CN114728961A - Kv7通道激活剂的使用方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了化合物和包含治疗有效量的此类化合物或其可药用盐和可药用赋形剂的药物组合物,以及治疗神经发育疾病或障碍(NDD)和发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括向儿科患者给药此类化合物或其可药用盐和药物组合物。
Description
与相关申请的交叉引用
本申请要求2019年9月17日提交的美国临时申请号62/901,621和2019年12月9日提交的美国临时申请号62/945,300的利益,所述临时申请整体通过参考并入本文。
政府投资
本发明在由美国国立卫生研究院国家神经障碍和中风研究所(NationalInstitute of Neurological Disorders and Stroke)授予的资助号为U44NS093160的美国政府支持下做出。美国政府对本发明具有一定权利。
发明内容
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的儿科受试者给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐。在某些实施方式中,所述受试者是胎儿、从出生至约1个月的新生儿、从约1个月至约24个月的婴儿、从约2岁至约11岁的儿童或从约12岁至约18岁的青少年。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍(NDD)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述神经发育疾病或障碍(NDD)选自天使(Angelman)综合征、新生儿戒断综合征、早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态、大田原(Ohtahara)综合症、自闭症谱系障碍、Dravet综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、雷特(Rett)综合征、婴儿痉挛症(West综合征)、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、杜斯(Doose)综合征、肾上腺脑白质营养不良(ALD)、ATP6V1A脑病、伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病、结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍(NDD)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述神经发育疾病或障碍(NDD)选自天使(Angelman)综合征、新生儿戒断综合征、早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态、大田原(Ohtahara)综合症、自闭症谱系障碍、Dravet综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、雷特(Rett)综合征、婴儿痉挛症(West综合征)、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍(NDD)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述神经发育疾病或障碍(NDD)是杜斯(Doose)综合征。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍(NDD)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述神经发育疾病或障碍(NDD)选自肾上腺脑白质营养不良(ALD)、ATP6V1A脑病、伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病、结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述发育性和癫痫性脑病(DEE)选自常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、Dravet综合征、早期肌阵挛性脑病、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、Landau Kleffner综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、大田原(Ohtahara)综合症、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、婴儿痉挛症(West综合征)、杜斯(Doose)综合征、ATP6V1A脑病、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述发育性和癫痫性脑病(DEE)选自常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、Dravet综合征、早期肌阵挛性脑病、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、Landau Kleffner综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、大田原(Ohtahara)综合症、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、婴儿痉挛症(West综合征)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述发育性和癫痫性脑病(DEE)是杜斯(Doose)综合征。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,其中所述发育性和癫痫性脑病(DEE)选自ATP6V1A脑病、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病及其组合。
附图说明
图1证实了与KCNQ2/Q3异聚体和KCNQ3同聚体相比,化合物A对KCNQ2同聚体的激活电压依赖性的负向迁移作用更强。
图2证实了化合物A激活KCNQ2同聚体。
图3描绘了KCNQ2亚基的膜折叠模式,示出了一些常见致病KCNQ2 EE变体的位置。
图4证实了在野生型KCNQ2中,在-40mV下,化合物A(0.3μM和1.0μM)提高同聚体通道密度。
图5证实了化合物A使同聚体KCNQ2 G/V曲线左移,其中实心圆圈表示野生型KCNQ2,空心圆圈表示在0.3μM化合物A存在下的野生型KCNQ2,实心三角形表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2。
图6描绘了同聚体野生型KCNQ2和使用化合物A(0.3μM和1.0μM)时的同聚体野生型KCNQ2的半激活电压(mV)。
图7描绘了在施加1.0μM化合物A之前和期间从表达异聚体野生型KCNQ2/野生型KCNQ3通道的细胞记录到的电流。
图8证实了化合物A使异聚体KCNQ2/野生型KCNQ3 G/V曲线左移,其中实心圆圈表示野生型KCNQ2/野生型KCNQ3,空心圆圈表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/野生型KCNQ3,实心三角形表示在3.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/野生型KCNQ3。
图9描绘了异聚体野生型KCNQ2/KCNQ3和使用化合物A(1.0μM和3.0μM)时的异聚体野生型KCNQ2/野生型KCNQ3通道的半激活电压(mV)。
图10描绘了当用3.0μM化合物A、10.0μM依佐加滨和10.0μM ICA-069679(ICA)处理时,在-40mV下从表达野生型KCNQ2的细胞记录到的迹线。
图11描绘了在用10.0μM依佐加滨、3.0μM化合物A和10.0μM ICA处理后,野生型KCNQ2通道的电流密度。
图12描绘了化合物A和EZO对KCNQ2 G/V曲线的影响,其中实心圆圈表示野生型KCNQ2,空心圆圈表示在3.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2,实心三角形表示在10.0μMEZO存在下的野生型KCNQ2。
图13描绘了当用3.0μM化合物A、10.0μM依佐加滨和10.0μM ICA-069679(ICA)处理时,在-40mV下从表达KCNQ2 W236L的细胞记录到的迹线。
图14描绘了在用10.0μM依佐加滨、3.0μM化合物A和10.0μM ICA处理后,KCNQ2W236L通道的电流密度
图15描绘了化合物A和EZO对KCNQ2 W236L G/V曲线的影响,其中实心圆圈表示KCNQ2 W236L,空心圆圈表示在3.0μM化合物A存在下的KCNQ2 W236L,实心三角形表示在10.0μM EZO存在下的KCNQ2 W236L,空心三角形表示在10.0μM ICA存在下的KCNQ2W236L。
图16描绘了使用3.0μM化合物A时的野生型KCNQ2/野生型KCNQ2和使用10.0μM EZO时的野生型KCNQ2/野生型KCNQ2的半激活电压(mV)。
图17描绘了KCNQ2 W236L、使用3.0μM化合物A时的KCNQ2W236L、使用10.0μM EZO时的KCNQ2 W236L/KCNQ2 W236L和使用10.0μM ICA时的KCNQ2 W236L/KCNQ2 W236L的半激活电压(mV)。
图18描绘了在施加1.0μM化合物A之前和期间,从表达同聚体R210H通道的细胞记录到的电流。
图19描绘了在用化合物A处理之前和期间,在+20mV下的平均电流。
图20描绘了在-40mV下化合物A对野生型KCNQ2和1:1共表达的野生型KCNQ2和R210H的影响的比较。
图21描绘了在施加化合物A后携带不同亚基组合的通道的V1/2迁移的概述,其中实心圆圈表示野生型KCNQ2,空心圆圈表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2,实心三角形表示野生型KCNQ2/R210H,空心三角形表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/R210H,实心正方形表示R210H,空心正方形表示在1.0μM化合物A存在下的R210H。
图22描绘了在使用1.0μM化合物A时野生型KCNQ2、野生型KCNQ2/R210H和R210H的半激活电压(mV)。
图23描绘了在施加0.3μM化合物A之前和期间,在-40mV下从表达野生型KCNQ2的细胞和表达1:1的KCNQ2和KCNQ2 A294V的细胞记录到的迹线。
图24描绘了0.3μM化合物A对野生型KCNQ2通道和由野生型KCNQ2分别与R581L、T274M和A294V的1:1共表达所形成的通道的电流密度的影响。
图25描绘了在用1.0μM化合物A处理后,野生型KCNQ2/A294V/野生型KCNQ3(比例为1:1:2)和野生型KCNQ2/野生型KCNQ3异聚体通道的电流密度。
图26描绘了在施加化合物A后携带不同亚基组合的通道的V1/2迁移的概述,其中实心圆圈表示野生型KCNQ2/野生型KCNQ3,空心圆圈表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/野生型KCNQ3,实心三角形表示野生型KCNQ2/A294V/野生型KCNQ3(比例为1:1:2),空心三角形表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/A294V/野生型KCNQ3(比例为1:1:2)。
图27描绘了在使用1.0μM化合物A时野生型KCNQ2/野生型KCNQ3和野生型KCNQ2/A294V/野生型KCNQ3(比例为1:1:2)的半激活电压(mV)。
图28描绘了在用1.0μM化合物A处理后野生型KCNQ2/T274M/野生型KCNQ3(比例为1:1:2)和野生型KCNQ2/野生型KCNQ3异聚体通道的电流密度。
图29描绘了在施加化合物A后携带不同亚基组合的通道的V1/2迁移的概述,其中实心圆圈表示野生型KCNQ2/野生型KCNQ3,空心圆圈表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/野生型KCNQ3,实心三角形表示野生型KCNQ2/T274M/野生型KCNQ3(比例为1:1:2),空心三角形表示在1.0μM化合物A存在下的野生型KCNQ2/T274M/野生型KCNQ3(比例为1:1:2)。
图30描绘了在使用1.0μM化合物A时野生型KCNQ2/野生型KCNQ3和野生型KCNQ2/T274M/野生型KCNQ3(比例为1:1:2)的半激活电压(mV)。
详细描述
存在于大多数细胞类型的质膜上的钾(K+)通道是所有离子通道中最多样化的类别,并与包括可兴奋细胞电学性质的调控在内的广范围生理功能相关。这些高选择性阳离子通道的主要成孔(α)亚基根据穿膜(TM)跨越区和孔(P)区的数目分为三个一级结构类别:目前被称为6TM/1P、2TM/1P和4TM/2P K+通道。Kv7基因(最初被称为KCNQ,这是由HUGO基因命名委员会(HGNC)指定的名称)被国际药理学联合会(IUPHAR)指定为电压门控K+通道的一个亚家族。Kv7亚家族由5个同源的成孔α亚基Kv7.1-7.5组成,所述亚基具有电压门控K+通道的典型结构,具有6个TM跨越区(S1-S6)和两侧的细胞内N-端和C-端结构域,位于S4中的典型电压传感器结构域包含交替的带正电荷残基,并且在每个亚基的S5与S6之间具有单个P区。所述通道作为主要α亚基的四聚体形成,可以是同四聚体或异四聚体。已知神经元表达由Kv7.2-7.5α亚基组成的Kv7通道。这些基因产物中的某些可能专门出现在神经元中,而其他基因产物例如Kv7.4和Kv7.5,可以在其他组织例如平滑肌和骨骼肌中找到。
原生M-电流首先在两栖动物交感神经元中得到表征。M-电流是值得注意的,因为它们是缓慢激活且不失活的,在膜电位处于或接近神经元的静息膜电位时有活性,并且毒蕈碱胆碱能激动剂引起M-电流的降低,证实了G蛋白偶联受体(GPCR)与生理K+电流之间的直接和抑制性联系。直到克隆了这个基因亚家族之后,才在Kv7.2/7.3(可能还有Kv7.3/7.5)异多聚体与“M”-电流之间确立了药理学和生物物理特性,为它们在神经元调节中的重要性提供了重要的新证据。
这些通道在区域和发育两方面的分布以及它们的生物物理特性,支持了它们在对去极化兴奋性影响提供持久抵抗中的作用。正如使用原生M-电流所证实的,在生理条件下,它们可以非常有效地调节某些神经元群体的亚阈值兴奋性,在许多类型的神经元中在调节动作电位放电的频率和最终调节其模式方面具有重要作用。神经元Kv7突变导致良性家族性新生儿惊厥(BFNC)这一发现突显了它们在神经元调节中的重要性,表明降低Kv7.2和Kv7.3通道的影响可以显著改变神经元兴奋性。突变分析证实它们参与BFNC,并表明它们可用作抗癫痫药物(AED)的靶点。
据报道,Kv7.2中以及不太常见的Kv7.3中的突变是常染色体显性遗传良性新生儿癫痫发作(BFNS)的原因,主要由单倍体不足引起。BFNS是一种在生命的最初几天发生癫痫发作的特发性癫痫,由Kv7.2和Kv7.3两者的突变所致。Kv7.2和Kv7.3相互作用,以产生比作为同聚体获得的单个电流更大的电流。原位杂交显示,Kv7.2主要存在于小脑皮质、新皮质和海马结构包括齿状回中。这三个结构呈现出不同的癫痫发作易感性。在小鼠脑中,Kv7.3位于相同区域中。然而,Kv7.2表达的出现早于Kv7.3,并在生命的第一周迅速提高。在出生时,Kv7.3以非常低的量表达,而Kv7.2已经以显著水平表达。因此,在发育期间Kv7.2和Kv7.3发生不同的关联概况。
尽管BFNS通常具有极好的长期预后,也已描述了在生命中的晚些时候癫痫复发。最近发现,KCNQ2基因的从头显性失活突变引起一种罕见的破坏性儿科癫痫性脑病KCNQ2癫痫性脑病(KCNQ2-EE),其占早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)的5%-23%。尽管只是最近才被描述,但KCNQ2的杂合从头变体是早发性癫痫性脑病的高度确认的病因,并且KCNQ2-EE已成为一种明确的临床实体,具有特征性的新生儿表现,包括张力减退、难治性强直性癫痫发作、具有显著的爆发抑制的严重异常的发作间期EEG,并且最通常伴有由基因中一部分已确定的错义变体导致的中度至重度整体发育迟缓。在某些情况下,神经影像学揭示出基底节或丘脑的额叶发育不全或短暂的MRI信号异常。即使在生命的最初几个月内使用AED实现了癫痫发作的控制,在所有儿童中神经发育都受到负面影响。已提出,KCNQ2-EE的临床特点可能与突变对M-电流的功能性后果有关,因此可以预测神经学预后。已知KCNQ2突变对Kv7.2通道功能的影响存在显著差异,其随着与Kv7.3亚基的结合而变。同聚体通道的密度可能是将Kv7.2功能与脑病相关联的最可靠的特性。据推测,同聚体Kv7.2通道在大脑早期发育期间对精细调节神经元连接起着至关重要的作用,并与导致脑病的KCNQ2突变的显性失活效应的严重程度相关。
本文提供的化合物是Kv7.2同四聚体、Kv7.3同四聚体、Kv7.2/7.3异四聚体的有效激活剂,并且基于上述Kv7.2和Kv7.3通道的表达,此类化合物有效地治疗早期婴儿发育障碍、神经发育疾病或障碍(NDD)和发育性和癫痫性脑病(DEE),例如天使(Angelman)综合征、新生儿戒断综合征、早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态、大田原(Ohtahara)综合症、自闭症谱系障碍、Dravet综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、雷特(Rett)综合征、婴儿痉挛症(West综合征)、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、杜斯(Doose)综合征、肾上腺脑白质营养不良(ALD)、ATP6V1A脑病、伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病、结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)及其组合。
在描述本发明的组合物和方法之前,应该理解,任何发明不限于所描述的特定过程、组合物或方法,因为它们可能会变化。此外,在特定实施方式中描述的过程、组合物和方法是可互换的。因此,例如,在特定实施方式中描述的组合物、给药方案、给药途径等可以用于其他特定实施方式中描述的任何方法中。还应该理解,描述中使用的术语仅出于描述特定版本或实施方式的目的,并不旨在限制本发明的范围,本发明的范围将仅由随附的权利要求书限制。除非另有明确定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文描述的相似或等效的任何方法都可以用于本发明实施方式的实践或测试,但现在描述的是优选的方法。本文提及的所有出版物和参考文献均通过参考并入本文。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类公开。
必须注意的是,当在本文和随附的权利要求书中使用时,单数形式包括复数指称物,除非上下文另有明确规定。
当在本文中使用时,术语“约”意味着与其一起使用的数字的数值的正负10%。因此,约50%意味着在45%-55%的范围内。除非另有说明,否则在本说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质如分子量、反应条件等的所有数字应被理解为在所有情况下均由术语“约”修饰。因此,除非有相反的说明,否则在本说明书和随附的权利要求书中提出的数值参数是近似值,其可以随着试图获得的所需性质而变。至少并且不是试图将等效性原则的应用限制到权利要求书的范围内,每个数值参数至少应根据报告的有效数字的数目并通过应用普通的舍入技术来解释。
当与治疗剂联合使用时,“给药”意味着将治疗剂直接给药到靶组织中或靶组织上或将治疗剂给药到受试者,由此所述治疗剂对它所靶向的组织产生积极影响。“给药”组合物可以通过口服给药、注射、输注、吸收或通过与其他已知技术组合的任何方法来实现。“给药”可以包括自我给药或由其他人例如医疗保健提供者或装置给药的行为。
当在本文中使用时,术语“包含”是包含性或开放性的,并且不排除另外的未列举的要素或方法步骤。
当在本文中使用时,术语“由……组成”意味着组合物或方法只包括在特定实施方式或权利要求项中具体列举的要素、步骤或成分。
当在本文中使用时,术语“基本上由……组成”意味着组合物或方法只包括指定材料或步骤和那些不实质性影响所要求的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。
术语“改善”用于传达本发明是指已给药活性药剂的个体的整体身体状况。例如,如果病症、疾病或障碍例如癫痫或神经变性障碍的一种或多种症状通过给药活性药剂而得到缓解,则个体的整体身体状况可能“改善”。“改善”也可以是指活性药剂被提供、施用或给药到的组织的外观、形式、特征和/或物理属性或其任何组合的变化。
术语“抑制”、“压制”、“减少”、“干扰”和/或“降低”(和类似术语)通常是指相对于天然值、预期值或平均值或相对于当前状况直接或间接地降低功能、活性或行为的行动。
术语“同聚体”或“同四聚体”用于指称Kv7通道的一种构型,其中所有四个亚基均为相同类型,可以是野生型、突变型或其任何组合。例如,KCNQ2同聚体或Kv7.2同聚体由四个Kv7.2的α亚基组成。
术语“异聚体”或“异四聚体”可以互换使用,并用于指称Kv7通道的一种构成,其中四个亚基具有两种或更多种亚型,可以是野生型、突变型或其任何组合。例如,KCNQ2/3异聚体或Kv7.2/Kv7.3异聚体由Kv7.2和Kv7.3亚基的混合组合组成。
在本文公开的每个实施方式中,组合物和方法可用于需要此类治疗的受试者,其也可以被称为“有需要的”。当在本文中使用时,短语“有需要的”意味着受试者已被鉴定为对特定方法或治疗有需求,并且所述治疗已出于该特定目的被提供给所述受试者。
当在本文中使用时,术语“治疗剂”意味着用于受试者的不想要的病症、障碍或疾病的治疗、对抗、改善或预防或其任何组合的药剂。
当在本文中使用时,术语“患者”和“受试者”可互换,并且可用于意指可以用本发明的化合物治疗的任何活生物体。因此,术语“患者”和“受试者”可以包括但不限于任何非人类哺乳动物、灵长动物或人类。在某些实施方式中,“患者”或“受试者”是成人、儿童、婴儿或胎儿。
在某些实施方式中,“患者”或“受试者”是人类。在某些实施方式中,“患者”或“受试者”是哺乳动物,例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马、灵长动物或人类。在某些实施方式中,所述人类是从出生至约1个月的新生儿。在某些实施方式中,所述人类是从约1个月至约24个月的婴儿。在某些实施方式中,所述人类是胎儿并在子宫中治疗。在某些实施方式中,所述人类是约2岁至约11岁的儿童。在某些实施方式中,所述人类是约12岁至18岁的青少年。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者,其是人类胎儿(在子宫中治疗)、从出生至约1个月的新生儿、从约1个月至约24个月的婴儿、从约2岁至约11岁的儿童或约12岁至18岁的青少年。
当在本文中使用时,术语“治疗有效量”或“治疗剂量”可互换,并且可以是指研究人员、兽医、医生或其他临床专业人员所寻求的在组织、系统、动物、个体或人类中引起临床、生物学或医学反应的活性药剂或药物化合物或组合物的量。临床、生物学或医学反应可能包括例如下述一项或多项:(1)在可能对疾病、病症或障碍易感但尚未经历或表现出所述疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中预防所述疾病、病症或障碍,(2)在正经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中抑制所述疾病、病症或障碍或停止所述疾病、病症或障碍的病理和/或症状的进一步发展,和(3)在正经历或表现出疾病、病症或障碍的病理或症状的个体中改善所述疾病、病症或障碍或逆转所述个体经历或表现出的病理和/或症状。
术语“治疗”可用于意味着特定障碍、疾病或病症的预防、与特定障碍、疾病或病症相关的症状的缓解和/或与特定障碍、疾病或病症相关的症状的预防。在某些实施方式中,所述术语是指减缓所述障碍、疾病或病症的进展或缓解与所述特定障碍、疾病或病症相关的症状。在某些实施方式中,所述术语是指缓解与所述特定障碍、疾病或病症相关的症状。在某些实施方式中,所述术语是指缓解与所述特定障碍、疾病或病症相关的症状。在某些实施方式中,所述术语是指恢复因特定障碍、疾病或病症而受损或丧失的功能。
“可药用盐”意指那些在合理的医学判断范围内适合于与患者的组织相接触使用而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等,并且与合理的利益/风险比相称的盐。可药用盐在本领域中是公知的。例如,Berge等,(1977)J.Pharm.Sciences,Vol.6,1-19详细描述了可药用盐。可药用“盐”是任何酸加成盐,优选为可药用酸加成盐,包括但不限于氢卤酸盐,例如氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐和氢碘酸盐;无机酸盐,例如硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐和磷酸盐;有机酸盐,例如磺酸盐(甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、粘酸盐、扑酸盐、泛酸盐、草酸盐和马来酸盐;以及氨基酸盐,例如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。所述酸加成盐可以是单酸或二酸加成盐,例如二氢卤酸盐、二硫酸盐、二磷酸盐或二有机酸盐。在所有情况下,所述酸加成盐用作非手性试剂,其不基于任何预期或已知的对与本公开产物的特定光学异构体的相互作用或沉淀的偏好性而进行选择。
如果未指明立体化学,则名称或结构表述包括任何立体异构体或立体异构体的任何混合物,并且本申请人保留将化合物具体鉴定为单一立体异构体或立体异构体的任何特定混合物并要求保护的权利。
本文描述的化合物可能含有不对称中心,并因此可能作为对映异构体存在。在根据本文实施方式所述的化合物具有两个或更多个不对称中心的情况下,它们可以另外作为非对映异构体存在。本文的实施方式包括所有此类可能的立体异构体,其作为基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。在某些实施方式中,示出的结构式在某些位置没有明确的立体化学。本文的实施方式包括此类结构式的所有立体异构体及其可药用盐。对映异构体的非对映异构体对可以通过例如从适合的溶剂分步结晶来分离,并且由此获得的对映异构体对可以通过常规手段分离成单独的立体异构体,例如利用光学活性酸或碱作为拆分剂或在手性HPLC柱上分离。此外,通式的化合物的任何对映异构体或非对映异构体均可以使用光学纯或对映体富集的起始材料或已知构型的试剂,通过立体特异性或立体选择性合成来获得。本文所描述和要求保护的实施方式的范围涵盖所述化合物的外消旋形式以及各个对映异构体、非对映异构体和富含立体异构体的混合物,并且本申请人保留具体鉴定和要求保护采取任何此类形式的化合物的权利。
本文公开的化合物可以作为立体异构体、构象异构体及其所有比例的混合物以及同位素形式例如氘代化合物存在,并因此包括所有此类形式,并且本申请人保留具体鉴定和要求保护采取任何此类形式的化合物的权利。
化合物
本文描述的实施方式涉及使用任一下述化合物或其可药用盐:N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;或N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。这些化合物的结果可以在表1中找到。在实施方式中,此类化合物可以在本文描述的药物组合物中给药。
表1:化合物结构
使用方法
本文描述的实施方式涉及将从Kv7.2同聚体的激活获益的疾病或障碍的治疗方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在某些实施方式中,所述疾病或障碍是发育性的,并在产前期、新生儿期、婴儿期、儿童早期、青春期和成年早期诊断到。在某些实施方式中,人类受试者在出生前被诊断。在某些实施方式中,新生儿在大约出生时至约1周或约1周至约1个月时被诊断。在某些实施方式中,婴儿在大约出生时至约1周、约1周至约1个月、约1个月至约24个月时被诊断。在某些实施方式中,儿童在大约出生时至约1周、约1周至约1个月、约1个月至约24个月、约2岁至约11岁时被诊断。在某些实施方式中,所述受试者是大约出生至约1个月的新生儿。在某些实施方式中,所述受试者是约1个月至约24个月的婴儿。在某些实施方式中,所述受试者是胎儿并在子宫中治疗。在某些实施方式中,所述受试者是约2岁至约11岁的儿童。在某些实施方式中,所述受试者是约12岁至18岁的青少年。在某些实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述疾病或障碍在生命的早期约0天至约1年之间发生。新生儿和婴儿的大脑在发育早期正经历变化,并且在这个敏感时期更容易改变。在啮齿动物中的研究显示,在生命早期KCNQ2表达优于KCNQ3。KCNQ3的延迟表达导致相对于KCNQ2/KCNQ3异聚体KCNQ2同聚体的密度更大。在本文描述的实施方式中,所述治疗发育性疾病或障碍的方法有效地恢复细胞的电平衡或使由与KCNQ2相关的基因或机制引起的过度兴奋正常化。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。在某些实施方式中,所述神经发育疾病或障碍选自天使(Angelman)综合征、新生儿戒断综合征、早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态、大田原(Ohtahara)综合症、自闭症谱系障碍、Dravet综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、雷特(Rett)综合征、婴儿痉挛症(West综合征)、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、杜斯(Doose)综合征、肾上腺脑白质营养不良(ALD)、ATP6V1A脑病、伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病、结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。在某些实施方式中,所述神经发育疾病或障碍选自天使(Angelman)综合征、新生儿戒断综合征、早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态、大田原(Ohtahara)综合症、自闭症谱系障碍、Dravet综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、雷特(Rett)综合征、婴儿痉挛症(West综合征)、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在某些实施方式中,所述神经发育疾病或障碍是杜斯(Doose)综合征。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。在某些实施方式中,所述神经发育疾病或障碍选自肾上腺脑白质营养不良(ALD)、ATP6V1A脑病、伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病、结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。在某些实施方式中,所述发育性和癫痫性脑病(DEE)选自常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、Dravet综合征、早期肌阵挛性脑病、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、Landau Kleffner综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、大田原(Ohtahara)综合症、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、婴儿痉挛症(West综合征)、杜斯(Doose)综合征、ATP6V1A脑病、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。在某些实施方式中,所述发育性和癫痫性脑病(DEE)选自常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、Dravet综合征、早期肌阵挛性脑病、睡眠中癫痫性电持续状态(ESES)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、Landau Kleffner综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、大田原(Ohtahara)综合症、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、婴儿痉挛症(West综合征)及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺.在某些实施方式中,所述发育性和癫痫性脑病(DEE)是杜斯(Doose)综合征。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗发育性和癫痫性脑病(DEE)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。在某些实施方式中,所述发育性和癫痫性脑病(DEE)选自ATP6V1A脑病、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病及其组合。
本文描述的实施方式涉及治疗天使(Angelman)综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。天使(Angelman)综合征由在神经系统的正常发育中起作用的UBE3A基因的功能丧失引起。患者表现出智力低下、步态异常、语言障碍、癫痫发作和不恰当的快乐举止,包括频繁的大笑、微笑和兴奋。他们通常用抗惊厥药治疗。本文描述的化合物可有效治疗与天使(Angleman)综合征相关的癫痫发作。
本文描述的实施方式涉及治疗新生儿戒断综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。新生儿戒断综合征见于因在子宫内暴露而在出生时对药物具有依赖性的婴儿。在出生时,他们可能会经历戒断症状,包括癫痫发作。戒断阿片类药物可能导致兴奋性传输发生变化。本文描述的化合物逆转所述兴奋性并改善戒断症状。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征和睡眠中癫痫性电持续状态的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。早期肌阵挛性脑病在生命早期出现癫痫发作的婴儿中被诊断到,并具有多种贡献因素。癫痫发作对标准治疗具有耐药性,并且预后不良。本文描述的化合物可有效治疗早期肌阵挛性脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗大田原(Ohtahara)综合症的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。大田原(Ohtahara)综合症(OS)或早期婴儿癫痫性脑病(EIEE)是一种罕见类型的癫痫,通常在生命的前1-3个月内变得明显。OS可能由脑畸形、代谢障碍和包括KCNQ2在内的基因突变引起。婴儿主要具有强直性癫痫发作,但也可能经历部分性癫痫发作,很少有肌阵挛性癫痫发作。大多数患有所述障碍的婴儿表现出部分或全部大脑半球的显著发育不良。患有大田原(Ohtahara)综合征的婴儿的EEG揭示出高电压棘波放电随后几乎没有活动的特征性模式。这种模式被称为“爆发抑制”。大田原(Ohtahara)综合症的过程是重度进行性的。癫痫发作变得更加频繁,伴随着身体和认知发育的延迟。一些儿童会在婴儿期夭折;其他儿童将存活,但会严重残疾。随着他们的成长,一些儿童会发展为其他癫痫障碍例如婴儿痉挛症(West综合征)或伦诺克斯-加斯托(Lennox-Gestaut)综合征。由于发病早,Kv7通道激活剂是这种疾病的有效治疗选项。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗自闭症谱系障碍的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。已暗示几种电压门控钾通道与自闭症患者有关,包括KCNQ3基因的突变和截短。Kv7功能的失调促进癫痫发作并损害正常发育,这可能导致自闭症表型。自闭症谱系障碍(ASD)是一种影响沟通和行为的发育障碍。尽管自闭症可以在任何年龄被诊断出来,但它被称为“发育障碍”,因为症状通常在生命的前两年中出现。根据美国精神病学协会创建的用于诊断精神障碍的指南《精神障碍诊断和统计手册》(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders)(DSM-5),患有ASD的人具有下述特点:1)难以与他人交流和互动,2)兴趣受限和重复性行为,以及3)损害个人在学校、工作和其他生活领域正常运作的能力的症状。自闭症被称为“谱系”障碍,因为人们经历的症状的类型和严重程度存在很大变动。本文描述的化合物恢复正常发育所需的突触传递。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗Dravet综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。编码电压门控钠通道的SCN1A基因的突变在Dravet综合征中常见。突变导致钠电流减少,引起GABA能抑制性神经元的过度兴奋,导致癫痫。最近发现,KCNQ2突变对Dravet综合征的临床表现有贡献。以前被称为婴儿严重肌阵挛性癫痫(SMEI)的Dravet综合征是一种罕见的难治性发育性癫痫性脑病,在婴儿期发病,并具有持续到成年的显著的神经发育、运动、认知和行为后果。Dravet综合征的特征在于在儿童出生后的第一年内出现长时间的高热和非高热惊厥。所述疾病进展为其他癫痫发作类型,例如肌阵挛性和部分性癫痫发作、精神运动迟缓和共济失调。它的特征在于认知损害、行为障碍和运动缺陷。行为缺陷通常包括多动和冲动,并且在更罕见的情况下还包括类似自闭症的行为。随着患者年龄的增长,患有Dravet综合征的人经历的癫痫发作会变得更糟。本文描述的化合物通过恢复这些神经元中兴奋和抑制的平衡,在Dravet综合征中有效。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。伦诺克斯-加斯托(Lennox-Gastaut)综合征(LGS)是一种严重、复杂且罕见的儿童期发作的癫痫,具有多因素病因。有证据表明,发育过程中的皮质兴奋性对所述疾病有贡献。兴奋性的变化可能是脑损伤继发的。伦诺克斯-加斯托(Lennox-Gastaut)综合征的症状通常始于婴儿期或儿童期,更通常为3至5岁之间。受影响的儿童经历几种不同类型的癫痫发作,最常见的是失张力性、强直性和非典型失神性癫痫发作。强直性癫痫发作导致肌肉张力的增加和肌肉僵硬。它们的特征在于持续的肌肉收缩,这可能导致轻微的异常例如身体轻微弯曲和短暂的呼吸中断,或更显著的问题例如面部肌肉痉挛以及手臂和腿的弯曲或伸展。强直性癫痫发作通常是短暂的(持续几秒钟到一分钟),并且在夜间睡眠期间尤其普遍,但也可能在白天发生。失张力性癫痫发作导致肌肉张力的突然丧失和跛行。它们可能导致头部下垂或点头、姿势问题或突然跌倒。失张力性癫痫发作也称为跌倒发作。失张力性癫痫发作可能仅部分影响意识,通常只持续几秒钟。非典型失神性癫痫发作通常伴有以无反应凝视为特征的无意识时段。失神性癫痫发作通常突然开始和结束,并且受影响的个体通常会在不记得发作的情况下恢复活动。失神性癫痫发作不引起抽搐,并且可能非常轻微以至于不会引起注意。它们通常仅持续几秒钟。患有伦诺克斯-加斯托(Lennox-Gastaut)综合征的儿童还可能发生认知功能障碍、达到发育里程碑的延迟,以及范围从多动和易怒到自闭症症状和精神病的行为问题。LGS的预后不良,儿童期死亡率为5%,并且在成年期持续癫痫发作(80%-90%)。通常,诊断需要三个发现:多种全身性癫痫发作类型;EEG上的缓慢棘波模式(小于2.5Hz);以及认知功能障碍。本文描述的化合物使大脑兴奋性正常化,减少癫痫发作,并可能改善发育结果并减少行为问题。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗雷特(Rett)综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。雷特(Rett)综合征是一种罕见的遗传性神经系统障碍,主要发生在女孩中。患者在生命早期看起来正常,但随后晚些时候生长和发育缓慢,并出现行走、癫痫发作和智力障碍等问题。许多病例涉及MECP2基因的突变,所述基因被认为控制许多其他基因的功能并破坏神经细胞的正常功能。在临床诊断后,发现患者具有包括KCNQ2在内的其他基因的突变。本文描述的化合物是雷特(Rett)综合征的有效治疗方法。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗婴儿痉挛症(West综合征)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。婴儿痉挛症(West综合征)的特征在于在生命早期发生的癫痫痉挛和智力障碍。在许多情况下,婴儿期痉挛还包括高度节律失常这种混乱且无组织的大脑活动。诊断是临床的,并且是肌阵挛性抽搐、发育退化和特征性EEG模式的组合。有许多潜在原因包括结构、代谢和遗传原因,它们都会产生癫痫发作障碍。由于疾病发作早,本文描述的化合物是所述疾病的有效治疗选项。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。EIEE13的特征在于反复的癫痫发作、脑功能异常和智力障碍;症状始于婴儿期。癫痫发作频率可高达每天数百次,并且对当前的抗癫痫药物没有反应。EIEE13由SCN8A基因突变引起,所述基因突变导致Nav1.6功能提高。Nav1.6活性的提高导致大脑中神经元的兴奋。本文描述的化合物降低大脑的兴奋性并在关键的神经发育期中恢复正常的大脑功能。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)也被称为婴儿迁移性部分性癫痫、婴儿迁移性部分性癫痫发作和婴儿恶性迁移性部分性癫痫发作。EIMFS是一种罕见的癫痫综合征,其中癫痫发作在生命的最初几周内开始。癫痫发作是局灶性的,但会迁移到大脑的不同部位。在癫痫发作期间经常可以看到自主性变化(停止呼吸、变蓝、出汗和打嗝)。EIMFS与几个基因的突变有关,包括占EIMFS病例的40%的KCNT1钾通道。KCNT1通道对静息膜电位和神经元放电有贡献。本文描述的化合物可有效治疗EIMFS。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。ADNFLE是一种罕见形式的癫痫,始于儿童早期。癫痫发作通常发生在夜间睡觉时。癫痫发作倾向于簇集,并可能出现突然的重复动作和发声。ADNFLE由编码烟碱型乙酰胆碱受体的基因的突变引起,所述受体在神经细胞与大脑之间的信号传导中发挥重要作用。神经元网络的破坏与癫痫发作相关。在这个关键的发育时期,Kv7激活可以恢复正常的大脑功能并防止癫痫发作。本文描述的化合物可有效治疗ADNFLE。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗杜斯(Doose)综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。也被称为肌阵挛性静止性癫痫(MAE)的杜斯(Doose)综合征是一种儿童早期的癫痫综合征,更通常影响男孩多于女孩,发病年龄通常在2至6岁之间。患有杜斯(Doose)综合征的儿童发展出多种癫痫发作类型,包括跌倒发作。约三分之一的儿童可能具有非惊厥性癫痫持续状态的发作期。在癫痫发作之前儿童期发育通常是正常的。随着频繁的癫痫发作,发育减慢并可能退化。本文描述的化合物可有效治疗杜斯(Doose)综合征。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗肾上腺脑白质营养不良(ALD)的方法。所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗肾上腺脑白质营养不良(ALD)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗ATP6V1A脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗ATP6V1A脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗CDKL5脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗CDKL5脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗GRIN1脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗GRIN1脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗GRIN2A癫痫-失语综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗GRIN2A癫痫-失语综合征。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗GRIN2B脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗GRIN2B脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗中度癫痫-失语障碍(IEAD)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗中度癫痫-失语障碍(IEAD)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗非综合征性发育性和癫痫性脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗非综合征性发育性和癫痫性脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗PTPN23脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗PTPN23脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗拉斯马森(Rasmussen)综合征的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗拉斯马森(Rasmussen)综合征。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗SCN2A相关性新生儿癫痫的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗SCN2A相关性新生儿癫痫。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗STXBP1脑病的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗STXBP1脑病。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
本文描述的实施方式涉及治疗结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)的方法,所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的化合物或其可药用盐,其选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。本文描述的化合物可有效治疗结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)。在实施方式中,所述受试者是儿科受试者。
在某些实施方式中,给药治疗有效量的表1的化合物或其可药用盐可以包括给药约0.1mg至约1,500mg、约1mg至约1,500mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约1,500mg、约75mg至约1,500mg、约100mg至约1,500mg、约125mg至约1,500mg、约150mg至约1,500mg、约175mg至约1,500mg、约200mg至约1,500mg、约225mg至约1,500mg、约250mg至约1,500mg、约275mg至约1,500mg、约300mg至约1,500mg、约350mg至约1,500mg、约400mg至约1,500mg、约450mg至约1,500mg、约500mg至约1,500mg、约550mg至约1,500mg、约600mg至约1,500mg、约650mg至约1,500mg、约700mg至约1,500mg、约750mg至约1,500mg、约800mg至约1,500mg、约850mg至约1,500mg、约900mg至约1,500mg、约950mg至约1,500mg、约1,000mg至约1,500mg和约1,200mg至约1,500mg的每日剂量。
在某些实施方式中,表1的化合物或其可药用盐的治疗有效量选自每天约0.1mg至约1,000mg、每天约50mg至约1,000mg、每天约100mg至约1,000mg、每天约150mg至约1,000mg、每天约300mg至约1,000mg、每天约50mg至约300mg和每天约150mg至约300mg。
这种治疗有效量可以每日一次给药,或者以相等的分剂量每日两次、每日三次或每日四次给药。在某些实施方式中,给药治疗有效量包括每日两次给药等于每日剂量的大约一半的剂量。在某些实施方式中,所述药剂每大约12小时给药。在某些实施方式中,给药治疗有效量包括每日两次给药约1mg,每日两次给药约5mg,每日两次给药约10mg,每日两次给药约25mg,每日两次给药约75mg,每日两次给药约150mg,每日两次给药约300mg,或每日两次给药约500mg。
药物组合物
本文中的实施方式涉及包含治疗有效量的化合物或其可药用盐的药物组合物,所述化合物选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。含有此类化合物和适合的载体的药物制剂可以采取各种不同形式,包括但不限于包含有效量的本发明化合物的固体、溶液、粉末、流体乳液、流体悬液、半固体和干粉。在本领域中还已知所述活性成分可以与可药用稀释剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、疏水载体、水溶性载体、乳化剂、缓冲剂、润湿剂、保湿剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂等一起包含在此类制剂中。用于给药的手段和方法在本领域中是已知的,并且技术人员可以参考各种药理学参考文献以获得指导。例如,可以查阅《现代制药学》(Modern Pharmaceutics),Banker&Rhodes,MarcelDekker,Inc.(1979)和《Goodman&Gilman的治疗剂的制药学基础》(The PharmaceuticalBasis of Therapeutics),第6版,MacMillan Publishing Co.,New York(1980),两者整体通过参考并入本文。
在某些实施方式中,表1的化合物或其可药用盐的单一单位剂量选自约0.1mg至约1,500mg、约1mg至约1,500mg、约10mg至约1,500mg、约50mg至约1,500mg、约75mg至约1,500mg、约100mg至约1,500mg、约125mg至约1,500mg、约150mg至约1,500mg、约175mg至约1,500mg、约200mg至约1,500mg、约225mg至约1,500mg、约250mg至约1,500mg、约275mg至约1,500mg、约300mg至约1,500mg、约400mg至约1,500mg、约450mg至约1,500mg、约500mg至约1,500mg、约600mg至约1,500mg、约700mg至约1,500mg、约800mg至约1,500mg、约1,000mg至约1,500mg和约1,200mg至约1,500mg。
在某些实施方式中,表1的化合物或其可药用盐的单一单位剂量选自约25mg至约5,000mg、约50mg至约5,000mg、约100mg至约5,000mg、约150mg至约5,000mg、约200mg至约5,000mg、约250mg至约5,000mg、约300mg至约5,000mg、约400mg至约5,000mg、约450mg至约5,000mg、约100mg至约3,000mg、约150mg至约3,000mg、约200mg至约3,000mg、约250mg至约3,000mg、约300mg至约3,000mg、约400mg至约3,000mg、450mg至约3,000mg、约100mg至约1,000mg、约150mg至约1,000mg、约200mg至约1,000mg、约250mg至约1,000mg、约300mg至约1,000mg、约400mg至约1,000mg、约450mg至约1,000mg、约500mg至约1000mg和约600mg至约1,000mg。在某些实施方式中,所述单一单位剂量可以是10mg/天至1,500mg/天或约100mg/天至600mg/天。在某些实施方式中,此类单一单位剂量可以每天一次或每天多次例如每天两次或每天三次给药。
在某些实施方式中,所述单一单位剂量还包含可药用载体。
可以将所述化合物配制成通过注射例如通过快速推注或连续输注进行肠胃外或静脉内给药。注射用制剂可以以单位剂型存在于例如安瓿中或多剂量容器中,并添加防腐剂。所述组合物可以采用诸如在油性或水性载体中的悬液、溶液或乳液的形式,并且可以含有配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
可注射制剂可以根据已知技术,使用适合的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬液,例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。
其他实施方式包括如上所述制备的化合物,其被配制成用于口服给药的固体剂型,包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类实施方式中,可以将活性化合物与一种或多种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。与在通常实践中相同,此类剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其他物质,例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下,所述剂型还可以包含缓冲剂,并且可以另外制备成具有肠溶包衣。
将本发明化合物制备成固体剂型形式可以变化。例如在一个实施方式中,可以通过将化合物例如上文描述的化合物合并,并向液体混合物中添加增稠剂以形成明胶来制备液体或明胶制剂。然后可以将所述明胶包封在单位剂型中以形成胶囊。在另一个示例性实施方式中,可以将如上所述制备的化合物的油性制剂冻干成固体,可以将所述固体与一种或多种可药用赋形剂、载体或稀释剂混合以形成片剂。
可用于本发明化合物的口服给药的其他实施方式包括液体剂型。在此类实施方式中,液体剂型可以包括可药用乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂,其含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物还可以包含辅助剂,例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、调味剂和芳香剂。
在其他实施方式中,本文描述的化合物可以配制成贮库制剂。此类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来给药。储库注射剂可以以约1至约6个月或更长的时间间隔给药。因此,例如,所述化合物可以与适合的聚合或疏水材料(例如作为在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制,或配制成微溶性衍生物例如微溶性盐。
实施例
实施例1:KCNQ2的激活
M-电流被描述为由Kv7通道激活产生的非失活性钾电流。从形成异聚体的两种不同Kv7亚基的组合产生M-电流。Kv7.3可以与Kv7.2或Kv7.5组合。此外,Kv7亚基可以形成有功能的同聚体。亚基组装成同聚体或异聚体据信是基于表达的发育和特殊调控。重要的是,与同聚体相比,异聚体具有更大的电流以及明显不同的渗透和导电性能。本文的数据描述了与Kv7.2/7.3或Kv7.3相比,化合物A偏好性地激活Kv7.2。
生物测定方法——使用脂质介导的转染,在中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中表达仅包含野生型(wt)KCNQ2、仅包含wt KCNQ3或包含wt KCNQ2和wt KCNQ3亚基两者的质粒。使用全细胞电压钳方案,通过局部移液管灌注,在施用测试化合物之前、期间和之后测量了wt通道的门控和电导密度。通过电导-电压(G/V)曲线的玻尔兹曼拟合确定半激活电压(V1/2)。
图1证实了化合物A(表1中阐述的化合物)在细胞中使激活电压依赖性迁移。对于KCNQ2和KCNQ3同聚体以及KCNQ2/Q3异聚体来说,化合物A以显著的量使激活电压依赖性负向迁移。迁移幅度依赖于KCNQ亚基组成,其中KCNQ2>KCNQ2/Q3>KCNQ3。
图2证实了化合物A具有激活Kv7.2同聚体的能力。与对照相比,来自于3μM化合物A的电流密度明显提高。由3μM化合物A引起的电流密度激活与由10μM依佐加滨或ICA-069673产生的激活相近。
实施例2:在同聚体和异聚体KCNQ2通道中化合物A与依佐加滨的比较
杂合的KCNQ2从头变体(DNV)是KCNQ2癫痫性脑病(KCNQ2-EE)的病因。大多数KCNQ2-EE变体是错义的并簇集在热点中,所述热点是用于关键蛋白质功能的结构域,即电压感应、跨膜离子流和调节PIP2和钙调蛋白结合的位点。在电压钳下,当与野生型(wt)亚基共表达以模拟杂合性时,许多KCNQ2-EE DNV发挥显性失活作用。依佐加滨(EZO)在体外提高通过含有突变亚基的通道的电流,并且已被用于KCNQ2-EE患者中。作为强效神经元KCNQ通道开放剂起作用的新的小分子是用于KCNQ2-EE的候选精准药物。
通过QuikChange定点诱变,将四种经常出现的KCNQ2-EE错义变体(图3)R210H(位于电压传感器的S4中)、T274M(位于孔螺旋中)、A294V(位于孔环与S6的边界处)和R581Q/L(位于细胞内螺旋C中)引入到KCNQ2 cDNA中。R210H在电压传感器的S4中,T274M在孔螺旋中,A294V在孔环与S6的边界处,R581Q在细胞内螺旋C中。使用脂质介导的转染,将包含致病性变体的质粒与野生型KCNQ2或KCNQ2和KCNQ3亚基共表达在中华仓鼠卵巢(CHO)细胞中。将消除了EZO调节的KCNQ2 S5螺旋突变W236L用于表征化合物A结合。使用全细胞电压钳方案,通过局部移液管灌注,在施用测试化合物之前、期间和之后测量了野生型通道和含有突变亚基的通道的门控和电导。
化合物A提高野生型同聚体(图4-6)和异聚体(图7-9)通道的电流并使其G/V曲线迁移。(图4)在-40mV下化合物A(0.3μM和1.0μM)提高同聚体通道密度;(图5)和(图6)化合物A使同聚体KCNQ2 G/V曲线左移。(图7)在施用1.0μM化合物A之前和期间,从表达异聚体野生型KCNQ2/KCNQ3通道的细胞记录到的代表性电流。(图8)和(图9)化合物A使这些异聚体野生型通道左移(N=3-10个细胞;*<0.05,**<0.01,并且***<0.001)。
实施例3:在KCNQ2同聚体的激活中化合物A与依佐加滨和ICA-069673的比较
类似于EZO并且不同于ICA-069673,KCNQ2同聚体的化合物A激活需要W236。(图10,图13)在施用药物之前和之后,在-40mV下从表达野生型KCNQ2(图10)和KCNQ2 W236L(图13)的细胞记录到的代表性电流迹线。EZO和化合物A提高野生型KCNQ2通道的电流密度(图11),但不影响W236L通道的电流密度(图14)。在施用药物后超极化的G/V曲线(N=3-12个细胞;*<0.05,**<0.01,并且***<0.001)。
实施例4:并入有常见KCNQ2电压传感器结构域致病变体R210H的通道的化合物A激
活
化合物A激活并入有常见KCNQ2电压传感器结构域致病变体R210H的通道。(图18)在施用1.0μM化合物A之前和之后从同聚体R210H通道记录到的电流家族。R210H激活被非常强烈地去极化;这种效应被化合物A逆转。(图19)在施用化合物A之前和期间,在+20mV下的平均电流。(图20)在-40mV下化合物A对野生型KCNQ2和1:1共表达的野生型和R210H的影响的比较。(图21,图22)在施用1.0μM化合物A后,带有不同亚基组合的通道的V1/2迁移的概述(N=6-19;*<0.05,**<0.01,并且***<0.001)。
实施例5:并入有人类KCNQ2变体的同聚体通道的化合物A激活
化合物A激活并入有人类致病KCNQ2变体(孔结构域和C-端)的同聚体通道。(图23)在施用0.3μM化合物A之前和期间,在-40mV下从野生型KCNQ2和表达1:1KCNQ2和KCNQ2A294V的细胞记录到的叠加的代表性迹线。(图24)0.3μM化合物A对野生型通道和由野生型与指定孔结构域和C-端变体的1:1共表达形成的通道的电流密度的影响的概述(N=4-8;*<0.05,**<0.01,并且***<0.001)。
实施例6:并入有常见致病KCNQ2变体T274M和A294V的异聚体通道的化合物A激活
化合物A激活并入有常见致病KCNQ2变体T274M和A294V的异聚体通道(野生型KCNQ2:变体:野生型KCNQ3 cDNA比例=1:1:2,以模拟杂合性)。在施用1.0μM化合物A之前和期间,具有A294V(图25-27)和T274M(图28-30)的通道在-40mV下的平均电流密度、电导/电压曲线和V1/2迁移(N=9-11;*<0.05,**<0.01,并且***<0.001)。
化合物A通过使激活迁移和提高最大电流来激活含有KCNQ2的同聚体和KCNQ2/3异聚体。这种KCNQ2调节需要孔结构域残基W236。来自于三个不同KCNQ2-EE突变热点的变体在模拟杂合性的条件下表现出强烈的显性失活电流抑制。在表达每种这些变体的细胞中化合物A(0.3–1μM)提高电流,在-40mV下将电流提高到野生型水平。这些结果表明在KCNQ2-EE中的潜在益处。
本文公开的可选要素或实施方式的分组不应被解释为限制。每个组成员可以单独地或以与所述组的其他成员或本文中发现的其他要素的任何组合来引用和要求保护。出于方便和/或专利性原因,预期一个组的一个或多个成员可以被包含在一个组中或从组中删除。当发生任何此类包含或删除时,本说明书被认为包含所述修改后的组,从而满足在随附的权利要求书中使用的所有马库什组的书面描述。
本文描述了某些实施方式,包括本发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。当然,对于本领域普通技术人员来说,在阅读了上述描述后这些描述的实施方式的变化将变得显而易见。本发明人期望专业技术人员在适合时利用此类变化,并且本发明人打算以不同于本文具体描述的方式实践本发明。因此,权利要求书包括在适用法律允许的情况下所述权利要求书中叙述的主题内容的所有修改和等同物。此外,除非本文另有说明或与上下文明显矛盾,否则可以设想上述要素在其所有可能的变化形式中的任何组合。
最后,应该理解,本文公开的实施方式是对权利要求书的原理的说明。可以采用的其他修改在权利要求书的范围之内。因此,作为示例而非限制,可根据本文的教导使用可选实施方式。因此,权利要求书不限于精确地如本文所示和描述的实施方式。
Claims (17)
1.一种治疗神经发育疾病或障碍的方法,所述方法包括向有需要的儿科受试者给药治疗有效量的化合物A或其可药用盐,
其中化合物A或其可药用盐选自N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺;N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺;N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺;和N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。
2.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-环丁基-4-氟-6-(1-羟基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺。
3.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-(叔丁基)-6-(二氟甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
4.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(6-氰基-1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
5.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-环丁基-4-氟-6-(2-羟基丙-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(1-甲基环丙基)乙酰胺。
6.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(6-氰基-1-环丁基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
7.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-环丁基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
8.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
9.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(7-氰基-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-环丙基-3-甲基丁酰胺。
10.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(6-氯-7-氰基-1-环丁基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
11.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-环丁基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
12.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-(叔丁基)-6-氰基-4,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
13.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(6-氰基-1-环丁基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
14.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(6-氰基-4,7-二氟-1-(1-甲基环丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3,3-二甲基丁酰胺。
15.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-(叔丁基)-5,7-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4,4,4-三氟-3,3-二甲基丁酰胺。
16.权利要求1所述的方法,其中化合物A或其可药用盐是N-(1-(叔丁基)-5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(2,2,3,3-四氟环丁基)乙酰胺。
17.权利要求1所述的方法,其中所述神经发育疾病或障碍选自天使综合征、新生儿戒断综合征、早期肌阵挛性脑病、Landau Kleffner综合征、睡眠中癫痫性电持续状态、大田原(Ohtahara)综合症、自闭症谱系障碍、Dravet综合征、伦诺克斯-加斯托(Lennox–Gastaut)综合征、雷特(Rett)综合征、婴儿痉挛症(West综合征)、SCN8A相关癫痫伴脑病(EIEE13)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿癫痫(EIMFS)、常染色体显性遗传性夜间额叶癫痫(ADNFLE)、杜斯(Doose)综合征、肾上腺脑白质营养不良(ALD)、ATP6V1A脑病、伴有中央颞叶棘波的非典型性儿童癫痫(ACECTS)、常染色体显性遗传性罗兰氏癫痫伴言语运用障碍(ADRESD)、CDKL5脑病、伴有中央颞叶棘波的儿童癫痫(CECTS)、癫痫性脑病伴睡眠中持续棘波综合征(ECSWS)、GRIN1脑病、GRIN2A癫痫-失语综合征、GRIN2B脑病、中度癫痫-失语障碍(IEAD)、伴有转移性局灶性癫痫的婴儿KCNT1癫痫、神经元蜡样脂褐质沉积症(NCL)、非综合征性发育性和癫痫性脑病、PTPN23脑病、拉斯马森(Rasmussen)综合征、SCN2A相关性新生儿癫痫、STXBP1脑病、结节性硬化(TS)/结节性硬化复合症(TSC)及其组合。
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