JPWO2019183148A5 - - Google Patents
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Description
実施形態では、１つ以上の活性剤は、レスベラトロール、クレアチン、エリスロポエチン、コレスト－４－エン－３－オン、オキシム（ＴＲＯ－１９６２２）、およびそれらの組み合わせなどのミトコンドリアエネルギープロモーターであるが、これらに限定されない。レスベラトロールは、赤ブドウの皮に含まれる強力な抗酸化物質であり、グルタミン酸によって誘発される細胞毒性に関連する細胞へのカルシウムの流入を抑制することがわかっている。実施形態において、レスベラトロールは、１００ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または１５００ｍｇで投与される。クレアチンは、体内の細胞エネルギーの主要な供給源であるATPの形成を助け、細胞膜とミトコンドリアのエネルギー伝達複合体を安定化することによって神経変性障害に対する保護メカニズムを提供し、ミトコンドリア機能を改善することによって運動ニューロンの死を減らす可能性があることが示されている。クレアチンはまた、酸化ストレスを軽減し、グルタメートの取り込みを増加させ、ＡＬＳ患者の筋力の低下を軽減するのに役立つ可能性がある。実施形態において、クレアチンは、約７５０ｍｇから約５グラムで投与される。エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、赤血球生成を制御する糖タンパク質ホルモンであり、最近、炎症の軽減、生存シグナルの増強、神経細胞死の防止など、さまざまな神経保護効果を持つサイトカインとして同定されている。コレスト－４－エン－３－オン、オキシム（ＴＲＯ－１９６２２）は、ミトコンドリア透過性遷移孔のタンパク質成分と相互作用することにより運動ニューロンの生存と成長を促進し、運動ニューロン細胞体をｉｎ ｖｉｖｏでの軸索誘発性細胞死から救済する可能性があることが示されている低分子量化合物である。実施形態では、１つ以上の活性剤はクレアチンである。
また、本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｄは、任意に置換されたＣ ２－５ アルキル、または、任意に置換されたフェニルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＳＣＦ ３ 、ピリジニル、任意に置換されたＣ １－３ アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または、－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ ３－４ ヒドロキシアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、任意に置換されたＣ ３－５ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ １－５ アルキル、任意に置換されたＣ １－７ アルコキシ、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、または、ハロゲンであって、任意の置換基は、－ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＯＲ Ａ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、任意に置換されたＣ １－２ アルキルであって、Ｒ ２ の任意の置換基は、－ＯＣＨ ３ 、および、－ＣＯＲ Ａ から選択されるものであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、または、－ＯＣＨ ３ であり、
Ｒ ４ は、Ｈ、ハロゲン、または、Ｃ ３ ヒドロキシアルキルであり、および、
Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は、ＣＨ ３ である、
式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様２］
態様１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
［態様３］
態様１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
［態様４］
態様１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
［態様５］
態様１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様６］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様７］
態様６記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様８］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様９］
態様８記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様１０］
式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、または、ｔ－ブチルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ １ アルキルであり、
Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ ３ ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｆ、または、Ｃｌから選択されるもの であり、
Ｒ ２ は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、または、－ＯＣＦ ３ から選択されるものであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｆ、または、－ＯＣＨ ３ から選択されるものであり、
Ｒ ４ は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様１１］
態様１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様１２］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様１３］
態様１２記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様１４］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様１５］
態様１４記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様１６］
式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ であり、
Ａは、Ｃ ３ アルキルであり、
Ｘは、－ＣＨ ３ であり、
Ｙは、－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １ は、－ＣＮであり、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、Ｆであり、
Ｒ ４ は、Ｈである、
式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様１７］
態様１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様１８］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様１９］
態様１８記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様２０］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様２１］
態様２０記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様２２］
式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｄは、ｔ－ブチルであり、
Ａは、Ｃ １ アルキルであり、
Ｘは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ １ およびＲ ４ は、Ｆであり、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、Ｈであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様２３］
態様２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様２４］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様２５］
態様２４記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様２６］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様２７］
態様２６記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様２８］
式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｄは、任意に置換されたＣ ２－５ アルキルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ から選択され、
Ａは、Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、任意に置換されたＣ １－３ アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または、－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ ３－４ ヒドロキシアルキル、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、任意に置換されたＣ ３－５ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ １－５ アルキル、任意に置換されたＣ １－７ アルコキシ、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、ＦまたはＣｌであって、任意の置換基は、－ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、または、－ＣＦ ３ であり、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、または、－ＯＣＨ ３ であり、
Ｒ ４ は、Ｈ、フッ素、または塩素であり、および、
Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は、ＣＨ ３ である、
式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様２９］
態様２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様３０］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様３１］
態様３０記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様３２］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様３３］
態様３２記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
また、本願は、下記の態様も包含する。
［態様１］
式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたＣ ２－５ アルキル、または、任意に置換されたフェニルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＳＣＦ ３ 、ピリジニル、任意に置換されたＣ １－３ アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または、－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ ３－４ ヒドロキシアルキル、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、任意に置換されたＣ ３－５ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ １－５ アルキル、任意に置換されたＣ １－７ アルコキシ、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、または、ハロゲンであって、任意の置換基は、－ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ ２ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＯＲ Ａ 、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、任意に置換されたＣ １－２ アルキルであって、Ｒ ２ の任意の置換基は、－ＯＣＨ ３ 、および、－ＣＯＲ Ａ から選択されるものであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、または、－ＯＣＨ ３ であり、
Ｒ ４ は、Ｈ、ハロゲン、または、Ｃ ３ ヒドロキシアルキルであり、および、
Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は、ＣＨ ３ である、
式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様２］
態様１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
態様１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
態様１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
態様１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様６］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様７］
態様６記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様８］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様９］
態様８記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様１０］
式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、または、ｔ－ブチルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ １ アルキルであり、
Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ ３ ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｆ、または、Ｃｌから選択されるもの であり、
Ｒ ２ は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、または、－ＯＣＦ ３ から選択されるものであり、
Ｒ ３ は、Ｈ、Ｆ、または、－ＯＣＨ ３ から選択されるものであり、
Ｒ ４ は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様１１］
態様１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様１２］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様１３］
態様１２記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様１４］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１０記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様１５］
態様１４記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様１６］
式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ であり、
Ａは、Ｃ ３ アルキルであり、
Ｘは、－ＣＨ ３ であり、
Ｙは、－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １ は、－ＣＮであり、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、Ｆであり、
Ｒ ４ は、Ｈである、
式１２によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様１７］
態様１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様１８］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様１９］
態様１８記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様２０］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様１６記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様２１］
態様２０記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様２２］
式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、ｔ－ブチルであり、
Ａは、Ｃ １ アルキルであり、
Ｘは、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ １ およびＲ ４ は、Ｆであり、
Ｒ ２ およびＲ ３ は、Ｈであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式１３によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様２３］
態様２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様２４］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様２５］
態様２４記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様２６］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２２記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様２７］
態様２６記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
［態様２８］
式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたＣ ２－５ アルキルであって、任意の置換基は、－ＣＨ ３ から選択され、
Ａは、Ｃ １－６ アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、任意に置換されたＣ １－３ アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または、－ＣＨ ３ であり、
Ｒ １ は、Ｈ、Ｃ ３－４ ヒドロキシアルキル、－ＣＮ、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨ ２ ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、任意に置換されたＣ ３－５ ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ １－５ アルキル、任意に置換されたＣ １－７ アルコキシ、－ＮＲ Ａ Ｒ Ｂ 、ＦまたはＣｌであって、任意の置換基は、－ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ ２ は、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、または、－ＣＦ ３ であり、
Ｒ ３ は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＨＦ ２ 、－ＯＣＦ ３ 、または、－ＯＣＨ ３ であり、
Ｒ ４ は、Ｈ、フッ素、または塩素であり、および、
Ｒ Ａ およびＲ Ｂ は、ＣＨ ３ である、
式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
［態様２９］
態様２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
［態様３０］
Ｋｖ７関連障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様３１］
態様３０記載の方法において、前記Ｋｖ７関連障害は、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、方法。
［態様３２］
ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害を治療する方法であって、前記方法は、治療有効量の態様２８記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与する工程を有する、方法。
［態様３３］
態様３２記載の方法において、前記障害は、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択される、方法。
Claims (13)
- 式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたＣ２－５アルキル、または、任意に置換されたフェニルであって、任意の置換基は、－ＣＨ３およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＳＣＦ３、ピリジニル、任意に置換されたＣ１－３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、または、－ＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３－５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１－５アルキル、任意に置換されたＣ１－７アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、または、ハロゲンであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＣＯＲＡ、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、任意に置換されたＣ１－２アルキルであって、Ｒ２の任意の置換基は、－ＯＣＨ３、および、－ＣＯＲＡから選択されるものであり、
Ｒ３は、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、または、－ＯＣＨ３であ り、 Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、または、Ｃ３ヒドロキシアルキルであり、および、
ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
式１１によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。 - 請求項１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
- 請求項１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物 。
- 請求項１記載の化合物において、前記化合物は以下からなる群から選択される、化合物。
- 式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたフェニル、または、ｔ－ブチルであって、任意の置換基は、－ＣＨ３およびＦから選択され、
Ａは、Ｃ１アルキルであり、
Ｘは、置換シクロブチルであって、置換基はＦであり、
Ｙは、Ｈであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＣＮ、Ｆ、または、Ｃｌから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｈ、ＣＮ、Ｆ、Ｂｒ、または、－ＯＣＦ３から選択されるものであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、または、－ＯＣＨ３から選択されるものであり、
Ｒ４は、Ｈ、または、Ｆであり、および、
Ｘが２つのフッ素原子で置換されている場合、フッ素原子はジェミナルではない、
式８ｃによって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。 - 式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩であって、
Ｄは、任意に置換されたＣ２－５アルキルであって、任意の置換基は、－ＣＨ３から選択され、
Ａは、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｘは、Ｈ、Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、任意に置換されたＣ１－３アルキル、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたシクロブチルであって、任意の置換基は、Ｆであり、
Ｙは、Ｈ、Ｆ、－ＯＨ、または、－ＣＨ３であり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ３－４ヒドロキシアルキル、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、任意に置換されたＣ３－５ヘテロシクリル、任意に置換されたＣ１－５アルキル、任意に置換されたＣ１－７アルコキシ、－ＮＲＡＲＢ、ＦまたはＣｌであって、任意の置換基は、－ＯＨおよびＦから選択されるものであり、
Ｒ２は、Ｆ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、または、－ＣＦ３であり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、または、－ＯＣＨ３であり、
Ｒ４は、Ｈ、フッ素、または塩素であり、および、
ＲＡおよびＲＢは、ＣＨ３である、
式１４によって表される化合物、または、その薬学的に許容される塩。 - 以下からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
- 以下からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩。
- 請求項１～８のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有する医薬組成物。
- Ｋｖ７関連障害の治療に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記Ｋｖ７関連障害が、てんかん、新生児けいれん、疼痛、片頭痛、神経伝達物質放出障害、平滑筋収縮障害、ジスキネジア、ジストニア、躁病、聴覚障害、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、持続性疼痛、がん性疼痛、術後疼痛、不安、物質乱用、統合失調症、膀胱障害、血管障害、前頭側頭型認知症（ＦＤ）、家族性ＦＴＤ、または筋萎縮性側頭硬化症から選択されるものである、請求項１０に記載の医薬組成物。
- ＫＣＮＱ２突然変異に関連する障害の治療に使用するための、請求項９に記載の医薬組成物。
- 前記障害が、新生児けいれん、新生児発作、良性家族性新生児てんかん（ＫＣＮＱ２－ＢＦＮＥ）、てんかん性脳症（ＫＣＮＱ２－ＮＥＥ）、良性家族性新生児けいれん１型（ＢＦＮＣ）、良性家族性新生児発作１（ＢＦＮＳ１）、低酸素性虚血性損傷に関連する新生児発作、てんかん性けいれん、てんかん性脳症、早期乳児てんかん性脳症７（ＥＩＥＥ７）、精神運動発達の遅延を伴う早期乳児てんかん性脳症、異常な淡蒼球形態、無呼吸、脳浮腫、ジストニア、顔面紅斑、筋肉性低緊張症、熱性けいれん、脳梁の形成不全、ヒプスアリスミア、限局性間代発作、全身性強直間代発作、ミオキミア、痙性四肢麻痺、およびミオキミアから選択されるものである、請求項１２に記載の医薬組成物。
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