JP2023532592A - Ｍｃｌ－１の阻害剤としての大環状エーテル含有インドール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、対象における治療及び／又は予防に有用な医薬品、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにがんなどの疾患を治療又は予防するのに有用なＭＣＬ－１阻害剤としてのそれらの使用に関する。

細胞アポトーシス又はプログラム細胞死は、造血系を含む多くの器官の発達及び恒常性に重要である。アポトーシスは、死亡受容体によって媒介される、外因性経路を介してか、又はタンパク質のＢ細胞リンパ腫（ＢＣＬ－２）ファミリーを使用する内因性経路によって開始され得る。骨髄細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）は、細胞生存調節因子のＢＣＬ－２ファミリーのメンバーであり、内因性アポトーシス経路の重要な仲介物質である。ＭＣＬ－１は、細胞の生存を維持することを担う５つの主要な抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質（ＭＣＬ－１、ＢＣＬ－２、ＢＣＬ－ＸＬ、ＢＣＬ－ｗ、及びＢＦＬ１／Ａ１）のうちの１つである。ＭＣＬ－１は、アポトーシス促進性ＢＣＬ－２ファミリータンパク質であるＢａｋ及びＢａｘの活性を連続的かつ直接的に抑制し、Ｂｉｍ及びＮｏｘａなどのＢＨ３のみのアポトーシス増感剤タンパク質を封鎖することによってアポトーシスを間接的に遮断する。様々な種類の細胞ストレスを受けて、Ｂａｋ／Ｂａｘの活性化は、ミトコンドリア外膜上の凝集をもたらし、この凝集は、細孔形成、ミトコンドリア外膜電位の喪失、及びその後のシトクロムＣのサイトゾルへの放出を促進させる。サイトゾル系シトクロムＣは、Ａｐａｆ－１に結合し、プロカスターゼ９の動員を開始して、アポトソーム構造を形成する（Ｃｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．ｅＬｉｆｅ ２０１６；５：ｅ１７７５５）。アポトソームのアセンブリは、実行役であるエフェクターカスパーゼ３／７を活性化し、その後、これらのエフェクターカスパーゼは、様々な細胞質タンパク質及び核タンパク質を切断して、細胞死を誘発する（Ｊｕｌｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０１７；２４，１３８０－１３８９）。

アポトーシスを回避することは、がん発達の確立された特徴であり、発がんストレス、成長因子欠乏、又はＤＮＡ損傷によって排除されるであろう腫瘍細胞の生存を促進する（Ｈａｎａｈａｎ及びＷｅｉｎｂｅｒｇ．Ｃｅｌｌ ２０１１；１－４４）。したがって、驚くことなく、ＭＣＬ－１は、正常な非形質転換組織対応物と比較して、多くの固形がん及び血液がんで高度に上方調節される。ＭＣＬ－１の過剰発現は、いくつかのがんの病因に関与しており、それは、不良転帰、再発、及び攻撃的な疾患と相関した。更に、ＭＣＬ－１の過剰発現は、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（chronic lymphocytic leukemia、ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia、ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（acute lymphoblastic leukemia、ＡＬＬ）の病因に関与している。ヒトＭＣＬ－１遺伝子座（１ｑ２１）は、頻繁に腫瘍において増幅され、総ＭＣＬ－１タンパク質レベルを定量的に増加させる（Ｂｅｒｏｕｋｈｉｍ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１０；４６３（７２８３）８９９－９０５）。ＭＣＬ－１はまた、従来のがん治療薬に対する耐性を媒介し、ＢＣＬ－２機能の阻害に応答して転写的に上方制御される（Ｙｅｃｉｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２０１０；１１５（１６）３３０４－３３１３）。

ＢＣＬ－２の小分子ＢＨ３阻害剤は、慢性リンパ球性白血病を有する患者において臨床的有効性を示し、ＣＬＬ又はＡＭＬを有する患者に対してＦＤＡ承認されている（Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．ＮＥＪＭ ２０１６；３７４：３１１－３２２）。ＢＣＬ－２拮抗作用の臨床的成功は、血液悪性腫瘍及び固形腫瘍の両方の前臨床モデルにおける有効性を示すいくつかのＭＣＬ－１ＢＨ３模倣体の発達をもたらした（Ｋｏｔｓｃｈｙ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ２０１６；５３８ ４７７－４８６，Ｍｅｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ；２０１７（９））。

ＭＣＬ－１は、ＤＮＡ損傷後のミトコンドリアの完全性及び非相同末端結合を含む細胞生存を媒介する際のその規範的な役割に加えて、いくつかの細胞プロセスを調節する（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２０１８；１２８（１）：５００－５１６）。ＭＣＬ－１の遺伝的損失は、発達のタイミング及び組織欠失に応じた表現型の範囲を示す。ＭＣＬ－１ノックアウトモデルにより、ＭＣＬ－１の複数の役割が存在し、機能の喪失が広範囲の表現型に影響を与えることが明らかになる。グローバルＭＣＬ－１欠損マウスは、胚性致死性を示し、条件付き遺伝子欠失を使用する研究は、ミトコンドリア機能障害、オートファジーの活性化の障害、Ｂ及びＴリンパ球の低減、Ｂ及びＴ細胞アポトーシスの増加、並びに心不全／心筋症の発症を示す（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｄｅｖ ２０１３；２７ １３５１－１３６４，Ｓｔｅｉｍｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ ２００９；（１１３）２８０５－２８１５）。

国際公開第２０１８１７８２２６号は、ＭＣＬ－１阻害剤及びその使用の方法を開示している。

国際公開第２０１７１８２６２５号は、がんを治療するための大環状ＭＣＬ－１阻害剤を開示している。

国際公開第２０１８１７８２２７号は、ＭＣＬ－１阻害剤の合成を開示している。

国際公開第２０２００６３７９２号は、インドール大環状誘導体を開示している。

国際公開第２０２０１０３８６４号は、ＭＣＬ－１阻害剤としての大環状インドールを開示している。

前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）などのがんの治療又は予防に有用なＭＣＬ－１阻害剤の必要性が残っている。

本発明は、式（Ｉ）の新規の化合物、

並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１が、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」が、どのように変数Ｘ^１が分子の残りの部分に結合しているかを示し、
Ｒ^ｙが、ハロを表し、
ｎが、０、１、又は２を表し、
Ｒ^ｚが、水素、又は１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表し、
Ｘ^２が、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｒ^１が、水素、Ｈｅｔ^ａ、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^２が、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^１ａが、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ^５が、メチル、又はＣ_３～６シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、及び－ＯＲ^３からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子は、置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成してもよく、当該ヘテロシクリルが、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、及び－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され、
Ｈｅｔ^ａが、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、当該Ｓ原子が、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成するように置換され得、当該Ｎ原子が、１つのＣ_１～４アルキルで置換され得、
Ｙ^２が、－ＣＨ_２－又は－Ｓ－を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）の化合物と、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。

更に、本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関し、かつがんの治療に、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

特定の実施形態では、本発明は、がんの治療に、又はがんの予防に使用するための、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物に関する。

本発明はまた、がんの治療又は予防に使用するための、追加の医薬品と組み合わせた、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物の使用に関する。

更に、本発明は、本発明による医薬組成物を調製するためのプロセスに関し、プロセスは、薬学的に許容される担体が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物と均質に混合されることを特徴とする。

本発明はまた、がんの治療又は予防における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わされた調製物としての、式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び追加の医薬品を含む製品に関する。

更に、本発明は、対象における細胞増殖性疾患を治療又は予防する方法に関し、方法は、本明細書で定義されるような、有効量の式（Ｉ）の化合物、その薬学的に許容される塩若しくはその溶媒和物、又は本明細書で定義されるような、医薬組成物若しくは組み合わせを当該対象に投与することを含む。

本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを表す。

本明細書で使用するとき、接頭辞「Ｃ_ｘ～ｙ」（ｘ及びｙが整数である場合）は、所与の基における炭素原子の数を指す。したがって、Ｃ_１～６アルキル基は、１～６個の炭素原子を含有する、などである。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～４アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、１～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_１～６アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、１～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_２～４アルキル」という用語は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルなど、２～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_２～６アルキル」という用語は、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルなど、２～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の完全飽和炭化水素ラジカルを表す。

基又は基の一部として本明細書で使用するとき、「Ｃ_３－６シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルなど、３～６個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素ラジカルを定義する。

Ｓ（＝Ｏ）_２又はＳＯ_２がスルホニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

ＣＯ又はＣ（＝Ｏ）がカルボニル部分を表すことは、当業者にとって明らかであろう。

Ｈｅｔ^１は、特に特定されない限り、必要に応じて、任意の利用可能な環炭素又は窒素原子を介して、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合することができる。

それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルの非限定的な例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、モルホリニル、１，４－ジオキサニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、及びアゼチジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

Ｈｅｔ^ａは、任意の利用可能な環炭素（Ｃ結合）を介して、式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している。

Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルの非限定的な例としては、Ｃ結合テトラヒドロピラニル、Ｃ結合テトラヒドロフラニル、Ｃ結合オキセタニル、及びＣ結合アゼチジニルが挙げられるが、これらに限定されない。

一般に、「置換された」という用語が本発明において使用される場合は常に、文脈から特に指示がないか、又はそれから明らかでない限り、「置換」を使用して発現中に示される原子又はラジカル上の１つ以上の水素、特に１～４個の水素、より具体的に１～３個の水素、好ましくは１又は２個の水素、より好ましくは１個の水素が、正常な原子価を超えないという条件で、示された基からの選択で置き換えられること、及びその置換が、化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物をもたらすことを示すことを意味する。

置換基及び／又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが化学的に安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」は、反応混合物からの有用な純度への単離に耐えるのに十分に堅牢な化合物を示すことを意味する。

当業者は、「任意に置換された」という用語が、「任意に置換された」を使用して表現中に示される原子又はラジカルが置換されていてもよいか、又は置換されていなくてもよい（これは、それぞれ置換又は非置換を意味する）ことを意味することを理解するであろう。

２つ又は３つ以上の置換基が部分上に存在する場合、それらは、別段の指示がないか、又は文脈から明らかでない限り、同じ原子上の水素を置き換えることができるか、又はそれらは、その部分における異なる原子上の水素原子を置き換えることができる。

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｘ）及び（Ｉ－ｙ）の化合物

を含むことは明らかであろう。

任意の変数が任意の構成要素において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

任意の変数が任意の式（例えば、式（Ｉ））において２回以上発生する場合、各定義は独立している。

本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、治療、観察、若しくは実験の対象であるか、又は対象であったことがある、動物、好ましくは哺乳類（例えば、ネコ、イヌ、霊長類、又はヒト）、より好ましくはヒトを指す。

本明細書で使用するとき、「治療有効量」という用語は、治療されている疾患又は障害の症状の緩和若しくは逆転を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医により求められている組織系又は対象（例えば、ヒト）における生体学的反応又は薬効を生じさせる活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。

「組成物」という用語は、特定の成分を特定の量で含む製品、及び特定の量の特定の成分の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包含することを意図する。

本明細書で使用するとき、「治療」という用語は、必ずしも全ての症状の完全な消失を示すものではないが疾患の進行を遅延、妨害、阻止、又は停止させ得る全てのプロセスを指すことを意図する。

本明細書で使用するとき、「（本）発明の化合物」又は「本発明による化合物」という用語は、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を含むことを意味する。

本明細書で使用するとき、実線としてのみ示され、実線のくさび状の結合若しくはハッシュ化されたくさび状の結合として示されないか、又はそうでなければ１つ以上の原子の周囲に特定の配置（例えば、Ｒ、Ｓ）を有するものとして示される結合を有する任意の化学式は、各可能な立体異性体、又は２つ以上の立体異性体の混合物を企図する。

上記及び下記において、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、その互変異性体及びその立体異性体を含むことを意味する。

上記及び下記の「立体異性体（stereoisomer）」、「立体異性体（stereoisomeric form）」又は「立体化学的異性体」という用語は、互換的に使用される。

本発明は、純粋な立体異性体としてか、又は２つ若しくは３つ以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの、本発明の化合物の全ての立体異性体を含む。

エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ体又はラセミ混合物である。

アトロプ異性体（又はアトロポ異性体）は、大きな立体障害に起因して、単結合の周りの束縛回転から生じる、特定の空間配置を有する立体異性体である。式（Ｉ）の化合物の全てのアトロプ異性体は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。

特に、本明細書に開示される化合物は、ビアリール結合の周りの即束縛回転によって軸性キラリティーを有し、そのため、アトロプ異性体の混合物として存在し得る。化合物が純粋なアトロプ異性体である場合、各キラル中心における立体化学は、Ｒ_ａ又はＳ_ａのいずれかによって特定され得る。そのような指定はまた、１つのアトロプ異性体で濃縮された混合物に使用され得る。立体異性及び軸性キラリティー並びに配置の割り当てについての規則の更なる説明は、Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．＆Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９４で見ることができる。

ジアステレオマー（又はジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは、鏡像として関連していない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置にあり得る。

二価の環状飽和又は部分飽和ラジカル上の置換基は、シス構成又はトランス配置のいずれかを有し得、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基は、シス又はトランス配置にあり得る。

したがって、本発明は、化学的に可能な場合は常に、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物を含む。

全ての用語の意味、すなわち、エナンチオマー、アトロプ異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、Ｅ異性体、Ｚ異性体、シス異性体、トランス異性体、及びそれらの混合物は、当業者に知られている。

絶対配置は、Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇシステムに従って特定される。非対称原子における配置は、Ｒ又はＳのいずれかによって特定される。絶対配置が知られていない分解された立体異性体は、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定することができる。例えば、絶対配置が知られていない分解されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて、（＋）又は（－）に指定され得る。光学活性（Ｒ_ａ）－及び（Ｓ_ａ）－アトロプ異性体は、キラルシントン、キラル試薬、若しくはキラル触媒を使用して調製され得るか、又はキラルＨＰＬＣなどの当該技術分野で周知の従来技術を使用して分解され得る。

特定の立体異性体が特定される場合、これは、当該立体異性体が他の立体異性体を実質的に含まない、すなわち、他の立体異性体の５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、更により好ましくは５％未満、特に２％未満、最も好ましくは１％未満と関連していることを意味する。したがって、式（Ｉ）の化合物が、例えば、（Ｒ）として特定される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｅとして特定される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、シスとして特定される場合、これは、化合物がトランス異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が、例えば、Ｒ_ａとして指定される場合、これは、化合物がＳ_ａアトロプ異性体を実質的に含まないことを意味する。

薬学的に許容される塩、特に薬学的に許容される添加塩には、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、遊離酸形態又は遊離塩基形態を、適切な塩基又は酸の１つ又は２つ以上の等価物と、任意に溶媒中で、又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、続いて標準的な技術を使用して（例えば、真空で、凍結乾燥法によって、又は濾過によって）、当該溶媒又は当該媒体を除去することによって形成され得る。塩はまた、例えば、好適なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の本開示の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製されてもよい。

上記及び下記で言及される薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物及びその溶媒和物が形成可能である治療的に活性な非毒性酸及び塩基の塩形態を含むことを意味する。

適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸などの無機酸；又は例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シクラム酸、サリチル酸、ｐ－アミノサリチル酸、パモン酸などの酸などの有機酸を含む。逆に、上記塩基形態は、適切な塩基で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物又はその溶媒和物は、適切な有機塩基及び無機塩基での処理によって、それらの非毒性金属又はアミン塩形態に変換されてもよい。

適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば、一級、二級及び三級脂肪族アミン及び芳香族アミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ－ｎ－ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリン、及びイソキノリンを有する塩；ベンズアチン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン塩、及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジンなどを有する塩を含む。逆に、塩基形態は、酸で処理することによって、遊離塩基形態に変換されることができる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる、溶媒付加形態、並びにその塩を含む。そのような溶媒付加形態の例は、例えば、水和物、アルコラートなどである。

以下に記載されるプロセスで調製される本発明の化合物は、エナンチオマーの混合物、特にエナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物のエナンチオマー形態を分離する方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。好ましくは、特定の立体異性体が所望される場合、当該化合物は、立体特異的な調製方法によって合成されるであろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を採用するであろう。

本明細書で使用されるとき、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、製品が、少なくとも８０重量％の１つのエナンチオマー及び２０重量％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。好ましくは、製品は、少なくとも９０重量％の１つのエナンチオマー及び１０重量％以下の他のエナンチオマーを含有する。最も好ましい実施形態では、「エナンチオマー的に純粋な」という用語は、組成物が、少なくとも９９重量％の１つのエナンチオマー及び１％以下の他のエナンチオマーを含有することを意味する。

本発明はまた、本明細書に列挙されるものと同一である本発明の同位体標識された化合物を包含するが、それは、１つ又は２つ以上の原子が、通常天然に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子（又は天然に見出される最も豊富な原子）によって置き換えられるという事実のためである。

本明細書で特定される任意の特定の原子又は元素の全ての同位体及び同位体混合物は、天然存在度で、又は同位体濃縮形態でのいずれかで天然に存在しても、合成的に生成されても、本発明の化合物の範囲内で企図される。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体が挙げられ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、及び^８２Ｂｒなどがある。好ましくは、同位体は、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆの群から選択される。より好ましくは、同位体は、^２Ｈである。特に、重水素化合物は、本発明の範囲内に含まれるものとする。

本発明のある特定の同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、例えば、基質組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（^３Ｈ）及び炭素－１４（^１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さのために有用である。更に、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）などによる置換を行うと、代謝安定性がより高くなり、その結果、ある特定の治療的利点が得られ、したがって、状況次第で好ましい場合がある。例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆはなどの陽電子放出同位体は、陽電子放出断層撮影（positron emission tomography、ＰＥＴ）研究に有用である。がんにおけるＰＥＴイメージングは、腫瘍の位置特定及び識別、疾患の段階、並びに好適な治療を決定するのに役立つ有用性を見出す。ヒトがん細胞は、潜在的な疾患特異的分子標的である多くの受容体又はタンパク質を過剰発現する。腫瘍細胞上にあるそのような受容体又はタンパク質に、高い親和性及び特異性で結合する放射性標識されたトレーサは、診断イメージング及び標的放射性核種療法（Ｃｈａｒｒｏｎ，Ｃａｒｌｉｅ Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２０１６，５７（３７），４１１９－４１２７）の大きな可能性を有する。更に、標的特異的ＰＥＴ放射線トレーサは、例えば、標的発現及び治療応答を測定することによって、病理を調査及び評価するためのバイオマーカーとして使用され得る（Ａｕｓｔｉｎ Ｒ．ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２０１６），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｃａｎｌｅｔ．２０１６．０５．００８）。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１が、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」が、どのように変数Ｘ^１が分子の残りの部分に結合しているかを示し、
Ｒ^ｙが、ハロを表し、
ｎが、０又は１を表し、
Ｒ^５が、水素又は１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、
Ｘ^２が、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｒ^１が、１つの－ＯＲ^３置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^２が、水素、メチル、又は１つの－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^１ａが、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３が、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^５が、メチルを表し、
Ｙ^２が、－ＣＨ_２－又は－Ｓ－を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

本発明は、特に、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物、並びにその互変異性体及び立体異性体（式中、
Ｘ^１が、

を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」が、どのように変数Ｘ^１が分子の残りの部分に結合しているかを示し、
Ｒ^ｙが、ハロを表し、
ｎが、０又は１を表し、
Ｒ^ｚが、水素又Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｘ^２が、

を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
Ｒ^１が、１つの－ＯＲ^３置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
Ｒ^２が、水素、メチル、又は１つの－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
Ｒ^１ａが、メチル又はエチルを表し、
Ｒ^３が、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^５が、メチルを表し、
Ｙ^２が、－ＣＨ_２－又は－Ｓ－を表す）、
並びにそれらの薬学的に許容される塩及び溶媒和物に関する。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ^２が、－Ｓ－を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｙ^２が、－ＣＨ_２－を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^ｙが、フルオロを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
ｎが、１を表し、
Ｒ^ｙが、フルオロを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^１が、１つの－ＯＲ^３置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１が、メチルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１が、Ｈｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^１が、水素、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^１が、水素、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^２が、メチルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^２が、水素を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^２が、
１つの－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^５が、メチルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^ｚが、Ｃ_１～４アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｒ^ｚが、メチルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^ｚが、１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^ｚが、１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１が、モルホリニルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、
Ｒ^ｚが、１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表し、
Ｈｅｔ^１が、１－モルホリニルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔ^１が、モルホニルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔ^１が、１－モルホリニルを表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、０を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、１を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、２を表す。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、Ｈｅｔ^１が、窒素原子を介して式（Ｉ）の分子の残りの部分に結合している。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、１であり、Ｒ^ｙが、以下に示されるように３位にある：

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式中、ｎが、１であり、Ｒ^ｙが、以下に示されるように３位にあり、Ｒ^ｙが、フルオロを表す：

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｘ）の化合物に制限される：

式（Ｉ－ｘ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

ある実施形態では、本発明は、他の実施形態のいずれかで述べたような、それらの式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物、又はそれらの任意のサブグループに関し、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｙ）の化合物に制限される：

式（Ｉ－ｙ）の構造における全ての変数が、他の実施形態のいずれかで述べたような、式（Ｉ）の化合物又はその任意のサブグループについて定義されるように定義されることは明らかであろう。

ある実施形態では、本発明は、一般的な反応スキームに定義される式（Ｉ）のサブグループに関する。

ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例示された化合物、その互変異性体及び立体異性体、任意のその薬学的に許容される塩、及び溶媒和物のうちのいずれかからなる群から選択される。

上記の実施形態の全ての可能な組み合わせは、本発明の範囲内に包含されるとみなされる。

化合物の調製のための方法
このセクションでは、文脈がそうでないことを示さない限り、他の全てのセクションにおいて、式（Ｉ）への言及は、本明細書で定義される他の全てのサブグループ及びその実施例も含む。

式（Ｉ）の化合物のいくつかの典型的な実施例の一般的な調製を以下に記載し、特定の実施例では、それらは通常、市販されているか、又は有機化学の分野における当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスによって調製され得るかのいずれかである出発物質から調製される。以下のスキームは、本発明の実施例を示すものに過ぎず、本発明を何ら限定するものではない。

代替として、本発明の化合物はまた、当業者によって一般的に使用される標準的な合成プロセスと組み合わせて、以下の一般的なスキームに記載されるような類似の反応プロトコルによって調製されてもよい。

当業者は、スキームに記載される反応において、これは常に明示的に示されていないが、反応性官能基（例えば、ヒドロキシ、アミノ、又はカルボキシ基）を、これらが最終生成物中に望ましい場合、保護して、反応への望ましくない関与を回避することが必要であり得ることを理解するであろう。一般に、従来の保護基は、標準的な実施に従って使用することができる。保護基は、その後の好都合な段階において、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。

当業者は、スキームに記載される反応において、例えば、Ｎ_２－ガス雰囲気下など、不活性雰囲気下で反応を実施することが推奨又は必要であり得ることを理解するであろう。

反応混合物を反応作業前に冷却することが必要であり得ることは、当業者にとって明らかであろう（例えば、クエンチング、カラムクロマトグラフィ、抽出など、化学反応の生成物を単離及び精製するために必要な一連の操作を指す）。

当業者は、撹拌下で反応混合物を加熱することが反応結果を増強し得ることを理解するであろう。いくつかの反応では、従来の加熱の代わりにマイクロ波加熱を使用して、全体的な反応時間を短縮することができる。

当業者は、以下のスキームに示される別の一連の化学反応もまた、式（Ｉ）の所望の化合物をもたらし得ることを理解するであろう。

当業者は、以下のスキームに示される中間体及び最終化合物が、当業者によって周知の方法に従って更に官能化され得ることを理解するであろう。本明細書に記載される中間体及び化合物は、遊離形態で、又はその塩若しくは溶媒和物として単離され得る。本明細書に記載される中間体及び化合物は、互変異性体と立体異性体との混合物の形態で合成することができ、それは、その分野で既知の分解手順に従って互いに分離することができる。

全ての変数は、別途記載のない限り、又は文脈から明らかでない限り、式（Ｉ）の化合物について定義されるとおりである。以下のスキームで使用される化学略語の意味は、実施例における略語を含む表で定義されるとおりである。

式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って、

－式（ＩＩ）の中間体を、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基と、水又は水とジオキサン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な有機溶媒との混合物、又はメタノール（ＭｅＯＨ）とＴＨＦとの混合物などの好適な溶媒中で、室温又は６０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＩＩ）の中間体は、式（ＩＩＩ）の中間体を、例えば、ハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤Ｒ^２Ｌ（式中、Ｌが、好適な脱離基である））と、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの好適な溶媒中で、例えば、室温又は６０℃などの好適な温度にて反応させ、続いて、クロマトグラフ分離などの位置異性体の好適な分離によって調製することができる。
－式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｒ^２が、例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などの好適な保護基である）を、例えば、ＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えば、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－代替として、式（Ｉ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｒ^２が、式（Ｉ）でのように定義される）を、例えば、ＬｉＯＨ又はＮａＯＨなどの好適な塩基と、水又は水とジオキサン若しくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な有機溶媒との混合物、又はＭｅＯＨとＴＨＦとの混合物などの好適な溶媒中で、室温又は６０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＩＩ）の中間体は、例えば、テトラヒドロピラニルなどの保護基を、Ｒ^１の位置に有し得る。そのような場合、式（ＩＩ）の中間体を、例えば、ｐＴｓＯＨ（ｐ－トルエンスルホン酸）又はＨＣｌなどの好適な脱保護試薬と、例えば、ｉＰｒＯＨ（２－プロパノール）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させる。次のステップでは、得られた、保護されていない中間体を、ハロゲン化アルキルなどの好適なアルキル化剤Ｒ^１Ｌ（式中、Ｌが、例えば、好適な脱離基である）と、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温又は６０℃などの好適な温度にて反応させることができる。Ｒ^２が保護基である場合、Ｒ^１の位置にある保護期が、Ｒ^２に対して直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。

式（ＩＶ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、（Ｒ^ｙ）_ｎ、Ｒ^ｚ、及びＹ^２が、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得る）は、スキーム２に従って、

－式（Ｖ）の中間体を、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（ＤＴＢＡＤ）などの好適な試薬と、例えば、ＰＰｈ_３などの好適なホスフィンの存在下で、例えば、ＴＨＦ、トルエン、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温又は７０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｙ^３が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ’が、Ｍｅである）を、例えば、ＢＨ_３．ＤＭＳ（ボランジメチルスルフィド）などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温又は５０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－代替として、式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｙ^３が、ＣＨ_２であり、Ｒ’が、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）などの好適な保護基である）を、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などの好適な脱保護剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＶＩ））の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、（Ｒ^ｙ）_ｎ、Ｒ^ｚが、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得、Ｙ^３／Ｒ’がＣ＝Ｏ／Ｍｅであるか、又はＹ^３／Ｒ’が、ＣＨ_２／ＴＢＤＭＳであり、Ｙ^２が、ＣＨ_２として定義される）は、スキーム３に従って、

－式（ＶＩＩ）の中間体を、例えば、水素ガスなどの好適な水素化剤と、例えば、３．５ａｔｍなどの好適な圧力で、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、例えば、ＥｔＯＡｃなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ）の中間体を、式（ＩＸ）の中間体と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＶＩＩＩ）の中間体（式中、Ｙ^３が、ＣＨ_２であり、Ｒ’が、ＴＢＤＭＳなどの保護基である）は、式（Ｘ）の中間体を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基前駆体と、例えば、イミダゾールなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（Ｘ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、例えば、ＭｎＯ_２などの好適な酸化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、溶媒の還流などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
Ｒ^１及び／又はＲ^２が保護基である場合、保護基Ｐ^２Ｒ’が、直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。

代替として、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、（Ｒ^ｙ）_ｎ、Ｒ^ｚが、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得、Ｙ^３／Ｒ’が、Ｃ＝Ｏ／Ｍｅであるか、又はＹ^３／Ｒ’が、ＣＨ_２／ＴＢＤＭＳであり、Ｙ^２が、ＣＨ_２として定義される）は、スキーム４に従って、

－最初に、式（ＸＩＩ）の中間体を、例えば、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ）（ＣＡＳ［２８０－６４－８］）などの好適なホウ素化剤と、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させ、次いで、形成された中間体を、式（ＸＩＩＩ）の中間体と、例えば、１、１’－ビス（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）フェノールパラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ））（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］）などの好適な触媒の存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることによって、例えば、Ｋ_３ＰＯ_４などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、９５℃などの好適な温度にて反応させることによって、式（ＸＩＩ）の中間体を、式（ＸＩＩＩ）の中間体と２ステップ手順で反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＶ）の中間体（式中、Ｈａｌ^１が、例えば、Ｂｒなどの好適なハロゲンとして定義される）を、例えば、ビニルボロン酸ピナコールエステルなどの好適なビニル誘導体と、例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］）などの好適な触媒の存在下で、例えば、Ｎａ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、１．４－ジオキサンと水との混合物などの好適な溶媒中で、例えば、１００℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、式（ＸＶＩ）の中間体（Ｌ^３が、例えば、Ｉ（ヨウ化物）などの好適な脱離基である）と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
当業者は、このステップが、Ｙ^３がＣＨ_２であり、Ｒ’がＴＢＤＭＳである場合には、エステル官能基及び／又はＴＢＤＭＳ保護基の脱保護をもたらし得、この場合、式（ＸＶＩＩＩ）の中間体又はその部分的に保護された形態が得られることを認識するであろう。これらは、最初にアルコール官能基（存在する場合）を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基と、例えば、イミダゾール、若しくはＤＭＡＰ、又はこれらの混合物など好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温など好適な温度にて反応させ、第２に、カルボン酸官能基を、ヨウ化メチルなどの好適なメチル化剤と、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温など好適な温度にて反応させることによって、式（ＸＩＶ）の中間体に変換することができる。
－式（ＸＶＩ）の中間体は、式（ＸＶＩＩ）の中間体を、最初にメタンスルホン酸無水物などの好適な活性化剤と、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させ、次いで、この活性化中間体を、例えば、ＫＩなど好適なＬ^３の供給源と反応させることによって調製することができる。
Ｒ^１及び／又はＲ^２が保護基である場合、保護基Ｒ’が、直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。
－式（ＸＩＩＩ）及び（ＸＶＩＩ）の中間体は、市販されているか、又は当業者に既知の反応プロトコルに従って調製することができる。

式（ＸＶ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^５が、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１が、例えば、ＴＨＰ又はＰＭＢなどの保護基であり、Ｒ^１は、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^ｚが、Ｈ（水素）として定義され、Ｙ^３／Ｒ’が、Ｃ＝Ｏ／Ｍｅであり、又はＹ^３／Ｒ’が、ＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）は、スキーム５に従って、

－式（ＸＩＸ）の中間体（式中、Ｐ^３が、例えば、ｐ－メトキシベンジルなどの好適な保護基である）を、例えば、ＤＤＱなどの好適な脱保護剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸ）の中間体を、例えば、ＭｅＩ（ヨウ化メチル）などの好適なアルキル化試薬と、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸ）の中間体（式中、Ｐ^３が、例えば、ＰＭＢ又はＴＨＰなどの好適な保護基であり、Ｙ^３が、Ｃ＝Ｏであり、Ｒ’が、Ｍｅである）は、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２１４３０１０－８５－７］）を、式（ＸＸＩ）の中間体と、例えば［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２）の存在下で、例えば、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦと水との混合物などの好適な溶媒中で、例えば、１００℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
Ｒ^１が保護基である場合、Ｐ^３が、Ｒ^１に対して直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。この場合、Ｒ^１及びＰ^３の両保護基の追加の直交性が、Ｒ’に対してでなければならないことも、当業者にとって明らかであろう。
－代替として、この全合成経路は、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌ（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン）などの好適な保護基試薬によるその保護後、メチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４５７１６－１８－９］）から、例えば、Ｅｔ_３Ｎ（トリエチルアミン）又はＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）、又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて開始することができ、中間体（式中、Ｙ^３が、ＣＨ_２であり、Ｒ’が、ＴＢＤＭＳなどの好適な保護基である）をもたらす。

代替として、式（ＸＩＸ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^５が、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得、Ｒ^ｚが、Ｈ（水素）として定義され、Ｙ^３／Ｒ’が、ＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）は、スキーム６に従って、Ｙ^３／Ｒ’がＣ＝Ｏ／Ｍｅである式（ＸＩＸ）の中間体から、

－式（ＸＸＩＩ）の中間体を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基前駆体と、例えば、イミダゾールなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＩＸ）の中間体（式中、Ｙ^３／Ｒ’が、Ｃ＝Ｏ／Ｍｅである）を、例えば、ＬｉＯＨなどの好適な加水分解試薬と、例えば、ＴＨＦと水との混合物などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＸＸＩ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^１が、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は代替的に、Ｒ^１はまた、例えば、ＴＨＰなどの好適な保護基であり得、Ｐ^３が、例えば、ＰＭＢ又はＴＢＤＭＳなどの好適な保護基であり、Ｂ（ＯＲ）_２は、例えば、ピナコールエステルなどのボロン酸又は好適なボロン酸誘導体を表す）は、スキーム７に従って、

－式（ＸＸＩＶ）の中間体を、例えば、イソプロポキシボロン酸ピナコールエステルなどの好適なボロン酸と、例えば、ＢｕＬｉなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、－７８℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基前駆体と、例えば、Ｅｔ_３Ｎ又はＤＭＡＰ、又はそれらの混合物などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩ）の中間体を、例えば、ＬｉＢＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、２－メチルテトラヒドロフラン（２－ＭｅＴＨＦ）などの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩ）の中間体は、当業者に既知の反応プロトコルに従って調製することができる。

式（ＩＸ）の中間体（式中、（Ｒ^ｙ）_ｎが、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｐ^２が、例えば、ＰＭＢ又はｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）などの好適な保護基である）は、スキーム８に従って、

－式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えば、ＰＰｈ_３などの好適なホスフィンと、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩＩ）の中間体（式中、Ｈａｌが、クロロなどの好適なハロゲン化物として定義される）は、最初に、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、メシル無水物などの好適な活性化剤と、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で反応させ、続いて、ＬｉＣｌなどの好適なハロゲン化物を、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて添加することによって調製することができる。
－式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＸ）の中間体を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＸＸ）の中間体を、例えば、ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ）又は４－メトキシベンジルクロリド（ＰＭＢＣｌ）などの好適な保護試薬と、例えば、イミダゾール又はＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸ）の中間体は、市販されているか、又は当業者に既知の反応プロトコルに従って調製することができる。

式（ＸＸＸＩ）の中間体（式中、（Ｒ^ｙ）_ｎ及びＲ^２が、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は、代替的に、Ｒ^２が、例えば、ＴＨＰなどの好適な保護基であり得、Ｐ^２が、例えば、ＰＭＢ又はＴＢＤＰＳなどの好適な保護基であり、Ｌが、例えば、ヨウ化物などの好適な脱離基である）は、スキーム８に従って、
－式（ＸＸＸＩＩ）の中間体を、最初に、例えば、メシル無水物などの好適な活性化剤と、例えば、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で反応させ、続いて、例えば、ＮａＩなどの好適な脱離基前駆体を、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて添加することによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＶ）の中間体を、例えば、水素ガスなどの好適な水素化試薬と、例えば、１５ｐｓｉなどの好適な圧力で、例えば、Ｐｄ／Ｃなどの好適な触媒の存在下で、例えば、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＸＸＸＶ）の中間体を、式（ＸＸＸＶＩ）の中間体と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、－３０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶ）の中間体は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＭｎＯ_２などの好適な酸化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

代替として、式（ＶＩ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、（Ｒ^ｙ）_ｎ、Ｒ^ｚが、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得、Ｙ^３／Ｒ’が、Ｃ＝Ｏ／Ｍｅであるか、又はＹ^３／Ｒ’が、ＣＨ_２／ＴＢＤＭＳであり、Ｙ^２が、Ｓ（硫黄）として定義される）は、スキーム９に従って、

－式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体を、例えば、酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルなどの好適な置換酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルと、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＭｅＯＨ又はＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）などの好適な活性化剤と、例えば、Ｅｔ_３Ｎなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＸＩＸ）の中間体を、例えば、ＭｇＢｒ_２などの好適な脱保護剤と、例えば、Ｅｔ_２Ｏなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＸＸＩＸ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、式（ＸＬ）の中間体（Ｒ^２が、式（Ｉ）で定義されたとおりであるか、又はＲ^２が、保護基であり、Ｐ^５が、例えば、ＴＨＰ若しくはＴＢＤＭＳなどの好適な保護基であり、Ｌが、例えば、Ｉ（ヨウ化物）などの好適な脱離基である）と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＭＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。Ｒ^１及び／又はＲ^２が保護基である場合、保護基Ｐ^５及びＲ’が、直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。

式（ＸＬ）の中間体（式中、Ｒ^２が、式（Ｉ）で定義されたとおりであるか、又は、Ｒ^２が、例えば、ＴＨＰ若しくはＰＭＢなどの好適な保護基であり、Ｐ^５が、例えば、ＴＨＰ又はＴＢＤＭＳなどの好適な保護基であり、Ｌが、例えば、Ｉ（ヨウ化物）などの好適な脱離基である）は、スキーム１０に従って、

－式（ＸＬＩ）の中間体を、例えば、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）などの好適な活性化剤と、例えば、Ｅｔ_３Ｎなどの好適な塩基の存在下で反応させ、続いて、例えば、ＮａＩなどの好適な脱離基前駆体を、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて添加することによって調製することができる。
－式（ＸＬＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＩ）の中間体を、例えば、ＬｉＡｌＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＩＩ）の中間体を、例えば、ＴＢＤＭＳＣｌなどの好適な保護基前駆体と、例えば、イミダゾールなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＬＩＶ）の中間体を、例えば、ＮａＢＨ_４などの好適な還元剤と、例えば、ＭｅＯＨ、Ｍｅ－ＴＨＦ、又はこれらの混合物などの好適な溶媒中で、例えば、０℃又は室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＩＶ）の中間体は、市販されているか、又は当業者に既知の反応プロトコルに従って調製することができる。
Ｒ^２が保護基である場合、保護基Ｐ^５が、直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。

式（ＸＸＸＶＩ）の中間体（式中、Ｒ^２が、式（Ｉ）で定義されたとおりであるか、又はＲ^２が、例えば、ＴＨＰ若しくはＰＭＢなどの好適な保護基である）は、スキーム１０に従って、
－式（ＸＬＶ）の中間体を、例えば、ＰＰｈ_３などの好適なホスフィンと、例えば、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、例えば、溶媒の還流などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＶ）の中間体は、式（ＸＬＩＩＩ）の中間体を、例えば、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）などの好適な活性化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

代替として、式（ＩＩ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、（Ｒ^ｙ）_ｎ、Ｒ^ｚが、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得、Ｙ^２が、Ｓ（硫黄）として定義される）は、スキーム１１に従って、

－式（ＸＬＶＩ）の中間体（式中、Ｌ^１が、例えば、メシラートなどの好適な脱離基である）を、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基と、例えば、ＡＣＮなどの好適な溶媒中で、例えば、溶媒の還流などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＶＩ）の中間体は、式（ＸＬＶＩＩ）の中間体（式中、Ｌ^２が、例えば、メシラートなどの好適な脱離基である）を、酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルなどの好適な置換酢酸３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルと、例えば、ＰＰｈ_３などの好適な触媒の存在下で、例えば、Ｋ_２ＣＯ_３などの好適な塩基の存在下で、例えば、ＭｅＯＨなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体を、例えば、メシルクロリド（ＭｓＣｌ）などの好適な活性化剤と、例えば、Ｅｔ_３Ｎなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＸＩ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、Ｒ^ｚが、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されたとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得る）は、スキーム１２に従って、

－式（ＸＸＸＩＸ）の中間体を、例えば、ＭｇＢｒ_２、又はｐＴｓＯＨ、又はＨＣｌなどの好適な脱保護剤と、例えば、Ｅｔ_２Ｏ又は１，４－ジオキサンなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

式（ＸＶ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^５が、式（Ｉ）に定義されるとおりであり、Ｒ^１が、例えば、ＴＨＰ又はＰＭＢなどの保護基であり、Ｒ^１は、式（Ｉ）でのように定義され、Ｒ^ｚが、例えば、メチルなどの好適なアルキル基として定義され、Ｙ^３／Ｒ’が、ＣＨ_２／ＴＢＤＭＳである）は、スキーム１３に従って、

－式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体を、例えば、メチルマグネシウムブロミドなどの好適な炭素求核剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
－式（ＸＬＶＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体（式中、Ｒ^ｚが、Ｈ（水素）として定義される）を、例えば、デス・マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ［８７４１３－０９－０］）などの好適な酸化剤と、例えば、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

代替として、式（Ｖ）の中間体（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^５、Ｒ^ｚ、及び（Ｒ^ｙ）^ｎが、式（Ｉ）で定義されるとおりであり、Ｒ^１及びＲ^２が、それぞれ独立して、式（Ｉ）で定義されるとおりであるか、又は例えば、ＴＨＰ若しくはパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）などの保護基であり得、Ｙ^２が、ＣＨ_２である）は、スキーム１４に従って、

－式（ＸＬＩＸ）の中間体を、例えば、ＴＢＡＦなどの好適な脱保護剤と、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、０℃などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。
Ｒ^１及び／又はＲ^２が保護基である場合、保護基Ｐ^２が、直交保護基でなければならないことは、当業者にとって明らかであろう。
－式（ＸＬＩＸ）の中間体は、式（ＸＶ）の中間体を、式（ＸＸＸＩ）の中間体と、例えば、ＮａＨなどの好適な塩基の存在下で、例えば、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で、例えば、室温などの好適な温度にて反応させることによって調製することができる。

適切な官能基が存在する場合、様々な式の化合物又はそれらの調製に使用される任意の中間体は、縮合反応、置換反応、酸化反応、還元反応、又は切断反応を用いる１つ又は２つ以上の標準合成方法によって更に誘導体化され得ることが理解されるであろう。特定の置換手法としては、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリング手順が挙げられる。

式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物の形態で合成され得、これは、技術分野で既知の分解手順に従って互いに分離され得る。塩基性窒素原子を含有する式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換され得る。その後、当該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的又は分別的結晶によって分離され、エナンチオマーは、アルカリによってそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代替的な方法は、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィを含む。当該純粋な立体化学的異性体はまた、反応が立体特異的に起こるという条件で、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体から誘導されてもよい。

本発明の化合物の調製において、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要であり得る。そのような保護の必要性は、遠隔機能の性質及び調製方法の条件によって変化するであろう。そのような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基及びそれらの使用の一般的な説明については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，２００７を参照されたい。

化合物の薬理学
本発明の化合物は、ＭＣＬ－１抗アポトーシス活性など、より多くのＭＣＬ－１活性のうちの１つを阻害することが見出されている。

ＭＣＬ－１阻害剤は、アポトーシス促進エフェクターであるＢａｋ及びＢａｘ又はＢＨ３のみの増感剤、例えば、Ｂｉｍ、Ｎｏｘａ、又はＰｕｍａなどに結合し、抑制する能力など、１つ又は２つ以上のＭＣＬ－１機能を遮断する化合物である。

本発明の化合物は、ＭＣＬ－１生存促進機能を阻害することができる。したがって、本発明の化合物は、がんなど、免疫系の影響を受けやすい疾患を治療及び／又は予防する、特に治療するのに有用であり得る。

本発明の別の実施形態では、本発明の化合物は、例えば、免疫調節を通じて抗腫瘍特性を示す。

ある実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、がんは、本明細書に記載されるものから選択され、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む。

ある実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、膀胱がん、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸腺がん、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、食道がん、濾胞性リンパ腫、胃がん、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、肝臓がん、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）、リンパ腫、髄芽腫、黒色腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、卵巣がん、卵巣明細胞がん、卵巣漿液性嚢胞腺腫、膵臓がん、真性赤血球増加症，前立腺がん、直腸腺がん，腎細胞がん、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、好ましくは、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ細胞性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、乳がん、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、造血がん、ホジキンリンパ腫、肺がん（肺腺がんを含むがこれらに限定されない）リンパ腫、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性腫瘍、無症候性多発性骨髄腫、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病、Ｔ細胞リンパ腫、及びワルデンシュトレームマクログロブリン血症からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、腺がん、良性単クローン性免疫グロブリン血症、胆道がん（胆管がんを含むがこれに限定されない）、膀胱がん、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、脳腫瘍（髄膜腫を含むがこれに限定されない）、神経膠腫（星状細胞腫、乏突起膠腫：髄芽腫を含むがこれらに限定されない）、気管支がん、子宮頸がん（子宮頸部腺がんを含むがこれに限定されない）、脊索腫、絨毛がん、結腸直腸がん（結腸がん、直腸がん、結腸直腸腺がんを含むがこれらに限定されない）、上皮がん、内皮肉腫（カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫を含むがこれらに限定されない）、子宮内膜がん（子宮がん、子宮肉腫を含むがこれらに限定されない）、食道がん（食道の腺がん、バレットを含むがこれらに限定されない）、ユーイング肉腫、胃がん（胃腺がんを含むがこれに限定されない）、消化管間質腫瘍（gastrointestinal stromal tumor、ＧＩＳＴ）、頭頸部がん（頭頸部扁平上皮がんを含むがこれに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（chronic myelocytic leukemia、ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）などの白血病、並びにホジキンリンパ腫（Hodgkin lymphoma、ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（non-Hodgkin lymphomaNHL）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（diffuse large cell lymphoma、ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（CLL/small lymphocytic lymphoma、ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（mucosa-associated lymphoid tissue、ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（hairy cell leukemia、ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（central nervous system、ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（peripheral T-cell lymphoma、ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（cutaneous T-cell lymphoma、ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（multiple myeloma、ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、腎臓がん（腎芽腫、別名ウィルムス腫瘍、腎細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肝臓がん（肝細胞がん（hepatocellular cancer、ＨＣＣ）、悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（non-small cell lung cancer、ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（squamous lung cancer、ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（small cell lung cancer、ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（myelodysplastic syndromes、ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disorder、ＭＰＤ）、真性多血症（polycythemia vera、ＰＶ）、本態性血小板増加症（essential thrombocytosis、ＥＴ）、原発性骨髄線維症（agnogenic myeloid metaplasia、ＡＭＭ）、別名骨髄線維症（myelofibrosis、ＭＦ）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（chronic neutrophilic leukemia、ＣＮＬ）、好酸球増多症候群（hypereosinophilic syndrome、ＨＥＳ）、卵巣がん（嚢胞腺がん、卵巣胚性がん、卵巣腺がんを含むがこれらに限定されない）、膵臓がん（膵臓腺がん、膵管内乳頭状粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinous neoplasm、ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍を含むがこれらに限定されない）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）、皮膚がん（扁平上皮がん（squamous cell carcinoma、ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（keratoacanthoma、ＫＡ）、黒色腫、基底細胞がん（basal cell carcinoma、ＢＣＣ）を含むがこれらに限定されない）、並びに軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（malignant fibrous histiocytoma、ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（malignant peripheral nerve sheath tumor、ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、良性単クローン性免疫グロブリン血症、乳がん（breast cancer）（乳房の腺がん、乳房の乳頭がん、乳がん（mammary cancer）、乳房の髄様がんを含むがこれらに限定されない）、造血がん（急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬを含むがこれらに限定されない）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ）、並びにホジキンリンパ腫（ＨＬ）（Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬを含むがこれらに限定されない）及び非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（diffuse large B-cell lymphoma、ＤＬＢＣＬ））などのＢ細胞ＮＨＬなどのリンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、結節辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫Ｂ細胞リンパ腫を含むがこれらに限定されない）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（ワルデンストロームマクログロブリン血症を含むがこれに限定されない）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、前駆体Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病などのＴ細胞ＮＨＬ、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（真菌症、セザリー症候群を含むがこれらに限定されない）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、結節外ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞性リンパ腫、未分化大細胞型リンパ腫、上記の１つ又は２つ以上の白血病／リンパ腫の混合、多発性骨髄腫（ＭＭ）、重鎖疾患（アルファ鎖疾患、ガンマ鎖疾患、ミュー鎖疾患を含むがこれらに限定されない）、免疫細胞性アミロイドーシス、肝臓がん（肝細胞がん（ＨＣＣ）、悪性肝細胞がんを含むがこれらに限定されない）、肺がん（気管支原性がん、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、扁平上皮肺がん（ＳＬＣ）、肺の腺がん、ルイス肺がん、肺神経内分泌腫瘍、定型カルチノイド、非定型カルチノイド、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）、及び大細胞神経内分泌がんを含むがこれらに限定されない）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、前立腺がん（前立腺腺がんを含むがこれに限定されない）からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）からなる群から選択される。

別の実施形態では、本発明は、がんを治療及び／又は予防するための方法を対象とし、方法は、それを必要とする対象、好ましくはヒトに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含み、がんは、多発性骨髄腫である。

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４、若しくは腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（chimeric antigen receptor T cells、ＣＡＲＴ）に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤と組み合わせて治療用途を有し得る。

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、放射線療法若しくは化学療法剤（抗がん剤を含むがこれに限定されない）、又はがんを有する対象に、当該対象のがんの治療のため、若しくは当該対象のがんの治療に関連する副作用の治療若しくは予防のために投与される任意の他の医薬品と組み合わされてもよい。

本発明による化合物、又は当該化合物を含む医薬組成物はまた、ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する他の薬剤と組み合わされてもよい。

ある実施形態では、本発明は、がん（がんは、本明細書に記載のものから選択される）を治療及び／又は予防するための方法に関し、方法は、それを必要とする対象（好ましくはヒト）に治療有効量の共療法又は併用療法を投与することを含み、共療法又は併用療法が、本発明の式（Ｉ）の化合物と、（ａ）免疫調節剤（ＰＤ１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント軸の阻害剤、例えば、ＰＤ－１の活性若しくはＰＤ－Ｌ１の活性、及び又はＣＴＬＡ－４に結合かつ／又は阻害する抗体（又はペプチド）などの免疫調節剤、（ｂ）腫瘍関連抗原を標的とする操作されたキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、（ｃ）放射線療法、（ｄ）化学療法、並びに（ｅ）ワクチンなどの免疫応答を刺激又は増強する薬剤、からなる群から選択される１つ以上の抗がん剤と、を含む。

本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１活性の阻害に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本明細書で使用するとき、特に明記しない限り、「抗がん剤」という用語は、「抗腫瘍細胞成長剤」及び「抗新生物剤」を包含するものとする。

本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）の治療及び／又は予防する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、上記の疾患（好ましくはがん）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、本明細書に記載されるように、疾患、好ましくはがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する、特に治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防するための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１媒介性疾患又は状態、好ましくはがん、より好ましくは本明細書に記載されるがん（例えば、多発性骨髄腫）を治療及び／又は予防する際に使用するため、特に治療する際に使用するための式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、ＭＣＬ－１の阻害のための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、がん、好ましくは本明細書に記載されるがんを治療及び／又は予防する、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。より具体的には、がんは、ＭＣＬ－１の阻害に応答するがん（例えば、多発性骨髄腫）である。

本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための、特に治療するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

本発明は、上記の疾患状態のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するための薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を対象にする。

式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物は、上記の疾患のうちのいずれか１つを治療及び／又は予防するために、対象、好ましくはヒトに投与することができる。

式（Ｉ）の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物の有用性を考慮すると、上記疾患のうちのいずれかに罹患している対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物を治療する方法、又は対象、ヒトにおける上記の疾患のうちのいずれかの進行を遅らせる方法、又は対象、好ましくはヒトなどの哺乳動物が上記の疾患のうちのいずれか１つを罹患しないように予防する方法が提供される。

当該方法は、ヒトなどの対象への、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の投与、すなわち、全身又は局所投与、好ましくは経口又は静脈内投与、より好ましくは経口投与を含む。

当業者は、治療有効量の本発明の化合物が治療活性を有するのに十分な量であり、この量がとりわけ、疾患の種類、治療製剤中の化合物の濃度、及び患者の状態によって変化することを認識するであろう。ある実施形態では、１日の治療有効量は、約０．００５ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであり得る。

治療効果を達成するために必要とされる、本明細書において活性成分とも呼ばれる本発明による化合物の量は、例えば、特定の化合物、投与経路、レシピエントの年齢及び状態、並びに治療される特定の障害又は疾患により、個々の場合に応じて異なり得る。本発明の方法はまた、１日あたり１～４回の摂取量のレジメンで活性成分を投与することを含み得る。本発明のこれらの方法では、本発明による化合物は、好ましくは投与前に製剤化される。

本発明はまた、本明細書で言及される障害（好ましくは、本明細書に記載されるがん）を治療及び／又は予防するための組成物を提供する。当該組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む。

活性成分（例えば、本発明の化合物）を単独で投与することが可能であるが、それを医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明は更に、薬学的に許容される担体又は希釈剤と共に、本発明による化合物を含む医薬組成物を提供する。担体又は希釈剤は、組成物の他の成分と適合性があり、かつそのレシピエントに有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。

本発明の医薬組成物は、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８^ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、特に、Ｐａｒｔ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記載されているものなどの方法を使用して、薬学の分野で周知の任意の方法によって調製することができる。

本発明の化合物は、単独でか、又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用され得る。併用療法は、本発明による化合物及び１つ以上の追加の治療薬を含有する単一の薬剤投与製剤を投与すること、並びに本発明による化合物、及び各追加の治療剤をそれ自身の別個の薬剤投与製剤で投与することを含む。

したがって、ある実施形態では、本発明は、第１の活性成分として本発明による化合物を、更に、追加の活性成分として１つ又は２つ以上の抗がん剤を、がんに罹患している患者の治療における同時、別個、又は連続的使用のための組み合わせ調製物として含む製品を対象とする。

１つ以上の他の抗がん剤及び本発明による化合物は、同時に（例えば、別個の又は単一の組成物で）、又はいずれかの順序で順次に投与され得る。ある実施形態では、２つ又は３つ以上の化合物は、有利な又は相乗効果が達成されることを確実にするのに十分な期間内及び／又は量及び／又は様式で投与される。組み合わせの各成分のための、好ましい投与の方法及び順序並びにそれぞれの投与量及びレジームは、投与される特定の他の抗がん剤及び本発明の化合物、それらの投与経路、治療される特定の状態、特に腫瘍、並びに治療される特定の宿主に依存することが理解されるであろう。

以下の実施例は、本発明を更に説明する。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を、以下の実施例に示す。特に明記しない限り、全ての出発材料は、商業的供給業者から入手し、更に精製することなく使用したか、又は代替として、周知の方法を使用することによって当業者によって合成することができる。

当業者によって理解されるように、示されるプロトコルを使用して合成された化合物は、残留溶媒又は少量の不純物を含有し得る。

当業者は、以下の実験プロトコルに明示的に言及されていない場合であっても、典型的にはカラムクロマトグラフィ精製後に、所望の画分を収集し、溶媒を蒸発させたことを理解するであろう。

立体化学が示されていない場合、これは、特に示されていないか、又は文脈から明らかでない限り、立体異性体の混合物であることを意味する。

一部の中間体は、位置異性体の混合物として報告される（例えば中間体５３）。

これは、中間体が、以下の２つの位置異性体の混合物であることを意味する：

中間体の調製
粗中間体としてか、又は部分的に精製された中間体として次の反応ステップで使用された中間体については、場合によっては、次の反応ステップにおけるそのような中間体についてはモル量が言及されていないか、あるいは次の反応ステップにおけるそのような中間体については推定モル量又は理論的モル量が以下に記載される反応プロトコルに示される。

中間体１

ＴＢＤＰＳＣｌ（１４．６６ｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＤＣＭ（５００ｍＬ）中のメチル７－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－ナフトエート（ＣＡＳ［２０９２７２６－８５－５］）（８ｇ、３５．５６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．２６、３当量）の溶液に添加した。添加完了後、反応物を室温で一晩撹拌した。水（１００ｍＬ）の添加によって反応をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色い油を得た。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ－１：０→１：１）によって精製して、中間体１（１４ｇ、収率：８６％）を黄色の油として得た。

中間体２

ＬｉＡｌＨ_４（１．３９ｇ、１．２当量）を、窒素雰囲気下で、０℃に冷却したＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１（１４ｇ、３０．５３ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃で水（２ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。不均一混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０→１：１）によって精製して、中間体２（１２ｇ、収率：９０％）を黄色の固体として得た。

中間体３

ＭｎＯ_２（２９ｇ、１２当量）を室温でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２（１２ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→５０／５０）によって精製して、中間体３（１２ｇ、９９％）を黄色の油として得た。

中間体４

ＮａＨ（鉱油中６０％、１．４５ｇ、１．３当量）を、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（（３－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（ＣＡＳ［２２４５７１６－３１－６］、１３．８１２ｇ、１．１当量）の懸濁液に添加した。得られた溶液をこの温度で１時間撹拌した後、－３０℃に冷却した。中間体３（１２ｇ、２７．８５ｍｍｏｌ）を－２０℃～－３０℃の温度を維持しながら、溶液にゆっくりと添加した。添加完了後、反応物を－３０℃で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）をゆっくりと添加することによって反応をクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ １：０→１：１）によって精製して、中間体４（１３ｇ、８２％）を白色の固体として得た。

中間体５

ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）及びＴＨＦ（７５ｍＬ）中の中間体４（１３ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）の存在下の２５℃（１５ｐｓｉ Ｈ_２）で水素化した。反応混合物を１６時間撹拌した。Ｈ_２（１当量）の取り込み後、触媒を濾別し、濾液を蒸発させて、中間体５（１３ｇ、収率：１００％）を無色の油として得た。

中間体６

ＬｉＡｌＨ_４（１．０５ｇ、１．２当量）を、窒素雰囲気下で、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体５（１３ｇ、２２．９４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、０℃で水（１ｍＬ）、続いて１０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→０／１００）によって精製して、中間体６（１０．４ｇ、収率：８４％）を白色の固体として得た。

中間体７

ＤＩＰＥＡ（２１ｍＬ、１．９８当量）及びメタンスルホン酸無水物（２１．４５ｇ、２当量）を、０℃でＴＨＦ（８００ｍＬ）中の（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（ＣＡＳ［１７８２３９６－２６－２］、１１．７６ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液に滴下した。添加が完了すると、溶液を室温で１時間撹拌してから、ヨウ化ナトリウム（４６．１４ｇ、５当量）を添加した。撹拌を、室温で更に１４時間続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出し（３ｘ１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、３３０ｇカラム、ヘプタン中０～１００％のＥｔＯＡｃ）を使用して粗生成物を精製して、中間体７（１３．００ｇ、収率：７０％）を淡橙色の粉末として得た。

中間体８

１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び水（１２ｍＬ）中のメチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－メトキシ－３－オキソプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２１４３０１０－８５－７］）（２．４２ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）、３－（（（４－メトキシベンジル）オキシ）メチル）－１，５－ジメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（ＣＡＳ［２１４３０１０－９０－４］）（３．２ｇ、１．１５当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（４．０３ｇ、２当量）を、窒素下で１０分間脱気した。次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］）（１２１ｍｇ、０．０３当量）を添加し、反応混合物を１００℃で一晩加熱した。水及びＥｔＯＡｃを反応混合物に添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ；へプタン／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、中間体８（２．３５ｇ、収率：７０％）を薄茶色の発泡体として得た。

中間体９

中間体８（２．３５ｇ、４．３５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．１３ｇ、１．５当量）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌してから、０℃でヨードメタン（５４２μＬ、２当量）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した。水を添加し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮して、中間体９（１．９７５ｇ、収率：７９％）を茶色の油として得、精製することなく使用した。

中間体１０

ＬｉＯＨ（３．８９ｇ、２当量）を、水（３００ｍＬ）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体９（４５ｇ、８１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させて、中間体１０（４０ｇ、収率：９１％）を黄色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体１１

ボラン－ＴＨＦ複合体（１Ｍ、２９６ｍＬ、２当量）を、窒素雰囲気下の０℃でＴＨＦ（６００ｍＬ）中の中間体１０（８０ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→１／１）により精製した。純粋な画分を回収し、溶媒を蒸発させて、中間体１１（５０．８３ｇ、収率：６２％）を白色の固体として得た。

中間体１２

ＴＢＤＭＳＣｌ（４．０９ｇ、１．５当量）を、０℃でＤＣＭ（１００ｍＬ）中で撹拌しながら、中間体１１（１０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．４６ｇ、２当量）の溶液に添加した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／４）によって精製して、中間体１２（１１．４ｇ、収率：９８％）を黄色がかったペーストとして得た。

中間体１３

ＤＤＱ（５．２５４ｇ、１．３当量）を、０℃で撹拌しながらＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の中間体１２（１１．４ｇ、１７．８０４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を添加し、５分間の激しい撹拌後、混合物を濾過した（ＤＣＭでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドを洗浄した）。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→０：１００）によって精製し、中間体１３（５．７５ｇ、収率：６２％）を得た

中間体１４

ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、７９７ｍｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下の０℃で無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の中間体１３（６．９１ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌してから、冷却を除去した。ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の中間体７（４ｇ、１当量）の溶液を、シリンジポンプ（０．２ｍＬ／分）を介して添加した。ＬｉＯＨ（１．２ｇ、３．７当量．）を添加し、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。次いで、ＰＴＳＡ（１６．０２ｇ、７当量）を添加し、反応混合物を３０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（２５％溶液）を使用して塩基化し、次いでＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。層を分離した。水層をＡｃＯＨで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗中間体１４（６．２ｇ）を得、これを更に精製することなく使用した。

中間体１５

ＴＢＤＭＳＣｌ（２ｇ、２．５当量）、続いてＤＭＡＰ（０．１３ｇ、０．２当量）を、室温でＤＣＭ（５０ｍＬ）中の中間体１４（６ｇ、５ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．４５ｇ、４当量）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。追加のＴＢＤＭＳＣｌ（２ｇ、２．５当量）及びイミダゾール（１．４５ｇ、４当量）を添加し、反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨ）によって精製し、生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、中間体１５（１．７ｇ、収率：４７％）を透明な黄色の油として得た。

中間体１６

ＭｅＩ（３９０μＬ、２．５当量）を、０℃に冷却した無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中の中間体１５（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（３４６ｍｇ、１当量）の溶液に滴下した。次いで、反応物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した（５×１０ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（４ｘ５ｍＬ）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１６（１．６１ｇ、純度８０％、７４％）を黄色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体１７

マイクロウェーブバイアルに入った、水（０．７５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の中間体１６（３２０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１ｍＬ、１．６当量）、及びＮａ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、２当量）の溶液を、窒素流下で１０分間脱気してから、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］、７０ｍｇ、０．３当量）を添加した。溶液を更に２分間脱気し、バイアルを密封し、マイクロ波照射下の１００℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８ｇカラム、ＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨ）によって精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、中間体１７（０．２２ｇ、収率：９３％）を茶色の油として得た。

中間体１８

９－ＢＢＮ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、３．７９ｍＬ、５．５当量）をＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の中間体１７（０．２２ｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を窒素で１０分間脱気してから、圧力管内で密封し、窒素雰囲気下の５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却してから、Ｋ_３ＰＯ_４（０．２４ｇ、３．３当量）、水（１．２ｍＬ）、ＴＨＦ（６ｍＬ）、３－ブロモ－１－ヒドロキシナフタレン（０．５０ｇ、６．５当量）及びＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］）（５２ｍｇ、０．２当量）をこの順序で添加した。得られた混合物を、窒素流を使用して１０分間脱気した。次いで、圧力管を密封し、窒素雰囲気下の９５℃で１２時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解した。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１２ｇカラム、ＤＣＭ中０～７％のＭｅＯＨ）によって精製し、生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、中間体１８（０．１８ｇ、収率：６６％）を薄茶色の油として得た。

中間体１９

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．３７ｍＬ、１．６当量）を無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の中間体１８（０．１８ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、水（５ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体１９（０．１６ｇ、収率：定量的）を粘着性の茶色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体２０及び中間体２１

無水トルエン（５ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体１９（０．１５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（２０６ｍｇ、４当量）の溶液を、窒素流下で１０分間脱気した。この溶液を、シリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）を介して、７０℃で無水トルエン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ_３（２３５ｍｇ、４当量）の脱気溶液に添加した。添加が完了すると、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８ｇカラム、ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製し、純粋な画分を合わせ、濃縮して中間体２０及び中間体２１との混合物を得た（０．０６ｇ、収率：４１％）を得た。中間体２０及び中間体２１の混合物の数回のバッチを合わせ、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中の０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液、ＣＨ_３ＣＮ）によって更に精製した。最後に、中間体２０及び中間体２１の精製混合物を、ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ｉＰｒＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）によってそのアトロプ異性体に分離して、中間体２０（３７ｍｇ、収率：９％）及び中間体２１（４１ｍｇ、収率：１０％）を透明な油として得た。

中間体２２

ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、２当量）、続いてメタンスルホン酸無水物（０．６５ｇ、２当量）を０℃に冷却したＴＨＦ（４５ｍＬ）中の中間体６（１．０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、ヨウ化ナトリウム（１．３９ｇ、５当量）を混合物に添加し、それを室温で１時間更に撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ３：１（２×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、暗黄色の油を得た。この油をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、２４ｇのカラム、ＤＣＭ中０～３％ ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体２２（１．１ｇ、収率：９１％）を得た。

中間体２３

無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体１３（０．７４ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）及び中間体２２（１．１１ｇ、１．２当量）の溶液を、窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、９４ｍｇ、１．６５当量）の冷却した（０℃）懸濁液に１時間かけて滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を、真空で約１／５の体積に濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に再溶解した。層を分離し、水層をｉＰｒＯＨ／ＤＣＭ（２５／７５、３×３０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体２３（１．７ｇ、定量的と想定）を粘着性の茶色の固体として得、更に精製することなく使用した。

中間体２４

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、３．６７ｍＬ、２当量）を、窒素雰囲気下の０℃で、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体２３（１．７ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で更に希釈した後に、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで再抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８０ｇカラム、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）を使用して粗生成物を精製して、中間体２４（０．３５ｇ、収率：２ステップで２７％）をオフホワイトの個体として得た。

中間体２５及び中間体２６

無水トルエン（１４ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の中間体２４（３５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を窒素流下で１０分間脱気してから、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアゾジカルボキシレート（０．４７ｇ、４当量）を添加した。この溶液を更に１０分間脱気してから、シリンジポンプ（０．２ｍＬ／分）を介して、７０℃で脱気無水トルエン（３０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（０．５２ｇ、４当量）の溶液に添加した。添加が完了すると、反応混合物を１／５の体積に濃縮してから、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）、続いてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１２ｇカラム、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）を使用して精製して、中間体２５と中間体２６との混合物を得た。この混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＭｅＯＨ＋０．４％ｉＰｒＮＨ_２）によってその個々のアトロプ異性体に分離して、中間体２５（５６ｍｇ、収率：１６％）及び中間体２６（５５ｍｇ、収率：１６％）を得た。

中間体２７

Ｅｔ_３Ｎ（２．３９６ｍＬ、３当量）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の１－メチル－５－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ］メチル］－１Ｈ－ピラゾール－３－メタノール（ＣＡＳ［２２４５７１６－１５－６］）（１．３ｇ、５．７４５ｍｍｏｌ）に添加した。得られた反応混合物を０℃に冷却してから、ＭｓＣｌ（１．１１５ｍＬ、２．５当量）をゆっくり添加した。添加が完了すると、反応混合物を室温に温め、３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。この油をＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解し、ＮａＩ（１．５ｇ、１．７５当量）を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗組成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ－１：０→３：１）によって精製して、中間体２７（１．３８ｇ、収率：６８％）を黄色の油として得た。

中間体２８

ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、１１５ｍｇ、１．５当量）を、窒素雰囲気下の０℃で、ＤＭＦ（１８ｍＬ）中の中間体１３（１ｇ、１．９２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで氷浴を外し、ＤＭＦ（７ｍＬ）中の中間体２７（１ｇ、１．５５当量）の溶液をシリンジポンプ（０．１５ｍＬ／分）を介して添加した。添加後に、反応物を室温で更に１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄した（３×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６／４）によって精製して、中間体２８（１．１２５ｇ、収率：８０％）を黄色がかったペーストとして得た。

中間体２９

ＭｇＢｒ_２（２．５３ｇ、１０当量）を、Ｅｔ_２Ｏ中の中間体２８（１ｇ、１．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。次いで、追加のＭｇＢｒ_２（０．５ｇ、２当量）を添加し、反応混合物を更に５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製して、中間体２９（７１５ｍｇ、収率：８１％）を無色のペーストとして得た。

中間体３０

ＭｓＣｌ（２１５μＬ、２．５当量）を、窒素雰囲気下の０℃で撹拌しながら、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の中間体２９（７１５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４６３μＬ、３当量）の溶液に滴下した。次いで、反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体３０（定量的と想定）を得、更に精製することなく使用した。

中間体３１及び中間体３２

Ｋ_２ＣＯ_３（２０１ｍｇ、１．５当量）を、脱気ＭｅＯＨ中のエタンチオイン酸、Ｓ－［４－（アセチルオキシ）－２－ナフタレニル］エステル（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］）（３２８ｍｇ、１．３当量）の溶液に添加した。５分後に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の粗中間体３０（７００ｍｇ、０．９６９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加のＫ_２ＣＯ_３（２０１ｍｇ、１．５当量）を添加した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）に溶解した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）９５／５）によって精製して、中間体３１（４２０ｍｇ、収率：５４％）及び中間体３２（１１０ｍｇ、収率：１６％）をいずれも泡状の固体として得た。

これを中間体３２に変換するために、中間体３１（４２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６８０μＬ、１．３当量）を、窒素雰囲気下の０℃で撹拌しながら添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、追加のＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、６８０μＬ、１．３当量）を添加し、反応混合物を３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製して、別のバッチの中間体３２（２７０ｍｇ、収率：２ステップで４０％）を泡状の個体として得た。

中間体３３及び中間体３４

トルエン（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体３２（３８０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＤ（５０８ｍｇ、４当量）の溶液を、７０℃で撹拌しながら、トルエン（１２ｍＬ）中のＰＰｈ_３（５７９ｍｇ、４当量）の溶液にシリンジポンプ（０．１ｍＬ／分）で添加した。添加が完了したら、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ１００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３）９７．５／２．５）によって精製して、泡状の白色の個体を産生した。この固体を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）によってアトロプ異性体に分離して、中間体３３（１２２ｍｇ、収率：３３％）及び中間体３４（１２２ｍｇ、収率：３３％）を得た。

中間体３５

ＴＢＤＭＳＣｌ（３．４３６ｇ、１．１当量）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－５－エチル－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－メタノール（ＣＡＳ［２１３８１９８－５３－３］）（４．５４ｇ、２０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６３３ｍｇ、０．２５当量）、及びＥｔ_３Ｎ（５．７６ｍＬ、２当量）の溶液に複数回に分けて添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２０ｇ、勾配：ヘプタン１００％→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７／３）によって精製して、中間体３５（６．２２ｇ、収率：９０％）を無色のペーストとして得た。

中間体３６

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体３５（２ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、３．１２ｍＬ、１．３当量）を滴下し、混合物を－７８℃で４５分間撹拌した。次いで、イソプロポキシ４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［６１６７６－６２－８］）（１．７１４ｍＬ、１．４当量）を滴下し、反応物を室温まで温めた。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇｓＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（８０ｇ、勾配：ヘプタン１００％→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ７／３）によって精製して、中間体３６（１．５２６ｇ、収率：６７％）を白色の個体として得た。

中間体３７

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４．５４ｍＬ、１．０５当量）を、窒素雰囲気下の０℃で撹拌しながら、乾燥ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の中間体３６（１．６４５ｇ、４．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。３０分後、反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９６／４）によって精製して、中間体３７（９９０ｍｇ、収率：８６％）を白色の個体として得た。

中間体３８

Ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２．０６ｇ、１．４当量）を、０℃でＤＣＭ（８０ｍＬ）中のメチル７－ブロモ－６－クロロ－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４５７１６－１８－９］）（３．５ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１ｇ、１．５当量）の混合物に少しずつ添加した。次いで、ＤＭＡＰ（５９ｍｇ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体３８（４．４６ｇ、収率８７％）を得、更に精製することなく使用した。

中間体３９

ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の中間体３８（１．２ｇ、２．６０４ｍｍｏｌ）、中間体３７（９０１ｍｇ、１．３当量）、及びＫ_２ＣＯ_３（７２０ｍｇ、２当量）の混合物を、窒素を数分間バブリングすることによって脱気した。次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ［９５４０８－４５－０］）（８５ｍｇ、０．０５当量）を添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、勾配：ＤＣＭ １００％→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製して、中間体３９（１．３６５ｇ、定量的）を黄色がかった発泡体として得た。

中間体４０

ＭｅＩ（１８０μＬ、１．１当量）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体３９（１．３６５ｇ、２．６２４ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（１．７１ｇ、２当量）の懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄した（２×２５ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ、勾配：ヘプタン１００％→ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／７）によって精製して、中間体４０（１．０８６ｇ、収率：７７％）を黄色がかった固体として得た。

中間体４１及び中間体４２

中間体４１及び中間体４２は、中間体１３の代わりに中間体４０から開始して、それぞれ中間体３３及び中間体３４と同様の手順によって調製した。

中間体４３

デス・マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ［８７４１３－０９－０］）（６．１２ｇ、１．５当量）を、室温でＤＣＭ（１００ｍＬ）中の中間体１３（５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体４３（４．５８ｇ、収率：９２％）を淡黄色の油として得た。

中間体４４

メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３．４Ｍ、２．９ｍＬ、２．６当量）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体４３（１．９５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の氷冷した撹拌溶液に滴下した。２時間後０℃で、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、水及びＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体４４（２ｇ、収率：９９％）を油として得た。

中間体４５

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体４４（２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、０．２４ｇ、１．６当量）の撹拌懸濁液に滴下した。添加の完了後、撹拌を３０分間続けてから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２７（２．１４ｇ、１．７当量）の溶液を滴下した。１６時間後室温で、溶液をＥｔＯＡｃ／飽和ＮＨ_４Ｃｌに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して黄褐色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０～１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体４５（１．９５ｇ、収率７０％）を黄色がかった油として得た。

中間体４６

ＭｇＢｒ_２（４．８４ｇ、１０当量）を、Ｅｔ_２Ｏ（１００ｍＬ）中の中間体４５（１．９５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。１時間の撹拌後、追加のＭｇＢｒ_２（４．８４ｇ、１０当量）を添加し、撹拌を室温で１６時間続けた。茶色の懸濁液をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体４６（０．７２ｇ、収率５０％）を油として得た。

中間体４７

ＭｓＣｌ（０．４１ｍＬ、４当量）を、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の中間体４６（０．７２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１ｍＬ、６当量）の氷冷した撹拌溶液に滴下した。氷浴を外し、撹拌を室温で１時間続けた。懸濁液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で処理し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×）、合わせた有機層を緩衝液ｐＨ＝４（クエン酸／Ｎａ_２ＨＰＯ_４）、ブラインで処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、中間体４７（１．１ｇ、定量的）を油として得、更に精製することなく中間体４７として使用した。

中間体４８

Ｋ_２ＣＯ_３（０．６５ｇ、３当量）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の中間体４７（１．１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルアセテート（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］）（０．４８ ｇ、１．１６ 当量）、及びＰＰｈ_３（６０ｍｇ、０．１４当量）の撹拌し、完全に脱気した（１５分間の窒素バブリング）溶液に添加した。室温で３０分間撹拌した後、懸濁液を部分的に濃縮し、ＤＣＭ及び水で希釈し、層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、４０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐフラッシュカラム；ＤＣＭ中の０～５％ ＭｅＯＨ）によって精製して、中間体４８（０．６１ｇ、収率４９％）を黄色がかった油として得た。

中間体４９、中間体５０、中間体５１、及び中間体５２

ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の中間体４８（６１０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジポンプを使用して０．０５ｍＬ／分の速度で、ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（２５０ｍｇ、２．３当量）の高温（８２℃）の撹拌した懸濁液に滴下した。添加が完了したら、懸濁液を真空で濃縮し、水及びＤＣＭで希釈し、層を分離した。有機層を水で処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（４０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐカラム、ＤＣＭ中の０～４％ ＭｅＯＨ）によって精製した。生成物（ジアステレオ異性体の混合物）を、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、５０×１５０ｍｍ、移動相：水中の０．２５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液）によって更に精製して、２つのラセミ混合物を得た。第１のラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によってエナンチオマーに更に分離して、中間体４９（５４ｍｇ、収率：１０％）及び中間体５０（５６ｍｇ、収率：１０％）を粘着性の固体として得た。第２のラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄａｉｃｅｌ ＩＤ ２０×２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４％ ｉＰｒＮＨ_２）によってエナンチオマーに更に分離して、中間体５１（２５ｍｇ、収率：５％）及び中間体５２（３４ｍｇ、収率：６％）を粘着性の個体として得た。

中間体５３

乾燥ＭｅＯＨ（２２ｍＬ）及び乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（３２ｍＬ）中の１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジカルボン酸、１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－３，５－ジメチルエステル（ＣＡＳ［４０６４８６－５５－３］）（６．０９ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＮａＢＨ_４（５３６ｍｇ、０．６当量）を、０℃で１０分間かけて４回添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、追加のＮａＢＨ_４（４００ｍｇ、０．４６当量）を添加した。反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。アセトン、水、及びＥｔＯＡｃをゆっくり添加することによって、反応物をクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０→９５／５）によって精製し、中間体５３（６．２ｇ、収率：８８％）を淡黄色の油として得た。

中間体５４

乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の中間体５３（３．４３ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（１．０６ｇ、１．４当量）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＢＤＭＳＣｌ（２．０１ｇ、１．２当量）を１分間かけて２回添加し、白色懸濁液をもたらした。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、室温で１７時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、合わせた水層をＤＣＭで抽出し（×３）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた無色の油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ｎ－ヘプタン中のＥｔＯＡｃ ０／１００→４０／６０）によって精製し、中間体５４（３．８６ｇ、収率：８１％）を無色の油として得た。

中間体５５

乾燥ＴＨＦ（４４ｍＬ）中の中間体５４（３．８６ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍの溶液、６．２１ｍＬ、１．１４当量）を、窒素雰囲気下で滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃをゆっくり添加し、続いて、ロッシェル塩の飽和水溶液を添加することによって、反応物をクエンチした。この混合物を室温で５分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（×２）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体物５５（３．５４ｍｇ、収率：９９％）を無色の油として得た。

中間体５６

乾燥ＤＣＭ（７２ｍＬ）中の中間体５５（３．３７ｇ、１０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＥＡ（４．３ｍＬ、３当量）を添加し、続いて、ＭｓＣｌ（２ｍＬ、２．５当量）を滴下した。添加が完了すると、反応混合物を室温に温め、３．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（×２）、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の油を得た。この油を、窒素雰囲気下で乾燥ＡＣＮ（６５ｍＬ）に溶解した。ＮａＩ（２．７１ｇ、１．７５当量）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過した。濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００／０→０／１００）によって精製し、中間体５６（３．６８ｇ、収率：８０％）を黄色の油として得た。

中間体５７

乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の中間体５６（３．５５ｇ、１．０５当量）及び中間体１３（４．０８ｇ、７．７４７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下の０℃で、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％分散液、４６５ｍｇ、１．５当量）の懸濁液に２０分かけて滴下した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温で３時間撹拌した。ＭｅＯＨを一滴添加し、続いて、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を一滴添加することによって、反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水及びブラインを添加した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０→９０／１０）によって精製して、中間体５７（５．６ｇ、収率：７９％）を濃い淡黄色の油として得た。

中間体５８

ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、１６．８９ｍＬ、２．５当量）を、窒素下の０℃で、乾燥ＴＨＦ（１２７ｍＬ）中の中間体５７（５．６ｇ、６．７５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。氷浴を外し、反応混合物を室温で４０分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加することによって反応物をクエンチし、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し（×２）、合わせた水層をＥｔＯＡｃ（×３）及びＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、茶色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、１２０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０→９０／１）によって精製して、ジイソプロピルエーテルの添加時に固化した淡黄色の油を得、濾過後に、中間体５８（３．５８ｇ、収率：５９％）を淡黄色の固体として得た。

中間体５９

Ｅｔ_３Ｎ（１．０４ｍＬ、３当量）を、乾燥ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の中間体５８（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を０℃に冷却してから、ＭｓＣｌ（０．４８ｍＬ、２．５当量）をゆっくり添加した。添加が完了すると、反応混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し（３０℃の浴槽）、中間体５９を淡黄色の発泡体として得、更に精製することなく中間体５９として使用した。

中間体６０

粗中間体５９（１．８９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でＭｅＯＨ（７７ｍＬ）及びＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を窒素で２回再充填し、窒素を１０分間バブリングすることによって脱気した。３－（アセチルチオ）ナフタレン－１－イルアセテート（ＣＡＳ［２１４３０１０－９６－０］）（７４８ｍｇ、１．１５当量）及びＰＰｈ_３（６５ｍｇ、０．１当量）を、窒素で２回再充填し、窒素を１０分間バブリングすることによって脱気した反応混合物に添加した。全ての試薬が溶液中に入ったら、反応混合物を０℃に冷却してから、Ｋ_２ＣＯ_３Ｋ（８６４ｍｇ、２．５当量）を添加した。反応混合物を再び窒素で２回再充填し、窒素を１０分間バブリングすることによって脱気した。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（×３）。合わせた有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して濃い赤色の油を得た。この油をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、４０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０→０／１００）によって精製して、ジイソプロピルエーテルの添加時に濃い無色の油を得、中間体６０（１．５６ｇ、収率：４８％）を得た。

中間体６１

中間体６０（３．０２ｇ、３．６１１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ＡＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を、シリンジポンプ（０．０５ｍＬ／分）を介して、窒素雰囲気下の８２℃で、乾燥ＡＣＮ（２７０ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（９９８ｍｇ、２当量）の溶液に添加した。添加が完了すると、反応混合物を８２℃で３０分間撹拌した。冷却後、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、８０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、１００／０→０／１００）によって精製し、ジイソプロピルエーテルの添加時に固化した、茶色がかった油を得た。濾過して、中間体６１（２．２５ｇ、収率５９％）を茶色の固体として得た。

中間体６２及び中間体６３

ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ、１１．８９ｍＬ、５０当量）を、０℃で乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の中間体６１（２２０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ Ｄｉａｃｅｌ ＯＪ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、中間体６２（４６ｍｇ、収率：２３％）及び中間体６３（４６ｍｇ、収率：２３％）をいずれも淡黄色の固体として得た。

中間体６４及び中間体６５

２－ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（ＣＡＳ［４５８４－４６－７］）（５４ｍｇ、３．５当量）を、窒素雰囲気下の２５℃で、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の中間体６２（７０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）及びＣｓ_２ＣＯ_３（２０８ｍｇ、６当量）の懸濁液に添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（×３）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＳＦＣ（固定相：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ Ｄｉａｃｅｌ ＡＤ ２０ｘ２５０ｍｍ、移動相：ＣＯ_２、ＥｔＯＨ＋０．４ ｉＰｒＮＨ_２）によって精製して、中間体６４（３０ｍｇ、収率：３９％）及び中間体６５（１６ｍｇ、収率：２０％）をいずれも淡黄色の発泡体として得た。

中間体６６

エチル４－ブロモ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（ＣＡＳ［２２４６３６８－５８－９］）（１５．３５ｇ、４８．３９ｍｍｏｌ）を乾燥２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中４Ｍ、４８．３９ｍＬ、４当量）をゆっくりと添加し、反応混合物を室温に温め、この温度で一晩撹拌した。この反応物を水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、中間体６６（１２．８３ｇ、収率：９６％）を白色の粉末として得た。

中間体６７

窒素雰囲気下の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の中間体６６（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＤＭＡＰ（３５ｍｇ、０．４当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．２ｍＬ、２当量）を添加した。次いで、ＴＢＤＭＳＣｌ（１１５ｍｇ、１．０５当量）を添加した。完全に変換させるために、追加のＴＢＤＭＳＣｌ（１０９ｍｇ、１当量）及びＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、１当量）を反応混合物に添加し、更に１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３及びＤＣＭを反応混合物に添加した。層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａシリカ２５ｇ／／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン：０／１００→４０／６０］によって精製して、中間体６７（２３８ｍｇ、収率８４％）を無色の油として得た。

中間体６８

ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体６７（５ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素雰囲気下で－７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７．１９ｍＬ、１．４当量）を滴下し、混合物を－７８℃で２０分間撹拌した。次いで、２－イソプロポキシ－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（ＣＡＳ［６１６７６－６２－８］）（３．９３ｍＬ、１．５当量）を添加し、反応物を室温に温めた。室温で１５分後、反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで希釈した。層を分離した。水相をＤＣＭで抽出した（３×）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体６８（６．０１ｇ、収率：６２％）を無色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体６９

乾燥Ｍｅ－ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間体６８（６．０１ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下でＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、９．５８ｍＬ、１．２当量）をゆっくりと添加した。反応混合物を１５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いでブラインで洗浄し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ［Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ １／／Ｂｉｏｔａｇｅ ＳｎａｐＵｌｔｒａシリカ１００ｇ／／ヘプタン－ＥｔＯＡｃ １００／０→８０／２０］によって精製して、中間体６９（２．４３ｍｇ、収率９４％）を白色の粉末として得た。

中間体７１

この反応を４回のバッチで実行した。

Ｋ_３ＰＯ_４（１９３ｇ、３当量）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２（１９．８ｇ、０．１当量）を、ＴＨＦ（１．６Ｌ）及び水（４００ｍＬ）中の中間体３８（１４０ｇ、３０４ｍｍｏｌ）及び中間体６９（１９６ｇ、２当量）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。水（３Ｌ）を添加することによって反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル ０／１００→１００／０）によって精製して、中間体７１（１５０ｇ、収率：８６％）を黄色の油として得た。

中間体７２

Ｃｓ_２ＣＯ_３（１９．５１ｇ、１．５当量）を、ＡＣＮ（８１０ｍＬ）及びＤＭＦ（８ｍＬ）中の中間体７１（２３ｇ、３９．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（６．８ｇ、１．２当量）を、０℃で反応混合物に添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することによって、反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３水溶液、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２ ０／１００→５０／５０）によって精製して、中間体７２（２０ｇ、収率：８５％）を黄色の固体として得た。

中間体７３

ＴＢＤＭＳＣｌ（７６．９７ｇ、１．１当量）及びイミダゾール（３４．７７ｇ、１．１当量）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のメチル５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシレート（７９ｇ、４６４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル３／１）によって精製して、中間体７３（１２６ｇ、収率：７８％）を淡黄色の油として得た。

中間体７４

ＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ、１３３０ｍＬ、３当量）を、０℃でＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の中間体７３（１２６ｇ、４４３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。得られた溶液を０℃で２時間攪拌し、次いで室温に温めた。反応混合物をロッシェル塩溶液（１５００ｍＬ）に注意深く注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５００ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７４（１０８ｍｇ、収率：８７％）を白色の固体として得た。

中間体７５

メタンスルホン酸無水物（２０．３ｇ、１．３当量）を、０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体７４（２３ｇ、８９．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１７．４ｇ、１．５ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで、室温で３０分間撹拌した。ヨウ化ナトリウム（６０．５ｇ、４．５当量）を添加し、得られた溶液を５０℃で２時間撹拌してから、室温に冷却した。反応混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル ５：１）によって精製して、中間体７５（２３ｇ、収率：６６％）を淡黄色の油として得た。

中間体７６

ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の中間体７２（３０ｇ、５０．８ｍｍｏｌ）及び中間体７５（１８．６ｇ、１当量）の溶液を、０℃で、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１．８３ｇ、１．５当量）の溶液に滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：３）によって精製して、中間体７６（４０ｇ、収率：６６％）を淡黄色の油として得た。

中間体７７

ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の中間体７６（４３ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．（ＨＦ）_３（ＣＡＳ［７３６０２－６１－６］）（２０．９ｇ、２．５当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体７７（３２ｇ、定量的）を得た。

中間体７８

ＭｎＯ_２（７２．４ｇ、２０当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の中間体７７（２５ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、還流させながら１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、乾燥させて、中間体７８（１４ｇ、収率：５４％）を淡黄色の油として得た。

中間体７９

ＴＢＤＭＳＣｌ（４．２ｇ、１．２当量）及びイミダゾール（１．９ｇ、１．２当量）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）中の中間体７８（１４ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル １：３）によって精製して、中間体７９（１１．５ｇ、収率：６５％）を淡黄色の油として得た。

中間体８０

ＤＩＰＥＡ（２３．５ｍＬ、４当量）及びメシル無水物（１１．７５ｇ、２当量）を、０℃でＤＣＭ（２００ｍＬ）中の中間体２（１４．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、ＬｉＣｌ（８．５８ｇ、６当量）を添加した。次いで、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色い油を得た。この油をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０→８５／１５）によって精製して、中間体８０（１５ｇ、収率：９９％）を白色の固体として得た。

中間体８１

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中の中間体８０（３２ｇ、７１．２６ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ_３（２８ｇ、２当量）の混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を１４０℃で１６時間撹拌した。粗生成物をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過して、中間体８１（２７ｇ、収率：５６％）を白色の固体として得た。

中間体８２

水素化ナトリウム（鉱油中６０％、１１８ｍｇ、１．２当量）を、窒素雰囲気下の０℃で、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体８１（２．１ｇ、１．２当量）の溶液に滴下した。得られた懸濁液を、０℃で４０分間撹拌した。中間体７９（１．７５ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することによって反応物をクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた有機層を、水（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル０／１００→８０／１００）によって精製して、中間体８２（２ｇ、収率：９３％）を茶色の油として得た。

中間体８３

Ｐｄ／Ｃ（１０％、１ｇ、０．０８当量）を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の中間体８２（１１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を３．５ａｔｍにて水素ガスでパージした。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、中間体８３（１０ｇ、収率：５７％）を淡黄色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体８４

ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の中間体８３（７ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．（ＨＦ）_３（ＣＡＳ［７３６０２－６１－６］）（２．５９ｇ、２当量）の溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと水とに分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、中間体８４（６．２ｇ、定量的）を得た。

中間体８５

中間体８４（８ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）及びＤＴＢＡＰ（９．７ｇ、４当量）を、トルエン（１０．０ｍＬ）中のＰＰｈ_３（１１．１ｇ、４当量）の溶液に添加した。得られた溶液を、７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）中で再結晶させて、中間体８５（７．５ｇ、収率：８１％）を淡黄色の油として得た。

中間体８６及び中間体８７

中間体８５（８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１００ｍＬ）の溶液を、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取キラルＳＦＣ（カラム：ＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相 Ａ：ＣＯ_２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（ＭｅＯＨ中１％２Ｍ ＮＨ_３）によって精製して、中間体８６（２７０ｍｇ、収率：４％）及び中間体８７（２７０ｍｇ、収率：４％）をいずれも白色固体として得た。

中間体８８

ビニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１９．７ｍＬ、１９．６８７ｍｍｏｌ、１．７当量）を、－１０℃でＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体４３（６ｇ、１１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を－１０℃で１時間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶出液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→５５／４５）によって精製して、中間体８８（４．５ｇ、純度３１％、収率：２２％）を淡黄色の油として得た。

中間体８９

ＮａＨ（鉱油中６０％、１３７ｍｇ、３．４３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体８８（４ｇ、純度３１％、２．２８８当量）の溶液に添加した。反応混合物を、０℃で５分間撹拌した。中間体２７（１ｇ、２．９７５ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→０／１００）によって精製して、中間体８９（２．７ｇ、定量的）を無色の油として得た。

中間体９０

ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１７．３ｍＬ、６９．０７ｍｍｏｌ、２０当量）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体８９（２．６８ｇ、３．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０→９０／１０）によって精製して、中間体９０（１．７５ｇ、収率：９１％）を白色の固体として得た。

中間体９１

Ｍｓ_２Ｏ（２．７４ｇ、１５．７３６ｍｍｏｌ、５当量）を、０℃でＴＨＦ（３０ｍＬ）中の中間体９０（１．７５ｇ、３．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。ＤＩＰＥＡ（２．７４ｍＬ、１５．７３６ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ヨウ化リチウム（６３２ｍｇ、４．７２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加し、反応混合物を更に２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体９１（２．２ｇ、純度７９％、収率：７４％）を黄色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体９２

ＡＣＮ（２５０ｍＬ）中の１－ナフトール－３－スルホン酸ナトリウム（ＣＡＳ［１３９３５－００－７］、２０ｇ、８１．２３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６．７ｇ、２９２．４３ｍｍｏｌ、３．６当量）、及びヨウ素（１６．５ｇ、６４．９８ｍｍｏｌ、０．８当量）の溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、ＤＭＡＰ（９９２ｍｇ、８．１２ｍｍｏｌ、０．１当量）、及びＥｔ_３Ｎ（２２．５ｍＬ、１６２．５ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いて、Ａｃ_２Ｏ（２３ｍＬ、２４３．６９ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ １００／０→７０／３０）によって精製して、中間体９２（１６ｇ、収率７５％）を白色の固体として得た。

中間体９３

Ｋ_２ＣＯ_３（８７９ｍｇ、６．３６３ｍｍｏｌ、３当量）を、０℃で、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の中間体９１（２ｇ、２．１２１ｍｍｏｌ）、中間体９２（５２７ｍｇ、２．０１５ｍｍｏｌ、０．９５当量）、及びトリフェニルホスフィン（５５．６ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下の室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→１０／９０）によって精製して、中間体９３（１．２ｇ、収率：５９％）を黄色の固体として得た。

中間体９４

Ｋ_２ＣＯ_３（５２０ｍｇ、３．７６５ｍｍｏｌ、３当量）を、室温で、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の中間体９３（１．２ｇ、１．２５５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィ（溶離液：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ、１００／０→２０／８０）によって精製して、中間体９４（４２０ｍｇ、収率：４７％）を黄色の固体として得た。

中間体９５

ＢＨ_３（ＴＨＦ中１Ｍ、２．７９６ｍＬ、２．７９６ｍｍｏｌ、１０当量）を、０℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体９４（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。過ホウ酸ナトリウム四水和物（２１５ｍｇ、１．３９８ｍｍｏｌ、５当量）及び水（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を更に７２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；Ａ：水（０．２％ギ酸）－ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ、Ａ／Ｂ：３０／７０→０／１００）によって精製して、中間体９５（１０５ｍｇ、収率：５２％）を白色の固体として得た。

中間体９６

ＭｓＣｌ（１１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、６．５当量）を、０℃でＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体９５（１０５ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。次いで、Ｅｔ_３Ｎ（１２２μＬ、０．８８２ｍｍｏｌ、６当量）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体９６（１１０ｍｇ、純度８８％、収率：８５％）を黄色の油として得、更に精製することなく使用した。

中間体９７

モルホリン（１０７ｍｇ、１．２２７ｍｍｏｌ、１０当量）を、０℃でＡＣＮ（３ｍＬ）中の中間体９６（１１０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｃｓ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応混合物を、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：Ａ：水（０．０５％ ＮＨ_３Ｈ_２Ｏ）－ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ、Ａ／Ｂ：３５／６５→５／９５）によって精製して、中間体９７（１５ｍｇ、収率：１５％）を白色の固体として得た。

化合物の調製
化合物１

水（０．３ｍＬ）中のＬｉＯＨ（１１ｍｇ、８当量）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）中の中間体２０（３７ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液（０．４６ｍＬ、８当量）で中和し、粗混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中に取り込み、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、化合物１（３６ｍｇ、収率：９９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６，９１℃）δｐｐｍ ２．００（ｓ，３Ｈ）２．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．９３－３．０３（ｍ，３０Ｈ）３．０３－３．０９（ｍ，２Ｈ）３．４５－３．５２（ｍ，１Ｈ）３．４９（ｓ，３Ｈ）３．５４（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，２Ｈ）３．８１（ｓ，２Ｈ）３．８９－３．９７（ｍ，２Ｈ）４．０６－４．１７（ｍ，２Ｈ）４．９７（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｓ，１Ｈ）７．３４－７．３９（ｍ，１Ｈ）７．３９－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）８．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物２

化合物２は、中間体２０の代わりに中間体２１から開始して、化合物１と同様の方法で調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ １．９８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９６－３．１５（ｍ，５Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｓ，８Ｈ），３．３８－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．７７－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９４－４．０２（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．１２（ｍ，３Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物３

化合物３は、中間体２０の代わりに中間体２５から開始して、化合物１に類似のプロトコルに従って調製した。

ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ ０．８７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１－１．３９（ｍ，４Ｈ），２．１４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．４９－３．５２（ｍ，６Ｈ），３．５６－３．５８（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．３，５．７Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物４

化合物４は、中間体２０の代わりに中間体２６から開始して、化合物１に類似のプロトコルに従って調製した。

ＮＭＲ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ ０．８６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．１４－１．３７（ｍ，３Ｈ），２．００－２．１８（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．８４（ｍ，１Ｈ），３．８４－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０６－７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．５９（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

化合物５

水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（６５ｍｇ、１５当量）の溶液を、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の中間体３３（１２２ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ、３０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％のＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＡＣＮ）に直接注入して、白色の個体を得た。この固体をＤＩＰＥで粉砕し、乾燥させて、化合物５（９０ｍｇ、収率：７５％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ １．９８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．００－８．０５（ｍ，１Ｈ）。

化合物６

化合物６は、中間体３３の代わりに中間体３４から開始して、化合物５に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ １．９８（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９１－４．０１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９－８．０６（ｍ，１Ｈ）。

化合物７

化合物７は、中間体３３の代わりに中間体４１から開始して、化合物５に類似のプロトコルに従って調製した。

ＭＰ：２６９．１６℃（ＤＳＣ：１０℃／分で３０～３００℃、５０ｍＬ Ｎ_２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．９２－４．０２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－８．０３（ｍ，１Ｈ）。

化合物８

化合物８は、中間体３４の代わりに中間体４２から開始して、化合物６に類似のプロトコルに従って調製した。

ＭＰ：２６４．２１℃（ＤＳＣ：１０℃／分で３０～３００℃、５０ｍＬ Ｎ_２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ ０．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２７－２．３８（ｍ，３Ｈ），２．３９－２．４８（ｍ，１Ｈ），３．０３－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．３７－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．９２－４．０３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９７－８．０３（ｍ，１Ｈ）。

化合物９

ＬｉＯＨ（水中１Ｍ、１．６ｍＬ、２０当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４９（５４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加し、反応混合物を、６０℃で６時間撹拌した。混濁した溶液を真空で部分的に濃縮し、ＤＣＭ及び水で希釈し、ｐＨが約１になるまで１ＭのＨＣｌで処理した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（４×）。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。この固体をＭｅＯＨ（１ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）に溶解し、この混合物を凍結乾燥させて、化合物９（５３ｍｇ、収率：９９％）を飛散性散剤として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．３６－１．４９（ｍ，３Ｈ）２．０１－２．２４（ｍ，４Ｈ）２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）３．２５－３．４０（ｍ，１Ｈ）３．５６（ｓ，３Ｈ）３．６３－３．８９（ｍ，１１Ｈ）３．９２－４．０１（ｍ，２Ｈ）４．１２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，１Ｈ）４．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，１Ｈ）５．２８（ｓ，１Ｈ）６．４５（ｓ，１Ｈ）６．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５８（ｍ，４Ｈ）７．６４－７．７４（ｍ，１Ｈ）８．３５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物１０

化合物１０は、中間体４９の代わりに中間体５０から開始して、化合物９に類似のプロトコルに従って調製した。

化合物１１

化合物１１は、中間体４９の代わりに中間体５１から開始して、化合物９に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）ｄｐｐｍ １．５２（ｄ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，２Ｈ）３．１６－３．２９（ｍ，１Ｈ）３．５８－３．７９（ｍ，１０Ｈ）３．８２－４．００（ｍ，７Ｈ）４．１７（ｑ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｓ，１Ｈ）６．２６（ｓ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２－７．５２（ｍ，３Ｈ）７．５７－７．６８（ｍ，２Ｈ）８．２３－８．２９（ｍ，１Ｈ）。

化合物１２

化合物１２は、中間体４９の代わりに中間体５２から開始して、化合物９に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ １．４７－１．５７（ｍ，３Ｈ）２．０６（ｓ，３Ｈ）２．２９－２．４１（ｍ，２Ｈ）３．１７－３．２７（ｍ，１Ｈ）３．５８－３．８２（ｍ，１１Ｈ）３．８５－４．００（ｍ，６Ｈ）４．１２－４．２２（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｓ，１Ｈ）６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３－７．５５（ｍ，３Ｈ）７．５５－７．６５（ｍ，２Ｈ）８．２４－８．２９（ｍ，１Ｈ）。

化合物１３

化合物１３は、中間体２０の代わりに中間体６２から開始して、化合物１に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０－３．２９（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１４．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９０－３．９７（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２９（ｍ，１Ｈ）。

化合物１４

化合物１４は、中間体２０の代わりに中間体６３から開始して、化合物１に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δｐｐｍ ２．０４（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２０－３．３０（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９１－３．９７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．５２（ｍ，４Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５－８．３２（ｍ，１Ｈ）。

化合物１５

化合物１５は、中間体３３の代わりに中間体６４から開始して、化合物５に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ２．０５（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ），２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２０－４．３０（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物１６

化合物１６は、中間体３３の代わりに中間体６５から開始して、化合物５に類似のプロトコルに従って調製した。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ ２．０６（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０２－３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－４．０５（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．３１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），７．０９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。

化合物１７及び化合物１８

１－ブロモ－２－（２－メトキシエトキシ）エタン（２２６ｍｇ、３当量）及びＣｓ_２ＣＯ_３（４０２ｍｇ、３当量）をＤＭＦ（３ｍＬ）中の中間体８６（２７０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。溶液を水（４ｍＬ×２）及び食塩水（４ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させて、淡黄色の固体を得た。この固体をＴＨＦ（２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のＬｉＯＨ（２９ｍｇ、３当量）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水層をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、蒸発させて淡黄色の固体（２００ｍｇ）を得た。この個体を、分取ＳＦＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、３０×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ_２、移動相Ｂ：（ヘキサン：ＤＣＭ ３：１）（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ８５：１５）によって精製して、化合物１７（１９ｍｇ、収率：６％）及び化合物１８（３４ｍｇ、収率：１１％）を得た。

化合物１７：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０９（ｄ，Ｊ＝３．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝９．２２Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．１５－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．８９－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．８７（ｍ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３３－３．４４（ｍ，９Ｈ），３．０４－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．９５（ｍ，３Ｈ），２．１７－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５２Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ－１１７．５０（ｓ，１Ｆ）。

化合物１８：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０９－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．１０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．２９（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．３５－３．５０（ｍ，１２Ｈ），２．８１－３．２２（ｍ，７Ｈ），２．１０－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５２Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ－１１７．５６（ｓ，１Ｆ）。

化合物１９及び化合物２０

化合物１９及び化合物２０は、中間体８６の代わりに中間体８７から出発して、それぞれ化合物１７及び化合物１８と同様のプロトコルを使用することによって調製した。

化合物１９：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０７（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８８－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．５２（ｍ，１１Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，５Ｈ），２．７８－２．９８（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５２Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ－１１７．４８（ｓ，１Ｆ）。

化合物２０：
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ ８．０８－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１０．２８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），４．０７－４．３０（ｍ，４Ｈ），３．７２－３．８３（ｍ，６Ｈ），３．３５－３．４９（ｍ，１１Ｈ），２．８１－３．１６（ｍ，８Ｈ），２．１３－２．３２（ｍ，２Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ）。

^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５２Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ－１１７．５６（ｓ，１Ｆ）。

化合物２１

ＬｉＯＨ（８ｍｇ、０１８５ｍｍｏｌ、１０当量）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及び水（０．２ｍＬ）中の中間体９７（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水中１Ｍ）でｐＨ～６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５ｕｍ；条件：Ａ：水（０．２％ギ酸）－ＡＣＮ、Ｂ：ＡＣＮ、Ａ／Ｂ：７０／３０～４０／６０）によって精製して、中間体２１（６ｍｇ、収率：５６％）を白色の固体として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ４）δｐｐｍ＝８．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｓ，１Ｈ），４．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．３８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，５Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｒ ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．２４－２．０９（ｍ，５Ｈ），２．００－１．８９（ｍ，１Ｈ）

解析的分析
ＬＣＭＳ法
高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）測定は、それぞれの方法で指定されたＬＣポンプ、ダイオードアレイ（diode-array、ＤＡＤ）又はＵＶ検出器及びカラムを使用して実行した。必要に応じて、追加の検出器が含まれた（以下の方法の表を参照）。

カラムからの流れは、大気圧イオン源で構成された質量分析計（Mass Spectrometer、ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（molecular weight、ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

化合物は、それらの実験的保持時間（Ｒ_ｔ）及びイオンによって記載される。データの表において別様に指定されない場合、報告された分子イオンは、［Ｍ＋Ｈ］^＋（プロトン化分子）及び／又は［Ｍ－Ｈ］^－（脱プロトン化分子）に相当する。化合物が直接イオン化不可能であった場合、付加物の種類は、特定される（すなわち、［Ｍ＋ＮＨ_４］^＋、［Ｍ＋ＨＣＯＯ］^－、など）。複数の同位体パターン（Ｂｒ、Ｃｌ）を有する分子については、報告された値は、最も低い同位体質量に関して得られたものである。全ての結果は、使用される方法と一般的に関連する実験的不確定性を伴って得られた。

以下、「ＳＱＤ」はシングル四重極検出器、「ＭＳＤ」は質量選別検出器、「ＲＴ」は室温、「ＢＥＨ」は架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド、「ＤＡＤ」はダイオードアレイ検出器、「ＨＳＳ」は高強度シリカを意味する。

ＬＣＭＳ法コード（ｍＬ／分で表される流量；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム）

ＬＣＭＳ結果（ＲＴは、保持時間を意味する）

ＳＦＣ法：
二酸化炭素（ＣＯ２）を送達するためのバイナリポンプ及び改質剤によって構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ（ＳＦＣ）システム、オートサンプラー、カラムオーブン、最大４００バールに耐える高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器を使用してＳＦＣ測定を実行した。質量分析計（ＭＳ）と構成された場合、カラムからの流れは（ＭＳ）にもたらされた。化合物の公称モノアイソトピック分子量（ＭＷ）の同定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ（例えば、走査範囲、滞留時間など）を設定することは、当業者の知識の範囲内である。適切なソフトウェアでデータ収集を実行した。

分析ＳＦＣ－ＭＳ法（ｍＬ／分で表される流れ；℃で表されるカラム温度（Ｔ）；分で表されるランタイム、バーで表される背圧（Backpressure、ＢＰＲ）。

「ｉＰｒＮＨ_２」は、イソプロピルアミンを意味し、「ｉＰｒＯＨ」は、２－プロパノールを意味し、「ＥｔＯＨ」は、エタノールを意味し、「分（ｍｉｎ）」は、分を意味する。

ＳＦＣ法：

表：分析ＳＦＣデータ－Ｒ_ｔは、保持時間（分単位）、［Ｍ＋Ｈ］^＋は、化合物のプロトン化質量を意味し、方法は、鏡像異性的に純粋な化合物の（ＳＦＣ）ＭＳ分析に使用される方法を指す。Ｎｏ．は、番号を意味する。

ＮＭＲ
^１Ｈ ＮＭＲ及び^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ及びＡｖａｎｃｅ ＮＥＯ ４００ＭＨｚ分光計で記録した。特に言及されない限り、ＣＤＣｌ_３を溶媒として使用した。化学シフトは、テトラメチルシランに対してｐｐｍで表される。

薬理学的分析
生物学的実施例１
Ｍｃｌ－１の結合パートナーとしてＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）を利用した、テルビウム標識された骨髄細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）の均質時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）結合アッセイ。

アポトーシス又はプログラム細胞死は、正常な組織恒常性を確実にし、その調節不全は、がんを含むいくつかのヒト病態につながる可能性がある。外因性アポトーシス経路は、細胞表面受容体の活性化を通じて開始されるが、内因性アポトーシス経路は、ミトコンドリア外膜で起こり、アポトーシス促進性と、Ｍｃｌ－１を含む抗アポトーシスＢｃｌ－２ファミリータンパク質との間の結合相互作用によって支配される。多くのがんでは、Ｍｃｌ－１などの抗アポトーシスＢｃｌ－２タンパク質が上方制御され、このようにしてがん細胞は、アポトーシスを回避することができる。したがって、Ｍｃｌ－１などのＢｃｌ－２タンパク質の阻害は、がん細胞におけるアポトーシスをもたらし、当該がんの治療のための方法を提供し得る。

このアッセイは、ＨＴＲＦアッセイ形式でＣｙ５標識されたＢＩＭ ＢＨ３ペプチド（Ｈ_２Ｎ－（Ｃ／Ｃｙ５Ｍａｌ）ＷＩＡＱＥＬＲＲＩＧＤＥＦＮ－ＯＨ）の変位を測定することによって、ＢＨ３ドメイン：Ｍｃｌ－１相互作用の阻害を評価した。

アッセイの手順
以下のアッセイ及びストック緩衝液を、アッセイで使用するために、（ａ）ストック緩衝液：濾過、滅菌、及び４℃で保存された１０ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ＝７．５＋１５０ｍＭのＮａＣｌ、及び（ｂ）１Ｘアッセイ緩衝液を調製し、以下の成分を、新鮮なストック緩衝液：２ｍＭのジチオトレイトール（ＤＴＴ）、０．００２５％Ｔｗｅｅｎ－２０、０．１ｍｇ／ｍＬのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）に添加した。１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液は、１Ｘアッセイ緩衝液（ｂ）を使用してタンパク質ストック溶液を、２５ｐＭのＴｂ－Ｍｃｌ－１及び８ｎＭのＣｙ５Ｂｉｍペプチドに希釈することによって調製した。

音響ＥＣＨＯを使用して、１００ｎＬの１００ｘ 試験化合物を、１ｘの最終化合物濃度及び１％の最終ＤＭＳＯ濃度のために、白色３８４ウェルＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅの個々のウェルに分配した。阻害剤対照及び中性対照（ＮＣ、１００ｎＬの１００％ＤＭＳＯ）をそれぞれアッセイプレートのカラム２３及び２４にスタンプした。次いで、プレートの各ウェルに、１０μＬの１Ｘ Ｔｂ－Ｍｃｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド溶液を分配した。プレートを、カバープレートを使用して１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、プレートを覆った状態で室温にて６０分間インキュベートした。

ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、ＨＴＲＦ光学モジュール（ＨＴＲＦ：励起：３３７ｎｍ、光源：レーザー、発光Ａ：６６５ｎｍ、発光Ｂ：６２０ｎｍ、積分スタート：６０μｓ、積分時間：４００μｓ）を使用して、室温でＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーで読み取った。

データ解析
ＢＭＧ ＰＨＥＲＡＳｔａｒ ＦＳＸマイクロプレートリーダーを使用して、２つの発光波長６６５ｎｍ及び６２０ｎｍで蛍光強度を測定し、両方の放出についての相対蛍光単位（relative fluorescence units、ＲＦＵ）、並びに排出量の比率（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）^＊１０，０００を報告した。ＲＦＵ値は、以下のように阻害パーセントに対して正規化した。
阻害％＝（（（ＮＣ－ＩＣ）－（化合物－ＩＣ））／（ＮＣ－ＩＣ））^＊１００
式中、ＩＣ（阻害剤対照、低シグナル）＝１Ｘ Ｔｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド＋阻害剤対照の平均シグナル、又はＭｃｌ－１の１００％阻害、ＮＣ（中性対照、高シグナル）＝ＤＭＳＯのみを有する平均シグナル１ＸＴｂ－ＭＣｌ－１＋Ｃｙ５ Ｂｉｍペプチド、又は０％阻害
１１点の用量反応曲線を生成して、以下の式に基づいてＩＣ_５０値（ＧｅｎＤａｔａを使用して）を決定した。
Ｙ＝底値＋（頂点－底値）／（１＋１０＾（ｌｏｇＩＣ）_５０－Ｘ）^＊斜面））
式中、Ｙ＝Ｘ阻害剤濃度の存在下での阻害％頂点＝ＩＣに由来する１００％阻害（Ｍｃｌ－１＋阻害剤対照の平均シグナル）、底値＝ＮＣに由来する０％阻害（Ｍｃｌ－１＋ＤＭＳＯの平均シグナル）、斜面＝ヒル係数、及びＩＣ_５０＝頂点／中性対照（ＮＣ）に対する５０％阻害を有する化合物の濃度。
Ｋｉ＝ＩＣ_５０／（１＋［Ｌ］／Ｋｄ）
このアッセイでは、［Ｌ］＝８ｎＭ、Ｋｄ＝１０ｎＭ

上述の手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験し、結果を下の表に列挙した（ｎ．ｄとは決定されていないという意味である）。

生物学的実施例２
ＭＣＬ－１は、アポトーシスの調節因子であり、細胞死を回避する腫瘍細胞において高度に過剰発現される。アッセイは、アポトーシス経路の調節因子、主にＭＣＬ－１、Ｂｆｌ－１、Ｂｃｌ－２、及びＢｃｌ－２ファミリーの他のタンパク質を標的とする小分子化合物の細胞効力を評価する。抗アポトーシス調節因子とＢＨ３ドメインタンパク質との相互作用を邪魔するタンパク質－タンパク質阻害剤は、アポトーシスを開始する。

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７アッセイは、精製された酵素調製物又は付着細胞若しくは浮遊細胞の培養におけるカスパーゼ－３及び－７活性を測定する発光アッセイである。アッセイは、テトラペプチド配列ＤＥＶＤを含有するプロ発光カスパーゼ－３／７基質を提供する。この基質を切断して、光の生成に使用されるルシフェラーゼの基質であるアミノシフェリンを放出する。単一のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ（登録商標）３／７試薬を「添加－混合－測定」形式で添加すると、細胞溶解、続いて基質のカスパーゼ切断、及び「グロータイプ」発光シグナルの生成がもたらされる。

このアッセイは、ＭＣＬ－１阻害に敏感である、ＭＯＬＰ－８ヒト多発性骨髄腫細胞株を使用する。

材料：
●Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ
●多滴３８４及び小さな体積分注カセット
●遠心分離機
●Ｃｏｕｎｔｅｓｓ自動細胞計数器
●Ｃｏｕｎｔｅｓｓ血球計算盤スライド
●アッセイプレート：ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ－３８４ Ｐｌｕｓ、白色３８４浅底ウェルマイクロプレート
●ガムテープ：Ｔｏｐｓｅａｌ Ａ ｐｌｕｓ
●Ｔ１７５培養フラスコ

細胞培養培地：

細胞培養：
細胞培養物は、０．２～２．０×１０^６細胞／ｍＬに維持した。細胞を５０ｍＬのコニカルチューブに収集することによって採取した。次いで、細胞を５００ｇで５分間ペレット化した後、上清を除去し、新鮮な予熱した培養培地で再懸濁した。細胞をカウントし、必要に応じて希釈した。

Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ反応剤試薬：
アッセイ試薬は、緩衝液を基質バイアルに移し、混合することによって調製した。溶液は、４℃で最大１週間保管され得るが、ごくわずかなシグナルの損失があった。

アッセイの手順：
化合物をアッセイ対応プレート（Ｐｒｏｘｉｐｌａｔｅ）で送達し、－２０℃で保管した。

アッセイは常に、参照化合物を含有する１つの参照化合物プレートを含む。プレートを４０ｎＬの化合物でスポットした（細胞中の最終０．５％ＤＭＳＯ、連続希釈、３０μＭ最高濃度１／３希釈、１０回の用量、重複）。化合物を室温で使用し、４μＬの予熱した培地をカラム２及び２３を除いて全てのウェルに添加した。陰性対照は、１％ＤＭＳＯを培地に添加することによって調製した。陽性対照は、適切な陽性対照化合物を培地に６０μＭの最終濃度で添加することによって調製した。プレートは、４μＬの陰性対照をカラム２３に、４μＬの陽性対照をカラム２に、４μＬの細胞懸濁液をプレート内の全てのウェルに添加することによって調製した。次いで、細胞を有するプレートを３７℃で２分間インキュベートした。アッセイシグナル試薬は、上記のＣａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ溶液であり、８μＬを全てのウェルに添加した。次いで、プレートを密封し、３０分後に測定した。

試験化合物の活性は、以下のようにアポトーシス誘導の変化率として計算した。

効果％＝（ＡＣ_５０）＝１００－（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））^＊１００
％対照＝（サンプル／ＨＣ）^＊１００
％対象分＝（（サンプル－ＬＣ）／（ＨＣ－ＬＣ））^＊１００

表：式（Ｉ）の代表的な化合物について測定されたＡＣ_５０。平均値は、特定の化合物の全てのバッチに対する全ての実行にわたって報告する。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   又はその互変異性体若しくは立体異性体であって、式中、
   Ｘ^１は、
   

   

   を表し、式中、「ａ」及び「ｂ」は、どのように変数Ｘ^１が分子の残りの部分に結合しているかを示し、
   Ｒ^ｙは、ハロを表し、
   ｎは、０、１、又は２を表し、
   Ｒ^ｚは、水素、又は１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表し、
   Ｘ^２は、
   

   

   を表し、これは、両方の方向で分子の残りの部分に結合することができ、
   Ｒ^１は、水素、Ｈｅｔ^ａ、Ｃ_３～６シクロアルキル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
   Ｒ^２は、水素、メチル、又はＨｅｔ^１、－ＯＲ^３、及び－ＮＲ^４ａＲ^４ｂからなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
   Ｒ^１ａは、メチル又はエチルを表し、
   Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～４アルキル、又は－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
   Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂは、それぞれ独立して、水素及びＣ_１～４アルキルから選択され、
   Ｒ^５は、メチル、又はＣ_３～６シクロアルキル、Ｈｅｔ^１、－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ、及び－ＯＲ^３からなる群から選択される１つの置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
   Ｈｅｔ^１は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ原子は置換されてＳ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成してもよく、前記ヘテロシクリルは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、及びＯ－Ｃ_１～４アルキルからなる群から選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換され、
   Ｈｅｔ^ａは、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つのヘテロ原子を含有するＣ結合４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表し、前記Ｓ原子は、Ｓ（＝Ｏ）又はＳ（＝Ｏ）_２を形成するように置換され得、前記Ｎ原子は、１つのＣ_１～４アルキルで置換され得、
   Ｙ^２は、－ＣＨ_２又は－Ｓ－を表す、化合物、
   又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
2. ｎが、０又は１を表し、
   Ｒ^ｚが、水素、又は１つのＨｅｔ^１で任意に置換されたＣ_１～４アルキルを表し、
   Ｒ^１が、１つの－ＯＲ^３置換基で任意に置換されたＣ_１～６アルキルを表し、
   Ｒ^２が、水素、メチル、又は１つの－ＮＲ^４ａＲ^４ｂ置換基で任意に置換されたＣ_２～６アルキルを表し、
   Ｒ^３が、－Ｃ_２～４アルキル－Ｏ－Ｃ_１～４アルキルを表し、
   Ｒ^４ａ及びＲ^４ｂが、それぞれ独立して、Ｃ_１～４アルキルから選択され、
   Ｒ^５が、メチルを表し、
   Ｈｅｔ^１が、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、及びＮから選択された１つ又は２つのヘテロ原子を含有する４～７員単環式完全飽和ヘテロシクリルを表す、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^ｚが、水素又はＣ_１～４アルキルを表す、請求項２に記載の化合物。
4. ｎが０である、請求項２又は３に記載の化合物。
5. ｎが１である、請求項２又は３に記載の化合物。
6. Ｙ^２が、－Ｓ－を表す、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^５が、メチルを表す、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ^ｙが、フルオロを表す、請求項５に記載の化合物。
9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は希釈剤と、を含む、医薬組成物。
10. 薬学的に許容される担体を、治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物と混合することを含む、請求項９に記載の医薬組成物を調製するためのプロセス。
11. 薬剤として使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物。
12. がんの予防又は治療に使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項９に記載の医薬組成物。
13. がんが、前立腺、肺、膵臓、乳房、卵巣、子宮頸部、黒色腫、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）から選択される、請求項１２に記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
14. がんを治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又は請求項９に記載の医薬組成物を、がんの治療又は予防を必要とする対象に投与することを含む、方法。