JP2021518844A - Ｋｖ７チャネル活性化剤の構成および使用方法 - Google Patents

Ｋｖ７チャネル活性化剤の構成および使用方法 Download PDF

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Abstract

本明細書で提供されるのは、任意に置換されたベンゾイミダゾール−１，２−イルアミド、そのような化合物の治療有効量と薬学的に許容される賦形剤を有する医薬組成物、およびそのような化合物および医薬組成物を用いて、てんかん、筋萎縮性側索硬化症、様々なタイプの疼痛、過興奮、ジスキネジア、ジストニア、躁病および耳鳴りなどのＫｖ７関連疾患を治療する方法である。【選択図】なし

Description

本発明は、国立衛生研究所神経疾患・脳卒中研究所から授与されたＧｒａｎｔ Ｎｏ．Ｕ４４ＮＳ０９３１６０のもと、米国政府の支援を受けて行われたものである。米国政府は、本発明に関して一定の権利を有する。
本出願は、２０１８年３月１９日に出願された米国仮出願第６２／６４４，９０２号および２０１８年３月１９日に出願された米国仮出願第６２／６４４，９３２号および２０１８年４月２７日に出願された米国仮出願第６２／６６３，４３８号および２０１８年７月１２日に出願された米国仮出願第６２／６９７，１９８号の利益を主張する。これらの出願のそれぞれの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
ほとんどの細胞型の原形質膜上に存在するカリウム（Ｋ＋）チャネルは、すべてのイオンチャネルの中で最も多様なクラスであり、興奮性細胞の電気的特性の調節を含む広範囲の生理学的機能に関連している。これらの高度に選択的なカチオンチャネルの一次細孔形成（α）サブユニットは、膜貫通（ＴＭ）貫通領域と細孔（Ｐ）領域の数に基づいて３つの主要な構造クラスに分類される：現在、６ＴＭ／１Ｐ、２ＴＭ／１Ｐおよび４ＴＭ／２Ｐ Ｋ＋チャネルが知られている。Ｋｖ７遺伝子（元々はＫＣＮＱと呼ばれ、ＨＵＧＯ遺伝子命名法委員会（ＨＧＮＣ）によって割り当てられた名前）は、国際薬理学連合（ＩＵＰＨＡＲ）によって電位依存性Ｋ＋チャネルのサブファミリーに割り当てられた。Ｋｖ７サブファミリーは、５つの相同な細孔形成αサブユニットＫｖ７．１−７．５から構成されており、細胞内Ｎ末端およびＣ末端ドメインに隣接する６ＴＭ−貫通領域（Ｓ１−Ｓ６）、交互に正電荷を帯びた残基からなる典型的な電圧センサードメイン（Ｓ４）、各サブユニットのＳ５とＳ６の間にある単一のＰ領域を有する、電位依存性Ｋ＋チャネルの典型的な構造を有している。チャネルは、ホモ四量体またはヘテロ四量体のいずれかとして、一次αサブユニットの四量体として形成される。ニューロンは、Ｋｖ７．２−７．５αサブユニットで構成されるＫｖ７チャネルを発現することが知られている。これらの遺伝子産物のいくつかはもっぱら神経細胞である可能性があるが、Ｋｖ７．４やＫｖ７．５などの他の遺伝子産物は、平滑筋や骨格筋などの他の組織に見られる。
ネイティブＭチャネル、および対応する巨視的なＭ電流は、両生類の交感神経ニューロンにおいて最初に特徴づけられた。Ｍチャネルはゆっくりと活性化および非不活性化され、ニューロンの静止膜電位またはその近くの膜電位で活性であり、ムスカリン性コリン作動薬はＭ電流を減少させ、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）と生理的なＫ＋電流との間に直接的かつ抑制的な関係があることを実証した。Ｋｖ７．２／７．３（およびおそらくＫｖ７．５／７．３）のヘテロマルチマーと捉えどころのない「Ｍ」チャネルとの間に薬理学的および生物物理学的な同一性が確立されたのは、この遺伝子サブファミリーのクローニングが行われるまでのことであり、神経細胞の制御におけるそれらの重要性についての重要な新しい証拠を提供している。
局所的および発達的の両方でのこれらのチャネルの分布、ならびにそれらの生物物理学的特性は、脱分極性興奮性影響に対する永続的な耐性を提供することにおけるそれらの役割を支持する。生理学的条件下では、ネイティブＭチャネルで実証されたように、特定のニューロン集団の閾値下興奮性を調節するのに非常に効果的であり、多くのタイプのニューロンの活動電位放電の頻度と最終的なパターンを調節するのに重要な役割を果たす。ニューロンの調節におけるそれらの重要性は、ニューロンのＫｖ７変異が良性の家族性新生児けいれん（ＢＦＮＣ）につながるという発見によって中断され、Ｋｖ７．２およびＫｖ７．３チャネルの影響の低減または除去がニューロンの興奮性を劇的に変化させる可能性があることを示している。突然変異分析は、ＢＦＮＣへの関与を示し、抗てんかん薬（ＡＥＤ）のターゲットとしての有用性を示唆した。
ＧＰＣＲのための確立された薬理学的用語とは異なり、Ｋ＋チャネルモジュレーター、特にチャネルを活性化する化合物の作用機序は、依然として改良されている。電圧クランプ技術をイオンチャネル薬理学の研究に適用することで、全細胞電流または単一チャネルの詳細な生物物理学的研究が可能になり、化合物チャネル相互作用の性質の特性評価が可能になりましたが、用語に関する継続的な混乱を防ぐことはできなかった。開口薬または活性化剤という用語は、文献全体で一般的に使用されているが、これらすべての「ポジティブモジュレーター」化合物の作用機序を適切に説明していない。一般に、開口薬または活性化剤は、チャネルのオープン確率を増加させるか、巨視的な電流振幅を増加させると予想されるが、この命名法は実際には単純すぎる。例えば、最初に公開されたＫｖ７開口薬であるレチガビンは、より高い膜電位で阻害活性を有するという点で、複雑で興味深いプロファイルを有している。ニューロンのＫｖ７チャネル開口薬は、「通常の」活性化電圧範囲でチャネルの活動と協調して機能し、活性化閾値に大きな影響を与えることなく電流を増強し、他のチャネルは活性化閾値を大幅に変更できる。さらに、いくつかの開口薬は、活性化の電圧依存性を完全に取り除くように見える。これらの影響が濃度に依存することが多いため、これらの影響が何らかの連続性を表すかどうかは現在不明である。明らかに、チャネル電流を増加させる可能性のある化合物の相互作用のモードは複雑であり、ほとんどの場合よく理解されておらず、ニューロンの応答性とシステム生理学に対するこれらのプロファイルの影響も不明である。レチガビンは適度に強力で、特異性は高くないが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．５、およびヘテロマルチマーＫｖ７チャネルの非常に効果的な開口薬である。その効果は、狭い電圧範囲でチャネル電流が大幅に増加することを特徴としている。上記のように、より正の電圧では開口薬の効果が低く、特定の条件下では、制御電流と比較してより正の電圧でチャネル電流が大幅に減少する（開口薬の動作のこの「クロスオーバー」電圧依存性は、多くのニューロンＫｖ７チャネル開口薬の特性である）。この効果も濃度依存性であり、高濃度でより顕著になる。
本明細書で提供されるのは、Ｋｖ７．４ホモマルチマーよりもＫｖ７．２／７．３ヘテロマルチマーに対して強力であるおよび／または少なくともバイアスをかけることができる化合物である。これらの化合物は、レチガビンと比較して、有害な副作用が軽減されている可能性がある。
本発明の組成物および方法が説明される前に、任意の発明は、説明される特定のプロセス、組成物、または方法論に限定されないことを理解されたい。さらに、特定の実施形態で説明されるプロセス、組成物、および方法論は交換可能である。したがって、例えば、特定の実施形態に記載されている組成物、投与計画、投与経路などは、他の特定の実施形態に記載されている方法のいずれかで使用することができる。説明で使用される用語は、特定のバージョンまたは実施形態を説明することのみを目的としており、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される本発明の範囲を限定することを意図しないことも理解されたい。特に明確に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様または同等の任意の方法を、本発明の実施形態の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法をここで説明する。本明細書に記載されているすべての刊行物および参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書のいかなるものも、本発明が先行発明のおかげでそのような開示に先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを示さない限り、複数形の参照を含むことに留意されたい。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、それが使用されている数の数値のプラスマイナス１０％を意味する。したがって、約５０％は４５％〜５５％の範囲を意味する。特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表すすべての数字は、すべての場合において「約」という用語によって変更されると理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、明細書および添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、得られることが求められる所望の特性に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、均等論の適用をクレームの範囲に限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも報告された有効桁数に照らして、通常の丸め手法を適用することによって解釈されるべきである。
「投与する」は、治療薬と組み合わせて使用される場合、治療薬を標的組織の中または標的組織上に直接投与すること、または治療薬を対象に投与することを意味し、それによって治療薬はそれが標的とされる組織にプラスの影響を与える。組成物を「投与する」は、経口投与、注射、注入、吸収、または他の既知の技術と組み合わせた任意の方法によって達成することができる。「投与する」には、自己管理の行為、またはヘルスケアプロバイダーまたは装置などの別の人による管理が含まれる場合がある。
本明細書で使用される場合、「有する（comprising）」、「有する（comprise）」、「有する（comprises）」、および「有される（comprised）」という用語は、包括的または制限がなく、追加の、列挙されていない要素または方法の工程を除外しない。
本明細書で使用される場合、「からなる（consists of）」または「からなる（consisting of）」という用語は、組成物または方法が、特定の実施形態または特許請求の範囲で具体的に列挙される要素、工程、または成分のみを含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、「本質的にからなる（consisting essentially of）」または「本質的にからなる（consists essentially of）」という用語は、組成物または方法が、特定の材料または工程、および請求された発明の基本的かつ新規の特性に実質的に影響を及ぼさないもの、のみを含むことを意味する。
「改善する」という用語は、本発明が、活性剤が投与された個体の全体的な身体的状態を指すことを伝えるために使用される。例えば、神経変性障害などの状態、疾患、または障害の１つまたは複数の症状が活性剤の投与によって軽減される場合、個人の全体的な身体状態が「改善」する可能性がある。「改善する」はまた、組織の外観、形態、特徴、および／または物理的属性、あるいはそれが提供、適用、または投与されているそれらの任意の組み合わせの変化を指す場合がある。
「阻害する」、「抑制する」、「減少する」、「干渉する」、および／または「低減する」（および類似の用語）という用語は、一般に、直接的または間接的に、機能、活動、または行動を、自然に期待されるもの、または平均と比較して、または現在の状態と比較して、減少させる行為を指す。
本明細書で使用される場合、「Ｋｖ７関連疾患」という語句は、ＫＣＮＱ２遺伝子の突然変異に関連する；ＫＣＮＱ３遺伝子の突然変異に関連する；ＫＣＮＱ４遺伝子の突然変異に関連する；ＫＣＮＱ５遺伝子の突然変異に関連する；Ｋｖ７カリウムチャネルをコードする遺伝子に関連する；非変異型Ｋｖ７カリウムチャネルであるが機能不全のＫｖ７カリウムチャネルに関連する；疾患、障害、または状態を引き起こすと考えられている細胞の過興奮に関連する；またはそれらの組み合わせに関連する疾患、障害、または状態である。原因に関係なく、これらのＫｖ７関連疾患、障害、または状態は、Ｋｖ７カリウムチャネルが疾患、障害、または状態の直接的または間接的な原因ではない場合でも、Ｋｖ７カリウムチャネルの活性化によって治療できる。
ＫＣＮＱ２遺伝子の突然変異に関連するＫｖ７関連障害の例には、良性家族性新生児発作（ＢＦＮＳ）またはＫＣＮＱ２脳症（ＫＣＮＱ２新生児てんかん性脳症としても知られる）が含まれるが、これらに限定されない。ＫＣＮＱ３遺伝子の突然変異に関連するＫｖ７関連障害の例には、ＢＦＮＳまたはＫＣＮＱ３関連の発達障害が含まれるが、これらに限定されない。ＫＣＮＱ４遺伝子の突然変異に関連するＫｖ７関連障害の例には、常染色体優性の非症候性聴力損失が含まれるが、これらに限定されない。ＫＣＮＱ５遺伝子の突然変異に関連するＫｖ７関連障害の例には、非症候性知的障害またはてんかん性脳症が含まれるが、これらに限定されない。疾患、障害または状態を引き起こすと考えられている細胞の過興奮性に関連する障害の例には、限局性間代発作、全身性強直間代発作、神経因性疼痛、過活動膀胱または平滑筋障害、またはそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に開示される実施形態のそれぞれにおいて、組成物および方法は、そのような治療を必要とする対象と共に、または対象上で利用され得、これは、「それを必要とする」とも呼ばれ得る。本明細書で使用される場合、「それを必要とする」という句は、対象が特定の方法または治療を必要としていると識別され、治療がその特定の目的のために対象に与えられたことを意味する。
本明細書で使用される場合、「治療的」という用語は、対象の望ましくない状態、障害または疾患を治療、除去に努めること、改善、または予防するために、またはそれらの任意の組み合わせに利用される薬剤を意味する。
本明細書で使用される場合、「患者」および「対象」という用語は交換可能であり、本発明の化合物で治療され得る任意の生物を意味すると解釈され得る。したがって、「患者」および「対象」という用語は、ヒト以外の哺乳動物、霊長類またはヒトを含み得るが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、「患者」または「対象」は、成人、子供、乳児、または胎児である。いくつかの実施形態では、「患者」または「対象」はヒトである。いくつかの実施形態において、「患者」または「対象」は、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類、またはヒトなどの哺乳動物である。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」または「治療用量」という用語は互換性があり、研究者、獣医師、医師または他の臨床専門家によって求められる組織、システム、動物、個体またはヒトにおける臨床的、生物学的または医学的応答を誘発する活性剤または医薬化合物の量を指すことができる。臨床的、生物学的または医学的反応には、例えば、以下の１つまたは複数が含まれ得る：（１）疾患、状態または障害の素因となる可能性があるが、疾患、状態または障害の病状または症状をまだ経験または呈していない個人の疾患、状態または障害を予防すること、（２）疾患、状態または障害の病状または症状を経験または呈している、または疾患、状態または障害の病状および／または症状のさらなる進展を阻止している個人の疾患、状態または障害を阻害すること、および、（３）疾患、状態または障害の病状または症状を経験または呈している個人の疾患、状態または障害を改善するか、または個人によって経験または呈される病状および／または症状を逆転させる。
「治療する（treat）」、「治療される」、または「治療する（treating）」という用語は、特定の障害、疾患または状態の予防、特定の障害、疾患または状態に関連する症状の緩和、および／または特定の障害、疾患または状態に関連する症状の予防を意味すると解釈され得る。いくつかの実施形態において、この用語は、障害、疾患または状態の進行を遅らせること、または特定の障害、疾患または状態に関連する症状を軽減することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを指す。いくつかの実施形態では、この用語は、特定の障害、疾患、または状態に関連する症状を緩和することを指す。いくつかの実施形態において、この用語は、特定の障害、障害または状態のために損なわれたかまたは失われた機能を回復することを指す。
「薬学的に許容される塩」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者の組織と接触して使用するのに適した、過度な毒性、刺激性、アレルギー反応等を伴わず、合理的な利益／リスク比に見合った塩を示すことを意味する。薬学的に許容される塩は当技術分野でよく知られている。たとえば、Berge et al. (1977) J. Pharm. Sciences, Vol. 6, 1 19は、薬学的に許容される塩を詳細に説明している。薬学的に許容される「塩」は、任意の酸付加塩であり、好ましくは、これに限定されないが、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸などのハロゲン酸塩；例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩などの無機酸塩；例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩）などの有機酸塩；アスパラギン酸塩やグルタミン酸塩などのアミノ酸塩を含む薬学的に許容される酸付加塩である。酸付加塩は、ジヒドロハロゲン酸塩、ジ硫酸塩、ジリン酸塩、またはジ有機酸塩などのモノまたはジ酸付加塩であってもよい。すべての場合において、酸付加塩は、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用または沈殿についての予想されるまたは既知の選好に基づいて選択されないアキラル試薬として使用される。
特に明記しない限り、アリールなどの化合物または化学構造的特徴が「任意に置換されている」と呼ばれる場合、それは置換基を有さない（すなわち、非置換）特徴、または「置換された」特徴、すなわち、１つ以上の置換基を有する特徴を含むことを意味する。「置換基」という用語は、当業者に知られている最も広い意味を有し、親化合物または構造的特徴に結合した１つまたは複数の水素原子を置換する部分を含む。いくつかの実施形態において、置換基は、当技術分野で知られている通常の有機部分であってもよく、分子量（例えば、置換基の原子の原子量の和）が１５ｇ／ｍｏｌ〜５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜１５０ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜２００ｇ／ｍｏｌ、１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌ、または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの範囲内であってもよい。いくつかの実施形態において、置換基は、０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５個の炭素原子；および０〜３０、０〜２０、０〜１０、または０〜５個のヘテロ原子を有する、または、これらの原子からなり、各ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり得、ただし、置換基は１つのＣ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ原子を含む。置換基の例としては、これに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルカルボキシレート、チオール、アルキルチオ、シアノ、ハロ、チオカルボニル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、Ｃ−アミド、Ｎ−アミド、Ｓ−スルホンアミド、Ｎ−スルホンアミド、イソシアナート、チオシアナート、イソチオシアナート、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ等が挙げられる。
便宜上、「分子量」という用語は、完全な分子でなくても、分子の部分または部位に関して使用され、分子の部分または部位における原子の原子量の合計を示すために使用される。
本明細書で言及される化学名のいくつかに関連する構造を以下に示す。以下に示すように、これらの構造は非置換であり得るか、または構造が非置換である場合、置換基は、水素原子によって通常占められる任意の位置に独立して存在し得る。付着点が
Figure 2021518844
 で示されない限り、付着は通常水素原子が占める任意の位置で発生する可能性がある。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、当技術分野で一般的に理解される最も広い意味を有し、二重結合または三重結合を含まない炭素および水素から構成される部分を含み得る。アルキルは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、またはそれらの組み合わせであり得、いくつかの実施形態では、１〜３５個の炭素原子を含み得る。いくつかの実施形態において、アルキルは、メチル（−ＣＨ３）、メチレン（−ＣＨ２−）、エチル（−ＣＨ２ＣＨ３）、エチレン（−Ｃ２Ｈ４−）、ｎ−プロピル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、プロピレン（−Ｃ３Ｈ６−）、ｎ−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ペンチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）などのＣ１−１０直鎖アルキル；Ｃ３Ｈ７（例えばイソプロピル）、Ｃ４Ｈ９（例えば分岐ブチル異性体）、Ｃ５Ｈ１１（例えば分岐ペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１３（例えば分岐ヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１５（例えば分岐ヘプチル異性体）などのＣ３−１０分岐アルキル；Ｃ３Ｈ５（例えばシクロプロピル）、Ｃ４Ｈ７（例えばシクロブチル、メチルシクロプロピルなどのシクロブチル異性体）、Ｃ５Ｈ９（例えばシクロペンチル、メチルシクロブチル、ジメチルシクロプロピルなどのシクロペンチル異性体）、Ｃ６Ｈ１１（例えばシクロヘキシル異性体）、Ｃ７Ｈ１３（例えばシクロヘプチル異性体）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ノルボルナンなどのＣ３−１０シクロアルキルなどを含み得る。
任意に置換されたアルキルなどの任意に置換された部分に関して、「任意に置換されたＣ１−１２アルキル」などの句は、非置換であり得る、または１つ以上の置換基を有し得るＣ１−１２アルキルを指し、置換基の炭素原子の数を制限しない。したがって、例えば、親アルキル基は１２個の炭素原子を有するので、ＣＨ２（ＣＨ２）１１ＯＣＨ３は、任意に置換されたＣ１−１２アルキルである。「Ｃ１−１２任意に置換されたアルキル」などの語句は、非置換のＣ１−１２アルキル、またはアルキル親およびすべての置換基が一緒になって１〜１２個の炭素原子を有する置換されたアルキルを指す。例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３は、アルキル基（例えば、エチル）および置換基（例えば、メトキシ）が一緒に３個の炭素原子を含むので、Ｃ１−１２任意に置換されたアルキルである。同様の規則が、アリールおよびヘテロシクリルなどの他の任意に置換された部分に適用され得る。
アルキル上の置換基は、上記で一般的に記載されているものと同じであり得る。いくつかの実施形態において、アルキル上の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、−Ｏ−アルキル、エステル基、アシル、アミン基、アミド基、フェニル（縮合フェニルを含み、フェニル置換基が親アルキル部分に縮合している、インデニルなどの任意に置換されたアルキルをもたらす）から独立して選択され、約１５〜約１００、または約５００の分子量を有し得る。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、当技術分野で一般的に理解される最も広い意味を有し、芳香環またはフェニル、ナフチルなどの芳香環系を含み得る。
「ヘテロシクリル」という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子を含む任意の環または環系を含む。ヘテロシクリルには、ヘテロアリール環または環系（以下に列挙されているものなど）および非芳香族環または環系が含まれる。非芳香族ヘテロシクリルの例には、アゼチジニル、オキサタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフランイル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ジオキサラニル、ジチオラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノなどが含まれる。
「ヘテロアリール」という用語はまた、当業者によって理解される意味を有し、ピリジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、イソキサゾリル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルなどの環または環系に１つ以上のヘテロ原子を有する「アリール」を含む。
本明細書で使用される場合、「カルボシクリル」という用語は、当技術分野で一般的に理解されている最も広い意味を有し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのシクロアルキル；例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどのシクロアルケニル；例えばシクロプロピニル、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニルなどのシクロアルキニル；例えばビシクロ［１．１．１］ペンタン、ノルボルナンなどの架橋シクロアルキル；ヘテロ原子を含まないアリール環などのヘテロ原子を含まない環を含む。
立体化学が示されていない場合、名前または構造的表現は、任意の立体異性体または任意の立体異性体の混合物を含み、出願人は、化合物を単一の立体異性体または任意の特定の立体異性体の混合物として特異的に同定および主張する権利を留保する。
本明細書に記載の化合物は、非対称中心を含み得、したがって、鏡像異性体として存在し得る。本明細書の実施形態による化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオマーとして存在し得る。本明細書の実施形態は、実質的に純粋な分割鏡像異性体、それらのラセミ混合物、ならびにジアステレオマーの混合物などのすべての可能な立体異性体を含む。いくつかの実施形態では、式は、特定の位置での明確な立体化学なしで示されている。本明細書の実施形態は、そのような式のすべての立体異性体およびその薬学的に許容される塩を含む。鏡像異性体のジアステレオ異性体対は、例えば、適切な溶媒からの分別結晶化によって分離することができ、こうして得られた鏡像異性体の対は、従来の手段によって、例えば、分解剤としての光学活性な酸または塩基の使用によって、またはキラルＨＰＬＣカラム上で、個々の立体異性体に分離され得る。さらに、一般式の化合物の任意の鏡像異性体またはジアステレオマーは、光学的に純粋またはエナンチオ濃縮された既知の構成の出発物質または試薬を使用する立体特異的または立体選択的合成によって得ることができる。記載および請求される本明細書の実施形態の範囲は、化合物のラセミ形態、ならびに個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、および立体異性体に富む混合物を含み、出願人は、そのような形態の化合物を特異的に同定および請求する権利を留保する。
本明細書に開示される化合物は、すべての立体異性体、立体配座異性体、およびそれらのすべての比率の混合物、ならびに重水素化化合物などの同位体形態として存在することができ、したがって、出願人は、そのような形態の化合物を特異的に同定および請求する権利を留保する。
本明細書に開示されるのは、このイオンチャネル標的に対する効力の有意な増加をもたらしたＫｖ７．２／７．３構造活性相関における進展の例である。既知のＫｖ７活性化因子であるエゾガビンのＥＣ５０は、Ｋｖ７．２／７．３ ＦｌｕｘＯＲカリウムイオンチャネルアッセイ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｆ２００１５）で特徴付けられているように１．１μＭである。タリウムフラックスアッセイでテストされた、ＵＳ２０１７／０１１４０２２、ＵＳ２０１８／０１４８４１９、およびＷＯ２０１８／０８１８２５に記載されている種は、ＥＣ５０値によって示されるＫｖ７．２／７．３の効力の範囲を有しており、その大部分は活性範囲が１〜１０μＭで、ＥＣ５０値が０．３０μＭ以下の場合はごくわずか（１１％）である。本明細書に記載されている属および種は、Ｋｖ７．２／７．３に対するそれらの優れた活性によって示されるように、以前の化学物質からＫｖ７活性化因子としてそれら自身を区別する。これらの化合物のタリウムフラックスＥＣ５０値は、≦１μＭから≦０．３μＭの範囲であり、ＥＣ５０値≦０．０５μＭを持つこれらの新しい例がいくつか含まれている。特定の好ましい実施形態では、本願の化合物は、Ｒ２位に小さな非水素置換基を有し、構造式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４のいずれかのように、
Figure 2021518844
 位の任意に置換された疎水性アルキル基のカルボニルへのベータ位での置換の増加と組み合わせて、多くの場合、Ｋｖ７．２／７．３ ＥＣ５０<１μＭをもたらす。
いくつかの実施形態は、式１Ｃによって表される化合物を含む：
Figure 2021518844
式１Ｃに関して、Ｂｚは、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール−１，２−イルであり得る。ベンゾイミダゾール−１，２−イルが置換されている場合、１、２、３、または４つの置換基を持っている可能性がある。ベンゾイミダゾール−１，２−イルには任意の置換基を含めることができる。いくつかの実施形態において、ベンゾイミダゾール−１，２−イル上の置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。いくつかの実施形態において、置換基のいくつかまたはすべては、それぞれ、１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜５０Ｄａの分子量を有し得るものであり、そして２から５の化学元素からなり、該化学元素は、独立してＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｂｚは、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール−１，２−ジイルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｂｚは、必要に応じて置換されたベンゾイミダゾール−１，２，６−トリイルであり得る。
例えば、式１Ｃに関して、Ｂｚの置換基は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルキルであり得、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンと任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｂｚの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−３Ｏ−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＨ、Ｃ１−４ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、または、Ｃ１−４アルキルアミノであり得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式２Ｃによって表される化合物を含み得る：
Figure 2021518844
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｄは、任意に置換されたＣ３−６カルボシクリルまたはＣ２−５ヘテロシクリルである。Ｄが置換シクロブチルである場合、それは、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基を有し得る。Ｄが置換フェニルである場合、１、２、３、４、または５つの置換基を有することができる。Ｄが置換イソキサゾリルである場合、１または２の置換基を有することができる。Ｄは任意の置換基を含むことができる。いくつかの実施形態において、Ｄの置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。いくつかの実施形態では、置換基のいくつかまたはすべては、それぞれ１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜５０Ｄａの分子量を有してもよく、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｄの置換基は、任意に置換されることができる、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ノルボルナンなどのＣ１−１０任意に置換されたアルキル；ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンであり得る。いくつかの実施形態において、Ｄの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−３Ｏ−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＨ、Ｃ１−４ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、または、Ｃ１−４アルキルアミノであり得る。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2021518844
 または任意に置換されたＣ２−４アルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現に、以下が適用され、いくつかの実施形態において、Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたイソキサゾリル、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ノルボルナン、またはイソプロピルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書の式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄはイソプロピルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、ｔ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄはビシクロ［１．１．１］ペンタンである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、Ｄは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルなどの任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたイソキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ａは、
Figure 2021518844
 などのＣ１−８アルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、任意に置換されたＣ２−１０アルキル、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、ＸはＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＸはＦである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＦ３である。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、Ｘが置換フェニルである場合、それは１、２、３、４、または５個の置換基を有し得る。Ｘが置換ピリジニルである場合、１、２、３、または４つの置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｘの置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。いくつかの実施形態では、置換基のいくつかまたはすべては、それぞれ１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜５０Ｄａの分子量を有してもよく、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現に、以下が適用され、Ｘの置換基は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルキルであり得、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、環状ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンと任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｘの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−３Ｏ−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＨ、Ｃ１−４ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、ＳＣＦ３、または、Ｃ１−４アルキルアミノであり得る。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１５Ｄａ〜３００Ｄａの分子量を有する部分であり、および、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＨ、Ｃ１−６−ＣＯ−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−５Ｏ−アルキル、Ｃ０−６アミノ、またはＣ０−６フルオロアミノである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−５Ｏ−アルキル、Ｃ０−６アミノ、またはＣ０−６フルオロアミノである。いくつかの実施形態において、ＹはＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＯＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＦである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７などのようなＣ１−３Ｏ−アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ０−６フルオロアミノである。いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2021518844
 などの任意に置換されたテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、１つまたは２つのＣ３−６カルボシクリル環を含み得るＣ１−８アルキルを含み得る。Ｙが少なくとも１つのカルボシクリル環を含むいくつかの実施形態では、環は互いに接続され得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ（または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）である。いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2021518844
 （またはメチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）。いくつかの実施形態において、Ｙはジメチルアミノである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８アルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８ヒドロキシアルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８フルオロアルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８アルコキシアルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８ヒドロキシフルオロアルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などの任意に置換された２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルである。いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などの任意に置換された２−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などの任意に置換されたＣ２−８フルオロアミノアルキルである。
本明細書における式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用される。一般に、Ｒ１−１８は、Ｈまたは任意の置換基、例えば、０〜１２個の原子または０〜６個の炭素原子および０〜５個のヘテロ原子を有する置換基であり得、ここで、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、および／または１５ｇ／モル〜３００ｇ／モルの分子量を有する。任意のＲ１−１８は、ａ）任意に置換された、または任意に接続された１つ以上のアルキル部分、ｂ）Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮ、ＮＣＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ＝Ｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２などの１つ以上の官能基、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈなどのアルキル部分を持たない置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８のそれぞれは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１５Ｄａ〜３００Ｄａ、１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜６０Ｄａの分子量を有する置換基であり、２〜５の化学元素からなり、化学元素は独立してＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、Ｒ１−１８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；メチル、エチル、プロピル異性体（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体（例えば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体、−Ｏ−ベンジルなどの任意に置換されたＣ１−７アルコキシ；−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−ＯＨ、Ｃ４Ｈ８−ＯＨなどのＣ１−４ヒドロキシアルキル；−ＣＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ２−Ｃ３Ｈ７、−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ９などのＣ２−５−ＣＯ２−アルキルであり得る。
Figure 2021518844
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、ＲＡのそれぞれは、独立して、Ｈ、または、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖または分岐アルキルまたは式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２アルキルであり得、式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐アルキル、または、式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−３アルキルであり得る。ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｈであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、ＲＢのそれぞれは、独立して、Ｈ、または、式ＣａＨ２ａ＋１を有する直鎖または分岐アルキルまたは式ＣａＨ２ａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２アルキルであり得、式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐アルキル、または、式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＢは、Ｈまたは任意に置換されたＣ１−３アルキルであり得る。ＲＢは、ＨまたはＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、ＲＢは、Ｈであり得る。
式２Ｃなどの式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＣＨＦ２、−Ｏ−ベンジル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。この段落に記載された実施形態に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２ＣＨ３である。この段落に記載された実施形態に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、または、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｆである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＣＨ３である。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式１Ｃまたは２Ｃの任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｆである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
本発明のいくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられる。生理学的に活性な化合物の重水素化が、それらの代謝結果にプラスの影響を与えながら、それらの水素対応物の薬理学的プロファイルを保持するという利点を提供することは十分に確立されている。本発明の化合物において、１つ以上の水素を重水素で選択的に置換することは、そのすべての水素対応物と比較した場合、化合物の安全性、忍容性および有効性を改善し得る。
重水素を化合物に組み込むための方法は十分に確立されている。当技術分野で確立された代謝研究を使用して、本発明の化合物を試験して、同位体が代謝されない重水素同位体の選択的配置のための部位を同定することができる。さらに、これらの研究は、重水素原子が配置される場所として代謝部位を特定している。
特定の実施形態において、本明細書に発現される実施形態は、米国特許第９，４８１，６５３号、ＷＯ２０１６／０４０９５２、米国仮出願番号第６２／５７９，７７０、米国仮出願番号第６２／６６３，４２７、または、米国仮出願番号第６２／６４４，９３２に明示的に開示される化合物を含まない。
特定の実施形態では、式１Ｃの化合物は、１０μＭ以下のＫｖ７．２／７．３タリウムフラックスＥＣ５０を有する。特定の実施形態において、式１Ｃの化合物は、１μＭ以下のＫｖ７．２／７．３タリウムフラックスＥＣ５０を有する。 特定の実施形態では、式１Ｃの化合物は、０．３μＭ以下のＫｖ７．２／７．３タリウムフラックスＥＣ５０を有する。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式８ａによって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、または、ｔ−ブチルであり、
Ａは、Ｃ１アルキルであり、
Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｃ３ヒドロキシアルキル、または、ＣＮであり、
Ｒ２およびＲ４は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式８ａによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式８ｂによって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、または、ｔ−ブチルであって、任意の置換基は、ＣＨ３およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ１アルキルであり、
Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＣＮ、または、Ｆから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、または、−ＯＣＦ３から選択されるものであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、または、−ＯＣＨ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式８ｂによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式８ｃによって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、または、ｔ−ブチルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ１アルキルであり、
Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｆ、または、Ｃｌから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、または、−ＯＣＦ３から選択されるものであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、または、−ＯＣＨ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式９によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、シクロブチルであり、
Ａは、Ｃ１アルキルであり、
Ｘは、任意に置換されたシクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２およびＲ４は、Ｈであり、
Ｒ３は、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式９によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式１０によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたＣ２−５アルキルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、ピリジニル、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または、−ＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３−５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ１−７アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、または、ハロゲンであって、任意の置換基は、−ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１アルキルであって、Ｒ２の任意の置換基は、−ＯＣＨ３、および、−ＣＯＲＡから選択されるものであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
式１０によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式１１によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたＣ２−５アルキル、または、任意に置換されたフェニルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、ピリジニル、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または、−ＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３−５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ１−７アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、または、ハロゲンであって、任意の置換基は、−ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−２アルキルであって、Ｒ２の任意の置換基は、−ＯＣＨ３、および、−ＣＯＲＡから選択されるものであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式１２によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３であり、
Ａは、Ｃ３アルキルであり、
Ｘは、−ＣＨ３であり、
Ｙは、−ＣＨ３であり、
Ｒ１は、−ＣＮであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、
Ｒ４は、Ｈである、
式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式１３によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、ｔ−ブチルであり、
Ａは、Ｃ１アルキルであり、
Ｘは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１およびＲ４は、Ｆであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１Ｃのいくつかの実施形態は、式１４によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたＣ２−５アルキルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３から選択され、
Ａは、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または、−ＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３−５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ１−７アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、ＦまたはＣｌであって、任意の置換基は、−ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または、−ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または、−ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、フッ素、または塩素であり、および、
ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式１１のいくつかの実施形態では、Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない。
式１１のいくつかの実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、およびグループＩＩＩの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩によってさらに示される。
いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、グループＩの以下の化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、グループＩＩの以下の化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、グループＩＩＩの以下の化合物のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩である。
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
使用方法
本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、Ｋｖ７関連障害を治療する方法に関する。障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、耳鳴り、良性家族性新生児発作、てんかん、基底Ｍ電流の低下を介した神経学的疾患（およびそれに続く神経過興奮）、感音性難聴、知的障害、てんかん性脳症、治療抵抗性てんかん、皮質萎縮、神経障害、ヒプスアリスミアを伴う点頭てんかん、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー発作、強直間代発作、意識障害を伴う不在および限局性発作、知的障害またはてんかん性脳症を伴う先天性神経障害、良性家族性新生児けいれん、重度てんかん性脳症、非症候性知的障害またはてんかん性脳症の表現型を伴う先天性神経発達障害、てんかん性脳症、新生児発作、良性家族性新生児けいれん１型、良性家族性新生児発作１、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代性発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、婦人科系障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。実施形態において、そのような化合物は、本明細書に記載されるような医薬組成物で投与され得る。
いくつかの実施形態において、婦人科系障害は、早期陣痛、分娩後出血、子宮緊張、子宮穿孔、子宮過刺激、月経過多、月経過多、月経困難症、および子宮内膜症からなる群から選択される。
ＫＣＮＱ遺伝子は、５つのＫｖ７カリウムチャネルサブユニット（１〜５）をコードする。機能的なＫｖ７カリウムチャネルは、ホモ四量体またはヘテロ四量体として配置されたこれら５つのサブユニットの組み合わせを使用して組み立てることができる。ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、およびＫＣＮＱ５は神経系で発現し、神経細胞の興奮性を伴うさまざまな障害に関連している。
本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱサブユニット関連障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ２サブユニット関連障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ３サブユニット関連障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ４サブユニット関連障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ５サブユニット関連障害を治療する方法に関する。
本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱサブユニットの突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ２サブユニットの突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ３サブユニットの突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ４サブユニットの突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ５サブユニットの突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。
本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化することが示されている。Ｋｖ７カリウムチャネルをコードする遺伝子ＫＣＮＱ３の突然変異は、さまざまな障害を引き起こす。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ３突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。ＫＣＮＱ３突然変異に関連する障害は、良性家族性新生児発作、てんかん、基底Ｍ電流の低下を介した神経学的疾患（およびそれに続く神経過興奮）、およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化することが示されている。Ｋｖ７カリウムチャネルをコードする遺伝子ＫＣＮＱ４の突然変異は、さまざまな障害を引き起こす。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ４突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。ＫＣＮＱ４突然変異に関連する障害は、感音性難聴である。
本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化することが示されている。Ｋｖ７カリウムチャネルをコードする遺伝子ＫＣＮＱ５の突然変異は、さまざまな障害を引き起こす。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ５突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。ＫＣＮＱ５突然変異に関連する障害は、知的障害、てんかん性脳症、治療抵抗性てんかん、皮質萎縮、神経障害、ヒプスアリスミアを伴う点頭てんかん、ミオクロニー強直間代発作、ミオクロニー発作、強直間代発作、意識障害を伴う不在および限局性発作、知的障害またはてんかん性脳症を伴う先天性神経障害、良性家族性新生児けいれん、重度てんかん性脳症、非症候性知的障害またはてんかん性脳症の表現型を伴う先天性神経発達障害、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本明細書に記載の化合物は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化することが示されている。Ｋｖ７カリウムチャネルをコードする遺伝子ＫＣＮＱ２の突然変異は、さまざまな障害を引き起こす。本発明の実施形態は、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法に関する。ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２−ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２−ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、ミオキミアおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される。実施形態において、そのような化合物は、本明細書に記載されるような医薬組成物で投与され得る。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、対象における細胞の過興奮に関連する状態を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、過興奮は治療される。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、Ｋｖ７関連障害を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、障害の症状は、Ｋｖ７カリウムチャネルの活性化により軽減または改善される。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、対象における神経変性疾患を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、神経変性疾患は治療される。グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物は、神経変性疾患の症状を示す任意の個体または神経変性疾患の素因を有する個体に投与することができる。グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物を使用して治療できる神経変性疾患の非限定的な例は、筋栄養性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、代謝誘発性神経損傷、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体型認知症、神経変性認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ運動失調、多発性硬化症、脊髄筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄障害、パーキンソン病、肝性脳症、慢性脳症、慢性脳炎、または、それらの組み合わせを含む。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、対象における筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、神経変性疾患は治療される。実施形態では、対象は、明確なＡＬＳを有する対象であり、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満、血漿クレアチニンレベルが約７２μＭ／Ｌ以上、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、およびそれらの組み合わせを有する。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症は治療される。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、明確な筋萎縮性側索硬化症と診断された対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症は治療される。実施形態では、明確な筋萎縮性側索硬化症は、エル・エスコリアル診断基準によって定義される通りである。実施形態において、対象は、明確なＡＬＳ、約１８ヶ月未満の筋萎縮性側索硬化症症状の発症期間、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、およびそれらの組み合わせを有する対象である。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、それを必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、前記対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症の対象、四肢発症筋萎縮性側索硬化症の対象、球麻痺発症筋萎縮性側索硬化症の対象、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満の対象、血清クレアチニンのレベルが高い対象、重炭酸塩レベルが低い対象、リルゾール投与を併用している対象、デクスプラミペキソール投与を併用する対象、およびそれらの組み合わせから選択されるものであり、筋萎縮性側索硬化症が治療される。特定の実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症に関連する臨床的特徴について前記対象を監視することをさらに含む。特定の実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症の診断時に、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量で治療を開始する工程をさらに有する。特定の実施形態では、対象は筋萎縮性側索硬化症の症状を示す。特定の実施形態では、対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症の可能性、筋萎縮性側索硬化症の可能性、または筋萎縮性側索硬化症の疑いがある。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、明確な筋萎縮性側索硬化症と診断された対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症は治療される。いくつかの実施形態では、明確な筋萎縮性側索硬化症は、エル・エスコリアル診断基準の存在、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満であること、四肢発症筋萎縮性側索硬化症、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、３６．０を超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、月あたり０．８ポイント以上の研究前の進行率、１０２．０以下の予測緩和（低速）肺活量（ＳＶＣ）のパーセンテージ、１０．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ微細運動領域スコア、３６．０を超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、９．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ球麻痺ドメインスコア、８．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒグロスモータードメインスコア、舌の異常な神経学的検査、咽頭、喉頭および嚥下の異常な神経学的検査、下肢の異常な神経学的検査、上肢の異常な神経学的検査、上腕三頭筋の異常な神経学的検査、筋量や筋肉のかさ高さの異常な神経学的検査、上腕二頭筋の異常な神経学的検査、異常な神経学的検査、毎分８１．０の拍動数を超える脈拍数、８２．０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧、１１７．０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７２．０μｍｏｌ／Ｌを超えるクレアチニン値、１．０９０μｍｏｌ／Ｌ以下のリン値、２４８．０×１０９細胞／Ｌ以下の血小板数、５．３ミリモル／Ｌ以下のコレステロール値、１６１．０Ｕ／Ｌ以下の乳酸デヒドロゲナーゼ値、１８４．０Ｕ／Ｌ以下のクレアチンホスホキナーゼ値、２１．６ミリモル／Ｌ以下の重炭酸塩値、１．４ミリモル／Ｌ以下のトリグリセリドレベル、３２０．０μｍｏｌ／Ｌを超える尿酸値、３７．０Ｕ／Ｌを超えるガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル、６．０μｍｏｌ／Ｌ以下の総ビリルビンレベル、５．５以下の尿ｐＨ、またはそれらの任意の組み合わせである。
実施形態は、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を対象に投与する工程を有する、筋萎縮性側索硬化症の症状を示す対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症の症状は治療される。いくつかの実施形態では、対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満であること、四肢発症筋萎縮性側索硬化症、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、３６．０を超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、月あたり０．８ポイント以上の再研究進行率、１０２．０以下の予測緩和（低速）肺活量（ＳＶＣ）のパーセンテージ、１０．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ微細運動領域スコア、９．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ球麻痺ドメインスコア、８．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒグロスモータードメインスコア、舌の異常な神経学的検査、咽頭、喉頭および嚥下の異常な神経学的検査、下肢の異常な神経学的検査、上肢の異常な神経学的検査、上腕三頭筋の異常な神経学的検査、筋量や筋肉のかさ高さの異常な神経学的検査、上腕二頭筋の異常な神経学的検査、異常な神経学的検査、毎分８１．０の拍動数を超える脈拍数、８２．０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧、１１７．０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７２．０μｍｏｌ／Ｌを超えるクレアチニン値、１．０９０μｍｏｌ／Ｌ以下のリン値、２４８．０×１０９細胞／Ｌ以下の血小板数、５．３ミリモル／Ｌ以下のコレステロール値、１６１．０Ｕ／Ｌ以下の乳酸デヒドロゲナーゼ値、１８４．０Ｕ／Ｌ以下のクレアチンホスホキナーゼ値、２１．６ミリモル／Ｌ以下の重炭酸塩値、１．４ミリモル／Ｌ以下のトリグリセリドレベル、３２０．０μｍｏｌ／Ｌを超える尿酸値、３７．０Ｕ／Ｌを超えるガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル、６．０μｍｏｌ／Ｌ以下の総ビリルビンレベル、５．５以下の尿ｐＨ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床的特徴を示す。
いくつかの実施形態において、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量を投与する工程は、約０．１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約１５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、および約１２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇの１日量を投与する工程を含み得る。
いくつかの実施形態において、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の治療有効量は、１日あたり約０．１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約１５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、１日あたり約５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、および１日あたり約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇからなる群から選択される。
そのような治療有効量は、１日１回、または等しく、１日２回、１日３回、または１日４回の分割用量で投与することができる。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与することは、１日用量の約半分に等しい用量を１日２回投与することを有する。いくつかの実施形態において、用量は、約１２時間ごとに投与される。いくつかの実施形態において、治療有効量を投与する工程は、約２５ｍｇを１日２回、約７５ｍｇを１日２回、約１５０ｍｇを１日２回、または約３００ｍｇを１日２回投与する工程を有する。
医薬組成物
本明細書の実施形態は、治療有効量の本明細書に記載の化合物またはその許容可能な塩、例えば、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１の化合物、式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩に関する。そのような化合物および適切な担体を含む医薬製剤は、これらに限定されないが、有効量の本発明の化合物を含む固体、溶液、粉末、流体エマルジョン、流体懸濁液、半固体、および乾燥粉末などの様々な形態であり得る。有効成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、保湿剤、可溶化剤、抗酸化剤、防腐剤等とともにそのような製剤に含まれ得ることも当技術分野で知られている。投与の手段および方法は当技術分野で知られており、職人はガイダンスのために様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979)およびGoodman & Gilman’s, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)は、両方とも参照によりその全体が参照可能である。
いくつかの実施形態において、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１または式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩の単一単位用量は、約０．１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約２７５ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約７００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約８００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約１，０００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、および約１２００ｍｇ〜約１，５００ｍｇからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、グループＩ、グループＩＩ、グループＩＩＩ、または表１または式１Ｃ、２Ｃ、８ａ、８ｂ、８ｃ、９、１０、１１、１２、１３、または１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩の単一単位用量は、約２５ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、および約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、単一の単位用量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、または約１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。いくつかの実施形態において、そのような単一の単位用量は、１日１回または１日複数回、例えば、１日２回または１日３回投与され得る。
いくつかの実施形態において、単一単位用量は、薬学的に許容される担体をさらに有する。
化合物は、注射による、例えば、ボーラス注射または持続注入による非経口または静脈内投与のために処方することができる。注射用製剤は、防腐剤を添加した単位剤形、例えばアンプルまたは複数回投与容器で提示することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳濁液などの形態をとることができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの配合剤を含むことができる。
注射可能な調製物は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方することができる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であり得る。使用できるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。
他の実施形態は、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒を含む、経口投与用の固体剤形として処方される、上記のように調製された化合物を含む。そのような実施形態では、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの１つまたは複数の不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含み得る。カプセル、錠剤、およびピルの場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得、そして腸溶コーティングでさらに調製され得る。
固体剤形での本発明の化合物の調製は変動し得る。例えば、一実施形態では、液体またはゼラチン製剤は、上記のものなどの化合物を組み合わせ、液体混合物に増粘剤を添加してゼラチンを形成することによって調製することができる。次に、ゼラチンを単位剤形にカプセル化してカプセルを形成することができる。別の例示的な実施形態において、上記のように調製された化合物の油性調製物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤と混合されて錠剤を形成し得る固体のために凍結乾燥され得る。
本発明の化合物の経口投与に有用であり得るさらなる実施形態は、液体剤形を含む。そのような実施形態では、液体投与量は、水などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤を含む薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。そのような組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、ならびに甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤を有し得る。
さらにさらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、デポ調製物として処方することができる。そのような長時間作用型製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。デポ注射は、約１〜約６ヶ月またはそれ以上の間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂として、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方することができる。
実験セクション
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スキーム１は、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミド１．５の合成のための一般的な方法論を示す。適切に置換された１−フルオロ−２−ニトロベンゼン１．１を第一級アミンと反応させて１−アミノ−２−ニトロベンゼン１．２を得る。あるいは、１−クロロ−２−ニトロベンゼンをパラジウム触媒下で一級アミンと反応させて、所望の１−アミノ−２−ニトロベンゼン１．２を提供する。ニトロ基は、１，２−ジアミノベンゼン１．３を提供するために、さまざまな確立された方法によって対応するアミンに還元することができる。１．３と臭化シアンとの反応により、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−アミン１．４が得られる。適切なカルボン酸または塩化アシルとのアミドカップリングにより、１．５などの１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルアミドを得ることができる。
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生物学的アッセイ法
Ｋｖ７．２／７．３活性化アッセイ
ＨＥＫ細胞を含むＫｖ７．２／７．３におけるＫ電流を増強する化合物の能力は、ＱＰａｔｃｈ自動スクリーニングプラットフォーム上の平面パッチクランプを使用して評価された。
細胞株：ｈＫｖ７．２／７．３細胞株は、Ｃｈａｎｔｅｓｔ（クリーブランド、オハイオ州４４１２８）カタログ番号ＣＴ６１４７から入手した。これらのＨＥＫ細胞は、誘導されるとＫｖ７．２／７．３イオンチャネルを発現する。
細胞培養：細胞は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２；５０／５０（ＧＩＢＣＯカタログ番号１１３３０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯカタログ番号２６１４０）、１００ユニット／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯカタログ番号１５１４０）、０．００５ｍｇ／ｍＬブラストサイジン（ＩＮＶＩＶＯＧＥＮカタログ番号ａｎｔ−ｂｌ−１）、０．５ｍｇ／ｍＬジェネティシン（ＧＩＢＣＯカタログ番号１０１３１）、０．１ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＧＩＢＣＯカタログ番号Ｒ２５００１）を含む培地で維持された。電気生理学的アッセイで使用した細胞は、ブラストサイジン、ジェネティシン、ゼオシンを含まない培地で２日間維持し、テトラサイクリン（ＢＩＯＬＩＮＥカタログ番号ＢＩＯ−８７０３０）を最終濃度１ｍｇ／ｍＬで添加することによりチャネル発現を誘導した。細胞をＴ−１７５フラスコで約７５％の集密度まで増殖させた。チャネル誘導の２４時間後に電流を記録した。
化合物プレート：試験化合物は、Ｂｉｏｍｅｋ ＮＸＰ（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ）で段階希釈を行うことによって調製された。最終希釈は、０．１％ＤＭＳＯの最終ＤＭＳＯ濃度により外部記録溶液で行われた。単一濃度スクリーンの場合、各プレートには、陽性対照として１０μＭのレチガビン、陰性対照として０．１％ＤＭＳＯが含まれていた。
電気生理学：実験の日に、細胞をハンクス平衡塩類溶液（ＨＢＢＳ）（ＧＩＢＣＯカタログ番号１４１７５）で洗浄し、トライプル（ＧＩＢＣＯカタログ番号１２６０４）で収集した。次に、細胞を２０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、ＣＨＯ−Ｓ−ＳＦＭ（ＧＩＢＣＯカタログ番号１２０５２）に約３×１０６細胞／ｍＬで再懸濁した。実験を開始する前に、細胞を３０分間撹拌した。含まれる外部記録溶液（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１４５）、ＫＣｌ（４）、ＣａＣｌ２（２）、ＭｇＣｌ２（１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、およびグルコース（１０）；必要に応じて、ＮａＯＨでｐＨを７．４に調整し、ショ糖で浸透圧を３００〜３０５ｍＯｓＭに調整した。含まれる内部溶液（ｍＭ）：ＫＣｌ（１２５）、ＫＦ（１０）、ＥＧＴＡ（５）、Ｎａ２ＡＴＰ（５）、ＭｇＣｌ２（３．２）、ＨＥＰＥＳ（５）；ＫＯＨでｐＨを７．２に調整し、ショ糖で浸透圧を２９８〜３０２ｍＯｓＭに調整した。
カリウムチャネル活性は、４８ウェル／プレートを有するＱＰレートを使用して、ＱＰａｔｃｈ ＨＴＸ（ソフィオンバイオサイエンス）で測定された。各セルは独立した実験として採用され、ウェルごとに１つの化合物のみがテストされました。カリウムチャネルの活動は、−８０ｍＶに保持し、−３０ｍＶに２秒間ステップした後、１００ｍｓのパルスで−１２０ｍＶにすることで誘発された。
単一濃度スクリーン：ベースライン条件は、外部溶液のみで５回の掃引を記録することによって得られ、これは、外部溶液の３回の適用について繰り返された。次に、誘発電流に対する試験化合物の効果を、３μＭの化合物溶液の存在下で５回の掃引を記録することによって評価した。ベースラインからの倍増を決定するために、−３０ｍＶまでの２秒パルスの終わりの定常電流を測定した。
Ｋｖ７．２／７．３活性化アッセイのデータは、表２に要約されている。
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タリウムフラックスアッセイは、カリウムチャネル活性の代理指標として使用される。
実験プロトコルは、ＦｌｕｘＯＲＴＭ ＩＩ Ｇｒｅｅｎ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌ Ａｓｓａｙ Ｕｓｅｒ Ｇｕｉｄｅ（発行番号ＭＡＮ００１６０８４、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）から適合された。条件はＫｖ７．２／７．３細胞株用に最適化された。
細胞株：ｈＫＶ７．２／７．３細胞株は、Ｃｈａｎｔｅｓｔ（クリーブランド、オハイオ州４４１２８）カタログ番号ＣＴ６１４７から入手した。
細胞培養：Ｋｖ７．２／７．３細胞は、ＤＭＥＭ／Ｆ１２；５０／５０（ＧＩＢＣＯカタログ番号１１３３０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（ＧＩＢＣＯカタログ番号２６１４０）、１００ユニット／ｍＬペニシリン−ストレプトマイシン（ＧＩＢＣＯカタログ番号１５１４０）、０．００５ｍｇ／ｍＬブラストサイジン（ＳＩＧＭＡ １５２０５）、０．５ｍｇ／ｍＬジェネティシン（ＧＩＢＣＯカタログ番号１０１３１）、０．１ｍｇ／ｍＬゼオシン（ＧＩＢＣＯカタログ番号Ｒ２５００１）を含む培地で維持された。実験の１日前に、細胞を、ブラストサイジン、ジェネティシン、またはゼオシンを含まない培地中の９６のウェルクリアボトムプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇカタログ番号３５３２１９）にプレーティングした。チャネル発現は、テトラサイクリン（Ｂｉｏｌｉｎｅカタログ番号ＢＩＯ８７０３０）を最終濃度１０ｎｇ／ｍＬで添加することによって誘導された。
化合物プレート：試験化合物を、０．０１４μＭから３０μＭまでの８点濃度範囲を有する０．１％ＤＭＳＯ／細胞外溶液の混合物で希釈する。Ｂｉｏｍｅｋ ＮＸＰ（ＢＥＣＫＭＡＮ ＣＯＵＬＴＥＲ）で段階希釈を行った。
測定およびデータ分析：プレートリーダー（Ｅｎｐｉｒｅ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、４７５ｎｍの励起波長および５３０ｎｍの発光波長を使用して、新規化合物のイオンチャネル調節特性を特徴づける。１５秒間のベースライン測定後、タリウムとカリウムを含む刺激バッファーが注入される。最終的なエンドポイント測定は、９０秒後に行われる。応答は陽性対照（レチガビン、最大３０μＭ）に対して正規化されている。テストされた各濃度での平均正規化応答は、ＥＣ５０と最大応答を生成するために標準ヒルの式に適合する。
タリウムフラックスアッセイのデータを表３に要約する。
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本明細書に開示された代替要素または実施形態のグループ化は、制限として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループの他のメンバーまたは本明細書に見出される他の要素との任意の組み合わせで参照され、主張されてもよい。 便宜上および／または特許性の理由から、グループの１つまたは複数のメンバーがグループに含まれるか、またはグループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が発生した場合、本明細書は、修正されたグループを含むものとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用されるすべてのマーカッシュグループの書面による説明を満たす。
本発明を実施するために発明者に知られている最良のモードを含む、特定の実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの説明された実施形態の変形は、前述の説明を読むと、当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形を適切に使用することを期待し、本発明者は、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施することを意図している。したがって、請求項には、適用法で許可されている請求項に記載されている主題のすべての修正および同等物が含まれる。さらに、本明細書で別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、そのすべての可能な変形における上記の要素の任意の組み合わせが企図される。
最後に、本明細書に開示される実施形態は、特許請求の範囲の原理を例示するものであることが理解されるべきである。採用される可能性のある他の修正は、特許請求の範囲内である。したがって、限定ではないが例として、本明細書の教示に従って代替の実施形態を利用することができる。したがって、特許請求の範囲は、正確に示され、説明された実施形態に限定されない。
ＫＶ７活性化因子およびＡＬＳの治療方法
実施形態では、本開示は、例えば、それを必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患を治療するための方法に関するものであり、以下の工程：治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、ここにおいて、神経変性疾患は治療される。
実施形態において、対象は、明確なＡＬＳ、約１８ヶ月未満の筋萎縮性側索硬化症症状の発症期間、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、およびそれらの組み合わせを有する対象である。
ＡＬＳ患者の運動ニューロンでは、遅延整流カリウム電流振幅が低下していることが実証されており、このことが、ＡＬＳ患者のニューロンで見られる過興奮の原因となっている可能性がある。本明細書に記載される実施形態は、式Ａ−１〜Ａ−４４、または式Ｂ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関するものであり、Ｋｖ７チャネルを活性化して、ＡＬＳに関連する過興奮を遮断し、運動ニューロンの機能および／または生存を改善する。
実施形態は、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、または薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を有する、対象の神経変性疾患を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて神経変性疾患が治療される。式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、神経変性疾患の症状を示す任意の個体または神経変性疾患にかかりやすい個体に投与することができる。式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、または薬学的に許容される塩を使用して治療することができる神経変性疾患の非限定的な例には、筋栄養性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、代謝誘発性神経損傷、アルツハイマー病、ピック病、老人性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レビー小体型認知症、神経変性認知症、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ運動失調、多発性硬化症、脊髄筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄障害、パーキンソン病、肝性脳症、慢性脳症、慢性脳炎、または、それらの組み合わせを含む。
実施形態は、それを必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患を治療するための方法に関するものであり、以下の工程：治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、ここにおいて、神経変性疾患が治療される。実施形態では、対象は、明確なＡＬＳを有する対象であり、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満、血漿クレアチニンレベルが約７２μＭ／Ｌ以上、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用、およびそれらの組み合わせを有する。
実施形態は、それを必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、以下の工程：治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を含み、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症が治療される。
実施形態は、明確な筋萎縮性側索硬化症と診断された対象における治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、または薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症が治療される。実施形態では、明確な筋萎縮性側索硬化症は、エル・エスコリアル診断基準によって定義される通りである。実施形態において、対象は、明確なＡＬＳ、約１８ヶ月未満の筋萎縮性側索硬化症症状の発症期間、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、およびそれらの組み合わせを有する対象である。
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルーゲーリック病）は、進行性衰弱性運動ニューロン疾患であり、上下位運動ニューロンの変性および機能不全／死を特徴とする。ＡＬＳは普遍的に致命的であるが、病気の進行速度は直線的ではないことがある。
本明細書に記載の実施形態によれば、ＡＬＳの診断のためのエル・エスコリアル世界神経学連合の基準（the El Escorial World Federation of Neurology’s Criteria for the Diagnosis of ALS）は以下の通りである（参照によりその全体が組み込まれる、Brooks, B. R., R. G. Miller, et al. (2000) "El Escorial revisited: revised criteria for the diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis." Amyotrophic Lateral Sclerosis Other Motor Neuron Disord 1(5): 293-9も参照のこと）。ＡＬＳの診断のためのエル・エスコリアル世界神経学連合の基準で使用されているように、、「明確な」という用語は、特定の臨床的除外基準が満たされていることを意味し、臨床分布または検査所見に基づいて他の診断は不可能である；「認知症」という用語は、特定の認知機能の進行性の悪化を意味することを意図している；「発症」という用語は、患者が最初に気づいた自覚症状の時間を意味し、後で検査によって確認される；「可能性がある（possible）」という用語は、特定の臨床的および排他的基準が満たされていることを意味することを意図している；「可能性大である（probable）」という用語は、特定の臨床的および排他的基準を意味することを意図している；「悪化する」という用語は、以前に影響を受けた体節の筋肉の衰弱の増加、または以前に影響を受けていない体節の新しい衰弱を意味することを意図している。
ＡＬＳの診断は、以下の存在を必要とする：１）臨床的、電気生理学的または神経病理学的検査による下位運動ニューロン（ＬＭＮ）変性の兆候、２）臨床検査による上位運動ニューロン（ＵＭＮ）変性の兆候、および、３）ＬＭＮおよび／またはＵＭＮ変性の徴候を説明する可能性のある他の疾患過程の電気生理学的証拠がないこと、および観察された臨床徴候および電気生理学的徴候を説明する可能性のある他の疾患過程の神経画像学的証拠がないことに加えて、徴候が領域内または他の領域に進行性に広がっていること。
さらに、ＡＬＳの診断のためのエル・エスコリアル世界神経学連合の基準は、筋萎縮性側索硬化症の診断における以下の工程を規定している。ＡＬＳの診断は、１）疑わしい、可能性がある（possible）、可能性大である（probable）、または明確なＡＬＳを示唆する可能性のある臨床所見を確認するための病歴、身体的および適切な神経学的検査、２）臨床的に関与する領域でのＬＭＮ変性を確認し、臨床的に関与しない領域でのＬＭＮ変性を特定し、他の障害を除外する所見を確認するための電気生理学的検査、３）他の疾患プロセスを除外する可能性のある所見を確認するための神経画像検査、４）ＡＬＳ関連症候群の可能性を確認するための臨床検査によって決定された臨床検査、５）散発性ＡＬＳ、共存する散発性ＡＬＳ、ＡＬＳ関連症候群またはＡＬＳ変異体を確認または除外する可能性のある所見を確認するための、必要に応じて神経病理学的検査、６）進行の証拠を確認するための、少なくとも６ヶ月間隔での臨床的および電気生理学的検査の繰り返しによって可能になる。
明確なＡＬＳは、球麻痺領域および他の少なくとも２つの脊髄領域におけるＵＭＮならびにＬＭＮ徴候の存在、または３つの脊髄領域におけるＵＭＮおよびＬＭＮ徴候の存在によってのみ臨床的根拠で定義される。電気生理学的検査、神経画像検査、および臨床検査がない場合の明確なＡＬＳの診断の重要な決定要因は、複数の領域にＵＭＮおよびＬＭＮの兆候が一緒に存在することである。
ＡＬＳの可能性大である（Probable ALS）とは、臨床的根拠のみで、少なくとも２つの領域におけるＵＭＮおよびＬＭＮ徴候によって定義される。領域は異なる場合があるが、一部のＵＭＮ徴候はＬＭＮ徴候の吻側（上）でなければならない。ＵＭＮとＬＭＮの兆候の複数の異なる組み合わせが、ＡＬＳの可能性大である患者に存在し得る。
ＡＬＳの可能性がある（Possible ALS）とは、ＵＭＮおよびＬＭＮ徴候が１つの領域にのみ存在する場合、または、ＵＭＮ徴候のみが２つ以上の領域に存在する場合、または、ＬＭＮ徴候がＵＭＮ徴候の吻側である場合（後者の徴候の分布は、複数の非ＡＬＳプロセスと区別する必要がある）、臨床的根拠のみで定義される。モノメリックＡＬＳ、脊髄ＵＭＮおよび／またはＬＭＮ徴候のない進行性球麻痺、脊髄ＬＭＮ徴候のない進行性原発性側索硬化症、および脊髄ＬＭＮ徴候のない進行性原発性側索硬化症は、ＬＭＮ徴候またはＵＭＮ徴候を発症し、時間の経過とともにＡＬＳの可能性大である（probable ALS）の基準を満たすか、またはその後の剖検で特定のＬＭＮおよびＵＭＮ神経病理学的所見により確認される特殊な症例である。
ＡＬＳ疑い（Suspected ALS）は、２つ以上の領域においてＬＭＮ徴候のみを明らかにするが、ＵＮＮ病理は、剖検で示される可能性がある。ただし、診断評価の時点では、臨床徴候のみがこの分類に関連すると見なされる。
ＡＬＳで見られる進行性ＬＭＮおよびＵＭＮ変性の臨床徴候は、以下のようなもの、１）単独で発生する（散発性ＡＬＳ）、２）ＡＬＳと並行して発症していない他の既往の疾患過程と偶発的に併存する（散発性ＡＬＳの併存）、３）ＡＬＳ（ＡＬＳ関連症候群）に時間的に関連する実験室で定義された異常、または疫学的に定義された異常に関連して発生する、４）ＡＬＳ（ＡＬＳバリアント）と並行して発症する臨床的、遺伝的、疫学的特徴に関連して発症する、がある。
身体検査と神経学的検査により、上記で定義された特定の程度の確実性でＡＬＳの臨床診断が可能になるが、患者がＡＬＳ関連症候群かＡＬＳ変異体を有しているかを判断する際には、発症歴、毒性曝露、過去の病歴、負傷歴、家族歴、地理的位置などを臨床検査に組み込む必要がある。
ＡＬＳ関連症候群は、可能性がある、可能性大である、または明確なＡＬＳの臨床的、電気生理学的および神経画像化の基準を満たさなければならない。ＡＬＳ関連症候群には、ＡＬＳ表現型の発症に時間的に関連する、実験室で定義された、または疫学的に定義された独特の特徴がある。関連する検査室で定義された特徴の修正がＡＬＳ表現型の修正をもたらさない場合、ＡＬＳ関連症候群の患者は散発性ＡＬＳの患者と同じ方法で考慮されるべきである。
ＡＬＳ関連症候群には以下が含まれる：１）単クローン性免疫グロブリン血症（意義不明の単クローン性免疫グロブリン血症、ワルデンストレームスマクログロブリン血症、骨硬化性骨髄腫など）、２）免疫不全の運動系変性（自己免疫；高力価ＧＭＩガングリオシド抗体など）、３）非悪性内分泌異常（甲状腺機能亢進症、副甲状腺機能亢進症、性腺機能低下症など）、４）リンパ腫（ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫）、５）感染症（ＨＩＶ−１、ＨＴＬＶ−Ｉ、嗜眠性脳炎、水痘帯状疱疹、ブルセラ症、猫ひっかき病、クロイツフェルト・ヤコブ病、梅毒、ポリオ後症候群など）、６）後天性酵素欠損症（解毒酵素など）、７）外因性毒素（鉛、水銀、ヒ素、タリウム、カドミウム、マンガン、アルミニウム、有機農薬、ルピナス種子など）、８）身体的傷害（感電、放射線療法など）、９）血管（血管炎；虚血性（デジェリン前眼球動脈症候群など）、１０）脊椎症性脊髄症（感覚徴候、安定化または術後の進行を伴わない痛みのない脊髄症）。
ＡＬＳ変異体は、可能性がある、可能性大である、または明確なＡＬＳの臨床的、電気生理学的および神経画像化の基準を満たさなければならない。主な症状は、散発性ＡＬＳに見られるような症状であるが、発症年齢、発症部位、生存期間、推定される遺伝のタイプなどの特徴を持つ複数の表現型が存在する。
遺伝連鎖研究における家族性ＡＬＳ変異体は、少なくとも２世代にわたる確立された遺伝形式と、少なくとも１つの臨床的に明確なまたは剖検で確認された症例および他の考えられる原因を除く説得力のある証拠によって特徴付けられるべきである。１世代だけで発生する影響を受けるサブペアは、単一の遺伝子効果に起因しない場合がある。
例：ａ）定義された遺伝と既知の遺伝子産物（ヘキソサミニダーゼＡ／Ｂ欠損症、スーパーオキシドジスムターゼ欠損症）を伴うＡＬＳ；ｂ）遺伝と染色体連鎖が定義されているが遺伝子産物がないＡＬＳ（染色体２１関連の家族性ＡＬＳまたは染色体２関連の若年性家族性ＡＬＳ）；ｃ）遺伝が定義されており、連鎖または遺伝子産物が知られていないＡＬＳ（ほとんどの場合または家族性ＡＬＳ）；ｄ）地理的クラスタリング（西太平洋、グアム、紀伊半島、北アフリカ、マドラスなどで見られる障害を含む）；ｅ）運動緩慢の兆候（動作緩慢、歯車様固縮、震え、核上性眼の兆候の臨床的に有意な発症（追跡異常）、家族性または散発性）；ｆ）小脳変性症（脊髄小脳異常；家族性または散発性）；ｇ）認知症（進行性の認知異常；家族性または散発性）；ｈ）自律神経系の関与（臨床的に重大な異常な心血管反射；腸または膀胱の制御の問題；家族性または散発性）；ｉ）客観的な感覚異常（振動の減少；鋭く鈍い識別；冷感の鈍化；家族性または散発性）；ｊ）ＡＬＳの診断における電気生理学的特徴。
実施形態は、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、または薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を有する、それを必要とする対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、前記対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症の対象、四肢発症筋萎縮性側索硬化症の対象、球麻痺発症筋萎縮性側索硬化症の対象、筋萎縮性側索硬化症の症状発現期間が約１８ヶ月未満の対象、高レベルの血清クレアチニンを有する対象、低重炭酸塩レベルを有する対象、リルゾールを併用する対象、デクスプラミペキソールを併用する対象、およびそれらの組み合わせから選択されるものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症が治療される。特定の実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症に関連する臨床的特徴について前記対象を監視することをさらに有する。特定の実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症の診断時に、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩で治療を開始することをさらに有する。特定の実施形態では、対象は筋萎縮性側索硬化症の症状を示す。特定の実施形態では、対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症の可能性大、筋萎縮性側索硬化症の可能性、または筋萎縮性側索硬化症の疑いがある。
特定の実施形態では、対象は、球麻痺領域および他の２つの脊髄領域に上位運動ニューロン変性および下位運動ニューロン変性を有する。特定の実施形態では、対象は、３つの脊髄領域に上位運動ニューロン変性および下位運動ニューロン変性を有する。特定の実施形態では、対象は、症状発現期間が約１８ヶ月未満の対象、高レベルの血清クレアチニンを有する対象、低重炭酸塩レベルを有する対象、リルゾールを併用する対象、デクスプラミペキソールを併用する対象、およびそれらの組み合わせから選択されるものである。特定の実施形態において、高レベルの血清クレアチニンを有する対象は、約７２μｍｏｌ／Ｌを超える血清クレアチニンを有する対象である。
実施形態において、明確な筋萎縮性側索硬化症を有する対象は、エル・エスコリアル基準によって定義されるように、明確なＡＬＳと診断された対象である。特定の実施形態において、明確な筋萎縮性側索硬化症を有する対象は、球麻痺領域および他の２つの脊髄領域における上位運動ニューロン変性および下位運動ニューロン変性を有する対象である。特定の実施形態では、明確な筋萎縮性側索硬化症を有する対象は、３つの脊髄領域における上位運動ニューロン変性および下位運動ニューロン変性を有する対象である。
実施形態は、明確な筋萎縮性側索硬化症と診断された対象における治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、または薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を有する、筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症が治療される。いくつかの実施形態において、明確な筋萎縮性側索硬化症は、エル・エスコリアル診断基準の存在、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満であること、四肢発症筋萎縮性側索硬化症、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、３６．０を超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、月あたり０．８ポイント以上の研究前の進行率、１０２．０以下の予測緩和（低速）肺活量（ＳＶＣ）のパーセンテージ、１０．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ微細運動領域スコア、９．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ球麻痺ドメインスコア、８．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒグロスモータードメインスコア、舌の異常な神経学的検査、咽頭、喉頭および嚥下の異常な神経学的検査、下肢の異常な神経学的検査、上肢の異常な神経学的検査、上腕三頭筋の異常な神経学的検査、筋量や筋肉のかさ高さの異常な神経学的検査、上腕二頭筋の異常な神経学的検査、異常な神経学的検査、毎分８１．０の拍動数を超える脈拍数、８２．０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧、１１７．０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７２．０μｍｏｌ／Ｌを超えるクレアチニン値、１．０９０μｍｏｌ／Ｌ以下のリン値、２４８．０×１０９細胞／Ｌ以下の血小板数、５．３ミリモル／Ｌ以下のコレステロール値、１６１．０Ｕ／Ｌ以下の乳酸デヒドロゲナーゼ値、１８４．０Ｕ／Ｌ以下のクレアチンホスホキナーゼ値、２１．６ミリモル／Ｌ以下の重炭酸塩値、１．４ミリモル／Ｌ以下のトリグリセリドレベル、３２０．０μｍｏｌ／Ｌを超える尿酸値、３７．０Ｕ／Ｌを超えるガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル、６．０μｍｏｌ／Ｌ以下の総ビリルビンレベル、５．５以下の尿ｐＨ、またはそれらの任意の組み合わせである。
実施形態は、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、または薬学的に許容される塩を対象に投与する工程を有する、筋萎縮性側索硬化症の症状を示す対象における筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法に関するものであり、ここにおいて、筋萎縮性側索硬化症の症状は治療される。いくつかの実施形態では、対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満であること、四肢発症筋萎縮性側索硬化症、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、３６．０を超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、月あたり０．８ポイント以上の再研究進行率、１０２．０以下の予測緩和（低速）肺活量（ＳＶＣ）のパーセンテージ、１０．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ微細運動領域スコア、９．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ球麻痺ドメインスコア、８．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒグロスモータードメインスコア、舌の異常な神経学的検査、咽頭、喉頭および嚥下の異常な神経学的検査、下肢の異常な神経学的検査、上肢の異常な神経学的検査、上腕三頭筋の異常な神経学的検査、筋量や筋肉のかさ高さの異常な神経学的検査、上腕二頭筋の異常な神経学的検査、異常な神経学的検査、毎分８１．０の拍動数を超える脈拍数、８２．０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧、１１７．０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７２．０μｍｏｌ／Ｌを超えるクレアチニン値、１．０９０μｍｏｌ／Ｌ以下のリン値、２４８．０×１０９細胞／Ｌ以下の血小板数、５．３ミリモル／Ｌ以下のコレステロール値、１６１．０Ｕ／Ｌ以下の乳酸デヒドロゲナーゼ値、１８４．０Ｕ／Ｌ以下のクレアチンホスホキナーゼ値、２１．６ミリモル／Ｌ以下の重炭酸塩値、１．４ミリモル／Ｌ以下のトリグリセリドレベル、３２０．０μｍｏｌ／Ｌを超える尿酸値、３７．０Ｕ／Ｌを超えるガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル、６．０μｍｏｌ／Ｌ以下の総ビリルビンレベル、５．５以下の尿ｐＨ、またはそれらの任意の組み合わせから選択される臨床的特徴を示す。
特定の実施形態では、筋栄養性側方硬化症の症状発現期間が約１８ヶ月未満の対象は、約１８ヶ月未満、約１７ヶ月未満、約１６ヶ月未満、約１５ヶ月未満、約１４ヶ月未満、約１３ヶ月未満、約１２ヶ月未満、約１１ヶ月未満、約１０ヶ月未満、約９ヶ月未満、約８ヶ月未満、約７ヶ月未満、約６ヶ月未満、約５ヶ月未満、約４ヶ月未満、約３ヶ月未満、約２ヶ月未満、約１ヶ月未満から選択される症状発症期間を有する対象である。
特定の実施形態において、高レベルの血清クレアチニンを有する対象は、約４０μｍｏｌ／Ｌを超える、約４５μｍｏｌ／Ｌを超える、約５０μｍｏｌ／Ｌを超える、約５５μｍｏｌ／Ｌを超える、約６０μｍｏｌ／Ｌを超える、約６５μｍｏｌ／Ｌを超える、約７０μｍｏｌ／Ｌを超える、約７２μｍｏｌ／Ｌを超える、から選択される血清クレアチニンレベルを有する対象である。特定の実施形態において、高レベルの血清クレアチニンを有する対象は、約４０μｍｏｌ／Ｌ、約４５μｍｏｌ／Ｌ、約５０μｍｏｌ／Ｌ、約５５μｍｏｌ／Ｌ、約６０μｍｏｌ／Ｌ、約６５μｍｏｌ／Ｌ、約７０μｍｏｌ／Ｌ、約７２μｍｏｌ／Ｌの血清クレアチニンから選択される血清クレアチニンレベルを有する対象である。
特定の実施形態において、リルゾールを併用投与する対象は、リルゾールの安定した投薬レジメンの対象である。特定の実施形態において、リルゾールを併用投与する対象は、約５０ミリグラムのリルゾールを１日２回投与される対象である。特定の実施形態において、リルゾールを併用投与する対象は、約３０日を超えてリルゾールを投与されている対象である。特定の実施形態において、リルゾールを併用投与する対象は、約６０日以上リルゾールを投与されている対象である。特定の実施形態において、デクスプラミペキソールを併用投与する対象は、デクスプラミペキソールの安定した投薬レジメンの対象である。特定の実施形態において、デクスプラミペキソールを併用投与する対象は、約７５ミリグラムのデクスプラミペキソールを１日２回投与される対象である。特定の実施形態において、デクスプラミペキソールを併用投与する対象は、約１５０ミリグラムのデクスプラミペキソールを１日２回投与される対象である。特定の実施形態において、デクスプラミペキソールを併用投与する対象は、約３００ミリグラムのデクスプラミペキソールを１日２回投与される対象である。
特定の実施形態において、前記対象における筋萎縮性側索硬化症の治療は、改善されたＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、改善されたＣＡＦＳランク、減少した死亡率、増加した平均余命、およびそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、対象は、ベースラインと比較した場合、ＡＬＳ機能評価スケール改訂版スコア（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）において２０％を超える改善を示す。特定の実施形態では、対象は、ベースラインと比較した場合に、ＡＬＳ機能評価スケール改訂版スコア（ＡＬＳＦＲＳ−Ｒ）において３０％を超える改善を示す。ＡＬＳＦＲＳ−Ｒは、肺機能、球麻痺機能、および粗大および微細運動技能の４つのドメインを測定する。合計１２の質問があり、それぞれが０から４のスコアで、合計４８のスコアが可能である。１２の質問と評価スケールは、Cederbaum, et al., 169 J. NEUROL. SCI., 13-21 (1999)に記載され、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態において、ＡＬＳの治療は、ＡＬＳの進行を遅らせること、ＡＬＳに関連する症状の強度を低減すること、ＡＬＳに関連する症状の発症を低減すること、ＡＬＳに関連する体重減少を低減すること、ＡＬＳに関連する体重減少を逆転させること、死亡率を遅らせること、およびそれらの組み合わせを含み得る。特定の実施形態では、ＡＬＳに関連する症状は、例えば、微細運動機能の低下、総運動機能の低下、球麻痺機能の低下、呼吸機能の低下、およびそれらの組み合わせであり得る。さらに、他の実施形態では、ＡＬＳに関連する症状は、例えば、歩行、発話、食事、嚥下、書くこと、階段を上ること、食物を切ること、寝返り、着替え、衛生状態の維持の困難およびそれらの組み合わせなどの日常活動の困難を含み得、そして、例えば、呼吸困難、呼吸困難、起座呼吸、呼吸不全、唾液分泌の増加、およびそれらの組み合わせなどの他の症状を経験する可能性がある。様々な方法の特定の実施形態では、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を使用して、ＡＬＳを治療することができる。例えば、いくつかの実施形態では、２年以内にＡＬＳと診断された個体は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩で治療されて、ＡＬＳの進行をなくすか、進行を遅らせるか、ＡＬＳに関連する症状（たとえば、細かい運動機能の喪失、全体的な運動機能の喪失、球麻痺機能の喪失、呼吸機能の喪失など）を取り除く。他の実施形態では、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、震え、筋制御の喪失、文字を書く能力の喪失、移動または転がる能力の喪失、言語の喪失、嚥下障害、呼吸困難などを含むがこれらに限定されない症状の進行を軽減または遅らせるために投与されることができる。他の実施形態では、進行した症状を有する個体または治療を開始する２年以上前にＡＬＳと診断された個体は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩で治療され得、そのような個体は、ＡＬＳに関連する１つ以上の症状の減少または除去を示すことによって治療に応答してもよく、または特定の実施形態では、例えば、症状の発現または進行の速度が減少してもよい。運動機能の損失の割合、言語の損失の割合、および／または嚥下障害の割合は、減速および／または低減され得る。
実施形態において、対象は、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与され、筋肉喪失の低下が低減される。実施形態において、対象は、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与され、血清クレアチニンの低下が低減される。様々な方法の追加の実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＡＬＳに関連する過度の体重減少の治療を必要とする対象に投与され得る。理論に縛られることを望まないが、ＡＬＳの主要な症状である急激な体重減少は、エネルギー消費の増加、骨格筋の代謝亢進、および悪液質として知られる筋肉組織の体系的な消耗に関連している可能性がある。
いくつかの実施形態では、方法は、少なくとも約１２ヶ月、少なくとも約１８ヶ月、少なくとも約２年、少なくとも約４年、少なくとも約６年、少なくとも約８年、少なくとも約１０年、少なくとも約２０年から選択される期間、および対象が死亡するまで実施される。他の実施形態では、この方法は、少なくとも毎日、無期限に実行される。
本出願は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩による治療に応答する患者を特定する方法を提供するものであり、該方法は、ＥＥＣ確定ＡＬＳの患者を診断する工程、患者の血清クレアチニンレベルを測定する工程、血清クレアチニンレベルが約７２μｍｏｌ／Ｌを超える場合は、患者を応答者として特定する工程を有する。いくつかの実施形態は、本明細書に記載の治療に応答する可能性が高い対象を特定する方法を含む。いくつかの実施形態では、対象は、以下の特徴のうちの１つ以上を示す：エル・エスコリアル診断基準によって定義される明確なＡＬＳ、筋萎縮性側索硬化症の症状の発症期間が約１８ヶ月未満であること、四肢発症筋萎縮性側索硬化症、約７２μＭ／Ｌ以上の血漿クレアチニンレベル、リルゾールの併用投与、デクスプラミペキソールの併用投与、３６．０を超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒスコア、月あたり０．８ポイント以上の再研究進行率、１０２．０以下の予測緩和（低速）肺活量（ＳＶＣ）のパーセンテージ、１０．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ微細運動領域スコア、９．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒ球麻痺ドメインスコア、８．０ポイントを超えるＡＬＳＦＲＳ−Ｒグロスモータードメインスコア、舌の異常な神経学的検査、咽頭、喉頭および嚥下の異常な神経学的検査、下肢の異常な神経学的検査、上肢の異常な神経学的検査、上腕三頭筋の異常な神経学的検査、筋量や筋肉のかさ高さの異常な神経学的検査、上腕二頭筋の異常な神経学的検査、異常な神経学的検査、毎分８１．０の拍動数を超える脈拍数、８２．０ｍｍＨｇを超える拡張期血圧、１１７．０ｍｍＨｇ以下の収縮期血圧、７２．０μｍｏｌ／Ｌを超えるクレアチニン値、１．０９０μｍｏｌ／Ｌ以下のリン値、２４８．０×１０９細胞／Ｌ以下の血小板数、５．３ミリモル／Ｌ以下のコレステロール値、１６１．０Ｕ／Ｌ以下の乳酸デヒドロゲナーゼ値、１８４．０Ｕ／Ｌ以下のクレアチンホスホキナーゼ値、２１．６ミリモル／Ｌ以下の重炭酸塩値、１．４ミリモル／Ｌ以下のトリグリセリドレベル、３２０．０μｍｏｌ／Ｌを超える尿酸値、３７．０Ｕ／Ｌを超えるガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）レベル、６．０μｍｏｌ／Ｌ以下の総ビリルビンレベル、５．５以下の尿ｐＨ、またはそれらの任意の組み合わせ。いくつかの実施形態では、対象は、上記の特徴のうちの少なくとも１つを有するであろう。いくつかの実施形態では、対象は、上記の特徴のうちの２つ以上を有するであろう。実施形態では、この方法は、筋萎縮性側索硬化症に関連する臨床的特徴について前記対象を監視する工程をさらに有する。実施形態では、本方法はさらに、筋萎縮性側索硬化症の診断時に、治療有効量の（６Ｒ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールまたはその薬学的に許容される塩を用いて治療を開始する工程をさらに有する。特定の実施形態では、対象は筋萎縮性側索硬化症の症状を示す。特定の実施形態では、対象は、明確な筋萎縮性側索硬化症、筋萎縮性側索硬化症の可能性大、筋萎縮性側索硬化症の可能性あり、または筋萎縮性側索硬化症の疑いがある。
本明細書で言及される化学名のいくつかに関連する構造を以下に示す。 以下に示すように、これらの構造は非置換であり得るか、または構造が非置換である場合、置換基は、水素原子によって通常占められる任意の位置に独立して存在し得る。付着点が
Figure 2021518844
 で示されない限り、付着は通常水素原子が占める任意の位置で発生する可能性がある。
Figure 2021518844
式ＡおよびＢ
いくつかの実施形態は、式Ａ−１によって表される化合物を含む：
Figure 2021518844
式Ａ−１または式Ａ−１の任意の実施形態に関して、Ａは、任意に置換された１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、または任意に置換された３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルなどの任意に置換されたイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルである。イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルが置換されている場合、１、２、３、または４つの置換基を持っている可能性がある。イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルには任意の置換基を含めることができる。いくつかの実施形態において、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル上の置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。例えば、置換基は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルキルであり得、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、環状ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンと任意に置換され得る。
いくつかの実施形態において、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、または、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルの置換基のいくつかまたはすべては、独立して、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、または、ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、ＡはＣＦ３置換基を有する。いくつかの実施形態では、ＡはＣｌ置換基を有する。いくつかの実施形態では、ＡはＣＮ置換基を有する。いくつかの実施形態では、ＡはＯＣＨ３置換基を有する。
式Ａ−１のいくつかの実施形態では、Ａは以下であり得る。
Figure 2021518844
式Ａ−１のいくつかの実施形態は、式Ａ−２からＡ−４２のうちの１つ以上によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
式Ａ−１からＡ−４２などの本明細書の式Ａ−１の任意の関連する実施形態または構造表現に関して、Ｌは、ＣＨ２、ＣＦ２、Ｃ２Ｈ４（例えば、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）など）、Ｃ３Ｈ６（例えば、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２など）、Ｏ、ＣＨ２Ｏ、Ｃ２Ｈ４Ｏ（例えば、ＯＣＨ２ＣＨ２（Ｏ原子はＣＨ２ＣＨ２のいずれかの側にある場合がある）、ＣＨ２ＯＣＨ２、ＯＣＨ（ＣＨ３）など）、または、Ｃ３Ｈ６Ｏである。
式Ａ−１からＡ−４２などの式Ａ−１のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）２、または、ＣＨ（ＣＨ３）である。
式Ａ−１からＡ−４２などの式Ａ−１のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＣＨ２である。
式Ａ−１からＡ−４２などの式Ａ−１のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＣＨ２ＣＨ２である。
式Ａ−１からＡ−４２などの式Ａ−１のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式Ａ−１からＡ−４２などの式Ａ−１のいくつかの実施形態において、Ｌは、ＣＨ（ＣＨ３）である。
式Ａ−１からＡ−４２などの、本明細書における式Ａ−１の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１は、任意に置換されたＣＨ３、任意に置換されたＣ２Ｈ５、任意に置換されたＣ３Ｈ７、任意に置換された環状Ｃ３Ｈ５、任意に置換されたＣ４Ｈ９、任意に置換された環状Ｃ４Ｈ７、任意に置換されたＣ５Ｈ１１、任意に置換された環状Ｃ５Ｈ９、任意に置換されたＣ６Ｈ１３、任意に置換された環状Ｃ６Ｈ１１、任意に置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、任意に置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イルなどのＣ１−１２任意に置換されたアルキル；任意に置換された−Ｏ−ＣＨ３、任意に置換された−Ｏ−Ｃ２Ｈ５、任意に置換された−Ｏ−Ｃ３Ｈ７、任意に置換された環状−Ｏ−Ｃ３Ｈ５、任意に置換された−Ｏ−Ｃ４Ｈ９、任意に置換された環状−Ｏ−Ｃ４Ｈ７、任意に置換された−Ｏ−Ｃ５Ｈ１１、任意に置換された環状−Ｏ−Ｃ５Ｈ９、任意に置換された−Ｏ−Ｃ６Ｈ１３、任意に置換された環状−Ｏ−Ｃ６Ｈ１１、任意に置換された（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシなどのＣ１−１２任意に置換された−Ｏ−アルキル、任意に置換されたフェニルなどの任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換された−Ｏ−フェニルなどの任意に置換されたＣ６−１０−Ｏ−アリール；または、任意に置換されたイソオキサゾール、任意に置換されたテトラヒドロピラニル、任意に置換されたテトラヒドロフラニルなどの任意に置換されたＣ２−９ヘテロシクリルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３、Ｃ２−１２任意に置換されたアルキル、Ｃ１−１２任意に置換された−Ｏ−アルキル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ６−１０−Ｏ−アリール、または、任意に置換されたＣ２−９ヘテロシクリルである。
式Ａ−１からＡ−４２などの、本明細書における式Ａ−１の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたイソオキサゾール−３−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたシクロペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された−Ｏ−フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣＨ（ＣＦ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ２−４−Ｏ−アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたアダマンタン−１−イルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）オキシである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたテトラヒドロフラニルである。
式Ａ−１からＡ−４２などの、本明細書における式Ａ−１の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下のいずれかであり得る：
Figure 2021518844
式Ａ−２およびＡ−４２からＡ−４２などの、本明細書における式Ａ−１の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２は、−Ｒα−Ｃｙである。Ｒαは、ＣＨ２、Ｃ２Ｈ４、Ｃ３Ｈ６、Ｃ４Ｈ８、Ｃ５Ｈ１０、Ｃ６Ｈ１２、環状Ｃ３Ｈ５、環状Ｃ４Ｈ７、環状Ｃ５Ｈ９、環状Ｃ６Ｈ１１などの結合またはＣ１−１２任意に置換されたアルキルである。ＣｙはＨ；任意に置換されたフェニルなどの任意に置換されたＣ６−１０アリール；または、任意に置換されたアゼチジニル、任意に置換されたオキセタニル、任意に置換されたチエタニルなどの任意に置換されたＣ２−９ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたシクロブチル、または、任意に置換された２−メチルプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2021518844
 である。
式Ａ−１からＡ−４４のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、２−メチルプロピルである。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用される。一般に、Ｒ３−Ｒ５２は、Ｈまたは任意の置換基、例えば、０〜１２個の原子または０〜６個の炭素原子および０〜５個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜３００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。Ｒ３−Ｒ５２のいずれかは、ａ）任意に置換された、または任意に接続された１つ以上のアルキル部分、ｂ）Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮ、ＮＣＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ＝Ｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２などの１つ以上の官能基、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈなどのアルキル部分を持たない置換基を有し得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体（例えば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−１２任意に置換されたアルキル、Ｃ１−１２任意に置換された−Ｏ−アルキル、任意に置換されたＣ２−９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ２−９−Ｏ−ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０−Ｏ−アリール、Ｃ１−１２任意に置換されたアシルアミノ、Ｃ１−１２任意に置換されたアミノアシル、または任意に置換されたＣ１−１２アミノアルキル（またはアミノ置換基を有するアルキル）。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＯＨ、ＣＯＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、または、ＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＣＮ、または、ＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＣＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ＯＣＨ３である。
Figure 2021518844
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用される。ＲＡのそれぞれは、独立して、Ｈ、またはＣ１−１２アルキル：式ＣａＨａ＋１を有する直鎖または分岐アルキルまたは式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキルを含み、式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐アルキル、または、式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用される。ＲＢのそれぞれは、独立して、Ｈ、または、Ｃ１−１２アルキル：式ＣａＨａ＋１を有する直鎖または分岐アルキルまたは式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキルを含み、式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐アルキル、または、式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＢは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＢは、ＨまたはＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、ＲＢは、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−１２任意に置換されたアルキル、Ｃ１−１２任意に置換された−Ｏ−アルキル、任意に置換されたＣ２−９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ２−９−Ｏ−ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０−Ｏ−アリール、Ｃ１−１２任意に置換されたアシルアミノ、Ｃ１−１２任意に置換されたアミノアシル、または任意に置換されたＣ１−１２アミノアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ＣＦ３、または、Ｃｌであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃｌである。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ５のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、Ｃ１−１２任意に置換されたアルキル、Ｃ１−１２任意に置換された−Ｏ−アルキル、任意に置換されたＣ２−９ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０アリール、任意に置換されたＣ２−９−Ｏ−ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ６−１０−Ｏ−アリール、Ｃ１−１２任意に置換されたアシルアミノ、Ｃ１−１２任意に置換されたアミノアシル、または任意に置換されたＣ１−１２アミノアルキルであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ６のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ７のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、Ｆである。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ９のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１０のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１１のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１２のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１３のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１４のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１４は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１５のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１５は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１６のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１６は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１７のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、または、ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１７は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１８は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ１９のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１９は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２０のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２０は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２１のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２１は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２２のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２２は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２３のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２３は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２４のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２４は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２５のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２５は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２６のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、または、−ＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２６は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２７のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、または、−ＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２７は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、または、ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２８は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ２９のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、または、−ＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ２９は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３０のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３０は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３１のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ３、または、−ＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３１は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３２のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３２は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３３のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３３は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３４のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、または、−ＯＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３４は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３５のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３５は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３６のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３６は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３７のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３７は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３８は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３８は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３８は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ３９のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３９は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ３９は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４０のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４０は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４１のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、Ｈ、Ｆ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４１は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４２のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４２は、Ｈ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、ＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４２は、ＣＨ３である。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４３のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４３は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４４のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４４は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４５のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４５は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４５は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４６のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４６は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４６は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４７のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４７は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４７は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４８は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ４９のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４９は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ４９は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ５０のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５０は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ；ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５０は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ５１のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５１は、Ｈであり得る。
本明細書における式Ａ−１からＡ−４４の任意の関連する実施形態または構造的表現に関して、Ｒ５２のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＲＡ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５２は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；ＣＮ；ＣＦ３；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；または、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、または、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５２は、Ｈであり得る。
式Ａ−１のいくつかの実施形態は、式Ａ−４３によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
ＬはＣＨ２であり、
Ｒ１は、任意に置換された環状Ｃ３Ｈ５であって、Ｒ１の任意の置換基は、ＣＦ３であり、
Ｒ２は、任意に置換されたシクロブチルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ３アルキルであって、Ｒ３の任意の置換基は、ＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈである、
式Ａ−４３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ａ−１のいくつかの実施形態は、式Ａ−４４によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
ＬはＣＨ２であり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ２アルキルであって、Ｒ１の任意の置換基は、独立して、ＣＦ３、または、ＣＨ３であり、
Ｒ２は、任意に置換されたシクロブチルであり、
Ｒ３は、任意に置換されたＣ３アルキルであって、Ｒ３の任意の置換基は、ＯＨであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈである、
式Ａ−４４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ａ−１のいくつかの実施形態は、以下の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
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Figure 2021518844
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Figure 2021518844
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Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
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Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
Figure 2021518844
いくつかの実施形態は、式Ｂ−１によって表される化合物を含む。
Figure 2021518844
式Ｂ−１、または式Ｂ−１の任意の実施形態に関して、Ｂｚは、任意に置換されたベンゾイミダゾール−１，２−イルであり得る。ベンゾイミダゾール−１，２−イルが置換されている場合、１、２、３、または４つの置換基を有し得る。任意の置換基をベンゾイミダゾール−１，２−イルに含めることができる。いくつかの実施形態において、ベンゾイミダゾール−１，２−イル上の置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。いくつかの実施形態では、置換基のいくつかまたはすべては、それぞれ１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜５０Ｄａの分子量を有してもよく、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｂｚは、任意に置換されたベンゾイミダゾール−１，２−ジイルである。いくつかの実施形態において、Ｂｚは、任意に置換されたベンゾイミダゾール−１，２−トリイルである。
例えば、式Ｂ−１に関して、または、式Ｂ−１の任意の実施形態において、Ｂｚの置換基は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルキルであり得、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンと任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｂｚの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−３Ｏ−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＨ、Ｃ１−４ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、または、Ｃ１−４アルキルアミノであり得る。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、式Ｂ−２によって表される化合物を含み得る：
Figure 2021518844
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｄは、任意に置換されたＣ３−６カルボシクリルまたはＣ２−５ヘテロシクリルである。Ｄが置換シクロブチルである場合、それは、１、２、３、４、５、６、または７個の置換基を有し得る。Ｄが置換フェニルである場合、１、２、３、４、または５つの置換基を有することができる。Ｄが置換イソキサゾリルである場合、１または２の置換基を有することができる。Ｄは任意の置換基を含むことができる。いくつかの実施形態において、Ｄの置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。いくつかの実施形態では、置換基のいくつかまたはすべては、それぞれ１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜５０Ｄａの分子量を有してもよく、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｄの置換基は、任意に置換されることができる、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルキルなどのＣ１−１０任意に置換されたアルキルであり得、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンと任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｄの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−３Ｏ−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＨ、Ｃ１−４ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、または、Ｃ１−４アルキルアミノであり得る。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2021518844
 または任意に置換されたＣ２−４アルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現に、以下が適用され、いくつかの実施形態において、Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたイソキサゾリル、またはイソプロピルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、シクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書の式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄはイソプロピルである。
本明細書の式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄはｔ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書の式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イルなどの任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態では、Ｄは、任意に置換されたイソキサゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｄは、
Figure 2021518844
 である。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ａは、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８アルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｘは、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジニルである。いくつかの実施形態では、ＸはＨである。いくつかの実施形態では、ＸはＦである。いくつかの実施形態では、ＸはＣＦ３である。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｘが置換フェニルである場合、それは１、２、３、４、または５つの置換基を有し得る。Ｘが置換ピリジニルである場合、１、２、３、または４つの置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、Ｘの置換基のいくつかまたはすべては、０〜１０個の炭素原子および０〜１０個のヘテロ原子を有し得るものであり、ここで、各ヘテロ原子は独立して：Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ（ただし、少なくとも１つの非水素原子が存在する）であり、および／または１５ｇ／ｍｏｌ〜５００ｇ／ｍｏｌの分子量を有する。いくつかの実施形態では、置換基のいくつかまたはすべては、それぞれ１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜５０Ｄａの分子量を有してもよく、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｘの置換基は、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、環状Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ９、環状Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ１１、環状Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１３、環状Ｃ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルキルであり得、ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７、環状ＯＣ３Ｈ５、ＯＣ４Ｈ９、環状ＯＣ４Ｈ７、ＯＣ５Ｈ１１、環状ＯＣ５Ｈ９、ＯＣ６Ｈ１３、環状ＯＣ６Ｈ１１などのＣ１−１０任意に置換されたアルコキシ；Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロ；ＯＨ；ＣＮ；ＮＯ２；ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ、Ｃ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルキル；ＯＣＦ３、ＯＣＦ２Ｈ、ＯＣ２Ｆ５などのＣ１−６フルオロアルコキシ；−Ｏ２ＣＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ３、−Ｏ２ＣＣ２Ｈ５、−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５、−Ｏ２Ｃ−フェニル、−ＣＯ２−フェニルなどのＣ１−１０エステル；−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣ２Ｈ５、−ＣＯＣ３Ｈ７、−ＣＯ−フェニルなどのＣ１−１０ケトン；または、ＮＨ２、ＮＨ（ＣＨ３）、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｎ（ＣＨ３）Ｃ２Ｈ５などのＣ１−１０アミンと任意に置換され得る。いくつかの実施形態において、Ｘの置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル−ＯＨ、Ｃ１−３Ｏ−アルキル、ＣＦ３、ＣＯＨ、Ｃ１−４ＣＯ−アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−４ＣＯ２−アルキル、ＮＨ２、または、Ｃ１−４アルキルアミノであり得る。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１５Ｄａ〜３００Ｄａの分子量を有する部分であり、および、２〜５個の化学元素からなり、ここで、化学元素は、独立して、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、−ＣＯＨ、Ｃ１−６−ＣＯ−アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−５Ｏ−アルキル、Ｃ０−６アミノ、またはＣ０−６フルオロアミノである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｈ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＨ、Ｃ１−５Ｏ−アルキル、Ｃ０−６アミノ、またはＣ０−６フルオロアミノである。いくつかの実施形態において、ＹはＨである。いくつかの実施形態では、ＹはＯＨである。いくつかの実施形態において、ＹはＦである。いくつかの実施形態では、ＹはＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｙは、−ＯＣＨ３、ＯＣ２Ｈ５、ＯＣ３Ｈ７などのようなＣ１−３Ｏ−アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、Ｃ０−６フルオロアミノである。いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2021518844
 などの任意に置換されたテトラヒドロピラニルである。いくつかの実施形態において、Ｙは、１つまたは２つのＣ３−６カルボシクリル環を含み得るＣ１−８アルキルを含み得る。Ｙが少なくとも１つのカルボシクリル環を含むいくつかの実施形態では、環は互いに接続され得る。いくつかの実施形態において、Ｙは、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ（または１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）である。いくつかの実施形態において、Ｙは、
Figure 2021518844
 （またはメチル（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）である。いくつかの実施形態において、Ｙはジメチルアミノである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８アルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８ヒドロキシアルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８フルオロアルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８アルコキシアルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などのＣ２−８ヒドロキシフルオロアルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などの任意に置換された２−ヒドロキシ−２−フェニルエチルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などの任意に置換された２−ヒドロキシ−２−フェニルピリジニルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用され、いくつかの実施形態において、
Figure 2021518844
 は、
Figure 2021518844
 などの任意に置換されたＣ２−８フルオロアミノアルキルである。
本明細書における式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する実施形態または構造的表現には、以下が適用される。一般に、Ｒ１−１８は、Ｈまたは任意の置換基、例えば、０〜１２個の原子または０〜６個の炭素原子および０〜５個のヘテロ原子を有する置換基であり得、ここで、各ヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩであり、および／または１５ｇ／モル〜３００ｇ／モルの分子量を有する。任意のＲ１−１８は、ａ）任意に置換された、または任意に接続された１つ以上のアルキル部分、ｂ）Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、ＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＮ、ＮＣＯ２、ＯＨ、ＳＨ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、Ｎ＝Ｃ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＮＨ２などの１つ以上の官能基、または、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＯＨ、ＣＯ２Ｈなどのアルキル部分を持たない置換基を有し得る。いくつかの実施形態において、各Ｒ１−１８は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または１５Ｄａ〜３００Ｄａ、１５Ｄａ〜２００Ｄａ、１５Ｄａ〜１００Ｄａ、または１５Ｄａ〜６０Ｄａの分子量を有する置換基であり、２〜５の化学元素からなり、化学元素は独立してＣ、Ｈ、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、Ｒ１−１８のいくつかの非限定的な例には、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−５ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどを含み得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＨＦ２、ＣＦ３などのＣ１−３フルオロアルキル；ＯＨ；ＮＨ２；メチル、エチル、プロピル異性体（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、シクロプロピル、ブチル異性体、シクロブチル異性体（例えば、シクロブチルおよびメチルシクロプロピル）、ペンチル異性体、シクロペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロヘキシル異性体などのＣ１−６アルキル；−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピルの異性体、−Ｏ−シクロプロピル、−Ｏ−ブチルの異性体、−Ｏ−シクロブチルの異性体、−Ｏ−ペンチルの異性体、−Ｏ−シクロペンチルの異性体、−Ｏ−ヘキシルの異性体、−Ｏ−シクロヘキシルの異性体などのＣ１−６アルコキシ；−ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ２Ｈ４−ＯＨ、−Ｃ３Ｈ６−ＯＨ、Ｃ４Ｈ８−ＯＨなどのＣ１−４ヒドロキシアルキル；−ＣＯ２−ＣＨ３、−ＣＯ２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＯ２−Ｃ３Ｈ７、−ＣＯ２−Ｃ４Ｈ９などのＣ２−５−ＣＯ２−アルキルであり得る。
Figure 2021518844
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、ＲＡのそれぞれは、独立して、Ｈ、または、式ＣａＨａ＋１を有する直鎖または分岐アルキルまたは式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２アルキルであり得、式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐アルキル、または、式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＡは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり得る。ＲＡは、ＨまたはＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、ＲＡは、Ｈであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、ＲＢのそれぞれは、独立して、Ｈ、または、式ＣａＨａ＋１を有する直鎖または分岐アルキルまたは式ＣａＨａ−１を有するシクロアルキルを含むＣ１−１２アルキルであり得、式中、ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり、例えば、式：ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７、Ｃ４Ｈ９、Ｃ５Ｈ１１、Ｃ６Ｈ１３、Ｃ７Ｈ１５、Ｃ８Ｈ１７、Ｃ９Ｈ１９、Ｃ１０Ｈ２１などの直鎖または分岐アルキル、または、式：Ｃ３Ｈ５、Ｃ４Ｈ７、Ｃ５Ｈ９、Ｃ６Ｈ１１、Ｃ７Ｈ１３、Ｃ８Ｈ１５、Ｃ９Ｈ１７、Ｃ１０Ｈ１９などのシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ＲＢは、ＨまたはＣ１−３アルキルであり得る。ＲＢは、ＨまたはＣＨ３であり得る。いくつかの実施形態において、ＲＢは、Ｈであり得る。
式２Ｃなどの式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＯＨ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＯＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2021518844
 である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、−ＯＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨＯＨＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨＯＨＣＨ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、または、−ＣＨ２ＣＯＮ（ＣＨ３）２である。この段落に記載された実施形態に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−５ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＯ２ＣＨ３である。この段落に記載された実施形態に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯ２Ｍｅ、または、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨである。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、Ｆである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＣＦ３である。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１１は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
式Ｂ−１、または、Ｂ−２、または、Ｂ−３〜Ｂ−７の任意の関連する構造的表現に関して、いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、Ｃ１−４アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１４は、Ｈである。この段落に記載の実施形態に関して、いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、独立して、ＲＡ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＲＡ、Ｃ１−３フルオロアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、ＮＯ２、ＮＲＡＲＢ、ＣＯＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＯＣＯＲＡ、ＮＲＡＣＯＲＢ、ＣＯＮＲＡＲＢなどであり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１−１８の残りの基は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｃ１−３フルオロアルキル、ＯＨ、ＮＨ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−４−ＣＯ２−アルキル、または、Ｃ１−４ヒドロキシアルキルであり得る。
本発明のいくつかの実施形態において、１つ以上の水素原子は、重水素によって置き換えられる。生理学的に活性な化合物の重水素化が、それらの代謝結果にプラスの影響を与えながら、それらの水素対応物の薬理学的プロファイルを保持するという利点を提供することは十分に確立されている。本発明の化合物において、１つ以上の水素を重水素で選択的に置換することは、そのすべての水素対応物と比較した場合、化合物の安全性、忍容性および有効性を改善し得る。
重水素を化合物に組み込むための方法は十分に確立されている。当技術分野で確立された代謝研究を使用して、本発明の化合物を試験して、同位体が代謝されない重水素同位体の選択的配置のための部位を同定することができる。さらに、これらの研究は、重水素原子が配置される場所として代謝部位を特定している。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、式Ｂ−３によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチルであり、
Ａは、Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、ＣＦ３であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、
Ｒ２およびＲ４は、Ｈであり、および、
Ｒ３は、Ｆである、
式Ｂ−３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、式Ｂ−４によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチルであり、
Ａは、Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、ＣＦ３であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、および、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈである、
式Ｂ−４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、式Ｂ−５によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、ｔ−ブチルであり、
Ａは、Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、ＣＮであり、
Ｒ２およびＲ４は、Ｈであり、および、
Ｒ３は、Ｆである、
式Ｂ−５によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、式Ｂ−６によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、ｔ−ブチルであり、
Ａは、Ｃ４アルキルであり、
Ｘは、ＣＦ３であり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、ＣＮであり、
Ｒ２およびＲ４は、Ｈであり、および、
Ｒ３は、Ｆである、
式Ｂ−６によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、式Ｂ−７によって表される化合物、
Figure 2021518844
 式中、
Ｄは、ｔ−ブチルであり、
Ａは、Ｃ５アルキルであり、
Ｘは、Ｈであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、ＣＮであり、
Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、および、
Ｒ４は、Ｈである、
式Ｂ−７によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩を含み得る。
式Ｂ−１のいくつかの実施形態は、以下の構造によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩を含む：
Figure 2021518844
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本明細書に開示される化合物は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，６５０，３７６号および第９，４８１，６５３号に開示される方法によって合成することができる。
本明細書に記載の実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約０．１ｍｇ／日〜約３，０００ｍｇ／日であり得る。様々な方法のそのような実施形態において、経口投与に適した医薬組成物は、少なくとも約５０ミリグラムの式Ａ−１からＡ−４４またはＢ−１からＢ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得、いくつかの実施形態において、そのような医薬組成物は、少なくとも約７５ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約１００ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約１５０ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約２００ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約２５０ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約３００ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約５００ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約６００ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約７５０ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、少なくとも約１０００ミリグラムの式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物で投与され得る。様々な方法の医薬組成物は、単一の単位用量として、または複数の単位用量として、調製、包装、大量販売することができ、それらが活性である任意の経路によって従来の方法で投与することができる。例えば、組成物は、経口、眼科、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮下、腹腔内、膀胱内、鼻腔内、腸内、局所、舌下、直腸内、デポ注射、またはインプラントによって、または膣クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、直腸坐剤、子宮内避妊器具、およびパッチやクリームなどの経皮形態の使用によって投与され得る。特定の投与方法は適応症によって異なる。最適な臨床反応を得るために、特定の投与経路および投与計画の選択は、既知の方法に従って臨床医によって調整または滴定され得る。本明細書に記載のすべての方法は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書に記載の投与のための任意のそのような経路によって投与することによって実施することができる。さらに、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、本明細書に記載の投与計画全体に対してそのような投与経路を使用することによって送達することができる。
式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を固体投与量で含有する医薬組成物は、これらに限定されないが、錠剤、カプセル、カシェ剤、ペレット、ピル、粉末、および顆粒;これらに限定されないが、溶液、粉末、液体エマルジョン、液体懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルおよびゼリー、ならびに発泡体を含む局所剤形；およびこれらに限定されないが、溶液、懸濁液、乳濁液、および乾燥粉末を含む非経口剤形を含み得るものであり、ポリマーまたはコポリマーの有効量を有する。有効成分は、薬学的に許容される希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などとともにそのような製剤に含まれ得ることも当技術分野で知られている。投与の手段および方法は当技術分野で知られており、職人はガイダンスのために様々な薬理学的参考文献を参照することができる。例えば、Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979);およびGoodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)を参照することができる。
経口投与の場合、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を組み合わせることにより容易に処方することができる。そのような担体は、様々な方法の化合物が、治療される対象による経口摂取のために、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤を添加し、必要に応じて得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを含む糖；これらに限定されないが、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を含むセルロース調製物などの充填剤が含まれる。必要に応じて、これらに限定されないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸またはアルギン酸ナトリウムなどのそれらの塩などの崩壊剤を添加することができる。
様々な方法のいくつかの実施形態において、医薬組成物は、例えば、固体経口剤形またはカプセルなどの経口投与に適切であり得る、そして特定の実施形態において、組成物は、錠剤であり得る。
このような錠剤は、例えば、１つ以上の結合剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の希釈剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の表面活性剤、１つ以上の分散剤、１つ以上の着色剤などの任意の数の追加の薬剤を含むことができる。そのような錠剤は、当技術分野で知られている任意の方法、例えば、圧縮または成形によって調製することができる。圧縮錠剤は、組成物の成分を粉末または顆粒などの自由流動形態で適切な機械で圧縮することによって調製することができ、成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造することができる。いくつかの実施形態の錠剤は、コーティングされていなくてもよく、他の実施形態では、それらは既知の技術によってコーティングされていてもよい。
経口投与のために調製された様々な方法の他の実施形態において、様々な方法の医薬組成物は、適切なコーティングを備えた糖衣錠コアにおいて提供され得る。そのような実施形態では、糖衣錠コアは、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合物を任意に含み得る濃縮糖溶液を使用して調製することができる。いくつかの実施形態において、染料または顔料は、識別のために、または活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。さらに他の実施形態では、経口投与のために調製された、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を含む医薬組成物は、これに限定されないが、ゼラチンで作られたプッシュフィットカプセル、およびゼラチンからなる軟質の密封カプセルと、グリセロールまたはソルビトールのような可塑剤とを含み得る。プッシュフィットカプセルは、例えば、ラクトースなどの充填剤、例えば、デンプンなどの結合剤、および／または、例えば、タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および、任意に、安定剤などと混和した状態で、有効成分を含むことができる。ソフトカプセルでは、活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解または懸濁することができる。さらに、安定剤を加えることができる。経口投与用のすべての製剤は、そのような投与に適した投与量でなければならない。
錠剤および糖衣錠コアがコーティングされる様々な方法の実施形態では、コーティングは、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それにより、より長期間にわたって持続的な作用を提供し得る。さらに、そのようなコーティングは、例えば、制御された放出製剤を達成するために、所定のパターンで、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を放出するように適合されていてもよく、または、例えば、腸溶コーティングを含むことにより、胃通過後まで活性化合物を放出しないように適合されていてもよい。そのような実施形態に含まれる適切なコーティングには、これに限定されないが、糖コーティング、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、および／またはポリビニルピロリドンなどのフィルムコーティング、または、例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸コハク酸塩、ポリビニルアセテートフタル酸、シェラック、および／またはエチルセルロースなどの腸溶コーティングが含まれ得る。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を、いくつかの実施形態のコーティングに組み込むことができる。さらに他の実施形態において、固体錠剤組成物は、例えば、活性原薬の放出前の化学的分解を低減するために、望ましくない化学変化から組成物を保護するように適合されたコーティングを含み得る。
様々な方法の実施形態に含まれる経口投与に適した医薬組成物は、治療有効量の式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み得るものであり、１つ以上の希釈剤、１つ以上の崩壊剤、１つ以上の潤滑剤、１つ以上の顔料または着色剤、１つ以上のゼラチン、１つ以上の可塑剤などをさらに含み得る。例えば、いくつかの実施形態では、錠剤は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその製薬学的に許容される塩の有効量を、希釈剤の約２０重量％〜約５０重量％の量、第２の希釈剤の約１０重量％〜約３０重量％、崩壊剤の約２重量％〜約６重量％、および潤滑剤の約０．０１重量％〜約２重量％で含み得るものであり、特定の実施形態では、そのような錠剤は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその製薬学的に許容される塩、約２０重量％〜約５０重量％の微結晶セルロース、約１０重量％〜約３０重量％のマンニトール、約２％〜約６重量％のクロスポビドンまたはクロスカルメロース、および約０．０１％〜約２重量％のステアリン酸マグネシウムの有効量を含むことができる。さらなる実施形態において、医薬組成物は、微結晶性セルロース、マンニトール、ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースステアリン酸マグネシウム、またはそれらの任意の組み合わせの任意の量または組み合わせを含み得る。
様々な方法のいくつかの実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、懸濁液、溶液、または注射に適した油性または水性ビヒクル中のエマルジョンとして調製され得る。そのような実施形態では、そのような液体製剤は、非経口投与用に製剤化された懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの製剤剤をさらに含み得る。そのような注射可能な製剤は、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、ボーラス注射、または連続注入を含むがこれらに限定されない任意の経路によって投与することができ、注射可能な製剤が連続注入によって投与される実施形態では、注入は、約１５分から約２４時間の期間実施され得る。特定の実施形態において、注射用製剤は、例えば、アンプルまたは複数回投与容器に、防腐剤を添加した単位剤形で提示することができる。
種々の方法の他の実施形態では、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩をデポ製剤として製剤化してもよく、そのような長時間作用する製剤は、例えば皮下または筋肉内注射などの移植によって、または筋肉内注射によって投与することができる。デポ注射は、約１ヶ月から約６ヶ月またはそれ以上の間隔で投与することができる。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマーまたは疎水性材料を用いて、例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして、またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として処方することができる。
さらに他の実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、頬側または舌下投与のために処方され得る。そのような実施形態では、医薬組成物は、当技術分野で知られている任意の従来の方法で処方されたチュアブル錠、フラッシュメルト、またはロゼンジとして調製することができる。
さらに他の実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、吸入による投与のために処方され得る。そのような実施形態では、様々な方法による医薬組成物は、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、または他の適切なガスなどの適切な噴射剤を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレー提示の形態で送達され得る。加圧エアロゾルパックの場合、投与量の単位は、計量された量を供給するためのバルブを提供することによって決定することができます。例えば、吸入器または吹送器で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物の粉末混合物と、ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末ベースとを含むように処方することができる。
さらなる実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、坐剤または保持浣腸などの直腸組成物に処方することができる。例えば、カカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースを含む。
いくつかの実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、経皮投与のために処方され得る。 そのような医薬組成物は、例えば、膏薬に適用されるように、または対象に供給される経皮治療システムによって適用されるように調製することができる。他の実施形態では、経皮投与のための式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物および治療用組成物は、例えば、これに限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、および、例えばポリエチレングリコールのようなポリマーなどの適切な固相またはゲル相担体または賦形剤を含むことができる。
いくつかの実施形態において、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、単一の治療薬として単独で投与され得る。他の実施形態では、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載される方法の所望の効果を達成するために、そのような組み合わせが望ましいまたは有利であると見られる場合には、１つ以上の他の活性成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤、または他の相溶性のある薬物または化合物と組み合わせて投与されてもよい。
実施形態では、この方法は、式Ａ−１〜Ａ−４４またはＢ−１〜Ｂ−７の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与するのと同時にまたは共に、１つ以上の活性剤を投与することをさらに含む。実施形態において、１つ以上の活性剤は、デクスプラミペキソール、リルゾール、バクロフェン、チザニジン、またはエダラボンである。リルゾールは、不活化状態のナトリウムチャネルを遮断する神経保護剤である。リルゾールは、ＡＬＳのｔ人の被験者の生存を延長することが示されている。実施形態において、リルゾールは、５０ｍｇで１日１回または２回投与される。実施形態において、デクスプラミペキソールは、１５０ｍｇの総日用量または３００ｍｇまたは６００ｍｇで投与される。実施形態において、バクロフェンは、０．０５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、または２０ｍｇで投与される。実施形態において、チザニジンは、２ｍｇ、４ｍｇ、または６ｍｇで投与される。実施形態では、エダラボンは３０ｍｇで投与される。実施形態において、１つ以上の活性剤は、デクスプラミペキソールである。実施形態では、１つ以上の活性剤はリルゾールである。
実施形態では、１つ以上の活性剤は、抗グルタミン酸またはイオンチャネル遮断剤であり、例えば、ＦＰ−００１１、メマンチン、Ｎ−アセチル化−ａ−リンク酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＬＡＤａｓｅ）阻害剤、ニモジピン、またはそれらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。過剰なグルタメートレベルはニューロンに毒性があることが示されており、証拠は、直接的および間接的なグルタメート毒性の両方が、ＡＬＳなどの疾患における運動ニューロン変性の病因に寄与する可能性があることを示唆している。ＦＰ００１１は、シナプス前グルタメートレベルを低下させる可能性があり、強力な神経保護特性を示す抗グルタメート作動性化合物である。メマンチンは非競合的Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体拮抗薬であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび神経変性疾患の動物モデルでＮＭＤＡまたはグルタメート誘発毒性からニューロンを保護することが示されている。実施形態において、メマンチンは、２ｍｇ、５ｍｇ、７ｍｇ、１０ｍｇ、１４ｍｇ、２１ｍｇ、または２８ｍｇで投与される。Ｎ−アセチル化−アルファ−結合−酸性−ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）は、神経損傷時にＮ−アセチル−アスパラギン酸−グルタメートをグルタメートに変換し、神経変性障害の治療において正常な脳機能を妨げることなく過剰なグルタメートの放出をブロックする新しいアプローチを表す可能性がある。ニモジピンはジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬であり、興奮性アミノ酸受容体の活性化に拮抗して、損傷したニューロンへのカルシウムの流入を減少させ、ＡＬＳを遅らせたり逆転させたりするのに役立つ可能性がある。実施形態において、ニモジピンは、３０ｍｇまたは６０ｍｇで投与される。
実施形態では、１つ以上の活性剤は、レスベラトロール、クレアチン、エリスロポエチン、コレスト−４−エン−３−オン、オキシム（ＴＲＯ−１９６２２）、およびそれらの組み合わせなどのミトコンドリアエネルギープロモーターであるが、これらに限定されない。レスベラトロールは、赤ブドウの皮に含まれる強力な抗酸化物質であり、グルタミン酸によって誘発される細胞毒性に関連する細胞へのカルシウムの流入を抑制することがわかっている。実施形態において、レスベラトロールは、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇで投与される。クレアチンは、体内の細胞エネルギーの主要な供給源であるATPの形成を助け、細胞膜とミトコンドリアのエネルギー伝達複合体を安定化することによって神経変性障害に対する保護メカニズムを提供し、ミトコンドリア機能を改善することによって運動ニューロンの死を減らす可能性があることが示されている。クレアチンはまた、酸化ストレスを軽減し、グルタメートの取り込みを増加させ、ＡＬＳ患者の筋力の低下を軽減するのに役立つ可能性がある。実施形態において、クレアチンは、約７５０ｍｇから約５グラムで投与される。エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、赤血球生成を制御する糖タンパク質ホルモンであり、最近、炎症の軽減、生存シグナルの増強、神経細胞死の防止など、さまざまな神経保護効果を持つサイトカインとして同定されている。コレスト−４−エン−３−オン、オキシム（ＴＲＯ−１９６２２）は、ミトコンドリア透過性遷移孔のタンパク質成分と相互作用することにより運動ニューロンの生存と成長を促進し、運動ニューロン細胞体をｉｎ ｖｉｖｏでの軸索誘発性細胞死から救済する可能性があることが示されている低分子量化合物である。実施形態では、１つ以上の活性剤はクレアチンである。

Claims (33)

  1. 式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2021518844
    式中、
    Ｄは、任意に置換されたＣ２−５アルキル、または、任意に置換されたフェニルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３およびＦから選択され、
    Ａは、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＳＣＦ３、ピリジニル、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
    Ｙは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または、−ＣＨ３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３−５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ１−７アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、または、ハロゲンであって、任意の置換基は、−ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＣＯＲＡ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１−２アルキルであって、Ｒ２の任意の置換基は、−ＯＣＨ３、および、−ＣＯＲＡから選択されるものであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または、−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、および、
    ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
    式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
  3. 請求項１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
  4. 請求項１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
    Figure 2021518844
  5. 請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
  6. Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  7. 請求項６記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
  8. ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  9. 請求項８記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２−ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２−ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
  10. 式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2021518844
    式中、
    Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、または、ｔ−ブチルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３およびＦから選択され、
    Ａは、Ｃ１アルキルであり、
    Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
    Ｙは、Ｈであり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｆ、または、Ｃｌから選択されるものであり、
    Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、または、−ＯＣＦ３から選択されるものであり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、または、−ＯＣＨ３から選択されるものであり、
    Ｒ４は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
    Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
    式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
  12. Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  13. 請求項１２記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
  14. ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  15. 請求項１４記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２−ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２−ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
  16. 式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2021518844
    式中、
    Ｄは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３であり、
    Ａは、Ｃ３アルキルであり、
    Ｘは、−ＣＨ３であり、
    Ｙは、−ＣＨ３であり、
    Ｒ１は、−ＣＮであり、
    Ｒ２およびＲ３は、Ｆであり、
    Ｒ４は、Ｈである、
    式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
  17. 請求項１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
  18. Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  19. 請求項１８記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
  20. ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  21. 請求項２０記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２−ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２−ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
  22. 式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2021518844
    式中、
    Ｄは、ｔ−ブチルであり、
    Ａは、Ｃ１アルキルであり、
    Ｘは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
    Ｙは、Ｈであり、
    Ｒ１およびＲ４は、Ｆであり、
    Ｒ２およびＲ３は、Ｈであり、および、
    Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
    式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
  23. 請求項２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
  24. Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  25. 請求項２４記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
  26. ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  27. 請求項２６記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２−ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２−ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
  28. 式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
    Figure 2021518844
    式中、
    Ｄは、任意に置換されたＣ２−５アルキルであって、任意の置換基は、−ＣＨ３から選択され、
    Ａは、Ｃ１−６アルキルであり、
    Ｘは、Ｈ、Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、任意に置換されたＣ１−３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
    Ｙは、Ｈ、Ｆ、−ＯＨ、または、−ＣＨ３であり、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３−４ヒドロキシアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３−５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１−５アルキル、任意に置換されたＣ１−７アルコキシ、−ＮＲＡＲＢ、ＦまたはＣｌであって、任意の置換基は、−ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
    Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、−ＣＮ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または、−ＣＦ３であり、
    Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＦ３、または、−ＯＣＨ３であり、
    Ｒ４は、Ｈ、フッ素、または塩素であり、および、
    ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
    式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
  29. 請求項２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
  30. Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  31. 請求項３０記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
  32. ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
  33. 請求項３２記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２−ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２−ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
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