JP2006528677A - ジャイレース阻害剤およびその用途 - Google Patents
ジャイレース阻害剤およびその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006528677A JP2006528677A JP2006532271A JP2006532271A JP2006528677A JP 2006528677 A JP2006528677 A JP 2006528677A JP 2006532271 A JP2006532271 A JP 2006532271A JP 2006532271 A JP2006532271 A JP 2006532271A JP 2006528677 A JP2006528677 A JP 2006528677A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ring
- heteroatoms
- formula
- nitrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 **C(NC(NC(C12)C1(C1)C3=CC=CCC=C3)=NC2=CC1[n]1cnc(C(N*)=O)c1)=O Chemical compound **C(NC(NC(C12)C1(C1)C3=CC=CCC=C3)=NC2=CC1[n]1cnc(C(N*)=O)c1)=O 0.000 description 20
- MCEFSPJATMVUOC-UHFFFAOYSA-N CC1(C)OB(C(CC(C2=CC=CC=CC=C2)=C2[N+]([O-])=O)C=C2N)OC1(C)C Chemical compound CC1(C)OB(C(CC(C2=CC=CC=CC=C2)=C2[N+]([O-])=O)C=C2N)OC1(C)C MCEFSPJATMVUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEJACQAEUDFFBS-UHFFFAOYSA-N CCC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C Chemical compound CCC1(C)OB(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)OC1(C)C NEJACQAEUDFFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEHNMVIQDZQJLH-UHFFFAOYSA-N CCC1=C(C)C=C(C2=CC3N=C(NC(NCC)=O)NC3C([n]3nccc3)=C2)NC1=O Chemical compound CCC1=C(C)C=C(C2=CC3N=C(NC(NCC)=O)NC3C([n]3nccc3)=C2)NC1=O OEHNMVIQDZQJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVKOSYCVUZEEQ-UHFFFAOYSA-N CCCN(C=CC(c1cc(-[n]2nccc2)c2[nH]c(NC(NCC)=O)nc2c1)=C1)C1=O Chemical compound CCCN(C=CC(c1cc(-[n]2nccc2)c2[nH]c(NC(NCC)=O)nc2c1)=C1)C1=O RBVKOSYCVUZEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHHMNAGCTZYQAM-UHFFFAOYSA-N CCNC(C)Nc1nc2cc(C(C3)C=CN(C(C)c4ccccc4)C3=O)cc(N3NCC=C3)c2[nH]1 Chemical compound CCNC(C)Nc1nc2cc(C(C3)C=CN(C(C)c4ccccc4)C3=O)cc(N3NCC=C3)c2[nH]1 MHHMNAGCTZYQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NARQGXZKJFUNDD-UHFFFAOYSA-N CCNC(NC(N1)=NC(C2)C1=C(C1NC=CC=C1)C=C2[n]1cnc(C(NC2CC2)=O)c1)=O Chemical compound CCNC(NC(N1)=NC(C2)C1=C(C1NC=CC=C1)C=C2[n]1cnc(C(NC2CC2)=O)c1)=O NARQGXZKJFUNDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEHVAQRJWDDEQD-UHFFFAOYSA-N CCNC(NC(NC1=C(C2)[n]3nccc3)=NC1=CC2[n]1cnc(C(NC2CC2)=O)c1)=O Chemical compound CCNC(NC(NC1=C(C2)[n]3nccc3)=NC1=CC2[n]1cnc(C(NC2CC2)=O)c1)=O UEHVAQRJWDDEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPQSIJZFMGJSMM-UHFFFAOYSA-N CCNC(NC(NC1C(c2c[n](C)cn2)=C2)=NC1C=C2c1cnccc1)=O Chemical compound CCNC(NC(NC1C(c2c[n](C)cn2)=C2)=NC1C=C2c1cnccc1)=O IPQSIJZFMGJSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JILUFCUOOSORBT-RNBNBKNQSA-N CCNC(NC1N[C@@H]2C([n]3nccc3)=CC(C(C=C(C)N3C)=CC3=O)=CC2N1)O Chemical compound CCNC(NC1N[C@@H]2C([n]3nccc3)=CC(C(C=C(C)N3C)=CC3=O)=CC2N1)O JILUFCUOOSORBT-RNBNBKNQSA-N 0.000 description 1
- ZUGBOAZHGWMLPF-UHFFFAOYSA-N CCNC(NC1Nc(c(-c2ncccc2)cc(-[n]2cnc(C(CC(C)C)O)c2)c2)c2N1)=O Chemical compound CCNC(NC1Nc(c(-c2ncccc2)cc(-[n]2cnc(C(CC(C)C)O)c2)c2)c2N1)=O ZUGBOAZHGWMLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVLKGAMSVRVZLA-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-[n]3nccc3)-c3cnc(CN4CCOCC4)cc3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-[n]3nccc3)-c3cnc(CN4CCOCC4)cc3)c2[nH]1)=O MVLKGAMSVRVZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDRTFPOINSOCY-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-[n]3nccc3)C(C=C(C)N3CC)=CC3=O)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-[n]3nccc3)C(C=C(C)N3CC)=CC3=O)c2[nH]1)=O SKDRTFPOINSOCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYNUEVMXHGMFN-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncc(CN(C)C)[o]3)C3=CCCN=C3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncc(CN(C)C)[o]3)C3=CCCN=C3)c2[nH]1)=O KYYNUEVMXHGMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDJOIGITUSLNX-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncc(COC)[o]3)C3=CCCNC3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncc(COC)[o]3)C3=CCCNC3)c2[nH]1)=O KEDJOIGITUSLNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLSBTSLOFVKIY-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncccc3)-[n]3cnc(C#C)c3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncccc3)-[n]3cnc(C#C)c3)c2[nH]1)=O GSLSBTSLOFVKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSOUQRSSVFFUOQ-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncccc3)C(C=CN3C)=CC3=O)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncccc3)C(C=CN3C)=CC3=O)c2[nH]1)=O FSOUQRSSVFFUOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEOFKXBSRBJWAM-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3nnc(C)[o]3)-c3cnccc3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2-c3nnc(C)[o]3)-c3cnccc3)c2[nH]1)=O NEOFKXBSRBJWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVIXAXSLYRSGU-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc(cc(cc2N3NCCC3)C(C=CN3CC)=CC3=O)c2[nH]1)O Chemical compound CCNC(Nc1nc(cc(cc2N3NCCC3)C(C=CN3CC)=CC3=O)c2[nH]1)O WEVIXAXSLYRSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUUPNDSFFZYRSA-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc2cc(-c3cnccc3)cc(-c3c[s]c(C)n3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc2cc(-c3cnccc3)cc(-c3c[s]c(C)n3)c2[nH]1)=O AUUPNDSFFZYRSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQUJNMHWZFVRTR-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc2cc(-c3cnccc3)cc(C3OC(C)=CN3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc2cc(-c3cnccc3)cc(C3OC(C)=CN3)c2[nH]1)=O PQUJNMHWZFVRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCXULJHXKIOMA-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc2cc(C(C=CN3CC4CC4)=CC3=O)cc(-[n]3nccc3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc2cc(C(C=CN3CC4CC4)=CC3=O)cc(-[n]3nccc3)c2[nH]1)=O SMCXULJHXKIOMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAASEVPLAWUBPX-UHFFFAOYSA-N CCNC(Nc1nc2cc(C(C=CN3CCN4CCOCC4)=CC3=O)cc(N3N=CCC3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCNC(Nc1nc2cc(C(C=CN3CCN4CCOCC4)=CC3=O)cc(N3N=CCC3)c2[nH]1)=O SAASEVPLAWUBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJBAEUOHAEMMJ-CAWMZFRYSA-N CCN[C@H](Nc1nc(C=C(CC2c3cc(OCC)ccn3)c(cn3)cnc3OC)c2[nH]1)O Chemical compound CCN[C@H](Nc1nc(C=C(CC2c3cc(OCC)ccn3)c(cn3)cnc3OC)c2[nH]1)O CIJBAEUOHAEMMJ-CAWMZFRYSA-N 0.000 description 1
- LSFJMGNUOYWKIM-UHFFFAOYSA-N CCOC(Nc1nc(cc(cc2-[n]3nccc3)C3=CC=CNC3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCOC(Nc1nc(cc(cc2-[n]3nccc3)C3=CC=CNC3)c2[nH]1)=O LSFJMGNUOYWKIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLNBGQUVOPAJO-UHFFFAOYSA-N CCOC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncccc3)-[n]3cnc(C(NC4CC4)=O)c3)c2[nH]1)=O Chemical compound CCOC(Nc1nc(cc(cc2-c3ncccc3)-[n]3cnc(C(NC4CC4)=O)c3)c2[nH]1)=O CKLNBGQUVOPAJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
【化44】
Description
本願は、米国仮特許出願第60/443,917号(これは、2003年1月31日に出願された)から優先権を主張しており、その内容は、本明細書中で参考として援用されている。
本発明は、医薬品化学の分野であり、そして細菌ジャイレースおよび/またはTopoIVを阻害する化合物およびそれらの医薬組成物に関する。これらの化合物は、細菌ジャイレースおよび/またはTopoIVの活性の阻害剤として、有用である。本発明はまた、哺乳動物における細菌感染を治療する方法および生体試料における細菌量を減少させる方法に関する。
抗生物質に対する細菌耐性は、長い間認識されており、そして今日では、重篤な世界的な衛生問題であると考えられている。耐性の結果として、いくつかの細菌感染が、抗生物質を用いて処置することが困難であるか、あるいは処置不能でさえある。この問題は、特定の細菌株(例えば、Streptococcus pneumoniae(SP)、Mycobacterium tuberculosis、およびEnterococcus)における複数の薬物耐性の最近の獲得に伴い、特に深刻になっている。バンコマイシン耐性な腸球菌の出現は、特に憂慮されていた。なぜなら、バンコマイシンは、かつて、この感染症を処置するための唯一の有効な抗生物質であり、多くの感染症について「最後の手段」の薬物であると考えられていたからである。多くの他の薬物耐性細菌は生命を脅かすような疾患を引き起こさないが、腸球菌のように、耐性を誘導する遺伝子が、より致死性の生物(例えば、Staphylococcus aureus)を広めるかもしれないという懸念が存在し、メチシリン耐性はすでに一般的である(De Clerqら、Current Opinion in Anti−infective Investigational Drugs、1999、1、1;Levy、「The Challenge of Antibiotic Resistance」、Scientific American、1998年3月)。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ジャイレースおよび/またはTopoIVの阻害剤として有効であることが発見された。これらの化合物は、一般式Iを有するかそれらの薬学的に受容可能な塩である:
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
Wは、窒素、CHまたはCFから選択される;
Xは、CHまたはCFから選択される;
Zは、OまたはNHである;
R1は、フェニルまたは5員〜6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
R1は、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、−(T)y−Ar、R’、オキソ、C(O)R’、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、NO2、ハロゲン、CN、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択される;
yは、0または1である;
Tは、直鎖または分枝のC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1個のメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−NH−または−S−で置き換えられている;
各R’は、別個に、水素、C1〜4脂肪族、または5員〜6員飽和、不飽和またはアリール環から選択され、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
R’は、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、オキソ、R0、N(R0)2、OR0、CO2R0、NR0C(O)R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、SO2N(R0)2またはNR0SO2R0から選択され、ここで:
各R0は、別個に、水素、C1〜4脂肪族、または5員〜6員飽和、不飽和またはアリール環から選択され、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
R1の隣接位置上の2個の置換基は、一緒になって、5員〜7員飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し得、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される;
Arは、以下である:3員〜8員飽和、不飽和またはアリール環;3員〜7員複素環であって、該複素環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または5員〜6員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Arは、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、R’、オキソ、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、NO2、ハロゲン、CN、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択される;
R2は、水素またはC1〜3脂肪族基から選択される;そして
環Aは、5員〜6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、該環は、環Bの結合点に隣接した位置で、水素結合アクセプタを有し、ここで:
環Aは、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、R’、オキソ、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、NO2、ハロゲン、CN、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択され、ここで;
環Aの隣接位置上の2個の置換基は、一緒になって、5員〜7員飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し得、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される。
5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン:
過ホウ酸ナトリウム四水和物(1.04g、5mmol)の酢酸(20mL)懸濁液(これは、55℃で攪拌した)に、1時間にわたって、滴下様式で、4−ブロモ−2,6−ジフルオロアニリンの酢酸(10mL)溶液を加えた。55℃でさらに3時間攪拌した後、その溶液を室温まで冷却し、そして濾過した。その濾液を氷に注ぎ、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、水(5×100mL)、ブラインで連続的に洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル:ヘキサン(1:20)で溶出する)で精製して、黄褐色固形物として、780mgの表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3)δ7.32(dt,2H).
(実施例2)
1−(5−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール:
水素化ナトリウム(44mg、1.1mmol、60%オイル分散体)のTHE(4mL)懸濁液(これは、0℃で攪拌した)に、ピラゾール(72mg、1.05mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。得られた混合物を、0℃で、5分間攪拌し、そして5−ブロモ−1,3−ジフルオロ−2−ニトロ−ベンゼン(238mg、1mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。その混合物を、室温で、1時間攪拌し、水(1mL)を加えることによりクエンチし、次いで、水(20mL)と酢酸エチル(50mL)との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル:ヘキサン(1:6)で溶出する)で精製して、240mg(86%)の表題化合物を得た。
5−ブロモ−2−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニルアミン:
1−(5−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−1H−ピラゾール(240mg、0.84mmol)のエタノール(3mL)溶液に、アンモニア(3mL、メタノール中で2N)を加えた。得られた混合物を、封管中にて、80℃で、16時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、205mg(86%)の表題化合物を得た。
2−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−5−ピリジン−3−イル−フェニルアミン:
5−ブロモ−2−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−フェニルアミン(200mg、0.71mmol)のTHF(8mL)溶液に、3−ピリジル−ジエチルボラン(157mg)、(テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(84mg)および炭酸ナトリウム(1.1mL、2M水溶液2.2mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を、70℃で、一晩攪拌し、次いで、室温まで冷却した。この反応混合物を酢酸エチル(100mL)で希釈し、そして水(50mL)、ブライン(50mL)、乾燥し(MgSO4)で洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(これは、酢酸エチル:ヘキサンの勾配(1:3、1:2、1:0、2:1、4:1、8:1)で溶出する)で精製して、黄色固形物として、120mg(60%)の表題化合物を得た。
1−エチル−3−(7−ピラゾール−1−イル−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−尿素(1−2):
2−ニトロ−3−ピラゾール−1−イル−5−ピリジン−3−イル−フェニルアミン(120mg、0.40mmol)および炭素上10%パラジウム(12mg)の酢酸エチル(10mL)懸濁液を、45psiの水素圧下にて、Parr水素化器に入れた。その混合物を16時間振盪し、濾過し、その濾液を真空中で濃縮した。得られた残留物をH2SO4(1.6mLまたは1N)で希釈し、そしてN’−エチル−N−シアノ尿素(0.8mL、1M)を加えた。この混合物を、95℃で、4時間加熱し、次いで、真空中で濃縮した。その残留物を分取HPLCで精製して、ビス−TFA塩として、75mgの表題化合物を得、これを、遊離塩基に変換して、表題化合物を得た。
N’−エチル−N−シアノ尿素:
水酸化ナトリウムの20℃溶液(1.5M水溶液、50mL、75.02mmol)に、滴下様式で、10分間にわたって、シアナミド(8.5g、202.25mmol)を加え、次いで、イソシアン酸エチル(4mL、50.56mmol)を加えた。30分間攪拌した後、追加水酸化ナトリウム(3M、25mL.75.02mmol)およびイソシアン酸エチル(4mL、50.56mmol)を加えた。次いで、得られた溶液を最低30分間熟成した後、さらに単離することなく、直接使用した。
4−(ピリジン−3−イル)−2−ニトロアニリン:
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(4.8g、22mmol)のDME(100mL)溶液に、ピリジン−3−ボロン酸1,3−プロパンジオール環状エステル(4g、24mmol)、炭酸水素ナトリウム(45mL、1M)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.05当量)を加えた。得られた混合物を、90℃で、8時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。固形物を集め、水、ヘキサン中の5%EtOAcで洗浄し、そして乾燥して、表題化合物(5g)を得た。
2−ブロモ−6−ニトロ−4−ピリジン−3−イル−フェニルアミン:
4−(ピリジン−3−イル)−2−ニトロアニリン(1.3g、9mmol)のHOAc(25mL)溶液に、HOAc(5mL)中の臭素(1.58g、9.9mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷水でクエンチした。固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥した。次いで、EtOAc中の固形物をNaOH(2N;20mL)、水、ブラインで洗浄し、そして真空中で濃縮した。この濃縮物をクロマトグラフィー[シリカゲル、酢酸エチル:ヘキサン(1:1)]で精製して、表題化合物(0.8g)を得た。
2−ニトロ−6−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−3−イル−フェニルアミン:
THF(10mL)中の2−ブロモ−6−ニトロ−4−ピリジン−3−イル−フェニルアミン(100mg、1当量)、2−ピリジルジニック(pyridylznic)ブロマイド(6当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.1当量)の混合物を、100℃で、18時間加熱した。その反応物を水(2mL)でクエンチした。その生成物をEtOAc(20×3)で抽出した。次いで、合わせた有機層を真空中で濃縮し、その残留物をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAC)で精製して、黄色固形物として、表題化合物(75mg)を得た。(M+1)293。
3−ピリジン−2−イル−5−ピリジン−3−イル−ベンゼン−1,2−ジアミン:
2−ニトロ−6−ピリジン−2−イル−4−ピリジン−3−イル−フェニルアミン(75mg、0.26mmol)の酢酸エチル(20mL)溶液に、炭素上10%パラジウム(50mg)を加えた。得られた懸濁液を、室温で1時間振盪しつつ、40psiの水素ガス下にて、Parr水素化器に入れた。この触媒を濾過により除去し、その濾液を真空中で濃縮して、表題化合物(50mg、0.19mmol)を得た。
1−エチル−3−(7−ピリジン−2−イル−5−ピリジン−3−イル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)−尿素(I−31):
3−ピリジン−2−イル−5−ピリジン−3−イル−ベンゼン−1,2−ジアミン(50mg、0.19mmol)および硫酸(0.76mL、1N)の水(1mL)溶液に、N’−エチル−N−シアノ尿素(0.76mL、1M)を加えた。pH3に達するのに十分な硫酸を滴下した。得られた混合物を、100℃で、8時間加熱した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却した。固形物を集め、水で洗浄し、そして乾燥した。これらの固形物をクロマトグラフィー(シリカゲル、EtOAcに次いで、EtOAc中の10%MeOH)で精製して、化合物5(27mg)を得た。
5Lフラスコに、四水和物としての上で描写したボロン酸(281.4グラム、960mmoles)、2−クロロピリミジン(100g、874mmoles)、NaHCO3(146.8グラム、1.746moles)およびPd(PPh3)4(10.0グラム、8.72mmoles)を充填した。水(1L)およびジメチキシエタン(1L)を加え、その混合物を、オーバーヘッド攪拌しつつ、1時間にわたって、83℃(内部温度)までゆっくりと加熱した。約2時間後、全ての固形物が溶解した。その反応物を8時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌し、その後、濃厚な沈殿物が形成した。その粗混合物を水(2L)で希釈し、さらに2時間攪拌し、その後、この混合物を濾過し、そして固形物を水、0.1N NaOHで洗浄し、そして水で再度洗浄した。次いで、これらの固形物を、高真空下にて、50℃で乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物(約233グラム)を得た。
2,2−ジメチル−N−(2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−プロピオンアミド(約117グラム、437mmoles)の酢酸(1L)室温懸濁液に、1時間にわたって、酢酸100mL中の溶液として、臭素(67mL、1.31moles)を加えた。この不均一混合物を、室温で、5時間攪拌し、その間、濃厚沈殿物が形成した。次いで、この混合物を氷に注ぎ、1N Na2S2O3(2L)で希釈し、そして1時間濾過した。固形物を濾過し、水(2L)に再懸濁し、1時間攪拌し、次いで、濾過し、そして水で再度洗浄した。得られた固形物を、50℃で、乾燥状態までポンプ上げし、HOAc(1L)に再懸濁し、そして20分間にわたって、酢酸溶液(20mL)中の臭素(22mL、430mmoles)で処理した。得られた不均一混合物を5時間攪拌し、次いで、クエンチし、そして上記のように処理した。得られた固形物を、50℃で、真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物(165グラム)を得た。
N−(4−ブロモ−2−ピリミジン−2−イル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(32.6グラム、97.5mmoles)のTFA(400mL)5℃懸濁液に、30分間にわたって、90%硝酸(70mL、1.46mmoles)を加えた。次いで、この混合物を室温まで温め、そして全体で3時間攪拌した。その粗反応物(現在は均一)を氷に注ぐと、ペースト状の塊が生成した。この混合物を水で全体で2Lの容量まで希釈し、メタノール500mLで処理し、そして12時間にわたって、激しく攪拌した。得られた固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、次いで、50℃で真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物(29.9グラム、収率81%)を得た。
N−(4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(29.9グラム、78.8mmoles)の濃HCl(200mL)懸濁液を8時間還流した。次いで、部分的に均一な粗反応物を室温まで冷却し、水(500mL)で希釈し、得られた沈殿物を1時間攪拌した。次いで、固形物を濾過し、水で洗浄し、そして50℃で真空乾燥して、橙色粉末として、表題化合物(21.1グラム、収率91%)を得た。
ジオキサン(60mL)中の4−ブロモ−2−ニトロ−6−ピリミジン−2−イル−フェニルアミン(1.82g、6.2mmol)、ビス(ピナコラナト)ジボロン(3.144g、12.4mmol)、PdCl2dppf2(453mg、0.6mmol)およびKOAc(3.03g、31mmol)の混合物を、105℃で、2.5時間加熱した。その反応物を濾過し、そしてジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液を真空下にて濃縮し、その残留物に水(100mL)を加えた。ジクロロメタン(3×50ml)で抽出し、乾燥し、そして濃縮すると、残留物が得られ、これを、エーテル−ヘキサンで洗浄して、表題化合物(2.07g、98%)を得た。
3Lフラスコに、四水和物としての上で描写したボロン酸(92.1グラム、314mmoles)、クロロフルオロピリジン(37.6g、286mmoles)、NaHCO3(48.0グラム、572mmoles)およびPd(PPh3)4(3.3グラム、2.86mmoles)を充填した。水(300mL)およびジメチキシエタン(300mL)を加え、その混合物を、オーバーヘッド攪拌しつつ、1時間にわたって、83℃(内部温度)までゆっくりと加熱した。約2時間後、全ての固形物が溶解した。その反応物を10時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして一晩攪拌し、その後、濃厚な粘性物質が形成した。その粗混合物を水(2L)で希釈し、さらに2時間攪拌した。その後、この粘性物質がフラスコの底部に沈降するまで、この混合物を攪拌することなく静置した。その液相を真空により濾過し、次いで、0.1N NaOHで置き換え、そして15分間攪拌した。この粘性物質を沈降させ、そして真空により液体を除去した。次いで、この粘性物質を同様に水で3回洗浄し、次いで、アセトン溶液として、一ッ口フラスコに移した。この混合物を真空中で濃縮し、そして酢酸エチルと共に5回共沸した。
N−[2−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−2,2−ジメチルプロピオンアミド(約77mmoles)の酢酸(300mL)室温懸濁液に、1時間にわたって、酢酸50mL中の溶液として、臭素(12mL、228mmoles)を加えた。この不均一混合物を、室温で、5時間攪拌し、その間、濃厚沈殿物が形成した。次いで、この混合物を氷に注ぎ、1N Na2S2O3(500mL)で希釈し、そして1時間濾過した。固形物を濾過し、水(2L)に再懸濁し、1時間攪拌し、次いで、濾過し、そして水で再度洗浄した。得られた固形物を、50℃で、乾燥状態までポンプ上げし、HOAc(400mL)に再懸濁し、そして20分間にわたって、酢酸溶液(20mL)中の臭素(4mL、76mmoles)で処理した。得られた不均一混合物を5時間攪拌し、次いで、クエンチし、そして上記のように処理した。得られた固形物を、50℃で、真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物(19.1グラム、72%)を得た。
N−[4−ブロモ−2−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオンアミド(6.45グラム、18.4mmoles)のTFA(100mL)およびTFAA(25.5mL、183.6mmole)懸濁液に、0℃で、45分間にわたって、90%発煙硝酸(2.46mL、55.1mmoles)を加えた。次いで、この混合物を、0℃で、全体で4時間攪拌した。その粗反応物(現在は均一)を氷に注ぐと、ペースト状の塊が生成した。この混合物を水で全体で500mLの容量まで希釈し、メタノール50mLで処理し、そして12時間にわたって、激しく攪拌した。得られた固形物を濾過し、大量の水で洗浄し、次いで、50℃で真空乾燥して、黄褐色粉末として、表題化合物(6.1グラム、収率82%)を得た。
ジフルオロボロン酸(5.4g、34.1mmoles)および2−クロロピリミジン(3.0g、26.2mmoles)のエタノール(50mL)溶液をNa2CO3(3.6g、34.1mmoles)およびPd(PPh3)4(1.5g、1.31mmoles)で処理し、次いで、還流状態で、3日間希釈した。次いで、得られた混合物をEtOAcで希釈し、シリカゲルを加え、得られたスラリーを、室温で、3時間攪拌した。次いで、その粗混合物をEtOAcと共にシリカゲルパッドで濾過し、真空中で濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、19/1−14/1−9/1−7/1のヘキサン/EtOAc勾配)にかけて、白色固形物として、表題化合物(1.38g、27%)を得た。
2−(3,5−ジフルオロ−フェニル)−ピリミジン(1.2g、6.24mmole)のH2SO4(3mL)室温溶液に、注射器を経由して、10秒間にわたって、90%HNO3(0.375mL、9.37mmoles)を加えた。得られた混合物を、室温で、1時間攪拌し、次いで、氷に注いだ。次いで、得られた不均一混合物を水で希釈し、室温まで温め、そして濾過した。固形物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、黄褐色固形物として、表題化合物(1.53g、100%)を得た。
2−(3,5−ジフルオロ−2−ニトロ−フェニル)−ピリミジン(1.5g、6.32mmoles)のジオキサン(10mL)溶液に、室温で、tBuNH2(6.6mL、63.24mmoles)を加えた。その混合物を、封管中にて、10時間にわたって、100℃まで加熱した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、水に注ぎ、そして固形物を1時間攪拌した。この混合物を濾過し、そして濾液が透明になるまで、固形物を水で洗浄した。次いで、その粗生成物をMeOHで希釈し、6N HClを加え、得られた混合物を、還流状態で、3時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、そして氷に注いだ。得られた不均一混合物を室温まで温め、濾過し、濾液が透明になるまで固形物を水で洗浄し、そして真空中で乾燥して、橙色粉末として、表題化合物(1.33g、90%)を得た。
DMF(5mL)中の5−フルオロ−2−ニトロ−3−ピリミジン−2−イル−フェニルアミン(650mg、2.77mmole)の混合物に、室温で、17(545mg、3.6mmoles)およびNa2CO3(381mg、3.60mmoles)を加えた。得られた混合物を、6時間にわたって、125℃まで加熱し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を水で希釈し、そして黄色沈殿物を1時間攪拌した。その粗反応物を濾過し、そして濾液が透明になるまで、固形物を水で洗浄した。次いで、洗浄した固形物を真空中で乾燥して、黄色粉末として、表題化合物(960mg、95%)を得た。
塩化メチレン(200mL)中の2−メチル−2−チオプソイド尿素硫酸塩(22.8g、81.9mmol)の混合物に、トリエチルアミン(34.5mL、245.7mmol)およびクロロギ酸エチル(20.65g、245mmol)を加えた。一晩攪拌した後、この混合物を水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空中で濃縮して、刺激オイルを得、これを、フラッシュクロマトグラフィー(10%酢酸エチル/ヘキサン)にかけて、無色オイルとして、表題化合物(16.68g、収率86.9%)を得、これは、放置すると、固化した。
水(3mL)中の2−メチル−2−チオプソイド尿素硫酸塩(2.0g、7.18mmol)の混合物に、イソシアン酸エチル(1.137mL、14.37mmol)を加え、続いて、安定なpH8になるまで、6N NaOHを滴下した。pH8で1時間後、その二相溶液を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で希釈し、そして酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、真空中で濃縮して、刺激オイル(1.54g、92.7%)として、表題化合物を得た。TLC(50%酢酸エチル/塩化メチレン)および1H NMRは、この物質がモノおよびジアシルプソイド尿素の混合物であることを示唆している。
1−(3−アミノ−4−ニトロ−5−ピリミジン−2−イル−フェニル)−1H−イミダゾール−4−カルボン酸シクロプロピルアミド(65mg、0.178mmoles)のMeOH(10mL)溶液に、Ra−Ni(2滴の水スラリー、触媒)を加え、得られた懸濁液を、2時間にわたって、45psiのH2(Parr振盪機)に入れた。次いで、得られた混合物を濾過し、濃縮し、3mLのpH=3.5緩衝液(これは、pHを3.5に上げるのに十分なNaOAcと共に、1M H2SO4で製造した)で希釈し、そして室温で、N,N−ジエチルカルボキシ−2−メチル−2−チオプソイド尿素(N,N−ジエチルカルボキシ−2−メチル−2−チオプソイド尿素の1Mジオキサン溶液0.267mL)で処理した。得られた混合物を5時間還流すると、不均一懸濁液が生じた。この反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてpHを約6.0に上げるのに十分なNH4OHを加えた。次いで、固形物を濾過し、そして水、2/1の水/エタノール、EtOAcで洗浄し、次いで、ヘキサンで洗浄した。得られた固形物をMeOHに懸濁し、2当量のメタンスルホン酸を加え、そして真空中で濃縮して、灰白色固形物として、表題化合物(75、70%)を得た。
本発明者は、スキームI〜IV、実施例1〜26で記述した方法と実質的に類似の方法により、また、当該技術分野で公知の方法により、式Iの他の化合物を調製した。これらの化合物の特性データは、以下のの表3で要約し、これには、LC/MS(観察された)および1H NMRデータを含む。
(ジャイレースATPase活性)
DNAジャイレースのATP加水分解活性を、ピルビン酸キナーゼ/乳酸ジヒドロゲナーゼを介するADPの産生とNADHの酸化に関連付けることによって測定した。この方法は、以前に記載されている(TamuraおよびGellert、1990、J.Biol.Chem.265、21342)。
(TopoIV ATPaseアッセイ)
Topo4酵素によるATPからADPへの変換を、NADHからNAD+への変換に関連付けし、そして340nmでの吸光度の変化によって測定する。Topo4を、30℃にて10分間緩衝液中のインヒビター(最終4% DMSO)と共にインキュベートする。反応を、ATPを用いて開始し、そしてMolecular Devices SpectraMAXプレートリーダーで、30℃にて20分間連続的に速度をモニターする。阻害定数Kiを、強固に結合したインヒビターについてのモリソン式に当てはめた速度対[インヒビター]のプロットから決定する。
100mM Tris 7.5、2mM MgCl2、200mM K・−グルタミン酸塩、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、0.2mM NADH、1mM DTT、4.25μg/mL直線化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mLピルビン酸キナーゼおよび10μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)。
100mM Tris 7.5、6mM MgCl2、20mM KCl、2.5mMホスホエノールピルビン酸、0.2mM NADH、10mM DTT、5.25μg/mL直線化DNA、50μg/mL BSA、30μg/mLピルビン酸キナーゼおよび10μg/mL 乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)。
(液体培地における感受性試験)
本発明の化合物をまた、液体培地における感受性試験によって抗菌活性を試験した。このようなアッセイを、このような手順を管理する、最新のNCCLS書類:「M7−A5 Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically;Approved Standard − 第5版(2000)」のガイドラインによって実施した。「Antibiotics in Laboratory Medicine」(V.Lorian編、Publishers Williams and Wilkins、1996)のような他の刊行物は、実験室における抗菌試験の基本的な手順を提供する。基本的に、新しく画線培養されたプレート由来のStaphylococcus aureusのいくつかの分離した細菌のコロニー(3〜7個)を、MHBのような適切な富化ブロス培地に移し、より選好性な生物に適切に補充した。これを一晩高密度に増殖させ、続いて1000または2000倍に希釈して5×105CFU/mLと5×106CFU/mLとの間の接種密度を得た。あるいは、新しく選択されたコロニーを37℃で4〜8時間、この培養物が0.5McFarland標準の混濁度(およそ1.5×108細胞/mL)と同じになるか、または越えるまでインキュベートし得、そして希釈して上記と同じCFU/mLを得た。より簡便な方法において、この接種物を、直接5つのコロニーをワンド(wand)と接触させ、その底でクロスハッチの溝を含み、続いて適切な量の生理食塩水中に細菌を懸濁する市販の機械的デバイス(BBL PROMPT System)を使用して調製され得た。適切な接種細胞密度への希釈を、この細胞懸濁液から行った。試験のために使用されたブロスは、Ca2+が50mg/LおよびMg2+が25mg/Lを補充されたMHBからなる。コントロール抗生物質の標準希釈パネルを生成し、そしてNCCLS標準M7−A5として貯蔵し、その希釈範囲は代表的には(2倍段階希釈によって)128μg/mL〜0.015μg/mLであった。この試験化合物を、同じ日の実験のために新たに溶解し、希釈する;上記と同じまたは同様の範囲の濃度を使用した。この試験化合物およびコントロールをマルチウェルプレートに分配し、そして試験細菌を最終接種がおよそ5×104CFU/ウェルおよび最終容量が100μLになるように添加した。このプレートを35℃で一晩(16〜20時間)インキュベートし、そして混濁度を目でチェックするか、またはマルチウェルプレート読み取り装置を用いて測定した。この終点最小阻害濃度(MIC)は、試験される微生物(Staphylococcus aureus)が生育しない薬物のもっとも低い濃度であった。このような決定をまた、上記の2つの刊行物中に含まれる適切な表と比較して、抗菌活性の範囲がこの標準化アッセイに適した範囲に入っていることを保証した。
Claims (31)
- 式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Wは、窒素、CHまたはCFから選択される;
Xは、CHまたはCFから選択される;
Zは、OまたはNHである;
R1は、フェニルまたは5員〜6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
R1は、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、−(T)y−Ar、R’、オキソ、C(O)R’、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、NO2、ハロゲン、CN、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択される;
yは、0または1である;
Tは、直鎖または分枝のC1〜4アルキリデン鎖であり、ここで、Tの1個のメチレン単位は、必要に応じて、−O−、−NH−または−S−で置き換えられている;
各R’は、別個に、水素、C1〜4脂肪族、または5員〜6員飽和、不飽和またはアリール環から選択され、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
R’は、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、ハロゲン、オキソ、R0、N(R0)2、OR0、CO2R0、NR0C(O)R0、C(O)N(R0)2、SO2R0、SO2N(R0)2またはNR0SO2R0から選択され、ここで:
各R0は、別個に、水素、C1〜4脂肪族、または5員〜6員飽和、不飽和またはアリール環から選択され、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択され、ここで:
R1の隣接位置上の2個の置換基は、一緒になって、5員〜7員飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し得、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される;
Arは、以下である:3員〜8員飽和、不飽和またはアリール環;3員〜7員複素環であって、該複素環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される;または5員〜6員ヘテロアリール環であって、該ヘテロアリール環は、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択され、ここで:
Arは、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、R’、オキソ、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、NO2、ハロゲン、CN、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、C(O)R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択される;
R2は、水素またはC1〜3脂肪族基から選択される;そして
環Aは、5員〜6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1個〜4個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択されるが、但し、該環は、環Bの結合点に隣接した位置で、水素結合アクセプタを有し、ここで:
環Aは、0個〜3個の基で置換されており、該基は、別個に、R’、オキソ、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、NO2、ハロゲン、CN、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択され、ここで;
環Aの隣接位置上の2個の置換基は、一緒になって、5員〜7員飽和、部分不飽和またはアリール環を形成し得、該環は、0個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子は、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される、
化合物。 - R1が、必要に応じて置換したフェニルまたは5員〜6員ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環は、1個〜2個の窒素を有する、請求項1に記載の化合物。
- R1が、必要に応じて置換した環であり、該環が、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、ピリド−4−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−6−イル、イミダゾール−1−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イルまたはイミダゾール−5−イルから選択される、請求項4に記載の化合物。
- R1が、0個〜2個の基で置換されており、該基が、別個に、ハロゲン、オキソ、R’、CO2R’、OR’、N(R’)2、SR’、C(O)N(R’)2、NR’C(O)R’、SO2R’、SO2N(R’)2またはNR’SO2R’から選択される、請求項5に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルから選択される、請求項6に記載の化合物。
- R’が、水素またはC1〜4脂肪族であり、ここで:
R’が、必要に応じて、フェニルまたはピリジルで置換されている、請求項10に記載の化合物。 - Arが、必要に応じて、5員〜6員飽和環で置換されており、該飽和環が、1個〜2個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、酸素、窒素またはイオウから選択される、請求項12に記載の化合物。
- Arが、必要に応じて、5員ヘテロアリール環で置換されており、該ヘテロアリール環が、1個〜3個のヘテロ原子を有し、該ヘテロ原子が、別個に、窒素、酸素またはイオウから選択される、請求項12に記載の化合物。
- Arが、必要に応じて、6員ヘテロアリール環で置換されており、該ヘテロアリール環が、1個〜3個の窒素を有する、請求項12に記載の化合物。
- Arが、必要に応じて置換したフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- R2が、エチルである、請求項8、11、12または17のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、組成物。
- さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、抗生物質、抗炎症薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、サイトカインアンタゴニスト、免疫抑制薬、抗癌剤、抗ウイルス薬、サイトカイン、成長因子、免疫調節薬、プロスタグランジン、抗血管性過剰増殖化合物、または抗生物質に対する細菌の感受性を高める薬剤から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 生体試料または患者のギラーゼ活性を阻害する方法であって、該生体試料に、以下を接触させる工程を包含する、方法:
a)請求項21に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物。 - 生体試料または患者のTopoIV活性を阻害する方法であって、該生体試料に、以下を接触させる工程を包含する、方法:
a)請求項21に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物。 - 生体試料または患者のギラーゼおよびTopoIV活性を阻害する方法であって、該生体試料に、以下を接触させる工程を包含する、方法:
a)請求項21に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物。 - 患者の細菌量を減少させる方法であって、該患者に、以下を投与する工程を包含する、方法:
a)請求項21に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物。 - 患者の細菌感染を治療、予防するか、またはその重症度を減らす方法であって、該患者に、以下を投与する工程を包含する、方法:
a)請求項21に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物。 - 治療する前記細菌感染が、以下の1種またはそれ以上から選択される、請求項28に記載の方法:尿路感染症、呼吸性感染、肺炎、前立腺炎、皮膚または軟組織感染、腹腔内感染、血流感染または熱性好中球減少性患者の細菌感染。
- さらに、前記患者に、前記化合物と共に複数剤形の一部として、または別々の剤形として、いずれかとして、追加治療薬を投与する工程を包含する、請求項29に記載の方法。
- さらに、前記患者に、抗生物質に対する細菌の感受性を高める薬剤を投与する工程を包含する、請求項28に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US44391703P | 2003-01-31 | 2003-01-31 | |
US60/443,917 | 2003-01-31 | ||
PCT/US2004/002541 WO2005012292A1 (en) | 2003-01-31 | 2004-01-29 | Gyrase inhibitors and uses thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010272049A Division JP2011046745A (ja) | 2003-01-31 | 2010-12-06 | ジャイレース阻害剤およびその用途 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006528677A true JP2006528677A (ja) | 2006-12-21 |
JP2006528677A5 JP2006528677A5 (ja) | 2011-02-24 |
JP4691033B2 JP4691033B2 (ja) | 2011-06-01 |
Family
ID=34115255
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2006532271A Expired - Fee Related JP4691033B2 (ja) | 2003-01-31 | 2004-01-29 | ジャイレース阻害剤およびその用途 |
JP2010272049A Withdrawn JP2011046745A (ja) | 2003-01-31 | 2010-12-06 | ジャイレース阻害剤およびその用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010272049A Withdrawn JP2011046745A (ja) | 2003-01-31 | 2010-12-06 | ジャイレース阻害剤およびその用途 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7495014B2 (ja) |
EP (1) | EP1592686B1 (ja) |
JP (2) | JP4691033B2 (ja) |
KR (1) | KR20060056270A (ja) |
CN (1) | CN100393714C (ja) |
AR (1) | AR042956A1 (ja) |
AT (1) | ATE435859T1 (ja) |
AU (1) | AU2004261545B2 (ja) |
CA (1) | CA2513463C (ja) |
CY (1) | CY1109385T1 (ja) |
DE (1) | DE602004021904D1 (ja) |
DK (1) | DK1592686T3 (ja) |
ES (1) | ES2327642T3 (ja) |
HK (1) | HK1087699A1 (ja) |
IL (1) | IL169720A (ja) |
MX (1) | MXPA05008126A (ja) |
MY (1) | MY139124A (ja) |
NO (1) | NO20053845L (ja) |
NZ (1) | NZ541885A (ja) |
PT (1) | PT1592686E (ja) |
RU (1) | RU2350612C2 (ja) |
SI (1) | SI1592686T1 (ja) |
TW (1) | TWI334416B (ja) |
WO (1) | WO2005012292A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200505773B (ja) |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009001915A1 (ja) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 置換イミダゾール化合物およびその用途 |
JP2011507854A (ja) * | 2007-12-19 | 2011-03-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pi3キナーゼの阻害薬 |
JP2012522732A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
JP2013525377A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-06-20 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法 |
JP2014503557A (ja) * | 2011-01-14 | 2014-02-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジャイレースおよびトポイソメラーゼiv阻害剤 |
JP2014520152A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-08-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジャイレースおよびトポイソメラーゼ阻害剤のリン酸エステル |
JP2016522246A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-07-28 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションZenith Epigenetics Corp. | ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 |
JP2016523259A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-08-08 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションZenith Epigenetics Corp. | 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤 |
JP2017510564A (ja) * | 2014-02-27 | 2017-04-13 | ミュタビリスMutabilis | 新規なヘテロ芳香族誘導体およびそれらの医薬としての使用 |
US9994528B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-06-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
US10076519B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-09-18 | Cytokinetics, Inc. | Substituted pyridazines as skeletal muscle modulators |
US10231953B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-03-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Inhibitors of bromodomains |
US10292968B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-21 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
US10500209B2 (en) | 2013-07-31 | 2019-12-10 | Zenith Epigenetics Ltd. | Quinazolinones as bromodomain inhibitors |
US10710992B2 (en) | 2014-12-01 | 2020-07-14 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
Families Citing this family (43)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA04012628A (es) * | 2002-06-13 | 2005-03-23 | Patricia Olivershaffer | DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES. |
AR042956A1 (es) * | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
US8193352B2 (en) | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7582641B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7569591B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US8404852B2 (en) | 2003-01-31 | 2013-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7863335B2 (en) * | 2004-07-23 | 2011-01-04 | The University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Non-antibiotic intervention of chlamydial infection |
AU2006244072B2 (en) | 2005-05-10 | 2012-09-20 | Intermune, Inc. | Pyridone derivatives for modulating stress-activated protein kinase system |
DE102005028862A1 (de) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Heterocyclen, ihre Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US8394803B2 (en) | 2005-11-07 | 2013-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
GB0724349D0 (en) * | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
US8481544B2 (en) | 2006-06-22 | 2013-07-09 | Biota Europe Limited | Antibacterial compositions |
WO2009027733A1 (en) * | 2007-08-24 | 2009-03-05 | Astrazeneca Ab | (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents |
JP2011506341A (ja) | 2007-12-07 | 2011-03-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 固形型の1−エチル−3−(5−(5−フルオロピリジン−3−イル)−7−(ピリミジン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)ウレア |
GB0724342D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Anitbacterial compositions |
TW200940537A (en) * | 2008-02-26 | 2009-10-01 | Astrazeneca Ab | Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof |
US8304413B2 (en) | 2008-06-03 | 2012-11-06 | Intermune, Inc. | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
CL2009001349A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-12-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de urea sustituidos con 1,4-dihidroquinolin-4-ona, inhibidores de adn girasa bacteriana y/o topoisomerasa iv bacteriana; composicion farmceutica; util para el tratamiento de una infeccion bacteriana. |
EP2321309A1 (en) * | 2008-06-25 | 2011-05-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents |
US20120149710A1 (en) * | 2009-08-24 | 2012-06-14 | The Regents Of The University Of California | Sortase a inhibitors |
US20110120915A1 (en) * | 2009-11-24 | 2011-05-26 | Chevron U.S.A. Inc. | Hydrogenation of solid carbonaceous materials using mixed catalysts |
US20150174137A1 (en) * | 2010-06-02 | 2015-06-25 | Alcon Research, Ltd. | Compositions for treating microbial infections |
CN103384665B (zh) | 2011-01-14 | 2018-01-09 | 斯派罗吹耐姆公司 | 制备促旋酶和拓扑异构酶抑制剂的方法 |
AU2012205419B2 (en) * | 2011-01-14 | 2016-12-15 | Spero Therapeutics, Inc. | Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]urea |
CN103384666A (zh) * | 2011-01-14 | 2013-11-06 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 固体形式的促旋酶抑制剂(r)-1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(四氢呋喃-2-基)-1氢-苯并咪唑-2-基]脲 |
AR093226A1 (es) | 2012-07-18 | 2015-05-27 | Vertex Pharma | Formas solidas de dihidrogeno fosfato de (r)-2-(5-(2-(3-etilureido)-6-fluoro-7-(tetrahidrofuran-2-il)-1h-benzo[d]imidazol-5-il)pirimidin-2-il)propan-2-ilo y sus sales |
US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
BR112016018048A2 (pt) | 2014-02-03 | 2017-08-08 | Spero Gyrase Inc | Método para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, uso de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana em combinação com uma polimixina ou derivado de polimixina no tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, uso de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana em combinação com uma polimixina ou derivado de polimixina na preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana, método para melhorar a atividade antibacteriana de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana, método para melhorar a eficácia bactericida de um inibidor de topoisomerase tipo ii bacteriana, composição, agente antibacteriano, processo, e, composto |
EP3126362B1 (en) | 2014-04-02 | 2022-01-12 | Intermune, Inc. | Anti-fibrotic pyridinones |
CN105884752B (zh) * | 2015-02-13 | 2018-08-31 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂 |
US10562886B2 (en) | 2015-05-21 | 2020-02-18 | The Regents Of The University Of California | Anti-cancer compounds |
CN106167486B (zh) * | 2015-05-22 | 2019-06-14 | 北京四环制药有限公司 | 单环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂 |
MX2017016788A (es) | 2015-07-02 | 2018-07-06 | Janssen Sciences Ireland Uc | Compuestos antibacterianos. |
EA201990043A1 (ru) | 2016-06-16 | 2019-05-31 | Янссен Сайенсиз Айрлэнд Анлимитед Компани | Антибактериальные соединения |
ES2964531T3 (es) | 2016-06-24 | 2024-04-08 | Univ California | Derivados de ftalazina como inhibidores de PARP1, PARP2 y/o tubulina útiles para el tratamiento del cáncer |
CN110831630A (zh) | 2017-03-01 | 2020-02-21 | 爱尔兰詹森科学公司 | 组合疗法 |
RU2019133662A (ru) | 2017-03-24 | 2021-04-26 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное 2(1h)-хинолинона |
CN110801455B (zh) * | 2019-11-12 | 2020-06-02 | 河北医科大学第二医院 | 用于治疗mrsa的药物组合物及其应用 |
JP2023507508A (ja) * | 2019-12-19 | 2023-02-22 | ユニヴェルシテ・ドゥ・ストラスブール | シグマ-1受容体リガンド及びその使用 |
KR20230169573A (ko) * | 2022-06-09 | 2023-12-18 | 한국화학연구원 | 벤즈이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 또는 감염증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060879A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2015676A1 (de) * | 1970-04-02 | 1971-10-21 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue Imine der 2-Formyl-chinoxalindi-N-oxidcarbon-säure-(3) und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Mittel |
US4174400A (en) * | 1978-09-13 | 1979-11-13 | Merck & Co., Inc. | Anthelmintic benzimidazoles |
US4512998A (en) * | 1980-10-20 | 1985-04-23 | Schering Corporation | Anthelmintic benzimidazole carbamates |
CA2028530A1 (en) | 1989-11-21 | 1991-05-22 | Christian Hubschwerlen | Substituted pyrimidobenzimidazole derivatives |
ES2106112T3 (es) * | 1991-09-27 | 1997-11-01 | Merrell Pharma Inc | Derivados de indano-2-mercaptoacetilamida con una actividad inhibidora de encefalinasa y de ace. |
DE19514313A1 (de) | 1994-08-03 | 1996-02-08 | Bayer Ag | Benzoxazolyl- und Benzothiazolyloxazolidinone |
HRP960159A2 (en) | 1995-04-21 | 1997-08-31 | Bayer Ag | Benzocyclopentane oxazolidinones containing heteroatoms |
US5643935A (en) * | 1995-06-07 | 1997-07-01 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method of combatting infectious diseases using dicationic bis-benzimidazoles |
TW538046B (en) | 1998-01-08 | 2003-06-21 | Hoechst Marion Roussel Inc | Aromatic amides having antiobiotic activities and the preparation processes, intermediates and pharmaceutical composition thereof |
AUPP873799A0 (en) | 1999-02-17 | 1999-03-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine compounds |
GB9911594D0 (en) | 1999-05-19 | 1999-07-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB9912413D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
MXPA04012628A (es) * | 2002-06-13 | 2005-03-23 | Patricia Olivershaffer | DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES. |
US7618974B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7569591B2 (en) | 2003-01-31 | 2009-08-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US8193352B2 (en) * | 2003-01-31 | 2012-06-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
US7582641B2 (en) * | 2003-01-31 | 2009-09-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
AR042956A1 (es) * | 2003-01-31 | 2005-07-13 | Vertex Pharma | Inhibidores de girasa y usos de los mismos |
US8394803B2 (en) | 2005-11-07 | 2013-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
-
2004
- 2004-01-28 AR ARP040100257A patent/AR042956A1/es unknown
- 2004-01-29 CA CA2513463A patent/CA2513463C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 RU RU2005127328/04A patent/RU2350612C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-01-29 ES ES04775744T patent/ES2327642T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 US US10/767,638 patent/US7495014B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 DK DK04775744T patent/DK1592686T3/da active
- 2004-01-29 DE DE602004021904T patent/DE602004021904D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 AU AU2004261545A patent/AU2004261545B2/en not_active Ceased
- 2004-01-29 PT PT04775744T patent/PT1592686E/pt unknown
- 2004-01-29 MY MYPI20040267A patent/MY139124A/en unknown
- 2004-01-29 CN CNB2004800030868A patent/CN100393714C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 MX MXPA05008126A patent/MXPA05008126A/es active IP Right Grant
- 2004-01-29 NZ NZ541885A patent/NZ541885A/en unknown
- 2004-01-29 EP EP04775744A patent/EP1592686B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-01-29 AT AT04775744T patent/ATE435859T1/de active
- 2004-01-29 ZA ZA200505773A patent/ZA200505773B/en unknown
- 2004-01-29 SI SI200431228T patent/SI1592686T1/sl unknown
- 2004-01-29 WO PCT/US2004/002541 patent/WO2005012292A1/en active Application Filing
- 2004-01-29 JP JP2006532271A patent/JP4691033B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-01-29 KR KR1020057014085A patent/KR20060056270A/ko active IP Right Grant
- 2004-01-30 TW TW093102200A patent/TWI334416B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-07-18 IL IL169720A patent/IL169720A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-08-16 NO NO20053845A patent/NO20053845L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-07-14 HK HK06107863.3A patent/HK1087699A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-10-07 US US12/246,778 patent/US8188095B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-09-17 CY CY20091100962T patent/CY1109385T1/el unknown
-
2010
- 2010-12-06 JP JP2010272049A patent/JP2011046745A/ja not_active Withdrawn
-
2012
- 2012-04-24 US US13/454,510 patent/US20130023525A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002060879A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof |
Cited By (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009001915A1 (ja) * | 2007-06-28 | 2008-12-31 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 置換イミダゾール化合物およびその用途 |
JP2011507854A (ja) * | 2007-12-19 | 2011-03-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | Pi3キナーゼの阻害薬 |
JP2012522732A (ja) * | 2009-04-02 | 2012-09-27 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | オートタキシン阻害剤としてのピペリジンおよびピペラジン誘導体 |
JP2013525377A (ja) * | 2010-04-23 | 2013-06-20 | サイトキネティクス・インコーポレーテッド | ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法 |
US11369565B2 (en) | 2010-04-23 | 2022-06-28 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US10765624B2 (en) | 2010-04-23 | 2020-09-08 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US10272030B2 (en) | 2010-04-23 | 2019-04-30 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US9730886B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-08-15 | Cytokinetics, Inc. | Amino-pyrimidine skeletal muscle modulators |
US9994528B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-06-12 | Cytokinetics, Inc. | Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use |
US10076519B2 (en) | 2010-04-23 | 2018-09-18 | Cytokinetics, Inc. | Substituted pyridazines as skeletal muscle modulators |
JP2014503557A (ja) * | 2011-01-14 | 2014-02-13 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ピリミジンジャイレースおよびトポイソメラーゼiv阻害剤 |
JP2014520152A (ja) * | 2011-06-20 | 2014-08-21 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ジャイレースおよびトポイソメラーゼ阻害剤のリン酸エステル |
US10166215B2 (en) | 2013-06-21 | 2019-01-01 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
US10226451B2 (en) | 2013-06-21 | 2019-03-12 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
US10363257B2 (en) | 2013-06-21 | 2019-07-30 | Zenith Epigenetics Ltd. | Bicyclic bromodomain inhibitors |
JP2016523259A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-08-08 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションZenith Epigenetics Corp. | 新規の二環式ブロモドメイン阻害剤 |
US10772892B2 (en) | 2013-06-21 | 2020-09-15 | Zenith Epigenetics Ltd. | Bicyclic bromodomain inhibitors |
US11026926B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-06-08 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors |
JP2016522246A (ja) * | 2013-06-21 | 2016-07-28 | ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションZenith Epigenetics Corp. | ブロモドメイン阻害剤としての新規の置換された二環式化合物 |
US11446306B2 (en) | 2013-06-21 | 2022-09-20 | Zenith Epigenetics Ltd. | Bicyclic bromodomain inhibitors |
US10500209B2 (en) | 2013-07-31 | 2019-12-10 | Zenith Epigenetics Ltd. | Quinazolinones as bromodomain inhibitors |
JP2017510564A (ja) * | 2014-02-27 | 2017-04-13 | ミュタビリスMutabilis | 新規なヘテロ芳香族誘導体およびそれらの医薬としての使用 |
US10710992B2 (en) | 2014-12-01 | 2020-07-14 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors |
US10292968B2 (en) | 2014-12-11 | 2019-05-21 | Zenith Epigenetics Ltd. | Substituted heterocycles as bromodomain inhibitors |
US10231953B2 (en) | 2014-12-17 | 2019-03-19 | Zenith Epigenetics Ltd. | Inhibitors of bromodomains |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4691033B2 (ja) | ジャイレース阻害剤およびその用途 | |
JP4489586B2 (ja) | 細菌感染を治療するジャイレースおよび/またはトポイソメラーゼiv阻害剤としての2−ウレイド−6−ヘテロアリール−3h−ベンゾイミダゾール−4−カルボン酸誘導体および関連化合物 | |
JP2006528677A5 (ja) | ||
EP1789419B1 (en) | Gyrase inhibitors and uses thereof | |
RU2262932C2 (ru) | Ингибиторы гиразы бактерий и их применения | |
AU2002246684A1 (en) | Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070126 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070126 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100413 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100709 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100709 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100805 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20101206 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110201 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110218 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140225 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |