KR20190102181A - 알츠하이머병의 치료를 위한 항-a베타 원시섬유 항체 및 베타-세크레타제 bace1 억제제를 포함하는 조성물 - Google Patents
알츠하이머병의 치료를 위한 항-a베타 원시섬유 항체 및 베타-세크레타제 bace1 억제제를 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
항-Aβ 원시섬유 항체 (예컨대, 예를 들어, BAN2401) 및 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 (화합물 X)을 사용하여 알츠하이머병을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키기 위한 방법 및 조합 요법이 제공된다.
Description
본 출원은 2016년 10월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/413,961, 및 2016년 10월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/415,165의 우선권의 이익을 주장하며, 이들 모두는 본원에 참조로 포함된다.
알츠하이머병은 9명의 고령 개체 중 1명이 앓고 있고, 5.2백만명 초과의 미국인 및 30백만명 초과의 전세계 인구의 치매의 원인이다. 현재, 이러한 파괴적인 질환을 예방하기 위한 어떠한 치유법이나 방법이 존재하지 않는다. 조직학적으로, 질환은 신경염성 플라크를 특징으로 하며, 이는 주로 연합 피질, 변연계 및 기저 신경절에서 발견된다. 이들 플라크의 주요 구성성분은 아밀로이드 베타 펩티드 (Aβ)이다.
Aβ는 다양한 입체형태적 상태 - 단량체, 올리고머, 원시섬유, 및 불용성 피브릴로 존재한다. 알츠하이머병의 발병과 Aβ 생산 사이의 기계론적 관계의 세부사항은 미지이다. 그러나, 일부 항-Aβ 항체 및 베타-세크레타제 (BACE1) 억제제가 현재 알츠하이머병에 대한 잠재적 치료제로서 임상 연구 중이다.
치료 유효량의 항-Aβ 원시섬유 항체 및 치료 유효량의 베타-세크레타제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키기 위한 조합 요법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 Aβ 및/또는 독성 올리고머 Aβ의 생산을 억제한다. 일부 실시양태에서, 조합 요법은 뇌에서 Aβ 및/또는 독성 올리고머 Aβ 원시섬유를 감소시킨다.
항-Aβ 원시섬유 항체 및 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염의 조합물을 사용하여 알츠하이머병을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키기 위한 방법, 조합 요법, 제약 조성물, 및 키트가 기재된다.
본원에 사용된 항-Aβ 원시섬유 항체는 (a) 서열식별번호(SEQ ID NO): 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함한다. 각각의 도메인에의 아미노산의 배정은, 일반적으로, 문헌 [SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST (Kabat, et al., 5th ed., U.S.Department of Health and Human Services, NIH Publication No.91- 3242, 1991, 이하 "카바트 보고서"로 언급됨)]의 정의에 따른다.
일부 실시양태에서, 항-Aβ 원시섬유 항체는 인간 불변 영역을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항-Aβ 원시섬유 항체의 인간 불변 영역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA, IgE, 및 카바트 보고서에 개시된 바와 같은 그의 임의의 대립유전자 변이로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 포함한다. 이러한 서열 중 임의의 1개 이상이 본 개시내용에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중쇄 불변 영역은 IgG1 및 그의 대립유전자 변이로부터 선택된다. 인간 IgG1 불변 영역의 아미노산 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 서열식별번호: 3에 제시된다.
일부 실시양태에서, 항-Aβ 항체의 인간 불변 영역은 카바트 보고서에 논의된 바와 같은 κ-λ-쇄 불변 영역 및 그의 임의의 대립유전자 변이로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 포함한다. 이러한 서열 중 임의의 1개 이상이 본 개시내용에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 경쇄 불변 영역은 κ 및 그의 대립유전자 변이로부터 선택된다. 인간 κ 쇄 불변 영역의 아미노산 서열은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 서열식별번호: 4에 제시된다.
일부 실시양태에서, 항-Aβ 원시섬유 항체는 BAN2401이다. mAb158은 표적 원시섬유에 대해 생성된 뮤린 모노클로날 항체이고, BAN2401은 mAb158의 인간화 IgG1 모노클로날 버전이다. mAb158은 WO2007/108756A1 및 문헌 [Journal of Alzheimer's Disease 43 (2015) 575-588]에 개시되어 있다.
BAN2401은 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 인간화 모노클로날 항체이다. BAN2401의 전장 서열은 서열식별번호: 5에 제시된다.
BAN2401은 알츠하이머병에서 신경변성 과정에 기여하는 것으로 생각되는 가용성, 독성 Aβ 응집체 (원시섬유)에 선택적으로 결합하고, 이를 중화시키고, 제거하는 것으로 여겨진다. 이에 따라 BAN2401은 알츠하이머병의 진행을 억제할 수 있는 면역조정 효과를 나타낸다. BAN2401은 현재 II상 임상 시험 중이다.
하기 제시된 화학식 (1)에 의해 나타내어지는 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 (본원에서 "화합물 X"로 지칭됨)은 베타-부위 아밀로이드 전구체 단백질 절단 효소 1 (BACE1) 억제제이다. 예를 들어, 미국 특허 번호 8,158,620 및 미국 특허 번호 8,426,584를 참조한다. 화합물 X는 또한 E2609로 공지되어 있거나, 또한 엘렌베세스타트(elenbecestat)로 지칭될 수 있다. BACE를 억제함으로써, 화합물 X는 뇌에서 Aβ 펩티드를 감소시킬 수 있고, 잠재적으로 증상을 개선시키고/거나 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있다.
일부 실시양태에서, 화합물 X는 유리 염기 형태이다.
일부 실시양태에서, 알츠하이머병을 예방하고/거나, 치료하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키는 방법이 제공되고, 이는 그를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 BAN2401 및 치료 유효량의 화합물 X를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 알츠하이머병이 발달할 위험이 있는 것으로 생각되는 개체, 예를 들어 알츠하이머병으로 진단된 적어도 1인의 가족 구성원을 갖는 개체이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 알츠하이머병과 연관된 적어도 1개의 유전자 돌연변이를 갖는 것으로 진단된 개체이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 알츠하이머병과 연관된 적어도 1개의 돌연변이되거나 비정상인 유전자를 갖지만 (예를 들어, APP 돌연변이, 프레세닐린 돌연변이, 및/또는 ApoE4 대립유전자) 알츠하이머병으로 진단되지 않은 개체이다.
일부 실시양태에서, 대상체는 유전학적으로 알츠하이머병이 발달할 소인이 있는 것으로 확인되지 않은 개체이다.
도 1은 Tg2576 마우스의 뇌로부터의 추출물 중 Aβ의 양을 보여준다.
도 2는 Tg2576 헤테로 마우스의 EEG 기록에 대한 α1 및 β1 주파수 대역에서의 조합 치료의 효과를 보여준다.
도 2는 Tg2576 헤테로 마우스의 EEG 기록에 대한 α1 및 β1 주파수 대역에서의 조합 치료의 효과를 보여준다.
본원에 사용된 용어 "예방하는 것"은 알츠하이머병과 연관된 하나 이상의 생화학적 변화, 조직학적 변화, 및/또는 행동 증상을 억제하는 것 및/또는 방지하는 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 알츠하이머병과 연관된 증상 및 병리학적 변화는 인지 저하, 아밀로이드 플라크의 증가된 형성, 소정량의 생물학적 유체에서 순환하는 가용성 Aβ 펩티드, 뇌에서의 Aβ 펩티드의 축적, 및 기억, 문제 해결, 언어, 계산, 시공간 지각, 판단, 및 행동의 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는 것"은 임상 결과를 포함하나 이에 제한되지는 않는 유익한 및/또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익한 및/또는 목적하는 결과의 비제한적 예는 하기: 아밀로이드 플라크의 형성의 억제 및/또는 저해, 아밀로이드 플라크의 감소, 제거, 및/또는 소거, 인지의 개선 및/또는 인지 저하의 역전, 생물학적 유체에서 순환하는 가용성 Aβ 펩티드의 봉쇄, 조직 (예를 들어, 뇌) 내 Aβ 펩티드 (가용성 및 침착된 것 포함)의 감소, 뇌 내 Aβ 펩티드의 축적의 억제 및/또는 감소, 조직 (예를 들어, 뇌) 내 Aβ 펩티드의 독성 효과의 억제 및/또는 감소, 뇌 위축의 감소, 질환으로부터 발생한 1종 이상의 증상 (예를 들어, 기억, 문제 해결, 언어, 계산, 시공간 지각, 판단 및/또는 행동의 이상, 자기 관리 불능)의 감소, 삶의 질의 증가, 질환을 치료하는데 필요한 1종 이상의 다른 의약의 용량의 감소, 질환의 진행의 지연, 기저 질환 과정 및/또는 경과의 변경, 및/또는 생존 연장 중 1개 이상을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는 것"은 알츠하이머병의 증상의 발병 후 방법의 구현을 기재하는데 사용되는 반면에, "예방하는 것"은 예를 들어 알츠하이머병의 위험이 있는 환자에게, 증상의 발병 전 방법의 구현을 기재하는데 사용된다.
본원에 사용된 알츠하이머병의 위험이 있는 환자는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 또는 갖지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 또는 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 알츠하이머병의 발달과 상관관계가 있는 1종 이상의 측정가능한 파라미터 (위험 인자)를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자는 연령, 성별, 인종, 식이, 이전의 병력, 전조 질환의 존재, 유전적 (즉, 유전성) 고려사항, 및 환경적 노출을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비제한적 예로서, 알츠하이머병의 위험이 있는 개체는 알츠하이머병의 가족력을 갖는 개체, 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 위험이 결정된 개체, 임상적 알츠하이머병의 진단을 예측하는 것으로 공지된 혈장 및/또는 뇌척수액 ("CSF")에 존재하는 임의의 신호전달 단백질에 대한 혈액 시험에서 양성 결과를 갖는 개체를 포함한다.
본원에 사용된 알츠하이머병의 발달을 "지연시키는 것"은 질환의 발달을 연기하는 것, 방해하는 것, 늦추는 것, 저지하는 것, 안정화하는 것 및/또는 지체시키는 것, 및/또는 일단 발달하였으면 진행을 늦추거나 기저 질환 과정 및/또는 경과를 변경시키는 것을 의미한다. 이러한 지연은 병력 및/또는 치료받는 개체에 의존하여 다양한 시간 길이일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은, 사실상, 개체에서 질환이 발달하지 않았다는 점에서, 예방을 포괄할 수 있다. 알츠하이머병의 발달을 "지연시키는" 방법은 방법을 사용하지 않은 경우와 비교하여 주어진 시간 프레임에서 질환 발달 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이며, 이는 질환으로부터 발생한 1종 이상의 증상 (예를 들어, 기억, 문제 해결, 언어, 계산, 시공간 지각, 판단 및/또는 행동의 이상, 자기 관리 불능)을 안정화하는 것을 포함한다. 이러한 비교는 일반적으로 통계적으로 유의한 결과를 달성하기 위해 충분한 수의 대상체를 사용한 임상 연구를 기초로 할 수 있다. 알츠하이머병 발달은 표준 임상 기술, 예컨대 표준 신경계 검사, 환자 인터뷰, 신경영상화, 혈청 또는 뇌척수액에서 특정 단백질 (예를 들어, 아밀로이드 펩티드 및/또는 타우)의 수준의 변경의 검출, 컴퓨터 단층촬영 (CT), 자기 공명 영상화 (MRI), 및/또는 아밀로이드 또는 타우의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 뇌 영상화를 사용하여 검출할 수 있다. 본원에 사용된 "발달"은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 질환 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발, 악화 및/또는 발병을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 적어도 1종의 질환의 발병 및/또는 발달을 예방하는 것, 및/또는 지연시키는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 목적하는 치료 효과를 생성하는데 충분한 화합물 또는 제약 조성물의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 의도되는 적용, 치료될 대상체 (예를 들어 체중 및 연령 포함), 질환 및 그의 중증도, 투여의 경로 및 시점, 목적하는 효과 (예를 들어, 보다 적은 부작용(들)), 사용될 투여 요법, 및 제제 및 전달 시스템 (존재하는 경우)에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 다른 치료제와 조합되어 사용되는 약물의 "치료 유효량"은 개별적으로 (즉, 단독요법으로) 사용되는 약물의 "치료 유효량"과 동일할 수 있거나 또는 상이할 (보다 낮거나 또는 보다 높을) 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 개별 요법이 단독으로 주어지는 경우 (즉, BAN2401 및 화합물 X 단독요법)에 필요할 것보다 개별 요법 중 1종 이상을 더 낮은 용량으로 포함할 수 있다. 이러한 감소된 용량은 요법과 연관된 1종 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조합 요법에서 개별 요법에 일반적으로 사용되는 양(들)보다 더 적은 양 (예를 들어, 보다 낮은 용량 또는 덜 빈번한 투여 스케줄)의 BAN2401, 화합물 X, 또는 둘 다를 사용하는 것에 의해 동일하거나 더 큰 치료 이익이 달성된다. 추가로 예로서, 일부 실시양태에서, 적은 양의 BAN2401, 화합물 X, 또는 둘 다의 사용은 화합물과 연관된 1종 이상의 부작용의 수, 중증도, 빈도 및/또는 지속기간의 감소를 발생시킨다. 비제한적 예로서, 조합 요법은, 개별 요법을 위해 일반적으로 사용되는 용량과 비교하여: (i) 보다 낮은 용량의 화합물 X 및 보다 낮은 용량의 BAN2401; (ii) 보다 낮은 용량의 BAN2401 및 동일한 용량의 화합물 X; (iii) 보다 낮은 용량의 화합물 X 및 동일한 용량의 BAN2401을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 개별 요법이 단독으로 주어지는 경우 (즉, BAN2401 및 화합물 X 단독요법)에 필요할 것보다 개별 요법을 더 높은 용량으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 일부 실시양태에서, 약물 (BAN2401 및 화합물 X) 중 하나의 용량은 개별 요법에 일반적으로 사용되는 그의 용량보다 더 낮은 한편, 다른 약물은 개별 요법에 일반적으로 사용되는 그의 용량과 동등하거나 또는 그보다 더 높은 용량으로 주어진다. 비제한적 예로서, 조합 요법은 (i) 보다 높은 용량의 화합물 X 및 보다 낮은 용량의 BAN2401; 또는 (ii) 보다 높은 용량의 BAN2401 및 보다 낮은 용량의 화합물 X를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 약물 중 하나의 용량은 증가시키는 한편 다른 것의 용량을 감소시키는 것은 보다 낮은 용량으로 약물의 부작용을 완화시키는 것 및 개별 요법과 동일하거나 그보다 큰 치료 이익을 수득하는 것 중 하나 또는 둘 다의 이점을 가질 수 있다. 추가로 예로서, 일부 실시양태에서, 조합 요법은 개별 요법에 일반적으로 사용되는 투여량과 비교하여, (i) 보다 높은 용량의 화합물 X 및 보다 높은 용량의 BAN2401; (ii) 보다 높은 용량의 BAN2401 및 동일한 용량의 화합물 X; 또는 (iii) 보다 높은 용량의 화합물 X 및 동일한 용량의 BAN2401을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조합 요법은 치료 전 동일한 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 또는 조합 요법을 제공받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 알츠하이머병과 연관된 1종 이상의 증상의 중증도를 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 초과만큼 감소시킨다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X의 조합물의 투여는 인지 기능의 측정에서, 대조군과 비교하여 예컨대 적어도 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 95% 초과의 저하의 감소를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X의 조합물은 대상체에게 단일 투여 형태로 및/또는 각각의 활성제의 개별 투여에 의해 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 정제, 환제, 캡슐 또는 용액으로 제제화될 수 있다. BAN2401 및 화합물 X의 제제는 적절하게 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401, 화합물 X, 또는 둘 다는 비경구 투여를 위한 용액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 캡슐 내에 수용되는 분리된 영역으로 또는 별개의 캐플릿으로 제제화 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 정제 내의 단리된 층으로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 BAN2401, 치료 유효량의 화합물 X, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키기 위한 제약 조성물.
일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 개별 조성물로서 및 임의로 상이한 형태로서, 예를 들어 개별 정제 또는 용액으로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 화합물 X는 1일 1회 경구 정제로서 투여되고, BAN2401은 주사로서 투여된다. 추가로 비제한적 예로서, BAN2401 및 화합물 X 둘 다는, 개별적으로, 경구 정제로서 투여된다. 또한 추가로 비제한적 예로서, BAN2401 및 화합물 X 둘 다는, 개별적으로, 주사로서 투여된다.
일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X가 개별 조성물로서 투여되는 경우에:
- 치료 유효량의 BAN2401 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키기 위한, 화합물 X와 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물; 및
- 치료 유효량의 화합물 X 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 알츠하이머병을 치료하고/거나, 예방하고/거나, 그의 발병 및/또는 발달을 지연시키기 위한, BAN2401과 조합하여 사용하기 위한 제약 조성물.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 BAN2401을 포함하는 제1 제약 조성물, 치료 유효량의 화합물 X를 포함하는 제2 제약 조성물, 및 알츠하이머병의 치료, 예방, 및/또는 그의 발병 및/또는 발달 지연에서의 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 동시에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 간헐적으로 투여될 수 있다. BAN2401 및 화합물 X의 투여 사이의 시간의 길이는 목적하는 치료 효과를 달성하기 위해 조정될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 단지 수 분간 이격되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401 및 화합물 X는 수 시간 (예를 들어, 약 2, 4, 6, 10, 12, 24 또는 36시간) 이격되어 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 남아있는 치료제의 투여 사이에 BAN2401 및 화합물 X 중 1종의 하나 초과의 투여량을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 1종의 치료제가 1시간째에 투여될 수 있고, 이어서 다른 치료제의 투여 후 11시간째에 다시 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각각의 BAN2401 및 화합물 X의 치료 효과는 조합 요법의 전체 치료 효과가 조합 요법의 조합 효과 또는 상승작용적 효과에 부분적으로 기여할 수 있도록 지속기간의 적어도 일부 동안 중첩되어야 한다.
BAN2401 및 화합물 X의 투여량은 각각의 작용제의 약역학적 특징, 투여 모드 경로, 치료될 환자의 건강, 목적하는 치료의 정도, 존재하는 경우 공동 요법의 속성 및 종류, 치료의 빈도, 및 목적하는 효과의 속성을 포함한 다수의 인자에 의존할 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 1일에 약 0.001 mg/kg 체중 내지 1일에 약 200 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 1일에 0.001 mg/kg 체중 내지 1일에 200 mg/kg 체중의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 X는 5 mg/일 내지 100 mg/일, 10 mg/일 내지 75 mg/일, 5 mg/일 내지 50 mg/일, 또는 15 mg/일 내지 50 mg/일의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 X는 약 5 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 75 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일, 또는 약 15 mg/일 내지 약 50 mg/일의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물 X는 5 mg/일, 10 mg/일, 15 mg/일, 20 mg/일, 25 mg/일, 30 mg/일, 또는 50 mg/일 투여량의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, BAN2401은 2.5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 또는 5 mg/kg 내지 10 mg/kg의 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 2주마다 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 2주마다 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 2주마다 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 매월 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 매월 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, BAN2401은 약 2.5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 범위의 용량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 2주마다 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 2주마다 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 2주마다 약 2.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 매월 약 5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401은 매월 약 10 mg/kg의 용량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 각각의 BAN2401 및 화합물 X는 표 1에 예시된 바와 같은 용량 요법으로 투여될 수 있다:
일부 실시양태에서, 각각의 BAN2401 및 화합물 X는 표 2에 예시된 바와 같은 용량 요법으로 투여될 수 있다:
일부 실시양태에서, 50 mg의 고정 용량의 화합물 X가 투여된다. 일부 실시양태에서, BAN2401/위약 주입의 경우 투여 빈도는 2 또는 4-주 투여 요법이고, 화합물 X의 경우 최고 허용 용량으로 적어도 1개의 정제 형태로 경구로 1일 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 용량 범위는 치료될 대상체의 연령 및 체중 및 의도되는 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 효능을 개선시키고/거나 효능을 유지시키고 안전성 및 내약성 중 적어도 하나를 개선시키기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 용량은 적어도 1종의 부작용을 낮추고 동시에 효능을 개선시키고/거나 효능을 유지시키기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조합물 및 방법은 Aβ 및/또는 독성 올리고머 Aβ의 생산을 억제할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조합물 및 방법은 뇌에서 Aβ 및/또는 독성 올리고머 Aβ 원시섬유를 감소시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조합물 및 방법은 어느 하나의 구성성분 단독 (즉, BACE1 억제제 단독 또는 항-Aβ 원시섬유 항체 단독)에 의한 단독요법과 비교하여 개선된 치료 효능을 발생시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조합물 및 방법은 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 증가된 안전성을 갖지만 동등한 효능을 발생시킬 수 있다 (용량 절약, 따라서 유해 사건 감소).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조합물 및 방법은 단독요법에 후속할 수 있다. 본원에 제공된 조합물 및 방법은 다중-약물 요법을 개별 환자 필요에 맞추는데 보다 넓은 선택을 제공할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 단량체 Aβ, 원시섬유/올리고머 Aβ, 또는 둘 다의 보다 높은 감소를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 뇌에서의 Aβ 플라크 형성의 수 및/또는 구역의 보다 큰 감소를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 기억 장애의 개선 및/또는 과다이동의 억제를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 비정상적 뉴런 생존율 및/또는 비정상적 시냅스 기능의 개선을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 피질망 기능장애의 개선을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 상향조절되고/거나 비정상인 신경염증성 반응의 개선을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 Aβ 및/또는 타우 병리상태의 형성의 억제를 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 신경 및/또는 신경교 세포 생존율의 개선을 발생시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조합 치료는 어느 하나의 구성성분 단독에 의한 단독요법과 비교하여 병리학적 Aβ에 의한 변경된 유전자 발현의 억제를 발생시킬 수 있다.
실시예
실시예 1: 생화학적 연구에서의 Tg2576 마우스의 생체내 조합 치료의 평가
투여
mAb158 ("화합물 A") 및 화합물 X의 조합 치료의 효과를 검사하기 위해, 11개월령을 초과한 Tg2576 헤테로 마우스에게 화합물 A 단독 (12 mg/kg/주, n=19), 화합물 X 단독 (3 mg/kg/일, n=19), 또는 화합물 A 및 X의 조합물 (n=19)을 투여하였다. PBS는 화합물 A에 대한 비히클 용액으로서 사용하였고, 5% 1N HCl을 포함하는 0.5% 메틸셀룰로스 용액 ("MC 용액")은 화합물 X에 대한 비히클 용액으로서 사용하였다. 대조군 Tg2576 마우스 (n=20) 및 야생형 마우스 (n=15)에게는 둘 다의 비히클 용액, PBS (6 mL/kg/주) 및 MC 용액 (10 mL/kg/일)을 투여하였다. 화합물 A의 투여는 매주 복강내로 행하고, 화합물 X의 투여는 매일 경구로 행하였다. 화합물 A 군 또는 화합물 X 군의 Tg2576 헤테로 마우스에게 MC 용액 또는 PBS 용액을 각각 공-투여하였다. 투여 지속기간은 3개월이었다. 마우스를 희생시켜 뇌, CSF, 및 혈장 샘플을 수집하였다. 뇌는 재관류 후 개별 반구로 해부하였다. 뇌의 하나의 반구는 액체 질소 중에 동결시키고, 또 다른 반구는 10% 포스페이트-완충 포르말린 중에 고정시켰다. 동결시킨 뇌 샘플을 Aβ 종의 측정을 위해 사용하였다.
뇌 내 Aβ의 측정
Tg2576 마우스로부터의 동결시킨 뇌 반구를 다중 프로테아제 억제제 (콤플레테(cOmplete), 로슈(Roche))로 보충된 트리스-완충 염수 (TBS, 시그마(Sigma)) 중에서 균질화하고, 균질화된 TBS 용액을 100,000 g에서 1시간 동안 4℃에서 원심분리하였다. 원심분리 후 TBS 용액으로부터 상청액 (가용성 추출물) 및 침전물이 분리되었고, 침전물을 70% 포름산으로 순차적으로 균질화하였다 (불용성 추출물로서). 각각의 뇌에 대해, Aβ ELISA (인간/래트 Aβ(40)/(42) ELISA 키트, 와코(Wako))에 의해 둘 다의 가용성 및 불용성 추출물 중 Aβ의 농도를 측정하였다. 각각의 추출물 중 Aβ40/42의 수준에서, 비히클 대조군과 조합물 군 사이의 통계적 차이는 주로 그래프패드 프리즘 (그래프패드 소프트웨어, 인크.(GraphPad Software, Inc.))을 사용하여 스튜던트 t-검정에 의해 분석하였다. 비히클 대조군과 조합물 군 사이의 유의차에 기초하여, 다중 던넷 검정에 의해 조합물 군과 화합물 A (단독) 군 또는 화합물 X (단독) 군 사이의 비교를 수행하였다.
도 1은 Tg2576 마우스로부터의 가용성 및 불용성 뇌 추출물 중 Aβ42를 측정한 결과를 보여준다.
화합물 A 및 화합물 X에 의한 조합 치료는 비히클 치료와 비교하여 Aβ42의 수준의 유의한 감소를 발생시켰다 (p = 0.042). 불용성 추출물에서, 조합 치료는 비히클 치료와 비교하여 Aβ42의 수준의 유의한 감소를 발생시켰다 (p = 0.035). 대조군과 조합물 군 사이 및 조합물 군과 화합물 X 단독 군 사이의 통계적 차이를 도면에 나타내며, 여기서 *는 p<0.05를 나타내고 #는 p<0.1을 나타낸다.
실시예 2: 생화학적, 병리학적, 및 EEG 측정 연구에서의 Tg2576 마우스의 생체내 조합 치료의 평가
투여
화합물 A 및 화합물 X의 조합 치료의 효과를 검사하기 위해, 11개월령을 초과한 Tg2576 마우스에게 화합물 A 단독 (12 mg/kg/주, n=7), 화합물 X 단독 (3 mg/kg/일, n=8), 또는 화합물 A 및 X의 조합물 (n=9) 중 하나를 투여하였다. 화합물 A의 투여는 매주 복강내로 행하고, 화합물 X의 투여는 매일 경구로 행하였다. PBS 용액은 화합물 A의 투여의 경우에 사용하였고, 5% 1N HCl을 포함하는 0.5% 메틸셀룰로스 용액 (MC 용액)은 화합물 X의 투여의 경우에 사용하였다. 대조군의 Tg2576 헤테로 마우스 (n=8)에게는 둘 다의 비히클 용액, PBS (6 mL/kg/주) 및 MC 용액 (10 mL/kg/일)을 투여하였다. 화합물 A 군 또는 화합물 X 군의 마우스에게 MC 용액 또는 PBS 용액을 각각 공-투여하였다. 투여 지속기간은 3개월이었다. 투여 마지막 주 동안, 뇌파도 (EEG) 기록의 분석에 의해 마우스를 기능적으로 평가하였다.
EEG 측정
이소플루란을 사용한 흡입제 마취 하에, Tg2576 마우스를 정위 장치에 유지시키고, EEG 및 근전도 (EMG) 기록 전극의 이식을 위해 그의 두개골을 노출시켰다. 4개의 EEG 전극을 두개골에 삽입하였다. 전극 중 2개는 우측 위치에 두고 [전방-후방 (AP) = 1.1 mm / 측방 (L) = 1.3 mm 및 AP = -4.0 mm / L = 1.3 mm], 나머지 2개는 좌측에 두었다 [AP = 1.1 mm / L = -1.3 mm 및 AP = -4.0 mm / L = -1.3 mm]. 후속해서 근전성 전위를 위한 EMG 전극을 우측 및 좌측 경추 골격근에 이식하였다.
EEG 및 EMG를 측정하기 위해 케이지 내에 둔 마우스에서 EEG 및 EMG의 기록을 수행하였다. EEG 및 EMG 신호는 Tg2576 마우스에 이식된 전극으로부터 온라인 유도되었고, 3-채널 생체전위 기록 시스템 (핀나클 테크놀로지, 인크.(Pinnacle Technology, Inc.))을 통해 증폭되었고, 데이터 획득 소프트웨어 (시레니아 애퀴지션(Sirenia Acquisition), 핀나클 테크놀로지, 인크.)를 사용하여 하드 디스크에 기록되었다.
EEG 전력 스펙트럼의 분석은 슬립사인(SleepSign) 소프트웨어 (키세이 콤테크 캄파니, 리미티드(KISSEI COMTEC CO., LTD.))를 사용하여 수행하였다. 각각의 마우스로부터 기록된 EEG 데이터를 고속 푸리에 변환 (FFT)에 의해 분석하여 각각의 주파수에서 EEG 전력 값 (미가공 EEG 전력)을 수득하였다.
미가공 EEG 전력은 1 및 100 Hz 사이의 범위의 8개의 주파수 대역으로 나뉘었다. 8개의 주파수 대역은 δ (1-4 Hz), θ (4-8 Hz), α1 (8-11 Hz), α2 (11-13 Hz), β1 (13-22 Hz), β2 (22-30 Hz), γ1 (30-48 Hz), 및 γ2 (52-100 Hz)로 구축되었다. 모든 투여 군에서, EEG 전력을 각각의 주파수 대역에서 요약하고, 군들 간에 비교하였다.
그래프패드 프리즘 (그래프패드 소프트웨어, 인크.)을 사용하여 통계적 분석을 수행하였다. 먼저, 각각의 δ, θ, α1, α2, β1, β2, γ1, 및 γ2 주파수 대역에서 비히클 대조군과 조합물 군 사이의 EEG 전력에 대해 스튜던트 t 검정에 의한 통계적 분석을 수행하였다. 주파수 대역에서 EEG 전력이 제1 통계적 분석에 의해 유의차를 나타낸 경우에, 조합물 군과 화합물 A 단독 또는 화합물 X 단독 군 사이의 EEG 전력의 차이를 일원 분산 분석 (ANOVA)에 이어 피셔의 최소 유의차 검정에 의해 분석하였다. 조합물 군은 α1 및 β1에서 비히클 대조군과 비교하여 통계적으로 유의한 증가 EEG 전력을 가졌다. 추가의 통계적 분석은 조합물 군에서 EEG 전력이 화합물 A 군과 비교하여 유의하게 증가되었고 (각각 α1에서 p=0.0009 및 β1에서 0.0106) 화합물 X 군과 비교하여 증가 추세를 갖는다는 것 (α1에서 p=0.0512)을 보여주었다.
AD 환자에서의 휴지기 EEG 특색은 광범위한 델타 및 세타 활성의 증가 뿐만 아니라 후방 알파 및 베타 활성의 감소를 특징으로 하고, 알파 활성의 감소와 커플링된 느린 EEG 전력의 증가는 건강한 대상체와 비교하여 MCI의 인지 수행 저하와 연관되는 것으로 보고되었다 (Electroencephalogram and Alzheimer's Disease: Clinical and Research Approaches (A. Tsolaki, et al., International Journal of Alzheimer's Disease, 2014); Electroencephalographic Rhythms in Alzheimer's Disease (R. Lizio et al., International Journal of Alzheimer's Disease, 2011). 본원에 제시된 AD 마우스 모델에서 조합 치료의 효과는 조합 치료가 AD 환자에서 EEG 이상을 개선시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
도 2는 Tg2576 헤테로 마우스의 EEG 기록에 대한 α1 및 β1 주파수 대역에서의 조합 치료의 효과를 보여준다. 비히클 대조군과 조합물 군 사이 및 조합물 군과 화합물 A 단독 군 사이의 통계적 차이를 도면에 나타내며, 여기서 *는 p<0.05를 나타내고 # 및 ##는 각각 p<0.1 및 p<0.05를 나타낸다.
실시예 3: 제제
일부 실시양태에서, 화합물 X는 WO2016/056638의 실시예 1에 따라 고체 투여 형태로 제제화될 수 있다. 구체적으로, 약리학적 화합물 1 2500 mg, 락토스 (DFE 파마 코포레이션(DFE Pharma Corp.)) 2285 mg, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (유형 LH21, 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드(Shinetsu Chemical Co., Ltd.)) 330 mg, 및 히드록시프로필 셀룰로스 (유형 SL, 니폰 소다 캄파니, 리미티드(Nippon Soda Co., Ltd.)) 165 mg을 막자에서 혼합하였다. 적합한 양의 수성 에탄올 (30% w/w)을 생성된 혼합물에 첨가한 후, 막자에서 습식-과립화하였다. 일정한 온도의 조를 사용하여 생성된 과립을 건조시킨 후, 개구가 1 mm인 체를 사용하여 과립을 크기분류하였다. 크기분류된 과립 1056 mg당 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 (유형 LH21, 신에쓰 케미칼 캄파니, 리미티드) 33 mg 및 소듐 스테아릴 푸마레이트 (JRS 파마 코포레이션(JRS Pharma Corp.)) 11 mg을 첨가하고, 바이알에서 혼합하였다. 생성된 혼합물을 단일-펀치 정제화 기계를 사용하여 9 kN에서 압축하여 직경 6.5 mm 및 중량 110 mg을 갖는 정제를 수득하였다.
다른 한편으로는 BAN2401을 통상적인 방법에 의해, 예를 들어 시트르산나트륨, 염화나트륨, 및 폴리소르베이트 80을 포함하는 pH 약 5의 액체 투여 형태로 제제화할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제제는 10 mg/mL BAN2401, 25 mM 시트르산나트륨, 125 mM 염화나트륨, 및 0.2% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함할 수 있고, pH 5.7을 가질 수 있다.
실시예 4: 초기 알츠하이머병을 갖는 대상체에서의 화합물 X, BAN2401, 및 화합물 X 및 BAN2401의 조합물의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 위약-대조, 이중-맹검, 이중-더미, 요인 설계, 24개월 연구
연구 설계
본 연구는 초기 알츠하이머병을 갖는 대상체에서의 다기관, 이중-맹검, 요인 설계, 이중-더미, 위약 대조, 연구이다. 연구는 연구의 단독요법 및 공-투여 부문 둘 다에 걸쳐 완전한 맹검을 가능하게 하기 위해 BAN2401의 정맥내 주입 및 화합물 X의 경구 정제에 매칭되는 위약을 사용하는 이중 더미 설계를 포함한다. 모든 대상체는 정맥내 주입 및 경구로 투여되는 정제 둘 다를 제공받는다.
BAN2401 / 위약 주입의 경우 용량 및 투여 빈도는 현재 2 및 4-주 투여 요법 둘 다를 조사하고 있는 진행 중인 연구 BAN2401-G000-201의 결과에 기초하여 3상 개발을 위해 선택된 최고의 우수하게-허용되는 요법이다. 화합물 X는 1일 1회 경구 정제로서 진행 중인 연구로부터의 최고의 허용 용량으로 투여된다. 총 3064명의 대상체는 4개의 치료 군에 걸쳐 무작위화되고, 이들은 모두 알츠하이머 병을 위해 현재 승인되고 안정한 치료의 존재/부재 하에 투여받을 것을 제안받는다:
- 부문 A (위약): 위약은 매일 경구로 및 2 (또는 4)주마다 주입으로서 정맥내로 (IV) 투여됨,
- 부문 B (화합물 X 단독요법): 화합물 X는 매일 경구로 투여되고, 위약은 2 (또는 4)주마다 IV 주입으로서 투여됨,
- 부문 C (BAN2401 단독요법) BAN2401은 2 (또는 4)주마다 IV 주입으로서 투여되고, 위약은 매일 경구로 투여됨,
- 부문 D (공-투여): BAN2401은 2 (또는 4)주 이격된 2회 용량 동안 IV 주입으로서 투여되고, 위약은 BAN2401의 계획된 제3 용량까지 매일 경구로 투여됨. BAN2401의 제3 용량으로부터, BAN2401은 2 (또는 4)주마다 IV 주입으로서 투여되고, 화합물 X는 매일 경구로 투여됨.
대상체는 연구의 4개의 치료 부문에 걸쳐 고정된 1:1:1:1 스케줄로 무작위화된다. 대상체 무작위화는 ApoE 유전자형, 공동 알츠하이머병 의약 사용, 및 무작위화 시점의 알츠하이머병의 중증도 (즉, 알츠하이머병/전구로 인한 경도 인지 장애 vs. 경도 치매)에 따라 계층화된다.
포함 기준
진단
알츠하이머병 - 중간 정도의 가능성/전구 알츠하이머병으로 인한 경도 인지 장애:
1. 알츠하이머병 - 중간 정도의 가능성으로 인한 경도 인지 장애에 대한 국립 노화 연구소 - 알츠하이머병 협회 (NIA-AA) 핵심 임상 기준을 충족시킴;
2. 스크리닝시 및 기준선에서 임상 치매 등급 (CDR) 점수 0.5 및 CDR 기억 박스 점수 0.5 또는 그 초과를 가짐; 및
3. 스크리닝 전 지난 1년에 걸쳐 점진적 발병 및 느린 진행으로 인해 주관적인 기억 저하 이력이 보고됨.
경도 알츠하이머병 치매:
1. 가능성있는 알츠하이머병 치매에 대한 NIA-AA 핵심 임상 기준을 충족시킴; 및
2. 스크리닝시 및 기준선에서 CDR 점수 1.0 및 기억 박스 점수 0.5 또는 그 초과를 가짐.
모든 대상체가 충족시켜야 하는 주요 포함 기준:
1. 하기 중 적어도 1종에 의해 나타내어지는 바와 같은 뇌 아밀로이드 병리상태에 대한 양성 바이오마커:
a) 뇌 내로의 영상화제 흡수의 PET 평가; 과거의 아밀로이드 양성 PET 스캔은 스크리닝 12개월 내에 수행된 것이면, 스캔 및 결과가 중앙 PET 판독군에 의해 허용되는 것으로 간주되는 한, 사용될 수 있음
b) Aβ(1-42)의 CSF 평가
2. 간이 정신 상태 검사 점수가 스크리닝시 및 기준선에서 22 이상.
연구 치료(들)
연구는 연구의 단독요법 및 공-투여 부문 둘 다에 걸쳐 완전한 맹검을 가능하게 하기 위해 BAN2401의 정맥내 주입 및 화합물 X의 경구 정제에 매칭되는 위약을 사용하는 이중 더미 설계를 포함한다. 모든 대상체는 정맥내 주입 및 경구로 투여되는 정제 둘 다를 제공받는다.
BAN2401/위약 주입의 경우 용량 및 투여 빈도는 현재 2- 및 4-주 투여 요법 둘 다를 조사하고 있는 진행 중인 연구 BAN2401-G000-201로부터의 결과에 기초하여 가장 효과적이고 우수하게-허용되는 요법으로부터 선택된다.
화합물 X는 1일 1회 경구 정제로서, 진행 중인 연구로부터의 데이터에 기초하여 최적으로 안전하고 효과적인 것으로 가설화되는 최고의 용량으로 투여된다.
화합물 X는 50 mg 용량 강도의 정제로서 공급된다. 화합물 X와의 매칭을 위해 위약 정제는 동일한 외양을 갖는다. 각각의 대상체에게 1개의 화합물 X 또는 위약 정제가 제공되고, 이는 1일 1회 ("QD") 오전에 음식물과 함께 경구로 투여된다.
BAN2401 약물 제품은 정맥내 투여를 위한 멸균, 비-발열성 액체로서 제제화된다. 각각의 바이알은 등장성 완충제 중의 BAN2401의 100 mg/mL 용액 5 mL를 함유한다. BAN2401은 생리 염수 중 IV 주입으로서 투여된다. BAN2401은 말단 0.22 μM 인라인 필터가 달린 주입 시스템에 의해 투여되어야 한다. BAN2401은 mg/kg 기준 또는 위약으로 투여된다. 모든 대상체는 격주 또는 매월 주입을 제공받는다.
예를 들어, BAN2401은 2.5 mg/kg/격주, 5 mg/kg/격주, 10 mg/kg/격주, 5 mg/kg/월, 또는 10 mg/kg/월의 용량으로 투여된다.
BAN2401/위약에 의한 이전 연구에서, 주입 반응은 제1 주입시 전형적으로 발생하는 흔한 AE이었고, 이는 후속 주입 전에 투여하는 예방 의약을 사용하는 것에 의해 회피하거나 최소화할 수 있다. 따라서, BAN2401과 관련된 주입 반응으로부터의 유해 사건과 공-투여와 연관된 유해 사건의 결정 사이에서 가능한 혼동을 회피하기 위해, 화합물 X 치료의 개시는 공-투여 부문에서 지연되어 BAN2401의 제3 정맥내 주입과 동일한 날에 시작된다.
완전한 맹검을 보장하기 위해, 부문 D (공- 투여)로 배정된 대상체의 경우, BAN2401의 초기 2회 주입은 정맥내로 투여되는 한편 대상체는 위약 정제를 경구로 QD 섭취한다. 제3 주입 시점에, 대상체는 화합물 X를 경구로 QD 섭취하기 시작하고, 이는 연구의 지속기간 동안 계속된다.
효능 평가
CDR/임상 치매 등급 박스 총점, 간이 정신 상태 검사, 기능 평가 설문지 (FAQ) 및 변형된 알츠하이머병 평가 척도-인지 하위척도 (ADAS-Cog14)는 알츠하이머병의 평가에 사용하기 위한 널리-확립된 임상 도구이다.
질환 진행은 CDR에 착수한 2회 연속 스케줄링된 방문에서 CDR 척도에서의 기준선으로부터 적어도 0.5 포인트만큼의 증가로서 정의된다. 기준선에서 CDR이 0.5인 대상체의 경우, 질환 진행은 1 이상의 CDR로 나타내어진다. 기준선에서 CDR이 1.0인 대상체의 경우, 질환 진행은 2 이상의 CDR로 나타내어진다.
SEQUENCE LISTING
<110> EISAI R&D MANAGEMENT CO., LTD.
<120> COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING ALZHEIMER'S DISEASE
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20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Arg Ile
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Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
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Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
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Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
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Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
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Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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<213> Homo sapiens
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20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Gly Asp Thr Val
50 55 60
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130 135 140
Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro
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Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr
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Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn
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Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
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Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
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Ala Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val His Ser
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130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
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Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
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180 185 190
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Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (12)
- 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 항-Aβ 원시섬유 항체 및 치료 유효량의 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 및/또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 알츠하이머병을 치료하는 방법이며,
여기서 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하고,
여기서 항체는 2.5 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위의 용량으로 투여되고,
여기서 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 및/또는 그의 제약상 허용되는 염은 5 mg/일 내지 50 mg/일 범위의 용량으로 투여되는 것인
알츠하이머병을 치료하는 방법. - 제1항에 있어서, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 및/또는 그의 제약상 허용되는 염이 15 mg/일 내지 50 mg/일 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 및/또는 그의 제약상 허용되는 염이 50 mg/일의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항체가 5 mg/kg 내지 10 mg/kg 범위의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항체가 10 mg/kg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항체가 2주마다 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 항체가 매월 투여되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, (a) 중쇄 불변 영역이 추가로 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고 (b) 경쇄 불변 영역이 추가로 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드가 유리 염기 형태인 방법.
- 항-Aβ 원시섬유 항체 및 N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머병을 치료하는데 사용하기 위한 제약 조성물이며,
여기서 항체는 (a) 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 도메인 및 (b) 서열식별번호: 2의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 도메인을 포함하는 것인
제약 조성물. - 제10항에 있어서, (a) 중쇄 불변 영역이 추가로 서열식별번호: 3의 아미노산 서열을 포함하고 (b) 경쇄 불변 영역이 추가로 서열식별번호: 4의 아미노산 서열을 포함하는 것인 제약 조성물.
- 제10항에 있어서, N-[3-((4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라히드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드가 유리 염기 형태인 제약 조성물.
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