KR20220079863A - Kv7 채널 활성제의 사용 방법 - Google Patents

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KR20220079863A
KR20220079863A KR1020227012579A KR20227012579A KR20220079863A KR 20220079863 A KR20220079863 A KR 20220079863A KR 1020227012579 A KR1020227012579 A KR 1020227012579A KR 20227012579 A KR20227012579 A KR 20227012579A KR 20220079863 A KR20220079863 A KR 20220079863A
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cyclobutyl
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KR1020227012579A
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마이클 이. 보직
스티븐 드워레츠키
켈리 피치오네
그레고리 헤브랭크
주니어 토마스 페칭거
Original Assignee
놉 바이오사이언시스 엘엘씨
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

화합물 및 치료 유효량의 이러한 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물, 및 이러한 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 염, 및 약학 조성물을 소아 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 발달 질환 또는 장애(NDD), 및 발달 및 간질 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다.

Description

KV7 채널 활성제의 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/901,621 및 2019년 12월 9일에 출원된 미국 가출원 번호 62/945,300의 이익을 주장하며, 이들은 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
정부 지분
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)의 국립 신경 장애 및 뇌졸중 연구소(National Institute of Neurological Disorders and Stroke)에서 수여한 승인 번호 U44NS093160 하에 미국 정부 지원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
발명의 요약
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 소아 대상자에게 투여하는 것을 포함하는 신경발달 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다. 일부 구현에서, 대상자는 태아, 출생으로부터 약 1개월의 신생아, 약 1개월 내지 약 24개월의 유아, 약 2세 내지 약 11세의 아동, 또는 약 12세 내지 약 18세의 청소년이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4)-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경발달 질환 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)는 앵겔만(Angelman) 증후군, 신생아 금욕 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 수면 중 전기 상태 간질, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 두스(Doose) 증후군, 부신백질이영양증(ALD), ATP6V1A 우성 뇌병증, 중심측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS), 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS), 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL), 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센(Rasmussen) 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)는 앵겔만 증후군, 신생아 금욕 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너 증후군, 수면 중 전기 상태 간질, 오타하라 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 레트 증후군, 웨스트 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)는 두스 증후군이다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 신경 발달 질환 또는 장애(NDD)는 부신백질이영양증(ALD), ATP6V1A 뇌병증, 측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS), 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS), 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL), 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센(Rasmussen) 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 발달 및 간질 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 발달 및 간질 뇌병증(DEE)은 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 드라베 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 수면 중 전기 상태 간질(ESES), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 간질(EIMFS), 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 웨스트(West) 증후군, 두스 증후군, ATP6V1A 뇌병증, 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)은 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 드라베 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 수면 중 전기 상태 간질(ESES), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 간질(EIMFS), 랜도 크레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 웨스트 증후군 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 발달 및 간질 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 발달 및 간질 뇌병증(DEE)은 두스 증후군이다.
본원에 기재된 구현은 치료 유효량의 화합물 A 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 발달 및 간질 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 발달 및 간질 뇌병증(DEE)은 ATP6V1A 뇌병증, 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌병증, 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기의 KCNT1 간질, 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
도 1은 화합물 A가 KCNQ2/Q3 이종체 및 KCNQ3 동종체에 대한 것보다 KCNQ2 동종체에 대해 활성화 전압 의존성을 더 강하게 음으로 이동시킨다는 것을 입증한다.
도 2는 KCNQ2 동종체의 화합물 A 활성화를 입증한다.
도 3은 일부 재발성 병원성 KCNQ2 EE 변이체의 위치를 보여주는 KCNQ2 서브유닛 막 접힘 패턴을 도시한다.
도 4는 화합물 A(0.3μM 및 1.0μM)가 야생형 KCNQ2에서 -40mV에서 동종체 채널 밀도를 증가시킨다는 것을 입증한다.
도 5는 화합물 A가 동종체 KCNQ2 G/V 곡선을 좌측 이동시키는 것을 입증하며, 여기서 채워진 원은 야생형 KCNQ2를 나타내며, 열린 원은 0.3μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2를 나타내며, 그리고 채워진 삼각형은 1.0 μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2를 나타낸다.
도 6은 화합물 A(0.3μM 및 1.0μM)를 갖는 동종체 야생형 KCNQ2 및 동종체 야생형 KCNQ2의 반(half) 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
도 7은 1.0μM 화합물 A를 적용하기 전과 적용하는 동안 이종체 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3 채널을 발현하는 세포로부터 기록된 전류를 도시한 것이다.
도 8은 화합물 A가 이종체 KCNQ2/야생형 KCNQ3 G/V 곡선을 좌측 이동시키는 것을 입증하며, 여기서 채워진 원은 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타내며, 열린 원은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타내며, 그리고 채워진 삼각형은 3.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타낸다.
도 9는 화합물 A(1.0μM 및 3.0μM)를 갖는 이종체 야생형 KCNQ2/KCNQ3 및 이종체 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3 채널의 반 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
도 10은 3.0μM의 화합물 A, 10.0μM의 에조가빈 및 10.0μM의 ICA-069679(ICA)로 처리될 때 야생형 KCNQ2를 발현하는 세포로부터 -40mV에서 기록된 흔적(traces)을 도시한 것이다.
도 11은 10.0μM의 에조가빈, 3.0μM의 화합물 A 및 10.0μM의 ICA 처리 후 야생형 KCNQ2 채널의 전류 밀도를 도시한 것이다.
도 12는 KCNQ2 G/V 곡선에 대한 화합물 A 및 EZO의 효과를 도시한 것으로, 여기서 채워진 원은 야생형 KCNQ2를 나타내며, 열린 원은 3.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2를 나타내며, 그리고 채워진 삼각형은 10.0 μM의 EZO의 존재 하에 야생형 KCNQ2를 나타낸다.
도 13은 3.0μM의 화합물 A, 10.0μM의 에조가빈 및 10.0μM의 ICA-069679(ICA)로 처리했을 때 KCNQ2 W236L을 발현하는 세포로부터 -40mV에서 기록된 흔적을 도시한 것이다.
도 14는 10.0μM의 에조가빈, 3.0μM의 화합물 A 및 10.0μM의 ICA 처리 후 KCNQ2 W236L 채널의 전류 밀도를 도시한 것이다.
도 15는 KCNQ2 W236L G/V 곡선에 대한 화합물 A 및 EZO의 효과를 도시한 것으로, 여기서 채워진 원은 KCNQ2 W236L을 나타내고, 열린 원은 3.0μM의 화합물 A의 존재 하에 KCNQ2 W236L을 나타내며, 채워진 삼각형은 10.0μM의 EZO의 존재 하에 KCNQ2 W236L을 나타내며, 그리고 열린 삼각형은 10.0μM의 ICA의 존재 하에 KCNQ2 W236L을 나타낸다.
도 16은 3.0 μM의 화합물 A를 갖는 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ2, 및 10.0 μM의 EZO를 갖는 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ2의 반 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
도 17은 KCNQ2 W236L, 3.0μM의 화합물 A를 갖는 KCNQ2 W236L, KCNQ2 W236L/ 10.0μM의 EZO를 갖는 KCNQ2 W236L, 및 KCNQ2 W236L/ 10.0μM의 ICA를 갖는 KCNQ2 W236L의 반 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
도 18은 1.0μM 화합물 A를 적용하기 전과 적용하는 동안 동종체 R210H 채널을 발현하는 세포로부터 기록된 전류를 도시한 것이다.
도 19는 화합물 A로 처리하기 전과 처리하는 동안 +20mV에서의 평균 전류를 도시한 것이다.
도 20은 -40mV에서 야생형 KCNQ2 및 1:1 공동-발현된 야생형 KCNQ2 및 R210H에 대한 화합물 A 효과의 비교를 도시한 것이다.
도 21은 화합물 A 적용 후 상이한 서브유닛 조합을 운반하는 채널에 대한 V1/2 이동의 요약을 도시한 것으로, 여기서 채워진 원은 야생형 KCNQ2를 나타내며, 열린 원은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2를 나타내며, 채워진 삼각형은 야생형 KCNQ2/R210H를 나타내며, 열린 삼각형은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/R210H를 나타내며, 채워진 사각형은 R210H를 나타내며, 그리고 열린 사각형은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 R210H를 나타낸다.
도 22는 각각 1.0μM의 화합물 A를 갖는 야생형 KCNQ2, 야생형 KCNQ2/R210H 및 R210H의 반 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
도 23은 0.3μM의 화합물 A를 적용하기 전 및 적용하는 동안 야생형 KCNQ2를 발현하는 세포, 및 1:1 KCNQ2 및 KCNQ2 A294V를 발현하는 세포로부터 -40mV에서 기록된 흔적을 도시한 것이다.
도 24는 각각 야생형 KCNQ2 채널의 전류 밀도 및 야생형 KCNQ2와 R581L, T274M 및 A294V의 1:1 공동 발현에 의해 형성된 전류 밀도에 대한 0.3 μM 화합물 A의 효과를 도시한 것이다.
도 25는 1.0 μM의 화합물 A로 처리한 후 야생형 KCNQ2/A294V/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율) 및 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3 이종체 채널의 전류 밀도를 도시한 것이다.
도 26은 화합물 A 적용 후 상이한 서브유닛 조합을 운반하는 채널에 대한 V1/2 이동의 요약을 도시한 것으로, 여기서 채워진 원은 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타내며, 열린 원은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타내며, 채워진 삼각형은 야생형 KCNQ2/A294V/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율)을 나타내며, 그리고 열린 삼각형은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/A294V/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율)을 나타낸다.
도 27은 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3 및 1.0μM의 화합물 A를 갖는 야생형 KCNQ2/A294V/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율)의 반 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
도 28은 야생형 KCNQ2/T274M/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율) 및 1.0μM의 화합물 A로 처리한 후 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3 이종체 채널의 전류 밀도를 도시한 것이다.
도 29는 화합물 A 적용 후 상이한 서브유닛 조합을 운반하는 채널에 대한 V1/2 이동의 요약을 도시한 것으로, 여기서 채워진 원은 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타내며, 열린 원은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3을 나타내며, 채워진 삼각형은 야생형 KCNQ2/T274M/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율)을 나타내며, 그리고 열린 삼각형은 1.0μM의 화합물 A의 존재 하에 야생형 KCNQ2/T274M/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율)을 나타낸다.
도 30은 야생형 KCNQ2/야생형 KCNQ3 및 1.0μM의 화합물 A를 갖는 야생형 KCNQ2/T274M/야생형 KCNQ3(1:1:2 비율)의 반 활성화 전압(mV)을 도시한 것이다.
대부분의 세포 유형의 원형질막에 존재하는 칼륨(K+) 채널은 모든 이온 채널 중에서 가장 다양한 부류이며, 흥분성 세포의 전기적 특성의 조절을 비롯한 광범위한 생리 기능과 관련이 있다. 이러한 고도로 선택적인 양이온 채널의 1차 기공 형성(α) 서브유닛은 막횡단(TM)-스패닝 영역 및 기공(P) 영역의 수에 따라 세 가지 기본 구조 부류로 나뉜다: 현재 6TM/1P, 2TM/1P 및 4TM/2P K+ 채널로 알려져 있다. Kv7 유전자(원래 KCNQ로 명명되었으며, HUGO 유전자 명명 위원회(HGNC)에서 지정한 이름)는 국제 약리학 연합(IUPHAR)에 의해 전압 개폐형 K+ 채널의 서브패밀리에 할당되었다. Kv7 서브패밀리는 5개의 상동 기공 형성 α 서브유닛, Kv7.1-7.5로 구성되며, 이는 세포내 N-말단 및 C-말단 도메인 측면에 6TM-스패닝 영역(S1-S6)이 있는 전압 개폐식 K+ 채널의 전형적인 구조, 교대로 양전하를 띤 잔기를 포함하여 구성된 S4에 위치한 전형적인 전압 센서 도메인 및 각 서브유닛의 S5와 S6 사이의 단일 P 영역을 갖는다. 채널은 동종사량체 또는 이종사량체로서 1차 α 서브유닛의 사량체로서 형성된다. 뉴런은 Kv7.2-7.5 α 서브유닛을 포함하여 구성된 Kv7 채널을 발현하는 것으로 알려져 있다. 이러한 유전자 산물 중 일부는 독점적으로 뉴런일 수 있으나, 반면 Kv7.4 및 Kv7.5와 같은 다른 유전자 산물은 평활근 및 골격근과 같은 다른 조직에서 발견될 수 있다.
고유 M-전류는 양서류 교감 신경 뉴런에서 처음으로 특성화되었다. M-전류는 천천히 활성화 및 비활성화하고, 뉴런의 휴지 막 전위 또는 그 부근에서 막 전위에서 활성이었으며, 무스카린성 콜린성 작용제는 M-전류를 감소시켜 G-단백질 결합 수용체(GPCR) 및 생리학적 K+ 전류 사이의 직접적인 억제 연결을 입증했기 때문에 주목할 만했다. 이것은 Kv7.2/7.3 (및 아마도 Kv7.3/7.5) 이종다량체와 'M'-전류 사이에 약리학적 및 생물물리학적 동일성이 확립되어 신경 조절에서 이들의 중요성에 대한 중요한 새로운 증거를 제공하는 이 유전자 서브패밀리의 클로닝 전까지는 그렇지 않았다.
이들 채널의 지역적 및 발달적 분포와 생물학적 특성은 탈분극 흥분성 효과에 대한 지속적인 저항을 제공하는 역할을 지원한다. 생리학적 조건 하에서, 고유 M-전류로 입증된 바와 같이, 이들은 빈도 조절에 현저한 역할로 특정 뉴런 집단의 역치 이하 흥분성을 조절하는 데 매우 효과적일 수 있으며, 궁극적으로 다양한 유형의 뉴런에서 활동 전위 방전 패턴을 조절하는 데 매우 효과적일 수 있다. 신경 조절에서 이들의 중요성은 신경 Kv7 돌연변이가 양성 가족성 신생아 경련(BFNC)을 유발한다는 발견으로 강조되었으며, 이는 Kv7.2 및 Kv7.3 채널의 영향이 감소하면 신경 흥분성을 극적으로 변경할 수 있음을 나타낸다. 돌연변이 분석은 BFNC에서 이들의 관여를 입증하고, 항간질 약물(AED)의 표적으로서의 유용성을 제안하였다.
Kv7.2의 돌연변이 및 덜 일반적으로 Kv7.3의 돌연변이는 주로 반가불충분성(haploinsufficiency)에 의한 상염색체 우성 양성 신생아 발작(BFNS)의 원인으로 보고되었다. BFNS는 생후 첫 날 발작이 발생하는 특발성 간질이며, Kv7.2와 Kv7.3의 돌연변이로 인해 발생한다. Kv7.2와 Kv7.3은 상호 작용하여 동종체로 얻은 개별 전류보다 큰 전류를 제공한다. 원위치 하이브리드화(in situ hybridization)는 Kv7.2가 치상회(dentate gyrus)를 포함한 소뇌 피질, 신피질 및 해마 형성에 주로 존재함을 보여준다. 이 세 가지 구조는 뚜렷한 간질 발작 감수성을 나타낸다. Kv7.3은 마우스 뇌의 동일한 영역에 국한된다. 그러나, Kv7.2 발현은 Kv7.3보다 일찍 나타나 생후 첫 주 동안 급격히 증가한다. 출생 시, Kv7.3은 매우 적은 양으로 발현되는 반면 Kv7.2는 이미 현저한 수준으로 발현된다. 따라서, 개발 중에 Kv7.2와 Kv7.3의 서로 다른 연결 프로필이 발생한다.
BFNS는 일반적으로 우수한 장기(long-term) 예후를 나타내지만, 노년의 발작 재발도 기술된 바 있다. 보다 최근에, KCNQ2 유전자의 새로운(de novo) 우성-음성 돌연변이는 드물고 치명적인 소아 간질성 뇌병증, KCNQ2 간질성 뇌병증(KCNQ2-EE)을 초래하며, 초기 영아 간질성 뇌병증(EIEE)의 5-23%를 차지하는 것으로 밝혀졌다. 최근에야 설명되었지만, KCNQ2의 이형의 새로운 변이체는 조기 발병 간질성 뇌병증의 고 검증된 원인이며, KCNQ2-EE는 긴장저하, 치료 저항성 긴장 발작, 현저한 버스트 억제가 있는 심히 비정상적인 발작 사이의 EEG, 가장 흔하게는 중등도에서 심도의 전체적인 발달 지연 있는 특징적 신생아 프리젠테이션을 갖는 잘 정의된 임상적 엔티티로서 밝혀졌으며, 이는 유전자의 미스센스 변이체의 정의된 하위 집합으로 인해 발생한다. 신경 영상은 일부 경우에 기저핵 또는 시상의 전두엽 저형성 또는 일시적인 MRI 신호 이상을 나타낸다. AED를 사용하여 발작 조절이 생후 초기에 달성되더라도, 신경 발달은 모든 아동에게 부정적인 영향을 미친다. KCNQ2-EE의 임상적 특징은 M-전류에 대한 돌연변이의 기능적 결과와 연관될 수 있으며, 따라서 신경학적 예후를 예측할 수 있다고 제안되었다. Kv7.3 서브유닛과의 연관성에 따라 달라지는 Kv7.2 채널 기능에 대한 알려진 KCNQ2 돌연변이의 영향에는 현저한 차이가 있다. 동종체 채널의 밀도는 뇌병증에 대한 Kv7.2 기능과 관련된 가장 신뢰할 수 있는 특성일 수 있다. 동형체 Kv7.2 채널은 초기 뇌 발달 동안 신경 연결을 미세 조정하는 데 필수적인 역할을 하며, 뇌병증을 유발하는 KCNQ2 돌연변이의 우성-음성 효과의 중증도와 상관관계가 있다고 가정한다.
본원에 제공된 화합물은 Kv7.2 동종사량체, Kv7.3 동종사량체, Kv7.2/7.3 이종사량체에 대한 효과적인 활성제이며, Kv7.2 및 Kv7.3 채널의 상기 발현에 기초하여, 이러한 화합물은 앵겔만(Angelman) 증후군, 신생아 금욕 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 수면 중 전기 상태 간질, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 두스(Doose) 증후군, 부신백질이영양증(ALD), ATP6V1A 우성 뇌병증, 중심측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS), 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS), 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL), 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센(Rasmussen) 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC), 및 이의 조합과 같은, 초기 유아 발달 장애, 신경 발달 질환 또는 장애(NDD), 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)의 치료에 효과적이다.
본 조성물 및 방법을 설명하기 전에, 임의의 발명이 설명된 특정 방법, 조성물 또는 방법론에 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다. 더욱이, 특정 구현에 기재된 공정, 조성물 및 방법론은 상호교환가능하다. 따라서, 예를 들어 특정 구현에 기재된 조성물, 투여 요법, 투여 경로 등은 다른 특정 구현에 기재된 임의의 방법에서 사용될 수 있다. 또한 설명에 사용된 용어는 특정 버전 또는 실시예를 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임을 이해해야 한다. 달리 명확하게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법이 본 발명의 구현의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법이 이제 설명된다. 여기에 언급된 모든 간행물 및 참고 문헌은 참고로 포함된다. 본 명세서의 어떠한 내용도 본 발명이 선행 발명에 의해 그러한 개시보다 선행할 자격이 없다는 것을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 참조를 포함한다는 점에 유의해야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 그것이 사용되는 숫자의 수치의 플러스 또는 마이너스 10%를 의미한다. 따라서, 약 50%는 45%-55% 범위를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 분자량과 같은 특성, 반응 조건 등을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 표시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 기재된 수치 매개변수는 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한 청구 범위에 대한 등가 원칙의 적용을 제한하려는 시도가 아니라 각 수치 매개변수는 적어도 보고된 유효 자릿수의 관점에서 그리고 일반적인 반올림 기술(rounding techniques)을 적용하여 해석되어야 한다.
치료제와 함께 사용되는 경우 "투여(administering)"은 치료제를 표적 조직 내로 또는 표적 조직 상에 직접 투여하거나 치료제를 대상자에게 투여함으로써 치료제가 표적 조직에 긍정적으로 영향을 미치는 것을 의미한다. 조성물을 "투여"하는 것은 경구 투여, 주사, 주입, 흡수에 의해 또는 다른 공지된 기술과 조합된 임의의 방법에 의해 달성될 수 있다. "투여"는 자가 투여 또는 의료 제공자와 같은 다른 사람 또는 장치에 의한 투여를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "포함하는(comprising)", "포함하다(comprise 또는 comprises)", 및 "포함된(comprised)"이라는 용어는 포괄적이거나 개방형이며, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "~로 구성되다(consists of)" 또는 "~로 구성된(consisting of)"은 조성물 또는 방법이 특정 구현 또는 청구범위에서 구체적으로 인용된 요소, 단계 또는 성분만을 포함함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "필수적으로 ~로 구성된(consisting essentially of)" 또는 "본질적으로 ~로 구성되다(consists essentially of)"는 조성물 또는 방법이 청구된 발명의 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 특정 재료 또는 단계만을 포함함을 의미한다.
"개선하다"라는 용어는 본 발명이 활성제가 투여된 개체의 전반적인 신체 상태를 의미한다는 것을 전달하기 위해 사용된다. 예를 들어, 간질 또는 신경퇴행성 장애와 같은 컨디션, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상이 활성제의 투여에 의해 완화되는 경우, 개체의 전반적인 신체 상태가 "개선"될 수 있다. "개선하다"는 또한 제공, 적용 또는 투여되는 조직 또는 이들의 조합의 외관, 형태, 특성 및/또는 물리적 속성의 변화를 나타낼 수 있다.
용어 "억제하다", "억압하다", "저하하다", "간섭하다" 및/또는 "감소하다" (및 유사한 용어)는 일반적으로 현재의 컨디션에 대해 자연적이거나, 예상되거나 또는 평균적인 것과 관련된 기능, 활성, 또는 행동을 직접 또는 간접적으로 감소시키는 작용을 지칭한다.
용어 "동종체(homomer)" 또는 "동종사량체(homotetramer)"는 4개의 서브유닛 모두가 야생형, 돌연변이체 또는 이들의 임의의 조합인 동일한 유형이라는 점에서 Kv7 채널의 구성을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, KCNQ2 동종체 또는 Kv7.2 동종체는 Kv7.2의 4개의 알파 서브유닛을 포함하여 구성된다.
용어 "이종체(heteromer)" 또는 "이종사량체(heterotetramer)"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 4개의 서브유닛이 야생형, 돌연변이체 또는 이들의 임의의 조합인 2개 이상의 서브타입이 될 것이라는 점에서 Kv7 채널의 구성을 나타내는 데 사용된다. 예를 들어, KCNQ2/3 이종체 또는 Kv7.2/Kv7.3 이종체는 Kv7.2 Kv7.3 서브유닛의 혼합 조합을 포함하여 구성된다.
본원에 개시된 각각의 구현에서, 조성물 및 방법은 "이를 필요로 하는"으로도 지칭될 수 있는 이러한 치료를 필요로 하는 대상자와 함께 또는 대상자에서 이용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "이를 필요로 하는"이라는 문구는 대상자가 특정 방법 또는 치료가 필요한 것으로 확인되고, 그 치료가 그 특정 목적을 위해 대상자에게 제공됨을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료제"는 대상자의 원치 않는 컨디션, 장애 또는 질병을 치료, 퇴치, 개선 또는 예방, 또는 이들의 임의의 조합에 사용되는 제제를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "환자(patient)" 및 "대상자(subject)"는 상호교환가능하고, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 어느 살아있는 유기체를 의미하는 것으로 취해질 수 있다. 이와 같이, 용어 "환자" 및 "대상자"는 이에 한정하는 것은 아니나, 인간이 아닌 포유동물, 영장류 또는 인간을 포함할 수 있다. 일부 구현에서, "환자" 또는 "대상자"는 성인, 아동, 유아 또는 태아이다. 일부 구현에서, "환자" 또는 "대상자"는 인간이다. 일부 구현에서, "환자" 또는 "대상자"는 마우스, 래트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 영장류 또는 인간과 같은 포유동물이다. 특정 구현에서, 인간은 출생부터 약 1개월까지의 신생아이다. 특정 구현에서, 인간은 약 1개월 내지 약 24개월의 유아이다. 특정 구현에서, 인간은 태아이고 자궁 내에서(in utero) 치료된다. 특정 구현에서, 인간은 약 2세 내지 약 11세의 아동이다. 특정 구현에서, 인간은 약 12세 내지 18세의 청소년이다. 구현에서, 대상자는 인간 태아(자궁 내에서 치료됨), 출생부터 약 1개월까지의 신생아, 약 1개월 내지 약 24개월의 유아, 약 2세 내지 약 11세의 아동, 또는 약 12세에서 18세의 청소년인 소아 대상자이다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량(therapeutically effective amount)" 또는 "치료 투여량(therapeutic dose)"은 상호교환가능하고, 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상 전문가에 의해 구해지는 조직, 시스템, 동물, 개체 또는 인간에서 임상적, 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성제 또는 약학 화합물 또는 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 임상, 생물학적 또는 의학적 반응은 예를 들어 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 질병, 컨디션 또는 장애에 걸리기 쉬울 수 있지만 아직 경험하지 않거나 질병, 컨디션 또는 장애의 병리 또는 증상을 나타내는 개체의 질병, 컨디션 또는 장애를 예방하는 것, (2) 질병, 컨디션 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개체의 질병, 컨디션 또는 장애를 억제하거나, 질병, 컨디션 또는 장애의 병리 및/또는 증상의 추가 발달을 저지하는 것, 및 (3) 질병, 컨디션 또는 장애의 병리 또는 증상을 경험하거나 나타내는 개인의 질병, 컨디션 또는 장애를 개선하는 것 또는 경험하거나 개체에 의해 나타나는 병리 및/또는 증상을 역전시키는 것.
용어 "치료하다(treat)", "치료된(treated)" 또는 "치료(treating)"는 특정 장애, 질병 또는 컨디션의 예방, 특정 장애, 질병 또는 컨디션과 관련된 증상의 완화 및/또는 특정 장애, 질병 또는 컨디션과 관련된 증상의 예방을 의미하는 것으로 취해질 수 있다. 일부 구현에서, 상기 용어는 장애, 질환 또는 컨디션의 진행을 늦추거나 특정 장애, 질환 또는 컨디션과 관련된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 구현에서, 상기 용어는 특정 장애, 질환 또는 컨디션과 관련된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 구현에서, 상기 용어는 특정 장애, 질환 또는 컨디션과 관련된 증상을 완화시키는 것을 지칭한다. 일부 구현에서, 용어는 특정 장애, 장애 또는 컨디션으로 인해 손상되거나 상실된 기능을 회복하는 것을 지칭한다.
"약학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salt)"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 염을 나타내는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Berge 등((1977) J. Pharm. Sciences, Vol. 6, 1-19)은 약학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 약학적으로 허용되는 "염"은 임의의 산 부가염, 바람직하게는 약학적으로 허용되는 산 부가염으로서, 이에 한정하는 것은 아니나, 예를 들어 브롬화수소산염, 염산염, 불화수소산염 및 요오드화수소산염과 같은 할로겐산염; 예를 들어, 질산염, 과염소산염, 황산염 및 인산염과 같은 무기산염; 예를 들어, 설폰산 염(메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염 또는 p-톨루엔설폰산염), 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 벤조산염, 글루콘산염, 락트산염, 만델산염, 점액산염, 파모산염, 판토텐산염, 옥살산염 및 말레산염과 같은 유기산염; 및 아스파르트산염 또는 글루탐산염과 같은 아미노산 염을 포함한다. 산 부가 염은 1가 또는 2가 산 부가 염, 예를 들어 2가 할로겐화수소산염, 2황산염, 2인산염 또는 2가 유기산염일 수 있다. 모든 경우에, 산 부가염은 본 개시내용의 생성물의 특정 광학 이성질체와의 상호작용 또는 침전에 대한 임의의 예상되거나 알려진 선호도에 기초하여 선택되지 않는 아키랄 시약으로서 사용된다.
입체화학이 표시되지 않은 경우, 명칭 또는 구조적 표현은 임의의 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 임의의 혼합물을 포함하며, 출원인은 화합물을 단일 입체 이성질체 또는 입체 이성질체의 임의의 특정 혼합물로 구체적으로 식별하고 청구할 권리를 보유한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본원의 구현에 따른 화합물이 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 경우, 이들은 부분입체이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 본원의 구현은 실질적으로 순수한 분할된 거울상이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 뿐만 아니라 부분입체이성질체의 혼합물과 같은 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다. 일부 구현에서, 화학식은 특정 위치에서 확정적인 입체화학 없이 제시된다. 본원의 구현은 이러한 화학식의 모든 입체이성질체 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 거울상이성질체의 부분입체이성질체 쌍은 예를 들어 적합한 용매로부터의 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 이렇게 수득된 거울상이성질체 쌍은 통상적인 수단, 예를 들어 분해제 또는 키랄 HPLC 컬럼에서 광학 활성 산 또는 염기의 사용에 의해 개별 입체이성질체로 분리될 수 있다. 추가로, 일반 화학식의 화합물의 임의의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 광학적으로 순수하거나 거울상이온이 풍부한 출발 물질 또는 공지된 형태의 시약을 사용하여 입체특이적 또는 입체선택적 합성에 의해 수득될 수 있다. 본원에서 기술되고 청구된 구현의 범위는 화합물의 라세미 형태뿐만 아니라 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 입체이성질체-풍부 혼합물을 포괄하며, 출원인은 어느 이러한 형태의 화합물을 구체적으로 식별하고 청구할 권리를 보유한다.
본원에 개시된 화합물은 중수소화 화합물과 같은 동위원소 형태뿐만 아니라 모든 입체 이성질체, 형태 이성질체 및 이들의 혼합물을 모든 비율로 존재하고, 이에 따라 포함할 수 있고, 출원인은 어느 이러한 형태의 화합물을 구체적으로 식별하고 청구할 권리를 보유한다.
화합물
본원에 기재된 구현은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 중 어느 하나의 용도에 관한 것이다: N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 또는 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드. 이들 화합물의 구조는 표 1에서 찾을 수 있다. 구현에서, 이러한 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 약학 조성물로 투여될 수 있다.
화합물 구조
실시예 번호 구조 IUPAC
352
Figure pct00001
 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드
393
Figure pct00002
 N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
401
Figure pct00003
 N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
403
Figure pct00004
 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드
411
Figure pct00005
 N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
417
Figure pct00006
 N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
420
Figure pct00007
 N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
426
Figure pct00008
 N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드
439
Figure pct00009
 N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
449
Figure pct00010
 N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
457
Figure pct00011
 N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
507
Figure pct00012
 N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
517
Figure pct00013
 N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드
530
Figure pct00014
 N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드
557
Figure pct00015
 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드
사용 방법
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, Kv7.2 동종체의 활성화로부터 이익을 얻을 질병 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 구현에서, 질환 또는 장애는 태아기, 신생아기, 유아기 동안, 초기 아동기 동안, 청소년기 동안 및 초기 성인기 동안 발달되고 진단된다. 특정 구현에서, 인간 대상자는 출생 전에 진단된다. 특정 구현에서, 신생아는 약 출생 내지 약 1주, 또는 약 1주 내지 약 1개월에 진단된다. 특정 구현에서, 영아는 약 출생 내지 약 1주, 약 1주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 24개월에 진단된다. 특정 구현에서, 아동은 약 출생 내지 약 1주, 약 1주 내지 약 1개월, 약 1개월 내지 약 24개월, 약 2세 내지 약 11세에 진단된다. 특정 구현에서, 대상자는 대략 출생부터 약 1개월까지의 신생아이다. 특정 구현에서, 대상자는 약 1개월 내지 약 24개월의 유아이다. 특정 구현에서, 대상자는 태아이고 자궁 내에서 치료된다. 특정 구현에서, 대상자는 약 2세 내지 약 11세의 아동이다. 특정 구현에서, 대상자는 약 12세 내지 18세의 청소년이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 발달 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 질병 또는 장애는 약 0일 내지 약 1세 사이의 생후 초기에 발생한다. 신생아와 유아의 뇌는 발달 초기에 변화를 겪고 있으며, 이 민감한 시기 중에 변화에 더 취약하다. 설치류 연구에 따르면 KCNQ2 발현은 생후 초기에 KCNQ3보다 우세하다. KCNQ3의 지연된 발현은 KCNQ2/KCNQ3 이종체에 비해 더 큰 밀도의 KCNQ2 동형체를 초래한다. 본원에 기재된 구현에서, 발달 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 세포의 전기적 균형을 회복하거나 KCNQ2와 관련된 유전자 또는 기전에 의해 유발된 과흥분성을 정상화하는데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 발달 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 특정 구현에서, 신경발달 질환 또는 장애는 앵겔만(Angelman) 증후군, 신생아 금욕 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 수면 중 전기 상태 간질, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 두스(Doose) 증후군, 부신백질이영양증(ALD), ATP6V1A 우성 뇌병증, 중심측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS), 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS), 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL), 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센(Rasmussen) 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 발달 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 특정 구현에서, 신경발달 질환 또는 장애는 앵겔만(Angelman) 증후군, 신생아 금욕 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 수면 중 전기 상태 간질, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 발달 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 신경발달 질환 또는 장애는 두스 증후군이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 발달 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 특정 구현에서, 신경발달 질환 또는 장애는 부신백질이영양증(ALD), ATP6V1A 뇌병증, 측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS), 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS), 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL), 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센(Rasmussen) 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현예는 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 특정 구현에서, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)은 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 드라베 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 수면 중 전기 상태 간질(ESES), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 간질(EIMFS), 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 웨스트(West) 증후군, 두스 증후군, ATP6V1A 뇌병증, 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 특정 구현에서, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)은 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 드라베 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 수면 중 전기 상태 간질(ESES), 이동성 국소 발작을 동반한 영아 간질(EIMFS), 랜도 크레프너 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 오타하라 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 웨스트 증후군 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 구현에서, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)은 두스 증후군이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 특정 구현에서, 발달 및 간질성 뇌병증(DEE)은 ATP6V1A 뇌병증, 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌병증, 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기의 KCNT1 간질, 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본원에 기술된 구현예는 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 앵겔만 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다. 앵겔만 증후군은 신경계의 정상적인 발달에 역할을 하는 UBE3A 유전자의 기능 상실로 인해 발생한다. 환자는 정신 지체, 비정상적인 보행, 언어 장애, 발작 및 빈번한 웃음, 미소 및 흥분을 포함하는 부적절한 행복한 태도를 보인다. 일반적으로 항경련제로 치료한다. 본원에 기재된 화합물은 앵겔만 증후군과 관련된 발작을 치료하는 데 효과적이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸)-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신생아 금욕 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 신생아 금욕 증후군은 자궁 내 노출로 인해 약물 의존성을 갖고 태어난 영아에서 나타난다. 출생 시 발작을 포함한 금단 증상을 경험할 수 있다. 아편제를 중단하면 흥분성 전달에 변화가 생길 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 흥분성을 역전시키고 금단 증상을 개선시킨다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너 증후군, 및 수면 중 전기 상태 간질을 치료하는 방법에 관한 것이다. 초기 근간대성 뇌병증은 여러 기여 요인과 함께 생후 초기에 발작이 나타나는 영아에서 진단된다. 발작은 표준 요법으로 치료 저항성이 있으며 예후는 좋지 않다. 본원에 기재된 화합물은 초기 근간대성 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸- 4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 오타하라 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 오타하라 증후군(OS) 또는 초기 영아 간질성 뇌병증(EIEE)은 일반적으로 생후 첫 1-3개월 동안 명백해지는 드문 유형의 간질이다. OS는 KCNQ2를 포함한 뇌 기형, 대사 장애 및 유전자 돌연변이로 인해 발생할 수 있다. 영아는 주로 긴장성 발작이 있지만, 부분 발작과 드물게 근간대성 발작도 경험할 수 있다. 이 장애가 있는 대부분의 영아는 대뇌 반구의 일부 또는 전체의 현저한 저발달을 보인다. 오타하라 증후군이 있는 영아의 EEG는 활동이 거의 없는 고전압 스파이크파 방전의 특징적인 패턴을 나타낸다. 이 패턴을 "버스트 억제(burst suppression)"라고 한다. 오타하라 증후군의 경과는 심하게 진행된다. 발작은 신체 및 인지 발달의 지연과 함께 더 자주 발생한다. 일부 아동은 유아기에 사망한다. 다른 사람들은 살아남지만 심각한 장애를 갖게 된다. 성장하면서 일부 아동은 웨스트 증후군이나 레녹스-게스토 증후군과 같은 다른 간질 장애로 발전한다. 질병의 초기 발병으로 인해 Kv7 채널 활성제는 이 질병에 대한 효과적인 치료 옵션이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸)-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 몇몇 전압 개폐 칼륨 채널은 KCNQ3 유전자의 돌연변이 및 절단을 포함하여 자폐증 환자와 관련이 있다. Kv7 기능의 조절 장애는 발작을 촉진하고, 정상적인 발달을 손상시켜 자폐증 표현형을 초래할 수 있다. 자폐 스펙트럼 장애(ASD)는 의사소통과 행동에 영향을 미치는 발달 장애이다. 자폐증은 모든 연령에서 진단될 수 있지만, 일반적으로 증상이 생후 2년 이내에 나타나기 때문에 "발달 장애(developmental disorder)"라고 한다. 정신 장애 진단에 사용되는 미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)에서 만든 가이드인 정신 장애 진단 및 통계 매뉴얼(DSM-5)에 따르면, ASD를 가진 사람들은 1) 다른 사람들과의 의사 소통 및 상호 작용에 어려움, 2) 제한된 관심 및 반복적인 행동, 및 3) 학교, 직장 및 기타 삶의 영역에서 적절하게 기능하는 사람의 능력을 해치는 증상을 가지고 있다. 자폐증은 사람들이 경험하는 증상의 유형과 중증도가 매우 다양하기 때문에 "스펙트럼" 장애로 알려져 있다. 본원에 기재된 화합물은 정상적인 발달에 필요한 시냅스 전달을 회복시킨다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 드라베 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 전압 개폐 나트륨 채널을 암호화하는 SCN1A 유전자의 돌연변이는 드라베 증후군에서 흔한다. 돌연변이는 나트륨 전류의 감소를 유발하여 GABA성 억제 뉴런의 과흥분성을 유발하여 간질을 유발한다. 보다 최근에는 KCNQ2 돌연변이가 드라베 증후군의 임상적 표현에 기여하는 것으로 밝혀졌다. 이전에 영아의 중증 근간대성 간질(SMEI)로 알려진 드라베 증후군은 유아기에 발병하고 성인기까지 지속되는 상당한 신경 발달, 운동, 인지 및 행동 결과를 갖는 희귀하고 치료 저항성이 있는 발달 간질 뇌병증이다. 드라베 증후군은 생후 1년 이내에 장기간의 열성 및 비열성 발작이 특징이다. 상기 질병은 근간대성 및 부분 발작, 정신 운동 지연 및 운동 실조와 같은 다른 발작 유형으로 진행된다. 이는 인지 장애, 행동 장애 및 운동 장애를 특징으로 한다. 행동 결함에는 과잉 행동과 충동이 포함되는 경우가 많으며, 드물게 자폐증과 유사한 행동을 포함한다. 드라베 증후군 환자가 경험하는 발작은 환자가 나이가 들수록 악화된다. 본원에 기재된 화합물은 이들 뉴런에서 흥분 및 억제의 균형을 회복함으로써 드라베 증후군에 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 레녹스-가스토 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 레녹스-가스토 증후군(LGS)은 다인성 원인이 있는 심각하고 복잡하며 드문 소아기 발병 간질이다. 증거는 발달 중 피질의 흥분이 질병에 기여한다는 것을 시사한다. 흥분성의 변화는 뇌 손상에 이차적일 수 있다. 레녹스-가스토 증후군의 증상은 일반적으로 영아기 또는 아동기에 시작되며, 가장 흔히 3세에서 5세 사이이다. 영향을 받은 아동은 여러 가지 다른 유형의 발작을 경험하며, 가장 일반적으로 긴장성 발작, 강직성 및 비정형 결핍(atypical absence) 발작을 경험한다. 긴장성 발작은 근긴장도와 근육 경직을 증가시킨다. 이들은 신체의 약간의 구부림 및 짧은 호흡 중단과 같은 경미한 이상을 유발할 수 있는 지속적인 근육 수축 또는 얼굴의 근육 경련 및 팔과 다리의 굴곡 또는 신전과 같은 보다 심각한 문제를 유발할 수 있는 것이 특징이다. 강직성 발작은 일반적으로 짧고(몇 초에서 1분 사이 지속), 특히 밤에 수면 중 발생하지만 낮에도 발생할 수 있다. 긴장성 발작은 근육 긴장도 및 유연성의 갑작스러운 손실을 유발한다. 머리가 떨어지거나 고개를 끄덕이게 하거나, 자세에 문제가 생기거나, 갑자기 넘어질 수 있다. 긴장성 발작은 낙하 공격(drop attacks)이라고도 한다. 긴장성 발작은 의식에 부분적으로만 영향을 미칠 수 있으며, 대개 몇 초만 지속된다. 비정형 결핍 발작은 일반적으로 무반응 응시로 표시되는 무의식 기간과 관련이 있다. 결핍 발작은 일반적으로 갑자기 시작되고 끝나며, 영향을 받은 개체는 대개 에피소드에 대한 기억 없이 활동을 재개한다. 결핍 발작은 경련을 일으키지 않으며, 너무 경미하여 눈에 띄지 않을 수 있다. 일반적으로 몇 초만 지속된다. 레녹스-가스토 증후군이 있는 아동은 인지 기능 장애, 발달 이정표 도달 지연, 및 과잉 행동 및 과민성 내지 자폐 증상 및 정신병에 이르는 행동 문제가 발생할 수도 있다. LGS의 예후는 나쁘며, 유아기 사망률은 5%이고, 성인기까지 지속되는 발작(80~90%)이다. 일반적으로 진단에는 세 가지 소견이 필요하다. 다발성 전신 발작 유형; EEG에서 느린 스파이크 및 파장 패턴(2.5Hz 미만); 및 인지 기능 장애. 본원에 기재된 화합물은 뇌 흥분성을 정상화하고, 발작을 감소시키며, 발달 결과를 개선하고, 행동 문제를 감소시킬 수 있다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 레트 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 레트 증후군은 주로 여아에서 발생하는 희귀 유전 신경계 장애이다. 환자는 출생 후 초기에는 정상으로 보이지만 나중에는 보행, 발작 및 지적 장애와 같은 문제의 출현과 함께 성장과 발달이 느려진다. 많은 경우 MECP2 유전자의 돌연변이가 관련되어 있으며, 이는 다른 많은 유전자의 기능을 제어하고 신경 세포의 정상적인 기능을 방해하는 것으로 믿어진다. 임상 진단에서 환자는 KCNQ2를 포함한 다른 유전자에 돌연변이가 있는 것으로 밝혀졌다. 본 명세서에 기재된 화합물은 레트 증후군에 대한 효과적인 치료제이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 웨스트 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 웨스트 증후군은 생애 초기에 발생하는 간질 경련과 지적 장애를 특징으로 한다. 많은 경우 영아 경련은 혼돈되고 무질서한 뇌 활동인 힙스아리트미아(hypsarrhythmia)도 포함한다. 진단은 임상적이며, 근간대성 저크(myoclonic jerks), 발달 퇴행 및 특징적인 EEG 패턴의 조합이다. 발작 장애를 일으키는 구조적, 대사적 및 유전적 원인을 포함한 많은 근본적인 원인이 있다. 질병의 초기 발병으로 인해, 본원에 기술된 화합물은 이 질병에 대한 효과적인 치료 옵션이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13)을 치료하는 방법에 관한 것이다. EIEE13은 재발성 발작, 비정상적인 뇌 기능 및 지적 장애를 특징으로 하며; 증상은 유아기에 시작된다. 발작 빈도는 하루에 수백 번까지 발생할 수 있으며, 현재의 항간질 약제에는 반응하지 않는다. EIEE13은 SCN8A 유전자의 돌연변이로 인해 발생하며, 결과적으로 Nav1.6 기능이 증가한다. 증가된 Nav1.6 활동은 뇌의 뉴런을 흥분시킨다. 본원에 기재된 화합물은 중요한 신경발달 기간 동안 뇌의 흥분성을 감소시키고 정상적인 뇌 기능을 회복시킨다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS)은 유아기의 이동성 부분 간질, 유아기의 이동성 부분 발작 및 유아기의 악성 이동성 부분 발작이라고도 한다. EIMFS는 생후 첫 몇 주 이내에 발작이 시작되는 드문 간질 증후군이다. 발작은 국소적이지만 뇌의 다른 부분으로 이동한다. 자율신경계의 변화(호흡 정지, 파랗게 변함, 발한 및 딸꾹질)는 발작 중에 자주 볼 수 있다. EIMFS는 EIMFS 사례의 40%를 차지하는 KCNT1 칼륨 채널을 비롯한 여러 유전자의 돌연변이와 관련이 있다. KCNT1 채널은 휴지 막 전위와 신경 발화에 기여한다. 본원에 기재된 화합물은 EIMFS를 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE)을 치료하는 방법에 관한 것이다. ADNFLE은 아동기 초기에 시작되는 드문 형태의 간질이다. 발작은 일반적으로 사람이 잠자는 동안 밤에 발생한다. 발작은 군집하는 경향이 있으며, 갑작스러운 반복적인 움직임과 발성으로 나타날 수 있다. ADNFLE은 신경 세포와 뇌 사이의 신호 전달에 중요한 역할을 하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 발생한다. 신경망의 장애는 발작과 관련이 있다. Kv7 활성화는 이 중요한 발달 기간 동안 정상적인 뇌 기능을 회복하고 발작을 예방할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 ADNFLE을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 두스(Doose) 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 두스 증후군은 근간대성 비정상 간질(MAE)이라고도 하는 초기 아동기의 간질 증후군으로, 여아보다 남아에게 더 흔하게 발병하며, 일반적으로 2세에서 6세 사이에 발병한다. 두스 증후군이 있는 아동은 낙상 발작을 비롯한 여러 발작 유형이 발생한다. 약 1/3의 아동이 비경련성 간질 지속 컨디션를 경험할 수 있다. 발작이 시작되기 전의 아동기 발달은 일반적으로 정상이다. 빈번한 발작으로 발달이 느려지고 퇴행할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 두스 증후군을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 부신백질이영양증(ALD)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 부신백질이영양증(ALD)을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, ATP6V1A 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 ATP6V1A 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기술된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 중심측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 중심측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS)을 치료하는 데 효과적이다. 구현예에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD)을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸- 4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, CDKL5 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 CDKL5 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS)을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS)을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS)을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기술된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, GRIN1 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 GRIN1 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1)-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, GRIN2A 간질-실어증 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 GRIN2A 간질-실어증 증후군을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, GRIN2B 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 GRIN2B 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 중간 간질-실어증 장애(IEAD)를 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 이동성 국소 발작을 동반한 유아기의 KCNT1 간질을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 이동성 국소 발작을 동반한 유아기의 KCNT1 간질을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 신경 세로이드 립푸시노스(NCL)를 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 비-증후군 발달 및 간질성 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 비-증후군 발달 및 간질성 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, PTPN23 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 PTPN23 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 라스무센 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 라스무센 증후군을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, SCN2A-관련 신생아 간질을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 SCN2A-관련 신생아 간질을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, STXBP1 뇌병증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 STXBP1 뇌병증을 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
본원에 기재된 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC)를 치료하는 데 효과적이다. 구현에서, 대상자는 소아 대상자이다.
일부 구현에서, 치료 유효량의 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것은, 약 0.1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 10 mg 내지 약 1,500 mg, 약 50 mg 내지 약 1,500 mg, 약 75 mg 내지 약 1,500 mg, 약 100 mg 내지 약 1,500 mg, 약 125 mg 내지 약 1,500 mg, 약 150 mg 내지 약 1,500 mg, 약 175 mg 내지 약 1,500 mg, 약 200 mg 내지 약 1,500 mg, 약 225 mg 내지 약 1,500 mg, 약 250 mg 내지 약 1,500 mg, 약 275 mg 내지 약 1,500 mg, 약 300 mg 내지 약 1,500 mg, 약 350 mg 내지 약 1,500 mg, 약 400 mg 내지 약 1,500 mg, 약 450 mg 내지 약 1,500 mg, 약 500 mg 내지 약 1,500 mg, 약 550 mg 내지 약 1,500 mg, 약 600 mg 내지 약 1,500 mg, 약 650 mg 내지 약 1,500 mg 약 700 mg 내지 약 1,500 mg, 약 750 mg 내지 약 1,500 mg, 약 800 mg 내지 약 1,500 mg, 약 850 mg 내지 약 1,500 mg, 약 900 mg 약 1,500 mg, 약 950 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,500 mg, 및 약 1,200 mg 내지 약 1,500 mg의 1일 투여량을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일부 구현에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 치료 유효량은 1일에 약 0.1 mg 내지 약 1,000 mg, 약 50 mg 내지 약 1,000 mg, 1일에 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 1일에 약 150 mg 내지 약 1,000 mg, 1일에 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 1일에 약 50 mg 내지 약 300 mg/일, 및 1일에 약 150 mg 내지 약 300 mg로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 치료 유효량은 1일 1회 또는 동일하게 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 분할 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 구현에서, 치료 유효량을 투여하는 것은 1일 2회 1일 투여량의 약 절반과 동일한 투여량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현에서, 투여량은 약 12시간마다 투여된다. 일부 구현에서, 치료 유효량을 투여하는 것은 1일에 약 1 mg 2회, 1일에 약 5 mg 2회, 1일에 약 10 mg 2회, 1일에 약 25 mg 2회, 1일에 약 75 mg 2회, 1일에 약 150mg 2회, 1일에 약 300mg 2회, 또는 1일에 약 500mg 2회 투여하는 것을 포함한다.
약학 조성물
본원에서 구현은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)- 1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 치료 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 이러한 화합물 및 적합한 담체를 함유하는 약학적 제형은 이에 한정하는 것은 아니나, 유효량의 본 발명의 화합물을 포함하는 고체, 용액, 분말, 유체 에멀젼, 유체 현탁액, 반고체, 및 건조 분말을 포함하는 다양한 형태일 수 있다. 활성 성분이 약학적으로 허용되는 희석제, 충전제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 계면활성제, 소수성 비히클, 수용성 비히클, 유화제, 완충제, 습윤제, 보습제, 가용화제, 항산화제, 보존제 등과 함께 이러한 제제에 포함될 수 있다는 것도 당업계에 공지되어 있다. 투여 수단 및 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 당업자는 지침을 위해 다양한 약리학적 참고문헌을 참조할 수 있다. 예를 들어, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc.(1979); 및 Goodman & Gilman's, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York(1980)에서 참조할 수 있으며, 이들 모두는 이의 전체가 본원에 참고문헌으로 포함된다.
일부 구현에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 단일 단위 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1 mg 내지 약 1,500 mg, 약 10 mg 내지 약 1,500 mg, 약 50 mg 내지 약 1,500 mg, 약 75 mg 내지 약 1,500 mg, 약 100 mg 내지 약 1,500 mg, 약 125 mg 내지 약 1,500 mg, 약 150 mg 내지 약 1,500 mg, 약 175 mg 내지 약 1,500 mg, 약 200 mg 내지 약 1,500 mg, 약 225 mg 내지 약 1,500 mg, 약 250 mg 내지 약 1,500 mg, 약 275 mg 내지 약 1,500 mg, 약 300 mg 내지 약 1,500 mg, 약 400 mg 내지 약 1,500 mg, 약 450 mg 내지 약 1,500 mg, 약 500 mg 내지 약 1,500 mg, 약 600 mg 내지 약 1,500 mg, 약 700 mg 내지 약 1,500 mg, 약 800 mg 내지 약 1,500 mg, 약 1,000 mg 내지 약 1,500 mg 및 약 1,200 mg 내지 약 1,500 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 구현에서, 표 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 단일 단위 투여량은 약 25 mg 내지 약 5,000 mg, 약 50 mg 내지 약 5,000 mg, 약 100 mg 내지 약 5,000 mg, 약 150 mg 내지 약 5,000 mg, 약 200 mg 내지 약 5,000 mg, 약 250 mg 내지 약 5,000 mg, 약 300 mg 내지 약 5,000 mg, 약 400 mg 내지 약 5,000 mg, 약 450 mg 약 5,000 mg, 약 100 mg 내지 약 3,000 mg, 약 150 mg 내지 약 3,000 mg, 약 200 mg 내지 약 3,000 mg, 약 250 mg 내지 약 3,000 mg, 약 300 mg 내지 약 3,000 mg, 약 400 mg 내지 약 3,000 mg, 450 mg 내지 약 3,000 mg, 약 100 mg 내지 약 1,000 mg, 약 150 mg 내지 약 1,000 mg, 약 200 mg 내지 약 1,000 mg, 약 250 mg 내지 약 1,000 mg, 약 300 mg 내지 약 1,000 mg, 400 mg 내지 약 1,000 mg, 약 450 mg 내지 약 1,000 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 및 약 600 mg 내지 약 1,000 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현에서, 단일 단위 투여량은 10 mg/일 내지 1,500 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 600 mg/일일 수 있다. 일부 구현에서, 이러한 단일 단위 투여량은 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어 1일 2회 또는 1일 3회 투여될 수 있다.
일부 구현에서, 단일 단위 투여량은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 또는 정맥내 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제형은 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중 투여 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다.
주사 가능한 제제는 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다.
다른 구현은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함하는 경구 투여용 고체 투여 형태로 제형화된 상기 기재된 바와 같이 제조된 화합물을 포함한다. 이러한 구현에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 정상적인 실행에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있고 추가로 장용성 코팅으로 제조될 수 있다.
고체 투여 형태의 본 발명의 화합물의 제조는 다양할 수 있다. 예를 들어, 일 구현에서, 액체 또는 젤라틴 제형은 상기 기재된 것들과 같은 화합물을 조합하고 액체 혼합물에 증점제를 첨가하여 젤라틴을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이어서 젤라틴을 단위 투여 형태로 캡슐화하여 캡슐을 형성할 수 있다. 또 다른 예시적인 구현에서, 상기 기재된 바와 같이 제조된 화합물의 유성 제제는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제와 혼합되어 정제를 형성할 수 있는 고체를 위해 동결건조될 수 있다.
본 발명을 위한 화합물의 경구 투여에 유용할 수 있는 추가 구현은 액체 투여 형태를 포함한다. 이러한 구현에서, 액체 투여량은 약학적으로 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 물과 같이 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 및 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
또 다른 추가 구현에서, 본원에 기재된 화합물은 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 데포 주사는 약 1 내지 약 6개월 또는 더 긴 간격으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 중합체 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용되는 오일 중의 에멀젼으로서), 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 예를 들어 난용성 염으로서 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다.
실시예
실시예 1: KCNQ2의 활성화
M-전류는 Kv7 채널에서의 활성화로 인한 비-비활성화 칼륨 전류로 설명된다. M-전류는 이종체를 형성하는 2개의 별개의 Kv7 서브유닛의 조합으로부터 발생한다. Kv7.3은 Kv7.2 또는 Kv7.5와 결합할 수 있다. 또한, Kv7 서브유닛은 기능적 동종체를 형성할 수 있다. 서브유닛을 동종체 또는 이종체로 조립하는 것은 발달 및 발현의 특수 조절에 기초하는 것으로 여겨진다. 중요하게도, 이종체는 동종체에 비해 더 큰 전류뿐만 아니라 뚜렷한 투과 및 전도성 특성을 가지고 있다. 본원의 데이터는 화합물 A에 의한 Kv7.2/7.3 또는 Kv7.3보다 Kv7.2의 우선적 활성화를 설명한다.
생물학적 검정 방법 - 지질 매개된 형질감염을 사용하여, 야생형(wt) KCNQ2만을 포함하는 플라스미드, 오직 wt KCNQ3, 또는 wt KCNQ2 및 wt KCNQ3 서브유닛 둘 다 포함하는 플라스미드를 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현시켰다. 전체 세포 전압 클램프 프로토콜을 사용하여 초점 피펫 관류를 통한 테스트 화합물 적용 전, 도중 및 후에 wt 채널의 게이팅 및 전도 밀도를 측정했다. 반 활성화 전압(V1/2)은 컨덕턴스-전압(G/V) 곡선의 Boltzmann 적합에 의해 결정되었다.
도 1은 화합물 A(표 1에 기재된 화합물)가 세포에서 활성화 전압 의존성을 이동시킨다는 것을 입증한다. 화합물 A는 KCNQ2 및 KCNQ3 동종체뿐만 아니라 KCNQ2/Q3 이종체에 대한 활성화 전압 의존성을 현저한 양으로 음으로 이동시킨다. 이동의 크기는 KCNQ2 > KCNQ2/Q3 > KCNQ3으로 KCNQ 서브유닛 구성에 따라 달라진다.
도 2는 화합물 A가 Kv7.2 동종체를 활성화하는 능력을 갖는다는 것을 입증한다. 3 μM 화합물 A의 전류 밀도는 대조군에서 현저히 증가한다. 3 μM에서 화합물 A의 전류 밀도 활성화는 10 μM ezogabine 또는 ICA-069673에 의해 생성된 것과 유사하다.
실시예 2: 동종 및 이종 KCNQ2 채널에서 화합물 A와 에조가빈의 비교
이형접합 KCNQ2 새로운(de novo) 변이체(DNV)는 KCNQ2 간질성 뇌병증(KCNQ2-EE)의 원인이다. 대부분의 KCNQ2-EE 변이체는 미스센스이며 주요 단백질 기능, 즉 전압 감지, 막횡단 이온 흐름 및 PIP2 및 칼모듈린 결합을 조절하는 사이트에 대한 도메인인 핫스팟에 클러스터링되어 있다. 전압 클램프 하에서, 많은 KCNQ2-EE DNV는 이형 접합성을 모방하기 위해 야생형(wt) 서브유닛과 함께 공동-발현될 때 지배적-부정적 효과를 발휘한다. Ezogabine(EZO)은 시험관 내에서 돌연변이된 서브유닛을 포함하는 채널을 통해 전류를 증가시키며, KCNQ2-EE 환자에게 사용되었다. 강력한 신경 KCNQ 채널 오프너로 작용하는 새로운 소분자는 KCNQ2-EE의 후보 정밀 의약이다.
4개의 고도의 재발성(recurrent) KCNQ2-EE 미스센스 변이체(도 3), R210H(전압 센서의 S4에 위치), T274M(기공 나선에 위치), A294V(기공 루프 및 S6의 경계에 위치), 및 R581Q/L(세포내 나선 C에 위치)은 QuikChange 부위 지정 돌연변이 유발에 의해 KCNQ2 cDNA에 도입되었다. R210H는 전압 센서의 S4에 있고, T274M은 기공 나선에 있고, A294V는 기공 루프와 S6의 경계에 있고, R581Q는 세포내 나선 C에 있다. 지질 매개 형질감염을 사용하여 병원성 변이체를 포함하는 플라스미드를 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포에서 야생형 KCNQ2 또는 KCNQ2 및 KCNQ3 서브유닛과 함께 공동 발현시켰다. EZO 조절을 폐지하는 KCNQ2 S5 나선 돌연변이 W236L을 사용하여 화합물 A 결합을 특성화하였다. 전체 세포 전압 클램프 프로토콜을 사용하여 초점 피펫 관류를 통한 화합물 A 적용 전, 도중 및 후에 야생형 채널 및 돌연변이된 서브유닛 함유 채널의 게이팅 및 전도도를 측정했다.
화합물 A는 전류를 증가시키고, 야생형 동종체(도 4-6) 및 이종체(도 7-9) 채널의 G/V 곡선을 이동시킨다. (도 4) 화합물 A(0.3μM 및 1.0μM)는 -40mV에서 동종체 채널 밀도를 증가시키고, (도 5) 및 (도 6) 화합물 A는 동종체 KCNQ2 G/V 곡선을 왼쪽으로 이동시킨다. (도 7) 1.0 μM 화합물 A의 적용 전 및 적용 동안 이종체 야생형 KCNQ2/KCNQ3 채널을 발현하는 세포로부터 기록된 대표적인 전류. (도 8) 및 (도 9) 화합물 A는 이러한 이종체 야생형 채널을 왼쪽으로 이동시켰다(N=3-10 세포; *<0.05, **<0.01 및 ***<0.001).
실시예 3: KCNQ2 동종체의 활성화에서 화합물 A와 에조가빈 및 ICA-069673의 비교
KCNQ2 동종체의 화합물 A 활성화는 ICA-069673과 달리 EZO와 같은 W236을 필요로 한다. (도 10, 도 13) 약물 적용 전후에 야생형 KCNQ2(도 10) 및 KCNQ2 W236L(도 13)을 발현하는 세포로부터 -40 mV에서 기록된 대표적인 전류 트레이스. EZO 및 화합물 A는 야생형 KCNQ2 채널의 전류 밀도를 증가시켰지만(도 11), W236L 채널의 전류 밀도에는 영향을 미치지 않았다(도 14). 약물 적용 후 과분극된 G/V 곡선(N=3-12개 세포; *<0.05, **<0.01 및 ***<0.001).
실시예 4: 재발성 KCNQ2 전압 센서 도메인 병원성 변이체, R210H를 포함하는 채널의 화합물 A 활성화
화합물 A는 재발성 KCNQ2 전압 센서 도메인 병원성 변이체, R210H를 포함하는 채널을 활성화한다. (도 18) 1.0μM 화합물 A의 적용 전후에 동종체 R210H 채널로부터 기록된 전류 패밀리. R210H 활성화는 매우 강하게 탈분극되며; 이 효과는 화합물 A에 의해 역전된다. (도 19) 화합물 A 적용 전 및 동안 +20mV에서의 평균 전류. (도 20) -40 mV에서 야생형 KCNQ2 및 1:1 동시발현된 야생형 및 R210H에 대한 화합물 A 효과의 비교. (도 21, 도 22) 1.0 μM 화합물 A의 적용 후 상이한 서브유닛 조합을 운반하는 채널에 대한 V1/2 이동의 요약(N=6-19; *<0.05, **<0.01 및 ***<0.001).
실시예 5: 인간 KCNQ2 변이체를 포함하는 동종체 채널의 화합물 A 활성화
화합물 A는 인간 병원성 KCNQ2 변이체(기공 도메인 및 C-말단)를 포함하는 동종체 채널을 활성화한다. (도 23) 0.3 μM 화합물 A를 적용하기 전과 적용하는 동안 야생형 KCNQ2 및 1:1 KCNQ2 및 KCNQ2 A294V를 발현하는 세포로부터 -40 mV에서 기록된 중첩된 대표적인 트레이스. (도 24) 야생형 채널의 전류 밀도에 대한 0.3 μM 화합물 A 및 지정된 기공 도메인 및 C-말단 변이체와 야생형의 1:1 공동 발현에 의해 형성된 것들의 효과의 요약(N=4-8; *<0.05, **<0.01 및 ***<0.001 ).
실시예 6: 재발성 병원성 KCNQ2 변이체 T274M 및 A294V를 포함하는 이종체 채널의 화합물 A 활성화
화합물 A는 재발성 병원성 KCNQ2 변이체 T274M 및 A294V(야생형 KCNQ2:변이체: 야생형 KCNQ3 cDNA 비율 = 1:1:2로 이형접합성을 모방함)를 포함하는 이종체 채널을 활성화한다. 1.0μM 화합물 A의 적용 전 및 도중의, A294V(도. 25-27) 및 T274M(도. 28-30)를 이용한, -40mV에서의 평균 전류 밀도, 컨덕턴스/전압 곡선, 및 채널의 V1/2 이동(N =9-11, *<0.05, **<0.01 및 ***<0.001).
화합물 A는 활성화를 이동시키고, 최대 전류를 증가시킴으로써 KCNQ2-함유 동종체 및 KCNQ2/3 이종체를 활성화시킨다. 이러한 KCNQ2 조절에는 기공 도메인 잔기 W236이 필요하다. 3개의 다른 KCNQ2-EE 돌연변이 핫스팟의 변이체는 이형접합체를 모방하는 조건에서 강력한 지배적인-음성 전류 억제를 나타낸다. 화합물 A(0.3 - 1μM)는 이러한 각 변이체를 발현하는 세포에서 전류를 증가시켜 -40mV에서 전류를 야생형 수준으로 증가시킨다. 이러한 결과는 KCNQ2-EE에서 잠재적인 이점을 시사한다.
본원에 개시된 대안적 요소 또는 구현의 그룹화는 제한으로 해석되어서는 안 된다. 각 그룹 멤버는 개별적으로 또는 그룹의 다른 멤버 또는 여기에 있는 다른 요소와 조합하여 참조 및 청구될 수 있다. 그룹의 하나 이상의 멤버가 편의 및/또는 특허성을 이유로 그룹에 포함되거나 그룹에서 삭제될 수 있다. 그러한 포함 또는 삭제가 발생하면, 명세서는 수정된 그룹을 포함하는 것으로 간주되어 첨부된 청구범위에 사용된 모든 마쿠쉬 그룹의 서면 설명을 충족한다.
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하는 특정 구현이 본원에 설명되어 있다. 물론, 이들 설명된 구현에 대한 변형은 전술한 설명을 읽을 때 당업자에게 명백해질 것이다. 본 발명자는 숙련된 기술자가 그러한 변형을 적절하게 사용하기를 기대하며, 본 발명자는 본원에 구체적으로 기술된 것과는 다르게 본 발명이 실시되기를 의도한다. 따라서 청구범위에는 해당 법률에서 허용하는 청구범위에 언급된 주제의 모든 수정 및 등가물이 포함된다. 또한, 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합이 고려된다.
끝으로, 본원에 개시된 구현은 청구범위의 원리를 예시하는 것임을 이해해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형은 청구범위의 범위 내에 있다. 따라서, 제한이 아닌 예로서, 대안적인 구현이 본원의 교시에 따라 이용될 수 있다. 따라서, 청구범위는 정확히 도시되고 설명된 구현으로 한정되지 않는다.

Claims (17)

  1. 치료 유효량의 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 소아 대상자에게 투여하는 것을 포함하는, 신경발달 질환 또는 장애의 치료 방법으로서,
    여기서 화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드; N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드; N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드; 및 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는, 신경발달 질환 또는 장애의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(1-히드록시시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-(tert-부틸)-6-(디플루오로메톡시)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(6-시아노-1-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-시클로부틸-4-플루오로-6-(2-히드록시프로판-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드인, 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(6-시아노-1-시클로부틸-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-시클로부틸-6-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(7-시아노-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-시클로프로필-3-메틸부탄아미드인, 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(6-클로로-7-시아노-1-시클로부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-시클로부틸-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-(tert-부틸)-6-시아노-4,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(6-시아노-1-시클로부틸-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  14. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(6-시아노-4,7-디플루오로-1-(1-메틸시클로부틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-(tert-부틸)-5,7-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4,4,4-트리플루오로-3,3-디메틸부탄아미드인, 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    화합물 A, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 N-(1-(tert-부틸)-5,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2-(2,2,3,3-테트라플루오로시클로부틸)아세트아미드인, 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    신경발달 질환 또는 장애가 앵겔만(Angelman) 증후군, 신생아 금욕 증후군, 초기 근간대성 뇌병증, 랜도 크레프너(Landau Kleffner) 증후군, 수면 중 전기 상태 간질, 오타하라(Ohtahara) 증후군, 자폐 스펙트럼 장애, 드라베(Dravet) 증후군, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 웨스트(West) 증후군, 뇌병증을 동반한 SCN8A 관련 간질(EIEE13), 이동성 국소 발작을 동반한 유아기 간질(EIMFS), 상염색체 우성 야간 전두엽 간질(ADNFLE), 두스(Doose) 증후군, 부신백질이영양증(ALD), ATP6V1A 우성 뇌병증, 중심측두엽 스파이크가 있는 비정형 소아 간질(ACECTS), 언어 통합운동장애를 동반한 상염색체 우성 롤란딕 간질(ADRESD), CDKL5 뇌파 흉측, 중심측두엽 스파이크가 있는 소아 간질(CECTS), 수면 중 연속 스파이크 및 파동을 동반한 간질 뇌병증 증후군(ECSWS), GRIN1 뇌병증, GRIN2A 간질-실어증 증후군, GRIN2B 뇌병증, 중간 간질-실어증 장애(1IEAD), 이동성 국소 발작이 있는 영아기의 KCNT1 간질, 신경 세로이드 립푸시노스(NCL), 비증후군 발달 및 간질성 뇌병증, PTPN23 뇌병증, 라스무센(Rasmussen) 증후군, SCN2A 관련 신생아 간질, STXBP1 뇌병증, 결절성 경화증(TS)/결절성 경화증 콤플렉스(TSC), 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
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