JP2011507854A - Ｐｉ３キナーゼの阻害薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼを阻害する式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩；その化合物を用いる癌などの疾患または状態の治療方法；ならびにその化合物を含む医薬組成物に関するものである。

Description

本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を阻害する化合物；その化合物を用いる癌などの疾患または状態の治療方法；ならびにその化合物を含む医薬組成物に関する。

ＰＩ３キナーゼは、増殖、生存、炭水化物代謝および運動性などの多くの細胞プロセスの調節において重要な役割を果たすことが認められている脂質キナーゼのファミリーである。ＰＩ３Ｋは、細胞内シグナル伝達で重要な役割を有すると考えられている。特には、ＰＩ３Ｋは、癌において重要な役割を有するシグナルを発生させ、運ぶ。ＰＩ３Ｋは、遍在的に発現され、高い割合の細胞表面受容体、特にはチロシンキナーゼに関連する受容体によって活性化され、各種の細胞機能および事象に影響を与える。細胞の健康上、何らかのＰＩ３Ｋ活性が必須である可能性があるが、ＰＩ３Ｋ類は多様な酵素群であり、それについては機能的特殊化を示す証拠が増えている。これは、癌を治療するのに用いることができるアイソフォーム選択的阻害薬の可能性を開くものである。

ＰＩ３Ｋの主要な酵素活性は、イノシトール頭部基の３位にあるイノシトール脂質（ホスホイノシチド）のリン酸化である。ＰＩ３キナーゼは、イノシトール脂質のイノシトール環の３′−ＯＨ位へのリン酸の付加を触媒して、ホスファチジルイノシトール・１リン酸、ホスファチジルイノシトール・２リン酸およびホスファチジルイノシトール・３リン酸を発生させる。

合計で８種類の哺乳動物ＰＩ３Ｋがあり、それらは配列の相同性、イン・ビトロの基質選択ならびに活性化および調節の方法に基づいて３つの主要な分類に分けられている。第１の分類の酵素（クラスＩ）は、広い基質特異性を有し、ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２をリン酸化する。分類ＩのＰＩ３キナーゼ類には、哺乳動物ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δおよびｐ１１０γなどがある。ＰＩ３−キナーゼファミリーの異なる構成員は異なる脂質産生物を生じる。今日までに、イン・ビボで４種類の３−リン酸化イノシトール脂質が確認されている。これらの脂質は、適切な脂質認識モジュールを含み、エフェクターとして作用するか、ＰＩ３Ｋシグナルを前に伝える作用をするタンパク質によって結合されている。最も一般的な形態のＰＩ３Ｋは、現在ｐ１１０αと称される１１０ｋＤａの触媒サブユニットおよび８５ｋＤａの調節／アダプターサブユニット、ｐ８５αからなるＰＩ３Ｋαヘテロダイマー複合体である。

二重特異性脂質およびタンパク質キナーゼであるホスファチジルイノシトール３−キナーゼ−α（ＰＩ３Ｋα）は、８５ｋＤａの調節サブユニットおよび１１０ｋＤａの触媒サブユニットで構成されている。そのタンパク質は、ＡＴＰを用いてＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ（４）ＰおよびＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２をリン酸化する触媒サブユニットを含む。腫瘍抑制因子であるＰＴＥＮは、ＰＩ３キナーゼクラスＩの主要産生物であるホスファチジルイノシトール（３，４，５）−トリホスフェート（ＰＩＰ３）の脱リン酸化を行うことができる。次に、ＰＩＰ３が、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴ１、ＰＫＢ）の細胞膜への転位に必要とされ、そこでそれは上流キナーゼによってリン酸化および活性化される。ＰＴＥＮの細胞死に対する効果には、ＰＩ３Ｋα／ＡＫＴ１経路が介在する。

ＰＩ３Ｋαは、細胞骨格再構築、アポトーシス、小胞輸送ならびに増殖および分化プロセスの制御において示唆されている。ｐ１１０α遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）のコピー数および発現の増加は、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、胃癌、肝臓癌、肺癌、甲状腺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）および神経膠芽腫などの多くの癌に関連している。生理プロセスおよび疾患状態におけるＰＩ３Ｋαの重要な役割を考慮すると、このタンパク質キナーゼの阻害薬が望まれる。本発明は、ＰＩ３Ｋαが介在する疾患および状態を治療する上で有用なＰＩ３Ｋ阻害薬、特にはＰＩ３Ｋα阻害薬を提供する。

本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。

式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^４はＮであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^６はＣであり；Ｑは−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^４はＮであり；Ａ^６はＣであり；Ｑは−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^４はＮであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^４はＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５はＣＲであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＲであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^１およびＸ^３はＮであり；Ｘ^４およびＸ^５はＣＲであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^４はＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（−Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^４はＮであり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^４はＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^４はＮであり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

本発明は、下記化合物：
Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−ＣＮ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド、またはこれらの製薬上許容される塩を提供する。

本発明は、
Ａ）下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩

［式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物をも提供する。

本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｏｕｓ）白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法をも提供する。

式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

であり；
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。

前記方法の１実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
１−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
１−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド、またはこれらの製薬上許容される塩である。

前記方法の別の実施形態では、抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される別の医薬活性化合物を患者に対して投与する。

別の医薬活性化合物を用いる前記方法の別の実施形態において、前記別の医薬活性化合物は抗悪性腫瘍薬であり、その抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される。

代替の実施形態において、本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。

式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^４はＮであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^６はＣであり；Ｑは−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＲであり；Ａ^４はＮであり；Ａ^６はＣであり；Ｑは−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^４はＮであり；Ａ^６はＣである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^４はＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５はＣＲであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＲであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^１およびＸ^３はＮであり；Ｘ^４およびＸ^５はＣＲであり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^４はＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^１およびＡ^４はＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^４はＮであり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^４はＮ；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ａ^４はＮであり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はＣＨであり；Ａ^６はＣであり；Ｌは、

であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はＣＨであり；Ｘ^２はＣＲ^２であり；Ｑは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２は−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である。
単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｌは、

であり；Ｘ^２はＣＲ^２である。

本発明は、下記化合物：
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（異性体の混合物）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドまたはこれらの製薬上許容される塩を提供する。

本発明はさらに、
Ｂ）下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩：

［式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］；および
Ｂ）製薬上許容される賦形剤
を含む医薬組成物をも提供する。

本発明はさらに、処置を必要とする患者に対して治療上有効量の下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病または甲状腺癌の治療方法をも提供する。

式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。

前記方法の１実施形態において、式Ｉの化合物は、
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（異性体の混合物）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドまたはこれらの製薬上許容される塩である。

前記方法の別の実施形態では、抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される別の医薬活性化合物を患者に対して投与する。

前記方法のさらに別の実施形態において、前記別の医薬活性化合物は抗悪性腫瘍薬であり、その抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の実施形態では、Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はＣＲであり；Ａ^４およびＡ^６はＣであり；Ａ^５はＮＲである。

単独でまたは上記もしくは下記の実施形態のいずれかと組み合わせた、式Ｉの化合物もしくはそれの製薬上許容される塩の別の実施形態では、Ｑは−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１である。

本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩に関するものである。

式中、
Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）であり；
各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
Ｌは、

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、その中のＲ^１Ｒ^１は、それらが結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していることができる。）、

であり；
各ｎは独立に２から５であり；
各ｍは独立に０から６であり；
Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
Ａ^５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立にＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。

「アルキル」という用語は、直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素を意味する。アルキル基の代表例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルなどがある。代表的なアルキル基は、一般的にはＣ_１−Ｃ_８アルキルと表される１から８個の炭素原子を有するアルキル基である。

「アルコキシ」という用語は、酸素原子に結合したアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシおよびイソブトキシなどがある。一般的なアルコキシ基は、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシである。

「ハロゲン」という用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を意味する。

「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルケニル基の代表例には、エテニル、プロペニル、アリル、ブテニルおよび４−メチルブテニルなどがある。一般的なアルケニル基はＣ_２−Ｃ_８アルケニルである。

「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を有する分岐もしくは直鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の代表例には、エチニル、プロピニル（プロパルギル）およびブチニルなどがある。一般的なアルキニル基はＣ_２−Ｃ_８アルキニルである。

「シクロアルキル」という用語は、環状の非芳香族炭化水素を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどがある。シクロアルキル基は、１以上の二重結合を含むことができる。二重結合を含むシクロアルキル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびシクロブタジエニルなどがある。一般的なシクロアルキル基はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル基である。

「パーフルオロアルキル」という用語は、全ての水素原子がフッ素原子によって置き換わっているアルキル基を意味する。一般的なパーフルオロアルキル基は、Ｃ_１−Ｃ_８パーフルオロアルキルである。一般的なパーフルオロアルキル基の１例は−ＣＦ_３である。

「アシル」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）の脱離によって有機酸から誘導される基を意味する。例えば、アシル基ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−は、ＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨからのヒドロキシ基の脱離によって形成される。

「アリール」という用語は、環状の芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例には、フェニルおよびナフチルなどがある。一般的なアリール基は、６から１３員環である。

本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素または硫黄原子を意味する。

「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換わっている環状の芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が複数のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は同一でも異なっていても良い。ヘテロアリール基の例には、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキザリニル、イソチアゾリルおよびベンゾ［ｂ］チエニルなどがある。一般的なヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子を含む５から１３員の環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員環であるヘテロアリール基が特に一般的である。

「複素環アルキル」という用語は、１以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換わっているシクロアルキル基を意味する。複素環アルキル基が複数のヘテロ原子を含む場合、それらのヘテロ原子は同一でも異なっていても良い。複素環アルキル基の例には、テトラヒドロフリル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルなどがある。複素環アルキル基が１以上の二重結合を有することも可能であるが、それは芳香族ではない。二重結合を含む複素環アルキル基の例には、ジヒドロフランなどがある。一般的な複素環アルキル基は、１から４個のヘテロ原子を含む３から１０員環である。１から３個のヘテロ原子を含む５員および６員環である複素環アルキル基が特に一般的である。

さらに留意すべき点として、環状基、すなわちアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環アルキルは複数の環を含むことができる。例えば、ナフチル基は縮合二環式環系である。さらに、本発明が、スピロ配置を有する架橋原子または環基を有する環基を含むことも意図されるものである。

１個もしくは２個のヘテロ原子を有していても良い５から６員芳香族環の代表例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。

１から３個のヘテロ原子を有していても良い部分飽和、完全飽和または部分不飽和の５から８員環の代表例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。５員環のさらなる例には、フリル、チエニル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオリル、１，３−ジチオリル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルがある。

６員環のさらなる例には、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−（３オキサチアジニルおよび１，４，２−オキサジアジニルがある。

７員環のさらなる例には、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−トリアゼピニルがある。

８員環のさらなる例には、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルがある。

１から４個のヘテロ原子を有していても良い２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員および／または６員環からなる二環式環の例には、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキザリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）−ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルがある。

環状基は、複数の方法で別の基に結合させることができる。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されるものである。例えば、「ピリジル」という用語は、２−、３−または４−ピリジルを含み、「チエニル」という用語は２−または３−チエニルを含む。

「置換されている」という用語は、分子または基上の水素原子がハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１−Ｃ_８アルコキシ、−ＮＲ^ｘＲ^ｘ、ニトロ、シアノ、ハロまたはパーハロＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＳＲ^ｘ、−ＳＯ_２Ｒ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘ（各Ｒ^ｘは独立に水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたは複素環アルキルである。）から選択される基または原子で置き換わっていることを意味する。留意すべき点として、置換基が−ＮＲ^ｘＲ^ｘである場合、それらのＲ^ｘ基が窒素原子と一体となって環を形成していても良い。さらにそれらの置換基も、置換されていても良い。例えば、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル基は、ヒドロキシル基またはアミンで置換されていても良い。同様に、アルコキシ基はハロゲンで置換されていても良い。置換されていても良い基または分子は、同一であっても異なっていても良い１以上の置換基を有することができる。

水素原子に置き換わる基または原子も置換基と称される。特定の分子または基は、置き換えることが可能な水素原子の数に応じて、１以上の置換基を有することができる。

「−」という記号は共有結合を表し、ある基の別の基への結合個所を示すために基中で用いることもできる。この希望を分子中のメチル基を表すのに用いることも有機化学において一般的である。

「治療上有効量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１以上の症状を改善、軽減もしくは消滅させるか、特定の疾患もしくは状態の１以上の症状の発症を予防または遅延させる化合物の量を意味する。

「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヒトなどの動物を意味する。特定の患者は哺乳動物である。患者という用語は雄および雌を含む。

「製薬上許容される」という用語は、式Ｉの化合物、式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含む製剤または特定の賦形剤などの言及された物質が、患者への投与に好適であることを意味する。

「処置」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止的（例：予防的）および対症的処置を含む。

「賦形剤」という用語は、代表的には製剤および／または患者への投与用に含まれる、活性医薬成分（ＡＰＩ）以外の製薬上許容される添加剤、担体、希釈剤、補助剤その他の成分を意味する。

本発明の化合物は、治療上有効量で患者に投与される。その化合物は、単独でまたは製薬上許容される組成物もしくは製剤の一部として投与することができる。さらに、その化合物または組成物は、例えばボラス注射によって１回で、例えば一連の錠剤によって複数回投与することができるか、例えば経皮送達の使用など、ある期間をかけて実質的に均一に送達させることができる。その化合物の用量が時間経過に伴って変わり得ることも留意すべきである。

さらに、本発明の化合物は、単独で、本発明の他の化合物との併用で、または他の医薬活性化合物との併用で投与することができる。他の医薬活性化合物は、本発明の化合物と同じ疾患もしくは状態または異なる疾患もしくは状態の治療を意図したものとすることができる。患者が複数の医薬活性化合物の投与を受ける予定であったり、現在受けている場合、その化合物は同時または順次に投与することができる。例えば、錠剤の場合、活性化合物は、１個の錠剤または別個の複数錠剤に含有させることができ、それら錠剤は同時にまたはいずれかの順序で順次に投与することができる。さらに、理解すべき点として、組成物は各種形態のものであることができる。例えば、１以上の化合物を錠剤によって送達させ、別のものは注射によって、またはシロップとして経口的に投与することができる。あらゆる組み合わせ、送達方法および投与順が想到される。

本発明の１態様は別個の投与可能な医薬活性薬剤の併用による疾患／状態の治療を想到するものであることから、本発明はさらに、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることに関するものでもある。そのキットは、本発明の化合物、および第２の医薬化合物という二つの別個の医薬組成物を含む。そのキットは、分割された瓶または分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を入れるための容器を有する。容器の別の例には、注射器、箱および袋などがある。代表的にはそのキットには、別個の成分の使用についての説明書が添付されている。そのキット形態は、前記別個の成分を好ましくは異なる製剤で投与し（例えば、経口および非経口）異なる投与間隔で投与する場合、または組み合わせ剤の個々の成分の力価測定が処方する医師や獣医によって望まれる場合に特に有利である。

そのようなキットの例には、いわゆるブリスタパックがある。ブリスタパックは包装業界で公知であり、医薬単位製剤（錠剤、カプセルなど）の包装において広く使用されつつある。ブリスタパックは、好ましくは透明プラスチック材料のホイルで覆われた比較的堅い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチックホイルには凹部が形成される。その凹部は、充填される錠剤またはカプセルの大きさおよび形状を有する。次に、錠剤またはカプセルを凹部に入れ、比較的堅い材料のシートを、凹部が形成された方向とは反対のホイル面でプラスチックホイルに対して密閉する。結果的に、錠剤またはカプセルは、プラスチックホイルとシートの間の凹部で密閉される。好ましくはシートの強度は、凹部に手で圧を加えることで、凹部の場所でシートに開口部が形成されることで、錠剤またはカプセルをブリスタパックから取り出すことができる程度のものである。次に、錠剤またはカプセルを前記開口部から取り出すことができる。

キットに記憶補助を設けることが望ましい場合があり、それは例えば記載されている錠剤またはカプセルを服用すべき服用計画の日数に数字が一致するように錠剤またはカプセルの隣に施した番号の形態でのものがある。そのような記憶補助の別の例は、カード上に印刷されたカレンダーであり、例えば「第１週、月曜、火曜・・・など、第２週月曜、火曜・・・」などがある。記憶補助の他の変形形態については容易に理解されよう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤もしくはカプセルまたはいくつかの丸剤もしくはカプセルであることができる。さらに、本発明の化合物の１日用量は１個の錠剤もしくはカプセルからなることができ、一方で、第２の化合物の１日用量はいくつかの錠剤もしくはカプセルであることができ、その逆もあり得る。記憶補助は、これを反映し、活性薬剤の正しい投与を助けるものでなければならない。

本発明の別の具体的な実施形態では、所期の使用の順序で１日用量を１回で分配するよう設計されたディスペンサーが提供される。好ましくはディスペンサーには記憶補助を取り付けることで、投与計画をさらに遵守しやすくする。そのような記憶補助に１例は、分配を行った１日用量の数を示すカウンター機である。そのような記憶補助の別の例は、液晶読み出しと組み合わせた電池式マイクロチップメモリー、または、例えば最後の１日用量を服用した日付を読み上げたり、ないしは次の用量を服用すべき時を知らせる聴覚的な合図シグナルである。

本発明の化合物および他の医薬活性薬剤は所望に応じて、患者に対して、経口投与、直腸投与、非経口投与（例えば、静脈投与、筋肉投与または皮下投与）、大槽内投与、膣投与、腹腔内投与、膀胱内投与、局所投与（例えば、粉剤、軟膏または滴剤）することができるか、口腔内噴霧もしくは経鼻噴霧として投与することができる。医薬活性薬剤を投与する上で当業者が使用する全ての方法が想到される。

非経口注射に好適な組成物は、生理的に許容される無菌の水系もしくは非水系の液剤、分散液、懸濁液または乳濁液、ならびに無菌の注射用の液剤もしくは分散液を再生するための無菌粉剤を含むことができる。好適な水系もしくは非水系の担体、希釈剤、溶媒もしくは媒体の例には、水、エタノール、多価アルコール類（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、それらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）およびオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどがある。例えばレシチンなどのコーティングを用いることで、分散液の場合には必要な粒径を維持することで、そして界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することができる。

これらの組成物は、保存剤、湿展剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含むこともできる。例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの各種抗菌薬および抗真菌薬を加えることで、微生物汚染を防止することができる。例えば、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含有させることが望ましい場合もある。例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収をチエンさせる薬剤を用いることで、注射用医薬組成物の長期吸収を起こすことができる。

経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、粉剤および粒剤などがある。そのような固体製剤では、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも一つの不活性な通常の賦形剤（または担体）または（ａ）例えばデンプン類、乳糖、ショ糖、マニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤；（ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖およびアカシアなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合体ケイ酸塩類および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ａ）例えばパラフィンなどの溶解遅延剤；（ｆ）例えば４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセリンなどの湿展剤；（ｈ）例えばカオリンおよびベントナイトなどの吸着剤；および（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムまたはこれらの混合物などの潤滑剤と、活性化合物を混合する。カプセルおよび錠剤の場合、製剤は緩衝剤を含むこともできる。

ラクトースもしくは乳糖などの賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコール類などを用いる軟および硬充填ゼラチンカプセル中の充填物として、同様の種類の固体組成物を用いることもできる。

錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤などの固体製剤を、当業界で公知の腸溶コーティングおよび他のものなどのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。それらは乳白剤を含んでいても良く、遅延的に腸管のある部分で活性化合物または複数の活性化合物を放出するような組成物の形態であることもできる。使用可能な包埋組成物の例には、ポリマー物質およびロウ類がある。適切な場合、１以上の上記賦形剤とともに、活性化合物をマイクロカプセルの形態とすることもできる。

経口投与用の液体製剤には、製薬上許容される乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤などがある。活性化合物に加えて、液体製剤は、水その他の溶媒、可溶化剤および例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル類（特には、綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの脂肪酸エステル類またはこれら物質の混合物などの乳化剤などの当業界で一般的に使用される不活性希釈剤を含むことができる。

不活性希釈剤以外に、当該組成物は、湿展剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの補助剤を含むこともできる。懸濁液は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカントまたはこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。

直腸投与用の組成物は、好ましい坐剤であり、それは通常の室温では固体であるが体温で液体であることから、直腸や膣腔で融解して、活性組成物を放出する好適な非刺激性賦形剤またはカカオバター、ポリエチレングリコールもしくは坐剤ロウなどの担体と本発明の化合物を混合することで製造することができる。

本発明の化合物の局所投与用の製剤には、軟膏、粉剤、噴霧剤および吸入剤などがある。活性化合物または適合（ｆｉｔ）化合物を、無菌条件下にて生理的に許容される担体ならびに必要とされ得る保存剤、緩衝剤もしくは推進剤と混合する。眼科製剤、眼軟膏、粉剤および液剤も、本発明の範囲に含まれることが想到される。

本発明の化合物は、患者に対して、約０．１から約３０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで投与することができる。体重が約７０ｋｇである正常な成人の場合、約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量が通常は十分である。使用可能な具体的な用量および用量範囲は、患者の要求、治療対象の状態もしくは疾患の重度および投与される化合物の薬理活性などの多くの要素によって決まる。特定の患者についての用量範囲および至適用量の決定は、当業界の通常の技術の範囲内である。

本発明の化合物は、製薬上許容される塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩および有機塩を指す。その塩は、化合物の最終的な単離および精製時にイン・サイツで製造することができるか、遊離の塩基もしくは酸の形での精製された化合物を好適な有機もしくは無機の塩基もしくは酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって製造することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩およびラウリル硫酸塩などがある。その塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属およびアルカリ土類金属に基づくカチオンならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなど（これらに限定されるものではない）の無毒性のアンモニウム、４級アンモニウムおよびアミンカチオンを含み得る。例えば、バージらの報告（Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，″Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，″ Ｊ． Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６：１−１９（１９７７））を参照する。

本発明の化合物の製薬上許容されるエステルの例には、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルエステルなどがある。許容されるエステルには、Ｃ_５−Ｃ_７シクロアルキルエステル、ならびにベンジルなどのアリールアルキルエステルなどもある。Ｃ_１−Ｃ_４アルキルエステルが一般的に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当業界で公知である方法に従って製造することができる。

本発明の化合物の製薬上許容されるアミドの例には、アンモニア、１級Ｃ_１−Ｃ_８アルキルアミンおよび２級Ｃ_１−Ｃ_８ジアルキルアミンから誘導されるアミドなどがある。２級アミンの場合、そのアミンは、少なくとも１個の窒素原子を含む５員もしくは６員の複素環アルキル基の形態であっても良い。アンモニア、Ｃ_１−Ｃ_３１級アルキルアミンおよびＣ_１−Ｃ_２ジアルキル２級アミンから誘導されるアミドが一般的に使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者に公知の方法に従って製造することができる。

「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。その変換は、血液中の加水分解などを介した各種機序によって起こり得る。プロドラッグ使用についての議論は、ヒグチらの著作（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ、″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，″Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ）およびロッシュの編著（Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７）にある。

説明のため、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、（Ｃ_２−Ｃｌ_２）アルカノイルオキシメチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２−Ｃ_３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルカルバモイル−（Ｃ_１−Ｃ_２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ_２−３）アルキルなどの基による酸（ａｄｄ）基の水素原子の置き換えによって形成されるエステルを含むことができる。

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を有する場合、プロドラッグは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシル（各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭化水素のヘミアセタール型のヒドロキシル基の脱離から生じる基）から選択される。）などの基でアルコール基の水素原子を置き換えることによって形成することができる。

本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含む可能性があることから、異なる立体異性体型で存在する可能性がある。前記化合物の全ての立体異性体型およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが想到される。さらに、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を想到するものである。例えば、化合物が二重結合を含む場合、シス型およびトランス型（それぞれ、ＳおよびＥと称される）の両方ならびに混合物が想到される。

ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの公知の方法によって、物理化学的相違に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例：アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを相当する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することで分離することもできる。さらに、一部の化合物は、アトロプ異性体である可能性がある（例えば、置換されたビアリール類）。

本発明の化合物は、溶媒和していない形態ならびに水、エタノールなどの製薬上許容される溶媒と溶媒和した形態で存在し得る。本発明は、溶媒和型と非溶媒和型の両方を想到し、包含するものである。

本発明の化合物が異なる互変異型で存在することも可能である。本発明の化合物の全ての互変異体が想到される。例えば、イミダゾール部分のすべての互変異型が本発明に含まれる。さらに、例えば、当該化合物の全てのケト−エノール型またはイミン−エナミン型が本発明に含まれる。

当業者には、本明細書に含まれる化合物の名称および構造が、化合物の特定の互変異型に基づいたものである場合があることは明らかであろう。１種類のみの特定の互変異体についての名称または構造を用いる場合があるが、別段の断りがない限り、全ての互変異体が本発明によって包含されるものである。

本発明は、合成化学者に公知の技術などの実験室的技術を用いてイン・ビトロで合成される化合物または代謝、発酵、消化などによるイン・ビボ技術を用いて合成される化合物を包含するものでもある。本発明の化合物が、イン・ビトロ技術とイン・ビボ技術の組み合わせを用いて合成可能であることも想到される。

本発明はさらに、本明細書で挙げられる化合物と同一であるが、１以上の原子が、通常天然で認められる原子質量もしくは質量数と異なる原子質量もしくは質量数を有する原子によって置き換わっている同位体標識化合物をも含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆおよび^３６Ｃｌなどがある。

上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲に含まれる。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、医薬および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈおよび炭素−１４、すなわち^１４Ｃの同位体が、製造および検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、すなわち^２Ｈなどの相対的に重い同位体による置換によって、より大きい代謝安定性、例えばイン・ビボ半減期の増加または用量要件の低減から生じるある種の治療上の利点が得られる可能性があることから、それは状況によっては好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、同位体標識されていない試薬に代えて、容易に入手可能な同位体標識された試薬を用いることで製造することができる。

本発明の化合物は、結晶状態および非晶質状態などの各種固体状態で存在し得る。本発明の化合物の多形とも称される異なる結晶状態ならびに非晶質状態は、本発明の一部であることが想到される。

本発明の化合物の合成において、ある種の脱離基を用いることが望ましい場合がある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、求核剤によって置き換わり得る基を指す。そのような脱離基は当業界では公知である。脱離基の例には、ハライド類（例：Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホン酸エステル類（例：メシレート、トシレート）、スルフィド類（例：ＳＣＨ_３）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどがあるが、これらに限定されるものではない。求核剤の例には、アミン類、チオール類、アルコール類、グリニャル試薬、アニオン系化学種（例：アルコキシド類、アミド類、カルバニオン類）などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物は、メラノーマ、癌腫および他の癌などのＰＩ３Ｋが介在する疾患および障害の治療において有用である。本発明の１実施形態では、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する、患者におけるＰＩ３Ｋ酵素の調節方法が提供される。本発明はまた、癌などのＰＩ３Ｋが介在する疾患の治療のための医薬品の製造における式Ｉの化合物の使用に関するものでもある。

「処置を必要とする患者」という用語は、ＰＩ３Ｋが介在する疾患もしくは状態を有しているか、それを有するリスクのある患者を意味する。

「癌」という用語は、制御されない細胞増殖を特徴とする哺乳動物での生理的状態を意味する。癌の一般的な分類には、癌腫、リンパ腫、肉腫および芽細胞腫などがある。

本発明の化合物を用いて癌を治療することができる。その癌治療方法は、処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの製薬上許容される塩を投与する段階を有する。

本発明の化合物で処理することが可能な癌には、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌および皮膚癌（扁平上皮細胞癌など）などの癌腫；リンパ系の造血系腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫など）；骨髄細胞系列の造血系腫瘍（急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病など）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫ならびに軟組織および骨などの他の肉腫など）；中枢および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫など）；および他の腫瘍（メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化棘細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞腺癌およびカポジ肉腫など）などがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物によって治療可能な他の癌には、子宮体癌、頭部および頸部癌、膠芽細胞腫、悪性腹水および造血系癌などがある。

本発明の化合物は、甲状腺過形成（特に、グレーブス病）および嚢腫（多嚢胞性卵巣症候群（スタイン・レーベンタール症候群）に特徴的な卵巣支質の血管過剰増生など）などの過剰増殖性障害を治療するのにも用いることができる。

式Ｉの化合物は、１以上の別の医薬活性化合物／薬剤との併用で投与することもできる。特定の実施形態では、その別の医薬活性薬剤は、癌を治療するのに用いることができる薬剤である。例えば、別の医薬活性薬剤は、抗悪性腫瘍薬、血管新生阻害剤、化学療法薬およびペプチド系癌治療薬から選択することができる。さらに別の実施形態では、前記抗悪性腫瘍薬は抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、ホルモン薬、免疫薬、インターフェロン型薬剤、キナーゼ阻害薬、その他薬剤およびそれらの組み合わせから選択される。留意すべき点として、前記別の医薬活性化合物／薬剤は、従来の小有機化学物資であってもよく、またはタンパク質、抗体、ペプチド抗体（ｐｅｐｔｉｂｏｄｉｅｓ）、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの巨大分子またはそのような巨大分子の断片であることができる。

癌の治療に用いることができ、１以上の本発明の化合物と併用可能な具体的な医薬活性薬剤の例には、メトトレキセート；タモキシフェン；フルオロウラシル；５−フルオロウラシル；ヒドロキシ尿素；メルカプトプリン；シスプラチン；カルボプラチン；ダウノルビシン；ドキソルビシン；エトポシド；ビンブラスチン；ビンクリスチン；パクリタキセル；チオグアニン；イダルビシン；ダクチノマイシン；イマチニブ；ゲムシタビン；アルトレタミン；アスパラギナーゼ；ブレオマイシン；カペシタビン；カルムスチン；クラジブライン（ｃｌａｄｉｂｒｉｎｅ）；シクロホスファミン；シタラビン；デカラジン；ドセタキセル；イダルビシン；イホスファミド；イリノテカン；フルダラビン；ミトスマイシン（ｍｉｔｏｓｍｙｃｉｎ）；ミトキサン（ｍｉｔｏｘａｎｅ）；ミトキサントロン；トポテカン；ビノレルビン；アドリアマイシン；ミトラム（ｍｉｔｈｒａｍ）；イミキモド；アレムツズマブ；エキセメスタン；ベバシズマブ；セツキシマブ；アザシチジン；クロファラビン；デシタビン；デサチニブ（ｄｅｓａｔｉｎｉｂ）；デクスラゾキサン；ドセタキセル；エピルビシン；オキサリプラチン；エルロチニブ；ラロキシフェン；フルベストラント；レトロゾール；ゲフィチニブ；ゲムツズマブ；トラスツズマブ；ゲフィチニブ；イクサベピロン；ラパチニブ；レナリドマイド；アミノレブリン酸；テモゾロマイド；ネララビン；ソラフェニブ；ニロチニブ；ペガスパルガーゼ；ペメトレキセド；リツキシマブ；ダサチニブ；サリドマイド；ベキサロテン；テムシロリムス；ボルテゾミブ；ボリノスタト（ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）；カペシタビン；ゾレドロン酸；アナストロゾール；スニチニブ；アプレピタントおよびネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）またはこれらの製薬上許容される塩などがある。

癌の治療に用いることができ、１以上の本発明の化合物と併用可能な別の医薬活性剤には、エポエチンアルファ；ダーベポエチン・アルファ；パニツムマブ；ペグフィルグラスチム；パリフェルミン；フィルグラスチム；デノスマブ；アンセスチム；ＡＭＧ１０２；ＡＭＧ３８６；ＡＭＧ４７９；ＡＭＧ６５５；ＡＭＧ７４５；ＡＭＧ９５１；およびＡＭＧ７０６またはこれらの製薬上許容される塩などがある。

本発明の化合物は、吐き気を治療する医薬活性剤と併用することもできる。吐き気を治療するのに用いることができる薬剤の例には、ドロナビノール；グラニセトロン；メトクロプラミド；オンダンセトロン；およびプロクロルペラジンまたはこれらの製薬上許容される塩などがある。

さらに、本発明の化合物は、アセマンナン（ａｃｅｍａｎｎａｎ）、アクラルビシン、アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）、アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、アミホスチン、アムルビシン（ａｍｒｕｂｉｃｉｎ）、アムサクリン、アナグレリド（ａｎａｇｒｅｌｉｄｅ）、アルグラビン（Ａｒｇｌａｂｉｎ）、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ブロクスウリジン、セルモロイキン（ｃｅｌｍｏｌｅｕｋｉｎ）、セトロレリックス（ｃｅｔｒｏｒｅｌｉｘ）、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、クロトリマゾール、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ）、デニロイキン・ジフチトックス（ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ ｄｉｆｔｉｔｏｘ）、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ジラゼプ、ドコサノール（ｄｏｃｏｓａｎｏｌ）、ドキセルカルシフェロール（ｄｏｘｅｒｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ）、ドキシフルリジン、ブロモクリプチン、シタラビン、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロン−α、トレチノイン、エデルフォシン（ｅｄｅｌｆｏｓｉｎｅ）、エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ）、エフロルニチン（ｅｆｌｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エピルビシン、エポエチン（ｅｐｏｅｔｉｎ）−β、リン酸エトポシド、エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ）、ファドロゾール（ｆａｄｒｏｚｏｌｅ）、フィナステリド、リン酸フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、硝酸ガリウム、ゲムツズマブ・ゾガミシン（ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ ｚｏｇａｍｉｃｉｎ）、ギメラシル（ｇｉｍｅｒａｃｉｌ）／オテラシル（ｏｔｅｒａｃｉｌ）／テガフル組み合わせ剤、グリコピン（ｇｌｙｃｏｐｉｎｅ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、ヘプタプラチン（ｈｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児α−フェト蛋白、イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、インターフェロン−α、天然インターフェロン−α、インターフェロン−α２、インターフェロン−α２ａ、インターフェロン−α２ｂ、インターフェロン−αＮ１、インターフェロン−αｎ３、インターフェロン−αｃｏｎ１、天然インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−β１ａ、インターフェロン−β１ｂ、インターフェロン−γ、天然インターフェロン−γ１ａ、インターフェロン−γ１ｂ、インターロイキン−１β、イオベングアン（ｉｏｂｅｎｇｕａｎｅ）、イルソグラジン（ｉｒｓｏｇｌａｄｉｎｅ）、ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ）、ＬＣ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド（ｌｅｆｌｕｎｏｍｉｄｅ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、硫酸レンチナン、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、白血球α−インターフェロン、ロイプロレリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）、レバミソール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）＋フルオロウラシル、リアゾロール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、ロバプラチン（ｌｏｂａｐｌａｔｉｎ）、ロニダミン、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、マソプロコール（ｍａｓｏｐｒｏｃｏｌ）、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン（ｍｉｆｅｐｒｉｓｔｏｎｅ）、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）、ミリモスチム（ｍｉｒｉｍｏｓｔｉｍ）、不適正二本鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）、ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）、ミトキサントロン、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ナファレリン（ｎａｆａｒｅｌｉｎ）、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム（ｎａｒｔｏｇｒａｓｔｉｍ）、ネダプラチン（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ノスカピン、新規な赤血球生成刺激蛋白、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド（ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ）、オプレルベキン（ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）、オサテロン（ｏｓａｔｅｒｏｎｅ）、パクリタキセル、パミドロン酸、ｐｅｇインターフェロンα−２ｂ、ペントサンポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｕｂｉｃｉｎ）、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−２ａ、ポルフィマー（ｐｏｒｆｉｍｅｒ）ナトリウム、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、ラスブリカーゼ（ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、ロムルチド（ｒｏｍｕｒｔｉｄｅ）、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドナム（ｌｅｘｉｄｒｏｎａｍ）、サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｒａｎ）、ソブゾキサン（ｓｏｂｕｚｏｘａｎｅ）、ソネルミン（ｓｏｎｅｒｍｉｎ）、塩化ストロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ）、タザロテン（ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ）、テガフール、テモポルフィン（ｔｅｍｏｐｏｒｆｉｎ）、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、チマルファシン（ｔｈｙｍａｌｆａｓｉｎ）、チロトロピンα、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、トシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）−ヨウ素１３１、トレオスルファン（ｔｒｅｏｓｕｌｆａｎ）、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキセート、トリプトレリン（ｔｒｉｐｔｏｒｅｌｉｎ）、天然腫瘍壊死因子α、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、メラノーマ溶解物ワクチン、バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）、ベルテポルフィン（ｖｅｒｔｅｐｏｒｆｉｎ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ジノスタチン・スチマラマー（ｓｔｉｍａｌａｍｅｒ）；アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン（ａｍｂａｍｕｓｔｉｎｅ）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デキサミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニウラシル（ｅｎｉｌｕｒａｃｉｌ）、エタニダゾール（ｅｔａｎｉｄａｚｏｌｅ）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）ＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガストリン１７免疫原、ＨＬＡ−Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン・２塩酸塩、イブリツモマブ・チウキセタン（ｉｂｒｉｔｕｍｏｍａｂ ｔｉｕｘｅｔａｎ）、イロマスタット（ｉｌｏｍａｓｔａｔ）、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン−２、イプロキシフェン（ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム（ｌｅｒｉｄｉｓｔｉｍ）、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＣＡ１２５モノクローナル抗体（ＭＡｂ）（Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ−２およびＦｃＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ−１ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、メノガリル、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モテキサフィン（ｍｏｔｅｘａｆｉｎ）ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ノラトレキセド（ｎｏｌａｔｒｅｘｅｄ）、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント（ｐｅｇｖｉｓｏｍａｎｔ）、ポルフィロマイシン、プリノマスタット（ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ）、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン（ｒｕｂｉｔｅｃａｎ）、サトラプラチン（ｓａｔｒａｐｌａｔｉｎ）、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホシン酸（ｓｐａｒｆｏｓｉｃ ａｃｉｄ）、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデン酸塩、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、トロンボポイエチン、エチルエチオプルプリン（ｅｔｉｏｐｕｒｐｕｒｉｎ）スズ、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、メラノーマワクチン（ニューヨーク大学）、メラノーマワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、メラノーマ腫瘍崩壊ワクチン（ニューヨーク医科大学）、ウィルスメラノーマ細胞溶解物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）またはバルスポダル（ｖａｌｓｐｏｄａｒ）などの癌を治療するのに使用可能な他薬剤と併用することができる。留意すべき点として、上記で挙げた薬剤は、適切な場合は製薬上許容される塩として投与することもできる。

本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術および免疫療法と併用することもでき、これらの療法は当業者には公知である。

本発明の化合物を、本明細書で言及した疾患もしくは状態の治療用の医薬品製造で用いることができる。

本明細書で言及した全ての特許および他の刊行物は、参照によって本明細書に組み込まれる。

特許請求の範囲を含む本願は、「．．．および．．．から選択される」および「．．．または．．．である」などの言語を用いる化学種および群の列記を含む（場合により、マーカッシュ群とも称される）。本願においてこの言語を用いる場合、それは、その群を全体として、それの単一の構成員またはそれの下位群として含むものである。この言語の使用は簡潔さを目的としたものであり、いかなる形でも単独の構成員または下位群の削除を制限するものではない。

実施例
以下に提供される実施例は、本発明の具体的な実施形態を示すものである。これらの実施例は代表的なものであって、いかなる形でも特許請求の範囲を限定するものではない。

分析方法
別段の断りがない限り、ＨＰＬＣ分析は、流量約１．５０ｍＬ／分にて３０℃で動作するアギレント・テクノロジーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）のゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）ＳＢ−Ｃ_８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ）を用いるアギレント１１００型システムで行った（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）。移動相は、５％から１００％ＡＣＮの１１分間の勾配とする溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を用いた。その勾配の次に、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間の再平衡（フラッシュ）とした。留意すべき点として、本明細書で使用されるパーセント（％）はいずれも、総体積に関しての体積基準である。あるいは、さらにアジレント１１００型システムを用いて、同一溶媒系を用いるシナジー（Ｓｙｎｅｒｇｙ）ＭＡＸ−ＲＰ、５ｍ、５０×２．０ｍｍカラム（流量０．８ｍＬ／分および最初の２分間は１０％から１００％Ｂの勾配、次に１．８分間の１００％Ｂ、次に０．２分間かけて１０％Ｂに戻す。）を用いることができる。

ＬＣ−ＭＳ方法
サンプルを、３０℃でのアギレント・テクノロジーズのＸＤＢ−Ｃ_８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を用いるアギレント１１００型ＬＣ−ＭＳＤシステムで流した。流量は一定とし、約０．７５ｍＬ／分から約１．０ｍＬ／分の範囲とした。

移動相には、１０％から９０％溶媒Ｂの勾配を９分間かけて行う溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を用いた。その勾配の後には、０．５分間かけて１０％溶媒Ｂに戻し、２．５分間の１０％溶媒Ｂによるカラムの再平衡化（フラッシュ）を行った。

分取ＨＰＬＣ方法
指定されている場合、下記の２種類のカラムおよび方法のうちの一つを利用するギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ワークステーション（Ｇｉｌｓｏｎ，Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ，ＷＩ）を用いる逆相ＨＰＬＣによって、対象化合物を精製した。（Ａ）５０ｍＬ／分で５０×１００ｍｍカラム（ウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）、エクステラ（Ｅｘｔｅｒｒａ）、Ｃ１８、５μ）（Ｗａｔｅｒｓ，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／濃ＮＨ_４ＯＨによってｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）および溶媒Ｂ（８５：１５ＡＣＮ／水、濃ＮＨ_４ＯＨでｐＨを約１０に調節した１０ｍＭ炭酸アンモニウム）の混合物とした。実施した各精製では、４０％から１００％溶媒Ｂの１０分間の勾配とそれに続く５分間の１００％溶媒Ｂ流を用いた。その勾配後に、２分間かけて４０％溶媒Ｂに戻した。（Ｂ）２０ｍＬ／分で２０×５０ｍｍカラムを使用。使用した移動相は、溶媒Ａ（Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）および溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、１０分間で５％から１００％の溶媒Ｂとした。その勾配後に、２分間かけて５％ＡＣＮに戻した。

プロトンＮＭＲスペクトラム
別段の断りがない限り、^１Ｈ ＮＭＲスペクトラムはいずれも、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）（Ｖａｒｉａｎ，Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）シリーズ・マーキュリー（Ｍｅｒｃｕｒｙ）３００ＭＨｚ装置もしくはブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）シリーズ４００ＭＨｚ装置で得た。そのように特性決定したら、全ての観察されたプロトンを、指定の適切な溶媒中でのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）その他の内部基準からの低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）値として報告する。

質量スペクトラム（ＭＳ）
別段の断りがない限り、原料、中間体および／または例示化合物についての全ての質量スペクトラムデータは、（Ｍ＋Ｈ^＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として報告している。報告している分子イオンは、電気スプレイ検出法によって得たものである。当業者には明らかなように、臭素などの同位体原子を有する化合物は、検出される放射性同位体パターンに従って報告している。

下記の略称を用いる。

ＡＣＮ：アセトニトリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：無水トリフルオロ酢酸
Ｔｓ：トシル
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＡＴＰ：アデノシン５′−トリホスフェート
ＰＩＰ２：ホスファチジルイノシトール・ビホスフェート
ＦＢＳ：ウシ胎仔血清
Ａｃ_２Ｏ：無水酢酸
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン
ｒｔまたはＲＴ：室温
ＬＣＭＳまたはＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ａｑ：水系
Ｐｙまたはｐｙｒ：ピリジン
ＴｓＣｌ：パラ−トルエンスルホニルクロライド
ＭＳ：質量スペクトラム
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ｍ／ｚ：電荷で割った質量
ＴＳ：トルエンスルホニル
ｉＰｒ_２ＮＥｔ：Ｎ−エチルジイソプロピルアミン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＭＳ：テトラメチルシラン
ｉＰｒＯＨ：イソプロピルアルコール
ＰＧ：保護基
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＮＭＰ：１−メチル−２−ピロリジノン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
Ｓａｔ．：飽和
ｈ：時間
ｍｉｎ：分
ｍＬ：ミリリットル
ｇ：グラム
ｍｇ：ミリグラム
ＨＯＡｃ：酢酸
ｃｏｎｃ：濃
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ｅｅ：エナンチオマー過剰
ＤＭＥジメチルエーテル
ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー。

一般合成図式

概して本発明の化合物は、上記の図式Ａに従って製造することができる。例えば、式ａまたはｅの化合物を、スズキカップリング法を用いて適切な基ｂ、ｃ、ｇまたはｆとカップリングさせて、化合物ｄおよびｈを形成することができる。スズキカップリングおよびそれの変法は、当業者には公知である。留意すべき点として、図式Ａで用いられている可変要素は、本明細書で定義の通りである。

イミダゾピリダジン類−合成例

（実施例１）
Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルクロライド

２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボン酸（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃｏｒｎｗａｌｌ，ＵＫ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加えた。その混合物に、オキサリルクロライド（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、２ＭのＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液）およびＤＭＦ（８．０μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１．５時間攪拌した。トルエン（１０ｍＬ）を加え、混合物を濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階２．アジド（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタノン

段階１からの６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボニルクロライド（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、Ｈ_２Ｏ １．５ｍＬ中の溶液）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液に注ぎ入れた。固体沈澱を注意深い濾過によって回収した。フィルターケーキは乾燥させなかった（溶媒を含まない）。フィルターケーキをベンゼンで洗浄し（５０ｍＬで２回）、次に１５０ｍＬ丸底フラスコに移し入れた。残留水を共沸除去するため、その固体をベンゼン（７５ｍＬ）に懸濁させ、濃縮して体積を１／３とした。次に再度、取得物をベンゼン（７５ｍＬ）に懸濁させ、濃縮してほぼ乾固させて標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階３．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン

１００ｍＬ丸底フラスコに、段階２からのアジド（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）メタノン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加えた。溶液を加熱して１００℃とし、Ｈ_２Ｏ（１．８ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５分間攪拌し、次に放冷して室温とした。混合物を水（１５０ｍＬ）に注ぎ入れ、次に減圧下に濃縮した。固体残留物を１：２ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（９００ｍＬ）に溶かし、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄色−緑色固体として得た（０．７１ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ７．６９（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（広いｓ、２Ｈ）。

段階４．Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

２５０ｍＬ丸底フラスコに、段階３からの６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（０．６７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）、無水酢酸（０．４５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．４９ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次にＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から４％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（０．６２ｇ、７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１０（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。

別法として、（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを下記の方法に従って製造することができる。

段階Ａ．６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン

３，６−ジクロロピリダジン（８５ｇ、０．５７ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）をエタノール性アンモニア７５０ｍＬに取り、密閉容器中１２５℃で８時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルから再結晶して標題化合物を得た（５６ｇ、７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）。

段階Ｂ．Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（７ｇ、５４ｍｍｏｌ）をピリジン（５４ｍＬ）に取り、ＴｓＣｌ（１１．３４ｇ、５９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０から９０℃で２４時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（４ｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ２．４（ｓ、３Ｈ）、７．４（ｄ、３Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｍ、３Ｈ）、１２．５（ｂｒ、１Ｈ）。

段階Ｃ．２−（３−クロロ−６−（トシルイミノ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド

Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０．４ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下でＮ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（２１ｇ、７４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中懸濁液に加えた。得られた溶液に、２−ヨードアセトアミド（１５ｇ、８１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、沈澱固体を濾去して、標題化合物を得た（１７ｇ、６８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ２．４（ｓ、３Ｈ）、４．８（ｓ、２Ｈ）、７．３（ｄ、２Ｈ）、７．６−７．８（ｍ、４Ｈ）、７．９５（ｄ、１Ｈ）。

段階Ｄ．Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

２−（３−クロロ−６−（トシルイミノ）ピリダジン−１（６Ｈ）−イル）アセトアミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡＡ（０．８ｍＬ）を加え、溶液を３時間還流させた。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して標題化合物を得た（６０ｍｇ、６１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ７．１８（ｄ、１Ｈ）、７．８（ｄ、１Ｈ）、８．５（ｓ、１Ｈ）、１０．４（ｂｒ、１Ｈ）。

段階Ｅ．６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン

Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（８０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：メタノール：水（それぞれ１ｍＬ）混合物中溶液に、無水炭酸カリウム（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８時間還流した。冷却して室温とした後、反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬで２回）、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、標題化合物を得た（４５ｍｇ、９０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ５．６５（ｓ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄ、１Ｈ）。

段階Ｆ．Ｎ−（６−クロロ−イミダゾ［１、２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−アセトアミド

６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−アミン（１８ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０．８ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１．３２ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６ｇ、１０６．５ｍｍｏｌ）をその順にて室温で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌し、沈澱を濾過し、メタノール５０ｍＬで洗浄して、標題化合物を得た（１５ｇ、６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）：δ７．３（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）２１１（９９％）。

段階５．Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

１０ｍＬ丸底フラスコに、段階４からのＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．０６０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メチル−Ｎ−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ベンゼンスルホンアミド（０．１９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．８５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を１００℃で２時間攪拌し、次に放冷して室温とした。混合物を水（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（５０ｍＬで２回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７−７．７１（ｍ、３Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例２）
Ｎ−（６−（３−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

丸底フラスコに、Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１段階５から）（０．０２７ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０１３ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）およびヨードメタン（０．００４４ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１４時間攪拌し、次に水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（５０ｍＬ）で２回およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４３６（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。

（実施例３）
Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１段階４）（０．０４０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を２−フルオロピリジン−４−イルボロン酸（０．０５４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ、Ｓｙｎｔｈｏｎｉｘ，Ｗａｋｅ Ｆｏｒｅｓｔ，ＮＣ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２７２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐ、１１．００（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、８．０４（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、０．５Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

（実施例４）
Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例３）（０．０３４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、２−フルオロチオフェノール（０．０４５ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および水素化ナトリウム（１７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、６０％鉱油中分散品、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加えた。混合物を１１０℃で４２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（３０ｍＬで２回）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から３．５％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製を行い、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ）４μＭＡＸ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ、１５分間かけて２％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によるさらなる精製およびＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いるＳＣＸカートリッジ（Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）による単離物の溶離による遊離塩基への変換によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例５）
Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

化合物Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を３−アミノベンゼンボロン酸（０．０９４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ａｖｏｃａｄｏ Ｏｒｇａｎｉｃｓ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２６８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、２Ｈ）、６．６９−６．７１（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例６）
Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例５）（０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、ピリジン（０．０１５ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）およびイソキノリン−５−スルホニルクロライド塩酸塩（０．０３９５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｏｔｔａｗａ，Ｏｎｔａｒｉｏ）を加えた。混合物を２５℃で５時間攪拌し、次に減圧下に濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４μＭＡＸ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ、１５分間かけて２％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によって精製して、標題化合物を明黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１１．０３（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、９．５０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例７）
Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

化合物Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例６）についての手順に従って、Ｎ−（６−（３−アミノフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例５）（０．０３２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１−ナフタレンスルホニルクロライド（０．０３４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）と反応させて、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１−８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例８）
Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を５−（メチルチオ）ピリジン−３−イルボロン酸（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と反応させて、標題化合物を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９４（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。

（実施例９）
Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

化合物Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を３−（メチルチオ）フェニルボロン酸（０．１１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）と反応させえ、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２９９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０−７．４２（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１０）
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

化合物Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０８４ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イルボロン酸（０．１４ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９７（ｓ、１Ｈ）、９．５６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１１）
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−３−アミン（０．８０ｇ、４．６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）、エタノール（１５ｍＬ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２．２ｇ、１２ｍｍｏｌ、フルカ（Ｆｌｕｋａ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２および飽和ＮａＨＣＯ_３で希釈し、次に溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（２５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドをオフホワイト結晶固体として得た（０．３５ｇ、収率２３％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３３３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_４）δｐｐｍ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）。

２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。この混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９０℃で１９時間攪拌し、次に放冷して室温とした。その溶液に、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１、段階４）（０．０７５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３水溶液（０．８９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９０℃で２時間攪拌し、次に放冷して室温とした。溶液を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％から８％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２７（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１０．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．１３（ｍ、２Ｈ）、７．８８−７．９１（ｍ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１２）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、を加え３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）、ピリジン（１０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ，Ｂｕｃｈｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）。混合物を２５℃で攪拌した。１８時間後、混合物を減圧下に濃縮した。その残留物に、メタノール（１０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および炭酸カリウム（３．４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で攪拌した。１６時間後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｐＨを１Ｎ ＨＣｌによって約７に調節した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（７５ｍＬで３回）、合わせた抽出液を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２．０％から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．５３ｇ、収率５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６７（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−４）δｐｐｍ１０．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、２Ｈ）、７．４０−７．４７（ｍ、２Ｈ）。

段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その溶液に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を再度充填し戻し、次に９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ＤＭＦ（４．０ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その溶液に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１８ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、次に溶液を注意深く排気し、Ｎ_２を再度充填し戻した。混合物を９０℃で１６時間攪拌し、ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮してＤＭＦを除去した。溶液をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から５．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１−８．３６（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．８８（ｍ、３Ｈ）、７．３９−７．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド製造の別途手順を下記に示す。

２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（５．３９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）（実施例４８の段階２から）、ＤＭＳＯ（５０．０ｍＬ、７０５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（２６．７ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．６６７ｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９０℃で攪拌した。混合物を放冷して室温とし、次にｐＨ４．８緩衝液（３００ｍＬ、ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム溶液、Ｔｅｋｎｏｖａ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＭＡ）および水（３００ｍＬ）の溶液に投入し。沈澱が生成し、溶液を終夜静置し、次に濾過した。フィルターケーキをｐＨ４．８緩衝液（Ｔｅｋｎｏｖａ、ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム溶液）、次に純水で洗浄し、次にフィルターに空気を通すことで乾燥させた。褐色固体７．０５ｇを単離した。その固体をＤＭＦ（１２５ｍＬ）に溶かし、シリアボンド（Ｓｉｌｉａｂｏｎｄ）−ＴＡＡｃＯＮａ（１１．０ｇ、使用したＰｄ触媒のｍｍｏｌ量に対して５当量、負荷量＝０．４３ｍｍｏｌ／ｇ、シリサイクル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ）ブランドのパラジウム捕捉剤、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ，Ｑｕｅｂｅｃ Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，Ｃａｎａｄａ）で処理した。混合物を５０℃で１９時間加熱した。溶液をセライト（登録商標）（珪藻土）で濾過し、ジエチルアミンで希釈し、０．４５μｍポリ（テトラフルオロエチレン）シリンジフィルターで濾過し、分取ＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＳＨ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラム、２５％Ｂ、０．５分間保持、４％Ｂ／分で４５％Ｂまで上昇、次に５０％Ｂ／分で６０％Ｂまで上昇；２分間保持、１．１分間再平衡化。総流量は５０ｍＬ／分であり、出口圧は１０ＭＰａ（１００バール）であり、カラム温度は３５℃であった。Ａ＝超臨界ＣＯ_２、Ｂ＝０．２％ジエチルアミン含有メタノール）によって精製した。生成した取得物の一部（１．１９５ｇ）を水（１００ｍＬ）に溶かし、次にＡｃＯＨ（０．５１ｍＬ）で処理した。沈澱が生成した。これを１５分間攪拌し、次に２時間放置した。次に、溶液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し（１５ｍＬで３回）、次にフリット漏斗に空気を流すことで乾燥させ、次に取得物を真空乾燥して（約３３．３Ｐａ（２５０ｍｔｏｒ）、４５℃、１６時間）、明褐色固体０．９６２ｇを得た。

イミダゾピリジン類−合成例

（実施例１３）
Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５−ブロモピリジン−２−アミン（１０．４ｇ、６０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）のピリジン（５０ｍＬ）中溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１３ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して８５℃として１２時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を水１リットルに取り、１．５時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、ＥｔＯＡｃから再結晶して、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１１．３ｇ、収率５７％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。

段階２．２−（５−ブロモ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド

Ｎ−（５−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−イリデン）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（段階１）（１１．３ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中懸濁液に、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）（６．６２ｍＬ、３８．０ｍｍｏｌ）および２−ヨードアセトアミド（７．０３ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物を水７５０ｍＬに注ぎ入れた。混合物を９０分間攪拌し、固体沈澱を濾過によって回収した。フィルターケーキを水、次にエーテルで洗浄し、７０℃で１時間真空乾燥して、２−（５−ブロモ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（１３．０ｇ、収率９８．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ８．３７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７，８８（ｄｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、３Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。

段階３．Ｎ−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

２−（５−ブロモ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（段階２）（１３．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（３０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して１３５℃として２．５時間経過させ、冷却して室温とした。冷却した混合物をヘキサン−エーテル（１０：１、１００ｍＬ）で希釈し、撹拌し、傾斜法で分離した。残留物をエーテルでさらに洗浄し、傾斜法で分離し、次にＮａＯＨ（１Ｎ、３０ｍＬ）で処理し、固体沈澱を濾過によって回収し、フィルターケーキをアセトン−Ｈ_２Ｏ（１：３）、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）およびヘキサン−ＣＨ_２Ｃｌ_２（５：１）で洗浄して、標題生成物（２．７ｇ、収率３２％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．７４（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝１．１７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、２．０７（ｓ、３Ｈ）。

段階４．Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（段階３）（５１０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５６０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５９１ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／ＤＭＦ（４ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を窒素で５分間パージした。混合物を加熱して１０５℃として３時間経過させ、冷却して室温とした。反応混合物をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）で反応停止し、固体沈澱を濾過によって回収して、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。

段階５．Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（段階４）（６４０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（５５０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６７６ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン／Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中混合物を窒素下に１００℃で１４時間加熱し、冷却して室温とした。固体沈澱を濾過によって回収し、フィルターケーキをＨ_２Ｏ、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭおよびアセトンで洗浄して、Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（３７０ｍｇ、収率６１％）を緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２８８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．８２（ｓ、１Ｈ），９．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、０．５Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．１２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．５０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝９．６５Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。

段階６．Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

４−メトキシベンゼン−１−スルホニルクロライド（２．４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中溶液にＥｔＯＨ中のメタンアミン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮した。得られた固体をＨ_２Ｏ（５ｍＬ）、エーテルで洗浄し、風乾して、４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（１．１２ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２０２（Ｍ＋１）。

４−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（５５．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中混合物を、窒素下に７０℃で１０分間攪拌した。この懸濁液に、Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）インドリジン−２−イル）アセトアミド（段階３）（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた橙赤色混合物を１２０℃で３時間加熱し、冷却して室温とした。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で処理し、懸濁液を室温で１時間攪拌した。その固体沈澱を濾過によって回収し、フィルターケーキを熱ヘキサン−ＣＨＣｌ_３、ヘキサン−アセトンおよびヘキサン−ＭｅＯＨで洗浄して、Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドを暗褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．３２（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝７．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．４３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．９８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝５．８７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１４）
Ｎ−（６−（５−アミノピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＊ＤＣＭ（０．１８７ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．６０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、４，４，５、５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）（１．４０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（段階３）（１．３０ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を窒素で５分間パージし、次に加熱して１０５℃として５時間経過させた。混合物を次の段階に直接用いた。

段階２
Ｎ−（６−（５−アミノピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（段階Ａ）（１．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の反応混合物に、水（４ｍＬ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピリジン−３−アミン（１．３ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱して１０５℃として終夜経過させた。Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、反応混合物を冷却して室温とし、濾過した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬで２回）、ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ（２０％）、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５％）；ＤＭＦ／ＥｔＯＡｃ（５％）および最後にＤＣＭで洗浄して、黄色固体を得た（６９０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_５Ｏの計算値：２６７．１；実測値：２６８．１（Ｍ＋１）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０８（ｓ、３Ｈ）５．４５（ｓ、２Ｈ）７．１４（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝１３．５０Ｈｚ、２Ｈ）７．８６−８．２１（ｍ、３Ｈ）８．８６（ｓ、１Ｈ）１０．７１（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１５）
Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（５−アミノピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１４）（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．０ｍＬ）、４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．４４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５ｍｇ、０．００３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２０分間攪拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３．０％から９．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．７０−１０．７９（ｍ、２Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７−７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９−７．４６（ｍ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１６）
Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（５−アミノピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１４）（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ピリジン（４．０ｍＬ）およびシクロプロパンスルホニルクロライド（０．２３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４時間攪拌し、次に濃縮した。残留物をＭｅＯＨおよびＤＭＳＯで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４μＭＡＸ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ、１５分かけて２％から１００％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によって精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、０．９６−１．０４（ｍ、４Ｈ）。

（実施例１７）
Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

化合物Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（実施例１６）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（５−アミノピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１４）（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をメタンスルホニルクロライド（０．１７ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３４６（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４−７．７４（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。

（実施例１８）
Ｎ−（６−（５−（３，３−ジメチルブチルアミノ）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（５−アミノピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（実施例１４）（７０ｍｇ、２６２μｍｏｌ）および３，３−ジメチルブタナール（１６０ｍｇ、１５９７μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中混合物に、ＨＯＡｃ（１滴）の存在下にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２０ｍｇ、１０３８μｍｏｌ）を加えた。１２時間後、混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２との間で分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濃縮した。残留物を（２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭ（０％から５％）を用いるシリカで精製して、白色粉末を得た。ＬＣＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏの計算値：３５１．２；実測値３５２．２（Ｍ＋１）。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．０１（ｓ、９Ｈ）１．５４−１．６２（ｍ、２Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）３．１５−３．２５（ｍ、２Ｈ）３．７３（ｔ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝９．２９、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）８．０４（ｄ、Ｊ＝２．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．１１−８．１６（ｍ、２Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝０．７８Ｈｚ、１Ｈ）９．１８（ｓ、１Ｈ）。

（実施例１９）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

２５ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．５０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）、ピリジン（２０．０ｍＬ、２４８ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロライド（２．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で４８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をメタノール（３０ｍＬ）、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）および炭酸カリウム（１０ｇ、７２ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で５時間撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、濃ＨＣｌを用いてｐＨ５の酸性とした。その溶液に、ｐＨ４．８緩衝液（１００ｍＬ、Ｔｅｋｎｏｖａ、ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム溶液）を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（１００ｍＬで１回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって半固体を得て、それを１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで洗浄して、標題化合物を黄褐色固体として得た（１．６８ｇ、８１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８５（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）、２８７（Ｍ（^８１Ｂｒ）＋１）。

段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．７５０ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１８ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＤＭＳＯ（３０．０ｍＬ、４２３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．２９１ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻し、次に９０℃で２時間攪拌した。反応液を放冷して室温とし、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（１．００ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（５．２５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）で処理した。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．２４６ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻し、９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮した。残留物をＤＭＳＯ １０ｍＬおよびＭｅＯＨ ２０ｍＬに取った。溶液を濾過した。フィルターケーキを単離し、水（５０ｍＬ）に懸濁させ、ｐＨ４．８緩衝液（２５ｍＬ、Ｔｅｋｎｏｖａ、ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム溶液）で処理した。溶液を３０分間放置し、次に濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し、次に真空乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．４１５ｇ、３１％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２０）
Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン

１００ｍＬ丸底フラスコに、２，３−ジメトキシピリジン（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）および臭素（０．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン）による精製によって、標題化合物を得た（１．９８ｇ、６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階２．Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１９）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．１３２ｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）をビス（ピナコラト）ジボロン（０．２０７ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（６．００ｍＬ、８４．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２４６ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０５０ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）と６時間反応させた。これを次に、５−ブロモ−２，３−ジメトキシピリジン（０．１３６ｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．３１２ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ、２Ｍ）およびトランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４３８ｇ、０．０６２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）で処理した。分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ジェミニ５ミクロン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、２０ｍＬ／分で２０分間かけて５％から６５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、次に３分間にわたり１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ））による精製、次に精製した取得物を１０００ｍｇＳＣＸ（カチオン交換樹脂、Ｒａｄｌｅｙｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｅｓｓｅｘ，ＵＫ）カートリッジへの負荷およびＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ_３）／ＣＨ_２Ｃｌ_２による溶離による変換を行って、濃縮後に、標題化合物（０．０３１８ｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２１）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例１９）（０．４０４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、クロロホルム（２０ｍＬ）およびＮ−ヨードコハク酸イミド（０．４８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液は沈澱を含んでいた。これを濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、次に真空乾燥した。固体をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、セライト（登録商標）（珪藻土）上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２．０％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（０．１９９ｇ、３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５０６．４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０７（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２２）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例２１）（０．０８２０ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（２．５０ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．０２７２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および炭酸ナトリウム（０．４０５ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０１６２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９０℃で４０分間攪拌し、放冷して室温とし、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ジェミニ５ミクロン（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、２０ｍＬ／分で２０分間かけて５％から７５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、次に３分間にわたって１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ））によって直接精製し、予想される生成物を含む分画を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０５９ｇ、６２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７５（Ｍ−ＴＦＡ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０４（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、７．２５−７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．５３−７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．７０−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．７７−７．８１（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２３）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

４ｍＬバイアルに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（実施例２２）（０．０２５ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、メタノール（２．５ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．２５０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、１０Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で１５時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をｐＨ４．８緩衝液（Ｔｅｋｎｏｖａ、ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム溶液）で中和した。溶液を部分的に濃縮してＭｅＯＨを除去した。溶液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し（２回）、次に真空乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た（０．０１６ｇ、８６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４３３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．６８（ｓ、３Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．０８−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．７６−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例２４）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（実施例２２）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．０６５０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）（実施例２１）を９０℃で３時間にわたって４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルボロン酸（０．０３９０ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．０５８ｇ、６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５８８（Ｍ−ＴＦＡ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、２Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｂｒｓ、４Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４−８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．３１（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例２５）
５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸（ＴＦＡ塩）

Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２３）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（実施例２４）（０．０１６ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（０．１００ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、１０Ｍ）で処理し、分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ジェミニ５μ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｃ１８、１００×３０ｍｍ、２０ｍＬ／分で２０分間かけて５％から８５％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）、次に１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ＴＦＡ）で３分間）によって精製し、生成物と考えられる物質を含む分画を濃縮して、標題化合物を黄色固体として得た（３．６ｍｇ、２７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４７７（Ｍ−ＴＦＡ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-ｄ_６）δｐｐｍ３．１９（ｓ、３Ｈ）、６．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３−８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７−８．５０（ｍ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．８５（ｓ、１Ｈ）、１３．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例２６）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（実施例２２）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．２５０ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）（実施例２１）を、９０℃で６時間にわたりピリジン−４−ボロン酸（０．０６０６ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、Ｂｏｒｏｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ）およびジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０４０ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．０８０ｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４５８（Ｍ−ＴＦＡ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、９．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．７６（ｓ、１Ｈ）。

（実施例２７）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド

Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド（実施例２３）について記載の手順に従って、５０℃で２８時間にわたりＮ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）（実施例２６）（０．０４０ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム（０．２００ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ、１０Ｍ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（０．０２１０ｇ、７２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ３．２０（ｓ、３Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例２８）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

５００ｍＬ丸底フラスコに、２−アミノ−５−ブロモピリジン（１５．０ｇ、８６．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ピリジン（１５０ｍＬ、１８５８ｍｍｏｌ）および最後にパラ−トルエンスルホニルクロライド（２４．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を室温で加えた。混合物を９０℃で攪拌した。２４時間後、混合物を放冷して室温とし、次に水（６００ｍＬ）に注ぎ入れた。沈澱が生成し、混合物を１５分間攪拌し、次に濾過した。フィルターケーキを水およびヘキサンで洗浄し、次に真空乾燥して、標題化合物をオフホワイト固体として得て（２７．８ｇ、９８％）、それをそれ以上精製せずに用いた。

段階２．２−（５−ブロモ−２−（トシルイミノ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド

２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１０．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）および２−ブロモアセトアミド（５．１ｇ、３７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加えた。混合物を２５℃で１日間攪拌した。混合物を水（６００ｍＬ）に注ぎ入れ、溶液を１時間攪拌した。溶液を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、次に真空乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（１０．２ｇ、８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３８４（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階３．Ｎ−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド

還流冷却管を取り付けた２５０ｍＬ丸底フラスコに、２−（５−ブロモ−２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）アセトアミド（１０．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）および最後にトリフルオロ無水酢酸（１８．４ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。溶液を放冷して室温とし、濃縮した。得られた固体をＤＣＭ（３００ｍＬ）に取り、１０％ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（１００ｍＬで２回）。水系洗浄液をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬで２回）、最初のＤＣＭ溶液と合わせた。合わせた溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた（７．７２ｇ、９６％）。

段階４．６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン

２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．５０ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および炭酸カリウム（１６ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（７５ｍＬで４回）。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から５．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を得た（１．０１ｇ、４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２１２（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階５．Ｎ−（６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

１００ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．７７１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０ｍＬ）、ピリジン（０．４４ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．４１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００２２ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３５℃で３時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、次に水（１００ｍＬ）に取り、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液をブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下に濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２に溶かし、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を橙赤色固体として得た（０．４５２ｇ、４９％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階６．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１４ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）（実施例４８段階２）、Ｎ−（６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．９４ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９５℃で１時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をｐＨ５緩衝液（２５ｍＬ、ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム（Ｔｅｋｎｏｖａ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＭＡ））および水（２５ｍＬ）の溶液に投入した。溶液を濾過し、フィルターケーキを水（２回）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で洗浄し、次に真空乾燥して、標題化合物を黄褐色固体として得た（０．１０２ｇ、７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０８（ｓ、３Ｈ）、７．１６−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８−７．８２（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例２９）
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

１０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）（実施例４８段階２）、６−ブロモＨ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−アミン（０．０７００ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）（実施例２８段階４）、ＤＭＳＯ（３．００ｍＬ）および炭酸ナトリウム（０．９９０ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２３２ｇ、０．０３３０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９５℃で３時間攪拌した。冷却して室温とした後、混合物をｐＨ４．８緩衝液（ｐＨを４．８に調節した３Ｍ酢酸ナトリウム溶液、Ｔｅｋｎｏｖａ，Ｈｏｌｌｉｓｔｅｒ，ＭＡ）に注ぎ入れ、水で希釈した。溶液を濾過し、フィルターケーキを水と次に５０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンで洗浄した。水系洗浄液を２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出し、抽出液をフィルターケーキと合わせた。合わせた取得物を濃縮して全ての溶媒を除去し、残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２．０％から９．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を黄色固体として得た（０．０３０７ｇ、２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４１８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．０８（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒｓ、３Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．７８−７．８４（ｍ、３Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）。

（実施例３０）
Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド

２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（２．００ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ，Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ピリジン（１．０ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．９７９ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１８時間攪拌した。溶液を濃縮し、次に均一になるまで１０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、次に溶液をシリカ上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から５．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃ１_２）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．６７６ｇ、２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２５４（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階２．Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド

２５ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５０ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）（実施例４８段階１）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１５６ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、酢酸カリウム（０．１６１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その溶液に、ジクロロ［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０３０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を再度充填し戻した。混合物を９０℃で６時間攪拌した。反応混合物を冷却して室温とし、それにＤＭＦ（４．０ｍＬ）、Ｎ−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド（０．０８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム水溶液（０．７９ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２２ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を９０℃で１６時間攪拌し、次に冷却して室温とした後、ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した（７５ｍＬで３回）。合わせた抽出液を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。次に、取得物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から５．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を白色固体として得た（０．０２１７ｇ、１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４６０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１８（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例３１および実施例３２）
Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ギ酸塩）およびＮ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド

段階１．６−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン

２本の１０から２０ｍＬマイクロ波バイアルに、５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ，Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）、２−フルオロピリジン（１．４６ｍＬ、１７．０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）および炭酸セシウム（７．８４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を加えた（各バイアルに材料の１／２、すなわち各バイアルに臭化物１．５ｇ）。マイクロ波装置で、混合物を１５０℃で１４０分間加熱した。冷却して室温とした後、合わせた反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ入れ、次にＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８０：２０）で抽出した（１５０ｍＬで３回）。合わせた抽出液を水（１００ｍＬで３回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次に脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から３．８％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物を得た（１．０６ｇ、２６％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８９（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階２．Ｎ−（６−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド

２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン（１．００ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（３５ｍＬ）、ピリジン（０．４１９ｍＬ、５．１９ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．３４３ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．００４２ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２．５日間攪拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、次にシリカ上に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から４．０％ＭｅＯＨ（２ＭのＮＨ_３中溶液）／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物をピンク固体として得た（０．６７３ｇ、５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３１（Ｍ（^７９Ｂｒ）＋１）。

段階３．Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ギ酸塩）およびＮ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド

５ｍＬバイアルに、Ｎ−（６−ブロモ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１５ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）（実施例４８段階２）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）および炭酸カリウム水溶液（０．７６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加えた。混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。その混合物に、トランス−ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。再度、混合物を注意深く排気し、Ｎ_２を充填し戻した。混合物を１００℃で１８時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物を水に注ぎ入れ、２５％ｉＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ_３で抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、次に脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、シリカ上で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％から７．０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製と、次に分取−ＨＰＬＣ（フェノメネクス・ルナ（Ｌｕｎａ）Ｃ８ １００×２１．２ｍｍ、５μ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）２０ｍＬ／分で、１５分間かけて２％から１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）／Ｈ_２Ｏ（０．１％ギ酸）、次に１００％ＣＨ_３ＣＮ（０．１％ギ酸）で５分間）によるさらなる精製を行い、生成物と思われる物質を含む分画を濃縮した。

Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（ギ酸塩）（０．０２１８ｇ、１４％）（実施例３１）ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．０８（ｓ、２Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．８６（ｍ、４Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、Ｊ＝４．７、Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．７２（ｂｒｓ、１Ｈ）。

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド（０．０１０３ｇ、６．４％）（実施例３２）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．０３（ｓ、３Ｈ）、７．３８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６９−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｔｄ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）。

（実施例３３）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

丸底フラスコに、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．５ｇ、７ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）およびピリジン（２０ｍＬ）を入れた。この溶液に、３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を滴下し、溶液を２５℃で１８時間攪拌した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＨ_２Ｏに懸濁させた。白色固体を濾過によって回収し、次にメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、炭酸カリウム（１．９ｇ、１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で２０時間攪拌した。懸濁液を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、標題化合物（１．４ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１５（Ｍ＋１）。

段階２．Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．１７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、酢酸カリウム（０．９４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応混合物を撹拌し、１００℃で３時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏおよびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、高真空下に濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）。

段階３．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（８７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸ナトリウム（０．２５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン−Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ、４：１）を入れた。溶液にＡｒを１分間吹き込んだ。反応混合物を密閉し、１００℃で２時間加熱し、次に減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製と、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４μＭＡＸ−ＲＰ１５０×２１．２ｍｍ、１２分間かけての３０％から８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によるさらなる精製によって、標題化合物（０．１８ｇ、収率３０％）を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ）：δｐｐｍ２．２２（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｔ、Ｊ＝７３．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）。

（実施例３４）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン

１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）、４，４，５、５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、酢酸カリウム（０．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（７ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＡｒによって１分間脱気し、Ｎ_２保護下に９０℃で４時間撹拌した。得られた黒色懸濁液をセライト層で濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０％）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をエーテルで処理し、再度濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％から５０％（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）−ヘキサン）による精製と、次にメタノール−ヘキサンからの再結晶によって、２−クロロ−５−（４，４，５−トリメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１７３および２０８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１．２９（ｓ、１２Ｈ）、５．５８（ｓ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。

段階２．Ｎ−（６−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

ガラスマイクロ波反応容器に、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．０５ｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ａｕｒｉｇｅｎｅ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，Ｉｎｄｉａ）、段階１からの２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−３−アミン（０．０７ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．０１ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびジオキサン−Ｈ_２Ｏ（４：１、２ｍＬ）を入れた。Ａｒを１分間吹き込んだ。反応混合物を密閉し、１００℃で２時間加熱してから、冷却して室温とした。混合物をセライト（登録商標）（珪藻土）層で濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０％）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、Ｎ−（６−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．０３ｇ、収率４２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３０３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．１１（ｓ、３Ｈ）、５．８４（ｓ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ），７．７７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）。

段階３．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、を加え段階２からのＮ−（６−（５−アミノ−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（３０ｍｇ、９９μｍｏｌ）、２−クロロ−６−メチルベンゼンスルホニルクロライド（１４９μＬ、６６１μｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）およびピリジン（５ｍＬ）。反応混合物を２５℃で１５時間攪拌し、高真空下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、収率４１％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４９１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｑ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．９９（ｓ、１Ｈ）。

（実施例３５）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

１５０ｍＬ丸底フラスコに、を加え３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）およびピリジン（１０ｍＬ）。この溶液に、４−アセチルベンゼンスルホニルクロライド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、混合物を２５℃で１５時間、１００℃でさらに２時間攪拌した。混合物を高真空下に濃縮した。得られた褐色油状物をメタノール（２００ｍＬ）−Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液に、Ｋ_２ＣＯ_３（２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２５℃で１５時間攪拌した。メタノールを減圧下に除去し、残留物をＨ_２Ｏで処理した。濾過によって、４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（０．５ｇ）を褐色固体として得た。濾液をＭｅＯＨ−ＤＣＭ（１０％）によって抽出して、追加の４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド１．１ｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、．／＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）。

段階２．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬ丸底フラスコに、段階１からの４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、６４２μｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液に、Ｎ_２保護下にメチルマグネシウムブロマイド（３．０Ｎ、４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を２５℃で３時間攪拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液によって反応停止した。水系部分を１０％メタノール−ＤＣＭによって抽出し（３回）、合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して標題生成物を黄色油状物として得て（２５０ｍｇ）、それをそれ以上精製せずに次の段階に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０７（Ｍ＋１）。

段階３．Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

ガラス製マイクロ波反応容器に、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．６ｇ、３ｍｍｏｌ、Ａｕｒｉｇｅｎｅ，Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，Ｉｎｄｉａ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）およびジオキサン（５ｍＬ）を入れた。混合物を密閉し、１００℃で３時間加熱した。冷却して室温とした後、懸濁液をセライト（登録商標）（珪藻土）ケーキによって濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０％）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた黒色油状物をエーテルで処理して懸濁液を得た。濾過によって、標題生成物（１．１ｇ）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。

段階４．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

ガラス製マイクロ波反応容器に、段階２からのＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２５０ｍｇ、６１６μｍｏｌ）、段階３からのＮ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２２３ｍｇ、７３９μｍｏｌ）、１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロライド（３２ｍｇ、４３μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびジオキサン（３ｍＬ）の混合物を入れた。Ａｒを１分間吹き込み、容器を密閉し、９０℃で１２時間加熱した。冷却して室温とした後、黒色懸濁液をセライト（登録商標）（珪藻土）層によって濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５０％）によって洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製と、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４μＭＡＸ−ＲＰ １５０×２１．２ｍｍ、１０分間かけて４０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によるさらなる精製によって、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５０１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_６）：δｐｐｍ１．５１（ｓ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．５１Ｈｚ、１Ｈ）。

（実施例３６）
Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

１００ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１５０ｍｇ、実施例１２）およびメタノール（１０ｍＬ）−ＮａＯＨ（１０Ｎ、５ｍＬ）を入れた。混合物を２時間還流した。溶液を冷却して０℃とした後、ｐＨ＝７となるまで１０Ｎ ＨＣｌを加えた。粗生成物を減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％から５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製、次に分取ＨＰＬＣ（フェノメネクス・シナージ４μＭＡＸ−ＲＰ １５０×２１．２ｍｍ、１５分間かけて４０％から９０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ、０．１％ＴＦＡ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）によるさらなる精製によって、Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２０ｍｇ、収率５．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１９（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ７．２８（ｔ、Ｊ＝８．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝９．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）。

（実施例３７）（異性体の混合物）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１：４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（１．５３５ｇ、７．３９９ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ）をピリジン（２０ｍＬ）に溶かし、４−アセチルベンゼンスルホニルクロライド（２．４３６ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応フラスコに還流冷却管を取り付け、予熱医した油浴（１１０℃から１１５℃）に入れ、窒素下に２時間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、濃縮し、水（４０ｍＬ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）の二相溶液に注ぎ入れた。層を分離し、水相をＤＣＭで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルフィルター層（ＤＣＭから２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３８９（Ｍ＋１、^７９Ｂｒ）、３９１（Ｍ＋１、^８１Ｂｒ）。Ｃ_１３Ｈ_１０ＢｒＣｌＮ_２Ｏ_３Ｓの計算値：３８８（^７９Ｂｒ）、３９０（^８１Ｂｒ）。

段階２：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−（１−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド

４−アセチル−Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（５４０．２ｍｇ、１．３８６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に懸濁させ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（０．８２ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（４．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ、２．０ＭのＴＨＦ中溶液）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（９５．７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で３０分間攪拌し、次に水（１０ｍＬ）および約７Ｎのアンモニア／ＭｅＯＨ（２．９ｍＬ）を、注射器によって同時に加えて沈澱を生じさせた。反応液を室温で攪拌し、４５分後、反応内容物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾液を濃縮し、２０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨから３：１ＤＣＭ／２Ｎ［アンモニア／ＭｅＯＨ］を用いるシリカゲルを用いて精製して、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−（１−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミドを得た（４８８ｍｇ、収率８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０４（Ｍ＋１、^７９Ｂｒ）、４０６（Ｍ＋１、^８１Ｂｒ）。Ｃ_１４Ｈ_１５ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの計算値：４０３（^７９Ｂｒ）、４０５（^８１Ｂｒ）。

段階３：Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（７５０．９ｍｇ、３．５６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９８５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７９８ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＊ＤＣＭ錯体（３５７ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に懸濁させ、フラスコに還流冷却管を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下に８０分間撹拌した。反応液を冷却して室温とし、セライト層（珪藻土）で濾過し、その層を１：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を濃縮し、Ｅｔ_２Ｏで処理し、濾過した。固体をＥｔ_２Ｏで洗浄し、回収し、高真空下に乾燥して、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：２２１（Ｍ＋１）。Ｃ_８Ｈ_９ＢＮ_４Ｏ_３（Ｍ−Ｃ_６Ｈ_１０）の計算値：２２０。

段階４：Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−（１−（メチルアミノ）エチル）ベンゼンスルホンアミド（４８８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（５９０．６ｍｇ、１．９５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６００ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＊ＤＣＭ錯体（１１７．５ｍｇ、０．１４３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（８．０ｍＬ）および水（２．０ｍＬ）に懸濁させた。反応フラスコに還流冷却管を取り付け、予熱した油浴（１００℃）に入れ、窒素下に７５分間撹拌した。次に、反応液を冷却して室温とし、追加のＮ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２１３ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で撹拌を続けた。さらに１時間後、反応液を冷却して室温とし、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで希釈し、セライト（登録商標）（珪藻土）層で濾過した。濾液を濃縮し、フィルター上のシリカゲルを用いて精製した（ＤＣＭから５０：１から２０：１から５：１から３：１ＤＣＭ／［２Ｎアンモニア／ＭｅＯＨ］）。生成物を含む分画を回収し、濃縮し、ＭｅＯＨで処理し、濾過した。その固体をＭｅＯＨ、Ｅｔ_２Ｏ、ＤＣＭ、ＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。次に、固体を回収し、高真空下に乾燥して、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２５３ｍｇ、収率４２％）を褐色非晶質固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_７Ｏ_３Ｓの計算値：４９９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１２−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、４Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、３Ｈ）。

この取得物約２００ｍｇを、下記の条件を用いるキラルカラムで精製して、個々のエナンチオマーを得た。すなわち、サンプルをＤＭＳＯ １２ｍＬおよびジエチルアミン１２滴に溶かした（約１５．２ｃｍ（６インチ）の長さのパスツール・ピペット）。サンプルをＡＤＨ（２１×２５０ｍｍ、５μｍ）カラム上に注入し、５０ｍＬ／分（合計）の流量で、０．２％Ｅｔ_２ＮＨ含有超臨界ＣＯ_２およびエタノール（２００プルーフ）（３０％で２分間、次に０．５分以内に４５％まで上昇、ピークが溶出されるまで保持、３０％まで再平衡化）で溶離を行った。出口圧力は１０ＭＰａ（１００バール）、０．３ｍＬ／注入であった。

ｅｅを測定するため、ＡＤＨ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）×２カラムおよび流量３ｍＬ／分（合計、０．２％Ｅｔ_２ＮＨ含有５０％エタノール、室温、出口圧１５ＭＰａ（１５０バール））で分析ＳＦＣを用いた。濃縮した小分けサンプルを分析した。

これら２種類のエナンチオマーの絶対立体化学は決定しなかった。

（実施例３８または実施例３９：（分離された異性体））
エナンチオマー１：ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_７Ｏ_３Ｓの計算値：４９９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０５（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝９．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、３Ｈ）。
このエナンチオマーのｅｅは＞９９．９％であった。

（実施例３８または実施例３９：（分離された異性体））
エナンチオマー２：ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５００（Ｍ＋１）。Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_７Ｏ_３Ｓの計算値：４９９。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．０９−８．０６（ｍ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５−４．１７（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、３Ｈ）。
このエナンチオマーのｅｅは９５．４％であった。

（実施例４０）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（０．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）を加えた。この溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ＭのＴＨＦ中溶液、３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加え、混合物を５分間攪拌した。次に、２−クロロ−４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（０．７ｇ、３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を混合物に加え、懸濁液を２５℃で１５時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏで希釈した。水層をＤＣＭで抽出することで（３回）、有機層を回収した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．１９０ｇ、収率４９％）を黄褐色油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４０１（Ｍ＋１）。

段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

化合物Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例３５）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２００ｍｇ、６６２μｍｏｌ）（実施例３５段階３）をＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（２６５ｍｇ、６６２μｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を灰色固体として得た（５０ｍｇ、収率２５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．１２（ｓ、３Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝８．６１、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．８０、６．０６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、１０．８２−１０．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．９６（ｓ、１Ｈ）。

（実施例４１）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（０．８６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（５ｍＬ）を入れた。この溶液に、ＤＭＡＰ（０．１３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．３６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をドライアイス／アセトン浴で冷却して−４０℃とした。次に、塩化スルフリル（０．３６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら混合物に滴下した。添加後、氷浴を外し、混合物を不活性雰囲気下で２５℃にて１５時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭによって抽出した（３回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１％から５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）による精製によって、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（０．５５ｇ、収率３７％）を黄褐色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３５８（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ３．０７−３．１２（ｍ、４Ｈ）、３．５８−３．６２（ｍ、４Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１９（ｓ、１Ｈ）。

段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

化合物Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例３５）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１２２ｍｇ、４０４μｍｏｌ）（実施例３５段階３）を段階１からのＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）モルホリン−４−スルホンアミド（１２０ｍｇ、３３６μｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を明緑色固体（４０ｍｇ、収率２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．１２（ｓ、３Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ、４Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、４Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）。

（実施例４２）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド

１５０ｍＬ丸底フラスコに、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１ｇ、５ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ）およびピリジン（２０ｍＬ）を加えた。この溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および触媒量のＤＭＡＰを混合し、混合物を２５℃で４８時間攪拌した。懸濁液を減圧下に濃縮し、残留物を水で処理し、濾過によって白色固体２．５ｇを得た。得られた固体をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁させ、Ｋ_２ＣＯ_３（２．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を混合した。反応混合物を２５℃で４８時間攪拌し、減圧下に濃縮した。留物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、減圧下に濃縮して、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１．５ｇ、収率８６％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．３８（ｓ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．５３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５２（ｓ、１Ｈ）。

段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

化合物Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例３５）について記載の手順に従って、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１２６ｍｇ、４１５μｍｏｌ、実施例３５段階３）を段階１からのＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１２０ｍｇ、３３２μｍｏｌ）と反応させて、標題化合物を黄色固体として得た（３０ｍｇ、収率２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４５７（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、Ｊ＝９．３９Ｈｚ、１Ｈ、８．１３（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．３５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）。

（実施例４３）
Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

１０ｍＬ反応バイアルに、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．１０８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（０．１１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、ジクロロメタンと錯体とした［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（３１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２１３ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加えた。バイアルを密閉し、窒素で数分間パージした。混合物を１００℃で１時間攪拌し、次に放冷して室温とした。有機相を取り、溶媒を減圧下に除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（４％から６％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）による精製によって、標題化合物をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δｐｐｍ１０．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（実施例４４）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．１９７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、Ａｓｙｍｃｈｅｍ，Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＮＣ））のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に−７８℃で、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１１．５ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を加えた。溶液を−７８℃に５分間維持し、次に３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロライド（１．４０ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を１回で固体として加えた。溶液を昇温させて室温とし、１時間維持した。溶液を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮してＭＰＬＣによる精製（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に供した。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２に取り、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に吸収させ、９８：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（１２０ｇ）に通して、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２．２３５ｇ、収率９３．６％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１４．９（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ６．５４（ｔ、Ｊ＝７２．３８Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３−７．４２（ｍ、２Ｈ）；７．５１（ｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、Ｊ＝Ｉ．９１Ｈｚ、１Ｈ）；７．６１−７．６８（ｍ、１Ｈ）；８．１３（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）。

段階２．Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２．２３５ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．６５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、酢酸カリウム（１．３５ｍＬ、２１．６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．２２８ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を入れた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ、０．３Ｍ）を加えた。得られた混合物にＮ_２を１０分間吹き込み、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物を冷却して室温とし、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に直接吸収させて、ＭＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）による精製に供した。残留物を、９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃから１００％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（１２０ｇ）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に通して、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（２．１２７ｇ、収率８５．４％）を褐色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ギ酸調節剤、ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：３７９．２（Ｍ＋１、ＬＣＭＳでボロン酸エステルが加水分解によって相当する酸となる。）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３５（ｓ、１２Ｈ）；６．５０（ｔ、Ｊ＝７２．６３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１２（ｓ、１Ｈ）；７．３０−７．３７（ｍ、１Ｈ）；７．４４−７．５１（ｍ、１Ｈ）；７．５５（ｔ、Ｊ＝１．８６Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８−７．６４（ｍ、１Ｈ）；８．２９（ｄ、Ｊ＝１．６６Ｈｚ、１Ｈ）；８．４４（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）。

段階３．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（７６５．９ｍｇ、１６６３μｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２９１．８ｍｇ、１３８５μｍｏｌ、実施例１段階４）、ジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（５３．７６ｍｇ、９６．９８μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）および炭酸ナトリウム（２９３．７ｍｇ、２７７１μｍｏｌ）を入れた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、ジオキサン（２ｍＬ、１Ｍ）および水（１ｍＬ、２Ｍ）を注射器によって加えた。混合物にＮ_２を１０分間吹き込み、次に９０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、濃縮してＭＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ，Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）による精製に供した。粗残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに取り、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に吸収させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に通して、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（５８４．０ｍｇ、収率８２．８３％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．１（Ｍ＋１）。

段階４．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（３１５．０ｍｇ、６１９．０μｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ヨードコハク酸イミド（１９５．０ｍｇ、８６６．６μｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）を１回で固体として加えた。溶液は暗褐色となり、室温で１時間維持した。溶液を濃縮して、ＭＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）による精製に供した。粗残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに取り、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に吸収させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（８０ｇ）に通して、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（３７０．０ｍｇ、収率９４．１６％）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：６３５（Ｍ＋１）。

段階５．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１２９．０ｍｇ、２０３μｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３０．０ｍｇ、２４４μｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ，ＭＡ）、炭酸ナトリウム（８６．２ｍｇ、８１３μｍｏｌ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１１．３ｍｇ、２０．３μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を入れた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、陽圧Ｎ_２気流下に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、次に水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物にＮ_２を１０分間吹き込み、次に８０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に直接吸収させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に通して、標題化合物、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（６７．０ｍｇ、収率５６．３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．２１（ｓ、３Ｈ）；６．６１−６．９７（ｍ、１Ｈ）；７．３３−７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｓ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、Ｊ＝４．９９Ｈｚ、２Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）；８．６７−８．７４（ｍ、２Ｈ）；８．８０（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例４５）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（５３ｍｇ、９０μｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）次に水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、２２６μＬ、１３５７μｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、５０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、次に濃縮した。得られた黄色固体を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１ｍＬ）、次に水（２ｍＬ）で洗浄した。固体を水／ＩＰＡ（２ｍＬ）でスラリーとし、減圧濾過によって回収して、Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド−２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（２１ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４４．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ６．６９（ｔ、Ｊ＝７３．７０Ｈｚ、１Ｈ）；７．１３（ｄｄ、Ｊ＝７．９７、２．２０Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）；７．５９−７．６９（ｍ、２Ｈ）；７．７１−７．８３（ｍ、２Ｈ）；８．１５−８．２３（ｍ、２Ｈ）；８．２５（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６６（ｄｄ、Ｊ＝４．７９、１．５７Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例４６）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

実施例４４（段階５）に記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１１４．０ｍｇ、１８０μｍｏｌ）を２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（３０ｍｇ、２１６μｍｏｌ）と合わせて標題化合物であるＮ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：６００．０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７３．１１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．８０−７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．１４（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝２２．４５、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例４７）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）

実施例４５に記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（実施例４６）を、標題化合物であるＮ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（３２ｍｇ、７０％収率）に変換し、それを分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＷＩ：１５分間かけて５％から９０％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）／Ｈ_２Ｏ（フェノメネクス、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）００Ｆ−４４３５−ＵＯ １５０×３０ｍｍ、５μ）による精製後にトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５５８．０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．８３（ｓ、３Ｈ）；６．８２（ｔ、Ｊ＝７３．０２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．５９−７．６７（ｍ、１Ｈ）；７．８９−８．０４（ｍ、２Ｈ）；８．４２（ｓ、１Ｈ）；８．４９（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、１Ｈ）；８．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．７５、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）；８．８０（ｄｄ、Ｊ＝１０．１２、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例４８）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１：Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

前述した手順（実施例４４段階１）に従って、３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（７７０．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を４−フルオロベンゼンスルホニルクロライド（０．７６ｇ、３．９ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ，ＳＣ）と反応させて、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃからの再結晶後にＮ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．０１８ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：３６６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ７．２４（ｔ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）；７．５３（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．９５、５．４３Ｈｚ、２Ｈ）。

段階２：Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

前述した手順（実施例４４段階２）に従って、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドをＮ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドに変換した。

段階３：Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（３２０．４ｍｇ、１５２１μｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（２０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ヨードコハク酸イミド（１６７．４μＬ、１６７３μｍｏｌ）を１回で固体として加えた。溶液を室温で２０分間維持し、水に注ぎ入れた。得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（５０ｍＬで１回）。層を分離し、有機層を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬで１回）およびブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、ＭＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）による精製に供した。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに取り、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に吸収させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に通して、Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（４２７．０ｍｇ、収率８３．４１％）を灰色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：３３７．２（Ｍ＋１）。

段階４：Ｎ−（６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（ＴＦＡ塩）

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（６−クロロ−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（７４．０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）、４−ピリジルボロン酸（３２．４ｍｇ、２６４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９３．２ｍｇ、８８０μｍｏｌ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１２２ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を入れた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、陽圧Ｎ_２気流下に１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、次に水（１ｍＬ）を加えた。混合物にＮ_２を１０分間吹き込み、８０℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、残留物を最小量のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ ＧＸ−２８１、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＷＩ：１５分間かけて５％から９０％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）／Ｈ_２Ｏ、フェノメネクス、ゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）００Ｆ−４４３５−ＵＯ１５０×３０ｍｍ、５μ）によって精製して、Ｎ−（６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（４７．０ｍｇ、収率７４．３％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：２８８．３（Ｍ＋１）。

段階５．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（８１ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、Ｎ−（６−クロロ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド・ＴＦＡ塩（４７．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６９ｍｇ、６５３μｍｏｌ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（９．１ｍｇ、１６μｍｏｌ）を入れた。バイアルをセプタムキャップで密閉し、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を陽圧Ｎ_２気流下に加えた。混合物にＮ_２を１０分間吹き込み、９０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、濃縮して、ＭＰＬＣ（ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ（登録商標），Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）による精製に供した。残留物を最小量のＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨに取り、シリカ２５ｇを負荷したカートリッジ上に吸収させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（８０ｇ）（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）に通して、標題化合物であるＮ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２３ｍｇ、収率２６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ_６）δｐｐｍ２．２７（ｓ、３Ｈ）７．９５−８．０７（ｍ、２Ｈ）８．２１（ｄｄ、Ｊ＝６１．５７、９．５４Ｈｚ、２Ｈ）８．６３−８．７１（ｍ、３Ｈ）８．７６−８．８１（ｍ、２Ｈ）８．８２−８．８６（ｍ、２Ｈ）８．８７−８．９２（ｍ、２Ｈ）。

Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを原料として、実施例４４について記載の図式により、上記の化合物Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドも製造することができると考えられる。

（実施例４９）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

密閉可能なバイアルに、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（２７．０ｍｇ、４２．５μｍｏｌ）、３−ピリジルボロン酸（６．２７ｍｇ、５１．０μｍｏｌ）およびジクロロ１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２．３６ｍｇ、４．２５μｍｏｌ）を入れた。バイアルを密閉し、陽圧Ｎ_２気流下に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。次に、炭酸ナトリウムの水溶液（１．９Ｍ、８９．５μＬ、１７０μｍｏｌ）を注射器によって加えた。得られた溶液にＮ_２を１０分間吹き込み、９０℃で１８時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、シリカ５ｇを負荷したカートリッジ上に直接吸収させ、１％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配を用いてＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックシリカゲルカラム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）（１２ｇ）に通して、標題化合物Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：５８６（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ２．１８（ｓ、３Ｈ）；６．８１（ｔ、Ｊ＝７３．１１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３２−７．４０（ｍ、１Ｈ）；７．４８（ｔ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）；７．５３−７．５７（ｍ、１Ｈ）；７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．６７（ｄｄ、Ｊ＝７．８７、５．０４Ｈｚ、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）；８．１５（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）；８．４７（ｄ、Ｊ＝８．０２Ｈｚ、１Ｈ）；８．６０（ｄ、Ｊ＝３．５２Ｈｚ、１Ｈ）；８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；８．７７（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；８．９７（ｓ、１Ｈ）。

（実施例５０）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）

実施例４５に記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを標題化合物Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（１７．０ｍｇ、収率６０．７％）に変換し、分取ＨＰＬＣ（ギルソン（Ｇｉｌｓｏｎ）ＧＸ−２８１、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＷＩ：１５分間かけて５％から９０％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ、フェノメネクス、ゾルバクス００Ｆ−４４３５−ＵＯ １５０×３０ｍｍ、５μ）／Ｈ_２Ｏ）による精製後にそれをトリフルオロ酢酸塩として単離した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ６．８２（ｔ、Ｊ＝７３．０７Ｈｚ、１Ｈ）；７．３５−７．４５（ｍ、１Ｈ）；７．４８−７．５７（ｍ、２Ｈ）；７．５８−７．６６（ｍ、１Ｈ）；７．９０−７．９５（ｍ、１Ｈ）；７．９６−８．０３（ｍ、１Ｈ）；８．１４−８．２２（ｍ、１Ｈ）；８．６７−８．７２（ｍ、１Ｈ）；８．７５（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；８．８２（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）；９．１９−９．２８（ｍ、１Ｈ）；９．４５−９．５１（ｍ、１Ｈ）。

（実施例５１）
Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）

段階１：４−（２−アセトアミド−６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

実施例４９に記載の手順に従って、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（３７０．０ｍｇ、５８３μｍｏｌ）を４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２１６ｍｇ、６９９μｍｏｌ、Ｃａｒｂｏｃｏｒｅ，Ｔｈｅ Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，ＴＸ）と合わせて、４−（２−アセトアミド−６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４ｍｇ、収率２５．９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：６９１（Ｍ＋１）。

段階２：Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３、６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（ＴＦＡ塩）

密閉可能なバイアルに、４−（２−アセトアミド−６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０４．０ｍｇ、１５１μｍｏｌ）および無希釈のトリフルオロ酢酸（１．１６ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を室温で１時間攪拌した。溶液を濃縮してＮ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを得て、それは次の使用には十分な純度であった。粗残留物にメタノール（２．０ｍＬ）を加え、次に水酸化ナトリウム水溶液（６Ｎ、５０２μＬ、３０１４μｍｏｌ）を加えた。溶液を５０℃で１８時間加熱した。溶液を濃縮し、最小量のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに取り、分取ＨＰＬＣ（ギルソンＧＸ−２１８、Ｍｉｄｄｌｅｔｏｗｎ，ＷＩ：１５分かけて５％から９０％（０．１％ＴＦＡ／ＣＨ_３ＣＮ）／Ｈ_２Ｏ、フェノメネクス、ゾルバックス００Ｆ−４４３５−ＵＯ １５０×３０ｍｍ、５μ）によって精製して、標題化合物Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（８．６ｍｇ、収率８．６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ陽イオン化）ｍ／ｚ：５４８．１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δｐｐｍ３．１２−３．２３（ｍ、２Ｈ）；３．５９（ｔ、Ｊ＝５．９７Ｈｚ、２Ｈ）；３．９７−４．０８（ｍ、２Ｈ）；６．３５−６．４８（ｍ、１Ｈ）；６．８４（ｔ、Ｊ＝７３．０２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）；７．４９−７．６６（ｍ、３Ｈ）；７．８７−７．９４（ｍ、１Ｈ）；７．９７−８．０４（ｍ、１Ｈ）；８．７９（ｄｄ、Ｊ＝１５．５５、２．２５Ｈｚ、２Ｈ）。

（実施例５２）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン

ガラスマイクロ波反応容器に３，４，６−トリクロロピリダジン（７３２ｍｇ、３９９１μｍｏｌ）、アンモニア、（２．０Ｍのメタノール中溶液、３９９１μＬ、７９８２μｍｏｌ）を入れた。スミス・シンセサイザー（登録商標）マイクロ波リアクター（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｉｎｃ．，Ｕｐｓｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ）中、反応混合物を１００℃で１０分間撹拌加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６−ジクロロピリダジン−４−アミンを得た（２２６ｍｇ、収率３５％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：１６４（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ６．８３（ｓ、１Ｈ）７．１５（ｓ、２Ｈ）。

段階２．Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、３，６−ジクロロピリダジン−４−アミン（１４８ｍｇ、９０２μｍｏｌ）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６５μＬ、１８０５μｍｏｌ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間攪拌した。４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロライド（２６３ｍｇ、１３５４μｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミドを得た（２５２ｍｇ、収率８６．７％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３２３（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ６．９５（ｓ、１Ｈ）７．２３−７．３５（ｍ、２Ｈ）７．７４−７．８４（ｍ、２Ｈ）。

段階３：Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｎ−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（１００ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、Ｎ−（３，６−ジクロロピリダジン−４−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（１０７ｍｇ、３３１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１６ｍｇ、６６２μｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間攪拌した。混合物を冷却して室温とした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＣｌ（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドを得た（２１ｍｇ、収率１４％）。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１３（ｓ、３Ｈ）７．３６（ｔ、Ｊ＝８．７０Ｈｚ、３Ｈ）７．５３（ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−８．００（ｍ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、２Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）。

（実施例５３）
Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド

合成については、実施例１３段階５を参照する。

（実施例５４）
Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

段階１．Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホンアミド

撹拌バーを入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−アミン（０．９４０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびピリジン（９．２ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物にＤＭＡＰ（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルファモイルクロライド（２．４ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを、予熱した（１００℃）浴に入れ、不活性雰囲気下に終夜撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングしたところ、所望の生成物が示された。混合物を加熱浴から取り出し、放冷して室温とした。混合物を５００ｍＬ丸底フラスコに注ぎ入れ、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を２０分間撹拌した。このプロセスを繰り返して、所望の生成物の回収を最適化した。有機層を丸底フラスコに注ぎ入れ、減圧下に濃縮した。粗取得物を、３０分かけての０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配でのシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇカラム）によって精製した。所望の取得物を含む全ての分画および混合した分画を合わせ、減圧下に濃縮した。粗取得物をエタノールから再結晶した。これによって、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロピリジン−３−イル）Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−１−スルホンアミド（０．４５０ｇ、収率３２％）を黄褐色結晶固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：３１５（ＭＨ^＋）。Ｃ_７Ｈ_９ＢｒＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓの精密質量計算値：３１４．５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）：２．７５（ｓ、６Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．０１Ｈｚ、１Ｈ）、９．９９（ｓ、１Ｈ）。

段階２．Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

１００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の段階１からの生成物（０．３３９ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．３８３ｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、不活性雰囲気下で撹拌しながら、酢酸カリウム（０．３７０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。混合物を注意深く排気し、窒素ガスを充填し戻した。次に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。フラスコに還流冷却管を取り付け、予熱した（９０℃）浴に入れ、３０分間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングしたところ、ほぼ所望のボロン酸エステル（ＬＣ／ＭＳでボロン酸として、ｍ／ｚ＝２８０）が示された。次に、混合物に２Ｍ炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）を加え、１分間撹拌した。次に、混合物にＮ−（６−クロロイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．２２７ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ、実施例１段階４）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（０．０８８ｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）を加え、不活性雰囲気下に９０℃で１．５時間撹拌した。反応の進行をＬＣ／ＭＳによってモニタリングしたところ、ほぼ所望の生成物（ｍ／ｚ＝４１０）が示された。加熱浴を外し、反応混合物を放冷して室温とした。混合物を５：１ＤＣＭ／メタノール（３０ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌し、次に混合物を微細フリット漏斗で濾過した。濾液を回収し、減圧下に濃縮した。残留物をＤＣＭおよびジエチルエーテルで磨砕して明褐色沈澱を得て、それを濾過によって回収した。固体を熱エタノールから再結晶して、Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（０．１６５ｇ、０．４０３ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ陽イオン）ｍ／ｚ：４１０（ＭＨ^＋）。Ｃ_１５Ｈ_１６ＣｌＮ_７Ｏ_３Ｓの精密質量計算値：４０９．８。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６１（ｓ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｓ、３Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）１０．９９（ｓ、１Ｈ）。

本発明の化合物は、下記に示した合成に類似の方法で製造することもできる。

下記の化合物またはそれらの製薬上許容される塩も、上記の合成図式および実施例に類似の方法で製造することができる。

Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ）］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

１−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）／−／−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素

Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

１−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−６］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素

１−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素

１−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素

Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド

Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；および

Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド。

下記のアッセイを用いて、ＰＩ３キナーゼ阻害薬としての個々の化合物の活性の程度を求めることができる。

ＰＩ３Ｋ類の組換え体発現
ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識したＰＩ３ｋα、βおよびδの全長ｐ１１０サブユニットを、ｓｆ９昆虫細胞にバキュロウィルス発現ベクターを有するｐ８５と共発現させることができる。ｐ１１０／ｐ８５ヘテロ二量体を、順次Ｎｉ−ＮＴＡ、Ｑ−ＨＰ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−１００クロマトグラフィーによって精製することができる。精製したα、βおよびδアイソザイムを、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ８、０．２Ｍ ＮａＣｌ、５０％グリセリン、５ｍＭ ＤＴＴ、２ｍＭコール酸Ｎａ中にて−２０℃で保存することができる。ｐｏｌｙＨｉｓタグでＮ末端標識した切断ＰＤＫγ、残基１１４から１１０２を、Ｈｉ５昆虫細胞においてバキュロウィルスとともに発現することができる。そのγアイソザイムを順次のＮｉ−ＮＴＡ、Ｓｕｐｅｒｄｅｘ−２００、Ｑ−ＨＰクロマトグラフィーによって精製することができる。そのγアイソザイムを、ＮａＨ_２ＰＯ_４、ｐＨ８、０．２Ｍ ＮａＣｌ、１％エチレングリコール、２ｍＭβ−メルカプトエタノール中にて−８０℃で冷凍保存することができる。

イン・ビトロＰＩ３キナーゼ酵素アッセイ（ＰＩ３Ｋ ＡＴＰ損失）
白色のポリプロピレンプレートで、上記最終濃度の成分を含む２５μＬで、ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ（α、β、δおよびγ）を行うことができる。ホスファチジルイノシトールホスホアクセプター（ｐｈｏｓｐｈｏａｃｃｅｐｔｏｒ）、ＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２（例：Ｐ４５０８）は、エシュロン・バイオサイエンシーズ（Ｅｃｈｅｌｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，ＵＴ）から得ることができる。αおよびγアイソザイムのＡＴＰａｓｅ活性は、この条件下ではＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ_２によってあまり刺激されず、それをこれらアイソザイムのアッセイから除外することができる。被験化合物をＤＭＳＯに溶かし、３倍連続希釈で希釈することができる。試験ウェル当たりに化合物のＤＭＳＯ中溶液（１μＬ）を加え、酵素を含む場合と含まない場合の化合物を含まない反応液と比較した阻害を求めることができる。室温でのアッセイインキュベーション後、反応を停止することができ、製造者の説明書に従って等容量の市販のＡＴＰ生物発光キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥａｓｙＬｉｔｅ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を加えることで残留ＡＴＰを測定し、ＡｎａｌｙｓｔＧＴ照度計を用いて検出することができる。

ＰＩ３Ｋ酵素アッセイで調べた化合物についての活性データを、欄の見出しＰＩ３ＫαＡＴＰ損失下で表Ｉに示してある。

細胞に基づくホスホ−ＡＫＴセリン４７３アッセイ（ＨＣＴ１１６細胞）
このアッセイは、ＭＳＤに基づくサンドイッチイムノアッセイ（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ），Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて、化合物がＡｋｔでのセリン４７２のリン酸化を阻害する能力を求めるものである。ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞系を、１０％ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄｋ，ＣＡ）および１倍ペニシリン−ストレプトマイシン−グルタミン（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄｋ，ＣＡ）を含むマッコイ（ＭｃＣｏｙ′ｓ）５Ａ増殖培地（ＧＩＢＣＯ，Ｃａｒｌｓｂａｄｋ，ＣＡ）で増殖させることができる。アッセイに先だって、トリプシンを用いて培養フラスコから細胞を分離し、完全培地に再懸濁させて、細胞１．６×１０^５個／ｍＬの最終濃度とすることができる。ＨＣＴ１１６細胞懸濁液の小分けサンプル（１００μＬ）ずつを、９６ウェル組織培養プレートの各ウェルに接種して、最終密度細胞１６０００個／ウェルを得ることができる。次に、細胞を３７℃で終夜インキュベートすることができる。

翌日、細胞を連続希釈試験化合物で処理し、３７℃で２時間インキュベートすることができる。ＨＣＴ１１６細胞上の培地を、０．１％ＢＳＡ（ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）を補給したマッコイ培地１８９μＬに置き換えることができる。化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭまたは０．５ｍＭ原液として調製し、１０点用量−応答曲線で連続３倍希釈して、所望の最終試験濃度の２００倍の最終濃度とすることができる。連続希釈化合物の小分けサンプル（１μＬ）を、ＨＣＴ１１６細胞の入った９６ウェル組織培養プレートに移し入れることができる。最小応答対照として、各プレートには、この試験濃度でＡｋｔリン酸化を完全に阻害することがすでに明らかになっている強力なＰＩ３Ｋ阻害薬の２．５μＭの最終濃度を有するウェルを含ませることができる。最大応答対照として、ウェルには化合物に代えて０．５％ＤＭＳＯを含ませることができる。プレートを７００ｒｐｍで２分間混合して、試験化合物の均一分布を確保し、３７℃で２時間インキュベートすることができる。次に、３７℃で１５分間にわたり、最終濃度１００ｎｇ／ｍＬのインシュリン様増殖因子１（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）で細胞を刺激することができる。次に、培地を除去し、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害薬のカクテルを含む細胞溶解緩衝液（ＭＳＤ）８０μＬで細胞を４℃にて１時間処理することができる。

細胞溶解物２５μＬをＡｋｔに対して特異的な捕捉抗体でプレコートしたプレブロックＭＳＤアッセイプレートに移すことができ、プレートを室温で２時間インキュベートすることができる。細胞溶解物を除去することができ、プレートをＴｒｉｓ洗浄緩衝液（５００ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５、１．５Ｍ ＮａＣｌ、０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０）２００μＬ／ウェルで４回洗浄することができる。次に、細胞を、検出抗体である電気化学発光化合物（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＳＵＬＰＨＯ−ＴＡＧ（商標名）標識、ＭＳＤ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）で標識した抗ホスホＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）を含む２５μＬ溶液とともに室温で１時間インキュベートすることができる。検出抗体を除去することができ、プレートをＴｒｉｓ洗浄緩衝液２００μＬ／ウェルで４回洗浄することができる。希釈ＭＳＤ読取緩衝液１５０μＬの小分けサンプルを各ウェルに加えることができ、電気化学発光シグナルを、ＭＳＤ ＳＥＣＴＯＲ（商標名）プレート読取装置（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を用いて測定することができる。この装置は、発光強度を測定することで、各ウェルでのリン酸化Ａｋｔの量的尺度を求めるものである。各化合物で得られた用量−応答データを解析することができ、Ｓｅｒ４７３でのＡｋｔリン酸化のＩＣ_５０阻害を計算することができる。

ＰＩ３Ｋ細胞に基づくＡｋｔアッセイで調べた化合物についての活性データを、欄の見出しＨＣＴ１１６細胞下で表Ｉに示してある。

ｐＡｋｔアルファスクリーン（ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ）（Ｕ８７細胞）
ｐＡｋｔアルファスクリーン（登録商標）アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）は、リン特異抗体の動員によるセリン４７３でのＡｋｔのリン酸化があるか否かを決定するものである。このアッセイは、Ｕ８７ＭＧ細胞を用いて実施した。Ｕ８７成長培地は、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）、１×非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ）および１×ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）を補充したＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）からなる。０．０５％トリプシン（Ｇｉｂｃｏ）を用いて細胞を週１回維持し、１５０ｍｍＴＣ処理培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で再度培養した。

アッセイの初日、接着細胞をトリプシン処理し、遊離した細胞に培地を加え、細胞を混合して均質混合物とした。均質混合物０．５ｍＬを、ベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）Ｖｉ−ＣＥＬＬ（商標名）ＸＲ（Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）でカウントした。５０フレームの細胞をカウントし、生存細胞数を求めた。次に、細胞を細胞０．２５×１０^６個／ｍＬに希釈し、２００ｒｃｆで５分間遠心した。培地を除去し、細胞を新鮮な培地で再生させて、平板培養に供した。最終細胞密度５０００個／ウェルで、低容量３８４ウェル白色組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）でのパーキン・エルマー（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳにて、２０μＬ／ウェルで細胞を平板培養した。プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で終夜インキュベートした。

第２日に、化合物プレートを準備し、細胞を化合物で処理し、ｐＡｋｔ反応混合物を細胞溶解物に加えた。最初に５ｍＭで化合物１μＬ／ウェルを含む３８４ウェルの化合物プレートを準備し、列を横切って１：２希釈を行って、２２ウェルの連続希釈となるようにした。パーキン・エルマー（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳを用いて列１から２２で、化合物プレートに成長培地３９μＬを加えて、ＤＭＳＯ濃度２．５％とした。細胞プレートおよび希釈化合物プレートをＶＥＬＯＣＩＴＹ１１（商標名）ＶＰ_ＲＥＰ（商標名）３８４ＳＴに乗せ、そこで化合物プレートを混合し、連続希釈化合物または対照５μＬを細胞プレートに加えた。化合物の最終濃度は２５μＭであり、０．５％ＤＭＳＯで１１．９ｐＭまで連続希釈した。次に、細胞プレートを、化合物とともに３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。２時間後、細胞プレート中の培地を、ＢｉｏＴｅｋ（登録商標）ＥＬｘ４０５ＨＴプレート洗浄装置（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）を用いて吸引し、接着Ｕ８７細胞を乱すことなく、大半の培地および化合物を除去した。下記のアッセイ試薬は、ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標）Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）リン酸化５０Ｋポイントキット（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｄｅｌａｉｄｅ，Ａｕｓｔａｌｉａ）およびＩｇＧ検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）の構成要素である。パーキン・エルマー（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳを用いて、各ウェルに１×溶解緩衝液５μＬを加えた。次に、振盪器にて室温で１０分間、プレートをインキュベートした。ｐ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）反応緩衝液、希釈緩衝液、活性化緩衝液、アクセプタービーズおよびドナービーズをそれぞれ４０：２０：１０：１：１の比で含むアルファ・スクリーン（登録商標）反応液を微光条件（柔らかい光または緑色光）下に調製した。パーキン・エルマー（登録商標）ＦｌｅｘＤｒｏｐ ＰＬＵＳを用いて、アルファ・スクリーン（登録商標）反応液を細胞溶解物に６μＬ／ウェルで加えた。プレートを湿環境に置いて周辺効果を低減し、暗所にて空気流に制限を加えて室温で終夜インキュベートした。

実験最終日に、標準的なアルファ・スクリーン（登録商標）読み出しを用いるパーキン・エルマー（登録商標）ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標名）２１０３Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅ読取装置で、プレートを読み取った。ＰＯＣを計算し、データを解析して、セリン４７３でのｐＡｋｔについてＩＣ_５０ＩＰを報告する。

ＰＩ３Ｋ細胞に基づくＡｋｔアッセイで調べた化合物についての活性データを、欄の見出しＵ８７細胞下に表１に示している。

本発明の化合物は、ｍＴＯＲも阻害し得るものである。下記のアッセイを用いて、化合物ｍＴＯＲを阻害するか否かを確認することができる。従って、本発明の１態様は、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲを阻害する化合物に関するものである。本発明はさらに、本明細書に開示の癌などの疾患および状態の治療におけるそのような化合物の使用をも想到するものである。

イン・ビトロｍＴＯＲアッセイ
インビトロゲン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）ランタスクリーン（Ｌａｎｔｈａｓｃｒｅｅｎ）アッセイを用いて、イン・ビトロ設定でｍＴＯＲキナーゼ活性を定量することができる。活性ｍＴＯＲは、残基トレオニン４６上の真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１）をリン酸化する。このリン酸化事象は、リン特異的テルビウム（Ｔｂ）標識Ａｂを用い、そのＴｂ標識をＧＦＰタグ４Ｅ−ＢＰ１の近位とし、４Ｅ−ＢＰ１リン酸化レベルをｍＴＯＲキナーゼ活性に相関させる時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を可能とすることで検出可能である。酵素反応緩衝液は５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％ポリソルベート（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ）２０、１ｍＭ ＥＧＴＡおよび１０ｍＭ ＭｎＣｌ_２を含む脱イオン水で調製することができる。

調べる化合物の希釈液は、９６ウェルポリプロピレンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）で調製することができる。１列が、酵素反応緩衝液および２０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で１：３希釈した化合物の用量１０点を表す。全ての化合物についての最高濃度が３６μＭである。ウェル６および１２は、化合物なし対照（ＤＭＳＯのみ）および高化合物対照として使うことができる。

ｍＴＯＲ基質溶液は、１６００ｎＭ緑色蛍光タンパク質タグ真核生物翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１（ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）および２８μＭアデノシン・３リン酸（ＡＴＰ）（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ，ＮＪ）を含む酵素反応緩衝液で調製することができる。ｍＴＯＲ酵素（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）は、酵素反応緩衝液で希釈して、作業濃度１００ｎｇ／ｍＬとすることができる。

その酵素アッセイは、３８４ウェル低用量アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）で行うことができる。ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１およびＡＴＰを含む基質溶液２．５μＬを、アッセイプレートの適切なウェルに加え、次に化合物希釈液２．５μＬを加えることができる。適切に希釈されたｍＴＯＲ酵素５μＬを加えることができ、反応を室温で１時間進行させる。酵素アッセイでの最終試薬濃度は、５０ｎｇ／ｍＬ ｍＴＯＲ、４００ｎＭ ＧＦＰ−４Ｅ−ＢＰ１および７μＭ ＡＴＰである。

酵素アッセイは、２０ｍＭ ＥＤＴＡ １０μＬおよび４ｎＭ Ｔｂ標識抗ホスホ４Ｅ−ＢＰ１［Ｔ４６］抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ， Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を加えることで終了させることができる。次に、アッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、結果をテカン・サファイア（Ｔｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ）ＩＩプレート読取装置（Ｔｅｃａｎ，Ｍａｎｎｅｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で読み取ることができる。

Claims (28)

1. 下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１であり；
   各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
   Ｌは、
   

   

   であり；
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
   Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
   各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、
   

   

   であり；
   各ｎは独立に２から５であり；
   各ｍは独立に０から６であり；
   Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
   Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮであり；
   各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］
2. 下記式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
   

   

   ［式中、
   Ｑは、−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１であり、ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、それのＲ^１Ｒ^１はそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していても良く；
   各Ｒ^１は独立に、水素、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールであり；
   Ｌは、
   

   

   であり；
   Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２またはＮであり、ただしＸ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの３個以下がＮであり、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５のうちの１個がＣＲ^２であり；
   Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９はそれぞれ独立に、ＣＲ、ＣＲ^２、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただしＸ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの３個以下がＮ、ＯまたはＳであり、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^８およびＸ^９のうちの１個がＣＲ^２であり；
   各Ｒ^２は独立に、ハロゲン、−ＳＲ^１、−ＯＲ^１−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１（ＮＲ^１Ｒ^１がある場合、それのＲ^１Ｒ^１はそれらが結合している窒素原子と一体となってＣ_３−Ｃ_８複素環アルキル環を形成していても良い。）、
   

   

   であり；
   各ｎは独立に２から５であり；
   各ｍは独立に０から６であり；
   Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３はそれぞれ独立に、ＣＲまたはＮであり；
   Ａ^５は、ＣＲ、ＮまたはＮＲであり；
   Ａ^４およびＡ^６はそれぞれ独立に、ＣまたはＮであり、ただし、Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３、Ａ^４、Ａ^５およびＡ^６のうちの３個以下がＮまたはＮＲであり；
   各Ｒは独立に、ハロゲン、水素、シアノ、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_８アルキニル、置換されているＣ_２−Ｃ_８アルキニル、−ＯＣ_１−Ｃ_８アルキル、−Ｏ（置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキル）；Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、置換されているＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、複素環アルキル、置換されている複素環アルキル、アリール、置換されているアリール、ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである。］
3. Ａ^１およびＡ^４がＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＲであり；Ａ^６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
4. Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＲであり；Ａ^４がＮであり；Ａ^６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
5. Ａ^１およびＡ^４がＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＲであり；Ａ^６がＣであり；Ｑが−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
6. Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＲであり；Ａ^４がＮであり；Ａ^６がＣであり；Ｑが−ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１または−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^１Ｒ^１である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
7. Ｑが−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
8. Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
9. Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ａ^１およびＡ^４がＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＨであり；Ａ^６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
10. Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＨであり；Ａ^４がＮであり；Ａ^６がＣである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
11. Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^４がＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５がＣＲであり；Ｘ^２がＣＲ^２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
12. Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５がＣＲであり；Ｘ^２がＣＲ^２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
13. Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５がＣＨであり；Ｘ^２がＣＲ^２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
14. Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^１およびＸ^３がＮであり；Ｘ^４およびＸ^５がＣＲであり；Ｘ^２がＣＲ^２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
15. Ａ^１およびＡ^４がＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＨであり；Ａ^６がＣであり；Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^４がＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５がＣＨであり；Ｘ^２がＣＲ^２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
16. Ａ^１およびＡ^４がＮであり；Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＨであり；Ａ^６がＣであり；Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５がＣＨであり；Ｘ^２がＣＲ^２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
17. Ａ^４がＮであり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＨであり；Ａ^６がＣであり；Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^４がＮであり；Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^５がＣＨであり；Ｘ^２がＣＲ^２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
18. Ａ^４がＮであり；Ａ^１、Ａ^２、Ａ^３およびＡ^５がＣＨであり；Ａ^６がＣであり；Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^１、Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５がＣＨであり；Ｘ^２がＣＲ^２であり；Ｑが−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；Ｒ^２が−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１または−ＮＲ^１［Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^１］である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
19. Ｌが、
    

    

    であり；Ｘ^２がＣＲ^２である請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
20. Ａ^１、Ａ^２およびＡ^３がＣＲであり；Ａ^４およびＡ^６がＣであり；Ａ^５がＮＲである請求項１もしくは２に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
21. Ｑが−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１である請求項２０に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
22. 下記化合物：
    Ｎ−（６−（３−（４−メチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（３−（Ｎ，４−ジメチルフェニルスルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（２−フルオロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（２−（２−フルオロフェニルチオ）ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（３−（イソキノリン−５−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（３−（ナフタレン−１−スルホンアミド）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（３−（メチルチオ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（２−（４−メトキシ−Ｎ−メチルフェニルスルホンアミド）ピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（シクロプロパンスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（６−フェニル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド；もしくは
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩。
23. 下記化合物：
    Ｎ−（６−（５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエトキシ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    １−（６−（６−クロロ−４−イソプロポキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
    Ｎ−（６−（５−（イソプロピルアミノ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（ジメチルアミノ）−６−（２−モルホリノエチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    １−（６−（６−クロロ−５−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
    １−（６−（４−イソプロポキシ−６−メトキシピリジン−３−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
    １−（６−（６−シアノ−５−イソプロポキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）尿素；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−_．５−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−シアノピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−クロロピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
    Ｎ−（６−（５−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルスルホンアミド）−６−エチニルピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩。
24. 下記化合物：
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（５，６−ジメトキシピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−ヨードイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−カルボニル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    ５−（２−アミノ−６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ安息香酸；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（メチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−６−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（異性体の混合物）；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー１）；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−（１−（メチルアミノ）エチル）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド（エナンチオマー２）；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（２−クロロ−４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（モルホリン−４−スルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−メチルフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（２−メチルピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（５−（２−アミノ−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−クロロピリジン−３−イル）−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド；
    Ｎ−（６−（６−クロロ−５−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）ピリダジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド；もしくは
    Ｎ−（６−（２−クロロピリミジン−４−イル）Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）アセトアミドまたは該化合物の製薬上許容される塩。
25. 請求項１、２、２２、２３または２４に記載の化合物；および
    Ｂ）製薬上許容される賦形剤
    を含む医薬組成物。
26. 処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１、２、２２、２３または２４に記載の化合物を投与する段階を有する、メラノーマ、卵巣癌、子宮頸癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮体癌、膵臓癌、肺癌、胃癌、膠芽細胞腫、肝臓癌、前立腺癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性（ｌｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病または甲状腺癌の治療方法。
27. 別の医薬活性化合物を患者に投与し、その化合物が抗悪性腫瘍薬；血管新生阻害剤；化学療法薬およびペプチド系癌治療薬からなる群から選択される請求項２６に記載の方法。
28. 前記別の医薬活性化合物が抗悪性腫瘍薬であり、該抗悪性腫瘍薬が抗生物質型薬剤；アルキル化剤；代謝拮抗薬；ホルモン剤；免疫薬；インターフェロン型薬剤；およびキナーゼ阻害薬からなる群から選択される請求項２７に記載の方法。