JP2022543086A - がんの処置用のSTING(インターフェロン遺伝子刺激因子)アゴニストとしてのビス-[N-((5-カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-ピラゾール-5-カルボキサミド]誘導体および関連化合物 - Google Patents
がんの処置用のSTING(インターフェロン遺伝子刺激因子)アゴニストとしてのビス-[N-((5-カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-ピラゾール-5-カルボキサミド]誘導体および関連化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2019年8月2日出願の米国仮出願第62/882,081号、2019年12月6日出願の米国仮出願第62/944,643号、および2020年2月28日出願の米国仮出願第62/982,935号の優先権および恩典を主張する。これらの各出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)は、サイトゾル病原体由来DNAおよび自己DNAの自然免疫センシングを伝播する、小胞体中の受容体である。STINGは、3つの構造ドメイン、すなわち(i) N末端膜貫通ドメイン(aa 1~154); (ii) 中心球状ドメイン(aa 155~341); および(iii) C末端鎖(aa 342~379)を主に含む、378アミノ酸タンパク質である。STINGは、リガンドとV字形立体構造で結合する一方で、結合したリガンドを完全には覆わない、対称二量体を形成しうる。STINGアゴニストはSTINGのポケット領域中に結合しうる。しかし、いくつかの重症疾患状態では、STING活性化プロセスが容易に阻害されて、STING経路の不活性化が生じる。したがって、がん免疫療法、ならびに肥満、肝損傷、糖脂質代謝、およびウイルス感染症を含むがそれに限定されない他の感染性疾患の処置には、強力なSTINGアゴニストのスクリーニングおよび設計が非常に重要である。免疫経路の特異的標的化は、がん治療の機会となるものであり、潜在的には細胞集団に基づく治療アプローチよりも大きな特異性を示す。
いくつかの局面では、本開示は、式(IA')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
rおよびsはそれぞれ独立して0または1であり;
pは1または2であり;
rおよびsの合計は1または2であり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、ハロ(C1~6アルキル)、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが0である場合、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり、RC2は、存在しないかまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキル基は、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1~10アルキル)-、置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(ORIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1~12アルキル)-、置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C2~12アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2Rcであり;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1~6アルキル)、ハロ(C1~6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R14は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; あるいは、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、置換されていてもよいC1~4アルキルはハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
RaはH、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-CH2-CO2Rc、または-SO2NRcRdであり;
各Rbは独立してC1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、または-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールのC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、5~6員ヘテロアリール部分、または9~10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり;
各Reは独立してH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-CO2(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)アミノ、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
RgおよびRhはそれぞれ独立してHまたは(C1~4アルキル)である、あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCHであり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、-COOH、または-CO2RCであり;
RcはC1~4アルキルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその塩に対する本明細書における言及は、遊離塩基としての、またはその塩、例えばその薬学的に許容される塩としての、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')の化合物を網羅するものと理解すべきである。したがって、いくつかの態様では、本開示は、遊離塩基としての式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物に関する。いくつかの態様では、本開示は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその塩に関する。いくつかの態様では、本開示は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に記載される中間体化合物および/または本開示の化合物について示される化学名は、該化合物の互変異性表示のうちいずれか1つを指しうる(いくつかの場合では、そうした異称は実験的研究により示される)。命名される化合物(中間体化合物もしくは本開示の化合物)または構造的に図示される化合物(中間体化合物もしくは本開示の化合物)に対する任意の言及が、該化合物の双性イオン形態を含むすべての互変異性形態およびその任意の混合物を包含するように意図されていることを理解すべきである。
が、存在する場合、本明細書に記載の様々な態様に従って規定されうる環1を示すこと、および、
が、存在する場合、本明細書に記載の様々な態様に従って規定されうる環2を示すことが理解されよう。
いくつかの局面では、本開示は、式(IA')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
rおよびsはそれぞれ独立して0または1であり;
pは1または2であり;
rおよびsの合計は1または2であり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、ハロ(C1~6アルキル)、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが0である場合、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり、RC2は、存在しないか、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキル基は、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1~10アルキル)-、置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(ORIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1~12アルキル)-、置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C2~12アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2Rcであり;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1~6アルキル)、ハロ(C1~6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R14は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; あるいは、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
RaはH、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-CH2-CO2Rc、または-SO2NRcRdであり;
各Rbは独立してC1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、または-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールのC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、5~6員ヘテロアリール部分、または9~10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり;
各Reは独立してH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-CO2(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)アミノ、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
RgおよびRhはそれぞれ独立してHまたは(C1~4アルキル)である、あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、R14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')について定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')について定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')について定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
但し、式(IA')の(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される。
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はヒドロキシ、置換された(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換された(C1~6アルキル)および置換された(C1~6アルキル)オキシ-の(C1~6アルキル)は、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されており、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
該置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')において定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')において定義された通りであり;
sが1である場合、Z2はCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')において定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R17は、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R18は、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R19は、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する。
ここで、該置換された(C1~6アルキル)および置換された(C1~6アルキル)オキシ-の(C1~6アルキル)は、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
該置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R4 R5、R6、R14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')において定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')において定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して本明細書に定義された通りであり; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R4 R5、R6、R14、R18、R19、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')において定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')において定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')において定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する。
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCHであり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、-COOH、または-CO2RCであり;
RcはC1~4アルキルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、ハロ(C1~6アルキル)、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1~10アルキル)-、置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1~12アルキル)-、置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C2~12アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4 アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1~6アルキル)、ハロ(C1~6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rbは独立してC1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、または-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールのC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、5~6員ヘテロアリール部分、または9~10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
各Reは独立してH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-CO2(C1~4アルキル)、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
。
式中、X7およびX8はそれぞれ独立してC=OまたはCH2である。
式中、X7およびX8はそれぞれ独立してC=OまたはCH2である。
式中、X7およびX8はそれぞれ独立してC=OまたはCH2である。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ-(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換された(C1~6アルキル)および置換された(C1~6アルキル)オキシ-の(C1~6アルキル)は、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
該置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、-C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、-C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRd、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、-C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、-C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、および-C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C2~12アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(-C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4 アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C2~12アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい-(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2Rd、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールのC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、5~6員ヘテロアリール部分、または9~10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールのC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、5~6員ヘテロアリール部分、または9~10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
ここで、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
rおよびsの合計は1または2であり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり; X6はNまたはCRA1であり; X9はNまたはCHであり;
RA1およびRA2は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NReRfより選択され;
rは0であり、RB1およびRB2はそれぞれHであり; あるいは、
rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH(OH)-、または-CH2N(CH3)CH2-であり;
sは0であり、Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してOまたはSであり;
sは0であり、W1はCであり、RC1はメチルであり;
sは0であり、Z2はCであり、RC2はエチルであり;
sは0であり、W1はNであり、RC1は存在せず;
sは0であり、Z2はNであり、RC2は、存在しないかまたはエチルであり;
sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは-CH2CH2CH2-であり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CONH2、-CH2NH2、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、または-NHC(O)CH3であり;
R4およびR6はそれぞれHであり;
R14は、存在しないか、メチル、またはエチルであり;
R15は、存在しないか、H、またはメチルであり;
R16は、存在しないか、H、メチル、またはエチルであり; かつ
R17は、存在しないかまたはメチルである。
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、Rd、およびRfはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
RcはC1~4アルキルであり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-PO)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4 アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-NH2、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、Rd、およびRfはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
RcはC1~4アルキルであり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C1~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-NH2、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
RC2は、存在しないか、C1~4アルキル、または-CH2COOHであり;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、C1~4アルキル、またはハロ(C1~4アルキル)であり; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-である。
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
Bは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていないC1~5アルキル、または置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1-4 アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-NH2、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
R4およびR6はHであり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり;
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して本明細書に定義された通りであり;
Bは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-NH2、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
R4およびR6はHであり;
RC2は、存在しないか、C1~4アルキル、または-CH2COOHであり;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり;
R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、C1~4アルキル、またはハロ(C1~4アルキル)であり; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-である。
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、または-CO2(C1~4アルキル)であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
Bは置換されていない-C1~6アルキルまたは置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていないフェニル、および置換されていない5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~2個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、または-CO2(C1~4アルキル)であり;
各RfはH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていないフェニル、および置換されていない5~6員ヘテロシクロアルキルを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~2個の置換基で置換されていてもよい。
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
Bは置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、アミノ、またはアミノ(C1~4アルキル)-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、および置換されていない5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり;
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、および置換されていない5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
Bは置換されていないエテニルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよく;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい。
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
X3、X4、X9、Rd、およびRfはそれぞれ独立して本明細書に定義された通りであり;
RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、
Dは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C1~5アルケニル-であり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C1~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~6アルキル)-NH2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-NH2、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
R14は、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり;
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X3、X4、X9、Rd、およびRfはそれぞれ独立して、式(IA)において定義された通りであり;
RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Dは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1~5アルキル)、置換されていない-C1~5アルキル、または置換されていない-C2~5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
R14は、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
各Reは独立してH、-(C1~4アルキル)-NH2、および-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシより選択され; かつ
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルである。
式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X5、X6、X9、X3、X4、RC1、RC2、R3、R5、R14、R16、R15、R17、R18、R19、Re、およびRfはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RA2およびRA1は、存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R16、RC1、Rc、R3、R5、R17、R18、R19、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、Rc、RC1、R3、R5、R16、R17、R18、R19、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RC2は、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
式中、
Y1およびZ1はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1およびW1はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X5、X6、X9、X3、X4、Rc、R3、R5、R16、R15、R18、R19、RC1、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
R14は、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
式中、
X9、X3、X4、X5、X6、R3、R5、R16、R18、R19、およびRC1はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りである。
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
N,N'-((((1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジイル)ビス(メチレン))ビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(2,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ヘキサ-3-エン-1,6-ジイルビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(Z)-4-カルバモイル-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-12-カルボン酸;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フラン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(フラン-2-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
N-(5-カルバモイル-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)シクロプロピル)エチル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド; または
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド。
式中、
R14、R15、R19、およびRC1はそれぞれ独立してH、C1~4アルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで該C1~4アルキルは置換されていてもよいC1~4アルキルはハロゲンまたは-CO2Hによる置換基である。
式中、
R16、R17、R18、およびRC2はそれぞれ独立してH、C1~4アルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで該置換されていてもよいC1~4アルキルはハロゲンまたは-CO2Hによる置換基であるさ。
であり、環2が
である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
であり、環2が
である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、本開示は、抗体-STINGアゴニスト候補中での使用のための化合物を提供する。いくつかの態様では、抗体-STINGアゴニスト結合体はリンカーを含む。本開示はさらに、治療における使用のための抗体-STINGアゴニスト結合体を提供する。本開示はさらに、医薬の製造のための、上記の抗体-STINGアゴニスト結合体の使用を提供する。いくつかの態様では、STINGアゴニストは、抗体上の結合点と反応する基を有するか、またはそれを含むように修飾されている。
以下の略語は、以下の反応スキームおよび合成例において使用される。有機合成分野の当業者に容易に理解されるさらなる標準的な略語も合成スキームおよび実施例において使用可能であることから、このリストは、本出願において使用される略語の網羅的なリストであるようには意図されていない。
ACN アセトニトリル
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎仔血清
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種Iの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Iにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物9
メチル 4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(15.0g、61.2mmol)およびNH4OH(220mL)の混合物を加圧下で50℃に加熱し、6時間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させた。濾液を完全に蒸発させ、得られた固体と濾過された固体とを一緒にして4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物1(12.0g、収率85%)を黄色固体として得た。
化合物1、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド1(12.0g、52.1mmol)のDCM(150mL)中攪拌溶液にN2下でBBr3(1M DCM溶液、208mL、208.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、氷冷水(500mL)で反応停止させ、得られた固体を濾過した。固体を冷水およびペンタンで洗浄して4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物2(10.0g、収率89%)を明褐色固体として得た。
4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物2(10g、46.3mmol)のDMF(80mL)中攪拌溶液に(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(15.2g、60.2mmol)およびK2CO3(12.8g、92.6mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水(1L)で反応停止させた。得られた析出物を濾過し、乾燥させた。固体をペンタン中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(13.0g、収率72%)を黄色固体として得た。
4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物1(12.0g、52.2mmol)のEtOH(250mL)中攪拌溶液にtert-ブチル (E)-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメートHCl(13.9g、62.6mmol)およびDIPEA(27.3mL、156.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、16時間攪拌した後、0℃に冷却して析出物を形成させた。得られた析出物を濾過し、冷EtOHで洗浄してtert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物4(14.0g、収率70%)を橙色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物4(14.0g、36.8mmol)のDCM(100mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、92.1mL、368.3mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサン(75mL)およびペンタン(100mL)で洗浄して(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド-HCl、化合物5(10.5g、収率90%)を橙色固体として得た。
(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド-HCl、化合物5(10.0g、25.8mmol)のn-ブタノール(120mL)中攪拌溶液にDIPEA(18.0mL、103.1mmol)、NaHCO3(4.328g、51.5mmol)、および3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド(12.2g、38.6mmol)を加えた。混合物を加圧下で120℃に加熱し、24時間攪拌した。混合物を0℃に冷却して析出物を形成させた。固体を濾過し、n-ブタノール(100mL)で洗浄し、乾燥させて(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物6(9.0g、収率55%)を濃赤色固体として得た。
(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物6(1g、1.58mmol)の攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(2.74g、15.8mmol)の水(10mL)溶液を加えた。この攪拌混合物にNH4OHを加え、混合物を室温に昇温させ、45分間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を減圧濃縮して(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物7(600mg、収率67%)を明褐色固体として得た。
(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物7(600mg、1.05mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に窒素下で臭化シアン(222mg、2.10mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノール(5mL)で洗浄して(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物8(400mg、収率80%)を白色固体として得た。
(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物8(200mg、0.32mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に4-メチル-2-エチルオキサゾール-5-カルボン酸(124mg、0.80mmol)、HATU(305mg、0.80mmol)、およびDIPEA(0.34mL、1.93mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:MeOH 70:30 v/v)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物9(60mg、収率24%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物10
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物10(10mg、収率6%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物11
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物11(10mg、収率17%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物12
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物12(15mg、収率10%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド、化合物13
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド、化合物13(20mg、収率13%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド、化合物14
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりにフロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド、化合物14(35mg、収率77%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物15
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物15(25mg、収率10%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物16
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物16(40mg、収率13%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド、化合物17
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド、化合物17(10mg、収率5%)を白色固体として得た。
(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物18
工程Cにおいて(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランの代わりにtert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメートを使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物18のboc保護アミンをジオキサン(0.1M)およびHCl(4Mジオキサン溶液、10当量)中で1時間攪拌することでBoc基の除去を行った。溶媒を除去して(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物18(110mg、2工程で収率19%)を白色固体として得た。
(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物19
工程Cにおいて(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランの代わりに4-ブロモブタン酸メチルを使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物19のエステルをメタノール:THF:H2O混合物(1:1:0.25 v/v、0.02M)およびLiOH・H2O(5当量)中で16時間攪拌することでメチルエステルの加水分解を行った。得られた混合物を1N HClで酸性化し、HPLCで精製して(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物19(40mg、2工程で収率41%)を白色固体として得た。
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド、化合物26
4-クロロ-5-ニトロベンズアミド(4g、19.9mmol)のエタノール(80mL)中攪拌溶液にtert-ブチル (E)-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(4.1g、21.9mmol)およびDIPEA(10.4mL、59.8mmol)を加えた。混合物を120℃に加熱し、12時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、得られた固体を濾過し、冷エタノールで洗浄してtert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物20(5.6g、収率80%)を黄色固体として得た。ESI-MS: C16H23N4O5 (M+H): 計算値351.16、実測値: 351.18。
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(5.6g、16.0mmol)のメタノール(16mL)中攪拌懸濁液にHCl(4Mジオキサン溶液、34.0mL、136mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-ニトロベンズアミド-HCl、化合物21(4.58g、収率100%)を黄色固体として得た。ESI-MS: C11H15N4O3 (M+H): 計算値251.11、実測値: 251.12。
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、3.8g、9.77mmol)のn-ブタノール(33mL)中攪拌溶液に(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-ニトロベンズアミド-HCl(3.36g、11.7mmol)、DIPEA(6.81mL、39.1mmol)、およびNaHCO3(1.64g、19.5mmol)を加えた。混合物を120℃に加熱し、12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:EtOAc 1:1 v/v)で精製して(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物22(3.8g、収率65%)を橙色固体として得た。ESI-MS: C27H39N6O8Si (M+H): 計算値603.35、実測値: 603.29。
(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物22(4.0g、6.64mmol)のメタノール(95mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(11.6g、66.4mmol)の水(40mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(28% w/w水溶液、23.1mL、166mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、30分間攪拌した。混合物を水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(EtOAc:EtOH、3:1 v/v)で精製して(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物23(1.39g、収率39%)を橙色固体として得た。ESI-MS: C27H43N6O4Si (M+H): 計算値543.30、実測値: 543.34。
(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物23(1.4g、2.58mmol)のTHF(13mL)中攪拌溶液に窒素下でTBAF(1M THF溶液、5.2mL、5.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。シリカゲル(EtOAc:EtOH 1:1 v/v)で精製して(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアミド、化合物24(890mg、収率81%)を黄色固体として得た。ESI-MS: C21H29N6O4 (M+H): 計算値429.22、実測値: 429.25
(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアミド、化合物24(890mg、2.1mmol)のメタノール(21mL)中攪拌溶液に窒素下でBrCN(462mg、4.4mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノール(5mL)で洗浄して(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物25(1.1g、収率77%)を白色固体として得た。ESI-MS: C23H27N8O4 (M+H): 計算値479.21、実測値: 479.25。
(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物25(150mg、0.23mmol)のDMF(2.5mL)中攪拌溶液に5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸(110mg、0.7mmol)、HATU(267mg、0.7mmol)、およびDIPEA(0.25mL、1.4mmol)を加えた。混合物を50℃に加熱し、3時間攪拌した後、室温に冷却し、メチルアミン(33% w/w EtOH溶液、5.8mL、46.9mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 3:1 v/v)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド、化合物26(84mg、収率48%)を白色固体として得た。ESI-MS: C33H33N10O8 (M+H): 計算値697.24、実測値: 697.26。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物27
工程Gにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例12に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物27(32mg、収率29%)を白色固体として得た。ESI-MS: C31H33N14O6 (M+H): 計算値697.26、実測値: 697.28。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド、化合物28
工程Gにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりにオキサゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例12に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド、化合物28(27mg、収率26%)を白色固体として得た。ESI-MS: C31H29N10O8 (M+H): 計算値669.21、実測値: 669.22。
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IIIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gおよび工程Lにおいてそれぞれ対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物36
工程A、B、C、およびDを実施例1に記載のように行った。
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物4(実施例1に記載のように調製、2g、5.3mmol)のメタノール(70mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(4.58g、26.3mmol)の水(22mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(8mL)を加えた。混合物を室温に昇温させ、15分間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮してtert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物29(1.80g、収率97%)を褐色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物29(1.8g、5.14mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に窒素下、0℃で臭化シアン(816mg、7.71mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc中でトリチュレートし、濾過してtert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物30(1.8g、収率98%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物30(1.8g、4.80mmol)のDMF(12mL)中攪拌溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.1g、7.20mmol)、HATU(3.65g、9.59mmol)、およびDIPEA(5.0mL、29.78mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、3時間攪拌した後、室温に冷却し、水で反応停止させた。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa2S2O4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 5:1)で精製してtert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物31(1.30g、収率53%)を灰色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物31(1.30g、2.54mmol)のDCM(15mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、6.36mL、25.42mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄して(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物32(1.10g、収率97%)を橙色固体として得た。
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、4.50g、11.59mmol)のn-ブタノール(100mL)中攪拌溶液に(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物32(7.77g、17.39mmol)、DIPEA(129mL、46.4mmol)、およびNaHCO3(1.95g、23.19mmol)を加えた。混合物を加圧下で120℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、冷ブタノールおよび水で洗浄した。シリカゲル(DCM:MeOH 5:1 v/v)で精製して(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物33(1.50g、収率17%)を褐色固体として得た。TBS基を有さない(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物33も褐色固体として単離した(2.50g、収率33%)。
(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物33(1.50g、1.97mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(1.71g、9.83mmol)の水(10mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(6.0mL)を加えた。混合物を室温に昇温させ、15分間攪拌した。混合物を水中で希釈し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物34(800mg、収率56%)を褐色固体として得た。
(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物34(700mg、0.95mmol)のMeOH(15mL)中攪拌溶液に臭化シアン(303mg、2.86mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc中でトリチュレートし、濾過して(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物35(500mg、収率69%)を黄色固体として得た。
(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物35(100mg、0.12mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(46mg、0.30mmol)、HATU(113mg、0.30mmol)、およびDIPEA(103mL、0.60mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をHPLC(ACN:H2O)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物36(25mg、収率6%)を褐色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物37
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程Lによって(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物37(30mg、収率24%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物38
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物38(35mg、収率21%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物39
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物39(20mg、収率19%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物40
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物40(40mg、収率25%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物41
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物41(26mg、収率20%)を白色固体として得た。
(E)-2-(5-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸、化合物42
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-2-(5-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を調製して、(E)-2-(5-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸、化合物42(20mg、収率40%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物43
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製し、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物43(25mg、収率16%)を白色固体として得た。
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IVの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Dおよび工程Iにおいてそれぞれ対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物51
工程Aを実施例9に記載のように行った。
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物18(実施例9に記載のように調製、3.50g、10.0mmol)のDMF(60mL)中攪拌溶液に窒素下でSnCl2(15.15g、80.0mmol)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した後、NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物44(3g、収率94%)を褐色油状物として得た。
tert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物44(3.0g、9.37mmol)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に臭化シアン(1.49g、14.05mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物45(2.50g、収率77%)を褐色固体として得た。
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.67g、10.86mmol)のDCM(40mL)中攪拌溶液にEDC・HCl(3.75g、19.56mmol)およびHOBt(2.94g、21.73mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。次にtert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物45(2.50g、7.24mmol)のDMF(5mL)溶液を加えた後、直ちにEt3N(5.05mL、36.21mmol)を加え、混合物を室温で3日間攪拌し、次に減圧濃縮した。得られた残渣を水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してtert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物46(2.50g、収率71%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物46(2.0g、4.16mmol)のジオキサン(30mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、20mL、80mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮して(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物47(1.70g、98%)を白色固体として得た。
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、1g、2.58mmol)の1-ブタノール(10mL)中攪拌溶液に(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物47(1.18g、2.83mmol)、DIPEA(1.80mL、10.31mmol)、およびNaHCO3(432mg、5.15mmol)を加えた。混合物を加圧下、120℃に16時間加熱した後、0℃に冷却して赤色析出物を得た。固体を濾過し、冷ブタノール(10mL)および水(40mL)で洗浄して(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物48(600mg、収率32%)を赤色固体として得た。
(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物48(600mg、0.82mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(1.42g、8.18mmol)の水(7mL)溶液を加えた後、NH3(25% v/v水溶液、1.4mL、20.45mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、10分間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物49(400mg、70%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物49(400mg、0.57mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に臭化シアン(241mg、2.27mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮して(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物50(400mg、97%)を白色固体として得た。
(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物50(150mg、0.21mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(48mg、0.31mmol)、PyBOP(161mg、0.31mmol)、およびDIPEA(0.11mL、0.62mmol)を加えた。混合物を加圧下で120℃に加熱し、16時間攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。シリカゲル(DCM:MeOH 4:1 v/v)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物51(13mg、8%)を褐色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物52
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例23に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物52(18mg、収率29%)を白色固体として得た。
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物53
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例23に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物53(18mg、収率29%)を白色固体として得た。
以下のスキームは、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種Vの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Eおよび工程Jにおいてそれぞれ対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物63
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(25.0g、126mmol)のDMF(250mL)中攪拌溶液にNH4Cl(20.0g、378mmol)、HATU(72.0g、190mmol)、およびDIPEA(66mL、378mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水で希釈した。得られた析出物を濾過して3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物54(22.8g、収率92%)を白色固体として得た。
3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物54(16.0g、81.6mmol)のメタノール(350mL)中攪拌溶液に10% Pd/C(3.0g)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した後、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮して4-アミノ-3-メトキシベンズアミド、化合物55(13.0g、収率96%)を白色固体として得た。
4-アミノ-3-メトキシベンズアミド、化合物55(7.0g、42.2mmol)のDMF(35mL)中攪拌溶液にtert-ブチル (E)-(4-ブロモブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(12.6g、50.6mmol)およびK2CO3(8.74g、63.3mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 10:1 v/v)で精製してtert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物56(6.0g、収率42%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物56(6.7g、20.0mmol)の酢酸(12mL)中攪拌溶液にKSCN(7.77g、80.0mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次にBr2(1mL、20.0mmol)の酢酸(8mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水で反応停止させ、固体を濾過した。濾液をアンモニア水でpH 9に調整し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物57(5.0g、収率63%)を褐色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物57(2.0g、5.10mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(948mg、6.12mmol)、HATU(2.91g、7.65mmol)、およびDIPEA(4.44mL、25.50mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄してtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物58(2.0g、収率74%)を白色固体として得た。
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物58(2.0g、3.78mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液、100mL)中で6時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物59(2.0g、収率100%)を白色固体として得た。
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、800mg、2.15mmol)のDMSO(2.5mL)中攪拌溶液にN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物59(1.2g、2.58mmol)およびEt3N(1.5mL、10.75mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄してN-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物60(800mg、収率47%)を黄色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物60(1.30g、1.66mmol)のMeOH(30mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(5.79g、33.28mmol)の水(7.5mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH水溶液(6.0mL、41.58mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、4時間攪拌した後、水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 9:1 v/v)で精製してN-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物61(700mg、収率56%)を黄色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物61(70mg、0.09mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に臭化シアン(19mg、0.19mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をペンタン中でトリチュレートし、濾過してN-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物62(70mg、収率88%)を灰色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物62(220mg、0.26mmol)のDMF(2mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(59mg、0.38mmol)、PyBOP(199mg、0.38mmol)、およびDIPEA(0.22mL、1.28mmol)を加えた。混合物を125℃で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水中でトリチュレートし、濾過した。固体をHPLC(ACN:H2O)で精製してN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物63(130mg、63%)を白色固体として得た。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチルオキサゾール-5-カルボニル)-イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物64
工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチルオキサゾール-5-カルボニル)-イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程JによりN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチルオキサゾール-5-カルボニル)-イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物64(18mg、収率29%)を白色固体として得た。
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物65
工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製した。工程Jによって(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物65(30mg、収率29%)を白色固体として得た。
4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物66
工程Gにおいて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の代わりにメチル 4-(5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)ブタノエートを使用した以外は、実施例26に記載のように、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物66のメチルエステルの加水分解を実施例11に記載のように行って、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物66(120mg、収率76%)を白色固体として得た。
(Z)-3-((E)-4-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物67
工程Gにおいて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の代わりにtert-ブチル (3-(5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)プロピル)カルバメートを使用し、工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製した。boc保護化合物67のBoc基の除去を実施例10に記載のように行って、(Z)-3-((E)-4-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物67(30mg、収率88%)を白色固体として得た。
4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物68
工程Gにおいて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の代わりにメチル 4-(5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)ブタノエートを使用し、工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。化合物68のメチルエステルの加水分解を実施例11に記載のように行って、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物68(70mg、収率49%)を白色固体として得た。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物69
工程Eにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程JによりN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物69(30mg、収率26%)を白色固体として得た。
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物70
工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物70(20mg、収率19%)を白色固体として得た。
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物71
工程Eにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製して、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物71(25mg、収率23%)を白色固体として得た。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物72
工程Eにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物72(30mg、収率26%)を白色固体として得た。
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物73
工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物73(29mg、収率31%)を白色固体として得た。
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物74
工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物74(40mg、収率47%)を白色固体として得た。
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物75
工程Eにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製して、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物75(15mg、収率18%)を白色固体として得た。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物76
工程Eにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程JによりN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物76(35mg、収率18%)を白色固体として得た。
以下のスキームは、(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)の例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種VIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Hにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物84
6-クロロ-5-ニトロニコチン酸(500mg、2.5mmol)およびDMSO(10mL)の攪拌溶液にtert-ブチル N-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(600mg、2.7mmol)およびK2CO3(1.0g、7.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水中で希釈し、1M HClでpH 7.0に中和した後、EtOAc(2x、100mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物77(700mg、収率80%)を黄色固体として得た。
(E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物77(700mg、1.9mmol)およびDMF(10mL)の攪拌溶液にN2下でNH4Cl(530mg、9.9mmol)およびHATU(1.0g、4.0mmol)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌した後、DIPEA(1.75mL、9.9mmol)を加えた。16時間後、反応液を氷冷水(30mL)で反応停止させ、1時間攪拌して白色析出物を形成させた。固体を濾過し、減圧乾燥させてtert-ブチル (E)-(4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物78(440mg、収率63%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物78(2g、5.7mmol)のジオキサン(10mL)溶液をN2下で0℃に冷却し、HCl(4Mジオキサン溶液、20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(2g、収率100%)を白色固体として得た。
(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(200mg、0.79mmol)およびDMF(5mL)の攪拌溶液に6-クロロ-5-ニトロニコチンアミド(194mg、0.956mmol)およびEt3N(0.22mL、1.58mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、氷水で反応停止させ、1M HClでpH 7.0に中和した。得られた析出物を濾過し、乾燥させて(E)-6-((4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物80(170mg、収率59%)を黄色固体として得た。
(E)-6-((4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物80(170mg、0.41mmol)およびDMF(5mL)の攪拌溶液にHATU(186mg、0.49mmol)、DIPEA(0.15mL、0.81mmol)、および塩化アンモニウム(40mg、0.81mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、氷水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、乾燥させて(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-ニトロニコチンアミド)、化合物81(150mg、収率88%)を濃褐色固体として得た。
(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-ニトロニコチンアミド)、化合物81(200mg、0.48mmol)の濃HCl(20mL)中攪拌溶液に無水SnCl2(546mg、2.88mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、0℃に冷却し、6M NaOHでpHをpH 10に調整することで反応停止させた。得られた固体を濾過し、乾燥させて(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-アミノニコチンアミド)、化合物82(120mg、収率70%)を明褐色固体として得た。
(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-アミノニコチンアミド)、化合物82(60mg、0.17mmol)のMeOH(7.5mL)およびDMSO(1.5mL)中攪拌溶液にN2下で臭化シアン(71mg、0.67mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(15mL)に懸濁させ、15分間攪拌した。固体を濾過した後、水(30mL)に懸濁させ、さらに30分間攪拌した。固体を濾過し、廃棄した。濾液をNaHCO3水溶液で塩基性化し、10分間攪拌した後、濾過し、乾燥させて(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物83(35mg、収率51%)を灰色固体として得た。
(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物83(50mg、0.12mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(57mg、0.37mmol)、HATU(140mg、0.37mmol)、DIPEA(0.17mL、0.98mmol)、およびDMF(5mL)の混合物を加圧下で60℃に加熱し、16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、30分間攪拌した。固体を濾過した後、EtOH(3mL)に懸濁させ、30分間攪拌した。固体を濾過し、EtOH(2mL)で洗浄して(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物84(35mg、収率42%)を褐色固体として得た。
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(6-カルバモイル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)、化合物85
工程Hにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例40に記載のように、(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(6-カルバモイル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)を調製して、(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(6-カルバモイル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)、化合物85(12mg、収率16%)を明褐色固体として得た。
以下のスキームは、(E)-3-(4-(7-ブロモ-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種VIIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-3-(4-(7-ブロモ-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物89
工程A、B、およびCを実施例40に記載のように行った。
3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド(700mg、2.7mmol)およびDMF(20mL)の攪拌溶液にN2下で(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(実施例40に記載のように調製、700mg、2.8mmol)およびトリエチルアミン(1.85mL、18.3mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、冷水(200mL)で反応停止させ、1時間攪拌して黄色析出物を形成させた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて(E)-6-((4-((2-ブロモ-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物86(1.2g、収率91%)を黄色固体として得た。
(E)-6-((4-((2-ブロモ-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物86(1.2g、2.4mmol)およびメタノール(20mL)の攪拌溶液にN2下、0℃でNa2S2O4(4.2g、24.0mmol)の水(8mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(3.6mL、212mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、20分間攪拌した後、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-ブロモ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物87(260mg、収率25%)を明黄色固体として得た。
(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-ブロモ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物87(260mg、0.6mmol)およびメタノール(10mL)の攪拌溶液にN2下で臭化シアン(380mg、3.6mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をNaHCO3(10mL)水溶液中で1時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-ブロモ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物88(220mg、収率76%)を白色固体として得た。
(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-ブロモ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物88(130mg、0.26mmol)、1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸(124mg、0.8mmol)、HATU(305mg、0.8mmol)、DIPEA(0.29mL、2.2mmol)、およびDMF(5mL)の混合物を加圧下で50℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で反応停止させ、30分間攪拌して褐色析出物を得た。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて(E)-3-(4-(7-ブロモ-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物89(25mg、収率13%)を明褐色固体として得た。
(E)-N-(7-ブロモ-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物90
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(55mg、0.35mmol)を使用した以外は、実施例42に記載のように、(E)-N-(7-ブロモ-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(7-ブロモ-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物90(3.0mg、収率2.1%)を明褐色固体として得た。
以下のスキームは、(E)-3-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種VIIIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
(E)-3-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物94
工程A、B、およびCを実施例40に記載のように行った。
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、1.0g、2.67mmol)の1-ブタノール(25mL)中攪拌溶液にNaHCO3(435mg、5.17mmol)およびDIPEA(1.86mL、14.39mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次に(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(実施例42に記載のように調製、1.2g、4.78mmol)を加え、混合物を加圧下で120℃に加熱し、16時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 10:1 v/v)で精製して(E)-6-((4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物91(600mg、収率37%)を赤色固体として得た。
(E)-6-((4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物91(600mg、0.99mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(1.73g、9.93mmol)の水(5mL)溶液を加えた後、アンモニア水(25% v/v、2.1mL、123.5mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、20分間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物92(380mg、収率70%)を黄色固体として得た。
(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物92(380mg、0.70mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に臭化シアン(444mg、4.19mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をNaHCO3水溶液中でトリチュレートし、濾過して(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物93(200mg、収率48%)を褐色固体として得た。
(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物93(320mg、0.44mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(81mg、0.53mmol)、HATU(250mg、0.66mmol)、およびDIPEA(0.24mL、1.83mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、16時間攪拌した後、減圧濃縮した。塩を水中でのトリチュレーションにより除去した後、HPLC(ACN:H2O:THF中1% v/v TFA)で精製して(E)-3-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物94(90mg、収率27%)を白色固体として得た。
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物95
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例44に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物95(30mg、収率15%)を明褐色固体として得た。
(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物96
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の合成にtert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメートを使用し、工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例44に記載のように、(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。boc保護(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物96のBoc基の除去を実施例10に記載のように行って、(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物96(16mg、収率69%)を明褐色固体として得た。
(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物97
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の合成に4-ブロモブタン酸メチルを使用し、工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例44に記載のように、(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物97のメチルエステルの加水分解を実施例11に記載のように行って、(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物97(15mg、収率65%)を明褐色固体として得た。
以下のスキームは、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IXの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程EおよびLにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物109
メチル 5-ブロモ-6-クロロニコチネート(10g、39.92mmol)のDMSO(150mL)中攪拌溶液に0℃でtert-ブチル (E)-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(10.66g、47.86mmol)およびDIPEA(20.8mL、160.04mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、48時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、10分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc 70:30 v/v)で精製してメチル (E)-5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチネート、化合物98(6.0g、収率38%)を黄色油状物として得た。
メチル (E)-5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチネート、化合物98(3.2g、7.99mmol)、3-メルカプトプロパン酸メチル(2.67mL、23.98mmol)、およびDIPEA(2.79mL)のジオキサン(40mL)中攪拌溶液にキサントホス(462mg、0.80mmol)を加えた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)Pd2(dba)3(366mg、0.40mmol)を加えた。混合物を110℃に加熱し、16時間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc 1:1 v/v)で精製してメチル (E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ニコチネート、化合物99(3.0g、収率85%)を橙色油状物として得た。
メチル (E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ニコチネート、化合物99(3.0g、6.83mmol)のTHF(40mL)中攪拌溶液にNaOEt(21% EtOH溶液、2.4mL、7.51mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をDCM中で希釈し、得られた固体を濾過し、DCMで洗浄してナトリウム (E)-2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-チオレート、化合物100(1.9g、収率74%)を白色固体として得た。
ナトリウム (E)-2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-チオレート、化合物100(1.9g、5.06mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に0℃でBrCN(0.91g、8.60mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄してメチル (E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物101(1.6g、収率84%)を黄色固体として得た。
メチル (E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物101(1.60g、4.23mmol)および4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(0.98g、6.34mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液にDIPEA(3.69mL、21.14mmol)を加えた後、HATU(3.21g、8.46mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した後、水中で希釈し、5分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させてメチル (Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物102(560mg、収率25%)を白色固体として得た。
メチル (Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物102(560mg、1.09mmol)のMeOH:THF:水(2:2:1 v/v/v、50mL)中攪拌溶液にLiOH・H2O(91mg、2.17mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した後、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣をHCl水溶液でpH<7に中和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて(Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、化合物103(450mg、収率82%)を白色固体として得た。
(Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、化合物103(450mg、0.90mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にDIPEA(0.39mL、2.24mmol)、HATU(614mg、1.61mmol)、およびNH4Cl(145mg、2.69mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した後、水中で希釈し、10分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させてtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物104(390mg、収率87%)を白色固体として得た。
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物104(390mg、0.86mmol)およびHCl(4Mジオキサン溶液、6mL、6mmol)の混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して(E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-アミニウム クロリド、化合物105(390mg、収率100%)を褐色固体として得た。
(E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-アミニウム クロリド、化合物105(390mg、0.89mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にEt3N(0.63mL、4.46mmol)を加え、混合物を5分間攪拌した。3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、432mg、1.16mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した後、水に注ぎ、5分間攪拌した。得られた固体を濾過し、シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してN-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物106(350mg、収率52%)を黄色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物106(350mg、0.46mmol)のMeOH(20mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(960mg、4.65mmol)の水(10mL)溶液を加えた後、NH4OH(25%水溶液、1.64mL、11.62mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物107(220mg、収率65%)を褐色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物107(220mg、0.30mmol)のMeOH(8mL)中攪拌溶液にBrCN(55mg、0.52mmol)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌した後、減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物108(200mg、収率91%)を白色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物108(200mg、0.28mmol)および4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(65mg、0.42mmol)のDMF中攪拌溶液にEt3N(0.2mL、1.04mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(220mg、0.42mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、水に注ぎ、5分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させた後、MeNH2(33% EtOH溶液、1mL)中で攪拌して、望まれないエステルを加水分解した。混合物を減圧濃縮し、残渣をHPLC(ACN:水)で精製してN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物109(45mg、収率18%)を白色固体として得た。
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物110
工程EおよびLにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例48に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物110を調製して、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物110(13mg、収率5%)を白色固体として得た。
以下のスキームは、N-(6-カルバモイル-3-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種Xの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用し、工程Lにおいて対応するイソチオシアネートを使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
N-(6-カルバモイル-3-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(30g、152.3mmol)のDMF(300mL)中攪拌溶液に0℃でHATU(86.8g、228.4mmol)およびDIPEA(80mL、456.8mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次にNH4Cl(24.4g、456.8mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させて3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146A(25.0g、収率83%)を白色固体として得た。
3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146A(15g、75.6mmol)のDCM(150mL)中攪拌溶液に窒素下、0℃でBBr3(1M DCM溶液、383mL、382.6mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させて3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146B(8g、収率56%)を黄色固体として得た。
3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146B(8g、43.9mmol)のDMF(120ml)中攪拌溶液に炭酸カリウム(12.14g、87.9mmol)および(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(14.45g、57.1mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-ニトロベンズアミド、化合物146C(9g、収率57%)を褐色固体として得た。
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-ニトロベンズアミド、化合物146C(9g、25.4mmol)のMeOH(100mL)中攪拌溶液にPd/C(1.8g、20% w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して4-アミノ-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物146D(7.5g、収率91%)を黄色固体として得た。
4-アミノ-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物146D(7.5g、23.1mmol)のDMF(110ml)中攪拌溶液に炭酸カリウム(7.79g、34.7mmol)およびtert-ブチル (E)-(4-ブロモブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(6.36g、25.4mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させた。シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してtert-ブチル (E)-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146E(7g、収率61%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146E(7g、14.2mmol)の酢酸(70mL)中攪拌溶液に0℃でチオシアン酸カリウム(5.51g、56.8mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。次にBr2(2.49g、15.6mmol)の酢酸(25mL)溶液を滴下し、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、固体を濾去した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を廃棄した。水層をアンモニア水で塩基性化し、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イミノベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146F(3g、収率29%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イミノベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146F(6g、13.8mmol)および4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(2.56g、16.5mmol)のDMF(60mL)中攪拌溶液にDIPEA(12mL、68.8mmol)およびHATU(7.84g、20.6mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過し、乾燥させた。シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146G(4g、収率50%)を白色固体として得た。
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146G(350mg、0.610mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液、10mL)中、30℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146H(311mg、収率100%)を白色固体として得た。
6-クロロ-5-ニトロニコチン酸(115mg、0.569mmol)のACN(10mL)中攪拌溶液にN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146H(347mg、0.682mmol)およびEt3N(0.40mL、2.85mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ACNで洗浄して6-(((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物146I(200mg、収率54%)を黄色固体として得た。
6-(((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物146I(200mg、0.312mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にNH4Cl(33mg、0.624mmol)、HATU(177mg、0.468mmol)、およびDIPEA(0.27mL、1.56mmol)を加え、混合物を30℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させてN-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146J(200mg、収率99%)を黄色固体として得た。
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146J(200mg、0.313mmol)の濃HCl(10mL)中攪拌溶液に0℃でSnCl2(272mg、1.57mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を6N NaOHで反応停止させ、得られた析出物を濾過してN-((Z)-3-((E)-4-((3-アミノ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146K(120mg、収率63%)を白色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-((3-アミノ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146K(120mg、0.197mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に0℃で4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル イソチオシアネート(1.48mL、0.591mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次にEDC.HCl(94mg、0.492mmol)およびEt3N(0.14mL、0.985mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAc中で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。逆相HPLC(ACN:水)で精製してN-(6-カルバモイル-3-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146(80mg、収率53%)を白色固体として得た。
化合物148の合成
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(6-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物148
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル イソチオシアネートの代わりに1-エチル-5-イソチオシアナト-3-メチル-1H-ピラゾールを使用した以外は、実施例50に記載のように標記化合物を調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(6-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物148(265mg、収率70%)を明褐色固体として得た。
以下のスキームは、(N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種XIの合成に一般的に使用することができる。
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物167
メチル 5-アミノピラジン-2-カルボキシレート(10.0g、65.4mmol)のACN(100mL)中攪拌溶液にN-ブロモスクシンイミド(11.6g、65.4mmol)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してメチル 5-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート、化合物156(7.5g、収率50%)を固体として得た。
NaH(ミネラルオイル中60%、700mg、17.4mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に0℃でメチル 5-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート、化合物156(4.0g、17.4mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。tert-ブチル (E)-(4-ブロモブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(4.3g、17.4mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:EtOAc 30:70)で精製してメチル (E)-6-ブロモ-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物157(3.0g、収率43%)を黄色固体として得た。
封管中でメチル (E)-6-ブロモ-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物157(2.0g、4.99mmol)および3-メルカプトプロパン酸メチル(0.65mL、5.99mmol)のトルエン(20mL)中攪拌溶液にDIPEA(1.78mL、9.98mmol)、Pd2(dba)3(230mg、0.25mmol)、およびキサントホス(300mg、0.499mmol)を加え、混合物を110℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:EtOAc 20:80)で精製してメチル (E)-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物158(1.5g、収率69%)を白色固体として得た。
メチル (E)-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物158(1.3g、2.95mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液にNaOMe(25% MeOH溶液、0.7mL、3.25mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ペンタン中でトリチュレートしてナトリウム (E)-3-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-チオレート、化合物159(1g、収率90%)を明黄色固体として得た。ESI-MS: C15H23N4O4S (M+H): 計算値355.14、実測値: 355.10。
(E)-3-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-チオレート、化合物159(1g、2.66mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に臭化シアン(420mg、3.99mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc 1:1)で精製してメチル (E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート、化合物160(800mg、収率80%)を黄色固体として得た。
(E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート、化合物160(400mg、1.06mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液にアンモニア水(25% v/v、5mL)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物161(350mg、収率91%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物161(350mg、0.96mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(225mg、1.44mmol)、HATU(730mg、1.92mmol)、およびDIPEA(0.52mL、2.88mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過し、乾燥させてtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物162(280mg、58%)を白色固体として得た。
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物162(280mg、0.56mmol)のジオキサン(10mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、2mL、20% v/v)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物163(250mg、97%)を白色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物163(250mg、0.62mmol)のDMSO(10mL)中攪拌溶液に3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(230mg、0.62mmol)およびEt3N(0.26mL、1.87mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、得られた固体を濾過し、シリカゲル(EtOAc)で精製してN-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物164(200mg、収率42%)を黄色固体として得た。
N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物164(200mg、0.27mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(230mg、1.33mmol)の水(4mL)およびNH4OH(5mL)溶液を加え、混合物を室温に昇温させ、15分間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCM:MeOH 10:1で抽出し、一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣をエーテル中でトリチュレートしてN-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物165(150mg、収率78%)を白色固体として得た。ESI-MS: C33H46N9O6Ssi (M+H): 計算値724.30、実測値: 724.30。
N-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物165(150mg、0.21mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にシアン酸4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸チオ無水物(0.4Mジオキサン溶液、1mL、0.41mmol)、EDCI-HCl(81mg、0.41mmol)、およびEt3N(0.15mL、1.03mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、得られた固体を濾過し、水およびペンタンで洗浄してN-(7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物166(100mg、収率55%)を白色固体として得た。
N-(7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物166(50mg、0.056mmol)のメタノール(1mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、2mL、1:2 v/v)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジオキサン中でトリチュレートしてN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物167(28mg、収率32%)を白色固体として得た。
以下のスキームは、(Z)-8-エチル-26-(3-ヒドロキシプロポキシ)-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種XIIの合成に一般的に使用することができる。
(Z)-8-エチル-26-(3-ヒドロキシプロポキシ)-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物181
メチル 5-ブロモ-6-クロロニコチネート(2.0g、8.03mmol)およびtert-ブチル (4-アミノブチル)カルバメート(1.8g、9.64mmol)のDMSO(10mL)中攪拌溶液にEt3N(1.7mL、12.05mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 30:70 v/v)で精製してメチル 5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチネート、化合物168(2.0g、収率62%)を黄色油状物として得た。
メチル 5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチネート、化合物168(2.0g、4.99mmol)のMeOH(25mL)およびTHF(15mL)中攪拌溶液にLiOH・H2O(628mg、14.96mmol)の水(15mL)溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水中で希釈し、1N HClで酸性化した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチン酸、化合物169(1.6g、82%)を白色固体として得た。
5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチン酸、化合物169(1.6g、4.13mmol)およびNH4Cl(1.1g、20.67mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液にHATU(2.3g、6.20mmol)およびDIPEA(2.1mL、12.40mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 80:20 v/v)で精製してtert-ブチル (4-((3-ブロモ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブチル)カルバメート、化合物170(1.20g、収率75%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (4-((3-ブロモ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブチル)カルバメート、化合物170(500mg、1.30mmol)およびDIPEA(0.67mL、3.89mmol)のジオキサン(15mL)中脱気溶液にPd2(dba)3(59mg、0.06mmol)、キサントホス(75mg、0.13mmol)、および3-メルカプトプロパン酸メチル(0.3mL、2.59mmol)を加え、混合物を95℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc中で希釈した後、水およびブラインで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 80:20 v/v)で精製してメチル 3-((2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート、化合物171(400mg、収率72%)を黄色固体として得た。
メチル 3-((2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート、化合物171(200mg、0.47mmol)のTHF(5mL)中攪拌溶液にNaOEt(21% EtOH溶液、0.16mL、0.52mmol)を加え、反応液を窒素下で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してナトリウム 2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-チオレート、化合物172(180mg、収率100%)を赤色油状物として得た。
ナトリウム 2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-チオレート、化合物172(180mg、0.50mmol)のMeOH(5mL)中攪拌溶液にBrCN(79mg、0.75mmol)を加え、混合物を窒素下で2時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させ、残渣をEtOAc中でトリチュレートし、固体を収集してtert-ブチル (4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブチル)カルバメート、化合物173(50mg、27%)を白色固体として得た。
tert-ブチル (4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブチル)カルバメート、化合物173(50mg、0.14mmol)および4-(5-(5-(エトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、化合物174A(51mg、0.14mmol)のDMF(2mL)中攪拌溶液にEDC・HCl(34mg、0.18mmol)、HOBt(31mg、0.20mmol)、およびEt3N(0.06mL、0.41mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 80:20 v/v)で精製してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物174(40mg、収率41%)を白色固体として得た。
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物174(200mg、0.06mmol)のDCM(5mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、0.5mL、10% v/v)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧濃縮してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-アミノブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物175(180mg、収率100%)を明褐色油状物として得た。
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-アミノブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物175(180mg、0.27mmol)のDMSO(10mL)中攪拌溶液にEt3N(0.19mL、1.37mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。次に3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(101mg、0.27mmol)を加え、混合物をさらに4時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 95:5 v/v)で精製してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物176(180mg、収率68%)を黄色固体として得た。12%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C46H66N11O9SSi (M+H): 計算値976.45、実測値: 976.30。
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物176(180mg、0.18mmol)のMeOH(10mL)およびDCM(1mL)中攪拌溶液に0℃でNH4OH(25% v/v溶液、0.65mL、4.6mmol)を加えた後、Na2S2O4(160mg、0.92mmol)の水(0.9mL)溶液を加え、混合物を0℃で5分間攪拌した。反応液を水中で希釈し、DCMで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物177(170mg、収率98%)を明褐色固体として得た。13%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C46H68N11O7SSi (M+H): 計算値946.47、実測値: 946.40。
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物177(1g、1.06mmol)のMeOH(10mL)中攪拌溶液にBrCN(123mg、1.16mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物178(1.1g、収率100%)を明褐色固体として得た。8%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C47H67N12O7SSi (M+H): 計算値971.47、実測値: 971.50。
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物178(1.1g、1.05mmol)のMeOH(6mL)およびTHF(6mL)中攪拌溶液にLiOH・H2O(132mg、3.14mmol)の水(3mL)溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水中で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を0.5N HClで酸性化し、得られた析出物を濾過し、乾燥させて(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、化合物179(0.90g、収率91%)を白色固体として得た。30%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C45H63N12O7SSi (M+H): 計算値943.44、実測値: 943.50。
(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、化合物179(900mg、0.95mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にHATU(522mg、1.36mmol)、DIPEA(1.6mL、9.54mmol)、およびDMAP(90mg、触媒)を加え、混合物を60℃に加熱し、窒素下で24時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水中で15分間攪拌した。得られた固体をEtOHに懸濁させ、80℃に30分間加熱した後、直ちに濾過し、乾燥させて(Z)-26-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-8-エチル-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物180(600mg、収率68%)を得た。ESI-MS: C45H61N12O6SSi (M+H): 計算値925.42、実測値: 925.40。
(Z)-26-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-8-エチル-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物180(50mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)懸濁液にHCl(4Mジオキサン溶液、0.2mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄して(Z)-8-エチル-26-(3-ヒドロキシプロポキシ)-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物181(10mg、23%)を白色固体として得た。ESI-MS: C39H47N12O6S (M+H): 計算値811.34、実測値: 811.40。
THP1細胞中でのヒトSTINGシグナル伝達の活性化
ヒト集団の約20%において生じるSTINGの天然バリアント対立遺伝子であることが知られているホモ接合性HAQ対立遺伝子を有するTHP1-Dual(商標)ヒト単球細胞(Invivogen)を2つの独立した遺伝子レポーター系によって遺伝子操作した。すなわち、NFkB活性に関する分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子、およびインターフェロン応答遺伝子3(IRF3)活性に関する分泌型ルシフェラーゼレポーターを使用した。4x105個のTHP1-Dual(商標)細胞を、1~0.0128μMの5倍滴定段階の試験化合物と共に、10% FBSを含むRPMI培地中、37℃および5% CO2で24時間インキュベートした。各インキュベート試料からの細胞培養上清(20μl)を、平底96ウェルプレートの各ウェル中の再懸濁QUANTI-Blue(商標)溶液(Invivogen、180μl)に加えた後、2時間インキュベートした。NFkBレベルを620~655nmで分光光度計を使用して評価した。
透過処理THP1細胞中でのヒトSTINGシグナル伝達の活性化
4x105個のTHP1-Dual(商標)細胞(NF-κB-SEAPおよびIRF-Luciaルシフェラーゼレポーター単球、Invivogen)を、1~12.8nMの5倍滴定段階の試験化合物と共に、氷上にて透過処理バッファー(50mM HEPES pH 7.0、100mM KCl、3mM MgCl2、85mMショ糖、0.2% BSA、1mM ATP、0.1mM GTP、0.1mM TTP、1μg/mlジギトニン)中で30分間インキュベートした。次に細胞を洗浄し、10% FBSを含む新たなRPMI培地中、37℃および5% CO2で24時間インキュベートした。各試料からの細胞培養上清を収集し、NFkBおよびIRF3を上記のように評価した。表3はIRF3誘導の結果を示す(「A」は1μM未満を意味し、「B」は1μM以上50μM未満を意味し、「C」は50μM以上を意味する)。
本発明の1つまたは複数の態様の詳細が上記の添付明細書に記載されている。本明細書に記載のものと類似または等価である任意の方法および材料を本開示の実施および試験において使用することができるが、好ましい方法および材料は先ほど記載した通りである。本開示の他の特徴、目的、および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数の参照対象を含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照により組み入れられる。
Claims (87)
- 式(IA')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
rおよびsはそれぞれ独立して0または1であり;
pは1または2であり;
rおよびsの合計は1または2であり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1~6アルキル、ハロ(C1~6アルキル)、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1~6アルキル、置換されていてもよいC2~6アルケニル、置換されていてもよいC2~6アルキニル、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9~10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが0である場合、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり、RC2は、存在しないか、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキル基は、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1~10アルキル)-、置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(ORIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1~12アルキル)-、置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C2~12アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~12アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルケニル-、置換されていてもよい-C2~12アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1~6アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-フェニル-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~6アルキル-、または置換されていてもよい-C1~6アルキル-(5~6員ヘテロアリール)-C1~6アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2Rcであり;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1~6アルキル)、ハロ(C1~6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
R14は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルはハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; あるいは、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
RaはH、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-CH2-CO2Rc、または-SO2NRcRdであり;
各Rbは独立してC1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、または-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-OH、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1~4アルキル)-O-(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1~4アルキル)-O-CO(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)-CO-O-(C1~4アルキル)、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9~10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-C3~6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1~4アルキル-5~6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-9~10員ヘテロアリールのC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、5~6員ヘテロアリール部分、または9~10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり;
各Reは独立してH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、-CO2(C1~4アルキル)、-(C1~4アルキル)アミノ、-(C1~4アルキル)-C1~4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)、-CO-(C1~4アルキル)-(置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
RgおよびRhはそれぞれ独立してHまたは(C1~4アルキル)である、あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1~6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、-(C1~6アルキル)-NH2、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1~4アルキル-(C1~4アルコキシ)、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。 - sが0でありrが1である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つがSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つがNである、請求項1記載の化合物。
- 式(I')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、R14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')について定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')について定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')について定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1~4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成し;
但し、式(IA')の(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される。 - 式(V')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCHであり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、-COOH、または-CO2RCであり;
RcはC1~4アルキルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1~4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1~4アルキルであり;
ReはH、(C1~4アルキル)、-CO(C1~4アルキル)、-OCO(C1~4アルキル)、および-CO2(C1~4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1~4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14は、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1~4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルは、ヒドロキシ、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい。 - W1、X1、Y1、およびZ1がそれぞれ独立してO、S、C、またはNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- W1がOまたはCである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X1がCまたはNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Y1がCまたはNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Z1がOまたはCである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- W2、X2、Y2、およびZ2がそれぞれ独立してO、S、C、またはNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- W2がOまたはCである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X2がCまたはNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Y2がCまたはNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- Z2がOまたはCである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X3およびX4がそれぞれ独立してSまたはNRfである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X3がSである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X3がNRfである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X4がSである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X4がNRfである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- rが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- sが0である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- pが1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- RA1およびRA2がそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1~4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1~4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、ヒドロキシ、C1~4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~6アルキル)アミノ-、(C1~6アルキル)(C1~6アルキル)アミノ-、ハロ(C1~6アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、ハロ-(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい、
前記請求項のいずれか一項記載の化合物。 - RA1およびRA2がそれぞれ独立してH、ハロゲン、(C1~6アルキル)オキシ-、ヒドロキシ(C2~6アルキル)オキシ-、HO(O)C-(C2~6アルキル)オキシ-、アミノ(C2~6アルキル)オキシ-、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノ(C1~4アルキル)-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- RA1およびRA2が独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、または-N(Re)(Rf)である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- RA2が置換された(C1~6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換された(C1~6アルキル)オキシ-の(C1~6アルキル)はヒドロキシで置換されている、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- RA2が-OCH2CH2CH2OHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- sが0であり、W1およびZ2がそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2がそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- rが1であり、RB1およびRB2がそれぞれ独立して-CH2-であり、BがRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bが結合である、あるいは、Bが-ハロ(C1~10アルキル)-、置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1~10アルキル-、置換されていてもよい-C2~10アルケニル-、置換されていてもよい-C2~10アルキニル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール-C1~4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRd、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよいC3~6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4~6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(C3~6シクロアルキル)-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-フェニル-C1~4アルキル-、置換されていてもよい-C1~4アルキル-(4~6員ヘテロシクロアルキル)-C1~4アルキル-、または置換されていてもよい-C1~4アルキル-(5~6員ヘテロアリール)C1~4アルキル-のC3~6シクロアルキル部分、フェニル部分、4~6員ヘテロシクロアルキル部分、または5~6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、-C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、-C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、および-C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい、
前記請求項のいずれか一項記載の化合物。 - rが1であり、RB1およびRB2がそれぞれ独立して-CH2-であり、Bが、置換された-C1~10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1~10アルキル-、-C2~10アルケニル-、-C2~10アルキニル-、-C1~6アルキル-O-C1~6アルキル-、もしくは-C1~6アルキル-NRa-C1~6アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1~10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~4アルコキシ)-、およびC1~4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されている、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- rが1であり、RB1およびRB2がそれぞれ独立して-CH2-であり、Bが-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH(OH)-、または-CH2N(CH3)CH2-である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- rが1であり、BがRB1およびRB2と一緒になって-CH2CH=CHCH2-を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR5がそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR5がそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR5がそれぞれ-CONH2である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R4およびR6がそれぞれHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R4およびR6がそれぞれ独立してハロゲン、ハロ(C1~4アルキル)、ハロ(C1~6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1~2アルキル)-N(Rh)(R、-N(Rg)CO(C1~2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C2~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換されていてもよい(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1~6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-の(C1~6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5~6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5~6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5~6員ヘテロシクロアルキル、または5~6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1~4アルキル)アミノ-、(C1~4アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-、C1~4アルキル、ハロ(C1~4アルキル)、ヒドロキシ-(C1~4アルキル)-、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1~4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1~4アルコキシ)-、C1~4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2~4アルコキシ)-、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2~4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1~4アルコキシ-(C1~4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよい、
前記請求項のいずれか一項記載の化合物。 - R14が存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R14がハロゲンまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R16がHであるかまたは存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R16がC1~4アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R16がエチルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R15およびR17がそれぞれ独立して、存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R15およびR17がそれぞれ独立してH、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R15およびR19が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R16およびR17が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R18およびR19がそれぞれ独立して、存在しない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R18およびR19がそれぞれ独立してH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R18およびR19がそれぞれ独立してハロゲンまたは置換されていてもよいC1~4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、-CH2-CO2Rc、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R17およびR18が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5~6員環を形成する、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R14、R15、R16、R17、R18、およびR19がそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1~4アルキルである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X5がNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X5がCRA2であり、ここでRA2がH、ハロゲン、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X5がCRA2であり、ここでRA2が-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOHより選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X6がNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X6がCRA1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X5がNであり、X6がCRA1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X6がNであり、X5がCRA1である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X6がNであり、X5がCRA1であり、ここでRA1が-OCH2CH2CH2OHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X3およびX4がそれぞれ独立してSまたはNRfであり、ここでRfがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X3がSであり、X4がNRfであり、ここでRfがHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X9がNである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X9がCR4である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- X9がCHである、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、もしくは式(V-e2)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
式中、
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
RA2およびRA1は、存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1~6アルキル)、置換された(C1~6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1~6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1~6アルキル)(C1~4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1~6アルキル)または置換された(C1~6アルキル)オキシ-のC1~6アルキルはヒドロキシル、C1~4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
X3、X4、RC1、RC2、R3、R5、Re、Rf、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りである。 - 式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、もしくは式(V-e2)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項68記載の化合物。
- 前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、もしくは式(V-f7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R16、RC1、Rc、R3、R5、R17、R18、R19、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。 - 式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、もしくは式(V-f7)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項70記載の化合物。
- 前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、もしくは式(V-g7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、Rc、RC1、R3、R5、R16、R17、R18、R19、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RC2は、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。 - 式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、もしくは式(V-g7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項72記載の化合物。
- 前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、もしくは式(V-h7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
式中、
Y1およびZ1はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1およびW1はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X5、X6、X9、X3、X4、Rc、R3、R5、R16、R15、R18、R19、RC1、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
R14は、存在しないかまたはC1~4アルキルであり、ここでC1~4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。 - 式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、もしくは式(V-h7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項74記載の化合物。
- 式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、もしくは式(V-i7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項76記載の化合物。
- 以下ではない、前記請求項のいずれか一項記載の化合物:
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
N,N'-((((1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジイル)ビス(メチレン))ビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(2,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ヘキサ-3-エン-1,6-ジイルビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(Z)-4-カルバモイル-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-12-カルボン酸;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フラン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(フラン-2-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
N-(5-カルバモイル-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)シクロプロピル)エチル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド; または
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド。 - 表1に列挙される化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ、およびその塩より選択される、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 前記請求項のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- その必要がある対象に薬学的有効量の前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその抗体-STINGアゴニスト結合体を投与する段階を含む、該対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防の方法。
- その必要がある対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防における使用のための、前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその抗体-STINGアゴニスト結合体。
- その必要がある対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防用の医薬の製造における、前記請求項のいずれか一項記載の化合物、またはその抗体-STINGアゴニスト結合体の使用。
- STING仲介性の疾患または障害ががんである、前記請求項のいずれか一項記載の方法、化合物、結合体、または使用。
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