中间体与式(XIV)的中间体(其中R1和R1a如式(I)中所定义),在合适的碱(例如K2CO3)和合适的催化剂(例如Pd(两性)Cl2(CAS[887919-35-9])的存在下,在合适的溶剂(例如1,4-二噁烷和水的混合物)中,在合适的温度(例如80℃)下反应。
-式(XIV)的中间体可通过使式(XV)的中间体与合适的硼酸酯前体(例如,2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(CAS[61676-62-8]))在合适的碱(例如BuLi)存在下,在合适的溶剂(例如,THF)中,在合适的温度(例如-78℃或室温)下反应来制备。
-式(XV)的中间体可通过使式(XVI)的中间体与合适的溴化剂(例如N-溴代琥珀酰亚胺)在合适的溶剂(例如DCM)中,在合适的温度(例如0℃或室温)下反应来制备。
-式(XVI)的中间体可通过使合适的吡唑(XVII)(例如,3,4-二甲基-1H-吡唑(CAS[2820-37-3]))与合适的受保护的烷基化剂(例如,(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(CAS[89031-84-5])),在合适的碱(例如NaH)存在下,在合适的溶剂(例如DMF)中,在合适的温度(例如0℃或室温)下反应来制备。
-对于技术人员来说清楚的是,可以在式(XVI)的中间体的合成期间获得异构体的混合物,其中可使用合适的方法(例如柱色谱法)来分离期望的异构体。
式(XIII)的中间体(其中R5如式(I)中所定义)可根据方案6来制备,
方案6
-通过使式(XVIII)的中间体与合适的酸(例如硫酸)在合适的溶剂(例如乙酸)中,在合适的温度(例如70℃)下反应。
-式(XVIII)的中间体可通过使(3-溴-4-氯苯基)肼与合适的2-氧代烷酸甲酯(例如2-氧代丁酸甲酯),在合适的酸(例如盐酸)存在下,在合适的溶剂(例如甲醇)中,在合适的温度(例如65℃)下反应来制备。
方案7
-通过使式(XIX)的中间体与合适的氢化试剂(例如氢气)在合适的催化剂(例如Pd/C)存在下,在合适的溶剂(例如EtOAc)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XIX)的中间体可通过使式(XX)的中间体与合适的脱保护剂(例如四丁基氟化铵(TBAF))在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XX)的中间体可通过使式(VIII)的中间体与式(XXI)的中间体,在合适的碱(例如DIPEA)和合适的催化剂(例如Pd(tBu3P)2)的存在下,在合适的溶剂(例如DMF)中,在合适的温度(例如120℃)下反应来制备。
方案8
-通过使式(XXII)的中间体(其中P2和R’分别为合适的保护基团,例如TBDMS和THF)与合适的脱保护剂(例如,HCl,4M的二噁烷溶液),在合适的溶剂(例如二噁烷)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXII)的中间体可通过使式(X)的中间体(其中R’为合适的保护基团(例如THP))与式(XXIII)的中间体在合适的偶联剂(例如DTBAD和三苯基膦)中,在合适的溶剂(例如DCM)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
方案9
-通过使式(XXIV)的中间体与式(XXV)的中间体在合适的催化剂(例如CuSO4)的存在下,在合适的添加剂(例如抗坏血酸钠)的存在下,在合适的碱(例如NaHCO3)存在下,在合适的溶剂(例如tBuOH和水的混合物)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXIV)的中间体(其中R’为TBDMS)可通过使式(XXVI)的中间体与合适的脱保护剂(例如TBAF)在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXVI)的中间体(其中R’为TBDMS)可通过使式(X)的中间体(其中R’为TBDMS)与合适的叠氮化物前体(例如DPPA)在合适的碱(例如DBU)存在下,在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如60℃)下反应来制备。
式(XXV)的中间体(其中Y1为S(硫))可根据方案10来制备,方式是通过使式(XXVII)的中间体与合适的炔丙基前体(例如炔丙基溴)在合适的碱(例如K2CO3)的存在下,在合适的溶剂(例如MeOH)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
方案10
式(XXIII)的中间体(其中Y1为S(硫)并且P2为TBDMS)可根据方案11来制备,
方案11
-通过使式(XXVIII)的中间体与合适的保护剂(例如TBDMSC1)在合适的碱(例如咪唑)的存在下,在合适的溶剂(例如DCM)中,在合适的温度(例如50℃)下反应。
-式(XXVIII)的中间体可通过使式(XXIX)的中间体(其中P3为合适的保护基团,例如THP)与合适的脱保护剂(例如HCl)在合适的溶剂(例如二噁烷)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXIX)的中间体可通过使式(XXX)的中间体(其中P3为合适的保护基团(例如THP)并且L为合适的离去基团(例如氯离子))与式(XXVII)的中间体在合适的碱(例如K2CO3)存在下,在合适的催化剂(例如NaI)存在下,在合适的溶剂(例如MeOH)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
式(XXVII)的中间体可类似于3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(CAS[2143010-96-0])来制备。
式(XXX)的中间体可商购获得或可类似于4-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(CAS[2152839-94-4])来制备。
式(XXI)的中间体(其中X2和(Ry)n如式(I)中所定义,P2是合适的保护基团,例如TBDMS,并且Y1被定义为(CH2)m并且m如式(I)中所定义,并且Hal被定义为合适的卤素,例如溴化物)可根据方案12来制备,
方案12
-通过使式(XXXI)的中间体与合适的氢化剂(例如氢气)在合适的催化剂(例如PtO2)的存在下,在合适的溶剂(例如MeOH)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXXI)的中间体可通过使式(XXXII)的中间体与式(XXXIII)的中间体在合适的碱(例如NaH)存在下,在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如-20℃或0℃)下反应来制备。
-式(XXXIII)的中间体(其中p为0或1)可通过使式(XXXIV)的中间体与合适的氧化剂(例如MnO2或Dess-Martin过碘烷)在合适的溶剂(例如DCM)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXXIV)的中间体可通过使式(XXXV)的中间体与合适的还原剂(例如LiAlH4)在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如0℃)处反应来制备。
-式(XXXV)的中间体(其中R″被定义为烷基)可通过使式(XXXVI)的中间体与合适的保护基团(例如叔丁基(氯)二苯基硅烷(TBDPSCl))在合适的碱(例如咪唑)的存在下,在合适的溶剂(例如DMF)中,在合适的温度(例如室温)下反应来制备。
-式(XXXVI)的中间体可商购获得或可类似于7-氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯(CAS[2092726-85-5])来制备。
-式(XXXII)的中间体可通过使合适的式(XXXVII)的卤代杂环(例如3-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(CAS[2109428-60-4]))与合适的膦(例如PPh3)在合适的溶剂(例如ACN)中,在合适的温度(例如85℃)下反应来制备。
式(XXXVII)的中间体(其中X2如式(I)中所定义,并且Hal被定义为合适的卤素,例如溴化物,并且L为合适的离去基团,例如氯离子)可根据方案13来制备,
方案13
-通过使式(XXXVIII)的中间体与合适的活化剂(例如亚硫酰氯)在合适的溶剂(例如DCM)中,在合适的温度(例如室温)下反应。
-式(XXXVIII)的中间体可通过使式(XXXIX)的中间体与合适的还原剂(例如NaBH4)在合适的溶剂(例如MeOH)中,在合适的温度(例如15℃)下反应来制备。
-式(XXXIX)的中间体可通过使式(XL)的中间体与合适的酰化剂(例如DMF)在合适的碱(例如BuLi)存在下,在合适的溶剂(例如THF)中,在合适的温度(例如-78℃)下反应来制备。
-式(XL)的中间体是可商购获得的或可根据文献中描述的程序制备。
应当理解,在存在合适的官能团的情况下,各种式的化合物或在其制备中使用的任何中间体可通过采用缩合、取代、氧化、还原或裂解反应的一种或多种标准合成方法进一步衍生化。特定的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰化、磺酰化、卤化、硝化、甲酰化和偶联程序。
式(I)的化合物可以对映体的外消旋混合物的形式合成,所述混合物可按照本领域已知的拆分方法彼此分离。含有碱性氮原子的式(I)的外消旋化合物可通过与合适的手性酸反应转化成对应的非对映体盐形式。随后例如通过选择性或分级结晶分离所述非对映体盐形式,并且通过碱从其中释放对映体。分离式(I)的化合物的对映体形式的替代方式涉及使用手性固定相的液相色谱法。所述纯立体化学异构体形式还可衍生自适当起始物质的对应纯立体化学异构体形式,前提条件是反应立体特异性地发生。
在本发明化合物的制备中,可能需要保护中间体的末端官能团(例如,伯胺或仲胺)。对这种保护的需要将根据末端官能团的性质和制备方法的条件而变化。本领域技术人员容易地确定对这种保护的需要。对于保护基团和其用途的一般描述,参见T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley,Hoboken,NewJersey,2007。
化合物的药理学
已经发现,本发明的化合物抑制一种或多种MCL-1活性,诸如MCL-1抗凋亡活性。
MCL-1抑制剂是阻断一种或多种MCL-1功能的化合物,诸如结合和抑制促效应子Bak和Bax或仅BH3的敏化剂(诸如Bim、Noxa或Puma)的能力。
本发明的化合物可抑制MCL-1促存活功能。因此,本发明的化合物可用于治疗和/或预防,特别是治疗易受免疫系统的作用影响的疾病诸如癌症。
在本发明的另一个实施方案中,本发明的化合物例如通过免疫调节表现出抗肿瘤特性。
在一个实施方案中,本发明涉及用于治疗和/或预防癌症的方法,其中所述癌症选自本文所述的那些,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述癌症选自由以下项组成的组:急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、膀胱癌、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、结肠腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、滤泡性淋巴瘤、胃癌、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、成神经管细胞瘤、黑色素瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、卵巢癌、卵巢透明细胞癌、卵巢浆液性囊腺瘤、胰腺癌、真性红细胞增多症、前列腺癌、直肠腺癌、肾细胞癌、冒烟型多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述癌症优选地自由以下项组成的组:急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、B细胞急性淋巴母细胞白血病、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、造血系统癌症、霍奇金淋巴瘤、肺癌(包括但不限于肺腺癌)、淋巴瘤、意义不明的单克隆丙种球蛋白病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化、骨髓增殖性肿瘤、冒烟型多发性骨髓瘤、T细胞急性淋巴母细胞白血病、T细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述癌症选自由以下项组成的组:腺癌、良性单克隆丙种球蛋白病、胆道癌(包括但不限于胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(包括但不限于脑膜瘤)、神经胶质瘤(包括但不限于星形细胞瘤、少突神经胶质瘤;成神经管细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(包括但不限于子宫颈腺癌)、脊索瘤、绒毛膜癌、结肠直肠癌(包括但不限于结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、内皮肉瘤(包括但不限于卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌(包括但不限于子宫癌、子宫肉瘤)、食道癌(包括但不限于食道腺癌、巴雷特腺癌)、尤因肉瘤、胃癌(包括但不限于胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(包括但不限于头颈部鳞状细胞癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病,诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(包括但不限于B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(包括但不限于B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL,诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(MM)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(包括但不限于肾母细胞瘤(又名威尔姆斯肿瘤)、肾细胞癌)、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌(SLC)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)、真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的骨髓外造血(AMM)(又名骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合征(HES)、卵巢癌(包括但不限于囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(包括但不限于胰腺癌、胰管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞肿瘤)、前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)、皮肤癌(包括但不限于鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))和软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述癌症选自由以下项组成的组:良性单克隆丙种球蛋白病、乳腺癌(包括但不限于乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、造血系统癌症(包括但不限于白血病,诸如急性淋巴细胞白血病(ALL)(包括但不限于B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(包括但不限于B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL,诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL))、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(包括但不限于粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(包括但不限于华氏巨球蛋白血症)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(包括但不限于蕈样真菌病、塞扎里综合征)、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、一种或多种上述白血病/淋巴瘤的混合物、多发性骨髓瘤(MM)、重链病(包括但不限于α链病、γ链病、μ链病)、免疫细胞淀粉样变性、肝癌(包括但不限于肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(包括但不限于支气管癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、鳞状肺癌(SLC)、肺腺癌、路易士肺癌、肺神经内分泌肿瘤、典型类癌、非典型类癌、小细胞肺癌(SCLC)和大细胞神经内分泌癌)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)和前列腺癌(包括但不限于前列腺腺癌)。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述癌症选自由以下项组成的组:前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
在另一个实施方案中,本发明涉及一种用于治疗和/或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中所述癌症是多发性骨髓瘤。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可具有与免疫调节剂组合的治疗应用,诸如PD1/PDL1免疫检查点轴的抑制剂,例如结合和/或抑制PD-1的活性或PD-L1和/或CTLA-4的活性的抗体(或肽)或靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体T细胞(CART)。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与放射疗法或化学治疗剂(包括但不限于抗癌剂)或向患有癌症的受试者施用的任何其他药剂组合,用于治疗所述受试者的癌症或用于治疗或预防与所述受试者癌症的治疗相关的副作用。
根据本发明的化合物或包含所述化合物的药物组合物还可与刺激或增强免疫应答的其他药剂(诸如疫苗)组合。
在一个实施方案中,本发明涉及用于治疗和/或预防癌症(其中所述癌症选自本文所述的那些)的方法,所述方法包括向有需要的受试者(优选人)施用治疗有效量的联合疗法或组合疗法;其中所述联合疗法或组合疗法包括本发明的式(I)的化合物和一种或多种选自由以下项组成的组的抗癌剂:(a)免疫调节剂(诸如PD1/PDL1免疫检查点轴的抑制剂,例如结合和/或抑制PD-1的活性或PD-L1和/或CTLA-4的活性的抗体(或肽));(b)靶向肿瘤相关抗原的工程化嵌合抗原受体T细胞(CART);(c)放射疗法;(d)化学疗法;以及(e)刺激或增强免疫应答的药剂,诸如疫苗。
本发明涉及用作药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于抑制MCL-1活性的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
如本文所用,除非另有说明,否则术语″抗癌剂″应涵盖″抗肿瘤细胞生长剂″和″抗肿瘤剂″。
本发明涉及用于治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防上述疾病(优选癌症)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防,特别是治疗疾病,优选如本文所述的癌症(例如,多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于治疗和/或预防,特别是用于治疗疾病,优选如本文所述的癌症(例如,多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及治疗和/或预防,特别是治疗MCL-1介导的疾病或病状,优选癌症,更优选如本文所述的癌症(例如,多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于治疗和/或预防,特别是用于治疗MCL-1介导的疾病或病状,优选癌症,更优选如本文所述的癌症(例如,多发性骨髓瘤)的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于抑制MCL-1的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防,特别是用于治疗癌症,优选如本文所述的癌症的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。更特别地,癌症是对MCL-1的抑制有响应的癌症(例如,多发性骨髓瘤)。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防,特别是用于治疗上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明涉及用于制造用于治疗和/或预防上文提及的疾病病状中的任一者的药物的式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物可施用于受试者,优选人,用于治疗和/或预防上文提及的疾病中的任一者。
鉴于式(I)的化合物以及其药学上可接受的盐和溶剂化物的效用,提供了一种治疗患有本文提及的任何疾病的受试者(优选哺乳动物,诸如人)的方法;或减缓受试者人中上文提及的任何疾病的进展的方法;或预防受试者(优选哺乳动物,诸如人)患有上文提及的任何疾病的方法。
所述方法包括向受试者(诸如人)施用,即全身或局部施用,优选口服或静脉内施用,更优选口服施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本领域技术人员将认识到,本发明化合物的治疗有效量是足以具有治疗活性的量,并且该量尤其根据疾病类型、治疗制剂中化合物的浓度和患者的病状而变化。在一个实施方案中,治疗有效日量可为约0.005mg/kg至100mg/kg。
实现治疗效果所需的根据本发明的化合物(在本文中也称为活性成分)的量可根据具体情况而变化,例如根据具体化合物、施用途径、接受者的年龄和病状以及所治疗的具体病症或疾病。本发明的方法还可包括以每天一至四次摄入的方案施用活性成分。在本发明的这些方法中,优选在施用之前配制根据本发明的化合物。
本发明还提供了用于治疗和/或预防本文提及的病症(优选如本文所述的癌症)的组合物。所述组合物包含治疗有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及药学上可接受的载体或稀释剂。
虽然活性成分(例如本发明的化合物)可以单独施用,但优选将其作为药物组合物施用。因此,本发明还提供了一种药物组合物,所述药物组合物包含根据本发明的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。载体或稀释剂在与组合物的其他成分相容的意义上必须是″可接受的″,并且对其接受者无害。
本发明的药物组合物可通过药房领域熟知的任何方法制备,例如,使用诸如描述于例如Gennaro等人Remington′s Pharmaceutical Sciences(第18版,Mack PublishingCompany,1990,尤其参见Part 8:Pharmaceutical preparations and theirManufacture)中的那些的方法。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种附加的治疗剂组合施用。组合疗法包括施用含有根据本发明的化合物和一种或多种附加的治疗剂的单一药物剂量制剂,以及施用在其各自单独的药物剂量制剂中的根据本发明的化合物和每种附加的治疗剂。
因此,在一个实施方案中,本发明涉及一种产品,所述产品包含作为第一活性成分的根据本发明的化合物以及另外作为附加的活性成分的一种或多种抗癌剂,作为组合制剂用于在治疗患有癌症的患者中同时、单独或依序使用。
一种或多种其他抗癌剂和根据本发明的化合物可同时(例如,在单独或单一组合物中)或按任一顺序依序施用。在一个实施方案中,两种或更多种化合物在足以确保实现有利或协同作用的时间段内和/或以足以确保实现有利或协同作用的量和/或方式施用。应了解,组合的每种组分的优选施用方法和顺序以及相应的剂量和方案将取决于所施用的特定其他抗癌剂和本发明的化合物、它们的施用途径、所治疗的特定病状(尤其肿瘤)和所治疗的特定宿主。
以下实施例进一步说明本发明。
实施例
在以下实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。除非另有说明,否则所有起始材料均可购自商业供应商并且无需进一步纯化即可使用,或另选地可由技术人员通过使用熟知的方法来合成。
如本领域技术人员所理解的,使用所示方案合成的化合物可含有残余溶剂或少量杂质。
技术人员将认识到,即使在以下实验方案中未明确提及的情况下,通常在柱色谱法纯化之后,收集所需的级分并且蒸发溶剂。
在未指示立体化学的情况下,这意味着其是立体异构体的混合物,除非另外指明或从上下文中是清楚的。
中间体的制备
对于在下一反应步骤中作为粗品或作为部分纯化的中间体使用的中间体,在一些情况下,在下一反应步骤中没有提及此类中间体的摩尔量,或另选地在下一反应步骤中此类中间体的估计摩尔量或理论摩尔量在下述反应方案中指出。
中间体1
将(3-溴-4-氯苯基)肼(CAS[1172589-41-1])(4.66g,18.05mmol)和2-氧代丁酸甲酯(CAS[3952-66-7])(1.02当量)的HCl(93mL,1.25M的MeOH溶液)溶液回流90分钟。将反应冷却至室温并且在减压下除去挥发物,得到5.77g中间体1,其为棕色油状残余物,该中间体在数分钟内固化,并原样用于后面的步骤。
中间体2
将中间体1(5.77g,粗品)在乙酸(37mL)中的悬浮液加热至70℃。在10分钟内滴加硫酸(4.81mL,5当量)(产生放热并形成沉淀)。在另外15分钟后,将反应混合物冷却至室温,然后通过添加冰冷却至0℃。过滤固体析出物并用水洗涤直至滤液的pH为中性。将粗反应混合物用冷庚烷/二异丙基醚(8/2,50mL)研磨,得到灰白色固体。将该固体通过制备型SFC(固定相:Chiralpak Daicel IG 20×250mm,流动相:CO2,EtOH+0.4%iPrNH2)纯化,得到中间体2(1.75g,32%)。
中间体3
在氮气气氛下,将TBDPSCl(14.66g,1.5当量)添加到冷却至0℃的7-氟-4-羟基-2-萘甲酸甲酯(CAS[2092726-85-5])(8g,35.56mmol)和咪唑(7.26,3当量)的DCM(500mL)溶液中。一旦添加完成,就将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应通过添加水(100mL)淬灭。将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥,过滤并浓缩,得到黄色油状物。将该油状物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc-1∶0至1∶1)纯化,得到黄色油状中间体3(14g,收率:86%)。
中间体4
在氮气气氛下,将LiAlH4(1.39g,1.2当量)缓慢添加到冷却至0℃的中间体3(14g,30.53mmol)的THF(200mL)溶液中。一旦添加完成,就将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下,将反应通过缓慢添加水(2mL),随后添加10%NaOH水溶液(2mL)来淬灭。将异质混合物过滤,并且用DCM(200mL)洗涤滤饼。将滤液蒸发,并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc-1∶0至1∶1)纯化,得到黄色固体状中间体4(12g,收率:90%)。
中间体5
在室温下,将MnO2(29.1g,12当量)添加到中间体4(12g,27.87mmol)的DCM(200mL)溶液中。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩滤液。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc,100/0至50/50)纯化,得到黄色油状中间体5(12g,收率:99%)。
中间体6
在氮气氛下,将Pd(两性)2Cl2(CAS[887919-35-9])(1.17g,0.05当量)添加到中间体2(10g,33mmol)、中间体29(21g,1.2当量)和K2CO3(6.85g,1.5当量)于1,4-二噁烷(240mL)和H2O(40mL)中的混合物中,并将反应混合物在110℃下搅拌6小时。将溶液冷却至室温并通过垫过滤。将滤液蒸发,并且残余物用EtOAc(250mL)和H2O(50mL)稀释。分离的水层用EtOAc(60mL)萃取,并将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤,真空浓缩,得到棕色液体状中间体6(65%纯度),其无需进一步纯化即可使用。
中间体7
将HCl(4M的1,4-二噁烷溶液,191mL,10当量)添加到中间体6(57.6g,65%纯度,76.4mmol)的1,4-二噁烷(160mL)溶液中,并将该反应混合物在室温下搅拌10分钟。将混合物真空浓缩,并且将残余物用EtOAc(300mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液(2×100mL)洗涤,并且将水层用EtOAc(100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤,经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(370g,梯度:石油醚/EtOAc100/0至0/100)纯化,得到黄色凝胶状中间体7(22.2g,收率:60%)。
中间体8
将中间体7(22.18g,52.58mmol)、(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(14.65g,1.1当量)和K2CO3(14.53g,2当量)在ACN(250mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却并过滤。将滤饼用ACN(3×100mL)冲洗。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(340g,梯度:石油醚/EtOAc 100/0至50/50)纯化,得到黄色凝胶状中间体8(8.52g,收率:26%),该中间体在静置时固化。
中间体9
在氮气气氛下,在0℃下,将三正丁基膦(2.9mL,2.4当量)添加到中间体8(3g,4.79mmol)和2-硝基苯基硒基氰酸酯(2.18g,2当量)的THF(50mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂蒸发并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g,洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至50/50)纯化,得到棕色液体状中间体9(3g,收率:81%)。
中间体10
将H2O2(1.9mL,5当量)添加到中间体9(3g,3.87mmol)的THF(40mL)溶液中,并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(4mL)和水(10mL)稀释,并将其用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g,洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至85/15)纯化,得到棕色液体状中间体10(1.94g,收率:91%)。
中间体11
将PPh3(260mg,1.2当量)添加到3-溴-5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(CAS[2109428-60-4])(173mg,0.82mmol)的ACN(2mL)溶液中,并将反应混合物在85下搅拌24小时。将溶剂蒸发,并将残余物用石油醚(20mL)研磨,并在室温下搅拌1小时。将固体过滤、收集并真空干燥,得到白色固体状中间体11(262mg,收率:61%)。
中间体12和中间体13
在0℃下将NaH(60%的矿物油溶液,30mg,1.5当量)添加到中间体11(260mg,0.5mmol)的THF(3mL)溶液中,并将反应混合物在相同温度下搅拌1小时。将混合物冷却至-20℃,并添加中间体5。将反应混合物在-20℃下搅拌2小时。通过添加水(20mL)来淬灭反应,并且用DCM(3×20mL)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至85/15)纯化,得到两者均呈白色固体状的中间体12(120mg,收率:41%)和中间体13(110mg,收率:37%)。
中间体14
将PtO2(155mg,0.4当量)添加到中间体13(1g,1.7mmol)的MeOH(15mL)溶液中,并将反应混合物在氢气氛(2当量)下在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤并蒸发滤液,得到中间体14(1g,收率:59%),其为粗产物并且无需进一步纯化即可使用。
中间体15
在氮气气氛下,将DIPEA(481μL,3当量)添加到中间体10(500mg,0.943mmol)、中间体14(831mg,1.5当量)、双(三叔丁基膦)钯(CAS[53199-31-8])(96mg,0.2当量)的DMF(10mL)溶液中,并将该反应混合物在120℃下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。将有机层分离并用盐水(2×35mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g,梯度:DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化,得到泡沫状中间体15(723mg,收率:74%)。
中间体16
在氮气气氛下,将TBAF(1M的THF溶液,2mL,2.5当量)添加到中间体15(865mg,0.834mmol)的无水THF(10mL)溶液中,并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。使溶剂蒸发并将残余物溶于EtOAc(100mL)中。将混合物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。蒸发合并的有机层。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g,梯度:DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化,得到白色泡沫状中间体16(337mg,收率:59%)。
中间体17
将中间体16(337mg,0.493mmol)的EtOAc(21mL)溶液在氢气氛(1atm)下在Pd/C(10%,52mg,0.1当量)的存在下在室温下搅拌16小时。将反应混合物经过滤,将滤饼用EtOAc洗涤,并将滤液蒸发,得到中间体17,该中间体直接用于下一步骤。
中间体18和中间体19
中间体18(Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定)
中间体19(Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定)
用注射器泵(0.1mL/min)将中间体17(338mg,0.493mmol)和DTBAD(227mg,2当量)的甲苯(10mL)和THF(2mL)溶液添加到PPh3(258mg,2当量)在70℃下搅拌的甲苯(10mL)溶液中。一旦添加完成,就将反应混合物冷却至室温,并且将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g,梯度:EtOAc/MeOH 100/0至95/5)纯化。将获得的产物通过制备型SFC(固定相:Chiralpak Daicel AD 20×250mm,流动相:CO2,EtOH+0.4%iPrNH2)纯化,得到泡沫状中间体18(86mg,收率:26%)和中间体19(88mg,收率:27%)。
中间体20
根据与中间体15类似的程序制备,由中间体10和(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(CAS[1784533-05-6])代替中间体14开始来制备中间体20。
中间体21
根据与中间体17类似的程序,由中间体20代替中间体16开始来制备中间体21。
中间体22
在氮气气氛下,将MsCl(141μL,2.5当量)滴加到中间体21(467mg,0.727mmol)和Et3N(303μL,3当量)在0℃下搅拌的DCM(16mL)溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用DCM(25mL)稀释,并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理。分离各层,并用DCM(25mL)萃取水层。合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并蒸发,得到中间体22,该中间体直接用于下一步骤。
中间体23
中间体23
将K2CO3(151mg,1.5当量)添加到硫代乙酸、S-[4-(乙酰氧基)-2-萘基]酯(CAS[2143010-96-0])(246mg,1.3当量)的脱气MeOH(7.5mL)溶液中。5分钟后,添加中间体22(524mg,0.727mmol)的THF(3.7mL)溶液并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加附加的K2CO3(151mg,1.5当量),并在室温下继续搅拌30分钟。使溶剂蒸发,并将残余物溶于EtOAc(50mL)和水(30mL)中。分离各层,并且用EtOAc(50mL)萃取水层。将合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(80g,梯度:DCM/MeOH(NH3)100/0至95/5)纯化,得到泡沫状中间体23(220mg,收率:38%)。
中间体24
在氮气气氛下,将TBAF(1M的THF溶液,0.36mL,1.3当量)添加到中间体23(220mg,0.275mmol)的无水THF(5mL)溶液中,并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。使溶剂蒸发并将残余物溶于EtOAc(30mL)中。将混合物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将合并的水层用EtOAc(50mL)反萃取。使有机层蒸发,并将残余物通过硅胶快速柱色谱法(24g,梯度:DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化,得到黄色泡沫状中间体24(188mg,收率:99%)。
中间体25和中间体26
中间体25(Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定)
中间体26(Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定)
用注射器泵(0.1mL/min)将中间体24(188mg,0.274mmol)和DTBAD(252mg,4当量)的甲苯(6mL)和THF(1mL)溶液添加到PPh3(287mg,4当量)在70℃下搅拌的甲苯(6mL)溶液中。一旦添加完成,就将反应混合物冷却至室温,并且将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g,梯度:DCM/MeOH 100/0至95/5)纯化。将获得的产物通过制备型SFC(固定相:Daicel Chiralpak OJ 20×250mm,流动相:CO2,EtOH+0.4%iPrNH2)分离成其阻转异构体,得到中间体25(33mg,收率:18%)和中间体26(33mg,收率:18%)。
中间体27a和中间体27b
在0℃下,将NaH(60%的矿物油溶液,8.73g,1.05当量)分批添加到3,4-二甲基-1H-吡唑(CAS[2820-37-3])(20g,208mmol)和(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(CAS[89031-84-5])(55.32g,1.05当量)在DMF(400mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)和水(200mL)进行淬灭。将混合物用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(400mL)和盐水(300mL)洗涤,经MgSO4干燥,过滤并减压浓缩,得到黄色液体状中间体27a和中间体27b(63.2g,收率:56%)的混合物。
中间体28
在氮气气氛下,在0℃下,将NBS(44g,2.1当量)添加到中间体27a和中间体27b(63.2g,117.7mmol)的混合物的DCM(600mL)溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物仔细地用饱和Na2SO3水溶液(200mL)稀释。将黄色溶液在室温下搅拌10分钟。将有机层分离,经MgSO4干燥,过滤并减压浓缩。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(330g,梯度:石油醚/EtOAc 100/0至90/10)纯化,得到黄色液体,将其通过制备型HPLC(固定相:RPXtimate Prep C18 OBD-5μm,40×150mm,流动相:水(10mM NH4HCO3)/CH3CN 10/90至3/97)进一步纯化。将获得的产物用水(70mL)和EtOAc(150mL)稀释。分离有机层,经MgSO4干燥,过滤并减压浓缩,得到黄色液体状中间体28(24g,收率:59%)。
中间体29
在-78℃下,在氮气气氛下,将BuLi(2.5M的己烷溶液,6.33mL,1.1当量)滴加到中间体28(5g,14.39mmol)的无水THF(75mL)溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟,之后滴加2-异丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷(CAS[61676-62-8])(3.52mL,1.2当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应通过添加饱和NH4Cl水溶液(25mL)进行淬灭。将反应混合物用水(50mL)和EtOAc(100mL)稀释并且分离各层。将水层用EtOAc(75mL)反萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(120g,梯度:庚烷/EtOAc 100/0至80/20)纯化,得到无色油状中间体29(4.19g,收率:74%)。
中间体30
在氮气气氛下,将DPPA(CAS[26386-88-9],774mg,2.812mmol,2当量)和DBU(642mg,4.219mmol,3当量)添加到中间体8(800mg,1.406mmol)的无水THF(16mL)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。添加水(20mL),并且将混合物用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤,经Na2SO4干燥、过滤并蒸发,得到黄色油状中间体30(1.25g,收率:91%),该中间体无需进一步纯化即可使用。
中间体31
将TBAF(1M的THF溶液,3.271mL,3.271mmol,2.5当量)添加到中间体30(1.25g,1.287mmol)的无水THF(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(20mL),并且将混合物用EtOAc(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至30/70)纯化,得到黄色油状中间体31(540mg,收率:91%)。
中间体32
将炔丙基溴(600mg,4.034mmol,1.05当量)和K2CO3(1327mg,9.604mmol,2.5当量)添加到3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(CAS[2143010-96-0],1g,3.842mmol)的MeOH(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。添加水(30mL),并且将混合物用EtOAc(50mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤,经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至70/30)纯化,得到棕色固体状中间体32(600mg,收率:72%)。
中间体33
将中间体32(306mg,1.412mmol,1.2当量)、抗坏血酸钠(93mg,0.471mmol,0.4当量)、NaHCO3(296mg,3.53mmol,3当量)和CuSO4(38mg,0.235mmol,0.2当量)添加到中间体31(540mg,1.177mmol)的tBuOH(8mL)和水(8mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(20mL)和EtOAc(20mL)。将混合物分离,并将水层用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤,经Na2SO4干燥、过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至0/100,然后EtOAc/MeOH 100/0至70/30)纯化,得到棕色固体状中间体33(500mg,收率:63%)。
中间体34和中间体35
中间体34:Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体35:Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
在氮气气氛下,在室温下,将三苯基膦(351mg,1.337mmol,3当量)和DTBAD(308mg,1.337mmol,3当量)添加到中间体33(300mg,0.446mmol)的无水DCM(12mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。使溶剂蒸发,并且将残余物用高效液相色谱法纯化(柱:WelchXtimate C18 150×40mm×10um;水/ACN 25/75至0/100),之后进行SFC(柱:DaicelChiralcel OD(250mm×30mm,,10um);CO2/EtOH(0.1%NH3.H2O)30/70至60/40),得到中间体34(100mg,收率:34%)和中间体35(100mg,收率:34%)。
中间体36
将K2CO3(8.265g,59.8mmol,3当量)和NaI(4.482g,29.9mmol,1.5当量)添加到4-(氯甲基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑(CAS[2152839-94-4],4g,19.9mmol)和3-(乙酰硫基)萘-1-基乙酸酯(CAS[2143010-96-0],6.828g,25.9mmol,1.3当量)的MeOH(120mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使溶剂蒸发并添加水(800mL)。使用HCl水溶液(1N)将pH调节至6。用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至60/40)纯化,得到黄色油状中间体36(4.5g,75%纯度,收率:50%)。
中间体37
将HCl(4M的二噁烷溶液,20mL,80mmol,8当量)添加到中间体36(4.5g,75%纯度,9.989mmol)的二噁烷(40mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使溶剂蒸发并添加饱和NaHCO3水溶液(pH 7)。用EtOAc(200mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至40/60)纯化,得到黄色油状中间体37(2.8g,75%纯度,收率:82%)。
中间体38
将TBDMSCl(1.842g,12.224mmol,1.5当量)和咪唑(1.387g,20.374mmol,2.5当量)添加到中间体37(2.8g,75%纯度,8.15mmol)的DCM(60mL)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌16小时。然后通过添加水(150mL)淬灭反应,并且用DCM(80mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥,过滤并蒸发。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至70/30)纯化,得到黄色油状中间体38(3.5g,76%纯度)。
中间体39
将中间体7(4g,68%纯度,7.25mmol)、2-(3-溴丙氧基)四氢-2H-吡喃(CAS[33821-94-2],2.426g,10.875mmol,1.5当量)和K2CO3(2.505g,18.125mmol,2.5当量)在ACN(40mL)中的混合物在85℃下搅拌16小时。冷却后,将反应混合物过滤,并用ACN(3×30mL)冲洗滤饼。将合并的有机层蒸发,并且将残余物通过硅胶快速柱色谱法(40g硅胶,石油醚/EtOAc100/0至30/70)纯化,得到黄色凝胶状中间体39(3.7g,收率:90%)。
中间体40
将三苯基膦(1.39g,5.299mmol,3当量)添加到中间体39(1g,1.766mmol)和中间体38(1.03g,2.12mmol,1.2当量)的DCM(40mL)溶液中,并将混合物用氮气吹扫三次。在室温下将DTBAD(1.22g,5.299mmol,3当量)添加到该反应混合物中并将该混合物在室温下搅拌16小时。使溶剂蒸发,并且残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(洗脱液:石油醚/EtOAc 100/0至55/45),得到黄色油状中间体40,其仍是不纯的并且无需进一步纯化即可使用(1g,26%纯度,收率:17%)。
中间体41
将HCl(4M的二噁烷溶液,4mL,16mmol,53当量)添加到中间体40(1g,26%纯度,0.302mmol)的MeOH(20mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使溶剂蒸发并添加饱和NaHCO3水溶液。用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。使有机层蒸发,并且残余物用硅胶快速柱色谱法(洗脱液:石油醚/EtOAc,100/0至0/100),然后用制备型高效液相色谱法(柱:Phenomenex Gemini NX-C18(75×30mm×3um);水(0.05%NH3.H2O+10mM NH4HCO3)/ACN 45/55至15/85)纯化,得到中间体41(100mg,收率:48%)。
中间体42和中间体43
中间体42:Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
中间体43:Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
在室温下,将三苯基膦(79mg,0.391mmol,3当量)添加到中间体41(90mg,0.13mmol)和1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶(CAS[10465-81-3],99mg,0.391mmol,3当量)的DCM(10mL)溶液中,并将混合物用氮气吹扫。将反应混合物在室温下搅拌16小时。使溶剂蒸发并且残余物通过制备型高效液相色谱法(柱:Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um);水(0.2%FA)/ACN 35/65至5/95)纯化,得到中间体42和中间体43的外消旋混合物。将该混合物通过SFC(Daicel Chiralpak AD-H(250mm×30mm,5μm);CO2/EtOH(0.1%NH3.H2O)55/45)分离成其阻转异构体,得到中间体42(30mg,收率:34%)和中间体43(30mg,收率:34%)。
化合物的制备
化合物1
Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH(46mg,15当量)的水(0.45mL)溶液添加到中间体18(86mg,0.129mmol)的THF/MeOH(0.9mL/0.9mL)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却后,将反应混合物用MeOH稀释,并直接进样到制备型HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,30×150mm,流动相:0.25%NH4HCO3的水溶液,CH3CN)中。将所得产物在DIPE中研磨,过滤,并在50℃下真空干燥,得到化合物1(70mg,收率:83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.37(m,1H),1.63(s,3H),1.64-1.73(m,1H),1.81(s,3H),2.07-2.16(m,5H),2.29-2.39(m,2H),2.77-2.89(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.31-3.44(m,2H),3.46(s,3H),3.72-3.86(m,2H),4.57-4.68(m,1H),4.80(s,1H),5.05-5.16(m,1H),6.37(s,1H),7.02(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.42(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),8.12(dd,J=9.2,5.9Hz,1H)。
化合物2
Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物1类似的程序,由中间体19代替中间体18开始来制备化合物2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27-1.37(m,1H),1.63(s,3H),1.64-1.72(m,1H),1.81(s,3H),2.07-2.16(m,5H),2.29-2.38(m,2H),2.77-2.88(m,2H),2.94-3.05(m,2H),3.31-3.44(m,2H),3.46(s,3H),3.72-3.86(m,2H),4.57-4.69(m,1H),4.80(s,1H),5.05-5.16(m,1H),6.37(s,1H),7.02(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.42(dd,J=10.5,2.6Hz,1H),7.78(d,J=9.0Hz,1H),8.12(dd,J=9.2,5.9Hz,1H)。
化合物3
Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH(18mg,15当量)的水(0.6mL)溶液添加到中间体25(33mg,0.049mmol)的THF/MeOH(1.2mL/1.2mL)溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却后,将反应混合物用MeOH稀释,并直接进样到制备型HPLC(固定相:RP XBridge Prep C18 OBD-10μm,30×150mm,流动相:0.25%NH4HCO3的水溶液,CH3CN)中,得到白色固体状化合物3(27mg,收率:83%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.25(m,1H),1.62(s,3H),1.64-1.73(m,1H),1.80(s,3H),2.01-2.16(m,5H),2.36-2.46(m,2H),3.18-3.24(m,2H),3.69(s,3H),3.93-4.06(m,2H),4.12(d,J=15.4Hz,1H),4.24(d,J=15.4Hz,1H),4.57-4.69(m,2H),5.10(dt,J=14.6,5.0Hz,1H),6.74(s,1H),7.17(s,1H),7.30(d,J=9.0Hz,1H),7.38-7.48(m,2H),7.62-7.66(m,1H),7.88(d,J=9.0Hz,1H),7.98-8.03(m,1H)。
化合物4
Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物3类似的程序,由中间体26代替中间体25开始来制备化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.12-1.24(m,1H),1.62(s,3H),1.64-1.74(m,1H),1.80(s,3H),2.01-2.15(m,5H),2.36-2.45(m,2H),3.17-3.24(m,2H),3.69(s,3H),3.92-4.06(m,2H),4.12(d,J=15.4Hz,1H),4.22(d,J=15.4Hz,1H),4.58-4.68(m,2H),5.10(dt,J=14.6,5.1Hz,1H),6.73(d,J=1.1Hz,1H),7.17(s,1H),7.31(d,J=9.0Hz,1H),7.38-7.49(m,2H),7.62-7.67(m,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.98-8.03(m,1H)。
化合物5
Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH.H2O(17mg,0.41mmol,3当量)添加到中间体34(90mg,0.137mmol)于THF(1.5mL)、MeOH(0.5mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌3小时。用HCl水溶液(1N)将混合物的pH调节至5,并且将该混合物用EtOAc(15mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并蒸发,得到白色固体状化合物5(70mg,收率:79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm=8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.22(s,1H),7.15(s,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J=9.0Hz,1H),5.08-4.97(m,1H),4.60(ddd,J=5.0,8.9,14.2Hz,1H),4.23(s,2H),4.17-3.95(m,4H),3.45-3.41(m,2H),2.42(br s,2H),2.14(s,3H),2.03-1.84(m,2H),1.80(s,3H),1.62(s,3H)
化合物6
Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物5类似的程序,由中间体35代替中间体34开始来制备化合物6。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm=8.15(d,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=9.0Hz,2H),7.53-7.41(m,2H),7.22(s,1H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),6.99(d,J=9.0Hz,1H),5.09-4.97(m,1H),4.66-4.53(m,1H),4.23(s,2H),4.18-3.95(m,4H),3.47-3.38(m,2H),2.42(brs,2H),2.15(s,3H),2.03-1.84(m,2H),1.80(s,3H),1.62(s,3H)
化合物7
Ra或Sa;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
将LiOH(53mg,2.229mmol,50当量)添加到中间体43(30mg,0.044mmol)于MeOH(3mL)和水(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌32小时。使溶剂蒸发并且残余物通过制备型高效液相色谱法(柱:Phenomenex Luna C18 75×30mm×3um);水(0.2%FA)/ACN36/64至6/94)纯化,得到化合物7(26mg,收率:91%)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d ppm=8.11(br d,J=7.7Hz,1H),7.65-7.54(m,2H),7.44(dquin,J=1.5,7.1Hz,2H),7.20(s,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.60(d,J=1.1Hz,1H),6.52(s,1H),5.17(td,J=4.2,14.4Hz,1H),4.63(ddd,J=4.3,9.9,14.3Hz,1H),4.12-4.00(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.88-3.76(m,4H),3.16-3.05(m,1H),2.99-2.87(m,1H),2.58-2.34(m,2H),2.21(s,3H),2.15(br d,J=6.6Hz,1H),1.83(s,3H),1.67(s,3H),1.65-1.58(m,1H)
化合物8
Sa或Ra;一种阻转异构体但绝对立体化学未测定
根据与化合物7类似的程序,由中间体42代替中间体43开始来制备化合物8。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d ppm=8.12(br d,J=7.5Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,2H),7.49-7.39(m,2H),7.24-7.11(m,2H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.65-6.46(m,2H),5.17(br d,J=14.6Hz,1H),4.63(br t,J=9.8Hz,1H),4.12-4.02(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.90-3.75(m,4H),3.22-3.08(m,1H),3.05-2.91(m,1H),2.46(br s,2H),2.21(s,3H),2.19-2.09(m,1H),1.84(s,3H),1.68(s,3H),1.67-1.58(m,1H)
解析分析
LCMS方法
高效液相色谱法(HPLC)测量使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器和如相应方法中所规定的柱来进行。如果需要,包括另外的检测器(参见下表方法)。
将来自柱的流送入配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调整参数(例如,扫描范围、驻留时间......)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子来描述化合物。如果在数据表中没有不同地规定,则所报告的分子离子对应于[M+H]+(质子化分子)和/或[M-H]-(去质子化分子)。在化合物不可直接电离的情况下,指定加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多同位素模式(Br、Cl)的分子,所报告的值是针对最低同位素质量获得的值。所有结果都是在具有通常与所用方法相关的实验不确定性的情况下获得的。
在下文中,″SQD″意指单四极检测器,″MSD″意指质量选择检测器,″RT″意指室温,″BEH″意指桥联乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物,″DAD″意指二极管阵列检测器,″HSS″意指高强度二氧化硅。
LCMS方法代码(流速以mL/min表示;柱温(T)以℃表示;运行时间以分钟表示)
化合物编号 | LCMS结果 |
1 | 确认MW(RT:1.79,[M+H]+654,方法:1) |
2 | 确认MW(RT:1.79,[M+H]+654,方法:1 |
3 | 确认MW(RT:1.83,[M+H]+654,方法:1) |
4 | 确认MW(RT:1.82,[M+H]+654,方法:1) |
5 | 确认MW(RT:3.97,[M+H]+641,方法:2) |
6 | 确认MW(RT:3.97,[M+H]+641,方法:2) |
7 | 确认MW(RT:3.33,[M+H]+640,方法:3) |
8 | 确认MW(RT:3.33,[M+H]+640,方法:3) |
SFC方法:
SFC测量使用分析超临界流体色谱(SFC)系统进行,该系统由用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱箱、配备有静置时高达400巴的高压流通池的二极管阵列检测器组成。如果配置有质谱仪(MS),则将来自柱的流送入MS。设置调整参数(例如,扫描范围、驻留时间......)以便获得允许识别化合物的标称单同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识范围内。用适当的软件进行数据采集。
分析SFC-MS方法(流速以mL/分钟表示;柱温(Col T)以℃表示;运行时间以分钟表示,背压(BPR)以巴表示)。″iPrNH2″意指异丙胺,″iPrOH″意指2-丙醇,″EtOH″意指乙醇,″min″意指分钟。
SFC方法:
表:分析型SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟为单位),[M+H]+意指化合物的质子化质量,方法是指用于光学纯化合物的(SFC)MS分析的方法。No.意指编号。
化合物编号 | SFC方法 | Rt | [M+H]+ |
5 | 1 | 1.98 | 641 |
6 | 1 | 1.87 | 641 |
7 | 1 | 2.26 | 640 |
8 | 1 | 2.11 | 640 |
NMR
在Bruker Avance III 400MHz和Avance NEO 400MHz光谱仪上记录1H NMR光谱。除非另有提及,否则CDCl3用作溶剂。相对于四甲基硅烷,化学位移以ppm表示。
药理分析
生物学实施例1
铽标记的骨髓细胞白血病1(Mcl-1)利用BIM BH3肽(H2N-(C/Cy5Mal)WIAQELRRIGDEFN-OH)作为Mcl-1的结合配偶体的均相时间分辨荧光(HTRF)结合测定。
细胞凋亡或程序性细胞死亡确保正常的组织稳态,并且其失调可导致几种人类病状,包括癌症。尽管外源性细胞凋亡途径是通过细胞表面受体的活化启动的,但内源性细胞凋亡途径发生在线粒体外膜处,并受促凋亡和抗凋亡Bcl-2家族蛋白(包括Mcl-1)之间的结合相互作用控制。在许多癌症中,抗凋亡Bc1-2蛋白(诸如Mcl-1)被上调,并且以这种方式,癌细胞可以逃避细胞凋亡。因此,抑制Bcl-2蛋白(诸如Mcl-1)可导致癌细胞的细胞凋亡,从而提供用于治疗所述癌症的方法。
该测定通过测量HTRF测定形式中Cy5标记的BIM BH3肽(H2N-(C/Cy5Mal)WIAQELRRIGDEFN-OH)的置换来评估BH3结构域:Mc1-1相互作用的抑制。
测定程序
制备以下测定和储备缓冲液用于测定:(a)储备缓冲液:10mM Tris-HCl,pH=7.5+150mM NaCl,过滤,灭菌并在4℃下储存;以及(b)1X测定缓冲液,其中将以下成分新鲜添加到储备缓冲液中:2mM二硫苏糖醇(DTT),0.0025%Tween-20,0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)。通过使用1X测定缓冲液(b)将蛋白质储备溶液稀释至25pM Tb-Mcl-1和8nM Cy5Bim肽来制备1X Tb-Mcl-1+Cy5 Bim肽溶液。
使用声学ECHO,将100nL的100x测试化合物分配到白色384孔Perkin ElmerProxiplate的各个孔中,最终化合物浓度为1x并且最终DMSO浓度为1%。将抑制剂对照和中性对照(NC,100nL的100%DMSO)分别冲压到测定板的第23列和第24列中。然后向板的每个孔中分配10μL的1X Tb-Mcl-1+Cy5 Bim肽溶液。将板用盖板以1000rpm离心1分钟,然后在室温下用盖板温育60分钟。
使用HTRF光学模块(HTRF:激发:337nm,光源:激光器,发射A:665nm,发射B:620nm,积分开始:60μs,积分时间:400μs)在室温下在BMG PHERAStar FSX微板读数器上读取TR-FRET信号。
数据分析
BMG PHERAStar FSX微板读数器用于测量两种发射波长(665nm和620nm)处的荧光强度,并报告两种发射的相对荧光单位(RFU),以及发射的比率(665nm/620nm)*10,000。如下将RFU值归一化为抑制百分比:
抑制%=(((NC-IC)-(化合物-IC))/(NC-IC))*100
其中IC(抑制剂对照,低信号)=1X Tb-MCl-1+Cy5 Bim肽+抑制剂对照或100%抑制MCl-1的平均信号;NC(中性对照,高信号)=仅具有DMSO或0%抑制的1X Tb-MCl-1+Cy5Bim肽的平均信号。
基于以下等式产生11点剂量反应曲线以确定IC50值(使用GenData):
Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)*HillSlope))
其中Y=在X抑制剂浓度存在下的抑制%;Top=源于IC的100%抑制(Mcl-1+抑制剂对照的平均信号);Bottom=源于NC的0%抑制(Mcl-1+DMSO的平均信号);Hillslope=Hill系数;以及IC50=相对于top/中性对照(NC)具有50%抑制的化合物的浓度。
Ki=IC50/(1+[L]/Kd)
在该测定中,[L]=8nM以及Kd=10nM
根据如上所述的程序测试本发明的代表性化合物,结果列于下表中(n.d.意指未测定)。
化合物 | Tb-MCL1 Ki(nM) |
1 | 0.04 |
2 | 3.28 |
3 | 0.10 |
4 | 1.57 |
5 | 5.21 |
6 | 445.48 |
7 | 0.95 |
8 | 421.72 |
生物学实施例2
MCL-1是细胞凋亡的调节剂并且在逃避细胞死亡的肿瘤细胞中高度过表达。该测定评估靶向细胞凋亡途径调节剂的小分子化合物,主要是MCL-1、Bfl-1、Bcl-2和Bcl-2家族的其他蛋白质的细胞效力。破坏抗凋亡调节剂与BH3-结构域蛋白的相互作用的蛋白质-蛋白质抑制剂引发细胞凋亡。
3/7测定是在纯化的酶制剂或贴壁细胞或悬浮细胞的培养物中测量半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7活性的发光测定。该测定提供了含有四肽序列DEVD的发光前体半胱天冬酶-3/7底物。将该底物裂解以释放氨基萤光素,氨基萤光素是用于产生光的萤光素酶的底物。以″添加-混合-测量″格式添加单个3/7试剂会导致细胞裂解,随后半胱天冬酶裂解底物并产生″辉光型″发光信号。
该测定使用对MCL-1抑制敏感的MOLP-8人多发性骨髓瘤细胞系。
材料:
·Perkin Elmer Envision
·Multidrop 384和小体积分配盒
·离心机
·Countess自动细胞计数器
·Countess计数室玻片
·测定板:ProxiPlate-384 Plus,白色384浅孔微板
·密封带:Topseal A plus
·T175培养瓶
细胞培养基:
细胞培养:
细胞培养物维持在0.2与2.0×106个细胞/mL之间。通过收集在50mL锥形管中收获细胞。然后将细胞以500g沉降5分钟,然后除去上清液并再悬浮于新鲜的预热培养基中。根据需要对细胞进行计数和稀释。
Caspase-Glo试剂:
通过将缓冲溶液转移至底物小瓶并混合来制备测定试剂。溶液可在4℃下储存至多1周,信号损失可忽略不计。
测定程序:
将化合物递送到即用型分析板(Proxiplate)并在-20℃下储存。
测定始终包括1个含有参考化合物的参考化合物板。将板用40nL化合物(细胞中最终0.5%DMSO;连续稀释;30μM最高浓度1/3稀释,10剂,一式两份)点样。在室温下使用化合物,并且将4μL预热的培养基添加到除第2列和第23列之外的所有孔中。通过在培养基中添加1%DMSO来制备阴性对照。通过在培养基中添加最终浓度为60μM的适当阳性对照化合物来制备阳性对照。通过将4μL阴性对照添加到第23列,将4μL阳性对照添加到第2列以及将4μL细胞悬浮液添加到板中的所有孔中来制备板。然后将含有细胞的板在37℃下温育2小时。测定信号试剂是上述Caspase-Glo溶液,并且将8μL添加到所有孔中。然后将板密封并在30分钟后测量。
测试化合物的活性计算为如下细胞凋亡诱导的百分比变化:
LC=低对照值的中值
=筛选器中的中心参考
=DMSO
=0%
HC=高对照值的中值
=筛选器中的比例参考
=30μM阳性对照
=100%细胞凋亡诱导
%效应(AC50)=100-((样品-LC)/(HC-LC))*100
%对照=(样品/HC)*100
%对照最小值=((样品-LC)/(HC-LC))*100
表:测量代表性式(I)的化合物的AC50。在所有批次的特定化合物的所有运行中报 告平均值。
Claims (15)
1.一种式(I)的化合物
或其互变异构体或立体异构形式,其中
X1表示
其中″a″和″b″指示变量X1如何连接到所述分子的其余部分;
Ry表示卤代基;
n表示0、1或2;
X2表示
其能够在两个方向上连接到所述分子的其余部分;
或X2表示
其中″c″和″d″指示变量X2如何连接到所述分子的其余部分;
R1表示氢;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C1-6烷基:Het1、-OR3和-NR4aR4b;
R2表示氢;甲基;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基:Het1、-OR3和-NR4aR4b;
R1a表示甲基或乙基;
R3表示氢、C1-4烷基或-C2-4烷基-O-C1-4烷基;
R4a和R4b各自独立地选自氢和C1-4烷基;
R5表示氢;甲基;或任选地被一个选自下列的取代基取代的C2-6烷基:C3-6环烷基、Het1、-NR4aR4b和-OR3;
Het1表示含有一个或两个杂原子的4元至7元单环完全饱和的杂环基,所述杂原子各自独立地选自O、S和N,其中所述S原子能够被取代以形成S(=O)或S(=O)2;其中所述杂环基任选地被一个或两个取代基取代,所述取代基各自独立地选自:卤代基、氰基和-O-C1-4烷基;
Y1表示-(CH2)m-或-S-;
m表示1或2;
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中
n表示0或1;
R1表示甲基;
R2表示甲基;
R1a表示甲基;
R5表示甲基;
Y1表示-(CH2)m-或-S-;
m表示1。
4.根据权利要求3所述的化合物,其中
Y1表示-(CH2)m-。
5.根据权利要求4所述的化合物,其中n为0。
6.根据权利要求4所述的化合物,其中n为l。
7.根据权利要求1或2所述的化合物,其中Y1表示-(CH2)m-,并且m表示1。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中
R5表示甲基。
9.根据权利要求6所述的化合物,其中Ry表示氟。
10.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至9中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
11.一种用于制备根据权利要求10所述的药物组合物的方法,所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物混合。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物,其用作药物。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物,其用于预防或治疗癌症。
14.根据权利要求13所述用于使用的化合物或药物组合物,其中癌症选自前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、黑素瘤、B细胞慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴母细胞白血病(ALL)。
15.一种治疗或预防癌症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或根据权利要求10所述的药物组合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20181144.5 | 2020-06-19 | ||
EP20181144 | 2020-06-19 | ||
PCT/EP2021/066655 WO2021255258A1 (en) | 2020-06-19 | 2021-06-18 | N-linked macrocyclic 4-(pyrazol-5-yl)-indole derivatives as inhibitors of mcl-1 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115943146A true CN115943146A (zh) | 2023-04-07 |
Family
ID=71119928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202180043418.9A Pending CN115943146A (zh) | 2020-06-19 | 2021-06-18 | N-连接的大环4-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20230234965A1 (zh) |
EP (1) | EP4168413B1 (zh) |
JP (1) | JP2023530148A (zh) |
KR (1) | KR20230027153A (zh) |
CN (1) | CN115943146A (zh) |
AU (1) | AU2021294273A1 (zh) |
BR (1) | BR112022025631A2 (zh) |
CA (1) | CA3181816A1 (zh) |
MX (1) | MX2022015998A (zh) |
WO (1) | WO2021255258A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TN2018000319A1 (en) | 2016-04-22 | 2020-01-16 | Astrazeneca Ab | Macrocyclic mcl1 inhibitors for treating cancer |
TWI781996B (zh) | 2017-03-31 | 2022-11-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | 合成mcl-1抑制劑之方法 |
TW201904976A (zh) | 2017-03-31 | 2019-02-01 | 瑞典商阿斯特捷利康公司 | Mcl-1抑制劑及其使用方法 |
EP3858840A4 (en) | 2018-09-30 | 2022-05-04 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | INDOL MACROCYCLIC DERIVATIVE, METHOD OF PRODUCTION THEREOF AND APPLICATION THEREOF IN MEDICINE |
CN110845520B (zh) | 2018-11-22 | 2021-04-13 | 苏州亚盛药业有限公司 | 作为mcl-1抑制剂的大环吲哚 |
-
2021
- 2021-06-18 CN CN202180043418.9A patent/CN115943146A/zh active Pending
- 2021-06-18 WO PCT/EP2021/066655 patent/WO2021255258A1/en unknown
- 2021-06-18 CA CA3181816A patent/CA3181816A1/en active Pending
- 2021-06-18 US US18/000,460 patent/US20230234965A1/en active Pending
- 2021-06-18 KR KR1020237000963A patent/KR20230027153A/ko active Search and Examination
- 2021-06-18 AU AU2021294273A patent/AU2021294273A1/en active Pending
- 2021-06-18 BR BR112022025631A patent/BR112022025631A2/pt unknown
- 2021-06-18 JP JP2022577456A patent/JP2023530148A/ja active Pending
- 2021-06-18 EP EP21733815.1A patent/EP4168413B1/en active Active
- 2021-06-18 MX MX2022015998A patent/MX2022015998A/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021255258A1 (en) | 2021-12-23 |
MX2022015998A (es) | 2023-04-12 |
AU2021294273A1 (en) | 2023-02-23 |
EP4168413A1 (en) | 2023-04-26 |
KR20230027153A (ko) | 2023-02-27 |
CA3181816A1 (en) | 2021-12-23 |
BR112022025631A2 (pt) | 2023-01-17 |
EP4168413B1 (en) | 2024-06-12 |
US20230234965A1 (en) | 2023-07-27 |
JP2023530148A (ja) | 2023-07-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114641481B (zh) | Mcl-1的大环抑制剂 | |
WO2022008674A1 (en) | Macrocyclic ether containing indole derivatives as inhibitors of mcl-1 | |
CN115698023A (zh) | 作为mcl-1抑制剂的大环2-氨基-3-氟-丁-3-烯酰胺 | |
JP2023502692A (ja) | Mcl-1阻害剤としての大環状スルホニル誘導体 | |
CN115943146A (zh) | N-连接的大环4-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 | |
US20230021562A1 (en) | Macrocylic indole derivatives mcl-1 inhibitors | |
RU2822386C2 (ru) | Макроциклические ингибиторы mcl-1 | |
CN115943147A (zh) | N-连接的大环7-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物作为mcl-1抑制剂 | |
CN116710458A (zh) | 作为mcl-1抑制剂的支链大环4-(吡唑-5-基)-吲哚衍生物 | |
EP4291564A1 (en) | Macrocyclic 1,3-bridged 6-chloro-7-pyrazol-4-yl-1h-indole-2-carboxylate and 6-chloro-7-pyrimidin-5-yl-1h-indole-2-carboxylate derivatives as mcl-1 inhibitors for the treatment of cancer |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |