JP2017510564A - 新規なヘテロ芳香族誘導体およびそれらの医薬としての使用 - Google Patents

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レドゥサル・ブノワ
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Abstract

【課題】抗菌に使用可能な式（Ｉ）の化合物およびその塩類を提供する。【解決手段】前記化合物は、式（Ｉ）：【化１】式中、・点線は二重結合；・ＸはＮまたはＣ−Ｒ１、ＹはＮまたはＣ−Ｒ２（ＸおよびＹは、同時にＮでない）；・Ａは、置換可能な、Ｐｈ、ナフチルおよび５−１１員の単環式または二環式の不飽和環または複素環で、Ａは、さらに４−７員複素環を含むことができ、この複素環は単環式で融合し飽和または不飽和で、この多環系は１４員までであり、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されたヘテロ原子を５個まで含んでもよく；・Ｂは、明細書中の置換基から選択され、あるいは、置換可能な４員または６−１０員の単環式または二環式の複素環（Ｎ、Ｏ、Ｓから選択された１〜３のヘテロ原子を含む）であり、Ｃによって連結され、置換されていてもよく；・Ｒ１は、Ｈまたは明細書中の置換基；・Ｒ２は、ＨまたはＨａｌである。【選択図】なし

Description

本発明は、新規なヘテロ芳香族誘導体、それらの調製および中間物、それらの薬としての使用、およびそれらを含んでいる医薬組成物に関する。
本発明は、特に、グラム陽性細菌のＤｌｔＡ酵素の活動を抑制できる新規化合物、および人間または動物のグラム陽性細菌感染症を防ぐため、および／または治療するための前記新規化合物の使用に関する。
抗生物質耐性病原菌の出現は世界的に重大な医療問題である。実際、現在利用可能な治療ではもはや治癒しない多剤耐性生物によってもたらされる感染が存在する。この問題により、新規な作用様式を有する革新的な抗菌性方法のための探索が行われている。それらの中で、病原性ターゲットの抑制（反病原性(antivirulence)とよばれる概念）により、宿主への細菌の病原性を減少または抑制することが検討されている(非特許文献１：Curr. Opin. Chem. Biol. 2008,12,1)。古典的治療に対し、この戦略がもたらす潜在的な長所は、共生フロラ(commensal flora)を保全でき、細菌が生存する上でターゲットの病原性要因が不可欠である宿主組織に対して選択圧を限定できる点にある。
重篤な感染の原因である細胞外細菌(extracellular bacteria)が細胞外流体中で成長可能であること、宿主の先天免疫による殺菌作用に抵抗性を有することは公知である。先天免疫成分に対して細菌が抵抗性を示すため、細菌は血液を介して様々な組織に到達し、感染が全体へと広がる。先天免疫成分には、循環性分子（補体因子など）、抗菌性ペプチド（デフェンシンなど）があり、これらは、細菌の細胞壁と直接相互作用して殺菌力を奏する。また、先天免疫成分には、侵入する細菌を殺すことができる循環性細胞(多形核白血球(PMN))がある。
細菌が先天的免疫成分に抵抗する上で重要な病原性要因の多くには、カチオン性抗菌性ペプチド（ＣＡＭＰ）に対する抵抗に関するメカニズムが関係する。ＣＡＭＰは、直接的な抗菌性活動および免疫調節効果を行うことによって、先天的な免疫の防御において、基本的な役割を果たす(非特許文献２：Boman et al.,J Intern Med. 2003,254(3),197)。ＣＡＭＰが制圧するターゲットは細菌膜であり、ＣＡＭＰは負に帯電している細菌の表面に影響を与える。細菌は、細胞壁の負の電荷を減少させるための主なメカニズムの1つとして、細胞表面の構成要素（structural element）に、正に帯電するアミノ酸を付加させることがある。
ｄｌｔオペロンは、細胞壁テイコ酸(cell wall teichoic acids)をＤ−アラニン修飾し、ｄｌｔオペロンの抑制は、ハツカネズミ中で弱毒性（attenulated virulence）につながる(非特許文献３：Peschel et al.,J. Infect. Dis. 2002,186,214)。このオペロンによって発現された異なるタンパク質中、ＤｌｔＡは、Ｄ−アラニン・Ｄ−アラニル担体タンパク質リガーゼであり、グラム陽性細胞壁の主成分であるテイコ酸［リポテイコ酸（ＬＴＡ）および壁テイコ酸（ＷＴＡ）］のＤ−アラニル化を制御する第１の酵素として働く。ｄｌｔＡ遺伝子を欠く突然変異体では、ＬＴＡ中でＤ−Ａｌａエステルが存在しなかった(非特許文献４：Poyart et al.,J Bacteriol. 2001,183,6324)。その結果、Ｄ−Ａｌａ欠損細菌は、それらの細胞表面の正味電荷(net charge)においてモディフィケーション（modification）を示し、カチオン抗菌性ペプチドおよびバンコマイシンを含む様々な殺菌性化合物に対する感受性が増加した (非特許文献５：FEBS Journal 2005,272,2993)。ダプトマイシンに対する抵抗は、より高いｄｌｔＡ発現およびより高いレベルの壁テイコ酸Ｄアラニル化と関連することが示された(非特許文献６：Bertsche et al.,Antimicrob Agents Chemother. 2011 55,3922)。
ｄｌｔオペロンは、医学関連の多くのグラム陽性細菌に保存されているため、現在の抗生物質治療と比較した場合、そのような抑制剤は、侵入する細菌が宿主の先天的な免疫メカニズムによって殺され、新規のメカニズム作用により感染の根絶または予防を可能にする点において有用だろう。
薬剤は上市されておらず、高度臨床段階でもないので、反病原性ターゲットとして、現時点で、ＤｌｔＡは未だに未開発である。ＤｌｔＡを含んでいる種に選択的なスペクトル活性を示す誘導体がわずかに報告されているだけである。
本発明の新規な化合物は、革新的なヘテロ芳香族の二環型の系に基づき、この化合物は、意外にも、グラム陽性細菌に対し非常に興味ある活性スペクトルを示す。先行技術としては、以下の文献に記載された誘導体が挙げられる。特許文献１（ＷＯ２０１２／１７２０４３Ａ１）、特許文献２（特開２００９−４６４３５号公報）、特許文献３（ＷＯ９６／０４２７０Ａ１）、特許文献４（ＵＳ２００６０２４７２６３）、特許文献５（特許第５００２８５１号）、特許文献６（ＷＯ２００６／０７７８１６）、特許文献７（ＵＳ２００４０１８６１２７）および特許文献８（ＷＯ２００３／０５７６９６）。これらのうち、ＷＯ２０１２／１７２０４３Ａ１に記載されていたプリン誘導体だけが、本発明の治療領域に関連した報告であった。しかしながら、このプリン誘導体と比べ、本発明の化合物は、顕著に高い活性レベルを示す。
ＷＯ２０１２／１７２０４３Ａ１ 特開２００９−４６４３５号公報 ＷＯ９６／０４２７０Ａ１ ＵＳ２００６０２４７２６３ 特許第５００２８５１号 ＷＯ２００６／０７７８１６ ＵＳ２００４０１８６１２７ ＷＯ２００３／０５７６９６
Curr. Opin. Chem. Biol. 2008, 12, 1 Boman et al.,J Intern Med. 2003,254(3),197 Peschel et al.,J. Infect. Dis. 2002, 186, 214 Poyart et al.,J Bacteriol. 2001,183,6324 FEBS Journal 2005,272,2993 Bertsche et al.,Antimicrob Agents Chemother. 2011 55,3922
したがって、本発明の目的のうちの１つは、ＤｌｔＡおよび関連するターゲットに対して活性を有する新規な化合物を提供することである。他の特性の中で、これらの新規な化合物は、テイコ酸のＤ−アラニル化を抑制することにより、グラム陽性細胞壁の表面電荷を修飾（modify）する。その結果、これらの新規な化合物は、アルファデフェンシン、ベータデフェンシン、またはカテリシジンファミリーのペプチドなどの、ＣＡＭＰ（カチオン性抗菌性ペプチド）などの先天的免疫系の成分と相乗効果を示すことが可能である。さらに、これらの新規な化合物は、細菌細胞壁モディファイアー(bacterial cell wall modifiers)として、細菌感染症を治療することを目指す薬剤（例えば、宿主の先天免疫を強化する化合物）、あるいは抗菌性物質と関係して、相乗的に働くことが可能である。さらにより特定には、これらの新規な化合物は、細菌細胞壁および／または細胞膜をターゲットとする化合物（薬剤）と関係して、相乗的に働くことが可能である。あるいは、これらの新規な化合物は、細菌細胞壁および／または細胞膜へと侵入することが困難である化合物（薬剤）と関連して、相乗的に働くことが可能である。そのような化合物はいかなる抗生物質も含んでおり、より明確には、これらの化合物は、バンコマイシンなどの糖ペプチド、ダプトマイシンなどのリポペプチド、ポリミキシンなどの抗菌性ペプチド、カテリシジン、デフェンシンまたは上記のリストされたものに由来する任意の合成または天然のペプチドを含んでいる。ＤｌｔＡ抑制剤および抗菌性物質の併用により、抗菌性物質の活発な供与量を低下させ、その治療の可能性を拡張することが可能であるだろう。
本発明は、一般式（Ｉ）を有する化合物に関する。
Figure 2017510564
式中：
・点線は、炭素原子と１つの窒素原子の間の可能な位置のどちらかに二重結合が存在することを示し；
・ＸはＮまたはＣ−Ｒ１であり、ＹはＮまたはＣ−Ｒ２（ＸおよびＹは、同時にＮでない）であり；
・Ａは、フェニル、ナフチルおよび５員−１１員の単環式または二環式の不飽和環または複素環からなる群から選択され、前記複素環は炭素原子で連結され、かつＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、この群の構成種は、１〜４の同一または異なる基Ｒ３によって炭素または窒素原子上で置換されていてもよく、および
Ａは、Ｒ３とともに、さらなる４員−７員複素環を含むことができ、この複素環は、単環式で、融合し、飽和または不飽和であり、および、単結合または二重結合によってＲ３で閉鎖され、または
Ａは、２つの置換基Ｒ３とともに４員−７員の単環を含むことができ、この単環は、融合し、飽和または不飽和であり、および、前記２つの置換基Ｒ３は、単結合または二重結合によって連結され、
ＡとＲ３で示される多環系は、１４員まで含んでもよく、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を５個まで含んでいてもよく；
・Ｂは、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ７、Ｏ−Ｒ７、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ８）シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、およびＮＲ４Ｒ５から選択された、１〜３の同一または異なる置換基により置換されていてもよく；あるいは
・Ｂは、４員または６員−１０員の単環式または二環式の複素環であって、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、炭素原子によって連結され、任意で、１〜３の同一または異なる基Ｒ６によって置換されていてもよく；
・Ｒ１は、水素原子、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｈａｌ）ｎ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＣＮ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＲｂおよびＣ（Ｏ）ピロリジニルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびピロリジニルは、任意で、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく；
・Ｒ２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され；
・Ｒ３は、水素原子、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｈａｌ）ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｈａｌ）ｎ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｏ−Ｒａ、ＮＲ４Ｒ５およびＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、ＯＲａおよびＮＲ４Ｒ５から選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、または
・Ｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員−８員の単環式の飽和又は不飽和の複素環であり、両者は、ＯＲａ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５および（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、または
・Ｒ３は、Ａと、または他のＲ３とＡの中で、上述する環を形成しており；
・Ｒ４とＲ５は、同一または異なって、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルおよびＯＲａからなる群から選択され、すべての先行するアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、あるいは、
・Ｒ４とＲ５は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−３個のヘテロ原子を任意で含んでいる、３員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルからなる基から選択され、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、あるいは
・Ｒ４とＲ５は、Ｎとともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された別のヘテロ原子を任意で含んでいる４員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環を形成し、前記複素環は、任意で１〜３の同一または異なる基Ｒ６によって置換されていてもよく；
・Ｒ６は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｏ−Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、前記すべてのアルキルとシクロアルキルは、任意で、ＯＲａとＮＲａＲｂから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されてもよく；
・Ｒ７は、フェニル、または４員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環であり、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−３個のヘテロ原子を含んでおり、フェニルおよび複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｈａｌ）ｎおよびＯＲａから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換され；
・ＲａとＲｂは同一または異なって、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルから選択され、前記すべてのアルキルとシクロアルキルは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＯ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換され；および
・ｎは１〜３である。
さらに、本発明には、酸および/または塩基による式（Ｉ）の化合物の付加塩類、式（Ｉ）の化合物の互変異性体(tautomeric forms)が含まれ、式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、ラセミ混合物、純理論的な鏡像異性体、および鏡像異性体とジアステレオアイソマーの非ラセミ（スカレミック）混合物が含まれ、式（Ｉ）の化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体、およびそれらの混合物が含まれる。
媒体(medium)の条件に応じて、式（Ｉ）の化合物は、次式（Ｉａ）および（Ｉｂ）によって示されたいずれかの互変異性型で存在する：
Figure 2017510564
本明細書では、以下、簡便のため、化合物はすべて式（Ｉａ）の下で表わされる。
式（Ｉ）の化合物の酸性塩の中では、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸またはリン酸などの無機酸との塩や、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アルカンスルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸など）、アリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸など）などの有機酸との塩が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物の塩基塩としては、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムような鉱物性アルカリとの塩、またはアンモニアとの塩、あるいは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルフォリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基などとの塩が挙げられる。
一般式（Ｉ）では、ここに適用される場合、および他のいかなる箇所において：
・「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」または「（Ｃ２−Ｃ６）アルキル」は、１（または２）〜６個の炭素原子を有するいかなる直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味し、好ましくはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシル、イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｔｅｒｔ−ペンチルを含み；
・「（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニルおよびテトラヒドロナフチルを意味し；
・「（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル」は、フェニルまたはナフチルにより置換されたいかなる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（好ましくはベンジルまたはフェネチル）を意味し；
・「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有するいかなる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（好ましくはエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル及び１，３−ペンタジエニル）を意味し；
・「（Ｃ６−Ｃ８）シクロアルケニル」は、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルを意味し；
・「（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有し、２〜６個の炭素原子を有するいかなる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（好ましくは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）および２−ブチニル）を意味し；
・「ハロゲン原子」または「Ｈａｌ」は、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）またはヨウ素原子（Ｉ）、好ましくはＦまたはＣｌを意味し；
・「５員−１１員の単環式または二環式の不飽和環またはＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでいる複素環」は、芳香族を含むいかなる可能な不飽和環系を意味し、好ましくアザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジニル、シンノリニル、クマリニル、ジヒドロピラノピリジニル、ジオキシノピリジニル、フラノピリジニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾキノリニル、イミダゾキノキサリニル、インダニル、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾロピリジニル、イソチアゾロピリミジニル、イソチアゾリル、イソキサゾロピリジニル、イソキサゾロピリミジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアザベンゾシクロヘプテニル、オキサジアザアセナフチレニル、オキサジアゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾロピリミジニル、オキサゾロピラジニル、オキサゾロピリダジニル、オキサゾリル、オキソアザベンゾシクロヘプテニル、オキソジアザベンゾシクロヘプテニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラノピリダジニル、ピラノピラジニル、ピラノピリジニル、ピラノピリミジニル、ピラジニル、ピラゾロピラジニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリドアゼピニル、ピリドオキサジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キノキサリニル、テトラヒドロナフチル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアザインデニル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チアゾロピラジニル、チアゾロピリダジニル、チアゾリル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル、トリアジニル、トリアゾロピリジニル、トリアゾロピリミジニル、および、適切な場合、それらの部分的飽和類似体を意味し；
・「４員−７員の単環の飽和又は不飽和の複素環」とは、例えばアゼパニル、アゼチジニル、ベータラクタミル、ジアゼパニル、ジヒドロフラノニル、ジオキサノニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、1,1-二酸化チオフェニル(1,1-dioxidethiophenyl)、フラノニル、フラニル、イミダゾリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾロニル、イソチアゾリジノニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾロニル、イソチアゾリル、イソキサゾロニル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキサゾロニル、オキサゾリル、オキセパニル、オキセタニル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、ピペリジニル、ピラノニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロニル、ピラゾリル、ピリダジノニル、ピリダジニル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジノニル、ピリミジニル、ピロリジンジオニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラノニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジノニル、チアゾリジニル、チアゾロニル、チアゾリル、チオフェニル、チオピラニル、トリアゾリル、および、適切な場合、それらの部分的飽和類似体を意味し；
・「Ｒ３とともにＡを表わす多環系であって、１４員までで構成され、５個までのヘテロ原子を含む多環系」、またはＲ３基を２個有するＡとは、たとえば、ジアザベンザズレニル、イミダゾキノリニル、イミダゾキノキサリニル、オキサジアザベンザズレニル、オキサジアザアセナフチレニル、トリアザベンザズレニル、および、適切な場合、それらの部分的飽和類似体を意味し；
・Ｂの定義中、「４員または６員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環」とは、例えば、アザビシクロ[3.2.0]ヘプタニル、アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、アザビシクロ[3.3.0]オクタニル、アゼピニル、アゼチジニル、アゾシニル、ジアゾシニル、ジアゼピニル、ジオキサニル、モルホリニル、オキセパニル、オキセタニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、チオモルホリニル、および適切な場合それらの部分的な不飽和類似体を意味し；
・Ｒ３の定義中、「Ｎ、ＯおよびＳから選択した、１−３個のヘテロ原子を含んでいる、４員−８員の単環式の飽和又は不飽和の複素環」とは、例えば、オキセパニル、オキセタニル、オキソカニル（oxocanyl）、ピラニル、フラニルを意味し；
・Ｒ４とＲ５の定義中、３員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環」とは、例えばアゼピニル、アゼチジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジオキサニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルフォリノニル、モルホリニル、オキサゾリル、オキセタニル、ピペラジニル、ピペリジノニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジノニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラゾリル、チアゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアゾリル、および、適切な場合、それらの部分的に飽和又は不飽和の類似体を意味し；
・ＮとともにＲ４とＲ５によって形成された「４員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環」とは、例えば、アザビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、アザビシクロ［３．３．０］オクタニル、ビス−ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジノニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルを意味する。
Ｒ７の定義で言及された、「４員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環」とは、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニル、アゼパニル、オキセタニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピロリルおよびピラゾリルを意味する。
特定の実施態様によると、本発明は、上に定義されるような一般式（Ｉ）の化合物に関し、式中：
・ＸはＣ−Ｒ１であり、Ｒ１は上に定義され；
・Ｂは、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ７、Ｏ−Ｒ７、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＳ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルとシクロアルキルは、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＮＲ４Ｒ５から選択された１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換されており、または
・Ｂは、４員または６員−１０員の単環または二環の飽和又は不飽和の複素環であって、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−３個のヘテロ原子を含み、炭素原子によって連結され、１〜３の同一または異なる置換基Ｒ６によって任意で置換され、
・他の全ての定義は、上述と同じである。
別の特定の実施態様によれば、本発明は、上に定義される一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択される。
別の特定の実施態様によれば、本発明は、上に定義されるような一般式（Ｉ）の化合物であって、Ａは、フェニルおよび５員−１１員の単環式または二環式の不飽和環または複素環からなる群から選択され、前記複素環は、炭素原子によって連結し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−４個のヘテロ原子を含んでおり、Ａ中、環を構成するすべての原子は、１〜４の同一または異なる基Ｒ３によって炭素原子または窒素原子上で任意で置換されている。
別の特定の実施態様によれば、本発明は、上に定義されるような一般式（Ｉ）の化合物に関する、
であって、Ｂは、ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−Ｒ７またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる基から選択され、アルキル基は、Ｒ７、あるいは１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換され、前記置換基は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂおよびＮＲ４Ｒ５から選択される。
本発明の化合物としては、以下の化合物が挙げられてもよい：
− ｛（Ｓ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、
− （３Ｒ，４Ｒ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、
− ｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
− ２−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ］−エタノール、
− ｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノール、
− ｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
− ７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
− ｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロヘキシル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、
− ｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
− ｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
− ４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
− ［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、
− （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、
− （３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−アミノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、
− メチル１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート、
− １’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸、
− １’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸、
− １’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
− ［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、
− ［１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール、
− １’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
− １’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
− Ｎ−［２−（７−シアノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド、
− ６−メトキシ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
− １’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
− １’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
− １’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ｒａｃ−１’−（（ｔｒａｎｓ）−３−メチル−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノリン−７−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ７−（３−カルバモイル−４−メトキシ−フェニル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− １’−エチル−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ２−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−アセトアミド、
− ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−エチル−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−７−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− １’−エチル−７’−メトキシ−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
− ４−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−（メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
− ７−（１−ブチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−７−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−フェニルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ５−［４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ピリジルメトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
− ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
およびこれらの塩、特にこれらの塩酸塩、酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、およびメタンスルホン酸塩が挙げられる。
上に示されるように、本発明の化合物はＤｌｔＡおよび関連するターゲットに対して活性であり、それにより、これらの化合物は薬剤として有用に利用できる。本発明の別の目的は、病原微生物(microbial pathogens)による人間または動物への感染を予防または治療するための、薬剤として式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の薬剤は、病原微生物（特に、好気性または嫌気性条件下で生育するグラム陽性細菌）による、深刻な感染の予防用および／または治療用の抗菌物質として有用である。本発明の薬剤は、以下の細菌に対して有用である。例えば、スタフィロコッカス（Staphylococcus）属細菌、詳細にはスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌、例えば、スタフィロコッカス・エピデミディス（Staphylococcus epidermidis）とスタフィロコッカス・サプロフィチカス（Staphylococcus saprophyticus）など［耐メチシリン性スタフィロコッカス（Staphylococcus）属細菌、バンコマイシン中間物およびバイコマイシン耐性スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）などの多耐性の菌類を含む］、バチルス（Bacillus）属［バチルス・アントラキス（Bacillus anthracis）およびバチルス・セレウス（Bacillus cereus）を含む］、リステリア（Listeria）属細菌［リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）を含む］、エンテロコッカス（Enterococcus）属細菌［エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）及びエンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）を含み、バンコマイシン耐性分離株を含む］、ストレプトコッカス属細菌［ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、および緑色連鎖状球菌を含む］、およびコリネバクテリウム（Corynebacterium）属細菌［コリネバクテリウム・ジフテリアエ（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム・アミコラツム（Corynebacterium amicolatum）、コリネバクテリウム・ストリアツム（Corynebacterium striatum）、コリネバクテリウム・ジェイケイウム（Corynebacterium jeikeium）、コリネバクテリウム・ウレアリチクム（Corynebacterium urealyticum）、およびコリネバクテリウム・セロシス（Corynebacterium xerosis）を含む］。
本発明による薬剤は、人間または動物の細菌感染症を、予防および／または治療する際に、１つ以上の薬剤と共同して使用され、およびより明確には、１つ以上の抗菌物質、１つ以上の反病原性剤、または宿主先天免疫を強化する１つ以上の薬剤と共同して使用され、および式（Ｉ）の化合物の共同的な使用は、本発明の別の目的を構成する。
本発明は特に、人間または動物の細菌感染症を予防および／または治療する際に、細菌の細胞壁および／または細胞膜をターゲットとする１つ以上の抗菌物質と共同する、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明は、人間または動物の細菌感染症を予防および／または治療する際に、ＣＡＭＰ型の１つ以上の抗菌物質と共同する使用に特に関し、前記抗菌物質としては、例えば、ポリミキシン、カテリシジン、デフェンシン、または上記のリストに由来する任意の合成または天然のペプチドが挙げられる。
本発明は、人間または動物の細菌感染症を予防および／または治療する際に、糖ペプチド型の１つ以上の抗菌物質（例えばバンコマイシンまたはテイコプラニン）と共同する使用に特に関する。
本発明は、人間または動物の細菌感染症を予防および／または治療する際に、リポペプチド型の１つ以上の抗菌物質（例えばダプトマイシン）と共同する使用に特に関する。
本発明は、人間または動物の細菌感染症を予防および／または治療する際に、宿主先天免疫を強化する１つ以上の薬剤（例えば免疫調節ペプチド）と共同する使用に特に関する。
本発明は、人間または動物の細菌感染症を予防および／または治療する際に、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）や、認可された白血球発育因子と共同する使用に特に関する。
本発明のさらなる目的は、したがって上記の定義された抗菌性物質、反病原性薬品および／または宿主先天免疫を強化する薬剤と、式（Ｉ）の化合物の製薬混合物、または共同的使用である。
本発明はまた、有効成分として、上に定義された式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、治療上有効な量で含んでいる医薬組成物に関する。本発明はまた、有効成分として、上に定義された式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を、治療上有効な量で含むとともに、少なくとも別の上に定義された治療活性化合物(therapeutically active compound)を含む医薬組成物に関する。本発明の組成物では、有効成分は薬学的に受理可能なキャリヤーと共同して存在してもよい。
前記医薬組成物は、有利には、経口、局所、経皮、舌下、腸管へ投与されるように処方されてもよく、非経口(腸管外)の投与として、静脈内、筋肉内、腹腔内および皮下ルートで投与されるように処方されてもよく、患者が治療されることが適切な個々の供与量で投与されるように処方される。注射可能なルートが好ましい。
本発明による組成物は固体、溶液、エマルジョンまたは懸濁液を含む液体、あるいはゲル／クリーム状でもよく、人間の医学で一般に使用される剤型に示されるような形態であってよく、例えば、素錠または糖衣錠、ゼラチンカプセル、果粒、坐薬、注射可能な調合品、軟膏、クリーム、ゲルなどが挙げられ；これらは、慣習的な方法により調製される。活性成分（複数可）は、これらの医薬組成物の中で慣習的に使用される添加剤（タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、水性または非水性媒剤、動物または植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤または乳化剤、防腐剤）とともに用いることが可能である。これらの組成物は、特にパウダー状であってもよく、その場合、使用時などに、適切な媒剤（例えば非発熱性の無菌水）に溶解または懸濁されてもよい。
式（Ｉ）の化合物の投与量は、治療条件、患者の状態、投与ルートおよび意図された化合物により変化する。例えば、投与量は、人間に対して、１日当たり、０．０１ｇ〜１０ｇであってもよい。化合物が共同で与えられる場合、共同して用いられる有効成分の投与量は、そのような化合物のために通常規定される投与量である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、人間（静脈内投与）に対して、１日当たり０．５〜３ｇの投与量のバンコマイシンと共同投与することが可能である。または人間（静脈内投与）に対して、１日当たり０．１〜０．３ｇの投与量のコリスチンと共同投与することが可能である。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は、実施例で以後に示された方法によって調製されてもよい。より一般的には、化学的に関連する化合物を調製するために、熟練した化学者に公知である方法を使用することにより、調製されてもよい。そのような方法は、公知である出発物質、または有機化学の標準的な手法によって得られる中間物を使用する。下記方法は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの中間物の様々な製造方法を提供するが、製造方法は、これらに制限されない。これらの方法は、本発明のさらなる特徴を構成する。
上に定義された式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物の還元／環化によって調製されてもよい。例えば、前記還元は、当業者に公知である適切な還元条件下で、例えば、パラジウムまたは鉄などの触媒を、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、酢酸エチルまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中で使用することにより還元してもよく、または、環化は、当業者に公知である適切な環化条件下で、例えば、ギ酸、オルトギ酸トリメチルまたはオルトギ酸トリエチルを使用して環化してもよい。
Figure 2017510564
式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢは上に定義される。
上に定義された式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物と、式（ＩＶ）の化合物とを、反応させることにより調製してもよく、前記反応は、当業者に公知である適切な金属転移カップリング条件の下、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒と、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基と、キサントフォスやトリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィンリガンドとを、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適当な溶媒中で使用することにより行われる。
Figure 2017510564
式中、Ｘ、ＹおよびＢは上に定義され、およびＡ１はハロゲン原子、トリフラート（triflate）または置換されたホウ素原子を表わし、
Figure 2017510564
式中、Ａは上に定義され、Ｕはハロゲン原子、トリフラートまたは置換されたホウ素原子を表わす。
上に定義された式（ＩＩ）の化合物はまた、式（Ｖ）の化合物と、式（ＶＩ）の化合物とを、当業者に公知である適切な芳香族求核置換条件の存在下で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されてもよい。
Figure 2017510564
式中、Ｘ、ＹおよびＡは上に定義され、Ｂ１はハロゲン原子を表わす。
Figure 2017510564
式中、Ｂは上に定義される。
上に定義された式（ＩＩＩ）の化合物はまた、式（ＶＩＩ）の化合物と、上に定義される式（ＶＩ）の化合物とを、当業者に公知である適切な芳香族求核置換条件の存在下で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を用いて、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されてもよい：
Figure 2017510564
式中、Ｘ、Ｙ、Ａ１およびＢ１は上に定義される。
上に定義される式（Ｖ）の化合物は、上に定義される式（ＶＩＩ）の化合物と、上に定義される式（ＩＶ）の化合物とを、当業者に公知である適切な金属転移カップリング条件の存在下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどのパラジウム触媒、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基、キサントフォスまたはトリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィンリガンドを使用して、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されててもよい。
上に定義された式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＶＩＩＩ）の化合物と、上に定義される式（ＶＩ）の化合物とを、当業者に公知である適切な芳香族求核置換条件の存在下で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を使用して、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されてもよい：
Figure 2017510564
式中、Ｘ、Ｙ、ＡおよびＢ１は上に定義される。
上に定義された式（Ｉ）の化合物はまた、式（ＩＸ）の化合物と、上に定義される式（ＩＶ）の化合物とを、当業者に公知である適切な金属転移カップリング条件の存在下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリドなどのパラジウム触媒、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基、キサントフォスまたはトリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィンリガンドを使用して、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されてもよい：
Figure 2017510564
式中、Ｘ、Ｙ、ＢおよびＡ１は上に定義される。
上に定義された式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、式（Ｘ）の化合物と、上に定義される式（ＩＶ）の化合物とを、当業者に公知である適切な金属転移カップリング条件の存在下で、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムまたはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどのパラジウム触媒、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基、キサントフォスまたはトリシクロヘキシルホスフィンなどのホスフィンリガンドを使用して、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはトルエンなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されてもよい：
Figure 2017510564
式中、Ｘ、Ｙ、Ａ１およびＢ１は上に定義される。
上に定義される式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、上に定義される式（Ｘ）の化合物と、上に定義される式（ＶＩ）の化合物とを、当業者に公知である適切な芳香族求核置換条件の存在下で、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基を使用して、ブタノール、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエン、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で、反応させることにより調製されてもよい。
適切な場合、前記反応は、当業者に公知である１つ以上の反応を、先行して、または引き続いて行ってもよく、そのような反応は、式（Ｉ）の他の化合物を得るために、上に定義されるＡおよび／またはＢの必要な置換を達成するために、適切な順序で行なわれる。そのような反応の非制限的例は、以下を含んでいる：
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
縮合反応、
ウィッティヒ、グリニャール、ペタシス、テッベ、ピーターソン、塩基促進置換反応などの炭素鎖の伸長、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
ジヒドロキシル化、
エポキシ化、
アミン、アニリン、アルコールおよびフェノールのアルキル化、
水酸基の光延反応、
適切な基の環化および付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒド、カルボン酸、アミドまたは不飽和結合の還元、
遷移金属触媒カップリング反応、
アシル化、
スルホン化／スルホニル基の導入、
ニトロ化／ニトロ基の導入、
けん化／エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化またはエステル交換反応、
カルボン酸基のアミド化またはエステル化、
ハロゲン交換、
アミン、チオールまたはアルコールを用いた求核置換、
還元アミノ化、
カルボニルおよびヒドロキシルアミン基のオキシム生成、
適切な基の酸化反応、
塩化（salification）。
これらを行なうためのすべての反応および条件は熟練した化学者に古典的で周知である。一般的的な文献、またはより特定の文献として、以下を含めて引用できる。Michael B. Smith, Jerry March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 6th Edition, Wiley, 2007; Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations, Thieme, 2010および、上記の反応のためのより特定の参考書については、特に、以下にリストされる：
反応的な官能基の保護および脱保護：Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley, 2006);
縮合反応：二重結合を生じる縮合、The Chemistry of Carbonyl Group: Volume 1 (1966) (ed S. Patai), Interscience Publishers; J. Alvarez-Builla, J. Jose Vaquero, J. Barluenga, Modern Heterocyclic Chemistry, Wiley, 2011;
ウィッティヒ、グリニャール、ペタシス、テッベ、ピーターソン、塩基促進置換反応などの炭素鎖の伸長：Li, J. J. (ed) Name Reactions for Homologations, John Wiley & Sons, Inc., 2009;
ハロゲン化反応：Sasson, Y. Formation of Carbon-Halogen Bonds (Cl, Br, I). In PATAI'S Chemistry of Functional Groups, John Wiley & Sons, Ltd:2009.
エポキシド生成および開環：Crotti, P. and Pineschi, M. (2006) Epoxides in Complex Molecule Synthesis, in Aziridines and Epoxides in Organic Synthesis (ed A. K. Yudin), Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, FRG ; Rosowsky, A. (2008) Ethylene Oxides, in Chemistry of Heterocyclic Compounds: Heterocyclic Compounds with Three- and Four-Membered Rings, Volume 19 (ed A. Weissberger), John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ, USA
炭素−炭素二重結合のジヒドロキシル化反応：Noe, M. C., Letavic, M. A., Snow, S. L. 2005. Asymmetric dihydroxylation of alkenes：Organic Reactions. 109-625;
遷移金属触媒反応：Matthias Beller, Carsten Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, Wiley, 2004; Chem. Rev. 2002, 102, 1359 or Tetrahedron 2005, 61, 2245;
適切な基の環化および付加環化反応：Cycloaddition Reactions in Organic Synthesis (eds S. Kobayashi and K. A. Jorgensen), Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, FRG, 2001。
１−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール、１−エチル−７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾールおよび１−［（１Ｓ、３Ｓ）−３−メチル］−５−（４，４，５、５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾールの合成については、ＷＯ２０１２／１７２０４３に記載されている。
上記の様々な反応を行なうことのための条件は当業界において熟練したものに周知である。また、いくつかの実施例は実験的部分の記載により示される。
（実験）
本部分は、実施例（中間物および最終化合物）の調製を表わす。以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供され、本発明の範囲を制限するためには解釈されるべきでない。
（材料と手順）
陽子核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００または４００ＭＨｚのいずれかでブリューカ分光計により記録され、および、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場に百万分率で報告される。ＮＭＲの略語は以下のとおりである：s = シングレット, d = ダブレット, t = トリプレット, q = カルテット, quin = クインテット, sex = セクステット, sep = セプテット, m = マルチプレット, dd = ダブレット・ダブレット, dt = ダブレット・トリプレット・, td = トリプレット・ダブレット, tt = トリプレット・トリプレット, ddd = ダブレット・ダブレット・ダブレット, qt = カルテット・トリプレット, bs = ブロード・シングレット, bd = ブロード・ダブレット, bt = ブロード・トリプレット, 2s = ２つのシングレット, 2t = ２つのトリプレット。Ｊは、ヘルツで測定したＮＭＲカップリング定数である。ＣＤＣｌ３は、重水素クロロホルム、ＤＭＳＯ−Ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤはテトラ重水素メタノールである。質量分析スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化(electrospray ionization)（ＥＳＩ）技術を使用して得られ、Ａｇｉｌｅｎｔ社製、１１００シリーズＬＣＭＳおよび Ｗａｔｅｒｓ社製、Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ−ＭＳを用いた。質量分析スペクトルにおいて、Ｍは分子量を指し、ＭＳは質量分析計を指す。薄層クロマトグラフィーには、Ａｎａｌｔｅｃｈ社製、シリカゲルＧＦおよびＥ．Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０Ｆ−２５４薄層プレートを使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈｓｍａｒｔパックカートリッジの非球状シリカ（４０−６０μｍ）または球状シリカ（２０−４０μｍ）を用いて行った。分取薄層クロマトグラフィ−は、アナルテック・シリカゲル（Analtech Silica Gel）ＧＦ１０００（μｍ）２０ｘ２０ｃｍを用いて行った。
（略語）
Ａｃはアセチルを意味し、ＡＣＮまたはＣＨ３ＣＮは、アセトニトリルを意味し、ＡＩＢＮは、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を意味し、Ｂｎはベンジル基を意味し、Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレートを意味し、ｎ−ＢｕＯＨはｎ−ブタノールを意味し、Ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムを意味し、ＢＴＥＡＣはベンジルトリエチルアンモニウムクロリドを意味し、Ｂｕはブチルを意味し、ＣＤＩは１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、Ｃｂｚはベンジルカルボキシレートを意味し、ＤＢＵは、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンを意味し、ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、ＤＩＢＡＬ−Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを意味し、ＤＩＰＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンを意味し、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを意味し、ＤＭＡＰは４−（ジメチルアミノ）ピリジンを意味し、ＤＭＥは１，２−ジメトキシエタンを意味し、ＤＭＥＤＡは、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを意味し、ＤＭＦはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＴＡＤはジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレートを意味し、ｄｐｐｆは１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを意味し、ＥＤＣ、ＥＤＣＩまたはＥＤＡＣは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルを意味し、ＥｔＯＨをエタノールを意味し、ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＨＡＴＵはＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを意味し、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、ＭｅＰｈｏｓは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−メチルビフェニルを意味し、ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミドを意味し、ＮＭＯはＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドを意味し、ＯＢｎはベンジルオキシを意味し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を意味し、ｐＨは水素イオン指数（potential of hydrogen）を意味し、Ｐｈはフェニルを意味し、ＰＴＳＡはｐ−トルエンスルホン酸を意味し、ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを意味し、ｔＢＤＭＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを意味し、ｔＢＤＰＳはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ｔｈｐはテトラヒドロピラニルを意味し、ＴＭＥＤＡは、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンを意味し、ＴＭＳはトリメチルシリルを意味し、ＴＭＳＯＫはカリウムトリメチルシラノレートを意味し、ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを意味し、キサントホスは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンを意味する。
特に言及されなければ、出発物質は商業上利用可能なものである。
（合成実施例）
［実施例１：｛（Ｓ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン（１ａ）
２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（６００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、６５℃でＣｕＢｒ２（９６５ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルニトリト（０．５２ｍＬ、４．３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。この混合物を同温度で２時間加熱した。室温に冷却した後、１ＮのＨＣｌおよびブライン溶液を加えた。中間物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝９２／８）により精製し、白色の固体（６０５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、７８％）として、化合物（１ａ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H).
（ステップ２）：１−シクロヘキシル−５−（２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｂ）
アルゴン雰囲気下、化合物（１ａ）（１．３８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．８２ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液を５分間アルゴン下で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を７時間８５℃で加熱した。中間物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン→シクロヘキサン／酢酸エチル＝６／４）により精製し、化合物（１ｂ）（１．５８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、７９％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 391/393/395.
（ステップ３）：６−クロロ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−ピリジン−２−イルアミン（１ｃ）
化合物（１ｂ）（１．５８ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）をＮＨ３溶液（ジオキサン中０．５Ｍ、３０ｍＬ）に溶解した。水酸化アンモニウム（２ｍＬ）を添加し、混合物を３時間１１０℃で加熱した。出発物質が残っているため、水酸化アンモニウム（０．５ｍＬ）を加え、混合物をさらに１時間１１０℃で加熱した。冷却した後、中間物を水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）で精製した。所望の生成物を含有する画分をＤＣＭ中で粉砕した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥して、化合物（１ｃ）（６４４ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.44 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 2H), 1.78-1.94 (m, 3H), 1.96-2.08 (m, 2H), 2.20-2.34 (m, 2H), 4.26-4.38 (m, 1H), 6.24 (bs, 1H), 6.71 (bs, 2H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.66 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 372/374.
（ステップ４）：｛（Ｓ）−１−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（１ｄ）
化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解した。（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。中間物を、水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色の固体として、化合物（１ｄ）（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.41 (m, 1H), 1.48-1.60 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 4H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.24-2.32 (m, 2H), 2.52-2.62 (m, 1H), 3.55-3.80 (m, 6H), 4.24-4.34 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.85 (bs, 2H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 437.
（ステップ５）：（Ｓ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イルメチルホルメート（１ｅ）
化合物（１ｄ）（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物に溶解した。鉄（８４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間１１０℃で加熱した。冷却した後、中間物を濾過し、不溶物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、化合物（１ｅ）（６６．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 445.
（ステップ６）：｛（Ｓ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝メタノール、実施例１
化合物（１ｅ）（０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を６０℃で３０分間加熱した。中間物を濃縮した。ＤＣＭおよび水を中間物に添加し、１ＮのＨＣｌを添加して中和した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を熱ＥｔＯＡｃ中で粉砕した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて明褐色の固体として実施例１（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 12.8/3.4 Hz, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.80-2.04 (m, 6H), 2.13-2.26 (m, 3H), 2.58 (sep, J = 7.0 Hz, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 3.52-3.76 (m, 5H), 4.44 (tt, J = 11.9/3.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.77 (d, 8.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 417.
［実施例２：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（３Ｒ，４Ｒ）−６’−アミノ−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−オール（２ａ）
化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）に溶解した。この混合物を、一晩５０℃で加熱し、反応を完了するために８０℃で１時間３０分間加熱した。中間物を、水および酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、黄色の固体として、化合物（２ａ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.36 (m, 2H), 1.42-1.56 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.70-2.88 (m, 2H), 3.60 (td, J = 9.9/4.6 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.78 (dd, J = 10.7/4.0 Hz, 1H), 4.12 (bs, 1H), 4.19 (tt, J = 11.9/3.5 Hz, 1H), 4.42 (bs, 1H), 4.59 (bs, 1H), 6.00 (s, 1H), 6.72 (bs, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5/1.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 467.
（ステップ２）：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、実施例２
化合物（１ｃ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）の混合物に溶解した。鉄（１３８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１２８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４時間１１０℃で加熱した。冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、１ＮのＮａＯＨをｐＨ１２−１４になるまで加えた。中間物を、その後３０分間室温で撹拌した。沈殿物を濾過した。ＤＣＭを加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２）により精製し、ベージュ色の固体として実施例２（３６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.39 (m, 2H), 1.44-1.60 (m, 3H), 1.70-1.84 (m, 2H), 1.86-1.94 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 1H), 2.75-2.84 (m, 1H), 3.32-3.43 (m, 2H), 3.62-3.68 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 4H), 4.84 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.6/1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 12.52 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 447.
［実施例３：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：［６’−アミノ−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−メタノール（３ａ）
化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イル−メタノール（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。混合物を一晩１１０℃で加熱した。中間物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、オレンジ色の固体として化合物（３ａ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 6H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 4H), 2.88-2.97 (m, 2H), 3.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.20 (tt, J = 12.0/3.7 Hz, 1H), 4.44-4.54 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 6.67 (bs, 2H), 7.16 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 451.
（ステップ２）：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、実施例３
実施例２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（３ａ）（１１５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２）によって精製して、ベージュ色の固体として実施例３（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.27 (m, 2H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 3.27-3.30 (m, 2H), 4.37-4.47 (m, 4H), 7.00 (s, 1H), 7.75 (s, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.12 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.55 (bs, 1H), 12.55 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例４：２−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ］−エタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ］−エタノール（４ａ）
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製し、黄色の固体として化合物（４ａ）（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.42 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.72-1.88 (m, 3H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.56-3.63 (m, 2H), 3.83 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.16-4.26 (m, 1H), 5.85 (s, 1H), 6.34 (bs, 1H), 6.75 (bs, 2H), 7.11 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 397.
（ステップ２）：２−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ］−エタノールの調製、実施例４
実施例２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（４ａ）（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール８５／１５）によって精製して、ベージュ色の固体として、実施例４（１３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.38 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.40 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.59 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 8.6/1.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 12.44 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 377.
［実施例５：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛１−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノール（５ａ）の調製
実施例３、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、アゼチジン−３−イル−メタノール（３５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色固体として化合物（５ａ）（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.74-1.86 (m, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.20-2.26 (m, 2H), 2.87-2.98 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 4.12-4.26 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 6.74 (bs, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5/1.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.15 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 423.
（ステップ２）：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノール（実施例５）
実施例２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５ａ）（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、褐色の固体として実施例５（２２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.20-3.28 (m, 2H), 3.50-3.58 (m, 3H), 4.12 (dd, J = 13.6/8.6 Hz, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 4.65-4.72 (m, 1H), 4.97 (bs, 1H), 6.66 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.99-8.05 (m, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 403.
［実施例６：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：［［６’−アミノ−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１、２’］ビピリジニル−４−イル］−メタノール（６ａ）
実施例３、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール塩酸塩（６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（６ａ）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 481.
（ステップ２）：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、実施例６の調製
実施例２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（６ａ）（１３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ピンク色の固体として実施例６（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 6H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.37 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57-3.64 (m, 4H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.40-4.47 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.58 (bs, 1H), 12.51 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 461.
［実施例７：｛シン−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：１−ベンジル−５−メチル−ピロリジン−２−オン（７ａ）の合成
水素化ナトリウム（油中６０％、２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（６．６ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を、５−メチルピロリジン−２−オン（４．６ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、０℃で加えた。室温で１６時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止した。酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、黄色油状物として化合物（７ａ）（７．５６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, 3H), 1.60 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 4.00 (d, 1H), 5.00 (d, 1H), 7.40-7.20 (m, 5H). MS m/z([M+H]+) 190.
（ステップ２）：エチル１−ベンジル−５−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−カルボキシレート（７ｂ）
−７８℃で、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、４１ｍＬ、７１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下でジイソプロピルアミン（１３．３８ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液中に加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、−７８℃に冷却した。化合物（７ａ）（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を混合物に加えた。−７８℃で９０分後、クロロギ酸エチル（２．７ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌して反応させた。中間物を室温に温め、２時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止した。酢酸エチルを加え、有機層を酢酸エチルで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）により精製し、黄色の油状物として化合物（７ｂ）（４．７０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、６８％）を得た。MS m/z([M+H]+) 262.
（ステップ３）：シン−（１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（８ｃ）およびアンチ−（１−ベンジル−５−メチルピロリジン−３−イル）メタノール（７ｄ）
０℃で、水素化アルミニウムリチウム（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、化合物（７ｂ）（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）懸濁液に添加した。中間物を、室温で３時間撹拌した。水と３Ｍの水酸化ナトリウム溶液で反応を停止し、室温で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５→９０／１０＋１％アンモニア）によって精製し、化合物（７ｃ）（１．１２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、３０％）および化合物（７ｄ）（１．１２ｇ、５．４ｍｍｏｌ、３０％）のジアステレオ異性体化合物を得た。化合物（７ｃ）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.64-1.72 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 1H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 1H), 3.05-3.10 (m, 1H), 3.20 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.48-3.60 (m, 2H), 4.03 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H). MS m/z ([M+H]+) 206。化合物（７ｄ）： 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (d, J = 6.0Hz, 3H), 1.45-1.51 (m, 1H), 2.19-2.36 (m, 3H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.86 (d, J = 9.4Hz, 1H), 3.08 (d, J = 12.9Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 2.9/9.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 3.2/9.9 Hz, 1H), 4.10 (d, J= 13.0Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 5H). MS m/z ([M+H]+) 206.
（ステップ４）：シン−（５−メチルピロリジン−３−イル）−メタノール（７ｅ）
化合物（７ｃ）（１．１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）のエタノール（３５ｍＬ）溶液をアルゴンでパージした。水酸化パラジウム／炭素触媒（３５０ｍｇ）を添加し、反応物を１８時間、水素雰囲気（大気圧）下で撹拌した。中間物を濾過し、減圧下で濃縮し、無色油状物として、化合物（７ｅ）（６３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.21-1.25 (m, 3H), 1.47-1.54 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 1H), 2.41-2.48 (m, 1H), 2.60-2.64 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.47-3.59 (m, 2H). MS m/z([M+H]+) 116.
（ステップ５）：｛シン−１−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（７ｆ）
実施例３、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、シス−（（３Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−ピロリジン−３−イル）−メタノール（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）によって精製して、オレンジ色の固体として化合物（７ｆ）（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.40 (m, 1H), 1.54-1.66 (m, 2H), 1.78-2.03 (m, 7H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.62-2.74 (m, 1H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 10.8/6.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8/6.0 Hz, 1H), 3.68-3.80 (m, 1H), 4.39 (tt, J = 12.0/4.1 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 451.
（ステップ６）：｛シン−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、実施例７
実施例２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（７ｆ）（１０６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製し、ベージュ色の固体として、実施例７（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 1H), 3.18 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 10.0/7.9 Hz, 1H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.37-4.46 (tt, J = 12.1/3.6 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H), 12.50 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例８：｛アンチ−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：アンチ−５−メチルピロリジン−３−イルメタノール（８ａ）
実施例８、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（７ｄ）（１．１２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を変換し、黄色の油状物として、化合物（８ａ）（６３０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.00-1.08 (m, 1H), 1.22-1.27 (m, 3H), 2.11-2.18 (m, 1H), 2.36-2.47 (m, 1H), 2.86-2.90 (m, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.13-3.21 (m, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H). MS m/z ([M+H]+) 116.
（ステップ２）：｛アンチ−１−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝メタノール（８ｂ）
実施例３、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物（８ａ）（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（８ｂ）（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.40-1.66 (m, 4H), 1.79-2.02 (m, 5H), 2.16-2.24 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 11.3/8.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.9/6.9 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.9/5.5 Hz, 1H), 3.95 (bs, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.38 (tt, J = 12.0/3.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 451.
（ステップ３）：｛アンチ−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、実施例８
実施例２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（８ｂ）（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製し、白色固体として実施例８（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.6 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.27-2.37 (m, 2H), 3.33-3.36 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 2H), 3.70-3.78 (m, 1H), 4.14-4.21 (m, 1H), 4.36-4.46 (m, 1H), 4.69 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5/1.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.56 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 12.49 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例９：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：［６’−アミノ−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−イル］−メタノール（９ａ）
実施例３、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−イル−メタノール（０．４０ｍｍｏｌ、４６ｍｇ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色固体として化合物（９ａ）（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.44 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 3H), 1.68-1.78 (m, 1H), 1.79-1.92 (m, 4H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.47 (bs, 2H), 3.25-3.42 (m, 2H), 3.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 11.0/5.1 Hz, 1H), 3.99 (bs, 1H), 4.06-4.13 (m, 1H), 4.23 (tt, J = 12.0/3.7 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 6.70 (bs, 2H), 7.18 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 451.
（ステップ２）：｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール、実施例９
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（９ａ）（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製し、白色の固体として実施例９（５９ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13-1.24 (m, 1H), 1.25-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.65 (dd, J = 12.7/10.4 Hz, 1H), 2.84-2.93 (m, 1H), 3.31-3.42 (m, 2H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.35-4.47 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.3/1.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 12.53 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例１０：２−｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−｛１−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノール（１０ａ）
実施例３、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を２−ピロリジン−３−イル−エタノール（４６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（１０ａ）（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.40-1.50 (m, 2H), 1.73 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.19 (bs, 1H), 2.22-2.30 (m, 3H), 2.32-2.54 (bs, 3H), 3.00-3.22 (m, 1H), 3.35-3.52 (m, 1H), 3.74 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.82-4.02 (m, 1H), 4.25 (tt, J = 12.0/3.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 6.80 (bs, 2H), 7.20 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.28 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 451.
（ステップ２）：２−｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノール、実施例１０
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１０ａ）（１２１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、黄色固体として実施例１０（２８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.59-1.68 (m, 3H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.12-2.19 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 9.5/8.7 Hz, 1H), 3.40-3.48 (m, 1H), 3.52 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.59-3.66 (m, 1H), 3.75 (dd, J = 9.9/7.3 Hz, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 12.49 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例１１：７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル５−［６−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１１ａ）
実施例３、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（１１ａ）（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.60 (m, 3H), 1.76-1.89 (m, 3H), 1.96-2.05 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 2.98 (bs, 2H), 3.20-3.38 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 4H), 4.25 (tt, J = 12.0/3.5 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 6.68 (bs, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 548.
（ステップ２）：７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、実施例１１
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１１ａ）（１２８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／２＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、白色固体として実施例１１（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 11.0/3.5 Hz, 2H), 2.93-3.02 (m, 2H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 10.6/2.9 Hz, 2H), 3.62-3.70 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.37-8.40 (m, 2H), 8.56 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 428.
［実施例１２：１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６’−アミノ−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オール（１２ａ）
実施例３、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色の固体として化合物（１２ａ）（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 3H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.21-2.30 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 1H), 4.06-4.14 (m, 2H), 4.21 (tt, J = 11.8/3.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.63 (bs, 2H), 7.17 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 437.
（ステップ２）：１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−オール、実施例１２
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１２ａ）（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、淡色の固体として実施例１２（４１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.39-1.60 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.80-1.95 (m, 6H), 2.05-2.12 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.41 (tt, J = 11.8/3.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.52 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 417.
［実施例１３：１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６’−アミノ−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−オール（１３ａ）
実施例３、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−３−オール（４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色の固体として化合物（１３ａ）（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.42 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.77-1.92 (m, 4H), 1.93-2.05 (m, 3H), 2.22-2.30 (m, 2H), 3.43-3.58 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 1H), 3.84-3.91 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 13.1/2.1 Hz, 1H), 4.27 (tt, J = 11.8/3.8 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 6.72 (bs, 2H), 7.22 (dd, J = 8.5/1.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.40 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 437.
（ステップ２）：１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−３−オール、実施例１３
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１３ａ）（９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、白色固体として実施例１３（４４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.42 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.82-1.96 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 12.5/9.1 Hz, 1H), 2.91-3.00 (m, 1H), 3.52-3.61 (m, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.23-4.30 (m, 1H), 4.42 (tt, J = 11.8/3.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 12.50 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 417.
［実施例１４：｛シン−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ａ）
窒素雰囲気下で４−ヒドロキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５．４０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８８ｍＬ）懸濁液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．５５ｇ、３７ｍｍｏｌ）、イミダゾール（５．１ｇ、７５ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１５２ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、ＤＣＭおよび水を添加した。有機層を、ＤＣＭで２回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、無色の油状物として、化合物（１４ａ）（６ｇ、１８．２３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.07-1.18 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.63-1.71 (m, 4H), 2.67-2.74 (td, J = 13.0/2.6 Hz, 2H), 3.58-3.69 (m, 1H), 4.11-4.16 (m, 2H). MS m/z ([M+H]+) 274.
（ステップ２）：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｂ）
化合物（１４ａ）（５．６８ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミン（３．２３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で、窒素雰囲気下でジエチルエーテル（５７ｍＬ）に溶解した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４Ｍ、１６，４ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を中間物に添加した。−７８℃で、３時間後、硫酸ジメチル（３．４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を２時間室温で撹拌した。混合物に水を加えて反応を止め、水溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）により精製し、所望の生成物（１４ｂ）と出発物質（１４ａ）（４．９５ｇ、比７５／２５）の混合物を得た。
（ステップ３）：シン−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン（１４ｃ）
混合物（１４ｂ）（４．９５ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に、臭化亜鉛（７．８ｇ、３５ｍｍｏｌ）を導入した。１６時間後、中間物に重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、ＤＣＭで希釈した。反応混合物を濾過し、有機層をＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５→９０／１０＋１％アンモニア）によって精製した。白色粉末をペンタンで洗浄し、化合物（１４ｃ）（３６０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１０．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 1.35-1.45 (m, 1H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.60-1.62 (m, 1H), 1.74-1.78 (m, 1H), 1.91-1.95 (m, 2H), 2.85 (td, J = 13.0 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 3.48-3.55 (m, 3H).
（ステップ４）：シン−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミン（１４ｄ）
実施例３、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物（１４ｃ）（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９４／６）により精製して、橙色の固体として化合物（１４ｄ）（１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 3H), 1.43-1.55 (m, 2H), 1.74-2.04 (m, 8H), 2.19-2.29 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 4.13-4.26 (m, 2H), 4.27-4.38 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.64 (bs, 2H), 7.15 (dd, J = 8.4/1.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 8.00 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 579.
（ステップ５）：｛シン−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、実施例１４
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１４ｄ）（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、黄褐色の固体として実施例１４（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.36-1.50 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 6H), 2.19-2.27 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.75-3.84 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.84-7.92 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 445.
［実施例１５：｛アンチ−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：アンチ−４−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン（１５ａ）
化合物（１４ｂ）（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液に、臭化亜鉛（３．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を導入した。１６時間後、中間物に重炭酸ナトリウムを加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで希釈した。反応混合物を濾過し、有機層をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５→９０／１０＋５％アンモニア）によって精製し、化合物（１５ａ）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 6H), 0.63-0.74 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.98-1.04 (m, 4H), 1.51-1.68 (m, 3H), 2.54-2.66 (m, 2H), 3.03-3.09 (m, 1H), 3.37 (d, J = 2.1Hz, 2H).
（ステップ２）：アンチ−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−４’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−メチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−イルアミン（１５ｂ）
実施例３、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を化合物（１５ａ）（９７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９４／６）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（１５ｂ）（１１６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28-1.42 (m, 3H), 1.43-1.54 (m, 2H), 1.70-2.04 (m, 8H), 2.20-2.29 (m, 2H), 3.02-3.14 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.53-3.60 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.65 (bs, 2H), 7.15 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 579.
（ステップ３）：｛アンチ−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−２−メチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、実施例１５
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１５ｂ）（１１４ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、黄褐色の固体として実施例１５（５１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25-1.36 (m, 1H), 1.39-1.50 (m, 2H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 6H), 2.19-2.28 (m, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 445.
［実施例１６：５−クロロ−７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの合成］
Figure 2017510564
実施例２、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１ｃ）（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、白色固体として実施例１６（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.77 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 352.
［実施例１７：｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロヘキシル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２，６−ジクロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（１７ａ）
２，６−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミン（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を０℃で硫酸（２６ｍＬ）に溶解した。溶液が均質になるまで０℃で１０分間撹拌した。発煙硝酸（６３０μＬ、１４．７２ｍｍｏｌ）を０℃で中間物に滴下した。溶液を室温で１時間撹拌後、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、水で洗浄した。固体を濾過し、五酸化リンを用いて４５℃で減圧乾燥して、赤色の固体として化合物（１７ａ）（１．８９ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、７４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 208/210.
（ステップ２）：６−クロロ−２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミン（１７ｂ）
化合物（１７ａ）（１５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合溶液に、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２４７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を溶解した。溶液をアルゴン下で１０分間脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカケーキで濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、黄色固体として化合物（１７ｂ）（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４３％）を得た。MS m/z([M+H]+) 372/374.
（ステップ３）：｛（Ｓ）−１−［４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（１７ｃ）
化合物（１７ｂ）（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（２ｍＬ）溶液を２４時間１１０℃で撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、化合物（１７ｃ）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。MS m/z([M+H]+) 437.
（ステップ４）：｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロヘキシル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝メタノール、実施例１７
化合物（１７ｃ）（４８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をｎ−ブタノール（１ｍＬ）およびギ酸（１ｍＬ）混合物に溶解した。鉄（６１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物を、塩を除去するために濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製し、実施例１７（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１８％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.39 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 4H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.35-4.44 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.26 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 417.
［実施例１８：｛アンチ−１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛アンチ−１−［４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（１８ａ）
実施例１７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を化合物（８ａ）（８０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１→９５／５）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（１８ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、４１％）を得た。MS m/z([M+H]+) 451.
（ステップ２）：｛アンチ−１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、実施例１８
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１８ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、８０℃で１ＮのＮａＯＨで処理した後、実施例１８（６．９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.26-1.39 (m, 2H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.88-1.95 (m, 4H), 2.08-2.12 (m, 3H), 2.44-2.46 (m, 1H), 3.44-3.52 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 1H), 3.65-3.68 (m, 1H), 4.35-4.44 (m, 1H), 4.74 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 12.26 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例１９：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（３Ｒ，４Ｒ）−４’−アミノ−６’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−オール（１９ａ）
実施例１７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（４６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製し、オレンジ色の油状物として化合物（１９ａ）（９２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７３％）を得た。MS m/z([M+H]+) 467.
（ステップ２）：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、実施例１９
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１９ａ）（１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例１９（６４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.41 (m, 2H), 1.45-1.67 (m, 3H), 1.74 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 5H), 2.09 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 2.52-2.59 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 12/0.4 Hz, 1H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.67 (qt, J = 6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 4.35-4.42 (m, 2H), 4.50 (dd, J = 12.4/4.8 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 8.8/1.6 Hz, 1H), 9.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 12.32 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 447.
［実施例２０：｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４’−アミノ−６’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ヒドロキシメチル−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル］−メタノール（２０ａ）
実施例１７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７ｂ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール塩酸塩（６６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、オレンジ色の油状物として、化合物（２０ａ）（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 481.
（ステップ２）：｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝メタノール、実施例２０
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２０ａ）（１１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例２０（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.47-1.58 (m, 6H), 1.74 (bd, J = 13.6 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 4H), 2.09 (bd, J = 8.4 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 3.57 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.69 (dd, J = 8.8/1.6 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 12.31 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 461.
［実施例２１：｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４’−アミノ−６’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−１，２’−ビピリジニル−４−イル］−メタノール（２１ａ）
実施例１７、ステップ３に記載された手順にしたがって、化合物（１７ｂ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、（ピペリジン−４−イル）−メタノール（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、オレンジ色の油状物として、化合物（２１ａ）（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 451.
（ステップ２）：｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、実施例２１
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２１ａ）（１０８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例２１（２９ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.37 (m, 3H), 1.62-1.45 (m, 3H), 1.71-1.94 (m, 7H), 2.08 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.42-2.45 (m, 2H), 2.80 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 4.37-4.48 (m. 4H), 6.71 (s, 1H), 7.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 9.12 (bs, 1H), 12.34 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 431.
［実施例２２：｛シン−１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛シン−１−［４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（２２ａ）
実施例１７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物（７ｅ）（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１→９５／５）により精製して、橙色の油状物として化合物（２２ａ）（９３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８５％）を得た。MS m/z([M+H]+) 451.
（ステップ２）：｛シン−１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、実施例２２
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２２ａ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例２２（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (d, J = 6 Hz, 4H), 1,52 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 5H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.59-2.63 (m, 1H), 3.13 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.63 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.41 (m, 2H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.75 (dd, J = 8.4/1.2 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H), 12.19 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 431.
［実施例２３：１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−４−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４’−アミノ−６’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−オール（２３ａ）
実施例１７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７ｂ）（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、オレンジ色の油状物として化合物（２３ａ）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３８％）を得た。MS m/z([M+H]+) 437.
（ステップ２）：１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−４−オール、実施例２３
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２３ａ）（５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例２３（７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39 (qt, J = 2.8/13.2 Hz, 1H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.87-2.02 (m, 6H), 2.21 (bd, J = 11.6 Hz, 2H), 3.11-3.18 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.15-4.19 (m, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 417.
［実施例２４：４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル５−［４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（２４ａ）
化合物（１７ｂ）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８７μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液を８０℃で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、黄色固体として、化合物（２４ａ）（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 548.
（ステップ２）：４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、実施例２４
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２４ａ）（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２、５％アンモニア）により精製し、実施例２４（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.47 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.83 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.90-1,94 (m, 1H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.23 (bd, J = 10.8 Hz, 2H), 2.85 (dd, J = 4/11.6 Hz, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.54 (dd, J = 2.8/10.4 Hz, 2H), 3.60-3.65 (m, 2H), 4.43 (tt, J = 3.6/11.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.43 (bd, J = 8 Hz, 1H), 8.73 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 428.
［実施例２５：１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４’−アミノ−６’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−オール（２５ａ）
実施例２４、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１７ｂ）（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−オール（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、さらに精製することなく、黄色の固体として、化合物（２５ａ）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９６％）を得た。MS m/z([M+H]+) 437.
（ステップ２）：１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−３−オール、実施例２５
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２５ａ）（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製して、実施例２５（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39-1.47 (m, 1H), 1.49-1.57 (m, 1H), 1.60-1.75 (m, 3H), 1.38 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88-1.93 (m, 2H), 1.96-2.07 (m, 4H), 2.23 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.99-3.06 (m, 1H), 3.79-3.82 (m, 1H), 4,02 (tt, J = 4/12.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 4/12.4 Hz, 1H), 4.43 (tt, J = 3.6/12 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 417.
［実施例２６：２−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］−エタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−［４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ］−エタノール（２６ａ）
実施例２４、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１７ｂ）（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をエタノールアミン（８０μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、さらに精製することなく、黄色固体の化合物（２６ａ）（１５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 397.
（ステップ２）：２−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イルアミノ］−エタノール、実施例２６
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（２６ａ）（１０３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例２６（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 3.2/13.2 Hz, 1H), 1.62 (qt, J = 3.2/13.2 Hz, 2H), 1.83 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 3.2/12.4 Hz, 1H), 1.94-2.01 (m, 3H), 2.22 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.43 (tt, J = 3.6/12 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 1.2/8.4 Hz, 1H), 8.36 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 377.
［実施例２７：２−｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−｛１−［４−アミノ−６−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−ニトロ−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノール（２７ａ）
実施例２１、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１４ｂ）（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−ピロリジン−３−イル−エタノール（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、さらに精製することなく、黄色固体としての化合物（２７ａ）（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 451.
（ステップ２）：２−｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノール、実施例２７
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（２７ａ）（１１４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例２７（１９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 3.2/12.8 Hz, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 3H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88-1.93 (m, 1H), 1.95-2.00 (m, 3H), 2.21-2.27 (m, 3H), 2.46 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.80-3.84 (m, 1H), 4.42 (tt, J = 3.2/12 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.43 (bd, J = 8 Hz, 1H), 8.72 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例２８：｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：［４’−アミノ−６’−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５’−ニトロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３−イル］−メタノール（２８ａ）
実施例２４、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１７ｂ）（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−イル−メタノール（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、さらに精製することなく、黄色固体として化合物（２８ａ）（１１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 451.
（ステップ２）：｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール、実施例２８
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（２８ａ）（１１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例２８（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.22-1.33 (m, 1H), 1.42 (qt, J = 3.6/12.8 Hz, 1H), 1.57-1.76 (m, 3H), 1.82-1.93 (m, 5H), 1.95-2.02 (m, 3H), 2.23 (bd, J = 10.4 Hz, 2H), 2.72-2.78 (m, 1H), 2.96 (td, J = 2.8/12.4 Hz, 1H), 3.48-3.58 (m, 2H), 4.24-4.34 (m, 2H), 4.43 (tt, J = 3.6/12 Hz, 1H), 6.82 (bs, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.77 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例２９：［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−フルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン（２９ａ）
２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−フェニルアミン（３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５２２ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピナコールボロネート（４８６ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）混合溶液を５分間アルゴン下で脱気した。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２触媒（１００ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を中間物へ添加し、１００℃で２時間撹拌した。中間物を濃縮し、粗生成物をＤＣＭで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９７．５／２．５）で精製し、化合物（２９ａ）（３７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.42 (m, 1H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.82-1.93 (m, 3H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 4.25-4.32 (s, 1H), 6.19 (bs, 2H), 7.18 (dd, J = 3.1/7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.90 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 355.
（ステップ２）：１−シクロヘキシル−５−（５−フルオロ−２，３−ジニトロ−フェニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２９ｂ）
過酸化水素（３０％、２０ｍＬ）溶液を、化合物（２９ａ）（３１０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液に添加した。中間物を６０℃で５時間加熱し、次いでＤＣＭで希釈した。有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して化合物（２９ｂ）（３４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.78-1.88 (m, 3H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 2H), 4.18-4.26 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 1.8/8.4 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.7/7.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 385.
（ステップ３）：｛（Ｓ）−１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（２９ｃ）
化合物（２９ｂ）（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−メタノール（５３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）溶液を３時間５０℃で撹拌した。中間物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュ分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）で精製し、化合物（２９ｃ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４６％）を得た。MS m/z([M+H]+) 466.
（ステップ４）：｛（Ｓ）−１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（２９ｄ）
化合物（２９ｃ）（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を、アルゴン下で脱気した。Ｐｄ／Ｃ触媒（１０％、３５ｍｇ）を加え、続いてヒドラジン水和物（３ｍＬ、９１ｍｍｏｌ）を添加した。中間物を激しく４６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９４／６）で精製し、化合物（２９ｄ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。MS m/z([M+H]+) 406.
（ステップ５）：［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、実施例２９
化合物（２９ｄ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）溶液を１７時間１１０℃で撹拌した。中間物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＤＣＭで希釈した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ４ＯＨ）によって精製し、実施例２９（１３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.40 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 5H), 1.97-2.05 (m, 2H), 2.14-2.28 (m, 3H), 2.57-2.66 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 3.1/6.5 Hz, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.44-.52 (m, 2H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.18-4.26 (s, 1H), 6.72 (bs, 1H), 6.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.12 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 416.
［実施例３０：［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（３０ａ）
化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。ピペリジン−４−イル−メタノール（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、得られた固体をろ過し、ＭｅＯＨに溶解して濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製し、オレンジ色の固体として化合物（３０ａ）（７８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.43 (m, 4H), 1.46-1.58 (m, 1H), 1.76-1.93 (m, 6H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 2H), 4.21 (tt, J = 11.9/3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 480.
（ステップ２）：｛１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（３０ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３０ａ）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３０ｂ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 420.
（ステップ３）：［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール、実施例３０
化合物（３０ｂ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、１１０℃で１時間撹拌した。中間物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。１ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で一晩、次いで６０℃で１時間撹拌した。濃縮後、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＮＨ４Ｃｌ飽和溶液を加えた。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製し、実施例３０（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.40 (m, 3H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.71-1.83 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2H), 2.69 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 3.28-3.34 (m, 2H), 3.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.41 (tt, J = 11.7/3.8 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.39 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 430.
［実施例３１：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（３１ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製して、黄色固体として化合物（３１ａ）（１０８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 496.
（ステップ２）：（３Ｒ，４Ｒ）−１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（３１ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３１ａ）（１０５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３１ｂ）（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 436.
（ステップ３）：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、実施例３１
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３１ｂ）（９１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して実施例３１（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (qt, J = 12.9/3.3 Hz, 1H), 1.53-1.69 (m, 4H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.05 (m, 5H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.60 (dd, J = 11.0/10.1 Hz, 1H), 2.76 (td, J = 11.6/2.5 Hz, 1H), 3.61-3.72 (m, 3H), 3.76-3.81 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8/4.1 Hz, 1H), 4.44 (tt, J = 11.9/3.7 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.70-7.76 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). MS m/z([M-H]+) 446.
［実施例３２：［シン−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛シン−１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（３２ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を化合物（７ｅ）（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色の固体として化合物（３２ａ）（９２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25-1.37 (m, 1H), 1.44 -1.57 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 5H), 2.02-2.10 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.60 (dd, J = 10.6/8.1 Hz, 1H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.40 (tt, J = 11.8/3.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4/1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 480.
（ステップ２）：｛シン−１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（３２ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３２ａ）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３２ｂ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.69-1.76 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.78 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.34-3.46 (m, 4H), 3.67-3.74 (m, 1H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.46 (bs, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 420.
（ステップ３）：［シン−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−イル］−メタノール、実施例３２
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３２ｂ）（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール８５／１５＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、実施例３２（１３ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 5H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.02-3.10 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.96-4.05 (m, 1H), 4.13-4.24 (m, 1H), 6.65 (bs, 1H), 6.77 (bs, 1H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.98-8.10 (m, 3H). MS m/z ([M-H]+) 430.
［実施例３３：［アンチ−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛アンチ−１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（３３ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物（８ａ）（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、黄色の固体として化合物（３３ａ）（９９ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.24-1.36 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 3H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.31-2.38 (m, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 2H), 3.61 (dd, J = 10.7/7.8 Hz, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.40 (tt, J = 11.5/3.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.65 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 480.
（ステップ２）：｛アンチ−１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−５−メチル−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（３３ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３３ａ）（９７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３３ｂ）（６６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.28-1.38 (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.18-2.28 (m, 2H), 3.06-3.12 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 1H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.47 (bs, 2H), 4.60 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 420.
（ステップ３）：［アンチ−１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−５−メチル−ピロリジン−３−イル］−メタノール、実施例３３
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３３ｂ）（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、実施例３３（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.27-1.39 (m, 2H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 4H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.94-2.02 (m, 2H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.08 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.16-4.25 (m, 1H), 6.70 (bs, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.10 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 430.
［実施例３４：［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（３４ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール塩酸塩（６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製して、黄色の固体として化合物（３４ａ）（１０４ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.36 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 6H), 1.69-1.76 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 3.33 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 3.47-3.52 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 1H), 4.46 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 510.
（ステップ２）：｛１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（３４ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３４ａ）（１０２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３４ｂ）（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.37 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 7H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 5H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.90 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 3.63 (bs, 2H), 4.32 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.48 (bs, 2H), 5.42 (bs, 2H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s ,1H). MS m/z ([M+H]+) 450.
（ステップ３）：［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル］−メタノール、実施例３４
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３４ｂ）（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ピンク色の固体として実施例３４（８ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.48 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.72 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 3.24 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 3.59 (s, 4H), 4.44 (tt, J = 11.9/3.6 Hz, 1H), 7.17-7.21 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 460.
［実施例３５：２−［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−エタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−｛１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノール（３５ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−ピロリジン−３−イル−エタノール（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）で反応させて、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（３５ａ）（１２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (qt, J = 12.9/3.7 Hz, 1H), 1.46-1.56 (m, 3H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 3H), 2.47-2.56 (m, 1H), 3.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.7/7.6 Hz, 1H), 3.77 (td, J = 6.1/1.9 Hz, 2H), 4.25 (tt, J = 12.0/3.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5/1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4/0.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 480.
（ステップ２）：２−｛１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−エタノール（３５ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３５ａ）（１１７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３５ｂ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 6H), 1.70-1.78 (m, 2H), 1.83-1.94 (m, 5H), 2.02-2.10 (m, 3H), 2.23-2.30 (m, 1H), 2.70-2.78 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 4.32-4.40 (m, 1H), 4.41 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.47 (bs, 2H), 5.67 (bs, 1H), 5.96 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5/1.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 420.5
（ステップ３）：２−［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール、実施例３５
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３５ｂ）（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ピンク色の固体として実施例３５（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 12.9/3.4 Hz, 1H), 1.55-1.68 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 3H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.88-1.95 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 3H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.41-2.54 (m, 1H), 3.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.35-3.48 (m, 2H), 3.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 12.0/3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). MS m/z([M-H]+) 430.
［実施例３６：１’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３６ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９４／６）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（３６ａ）（１２５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (qt, J = 12.9/3.4 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 3.08 (bs, 2H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 4H), 4.21 (tt, J = 12.0/3.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4/1.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.05 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 577.
（ステップ２）：ｔｅｒｔ−ブチル５−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（３６ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３６ａ）（１２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３６ｂ）（８４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.36 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 1H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.91 (bs, 2H), 2.97-3.04 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 4H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.50 (bs, 2H), 5.72 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4/1.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 517.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル、実施例３６
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３６ｂ）（４５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ベージュ色の固体として実施例３６（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (qt, J = 12.9/3.4 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.88-2.04 (m, 4H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.96 (dd, J = 11.5/3.8 Hz, 2H), 3.02-3.10 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.39 (d, J = 4.6 Hz, 4H), 4.43 (tt, J = 11.8/3.6 Hz, 1H), 6.88 (bs, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.74 (bs, 2H), 7.99 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 427.
［実施例３７：［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール（３７ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−イル−メタノール（４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、橙色の固体として、化合物（３７ａ）（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.26 (m, 1H), 1.28-1.40 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.76-1.94 (m, 6H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.88 (dd, J = 12.9/9.8 Hz, 1H), 2.99-3.07 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.87-3.94 (m, 1H), 4.21 (tt, J = 11.9/3.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 480.
（ステップ２）：｛１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−イル｝−メタノール（３７ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３７ａ）（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３７ｂ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91-1.03 (m, 1H), 1.25-1.37 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 3H), 1.63-1.76 (m, 4H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 3.22-3.36 (m, 3H), 3.41-3.47 (m, 1H) 3.64 (bs, 2H), 4.33-4.42 (m, 1H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.49 (bs, 2H), 6.02 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 420.
（ステップ３）：［１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−３−イル］−メタノール、実施例３７
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３７ｂ）（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製し、ベージュ色の固体として実施例３７（１４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.12-1.20 (m, 1H), 1.42 (qt, J = 12.9/3.4 Hz, 1H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.76-1.92 (m, 4H), 1.92-2.04 (m, 5H), 2.19-2.27 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 3.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.53-3.63 (m, 2H), 3.72-3.79 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 2H), 8.01 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 430.
［実施例３８：１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ピペリジン−４−オール（３８ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピペリジン−４−オール（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製してオレンジ色のゴム状物として、化合物（３８ａ）（１１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.93-2.04 (m, 5H), 2.20-2.27 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 2H), 3.97-4.05 (m, 1H), 4.16-4.26 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 466.
（ステップ２）：１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ピペリジン−４−オール（３８ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３８ａ）（１０５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３８ｂ）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.38 (m, 1H), 1.42-1.58 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 3H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.58-2.66 (m, 2H), 3.23-3.30 (m, 2H), 3.48-3.57 (m, 1H), 3.64 (bs, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.48 (bs, 2H), 4.58 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 406.
（ステップ３）：１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−オール、実施例３８
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３８ｂ）（４０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ベージュ色の固体として実施例３８（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (qt, J = 12.9/3.6 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.90-2.08 (m, 6H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.54-3.62 (m, 2H), 3.74-3.82 (m, 1H), 4.38-4.48 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.72 (bs, 2H), 8.00 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 416.
［実施例３９：１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：１−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニル］−ピペリジン−３−オール（３９ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をピペリジン−３−オール（４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、オレンジ色のゴム状物として化合物（３９ａ）（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.76-1.88 (m, 3H), 1.90-2.04 (m, 4H), 2.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 3.16-3.29 (m, 2H), 3.49-3.55 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 12.8/3.4 Hz, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H), 4.20 (tt, J = 12.0/3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 466.
（ステップ２）：１−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニル］−ピペリジン−３−オール（３９ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（３９ａ）（１２１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（３９ｂ）（８７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.10-1.20 (m, 1H), 1.24-1.38 (m, 1H), 1.44-1.58 (m, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 5H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 11.1/9.2 Hz, 1H), 2.43 (td, J = 11.4/2.9 Hz, 1H), 3.18-3.24 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.52-3.62 (m, 1H), 3.65 (bs, 2H), 4.32-4.42 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 4.67 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 406.
（ステップ３）：１−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−３−オール、実施例３９
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（３９ｂ）（４０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ベージュ色の固体として実施例３９（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.38-1.48 (m, 2H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 6H), 2.20-2.27 (m, 2H), 2.74 (dd, J = 11.3/8.7 Hz, 1H), 2.83 (td, J = 10.5/2.9 Hz, 1H), 3.41-3.46 (m, 1H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.83-3.91 (m, 1H), 4.38-4.47 (m, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 7.72 (bs, 2H), 8.00 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 416.
［実施例４０：２−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イルアミノ）−エタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−［３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４，５−ジニトロ−フェニルアミノ］−エタノール（４０ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（２９ｂ）（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２−アミノエタノール（１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（４０ａ）（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６５％）を得た。MS m/z([M+H]+) 426.
（ステップ２）：２−［３，４−ジアミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−フェニルアミノ］−エタノール（４０ｂ）
実施例２９、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（４０ａ）（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、褐色固体として化合物（４０ｂ）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、８４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 366.
（ステップ３）：２−（１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イルアミノ）−エタノール、実施例４０
実施例３０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（４０ｂ）（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、黄褐色の固体として実施例４０（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (qt, J = 12.9/3.4 Hz, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.89-2.04 (m, 4H), 2.19-2.27 (m, 2H), 3.31-3.35 (m, 2H), 3.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 8.30 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 376.
［実施例４１：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリルの合成］
Figure 2017510564
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２ｍＬ）溶液に、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３３４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を溶解した。リン酸カリウム溶液１．２７Ｍ（１．２ｍＬ）を添加し、混合物を超音波浴中で１５分間脱気した。ジクロロビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、中間物に添加し、マイクロ波照射下で１時間１３０℃で加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し、実施例４１（１３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (qt, J = 12.8/3.2 Hz, 1H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.74 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.08 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 11.6/3.2 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (bs, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.32 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 12.64 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 335.
［実施例４２：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−６−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４２ａ）
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で硫酸（７５０μＬ）に溶解した。発煙硝酸（５９４μＬ、１３．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、この溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物を氷上に注いだ。沈殿物を濾過し、水で洗浄した。固形物を五酸化リンを用いて４５℃で減圧乾燥し、ベージュ色の固体として、化合物（４２ａ）（８７１ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (d, J = 12 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 260/262.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル、実施例４２
化合物（４２ａ）（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８５０μＬ）および水（１７０μＬ）混合溶液に、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液をアルゴン下で１０分間脱気し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、実施例４２（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 4.39-4.50 (m, 1H), 7.69 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.63 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 380.
［実施例４３：［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、実施例４２（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（６．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ジエチルエーテル中で粉砕した後、赤色の固体として実施例４３（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.37 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.71-1.76 (m, 2H), 1.84-1.94 (m, 5H), 2.10-2.07 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 3H), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 12.63 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 461.
［実施例４４：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、実施例４２（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製して、実施例４４（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.46 (m, 1H), 1.53-1.71 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 1H), 1.88-2.01 (m, 5H), 2.18-2.26 (m, 2H), 2.80 (bt, J = 10.2 Hz, 1H), 2.99 (bt, J = 10.2 Hz, 1H), 3.38-3.46 (bs, 1H), 3.47-3.55 (bs, 1H), 3.65 (dd, J = 6.1/10.6 Hz, 1H), 3.77 (bs, 1H), 3.85 (dd, J = 4.2/10.6 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 491.
［実施例４５：（３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−アミノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オールの合成］
Figure 2017510564
実施例４４（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を窒素でパージした。パラジウム／炭素１０％ｗ（２ｍｇ）を加え、水素圧力（１気圧）下、溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）により精製し、実施例４５（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.38 (m , 1H), 1.59 (m, 4H), 1.82 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.93 (m, 5H), 2.20 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.58-2.74 (m, 2H), 3.10 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24-3.28 (m, 1H), 3.64-3.76 (m, 2H), 3.87 (dd, J = 4.2/10.8 Hz, 1H), 7.39 (tt, J = 3.3/11.7 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.2/8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 461.
［実施例４６：［（Ｓ）−１−（７−アミノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
実施例４６に記載の手順に従って、実施例４３（４４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例４６（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 3.0/12.9 Hz, 1H), 1.53-1.74 (m, 3H), 2.83 (bd, J = 16.8 Hz, 1H), 1.91-2.01 (m, 4H), 2.07-2.16 (m, 1H), 2.21 (bd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.46-2.60 (m, 1H), 3.01 (q, J = 3.9 Hz, 1H), 3.11-3.22 (m, 3H), 3.63 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.39 (tt, J = 3.6/11.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.28 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 431.
［実施例４７：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イルアミンの合成］
Figure 2017510564
実施例４２（９０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。Ｐｄ／Ｃ触媒（２０ｍｇ、２０質量％）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。中間物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、濃縮し、ＭｅＯＨで再結晶化して白色固体として実施例４７（７３ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.81-1.95 (m, 4H), 2.03-2.11 (m, 2H), 4.32-4.46 (m, 1H), 5.20 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 7.04-7.26 (m, 1H), 7.43-8.42 (m, 5H), 12.19 and 12.37 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 350.
［実施例４８：Ｎ−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−アセトアミドの合成］
Figure 2017510564
実施例４７（２７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。触媒量のＤＭＡＰ及び無水酢酸（５滴）を添加した。混合物を一晩室温で撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＨに溶解し、１ＮのＮａＯＨの溶液を加えた。中間物を室温で１時間撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）により精製し、実施例４８（３ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.35-1.48 (m, 1H), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 1H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.95-2.04 (m, 3H), 2.19-2.26 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 4.39-4.48 (m, 1H), 7.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.68-7.80 (m, 2H), 8.04-8.20 (m, 2H), 8.33 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 392.
［実施例４９：１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例２９、ステップ１に記載の手順に従って、７−ブロモ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５→９２／８）によって精製して、実施例４９（１８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.41 (m, 1H), 1.43-1.91 (m, 5H), 1.93-2.07 (m, 2H), 2.13-2.31 (m, 2H), 4.10-4.26 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (bs, 1H), 7.97-8.07 (m, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 11.96 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 342.
［実施例５０：Ｎ−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−ホルムアミドの合成］
Figure 2017510564
実施例４７（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）およびギ酸（１０〜１５滴）に溶解した。混合物を５時間８０℃で撹拌し、次いで室温で一晩撹拌した。中間物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）によって精製し、実施例５０（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.39 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.72-1.88 (m, 3H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.18-2.27 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.92-8.40 (m, 5H), 9.63 (bs, 1H), 11.44 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 378.
［実施例５１：メチル６−フルオロ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾエート（５１ａ）
実施例４２、ステップ１に記載された手順に従って、メチル４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾエート（４ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）を変換し、白色の固体として、化合物（５１ａ）（４．６６ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、９９％）を得た。MS m/z([M+H]+) 297/298.
（ステップ２）：メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾエート（５１ｂ）
化合物（５１ａ）（３００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）溶液に、０．５Ｎのアンモニアのジオキサン溶液（２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。この溶液を室温で１５分間撹拌した。さらに、０．５Ｎのアンモニアのジオキサン溶液（４ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、２０分間撹拌した。残留物を炭酸水素ナトリウムで洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色固体として化合物（５１ｂ）（２６０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８７％）を得た。MS m/z([M+H]+) 293/295.
（ステップ３）：メチル７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（５１ｃ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（５１ｂ）（２６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を変換し、シクロヘキサンおよびジエチルエーテルの混合物中で粉砕した後、赤色固体として、化合物（５１ｃ）（１５３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、６３％）を得た。MS m/z([M+H]+) 273/275.
（ステップ４）：メチル６−フルオロ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート、実施例５１
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５１ｃ）（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、さらに精製せずに、赤色の固体として実施例５１（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.53 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.86-1.93 (m, 4H), 2.08 (bd, J = 9.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.43 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.09 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.61 (bs, 1H), 12.68 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 393.
［実施例５２：ブチル１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
実施例１２（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール（１ｍＬ）溶液を、２日間１１０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、実施例５２（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.29-1.40 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 5H), 1.80-1.88 (m, 6H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 3H), 2.14 (sex, J = 6.4 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.34-3.38 (m, 1H), 3.63-3.90 (m, 3H), 4.26 (tt, J = 3.2/12.0 Hz, 1H), 4.39-4.48 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.24 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 516.
［実施例５３：メチル１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、実施例５１（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（３９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、０．１％アンモニア）により精製して実施例５３（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 3.2/13.2 Hz, 1H), 1.57-1.67 (m, 2H), 1.75-1.85 (m, 2H), 1.89-1.93 (m, 1H), 1.96-2.01 (m, 3H), 1.08-1.16 (m, 1H), 2.23 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.45-2.56 (m, 1H), 3.26-3.28 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.56-3.67 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.43 (tt, J = 3.6/11.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.13 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 474.
［実施例５４：［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ヒドロキシメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
実施例５３（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および水素化アルミニウムリチウム（２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を６５℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２、２％アンモニア）により精製し、実施例５４（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.47 (qt, J = 3.6/13.2 Hz, 1H), 1.62-1.73 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 1H), 1.88 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 1H), 2.28 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.54-2.63 (m, 1H), 3.18 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 3.32 (m, 3H), 3.68 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.47 (tt, J = 3.2/11.6 Hz, 1H), 5.18 (bs, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.08 (bs, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 446.
［実施例５５：１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸の合成］
Figure 2017510564
実施例５３（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液およびＫＯＨ０．５Ｍ（４ｍＬ）を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２、３％アンモニア）により精製し、実施例５５（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.42 (tt, J = 3.2/12.8 Hz, 1H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.84 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.23 (bd, J = 10.8 Hz, 2H), 2.38-2.47 (m, 1H), 2.79-2.89 (m, 1H), 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.67-3.81 (m, 5H), 4.45 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.2/8.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 460.
［実施例５６：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸の合成］
Figure 2017510564
実施例５５に記載の手順に従って、実施例５１（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を変換し、ジエチルエーテル中で粉砕した後、実施例５６（２４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 1.53 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.74 (bd, J = 14.0 Hz, 1H), 1.88 (q, J = 11.2 Hz, 4H), 2.08 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 12.56 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 379.
［実施例５７：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５７ａ）
実施例４２、ステップ１に記載の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンゾニトリル（５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製せずに、黄色の油状物として化合物（５７ａ）（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (dd, J = 8.8/2.1 Hz, 1H).
（ステップ２）：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（５７ｂ）
実施例５１、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（５７ａ）（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を変換し、ＤＣＭ中で粉砕した後、黄色の固体として化合物（５７ｂ）（４．１ｇ、１６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.28 (bs, 2H). MS m/z ([M-H]+) 258/260.
（ステップ３）：７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（５７ｃ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（５７ｂ）（２ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を変換し、熱ＭｅＯＨ中で粉砕した後、褐色の固体として化合物（５７ｃ）（１．０５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 240/242.
（ステップ４）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例５７
実施例２９、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（５７ｃ）（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ→ＤＣＭ／メタノール９／１）により精製して、褐色の固体として実施例５７（１．０６ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.53 (q, J = 13.6 Hz, 2H), 1.74 (bd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.08 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.77 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.52 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 360.
［実施例５８：１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例５７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２９ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解した。混合物を４日間９０℃で撹拌した。次いで、水を添加した。得られた固体を濾過し、ＭｅＯＨに溶解し、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製した。所望の生成物を含む画分を熱ＣＨ３ＣＮ中で粉砕した。混合物を冷却し、濾過後、ベージュ色の固体として実施例５８（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.01-2.12 (m, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 3.41-3.53 (m, 3H), 3.63-3.78 (m, 3H), 4.36-4.50 (m, 1H), 4.71-4.77 (m, 1H), 6.71 and 6.80 (2s, 1H), 7.53-8.46 (m, 5H), 12.65 and 12.80 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 441.
［実施例５９：［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：１−ブロモ−３，５−ジフルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（５９ａ）
実施例４２、ステップ１に記載の手順に従って、５−ブロモ−１，３−ジフルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゼン（９００ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製せずに、化合物（５９ａ）（８５０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 9.3 Hz, 1H).
（ステップ２）：３−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５９ｂ）
実施例５１、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５９ａ）（７５０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＤＣＭ＝８／２）で精製して、化合物（５９ｂ）（６５０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.48 (bs, 2H), 6.86 (d, J = 10.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 303/305.
（ステップ３）：３−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−２−ニトロ−６−トリフルオロメチル−フェニルアミン（５９ｃ）
実施例４１、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５９ｂ）（３８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／酢酸エチル＝７／３）により精製して、化合物（５９ｃ）（１７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.41 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.75-1.89 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.18-2.29 (m, 2H), 4.15-4.26 (m, 1H), 5.59 (bs, 2H), 6.59 ( d, J = 11.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.5/8.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 423.
（ステップ４）：｛（Ｓ）−１−［３−アミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール（５９ｄ）
実施例５８に記載の手順に従って、化合物（５９ｃ）（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９３／７）で精製して、化合物（５９ｄ）（９０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27-1.39 (m, 1H), 1.44-1.57 (m, 2H), 1.75-1.86 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.05-2.13 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.46-2.53 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.48-3.57 (m, 3H), 3.64-3.74 (m, 2H), 4.15-4.23 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.30 (bs, 2H), 7.15 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 504.
（ステップ５）：［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、実施例５９
化合物（５９ｄ）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を水素でパージした。次いでパラジウム／木炭触媒１０％（２０ｍｇ）を添加し、反応物を１４時間、水素雰囲気（１バール）下で撹拌した。中間物をろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をオルトギ酸トリエチル（１．５ｍＬ）およびエタノール（２００μＬ）で希釈し、４時間９０℃で加熱した。中間物を、次いで、シクロヘキサンで希釈し、濾過した。沈殿物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、実施例５９（８．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 4H), 1.94-2.04 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 3H), 2.50-2.60 (m, 1H), 3.16-3.27 (m, 2H), 3.33-3.44 (m, 2H), 3.67-3.80 (m, 2H), 4.17-4.28 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.97-8.09 (m, 3H), 8.21 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 484.
［実施例６０：［１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノールの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：｛１−［３−アミノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ニトロ−２−トリフルオロメチル−フェニル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール（６０ａ）
実施例５８に記載の手順に従って、化合物（５９ｃ）（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−イル−メタノール（３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９３／７）で精製して、化合物（６０ａ）（９８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.54 (m, 5H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.76-1.89 (m, 5H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.83 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.53-3.59 (m, 2H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.75 (bs, 2H), 6.47 (s, 1H), 7.17 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.03 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 518.
（ステップ２）：［１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール、実施例６０
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（６０ａ）（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例６０（１４．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.38 (m, 1H), 1.44-1.59 (m, 4H), 1.60-1.71 (m, 1H), 1.75-1.87 (m, 5H), 1.92-2.04 (m, 3H), 2.19-2.28 (m, 2H), 2.84 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 3.11-3.20 (m, 2H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.17-4.27 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 10.41 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 498.
［実施例６１：６−（４，４−ビス−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例５７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル）−メタノール塩酸塩（１３３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、ベージュ色の固体として実施例６１（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.39 (m, 1H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.23-3.28 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 4H), 4.38-4.50 (m, 3H), 7.11 and 7.22 (2s, 1H), 7.56-8.48 (m, 5H), 12.87 and 13.17 (2s, 1H). MS m/z([M+H]+) 485.
［実施例６２：１’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−シアノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（６２ａ）
実施例５８に記載の手順に従って、実施例５７（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（１７６ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、ベージュ色の固体として化合物（６２ａ）（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、２３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.36 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.46-1.58 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 3.02 (bs, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.52-3.62 (m, 4H), 3.80-3.92 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 1H), 6.76 and 6.85 (2s, 1H), 7.54-8.44 (m, 5H), 12.69 and 12.85 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 552.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例６２
化合物（６２ａ）（３５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。４ＮのＨＣｌジオキサン（０．３２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮後、残留物をアンモニア／メタノール溶液に溶解し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝８／２、＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製した。所望の生成物を含有する画分を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物に溶解し、水、Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄褐色固体として、実施例６２（７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.34-1.46 (m, 1H), 1.55-1.67 (m, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.87-2.02 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.87-2.92 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.17-3.23 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 4H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5/1.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 452.
［実施例６３：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例５１（４０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニア／メタノール（２０ｍＬ）溶液を、マイクロ波照射下、１００℃で１０時間加熱した。溶液を蒸発させた。次いで、残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）で精製して、白色の固体として、実施例６３（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 12.4Hz, 1H), 1.52 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.38-4.46 (m, 1H), 7.41 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.02 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H), 12.63 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 378.
［実施例６４：１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例６３（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、白色の固体として実施例６４（２２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.48 (m, 1H), 1.56-1.70 (m, 2H), 1.74-1.88 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 3H), 2.13-2.20 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.54-2.64 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 1H), 3.33-3.37 (m, 2H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 4.40-4.49 (m, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86-7.91 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.32 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 459.
［実施例６５：１’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸アミド塩酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル５−（７−カルバモイル−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（６５ａ）
実施例５８に記載の手順に従って、実施例６３（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボキシレート（８３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋３％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、褐色固体として化合物（６５ａ）（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１３％）を得た。MS m/z([M+H]+) 570.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸アミド塩酸塩、実施例６５
実施例６３に記載した手順に従って、化合物（６５ａ）（１８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）を変換し、水／ＣＨ３ＣＮ混合物中で粉砕し、実施例６５（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.38-1.51 (m, 1H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.84-1.92 (m, 1H), 1.93-2.10 (m, 4H), 2.34-2.42 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 3.46-3.68 (m, 8H), 4.75-4.84 (m, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.99-8.03 (m, 1H), 8.24-8.28 (m, 2H), 9.23 (bs, 1H), 9.66 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 470.
［実施例６６：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−６−フルオロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（６６ａ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（５９ｂ）（２．９５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／酢酸エチル＝７／３）で精製して、化合物（６６ａ）（２．１３ｇ、７．５２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 283/285.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル、実施例６６
化合物（６６ａ）（２５０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３５０ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液を、５分間アルゴン下で脱気して、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５０ｍｇ、００７１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応は、マイクロ波照射下１５０℃で１時間加熱して行った。中間物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；酢酸エチル／メタノール＝９／１）により精製し、実施例６６（３００ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.42 (m, 1H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.74-1.91 (m, 3H), 1.94-2.07 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 4.18-4.29 (m, 1H), 7.28-7.39 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (bs, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 403.
［実施例６７：メチル７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル７−ブロモ−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（６７ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（５１ｃ）（３０７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−メタノール（２２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製して、ベージュ色の固体として化合物（６７ａ）（３８７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.88 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 2.54 (sex, J = 6.4 Hz, 1H), 3.25-3.30 (m, 1H), 3.35-3.42 (m, 3H), 3.68-3.78 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 354/356.
（ステップ２）：メチル７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート、実施例６７
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（６７ａ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、３−シアノ−４−メトキシフェニルボロン酸（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との反応により、変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例６７（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.75 (m, 1H), 1.98 (sex, J = 5.4 Hz, 1H), 2.36 (qt, J = 6.9 Hz, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.35-3.49 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.68 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 9.0/2.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 11.97 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 407.
［実施例６８：メチル５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（６７ａ）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−ピリジン−３−イルボロン酸（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例６８（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、６３％）を得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.73 (m, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 2.34-2.39 (m, 1H), 3.12-3.17 (m, 1H), 3.24-3.29 (m, 2H), 3.45 (qint, J = 4.8 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.67 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.4/2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 11.95 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 383.
［実施例６９：メチル５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（６７ａ）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（９８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例６９（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.65-1.74 (m, 1H), 1.99 (sex, J = 6.0 Hz, 1H), 2.34-2.40 (m, 1H), 3.13-3.17 (m, 1H), 3.25-3.28 (m, 1H), 3.37-3.48 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 11.96 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 450.
［実施例７０：メチル５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレートの合成］
Figure 2017510564
実施例４２、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（５１ｃ）（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェニルボロン酸（８８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例７０（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.87 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 7,.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 301.
［実施例７１：５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸の合成］
Figure 2017510564
実施例５５に記載の手順に従って、実施例７０（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を変換し、ＭｅＯＨ中、次いでジエチルエーテル中で粉砕して、実施例７１（１９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (s, 2H), 12.55 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 287.
［実施例７２：５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例７０（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の７Ｍアンモニアメタノール（１ｍＬ）溶液および水酸化アンモニウム溶液（１ｍＬ）を、圧力下ｗｅａｔｈｏｎ管中８０℃で１６時間加熱した。溶液を蒸発させた。残留物をメタノール中で、次いでジエチルエーテルで粉砕して、実施例７２（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.17 (bs, 2H), 8.22 (s, 1H), 12.61 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 286.
［実施例７３：５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例７２に記載の手順に従って、実施例６８（１８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）によって精製して、実施例７３（８．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.82-2.86 (m, 1H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.61-2.65 (m, 1H), 3.23 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 1H), 3.63-3.73 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4/2.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS m/z([M+H]+) 368.
［実施例７４：５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（７４ａ）
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（６７ａ）（８１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、３−メトキシフェニルボロン酸（３６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ジエチルエーテル中で粉砕して、化合物（７４ａ）（８７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 382.
（ステップ２）：５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例７４
実施例６３に記載の手順に従って、化合物（７４ａ）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）で精製して、実施例７４（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76-1.85 (m, 2H), 2.13-2.21 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 3.11-3.15 (m, 1H), 3.20-3.29 (m, 2H), 3.34 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.65-3.77 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.82 (bs, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 10.12 (bs, 1H), 11.47 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 367.
［実施例７５：７−（３−シアノ−４−メトキシ−フェニル）−５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例７２に記載の手順に従って、実施例６７（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）で精製して、実施例７５（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.66 (sex, J = 7.2 Hz, 1H), 2.03 (sex, J = 6.4 Hz, 1H), 2.39-2.44 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 3.26-3.35 (m, 3H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.8/2.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 12.19 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 392.
［実施例７６：５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−７−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例７２に記載の手順に従って、実施例６９（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）によって精製して、実施例７６（１６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.67 (sex, J = 6.8 Hz, 1H), 2.03 (sex, J = 6.4 Hz, 1H), 2.39-2.44 (m, 1H), 3.10-3.13 (m, 1H), 3.27-3.28 (m, 2H), 3.33-3.35 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.69 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 12.18 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 435.
［実施例７７：１’−シクロヘキシル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例６３（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、２−ピロリジン−３−イル−エタノール（２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）で精製して、実施例７７（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39-1.43 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 3H), 1.84 (bd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.90-2.03 (m, 5H), 2.23 (bd, J = 10.4 Hz, 3H), 2.49 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 2H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.44 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 7.30 (bs, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (bd, J = 7.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 473.
［実施例７８：１’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例５７（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２−アミノエタン−１−オール（２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、実施例７８（３４ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.36 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.8Hz, 1H), 1.87-1.90 (m, 4H), 2.07 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 4.41-4.44 (m, 1H), 4.84-4.91 (m, 1H), 5.64 (t, J = 5.8 Hz, 0.5H), 5.84 (t, J = 5.4 Hz, 0.5H), 6.80 (s, 0.5H), 6.91 (s, 0.5H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.94 (s, 0.5H), 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 8.07 (s, 0.5H), 8.16 (s, 0.5H), 8.39 (s, 0.5H), 8.41 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 12.65 (s, 0.5H), 12.89 (s, 0.5H). MS m/z ([M+H]+) 401.
［実施例７９：１’−シクロヘキシル−６−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例５７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−３−オール（２１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、実施例７９（１９ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.31 (m, 2H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.65-1.99 (m, 8H), 2.08 (m, 2H), 2.64-2.69 (m, 1H), 2.85 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.57-3.61 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 4.44 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.30 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 13.05 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 441.
［実施例８０：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
ＨＡＴＵ（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１μＬ、０．４０７ｍｍｏｌ）および２ＭジメチルアミンＴＨＦ（０．１１ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）溶液を、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に加えた。混合物を２日間４０℃で撹拌した。濃縮後、ＤＣＭおよび水を添加した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨ＝８／１／１）で精製し、白色固体として、実施例８０（３０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.62 (m, 4H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 2H), 3.12 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 3.20 (s, 3H), 4.26 (tt, J = 12.0/3.7 Hz, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 406.
［実施例８１：Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、２−メトキシ−エチルアミン（１７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／酢酸エチル／メタノール＝４５／４５／１０）で精製して、白色固体として、実施例８１（３８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.62 (m, 4H), 1.80-1.90 (m, 2H), 1.97-2.06 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.60-3.65 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 2H), 4.22-4.34 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.37-7.48 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 436.
［実施例８２：Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例８１（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。０℃で、１Ｍ三臭化ホウ素のＤＣＭ（０．３４ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。ＤＣＭ及び水を添加した。中間物を１ＮのＮａＯＨを加えて中和した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋２％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）によって精製して、白色固体として実施例８２（８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28-1.40 (m, 1H), 1.48-1.61 (m, 3H), 1.78-1.90 (m, 3H), 1.96-2.04 (m, 2H), 2.22-2.30 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.89-3.92 (m, 2H), 4.24 (tt, J = 12.0/3.7 Hz, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.43-7.55 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.11-8.15 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.31 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 11.35 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 422.
［実施例８３：Ｎ−メチル−１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．１１ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、白色固体として実施例８３（２５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 7.38-7.45 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.30 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.50 (bs, 1H), 12.69 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 392.
［実施例８４：１’−シクロヘキシル−６−ピロリジン−１−イル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例５７（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ピロリジン（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例８４（３．５ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.36 (m, 1H), 1.52-1.55 (m, 2H), 1.82-1.84 (m, 3H), 1.97-2.06 (m, 6H), 2.23-2.25 (m, 2H), 3.61-3.86 (m, 4H), 4.18-4.26 (m, 1H), 6.75 (bs, 1H), 7.53 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.95 (bs, 2H), 8.06 (bs, 1H), 8.18 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 411.
［実施例８５：Ｎ−［２−（７−シアノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イルアミノ）−エチル］−アセトアミドの合成］
Figure 2017510564
実施例５８に記載の手順に従って、実施例５７（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（２−アミノエチル）アセトアミド（８６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋２％アンモニア、７Ｍメタノール溶液）で精製して、実施例８５（３２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.73-1.76 (m, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.07-2.09 (m, 2H), 3.26-3.29 (m, 2H), 3.36-3.39 (m, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 6.06 (bs, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 8.05-8.10 (m, 3H), 8.41 (s, 1H), 12.73 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 442.
［実施例８６：（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノンの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン（８６ａ）
ピロリジン−３−イル−メタノール（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解した。触媒量のＤＭＡＰ、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１４８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＣＭおよび水を加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、化合物（８６ａ）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４２％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 340.
（ステップ２）：［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシメチル）−ピロリジン−１−イル］−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−メタノン（８６ｂ）
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、化合物（８６ａ）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９２／８）で精製して、白色の固体として化合物８６ｂ（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、５４％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 700.
（ステップ３）：（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−（３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン、実施例８６
１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ（０．０９ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）溶液を、化合物（８６ｂ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋４％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製して、白色固体として実施例８６（１０ｍｇ、０．０２２、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.49 (m, 1H), 1.57-1.70 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 1.90-2.20 (m, 5H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.42-2.62 (m, 1H), 3.42-3.76 (m, 5H), 3.84-3.95 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 11.0/0.9 Hz, 1H), 7.70-7.82 (m, 2H), 8.06 (bs, 1H), 8.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 462.
［実施例８７：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸アセトアミドの合成］
Figure 2017510564
硫酸（２滴）を実施例６３（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に添加した。混合物を１５分間９０℃で撹拌した。中間物を氷上に注ぎ、ＤＣＭを加えた。中間物を１ＮのＮａＯＨを加えて中和した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例８７（６ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.41 (qt, J = 13.0/3.3 Hz, 1H), 1.61 (qt, J = 13.0/3.3 Hz, 2H), 1.79-1.86 (m, 1H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.38-4.47 (m, 1H), 7.24-7.36 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.82-8.00 (m, 1H), 8.20-8.40 (m, 3H). MS m/z ([M+H]+) 420.
［実施例８８：６−メトキシ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾエート（８８ａ）
化合物（５１ｂ）（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびナトリウムメタノラート（０．５Ｎメタノール溶液、２．５ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）のメタノール（３．５ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１ＮのＨＣｌ溶液で中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、黄色固体として、化合物（８８ａ）（２９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.31 (bs, 2H), 6.74 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 305/307.
（ステップ２）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾエート（８８ｂ）
実施例６６、ステップ２に記載の手順に従って、化合物８８ａ（２９５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３３１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ジエチルエーテル中で粉砕して、黄色の固体として化合物８８ｂ（２８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.73 (bd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.83-1.91 (m, 4H), 2.05 (bd, J = 8.8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.36-4.43 (m, 1H), 6.29 (bs, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 425.
（ステップ３）：メチル１’−シクロヘキシル−６−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（８８ｃ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（８８ｂ）（２８７ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（８８ｃ）（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37-1.47 (m, 1H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.84 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 1.93-2.02 (m, 4H), 2.23 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 4.41-4.47 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.21 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 405.
（ステップ４）：６−メトキシ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシルアミド、実施例８８
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（８８ｃ）（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、１％アンモニア）により精製して、実施例８８（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.52 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.87-1.90 (m, 4H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.35-4.50 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.66-7.87 (m, 3H), 8.10 (s, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 12.36 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 390.
［実施例８９：６−メトキシ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸の合成］
Figure 2017510564
実施例５５に記載した手順に従って、化合物（８８ｃ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を変換し、ジエチルエーテル中、次いでＭｅＯＨ中で粉砕して、実施例８９（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46-1.50 (m, 1H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.90 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00-2.08 (m, 4H), 2.29 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.35-4.55 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.2/8.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 391.
［実施例９０：６−（２−アミノ−エチルアミノ）−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
塩酸（４Ｍジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、０℃で、実施例８５（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のジオキサン（０．２ｍＬ）溶液中に添加し、混合物を室温で撹拌した。２４時間後、メタノール（０．４ｍＬ）および塩酸（４Ｍジオキサン溶液、０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、中間物を８０℃で撹拌した。７２時間後、メタノール（０．５ｍＬ）を、塩酸（４Ｍジオキサン溶液、０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）、および塩酸水溶液（６Ｎ、０．５ｍＬ）を添加し、中間物を４８時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア、７Ｍメタノール溶液）で精製して、実施例９０（１３．５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.37 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.86-1.94 (m, 4H), 2.08-2.11 (m, 2H), 3.02-3.07 (m, 2H), 3.34 (bs, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H), 4.48-4.53 (m, 1H), 6.22 (bs, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.07 (bs, 3H), 8.17 (s, 1H), 8.69 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 400.
［実施例９１：１’−シクロヘキシル−６−プロピルアミノ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（９１ａ）
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５７ｂ）（２．０ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．４８ｇ、７．６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ＤＣＭ中で粉砕した後、化合物（９１ａ）（１．０５ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.34 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.70-1.75 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.02-2.04 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 6.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 380.
（ステップ２）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾニトリル（９１ｂ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン（１９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物（９１ｂ）（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28-1.35 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 4H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 4H), 2.04 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 419.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−プロピルアミノ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９１
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９１ｂ）（４６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）によって精製して、実施例９１（７ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.28-1.43 (m, 1H), 1.55-1.64 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.80-2.01 (m, 5H), 2.22 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 4.37-4.47 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 8.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 399.
［実施例９２：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−３−ニトロベンゾニトリル（９２ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタン−１−オール（４０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して化合物（９２ａ）（２０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (m, 1H), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.79-2.02 (m, 5H), 2.21-2.26 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 4.14-4.25 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.52 (bs, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 435.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９２
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９２ａ）（２０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、実施例９２（４．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.38-1.43 (m, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 4H), 2.19-2.22 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.39-4.47 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.02 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.36 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 415.
［実施例９３：１’−シクロヘキシル−６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−メタンスルホニルエチル）アミノ］−３−ニトロベンゾニトリル（９３ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、２−メタンスルホニルエタン−１−アミン（６５ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）による精製後、化合物（９３ａ）（２０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、８０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 483.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（２−メタンスルホニル−エチルアミノ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９３
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９３ａ）（２０３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製せずに、実施例９３（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29-1.32 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.86-1.94 (m, 4H), 2.18 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.48 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (m, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 6.36 (bs, 1H), 6.96 (s, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.45 (bs, 1H), 9.47 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 463.
［実施例９４：１’−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−６−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（９５ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、ピペラジン（６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、さらに精製することなく、化合物（９４ａ）（３２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 446.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９４
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９４ａ）（３２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）により精製した後、実施例９４（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、３．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.34 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.86-1.89 (m, 4H), 2.05-2.07 (m, 2H), 2.96 (m, 4H), 3.19 (bs, 4H), 4.42-4.44 (m, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.84 (bs, 1H), 8.01 (bs, 1H), 8.31-8.42 (m, 3H). MS m/z ([M+H]+) 426.
［実施例９５：１’−シクロヘキシル−６−（４−ホルミル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９４ａ）（３２１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）により精製して、反応の副生成物として、実施例９５（１６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、４．９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31-1.35 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.07-2.09 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 4H), 4.43-4.48 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.20 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.44 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 454.
［実施例９６：１’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−ニトロベンゾニトリル（９６ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン（７９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール９５／５）によって精製して、化合物（９６ａ）（２２６ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.34 (m, 1H), 1.44-1.54 (m, 2H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.81-1.90 (m, 4H), 2.03-2.05 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.38 (m, 4H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 460.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９６
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９６ａ）（２２３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％ＮＨ３、ＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例９６（６６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.32 (m, 1H), 1.46-1.57 (m, 2H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.83-1.93 (m, 4H), 2.05-2.07 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.24 (m, 4H), 4.39-4.45 (m, 1H), 7.12 (bs, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.06 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 13.05 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 440.
［実施例９７：１’−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（９７ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−イルメタノール（１５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、化合物（９７ａ）（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、２４％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 475.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９７
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９７ａ）（１０３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、実施例９７（６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.38-1.43 (m, 3H), 1.51-1.56 (m, 3H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 5H), 2.08-2.10 (m, 2H), 2.87-2.93 (m, 2H), 3.30-3.36 (m, 2H), 3.56-3.64 (m, 2H), 4.42-4.50 (m, 1H), 4.51-4.54 (m, 1H), 7.10 and 7.22 (2s, 1H), 7.58 and 8.03 (2dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 7.78-7.86 (2d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99-8.46 (2d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.29-8.33 (2d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.41 and 8.47 (2s, 1H), 12.87 and 13.18 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 455.
［実施例９８：３−［３−アミノ−２−シアノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ニトロ−フェニルアミノ］−プロピオン酸の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル３−［３−アミノ−２−シアノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ニトロ−フェニルアミノ］−プロピオネート（９８ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、メチル３−アミノプロパノエート（１１２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、化合物（９８ａ）（３３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 463.
（ステップ２）：３−［３−アミノ−２−シアノ−５−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−４−ニトロ−フェニルアミノ］−プロピオン酸、実施例９８
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９８ａ）（３３２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して得られた粗生成物を、ＮａＯＨ（２Ｍ、１ｍＬ）のメタノール（３ｍＬ）溶液で、８０℃、４８時間処理した。中間物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＡｃＯＨ）によって精製した。生成物を１Ｎ塩酸および水で洗浄し、最終的に実施例９８（７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.43-1.51 (m, 1H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.84-1.90 (m, 1H), 1.93-2.07 (m, 4H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.77 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.84-4.87 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 8.7/1.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H), 9.73 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 429.
［実施例９９：１’−シクロヘキシル−６−（アンチ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（アンチ４−ヒドロキシ−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（９９ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、化合物（８ａ）（８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、化合物（９９ａ）（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, J = 5.9 Hz 3H), 1.30-1.56 (m, 4H), 1.72 (m, 1H), 1.83-1.92 (m, 4H), 2.04-2.07 (m, 2H), 2.22-2.34 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 2H), 3.64-3.72 (m, 2H), 4.29-4.42 (m, 1H), 4.74 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 6.98 (s, 2H), 7.11 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 475.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（アンチ−４−ヒドロキシメチル−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例９９
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（９９ａ）（１６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例９９（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (bs, 3H), 1.28-1.57 (m, 4H), 1.72-1.75 (m, 1H), 1.85-1.93 (m, 4H), 2.06-2.08 (m, 2H), 2.25-2.35 (m, 2H), 3.45-3.56 (m, 3H), 3.68 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.27 (bs, 1H), 4.44-4.45 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.86 (bs, 1H), 7.54 and 8.37 (2bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 12.73 and 12.91 (2bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 455.
［実施例１００：１’−シクロヘキシル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１００ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を２−（ピロリジン−３−イル）エタン−１−オール（９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、化合物（１００ａ）（２２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.31 (m, 1H), 1.48-1.63 (m, 5H), 1.71-1.74 (m, 1H), 1.82-1.90 (m, 4H), 2.03-2.13 (m, 3H), 2.29-2.33 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 2H), 3.63-3.85 (m, 3H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.37-4.39 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 7.03 (bs, 2H), 7.08 (dd, J = 8.4/1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 475.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例１００
実施例９８、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１００ａ）（２２７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例１００（４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ、１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.27 (m, 3H), 1.28-1.45 (m, 2H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.85-1.94 (m, 4H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 2H), 3.49-3.54 (m, 2H), 3.71 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 4.28 (bs, 1H), 4.43 (bs, 1H), 4.70 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 6.77 (bs, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.79 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.42 (bs, 1H), 12.76 and 12.91 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 455.
［実施例１０１：１’−シクロヘキシル−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１０１ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（９１ａ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ジメチル（ピロリジン−３−イルメチル）アミン（７６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、化合物（１０１ａ）（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.33 (m, 1H), 1.43-1.53 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 4H), 2.02-2.06 (m, 3H), 2.13 (s, 6H),2.17-2.28 (m, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 3.38-3.42 (m, 1H), 3.67-3.80 (m, 3H), 4.32-4.39 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 7.01 (s, 2H), 7.07 (dd, J = 8.4/1.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 488.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例１０１
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（１０１ａ）（１３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例１０１（３４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.37 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 4H), 2.07-2.09 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.29-2.34 (m, 2H), 2.50-2.59 (m, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 3.66-3.80 (m, 3H), 4.38-4.48 (m, 1H), 6.71 and 6.80 (2s, 1H), 7.55 and 7.99 (2dd, J = 8.5/1.4 Hz, 1H), 7.75-7.83 (2d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96-8.41 (2d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.06-8.39 (2s, 1H), 8.16 and 8.45 (2s, 1H), 12.67 and 12.82 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 468.
［実施例１０２：５−フルオロ−７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
実施例２９、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（５７ｃ）（４８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２−メトキシピリジン−５−ボロン酸（４７０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、実施例１０２（２ｍｇ、０．００７５ｍｍｏｌ、０．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.99 (s, 3H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.57 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 269.
［実施例１０３：１’−シクロヘキシル−６−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロベンゾニトリル（１０３ａ）
実施例８８、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（５７ｂ）（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）により精製して、化合物（１０３ａ）（４６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、７５％）を得た。MS m/z([M+H]+) 272/274.
（ステップ２）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１０３ｂ）
実施例２９、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１０３ａ）（４６９ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を、（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）ピナコルボロネート（６００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製し、粗化合物（１０３ｂ）を得て、これをさらに精製して使用した。MS m/z([M+H]+) 392.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例１０３
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（１０３ｂ）（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、実施例１０３（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.45 (m, 1H), 1.55-1.66 (m, 2H), 1.81-2.00 (m, 5H), 2.16-2.22 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.35-4.43 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.70-7.71 (m, 2H), 8.02 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 372.
［実施例１０４：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１０４ａ）
２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（０．０４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を、冷却したナトリウム（９２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。室温で、化合物（９１ａ）（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応混合物を水と酢酸エチルで希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて粗化合物（１０４ａ）（２３０ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 449.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、実施例１０４
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、化合物（１０４ａ）（２０２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋１％アンモニア）により精製して、実施例１０４（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、５３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.35 (m, 1H), 1.49-1.56 (m, 2H), 1.74-1.77 (m, 1H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.08-2.11 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.72 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.45-4.47 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 13.09 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 429.
［実施例１０５：５−フルオロ−７−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル５−フルオロ−７−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１０５ａ）
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５１ｃ）（２００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１５８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（１０５ａ）（９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。MS m/z([M+H]+) 272.
（ステップ２）：５−フルオロ−７−ピリジン−４−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１０５
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１０５ａ）（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製て、実施例１０５（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、３６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.94 (bs, 1H), 8.22 (bs, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.70-8.72 (m, 2H), 12.82 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 257.
［実施例１０６：１’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−６−フルオロ−４−［１−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンゾエート（１０６ａ）
化合物（５１ｂ）（５００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．５ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）混合溶液に、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５８４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７３ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を溶解した。この溶液を１０分間アルゴン下で脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下１２０℃で１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル９／１→７／３）により精製し、化合物（１０６ａ）（５６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。MS m/z([M+H]+) (413).
（ステップ２）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾエート（１０６ｂ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、１−メチル−ピペラジン（２２７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）と反応させることによって変換し、ジエチルエーテル中で粉砕した後、化合物（１０６ｂ）（２３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31-1.39 ( m, 1H), 1.43-1.58 (m, 4H), 1.75-1.88 (m, 4H), 2.00 (bd, J = 12.9 Hz, 3H), 2.24 (bd, J = 12.9 Hz, 3H), 2.61 (bs, 2H), 3.44-3.57 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 4.16-4.25 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 6.76 (bs, 2H), 7.16 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 493.
（ステップ３）：メチル１’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１０６ｃ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１０６ｂ）（１９１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、化合物（１０６ｃ）（１８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.39 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 2.25 (bd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (bs, 4H), 3.26 (bs, 4H), 4.02 (s, 3H), 4.24 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.69 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473.
（ステップ４）：１’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１０６
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１０６ｃ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１０６（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.04-2.11 (m, 2H), 2.14 (s, 4H), 2.39 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (bd, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6/8.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.03 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 458.
［実施例１０７：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロベンゾエート（１０７ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（１８０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（６０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、オレンジ色の固体として化合物（１０７ａ）（２１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 495.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１０７ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１０７ａ）（２１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、黄色固体として化合物（１０７ｂ）（１４９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.25-1.37 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2H), 1.83 (bd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.92 (dd, J = 3.6/12.4 Hz, 1H), 1.96-2.02 (m, 3H), 2.23 (bd, J = 11.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.44 (tt, J = 3.2/11.6 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.34 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 475.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１０７
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１０７ｂ）（９９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、実施例１０７（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.75 (bd, J = 12.8 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35-4.50 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.57 (bd, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.15 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (s, J = 1.2 Hz, 1H), 10.02 (s, 1H), 12.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 460.
［実施例１０８：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
実施例１０７（９６１ｍｇ、２．０９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（Ｈ２Ｏ中０．１Ｎ、２．０９１ｍＬ、２．０９１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。中間物を濃縮し、残留物をジエチルエーテル中で粉砕して、白色粉末として実施例１０８（１．１１６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.47-1.59 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 9H), 3.13 (bs, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 4.34-4.49 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.01 (bs, 1H), 8.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.10 (bs, 1H), 9.67 (bs, 1H), 12.61 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 460.
［実施例１０９：１’−シクロヘキシル−６−ジメチルアミノ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ベンゾエート（１０９ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、２０３μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ジエチルエーテル中で粉砕して、化合物（１０９ａ）（１７６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.40 (m, 1H), 1.38-1.45 (m, 2H), 1.74-1.87 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.25 (bd, J = 12.0 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.24 (tt, J = 3.6/11.7 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (bs, 2H), 7.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 438.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−ジメチルアミノ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１０９ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１０９ａ）（１６９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して化合物（１０９ｂ）（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４６％）を得た。MS m/z([M+H]+) 418.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−ジメチルアミノ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１０９
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１０９ｂ）（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１０９（１４．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.74 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83-1.93 (m, 4H), 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H), 4.42 (tt, J = 3.6/11.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.70 (bd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6/8.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 403.
［実施例１１０：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−シアノ−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、シアナミド（１２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ＤＣＭ／メタノールの混合物中で粉砕して、褐色の固体として実施例１１０（３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 4H), 2.04-2.14 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.70-7.88 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.55-8.70 (m, 2H), 9.08 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 403.
［実施例１１１：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ベンジルオキシ−７−カルボキサミド（１１１ａ）
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ベージュ色の固体として、化合物（１１１ａ）（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３６％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 484.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキサミド、実施例１１１
化合物（１１１ａ）（３２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に溶解した。Ｐｄ／Ｃ触媒（２１ｍｇ、３０質量％）を添加し、混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。中間物を、ＰＴＦＥフィルターで濾過し、濃縮した。残留物をＤＣＭ中で粉砕し、ベージュ色の固体として実施例１１１（８．５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.38 (m, 1H), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.72-1.80 (m, 1H), 1.86-1.96 (m, 4H), 2.10-2.19 (m, 2H), 4.52-4.62 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.11 (bs, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.60 (bs, 1H), 8.95 (bs, 1H), 9.32 (bs, 1H), 11.11 (s, 1H), 12.88 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394.
［実施例１１２：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、褐色の固体として実施例１１２（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.60 (m, 3H), 1.76-1.92 (m, 3H), 1.94-2.06 (m, 2H), 2.16-2.30 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.16-4.30 (m, 1H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.87 (bs, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.23 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 422.
［実施例１１３：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシルヒドラジドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ベンジルＮ’−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニル）−ヒドラジンカロボキシレート（１１３ａ）
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、ベンジルヒドラジンカルボキシレート（４６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）によって精製して、ベージュ色の固体として、化合物（１１３ａ）（４７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、４９％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 527.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシヒドラジド、実施例１１３
実施例１１１、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１１３ａ）（４７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製せずに、ベージュ色の固体として、実施例１１３（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.38-1.50 (m, 1H), 1.61-1.74 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 1H), 1.91-2.08 (m, 4H), 2.30-2.37 (m, 2H), 4.64-4.73 (m, 1H), 7.43 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.06-8.10 (m, 2H), 8.37-8.41 (m, 2H), 9.25 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 393.
［実施例１１４：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−カルボキシルアミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］オキシ｝−２−メチルピロリジン（１１４ａ）
Ｏ−ベンジル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．０５ｍＬ、７．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６１７ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９９／１）で精製し、化合物（１１４ａ）（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 4.86 (s, 2H), 7.07 (bs, 1H), 7.33-7.42 (m, 5H).
（ステップ２）：Ｎ−メチル−２−｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］オキシ｝−２−メチルピロリジン（１１４ｂ）
化合物（１１４ａ）（２１０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１４６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水およびブラインを加えた。中間物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝８／２）により精製して、黄色油状物として化合物（１１４ｂ）（１６５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49 (s, 9H), 3.05 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 7.31-7.43 (m, 5H).
（ステップ３）：Ｏ−ベンジル−Ｎ−メチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（１１４ｃ）
実施例６２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１１４ｂ）（１６０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製せずに、黄色固体として化合物（１１４ｃ）（１０５ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.97 (s, 3H), 5.30 (s, 2H), 7.36-7.40 (m, 3H), 7.41-7.46 (m, 2H).
（ステップ４）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−メチル−７−カルボキサミド（１１４ｄ）
実施例８０に記載の手順に従って、実施例５６（７０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を、化合物（１１４ｃ）（３９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（１１４ｄ）（４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、４９％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 498.
（ステップ５）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−７−カルボキシルアミド、実施例１１４
実施例１１１、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１１４ｄ）（４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を変換し、ＤＣＭ中で粉砕して、白色の固体として実施例１１４（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、３７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 1H), 1.83-1.96 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 4.37-4.48 (m, 1H), 7.33 (bs, 1H), 7.72-7.81 (m, 1H), 8.00 (bs, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408.
［実施例１１５：５−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（１１５ａ）
密封したバイアル管中、化合物（５１ｃ）（２５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびアンモニア溶液（７Ｍメタノール、４ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を投入した。反応物を４６時間９０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、白色の固体が沈殿した。固体を濾過により単離し、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して化合物（１１５ａ）（２２０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、９４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 259.
（ステップ２）：５−フルオロ−７−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１１５
３−フルオロ−４−メトキシベンゼンボロン酸（６６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、化合物（１１５ａ）（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３．８ｍＬ）／水（０．８ｍＬ）溶液を１０分間アルゴン下で脱気した。次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）触媒（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加した。１２０℃で１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ／メタノール（１／１）溶液中で粉砕し、実施例１１５（２７．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.86 (bs, 1H), 8.08 (bs, 1H), 8.26 (bs, 2H), 12.69 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 304.
［実施例１１６：１−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−エタノンの合成］
Figure 2017510564
実施例１１２（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した。０℃、アルゴン下、メチルマグネシウムブロミド（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ、０．４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）溶液を加えた。混合物を０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌した。中間物に、塩化アンモニウム溶液を添加して反応をとめた。中間物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製した。所望の生成物を含有する画分をＭｅＯＨ中で粉砕し、白色固体として実施例１１６（５５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.34 (qt, J = 12.7/3.5 Hz, 1H), 1.54 (qt, J = 13.0/3.1Hz, 2H), 1.77-1.92 (m, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.22-2.31 (m, 2H), 2.79 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 4.24 (tt, J = 11.9/3.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 11.28 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 377.
［実施例１１７：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロベンゾエート（１１７ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２−メチルアミノ−エタノール（４７μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製して、オレンジ色の固体として化合物（１１７ａ）（２２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。MS m/z([M+H]+) 468.
（ステップ２）：４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−オン（１１７ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１１７ａ）（２２６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製せずに、黄色の油状物として化合物（１１７ｂ）（２０１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 416.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１１７
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１１７ｂ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１１７（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.37 (m, 1H), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.82-1.94 (m, 4H), 2.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.17 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.57 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 4.37-4.45 (m, 1H), 4.75 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4/1.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 12.40 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 433.
［実施例１１８：１’−シクロヘキシル−６−｛［２−（ホルミル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１１８ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（６３μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ジエチルエーテル中で粉砕して、オレンジ色の固体として化合物（１１８ａ）（２３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 481.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−｛［２−（ホルミル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１１８ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１１８ａ）（２３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、化合物（１１８ｂ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３３％）を得た。MS m/z([M+H]+) 489.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−｛［２−（ホルミル−メチル−アミノ）−エチル］−メチル−アミノ｝−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１１８
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１１８ｂ）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１１８（３９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37-1.47 (m, 1H), 1.58-1.69 (m, 2H), 1.84 (bd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.91-1.95 (m, 1H), 1.97-2.02 (m, 3H), 2.24 (bd, J = 10.8 Hz, 2H), 2.84 and 2.87 (2s, 3H), 2.88 and 2.97 (2s, 3H), 3.36 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.61 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 and 8.04 (2s, 1H), 7.92 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 8.21 (bd, J = 3.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 474.
［実施例１１９：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１８（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）１のメタノール（１ｍＬ）溶液と、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ）を、８０℃で５時間加熱した。溶液を蒸発させた。残留物をＤＣＭで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋５％アンモニア）により精製し、実施例１１９（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 2.26 (bd, J = 10.4 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.82 (bs, 5H), 3.29 (bs, 2H), 4.24 (tt, J = 4.0/12.0 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H), 7.45 (bs, 1H), 7.56 (bd, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (bs, 2H), 8.24 (s, 1H), 10.60 (bs, 1H), 11.55 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 446.
［実施例１２０：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−スルホンアミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−スルホニルクロリド（１２０ａ）
４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．７５ｍＬ）に溶解した。クロロスルホン酸（１．２５ｍＬ）を加え、混合物を３時間３０分間、９０℃で撹拌した。粗化合物（１２０ａ）を、さらに精製することなく次のステップで使用した。MS m/z ([M+H]+) 313/315.
（ステップ２）：７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−スルホンアミド（１２０ｂ）
０℃で、粗化合物（１２０ａ）（１．３９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、水酸化アンモニウム（２８−３０％、６ｍＬ）およびアセトン（３ｍＬ）混合物をゆっくりと加えた。中間物を１０分間０℃で撹拌し、ついで１０分間室温で撹拌した。濃縮後、水を添加し、中間物に１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ４−５に酸性化した。得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として化合物（１２０ｂ）（１７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、４４％、２工程）を得た。MS m/z ([M+H]+) 294/296.
（ステップ３）：ｔｅｒｔ−ブチル（７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−スルホニル）カルバメート（１２０ｃ）
化合物（１２０ｂ）（１７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（触媒量）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１９８ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水およびＤＣＭを加えた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、化合物（１２０ｃ）（１５６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10 (s, 9H), 7.24 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 11.12 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394/396.
（ステップ４）：ｔｅｒｔ−ブチル（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−スルホニル）カルバメート（１２０ｄ）
実施例２９、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１２０ｃ）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋０．５％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）により精製して、ベージュ色の固体として化合物（１２０ｄ）（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (s, 9H), 1.28-1.39 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 4H), 2.06-2.13 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 1H), 7.38-7.50 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.02-8.09 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 12.17 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 514.
（ステップ５）：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−スルホンアミド、実施例１２０
化合物（１２０ｄ）（３９ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解した。０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）中を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、残留物をＭｅＯＨ中で粉砕した。得られた固体を濾過し真空下で乾燥させて、白色の固体として実施例１２０（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 4H), 2.14-2.24 (m, 2H), 4.59-4.70 (m, 1H), 7.67 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.07-8.14 (m, 1H), 8.21-8.27 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 12.45 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 414.
［実施例１２１：１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−チオカルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例５７（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）および五硫化リン（６１８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液を一晩還流した。濃縮後、残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９１／９）によって精製した。所望の生成物を含有する画分をＤＣＭで再結晶化し、淡黄色固体として実施例１２１（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.39 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.72-1.79 (m, 1H), 1.84-1.96 (m, 4H), 2.05-2.12 (m, 2H), 4.38-4.48 (m, 1H), 7.41 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 10.29 (bs, 1H), 12.59 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394.
［実施例１２２：１’−シクロヘキシル−６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１２２ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（７５μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、オレンジ色の固体として化合物（１２２ａ）（２４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、９９％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 509.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１２２ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２２ａ）（２４４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、黄色固体として化合物（１２２ｂ）（９６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.48-1.55 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.03-2.14 (m, 8H), 2.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.36-4.46 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.6/8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 12.17 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 489.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２２
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１２２ｂ）（９３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、実施例１２２（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.48-1.63 (m, 4H), 1.74 (bd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.07-2.10 (m, 8H), 2.22 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 4.0/11.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.72 (bd, J = 4.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6/8.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.98 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 12.44 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 474.
［実施例１２３：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−アミン（１２３ａ）
実施例５２、ステップ５に記載された手順に従って、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０．８２８ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、さらに精製せずに、オレンジ色の固体として化合物（１２３ａ）（２．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 301/303.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ＊１＊−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１２３ｂ）
化合物（１２３ａ）（２．１ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の、塩化アンモニウム（３．６５ｇ、６８．２０ｍｍｏｌ）を含むエタノール／水（２：１）の混合物（５２ｍＬ）溶液を６０℃にして、どの試薬も完全に溶解させると、鉄（１．１４ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間９０℃で加熱した。冷却後、溶液をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、褐色がかった油状物として、化合物（１２３ｂ）（１．８６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 271/273.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２３ｃ）
化合物（１２３ｂ）（１．８６ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）混合物中に、窒素雰囲気下でオルトギ酸トリメチル（１．１２ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を２時間還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２→９５／５）により精製し、褐色油状物として化合物（１２３ｃ）（１．９２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.71-1.89 (m, 2H), 2.09-2.18 (m, 1H), 2.23-2.30 (m, 1H), 3.70-3.76 (m, 1H), 3.83-3.93 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.37-4.42 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.8/8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 281/283.
（ステップ４）：１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２３ｄ）
化合物（１２３ｃ）（１．９２ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．６ｇ、１０．２４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．０１ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）溶液を１０分間アルゴン下で脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２触媒（２７９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩８５℃で撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシクロヘキサン中で粉砕し、濾過して褐色固体として化合物（１２３ｄ）（１．７６ｇ、７８％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12H), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.22-2.30 (m, 1H), 3.68-3.74 (m, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.89-3.94 (m, 1H), 4.12-4.16 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.9/8.2 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.29 (bt, 1H). MS m/z ([M+H]+) 329.
（ステップ５）：メチル２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−ベンゾエート（１２３ｅ）
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（５１ｂ）（３５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を、化合物（１２３ｄ）（４１２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）で精製して、ベージュ色の固体として化合物（１２３ｅ）（３８１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.84 (m, 2H), 2.16-2.20 (m, 1H), 2.26-2.30 (m, 1H), 3.73-3.77 (m, 1H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.46 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.21 (bs, 2H), 7.22 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 415.
（ステップ６）：メチル２−アミノ−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−４−［１−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−ベンゾエート（１２３ｆ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１２３ｅ）（３７５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１２７μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、オレンジ色の固体として化合物（１２３ｆ）（３１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (m, 2H), 2.21 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 3.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.42-4.46 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.32 (bs, 2H), 7.38 (dd, J = 0.5/8.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.5/1.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 497.
（ステップ７）：メチル６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１２３ｇ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１２３ｆ）（３１８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９４／６→９２／８）により精製して、オレンジ色の固体として化合物（１２３ｇ）（２２９ｍｇ、４．８０ｍｍｏｌ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.84 (m, 2H), 2.21-2.25 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 3.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.89-3.93 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 4.16-4.20 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.14 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 477.
（ステップ８）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２３
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１２３ｇ）（１０２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュ分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、ベージュ色の固体として、実施例１２３（４７．８ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80-1.84 (m, 2H), 2.22-2.26 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.15-4.19 (m, 1H), 4.47-4.51 (m, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.4/8.5 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H). MS m/z ([M+H]+) 462.
［実施例１２４：１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−アミン（１２４ａ）
実施例５２、ステップ５に記載された手順に従って、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１．５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシルアミン（０．６３９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、さらに精製することなく、オレンジ色の油状物として化合物（１２４ａ）（１．６１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 317/319.
（ステップ２）：４−ブロモ−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１２４ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ａ）（１．６１ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を、褐色がかった油状物として、化合物（１２４ｂ）（１．２７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、９７％）に変換し、さらに精製せずに次のステップで使用した。MS m/z ([M+H]+) 287/289.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２４ｃ）
実施例１２３、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１２４ｂ）（１．２７ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２→９５／５）で精製して、褐色の油状物として化合物（１２４ｃ）（１．１４ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43-1.51 (m, 2H), 1.62-1.75 (m, 1H), 1.91-2.03 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.32-2.41 (m, 1H), 4.20-4.29 (m, 1H), 4.62-4.81 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8/8.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 297/299.
（ステップ４）：１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２４ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２４ｃ）（１．１４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）を変換し、シクロヘキサン中で粉砕した後、褐色固体として化合物（１２４ｄ）（１．０９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、８３％）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12H), 1.44-1.53 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 3H), 2.21-2.29 (m, 1H), 2.32-2.40 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 1H), 4.68-4.87 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.9/8.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.29 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 345.
（ステップ５）：メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１２４ｅ）
化合物（５１ｂ）（２．２４ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水アセトニトリル（６．８ｍＬ）に溶解した。反応混合物を−４５℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１．４７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（９８９μＬ、７．６４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、混合物を１時間、−４５℃で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（１９８μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を再度添加し、混合物をさらに１時間撹拌した。水を加え、有機相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、さらに精製することなくオレンジ色の油状物として、化合物（１２４ｅ）（２．８７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 6H), 2.50 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.57 (s, 1H), 7.12 (bs, 2H). MS m/z ([M+H]+) 375/377.
（ステップ６）：メチル７−ブロモ−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１２４ｆ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１２４ｅ）（２．８７ｇ、７．６４ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、黄色の油状物として化合物（１２４ｆ）（２．１０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.23 (s, 6H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 355/357.
（ステップ７）：７−ブロモ−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（１２４ｇ）
実施例１１５、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１２４ｆ）（２．０７ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、ベージュ色の固体として化合物（１２４ｇ）（１．９８ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H), 2.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 5.73 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 8.14 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 340/342.
（ステップ８）：１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２４
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１０２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を、化合物（１２４ｄ）（１０１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）による精製後、透明な褐色の固体として実施例１２４（６６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.49-2.38 (m, 8H), 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.77, 4.89 (m, 1H), 5.78 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.3/8.5 Hz, 1H), 8.26 (bd, J = 1.3 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 478.
［実施例１２５：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３’−エチル−１Ｈ，３’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン（１２５ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ニトロベンゼン（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、エチルアミン塩酸塩（８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ）により精製して、化合物（１２５ａ）（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.36-3.40 (m, 2H), 6.82 (dd, J = 9.1/2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.12 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 245/247.
（ステップ２）：５−ブロモ−１−Ｎ−エチルベンゼン−１，２−ジアミン（１２５ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２５ａ）（２４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、粗化合物（１２５ｂ）を得た。MS m/z ([M+H]+) 215/217.
（ステップ３）：６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２５ｃ）
窒素雰囲気下、粗化合物（１２５ｂ）のトルエン（４ｍＬ）混合物に、オルトギ酸トリメチル（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間還流した。混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中で粉砕し、濾過して化合物（１２５ｃ）（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、７８％、２工程）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 8.6/1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 225/227.
（ステップ４）：１−エチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１２５ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２５ｃ）（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物（１２５ｄ）（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (s, 12H), 1.42 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.1/1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 273.
（ステップ５）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３’−エチル−１Ｈ，３’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２５
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（７２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物（１２５ｄ）（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１２５（２７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.40 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5/1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 10.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.41 (s, 1H). MS m/z ([M-H]+) 406.
［実施例１２６：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾエート（１２６ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、ジメチル−ピロリジン−２−イルメチル−アミン（１４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１２６ａ）（２５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 521.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１２６ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２６ａ）（２５２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、化合物（１２６ｂ）（２４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.09-1.35 (m, 1H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.82-1.93 (m, 4H), 2.08 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 2.23 (m, 6H), 2.76 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.26-3.30 (m, 1H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 4.12-4.14 (m, 1H), 4.41 (tt, J = 3.2/12.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.25 (s, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.41 (bs, 1H), 11.96 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 501.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２６
実施例７２に記載の手順に従って、化合物（１２６ｂ）（２４３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１２６（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.53 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.70-1.77 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 6H), 2.08 (bs, 8H), 2.22-2.30 (m, 3H), 2.93 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.87 (quin, J = 6.4 Hz, 1H), 4.42 (tt, J = 11.6/4.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.60 (bs, J = 3.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4/1.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.50 (d , J = 4.0 Hz, 1H), 12.96 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 486.
［実施例１２７：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１２７ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１２７ａ）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、定量的）を得た。MS m/z([M+H]+) 521.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１２７ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２７ａ）（１２５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（１２７ｂ）（８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 501.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２７
実施例１１５、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１２７ｂ）（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、実施例１２７（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.36 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.63-1.69 (m, 4H), 1.74 (bd, J = 13.6 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.08 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 2.40-2.42 (m, 4H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 3.6/11.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.57 (bd, J = 3.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6/8.8 Hz, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.04 (d , J = 3.6 Hz, 1H), 12.37 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 486.
［実施例１２８：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１２８ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をメチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１２８ａ）（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 521.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１２８ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２８ａ）（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（１２８ｂ）（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、８８％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 501.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２８
実施例１１５、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１２８ｂ）（１２１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、実施例１２８（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30-1.37 (m, 1H), 1.47-1.62 (m, 5H), 1.73-1.76 (bd, J = 10.8 Hz, 1H), 1.87-1.91 (m, 5H), 2.03-2.10 (m, 3H), 2.19-2.24 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 3.2/12.0 Hz, 1H), 4.42 (tt, J = 4.0/12.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.72 (bd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6/8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.98 (bd , J = 4.0 Hz, 1H), 12.44 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 486.
［実施例１２９：１’−シクロヘキシル−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−３−ニトロ−ベンゾエート（１２９ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１０６ａ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ジメチル−ピロリジン−３−イルメチル−アミン（３７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１２９ａ）（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 521.
（ステップ２）：メチル１’−シクロヘキシル−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１２９ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１２９ａ）（１２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（１２９ｂ）（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、６１％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 501.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−（３−ジメチルアミノメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１２９
実施例１１５、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１２９ｂ）（７４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、実施例１２９（４．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.32-1.36 (m, 1H), 1.52-1.56 (m, 2H), 1.69-1.77 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 4H), 1.91-2.02 (m, 6H), 2.17-2.27 (m ,4H), 2.40 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (sept, J = 7.7 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 6.8/9.6 Hz, 1H), 3.21-3.35 (m, 2H), 3.41 (dd, J = 7.6/9.6 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 5.80 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 10.13 (bs, 1H), 11.44 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 486.
［実施例１３０：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−安息香酸（１３０ａ）
実施例４２、ステップ１に記載の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸（１０ｇ、４２．１９ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、白色の固体として、化合物（１３０ａ）（１０．８２ｇ、３８．３７ｍｍｏｌ、９１％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 282/284.
（ステップ２）：ベンジル４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンゾエート（１３０ｂ）
化合物（１３０ａ）（５ｇ、１７．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４．８５ｇ、２１．２８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２１７ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を０℃で溶解した。次いでベンジルアルコール（２．２ｍＬ、２１．２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。オレンジ色の油をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＤＣＭ＝８５／１５→６０／４０）で精製し、白色固体として化合物（１３０ｂ）（５．３１ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (s, 2H), 7.33-7.43 (m, 6H). MS m/z ([M-H]-) 368/370.
（ステップ３）：ベンジル２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンゾエート（１３０ｃ）
実施例５１、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１３０ｂ）（５．６ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＤＣＭ＝７／３→１／１）により精製して、黄色固体として化合物（１３０ｃ）（５．０５ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 (s, 2H), 6.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.09 (bs, 2H), 7.33-7.44 (m, 5H). MS m/z [M-H]- 367/369.
（ステップ４）：ベンジル２−アミノ−６−フルオロ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−ベンゾエート（１３０ｄ）
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１３０ｃ）（５．０５ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４．６５ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝９／１）で精製して、黄色の固体として、化合物（１３０ｄ）（４．５８ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、６９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30-1.36 (m, 1H), 1.48-1.53 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 2.22 (bd, J = 13.2 Hz, 2H), 4.20 (tt, J = 4.0/11.6 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 6.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.16-7.19 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 6H), 7.77 (dd, J = 0.4/1.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 489.
（ステップ５）：ベンジル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロベンゾエート（１３０ｅ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１３０ｄ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−エタン−１，２−ジアミン（３４μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、オレンジ色の固体として、化合物（１３０ｅ）（１８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 599.
（ステップ６）：ベンジル１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１３０ｆ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１３０ｅ）（１８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、化合物（１３０ｆ）（１６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.26-1.37 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.70-1.78 (1H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.38-2.50 (m, 5H), 2.55 (bs, 1H), 2.86 (bs, 3H), 3.20-3.26 (m, 2H), 4.41 (t , J = 11.6 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.23 (bs, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.50 (bd, J = 7.4 Hz, 2H), 7.75 (bd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.94-8.01 (m, 1H), 8.14 (bs, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.39 (bd, J = 10.8 Hz, 1H), 12.23 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 579.
（ステップ７）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１３０
実施例１１５、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１３０ｆ）（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１３０（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.9 (bs, 6H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.74 (bd, J= 11.2 Hz, 1H), 1.83-1.94 (m, 4H), 2.08 (bd, J = 8.4 Hz, 2H), 2.48-2.54 (m, 6H under solvant), 2.73 (s, 3H), 3.21 (bs, 2H), 4.41 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 10.00 (bs, 1H), 12.38 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 488.
［実施例１３１：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ベンジル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１３１ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１３０ｄ）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−エタノール（３３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１３１ａ）（１２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 601.
（ステップ２）：ベンジル１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−ホルミルオキシ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１３１ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１３１ａ）（１２３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を変換し、ＤＣＭ中で粉砕して、化合物（１３１ｂ）（１１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 609.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１３１
実施例１１５、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１３１ｂ）（１１９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して実施例１３１（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.74 (bd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.07 (bs, 1H), 2.12 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.27-3.29 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (tt, J = 3.2/11.6 Hz, 1H), 4.68 (bs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.55 (bs, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.84 (bs, 1H), 12.36 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 490.
［実施例１３２：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ベンジル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１３２ａ）
化合物（１３０ｄ）（１５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、メチル−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミン（４６ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４２８μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）および硫酸マグネシウムのＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液を、４０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＰＴＦＥで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、化合物（１３２ａ）（１８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 594.
（ステップ２）：ベンジル１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１３２ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１３２ａ）（１８２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール９／１＋１％アンモニア）により精製して、化合物（１３２ｂ）（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３９％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 574.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１３２
実施例１１５、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１３２ｂ）（６９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１３２（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１８％）を得た。1H NMR (400, MHz DMSO-d6) δ 1.27-1.37 (m, 1H), 1.48-1.58 (m, 2H), 1.74 (bd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84-1.93 (m, 4H), 2.09 (bs, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.59 (bs, 2H), 4.35 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 7.39 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 9.02 (bs, 1H), 12.39 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 483.
［実施例１３３：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビスベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ベンジル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１３３ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１３０ｄ）（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をメチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミン（２８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１３３ａ）（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 508.
（ステップ２）：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸（１３３ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１３３ａ）（１２２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、ＤＣＭ中で粉砕して、化合物（１３３ｂ）（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、７０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 474.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１３３
実施例８０に記載の手順に従って、化合物（１３３ｂ）（７９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、アンモニア（０．５Ｍジオキサン、５００μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例１３３（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.39 (m, 1H), 1.45-1.59 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 5H), 2.00 (bd, J = 13.2 Hz, 4H), 2.26 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.02-3.07 (m, 1H), 3.18 (bd, J = 11.6 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (bd, J = 4.8 Hz, 1H), 4.24 (tt, J = 12.0/3.2 Hz, 1H), 5.84 (bs, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.59 (bs, 1H), 11.55 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473.
［実施例１３４：７−ベンゾチアゾール−５−イル−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール（５３．８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２＋５％アンモニア）により精製して、褐色の固体として実施例１３４（３１．３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 6H), 2.41 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.62 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.29-8.30 (m, 2H), 8.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 10.04 (d, J = 3.4Hz, 1H), 12.47 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 395.
［実施例１３５：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（２−メトキシ−エチル）−アミン（１３５ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１．４ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン（０．９５６ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、さらに精製せずに化合物（１３５ａ）（１．７６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 275/277.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ＊１＊−（２−メトキシ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１３５ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１３５ａ）（１．７６ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、褐色がかった油状物として化合物（１３５ｂ）（１．５２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、９８％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 245/247.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３５ｃ）
実施例１２３、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１３５ｂ）（１．５２ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）によって精製して、褐色の油状物として化合物（１３５ｃ）（１．４５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.31 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.28 (dd, J = 1.9/8.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (m, 2H). MS m/z ([M+H]+) 255/257.
（ステップ４）：１−（２−メトキシ−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３５ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１３５ｃ）（１．４５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を変換し、シクロヘキサン中で粉砕した後、ベージュ色の固体として化合物（１３５ｄ）（９９２ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５８％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (s, 12H), 3.30 (s, 3H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 0.6/8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 0.9/8.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.29 (bt, 1H). MS m/z ([M+H]+) 303.
（ステップ５）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１３５
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１１５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物（１３５ｄ）（１０２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２＋５％アンモニア）で精製して、ベージュ色の固体として実施例１３５（４９．８ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 6H), 2.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.80 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 1.5 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 436.
［実施例１３６：ｒａｃ−１’−（（ｔｒａｎｓ）−３−メチル−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−ジメチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１６、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、ｒａｃ−１−（（ｔｒａｎｓ）−３−メチル−シクロヘキシル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）によって精製して、透明な褐色の固体として、実施例１３６（５９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.47 (m, 1H), 1.74 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.55 (m, 1H), 5.81 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6/8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 1.6 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 474.
［実施例１３７：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノリン−７−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノロン（７７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）によって精製して、実施例１３７（６８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、５８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.16 (s, 6H), 2.40.2.48 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.6/1.6 Hz, 2H), 8.88 (m, 1H), 8.95 (dd, J = 4.2/1.7 Hz, 1H), 9.99 (bs, 1H), 12.48 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 389.
［実施例１３８：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１０４（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の硫酸（０．１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）混合溶液を、室温で撹拌した。２４時間後、硫酸（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。中間物を、メタノールで希釈し、冷却し、０℃で、７Ｍアンモニアのメタノール溶液によって中和した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１３８（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、７４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.39 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 2H), 1.74-1.78 (m, 2H), 1.85-1.95 (m, 4H), 2.09-2.11 (m, 2H), 2.41 (bs, 6H), 2.89 (bs, 2H), 4.40-4.49 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.12-8.15 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 12.36 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 447.
［実施例１３９：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
実施例１０８に記載の手順に従って、実施例１３８（６８ｍｇ、０１７５ｍｍｏｌ、５８％）を変換し、エタノール中、次いでジエチルエーテル中で粉砕し、さらに精製することなく実施例１３９（４７．１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.38 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.83-1.95 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.92 (s, 6H), 3.66 (bs, 2H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.67 (bs, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.22-7.85 (m, 3H), 8.11-8.21 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.65 (bs, 1H), 12.41 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 447.
［実施例１４０：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド塩酸塩の合成］
Figure 2017510564
実施例１３８（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）混合物に室温で溶解した。塩酸（０．１Ｎ水溶液、１．１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次いで、混合物を濃縮した。残留物をエタノール中、次いでジエチルエーテル中で粉砕し、さらに精製することなく、実施例１４０（５０．３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.39 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 3.67 (bs, 2H), 4.40-4.51 (m, 1H), 4.72 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.72-7.88 (m, 3H), 8.06-8.25 (m, 2H), 8.51 (m, 2H), 10.25 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 447.
［実施例１４１：７−（３−カルバモイル−４−メトキシ−フェニル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−メトキシ−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１４１ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、５−ブロモ−２−メトキシベンズアミド（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１４１ａ）（４５３ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS m/z ([M+H]+) 278.
（ステップ２）：７−（３−カルバモイル−４−メトキシ−フェニル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１４１
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、化合物（１４２ａ）（８３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１４１（１７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 6H), 2.40 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.56 (bs, 2H), 7.67 (bs, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7/2.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.93 (bs, 1H), 12.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 411.
［実施例１４２：１’−エチル−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１１５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、ベージュ色の固体として、実施例１４２（３４．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.82 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.4/1.5 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 406.
［実施例１４３：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−ブロモ−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１４３ａ）
５−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１．０４ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液を、室温で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９６０ｍｇ、２４ｍｍｏｌ）で処理し、３０分撹拌した。ヨードエタン（０．５８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応が完了するまで、この操作を２回繰り返した。中間物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２）により精製し化合物（１４３ａ）（５３２ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.88 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.35 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 9.7/2.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 202-204.
（ステップ２）：１−エチル−５−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１４３ｂ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１４３ａ）（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１４３ｂ）（６９７ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。MS m/z ([M+H]+) 250.
（ステップ３）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１４３
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２７２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、化合物（１４３ｂ）（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１４３（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.11 (s, 6H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.52 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 9.5/2.6 Hz, 1H), 8.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.00 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 383.
［実施例１４４：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−，３Ｈ，４Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（５４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５＋２％アンモニア）による精製後、褐色固体として、実施例１４４（２０．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.10 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.83-5.84 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32-8.33 (m, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.60 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 395.
［実施例１４５：［６−フルオロ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル］−アセトニトリルの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（１４５ａ）
実施例４２、ステップ１に記載の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニルアセトニトリル（１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、黄色の油状物として、化合物（１４５ａ）（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (s, 2H), 7.43 (dd, J = 8.2/2.2Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 277/279.
（ステップ２）：２−（２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロフェニル）アセトニトリル（１４５ｂ）
０℃で、アンモニア（７Ｍメタノール溶液、３．２０ｍＬ）溶液を、化合物（１４５ａ）（１．４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、蒸発させて、褐色油状物として、粗化合物（１４５ｂ）（１．４ｇ）を得て、さらに精製することなく使用した。MS m/z ([M+H]+) 274/276.
（ステップ３）：（７−ブロモ−５−フルオロ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−アセトニトリル（１４５ｃ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１４５ｂ）（１．４ｇ、５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、オレンジ色の粉末として化合物（１４５ｃ）を得た。MS m/z ([M+H]+) 254/256.
（ステップ４）：［６−フルオロ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル］−アセトニトリル、実施例１４５
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１４５ｃ）（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１３４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋２％アンモニア）によって精製してオレンジ色の粉末として実施例１４５（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.33 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.66-1.75 (m, 2H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.13-2.15 (m, 2H), 4.12-4.15 (m, 3H), 7.16 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 13.10 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 374.
［実施例１４６：２−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−アセトアミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１４５（７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の硫酸（５０μＬ）および酢酸（３．７５ｍＬ）混合溶液を２時間１００℃で加熱した。次いで、反応混合物をＤＣＭで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で中和した。有機層を２回抽出し、合わせた有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋２％アンモニア）で精製して、ベージュ色の粉末として、実施例１４６（１１．３ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28-1.38 (m, 1H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 1H), 1.88-1.91 (m, 4H), 2.08-2.10 (m, 2H), 3.77-3.84 (m, 2H), 4.41-4.45 (m, 1H), 6.94 and 7.05 (2bs, 1H), 7.17 and 7.32 (2d, J = 11.5 Hz, 1H), 7.46 and 7.52 (2bs, 1H), 7.74 and 7.84 (2m, 1H), 7.92 and 8.01 (2m, 1H), 8.23 and 8.29 (s, 1H), 8.36 and 7.52 (2bs, 1H), 8.43 and 8.48 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 392.
［実施例１４７：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４７ａ）
窒素雰囲気下、０℃で、ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（６０％鉱油、１０１ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（５００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に添加した。１５分後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（４７７μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液を中間物に添加した。水層をＡｃＯＥｔで抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ＝６／４）で精製し、無色の油状物として化合物（１４７ａ）（３７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４４％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 327/329.
（ステップ２）：５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４７ｂ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１４７ａ）（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９７／３）で精製して、黄色油状物として、化合物（１４７ｂ）（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、９７％）を得た。MS m/z([M+H]+) 375.
（ステップ３）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド（１４７ｃ）
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、化合物（１４７ｂ）（２３８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、無色の油状物として、化合物（１４７ｃ）（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、７１％）を得た。MS m/z ([M-H]-) 506.
（ステップ４）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１４７
化合物（１４７ｃ）（１７７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍ、４２０μＬ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）溶液を２４時間還流した。次いで、混合物を冷却し、濃縮乾固した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋４％アンモニア）により精製し、白色固体として実施例１４７（１８ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2.26 (s, 6H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.34 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.27 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 378.
［実施例１４８：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−１−エチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１４８ａ）
４−ブロモ−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を、０℃アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２３０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で３０分間撹拌した。ヨードエタン（１．３９ｍＬ、１７．２５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで５０℃で２４時間加熱した。中間物を、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／酢酸エチル＝１００／０→８５／１５）で精製して化合物（１４８ａ）（９８１ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 7.2/2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.2 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 202-204.
（ステップ２）：１−エチル−４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン（１４８ｂ）
化合物（１４８ａ）（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコールジボロン（３８１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２９４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（０．７ｍＬ）溶液をアルゴンで１０分間脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２ｄｂａ３、９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびジ（１−アダマンチル）−Ｎ−ブチルホスフィン（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩９０℃で加熱し、次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物（１４８ｂ）（８００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 250.
（ステップ３）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１４８
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１４８ｂ）（８００ｍｇ）との反応により変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１４８（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.17 (bs, 6H), 2.25 (bs, 2H), 2.70 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 7.1/2.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.75 (bs, 1H), 7.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 12.48 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 383.
［実施例１４９：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ベンジル２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１４９ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１３０ｄ）（２００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン（５５μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、オレンジ色の固体として化合物（１４９ａ）（１８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、７８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.34 (m, 1H), 1.45-1.53 (m, 2H), 1.76-1.86 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 12.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.24 (bd, J = 12.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 6.24 (s, 1H), 7.18 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.28 (bs, 2H), 7.33-7.44 (m, 6H), 7.78 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 571.
（ステップ２）：ベンジル１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１４９ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１４９ａ）（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（１４９ｂ）（１０６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 128-1.38 (m, 1H), 1.45-1.54 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 2.25 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 2.47 (bs, 6H), 2.93 (bs, 5H), 3.50 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.24 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.37-7.45 (m, 3H), 7.48-7.51 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03-8.07 (m, 3H), 8.26 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 551.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸、実施例１４９
化合物（１４９ｂ）（１０６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液と、１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ、１０％ｗ）を、水素下で撹拌した。３時間後、溶液をＰＴＦＥフィルターで濾過し、蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール／７ＭアンモニアＭｅＯＨ溶液＝８／１／１）で精製して、実施例１４９（２５．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、３０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 2H), 1.82-1.88 (m, 3H), 2.00 (bd, J = 13.6 Hz, 2H), 2.28 (bs, 7H), 2.25 (bs, 1H), 2.54 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.26 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 1.8/8.7 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 11.20 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 461.
［実施例１５０：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノキサリン−６−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノキサリン（１５０ａ）の合成
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、６−ブロモキノキサリン（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、黄色の油状物として化合物（１５０ａ）（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、５０％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。MS m/z ([M+H]+) 257.
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノキサリン−６−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１５０
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（７５．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物（１５０ａ）（５７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９８／２＋５％アンモニア）で精製して、黄色粉末として実施例１５０（１６．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.26 (s, 6H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.87-5.88 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 2H), 8.90-8.92 (m, 2H), 10.74 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 11.65 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 390.
［実施例１５１：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（１５１ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１５１ａ）（４２８ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (s, 12H), 2.02 (m, 2H), 2.60 (m, 2H), 2.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.6/1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 273.
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１５１
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５１ａ）（２１４ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１５１（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.09 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 2.36 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.99 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0/2.0 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.97 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 406.
［実施例１５２：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−エチル−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：Ｎ−エチル−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（１５２ａ）
２ＭエチルアミンのＴＨＦ（５．４ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）溶液を、２−ブロモ−１−メトキシ−３−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（７．５ｍＬ）溶液とともに、加圧下ｗｅａｔｈｏｎチューブに添加した。混合物を３日間１００℃で撹拌し、蒸発させて、オレンジ色の油状物として、化合物（１５２ａ）（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 6.65 (m, 1H), 6.94 (dd, J = 7.8/1.4 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7 Hz, J = 1.4Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 197.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−メトキシ−６−ニトロアニリン（１５２ｂ）
臭素（２３０μＬ、４．５ｍｍｏｌ）を、化合物（１５２ａ）（８８０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）の酢酸（４．５ｍＬ）溶液に導入した。混合物を室温で５時間撹拌した。氷水を加えた後、反応混合物を１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、赤色の粉末として、化合物（１５２ｂ）（１．１ｇ、４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.62 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 275/277.
（ステップ３）：４−ブロモ−１−Ｎ−エチル−６−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（１５２ｃ）
塩化スズ二水和物（４．９５ｇ、０．０２２モル）を、化合物（１５２ｂ）（１．２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に導入した。この混合物を７０℃で３時間撹拌した。水酸化ナトリウムの３０％溶液を加え、有機層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、黄色油状物として、化合物（１５２ｃ）（８５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.91(q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.90 (bs, 2H) 3.91 (s, 3H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 245/247.
（ステップ４）５−ブロモ−１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１５２ｄ）
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１５２ｃ）（８５０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、ベージュ色の粉末として化合物（１５２ｄ）（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.51 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 255/257.
（ステップ５）：１−エチル−７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１５２ｅ）
実施例１２５、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１５２ｄ）（２３６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を変換して粗化合物（１５２ｅ）（３００ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 303.
（ステップ６）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−エチル−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１５２
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５２ｅ）（６０．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋２％アンモニア）で精製して、無色の油状物として実施例１５２（５．３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.78-5.79 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.75 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.7 (bs, 1H), 11.57 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 436.
［実施例１５３：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−｛８−（メトキシイミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１５１（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）混合溶液を、５０℃で一晩撹拌した。次いで濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を重炭酸塩の飽和溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製し、実施例１５３（２３ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.78-1.81 (m, 2H), 2.13 (s, 6H), 2.38 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69-2.72 (m, 5H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.58 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.9/1.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.97 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 12.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 435.
［実施例１５４：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１５４ａ）
７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびメタノール（３ｍｌ）の冷溶液に、ＮａＢＨ４（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水を加えて反応を停止した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（１５４ａ）（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.73-1.87 (m, 2H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 1H), 2.72-2.79 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.2/2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS m/z ([M-H2O+H]+) 209-211.
（ステップ２）：７−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オール（１５４ｂ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１５４ａ）（２２９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を変換して粗化合物（１５４ｂ）（７３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (s, 12H), 1.62-1.67 (m, 2H), 1.84-1.88 (m, 2H), 2.64-2.75 (m, 2H), 4.53-4.57 (m, 1H), 5.13 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H). MS m/z ([M-H2O+H]+) 257.
（ステップ３）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１５４
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５４ｂ）（３６５ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５＋１％アンモニア）によって精製して、実施例１４５（３３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.69-1.78 (m, 2H), 1.90-1.95 (m, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.37 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.66-2.81 (m, 5H), 3.15 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.64-4.69 (m, 1H), 5.13 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9/1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 9.99 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 12.37 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408.
［実施例１５５：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（３−オキソ−インダン−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（１５５ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を変換して、粗化合物（１５５ａ）（５８４ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (s, 12H), 2.64 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 7.6/0.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 259.
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（３−オキソ−インダン−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１５５
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（３４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５５ａ）（５８４ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例１５５（１６３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 6H), 2.37-2.41 (m, 2H), 2.72-2.74 (m , 5H), 3.17-3.22 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 8.0/1.7 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 12.46 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 392.
［実施例１５６：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−インダン−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１５７ａ）
実施例１５４、ステップ１に記載の手順に従って、６−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オン（２１１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、化合物（１５６ａ）（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74-1.79 (m, 1H), 2.29-2.36 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.81-2.88 (m, 1H), 5.02-5.05 (m, 1H), 5.34 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.0/1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.4 Hz, 1H). MS m/z ([M-H2O+H]+) 195-197.
（ステップ２）：６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−オール（１５６ｂ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１５６ａ）（２０６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を変換して、粗化合物（１５６ｂ）（５８０ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (s, 12H), 1.71-1.80 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 1H), 2.89-2.95 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H). MS m/z ([M-H2O+H]+) 243.
（ステップ３）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（３−ヒドロキシ−インダン−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１５６
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５６ｂ）（３００ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例１５６（３４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.83-1.87 (m, 1H), 2.16 (s, 6H), 2.36-2.41 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.76-2.82 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 1H), 3.17-3.22 (m, 2H), 5.12-5.16 (m, 1H), 5.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (s , 1H), 9.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.40 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394.
［実施例１５７：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−｛３−（メトキシイミノ）インダン−５−イル｝−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボン酸アミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１５３に記載された手順に従って、実施例１５５（７９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５）によって精製して、実施例１５７の異性体混合物（Ｅ／Ｚ比率６６／３４、２９ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.86 (bs, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.38-2.42 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.83-2.91 (m, 2H), 3.07-3.12 and 3.17-3.22 (2m, 2H), 3.89 and 3.94 (2s, 3H), 7.38 and 7.48 (2s, 1H), 7.53 and 7.54 (2d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (bs, 1H), 8.12 and 8.14 (2dd, J = 8.0/1.5 Hz, 1H), 8.16 and 8.18 (2s, 1H), 8.40 and 8.86 (2bs, 1H), 9.98 and 10.02 (2bs, 1H), 12.42 and 12.44 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 421.
［実施例１５８：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−［（４−ブロモ−フェニルアミノ）−メチレン］−２，２−ジメチル−１，３−ジオキシナン（ｄｉｏｘｉｎａｎｅ）−４，６−ジオン（１５８ａ）
アルゴン雰囲気下、メルドラム酸（４３２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（５．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱還流した。室温で、４−ブロモアニリン（３４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、化合物（１５８ａ）（５３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68 (s, 6H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 8.55 (s, 1H), 11.25 (s, 1H). MS m/z ([M-H]-) 324-326.
（ステップ２）：６−ブロモ−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１５８ｂ）
化合物（１５８ａ）（５３５ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）をホットジフェニルエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、ガス状生成物の形成が停止するまで、３０分間還流下で加熱した。冷却後、ペンタン（８ｍＬ）を添加し、混合物を室温で４８時間撹拌した。沈殿物を濾過により単離し、ペンタンで洗浄して、化合物（１５８ｂ）（２５８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.08 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.8/2.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 11.9 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 224-226.
（ステップ３）：６−ブロモ−１−エチル−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１５８ｃ）
アルゴン雰囲気下、ヨウ化エチル（０．２３ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）を、化合物（１５８ｂ）（２５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４７２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を一晩８０℃で加熱した。中間物を氷の上に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、化合物（１５８ｃ）（１４４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 9.1/2.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 252-254.
（ステップ４）：１−エチル−６−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，４−ジヒドロキノリン−４−オン（１５８ｄ）
実施例１４８、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１５８ｃ）（１８９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を変換して粗化合物（１５８ｄ）（９７６ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 300.
（ステップ５）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−６−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１５８
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２５５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１５８ｄ）（９７６ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１５８（４５ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.19 (s, 6H) , 2.45-2.50 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.88 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.58 (dd, J = 9.0/2.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.91 (bs, 1H), 12.48 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 433.
［実施例１５９：１’−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−ブロモ−３−ニトロ−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−ベンゾニトリル（１５９ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（５７ｂ）（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を、２−ピロリジン−１−イル−エタノール（８４０μＬ、７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、化合物（１５９ａ）（８２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62-1.71 (m, 4H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.73-2.85 (m, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.84 (bs, 2H), 6.85 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 355/357.
（ステップ２）：７−ブロモ−５−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１５９ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１５９ａ）（８２０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋０．５％アンモニア、７Ｍメタノール溶液）で精製して、化合物（１５９ｂ）（３２０ｍｇ、０．９５５ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64-1.72 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 4H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 13.36 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 335/337.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル（１５９ｃ）
アルゴン雰囲気下、化合物（１５９ｂ）（３２０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（４０４ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０４ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。溶液を５分間アルゴン下で脱気し、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応は１００℃で加熱して行った。１時間後、中間物を濃縮した。残留物をＤＣＭ／メタノール（９／１）の混合物中で粉砕し、残留塩を除去した。濾液を濃縮し、残留ＤＭＦを除去するためにジエチルエーテル中で粉砕した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋７Ｍアンモニア・メタノール溶液＝９／１）により精製し、化合物（１５９ｃ）（１４０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.39 (m, 1H), 1.47-1.60 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.53-2.64 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33-4.52 (m, 3H), 7.17-7.38 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.74-7.92 (m, 1H), 7.98-8.19 (m, 1H), 8.28-8.59 (m, 2H), 12.96 and 13.28 (2bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 455.
（ステップ４）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド（１５９ｄ）
実施例１３８に記載の手順に従って、化合物（１５９ｃ）（１４０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＋７Ｍアンモニア・メタノール溶液＝９／１）により精製して、化合物（１５９ｄ）（８９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.37 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 5H), 1.84-1.94 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 2H), 2.50-2.58 (m, 4H), 2.88 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.37-4.48 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.56 (bs, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 1.5/8.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.67 (bs, 1H), 12.33 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473. MS m/z ([M-H]-) 471.
（ステップ５）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例１５９
実施例１０８に記載された手順に従って、化合物（１５９ｄ）（８９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を変換し、ジエチルエーテル中で粉砕して、実施例１５９（８８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.39 (m, 1H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.71-1.79 (m, 1H), 1.84-1.98 (m, 6H), 2.01-2.13 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 3.10-3.24 (m, 2H), 3.61-3.81 (m, 4H), 4.38-4.49 (m, 1H), 4.65 (bs, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.74-7.91 (m, 3H), 8.11-8.21 (m, 2H), 8.43 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H), 9.76 (bs, 1H), 12.42 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473. MS m/z ([M-H]-) 471.
［実施例１６０：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンズアミド（１６０ａ）
実施例８０に記載の手順に従って、４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−安息香酸（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）をアンモニア（ジオキサン中０．５Ｍ、１２．７ｍＬ、６．３３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１６０ａ）（７２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、７２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ（［Ｍ＋Ｈ］＋）２３６／２３８．
（ステップ２）：４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１６０ｂ）
実施例４２、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１６０ａ）（７２６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を変換し、ベージュ色の固体として化合物（１６０ｂ）（１６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１９％）を得た。MS m/z([M+H]+) 281/283.
（ステップ３）：２−アミノ−４−ブロモ−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１６０ｃ）
実施例５１、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１６０ｂ）（１６５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、黄色の固体として化合物（１６０ｃ）（１１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、７３％）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.68 (bs, 2H). MS m/z ([M+H]+) 278/280.
（ステップ４）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１６０ｄ）
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１６０ｃ）（１１９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、１−シクロヘキシル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（１６０ｄ）（１１３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、６６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.34 (m, 1H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.73 (bd, J = 12.0 Hz, 1H), 1.81-1.91 (m, 4H), 2.05 (bd, J = 9.2 Hz, 2H), 4.39 (tt, J = 3.6/11.6 Hz, 1H), 6.61-6.64 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 8.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 398.
（ステップ５）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−３−ニトロ−ベンズアミド（１６０ｅ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１６０ｄ）（１１１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルアミノ−エタンチオール塩酸塩（４７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、化合物（１６０ｅ）（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 483.
（ステップ６）：２，３−ジアミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−ベンズアミド（１６０ｆ）
化合物（１６０ｅ）（１３４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解した。塩化スズ（５２６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を、塩を除去するためにＰＴＦＥフィルターで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（１６０ｆ）（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 453.
（ステップ７）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６０
化合物（１６０ｆ）（１２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のギ酸（１０ｍＬ）溶液を１１０℃で４時間加熱した。溶液を濃縮した。残留物をＤＣＭ中で粉砕した。固形物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、実施例１６０（３１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 1.37-1.48 (m, 1H), 1.57-1.69 (m, 3H), 1.84 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.90-2.02 (m, 4H), 2.20-2.35 (m, 7H), 2.66 (bs, 2H), 3.19 (t, 2H), 4.45 (tt, J = 3.6/11.6 Hz, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.09 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 463.
［実施例１６１：１’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミン（１６１ａ）
４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルアミン塩酸塩（４７０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（３１５μＬ、２．７ｍｍｏｌ）混合溶液に加えた。混合物を１６時間８５℃で撹拌した。水を加え、有機層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の粉末として、化合物（１６１ａ）（７８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 336.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ＊１＊−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１６１ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１６１ａ）（７８０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を変換して粗化合物（１６１ｂ）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 306.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６１ｃ）
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、粗化合物（１６１ｂ）（５００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、褐色油状物として化合物（１６１ｃ）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 315/317.
（ステップ４）：１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６１ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１６１ｃ）（２５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を変換して、褐色油状物として粗化合物（１６１ｄ）（５００ｍｇ）を得て、これを、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 362.
（ステップ５）：１’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６１
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、化合物（１６１ｄ）（２８６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５＋３％アンモニア）で精製して、無色の油状物として実施例１６１（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.05-2.15 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.28-2.42 (m, 6H), 2.50 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.40-4.44 (m, 1H), 5.83 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.5/1.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 10.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 11.59 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 496.
［実施例１６２：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−ニトロ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１６２ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、７−ブロモ−５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１６２ａ）（２６８ｍｇ）に変換し、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 307.
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（５−ニトロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１６２
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１６２ａ）（２６８ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１６２（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、４５％、２工程）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.27 (bs, 6H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.26 (bs, 2H), 3.61-3.68 (m, 2H), 4.27 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 7.96 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.86 (d , J = 2.1 Hz, 1H), 9.84 (bs, 1H), 12.48 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 440.
［実施例１６３：１’−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミン（１６４ａ）
実施例１６１、ステップ１に記載の手順に従って、５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、２，２−ジフルオロエチルアミン（２００μＬ、１．２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、オレンジ色の粉末として、化合物（１６３ａ）（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、９４％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 282.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ＊１＊−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１６３ｂ）
実施例１２３、ステップ５に記載の手順に従って、化合物（１６３ａ）（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を変換して粗化合物（１６３ｂ）（４３０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MSm/z([M+H]+)252.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６３ｃ）
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、粗化合物（１６３ｂ）（４３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、褐色粉末として化合物（１６３ｃ）（３７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、８０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 262.
（ステップ４）：１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６３ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１６３ｃ）（３７１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、白色の粉末として、化合物（１６３ｄ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、５０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 309.
（ステップ５）：１’−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６３
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、化合物（１６３ｄ）（１０９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋３％アンモニア）で精製して、無色の油状物として、実施例１６３（３．１ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、２．４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.27 (s, 6H), 2.52 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.60 (td, J = 14.2/3.7 Hz, 2H), 5.80 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.12-6.26 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.59(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 442.
［実施例１６４：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシル−アミン（１６４ａ）
密封したバイアル中で、２−ブロモ−３−ニトロアニソール（７００ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）のシクロヘキシルアミン（６ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌し、濃縮した。残留物を水およびＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、化合物（１６４ａ）（７１５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.32 (m, 5H), 1.5-1.65 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9/1.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.7/1.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 251.
（ステップ２）：（４−ブロモ−２−メトキシ−６−ニトロ−フェニル）−シクロヘキシル−アミン（１６４ｂ）
実施例１５２、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１６４ａ）（７１５ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を変換し、化合物（１６４ｂ）（２８７ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、３０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.39 (m, 5H), 1.61-1.64 (m, 1H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.97-2.00 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.98-4.02 (m, 1H), 7.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 329/331.
（ステップ３）：５−ブロモ−Ｎ＊２＊−シクロヘキシル−３−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミン（１６４ｃ）
実施例１５２、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１６４ｂ）（５８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を変換して化合物（１６４ｃ）（３４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z([M+H]+) 299/301.
（ステップ４）：５−ブロモ−１−シクロヘキシル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６４ｄ）
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１６４ｃ）（３４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物（１６４ｄ）（３８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21-1.33 (m, 1H), 1.37-1.52 (m, 2H), 1.69-1.88 (m, 5H), 1.98-2.02 (m, 1H), 2.06-2.10 (m, 1H), 3.94 and 3.95 (2s, 3H), 4.34 and 4.66 (2m, 1H), 6.85 and 6.94 (2d, J = 1.6 Hz, 1H), ), 7.43 and 7.54 (2d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 and 8.30 (2s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 309/311.
（ステップ５）：１−シクロヘキシル−７−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６４ｅ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１６４ｄ）（３８０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を変換して化合物（１６４ｅ）（３８３ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、７０％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 357.
（ステップ６）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６４
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、化合物（１６４ｅ）（１４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３）で精製して、実施例１６４（１９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24-1.34 (m, 1H) , 1.50-1.54 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 1H), 1.86-1.91 (m, 4H), 2.08-2.09 (m, 2H), 2.15 (s, 6H), 2.41 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 4.38 (m, 1H), 7.46 (d , J = 1.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.59 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.41 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 490. MS m/z ([M-H]-) 488.
［実施例１６５：７−（３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−７−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例５９、ステップ５に記載された手順に従って、実施例１６２（７９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋１％アンモニア）により精製して、実施例１６５（７．８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (s, 6H), 2.47-2.50 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.25-3.30 (m, 2H), 4.50-4.20 (m, 2H), 4.54-4.56 (m, 2H), 7.11 and 7.13 (2s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.56 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.69 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.79 (bs, 1H), 12.44 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 420.
［実施例１６６：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１６６ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１６０ｄ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミン（４３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１６６ａ）（１０８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、２０％）を得た。MS m/z([M+H]+) 520.
（ステップ２）：２，３−ジアミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−ベンズアミド（１６６ｂ）
実施例１６０、ステップ６に記載の手順に従って、化合物（１６６ａ）（１０８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を変換して、化合物（１６６ｂ）（１０２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 490.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６６
実施例１６０、ステップ７に記載した手順に従って、化合物（１６６ｂ）（１０２ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１６６（２１ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.40 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 4H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.81-1.90 (m, 3H), 2.01 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.76 (bs, 4H), 2.82-2.85 (m, 5H), 3.47 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.26 (tt, J = 3.6/12.0 Hz, 1H), 6.04 (bd, J = 3.6 Hz, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.10 (bs, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.41 (bs, 1H), 10.33 (d, J = 3.6 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 500.
［実施例１６７：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（６−エトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−ブロモ−２−エトキシ−３−メチルピリジン（１６７ａ）
水素化ナトリウム（２２．４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、油中６０％）を、エタノール（０．０５ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液中に少しずつ加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。５−ブロモ−２−クロロ−３−ピコリン（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を７２時間還流した。ナトリウムエトキシド溶液［水素化ナトリウム（４０ｍｇ）をエタノール（０．０６ｍＬ）のＴＨＦ溶液中に添加して調製］を添加し、混合物を一晩還流した。中間物を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し化合物（１６７ａ）（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.78 (dd, J = 0.9/2.5 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 0.6 Hz, J = 2.5 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 216/218.
（ステップ２）：２−エトキシ−３−メチル−５−ピリジニルボロン酸（１６７ｂ）
実施例１２６、ステップ４に記載の手順に従って、化合物（１６７ａ）（１０９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を粗化合物（１６７ｂ）（１３２ｍｇ）に変換し、さらに精製することなく次の工程で使用した。MSm/z([M+H]+)182.
（ステップ３）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（６−エトキシ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１６７
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、化合物（１６７ｂ）（１３２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、２回の連続した分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア、次いでＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、実施例１６７（９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、４．５％、２工程）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H) , 2.27 (bs, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 3.29-3.35 (m, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.51 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 397.
［実施例１６８：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−エチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：（４−ブロモ−２−ニトロ−フェニル）−エチル−アミン（１６８ａ）
エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．３７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−フルオロニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（３１５μＬ、２．７ｍｍｏｌ）の混合溶液に添加した。混合物を１６時間８５℃で撹拌した。水を加え、有機層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オレンジ色の粉末として、化合物（１６８ａ）（５５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、９８％）を得た。MSm/z([M+H]+)246.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ＊１＊−エチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１６８ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１６８ａ）（５５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を変換して化合物（１６８ｂ）（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５４％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 216.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−エチル−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１６８ｃ）
カルボニルジイミダゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、化合物（１６８ｂ）（２６０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に導入した。混合物を１６時間５０℃で撹拌した。カルボニルジイミダゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、反応を完了するために混合物に添加した。混合物を１６時間６５℃で撹拌した。水を加え、有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製し、粉末として、化合物（１６８ｃ）（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、６２％）を得た。MS m/z([M+H]+) 242.
（ステップ４）：１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンズイミダゾール−２−オン（１６８ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１６８ｃ）（１８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を変換して、褐色の油状物として粗化合物（１６８ｄ）（２１５ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。 MS m/z ([M+H]+) 288.
（ステップ５）：６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−エチル−２’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６８
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２５２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、化合物（１６８ｄ）（２１３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋５％アンモニア）で精製して、無色粉末として、実施例１６８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.16 (bs, 6H), 2.42 (bs, 2H), 2.73 (s, 3H), 3.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.76 (dd, J = 1.6/8.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 10.92 (s, 1H), 12.42 (s,1H). MS m/z ([M+H]+) 422.
［実施例１６９：１’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド（１６９ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１６０ｄ）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、２−ベンジルオキシ−エタノール（１４３μＬ、１．００ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、化合物（１６９ａ）（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 530.
（ステップ２）：２，３−ジアミノ−６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド（１６９ｂ）
化合物（１６９ａ）（２６４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解した。パラジウム／炭素１０％（１３２ｍｇ）を加え、溶液を水素（５バール）下で１６時間撹拌した。塩を除去するために、反応混合物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（１６９ｂ）（２４８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 500.
（ステップ３）：６−（２−ベンジルオキシ−エトキシ）−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド（１６９ｃ）
実施例１６０、ステップ７に記載された手順に従って、化合物（１６９ｂ）（２００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、化合物（１６９ｃ）（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１４％）を得た。MS m/z([M+H]+) 510.
（ステップ４）：１’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１６９
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｎ、７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）溶液を、化合物（１６９ｃ）（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）溶液に０℃で添加した。室温で１６時間後、混合物に水および１ＮＮａＯＨ（７５μＬ）を加えて反応を停止した。残留物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）で精製して、実施例１６９（９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36-1.47 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.84 (bd, J = 12.4 Hz, 1H), 1.89-2.02 (m, 4H), 2.24 (bd, J = 11.2 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.44-4.51 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4/8.4 Hz, 1H), 8.22 (bs, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.50 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 420.
［実施例１７０：１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−６−フルオロ−４−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７０ａ）
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１６０ｃ）（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、化合物（１２４ｄ）（７８１ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９６／４）で精製して、化合物（１７０ａ）（４９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.52 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.95 and 5.08 (2m, 1H), 6.64 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.18 (dd , J = 1.0/8.4 Hz, 1H), 7.60 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (m , 2H), 8.53 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 416.
（ステップ２）：２−アミノ−４−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７０ｂ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７０ａ）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、メチル［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミン（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（１７０ｂ）（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.54 (m, 2H), 1.63 (bs, 5H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.43 (s, 4H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.58-4.64 (m, 1H), 4.95 and 5.08 (2m, 1H), 6.36 (s, 1H), 7.08 (bs, 2H), 7.11 (dd , J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.74 (bs , 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.47 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 524.
（ステップ３）：１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１７０
化合物（１７０ｂ）（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、水素でパージした。次いでＰｄ／Ｃ触媒１０％（２１ｍｇ）を添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）下で撹拌した。中間物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をギ酸（３ｍＬ）で希釈して、次いで１１０℃に加熱した。３時間後、中間物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋１％ＮＨ３）により精製して、実施例１７０（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.54 (m, 2H), 1.66-1.71 (bs, 4H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H), 2.45 (bs, 4H), 2.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.26 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.62-4.65 (m, 1H), 4.98 and 5.10 (2m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.29 (bs, 1H), 8.48 (m, 2H), 10.02 (bs, 1H), 12.41 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 504.
［実施例１７１：１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７１ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７０ａ）（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０３５ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）によって精製して、化合物（１７１ａ）（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.54 (m, 2H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 3.38 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 4.60 (m, 1H), 4.95 and 5.08 (2m, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.82 (bs, 2H), 7.10 (dd , J = 1.6/8.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (m , 2H), 8.47 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 471.
（ステップ２）：１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１７１
化合物（１７１ａ）（１２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を水素でパージした。次いでＰｄ／Ｃ触媒１０％（２７ｍｇ）を添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）で撹拌した。中間物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をギ酸（３ｍＬ）で希釈して、次いで、１１０℃に加熱した。３時間後、中間物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋１％ＮＨ３）により精製した。黄色粉末をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム５Ｍを添加した。得られた混合物を４０℃で２時間撹拌した。粗生成物を減圧下で濃縮し、水に注いだ。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、実施例１７１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.50-1.55 (m, 2H), 1.65-1.70 (m, 2H), 1.80-1.85 (m, 2H), 2.24-2.29 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.98 and 5.10 (2m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.48 (m, 2H), 9.95 (bs, 1H), 12.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 451.
［実施例１７２：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（８−フルオロ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−（２−フルオロフェノキシ）プロパン酸（１７２ａ）
２−フルオロフェノール（３．０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液に、０〜５℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｎ、２８．１ｍＬ、２８．１ｍｍｏｌ）溶液を滴下し、続いてβ−プロピオラクトン（１．８５ｍＬ、２９．４ｍｍｏｌ）を一度に滴下した。混合物を１時間室温へと温め、次いで５０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、混合物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加えて反応を停止し、水で希釈した。水層を酢酸エチルで洗浄し、ｐＨ２になるまで１Ｍ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、化合物（１７２ａ）（３．７３ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、７６％）を得て、さらに精製せずに使用した。MS m/z([M-H]-) 183.
（ステップ２）：８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（１７２ｂ）
化合物（１７２ａ）（３．７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）とポリリン酸（５９．５ｇ、６０７．６ｍｍｏｌ）との混合物を１００℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中で粉砕し、濾過した。濾液を濃縮して、化合物（１７２ｂ）（１．８０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、５３％）を得て、さらに精製することなく用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 2.83-2.90 (m, 2H), 4.60-4.68 (m, 2H), 6.95 (td, J = 8.0/4.4 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.4/8.0/10.6 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 1.4/8.0 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 167.
（ステップ３）：８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１７２ｃ）
化合物（１７２ｂ）（１．８０ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）溶液を、亜鉛末（９．２１ｇ、１４０．８ｍｍｏｌ）の酢酸（１４ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を１００℃で５時間加熱した。室温に冷却後、混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、続いて酢酸エチル（８０ｍＬ）およびトルエン（８０ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９５／５）により精製して、化合物（１７２ｃ）（８２７ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ、５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.99-2.08 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.23-4.29 (m, 2H), 6.69-6.93 (m, 3H).
（ステップ４）：６−ブロモ−８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン（１７２ｄ）
化合物（１７２ｃ）（８２０ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）および酢酸（８．５ｍＬ）の混合物を、臭素（０．３３ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、トルエン（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、順次、１５％チオ硫酸ナトリウム溶液と炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物（１７２ｄ）（１．２１ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、９２％）を得て、さらに精製することなく用いた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.97-2.07 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 6.95-6.98 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 2.3/10.2 Hz, 1H).
（ステップ５）：２−（８−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１７２ｅ）
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３１８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、先に脱気した、化合物（１７３ｆ）（９００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．４８ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．３４ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１６時間９５℃で加熱した。水（３０ｍＬ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に取り、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、トルエンとの共沸により濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝１００／０→９５／５）により精製した。生成物をペンタン中で粉砕して、濾過し、白色粉末として化合物（１７２ｅ）（５１５ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、４７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.32 (s, 12H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.25-4.31 (m, 2H), 7.26-7.35 (m, 2H). MS m/z ([M+H]+) 279.
（ステップ６）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（８−フルオロ−１−ベンゾピラン−６−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１７２
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、化合物（１７２ｅ）（９７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例１７２（４７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 6H) , 2.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.88 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.79 (bs, 1H), 8.03 (dd, J = 13.0/1.8 Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H), 10.02 (d , J = 2.9 Hz, 1H), 12.41 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 412.
［実施例１７３：１’−エチル−７’−メトキシ−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１７３ａ）
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１６０ｃ）（６００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を、化合物（１５２ｅ）（６８６ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、黄色粉末として化合物（１７３ａ）（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、５６％）を得た。MS m/z([M+H]+) 374.
（ステップ２）：２−アミノ−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７３ｂ）
実施例２９、ステップ３に記載の手順に従って、化合物（１７３ａ）（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、メチル−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミン（５５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて反応させることにより変換し、粗化合物（１７３ｂ）（１７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z([M+H]+) 482.
（ステップ３）：２，３−ジアミノ−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−ベンズアミド（１７３ｃ）
化合物（１７３ｂ）（１７８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍＬ）に溶解した。パラジウム／炭素１０％（３７ｍｇ）を加え、溶液を水素（１バール）下で１６時間撹拌した。塩を除去するために、反応混合物をＰＴＦＥフィルターで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物（１７３ｃ）（１６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z([M+H]+) 452.
（ステップ４）：１’−エチル−７’−メトキシ−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１７３
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７３ｃ）（１６７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋２％アンモニア）により精製して、実施例１７３（３６．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.72-1.82 (m, 5H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.66-2.74 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.24-3.32 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 462.
［実施例１７４：１’−エチル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７４ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７３ａ）（１８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、２−メチルアミノ−エタノール（４６．５μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）と反応させることによって変換して粗化合物（１７４ａ）（１３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS m/z([M+H]+) 429.
（ステップ２）：２，３−ジアミノ−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（１７４ｂ）
実施例１７３、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７４ａ）（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換して化合物（１７４ｂ）（１９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z([M+H]+) 399.
（ステップ３）：１’−エチル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１７４
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７４ａ）（１９１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋２％アンモニア）により精製して、実施例１７４（４５．８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.12-3.23 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.44-6.54 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 10.67 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 409.
［実施例１７５：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド（１７５ａ）
実施例１０４、ステップ７に記載された手順に従って、化合物（１７３ａ）（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、２−ジメチルアミノ−エタノール（７０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）と反応させることによって変換し、粗化合物（１７５ａ）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。MS m/z([M+H]+) 443.
（ステップ２）：２，３−ジアミノ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−（１−エチル−７−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−ベンズアミド（１７５ｂ）
実施例１７３、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７５ａ）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を変換して化合物（１７５ｂ）（１４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z ([M+H]+) 413.
（ステップ３）：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドｐ−トルエンスルホン酸塩、実施例１７５
実施例１２５、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７５ｂ）（１４４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋２％アンモニア）により精製し、実施例１７５（６．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、３．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.56 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.68-3.75 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 4.58 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.60-4.70 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.69-7.72 (m, 3H), 8.29 (s, 1H), 8.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 423.
［実施例１７６：１’−シクロヘキシル−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７６ａ）
実施例３０、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１６０ｄ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミン（５５μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（１７６ａ）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、６２％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 467.
（ステップ２）：２，３−ジアミノ−４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（１７６ｂ）
実施例１６０、ステップ６に記載の手順に従って、化合物（１７６ａ）（７３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を変換し、化合物（１７６ｂ）（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 437.
（ステップ３）：１’−シクロヘキシル−６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１７６
実施例１６０、ステップ７に記載された手順に従って、化合物（１７６ｂ）（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１７６（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.38 (m, 1H), 1.46-1.60 (m, 2H), 1.71-1.78 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 4H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.37-4.46 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (bd, J = 3.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 1.4/8.4 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.87 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 12.41 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 447.
［実施例１７７：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−３−ニトロ−ベンズアミド（１７７ａ）
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１６０ｃ）（８００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン（７８９ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）で精製して、化合物（１７７ａ）（７２３ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、７５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91-1.95 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 333.
（ステップ２）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１７７ｂ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７７ａ）（１３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、２−（メチルアミノ）エタノール（０．０３８ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物（１７７ｂ）（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.93 (m, 2H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.39 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.83-4.89 (m, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.99 (s, 2H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (bs, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 388.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１７７
化合物（１７７ｂ）（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液を、水素でパージした。次いでＰｄ−Ｃ触媒１０％（３５ｍｇ）を添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）下で撹拌した。中間物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（３ｍＬ）およびエタノール（１ｍＬ）で希釈した。オルトギ酸トリエチル（０．０７ｍｌ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間１１０℃で加熱した。中間物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、実施例１７７（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.00 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.56 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.63 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 12.44 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 368.
［実施例１７８：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−ジメチルアミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−ジメチルアミノ−３−ニトロ−ベンズアミド（１７８ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１７８ａ）（１８６ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 358.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−ジメチルアミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１７８
実施例１７７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７８ａ）（１７９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製して、実施例１７８（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.98 (m, 2H), 2.79 (s, 6H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.71 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 338.
［実施例１７９：１’−エチル−６−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−メトキシ−３−ニトロ−ベンゾエート（１７９ａ）
実施例８８、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（５１ｂ）（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を、メタノールとの反応によって変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；シクロヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、化合物（１７９ａ）（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、４３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 6.32 (bs, 2H), 6.75 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 306/308.
（ステップ２）：メチル７−ブロモ−５−メトキシ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１７９ｂ）
実施例１７、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（１７９ａ）（４５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９８／２＋５％アンモニア）により精製して、黄色油状物として化合物（１７９ｂ）（２２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.33 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 12.40 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 285/287.
（ステップ３）：メチル１’−エチル−６−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート（１７９ｃ）
化合物（１７９ｂ）（２２３ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈベンズイミダソール（２２３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）混合溶液を、１０分間アルゴン下で脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド触媒（９８．５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。８５℃で１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。固形物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５＋３％アンモニア）によって精製し、褐色油状物として、化合物（１７９ｃ）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.20 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 10.81 (bs, 1H). MS m/z([M+H]+) 351.
（ステップ４）：１’−エチル−６−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１７９
実施例１１５、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１７９ｃ）（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５＋２％アンモニア）により精製して、白色粉末として実施例１７９（２３．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.33 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (bs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 336.
［実施例１８０：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−４−［１−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド（１８０ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１７０ａ）（１８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．０９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、化合物（１８０ａ）（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。MS m/z ([M+H]+) 485.
（ステップ２）：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド（１８０ｂ）
実施例１７０、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１８０ａ）（２７７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、化合物（１８０ｂ）（１７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、８４％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 465.
（ステップ３）：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例１８０
実施例１０８に記載した手順に従って、化合物（１８０ｂ）（２７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、実施例１８０（２９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.48-1.55 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 2H), 2.29-2.35 (m, 4H), 2.90-2.98 (m, 6H), 3.64-3.70 (m, 2H), 4.67-4.73 (m, 2H), 4.82-4.89 (m, 1H), 5.12 and 5.00 (2m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 9.11 (bs, 1H), 9.81 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 465.
［実施例１８１：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３−ニトロ−ベンズアミド（１８１ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７７ａ）（１３３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、メチル［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］アミン（６２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）により精製して、化合物（１８１ａ）（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.62 (bs, 4H), 1.90-1.97 (m, 2H), 2.42 (bs, 4H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 3.49 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.30 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 7.19 (bs, 2H), 7.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.76 (bs, 1H), 7.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.35 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 441.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８１
実施例１７７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１８１ａ）（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１、次いでＤＣＭ／メタノール９／１＋１％ＮＨ３）により二回精製して、実施例１８１（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、２４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.76 (bs, 4H), 1.95-2.01 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.0 (bs, 1H), 12.42 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 421.
［実施例１８２：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンズアミド（１８２ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１７７ａ）（１５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（０．０９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）と反応させることにより変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）により精製して、化合物（１８２ａ）（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、４２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90-1.96 (m, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.61 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.40 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.34 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 402.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（１８２ｂ）
実施例１７７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１８２ａ）（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３）により、二回精製して、化合物（１８２ｂ）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.02 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.90 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.59 (bs, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.52 (bs, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 382.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例１８２
実施例１０８に記載した手順に従って、化合物（１８２ｂ）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を変換し、実施例１８２（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-2.01 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.86-2.90 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 6H), 3.65-3.69 (m, 2H), 4.34-4.39 (m, 2H), 4.63-4.70 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.54 (bs, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 382.
［実施例１８３：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（１８３ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を化合物（１８３ａ）（６３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (s, 12H), 2.63 (dd, J = 8.6/6.4 Hz, 2H), 2.90-3.04 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.5/1.2 Hz, 1H). MS m/z ([M+H+]) 274.
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８３
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物（１８３ａ）（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８３（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、６７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.21 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.7/6.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.7/1.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 2H), 10.67 (s, 1H), 11.61 (s, 1H). MS m/z ([M+H)+] 407.
［実施例１８４：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１８４ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、７−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１８４ａ）（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。MS m/z([M+H+]) 274.
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８４
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物（１８４ａ）（１２１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８４（１００ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、５６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.15 (s, 6H), 2.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 3.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 6.5/2.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.27-7.42 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.31 (dt, J = 7.9/1.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.66 (s, 1H), 11.47 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 407.
［実施例１８５：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１８５ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、４−ブロモ−１−メトキシ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１８５ａ）（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 12H), 3.89 (s, 3H), 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.59-7.79 (m, 2H).
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（４−メトキシ−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８５
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１２６ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を、化合物（１８５ａ）（１１７ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８５（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H), 2.46 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.88 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 8.5/2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 452.
［実施例１８６：７−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾジオキソール（１８６ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、５−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、粗化合物（１８６ａ）（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１００％）に変換し、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.32 (s, 12H), 5.95 (s, 2H), 6.83 (d, J= 7.7, Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 1H).
（ステップ２）：７−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８６
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物（１８６ａ）（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８６（８４ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.18 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 6.87-7.02 (m, 1H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43-7.60 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 382.
［実施例１８７：７−１−ベンゾピラン−６−イル−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を２−（クロマン−７−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（７６ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、カラムクロマトグラフィーと分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ、１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８７（６８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.93-2.13 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.19 (t, 2H), 4.13-4.30 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.50 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394.
［実施例１８８：７−ベンゾオキサゾール−５−イル−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾオキサゾール（１８８ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、５−ブロモベンゾ［ｄ］オキサゾール（１００ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を変換して、粗化合物（１８８ａ）（１２４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製せずに、次のステップに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.37 (s, 12H), 7.58 (dd, J = 8.3/1.4 Hz, 1H), 7.78-7.90 (m, 1H), 8.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).
（ステップ２）：７−ベンゾオキサゾール−５−イル−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８８
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７２ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を、化合物（１８８ａ）（１２４ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８８（８４ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H), 2.44 (t, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 5.72 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 8.14-8.18 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 10.70 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 379.
［実施例１８９：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−フルオロ−２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン（１８９ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、５−ブロモ−３−フルオロ−２−メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１８９ａ）（１２３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 12H), 4.04 (s, 3H), 7.54-7.68 (m, 1H), 8.27 (s, 1H).
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（５−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１８９
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１６５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、化合物（１８９ａ）（１２３ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ、１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１８９（８２ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 5.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 11.3/2.2 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 10.66 (s, 1H), 11.51 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 387.
［実施例１９０：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン（１９０ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、６−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１９０ａ）（１２１ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.34 (s, 12H), 2.63 (dd, J = 8.6/6.4 Hz, 2H), 2.87-3.06 (m, 2H), 7.06-7.22 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 7.5/1.2 Hz, 1H).
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１９０
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１５０ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を、化合物（１９０ａ）（１２１ｍｇを、０．４４０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ、１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１９０（８６ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.63-2.85 (m, 5H), 3.11 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408.
［実施例１９１：７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン（１９１ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（１００ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を変換して、粗化合物（１９１ａ）（１２４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 12H), 3.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
（ステップ２）：７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１９１
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７１ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を、化合物（１９１ａ）（１２４ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１９１（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.21 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.18 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (td, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.30-7.40 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.5/1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.49 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 380.
［実施例１９２：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノリン−３−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キノリン（１９２ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載の手順に従って、３−ブロモキノリン（１００ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を変換して、粗化合物（１９２ａ）（１２３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ステップ２）：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノリン−３−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１９２
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１６４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）を、化合物（１９２ａ）（１２３ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１９２（７４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ、４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.08-2.33 (s, 6H), 2.47 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.69-2.90 (m, 3H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.51 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.08-8.33 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 9.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.72 (s, 1H), 11.57 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 389.
［実施例１９３：７−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９３ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載された手順に従って、５−ブロモ−２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジン（５５．０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を変換し、粗化合物（１９３ａ）（６７．８ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１００％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 12H), 3.22 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.63 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H).
（ステップ２）：７−（２，３−ジヒドロ−フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１９３
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（９３ｍｇ、０．２７４５ｍｍｏｌ）を、化合物（１９３ａ）（６７．８ｍｇを、０．２７５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよびＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ）により精製して、実施例１９３（６５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.65-2.85 (s, 3H), 3.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.69 (td, J = 8.7/1.9 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28-8.52 (m, 2H), 10.67 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 381.
［実施例１９４：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、（２−メトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸（４５．２ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）で精製して、実施例１９４（８７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H), 2.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 5.75 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 10.67 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 370.
［実施例１９５：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（５６．１ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１９５（６６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 7.40 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3/0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J = 8.3/2.4 Hz, 1H), 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.60 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 407.
［実施例１９６：５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１２４ｇ）（８０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（６８．９ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭおよび１０％ＮＨ４ＯＨのＭｅＯＨ溶液）により精製して、実施例１９６（４１ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、４６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.22 (s, 6H), 2.47 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.21 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.48 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.1/1.8 Hz, 1H), 8.10-8.19 (m, 2H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.55 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 378.
［実施例１９７：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアミド（１９７ａ）
実施例８８、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（１７７ａ）（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ナトリウムメトキシド（４９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物（１９７ａ）（３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２６％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 345.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メトキシ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例１９７
実施例１７７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１９７ａ）（３５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を変換して、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３）により精製して、実施例１９７（１６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.95-1.99 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 12.38 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 325.
［実施例１９８：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−ブロモ−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３−ニトロ−ベンゾニトリル（１９８ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載の手順に従って、化合物（５７ｂ）（２ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン（１ｍＬ、９．９４ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、さらに精製することなく、化合物（１９８ａ）（２．３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、９１％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 329/331.
（ステップ２）：７−ブロモ−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボニトリル（１９８ｂ）
実施例１９、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１９８ａ）（２．３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（１９８ｂ）（１．２ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 309/311.
（ステップ３）：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル（１９８ｃ）
実施例２９、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１９８ｂ）（１８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、１−エチル−５−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１７５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）によって精製して、化合物（１９８ｃ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４１％）を得た。MS m/z([M+H]+) 375.
（ステップ４）：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド（１９８ｄ）
実施例１３８に記載された手順に従って、化合物（１９８ｃ）（９０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール／７Ｍアンモニア・メタノール溶液＝９４／４／２）により精製して、化合物（１９８ｄ）（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.61 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.05 (s, 6H), 3.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.46 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.70 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5/1.2 Hz, 1H), 8.19 (bs, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.49 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 393.
（ステップ５）：６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例１９８
実施例１０８に記載された手順に従って、化合物（１９８ｄ）（２４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、実施例１９８（２９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.74 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.09 (s, 6H), 3.83-3.86 (m, 2H), 4.71 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.83-4.85 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 8.7/1.5 Hz, 1H), 8.27 (dd, J = 8.7/0.4 Hz, 1H), 8.35 (bs, 1H), 9.50 (bs, 1H), 9.65 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 393.
［実施例１９９：１’−エチル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル２−アミノ−４−ブロモ−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３−ニトロ−ベンゾエート（１９９ａ）
実施例１２４、ステップ５に記載された手順に従って、化合物５１（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、２−メチルアミノエタノール（０．３ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（１９９ａ）（１．１６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、９８％）を得て、これを精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89 (s, 3H), 3.29-3.31 (m, 2H), 3.55-3.60 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.75-4.78 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.79 (bs, 2H). MS m/z ([M+H]+) 348/350.
（ステップ２）：メチル７−ブロモ−５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキシレート（１９９ｂ）
実施例１９、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（１９９ａ）（１．１６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）によって精製して、化合物（１９９ｂ）（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.85 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.55-3.56 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.51 (bs, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 12.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 328/330.
（ステップ３）：４−（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−６−メチル−１，６，７，８−テトラヒドロ−９−オキサ−１，３，６−トリアザ−シクロヘプタ［ｅ］インデン−１０−オン（１９９ｃ）
実施例４２、ステップ２に記載の手順に従って、化合物（１９９ｂ）（１８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１６４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９２／８）により精製して、化合物（１９９ｃ）（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、１７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.52-3.55 (m, 2H), 4.35 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.48-4.50 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.07 (dd, J= 1.5/8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 12.20 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 362.
（ステップ４）：１’−エチル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、実施例１９９
実施例１１５、ステップ１に記載された手順に従って、化合物（１９９ｃ）（３４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例１９９（１１ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、３１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 3.17-3.20 (m, 2H), 3.56-3.60 (m, 2H) 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.75 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J =1.5/8.5 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.48 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 12.41 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 379.
［実施例２００：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−ブロモ−２，６−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−アミン（２００ａ）
化合物（１７ａ）（３．８０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で酢酸（８０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮＢＳ（３．５８ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を６０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンと共沸させた。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。黄色固体として化合物（２００ａ）（４．８５ｇ、９２％）を得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。
（ステップ２）：２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−６−クロロ−３−ニトロ−ピリジン−４−アミン（２００ｂ）
ベンジルアルコール（２．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を窒素下、０℃でトルエン（１６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（６０％油分散液、８４５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を用いて処理した。３０分後、化合物（２００ａ）（４．８５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を分割して添加し、赤色懸濁液を室温で４８時間撹拌した。その後、トルエンを除去し、残留物を酢酸エチルと飽和ＮＨ４Ｃｌの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／ＤＣＭ＝１／０→３／７）により精製し、黄色粉末として化合物（２００ｂ）（５．４６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、９０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.38 (s, 2H), 7.33-7.46 (m, 5H), 7.62 (bs, 2H).
（ステップ３）：２−ベンジルオキシ−５−ブロモ−６−クロロピリジン−３，４−ジアミン（２００ｃ）
化合物（２００ｂ）（２．５２ｇ、７ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（３．７７ｇ、７０ｍｍｏｌ）を、エタノール（３４ｍＬ）および水（１７ｍＬ）の混合物に溶解した。中間物を、２０分間６０℃で加熱し、鉄（１．７４ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。得られた暗色溶液をセライトで濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、化合物（２００ｃ）（２．２７ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、９８％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
（ステップ４）：４−ベンジルオキシ−７−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（２００ｄ）
化合物（２００ｃ）（２．２６ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）のトリエチルオルトホルメート（７．５ｍＬ）および無水酢酸（４ｍＬ）溶液を、４時間１２０℃で加熱した。得られた溶液を蒸発させ、残留物をエタノールで２回共沸させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝４／１→１／４）により精製して、ベージュ色の固体として化合物（２００ｄ）（１．８９ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、８１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.49 (s, 2H), 7.33-7.44 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.40 (s, 1H).
（ステップ５）：ジメチル４−ベンジルオキシ−６−クロロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１，７−ジカルボキシレート（２００ｅ）
化合物（２００ｄ）（３３５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を窒素下、室温でＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ブチルリチウム（１．６Ｍ、１．３６ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下し、混合物を１０分間−７８℃で撹拌した。クロロギ酸メチル（７７５μＬ、９．９ｍｍｏｌ）を２分間かけて滴下した。混合物を０℃に温め、この温度で１時間撹拌した。反応物に飽和塩化アンモニウム（２ｍＬ）を加えて反応を停止した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、有機相を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１／１）で精製して、淡黄色の固体として、化合物（２００ｅ）（１２４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.57 (s, 2H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
（ステップ６）：メチル４−ベンジルオキシ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｆ）
化合物（２００ｅ）（３６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルエタン−１，２−ジアミン（７５０μＬ、５．７６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３７０μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１３ｍＬ）溶液を１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝１／０→８／２）により精製して、黄色油状物として、化合物（２００ｆ）（３０１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、８２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.37 (s, 6H), 2.67 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 5.61 (s, 2H), 7.32-7.44 (m, 3H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 10.22 (bs, 1H).
（ステップ７）：メチル４−ベンジルオキシ−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｇ）
０℃窒素下で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１４３μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を、化合物（２００ｆ）（２５５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に添加した。次いで、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を素早くシリカゲルパッド（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１＋１％ＮＥｔ３）で精製し、黄色の固形物として、粗化合物（２００ｇ）（１８２ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
（ステップ８）：メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−ヒドロキシ−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｈ）
室温で、粗化合物（２００ｇ）（１８０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を窒素で脱気した。パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ１０％、１００ｍｇ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させて粗化合物（２００ｈ）（１４６ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（ステップ９）：メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｉ）
０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（４９μＬ、０．２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと粗化合物（２００ｈ）（１４３ｍｇ）および２，６−ルチジン（５７μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗化合物（２００ｉ）（２００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ステップ１０）：メチル６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２００ｊ）
粗化合物（２００ｉ）（２００ｍｇ）、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール（７２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１００μＬ）混合溶液を、窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間８５℃で撹拌し、次いで濾過した。粗生成物を迅速にシリカゲルパッド（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／３＋１％ＮＥｔ３）で精製して粗化合物（２００ｊ）（７７ｍｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。
（ステップ１１）：６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、実施例２００
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１Ｍ、１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）および粗化合物（２００ｊ）（７７ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温へと冷却し、スチール容器に移した。そしてメタノール（１０ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（３０％、５ｍＬ）で処理した。混合物を１５時間７０℃で撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／メタノール＝１／０→０／１）により精製し、油状物として、実施例２００（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３％、後半５ステップの収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.57 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.28 (s, 6H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.65 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 407. MS m/z ([M-H]-) 405.
［実施例２０１：４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：メチル４−ベンジルオキシ−６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２０１ａ）
化合物（２００ｅ）（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−２−（１−ピロリジニル）エタンアミン（７５０μＬ、６．３６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４６０μＬ、３．１８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）混合溶液を、１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝１／０→４／１＋１％ＮＥｔ３）により精製し、オレンジ色の油状物として、化合物（２０１ａ）（３７９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.67 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 4H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.54 (s, 2H), 7.32-7.41 (m, 3H), 7.44-7.57 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 12.07 (bs, 1H).
（ステップ２）：メチル４−ベンジルオキシ−６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２０１ｂ）
０℃で、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（９８μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、化合物（２０１ａ）（１９０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２８μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、窒素下で添加した。次いで、溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を素早くシリカゲルパッド（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３／１＋１％ＮＥｔ３）で精製し、黄色の油状物として、粗化合物（２０１ｂ）（１２０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
（ステップ３）：メチル４−ヒドロキシ−６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２０１ｃ）
室温で、粗化合物（２０１ｂ）（１１６ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を窒素で脱気した。パラジウム触媒（Ｐｄ／Ｃ、１０％、８０ｍｇ）を添加した。混合物を水素でパージし、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を濾過し、蒸発させ、粗化合物（２０１ｃ）（９５ｍｇ）を得て、さらに精製することなく次の工程で使用した。
（ステップ４）：メチル６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２０１ｄ）
０℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３１μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと粗化合物（２０１ｃ）（９２ｍｇ）および２，６−ルチジン（３６μＬ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、粗化合物（２０１ｄ）（１７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
（ステップ５）：メチル４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−７−カルボキシレート（２０１ｅ）
粗化合物（２０１ｄ）（１７０ｍｇ）、１−エチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール（４５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１００μＬ）の混合溶液を、窒素で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間８５℃で撹拌し、次いで濾過した。粗生成物を迅速にシリカゲルパッド（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝７／３＋１％ＮＥｔ３）で精製して粗化合物（２０１ｅ）（５２ｍｇ）を得て、さらに精製せずに次の工程で使用した。
（ステップ６）：４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［メチル（２−ピロリジン−１−イルエチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、実施例２０１
フッ化テトラブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、７００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）および粗化合物（２０１ｅ）（５２ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を６０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、スチール容器に移し、メタノール（８ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウム（３０％、４ｍＬ）で処理した。混合物を１５時間７０℃で撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝１／０→７／３＋１％ＮＥｔ３）によって最初に精製し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ／メタノール＝１／０→０／１）で精製して、油状物として、実施例２０１（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、３％、後半５ステップの収率）を得た。 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ1.56 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.75-1.78 (m, 4H), 2.64-2.68 (m, 4H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.39 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.65 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 433. MS m/z ([M-H]-) 431.
［実施例２０２：４−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−（メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）ボロン酸（５７．５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／１０％ＮＨ４ＯＨメタノール＝９／１）により精製して、実施例２０２（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.83 (dt, J = 4.1/2.0 Hz, 2H), 1.06 (ddd, J = 8.5/4.0/2.2 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 8.7/4.7 Hz, 1H), 2.13-2.23 (s, 6H), 2.45 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.01-8.22 (m, 2H), 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.57 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 379. MS m/z ([M-H]-) 377.
［実施例２０３：７−（１−ブチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１００ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、１−ブチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール（２９０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１→８／２＋１％ＮＥｔ３）により精製して、実施例２０３（２２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.20-1.38 (m, 2H), 1.77-1.88 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.83 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5/0.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 8.4, 1.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 10.52 (bs, 1H), 11.55 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 434. MS m/z ([M-H]-) 432.
［実施例２０４：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−フェニルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：１−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール（２０４ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、５−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（９５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を変換して、褐色の油状物として化合物（２０４ａ）（２２３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、５５％）を得て、これをさらに精製することなく粗生成物として使用した。MS m/z ([M+H]+) 321.
（ステップ２）：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−フェニルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２０４
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）によって精製して、実施例２０４（１１．５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.15 (s, 6H), 2.42 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 3.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 7.51-7.57 (m, 2H), 7.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.72-7.77 (m, 3H), 8.19 (bs, 2H), 8.63 (dd, J = 1.7/0.6 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 10.03 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 12.42 (s, 1H). MS m/z([M+H]+) 454. MS m/z([M-H]-) 452.
［実施例２０５：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）で精製して、実施例２０５（１４．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.27 (s, 6H), 2.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.19 (s, 6H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 5.88 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.9/0.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.77 (dd, J= 2.5/0.9 Hz, 1H), 10.62 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 382.
［実施例２０６：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−メチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：６−ブロモ−１−メチル−ピロロ［３，２−ｂ〕ピリジン（２０６ａ）
６−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、冷却した水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液にゆっくりと加えた。反応生成物を０℃で３０分間撹拌し、ヨウ化メチル（８０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。反応混合物を、水と酢酸エチルで抽出し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物は、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、化合物（２０６ａ）（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.82 (s, 3H), 6.58 (dd, J = 3.2/0.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.1/0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 212.
（ステップ２）：１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピロロ［３，２−ｂ〕ピリジン（２０６ｂ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２０６ａ）（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を変換し、褐色の油状物として化合物（２０６ｂ）（２５０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに粗生成物として使用した。MS m/z ([M+H]+) 259.
（ステップ３）：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−メチルピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２０６
実施例１１５、ステップ２に記載された手順に従って、化合物（１２４ｇ）（３７１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を、粗化合物（２０６ｂ）（２５０ｍｇ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋５％アンモニア）で精製して、実施例２０６（９．４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、２．２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.28 (s, 6H), 2.53 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.28 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 5.74-5.86 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 3.2/0.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 1.9/1.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.73 (s, 1H), 11.61 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 392. MS m/z ([M-H]-) 390.
［実施例２０７：７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−６−［［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２０７ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７０ａ）（１．５ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を、［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（１．１８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５→９／１）で精製して、化合物（２０７ａ）（１．４１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.42-1.56 (m, 2H), 1.59-1.75 (m, 4H), 1.76-1.87 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.16-2.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.94-3.01 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 4.5/9.9 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 3.7/9.9 Hz, 1H), 4.54-4.66 (m, 1H), 4.90-5.11 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 7.08 (s, 2H), 7.17 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 511.
（ステップ２）：７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２０７ｂ）
化合物（２０７ａ）（１．４１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を窒素でパージした。次いでＰｄ／Ｃ触媒１０％（２００ｍｇ）を添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）で撹拌した。中間物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をトルエン（３０ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）で希釈した。オルトギ酸トリエチル（２ｍｌ、１２．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間１１０℃で加熱した。中間物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製し、化合物（２０７ｂ）（８２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、６１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.59 (m, 2H), 1.63-1.91 (m, 6H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.56-2.66 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 4.1/9.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 2.9/9.8 Hz, 1H), 4.58-4.67 (m, 1H), 4.94-5.13 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.3/8.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 491. MS m/z ([M-H]-) 489.
（ステップ３）：７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２０７
化合物（２０７ｂ）（８２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）およびメタノール（１０ｍＬ）溶液を、メタンスルホン酸（Ｈ２Ｏ中０．１Ｎ、１６．８ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。中間物をＤＣＭおよびＭｅＯＨを除去するために濃縮し、凍結乾燥して、白色の粉末として実施例２０７（９２０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.43-1.59 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 1H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.92-2.03 (m, 2H), 2.04-2.16 (m, 3H), 2.21-2.30 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.12-3.24 (m, 1H), 3.61-3.96 (m, 1H), 3.95-4.07 (m, 1H), 4.49-4.58 (m, 1H), 4.61-4.73 (m, 2H), 4.92-5.14 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.83 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.09 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H), 12.49 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 491. MS m/z ([M-H]-) 489.
［実施例２０８：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２０８ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１−メチルピペリジン−３−オール（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２０８ａ）（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、６０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.49-1.55 (m, 1H), 1.62-1.87 (m, 3H), 1.91-1.96 (m, 2H), 2.14 (s, 4H), 2.27-2.33 (m, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.29-4.34 (m, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 6.46 (s, 1H),7.14 (s, 2H), 7.49 (dd, J= 2.3/1.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 428.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２０８ｂ）
実施例１７７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２０８ａ）（１２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、化合物（２０８ｂ）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.57 (dt, J = 13.4/4.3 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.82-2.02 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.28 (s, 4H), 2.50 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 4.85 (dt, J = 5.2/2.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 2.2/1.0 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.03 (s, 1H), 11.52 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２０８
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２０８ｂ）（８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を変換し、実施例２０８（９７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、９８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.88-1.97 (m, 2H), 2.10 (dt, J= 10.5/6.1 Hz, 2H), 2.21-2.37 (m, 2H),2.69 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.60-3.66 (m, 2H), 4.46 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.43 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408. MS m/z ([M-H]-) 406.
［実施例２０９：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−３−ニトロ−ベンズアミド（２０９ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、１−メチル−３−ピロリジノール（０．１１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２０９ａ）（１６６ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.00-2.10 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.50 (dd, J = 10.9/4.5 Hz, 1H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98-3.03 (m, 2H), 4.36-4.41 (m, 2H), 5.01-5.05 (m, 1H), 5.66 (s, 1H), 6.04 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 414.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２０９ｂ）
実施例１７７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（２０９ａ）（１６４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、化合物（２０９ｂ）（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.02-2.17 (m, 3H), 2.32-2.39 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 10.8/4.9 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.97-3.08 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 2H), 5.17 (dd, J= 7.7/3.9 Hz, 1H), 5.81-5.86 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 11.51 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２０９
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２０９ｂ）（５９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を変換し、実施例２０９（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.10-2.12 (m, 2H), 2.42-2.60 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.85-2.85 (m, 1H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04-3.10 (m, 4H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.92-4.08 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 5.55-5.56 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394. MS m/z ([M-H]-) 392.
［実施例２１０：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２１０ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリノール（１．０７ｍＬ、９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、酢酸エチル中で粉砕して、化合物（２１０ａ）（１．４７４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、７７％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.68 (q, J = 9.2, 6.8 Hz, 3H), 1.92 (q, J = 5.8 Hz, 4H), 2.20 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.54 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 9.8/4.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 9.9/3.8 Hz, 1H), 4.28-4.33 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 428.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２１０ｂ）
実施例１７７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１０ａ）（１．４７４ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、化合物（２１０ｂ）（３０９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.78 (s, 2H), 1.91-2.10 (m, 4H), 2.35 (td, J = 9.4/7.6 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08/3.16 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 9.4/4.3 Hz, 1H), 4.36-4.43 (m, 3H), 5.69 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 8.08 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.31 (dt, J = 2.2/1.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H), 11.46 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２１０
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１１ｂ）（１５８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を変換し、実施例２１０（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、９７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.08-2.21 (m, 4H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.45-2.51 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.28-3.30 (m, 1H), 3.82 (dt, J= 11.9/6.2 Hz, 1H), 4.00-4.06 (m, 1H), 4.45-4.50 (m, 2H), 4.56 (dd, J = 11.3/6.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.1/3.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.45-8.49 (m, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408. MS m/z ([M-H]-) 406.
［実施例２１１：５−［４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−６−［４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−４−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−３−ニトロ−ベンズアミド（２１１ａ）
実施例２９、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（１６０ｄ）（１５５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、［４−（ヒドロキシメチル）−４−ピペリジル］メタノール（８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、化合物（２１１ｂ）（１６８ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、８１％）を得て、さらに精製することなく次のステップに使用した。MS m/z ([M+H]+) 523.
（ステップ２）：５−［４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２１１
実施例１７７、ステップ３に記載の手順に従って、化合物（２１１ａ）（１６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）で精製して、実施例２１１（４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.39-1.49 (m, 1H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 5H), 1.96-2.05 (m, 4H), 2.24 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.12 (bs, 4H), 3.63 (bs, 4H), 4.40-4.50 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 503. MS m/z ([M-H]-) 501.
［実施例２１２：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ピリジルメトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−３−ニトロ−６−（２−ピリジルメトキシ）ベンズアミド（２１２ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．９５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２１２ａ）（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、７６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.90-1.99 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28-4.36 (m, 2H), 4.56 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 6.50 (s, 1H), 6.87 (s, 2H), 7.24 (bs, 1H), 7.38 (bs, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.53-7.60 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.48 (bs, 1H), 8.57 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 422.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ピリジルメトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２１２ｂ）
実施例１９、ステップ４に記載された手順に従って、化合物（２１２ａ）（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）により精製し、ＤＣＭ中で粉砕して、化合物（２１２ｂ）（３３．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.99 (dt, J = 10.5/6.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.31-4.38 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.70-7.76 (m, 1H), 7.88 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.63 (bs, 1H), 8.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 402.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ピリジルメトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２１２
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１２ｂ）（３３．１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を変換し、実施例２１２（３９．７ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.99-2.03 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.40 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 5.64 (s, 2H), 7.40-7.48 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89-8.01 (m, 2H), 8.11-8.16 (m, 1H), 8.54-8.60 (m, 2H), 8.61-8.67 (m, 1H), 9.03 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 402. MS m/z ([M-H]-) 400.
［実施例２１３：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２１３ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミノ−１−プロパノール（１０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）によって精製して、化合物（２１３ａ）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.89-2.02 (m, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-3.06 (m, 1H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 10.5/4.8 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.51 (dd, J = 2.5/1.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 416.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２１３ｂ）
実施例１９、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２１３ａ）（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８０／２０＋２％アンモニア）により精製して、化合物（２１３ｂ）（１０．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.22 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 2.10-2.15 (m, 2H), 2.49 (s, 6H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 10.5/8.4 Hz, 1H), 4.41-4.49 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 8.54 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２１３
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１３ｂ）（１０．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を変換し、実施例２１３（８．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、７２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.84 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.88-2.93 (m, 6H), 3.98 (bs, 1H), 4.32-4.41 (m, 2H), 4.54 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.36 (bs, 2H), 8.41 (bs, 1H), 8.73 (bs, 1H), 9.91 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396. MS m/z ([M-H]-) 394.
［実施例２１４：７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロシクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［３−アミノ−２−カルバモイル−５−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−４−ニトロ−フェノキシ］メチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２１４ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７０ａ）（３００ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ定組成(isochratic)）により精製して、化合物（２１４ａ）（４２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、９７％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 597.
（ステップ２）：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ）−２−［［４−カルバモイル−７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル］オキシメチル］ピロリジン−１−カルボキシレート（２１４ｂ）
実施例１７７、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（２１４ａ）（４２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１）で精製して、化合物（２１４ｂ）（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.47 (s, 9H), 1.55-1.79 (m, 4H), 1.85-2.18 (m, 6H), 2.23-2.33 (m, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.46-3.59 (m, 1H), 4.03-4.44 (m, 4H), 4.67-4.97 (m, 1H), 5.74 (bs, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14-8.38 (m, 3H), 8.62 (bs, 1H), 11.56 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 577.
（ステップ３）：７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２１４ｃ）
実施例６２、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２１４ｃ）（２２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく化合物（２１４ｃ）（７０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、３９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47-1.59 (m, 3H), 1.62-1.94 (m, 7H), 2.07-2.16 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.83-2.90 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 1H), 4.09-4.13 (m, 1H), 4.29-4.33 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 1H), 4.95-5.15 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.5/8.6 Hz, 1H), 8.44 (bs, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.35 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 477.
（ステップ４）：７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２１４
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１４ｃ）（１０．１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を変換し、白色粉末として、実施例２１４（８１ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、９６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44-1.58 (m, 2H), 1.62-2.21 (m, 9H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 3.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.00-4.11 (m, 1H), 4.46 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.55-4.67 (m, 2H), 4.94-5.13 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 1.3/8.6 Hz, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.86 (bs, 2H), 12.39 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 477. MS m/z ([M-H]-) 475.
［実施例２１５：５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−６−フルオロ−３−ニトロ−４−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）ベンズアミド（２１５ａ）
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１６０ｃ）（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、化合物（１２３ｄ）（２．６ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／アセトン＝１／１→０／１）で精製して、化合物（２１５ａ）（２ｇ、５ｍｍｏｌ、７０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.68-1.80 (m, 2H), 2.12-2.24 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.77-3.87 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 3.9/11.1 Hz, 1H), 4.57-4.64 (m, 1H), 6.61-6.64 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 8.47 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 400.
（ステップ２）：２−アミノ−６−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３−ニトロ−４−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）ベンズアミド（２１５ｂ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（２１５ａ）（２．２８ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）を、［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メタノール（２．１４ｇ、１８．５５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、ジエチルエーテル中で粉砕して、化合物（２１５ｂ）（２．８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、９９％）を得て、これをさらに精製することなく、次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.63-1.79 (m, 5H), 1.87-1.97 (m, 1H), 2.13-2.24 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.94-3.02 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.79 (dd, J = 8.9/11.1 Hz, 1H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 3.9/11.1 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 4.6/9.9 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 3.9/9.9 Hz, 1H), 4.56-4.64 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 7.18 (dd, J = 1.5/8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 495.
（ステップ３）：５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２１５ｃ）
実施例１７７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１５ｂ）（２．８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３、７Ｍメタノール溶液）で精製し、次いで分取ＴＬＣ（アセトン／メタノール＝７／３）で精製し、最終的にアセトン中で粉砕して、化合物（２１５ｃ）（３７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.70-1.81 (m, 4H), 1.83-1.89 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 1H), 2.19-2.29 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (bs, 1H), 3.04 (bs, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 8.9/11.0 Hz, 1H), 3.86-3.89 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 4.0/11.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 3.8/9.6 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 2.8/9.9 Hz, 1H), 4.59-4.66 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (bs, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.5/8.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.45 (bs, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 475.
（ステップ４）：５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２１５
化合物（２１５ｃ）（３７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）懸濁液に、メタンスルホン酸溶液（Ｈ２Ｏ中０．１Ｎ、７．８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加えた。中間物を凍結し、凍結乾燥して、白色の粉末として実施例２１５（４２５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、９５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72-1.82 (m, 2H), 1.91-2.03 (m, 2H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.19-2.25 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 1H), 3.55-3.70 (m, 2H), 3.77-3.92 (m, 2H), 3.96-4.09 (m, 2H), 4.48-4.57 (m, 1H), 4.61-4.73 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.72 (bs, 1H), 7.81-7.91 (m, 2H), 8.18 (bs, 2H), 8.51 (s, 2H), 9.80 (bs, 1H), 12.43 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 475. MS m/z ([M-H]-) 473.
［実施例２１６：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２１６ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（９０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）との反応によって変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８０／２０＋１％アンモニア）により精製して、化合物（２１６ａ）（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.07 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.53 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.38-4.45 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01-8.10 (m, 3H), 8.20 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 416.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド４−メチルベンゼンスルホン酸塩、実施例２１６
化合物（２１６ａ）（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、水素でパージした。Ｐｄ／Ｃ触媒１０％（１０ｍｇ）を次いで添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）で撹拌した。中間物を濾過し、メタノール（３ｍＬ）で希釈し、次いでトリエチルオルトホルメート（１ｍＬ）および触媒量の４−メチルベンゼンスルホン酸を添加した。混合物を１１０℃に加熱した。３時間後、中間物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０＋２％アンモニア）により２回精製し、実施例２１６（６．４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.09 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.54 (m, 2H), 2.89-3.05 (m, 8H), 3.32 (m, 2H), 4.44 (m, 4H), 6.12 (s, 1H), 7.03 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 11.58 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396.
［実施例２１７：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２１７ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−２−アゼチジンメタノール（２４３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２１７ａ）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.89-2.08 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 3H), 3.25-3.32 (m, 2H), 4.08-4.21 (m, 2H), 4.27-4.36 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 414.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２１７ｂ）
化合物（２１７ａ）（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）混合溶液を水素でパージした。次いでＰｄ／Ｃ触媒１０％（１９ｍｇ）を添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）で撹拌した。中間部を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、次いでオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）および触媒量のＡＰＴＳを添加した。混合物を３時間１１０℃で加熱した。中間物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８０／２０＋２％アンモニア）及び（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０＋２％アンモニア）で２回精製して、化合物（２１７ｂ）（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.06-2.19 (m, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 3H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.17 (dd, J= 10.2/3.4 Hz, 1H), 4.37 (dd, J= 10.2/3.4 Hz, 1H), 4.40-4.47 (m, 2H), 5.90 (bs, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.34 (dd, J = 2.3/1.1 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.08 (bs, 1H), 11.55 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルアゼチジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２１７
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２１７ｂ）（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を変換し、実施例２１７（１７．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.98-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.78-2.98 (m, 5H), 3.89 (bs, 1H), 4.08 (bs, 1H), 4.30-4.41 (m, 2H), 4.56-4.85 (m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.80-7.85 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.42 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.14 (bs, 1H), 12.44 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 394. MS m/z ([M-H]-) 392.
［実施例２１８：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−３−ニトロ−ベンズアミド（２１８ａ）
実施例２９、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（３２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピペリジン−４−イルメタンアミン（１２８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５＋１％アンモニア）によって精製して、化合物（２１８ａ）（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.28 (m 2H), 1.59 (dt, J = 11.3/6.6 Hz, 1H), 1.68-1.77 (m, 2H), 1.90-1.96 (m, 2H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.12 (s, 6H), 2.77-2.88 (m, 4H), 3.47 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.27-4.34 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79-7.91 (m, 3H). MS m/z ([M+H]+) 455.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２１８
化合物（２１８ａ）（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液を、水素でパージした。Ｐｄ／Ｃ触媒１０％（２０ｍｇ）を次いで添加し、反応物を一晩水素雰囲気下（１バール）で撹拌した。中間物を濾過し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、次いでオルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）および触媒量のＡＰＴＳを添加した。混合物を２時間１１０℃で加熱した。中間物を濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０＋２％アンモニア）で精製して、実施例２１８（２３．８ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48-1.55 (m, 2H), 1.80-1.86 (m, 1H), 1.98-2.13 (m, 4H), 2.57 (s, 6H), 2.59-2.67 (m, 2H), 2.83-2.92 (m, 4H), 3.17 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.38-4.46 (m, 2H), 6.43 (bs, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 11.76 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 435. MS m/z ([M-H]-) 433.
［実施例２１９：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ニトロ−ベンズアミド（２１９ａ）
実施例２９、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、４−ジメチルアミノピペリジン（１０８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（２１９ａ）（２５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８４％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。MS m/z ([M+H]+) 441.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成、実施例２１９
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２１９ａ）（２５８ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％ＮＨ３）により精製して、実施例２１９（６２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.70-1.85 (m, 2H), 2.05 (dt, J= 10.9/5.1 Hz, 2H), 2.15 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.90-3.02 (m, 5H), 3.25-3.32 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 2H), 6.09 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 11.60 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 421. MS m/z ([M-H]-) 419.
［実施例２２０：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２０ａ）
実施例２９、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（３−ピペリジル）メタンアミン（１０３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、化合物（２２０ａ）（２２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、８４％）を得て、さらに精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.00-1.05 (m, 1H), 1.58-1.80 (m, 3H), 1.84-1.89 (m, 1H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.10 (s, 6H), 2.77-2.85 (m, 3H), 3.44-3.51 (m, 2H), 4.11 (q, J = 5.2 Hz, 3H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 7.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79-7.91 (m, 3H). MS m/z ([M+H]+) 455.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２２０
実施例２１６、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２０ａ）（２２８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％ＮＨ３）により精製して、実施例２２０（４２．１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.05-1.16 (m, 1H), 1.69-1.86 (m, 1H), 1.90-2.02 (m, 2H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.15-2.31 (m, 8H), 2.57 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.83-2.92 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.37-4.49 (m, 2H), 6.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.30-8.32 (m, 1H), 8.53-8.58 (m, 1H), 10.61 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 11.66 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 435. MS m/z ([M-H]-) 433.
［実施例２２１：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２１ａ）
実施例２９、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ピロリジン−３−イル−メタンアミン（９２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（２２１ａ）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、９４％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62-1.69 (m, 6H), 2.03-2.10 (m, 3H), 2.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.44-2.50 (m, 1H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 10.2/7.9 Hz, 1H), 3.45-3.67 (m, 4H), 4.36-4.44 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 7.27 (dd, J = 2.3/1.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 441.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−［（ジメチルアミノ）メチル］ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２２１
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２１ａ）（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０＋２％アンモニア）により精製して、実施例２２１（８．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、３．６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.70-1.81 (m, 1H), 2.05-2.15 (m, 2H), 2.22-2.29 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (hept, J = 7.7 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.31-3.38 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 5.87 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.07 (bs, 1H), 11.50 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 421. MS m/z ([M-H]-) 419.
［実施例２２２：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２３ａ）
実施例２９、ステップ３に記載された手順に従って、化合物（１７７ａ）（２３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、３−ジメチルアミノピペリジン（１３５ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）により精製して、化合物（２２２ａ）（２２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.26-1.42 (m, 1H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 1H), 1.87-1.99 (m, 3H), 2.30 (bs, 6H), 2.68-2.76 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.58 (m, 1H), 4.31 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.72 (s, 2H), 7.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (bs, 1H), 7.88 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.93 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 441.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２２２
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２２ａ）（２２４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、実施例２２２（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.51-1.77 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 2.40 (s, 6H), 2.54-2.73 (m, 1H), 2.87-2.92 (m, 4H), 3.03 (bs, 1H), 3.34 (m, 1H), 4.32-4.43 (m, 2H), 6.25 (bs, 1H), 7.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 10.36 (bs, 1H), 11.72 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 421. MS m/z ([M-H]-) 419.
［実施例２２３：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２３ａ）
実施例２９、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（９６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（２２３ａ）（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、８３％）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で用いた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.72 (p, J = 10.4 Hz, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.18 (s, 6H), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34-3.42 (m, 2H), 3.43-3.62 (m, 2H), 4.26-4.34 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.76 (s, 2H), 7.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.77-7.84 (m, 2H), 7.85 (d, J = 2.5 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 427.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２２３
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２３ａ）（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、実施例２２３（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.00-2.08 (m, 3H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.90-2.97 (m, 3H), 3.25-3.40 (m, 4H), 4.37-4.45 (m, 2H), 5.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.28 (dt, J = 2.3/1.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.96 (bs, 1H), 11.46 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 407. MS m/z ([M-H]-) 405.
［実施例２２４：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２４ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール（１５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２２４ａ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.42 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.29 (dd, J = 13.0/3.0 Hz, 1H), 2.67-2.98 (m, 3H), 4.31-4.52 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 2.3/1.1 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.15-9.36 (m, 1H). MS m/z ([M+H]+) 416.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２２４ｂ）
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２４ａ）（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（２２４ｂ）（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、２０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.53 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 2.03-2.15 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.46 (dd, J = 13.0/3.9 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 13.0/8.7 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.35-4.51 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 11.45 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）−１−メチル−エトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２２４
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２２４ｂ）（１４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく実施例２２４（１２．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、７３％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.08-1.40 (m, 4H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 8H), 3.65-3.80 (m, 1H), 4.35 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 5.28 (bs, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.72-7.91 (m, 2H), 8.21 (bs, 1H), 8.40 (bs, 1H), 8.80 (bs, 1H), 9.61 (bs, 1H), 12.53 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396. MS m/z ([M-H]-) 394.
［実施例２２５：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２５ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順により、化合物（１７７ａ）（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２２５ａ）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、５２％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.01 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09-3.16 (m, 1H), 3.92 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0/4.3 Hz, 1H), 4.35-4.43 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.03-8.10 (m, 3H), 9.31 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 416.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２２５ｂ）
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２５ａ）（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋２％アンモニア）により精製して、化合物（２２５ｂ）（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、２８％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.02-2.11 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (bs, 1H), 4.04 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.7/4.4 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 5.78 (bs, 1H), 7.06 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.35 (bs, 1H), 11.51 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２２５
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２２５ｂ）（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく実施例２２５（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、８９％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.96-2.09 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.83-2.95 (m, 8H), 3.97-4.04 (m, 1H), 4.35-4.38 (m, 2H), 4.52-4.59 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.95 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396. MS m/z ([M-H]-) 394.
［実施例２２６：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２２６ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（２３３ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロパン−１−オール（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）で精製して、化合物（２２６ａ）（１６７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、５７％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 416.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２２６ｂ）
実施例２１８、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２２６ａ）（１６７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、化合物（２２６ｂ）（５４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.99 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.09 (bs, 1H), 4.07 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.31-4.37 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 10.2/4.4 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.54 (bs, 1H), 8.11 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.90 (bs, 1H), 12.37 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２２６
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２２６ｂ）（５２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく、実施例２２６（６４ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、９９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.45 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.06-2.17 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.88-2.97 (m, 3H), 2.98-3.09 (m, 5H), 3.97-4.02 (m, 1H), 4.45-4.54 (m, 3H), 4.65 (dd, J = 11.8/3.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 396. MS m/z ([M-H]-) 394.
［実施例２２７：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−７−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１５６、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２３４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、１−エチル−７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）で精製して、黄色のガラス質の油状物として、実施例２２７（１６１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.57 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H), 2.50 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.24 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.98 (bs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 12.7/1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 10.57-10.76 (m, 1H), 11.68 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 424. MS m/z ([M-H]-) 422.
［実施例２２８：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（６−メトキシ−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸（１２４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）で精製して、黄色のガラス質の油状物として実施例２２８（１０４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.25 (s, 6H), 2.52 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 3.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 369. MS m/z ([M-H]-) 367.
［実施例２２９：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２７６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、３−ピリジニルボロン酸（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）で精製して、黄色のガラス状油状物として実施例２２９（９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、３３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.36 (s, 6H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.0/4.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.9/1.6 Hz, 1H), 9.10 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 339. MS m/z ([M-H]-) 337.
［実施例２３０：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１７７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、５−ピロリジノピリジン−３−ボロン酸（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）で精製して、黄色のガラス状油状物として、実施例２３０（１３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、６４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.04-2.09 (m, 4H), 2.27 (s, 6H), 2.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.38-3.45 (m, 4H), 5.93-6.04 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 2.9/1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 10.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 11.65 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408. MS m/z ([M-H]-) 406.
［実施例２３１：７−（１−シクロペンチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−Ｎ−シクロペンチル−２−ニトロアニリン（２３１ａ）
シクロペンチルアミン（１．３５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）、次いでＫ２ＣＯ３（３．８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、撹拌中の４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（３．０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液に、添加した。溶液を室温まで冷却し、水を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、オレンジ色の油状固体を得た。これをヘキサン中で粉砕し、オレンジ色の固体として化合物（２３１ａ）（２．７４ｇ、９．６ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62-1.76 (m, 4H), 1.77-1.89 (m, 2H), 2.10-2.14 (m, 2H), 3.96 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 9.2/2.4 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 285/287.
（ステップ２）：４−ブロモ−Ｎ１−シクロペンチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２３１ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２３１ａ）（２．７４ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を変換し、褐色の油状物として化合物（２３１ｂ）（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。MS m/z ([M+H]+) 255/257.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−シクロペンチル−ベンズイミダゾール（２３１ｃ）
実施例１２５、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３１ｂ）（２．６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＡｃＯＥｔ／石油エーテル＝７／２）で精製して、灰色の油状物として、化合物（２３１ｃ）（１．９１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、７１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.82-1.98 (m, 4H), 2.01-2.10 (m, 2H), 2.25-2.39 (m, 2H), 4.67-4.82 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6/0.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6/1.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.8/0.5 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 265/267.
（ステップ４）：１−シクロペンチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール（２３１ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２３１ｃ）（１．２９ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を変換し、ヘキサン中で粉砕し、オフホワイトの固体として、化合物（２３１ｄ）（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.28 (s, 12H), 1.78-2.47 (m, 8H), 4.86 (bs, 1H), 7.53 (bs, 1H), 7.83 (bs, 1H), 8.38 (bs, 2H). MS m/z ([M+H]+) 313.
（ステップ５）：７−（１−シクロペンチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２３１
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、化合物（２３１ｄ）（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）との反応により変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８／２＋１％アンモニア）で精製して、黄色の油状固体として、実施例２３１（９８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74-1.80 (m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.97-2.08 (m, 2H), 2.18-2.26 (m, 8H), 2.45-2.50 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.17-3.22 (m, 2H), 4.73 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 5.83 (bs, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.05-8.15 (m, 2H), 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.58 (bs, 1H), 11.54 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 446. MS m/z ([M-H]-) 444.
［実施例２３２：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２３２ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１６０ｄ）（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルプロリノール（３１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、オレンジ色の固体として、化合物（２３２ａ）（６２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、８３％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38-1.50 (m, 4H), 1.69-1.77 (m, 6H), 1.88-1.96 (m, 4H), 2.11-2.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.42-2.54 (m, 1H), 2.95-3.15 (m, 1H), 4.08-4.19 (m, 2H), 5.58-5.68 (m, 1H), 6.16 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4/1.7 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 1.7/0.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473.
（ステップ２）：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２３２ｂ）
実施例１７０、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３２ａ）（６２０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール９／１）で精製して、酢酸エチル中で粉砕して、ライトブラウン／オレンジ色の固体として、化合物（２３２ｂ）（３２８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.20-1.36 (m, 1H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, 3H), 1.84-2.01 (m, 8H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 4.20-4.23 (m, 1H), 4.35-4.57 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473.
（ステップ３）：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２３２
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３２ｂ）（３０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を変換し、酢酸エチル中で粉砕して、ベージュ色の固体として、実施例２３２（３２０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.22-1.39 (m, 1H), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.75-1.78 (m, 1H), 1.84-2.04 (m, 7H), 2.10-2.18 (m, 3H), 2.30-2.34 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.19-3.21 (m, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 4.53-4.73 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.90 (s, 2H), 8.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473. MS m/z ([M-H]-) 471.
［実施例２３３：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２３３ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルプロリノール（４００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、化合物（２３３ａ）（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.66-1.87 (m, 6H), 1.92-2.02 (m, 4H), 2.52 (s, 1H), 2.71-2.78 (m, 2H), 3.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97-4.11 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 9.6/2.4 Hz, 1H), 4.24-4.40 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 2.3/1.1 Hz, 1H), 7.85-8.18 (m, 3H), 8.72 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 428.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２３３ｂ）
実施例１７０、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３３ａ）（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８５／１５＋１％アンモニア）により精製して、ライトブラウン／オレンジ色の固体として、化合物（２３３ｂ）（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.72-1.89 (m, 3H), 1.95-2.05 (m, 3H), 2.25-2.45 (m, 4H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03-3.19 (m, 2H), 4.20-4.28 (m, 1H), 4.34 (dd, J= 5.8/4.4 Hz, 2H), 4.47 (dd, J= 10.1/3.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.67 (bs, 1H), 8.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.40 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２３３
実施例２１５、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２３３ｂ）（１７６ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく実施例２３３（２０４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.89-2.03 (m, 4H), 2.07-2.15 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.98 (t, J = 4.4 Hz, 3H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.60-3.71 (m, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 3.2/11.5 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 3.2/11.5 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.71-7.88 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.75 (s, 1H), 9.84 (bs, 1H), 12.65 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 408. MS m/z ([M-H]-) 406.
［実施例２３４：７−（１−シクロヘキシル−７−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−２−フルオロ−６−ニトロ−アニリン（２３４ａ）
シクロヘキシルアミン（２．７５ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、撹拌中の４−ブロモ−２−フルオロ−６−ニトロアニソール（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液中に加えた。混合物を室温で３時間、次いで一晩５０℃で撹拌した。混合物を濃縮した。ヘキサンを残留物に添加し、沈殿物を濾過した。濾液を濃縮し、オレンジ色の油状物として化合物（２３４ａ）（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、７９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.23-1.48 (m, 5H), 1.60-1.69 (m, 1H), 1.72-1.84 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 13.2/2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 2.4/1.8 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 317.
（ステップ２）：５−ブロモ−Ｎ２−シクロヘキシル−３−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミン（２３４ｂ）
実施例１２３、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（２３４ａ）（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）を変換し、褐色の油状物として、化合物（２３４ｂ）（２．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ、８５％）を得た。MS m/z ([M+H]+) 288.
（ステップ３）：５−ブロモ−１−シクロヘキシル−７−フルオロ−ベンズイミダゾール（２３４ｃ）
実施例１２５、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３４ｂ）（２．３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル／石油エーテル＝６／４）により精製して、淡褐色油状固体として、化合物（２３４ｃ）（２．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、８４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.40 (m, 1H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.70-1.89 (m, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.22-2.35 (m, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 7.18 (dd, J= 11.0/1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 298.
（ステップ４）：１−シクロヘキシル−７−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズイミダゾール（２３４ｄ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２３４ｃ）（１．０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を変換し、ヘキサン中で粉砕して、オフホワイトの固体として、化合物（２３４ｄ）（６８０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、５９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.35 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.75-1.80 (m, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.29 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 4.49-4.54 (m, 1H), 7.42 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 2H). MS m/z ([M+H]+) 345.
（ステップ５）：７−（１−シクロヘキシル−７−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２３４
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（１９８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物（２３４ｄ）（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）で精製して、白色固体として実施例２３４（２８ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ、１０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.29-1.45 (m, 1H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.78-2.04 (m, 5H), 2.25-2.30 (m, 8H), 2.54-2.58 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.32-3.38 (m, 2H), 4.59 (tt, J = 11.7, 3.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.72 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 478. MS m/z ([M-H]-) 476.
［実施例２３５：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２３５ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１６０ｄ）（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−Ｎ−メチルピロリノール（３１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と反応させることによって変換し、橙色固体として、化合物（２３５ａ）（７４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.46-1.62 (m, 4H), 1.77-1.88 (m, 6H), 1.99-2.03 (m, 4H), 2.23-2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4/1.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4/0.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.7/0.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 8.06 (bs, 2H), 8.82 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 493.
（ステップ２）：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２３５ｂ）
実施例１７０、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３５ａ）（７４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、ＭｅＯＨ中で再結晶化し、淡黄色固体として、化合物（２３５ｂ）（２８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、４０％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.25-1.35 (m, 1H), 1.45-1.61 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 3H), 1.80-2.03 (m, 6H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.25 (q, J = 8.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.09-8.16 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473.
（ステップ３）：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［［（２Ｓ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２３５
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３５ｂ）（２５６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を変換し、酢酸エチル中で粉砕して、ベージュ色の固体として、実施例２３５（３４９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.51-1.67 (m, 2H), 1.77 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.88-2.04 (m, 6H), 2.05-2.15 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 3.61-3.75 (m, 2H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.55-4.60 (m, 1H), 4.68-4.85 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11-8.20 (m, 1H), 8.28 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.94 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473. MS m/z ([M-H]-) 471.
［実施例２３６：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−６−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２３６ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１６０ｄ）（６００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−Ｎ−メチルピロリノール（３１３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と反応させて変換し、橙色固体として化合物（２３６ａ）（７４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、１００％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48-1.55 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 6H), 1.98-2.05 (m, 4H), 2.26 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.58-2.65 (m, 1H), 3.00-3.15 (m, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 8.4/1.7 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.84 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 26.5 Hz, 3H), 8.82 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 493.
（ステップ２）：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２３６ｂ）
実施例１７０、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３６ａ）（７４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を変換し、クロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、ＭｅＯＨで再結晶化し、ベージュ色の固体として化合物（２３６ｂ）（１８１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、２５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23-1.41 (m, 1H), 1.45-1.62 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 3H), 1.83-2.02 (m, 6H), 2.04-2.15 (m, 2H), 2.25 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 4.15-4.26 (m, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.59-7.66 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 12.35 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473.
（ステップ３）：７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２３６
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３６ｂ）（１６３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を変換し、酢酸エチル中で粉砕し、ベージュ色の固体として、実施例２３６（１７８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.32 (m, 1H), 1.45-1.60 (m, 2H), 1.70-1.80 (m 1H), 1.85-2.00 (m, 6H), 2.10-2.14 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 2H), 3.65-3.69 (m, 2H), 4.50-4.59 (m, 2H), 4.65-4.70 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 8.00 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 473. MS m/z ([M-H]-) 471.
［実施例２３７：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−プロピル−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−プロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３７ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、３−ブロモ−５−（ｎ−プロピル）ピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を変換し、ヘキサン中で粉砕して、オフホワイトの固体として、化合物（２３７ａ）（１６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、２７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.37 (s, 12H), 1.57-1.80 (m, 2H), 2.53-2.69 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).MS m/z ([M+H]+) 248.
（ステップ２）：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−プロピル−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２３７
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２２７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を、化合物（２３７ａ）（１６５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１＋１％アンモニア）による精製後、白色固体として、実施例２３７（６７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、２６％）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.69-1.82 (m, 2H), 2.24 (s, 6H), 2.43-2.55 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 3.26-3.34 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.25 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 2.1 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 381. MS m/z ([M-H]-) 379.
［実施例２３８：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（２３８ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を変換し、ヘキサン中で粉砕して、褐色の固体として、化合物（２３８ａ）（３２０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５１％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.33 (s, 12H), 1.39-1.46 (m, 3H), 4.09-4.13 (m, 2H), 7.58 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 3.6 Hz, 1H). MS m/z ([M+H]+) 250.
（ステップ２）：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−エトキシ−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２３８
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（２９０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、化合物（２３８ａ）（３０５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）との反応により変換し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９／１＋１％アンモニア）により精製して、淡褐色油状の泡状物として、実施例２３８（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１９％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.26 (s, 6H), 2.52 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 3.25 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 2.8/1.8 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 10.63 (s, 1H), 11.74 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 383. MS m/z ([M-H]-) 381.
［実施例２３９：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−２−ピペリジル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩の合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：２−アミノ−４−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−［（１−メチル−２−ピペリジル）メトキシ］−３−ニトロ−ベンズアミド（２３９ａ）
実施例１０４、ステップ１に記載した手順に従って、化合物（１７７ａ）（１６６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２−メチル−２−ピペリジンメタノール（０．１３ｍＬ、１ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９５／５）によって精製して、化合物（２３９ａ）（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、８６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18-1.33 (m, 1H), 1.42-1.60 (m, 3H), 1.63-1.76 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.18 (s, 4H), 2.81 (m, 3H), 4.17 (dd, J = 10.4/2.6 Hz, 1H), 4.26-4.36 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 442.
（ステップ２）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−２−ピペリジル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド（２３９ｂ）
実施例１９、ステップ４に記載した手順に従って、化合物（２３９ａ）（１９０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝８０／２０）により２回精製して、化合物（２３９ｂ）（３０ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、１６％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25-1.35 ( m, 1H), 1.50 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.66-1.80 (m, 3H), 1.96-2.02 (m, 2H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 4H), 2.85-2.93 (m, 3H), 4.29-4.37 (m, 3H), 4.41-4.48 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.37 (s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 422.
（ステップ３）：７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−２−ピペリジル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドメタンスルホン酸塩、実施例２３９
実施例２０７、ステップ３に記載した手順に従って、化合物（２３９ｂ）（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を変換し、さらに精製することなく実施例２３９（１５．３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.45-1.90 (m, 4H), 1.96-2.10 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.90 (m, 6H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.48-3.65 (m, 1H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.89 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.38 (bs, 1H), 8.73 b(s, 1H). MS m/z ([M+H]+) 422. MS m/z ([M-H]-) 420.
［実施例２４０：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミドの合成］
Figure 2017510564
（ステップ１）：３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２４０ａ）
実施例１２３、ステップ４に記載した手順に従って、３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を変換し、化合物（２４０ａ）（２５０ｍｇ、＞１００％）を得て、これをさらに精製することなく次の粗生成物として使用した。MS m/z ([M+H]+) 260.
（ステップ２）：５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−３−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、実施例２４０
実施例１１５、ステップ２に記載した手順に従って、化合物（１２４ｇ）（３４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を、化合物（２４０ａ）（２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）との反応により変換し、分取ＴＬＣ（シリカゲル；ＤＣＭ／メタノール＝９０／１０＋２％アンモニア）により精製して、実施例２４０（１８．１１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.79-1.89 (m, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.46 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 5.99 (bs, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 10.66 (bs, 1H), 11.66 (bs, 1H). MS m/z ([M+H]+) 393. MS m/z ([M-H]-) 391.
［本発明の化合物に関する薬学の研究］
本発明の化合物がＤｌｔＡ酵素に与える影響を、インヴィトロでのＤｌｔＡ活性抑制の測定に基づいて調べた。この目的のため、以下に記載するように、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）およびストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）を遺伝子クローニングした後、組み換えタンパク質ＤｌｔＡを発現させ、それを精製した。ＤｌｔＡ酵素活性に対する本発明の化合物の抑制能力は、以下に記載するＤｌｔＡ分析を使用して評価した：
ＤｌｔＡ遺伝子を、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）およびストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）の染色体ＤＮＡから増幅し、以下のメーカーの指示に従って、大腸菌：Ｅ．ｃｏｌｉ（ＢＬ２１）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード（ＣＡ））に導入した。大腸菌を好気性条件下、３７℃で成長させた。細菌培地のＯＤ６００が０．５に達した時イソプロピル−ベータ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を０．５−１ｍＭで加えた。３時間さらに培養した後、セルを遠心分離によって収穫した。組み換えＤｌｔＡタンパク質の精製は、以下のメーカー（Ｑｉａｇｅｎ）の指示に従って、ニッケルニトリロ三酢酸（Ｎｉ−ＮＴＡ）カラムでのアフィニティクロマトグラフィーによって行なわれた。組み換えＤｌｔＡタンパク質を含む画分を、５０％グリセリンで調節し、使用まで−２０℃で保管した。
ＤｌｔＡ酵素に対する抑制剤の結合能は、インヴィトロでのＤｌｔＡ活性アッセイのＩＣ５０測定によって評価した。アッセイバッファー「ＡＢ」は、Ｈｅｐｅｓ（５０ｍＭ、ｐＨ８．０）、ＭｇＣｌ２（１０ｍＭ）、ＫＣｌ（５０ｍＭ）、トリトンＸ１００（０．０１２％）、ＤＴＴ（１０ｍＭ）およびミエリン塩基性タンパク質（１００ｎＭ）を含んでいた。以下の成分を、最終容積３０μＬまで、白色ポリスチレンコスタープレートに加えた：ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯに溶解した抑制剤（３μＬ）、およびＤｌｔＡ酵素含有ＡＢ（２７μＬ）。室温で３０分間プレ・インキュベートした後、ＡＢの中の基質混合物（３０μＬ）を、最終容積６０μＬまで各ウェルに加えた。その際、この反応混合物は、アッセイバッファー中、ＤｌｔＡ［スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）およびストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）由来；室内製造(in house)］、Ｄ−アラニン（シグマ）（０．５ｍＭ）、ＡＴＰ（シグマ）（０．５−５μＭ）および無機ピロホスファターゼ（シグマ）（０．０５ｕ／ｍＬ）で構成された。典型的には室温で１〜２時間インキュベートした後（転換比率：３０％前後）、検出用混合液（revelation mixture）３０μＬを加えて、最終容積９０μＬとした。なお、次の要素を、それぞれ最終濃度として含む：
ルシフェラーゼ（１ｕ／ｍＬ）（シグマ）、Ｄ−ルシフェリン（シグマ）（３０μＭ）、Ｎ−アセチルシステアミン（アルドリッヒ）（１００μＭ）。発光強度は、ＢＭＧ社製Fluostar Optima（励起３６０ｎｍおよび蛍光５２０ｎｍ）で直ちに測定され、抑制率（％）に変換された。ＩＣ５０（５０％阻害濃度）の決定については、抑制剤を６〜１０の異なる濃度で試験し、それぞれの抑制を、ＸＬＦＩＴ（ＩＤＢＳ）を使用して、古典的ラングミュア平衡モデルで適合した。
発光信号（クエンチング）に干渉する化合物については、ＤｌｔＡ酵素を含まない以外は、同じ実験がクエンチング決定および修正を行うために行なわれた。
のコントロールと比較した本発明の化合物が有する壁テイコ酸（ＷＴＡ）およびリポテイコ酸（ＬＴＡ）のバクテリアのＤ−アラニル化(alanylation)への抑制効果は、インヴィトロでの、バクテリアのＤ−アラニル化抑制の測定に基づいて評価した。この研究の中で使用される菌株は以下のとおりであった：スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）（ＳＡ１１３）、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）（ＡＴＣＣ２９２１２）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）（（ＶＲＥ）ＳＦ０９０７０３）およびストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）（ＮＥＭ３１６）。
この目的のために、供試化合物は脱イオン化水／ＤＭＳＯ（６０／４０）溶液で調整され、無菌のディープウェル培養マイクロプレートに分配された（７５μＬ）。
細菌はトリプシン作用のソイアガー（ＴＳＡ）上で一晩成長した。分離されたコロニーは、典型的に光学密度（ＯＤ）０．１５になるまで、ブドウ球菌は、陽イオンで調整されたミュラー＝Ｈｉｎｔｏｎブロス（ｃａ−ＭＨＢ）の１０ｍｌ中でインキュベートされ、連鎖球菌と腸球菌は、トッド＝ヒューイット＋０．５％の酵母抽出物（ＴＨＹＥ）中でインキュベートされた。指数関数的に成長する細菌は、５ｅ５ ｃｆｕ／ｍｌに最終的に薄められ、３７℃でインキュベートのために化合物を含む各ウェル（１．４２５ｍｌ）に加えられた。なお連鎖球菌と腸球菌には５％ＣＯ２とともにインキュベートした。１６〜２０時間インキュベートした後、細菌を沈殿させ、１００℃３０分で、０．５ｍｌのＭＥＳ（０．１Ｍ、ｐＨ６．０＋ＴｒｉｔｏｎＸ１００（０．１％）中で、熱により不活性化した。得られた混合物は、０．２５ｍＬのＭＥＳ（０．１Ｍ、ｐＨ６．０）で遠心／洗浄を３回行った。得られた細胞壁抽出物の沈殿ペレットは、０．５ｍＬの穏やかなアルカリ性バッファー（ＴＲＩＳ、０．２Ｍ、ｐＨ８．５）＋２００μＭのＴｒｉｔｏｎＸ１００で再び懸濁され、テイコ酸からのＤ−アラニン（Ｄ−Ａｌａ）加水分解を行うためにエア・オーブン中６０℃で３時間加熱された。混合物は最終的に遠心され、上澄み液中のＤ−Ａｌａ滴定および沈殿ペレット中のリン酸塩滴定を行なった。
Ｄ−Ａｌａの量は、Ｄ−アミノ酸酸化酵素（ＤＡＡＯ）およびペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）と、蛍光色素分子としてのＡｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（登録商標）とを使用して、共役酵素分析で測定された（Kontinenら、J. Biol. Chem 2000からの改良方法）。投与は、最終容積１００μＬの黒色ポリスチレン９６ウェルマイクロプレート中で実行された。分析バッファーはＴＲＩＳ（０．２Ｍ、ｐＨ８．５）＋ＴｒｉｔｏｎＸ１００（２００μＭ）を使用した。試薬は次の順序でマイクロプレートに加えられた：
Ｄ−Ａｌａサンプルまたは参照用Ｄ−Ａｌａスケール（５０μＬ）、検出用混合液（４０μＬ）［ＦＡＤ（５μＭ）、ＨＲＰ（１ｕ／ｍＬ）、５μＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ（最終濃度）］。背景信号をこの時点で読み、続いて０．１５ｕ／ｍｌのＤＡＡＯ（１０μＬ）を追加した。プレートは最終的におよそ９０分後に読まれた。（ＢＭＧ社製Fluostar Optima；励起５４４ｎｍ、蛍光５９０ｎｍ）。データ処理：背景信号は９０分での信号を除いた。次に、参照スケールを用いてＤ−Ａｌａの標準カーブを確立し、信号を各サンプルのＤ−Ａｌａ濃度に変換するために使用した。最終的に、結果はｎｍｏｌで、ＤＡｌａ／サンプルで表示された。
リン酸塩（Ｐｉ）滴定は、Zhouら（J. Lipid Res.,1992,33,1233）を改変した。細胞壁抽出物からのＰｉ加水分解物により開始され、ＤＡｌａ加水分解物に由来するペレットは、１ｍＬのＨ２ＳＯ４（０．９Ｍ）／（０．１６Ｍ）ＨＣｌＯ４中で２．５時間インキュベートされた。滴定は、最終容積２００μＬの透明ポリスチレン・プレートの中で実行された。試薬を次の順序でマイクロプレートに加えた：Ｐｉ加水分解サンプルまたは参照用ＫＨ２ＰＯ４スケール（１００μＬ）、６ｍＭモリブデン酸アンモニウム（５０μＬ）および０．１２ｍＭマラカイトグリーン＋０．０６％Ｔｗｅｅｎ２０（５０μＬ）。２０分後、６２０ｎｍでのＯＤを測定した（ＢＭＧ社製、Fluostar Optima）。参照を用いてＰｉの標準カーブを確立し、サンプル信号をＰｉ濃度に変換した。最終的に、結果はｎｍｏｌで、Ｐｉ／サンプルで示された。
最終処理：各サンプル（処理および未処理）について、標準化された比率ＤＡｌａ／Ｐｉを計算し、未処理と比較した場合の処理サンプル中のＤ−アラニン化抑制率（％）を計算するために使用した。ＥＣ５０は、調査した菌株について、テイコ酸Ｄ−アラニン化の５０％抑制を生じるＤｌｔＡ抑制剤の投与量として定義された。
式（Ｉ）の化合物の阻害活性
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus） ＤｌｔＡ、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis） ＤｌｔＡ、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium） ＤｌｔＡおよびストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae） ＤｌｔＡに対する、式（Ｉ）の化合物のＩＣ５０
Figure 2017510564
Figure 2017510564

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2017510564
     式中：
    ・点線は、炭素原子と１つの窒素原子の間の可能な位置のどちらかに二重結合が存在することを示し；
    ・ＸはＮまたはＣ−Ｒ１であり、ＹはＮまたはＣ−Ｒ２（ＸおよびＹは、同時にＮでない）であり；
    ・Ａは、フェニル、ナフチルおよび５員−１１員の単環式または二環式の不飽和環または複素環からなる群から選択され、前記複素環は炭素原子で連結され、かつＮ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、この群の構成種は、１〜４の同一または異なる基Ｒ３によって炭素または窒素原子上で置換されていてもよく、および
    Ａは、Ｒ３とともに、さらなる４員−７員複素環を含むことができ、この複素環は、単環式で、融合し、飽和または不飽和であり、および、単結合または二重結合によってＲ３で閉鎖され、または
    Ａは、２つの置換基Ｒ３とともに４員−７員の単環を含むことができ、この単環は、融合し、飽和または不飽和であり、および、前記２つの置換基Ｒ３は、単結合または二重結合によって連結され、
    ＡとＲ３で示される多環系は、１４員まで含んでもよく、さらに、Ｎ、ＯおよびＳから選択されたヘテロ原子を５個まで含んでいてもよく；
    ・Ｂは、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ７、Ｏ−Ｒ７、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ８）シクロアルケニル、Ｏ−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、および（Ｃ２−Ｃ６）アルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルおよびアルキニルは、必要に応じて、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、およびＮＲ４Ｒ５から選択された、１〜３の同一または異なる置換基により置換されていてもよく；あるいは
    ・Ｂは、４員または６員−１０員の単環式または二環式の複素環であって、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、炭素原子によって連結され、任意で、１〜３の同一または異なる基Ｒ６によって置換されていてもよく；
    ・Ｒ１は、水素原子、ＮＯ２、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、Ｃ（Ｈａｌ）ｎ、Ｃ（Ｓ）ＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＯＲｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＮＲｂＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）ＣＮ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＲｂおよびＣ（Ｏ）ピロリジニルからなる群から選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびピロリジニルは、任意で、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく；
    ・Ｒ２は、水素原子およびハロゲン原子からなる群から選択され；
    ・Ｒ３は、水素原子、Ｈａｌ、ＣＮ、Ｃ（Ｈａｌ）ｎ、Ｏ−Ｃ（Ｈａｌ）ｎ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、＝Ｏ、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、＝Ｎ−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝ＮＯＲａ）Ｒｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｏ−Ｒａ、ＮＲ４Ｒ５およびＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂからなる群から選択され、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、ＯＲａおよびＮＲ４Ｒ５から選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、または
    ・Ｒ３は、フェニル、またはＮ、ＯおよびＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含んでいる４員−８員の単環式の飽和又は不飽和の複素環であり、両者は、ＯＲａ、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ４Ｒ５および（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、または
    ・Ｒ３は、Ａと、または他のＲ３とＡの中で、上述する環を形成しており；
    ・Ｒ４とＲ５は、同一または異なって、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルおよびＯＲａからなる群から選択され、すべての先行するアルキルおよびシクロアルキルは、ハロゲン原子、ＯＲａ、ＮＲａＲｂ、Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、およびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、あるいは、
    ・Ｒ４とＲ５は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−３個のヘテロ原子を任意で含んでいる、３員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環によって置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルからなる基から選択され、前記複素環は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）Ｒａから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されていてもよく、あるいは
    ・Ｒ４とＲ５は、Ｎとともに、Ｎ、ＯおよびＳから選択された別のヘテロ原子を任意で含んでいる４員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環を形成し、前記複素環は、任意で１〜３の同一または異なる基Ｒ６によって置換されていてもよく；
    ・Ｒ６は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、＝Ｏ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｏ−Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＲｂおよびＮＲａＲｂからなる群から選択され、前記すべてのアルキルとシクロアルキルは、任意で、ＯＲａとＮＲａＲｂから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって置換されてもよく；
    ・Ｒ７は、フェニル、または４員−１０員の単環式または二環式の飽和又は不飽和の複素環であり、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−３個のヘテロ原子を含んでおり、フェニルおよび複素環は、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｈａｌ）ｎおよびＯＲａから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換され；
    ・ＲａとＲｂは同一または異なって、水素原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルから選択され、前記すべてのアルキルとシクロアルキルは、ＯＨ、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルおよびＯ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルから選択された１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換され；および
    ・ｎは１〜３であり；
    およびその酸および／または塩基の付加塩であって、
    ここで、式（Ｉ）の化合物の互変異性体；式（Ｉ）の化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、ラセミ混合物、純理論的な鏡像異性体、および鏡像異性体とジアステレオアイソマーの非ラセミ（スカレミック）混合物；、式（Ｉ）の化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス（Ｚ）およびトランス（Ｅ）異性体、およびそれらの混合物が含まれる、
    化合物およびその酸および／または塩基の付加塩。
  2. 請求項１の一般式（Ｉ）の化合物であって、
    ・ＸはＣ−Ｒ１であり、Ｒ１は請求項１に規定され；
    ・Ｂは、ハロゲン原子、ＣＮ、ＮＲ４Ｒ５、（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｒ７、Ｏ−Ｒ７、Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキル、Ｏ−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、Ｓ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、およびＳ−（Ｃ３−Ｃ１２）シクロアルキルからなる群から選択され、前記アルキルとシクロアルキルは、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂおよびＮＲ４Ｒ５から選択された１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換されており、または
    ・Ｂは、４員または６員−１０員の単環または二環の飽和又は不飽和の複素環であって、前記複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１−３個のヘテロ原子を含み、炭素原子によって連結され、１〜３の同一または異なる置換基Ｒ６によって任意で置換され；
    ・Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ６およびＲ７は、請求項１に規定されている、化合物。
  3. 請求項１または２の一般式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１は、ＮＯ２、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され、Ｒａ、Ｒｂは、請求項１に規定されている、化合物。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項による一般式（Ｉ）の化合物であって、Ａは、フェニルおよび５員−１１員の単環式または二環式の不飽和環または複素環からなる群から選択され、前記複素環は、炭素原子によって連結し、Ｎ、ＯおよびＳから選択された１〜４個のヘテロ原子を含んでおり、Ａ中、環を構成するすべての原子は、１〜４の同一または異なる基Ｒ３によって炭素原子または窒素原子上で任意で置換され、Ｒ３は、請求項１に規定されている、化合物。
  5. 請求項１〜４のいずれか一項による一般式（Ｉ）の化合物であって、
    Ｂは、ＮＲ４Ｒ５、Ｏ−Ｒ７またはＯ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる基から選択され、アルキル基は、Ｒ７、あるいは１〜３の同一または異なる置換基によって任意で置換され、前記置換基は、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｏ−（Ｃ７−Ｃ１２）アラルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＯＲａ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＮＲａＲｂおよびＮＲ４Ｒ５から選択され、Ｒ４、Ｒ５、Ｒａ、ＲｂおよびＲ７は、請求項１に規定されている、化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項による一般式（Ｉ）の化合物であって、
    − ｛（Ｓ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、
    − （３Ｒ，４Ｒ）−１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、
    − ｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
    − ２−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルアミノ］−エタノール、
    − ｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−アゼチジン−３−イル｝−メタノール、
    − ｛１−［７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
    − ７−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、
    − ｛（Ｓ）−１−［４−（１−シクロヘキシル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピロリジン−３−イル｝−メタノール、
    − ｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
    − ｛１−［４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］−ピペリジン−４−イル｝−メタノール、
    − ４−（１−シクロヘキシル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    − ［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、
    − （３Ｒ，４Ｒ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−ニトロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、
    − （３Ｒ，４Ｒ）−１−（７−アミノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−３−オール、
    − メチル１’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキシレート、
    − １’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸、
    − １’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボン酸、
    − １’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
    − ［（Ｓ）−１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール、
    − ［１−（１’−シクロヘキシル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール、
    − １’−シクロヘキシル−６−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
    − １’−シクロヘキシル−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［３−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
    − Ｎ−［２−（７−シアノ−１’−シクロヘキシル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−６−イルアミノ）−エチル］−アセトアミド、
    − ６−メトキシ−１’−（１−メチル−シクロヘキシル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
    − １’−シクロヘキシル−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
    − １’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボニトリル、
    − １’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−Ｎ−ヒドロキシ−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［（２−ジエチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ｒａｃ−１’−（（ｔｒａｎｓ）−３−メチル−シクロヘキシル）−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−キノリン−７−イル−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ７−（３−カルバモイル−４−メトキシ−フェニル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − １’−エチル−６−［メチル−（２−メチルアミノ−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ２−（１’−シクロヘキシル−６−フルオロ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−イル）−アセトアミド、
    − ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１’−エチル−７’−メトキシ−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−（２，２−ジフルオロ−エチル）−６−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−５−オキサ−１，２ａ−ジアザ−アセナフチレン−７−イル）−５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−［メチル−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−シクロヘキシル−６−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − １’−エチル−７’−メトキシ−６−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［メチル−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ６−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−１’−エチル−１Ｈ，１’Ｈ−［４，５’］ビベンズイミダゾリル−７−カルボキサミド、
    − ４−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）−（メチル）アミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキサミド、
    − ７−（１−ブチルベンズイミダゾール−５−イル）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−エチル−７−フルオロ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（５−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ６−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−４−（１−エチルベンズイミダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチルピロリジン−２−イル）メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−（１−フェニルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［（１−メチル−３−ピペリジル）オキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ５−［４，４−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］−７−（１−シクロヘキシルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−（２−ピリジルメトキシ）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ５−［２−（ジメチルアミノ）エチル−メチル−アミノ］−７−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ７−［１−［（１Ｒ，２Ｒ）−２−フルオロ−シクロヘキシル］ベンズイミダゾール−５−イル］−５−［［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］メトキシ］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ５−［［（２Ｒ）−１−メチルピロリジン−２−イル］メトキシ］−７−（１−テトラヒドロピラン−３−イルベンズイミダゾール−５−イル）−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    − ７−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−［３−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−カルボキサミド、
    およびこれらの塩（特に、塩酸塩およびメタンスルホン酸塩）である、化合物。
  7. 薬剤として使用される、請求項１に記載された一般式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩。
  8. 薬剤として使用される、請求項２〜５のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩。
  9. 薬剤として使用される、請求項６に記載された一般式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩。
  10. グラム陽性細菌を含む病原微生物による、感染の予防用および／または治療用薬剤として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩。
  11. 抗菌物質、反病原性剤、宿主先天免疫を強化する薬剤、またはこれらいずれかの組合わせと共同して使用され、グラム陽性細菌を含む病原微生物による、感染の予防用および／または治療用薬剤として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩。
  12. 細菌の細胞壁および／または細胞膜をターゲットとする抗菌物質、ＣＡＭＰ型の抗菌物質、糖ペプチド型の抗菌物質、リポペプチド型の抗菌物質と共同して使用され、および／または免疫調節ペプチドと共同して使用され、および／またはＧＭ−ＣＳＦと共同して使用され、グラム陽性細菌を含む病原微生物による、感染の予防用および／または治療用薬剤として使用される、請求項１〜６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩。
  13. 有効成分として、請求項１〜６および７〜１２のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩を、治療上有効な量で含む医薬組成物であって、任意で、薬学的に許容可能なキャリヤーおよび／または賦形剤を含む、医薬組成物。
  14. 請求項１〜６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩を有効成分として含むとともに、少なくとも、抗菌物質、反病原性剤、宿主先天免疫を強化する薬剤、またはこれらいずれかの組合わせを含む、混合物または医薬共同物。
  15. 請求項１〜６のいずれか一項に記載された一般式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、および薬学的に許容可能な、酸および／または塩基との付加塩を有効成分として含むとともに、少なくとも、細菌の細胞壁および／または細胞膜をターゲットとする抗菌物質、ＣＡＭＰ型の抗菌物質、糖ペプチド型の抗菌物質、リポペプチド型の抗菌物質、および／または免疫調節ペプチド、および／またはＧＭ−ＣＳＦを含む、混合物または医薬共同物。
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