MX2010009511A - Nuevos derivados 7-sustituidos de 3-carboxi-oxadiacino-quinolonas, su preparacion y su aplicacion como antibacterianos. - Google Patents

Nuevos derivados 7-sustituidos de 3-carboxi-oxadiacino-quinolonas, su preparacion y su aplicacion como antibacterianos.

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MX2010009511A
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Paola Ciapetti
Florence Chery-Mozziconacci
Camille G Wermuth
Francoise Leblanc
Marc Schneider
Sandrine Ropp
Christoph Morice
Bruno Giethlen
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Vetoquinol Sa
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    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Abstract

La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (1): (ver fórmula I) en la que -R1 representa H, OH, NH2, -(CH2)m - NRaRb (m = 0,1 o 2), Ra y Rb representan H, alquilo (1-6c) lineal, ramificado o cíclico, cicloalquilo (3-6c)-alquilo (1-6c), Rc, S(O)2R, C(O)R, S(O)2Rd o C(O)Rd; o Ra y Rb forman con N un radical R R representa un anillo saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 vértices que incluye entre 1 y 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, eventualmente sustituido; Rd representa a un alquilo lineal, ramificado o cíclico (1-6c), eventualmente sustituido por de 1 a 4 halógenos; o R1 representa R0 O CHReRc O CHReRd Re representa H, OH, NH2, NHalq (1-6c) o Nalq2 (1-6c), o NHacilo(1-7c) o NHR R2 representa H, (CH2)mNRaRb, R, CHReRc O CHReRd, y R'2 representa H; entendiéndose que R1 y R2 no pueden ser simultáneamente H o que R1 y R2 o R2 y R1 no pueden ser uno (CH2)mNRaRb o R o H y el otro OH, o uno H y el otro NH2, o uno H y el otro (CH2)mNRaR0, Ra Y Rb representando H o alquilo o C(O)Rd, Rd representando alquilo o cicloalquilo no sustituido; -R1 se define como anteriormente a excepción del hidrógeno y R2 y R'2 representan gem dialquilo (1-6c) o alquilo (1- 6c)-oxima, o R2 y R'2 representan R0 o Rd y OH, NH2, NHRc o NHRf, siendo Rf un acilo (1-7c); - R1 representa hidrógeno y R2 y R'2 representan juntos alquilo (1-6c)-oxima o representan uno R y el otro OH, NH2, NHRc o NHRf; n esO ó 1; R3 y R'3, representan H o alquilo (1-6c) eventualmente sustituido por de 1 a 3 halógenos o R3 representa un alcoxi (1-6c) carbonilo y R'3 representa H; R4 representa metilo eventualmente sustituido por halógeno; R5 representa H, alquilo (1-6c) o arilalquilo (7-12c); R6 representa H, flúor, NO2, CF30 CN; bajo la forma de enantiómeros o de mezclas, así como de sus sales de ácidos y bases; su preparación y su aplicación como antibacterianos, tanto para medicina humana como veterinaria.

Description

NUEVOS DERIVADOS 7-SUSTITUIDOS DE 3-CARBOXI- OXADIACINO-QUINOLONAS. SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN COMO ANTI BACTERIANOS La invención tiene por objeto nuevos derivados 7-sustituidos de 3-carboxi-oxadiazino-quinolonas, su preparación y su aplicación como antibacterianos. Se han descrito derivados 7-sustituidos de 3-carboxi-oxadiazino-quinolonas en numerosas patentes, solicitudes de patentes o publicaciones, pudiendo citarse por ejemplo EP 0259804, EP 0343524, EP 0688772, US 4990517, US 5480879, US 5679675, o bien J. Med. Chem 1996, 39, 3070-3088, J. Med. Chem 2002, 45, 5564-5575, J. Med. Chem 2004, 47, 2097-2109, o incluso S. L. Das et. al., J. Org. Chem. 1992, 57, 744-746, quien describe una vía de acceso a las pirido[3,2,1 -ij]1 ,3,4-benzoxadiacinas 8-sustituidas mediante un anillo nitrogenado. La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I): en la que - R, representa: H, OH, NH2, -(CH2) m - NRaRb en donde m = 0,1 o 2, Ra y Rb son idénticos o diferentes y representan H, alquilo (1- 6c) lineal, ramificado o cíclico, cicloalquilo (3-6c)-alquilo (1-6c); o representan Re, S(0)2Rc, C(0)Rc, S(0)2Rd o C(0)Rd; o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno un radical Rc; Rc representa un anillo saturado, insaturado o con carácter aromático de 5 ó 6 vértices que incluye entre 1 y 4 heteroátomos entre N, O y S, eventualmente sustituido por de 1 a 3 radicales alquilo (1-6c), estando unido dicho anillo al átomo de nitrógeno de NRaRb, si es el caso, por un átomo de nitrógeno o de carbono; Rd representa a un radical alquilo lineal o ramificado (1-6c) o cíclico (3-6c), eventualmente sustituido por de 1 a 4 halógenos; o RT representa Rc o CHReRc o CHReRd, Rc y Ra son como se definió anteriormente, Re representa a H, OH, NH2, NHalq (1-6c) o Nalq2 (1-6c), o NH-ac¡lo(1 -7c) o NHRC, siendo Rc como se definió anteriormente; R2 representa: H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHReRc o CHReRd, aí Rb. Rc. Rd Y Re. siendo como se definió anteriormente; y R'2 representa H; entendiéndose que Ri y R2 no pueden ser simultáneamente H o que R-, y R2 o R2 y no pueden ser uno (CH2)m-NRaRb o Rc o H y el otro OH, o uno H y el otro NH2l o uno H y el otro (CH2)m-NRaRb, Ra y Rb representando H o alquilo (1-6c) o C(0)Rd, Rd representando alquilo (1-6c) o cicloalquilo (3-6c) no sustituido; -o Ri tiene los valores que se definieron anteriormente a excepción del hidrógeno y R2 y R'2 representan gem dialquilo (1-6c) o alquilo (1-6c)-oxima, o R2 y R'2 representan respectivamente Rc o Rd y OH, NH2, NHRC o NHRf, siendo Rc y Rd como se definió anteriormente y siendo Rf un radical acilo (1-7c); -o RT representa un átomo de hidrógeno y R2y R'2 representan juntos alquilo (1-6c)-oxima o representan uno Rc y el otro OH, NH2, NHRC o NHRf, siendo Rc y Rf como se definió anteriormente; n es 0 ó 1 ; R3 y R'3. idénticos o diferentes, representan H o alquilo (1-6c) eventualmente sustituido por de 1 a 3 halógenos o R3 representa un grupo alcoxi (1-6c) carbonilo y R'3 representa H; R4 representa metilo eventualmente sustituido por de uno a tres halógenos; R5 representa H, alquilo (1-6c) o arilalquilo (7-12c); R6 representa H, flúor, N02, CF3 o CN; bajo la forma de mezclas de enantiómeros o de enantiómeros aislados, así como de sus sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos y sus sales con las bases minerales u orgánicas. Los compuestos de la invención presentan destacadas propiedades antibacterianas que los hacen particularmente indicados para su uso como medicamentos tanto para medicina humana como veterinaria. En la fórmula general (I) y en lo que sigue: por radical alquilo lineal o ramificado (1-6c) se entiende cualquier radical posible y especialmente metilo, etilo, propilo o isopropilo, butilo, isobutilo o ter-butilo; por radical alquilo cíclico (3-6c) se entiende ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; por radical arilalquilo se entiende preferentemente bencilo o fenetilo; por halógeno se entiende flúor, cloro, bromo o yodo y preferentemente flúor; por radical acilo (1 -7c) se entiende cualquier radical posible y especialmente acetilo, propionilo, butirilo o benzoílo. Cuando Rc representa a un anillo saturado, se trata por ejemplo de un anillo de pirrolidina, piperidina, piperazina o morfolina.
Cuando Rc representa un anillo insaturado o aromático, se trata por ejemplo de un anillo pirrol , furano, tiofeno, pirazol, triazol , tetrazol , tiazol, isotiazol, tiadiazol , ¡midazol , isoxazol , furazano, piridina, piracina, pirimidina o piridazina. Cuando Rc es sustituido, lo es por uno o, si es el caso, dos radicales metilo. Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I ), se pueden citar, entre otras, las formadas con ácidos minerales tales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico o ácidos orgánicos como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxilico, aspártico, alcanosulfónicos como los ácidos metano y etano sulfonicos, ariisulfónicos como los ácidos benceno y paratoluenosulfónicos. Entre las sales de bases de los productos de fórmula (I ), se pueden citar, entre otras, las que se forman con bases minerales como, por ejemplo, el hidróxido sódico, potásico, l ítico, cálcico, magnésico o amónico o con bases orgánicas como, por ejemplo, la metilamina, la propilamina, la trimetilamina, la dietilamina, la trietilamina, la ? , ?-dimetiletanolamina, el tris (hidroximetil) amino metano, la etanolamina, la piridina, la piperidina , la piperazina, la picolina, la dicyclohexilamina, la morfolina, la bencilamina, la procaína, la lisina, la arginina, la histidina y la N-metilglucamina. La invención tiene por objeto especialmente los compuestos de fórmula (I ) como se definió anteriormente, en la que R3 y R'3 representan H y R4 representa metilo, así como aquellos en los que R6 representa flúor. La invención tiene también por objeto especialmente los compuestos de fórmula (I ) como se definió anteriormente, en la que uno de los sustituyentes Ri y R2 representa (CH2)m-N RaRb en donde m es 0 o 1 , Rc, CH ReRc o CHReRd y el otro representa H . Entre éstos, se puede citar más concretamente aquellos en que uno de los sustituyentes RT y R2 representa (CH2)m-N RaRb. en donde m es 0 y el otro representa H y más particularmente entre estos últimos: - aquellos en que uno de los sustituyentes Ra o Rb representa un anillo de carácter aromático de 5 ó 6 vértices que incluye entre 1 y 4 heteroátomos entre N , O y S , eventualmente sustituido por de 1 a 3 radicales alquilo (1 -6c), estando unido dicho anillo al átomo de nitrógeno de NRaRb, si es el caso, por un átomo de nitrógeno o de carbono, y el otro representa H, y - aquellos en que uno de los sustituyentes Ra o Rb representa un radical C(0)Rd y el otro representa H. La invención tiene aún por objeto especialmente los compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, en la que uno de los sustituyentes R-\ y R2 representa CHReRc o CHReRd y el otro representa H. La invención tiene aún por objeto especialmente los compuestos de fórmula (I), como se definió anteriormente, en la que Ri representa OH o NH2 y R2 y '2 representan gem dialquilo (1-6c), así como aquellos en que R^ representa hidrógeno o -(CH2)m-NRaRb y R2 y R'2 representan alquil(1-6c) oxima. Los compuestos de fórmula (I) preferidos según la invención, son aquellos en los que n = 0. Entre los compuestos de la invención se pueden citar los compuestos descritos en la parte experimental, especialmente aquellos con los siguientes nombres: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(piracina-2-ilaminometil)-pirrolidina-1-il]-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-{3-(piracina-2-ilamino)-pirrolidina-1-il)-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1-il)-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5- carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(S)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il]-2,3-dih¡dro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il)-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((R,S)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((R)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-[3-(amino-tiazol-2-il-metil )-pirrolidina-1 -il]-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2 ,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-9-{ 3-[(Z/E)-metoxiimino]-pirrolidina-1 -il }-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6-H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-9-[3-(aminometil)-4-metoxiimino-pirrolidin-1 -il]-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(R)-3-tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidin-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((S)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidin-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-0X0-2, 3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, así como sus sales. Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante un procedimiento caracterizado por el tratamiento de un compuesto de fórmula (II) en la que R3, R'3l R4 y R6 son como se definió anteriormente y R'5 tiene los valores de R5 antes definidos o representa otro grupo protector de la función carboxílica, por un compuesto de fórmula (III): en la que R1t R2, R'2 y n se definen como anteriormente, en presencia de una base, y después, si es el caso, se elimina el o los grupos protectores existentes. Se procede preferentemente en un recinto sellado, en solución en piridina, a la temperatura de reflujo de ésta. La base utilizada es preferentemente una amina terciaria, por ejemplo la trietilamina, la N-metil morfolina o incluso el DBU. Cuando R'5 representa un grupo protector, puede ser en concreto un alquilo (1-6c), un alquenilo (2-6c) o un arilalquilo (7- 1 4c). Tras la el iminación final del grupo protector R'5 l el ácido obtenido puede volver a esterificarse, si se desea , para formar un compuesto en el que R5 es d isti nto del hidrógeno. Los compuestos de la invención en los que R2 y R' 2 representan alquilo ( 1 -6c)-oxi ma pueden asimismo prepararse mediante un procedimiento caracterizado por el tratamiento de un compuesto de fórmula ( IV): por una alcoxilamina o un sal de ésta. Se procede por ejemplo por la acción de un cloruro de la alcoxilamina , en presencia de una base, especial mente un carbonato o bicarbonato alcalino, en solución en un alcanol o en una mezcla alcanol-tetrahidrofu rano-agua. El compuesto de fórmula ( IV) puede prepararse a partir del alcohol correspond iente, por ejemplo mediante una reacción de oxidación de tipo Swern , en presencia de cloruro de oxalilo, de dimetilsulfóxido y de una base, por ejemplo una amina como la trietilamina. Ciertos compuestos de fórmula ( I I I ) son conocidos, incluso están disponibles en el mercado o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por expertos en la materia . Los procedimientos de preparación se incluyen más adelante, así como en la parte experimental . El compuesto de fórmula ( I I I ), en que R, o R2 representa un radical -(CH2)m-N RaRb en donde Ra y/o Rb representan Rc o Rd , se puede preparar partiendo de un compuesto de fórmula (V): en la que P representa un grupo protector del nitrógeno cíclico y m y n son como se definió anteriormente, por la acción de un compuesto de fórmula (VI ): Rc-Hal o Rd-Hal (VI ) en la que Rc y Rd se definen como anteriormente y Hal representa un halógeno , en presencia de una base fuerte seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. Se procede por ejemplo en presencia de un alcoholato alcal ino, en solución en un solvente como el tolueno . Hal es preferentemente un cloro o un bromo . El compuesto de fórmula ( I I I ) en la que R^ o R2 representa un radical -(CH2)m-N RaRb en el que Ra o Rb o Ra y Rb representan Rc puede a su vez prepararse partiendo de un compuesto de fórmula en la que m, n y P se definen como anteriormente, por la acción de un compuesto de fórmula (VIII): RC-NHP o RC-NH (VIII) en la que Rc y P se definen como anteriormente, en presencia de trifenilfosfina y de dietildiazadicarboxilato, en tetrahidrofurano, seguido de una desprotección del o de los átomos de nitrógeno. El compuesto de fórmula (III) en la que R o R2 representa un radical -(CH2)m-NRaRb en donde Ra o R o Ra y Rb representan C(0)Rc o C(0)Rdl se puede preparar partiendo de un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente, por la acción de un compuesto de fórmula (IX): Rc-COOH o Rd-COOH (IX) por reacción de acoplamiento peptídico en presencia de EDCI/HOBt en solución en un solvente como el DMF, o por acción de un halogenuro de ácido correspondiente o de su anhídrido correspondiente, en presencia de una base, por ejemplo una amina como la trietilamina, en el seno de un solvente como el diclorometano, seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III) en la que o R2 representa un radical -(CH2)m-NRaR en donde Ra o Rb o Ra y Rb representan S(0)2RC o S(0)2Rd, se puede preparar partiendo de un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente, por acción de un anhídrido de ácido aiquiisulfónico correspondiente, en presencia de una base, por ejemplo una amina como la trietilamina, en el seno de un solvente como el diclorometano, seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III) en la que O R2 representa un radical -(CH2)m-NRaRb, en donde uno de Ra y b representa H y el otro representa un radical Rc de tipo 4,5-dihidro-tiazol-2-ilo, se puede preparar partiendo de un compuesto de fórmula (V) como se definió anteriormente, por acción del tiocarbonilimidazol, para obtener el tiocianato correspondiente que se trata con la 2-cloroetilamina, o su clorhidrato, en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III), en la que R1 o R2 representa un radical -(CH2)m-NRaRb, en donde Ra o Rb forman juntos un radical Rc, se puede preparar bien partiendo de un compuesto de fórmula (VI) como se definió anteriormente, por acción de un compuesto H-Rc, estando H fijado a un átomo de nidrógeno del anillo Rc, en presencia de dietilazadicarboxilato y de trifenilfosfina, en el seno del THF, bien partiendo de un derivado reactivo del hidroxi del compuesto de fórmula (VI), especialmente un mesilato, por acción de un mismo compuesto H-Rc, en presencia de hidruro de sodio en el seno del DMF, seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III) en la que R1 o R2 representa un radical -(CH2)m-NRaRb en donde m es igual a 0 y Ra y Rb forman juntos un radical Rc de tipo [1 ,2,3]-triazol-1-il puede a su vez prepararse partiendo de un compuesto de fórmula (X): en la que P y n son como se definió anteriormente, por acción del biciclo[2,2,1]hepta-2,5-dieno, seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III) en la que R1 o R2 representa un radical Re de tipo 1H-tetrazol-5-il se puede preparar a su vez partiendo de un derivado reactivo del hidroxi del compuesto de fórmula (VII), en particular un mesilato, por acción del cianuro de tetrabutilamonio, en el seno del acetonitrilo, para obtener el derivado ciano correspondiente, que se trata con nitruro de sodio en presencia de una base, por ejemplo una amina como la trietilamina, en el seno de un solvente como el tolueno, seguido de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III), en forma protegida si es el caso, en la que R1 representa OH o NH2 y R2 y R'2 representan gem dialquilo, se puede preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia y particularmente mediante el procedimiento descrito por Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13. El compuesto de fórmula (III), en forma protegida si es el caso, en la que R1 representa H y R2 y R'2 representan respectivamente Rd y OH, NH2 o NHRf, se puede preparar mediante procedimientos conocidos por los expertos en la materia y particularmente mediante el procedimiento descrito por Britton et al, WO0644454, por Matsumoto et al, US4649144, o por Giordanetto et al, WO0711284, o por Hossain et al, WO04/5295. El compuesto de fórmula (III), en forma protegida si es el caso, en la que R1 representa H y R2 y R'2 representan respectivamente Re y OH, se puede preparar a partir del compuesto ceto correspondiente, por acción de un compuesto Rc-Hal, en particular Rc-Br, en presencia de una base fuerte, especialmente el butil-litio, en solución de tetrahidrofurano, seguido si es el caso de una desprotección del nitrógeno cíclico. El compuesto de fórmula (III), en forma protegida a nivel del nitrógeno cíclico, en la que R1 representa CHReRc o CHReRd, siendo Re un OH, se puede preparar a partir del compuesto 2-ceto correspondiente, por acción de un compuesto de tipo éster, de fórmula RcCOOalq o RdCOOalq, estando Re y Rd definidos como anteriormente, en presencia de diisopropilamiduro de litio en THF, para obtener un compuesto de fórmula (XI): en la que Re, Rd, n y P son como se definió anteriormente, que se reduce mediante borohidruro potásico en metanol, para obtener un compuesto de fórmula (XII): que se reduce mediante LiAIH4 en presencia de cloruro de aluminio en TH F. A continuación se desprotege el compuesto a nivel del nitrógeno cíclico. Se describe un procedimiento de este tipo en la solicitud WO2005/0261 54 y en la parte experimental . El compuesto de fórmula (II I), en forma protegida, en la que R1 representa CHReRc o CHReRd, siendo Re un OH, se puede preparar a su vez a partir del compuesto de fórmula (XI I I ): en la que P y n son como se definió anteriormente, por acción del cloruro de oxalilo en DIVISO en presencia de una base como la trietilamina, para obtener un compuesto de fórmula en la que P y n son como se definió anteriormente, que se trata con un compuesto de tipo Rc-Hal o Rd-Hal , siendo Hal en particular un bromo, en presencia de una base como el butil-litio. A continuación se desprotege el compuesto. Se describe un procedimiento de este tipo en la solicitud WO2005/0261 54 y más adelante en la parte experimental . El compuesto de fórmula (I I I ), en forma protegida en la que R1 representa CHReRc o CHReRd , siendo Re un N H2 o NHRf, se puede preparar a partir del compuesto obtenido anteriormente, cuya función OH se activa por acción del cloruro de metano sulfonilo en presencia de una base, por ejemplo la trietilamina, en el seno de diclorometano, y después se trata con nitruro sódico en DM F, para obtener el compuesto de fórmula (XV). que se reduce con hidrógeno en presencia de paladio sobre carbón en el seno de un alcanol . El compuesto se aisla en forma protegida sobre el nitrógeno cíclico. A continuación se desprotege el compuesto. Se describe un procedimiento de este tipo en la patente EP 1 1 82202 y más adelante en la parte experimental . La protección del nitrógeno heterocíclico y de las aminas se realiza en particular, según el caso, bajo la forma de derivados bencilados o tritilados, bajo la forma de carbamatos, en particular de alilo, bencilo, fenilo o tertbutilo, o incluso bajo la forma de derivados sililados como los derivados tertbutilo dimetilo, trimetilo, trifenilo o incluso difenil tertbutil-sililo. desprotección se realiza, según la naturaleza del grupo protector, mediante sodio o litio en amon íaco l íquido, por hidrogenolisis o con la ayuda de complejos solubles del paladio 0 , por acción de un ácido , o por acción del floruro de tetrabutilamonio o de bases fuertes como el hid ruro de sod io o el tert-butilato de potasio. Estas reacciones son bien conocidas por los expertos en la materia. Se aportan ejemplos de ellas a continuación en la parte experimental . El compuesto de fórmula (I I ) es conocido de manera general y puede prepararse mediante los procedimientos descritos en la patente US 4 801 584. El compuesto de fórmula (I I ) en la que R3 y/o R'3 representa(n) un radical alquilo eventualmente sustituido por de 1 a 3 halógenos, se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula (I I ) en la que 3 y R' 3 representan un hidrógeno, que se trata con una base alcalina acuosa en caliente y después se neutral iza, para obtener un compuesto de fórm ula (XVI ): en la que R4, R'5 y R6 se definen como antes, y que se trata en dioxano en ebullición con un compuesto de fórm ula (XVI I ) O II R3-C-R'3 (XVI I ) en la que R3 y R'3 se definen como antes. El compuesto de fórmula ( I I ) en la que R4 representa un radical metilo sustituido por de 1 a 3 halógenos se puede preparar segú n un procedimiento del tipo descrito en la patente US 4 801 584. Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula (I ) se pueden presentar bajo la forma de enantiómeros o de mezclas de enantiómeros esencialmente a la altura del anillo en posición 9. La obtención de compuestos de fórmula ( I ) se efectúa sin racemización y por consiguiente la obtención de enantiómeros es posible empleando el enantiomero correspondiente del compuesto de fórmula ( I I I ) o ( IV). Los compuestos según la invención presentan destacadas propiedades antibacterianas que se manifiestan con respecto a un amplio espectro de bacterias Gram (-) y también Gram (+). Este equilibrio de actividad antibacteriana les distingue de los compuestos cercanos de la técnica anterior, por ejemplo la marbofloxaci na, o incluso el ofloxacino, y los hace particularmente indicados para su uso como medicamentos en humanos, pero también para su uso en medicina veteri naria para la que existe una necesidad de compuestos especialmente activos frente a estas bacterias. De este modo, los compuestos son especialmente activos frente a las bacterias Gram (+ ) como Streptococcus uberis o Staphilococcus aureus, pero también frente a Mycoplasma bovis o bovirhinis, Clostridium perfringens o Enterococcus faecalis, siendo a su vez destacadamente activos frente a las bacterias Gram (-) como Mannheimia haemolytica, Bordetella bronchiseptica, Escherichia coli o Pseudomonas aeruginosa. Estas propiedades hacen que d ichos productos, así como sus sales de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables, sean aptos para su uso como medicamentos en el tratamiento de afecciones por gérmenes sensibles y particularmente en el tratamiento de estafilococias, tales como las septicemias por estafilococos, estafi lococias malignas de la cara o cutáneas, piodermitis, heridas sépticas o supurantes, ántrax, flemones, erisipelas , estafilococias agudas primitivas o posgripales, bronconeumonías y supuraciones pul monares. Estos productos también se pueden utilizar como medicamentos en el tratamiento de colibacilosis e infecciones asociadas, en las infecciones por Proteus, Klebsiella, Pseudomonas o incluso Salmonella y en otras afecciones provocadas por bacterias Gram (-). Por tanto, la presente invención tiene también por objeto , como medicamentos y en particular med icamentos antibióticos, los productos de fórmula (I ) como los definidos anteriormente así como sus sales de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. Más concretamente, la invención tiene por objeto, como medicamentos, los prod uctos de fórmula (I ) preferidos citados anteriormente, entre ellos especialmente los compuestos con los nombres siguientes: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(piracina-2-ilaminometil)-pirrolidina-1 -il]-2 ,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fl uoro-3-metil-6-oxo-9-{3-(piracina-2-i lamino )-pirrolidina-1 -il)-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il )-2 ,3-dihid ro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(S)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il)-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((R,S)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((R)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carbox(lico, ácido 9-[3-(amino-tiazol-2-il-metil)-pirrolidina-1 -il]-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-metoxiimino]-pirrolidina-1-il}-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6-H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-9-[3-(aminometil)-4-metoxiimino-pirrolidina-1 -il]-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6-H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(R)-3-tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico y ácido 9-((S)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, así como sus sales. La invención también tiene por objeto los compuestos farmacéuticos que incluyen como principio activo al menos uno de los medicamentos según la invención tal y como se definieron anteriormente. Estos compuestos se pueden administrar por vía oral, rectal, parenteral especialmente intramuscular, por vía respiratoria o por vía local en aplicación tópica sobre piel y mucosas. Los compuestos según la invención pueden ser sólidos o líquidos y pueden presentarse bajo formas las farmacéuticas de uso corriente en medicina humana, como por ejemplo, comprimidos simples o en grageas, cápsulas, granulados, supositorios, preparados inyectables, pomadas, cremas y geles; estas formas se preparan según los métodos habituales. El o los principios activos se pueden incorporar a excipientes de uso habitual en estos compuestos farmacéuticos, tales como talco, goma arábiga, lactosa, almidón , estearato de magnesio, manteca de cacao, vehículos acuosos o no, cuerpos grasos de origen animal o vegetal , derivados parafínicos, glicoles, diversos agentes tensoactivos, dispersantes o emulsionantes y conservantes. Estos compuestos pueden presentarse especialmente en forma de polvo para su disolución extemporánea en un vehículo adecuado, como por ejemplo, agua estéril apirógena. La dosis administrada varía según la afección que se trate, el individuo afectado, la vía de administración y el producto considerado. Por ejemplo, puede estar comprendida entre 0.25 g y 10 g al día, por vía oral en humanos, para el producto descrito en el ejemplo 1 , o también entre 0.25 g y 10 g al día por vía intramuscular o intravenosa. Los siguientes ejemplos ilustran la invención. En los ejemplos a continuación y, si es el caso, en la descripción anterior, el significado de las abreviaturas de los nombres químicos es: EDCI : 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, HOBt: 1 -hidroxibenzotriazol, DBU : 1 ,8-diaza-biciclo-[5,4,0]-undec-7-eno, UBE 4: ácido 8,9-difluoro-3-metil-6-oxo-2,3,3a,6-tetrahidronafto-[1 ,8-de][1 ,3]oxazino-5-carboxílico, ACN: acetonitrilo, THF: tetrahidrofurano, DMF: dimetilformamida, LiHMDS: litio-hexametildisililazida, D AP: dimetilaminopiridina, TFA: ácido trifluoroacético, Boc: tert-butoxicarbonilo, CBz: Benciloxicarbonilo MS: Espectro de masas, ESf : Ionización positiva, por electrorrocío RMN:Los espectros se determinan en espectrómetros de tipo 300 ó 400 MHz, los espectros del protón y del carbono se registran respectivamente a 300 y 75 MHz o 400 y 100 MHz, en solución en CDCI3, o DMSO-d6 o MeOH-d4. Los valores resultantes se expresan en d (ppm) y representan los s, d, t, quad, dd y m. La constante JAB se expresa en Hz. Las reacciones se efectúan, salvo indicación contraria, en gas inerte y seco y a temperatura ambiente. El "procedimiento general A" (acoplamiento) consiste en hacer reaccionar en un tubo sellado el producto "UBE 4" (1.0 equivalente) y el derivado aminado en suspensión en piridina (0.2 M) durante una noche a 120°C con agitación. El solvente se evapora y se añaden toluelo y/o metanol. Después de concentrarse en seco, el producto bruto se tritura en metanol, se centrifuga y luego se seca. El "procedimiento general B" (desprotección Boc) consiste en añadir un gran exceso de TFA a una solución en diclorometano a 0°C de derivado amino protegido (N-Boc). La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y a continuación se realiza una cromatografía en gel de sílice. La solución se concentra en seco y se añaden tolueno y/o metanol. El producto bruto se obtiene bajo la forma de un trifluoroacetato. El "procedimiento general C" (acoplamiento peptídico) consiste en añadir de 1 ,2 a 2,0 equivalentes de EDCI y de 1 ,2 a 2,0 equivalentes de HOBt o de DMAP y de 1 ,2 a 2,0 equivalentes de ácido heteroaril carboxílico , a 0°C, a una solución de 0,2 a 0.6M en DM F de derivado amino (piperidina) protegido N-Boc o N-CBz. La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente de 16 a 1 8 horas y después se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. A continuación la solución se seca y se concentra en seco a presión reducida y después se purifica el residuo mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo. Ejemplo 1 : Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(piracina-2-ilaminometin-pirrolidina-1 -il1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (5a) Estadio A: Preparación de 3a v 3b En un tubo sellado, se desgasifican 40 mi de tolueno seco con argón durante 15 minutos, se añade acetato de paladio (165 mm, 0,24 mmol, 0,04 eq.) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo racémico (152 mg, 0,24 mmol, 0,04 eq.) y se desgasifica la mezcla con argón durante 10 minutos. Se añaden 700 mg de 2-cloropiracina (6,11 mmol, 1,0 eq.), 1,5 g de 3-aminometilpirrolidina-1 -ácido carboxílico tert-butil éster 1 (7,33 mmol, 1,2 eq.) y 822 mg de tert-butilato de sodio (8,55 mmol, 1,4 eq.) y se agita la mezcla a 70 °C durante una noche. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el producto bruto obtenido mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:1 a 0:1) y se obtiene 900 mg de 3a y 3b (2:1, 38 %). Estadio B: Preparación de 4a y 4b Se disuelve una mezcla de 900 mg obtenida de 3a y 3b en 25 mi de diclorometano y se añaden 3 mi de ácido trifluoroacético. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 6 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida y se coevapora con tolueno y metanol . El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-N H 3 7N metanol (gradiente de 5 % a 1 00 % de N H3 7N metanol), 4a y 4b se separan durante la cromatografía para obtener 4a y 4b cuantificables bajo la forma de aceite incoloro. 4a: MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 179,21 [C9H14N4+H]+ (m/z) 4b: MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 257, 14 [Ci 3H16N6+H]+ (m/z) Estadio C = Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(piracina-2-ilaminometi l -pirrolidina-1 -in-2.3-dih idro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico En un tubo sellado, se introducen en suspensión 200 mg de ácido 8,9-difluoro-3-metil-6-oxo-2,3,3a,6-tetrahidronafto[1 ,8-de][1 ,3]oxazina-5-carboxílico "UBE-4" (0,71 mmol , 1 ,0 eq.) y 447 mg del producto 4a obtenido en el estadio D (2,51 mmol , 3,53 eq. ) en 3 mi de piridina y 1 mi de N-metilmorfolina. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a 120 °C durante 1 6 horas. La reacción se enfría a temperatura ambiente y el precipitado se filtra. El producto obtenido se tritura en diclorometano y metanol, y a continuación se evapora el solvente utilizado. El residuo se recoge en etanol , se somete a reflujo, se filtra y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (275 mg, 74 %). HPLC (gradiente de 20 % a 80 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 441 ,2 [C2i H21 FN604+H]+ (m/z) F = 238-240°C Ejemplo 2: Ácido 9-(3-rdi-piracina-2-il-ami no)-metil1 pirrolidi na-1 -in-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (5b) El compuesto 5b se obtiene a partir de 180 mg (1 ,0 eq . ) de "UBE-4" y 330 mg del compuesto 4b obtenido en el ejemplo 1 (1 ,29 mmol , 2,02 eq. ) siguiendo el procedimiento indicado para la preparación de 5a. La mezcla se evapora y luego se coevapora con tolueno, el producto se recoge en etanol , la mezcla se somete a reflujo y después se filtra para obtener el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (145 mg, 43 %). HPLC (gradiente de 20 % a 80 % ACN en HzO): > 95 % S (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 519,0 [C25H23F N 804+H]+ (m/z) F = 213-21 5°C Ejemplo 3: Ácido 9-{3-r(di-piridina-2-il-amino)-metilTpirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (5c) Estadio A: Preparación de 3c Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 3b pero sustituyendo la 2-cloropiracina par la 2-cloropiridina (4,4 mmol), se obtiene el producto esperado que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo ( 1 : 1 a 2:8) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un aceite incoloro (0,5 g , 32 %). Estadio B: Preparación de 4c Se disuelven 1 ,4 g (3,9 mmol) del producto 3c en 40 mi de diclorometano y se añaden 1 0 mi de HCI 4N en dioxano. La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (0,7 g, 70 %). MS (ESI+) (+0, 1 % , HCOOH): 255, 1 5 [C1 5H18N4+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 9-{3-r(di-piridina-2-il-amino)-metinpirrolidina-1- il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza- fenaleno-5-carboxílico El compuesto 5c se obtiene a partir de 259 mg (0,92 mmol, 1,0 eq.) de "UBE-4" y 700 mg del producto 4c (2,76 mmol, 3,0 eq.) en 5 mi de piridina y 0,2 mi (1,84 mmol, 2,0 eq.) de N-metilmorfolina; siguiendo el mismo procedimiento que para 5b. La mezcla de reacción se evapora, el residuo se tritura en agua y el precipitado obtenido se filtra. El sólido filtrado se tritura en etanol y después se filtra. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (95/5) y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (249 mg, 52 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 99 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 517,14 [C27H25FN604+H]+ (m/z) F = 199°C Ejemplo 4: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(tiazol-2- ilaminometil)-pirrolidina-1-Ml-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza fenaleno-5-carboxíiico (10a) Estadio A: Preparación de 8a A una solución a 0°C de ácido 3-hidroximetil-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster 6 (1,5 g, 7,19 mmol, 2,2 eq.) en 25 mi de THF anhidro, se añaden 2,4 g (8,88 mmol, 1,5 eq.) de trifenilfosfina. Después de disolverse, se añaden gota a gota 4 mi de una solución de dietilazodicarboxilato en tolueno (8,98 mmol, 1,5 eq.), y después 1,2 g de ácido tiazol-2-il-carbámico, tert-butil éster 7a (5,99 mmol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se evapora la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9:1 a 8:2) y se obtiene 8a bajo la forma de una goma incolora (1,95 g, 85 %). Estadio B: Preparación de 9a Se disuelven 1,95 g de 8a (5,08 mmol, 1,0 eq.) en 10 mi de acetato de etilo y se añaden 10 mi de HCI 4N en dioxano. La mezcla de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas. Se concentra a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 10 % de metanol) y después en la mezcla diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 4 % á 70 % de N H3 7N en metanol). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (91 5 mg, 95 % ). MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 184,23 [C8H13N3S+H]+ (m/z) Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(tiazol-2-ilaminometin-pirrolidina-1 -in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se procede como se indicó para la preparación de 5a y se obtiene el compuesto esperado 10a a partir de 450 mg de "UBE-4" ( 1 ,59 mmol , 1 ,0 eq.) y 91 5 mg (5,0 mmol , 3, 1 eq .) de 9a y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (421 mg , 60 % ). Se obtiene una muestra analítica mediante purificación en sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol ). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 446,1 [C2oH2oFN504S + H]+ (m/z) F = 268-270°C Ejemplo 5: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-{3-(r5-metil-H .3,41oxadiazol-2-ilamino)-metin-pirrol¡dina-1 -il)-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (10b) Estadio A; Preparación de 7b Se disuelven 500 mi de 5-metil-[1 ,3,4]oxodiazol-2-ilamina (500 mg, 5,04 mmol , 1 ,0 eq . ) en 5 mi de piridina anhidra y se añaden 1 , 1 g de dicarbonato de di-tert-butilo (5,04 mmol , 1 ,0 eq. )- La mezcla se agita a 70°C durante 1 6 horas. Se evapora el medio de reacción y luego se coevapora con tolueno. El residuo bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9: 1 a 0: 1 ) y se obtiene el producto 7b esperado bajo la forma de un sólido blanco (513 mg, 51 %). Estadio B: Preparación de 8b El compuesto 8b se obtie el procedimiento descrito en la preparación de 8a, sustituyendo el producto 7a por el producto 7b. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9: 1 a 1 : 1 ) y se obtiene el producto 8b bajo la forma de un aceite espeso (1 .7 g). Estadio C: Preparación de 9b Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por 8b. El compuesto se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro. (180 mg, 21 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 183,27 [C8H14N4+H]+ (m/z) Estadio D: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-(3-(r5-metil-ri.3.41oxadiazol-2-ilamino)-metiH-pirrolidina-1-il)-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5b y se obtiene el producto 10b a partir de 140 mg de "UBE-4" (0,49 mmol, 1,0 eq.) y de 9b (180 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq.). Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (76 mg, 34 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 446,9 [C20H21 FN605+H]+ (m/z) F = 240°C Ejemplo 6: Ácido 8-fluoro-9-(3-(r(furan-2-carbonil¾-amino1-metil>-pirrol¡dina-1-il)-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (13) Estadio A: Preparación de 11 A una solución a 0°C de 1,1 g de ácido furan-2-carboxílico (9,81 mmol, 1,3 eq.) en 20 mi de DMF, se añaden 1,88 g de EDCI (9,81 mmol, 1,3 eq.) y 1,32 g (9,81 mmol, 1,3 eq.) de HOBt. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y se añaden 1,1 g (9,89 mmol, 1,0 eq.) de ácido 3-amino-metil-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster. El medio de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluye a continuación con acetato de etilo, se lava con agua y después con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (8:2 a 1:1) y se obtiene el producto 11 esperado bajo la forma de una goma incolora (1,8 g, 81 %).
Estadio B: Preparación de 12 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 11; el producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (1,0 g, 85 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 195,19 [C10H14N2O2+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-9-(3-ir(furan-2-carbonil)-amino1metil)- pirrolidina-1-il)-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza- fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5a y se obtiene el producto 13 a partir de 520 mg de "UBE-4" (1,84 mmol, 1,0 eq.) y de 1,0 g del producto 12 (5,55 mmol, 3,0 eq.). La mezcla se evapora y luego se coevapora con tolueno, se tritura en metanol, se somete a reflujo y después se filtra. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (645 mg, 78 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 99 % S (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 457,1 [C22H21 FN406+ H]+ (m/z) F = 278-280°C Ejemplo 7: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-f 3-(piracina-2-ilamino)- pirrolidina-1-il}-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5- carboxílico (17) Estadio A: Preparación de 15 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 3a-3b sustituyendo el ácido 3-aminometil-pirrol¡dina-1 -carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-amino-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster 14. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (800 mg, 69 %). Estadio B: Preparación de 16 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c sustituyendo el producto 3c por el producto 1 5 y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de N H3 7N en metanol) y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un aceite incoloro (500 mg, 100 %).
MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 165,18 [C8H12N4+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-{3-(piracina-2-ilamino)-pirrolidina-1-il)-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxilico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c sustituyendo el producto 4c por el producto 16 (500 mg, 3,05 mmol, 3,0 eq.). se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (175 mg, 41 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 427,15 [C2oH19FN604+H]+ (m/z) F = 269°C (descomposición) Ejemplo 8: Ácido 8-f luoro-3-metil-6-oxo-9-(3-(piracina-2-ilam¡no)-pirrolidina-1-¡l>-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (22) Estadio A: Preparación de 20 P Se añaden 23 mi (22,57 mmol , 2,0 eq .) de LiHMDS 1 en THF a una solución a -78°C de 1 ,0 mi de 2-fluoropiridina ( 1 1 ,29 mmol , 1 ,0 eq. ) y 2 ,0 g (1 1 ,29 mmol , 1 ,0 eq.) de 1 -bencil-pirrolidina-3-ilamina en 5 mi de THF anhidro. El medio de reacción se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 90°C durante la noche. El medio de reacción se diluye con agua y se extrae en acetato de etilo. La fase orgánica se seca y a continuación se concentra en seco a presión reducida. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y se obtiene el producto esperado bajo la forma de una goma incolora (2,08 g , 72 %). MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 254,06 [C16H1 9N3+H]+ (m/z) Estadio B = Preparación de 21 A una solución de 2,08 g del producto 20 (8,22 mmol) en 25 mi de metanol , se añaden 2 gotas de ácido trifluoroacético y 500 mg de paladio sobre carbón. El medio de reacción se somete a hidrogenación a presión atmosférica y a 40 °C durante 36 horas. El medio de reacción se filtra a continuación y se concentra en seco a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 10 % de metanol) y después en la mezcla diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 10 a 20 % de NH3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite naranja (1,3 g, 97 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 164,16 [C9H13N3+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-(3-(piracina-2-ilam¡no)-pirrolidina-1-il)-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5a, sustituyendo el producto 4a por el producto 21 (1,3 g, 7,96 mmol, 3,2 eq.). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (900 mg, 85 %). HPLC (gradiente de 20 % a 80 % ACN en HzO): > 99 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 426,1 [C2i H2oF 504+H]+ (m/z) F = 278-280°C Ejemplo 9: Ácido 8-f luoro-3-metil-9-r3-(r5-metil-H .3.41oxadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1-il1-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (24d) Estadio A: Preparación d Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 8b sustituyendo el producto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster ( 1 , 1 g, 5,87 mmol). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo (9: 1 a 1 : 1 ) y se obtiene el producto 24b esperado bajo la forma de un aceite espeso (2,5 g). Estadio B: Preparación de 24c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 24b. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (200 mg, 20 %). MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 1 69,24 [C7H1 2N40 + H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(5-metil-M .3.41oxadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2,3'dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento para la preparación de 10b, sustituyendo el producto 9b por el producto 24c (200 mg , 1 , 19 mmol , 2,0 eq. )- El precipitado se filtra y se lava con agua y después con éter etílico para dar el compuesto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (62 mg , 25 % ). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 431,2 [C19H19FN605+H]+ (m/z) F = 285°C Ejemplo 10; Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(M .3.41tiadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1-il1-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (25d) Estadio A: Preparación d Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 8a, sustituyendo el producto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster (1,88 g, 10,0 mmol, 1,0 eq.) y el producto 7a por el ácido [1 ,3,4]tiadiazol-2-il carbámico, tert-butil éster (1,62 g, 8,06 moles, 0,8 eq.). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9:1 a 8:2) y se obtiene el producto 25b bajo la forma de un aceite espeso (1,63 g, 54 %). Estadio B: Preparación de 25c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 25b (2,7 g, 7,29 mmol). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 1 0 % de metanol) y después con diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 10 % a 40 % de NH3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (961 mg, 76 %). Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-( ? .3.41tiadiazol-2-ilami no)-pirrolidina-1 -in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5a, sustituyendo el producto 4a por el producto 25c (950 mg, 5,59 mmol , 3,0 eq .). El precipitado se filtra y se lava con agua. El residuo se tritura en metanol caliente y después de su filtración da el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (688 mg , 73 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 90 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 433, 1 [C18H17FN604S + H]+ (m/z) F = 320°C (descomposición) Ejemplo 1 1 : Ácido 8-f luoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(H ,3.41tiadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -iH-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (26d) Estadio A: Preparación de 26b Se utiliza el la preparación de 8a, sustituyendo el producto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster (1 ,2 g , 6,41 mmol , 1 ,0 eq. ) y el producto 7a por el ácido [1 ,2,4]tiadiazol-5-il carbámico, tert-butil éster (1 ,03 g , 5, 13 mmol , 0,8 eq.). El producto bruto esperado se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9: 1 a 8:2) para obtener el producto 26b bajo la forma de un aceite espeso (2,03 g, 85 %). Estadio B: Preparación de 26c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 26b (2,0 g , 5,40 mmol ). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 20 % de metanol) y después con la mezcla d¡clorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 40 % de NH3 7N en metanol ). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro ( 1 ,0 g, cuantitativo). Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(H .3.41tiadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 25d, sustituyendo el producto 25c por el producto 26c (1 ,0 g, 5,98 mmol, 2,5 eq.). El residuo se tritura en metanol caliente y después se filtra. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (614 mg, 61 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): > 95 % MS (ESI+) (+0, 1 % , HCOOH): 433,2 [C18H17FN604S+H]+ (m/z) F = 285°C (descomposición) Ejemplo 12: Ácido 9-r3-(4.5-dimetil-tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -iH-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxíüco (27d) Estadio A: Preparación 27a Empleando el procedimiento utilizado para la preparación del producto de 7a sustituyendo el 2-aminotiazol por el 2-amino-4,5-dimetiltiazol bajo la forma de clorhidrato (2,5 g, 15,2 mmol, 1,0 eq.) se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido blanco (1,07 g, 31 %). Estadio B: Preparación de 27b Se utiliza el men o escr o en la preparación del producto 8a, sustituyendo el compuesto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil áster (1,1 g, 5,83 mmol, 1,0 eq.) y el compuesto 7a por el compuesto 27a. El producto bruto se obtiene mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo (1:0 a 8:2) y se obtiene el producto esperado 27b bajo la forma de un aceite incoloro (1,45 g, 78 %). Estadio C: Preparación de 27c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por 27b (1,45 g, 3,65 mmol) con 15 mi de ácido clorhídrico 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de N H3 7N en metanol ). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (940 mg , 100 %). MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 198,21 [C9H1 5N3S+H]+ (m/z) Estadio D: Ácido 9-{3-(4.5-dimetil-tiazol-2-ilamino)-pirrolidi na-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (27d) Se utiliza el procedimiento descrito en ia preparación de 5c sustituyendo 4c por 27c (940 mg, 4,76 mmol , 4,0 eq. ). El medio de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se tritura en agua y se filtra. El sólido resultante se tritura en metanol, después se filtra, a continuación en diclorometano y a continuación de nuevo en metanol y se obtiene un sólido amarillo (1 43 mg , 26 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 460,4 [C21 H22FN504S+H]+ (m/z) F = 266°C (descomposición) Ejemplo 13: Ácido 8-fl uoro-3-metil-9-r3-(4-met¡l-tiazol-2-i lamino)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (28d) Estadio A: Preparación de 28b Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 8a, sustituyendo el compuesto 6 por el ácido 3-hidroxi-p¡rrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster (1 , 1 g , 5,83 mmol , 1 ,0 eq. ) y el producto 7a por el ácido 4-metil-tiazol-2-il carbámico, tert-butil éster (1 ,0 g, 4,67 mmol, 0,8 eq. ). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1 :0 a 8:2) y se obtiene el producto esperado 28b bajo la forma de un aceite incoloro (1 ,45 g, 87 %). Estadio B - Preparación de 28c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por 28b (1 ,55 g, 4,04 mmol) con 7 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 1 0 % de N H3 7N en metanol). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco ( 1 ,0 g, 100 %). S (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 184, 1 5 [C8H1 3N»S+H]+ (m/z) Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(4-metil-tiazol-2-¡ lamino)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2.3-dih idro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (28d) Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 28c (1 ,0 g , 5,46 mmol , 4,0 eq. )- El producto se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en éter y después se filtra y se seca. Se obtiene una muestra anal ítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol ) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo ( 1 00 mg, 33 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 446,2 [C2o H2o FN504S + H]+ (m/z) F = 260°C (descomposición) Ejemplo 14: Ácido 8-f luoro-3-metil-9-r3-(5-metil-tiazol-2-ilam¡ no)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (29d) Estadio A: Preparación de 29a Se utiliza el procedimiento seguido para la preparación de 7a sustituyendo el 2-aminotiazol por el 2-amino-5-metiltiazol (2,0 g, 17,5 mmol, 1,0 eq.) y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un sólido blanco (1,07 g, 45 %). Estadio B - Preparación de 29b Se utiliza el procedimient n la preparación de 8a, sustituyendo el compuesto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster (1,86 g, 9,92 mmol, 1,0 eq.) y el producto 7a por el compuesto 29a (1,7 g, 7,93 mmol, 0,8 eq.). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:0 a 1:1) y se obtiene el producto 29b bajo la forma de un aceite amarillo (2,1 g, 69 %). Estadio C: Preparación de 29c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 29b (2,1 g, 5,48 mmol, 1,0 eq.) con 15 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de NH3 7N en metanol). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (930 mg, 93 %). MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 1 84, 1 5 [C8H1 3N3S+H]+ (m/z) Estadio D : Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(5-metil-tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -iH-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (29d) Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 29c (930 mg, 5, 1 3 mmol , 4,0 eq .). El medio de reacción se evapora a presión reducida. El resultado se tritura en agua, se filtra y se seca. Se obtiene una muestra anal ítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (72 mg, 25 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 448, 1 [C2oH2oFN 504S+H]+ (m/z) F = 265°C (descomposición) Ejemplo 15: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(3-metil-isotiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -iH-6-oxo-2.3-di hidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (30d) Estadio A: Preparación de 30b Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 8a, sustituyendo el producto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster ( 1 ,7 g, 9,08 mmol , 1 ,0 eq .) y el producto 7a por el ácido 3-metil-isotiazol-5-il carbámico, tert-butil éster (1 ,94 g , 0,08 mmol , 1 ,0 eq. ). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (0: 1 a 7:3) y se obtiene el producto 30b bajo la forma de un aceite amarillo (2,9 g , 84 % ). Estadio B: Preparación de 30c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 30b (2,9 g, 7,57 mmol, 1 ,0 eq. ). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 1 0 % de metanol) y después se mezcla diclorometano-N H3 7N con metanol (gradiente de 10 % a 30 % de NH3 7N en metanol). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (1 ,0 g , 72 %).
Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(3-metil-isot¡azol-5-ilamino)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (30d) Se utiliza el procedimiento para la preparación de 10b, sustituyendo el producto 9b por el producto 30c (1 ,0 g, 5,46 mmol, 3,0 eq.). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se tritura en etanol y se filtra. Se obtienen 251 mg de producto bruto. Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 7,5 % de metanol) y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (42 mg, 1 0 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH): 446,26 [C2oH2oFN506S+H]+ (m/z) F = 265°C Ejemplo 16: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(3-metil-isoxazol-5-¡lam¡no)-pirrol¡dina-1 -in-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (31 d) Estadio A: Preparación de 31 b Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 8a, sustituyendo el producto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico tert-butil éster (0,47 g, 2,52 mmol , 1 ,0 eq.) y el producto 7a por el ácido 3-metil-isoxazol-5-il carbámico, tert-butil éster (0,4 g , 2,02 mmol , 0,8 eq. )- El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (95:5 a 6:4) y se obtiene el producto 31 b bajo la forma de un sólido blanco (0,5 g, 67 %). Estadio B: Preparación de 31 c Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación del producto 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 31 b (0,6 g, 1 ,63 mmol, 1 ,0 eq. ) con 1 0 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (230 mg, 84 %). MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 168,43 [C8H1 3N3+H]+ (m/z) Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(3-metil-isoxazol-5-ilamino)-pirrol¡dina-1 -iH-6-oxo-2,3-d ihidro-6H-1 -oxa-3.3a-d¡aza- fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 31 c (230 mg, 1 ,38 mmol , 2,0 eq. ). El medio de reacción se evapora a presión reducida, el residuo se tritura en agua y después se filtra. Se obtiene una muestra anal ítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol ) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (50 mg, 1 7 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 430,2 [C2oH2oFN505+H]+ F = 244°C, descomposición Ejemplo 17: Ácido 8-fluoro-3-met¡l-9-r3-(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (32d) Estadio A: Preparación de 32b Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación del producto 8a, sustituyendo el producto 6 por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico tert-butil éster (4,25 g, 22,7 mmol , 1 ,0 eq. ) y el producto 7a por el ácido 5-metil-isoxazol-3-il carbámico, tert-butil éster (3,6 g , 18,2 mmol , 0,8 eq. )- El producto bruto resultante se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1 :0 a 8:2) y se obtiene el producto esperado 32b bajo la forma de un aceite incoloro (1 ,8 g, 27 %). Estadio B: Preparación de 32c Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación del producto 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 32b ( 1 ,8 g, 4,9 mmol , 1 ,0 eq.) con 1 0 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (1 ,0 g, 1 00 %). S (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 1 68,22 [C8H1 3N30+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-(5-metil-isoxazol-3-ilamino)-pirrolidina-1 -il1-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 32c (1,0 g, 5,98 mmol, 4,0 eq.). El medio de reacción se concentra en seco a presión reducida. El residuo se tritura primero en metanol y se filtra, después en etanol y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (532 mg, 83 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 430,25 [C2oH2oF 505+H]+ (m/z) F = 263°C (descomposición) Ejemplo 18: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(tiazol-2-ilam¡no)-pirrolidina-1-il1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (36a) Estadio A: Preparación de 34a Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 8a sustituyendo el producto 6 por el ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster (1,0 g, 5,34 mmol, 1,1 eq.). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo (95:5 a 85: 1 5) y se obtiene el producto 34a bajo la forma de un aceite incoloro ( 1 ,8 g, 97 %). Estadio B: Preparación de 35a Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 4c por el producto 34a ( 1 ,8 g , 4,87 mmol , 1 ,0 eq. ) y el diclorometano por acetato de etilo con 20 mi de HCI 4N en dioxano. La mezcla de reacción se agita durante una hora a 60°C y luego se concentra en seco a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 10 % de metanol) y después en diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 20 % a 50 % de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (780 mg, 94 %). MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 170,1 5 [C7Hn N3S+H]+ (m/z) Estadio C : Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento para la preparación de 1 0b, sustituyendo el producto 9a por el producto 35a (780 mg, 4,61 mmol , 3,0 eq. ). El medio de reacción se concentra en seco a presión reducida. El residuo se tritura en metanol y después se filtra. Se obtienen 462 mg de producto bruto. Se obtiene una muestra anal ítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (30 mg, 17 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 432,18 [C19H18FN504S+H]+ (m/z) F = 275°C Ejemplo 19: Ácido 8-f luoro-3-metil-6-oxo-9-r(R)-3-(tiazol-2-ilamino)-p¡rrolidina-1-¡n-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (36b) Estadio A: Preparación d Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 8a sustituyendo el producto 6 por el éster ter-butílico del ácido (S)-3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico (1,0 g, 5,34 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:0 a 8:2). Se obtiene el producto 34b bajo la forma de un aceite incoloro (1,8 g, 100 %). Espectro RMN H (CDCI3): d 7,60 (d, 1H, J = 3,7), 7,02 (d, 1H, J = 3,6), 5,73-5,62 (m, 1H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,74-3,67 (m, 3H), 2,52-2,39 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,57 (s, 9H), 1,46 (s, 9H). Estadio B: Preparación de 35b Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c sustituyendo el producto 3c por 34b (1,8 g, 4,87 mmol) con 15 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 20 % de NH3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (900 mg, 100 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 170,17 [C/H NaS+H]* (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r(R)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1-iH-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxilico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 35b (900 mg, 5,32 mmol, 4,0 eq.). El medio de reacción se concentra en seco a presión reducida. El residuo se tritura en agua y se filtra. El residuo obtenido de esta forma se tritura en metanol, se filtra y se seca. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (440 mg, 77 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOo'lH): 432,12 [C19H18FN504S + H]= (m/z) F = 245-250°C, descomposición. Ejemplo 20: Ácido 9 3-(4.5-dihidro-tiazol-2-ilamino)-pirrolidina- 1-il1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (40) Estadio A: Preparación de 37 A una solución a -78°C del producto 14 (1,5 g, 8,05 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano anhidro (40 m) se añaden 1,81 g de tiocarbonilimidazol (9,66 mmol, 1,2 eq.). El medio de reacción se mantiene en agitación durante una noche dejando que la temperatura suba. El medio de reacción se laya con agua, la fase orgánica se seca y a continuación se concentra a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9:1 a 7:3) y se obtiene el producto esperado 37 bajo la forma de un aceite incoloro (1,29 g, 70%). Estadio B: Preparación de 38 A una solución de 1,87 g del producto 37 (8,19 mmol, 1,0 eq.) en 30 mi de THF anhidro se añaden 2,3 g de trietilamina (16,38 mmol, 2,0 eq.) y 1,14 g de clorhidrato de 2-cloroetilamina (9,33 mmol, 1,14 eq.). Después de 18 horas a temperatura ambiente, el medio de reacción se somete a reflujo durante un día. Después de enfriarse, se obtienen las sales, se filtran y el filtrado se purifica a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo y a continuación en la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 15 % de metanol) y se obtiene el producto 38 bajo la forma de un aceite incoloro (1,9 g, 85 %). Estadio C: Preparación de 39 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de los productos 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 38 ( 1 ,9 g, 7,00 mmol). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 10 % de metanol) y después en la mezcla diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 1 0 a 30 % de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite incoloro (0,5 g, 42 %). Estadio D: Ácido 9-r3-(4.5-dih¡dro-tiazol-2-ilami no)-pirrolidina-1 -il1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento para la preparación de 1 0b, sustituyendo el producto 9b por el producto 39 (500 mg, 2,92 mmol , 2,7 eq. ). El medio de reacción se filtra (125 mg de producto bruto). Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite amarillo (30 mg, 6,5 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): > 99 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 434,0 [C1 9H2o F N504S + H]+ (m/z) F = 265-267°C, descomposición. Ejemplo 21 : Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(H .2.41triazolo-1 -il)-pirrolidina1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico y ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(H .3.4 riazolo-1 -ih-pirrolidina-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (44a-44b) Estadio A: Preparación de 42a-42b Los productos se obtienen según el procedimiento descrito en la solicitud US 2003/02251 07 sustituyendo el 5(R)-3-[4-( 1 -cianociclopropan-1 -il]-5-hidroxi metiloxazolidina-2-ona por el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -il carbámico, tert-butil éster ( 1 ,6 g, 8,54 mmol , 1 ,0 eq. ), la tetrametilazodicarboxamida por el dietilazodicarboxilato, la butilfosfina por la trifenilfosfina y el benceno por el tetrahidrofurano. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (7:3 a 0: 1 ) y se obtiene una mezcla de productos 42a-42b bajo la forma de un aceite incoloro (845 mg , 42 %). Estadio B: Preparación de 43a-43b Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo la mezcla 3a-3b por la mezcla 42a-42b (950 mg , 3,98 mmol). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 1 0 % de metanol) y después en diclorometano-N H3 7N en metanol (gradiente de 1 0 % a 30 % de NH3 7N en metanol). Se obtiene una mezcla de producto 43a-43b bajo la forma de un aceite amarillo (555 mg, 1 00 %). MS (ESI + ) (+0 , 1 % , HCOOH): 139 ,22 [C6H10N4+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-met¡l-6-oxo-9-f3-(n .2.41tria2olo-1 -ih-pirrolidina1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico y ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(ri .3.41triazolo-1 -il)-pirrolidina-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Los productos esperados se preparan utilizando el procedimiento de la preparación de 5a sustituyendo el producto 4a por la mezcla de los productos 43a-43b (555 mg, 4,02 mmol , 2,8 eq.). El precipitado se filtra y se lava con agua. El residuo se tritura en metanol caliente y después de su filtración se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (371 mg , 65 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 401 ,2 [C18H17FN604+H]+ (m/z) F = 277-279°C Ejemplo 22: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(n .2.41triazolo-1 -il)-pirrolidina1-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5- carboxílico v ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(M .2.51triazolo-1 il)-pirrolidina-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (49a-49b) Estadio A: Preparación de 47a-47b El producto se prepara según el procedimiento descrito en US 2003/02251 07 sustituyendo la 5(R)-3-[4-( 1 -cianociclopropan-1 -il]-5-metano-sulfoniloximetil-oxazolidin-2-ona por el éster ter-butílico del ácido 3-metanosulfonilhidroxi-pirrolidina-1 -il carbámico (1 ,6 g, 8,53 mmol , 1 ,0 eq. ). El residuo bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo ( 1 :0 a 1 : 1 ) y se obtiene el producto 47a-47b bajo la forma de un sólido blanco ( 1 ,4 g, 69 %). Estadio B: Preparación de 48a-48b Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 47a-47b (1,9 g, 7,97 mmol, 1,0 eq.) con 10 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con el diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 0 % a 10 % de NH3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (807 mg, 73 %). MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 139,05 [C6H10N4+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(f 1.2.31triazolo-1-il)-p¡rrolidina1-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico y ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(ri .2.51triazolo-1-íh-pirrolidina-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 48a-48b (800 mg, 5,79 mmol, 3,0 eq.). El medio de reacción se vierte en etanol. El precipitado se filtra y luego se lava con metanol y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (641 mg, 83 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 400,99 [Ci8H17FN604+H]+ (m/z) F = 278-279°C (descomposición) Ejemplo 23: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(H .2.31triazol-2-il)-p¡rrolidina-1-iH-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (49a) Estadio A: Preparación de 47a El producto obtenido se prepara según el procedimiento descrito en la solicitud US 2003/0225107, sustituyendo la 5(R)-azidometil-3-[4-(1 -cianociclopropan-1 -il)fenil]oxazolidin-2-ona por el ácido 3-azido-pirrolidina-1 -il carbámico, tert-butil éster ( 1 ,5 g, 7,07 mmol, 1 ,0 eq .). El medio de reacción se concentra en seco a presión reducida y se obtiene el producto 47a bajo la forma de un aceite amarillo ( 1 ,7 g, 100 %). Estadio B: Preparación de 48a Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 47a (1 ,7 g, 7,07 mmol) con 10 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-N H 3 7N en metanol (gradiente de 0 % a 5 % de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (900 mg, 92 %). Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(H ,2.31triazol-1-il)-pirrolidina-1-iH-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 48a (1,03 g, 7,45 mmol, 4,0 eq.). El medio de reacción se vierte en etanol, el precipitado se filtra y se lava con metanol. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (580 mg, 78 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 401,19 [C18H17FN604+H]+ (m/z) F = 265°C (descomposición) Ejemplo 24: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(1H-tetrazol-5-il)-pirrolidina-1-il1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (54) Estadio A: Preparación de 51 A una solución de 4,66 g de éster ter-butílico del ácido 3- metanosulfonilhidroxi-pirrolidina-1 -il carbámico, (1 8,7 mmol , 1 ,0 eq .) en 1 0 mi de acetonitrilo, se añaden 1 0 g de cianuro de tetrabutilamonio (37,4 mmol , 2,0 eq .) El medio de reacción se mantiene en agitación a 65°C toda una noche. Después de enfriarse, la mezcla se diluye en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran en seco a presión reducida. El producto bruto se obtiene mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo ( 1 :0 a 1 : 1 ) y se obtiene el producto esperado 51 bajo la forma de un aceite amarillo (2,9 g, 79 %). Estadio B: Preparación de 52 A una solución de 1 ,0 g del producto 51 (5, 1 mmol , 1 ,0 eq.) en 10 mi de tolueno, se añaden 0,497 g de nitruro de sodio (7,64 mmol, 1 ,5 eq.) y clorhidrato de trietilamina, y después se mantiene la mezcla de reacción en agitación a 1 00°C durante 24 horas. Después de enfriarse, el medio se diluye en acetato de etilo y a continuación en agua. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran en seco a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano al 5% de metanol y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un aceite amarillo (1 ,0 g , 82 %).
Estadio C ; Preparación de 53 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5c, sustituyendo el producto 3c por el producto 52 ( 1 ,09 g , 4,56 mmol , 1 ,0 eq. ) con 10 mi de HCI 4N en dioxano. El residuo se tritura en diclorometano y después se filtra. El producto obtenido se tritura nuevamente con NH3 7N en metanol y después se evapora a presión reducida. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido beige (780 mg, 1 00 %). Estadio D: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(1 H-tetrazol-5-il)-pirrolidi na-1 -in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 53 (780 mg, 5,61 mmol, 4,0 eq. ). El medio de reacción se vierte en el etanol y el precipitado se filtra. El residuo se tritura primero en agua y se filtra, después en metanol y por último en diclorometano y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (60 mg , 1 1 % ). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 90 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 402 ,28 [C1 7H16FN704+H]+ (m/z) F = 250°C (descomposición). Ejemplo 2_5j Ácido 8-fluoro-9-(3-r(furan-2-carbonil)- aminolpirrolidina-1-il)-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a diaza-fenaleno-5-carboxílico (57a) Estadio A: Preparación d Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 11, sustituyendo el producto 1 por el producto 14 (1,0 g, 4,97 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (8:2 a 0:1) y se obtiene el producto 55a (1,29 g, 92 %) bajo la forma de un sólido blanco. Estadio B: Preparación de 56a Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 55a (1,29 g, 4,60 mmol, 1,0 eq.) con 10 mi de HCI 4N en isopropanol y sustituyendo el diclorometano por acetato de etilo. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-1 0 % de metanol y después en diclorometano-NH3 7N en metanol (gradiente de 0 % a 1 0 % de NH3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de una goma blanca (725 mg, 87 %). MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 181 ,33 [CgH^NzOz+H ]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-9-(3-r(furan-2-carboni l)-amino1-pirrolidina-1 -il -3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 5a, sustituyendo el producto 4a por el producto 56a (725 mg , 4,02 mmol , 3,0 eq . ); después de enfriarse, se filtra el medio de reacción. El producto bruto se tritura en etanol en ebullición y después se filtra y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido beige (497 mg , 84 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 443, 1 [C21 H1 9FN406+H]+ (m/z) F = 306-308°C Ejemplo 26: Ácido 8-fl uoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(3,3,3-trif luoro-propionilamino)-pirrolidina-1 -N1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (57c) Estadio A: Preparación de 55c Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 55b, sustituyendo el cloruro de ciclopentanocarbonilo por el cloruro de 3,3,3-trifluoro-propionilo (2,3 g, 15,30 mmol, 1,5 eq.), el producto esperado se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ciclohexano-acetato de etilo (8:2 a 1:1) y se obtiene el producto 55c bajo la forma de un aceite amarillo pálido (1,4 g, 46 %). Estadio B: Preparación de 56c Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 50c (1,4 g, 4,72 mmol, 1,0 eq.). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 15 % de metanol) y se obtiene el producto 56c bajo la forma de sal trifluoroacética bajo la forma de un aceite amarillo pálido (1,4 g, 100 %). MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 197,13 [C7H F3N20+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(3.3.3-trifluoro- propionilamino)-pirrolidina-1 -il1-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5a , sustituyendo el producto 4a por el producto 56c (1 ,4 g, 4,51 mmol , 4,0 eq. ). y tras la evaporación en seco a presión reducida se obtiene un producto bruto que se tritura en metanol y después en metanol en ebullición y que tras su filtración y secado da lugar a la obtención del producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (277 mg, 57 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 90 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 459,0 [C1 9Hi 8F4N405+H]+ (m/z) F = 292°C (descomposición). Ejemplo 27: Ácido 8-f luoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(2.2.2-trif luoro-acetilami no)-pirrolidina-1 -il1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-d¡aza-fenaleno-5-carboxílico (57d) Estadio A: Preparación de 55d A una solución a 1,67 g a 0°C del producto 14 (8,96 mmol, 1,0 eq.) en 25 mi de diclorometano se añaden 2,5 mi de trietilamina (17,93 mmol, 2,0 eq.). Pasados 30 minutos, se añaden 1,9 mi de anhídrido trifluoroacético (13,45 mmol, 1,5 eq.) lentamente con 20 mg de DMAP y el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. A continuación se diluye el medio en diclorometano y se lava con agua. Los extractos orgánicos se secan y después se concentran en seco a presión reducida y el residuo obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9:1 a 7:3). El producto esperado 55d se obtiene bajo la forma de un aceite (2,03 g, 80 %). Estadio B: Preparación de 56d Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 55d (2,03 g, 7,21 mmol, 1,0 eq.). El residuo se utiliza sin más purificación. El producto 56d bajo la forma de sal trifluoroacética se obtiene bajo la forma de un aceite amarillo (2,44 g, 100 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 182,91 [C6H9F3N20+H]+ (miz) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r3-(2,2.2-trifluoro-acetilam¡no)-pirrolidina-1-¡H-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5a, sustituyendo el producto 4a por el producto 56d ( 1 ,2 g , 4,05 mmol , 3,0 eq. )- La mezcla de reacción se filtra y el producto se tritura con metanol en ebullición , después se filtra y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (263 mg , 42 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 444,9 [C18H16F4 N 405+H]+ (m/z) F = 281 -283°C Ejemplo 28: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -ill-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Í57e) Se utiliza el proce m en o escr o en a preparación de 5a, sustituyendo el producto 4a por la 3-(S)-(2,2,2)-trifluoroacetilamino-pirrolidina ( 1 g, 3,38 mmol, 3,0 eq. ). El medio de reacción se filtra y el precipitado se tritura con metanol caliente y luego se filtra. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (64 mg, 13 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): > 99 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH): 445 ,3 [C18H16F4N405+H]+ (m/z) F = 273-275°C Ejemplo 29: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r(R)-3-(2.2.2-trifluoro- acetilarnino)-pirrolidina-1-il1-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxilico (57f) Se utiliza el procedimiento ya empleado para la preparación de 5a, sustituyendo el producto 4a por la 3-(R)-(2,2,2)-trifluoroacetilamino-pirrolidina (1,5 g, 5,06 mmol, 3,0 eq.)- El medio de reacción se filtra y el precipitado se tritura en metanol caliente, se filtra y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (375 mg, 50 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 445,2 [Ci8H16F4N405+H]+ (m/z) F = 273-275°C Ejemplo 30j Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-rfS -3- (trifluorometansulfonil-am¡no)-pirrolidina-1-iM-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (60a) Estadio A: Preparación de 58a A una solución a 0°C de 1 ,5 g del producto 14 (8,05 mmol , 1 ,0 eq .) en diclorometano (30 mi) se añaden 3,4 mi de trietilamina (24, 1 6 mmol , 3,0 eq.)- Pasados 1 5 minutos, se añaden lentamente 1 ,7 mi de anhídrido trifluorometano-sulfónico y se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 6 horas. El medio se diluye a continuación con diclorometano y se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El extracto orgánico se seca y después se concentra en seco a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (9: 1 a 6:4) y se obtiene el producto 58a esperado bajo la forma de un aceite amarillo (1 , 1 g, 42 %). Estadio B: Preparación de 59a Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 58a ( 1 , 1 g, 3,45 mmol, 1 ,0 eq.). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 1 5 % de metanol). Se obtiene el producto 59a esperado bajo la forma de una sal de ácido trifluoroacético bajo la forma de un aceite amarillo ( 1 ,0 g, 87 %). Estadio Cj Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(trifluorometansulfonilami no)-pirrolidina-1 -M1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5a, sustituyendo el producto 4a por el producto 59a ( 1 ,0 g , 3,01 mmol, 3,5 eq.), y tras la evaporación a presión reducida se obtiene el producto bruto que se tritura en metanol caliente y se filtra; después el producto obtenido se vuelve a triturar en metanol en ebullición, se filtra, se seca y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (30 mg, 6 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % S (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 459,0 [C17H16F4N406S + H]+ (m/z) F = 270-272°C Ejemplo 31 : Ácido 8-fluoro-9-(3-metanosulfonilamino-pirrolidina-1 -ih-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (60b) Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 5c, sustituyendo el producto 4c por la 3- metanosulfonilamino pirrolidina ( 1 ,22 g, 7,44 mmol, 4,0 eq . ). El medio de reacción se evapora a presión reducida, el residuo se tritura en metanol y después se filtra. El producto obtenido se vuelve a triturar en una mezcla de diclorometano-metanol , se filtra, se seca y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (390 mg, 49 % ). H PLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 426,87 [C1 7H19FN406S+H]+ (m/z) F = 261 °C (descomposición) Ejemplo 32: Ácido 8-fluoro-9-f(R.S)-4-hidroxi-3.3-dimetil-pirrolidina-1 -il1-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (75a) Estadio A: Preparación de 73a El producto 73a se ha preparado según el procedimiento descrito por Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-1 3, partiendo de la (+/-)-pantolactona.
Estadio B: Preparación de 74a A una solución de 1 ,0 g de 73a (4,87 mmol, 1 ,0 eq.) en 20 mi de metanol se añaden 100 mg de paladio sobre carbón y 1 ,95 mi de HCI 5N en isopropanol ( 1 ,95 mi, 9,74 mmol , 2,0 eq ). El medio de reacción es hidrógeno a presión atmosférica y temperatura ambiente durante 48 horas. Se filtra el medio de reacción en Celite® y se evapora a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano- NH 3 7N en metanol (gradiente de 5 % a 40 % de NH3 7N en metanol) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido blanco ' (1 70 mg, 30 %). Estadio C: Ácido 9- R.S¾-4-hidrox¡-3.3-dimet¡l-pirrolid¡na-1 -il)-8- fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5- carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 74a (1 70 mg, 1 ,48 mmol, 2,0 eq.). El medio de reacción se evapora bajo presión reducida, el residuo se tritura en agua y después se filtra. El sólido obtenido se tritura en etanol, se filtra y se lava con etanol . Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de diclorometano-metanol al 2 % y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (40 mg, 14 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 90 %. MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 377,69 [C18H2oFN305+H]+ (miz) F = 281 °C (descomposición) Ejemplo 33: Ácido 9-f(R.S)-4-amino-3.3-dimetil-pirrolidina-1-il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihtdro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (75b) Estadio A: Preparación de 74b 74b se ha preparado según el procedimiento descrito por Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, partiendo de la (+/-)pantolactona. Estadio B: Ácido 9-((R.S)-4-amino-3.3-dimetil-pirrolidina-1-il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento descrito en la preparación de 5a, se obtiene el producto 75b a partir de "UBE-4" (304 mg, 1,07 mmol, 1,0 eq.), 74b (370 mg, 3,24 mmol, 3,0 eq.) en 8 mi de piridina y 0,24 mi de N-metilmorfolina (2,16 mmol, 2,0 eq.). El medio se evapora y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla metanol-trietilamina (gradiente de 0 % a 1 % de trietilamina) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (40 mg, 21 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 376,93 [C18H2i FN404+H]+ (m/z) F = 237°C (descomposición) Ejemplo 34: Ácido 9-((S)-4-amino-3.3-dimetil-pirrolidina-1 -i l)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (75c) Utilizando el procedimiento descrito en la preparación de 5a, se obtiene el producto 75c a partir de 630 mg de "UBE-4" (2,23 mmol, 1 ,0 eq. ). 1 , 1 g de (S)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina (7,30 mmol , 3,3 eq. ) en 20 mi de piridina y 1 ,0 mi de N-metilmorfolina (9, 1 0 mmol , 4,0 eq .). El medio de reacción se evapora, el residuo se tritura en metanol en ebullición y etanol , se filtra y se seca. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (144 mg, 10 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 377 ,4 [Ci8H2i FN404+H] + (m/z) F = 230°C (descomposición) Ejemplo 35: Ácido 9-((R)-4-amino-3.3-dimetil-pirrolidina-1-il)-8 fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (75d) Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 5a, se obtiene el producto 75d a partir de 140 mg de "UBE-4" (0,50 mmol, 1,0 eq.), 200 mg de (R)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina (1,33 mmol, 2,7 eq.) en 5 mi de piridina y 0,20 mi de N-metilmorfolina (0,91 mmol, 3,6 eq.). El medio se evapora y el residuo se tritura en metanol en ebullición, se filtra y se seca y se obtienen 60 mg del producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (31 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): > 90 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 377,4 [C18H21 FN404+H]+ (miz) F = 222°C (descomposición) Ejemplo 36: Ácido 8-fluoro-9-(3-hidroxi-3-tiazol-2-il-pirrolidina-1-il)-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (82) Estadio A: Preparación de 80 A una solución a -70°C de 0,8 mi de bromotiazol (8,77 mmol , 1 1 eq.) en dietil éter, se añade 3,2 mi de butil litio 2,5 N en hexano (7,98 mmol , 1 ,0 eq.). Pasados 1 5 minutos se añade una solución de 1 ,47 g de ácido 3-oxo-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster (7,98 mmol , 1 ,0 eq.) en 20 mi de tetrahidrofurano. Se deja que la mezcla alcance la temperatura ambiente después de 45 minutos y a continuación se añade una solución saturada de cloruro de amonio acuoso en 20 mi de acetato de etilo. Se decanta y la fase orgánica se lava con agua. El extracto orgánico se seca y después se evapora a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano- acetato de etilo (9: 1 a 7:3) y se obtiene el producto 80 bajo la forma de un aceite amarillo (1 ,41 g, 66 %). Estadio B - preparación de 81 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a-4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 80 (1,41 g, 5,21 mmol). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 20 % de metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de trifluoroacetato (1,4 mg, 74 %). Estadio C: Ácido 8-fluoro-9-(3-hidroxi-3-tiazol-2-il-pirrolidina-1 -¡l)-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (82) Utilizando el procedimiento descrito en la preparación de 5a, se obtiene el producto 82 a partir de 475 mg de "UBE-4" (1,68 mmol, 1,0 eq.), 1,4 g, de sal de ácido trifluoroacetato 81 (5,05 mmol, 3,0 eq.) en 6 mi de piridina y de 1,5 mi de N-metilmorfolina. El medio de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en metanol en ebullición, se filtra y se seca y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (476 mg, 67 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 432,9 [C19H17FN405S+H]+ (m/z) F = 252-253°C Ejemplo 37 - Ácido 8-f luoro-9-r3-(1 -hidroxi-2.2.2.-trif luoroetih-pirrolid¡na-1-iM-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (88) Estadio A: Preparación de 84 El producto 84 se prepara según el procedimiento descrito en WO 2005/026514 sustituyendo la 1-(1 R-fenil-etil)-pirrolidina-2-ona por la 1 -bencil-2-pirrolidinona (7,0 g, 39,95 mmol, 1,0 eq.). Se obtiene el producto 84 bajo la forma de un aceite color café (8,15 g, 84 %). Estadio B: Preparación de 85 El compuesto 85 se ha preparado según el procedimiento descrito en WO 2005/026514 sustituyendo la 3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1-(1 R-fenil-etil)-pirrolidina-2-ona por el producto 84 (3,25 g, 11,99 mmol, 1,0 eq.) y el borohidruro de zinc por el borohidruro de potasio. Se obtiene el producto 85 bajo la forma de un aceite amarillo (2,95 g, 89 %). Estadio C: preparación de 86 El compuesto 86 se ha preparado según el procedimiento descrito en WO 2005/026514 sustituyendo la 3-(2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-etil)-1-(1 R-fenil-etil)-pirrolidina-2-ona por el producto 84 (2,95 g, 10,79 mmol, 1,0 eq.) Se obtiene el producto 86 bajo la forma de un aceite amarillo (2,68 g, 94 %). S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 260,17 [Ci3H16F3NO+H]* (m/z) Estadio D: Preparación de 87 A una solución de 1,7 g del producto 86 (6,55 mmol, 1,0 eq.) en 25 mi de metanol se añaden 200 mg de paladio sobre carbón y 3,0 mi de HCI 5N en isopropanol (15 mmol, 2,3 eq.). El medio de reacción es hidrógeno a 8 bares y 40 °C durante 24 h. La mezcla se filtra y a continuación se concentra en seco a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo en la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 20 % de metanol) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un aceite (208 mg, 15 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH): 170,1 []C6H10F3No+H]+ (m/z) Estadio E: Ácido 8-fluoro-9-r3-(1-hidroxi-2,2,2.-trifluoroetil)-pirrolidina-1-¡l1-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (88) Utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 5a, se obtiene el producto 88 a partir de 300 mg de "UBE-4" ( 1 ,06 mmol , 1 ,0 eq .) y 707 mg del producto 87 bajo la forma de clorhidrato (3,44 mmol , 3,2 eq.) en 10 mi de piridina y 0,80 mi de trietilamina (5,73 mmol, 5,4 eq. ). El medio de reacción se concentra en seco a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de diclorometano-metanol al 5% y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (19 mg, 7 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 432,3 [C18Hi7F4 305+H]+ (m/z) F = 308-310°C Ejemplo 38: Ácido 8-fluoro-9-f3-fhidroxi-tiazol-2-il-metil)-pirrolidina-1 -¡n-3-metil-6-oxo-23-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (92) Estadio A: Preparación de 89 El producto 89 se preparó según el procedimiento descrito en WO 2005/026154 sustituyendo el benciloxicarbonilo-pirrolidina-3-il-metanol por el ácido 3-hidrometil-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster (3,4 g, 17,06 mmol, 1,0 eq.). Se obtiene el producto 89 bajo la forma de un aceite amarillo (2,15 g, 82 %). Estadio B: Preparación de 90 El producto 90 se preparó según el procedimiento descrito en WO 2005/026154 sustituyendo el benciloxicarbonil-pirrolidina-3-tiazol-2-il-metanol por el producto 89 (2,15 g, 10,79 mmol, 1,0 eq.). El producto 89 se obtuvo bajo la forma de un aceite incoloro (2,39 g, 78 %). Estadio C: Preparación de 91 Utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 4a- 4b sustituyendo el producto 3a-3b por el producto 89 (1,65 g, 5,80 mmol), se obtiene el producto neutro que se cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol al 20 % y después diclorometano-NH3 7N en metanol al 20 % y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un aceite incoloro (1,3 g, 100 %).
MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 185,02 [C8H12N2OS+H]+ (miz) Estadio D: Ácido 8-fluoro-9-r3-(hidroxi-tiazol-2-il-metih-p¡rrolid¡na-1-il1-3-metil-6-oxo-23-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (92) Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 10b pero sustituyendo el producto 9b por el producto 91 (1,3 g, 7,05 mmol, 3,6 eq.)- La mezcla de reacción se concentra a presión reducida. El residuo se tritura en metanol en ebullición y después se filtra y se seca y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (610 mg, 70 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 446,9 [C2oH19FN405S+H]+ (m/z) F = 215-217°C Ejemplo 39: Ácido 9-r3-(amino-tiazol-2-il-metil)-pirrolidina-1-il1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (96) Estadio A: Preparación de 93 A una solución de 0°C de 2,35 g del producto 90 (8,26 mmol , 1 ,0 eq. ) en 60 mi de diclorometano se añaden 2,3 mi de trimetilamina ( 16,50 mmol , 2,0 eq.) y 1 ,3 mi de clorhidrato de metanosulfonilo ( 16,80 mmol, 2 ,0 eq.). El medio de reacción se agita y se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante seis horas y después se lava primero con una solución 1 N de ácido clorhídrico en agua y después con una solución saturada de bicarbonato sódico en agua. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran en seco a presión reducida. El producto bruto obtenido se disuelve en dimetilformamida y se añade 2,7 g de nitruro de sodio (41 ,53 mmol , 5,0 eq .). El medio de reacción se calienta a 85 °C durante 16 horas. Se añade una solución saturada de cloruro de amonio en agua y después se extrae en acetato de etilo. A continuación la fase orgánica se lava con agua y después se seca y se concentra en seco a presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (7:3) y se obtienen 2, 1 g del producto esperado 93 bajo la forma de un aceite amarillo. Estadio B: Preparación de 94 El producto 94 se preparó según el procedimiento descrito en EP 1182202 sustituyendo el producto 93 en 4-(R)-[1-azido-1-(tiazol-2-il)metil]-1-[1-(R)-feniletil]-2-pirrolidinona (1,5 g, 4,84 mmol, 1,0 eq.) Se obtiene el producto 94 bajo la forma de un aceite incoloro (1,3 g, 70 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 384,3 [C18H29N304S+H]+ (m/z) Estadio C: Preparación de 95 El producto 95 se preparó según el procedimiento descrito en EP 1 182 202 sustituyendo la 3-(R)-[1 -tert-butoxi carbonilamino-1 -(tiazol-2-il)metil]-1 -benciloxicarbonil pirrolidina por el producto 94 en (1,3 g, 3,39 mmol, 1,0 eq.). Se obtiene el producto 95 bajo la forma de di-trifluoroacetato bajo la forma de un aceite (1,35 g, 100 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 184,1 [C8H13N3S+H]+ (m/z).
Estadio D: Ácido 9-r3-(am¡no-tiazol-2-il-metil)-pirrolidina-1-in-8-fluoro-3-meti ?-6-???-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-d iaza-fenaleno-5-carboxílico (96) Utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 5a, se obtiene el producto 96 a partir de 80 mg de "UBE-4" (0,28 mmol, 1,0 eq.) y de 200 mg del producto 90 (0,49 mmol, 1,7 eq.) en 5 mi de piridina y 1,3 mi de trietilamina. El medio de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol al 5% y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un producto amarillo (34 mg, 27 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 446,1 [C2oH2oFN405S + H]+ (miz).
F = 233-235'C Ejemplo 40: Ácido 9-f 3-r(Z/E)-metoxiimino1-pirrolidina-1-il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6-H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (105) Estadio A: Preparación de 103 A una solución a -78°C de 0,5 mi de cloruro de oxalilo (5,73 mmol, 2,2 eq.) en 30 mi de diclorometano se añaden 0,75 mi de dimetiisulfóxido (10,58 mmol, 4,0 eq.) y una solución de 1,16 g de éster bencílico del ácido 9-(3-hidroxi-pirrolidina-1-il)-8-fluoro-3-metil-6-0X0-2.3-dihidro-6-H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (2,64 mmol, 1,0 eq.) preparado según el procedimiento descrito en "yokose 1989 -19" en 30 mi de diclorometano. Después de 1 hora a -78 °C, se añaden 2,2 mi de trietilamina (15,78 mmol, 6,0 eq.). El medio de reacción se mantiene en agitación durante 1 hora a -78°C y después 1 hora a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en diclorometano y se lava con agua, el extracto orgánico se seca y a continuación se concentra en seco a presión reducida. Se obtienen 1,15 g del producto 103 bajo la forma de un sólido beige (100 %). S (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 438,3 [C23H2oFN305+H]+ (m/z) Estadio B: Preparación de 104 A una suspensión de 1,15 g del producto 103 (2,63 mmol, 1,0 eq.) en 25 mi de etanol y 15 mi de THF se añaden 820 mg de clorhidrato de metoxilamina y a continuación una solución de 750 mg de bicarbonato sódico (8,93 mmol, 3,4 eq.) en 8 mi. El medio de reacción se mantiene en agitación a 40 °C durante 16 horas. Se concentra en seco a presión reducida. El residuo se diluye en acetato de etilo y se lava con agua. El extracto orgánico se seca y a continuación se concentra en seco a presión reducida y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido beige (1,19 g, 97 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 90 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 467,4 [C24H22F 405+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-9-(3-r(Z/E)-metoxiimino1-pirrolidina-1-il)-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6-H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxíiico (105) A una suspensión de 1,19 g del producto 104 (2,55 mmol, 1,0 eq.) en 25 mi de diclorometano y 10 mi de metanol, se añaden 300 mg de paladio sobre carbón al 10 % (0,25 mmol, 0,1 eq.). Se somete la mezcla a hidrogenación a temperatura y presión ambiente durante 3 horas. El medio de reacción se filtra y a continuación se concentra en seco. El residuo se tritura en metanol y el sólido obtenido se filtra y se seca. Se obtienen 800 mg del producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (83 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 377,2 [C16H17FN405+H]+ (m/z) F = 241-243°C Ejemplo 41: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r4-fpiracina-2-ilamino)-piperidina-1-il)-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (108a) Estadio A: Preparación de 106a En un tubo sellado, se desgasifican 30 mi de tolueno seco durante 1 5 minutos mediante argón, se añaden 1 14 mg acetato de paladio (0,1 7 mmol , 0,04 eq.) y 106 mg de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1 '-binaftilo racémico (1 06 mg, 0, 17 mmol, 0,04 eq.)- Se desgasifica la mezcla con argón durante 10 minutos. Se añaden a continuación 500 mg de 2-cloropiracina (500 mg, 4,37 mmol, 1 ,0 eq.) y se añade 4-amino-1 -Boc-piperidina (1 ,05 g, 5,24 mmol , 1 ,2 eq. ) así como 587 mg de tert-butilato de sodio (6, 1 1 mmol, 1 ,4 eq.). La mezcla se mantiene en agitación a 70°C toda una noche. A continuación el medio de reacción se concentra en seco, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo. Se obtiene 1 ,0 g de producto esperado (82 %). Estadio B: Preparación de 107a Se utiliza el "procedimiento general B " sustituyendo el ácido trifluoroacético por ácido clorhídrico 4N en dioxano, para desproteger 1,14 g del producto 106a (5,03 mmol, 1,0 eq.). El producto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano NH 37N en le metanol (gradiente de 5 a 20 % de NH37N en metanol) y se obtiene el producto esperado 107a (900 mg, X%). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 179,24 [C9H14N4+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r4-(piracina-2-ilamino)-piperidina-1-il}-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Según el "procedimiento general", se acopla "UBE-4" (355 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq..) con 900 mg del producto 107a (5,05 mmol, 4,0 eq.) y 0,28 mi de N-metilmorfolina (2,0 eq.). El residuo se tritura en metanol caliente y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido beige (67 mg, 12 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en HzO): > 95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 441,14 [C2i H2i FN604+H]+ (m/z) F = 239°C (descomposición) Ejemplo 42: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r4-(piracina-2-ilamino)-piperidina-1-il)-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (108b) Estadio A: Preparación de 106b Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 107a sustituyendo la 2-cloropiridina par la 2-cloropiracina (4,4 mmol). El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo (1:1) y se obtienen 1,2 g del producto esperado 106b (98 %). Estadio B: Preparación de 107b Se procede según el "procedimiento general B", se desprotegen 1,2 g del producto 106b (4,31 mmol, 1,0 eq.). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano - NH 3 7N en metanol (gradiente de 0 % a 20 % de NH3 7N en metanol) y se obtiene 1,0 g de producto esperado 107b (100 %). MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH): 178,18 [Ci0H15H3+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r4-(piracina-2-ilamino)-piperidina-1-in-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (108b) Según el "procedimiento general A", se acoplan 530 mg de "UBE-4" (1,88 mmol, 1,0 eq.) con 1,0 g del producto 107b (5,54 mmol, 3,0 eq.) y 0,41 mi de N-metilmorfolina (3,76 mmol, 2,0 eq.). El residuo se tritura en metanol caliente, se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol) obteniéndose el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (80 mg, 10 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 440,1 [C22H22FN504+H]+ (m/z) F = 264°C (descomposición) Ejemplo 43: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r4-(tiazol-2-ilamino)-piperidina-1-il1-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (111) Estadio A: Preparación de 109 A una solución a 0°C de 4-hidroxi-1-piperidina-carboxilato de tert-butilo (1,5 g, 7,45 mmol, 1,2 eq.) en 20 mi de THF, se añaden 2,4 g de trifenilfosfina (9,31 mmol, 1,5 eq.)- Después de disolverse, se añaden gota a gota 4 mi de azo-dicarboxilato en dietilo en tolueno al 40 % (9,31 mmol, 1,5 eq.), y después 1,2 g de ácido tiazol-2-il-carbámico, tert-butil éster (5,99 mmol, 1,0 eq.). La mezcla se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. A continuación se concentra en seco el medio de reacción a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (95:5 a 85:15) y se obtiene el producto 109 bajo la forma de una goma incolora (1 ,95 g, 85 %). Estadio B: Preparación de 110 Se disuelven 1,95 g del producto 109 (5,08 mmol) en 10 mi de acetato de etilo y se añaden 10 mi de HCI 4N en dioxano. El medio se mantiene en agitación a temperatura ambiente durante 6 horas y después a 60°C durante 1 hora en presencia de unas gotas de ácido trifluoroacético. El medio de reacción se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 5 % a 10 % de metanol) y después con diclorometano-NH37N en metanol (gradiente de 20 % a 50 % de NHC3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (875 mg, 93 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 184,18 [C8H13N3S+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-r4-(tiazol-2-ilamino)-piperidina-1-in-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (111) Se procede según el "procedimiento general A" y se acoplan 336 mg de "UBE-4" (1,19 mmol, 1,0 eq..) con 875 mg del producto 110 (4,77 mmol, 4,0 eq.) y 1 mi de N-metilmorfolina. El residuo se tritura en agua y se filtra. Se obtienen 227 mg de producto bruto. Se obtiene una muestra analítica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (gradiente de 2,5 % a 5 % de metanol) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido beige (36 mg, 7 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 445,9 [C2oH2oFN504S + H]+ (m/z) F = 280°C Ejemplo 44: Ácido 8-fluoro-9-f 4-r(furan-2-carbonil)-amino1-pirrolidina-1-iM-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (114) Estadio A: Preparación de 112 Se procede según el "procedimiento general C " y se obtiene el producto 112 partiendo de 3,7 g de 4-Amino-1-Boc-piperidina (18,60 mmol, 1,0 eq.). 5,1 g de EDCI (27,88 mmol, 1,5 eq.), 3,61 g de HOBt (27,88 mmol, 1,5 eq.) y 2,5 g de ácido furan-2-carboxílico (22,30 mmol, 1,2 eq.). El medio de reacción se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico en agua y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo (8:2 a 0:1) y se obtiene el producto 112 esperado bajo la forma de un aceite incoloro (5,1 g, 97 %). Estadio B: Preparación de 113 Se procede según el "procedimiento general B", para desproteger 5,1 g del producto 112 (17,32 mmol, 1,0 eq.). El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol al 10 % y a continuación diclorometano - NH3 7N en metanol (gradiente de 10 % a 30 % de NH37N en metanol), y se obtiene el producto 113 esperado bajo la forma de una espuma blanca (3,0 g, 89 %). Estadio C: Ácido 8-fluoro-9-(4-r(furan-2-carbonil)amino1-piperidina-1-il1-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (114) Se procede según el "procedimiento general A" y se acoplan 340 mg de "UBE-4" (1,20 mmol, 1,0 eq..) con 700 mg del producto 113 (3,60 mmol, 3,0 eq.) y 1 mi de N-metilmorfolina. El residuo se tritura en metanol caliente y se filtra, obteniéndose el producto esperado bajo la forma de un sólido beige (1 75 mg, 32 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 90 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 457,0 [C22H2i FN506+H]++ (m/z) F = 293-295°C Ejemplo 45: Ácido 9-?G1 .4'1bipiperidinil- '-ill-8-fluoro-3-mettl-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílíco (1 15) Se procede según el "procedimiento general A" y se acoplan 391 mg de "UBE-4" ( 1 ,39 mmol, 1 ,0 eq . ) con 700 mg de (N-(4-piperidino)piperidina (disponible en el mercado) (4, 16 mmol , 3,0 eq. ) en 5 mi de piridina y 0,3 mi de N-metilmorfolina (2,77 mmol, 2,0 eq.). El medio de reacción se evapora y se concentra en seco a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de diclorometano-metanol (gradiente de 2 ,5 % a 10 % de metanol). El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un producto amarillo (65 mg, 1 1 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 99 % MS (ESI+) (+0, 1 %, HCOOH): 431 ,27 [C22H27FN404+H]* (m/z) F = 249°C (descomposición) Ejemplo 46: Ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-(4-(pirrolidina-1 -tl)-piperidina-1 -il}-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (1 16) Se procede según el "procedimiento general A" y se acoplan 300 mg de "UBE-4" (1,06 mol, 1,0 eq.) con 500 mg de (4-(1-pirrolidinil)piperidina (disponible en el mercado) (3,24 mmol, 3,0 eq.) en 5 mi de N-metilmorfolina. El medio de reacción se concentra en seco a presión reducida y el residuo se tritura en metanol blanco para dar el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (240 mg, 54 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): >99 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 417,0 [C2iH25FN404+H]+ (m/z) F = 267-269°C Ejemplo 47: ácido 3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1-iH-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (117) Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 117 a partir del producto 8-des-fluoro-9-fluoro correspondiente (preparado según el procedimiento descrito en US-4801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) y del producto 56e (340 mg, 1,15 mmol, 3,0 eq.) en 2,5 mi de piridina anhidra y 0,2 mi de N-metilmorfolina (1,82 mmol, 4,8 eq.). El medio de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en metanol en ebullición. El compuesto esperado se obtiene tras el filtrado y el secado bajo la forma de un sólido amarillo (25 mg, 15 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 427,05 [C^H^Fs^Os+H]* (m/z) F = 310°C (descomposición). Ejemplo 48: Ácido 3-metil-6-oxo-9-r(R)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (118) Utilizando el procedi 5a, se obtiene el producto 118 a partir del producto 8-des-fluoro-9-fluoro correspondiente (preparado según el procedimiento descrito en US-4801 584) (100 mg, 0,038 mmol, 1,0 eq.) y del producto 35b (480 mg, 1,21 mmol, 3,2 eq.) en 2,5 mi de piridina anhidra y 0,2 mi de N-metilmorfolina (1,82 mmol, 4,8 eq.). El medio de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en metanol en ebullición y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (20 mg, 13 %).
HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 414,0 [C19H19N504S+H]+ (m/z) F = 275°C (descomposición). Ejemplo 49: ácido 9-((R -4-amino-3.3-dimetil-pirrolidin-1-ih-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto X a partir del producto 8-des-fluoro-9-fluoro correspondiente (preparado según el procedimiento descrito en US-4801 584) (80 mg, 0,30 mmol, 1,0 eq.) y del producto 56e (200 mg, 1,33 mmol, 4,4 eq.) en 3 mi de piridina anhidra y 0,3 mi de N-metilmorfolina (2,73 mmol, 9,0 eq.). El medio de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en metanol y después se filtra mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (11 mg, 12 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 359,0 [C18H22N404+H]+ (m/z) F = 258°C (descomposición). Ejemplo 50: ácido 8-fluoro-2-metil-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifiuoro-acetilamino)-pirrolidina-1-¡n-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (121) Estadio A: Preparación de 119 Se agita una suspensión de "UBE4 " (10 g, 35,43 mmol, 1,0 eq.) en 200 mi de una solución 5N de hidróxido sódico en agua a 95°C durante 6 horas. Se enfría la mezcla a temperatura ambiente y luego se añade una solución 6N de ácido clorhídrico en agua hasta su precipitación. El precipitado se filtra y se lava con agua y después con éter etílico, se seca y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un sólido blanco (9,1 g, 95 %). MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 271,0 [C1iH8F2N204+H]+ (m/z) Estadio B: Preparación de 120 tubo sellado, se ponen en suspensión 1,5 g del producto 119 (5,55 mmol, 1,0 eq.) y 40 mi de acetaldehído (715 mmol) en 100 mi de dioxano anhidro. Se agita la mezcla de reacción a 110 °C durante 18 horas. Se enfría a temperatura ambiente, se filtra el precipitado, se lava con etanol y a continuación con éter etílico y se seca. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (1,1 g, 69 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 297,0 [C13H10F2N2O4+H]+ (m/z) Estadio C: Ácido 8-fluoro-3-metil-3-metil-6-oxo-9-f(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acetil-amino)-pirrolidina-1-in-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto buscado a partir de 100 mg de producto 120 (0,34 mmol, 1,0 eq.) y del producto 56e (300 mg, 1,01 mmol, 3,0 eq.) en 2 mi de piridina anhidra y 0,2 mi de N-metilmorfolina (1,82 mmol, 5,0 eq.). El medio de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se recoge en metanol. Se filtra y se seca y el producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (54 mg, 35 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 459,3 [C19H18F4N405+H]+ (m/z) F = 242-245°C Ejemplo 51: ácido 8-fluoro-2,2-dimetil-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1-il1-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (123) Estadio A: Preparación de 122 Utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 120, se obtiene el producto 1 22 a partir de 500 mg del producto 1 1 9 (1 ,85 mmol, 1 ,0 eq.) y de 6,2 mi de acetona anhidra (89 mmol) en 20 mi de dioxano anhidro. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se tritura en metanol en ebullición, se filtra y se seca. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (610 mg, 100 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 31 1 , 1 (m/z) Estadio B: ácido 8-fluoro-2.2-dimetil-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1-in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto buscado a partir de 100 mg de producto 1 22 (0,32 mmol, 1 ,0 eq. ) y del producto 56e (280 mg, 0,96 mmol , 3,0 eq . ) en 2 mi de piridina anhidra y 0,2 mi de N-metilmorfolina (1 ,82 mmol , 5,0 eq .). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y después se tritura en éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (35 mg, 23 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 473,2 [C2oH2oF4N405+H]+ (m/z) F = 217-219°C Ejemplo 52: ácido 2-metil-3-metil-6-oxo-9-f(S)-3-(2,2.2-trif luoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (126) Estadio A: Preparación de 124 El compuesto se ha preparado según el procedimiento descrito en la patente US4801584. Estadio B: Preparación de 125 Utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 1 20, se obtiene el producto buscado a partir de 400 mg del producto 1 24 ( 1 ,43 mmol , 1 ,0 eq.) y de 1 2,0 mi de acetaldehído (21 4 mmol) en 30 mi de dioxano anhidro. El medio de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se tritura en metanol en ebullición, se filtra y se seca. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido color café (305 mg, 77 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 279,0 [C13H1 1 FN204+H (m/z) Estadio C: ácido 2-metil-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2.2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1-in-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 1 26 a partir de 100 mg de producto 125 (0,36 mmol , 1 ,0 eq.) y del producto 56e (210 mg, 1 ,95 mmol , 2,9 eq.) en 2 mi de piridina anhidra y 0,2 mi de N-metilmorfolina ( 1 ,82 mmol , 5,0 eq.). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en el éter etílico y después se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (21 mg, 1 3 %).
HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 441,2 [C19H19F3N405+H]+ (miz) F = 260°C Ejemplo 53: ácido 2.2-dimetil-3-metil-6-oxo-9-r(Si-3-(2.2.2 trifluoro-acetilamino -pirrolidina-1-in-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (128) Estadio A: Preparación de 127 Utilizando el procedimiento descrito para la preparación de 120, se obtiene el producto 127 a partir de 400 mg del producto 124 (1,43 mmol, 1,0 eq.) y de 4 ml de acetona anhidra (57,3 mmol) en 30 ml de dioxano anhidro. El medio de reacción se evapora a presión reducida. El residuo se tritura en metanol en ebullición, se filtra y se seca. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido color café (338 mg, 70 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 293,1 [C14H13FN204+H]+ (m/z) Estadio B: ácido 2.2-dimetil-3-metil-6-oxo-9-r(S)-3-(2.2,2-trifluoro- acetilamino)-pirrolidina-1-in-2.3-dihidro»6H-1-oxa-3,3a-diaza- fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 128 a partir de 110 mg de producto 127 (0,38 mmol, 1,0 eq.) y del producto 56e (340 mg, 1,15 mmol, 3,0 eq.) en 2 mi de piridina anhidra y 0,2 mi de N-metilmorfolina (1,82 mmol, 5,0 eq.). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en gel de sílice. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (20 mg, 12 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 455,1 [C20H2i F3N405+H]+ (m/z) F = 283°C Ejemplo 54: Ácido 8-fluoro-2-metil-3-met¡l-6-oxo-9-r(R)-3-(tiazol- 2-ilamino)-pirrolidina-1-il1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza- fenaleno-5-carboxílico (129) Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 129 a partir del producto 120 (300 mg, 1,01 mmol, 1,0 eq.) y del producto 35b (620 mg, 3,03 mmol, 3,0 eq.) en 6 mi de piridina anhidra y 0,6 mi de N-metilmorfolina (5,05 mmol , 5,0 eq. ). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla de diclorometano-metanol (gradiente de 0 % a 5 % de metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (50 mg , 1 5 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 446,0 [C2oH2oF N504S+H]+ (m/z) F = 224-226°C Ejemplo 55: ácido 8-fluoro-2.2.3-trimetil-6-oxo-9-r( Ri-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolid¡na-1 -¡n-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (130) Utilizando el proced e 5a, se obtiene el producto 1 30 a partir de 200 mg de producto 1 1 2 (0,64 mmol, 1 ,0 eq. ) y del producto 35b (770 mg, 1 ,93 mmol, 3,0 eq.) en 4 mi de piridina anhidra y 0,35 mi de N-metilmorfolina (3,20 mmol , 5,0 eq. ). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice y después mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (8 mg , 3 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >90 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 460,10 [C21H22FN504S+H]+ (m/z) F = 235-237°C Ejemplo 56: ácido 2.3-dimetil-6-oxo-9-r(R)-3-(tiazol-2-Mamino)-pirrolidina-1-M1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxilico (131) Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 131 a partir de 190 mg de producto 125 (0,36 mmol, 1,0 eq.) y del producto 35b (860 mg, 2,16 mmol, 3,2 eq.) en 5 mi de piridina anhidra y 0,5 mi de N-metilmorfolina (4,55 mmol, 6,7 eq.)- La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en éter etílico y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (100:0 a 96:4) y se obtiene el producto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (20 mg, 7 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 428,0 [C20H2i 504S + H]+ (m/z) F = 260-263°C Ejemplo 57: ácido 2.2.3-trimetil-6-oxo-9-r(R)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1-il1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (132) Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 1 32 a partir de 200 mg de producto 1 27 (0,68 mmol , 1 ,0 eq.) y del producto 35b (870 mg, 2, 19 mmol , 3,2 eq .) en 5 mi de piridina anhidra y 0,5 mi de N-metilmorfolina (4,55 mmol, 6,7 eq .). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (21 mg, 7 % ). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH) 442,0 [C2i H23N504S+H]+ (m/z) F = 287°C (descomposición). Ejemplo 58: ácido 2.2.3-trimetil-6-oxo-9-r(R¾-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -in-2,3-dih¡dro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (134) Estadio A: preparación de 133 Utilizando el procedimiento de preparación de 120, se obtiene el producto 133 a partir de 2,0 g de producto 1 1 9 (7,40 mmol, 1 ,0 eq. ), de 6,6 mi de dietoxi acetato de etilo (89 mmol) y de 0,5 mi de ácido trifluoroacético (6,70 mmol, 0,9 eq.) en 80 mi de dioxano anhidro. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (2,0 g , 76 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >85 % S (ESI + ) (+ 0.1 % HCOOH): 355, 1 [C15H12 F2N2Oe+H]+ (m/z) Estadio B: ácido 2.2.3-trimet¡l-6-oxo-9-f(R)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-d¡aza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 134 a partir de 300 mg de producto 1 33 (0,84 mmol, 1 ,0 eq. ) y del producto 35b (720 mg, 2,42 mmol, 3,0 eq .) en 6 mi de piridina anhidra y 0,45 mi de N-metilmorfolina (4,20 mmol, 5,0 eq . ). La mezcla de reacción se evapora a presión reducida y el residuo se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo ( 1 3 mg, 3 % ). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH) 504,05 [C22H22FN506S+H]+ (m/z) F = 287°C Ejemplo 59: ácido 9-((R)-4-amino-3.3-dimetil-ptrrolidina-1-il)-8-fluoro-2.3-dimetil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (135) Utilizando el proce m en o e preparac n de 5a, se obtiene el producto 135 a partir del producto 120 (230 mg, 0,78 mmol, 1,0 eq.) y del producto 74b (200 mg, 1,33 mmol, 1,7 eq.) en 1 mi de piridina anhidra y 2 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (250 mg, 2,23 mmol, 2,9 eq.). El medio de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetonitrilo. El sólido obtenido se tritura en metanol y se lava con metanol y después éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (105 mg, 34 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >90 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 391,0 [C19H23FN404+H]+ (m/z) F = 212-214°C Ejemplo 60: ácido 9-((R)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)-8 fluoro-2.2.3-trimetil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (136) Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 1 36 a partir de 220 mg del producto 1 12 (0,71 mmol , 1 ,0 eq.) y del producto 74b (200 mg, 1 ,33 mmol, 1 ,9 eq. ) en 4 mi de piridina anhidra y 2 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (250 mg , 2,23 mmol , 3, 1 eq.). El medio de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetonitrilo. El sólido obtenido se tritura en metanol y se lava con metanol y después éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo ( 1 10 mg , 38 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >90 % S (ESI + ) ( + 0, 1 % , HCOOH): 405,0 [02??25??404+?G (m/z) F = 255-257°C Ejemplo 61 : ácido 9-r(S)-3,3-d¡metil-4-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (141 ) Estadio A: preparación de 137 1 37 se ha preparado según el procedimiento descrito por Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, partiendo de la (S)-pantolactona.
Estadio B: preparación de 138 El compuesto 1 38 se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en la preparación del producto 8a, sustituyendo el producto 6 por el producto 137. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol ( 1 0:0 a 9: 1 ) y se obtiene el producto 138 bajo la forma de una espuma color café (385 mg, 25%). Estadio C: preparación de 139 Se disuelve el producto 138 (380 mg , 0,98 mmol, 1 ,0 eq. ) en 5 mi de cloroformo anhidro y se añade 0,28 mi de bencilcloroformato (1 ,99 mmol , 2,0 eq.). La mezcla se agita a 60°C durante 8 horas. El medio de reacción se diluye con diclorometano y se lava con una solución saturada en hidrogenocarbonato de sodio. Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo ( 10:0 a 9: 1 ) y se obtiene el producto 1 39 esperado bajo la forma de un aceite amarillo pálido (307 mg , 70 % ). Estadio D: preparación de 140 Se disuelve el producto 139 (300 mg, 0,70 mmol , 1 ,0 eq .) y de yoduro de sodio (420 mg, 2,80 mmol, 4,0 eq .) en 5 mi de acetonitrilo anhidro. A continuación se añaden gota a gota 0,35 mi de clorotrimetil silano (2,77 mmol , 4,0 eq . ). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio de reacción se diluye con 5 mi de metanol y a continuación el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol ( 10:0 a 9: 1 ) seguida de una columna SCX y se obtiene el producto 140 esperado bajo la forma de un aceite color café (85 mg , 61 %). Estadio E: ácido 9-f(S)-3.3-dimet¡l-4-(tiazol-2-ilamino -pirrolidin- 1 -il1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 141 a partir de 65 mg de "UBE-4" (0,23 mmol , 1 ,0 eq. ) y del producto 140 (80 mg, 0,41 mmol, 2,0 eq. ) en 0,5 mi de piridina anhidra y 1 mi de acetonitrilo en presencia de DABCO (50 mg, 0,45 mmol, 2,0 eq .). El medio de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetonitrilo. El sólido obtenido se tritura en metanol y se lava con metanol y después éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (23 mg, 22 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 460,5 [C21 H22FN504S+H]+ (miz) F = 265DC (descomposición). Ejemplo 62: ácido 9-f(R)-3,3-dimet¡l-4-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1-il1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (146) Estadio A: preparación de 142 142 se ha preparado según el procedimiento descrito por Di Cesare et al, J Med Chem 1992, 35, (22), 4205-13, partiendo de la (R)-pantolactona. Estadio B: preparación de 143 El compuesto 143 se obtiene siguiendo el procedimiento descrito en la preparación de 8a, sustituyendo el producto 6 por el producto 142. El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (10:0 a 93:7) y se obtiene el producto 143 bajo la forma de un aceite amarillo (865 mg, 22%). Estadio C: preparación de 144 Utilizando el procedimiento de preparación de 139, se obtiene el producto 144 a partir de 143 (860 mg, 1,13 mmol, 1,0 eq.). Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (10:0 a 9:1) y se obtiene el producto 144 esperado bajo la forma de un aceite incoloro (445 mg, 91 %). Estadio P: preparación de 145 Utilizando el procedimiento de preparación de 140, se obtiene el producto 145 a partir del 144 (420 mg, 0,97 mmol, 1,0 eq.). Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol (10:0 a 9:1) seguida de una columna SCX y se obtiene el producto 140 esperado bajo la forma de un aceite incoloro (165 mg, 86 %). Estadio E: ácido 9-r(R)-3.3-dimetil-4-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1-¡l1-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 146 a partir de 115 mg de "UBE-4" (0,41 mmol, 1,0 eq.) y del producto 145 (160 mg, 0,81 mmol, 2,0 eq.) en 1 mi de piridina anhidra y 2 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (90 mg, 0,80 mmol, 2,0 eq.)- El medio de reacción se filtra y el precipitado se lava con acetonitrilo. El sólido obtenido se tritura en metanol y se lava con metanol y después éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (67 mg, 36 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >95 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 460,53 [C2i H22FN504S+H]+ (m/z) F = 271-273°C Ejemplo 63: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-(( R -3-M .2.31triazol-1 -il-pirrolidina-1-iH-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (149) Estadio A: preparación de 147 El producto se prepara según el procedimiento descrito en US 2003/0225107, sustituyendo la 5(R)-azidometil-3-[4-(1- cianociclopropan-1 -il)fenil]oxazolidin-2-ona por el ácido 3-(S)-azido-pirrolidina-1 -il carbámico, tert-butil éster (1 , 1 g, 5,20 mmol , 1 ,0 eq. ). El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-metanol ( 100:0 a 97:3) y se obtiene 142 bajo la forma de un aceite naranja (681 mg , 55 %). Estadio B: preparación de 148 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 147 (680 mg, 2,85 mmol , 1 ,0 eq. ) con 1 7 mi de HCI 4N en dioxano. El producto bruto obtenido se utiliza a continuación sin purificación posterior. Estadio C: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-((R)-3-ri ,2.31triazol-1 -il-p¡rrolidin-1 -il1-2.3-d¡hidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 148 (400 mg, 2,30 mmol , 4,0 eq .). El medio de reacción se evapora a presión reducida. El resultado se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (20 mg, 22 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 95 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 401,4 [C18H17FN604+H]+ (m/z) F = 235°C (descomposición) Ejemplo 64: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-((S)-3-n ,2.31triazol-1- M-pirrolidin-1-¡H-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (152) Estadio A: preparación de 150 El producto se prepara seg n e proce imiento descrito en US 2003/0225107, sustituyendo la 5(R)-azidometil-3-[4-(1 -cianociclopropan-1 -il)fenil]oxazolidin-2-ona por el ácido 3-(R)-azido-pirrolidina-1 -il carbámico, tert-butil éster (1,1 g, 5,2 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto se utiliza a continuación sin purificación posterior (550 mg, 44%). Estadio B: preparación de 151 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 150 (550 mg, 2,30 mmol, 1,0 eq.) con 14 mi de HCI 4N en dioxano. El producto bruto obtenido se utiliza a continuación sin purificación posterior. Estadio C: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-((S)-3-M.2.3ltriazol-1-il-pirrolidin-1-8l1-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedim ento escrto en la preparación de 5c, sustituyendo el producto 4c por el producto 151 (400 mg, 2,30 mmol, 4,0 eq.)- El medio de reacción se evapora a presión reducida.
El resultado se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (30 mg, 33 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): > 90 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 401,4 [C18H17FN604+H]+ (m/z) F = 235°C (descomposición) Ejemplo 65: Ácido 8-fluoro-3-metil-9-r(R)-(3-metil-isoxazol-5-ilamino)-pirrol¡dín-1-il1-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (155) 0 o OH Estadio A: preparación de 153 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación del producto 8a, sustituyendo el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-(S)-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster (1 ,0 g, 5,34 mmol , 1 ,2 eq.) y producto 7a por el ácido 5-metil-isoxazol-3-il carbámico, tert-butil éster (880 mg, 4,4 mmol , 1 ,0 eq. ). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo ( 1 :0 a 8:2) y se obtiene el producto 1 48 bajo la forma de un aceite rosa pálido (760 mg , 43%). Estadio B: Preparación de 154 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 4a, sustituyendo el producto 3a por el producto 1 53 (720 mg , 1 ,96 mmol, 1 ,0 eq.) con 2 mi de ácido trifluoroacético en 20 mi de diclorometano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 0% a 10% de N H3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite color café (53 mg, 16 %).
Estadio C: ácido 8-fluoro-3-metil-9-r(R)-(3-metil-isoxazol-5-ilami no)-Dirrolidin-1-in-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 1 55 a partir de 50 mg de "UBE-4" (0, 1 8 mmol , 1 ,0 eq.) y del producto 1 54 (50 mg, 0,30 mmol, 1 ,7 eq.) en 0,5 mi de piridina anhidra y 1 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (50 mg, 0,45 mmol , 2,5 eq. ). El medio de reacción se evapora y el sólido obtenido se tritura en metanol y se lava con metanol y después con éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (53 mg, 68 % ). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >95 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 %, HCOOH): 430,5 [C2oH2oFN505+H]+ (m/z) F = 255-257°C Ejemplo 66: ácido 8-fiuoro-3-metil-9-r(S)-(3-metil-isoxazol-5-ilam¡no)-pirrol¡din-1 -iH-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (158) Estadio A; preparación de 156 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 8a, sustituyendo el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster (1,0 g, 5,34 mmol, 1,2 eq.) y producto 7a por el ácido 5-metil-isoxazol-3-il carbámico, tert-butil éster (880 mg, 4,4 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto obtenido se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciciohexano-acetato de etilo (1:0 a 8:2) y se obtiene el producto 151 bajo la forma de un aceite incoloro (840 mg, 46%). Estadio B: Preparación de 157 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 4a, sustituyendo el producto 3a por el producto 156 (800 mg, 2,18 mmol, 1,0 eq.) con 2ml de ácido trifluoroacético en 20 mi de diclorometano. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla diclorometano-NH 3 7N en metanol (gradiente de 0% a 10% de NH3 7N en metanol). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite color café (178 mg, 49 %). Estadio C: ácido 8-fluoro-3-metil-9-r(S)-3-(3-metil-¡soxazol-5- ¡lam¡no)-pirrolidin-1-il1-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 158 a partir de 150 mg de "UBE-4" (0,53 mmol, 1,0 eq.) y del producto 157 (170 mg, 1,02 mmol, 1,9 eq.) en 1 mi de piridina anhidra y 2 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (150 mg, 1,34 mmol, 2,5 eq.). El medio de reacción se evapora y el sólido obtenido se tritura en metanol y se lava con metanol y después con éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (182 mg, 78 %) HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): >95 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 430,4 [C2oH2oFN505+H]+ (m/z) F = 255-257°C Ejemplo 67: ácido 8-fluoro-9-r(S)-3-(1 H-imidazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il1-3-metil-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (163) Estadio A: preparación de 159 A una solución de sulfato de 2-amino-imidazol (10,0 g, 37,84 mmol, 1,0 eq.) en 100 mi de una solución en agua de hidróxido sódico (1N) se añade una solución de dicarbonato de di-tert-butilo (16,5 g, 75,60 mmol, 2,0 eq.) en 100 mi de diclorometano. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La fase orgánica se aisla a continuación por decantación, se lava con agua, se seca y se concentra a presión reducida. El producto obtenido bajo la forma de un sólido rosa (11,2 g, cuant.) se utiliza sin purificación posterior. Estadio B: preparación de 160 Utilizando el procedimiento de preparación de 7a, se obtiene el producto 160 a partir del 159 (11,2 g, 37,84 mmol, 1,0 eq.). Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (10:0 a 4:6) y se obtiene el producto 160 esperado bajo la forma de un sólido amarillo (3,7 g, 35 %). Estadio C: preparación de 161 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 8a, sustituyendo el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-(R)-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster (545 mg, 2,91 mmol, 1,5 eq.) y el producto 7a por el producto 160 (550 mg, 1,94 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1 :0 a 7:3) y se obtiene el producto 1 61 bajo la forma de un aceite incoloro (455 mg , 52%). Estadio D: preparación de 162 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 4a, sustituyendo el producto 3a por el producto 1 61 (450 mg, 0,99 mmol , 1 ,0 eq. ) con 0,8 mi de ácido trifluoroacético en 10 mi de diclorometano. El medio se coevapora con metanol y se tritura en éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un polvo blanco (325 mg, 66 %). Estadio E: ácido 8-fl uoro-9-r(S)-3-( 1 H-imidazol-2-ilami no)-pirrol¡din-1 -in-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 163 a partir de 100 mg de "UBE-4" (0,35 mmol, 1 ,0 eq. ) y del producto 162 (305 mg, 0,62 mmol, 1 ,8 eq.) en 1 mi de piridina anhidra y 2 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (80 mg, 0,71 mmol, 2,0 eq. ). El medio de reacción se coevapora con metanol . El residuo obtenido se purifica en una columna SCX y el sólido obtenido se tritura en metanol en caliente y se filtra. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (24 mg, 1 6 %). H PLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI+) (+0,1 %, HCOOH): 415,48 [C19H19FN604+H]+ (m/z) F = 245°C (descomposición). Ejemplo 68: ácido 8-fluoro-9-f(R)-3-(1 H-imidazol-2-ilamino)-pirrolidin-1-il1-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Estadio A: preparación de 164 Se utiliza el procedimiento descrito para la preparación de 8a, sustituyendo el ácido 3-hidroxi-pirrolidina-1-carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-(S)-hidroxi-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster (990 mg, 5,29 mmol, 1,5 eq.) y el producto 7a por el producto 160 (1,0 g, 3,53 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:0 a 6:4) y se obtiene el producto 164 bajo la forma de una espuma blanca (1,2 g, 75%). Estadio B: preparación de 165 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4a, sustituyendo el producto 3a por el producto 164 (675 mg, 1,49 mmol, 1,0 eq.) con 1,2 mi de ácido trifluoroacético en 15 mi de diclorometano. El medio se coevapora con metanol y se tritura en éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un polvo blanco (484 mg, 66 %). Estadio C: ácido 8-fluoro-9-r(R)-3-(1 H-imidazol-2-ilamino -pirrolidin-1-il1-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 166 a partir de 140 mg de "UBE-4" (0,50 mmol, 1,0 eq.) y del producto 165 (460 mg, 0,93 mmol, 1,9 eq.) en 1,5 mi de piridina anhidra y 3 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (110 mg, 0,98 mmol, 2,0 eq.). El medio de reacción se coevapora con metanol. El residuo obtenido se purifica en una columna SCX y a continuación en una columna de Séphadex® LH-20. El sólido obtenido se tritura en agua, en metanol y después en éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (44 mg, 21%). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >95 % MS (ESI + ) ( + 0,1 %, HCOOH): 415,49 [C19H19FN604+H]+ (m/z) F = 225°C (descomposición). Ejemplo 69: ácido 8-fluoro-3-metil-9-r(R)-3-(metil-tiazol-2-il-amino)-pirrolidin-1-ill-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (170) Estadio A: preparación de 167 Utilizando el procedimiento de preparación de 7a, se obtiene el producto 167 a partir del 35b (500 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq.). El producto bruto se utiliza a continuación sin purificación posterior (350 mg, cuant.). Estadio B: preparación de 168 A una solución de 167 (340 mg, 1,26 mmol, 1,0 eq.) en 8 mi de D F anhidro se añade hidruro de sodio (50 mg, 1,25 mmol, 1,0 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y a continuación se añade yoduro de metilo (0,118 mi, 1,89 mmol, 1,5 eq.). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se evapora. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con agua. Los extractos orgánicos se secan y luego se concentran a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano- acetato de etilo (1 :0 a 6:4) y se obtiene el producto 1 64 bajo la forma de un aceite amarillo (270 mg, 75%). Estadio C: preparación de 169 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 4a, sustituyendo el producto 3a por el producto 1 68 (265 mg , 0,93 mmol , 1 ,0 eq . ) con 0,3 mi de ácido trifluoroacético en 5 mi de diclorometano. El medio se disuelve con diclorometano y agua. La fase acuosa se alcaliniza con una solución en agua de hidróxido sódico (1 N) y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se concentran a presión reducida. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite amarillo claro (1 38 mg, 73 %). Estadio D: ácido 8-fluoro-3-metil-9-r(R)-3-(metil-tiazol-2-il-amino)-pirrolidin-1 -il1-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 170 a partir de 1 00 mg de "UBE-4" (0,35 mmol, 1 ,0 eq. ) y del producto 1 69 (1 30 mg, 0,71 mmol , 2,0 eq.) en 0,5 mi de piridina anhidra y 1 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO ( 1 20 mg, 1 ,07 mmol, 3,0 eq. ). El medio de reacción se coevapora con metanol. El sólido obtenido se tritura en metanol y éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (1 37 mg, 88%).
H PLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0, 1 %, HCOOH): 446,5 [C2oH2oFN504S+H]+ (m/z) F = 222-224°C Ejemplo 70 : ácido 9-r(R)-3-(acetil-tiazol-2-il-amino)-pirrolidin-1 -il1-8-fl uoro-3-metil-6-oxo-2.3-dih¡dro-6H-1 -oxa-3.3a-d¡aza-fenaleno-5-carboxílico Se calienta una solución 36b (200 mg, 0,46 mmol , 1 ,0 eq .) en anhídrido trifluoroacético (5 mi) a 90 °C durante 6 horas. El medio de reacción se enfría a temperatura ambiente, la mezcla se filtra y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo obtenido se recristaliza en metanol y a continuación se purifica mediante HPLC preparativa (gradiente acetonitrilo/H20). El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido beige (25 mg, 88 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >95 % F = 220-222°C Ejemplo 71 : ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-amino-4-(tiazol-2-ilami no)-p¡rrolidin-1 -il1-6-oxo-2.3-di hidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (1 77) Estadio A: preparación de 171 Se añade gota a gota una solución de trietilfosfonoacetato (2,6 g, 11,60 mmol, 1,3 eq.) en THF (5 ml) a una suspensión de NaH (424 mg, 10,60 mmol, 1,2 eq.) en THF (8 ml) á 0°C. El medio de reacción se agita a 0°C durante 30 minutos y se añade una solución de 2-formiltiazol (1,0 g, 8,84 mmol, 1,0 eq.) en THF (8 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reacción se concentra y a continuación se diluye con diclorometano y se lava con agua y una solución saturada de cloruro sódico. Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (10:0 a 85:15) y se obtiene el producto 171 esperado bajo la forma de un aceite incoloro (1,7 g, 100 %). Estadio B: preparación de 172 Se añaden la N-(metoximetil)-N-(trimetilsililmetil) bencilamina (466 mg, 1,96 mmol, 1,2 eq.) y una solución de ácido trifluoroacético en diclorometano (1N, 170??, 0,17 mmol, 0,1 eq.) a una solución de 171 (300 mg, 1,64 mmol, 1,0 eq.) en diclorometano (5 ml) a 0°C. El medio de reacción se agita a 0°C durante 20 minutos y a temperatura ambiente durante 4 horas. El medio se diluye a continuación con diclorometano, se lava con agua y después con una solución saturada de cloruro sódico en agua. Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. El producto esperado se obtiene puro bajo la forma de un aceite amarillo (516 mg, 98 %). Estadio C: preparación de 173 Se agita una solución de 172 (500 mg, 1,73 mmol, 1,0 eq.) en una solución de HCI en agua a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reacción se evapora a continuación a presión reducida, se coevapora con tolueno y se seca sobre P2O5 al vacío. El producto esperado se obtiene puro bajo la forma de un sólido blanco (497 mg, 99 %). Estadio D: preparación de 174 A una suspensión de 173 (2,3 g, 8,03 mmol, 1,0 eq.) en alcohol tert-butílico (30 mi) se añaden trietilamina (2,30 mi, 10,41 mmol, 1,3 eq.) y difenilfosforilazida (2,30 mi, 16,55 mmol, 2,0 eq.). El medio de reacción se agita a 90 °C durante 16 horas. Se añaden trietilamina (2,30 mi, 16,55 mmol, 2,0 eq.) y dicarbonato de di-tert-butilo (2,6 g, 11,91 mmol, 1,5 eq.) a la mezcla y ésta se agita a 55 °C durante 3 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:0 a 4:6) y se obtiene el producto 174 bajo la forma de un sólido beige (296 mg, 10%). Estadio E: preparación de 175 A una solución de 174 (296 mg, 0,82 mmol, 1,0 eq.) en cloroformo (4 mi) se añade clorobencilformato (281 mg, 1,64 mmol, 2,0 eq.). El medio de reacción se agita a 60 °C durante 7 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:0 a 4:6) y se obtiene el producto 175 bajo la forma de una espuma beige (220 mg, 67%). Estadio F: preparación de 176 A una solución de 175 (250 mg, 0,62 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (4,5 mi) se añaden yoduro de sodio (371 mg , 2,47 mmol , 4,0 eq .) y cloruro de trimetilsililo (269 mg, 2,47 mmol , 2,0 eq.). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se añade metanol (5 mi). El medio de reacción se concentra a presión reducida. El producto bruto se purifica en una columna de Séphadex® LH-20 y a continuación en una columna SCX. Se obtiene el producto 176 bajo la forma de un aceite incoloro (62 mg, 59%). Estadio G : ácido 8-fluoro-3-metil-9-r3-amino-4-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -¡H-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedi miento de preparación de 5a, se obtiene el producto 177 a partir de 52 mg de "UBE-4" (0, 1 8 mmol , 1 ,0 eq .) y del producto 1 76 (62 mg, 0,36 mmol, 2,0 eq . ) en 0,5 mi de piridina anhidra y 1 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (101 mg, 0,91 mmol, 2,5 eq. ). El medio de reacción se coevapora con metanol. El sólido obtenido se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo ( 1 9 mg , 22 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en HzO): >99 % S (ESI + ) (+0, 1 % , HCOOH): 432,4 [C19H18FN504S+H]+ (m/z) F = 240-245°C Ejemplo 72: ácido 8-fl uoro-9-rf R)-3-(1 H-imidazol-2-ilamino)-pirrolidi n-1 -il1-3-metM-6-oxo-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza- fenaleno-5-carboxílico (182) Estadio A: preparación de 178 El producto se prepara según el procedimiento descrito en US 2003/0225107, sustituyendo el 3-hidroxi-pirrolidinol por el 3-(S)-hidroxi-pirrolidinol ( 1 ,0 g , 5,34 mmol , 1 ,0 eq. )- Se obtiene el producto 1 78 bajo la forma de un aceite naranja (1 ,2 g, 1 00 %). Estadio B: preparación de 179 H2N A una solución del producto 178 (907 mg, 4,27 mmol , 1 ,0 eq. ) en 25 mi de metanol, se añade paladio sobre carbón (454 mg, 0,43 mmol, 0,1 eq .). El medio de reacción se somete a hidrogenación a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 6 horas. El medio de reacción se filtra a continuación sobre Celite y se concentra en seco a presión reducida. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite amarillo (740 mg, 93%). Estadio C : Preparación de 180 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 3a-3b sustituyendo el ácido 3-aminometil-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-(R)-amino-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster 1 79. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (482 mg, 55 %). Estadio D: Preparación de 181 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 1 80. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (368 mg, 100 %). Estadio E : ácido 8-fluoro-9-r(R)-3-(1 H-imidazol-2-ilami no)-pirrolidin-1 -il1-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 5c sustituyendo el producto 4c por el producto 1 81 (367 mg, 1 ,8 mmol , 1 ,8 eq. ) y se obtiene el compuesto esperado bajo la forma de un sólido amarillo (23 mg , 6 %). HPLC (gradiente de 5 % a 80 % ACN en H20): > 95 % MS (ESI + ) ( + 0, 1 %, HCOOH): 427,2 [C2oH i 9FN604+H]+ (m/z) F = 255°C (descomposición) Ejemplo 73: ácido 8-fluoro-9-r(R)-3-(1 H-imidazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -in-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (187) Estadio A: preparación de 183 El producto se prepara según el procedimiento descrito en US 2003/0225107, sustituyendo el 3-hidroxi-pirrolidinol por el 3-(R)-hidroxi-pirrolidinol (2,0 g, 10,68 mmol , 1 ,0 eq. ). Se obtiene el producto 183 bajo la forma de un líquido amarillo (2,0 g , 89 %). Estadio B: preparación de 184 A una solución del producto 1 78 (2,0 g , 9,42 mmol , 1 ,0 eq. ) en 40 mi de metanol , se añade paladio sobre carbón ( 1 ,0 g , 0,94 mmol , 0, 1 eq. ). El medio de reacción se somete a hidrogenación a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 6 horas. El medio de reacción se filtra a continuación sobre Celite y se concentra en seco a presión reducida. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite amarillo (1 ,7 g, 97%). Estadio C: Preparación de 185 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 3a-3b sustituyendo el ácido 3-aminometil-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster por el ácido 3-(S)-amino-pirrolidina-1 -carboxílico, tert-butil éster 1 84. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (510 mg, 26 %). Estadio D: Preparación de 186 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación de 4c, sustituyendo el producto 3c por el producto 1 85. El compuesto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (470 mg , 1 00 %). Estadio E : ácido 8-fluoro-9-r S)-3-í1 H-imidazol-2-ilamino)-pirroMd¡n-1 -il1-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 187 a partir de 1 00 mg de "UBE-4" (0,35 mmol, 1 ,0 eq . ) y del producto 1 86 (1 50 mg, 0,91 mmol , 2,6 eq.) en 0,5 mi de piridina anhidra y 1 ,5 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (1 00 mg, 0,89 mmol, 2,5 eq.). El precipitado obtenido se filtra y se lava con acetonitrilo y éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (120 mg, 80 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % MS (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 432,4 [C2oH19FN604+H]+ (m/z) F = 257-259°C Ejemplo 74: ácido 8-fluoro-3-(2-fluoro-etih-6-oxo-9-r(R¾-3-tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1-il1-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3.3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico (196) Estadio A: preparación de 188 Se añade una solución de N-butil-litio (2,5 M/hexano, 8,3 mi, 20,68 mmol, 4,4 eq.) a una solución de monoetilmalonato (1,36 g, 10,35 mmol, 2,2 eq.) en THF (15 mi) a 0°C. El medio de reacción se enfría a -50°C y se añade gota a gota una solución de cloruro de 2,3,4,5-tetrafluorobenzoílo en THF (5 mi). A continuación se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se hidroliza con una solución de HCI 1N en agua y después se extrae la fase orgánica con acetato de etilo. Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1:0 a 9:1) y se obtiene el producto 188 esperado bajo la forma de un aceite naranja pálido (600 mg, 50 %). Estadio B: preparación de 189 Se agita una mezcla de producto 188 (1,8 g, 6,70 mmol, 1,0 eq.), trietilortoformato (1,7 mi, 10,05 mmol, 1,5 eq.) y anhídrido acético (2,7 mi, 26,80 mmol, 4,0 eq.) en un tubo sellado a 125°C durante 16 horas. El medio de reacción se concentra a presión reducida y el producto 189 (1,8 g, 88%) se utiliza sin purificación posterior. Estadio C: preparación de 190 Se agita una solución de Boc-hidracina (870 mg, 6,55 mmol, 1,1 eq.) y producto 189 (1,8 g, 5,95 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (9 mi) a 80 °C durante 4 horas. La reacción se hidroliza mediante la adición de agua y después se extrae la fase orgánica con acetato de etilo. Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1 :0 a 5:5) y se obtiene el producto 1 90 esperado bajo la forma de un sólido amarillo pálido (800 mg, 35 %). Estadio D: preparación de 191 A una solución de producto 190 (600 mg, 1 ,55 mmol , 1 ,0 eq. ) y trifenilfosfina (61 5 mg, 2,30 mmol , 1 ,5 eq. ) en THF (6 ml) a 0°C se añaden dietilazodicarboxilato ( 1 ,08 ml , 2,30 mmol, 1 ,5 eq. ) y 2-fluoroetanol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se hidroliza mediante la adición de agua y después se extrae la fase orgánica con acetato de etilo y se lava con una solución de HCI en agua 1 N . Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. Se obtiene el producto esperado bruto, que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con la mezcla ciclohexano-acetato de etilo (1 :0 a 5:5) y se obtiene el producto 191 esperado bajo la forma de un sólido amarillo (495 mg , 73 %). Estadio E: preparación de 192 Se utiliza el procedimiento descrito en la preparación del producto 4a, sustituyendo el producto 3a por el producto 191 (514 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq.) con 2,5 mi de ácido trifluoroacético en 5 mi de diclorometano. El medio se disuelve con diclorometano y agua. La fase acuosa se alcaliniza con una solución en agua de hidróxido sódico (1N) y se extrae con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan y se concentran a presión reducida. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un aceite amarillo claro (315 mg, 79 %). Estadio F: preparación de 193 Se agita una suspensión de producto 192 (310 mg, 1,19 mmol, 1,0 eq.) y paraformaldehído (1,2 g, 39,90 mmol, 40,0 eq.) en agua en un tubo sellado á 110 °C durante 48 horas. El medio se enfría a temperatura ambiente y el precipitado obtenido se filtra y se lava con metanol y éter etílico. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (254 mg, 77 %). producto 194 (600 mg, 1,66 mmol, 1,0 eq.) en THF (35 mi) en menos de 5 minutos y se añade muy rápidamente TBAF (3,7 mi, 3,67 mmol, 2,2 eq.). El medio de reacción se agita a reflujo durante 20 horas. A continuación se vierte la mezcla en una solución saturada de carbonato sódico y después la fase orgánica se separa y se extrae con acetato de etilo.
Los extractos orgánicos aislados se secan y el solvente se evapora a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo y se forma un precipitado por adición de éter etílico. El precipitado se filtra y después se seca al vacío. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido beige (240 mg , 42 %). Estadio H : preparación de 195 Se añade hidróxido de litio (227 mg, 5,40 mmol , 5,0 eq. ) a una solución del producto 195 (370 mg, 1 ,08 mmol , 1 ,0 eq.) en una mezcla de agua/THF (4ml/ 4ml). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. El precipitado formado se filtra, se lava con éter etílico y después se seca al vacío. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido blanco (286 mg , 84 %). Estadio I : ácido 8-fluoro-3-(2-fluoro-etih-6-oxo-9-r(R)-3-tiazol-2- ¡lamino)-pirrolidin-1 -il1-2.3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno- 5-carboxílico Utilizando el procedimiento de preparación de 5a, se obtiene el producto 196 a partir de 100 mg de producto 195 (0,32 mmol, 1,0 eq.) y de producto 35b (108 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.) en 0,8 mi de piridina anhidra y 1,5 mi de acetonitrilo anhidro en presencia de DABCO (72 mg, 0,64 mmol, 2,0 eq.). El medio de reacción se evapora a presión reducida. El resultado se tritura en metanol y después se purifica mediante cromatografía en capa fina preparativa. El producto esperado se obtiene bajo la forma de un sólido amarillo (18 mg, 12 %). HPLC (gradiente de 5 % a 95 % ACN en H20): >99 % S (ESI + ) (+0,1 %, HCOOH): 432,4 [C2oHi9F2N504S+H]+ (m/z) F = 242-245°C Protocolo de evaluación de actividad antiinfecciosa A. Objetivo del estudio v elección de las cepas Con el fin de evaluar la actividad antiinfecciosa, se lleva a cabo un estudio de determinación de las concentraciones mínimas inhibidoras (CMI) de las moléculas sintetizadas. Este estudio comparativo de una fluoroquinolona de referencia mide las concentraciones mínimas inhibidoras sobre las principales bacterias de referencia y de campo, aisladas de patologías humanas y animales (caninas, felinas, bovinas o porcinas). Estas bacterias representan distintas poblaciones de resistencia frente a las fluoroquinolonas para cada especie bacteriana seleccionada y proceden de la colección privada de Vétoquinol S.A. o de las referencias ATCC M. haemolytica (2), B. bronchiseptica, P. aeruginosa (2), E. coli (3), S. aureus (3), S. uberis, M. bovis y bovirhinis y C. perfringens. a. ELECCIÓN DE LAS CEPAS Las cepas analizadas fueron: b. Metodología experimental de determinación de las CM I La determinación de las CM I se realiza por microdilución en medio líquido. El método empleado para las bacterias aerobias y anaerobias se refiere a la línea directriz CLS I (NCCLS) M31 -A (Mayo 2002) "Performance Standards for Antimicrobial Disk and dilution susceptibility tests for bacteria isolated from animáis". El método empleado para los micoplasmas se refiere a la l ínea directriz CLSI (NCCLS) M31 -A (Mayo 2002) y al artículo de F. Poumarat y J .L. Martel. Para cada molécula, las concentraciones a probar frente a las cepas son: - entre 0,001 y 1 pg/ml - o entre 0,03 y 32 Mg/ml En cada ensayo se incluyeron controles. Los resultados satisfactorios para dichos controles validaban los resultados obtenidos para cada molécula. c. Resultados Los resultados obtenidos para cada molécula se agrupan en tablas para: • Evaluar el rendimiento intrínseco de la molécula · Facilitar la comparación entre las moléculas • Discutir los datos obtenidos con relación a la referencia. Tabla de CMI (ug/ml) Compuesto Man hae s Man hae r Bor bron Pse aer s Pse aer r E coli Str ube del Ej. 8 0,25 32 >1 8 >32 0,5 0,25 1 0,06 16 0,5 8 16 0,25 <0,03 7 0,06 16 0,5 2 16 0,25 0,06 19 0,03 8 0,12 2 8 0,06 <0,03 18 0,12 >32 0,25 4 32 0,5 0,25 10 0,03 >32 2 4 >32 0,25 <0,03 33 0,06 8 0,5 0,5 8 0,06 0,12 27 0,008 4 2 0,06 2 0,03 0,25 29 0,03 8 >1 0,25 4 0,06 0,5 28 0,008 4 1 0,06 1 0,03 0,25 Compuesto Man hae s Man hae r Bor bron Pse aer s Pse aer r E coli Str ube del Ej. 38 0,03 16 1 4 32 0,12 <0,03 34 0,03 8 0,5 0,5 8 0,03 0,12 35 0,06 8 1 0,5 8 0,06 0,12 39 0,03 16 0,5 2 16 0,25 0,12 Tabla de CMI (uq/ml) (continuación) Compuesto Sta aur s Sta aur r Myc bov Cío per E. coli E. fae-calis M. del Ej. ATCC ATCC bovi- 25922 29212 rhinis 8 0,06 4 0,06 <0,03 0,12 0,25 0,06 1 <0,03 0,5 <0,03 0,06 0,12 <0,03 0,06 7 <0,03 0,5 <0,03 0,06 0,25 <0,03 0,06 19 <0,03 0,25 <0,03 <0,03 0,25 0,06 0,25 18 <0,03 4 0,25 0,06 0,06 <0,03 <0,03 10 <0,03 4 0,12 <0,03 1 0,25 2 33 <0,03 2 0,5 0,06 0,03 0,25 27 0,12 8 1 0,25 0,03 2 1 29 0,12 8 0,5 0,25 0,06 1 a 2 1 28 0,12 4 1 0,12 0,03 1 a 2 38 0,06 2 0,12 <0,03 0,12 0,06 0,25 34 <0,03 2 0,5 <0,03 0,03 0,25 a 0,5 0,12 35 0,06 2 0,5 0,12 0,03 0,25 39 <=0,03 2 0,12 <=0,03 0,03 a 0,12 0,12 0,06 Nombre de las bacterias: Man hae = Mannheimia haemolytica, Bor bron = Bordetella bronchiseptica, Pse aer = Pseudomonas aeruginosa, s = sensible E. col i = Escherichia coli, Str ube = Streptococcus uberis, Sta aur = Staphilococcus aureus, Myc bov = Mycoplasma bovis, Cío per = Closíridium perfringens r = resistente

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Los compuestos de fórmula (I): en la que - RT representa: H, OH, NH2 , -(CH2)m - NRaRb en donde m = 0,1 ó 2, Ra y son idénticos o diferentes y representan H, alquilo (1-6c) lineal, ramificado o cíclico, cicloalquilo (3-6c)-alquilo (1-6c); o representan Re, S(0)2Rc. C(0)Rc, S(0)2Rd o C(0)Rd; o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno un radical Rc; Rc representa un anillo saturado, insaturado o con carácter aromático de 5 ó 6 vértices que incluye entre 1 y 4 heteroátomos escogidos entre N, O y S, eventualmente sustituido por de 1 a 3 radicales alquilo (1-6c), estando unido dicho anillo al átomo de nitrógeno de NRaRb, si es el caso, por un átomo de nitrógeno o de carbono; Rd representa a un radical alquilo lineal o ramificado (1-6c) o cíclico (3-6c), eventualmente sustituido por de 1 a 4 halógenos; o R representa Rc o CHReRc o CHReRd; Rc y Rd son como se definió anteriormente, Re representa a H, OH, NH2, NHalq (1-6c) o Nalq2 (1-6c), o NH-acilo(1 -7c) o NHRCl siendo Re como se definió anteriormente; R2 representa: H, (CH2)m-N Ra b. eí CHReRc o CHReRd, Raí bi Reí Rd y Re. siendo como se definió anteriormente; y R'2 representa H; entendiéndose que Ri y R2 no pueden ser simultáneamente H o que Ri y R2 o R2 y R^ no pueden ser uno (CH2)m-NRaRb o Rc o H y el otro OH, o uno H y el otro NH2, o uno H y el otro (CH2)m-NRaRb, Ra y R representan H o alquilo (1-6c) o C(0)Rd, Rd representa alquilo (1-6c) o cicloalquilo (3-6c) no sustituido; -Ri tiene los valores que se definieron anteriormente a excepción del hidrógeno y R2 y R'2 representan gem dialquilo (1-6c) o alquilo (1-6c)-oxima, o R2 y R'2 representan respectivamente Rc o Rd y OH, NH2, NHRc o NHRf, siendo Rc y Rd como se definió anteriormente y siendo Rf un radical acilo (1-7c); -o RÍ representa un átomo de hidrógeno y R2 y R'2 representan juntos alquilo (1-6c)-oxima o representan uno Rc y el otro OH, NH2, NHRc o NHRf, siendo Rc y Rf como se definió anteriormente; n es 0 ó 1 ; 3 y R'3, idénticos o diferentes, representan H o alquilo (1-6c) eventualmente sustituido por de 1 a 3 halógenos o R3 representa un grupo alcoxi (1-6c) carbonilo y RF3 representa H; R4 representa metilo eventualmente sustituido por de uno a tres halógenos; R5 representa H, alquilo (1-6c) o arilalquilo (7-12c); R6 representa H, flúor, N02, CF3 o CN; bajo la forma de mezclas de enantiómeros o de enantiómeros aislados, así como de sus sales de adición con los ácidos minerales y orgánicos y sus sales con las bases minerales u orgánicas.
2. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 1, en la que R3 y R'3 representan H y R4 representa metilo.
3. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 1 ó 2, en la que R6 representa flúor.
4. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que uno de los sustituyentes Ri o R2 representa (CH2)m-NRaRb en donde m es 0 ó 1, Re, CHReRc o CHReRd y el otro representa H.
5. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que uno de los sustituyentes R-\ o R2 representa (CH2)m-NRaRb, en donde m es 0 y el otro representa H.
6. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 5, en la que m=0, uno de los sustituyentes Ra o Rb representa un anillo de carácter aromático de 5 ó 6 vértices que incluye entre 1 y 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, eventualmente sustituido por de 1 a 3 radicales alquilo (1-6c), estando unido dicho anillo al átomo de nitrógeno de NRaRb. si es el caso, por un átomo de nitrógeno o de carbono, y el otro representa H.
7. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 5, en la que m=0 uno de los sustituyentes Ra o Rb representa un radical C(0)Rd y el otro representa H.
8. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que uno de los sustituyentes R o R2 representa CHReRc o CHReRd y el otro representa H.
9. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 representa OH o NH2 y R2 y R'2 representan gem dialquilo (1-6c).
10. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 representa hidrogeno o -(CH2)m-NRaRb y R2 y R'2 representan alquil (1-6c) oxima.
11. Los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que n es 0.
12. Uno cualquiera de los compuestos de fórmula (I) tal y como se describe en la reivindicación 1, cuyos nombres son los siguientes: ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(piracina-2-ilaminometil)-pirrolidina-1-il]-2,3-dihidro-6H-1-oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(piracina-2-ilamino)-pirrolidina-1-il)-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5- carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-([1 ,3,4]tiadiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il)-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(S)-3-(tiazol-2-ilamino)-pirrolidina-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il)-2 ,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(R)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidina-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((R,S)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((R)-4-amino-3,3-dimetil-pirrolidina-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-d¡aza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-[3-(amino-tiazol-2-il-metil)-pirrolidina-1 -il]-8-fluoro-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-9-{3-[(Z/E)-metoxiimino]-pirrolidina-1 -il}-3-metil- 6-0X0-2, 3-dih id ro-6-H-1 -oxa-3,3a-d i aza-fenaleno-5-carboxíl ico, ácido 8-fluoro-9-[3-(aminometil)-4-metoxiimino-pirrolidina-1 -il]-3-metil-6-oxo-2,3-dihidro-6-H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(R)-3-tiazol-2-ilamino)-pirrolidin-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 8-fluoro-3-metil-6-oxo-9-[(S)-3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-pirrolidin-1 -il]-2,3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, ácido 9-((S)-4-Amino-3,3-dimetil-pirrolidin-1 -il)-8-fluoro-3-metil-6-???-2, 3-dihidro-6H-1 -oxa-3,3a-diaza-fenaleno-5-carboxílico, así como sus sales. 1 3. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I ) tal como se definió en la reivindicación 1 , caracterizado por el tratamiento de un compuesto de fórmula (I I ): en la que R3, R'3 > R4 y Re son como se definió en la reivindicación 1 y R'5 (a revisar) tiene los valores de R5 antes definidos o representa otro agrupamiento protector de la función carboxi, por un compuesto de fórmula (I I I ): en la que Ri , R2, R'2. y n son como se definió en la reivindicación 1 , en presencia de una base, después, si es el caso, elimina el o los grupos protectores existentes y, si es el caso, esterifica por acción de un alcohol o de un derivado apropiado y salificado. 14. Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) tal como se definió en la reivindicación 1, caracterizado por el tratamiento de un compuesto de fórmula (II) en la que R2 y R'2 representan alquilo (1 -6c)-oxima, caracterizado por el tratamiento de un compuesto de fórmula (IV): por una alcoxilamina o un sal de ésta. 15. Como medicamentos, los productos definidos como en alguna de las reivindicaciones 1 a 11, así como sus sales de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. 16. Como medicamentos, los productos definidos como en la reivindicación 12, así como sus sales de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. 17. Como medicamentos, los productos definidos como en la reivindicación 13, así como sus sales de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables. 18. Los compuestos farmacéuticos que contienen, como principio activo, al menos un medicamento tal y como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 15, 16 o 17. RESUMEN La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I): en la que -R, representa H, OH, NH2 , -(CH2)m - NRaRb (m = 0,1 o 2), Ra y Rb representan H, alquilo (1-6c) lineal, ramificado o cíclico, cicloalquilo (3-6c)-alquilo (1-6c), Re, S(0)2Rc, C(0)Rc, S(0)2Rd o C(0)Rd; o Ra y Rb forman con N un radical Rc; Rc representa un anillo saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 vértices que incluye entre 1 y 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, eventualmente sustituido; Rd representa a un alquilo lineal, ramificado o cíclico (1-6c), eventualmente sustituido por de 1 a 4 halógenos; o Ri representa Rc o CHReRc o CHReRd; Re representa H, OH, NH2, NHalq (1-6c) o Nalq2 (1-6c), o NH-acilo(1-7c) o NHRC; R2 representa H, (CH2)m-NRaRb, Rc, CHReRc o CHReRd, y R'2 representa H; entendiéndose que Ri y R2 no pueden ser simultáneamente H o que Ri y R2 o R2 y Ri no pueden ser uno (CH2)m-NRaRb o Rc o H y el otro OH, o uno H y el otro NH2, o uno H y el otro (CH2)m-NRaRb, Ra y Rb representando H o alquilo o C(0)Rd, Rd representando alquilo o cicloalquilo no sustituido; se define como anteriormente a excepción del hidrógeno y R2 y R'2 representan gem dialquilo (1-6c) o alquilo (1-6c)-oxim'a, o R2 y R'2 representan Rc o Rd y OH, NH2, NHRc o NHRf, siendo Rf un acilo (1-7c); - R-i representa hidrógeno y R2 y R'2 representan juntos alquilo (1-6c)-oxima o representan uno Rc y el otro OH, NH2, NHRc o NHRf; n es 0 ó 1 ; R3 y R'3. representan H o alquilo (1-6c) eventualmente sustituido por de 1 a 3 halógenos o R3 representa un alcoxi (1-6c) carbonilo y R'3 representa H; R4 representa metilo eventualmente sustituido por halógeno; R5 representa H, alquilo (1-6c) o arilalquilo (7-12c); R6 representa H, flúor, N02, CF3 o CN; bajo la forma de enantiómeros o de mezclas, así como de sus sales de ácidos y bases; su preparación y su aplicación como antibacterianos, tanto para medicina humana como veterinaria.
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