CN117999094A - 抗Aβ初原纤维抗体的皮下配制品及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文披露了治疗阿尔茨海默病的方法、减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法、降低受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法、将受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性的方法、预防阿尔茨海默病的方法，这些方法包括皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。
Description
本发明部分是根据由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的批准号R01AG054029、R01AG061848、和5U24AG057437-04在政府支持下进行的。政府具有本发明中的某些权利。
本申请要求以下项的权益和优先权：2021年8月30日提交的美国临时申请63/260,730；2022年2月2日提交的美国临时申请63/306,050；2022年3月15日提交的美国临时申请63/269,389；2022年3月16日提交的美国临时申请63/269,463；以及2022年5月12日提交的美国临时申请63/364,619；每个申请的标题为“SUBCUTANEOUS FORMULATIONS OF ANTI-ABETA PROTOFIBRIL ANTIBODY AND METHODS OF USE THEREOF[抗Aβ初原纤维抗体的皮下配制品及其使用方法]”，这些申请的内容明确地通过援引以其全文并入本文。
阿尔茨海默病(AD)为不明病因的进行性、神经退化性障碍并且是老年人中最常见的痴呆形式。在2006年，全世界有2660万例AD(范围：1140-5940万)(Brookmeyer,R.等人，Forecasting the global burden of Alzheimer’s Disease.[预测阿尔茨海默病的全球负担]Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2007；3:186-91)，而据报道，美国有超过500万人患有AD(2010Alzheimer’s disease facts and figures.[2010年阿尔茨海默病的事实和数据]Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2010；6:158-94)。到2050年，经预测，AD在世界范围内的发病率将增长到1.068亿(范围：4720万-2.212亿)，而仅在美国发病率经估计为1100万到1600万。(Brookmeyer,见上文，和2010Alzheimer's disease factsand figures[2010年阿尔茨海默病的事实和数据]，见上文)。
该疾病通常涉及认知功能的整体衰退，其缓慢地进展并使末期受试者卧床不起。AD受试者在症状发作之后通常仅存活3至10年，但已知极端情况为2年与20年。(Hebert,L.E.,等人，Alzheimer disease in the U.S.population:prevalence estimates usingthe 2000census.[美国人群中的阿尔茨海默病：使用2000年人口普查的患病率估计值]Arch Neurol.[神经病学文献]2003；60:1119-1122。)尽管事实为由于死亡证明很少将死因归咎于AD，由AD所致的死亡因此被大大低估，但AD在美国仍为所有死亡的第七主因，且在高于65岁的美国人中为死亡的第五主因。(2010Alzheimer's disease facts and figures[2010年阿尔茨海默病的事实和数据]，见上文。)
从组织学上讲，该疾病的特征是神经炎性斑块，其主要在联合皮质、边缘系统和基底神经节中发现。这些斑块的主要成分是淀粉状蛋白β肽(Aβ)。Aβ以各种构象状态存在：单体、低聚物、初原纤维和不溶性原纤维。阿尔茨海默病发作与Aβ产生之间的机制关系细节尚不清楚。然而，一些抗Aβ抗体目前正在作为阿尔茨海默病的潜在治疗剂进行临床研究。
可以将抗Aβ抗体和其他蛋白质经由静脉内、皮下、肌内、和其他方式施用给受试者。抗体的剂量、剂型、和施用途径可能带来许多挑战。
本文提供了用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的方法，这些方法包括向有需要的受试者皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。本文还提供了减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法、降低受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法、以及将受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性的方法，这些方法包括向有需要的受试者皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
附图说明
图1描绘了食蟹猴上的4个不同的背部注射位置。
图2描绘了实例4和5中披露的研究的预随机化和随机化时间表。
图3描绘了比较IV配制品和SC配制品的随时间推移的血清浓度的图。
图4描绘了比较IV配制品和SC配制品的剂量归一化曲线下面积(AUC)的图表。
图5描绘了IV配制品和SC配制品(550mg QW)的12周内的预测血清浓度的图。
图6描绘了基于模拟数据来自单个剂量的SC配制品的健康受试者中AUCss几何平均值比比较的预测的90％置信区间。
图7描绘了IV配制品和SC配制品(720mg QW)的12周内的预测血清浓度的图。
图8描绘了比较IV配制品和SC配制品的与体重(BW，单位是kg)相关的AUC的图。10mg/kg/BW iv和720mg/W sc分别是指每两周一次静脉内注射10mg/kg和每周一次皮下注射720mg。
图9描绘了与体重(BW，单位是kg)相关的AUCsc/AUCiv比率的图。
图10描绘了绘制已经施用IV配制品和SC配制品的具有不同体重(51kg、70kg、和99kg)的3名受试者在18个月内的PET SUVr的三个图中的淀粉状蛋白PET清除率。
图11描绘了预测模型中12个月和18个月时总体皮质平均值皮质下白质(SWM)标准摄取值比率(SUVr)的自基线的变化(CFB)％的图。
图12描绘了针对Cmax预测的ARIA-E发生率(％)的图。
图13描绘了针对具有不同BW且施用IV配制品和SC配制品(550mg QW)的ApoE4阳性和ApoE4阴性受试者的18个月内治疗预测的ARIA-E发生率(％)的图。
图14描绘了针对具有不同BW且施用IV配制品和SC配制品(720mg QW)的ApoE4阳性和ApoE4阴性受试者的18个月内治疗预测的ARIA-E发生率(％)的图。
图15描绘了实例5的时间表。
图16描绘了来自实例6的脑解剖总体截面。
图17描绘了代表性轴位和冠状位氟比他匹PET SUVr影像，这些影像示出了随时间推移的淀粉状蛋白的进行性清除率。(SUVR：标准摄取值比率；CL：百分制单位；OLE：开放标签扩展；顶行：基线MRI；第2-5行：分别在基线、第55周、第79周和第171周(OLE基线)时的氟比他匹PET SUVR影像)
图18描绘了核心阶段过程期间临床量表的线图，在该核心阶段期间患者接受每两周一次仑卡奈单抗10mg/kg IV，持续79周，通过没有仑卡奈单抗治疗的92周间隔期分开。所评估的临床量表是MMSE、ADAS-cog、CDR-SB、和ADCOMS。
图19描绘了核心阶段过程期间生物标记物的线图，在该核心阶段期间患者接受每两周一次仑卡奈单抗10mg/kg IV，持续79周，通过没有仑卡奈单抗治疗的92周间隔期分开。所评估的生物标记物是淀粉状蛋白PET、血浆Ab42/40比率(C2N测定)、血浆p-tau181、和体积MRI。
图20描绘了用仑卡奈单抗治疗的患者的β-淀粉状蛋白、tau-AT8、和GFAP染色的上额叶皮质BA8,9在12.5倍和200倍放大率下的显微镜照片。
图21描绘了未治疗的AD患者的β-淀粉状蛋白和tau-AT8染色的上额叶皮质BA8,9在12.5倍和200倍放大率下的显微镜照片。
图22描绘了用仑卡奈单抗治疗的患者的β-淀粉状蛋白、tau-AT8、和GFAP染色的海马结构在12.5倍和200倍放大率下的显微镜照片。
图23描绘了未治疗的AD患者的β-淀粉状蛋白和tau-AT8染色的海马结构在12.5倍和200倍放大率下的显微镜照片。
图24描绘了与未治疗的AD患者相比用仑卡奈单抗治疗的患者(顶部)的针对淀粉状蛋白斑块染色的脑组织在400倍放大率下的显微镜照片。
图25描绘了用仑卡奈单抗治疗的患者的CD68染色的脑组织中小神经胶质细胞的显微镜照片。
定义
以下为本申请中所用的术语的定义。
除非上下文另外明确指示，否则如本文所用，单数术语“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数引用。
如本文所用，词组“和/或”意指如此结合的要素的“任一者或两者”，即，一些情况中结合存在并且在其他情况中不结合存在的要素。因此，作为非限制性实例，“A和/或B”在与诸如“包括”之类的开放式语言结合使用时，在一些实施例中可以仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在其他实施例中，仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又其他实施例中，指A和B两者(任选地包括其他要素)；等等。
如本文所用，“至少一个”意指要素清单中的一个或多个要素，但并非必需包括要素清单中具体列举的每个要素中的至少一者，并且不排除要素清单中的要素的任何组合。此定义还允许可任选地存在除词组“至少一个”所指的要素清单内具体鉴定的要素以外的要素，而无论与具体鉴定的那些要素相关抑或不相关。因此，作为非限制性实例，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地“A和/或B中的至少一个”)可以在一个实施例中指至少一个(任选地包括多于一个)A而不存在B(并且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施例中，指至少一个(任选地包括多于一个)B而不存在A(以及任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指至少一个(任选地包括多于一个)A，以及至少一个(任选地包括多于一个)B(以及任选地包括其他要素)；等等。
如本文所用，“自基线的校正平均变化”是指使用统计分析来计算生物标记物值随时间的变化。在一些实施例中，使用线性混合效应模型(MMRM)来考虑至少一个另外的协变量以确定自基线的校正平均变化。
当单独或作为数值范围的一部分来叙述数字时，应理解，数值可以通过陈述值的高达+/-10％的偏差高于且低于陈述值进行变化。当本文列出值范围时，意欲该范围内涵盖各值及子范围。例如，“2.5mg/kg至10mg/kg”意欲涵盖例如2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、2.5mg/kg至3mg/kg、2.5mg/kg至4.5mg/kg、3mg/kg至4.5mg/kg、4.5mg/kg至8mg/kg、2.5mg/kg至9mg/kg等。
淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)是指来自全长蛋白的氨基酸1至42的淀粉状蛋白β单体(表22，SEQ ID NO:11)。淀粉状蛋白β1-40(Aβ1-40)是指来自全长蛋白的氨基酸1至40的淀粉状蛋白β单体(表22，SEQ ID NO:12)。
如本文所述，患有“临床前AD”或“前期AD”的患者是认知正常的个体，具有中度或升高水平的脑淀粉状蛋白，并且可以通过有或没有记忆抱怨和新出现的情景记忆和执行功能缺陷的无症状阶段来鉴定。认知正常可以包括CDR 0的个体，或在认知测试评分(MMSE、国际购物清单任务(International Shopping List Task)、逻辑记忆等)的正常范围内的个体。临床前AD发生在显著的不可逆神经退化和认知障碍之前，并且典型地其特征为出现AD的体内分子生物标记物并且没有临床症状。可以表明未来患上阿尔茨海默病的临床前AD生物标记物包括但不限于通过以下确定的一种或多种中度或升高水平的脑淀粉状蛋白：淀粉状蛋白或tau正电子发射断层扫描(PET)(例如，约20-40的百分制单位测量值，例如约20-32的测量值)、脑脊髓液Aβ1-42水平、脑脊髓液总tau的水平、脑脊髓液神经颗粒素水平、脑脊髓液神经丝轻链蛋白水平、和如在血清或血浆中测量的血液生物标记物(例如，Aβ1-42的水平、两种形式的淀粉状蛋白β肽的比率(Aβ42/Aβ40，例如在约0.092-0.094之间或低于约0.092的比率)、血浆总tau(T-tau)的血浆水平、磷酸化tau(P-tau)同种型(包括在181(P-tau181)、217(P-tau217)和231(P-tau231)处磷酸化的tau)的水平、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、和神经丝轻链蛋白(NfL))。例如，已发现，经依仑倍司他(elenbecestat；E2609)治疗的受试者在治疗时表现出最大程度地减缓认知衰退，该依仑倍司他是一种β位点淀粉状蛋白前体蛋白切割酶(BACE)抑制剂，该受试者的淀粉状蛋白基线正电子发射断层扫描(PET)标准摄取值比率(SUVr值)为1.4至1.9。参见Lynch,S.Y.等人“Elenbecestat,a BACEinhibitor:results from a Phase 2study in subjects with mild cognitiveimpairment and mild-to-moderate dementia due to Alzheimer’s disease.[依仑倍司他，一种BACE抑制剂：来自由于阿尔茨海默病而具有轻度认知障碍和轻度至中度痴呆的受试者的2期研究的结果]”海报P4-389,阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’sAssociation International Conference),2018年7月22-26日，美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago,IL,USA)。同样，已发现，基线氟比他匹(florbetapir)淀粉状蛋白PET SUVr水平低于1.2的受试者并未表现出可检测到的足够的认知衰退，而SUVr水平高于1.6的受试者呈现与平台效应相关，其中淀粉状蛋白水平已到达饱和水平，且治疗并未引起认知量度变化。参见Dhadda,S.等人，“Baseline florbetapir amyloid PET standard update valueratio(SUVr)can predict clinical progression in prodromal Alzheimer’s disease(pAD).[基线氟比他匹淀粉状蛋白PET标准更新值比(SUVr)可以预测前驱性阿尔茨海默病(pAD)的临床进展]”海报P4-291,阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’s AssociationInternational Conference),2018年7月22-26日，美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago,IL,USA)。
如本文所用，“早期AD”或“早期阿尔茨海默病”(EAD)是因AD中度可能性所致的轻度认知障碍至轻度阿尔茨海默病痴呆的一连串AD严重程度。患有早期AD的受试者包括患有如本文中所定义的轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者及患有如本文中所定义的因AD中度可能性所致的轻度认知障碍(MCI)的受试者。在一些实施例中，患有早期AD的受试者具有22-30的简易精神状态检查(MMSE)评分和0.5至1.0的CDR总范围。用于检测早期AD疾病的其他方法可以采用以下指定的测试和测定，包括以下中的针对可能的阿尔茨海默病痴呆的美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会(NIA-AA)核心临床准则：McKhann,G.M.等人，“Thediagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease:Recommendations from theNational Institute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnosticguidelines for Alzheimer’s disease.[因阿尔茨海默病所致的痴呆的诊断：来自美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会针对阿尔茨海默病的诊断指南的建议]”AlzheimerDement.[阿尔茨海默病与痴呆]2011；7:263-9。其他方法包括CDR-SB、ADCOMS复合临床评分(ADCOMS Composite Clinical Score)、简易精神状态检查(Mini-Mental StateExamination)、ADAS-Cog、ADAS MCI-ADL、改良iADRS、韦氏记忆量表-IV逻辑记忆(分量表)I(WMS-IV LMI)、和韦氏记忆量表-IV逻辑记忆(分量表)II(WMS-IV LMII)。在一些实施例中，患有早期AD的受试者具有脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷的证据。在一些实施例中，通过PET评估指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过标记物诸如Aβ1-42的CSF评估(例如，水溶性CSF生物标记物分析)指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过测量淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)的浓度和淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)的浓度并计算Aβ42与Aβ40的比率(Aβ42/40比率或Aβ1-42/1-40比率)来指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过MRI评估指示和/或确认脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，通过视网膜淀粉状蛋白积累指示脑中淀粉状蛋白升高或阳性淀粉状蛋白负荷。在一些实施例中，使用多于一种评估方法。
除了测量来自受试者的样品中的血清或血浆Aβ1-42/1-40比率之外，受试者的淀粉状蛋白水平可以可替代地通过一种或多种生物标记物检测或另外确认，该一种或多种生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(b)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(c)血液生物标记物(诸如血浆Aβ1-42、tau、总tau(T-tau)、和/或P-tau(例如，P-tau181))。二级标记物可以确认初级淀粉状蛋白确定，并且包括但不限于神经元损伤的标记物诸如神经丝轻链蛋白(NfL)，和神经炎症的标记物诸如胶质纤维酸性蛋白(GFAP)。
如本文所用，具有“完整认知”的受试者是指在教育适应之后具有大于27的MMSE评分和等于0的总体CDR的受试者。
受试者的淀粉状蛋白水平可以通过生物标记物检测，这些生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(c)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(d)血液生物标记物(即，血浆Aβ1-42、Aβ1-42/Aβ1-40、tau、总tau(T-tau)、P-tau、和/或NfL)。二级标记物可以确认初级淀粉状蛋白确定，并且包括但不限于：(a)通过PET扫描检测的tau；(b)CSF tau、磷酸化tau(p-tau)、神经丝轻链蛋白(NfL)、和/或神经颗粒素；(c)其他血液生物标记物(即，tau、总tau(T-tau)、P-tau、和/或NfL)。
“淀粉状蛋白”是指不分枝的纤维，通常是细胞外的，并且存在于体内；另外，纤维结合染料刚果红，并且然后在正交偏振器之间观察时显示出绿色双折射。淀粉状蛋白形成蛋白已被鉴定并与严重疾病相关联，包括与阿尔茨海默病(AD)相关联的淀粉状蛋白β肽(Aβ)、与2型糖尿病相关联的胰岛淀粉状蛋白多肽(IAPP)、和与海绵状脑病相关联的朊病毒蛋白(PrP)。如本文所用，“淀粉状蛋白”、“脑淀粉状蛋白”、和“淀粉状蛋白β肽(Aβ)”可互换使用。
在一些实施例中，受试者具有“升高淀粉状蛋白”或“中度淀粉状蛋白”。本领域普通技术人员将认识到，来自淀粉状蛋白PET的淀粉状蛋白水平可以使用百分制单位方法以“百分制单位”(CL)报告。(Klunk WE等人The Centiloid Project:standardizingquantitative amyloid plaque estimation by PET.[百分制单位项目：通过PET使定量淀粉状蛋白斑块估计标准化]Alzheimer’s Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2015；11:1-15e1-4)。百分制单位方法测量0CL至100CL范围内的示踪剂，其中0被认为是锚点并且代表年轻健康对照的平均值，并且100CL代表患有因AD所致的轻度至中度严重程度痴呆的受试者中存在的平均淀粉状蛋白负荷。(同上。)如本领域普通技术人员所知，百分制单位阈值可以变化，例如可以基于新的或附加的科学信息进行改进。(参见，例如http://www.gaain.org/centiloid-project。)可以相对于根据本领域普通技术人员(POSA)已知的方法确定的健康对照中的基线阈值来设定升高的淀粉状蛋白水平。例如，32.5的百分制单位值可以用作“升高的淀粉状蛋白”的阈值，并且“中度淀粉状蛋白”水平是指在20-32.5CL范围内的Aβ淀粉状蛋白PET。在另一个实例中，40的百分制单位值可以用作“升高的淀粉状蛋白”的阈值，并且“中度淀粉状蛋白”水平是指在20-40CL范围内的Aβ淀粉状蛋白PET。
如本文所用，“ApoE4阳性”受试者及“ApoE4携带者”是指具有载脂蛋白基因的ε4变异体的受试者。ε4变异体为载脂蛋白基因的几种主要等位基因中的一种。该基因一般负责脂肪代谢。已发现，当与非携带者相比时，载脂蛋白ε4的携带者显示显著较高的淀粉状蛋白保留率。(Drzezga,A.等人，“Effect of APOE genotype on amyloid plaque load andgray matter volume in Alzheimer disease.[APOE基因型对阿尔茨海默病淀粉状蛋白斑块负荷和灰质体积的影响]”Neurology.[神经病学]2009；72:1487-94。)在一些实施例中，受试者为载脂蛋白Eε4基因等位基因的异型接合携带者。在一些实施例中，受试者为载脂蛋白Eε4基因等位基因的同型接合携带者。在施用包含抗Aβ初原纤维抗体(即，仑卡奈单抗)的组合物时，ApoE4携带者对治疗的应答比ApoE4非携带者的应答更大。术语“ApoE4阴性”和“ApoE4非携带者”可互换使用。
如本文所用，早期AD受试者是否呈“淀粉状蛋白阳性”或“淀粉状蛋白阴性”是基于如由脑中的淀粉状蛋白成像剂摄取量的PET评估、使用生物标记物的评估的淀粉状蛋白病理学的存在的CSF评估、和/或血液或血浆生物标记物所指示，患者是否具有阳性淀粉状蛋白负荷来确定。在一些实施例中，PET扫描的定性目视读数将用于通过基于PET影像图案将受试者归类为具有“正常”或“异常”摄取量来确定淀粉状蛋白阳性和淀粉状蛋白阴性。读取者将已经过训练及检定以识别具有异常或正常摄取量图案的脑PET影像，或通过半定量或定量方法进行淀粉状蛋白的检测。
如本文所用，患有“轻度阿尔茨海默病痴呆”的受试者为符合以下中的可能阿尔茨海默病痴呆的NIA-AA核心临床准则的受试者：McKhann,G.M.等人，“The diagnosis ofdementia due to Alzheimer’s disease:Recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnosticguidelines for Alzheimer’s disease.[因阿尔茨海默病所致的痴呆的诊断：来自美国国立衰老研究院与阿尔茨海默病协会针对阿尔茨海默病的诊断指南的建议]”AlzheimerDement.[阿尔茨海默病与痴呆]2011；7:263-9。本文还包括在筛选和基线时，CDR评分为0.5至1.0并且记忆盒评分为0.5或更高的受试者以及表现出韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-R LMII)上的评分变化的受试者。
如本文所用，患有“因AD中度可能性所致的MCI”的受试者为根据因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的NIA-AA核心临床准则(参见McKhann，见上文)而鉴定为此的受试者。例如，如通过本文所定义的ADCOMS复合临床评分(ADCOMS CompositeClinical Score)所测量，伴随脑淀粉状蛋白病理学的有症状但并未痴呆的AD受试者使得其与轻度阿尔茨海默病痴呆受试者的异质性较低，且在认知及功能衰退方面较为相似。还包括在筛选和基线时，CDR评分为0.5并且记忆盒评分为0.5或更高的受试者。此外，由知情者证实的报导在筛选之前的最近1年内有主观记忆衰退以及逐渐发作和缓慢进展的病史的受试者还包括在本文中。可以通过韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-R LMII)上的评分变化来评估受试者的记忆衰退和/或情景记忆障碍。
如本文所用，术语“治疗”是指获得有利或所需结果，包括但不限于治疗效益，其意指根除或改善所治疗的潜伏病状或与其相关联的一种或多种生理症状。
如本文所用，术语“预防”是指获得有利或所需结果，包括但不限于预防益处。出于预防益处，可以向具有患上阿尔茨海默病的风险的受试者；向具有一种或多种临床前症状但并非阿尔茨海默病的临床症状；或向报导有阿尔茨海默病的一种或多种生理症状的受试者施用配制品，尽管尚未进行患有阿尔茨海默病的临床诊断。如本文所用，“预防”可以进一步包括治疗益处，其意指根除或改善所治疗的潜伏病状或与其相关联的一种或多种生理症状。
如本文所用，术语“ARIA”是指淀粉状蛋白相关成像异常，如使用MRI评价。如本文所用，ARIA包括淀粉状蛋白相关成像异常水肿/积液(ARIA-E)。如本文所用，ARIA包括淀粉状蛋白相关成像异常出血(ARIA-H)。在一些实施例中，具有ARIA的受试者经历头痛、意识模糊和/或癫痫，并且这些可以用于鉴定具有ARIA的受试者或指示针对ARIA的进一步评价。在一些实施例中，在治疗期间以指定间隔评价ARIA。在一些实施例中，当受试者经历ARIA的症状时，评价ARIA。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体的最大血清浓度(Cmax)可以用作ARIA-E风险的预测因子。在一些实施例中，与IV施用相比，使用皮下配制品可以提供降低的ARIA-E风险(例如，由于Cmax更低)。
如本文所用，术语“临床衰退”是指AD的一种或多种临床症状恶化。用于测量临床衰退的方法可以采用本文指定的测试和测定。在一些实施例中，临床衰退通过ADCOMS的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过MMSE的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过ADAS-Cog的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过功能评估问卷(FAQ)的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过CDR-SB的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过韦氏记忆量表-IV逻辑记忆(分量表)I和/或(分量表)II的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退通过CDR评分的恶化确定。在一些实施例中，临床衰退是指AD的一种或多种生物标记物或例如脑萎缩和/或淀粉状蛋白积累的脑测量(例如，通过PET或MRI)的恶化。
如本领域普通技术人员将理解，数字、计算机和/或常规(例如，笔和纸)认知测试可以用于检测可以显示轻度认知障碍和/或患上痴呆的风险的早期认知变化，并且因此可以用于鉴定需要如本文披露的治疗的受试者。例如，此类测试可以筛选认知障碍，并且可以潜在地鉴定患有MCI的个体。测试可以使用人工智能来分析认知测试结果，以确定轻度认知障碍病例是否将在一年内升级为阿尔茨海默病。在症状开始出现之前及早诊断病状可以用于帮助医生更早地鉴定需要如本文披露的治疗的受试者，从而潜在地延迟神经退化性疾病的发作或减轻神经退化性疾病的严重程度。
本文提供了一种延迟和/或减少受试者的临床衰退的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用合适剂量，诸如400mg至1500mg或400mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体。如本文所用，“延迟和/或减少临床衰退”是指在给定时间段内如通过ADCOMS确定的相对于安慰剂的评分变化(例如，单位是％)。临床衰退的减少和/或延迟例如在1个月、6个月、12个月、18个月、和/或60个月之后确定。如通过ADCOMS确定，相对于安慰剂，临床衰退减少或延迟至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、或至少52％。
如本文所用，“ADCOMS”是指阿尔茨海默病复合评分，一种基于四个ADAS-Cog条项(经延迟的词语回忆、定向、词语辨识及唤词困难)、两个MMSE条项(时间定向及绘画)及所有六个CDR-SB条项(个人护理、群体事务、家庭及业余爱好、记忆、定向以及判断及问题解决)的复合临床评分，如在实例中及Wang,J.等人，“ADCOMS:a composite clinical outcomefor prodromal Alzheimer’sdisease trials.[ADCOMS：前驱性阿尔茨海默病试验的复合临床结果]”J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.[神经病学、神经外科学、精神病学杂志]2016；87:993-999中讨论。ADCOMS经研发而对AD的早期(即前驱性AD或早期AD)期间的疾病进展尤其敏感。
在一些实施例中，以某一频率，例如每周两次、每周一次(QW)、每两周一次(每两周一次或Q2W)、或每月一次向受试者皮下施用一定剂量，例如400mg至800mg或400mg至1500mg，诸如720mg的抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)，持续例如18个月的时间段，或直至达到某一准则，并且然后以某一频率任选地向受试者施用维持剂量的抗Aβ初原纤维抗体，并且持续一个时间段或直至达到某一准则。剂量、频率、施用的时间段、和准则可以与之前的治疗剂量、频率、施用的时间段、和/或准则相同或不相同。在一些实施例中，治疗剂量例如以720mg/剂量每周两次施用，并且维持剂量例如以720mg/剂量每周两次或每周一次施用。在一些实施例中，施用多于一个第一剂量和多于一个第二剂量的该抗Aβ初原纤维抗体，其中这些第二剂量以相对于这些第一剂量更低的量和/或降低的频率施用。在一些实施例中，该准则可以包括在样品(例如，血浆样品)中观察到的Aβ42/40比率相对于治疗之前从受试者获取的样品中的比率增加或淀粉状蛋白PET SUVr降低。
如本文所用，术语“维持剂量”是指为维持所需治疗作用而向受试者施用的剂量。在一些实施例中，受试者的维持剂量与治疗时间段期间的剂量相同。在一些实施例中，皮下施用维持剂量。在一些实施例中，维持剂量施用一次或多次。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每4周一次、每6周一次、每8周一次、每10周一次、每12周一次(每三个月一次或每季度一次)、每16周一次、每24周一次(每六个月一次或每半年一次)、每48周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每6个月一次、或每12个月一次施用维持剂量。在一些实施例中，维持剂量包含抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，维持剂量是300mg至800mg、300mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至600mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至700mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至800mg、700mg至750mg、或750mg至800mg。在一些实施例中，维持剂量是300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、或390mg。在一些实施例中，维持剂量是400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、或490mg。在一些实施例中，维持剂量是500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、或590mg。在一些实施例中，维持剂量是600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、或690mg。在一些实施例中，维持剂量是700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、或790mg。在一些实施例中，维持剂量是800mg至1600mg、800mg至1000mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1200mg、1000mg至1100mg、1100mg至1200mg、1200mg至1400mg、1200mg至1300mg、1300mg至1400mg、1400mg至1600mg、1400mg至1500mg、或1500mg至16000mg。在一些实施例中，维持剂量是800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、或980mg。在一些实施例中，维持剂量是1000mg、1020mg、1040mg、1060mg、1080mg、1100mg、1120mg、1140mg、1160mg、或1180mg。在一些实施例中，维持剂量是1200mg、1220mg、1240mg、1260mg、1280mg、1300mg、1320mg、1340mg、1360mg、或1380mg。在一些实施例中，维持剂量是1400mg、1420mg、1440mg、1460mg、1480mg、1500mg、1520mg、1540mg、1560mg、或1580mg。在一些实施例中，维持剂量在单次施用中提供，例如作为单次1440mg皮下注射施用，或在两次或更多次施用中提供，两次施用720mg以达到总计1440mg、四次施用360mg以达到总计1440mg。在一些实施例中，维持剂量是3600mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是580mg。在一些实施例中，维持剂量是720mg。在一些实施例中，720mg的维持剂量在单次施用中或在两次施用360mg中施用。在一些实施例中，维持剂量是1440mg。在一些实施例中，维持剂量在单次施用中提供，例如作为单次720或1440mg皮下注射施用，或在两次或更多次施用中提供，例如两次同时施用360mg以达到总计720mg或两次施用720mg以达到总计1440mg、或四次施用360mg以达到总计1440mg。在一些实施例中，维持剂量是120mg。在一些实施例中，维持剂量是180mg。在一些实施例中，维持剂量是240mg。在一些实施例中，维持剂量是360mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是480mg。在一些实施例中，维持剂量是540mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是580mg。在一些实施例中，维持剂量是600mg。在一些实施例中，维持剂量是720mg。在一些实施例中，维持剂量是840mg。在一些实施例中，维持剂量是900mg。在一些实施例中，维持剂量是960mg。在一些实施例中，维持剂量是1080mg。在一些实施例中，维持剂量是1200mg。在一些实施例中，维持剂量是1260mg。在一些实施例中，维持剂量是1320mg。在一些实施例中，维持剂量是1440mg。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次1440mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量在单次每两周一次1440mg施用中提供，包括两次同时(例如，两次顺序)施用720mg皮下配制品以达到总计1440mg或四次顺序施用360mg以达到总计1440mg。
在一些实施例中，维持剂量施用一次或多次。在一些实施例中，维持剂量以比较早治疗过程期间更低的剂量施用，并且/或者以比较早治疗过程期间更低的频率施用。
在一些实施例中，维持剂量作为皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次皮下注射施用。
在一些实施例中，维持剂量的频率是每周一次。在一些实施例中，维持剂量是每两周一次(每两周一次)。在一些实施例中，维持剂量是每四周一次(每月一次)。在一些实施例中，每六周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每八周(2个月)一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，维持剂量是每三个月一次(每十二周或每季度一次)。在一些实施例中，维持剂量是每六个月一次(每24周一次或每半年一次)。在一些实施例中，受试者的维持剂量与治疗时间段期间的剂量相同。在一些实施例中，维持剂量与施用维持剂量之前的剂量具有相同的剂量量。在一些实施例中，维持剂量的剂量比施用维持剂量之前的剂量低。在一些实施例中，维持剂量与施用维持剂量之前的剂量具有相同的剂量频率。在一些实施例中，维持剂量的剂量频率比施用维持剂量之前的剂量低。
在一些实施例中，维持剂量作为抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)的皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为抗Aβ初原纤维抗体的皮下配制品的每周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，每周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每两周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每四周一次(每月一次)施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每六周一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每八周(2个月)一次施用皮下维持剂量。在一些实施例中，每三个月一次(十二周或每季度一次)施用皮下维持剂量。在一些皮下实施例中，每周一次、每两周一次、每4周一次、每6周一次、每8周一次、每10周一次、每12周一次、每16周一次、每24周一次、每48周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每6个月一次、或每12个月一次施用维持剂量。在一些实施例中，皮下维持剂量包含剂量为300mg至800mg、300mg至400mg、400mg至500mg、400mg至450mg、450mg至500mg、500mg至600mg、500mg至550mg、550mg至600mg、600mg至700mg、600mg至650mg、650mg至700mg、700mg至800mg、700mg至750mg、或750mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，维持剂量是300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、或390mg。在一些实施例中，维持剂量是400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、或490mg。在一些实施例中，维持剂量是500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、或590mg。在一些实施例中，维持剂量是600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、或690mg。在一些实施例中，维持剂量是700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、或790mg。在一些实施例中，维持剂量是800mg至1600mg、800mg至1000mg、800mg至900mg、900mg至1000mg、1000mg至1200mg、1000mg至1100mg、1100mg至1200mg、1200mg至1400mg、1200mg至1300mg、1300mg至1400mg、1400mg至1600mg、1400mg至1500mg、或1500mg至16000mg。在一些实施例中，维持剂量是800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、或980mg。在一些实施例中，维持剂量是1000mg、1020mg、1040mg、1060mg、1080mg、1100mg、1120mg、1140mg、1160mg、或1180mg。在一些实施例中，维持剂量是1200mg、1220mg、1240mg、1260mg、1280mg、1300mg、1320mg、1340mg、1360mg、或1380mg。在一些实施例中，维持剂量是1400mg、1420mg、1440mg、1460mg、1480mg、1500mg、1520mg、1540mg、1560mg、或1580mg。在一些实施例中，维持剂量在单次施用中提供，例如作为单次720或1440mg皮下注射施用，或在两次或更多次施用中提供，例如两次同时施用360mg以达到总计720mg或两次施用720mg以达到总计1440mg、或四次施用360mg以达到总计1440mg。在一些实施例中，维持剂量是440mg。在一些实施例中，维持剂量是580mg。在一些实施例中，维持剂量作为单次施用720mg或两次施用360mg施用。在一些实施例中，维持剂量是1440mg。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次360mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次1440mg皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量在单次每两周一次1440mg施用中提供，包括两次同时(例如，顺序)施用720mg皮下配制品以达到总计1440mg。
在一些实施例中，治疗包括在转换为静脉内维持剂量之前皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如BAN2401。在一些实施例中，治疗包括每周一次皮下施用BAN2401，例如包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)的720mg皮下注射，例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止或例如持续至少18个月。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，并且然后转换为维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每六周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每八周一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次10mg/kg的静脉内维持剂量。在一些实施例中，以与治疗时间段期间的剂量相同的量和/或频率施用受试者的维持剂量。在一些实施例中，受试者的维持剂量是治疗时间段期间的剂量的50％。
在一些实施例中，例如在如上披露的静脉内治疗时间段之后静脉内施用维持剂量。在一些实施例中，每周一次、每两周一次、每月一次、每两个月一次、或每三个月一次(每季度一次)施用静脉内维持剂量，例如10mg/kg BAN2401的给药。在一些实施例中，每两周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每四周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每六周一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每八周(2个月)一次施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每三个月一次(每季度一次)施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，每24周一次(每六个月一次或每半年一次)施用静脉内维持剂量。在一些实施例中，静脉内维持剂量是2.5mg/kg-10mg/kg。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg BAN2401的每两周一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每四周一次(每月一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每六周一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每八周(2个月)一次静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每十二周一次(每三个月一次或每季度一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，维持剂量作为10mg/kg每24周一次(每六个月一次或每半年一次)静脉内剂量施用。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每六周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每八周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次静脉内维持剂量。
在一些实施例中，患者从静脉内维持剂量，例如如上披露的10mg/kg BAN2401给药开始，然后转换为皮下维持剂量，例如包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品的720mg皮下注射。在一些实施例中，患者从皮下维持剂量，例如包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品的720mg皮下注射开始，然后转换为静脉内维持剂量，例如如上披露的10mg/kg BAN2401给药。
在一些实施例中，如果确定患者不再是淀粉状蛋白阴性的，例如如通过在转换为维持剂量之后获取的血液样品中测量到低于0.092的Aβ42/40比率评估和/或如通过PETSUVr确定，则患者从维持剂量移回初始治疗剂量。在一些实施例中，如果确定患者不再是淀粉状蛋白阴性的，例如如通过在转换为维持剂量之后获取的血液样品中测量到低于0.092的Aβ42/40比率评估，则中止患者的治疗。
在一些实施例中，有待通过维持剂量维持的所需治疗作用可以是以下中的一种或多种：脑淀粉状蛋白水平降低、淀粉状蛋白PET SUVr降低、血浆Aβ42/40比率增加、血浆p-tau181减少、以及实现足够或预定水平的与脑淀粉状蛋白减少相关的其他生物标记物的变化。
在一些实施例中，本文提供了一种减少和/或减缓受试者，例如患有前期AD或早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括向Aβ42/40比率小于0.092的患者施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)。在一些实施例中，以治疗有效量施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)以将Aβ42/40比率增加至高于0.092。在一些实施例中，相对于治疗不存在的情况下的衰退，增加Aβ42/40比率减缓了患者(例如，患有前期AD或早期AD的患者)的认知衰退。
在一些实施例中，至少每三个月一次(例如，每季度一次)或每十二周一次施用维持剂量。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，在来自受试者的样品(例如，血浆样品)中测量Aβ42/40比率。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后(例如，18个月的治疗之后)实现的Aβ42/40比率。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持处于或高于0.092的Aβ42/40比率。在一些实施例中，如果Aβ42/40比率保持不变或增加，则继续维持剂量。在一些实施例中，可以在用维持剂量进行治疗期间例如通过血液生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平。在一些实施例中，可以在用维持剂量进行治疗期间通过一种或多种生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平，该一种或多种生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(b)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(c)血液生物标记物(诸如血浆Aβ1-42、总tau(T-tau)、和/或磷酸化tau(P-tau))。在一些实施例中，可以在转换为维持剂量之后监测患者的生物标记物至少一次。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、或24个月评价患者的生物标记物。在一些实施例中，如果一种或多种生物标记物恶化，例如如果Aβ42/40比率相对于在治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中测量的比率降低，则受试者返回至初始给药。在一些实施例中，如果一种或多种生物标记物恶化，例如如果Aβ42/40比率相对于在较早治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中测量的比率降低，则向受试者施用更高剂量(例如，维持剂量增加50％)。在一些实施例中，如果一种或多种生物标记物恶化，例如如果Aβ42/40比率相对于在较早治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中测量的比率降低，则以更高频率向受试者施用治疗(例如，从每两周一次施用改变为每周一次施用)。在一些实施例中，受试者的维持剂量与治疗时间段期间的剂量相同。在一些实施例中，基于患者是否是ApoE4携带者，例如与非携带者相比携带者的从初始治疗移至维持剂量所需的Aβ42/40比率增加更大，选择维持剂量(例如，与Aβ42/40比率变化的评价结合)。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，在来自受试者的样品(例如，血浆样品)中测量pTau181水平。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后实现的pTau181水平。在一些实施例中，如果pTau181水平保持不变，则继续维持剂量。在一些实施例中，如果pTau181水平相对于在治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中测量的比率增加，则受试者返回至初始给药。在一些实施例中，基于患者是否是ApoE4携带者，例如与非携带者相比携带者的移至维持剂量所需的pTau181水平降低更大，选择维持剂量(例如，与pTau181水平变化的评价结合)。在一些实施例中，维持剂量包括两次或更多次给药，其中第一次给药选自如上例示的维持剂量，并且第二次和/或后续给药分别包括比第一次或先前给药更低的量和/或频率。在一些实施例中，基于如上例示的一种或多种生物标记物确定转换为第二次或后续给药，其中生物标记物的水平与用于从初始剂量转换为维持剂量中的第一次给药的水平不同(例如，与其相比提高)。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、或24个月监测患者的生物标记物。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后每周一次、每2周一次、每3周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一次、每6个月一次、每12个月一次(每年一次)、每18个月一次(每1.5个月一次)、或每24个月一次(每2年一次)监测患者的生物标记物。
在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平将指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平(例如，血浆Aβ42/40比率)将开始降低，从而指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的Aβ42/40比率将降低。在一些实施例中，受试者接受所选择的维持剂量，使得受试者的Aβ42/40比率降低，但是Aβ42/40比率将保持低于淀粉状蛋白阳性阈值，例如持续至少一年(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年)。
在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，受试者的生物标记物水平(例如，p-tau181)将开始增加，从而指示脑中淀粉状蛋白的水平增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的p-tau181将增加。在一些实施例中，接受维持剂量的受试者的p-tau181将增加，但是p-tau181水平将保持高于淀粉状蛋白阳性阈值，例如持续至少一年(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年)。
在一些实施例中，如果患者不再患有早期AD，例如如通过认知评价、PET SUVr和/或血浆生物标记物诸如Aβ42/40比率评估(例如，如果Aβ42/40比率下降至低于0.092或SUVr阴性增加至高于1.17，如使用氟比他匹测量)，则中止患者的治疗。
在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后实现的PETSUVr阴性水平，例如1.17的水平，如使用氟比他匹测量。在一些实施例中，在转换为维持剂量之后，测量PET SUVr水平。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后实现的PET SUVr水平。在一些实施例中，如果PET SUVr水平保持不变，则继续维持剂量。在一些实施例中，如果PET SUVr水平相对于在治疗时间段结束时(例如，在开始治疗之后18个月)在样品中测量的比率增加，则受试者返回至初始给药。在一些实施例中，基于患者是否是ApoE4携带者，例如与非携带者相比携带者的移至维持剂量所需的PET SUVr水平降低更大，选择维持剂量(例如，与PET SUVr水平变化的评价结合)。
在一些实施例中，如果实现有利的生物标记物水平，则中止治疗。在一些实施例中，如果在完成初始治疗之后实现有利的生物标记物水平，则中止治疗。在一些实施例中，如果在维持给药期间实现和/或维持有利的生物标记物水平(例如，持续设定的时间段，诸如六个月或一年)，则中止治疗。在一些实施例中，如果例如在完成初始治疗之后或在维持给药方案期间实现高Aβ42/40比率(例如，处于0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1的Aβ42/40比率)，则中止治疗。在一些实施例中，如果实现处于或高于0.092的Aβ42/40比率，则中止治疗。在一些实施例中，如果实现高于0.092的Aβ42/40比率，则中止治疗。在一些实施例中，如果在完成初始治疗之后或在维持给药方案期间，SUVr淀粉状蛋白阴性水平处于或低于1.17(如使用氟比他匹测量)，则中止治疗。
在一些实施例中，如果在完成设定时间段的维持治疗(例如，六个月或一年)之后实现有利的生物标记物水平，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果实现高Aβ42/40比率(例如，处于0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1的Aβ42/40比率)，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果实现处于或高于0.092的Aβ42/40比率，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果实现高于0.092的Aβ42/40比率，则中止治疗。在一些实施例中，如果SUVr淀粉状蛋白阴性水平处于或低于1.17(如使用氟比他匹测量)，则中止维持剂量。
在一些实施例中，如果在维持治疗过程中没有维持有利的生物标记物水平(例如，如果Aβ42/40比率下降至低于0.092或SUVr阴性增加至高于1.17，如使用氟比他匹测量)，则中止维持剂量。在一些实施例中，如果在维持治疗过程中没有维持有利的生物标记物水平(例如，如果Aβ42/40比率下降至低于0.092和/或SUVr阴性增加至高于1.17，如使用氟比他匹测量)，则中止维持剂量。
在一些实施例中，可以在治疗中止之后例如通过血液生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平的回归。在一些实施例中，可以在治疗中止之后通过一种或多种生物标记物监测患者的淀粉状蛋白水平的回归，该一种或多种生物标记物诸如但不限于：(a)通过PET扫描从目视读数或半定性阈值(SUVr或百分制单位)检测的淀粉状蛋白；(b)脑脊髓液(CSF)Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或(c)血液生物标记物(诸如血浆Aβ1-42、tau、总tau(T-tau)、和/或P-tau(例如，pTau181))。在一些实施例中，可以在治疗中止之后监测患者的生物标记物至少一次。在一些实施例中，在治疗中止之后至少1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月、18个月、或24个月监测患者的生物标记物。在一些实施例中，如果患者的生物标记物水平变得较不有利，例如Aβ42/40比率降低至例如小于0.092，则重新开始治疗。在一些实施例中，如果发现淀粉状蛋白水平在治疗中止之后回归，则重新开始治疗。在一些实施例中，如果患者的生物标记物水平变得较不有利，例如Aβ42/40比率降低至例如小于0.092，则重新开始治疗。
在一些实施例中，至少每三个月一次(例如，每三个月一次、每两个月一次、每月一次)施用维持剂量。在一些实施例中，至少每月一次施用维持剂量。在一些实施例中，选择维持剂量和/或频率以维持完成初始治疗之后实现的PET SUVr水平。在一些实施例中，选择维持剂量以维持处于或低于淀粉状蛋白阴性的PET SUVr水平(例如，对于氟比他匹，PET SUVr为1.17)。
在一些实施例中，在没有针对治疗剂量的初始滴定步骤的情况下向受试者施用一定剂量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，一定剂量的仑卡奈单抗可以用于治疗AD而无需先前滴定步骤。
如本文所用，术语“PET”或“淀粉状蛋白PET”是指淀粉状蛋白正电子发射断层扫描成像。在一些实施例中，进行PET成像(也称为PET扫描)以评估淀粉状蛋白病理学。在一些实施例中，淀粉状蛋白PET用PET示踪剂评估并且在后续评估中使用相同的示踪剂。在一些实施例中，PET成像使用氟比他匹示踪剂。在一些实施例中，PET成像使用氟美他酚(flutemetamol)示踪剂。
淀粉状蛋白正电子发射断层扫描(PET)成像可以用于研究的筛选阶段确认早期AD受试者的脑中存在淀粉状蛋白病理学；和/或评价至少一种抗AB抗体对脑中的淀粉状蛋白水平的作用，两者均利用全脑分析(例如，5至6个皮质区的平均值)和脑区分析。在一些实施例中，PET扫描使用氟比他匹。在一些实施例中，淀粉状蛋白斑块负荷可以通过PET成像摄取目视读数，例如由经过训练的放射科医生鉴定。在一些实施例中，2名读取者(1名指定为主要读取者)视觉评估影像以确定扫描对于淀粉状蛋白是阳性还是阴性。在另外的实施例中，针对成像剂的摄取评估脑的四个区域：颞叶、枕叶、前额叶皮质和顶叶皮质，并且阳性淀粉状蛋白扫描有1个区域的强烈灰质摄取大于白质摄取并延伸到脑的外边缘，或者2个区域具有降低的灰白色对比度区。在另外的实施例中，如果2名读取者之间出现分歧，则双方会面审查扫描结果以达成共识读数。
在一些实施例中，淀粉状蛋白斑块负荷可以通过与参考区域相比的标准摄取值比率(SUVr)来鉴定。用于计算PET SUVr的方法是本领域已知的并且可以包括本文所述的那些。在一些实施例中，淀粉状蛋白水平的标准摄取值比率定量分析使用PMOD BiomedicalImage Quantification软件(PMOD科技公司，苏黎世，瑞士(PMOD Technologies,Zurich,Switzerland))完成。在一些实施例中，首先评估PET影像在X、Y和Z平面中的物体运动，并且如果需要，在例如使用PMOD平均函数(对PET帧进行平均以增加信噪比)对单个影像(例如，5分钟放射帧)进行平均之前进行运动校正。在一些实施例中，制备来自受试者的相应MRI(例如，使用矩阵尺寸缩减处理、裁剪MRI以仅包括脑、分割以将影像分为灰质、白质和CSF的二进制图、以及剥离颅骨的影像而仅留下脑掩膜)。在一些实施例中，使用PMOD匹配函数对平均化PET影像和制备的MRI进行匹配，从而将影像放置在相同的取向上。在一些实施例中，使用例如由PMOD软件提供的脑标准化函数以及脑标准化和刚性匹配变换矩阵，以产生平均化PET。在一些实施例中，将此平均化PET归一化至MNInst空间(Senjem等人，2005)，该空间与受试者的分割的MRI取向相同，以用于定量分析。在一些实施例中，使用PMOD掩膜函数来掩蔽脑并将掩膜外的影像归零以创建归一化的灰质PET和归一化的白质PET。可以使用PMOD软件计算所有灰质映射区和3个白质区(脑桥、小脑白质和皮质下白质)的标准摄取值(SUV)，使用归一化的PET、受试者体重和注射剂量的示踪剂以达到SUV的单位。在一些实施例中，SUVr是与所选的参考区域相比总体皮质平均值的比率。在一些实施例中，使用全小脑掩膜作为参考区域。在一些实施例中，参考区域是皮质下白质、衍生的全小脑、通过皮层下白质校正的全小脑、小脑灰质以及由小脑皮质、脑桥皮质下白质和小脑白质组成的复合参考区域。
在一些实施例中，在施用第一剂量的组合物之后，相对于基线，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，阿尔茨海默病的治疗功效可以通过例如医学观察、认知评估、医学诊断、和医学成像中的任一种或组合来测量，诸如：在216周时通过淀粉状蛋白PET测量的脑淀粉状蛋白积累的预防，tau PET积累的延迟；在第216周时淀粉状蛋白PET标准摄取值比率(SUVr)的自基线的变化；在第216周时tau PET SUVr的自基线的变化；临床前阿尔茨海默病认知复合5(PACC5)量表的变化；补体C3的水平的变化；韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-R LMII)上的评分的变化；Cogstate国际购物清单测试(ISLT)上的评分的变化；连线测试(TMT)上的评分的变化；认知功能工具(CFI)上的评分的变化；阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动量表(ADCS-ADL)上的评分的变化；临床痴呆等级量表-盒总和(CDR-SB)上的评分的变化；体积磁共振成像(vMRI)；静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)；脑脊髓液中生物标记物水平的变化，诸如：Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、t-tau、p-tau、神经颗粒素、和神经丝轻链蛋白(NfL)；血浆和/或血液中生物标记物水平的变化；和/或淀粉状蛋白阴性阈值的时间。
在一些实施例中，临床前阿尔茨海默病的治疗功效可以通过例如医学观察、认知评估、医学诊断、和医学成像中的任一种或组合来测量，诸如：在216周时临床前阿尔茨海默病认知复合5(PACC5)量表中自基线的变化；在第96和216周时淀粉状蛋白PET SUVr的自基线的变化；在第96和216周时tau PET SUVr的自基线的变化；在第216周时认知功能指数(CFI)的自基线的变化；补体C3的水平的变化；Cogstate国际购物清单测试(ISLT)上的评分的变化；连线测试(TMT)上的评分的变化；认知功能工具(CFI)上的评分的变化；阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动量表(ADCS-ADL)上的评分的变化；临床痴呆等级量表-盒总和(CDR-SB)上的评分的变化；体积磁共振成像(vMRI)；静息状态功能磁共振成像(rs-fMRI)；脑脊髓液中生物标记物水平的变化，诸如：Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、t-tau、p-tau、神经颗粒素、和神经丝轻链蛋白(NfL)；血浆和/或血液中生物标记物水平的变化；临床痴呆等级量表上评分至0.5的时间的变化；和/或全大脑皮质上标准摄取值比率(SUVr WC)上1.17或更低评分的时间的变化。
在一些实施例中，早期阿尔茨海默病的治疗功效可以通过例如医学观察、认知评估、医学诊断、和医学成像中的任一种或组合来测量，诸如：在第3、6、12、和18个月时淀粉状蛋白PET SUVr的自基线的变化；在第13和18个月时tau PET SUVr的自基线的变化；脑脊髓液中生物标记物水平的变化，诸如：Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、t-tau、p-tau、神经颗粒素、和神经丝轻链蛋白(NfL)；18个月内阿尔茨海默病复合评分(ADCOMS)上的评分的变化；18个月内阿尔茨海默病评估量表-认知分量表(ADAS-cog)上的评分的变化；临床痴呆等级量表-盒总和(CDR-SB)上的评分的变化；简易精神状态检查(MMSE)上的评分的变化；血浆和/或血液中生物标记物水平的变化；阿尔茨海默病协作研究-日常生活活动量表(ADCS-ADL)上的评分的变化；欧洲5维生活质量(EQ-5D)上的级别的变化；阿尔茨海默病生活质量(QOL-AD)量表上的等级的变化。
如上所指出，本文披露了用于治疗和/或预防阿尔茨海默病的方法，这些方法包括向有需要的受试者皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。本文还提供了减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法、降低受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法、以及将受试者自淀粉状蛋白阳性转变为淀粉状蛋白阴性的方法，这些方法包括向有需要的受试者皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含重链可变区和轻链可变区，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ IDNO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ ID NO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
如本文所用，抗体的“片段”包含抗体的一部分，例如包含抗原结合区或其可变区。片段的非限制性实例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、双抗体、线性抗体、和单链抗体分子。
对各结构域的氨基酸的指配通常根据SEQUENCES OF PROTEINS OFIMMUNOLOGICAL INTEREST[免疫学感兴趣的蛋白质的序列](Kabat等人，第5版，美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services)，NIH公开案第91-3242号，1991，下文称为“Kabat报告”)的定义。
在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含人恒定区。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体的人恒定区包含重链恒定区，其选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE以及如Kabat报告所披露的其任何等位基因变异体。此类序列中的任何一个或多个均可以用于本披露中。在一些实施例中，该重链恒定区选自IgG1及其等位基因变异体。人IgG1恒定区的氨基酸序列为本领域中已知的并且示于SEQ ID NO:3中。
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体的人恒定区包含轻链恒定区，其选自κ-λ链恒定区以及如Kabat报告所论述的其任何等位基因变异体。此类序列中的任何一个或多个均可以用于本披露中。在一些实施例中，该轻链恒定区选自κ及其等位基因变异体。人κ链恒定区的氨基酸序列是本领域中已知的并且示于SEQ ID NO:4中。
在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含人IgG1重链恒定区和人Igκ轻链恒定区。在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体包含重链恒定区和轻链恒定区，该重链恒定区包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列，该轻链恒定区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列。
在一些实施例中，该抗Aβ初原纤维抗体是仑卡奈单抗，也被称为BAN2401。仑卡奈单抗是mAb158的人源化IgG1单克隆形式，该mAb158是经产生以靶向初原纤维且披露于WO2007/108756以及Journal of Alzheimer’s Disease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中的鼠类单克隆抗体。仑卡奈单抗是抗Aβ初原纤维抗体，其展现出对Aβ单体的低亲和力，同时以高选择率结合可溶性Aβ聚集体物质。例如，已报导仑卡奈单抗展现出的对可溶性Aβ初原纤维的选择率分别是对Aβ单体或Aβ不溶性原纤维的选择率的大约1000倍及5倍至10倍高。
仑卡奈单抗包含(i)包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域，和(ii)包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域。仑卡奈单抗的全长序列在SEQ ID NO:13中列出，并且描述于WO 2007/108756中和Journal of Alzheimer’s Disease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中。
适用作本披露中的抗Aβ初原纤维抗体的抗体的其他非限制性实例包括WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO 2011/001366、WO 2011/104696和WO 2016/005466中披露的那些。
在一些实施例中，皮下(SC)施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，在具有1.1mL体积的注射中施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，在具有1.4mL体积的注射中施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，在具有1.45mL体积的注射中施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，在具有1.8mL体积的注射中施用抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，每日一次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，每日两次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体施用一次或多次；例如，抗Aβ初原纤维抗体作为单次施用720mg或作为两次施用720mg以达到总计1440mg施用。在一些实施例中，每周一次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，每周两次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，每周三次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，每2周一次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，每月一次施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，可以在实现所需治疗作用之后降低剂量量和/或剂量频率。降低的频率可以是每两周一次、或每4周一次、每6周一次、每8周一次、每10周一次、每12周一次、每16周一次、每月一次、每2个月一次、每3个月一次、每4个月一次、每6个月一次、或每12个月一次。在一些实施例中，与剂量量或剂量频率降低相关的所需治疗作用可以是选自以下的一种或多种：脑淀粉状蛋白减少、淀粉状蛋白PET SUVr降低、血浆Aβ42/40比率增加、血浆p-tau181减少、以及实现足够或预定水平的与脑淀粉状蛋白减少相关的其他生物标记物的变化。在一些实施例中，在降低剂量量或剂量频率之后所需治疗作用得以维持时，中止抗Aβ初原纤维抗体的施用。在一些实施例中，如果在受试者中未实现所需治疗作用或预期足够或预定水平，则中止抗Aβ初原纤维抗体的施用，该所需治疗作用可以通过选自以下的一种或多种来评价：脑淀粉状蛋白减少、淀粉状蛋白PET SUVr降低、血浆Aβ42/40比率增加、血浆p-tau181减少、以及与脑淀粉状蛋白减少相关的其他生物标记物的变化。
在一些实施例中，这些方法包括在治疗之前并且在治疗期间再次在另一个样品中测量来自患有或疑似患有AD的受试者的样品(例如，血液样品)中的Aβ42/40比率(但是应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果在第一次采样与第二次采样之间检测到Aβ42/40比率增加，则可以停止和/或减少治疗(例如，降低频率和/或剂量)。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后，可以在来自受试者的样品中进行Aβ42/40比率的进一步测量。在一些实施例中，如果检测到Aβ42/40比率降低，则重新开始治疗、增加剂量和/或增加施用频率。在一些实施例中，增加治疗的剂量或频率以返回到先前治疗中(例如，在开始剂量降低和/或延长剂量频率之前)使用的剂量和/或频率。在一些实施例中，这些方法包括在治疗期间并且再次在停止治疗之后或降低治疗的剂量或频率之后测量来自受试者的样品中的Aβ42/40比率(应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果检测到Aβ42/40比率降低，则重新开始治疗，或者与比率降低时间段期间的剂量或频率相比，增加治疗的剂量或频率。在一些实施例中，在基于Aβ42/40比率升高(例如，基于每次后续测量时显示Aβ42/40比率增加的趋势)决定停止治疗和/或减少治疗之前，可以在治疗期间进行多次测量。在一些实施例中，在已经停止或减少治疗之后可以进行多次测量，并且可以基于Aβ42/40比率降低(例如，基于每次后续测量时显示Aβ42/40比率降低的趋势)做出重新开始治疗和/或增加治疗的决定。在一些实施例中，在重新开始治疗或增加治疗方案后，可以对来自受试者的样品中的Aβ42/40比率进行一次或多次额外的测量。在一些实施例中，如果在后续测量中观察到Aβ42/40比率增加，则继续治疗。在一些实施例中，Aβ42/40的测量与测量一种或多种另外的生物标记物(例如，使用PET SUVr的降低作为治疗期间和/或治疗之后淀粉状蛋白斑块减少的指标)结合进行。在一些实施例中，如果在第一次与后续(例如，第二次、第三次或第四次)采样之间检测到Aβ42/40比率降低，则可以停止治疗。在一些实施例中，可以由于治疗作用较低而停止治疗。
在一些实施例中，任何方法可以进一步包括测量一种或多种另外的生物标记物，例如，测量磷酸化tau(P-tau)(例如，P-tau181)。在一些实施例中，在治疗之前在来自患有或疑似患有AD的受试者的样品(例如，血浆样品)中并且在治疗期间再次在另一个样品中测量P-tau(例如，P-tau181)(但是应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果在第一次采样与第二次采样之间检测到P-tau181降低，则可以停止和/或减少治疗(例如，降低频率和/或剂量)。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后，可以在来自受试者的样品中进行P-tau181的进一步测量。在一些实施例中，如果检测到P-tau181增加，则重新开始治疗、增加剂量和/或增加施用频率。在一些实施例中，增加治疗的剂量或频率以返回到先前治疗中(例如，在开始剂量降低和/或延长剂量频率之前)使用的剂量和/或频率。在一些实施例中，这些方法包括在治疗期间并且再次在停止治疗之后或降低治疗的剂量或频率之后测量来自受试者的样品中的P-tau181(应理解，可以在采样时间点之间施用另外的剂量)。在一些实施例中，如果检测到P-tau181增加，则重新开始治疗，或者与P-tau181水平降低的时间段期间的剂量或频率相比，增加治疗的剂量或频率。在一些实施例中，在基于P-tau181降低(例如，基于每次后续测量时显示P-tau181降低的趋势)停止治疗和/或减少治疗之前，可以在治疗期间进行多次测量。在一些实施例中，在已经停止或减少治疗之后，基于P-tau181增加(例如，基于每次后续测量时显示P-tau181增加的趋势)重新开始治疗和/或增加治疗之前，可以进行多次测量。在一些实施例中，在重新开始治疗或增加治疗方案后，可以对来自受试者的样品中的P-tau181进行一次或多次额外的测量。在一些实施例中，如果在后续测量中观察到P-tau181降低，则继续治疗。在一些实施例中，P-tau181的测量与测量一种或多种另外的生物标记物(例如，使用Aβ42/40比率的增加作为治疗期间和/或治疗之后淀粉状蛋白斑块减少的指标)结合进行。
在一些实施例中，如果在受试者的第一次采样与第二次采样之间检测到P-tau(例如，P-tau181)降低并且在样品中检测到Aβ42/40比率增加，则停止和/或减少治疗(例如，降低频率和/或剂量)。在一些实施例中，如果在停止和/或减少初始治疗之后在受试者中检测到P-tau(例如，P-tau181)降低并且检测到Aβ42/40比率降低，则重新开始和/或增加治疗(例如，增加频率和/或剂量)。
在一些实施例中，如果在第一次与后续(例如，第二次、第三次或第四次)采样之间检测到P-tau181增加，则可以停止治疗。在一些实施例中，可以由于治疗作用较低而停止治疗。
在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg/剂量每周两次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月。在一些实施例中，继续治疗，直至实现一种或多种生物标记物或其他治疗结果量度的所需改善为止，例如，当在样品(例如，血浆样品)中观察到Aβ42/40比率相对于治疗之前(例如，18个月的治疗之前)从受试者获取的样品中的比率增加时。在一些实施方案中，受试者已诊断为患有早期AD。在一些实施例中，受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
在一些实施例中，治疗方法包括测量从受试者获得的第一血液样品中淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)的浓度和淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)的浓度，以确定Aβ42与Aβ40的第一比率(Aβ42/40比率)。在一些实施例中，然后向受试者施用治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。在一些实施例中，在第一样品之后获得第二血液样品以确定第二Aβ42/40比率。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后从受试者获得第二血液样品。在一些实施例中，Aβ42/40比率的变化用于确定第二治疗有效剂量。在一些实施例中，向第二比率相对于第一比率升高的受试者施用第二治疗有效剂量，该第二治疗有效剂量包含与受试者的第一剂量相比相同或更低量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，向第二比率相对于第一比率更低的受试者施用第二治疗有效剂量，该第二治疗有效剂量包含与第一剂量相比更高量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，向第二比率相对于第一比率更低的受试者施用针对AD的不同治疗。在测量第二Aβ42/40比率之后，在改变为第二治疗有效剂量或给药方案之前，可以多次施用第一治疗有效剂量(例如，每两周一次或每月一次，持续6-18个月)。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，持续至少18个月。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止(例如，如通过以下测量：淀粉状蛋白或tau正电子发射断层扫描(PET)、脑脊髓液Aβ1-42水平和/或Aβ1-42/1-40比率、脑脊髓液总tau的水平、脑脊髓液神经颗粒素水平、脑脊髓液神经丝轻链蛋白(NfL)水平、和如在血清或血浆中测量的血液生物标记物(例如，Aβ1-42的水平、两种形式的淀粉状蛋白β肽的比率(Aβ1-42/1-40比率)、血浆总tau(T-tau)的血浆水平、磷酸化tau(P-tau)同种型(包括在181(P-tau181)、217(P-tau217)和231(P-tau231)处磷酸化的tau)的水平、胶质纤维酸性蛋白(GFAP)、和/或神经丝轻链蛋白(NfL))。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，例如，如通过处于或高于0.092-0.094(例如，处于或高于0.092)的Aβ42/40比率或处于或低于1.17的氟比他匹淀粉状蛋白PET SUVr阴性测量。在一些实施例中，在转换为维持剂量之前，可以施用第一治疗有效剂量，直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，例如，如通过高于0.092的Aβ42/40比率或处于或低于1.17的氟比他匹淀粉状蛋白PETSUVr阴性测量。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为静脉内维持剂量(例如，10mg/kg，例如每两周一次或每4、6、8、10或12周一次)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两周一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每月一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每六周一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每八周一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两个月一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每季度一次静脉内维持剂量之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为皮下维持剂量(例如，720mg，例如每周一次、每两周一次或每4、6、8、10或12周一次)之前，每周一次以720mg皮下施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以720mg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，维持剂量是每周一次360mg。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每六周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每八周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两个月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每季度一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每两周一次以10mg/kg静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量或360mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)的720mg皮下注射，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)的720mg皮下注射，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每周一次皮下维持剂量(例如，360mg的单一剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每六周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每八周一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每两个月一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，第一治疗有效剂量包括在转换为每季度一次皮下维持剂量(例如，720mg的剂量)之前，每周一次皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如皮下注射720mg，包括在给定一周内两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。
在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月。在一些实施例中，治疗包括在转换为维持剂量之前静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月，然后转换为维持剂量。在一些实施例中，受试者在没有针对维持剂量的初始滴定步骤的情况下转换为维持剂量。在一些实施例中，受试者在进行至少一个针对维持剂量的滴定步骤的情况下转换为维持剂量，例如受试者的施用剂量或频率可以在多个步骤中降低，直至实现最终维持给药方案为止(例如，经由中间量或时间段(诸如540mg每周一次或720mg每10天一次)的中间给药从720mg每周一次的皮下治疗给药方案逐步降低至360mg每周一次或720mg每两周一次的维持给药方案)。在一些实施例中，受试者的维持剂量与治疗时间段期间的剂量相同。在一些实施例中，受试者的维持剂量是治疗时间段期间的剂量的50％。
在一些实施例中，治疗包括在转换为皮下维持剂量之前皮下施用抗Aβ初原纤维抗体，例如BAN2401。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止或例如持续至少18个月。在一些实施例中，治疗包括每周一次皮下施用BAN2401，例如在两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品中每周一次皮下注射720mg，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为维持剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者为淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次的皮下维持剂量，例如360mg的剂量。在一些实施例中，治疗包括例如以720mg的剂量下每周一次皮下施用BAN2401，例如持续至少18个月或例如直至患者为淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次的皮下维持剂量，例如720mg的剂量。在一些实施例中，以与治疗时间段期间的剂量相同的量和/或频率施用受试者的维持剂量。
在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次静脉内维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次静脉内维持剂量。
在一些实施例中，皮下(例如，作为皮下注射)施用维持剂量。在其他实施例中，治疗包括在转换为静脉内维持剂量之前皮下施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括在转换为皮下维持剂量之前静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体(例如，以10mg/kg施用BAN2401)，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月，例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次360mg皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每周一次720mg皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每两周一次720mg皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每月一次720mg皮下维持剂量。在一些实施例中，治疗包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体，例如持续至少18个月或例如直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止，然后转换为每季度一次720mg皮下维持剂量。
在一些实施例中，患者将开始包括例如以10mg/kg的剂量静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量皮下施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗。在一些实施例中，患者将开始包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401的治疗，例如持续至少18个月的总治疗时间段或直至患者呈淀粉状蛋白阴性为止。在一些实施例中，患者将开始包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401的治疗，然后转换为每周一次360mg的皮下维持剂量。在一些实施例中，患者将开始包括以10mg/kg每两周一次静脉内施用抗Aβ初原纤维抗体的治疗，然后转换为包括例如以720mg的剂量每周一次皮下施用BAN2401的治疗，然后转换为每月一次720mg的皮下维持剂量。
在一些实施例中，维持剂量作为抗Aβ初原纤维抗体(例如，BAN2401)的皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为抗Aβ初原纤维抗体的皮下配制品的每周一次皮下注射施用。在一些实施例中，维持剂量作为每周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每两周一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每月一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x 1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。在一些实施例中，维持剂量作为每季度一次720mg皮下注射施用，包括两次同时(例如，顺序)注射360mg(2x1.8mL的400mg/2mL)皮下配制品。
在一些实施例中，治疗方法包括测量从受试者获得的第一血液样品中淀粉状蛋白β1-42(Aβ42)的浓度和淀粉状蛋白β1-40(Aβ40)的浓度，以确定Aβ42与Aβ40的第一比率(Aβ42/40比率)。在一些实施例中，然后向受试者施用治疗有效剂量的抗淀粉状蛋白β(Aβ)初原纤维抗体。在一些实施例中，在第一样品之后获得第二血液样品以确定第二Aβ42/40比率。在一些实施例中，在停止或减少治疗之后从受试者获得第二血液样品。在一些实施例中，Aβ42/40比率的变化用于确定第二治疗有效剂量。在一些实施例中，向第二比率相对于第一比率升高的受试者施用第二治疗有效剂量，该第二治疗有效剂量包含与受试者的第一剂量相比相同或更低量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，向第二比率相对于第一比率更低的受试者施用第二治疗有效剂量，该第二治疗有效剂量包含与第一剂量相比更高量的抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，向第二比率相对于第一比率更低的受试者施用针对AD的不同治疗。在测量第二Aβ42/40比率之后，在改变为第二治疗有效剂量或给药方案之前，可以多次施用第一治疗有效剂量(例如，每两周一次或每月一次，持续6-18个月)。
在一些实施例中，在没有针对治疗剂量的初始滴定步骤的情况下向受试者施用第一剂量的抗Aβ初原纤维抗体(例如，受试者在没有滴定的情况下以10mg/kg开始治疗)。在一些实施例中，一定剂量的BAN2401可以用于治疗AD而无需先前滴定步骤。在一些实施例中，受试者在没有针对维持剂量的初始滴定步骤的情况下转换为维持剂量。不受理论约束，在没有滴定步骤的情况下提供治疗剂量可以为患者提供额外的治疗益处，例如，血浆生物标记物向淀粉状蛋白阴性更快转变或促进更早地鉴定响应于抗Aβ初原纤维抗体而没有血浆生物标记物的治疗变化(无应答者)并且将从替代性治疗中受益的患者。
在一些实施例中，该至少一种抗Aβ初原纤维抗体是BAN2401，也被称为仑卡奈单抗。术语“BAN2401”和“仑卡奈单抗”可互换使用，并且是指mAb158的人源化IgG1单克隆形式，该mAb158是经产生以靶向初原纤维且披露于WO 2007/108756以及Journal ofAlzheimer’s Disease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中的鼠类单克隆抗体。BAN2401包含含有SEQ ID NO:1(HCDR1)、SEQ ID NO:2(HCDR2)和SEQ ID NO:3(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:4(LCDR1)、SEQ ID NO:5(LCDR2)和SEQ ID NO:6(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)，并且描述于WO 2007/108756以及Journal of Alzheimer’s Disease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中。BAN2401包含(i)含有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的重链可变区和(ii)含有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链可变区。BAN2401的重链和轻链的全长序列在SEQ ID NO:9和10中列出，并且描述于WO 2007/108756和Journal of Alzheimer’s Disease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中。
适用作本披露中的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的抗体的其他非限制性实例包括阿杜那单抗(aducanumab)以及WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO2011/001366、WO 2011/104696和WO 2016/005466中披露的那些。
在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以300mg至800mg或400至1500mg范围内的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以300mg至400mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以400mg至500mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以400mg至450mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以450mg至500mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以500mg至600mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以500mg至550mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以550mg至600mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以600mg至700mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以600mg至650mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以650mg至700mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以700mg至800mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以700mg至750mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以750mg至800mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、或390mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、450mg、460mg、470mg、480mg、或490mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以500mg、510mg、520mg、530mg、540mg、550mg、560mg、570mg、580mg、或590mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以600mg、610mg、620mg、630mg、640mg、650mg、660mg、670mg、680mg、或690mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以700mg、710mg、720mg、730mg、740mg、750mg、760mg、770mg、780mg、或790mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以440mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以580mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以720mg的剂量皮下施用。
在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以800mg至1600mg范围内的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以800mg至1000mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以800mg至900mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以900mg至1000mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1000mg至1200mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1000mg至1100mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1100mg至1200mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1200mg至1400mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1200mg至1300mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1300mg至1400mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1400mg至1600mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1400mg至1500mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1500mg至1600mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以800mg、820mg、840mg、860mg、880mg、900mg、920mg、940mg、960mg、或960mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1000mg、1020mg、1040mg、1060mg、1080mg、1100mg、1120mg、1140mg、1160mg、或1180mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1200mg、1220mg、1240mg、1260mg、1280mg、1300mg、1320mg、1340mg、1360mg、或1380mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1400mg、1400mg、1440mg、1460mg、1480mg、1500mg、1520mg、1540mg、1560mg、或1580mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以880mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1160mg的剂量皮下施用。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以1440mg的剂量皮下施用。
在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体呈药物组合物的形式。在一些实施例中，包含抗Aβ初原纤维抗体的药物组合物经由一个或多个注射器和/或自动注入器施用。在一些实施例中，包含抗Aβ初原纤维抗体的药物组合物施用到腹部中。
在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以至少80mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以至少100mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以至少200mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以至少250mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗体以80mg/mL至300mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以85mg/mL至275mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以90mg/mL至250mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以95mg/mL至225mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以100mg/mL至200mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以80mg/mL、90mg/mL、100mg/mL、110mg/mL、120mg/mL、130mg/mL、140mg/mL、150mg/mL、160mg/mL、170mg/mL、180mg/mL、190mg/mL、200mg/mL、210mg/mL、220mg/mL、230mg/mL、240mg/mL、250mg/mL、260mg/mL、270mg/mL、280mg/mL、290mg/mL、或300mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以100mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以200mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以250mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体以300mg/mL的浓度存在于药物组合物中。在一些实施例中，抗Aβ初原纤维抗体是仑卡奈单抗。
在一些实施例中，包含抗Aβ初原纤维抗体的药物组合物进一步包含至少一种另外组分。在一些实施例中，该药物组合物中的至少一种另外组分选自药学上可接受的缓冲液。在一些实施例中，该药学上可接受的缓冲液是柠檬酸盐缓冲液。在一些实施例中，该药学上可接受的缓冲液是组氨酸缓冲液。在一些实施例中，该药物组合物中的至少一种另外组分选自乳化剂。在一些实施例中，该药物组合物中的至少一种另外组分选自柠檬酸(或柠檬酸一水合物)、氯化钠、组氨酸(和/或组氨酸盐酸盐)、精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)、和聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物中的至少一种另外组分选自柠檬酸(和/或柠檬酸一水合物)、精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)、和聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物中的至少一种另外组分选自组氨酸(和/或组氨酸盐酸盐)、精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)、和聚山梨酯80。
在一些实施例中，该药物组合物包含精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)。在一些实施例中，该药物组合物中精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)的浓度范围为100mM至400mM。在一些实施例中，该药物组合物中精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)的浓度范围为110mM至380mM、120mM至360mM、125mM至350mM、140mM至340mM、160mM至325mM、175mM至300mM、或200mM至250mM。在一些实施例中，该药物组合物中精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)的浓度范围为110mM至150mM、150mM至200mM、200mM至250mM、250mM至300mM、300mM至350mM、或350mM至380mM。在一些实施例中，精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)的浓度为125mM。在一些实施例中，精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)的浓度为200mM。在一些实施例中，精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)的浓度为350mM。
在一些实施例中，该药物组合物包含组氨酸。在一些实施例中，该药物组合物中组氨酸的浓度范围为10mM至100mM。在一些实施例中，该药物组合物中组氨酸的浓度范围为10mM至100mM、12mM至80mM、14mM至60mM、15mM至55mM、15mM至35mM、或15mM至25mM。在一些实施例中，组氨酸的浓度为25mM。在一些实施例中，组氨酸的浓度为50mM。
在一些实施例中，该药物组合物包含聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物中聚山梨酯80的浓度范围为0.01％w/v至0.1％w/v、0.01％w/v至0.08％w/v、0.02％w/v至0.08％w/v、0.03％w/v至0.07％w/v、或0.04％w/v至0.06％w/v。在一些实施例中，该聚山梨酯80以0.01％w/v、0.02％w/v、0.03％w/v、0.04％w/v、0.05％w/v、0.06％w/v、0.07％w/v、或0.08％w/v的浓度存在于该药物组合物中。在一些实施例中，该聚山梨酯80以0.02％w/v的浓度存在于该药物组合物中。在一些实施例中，该聚山梨酯80以0.05％w/v的浓度存在于该药物组合物中。
在一些实施例中，该药物组合物包含柠檬酸一水合物。在一些实施例中，该药物组合物中柠檬酸一水合物的浓度范围为10mM至100mM。在一些实施例中，该药物组合物中柠檬酸一水合物的浓度范围为10mM至100mM、10mM至90mM、15mM至85mM、20mM至80mM、25mM至75mM、30mM至70mM、30mM至60mM、或30mM至50mM。在一些实施例中，该药物组合物中柠檬酸一水合物的浓度为50mM。
在一些实施例中，本披露提供了一种具有4.5至5.5范围的pH的药物组合物。在一些实施例中，该药物组合物中pH的范围为4.0至6.0、4.2至5.8、4.3至5.7、4.4至5.6、或4.5至5.5。在一些实施例中，pH是4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些实施例中，pH是5.0。
在一些实施例中，本文披露的药物组合物可以呈本领域普通技术人员认为适当的溶液和/或任何其他合适的液体配制品的形式。在一些实施例中，该药物组合物被配制为用于皮下施用的无菌无热原液体。在一些实施例中，该药物组合物是盐溶液。
在一些实施例中，该药物组合物是液体剂型，其包含与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)，并且进一步包含例如柠檬酸一水合物、精氨酸、精氨酸盐酸盐、和聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物包含100mg/mL的与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)、50mM的柠檬酸一水合物、110mM的精氨酸、240mM的精氨酸盐酸盐、和0.05％(w/v)的聚山梨酯80，并且具有5.0±0.4的pH。
在一些实施例中，该药物组合物是液体剂型，其包含与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)，并且进一步包含例如组氨酸、组氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、和聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物包含100mg/mL或200mg/mL的与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)、25mM的组氨酸和组氨酸盐酸盐、200mM的精氨酸盐酸盐、和0.05％(w/v)的聚山梨酯80，并且具有5.0±0.4的pH。在一些实施例中，该药物组合物包含200mg/mL的仑卡奈单抗、200mM的精氨酸、25mM的组氨酸和组氨酸盐酸盐、0.05％(w/v)的聚山梨酯80作为无菌水溶液。
在一些实施例中，该药物组合物是液体剂型，其包含与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)，并且进一步包含例如组氨酸、组氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、和聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物包含200mg/mL的与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)、50mM的组氨酸和组氨酸盐酸盐、125mM的精氨酸盐酸盐、和0.02％(w/v)的聚山梨酯80，并且具有5.0±0.4的pH。
在一些实施例中，该药物组合物是液体剂型，其包含与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)，并且进一步包含例如组氨酸、组氨酸盐酸盐、精氨酸盐酸盐、和聚山梨酯80。在一些实施例中，该药物组合物包含200mg/mL的与Aβ初原纤维结合的抗Aβ初原纤维抗体(诸如仑卡奈单抗)、50mM的柠檬酸(和/或柠檬酸一水合物)、125mM的精氨酸(和/或精氨酸盐酸盐)、和0.02％(w/v)的聚山梨酯80，并且具有5.0±0.4的pH。
仑卡奈单抗和包括使用仑卡奈单抗的方法披露于美国临时申请号62/749,614和PCT国际申请号PCT/US2019/043067中，两者均通过援引以其全文并入本文。
包括在患有临床前AD的受试者中使用仑卡奈单抗的方法披露于Clinical TrialIdentifier:NCT04468659[临床试验标识符：NCT04468659](ClinicalTrials.gov)中，该文献通过援引以其全文并入本文。
本披露的非限制性实施例：
本披露的某些实施例涉及水性药物配制品和使用此类药物配制品的方法。
一些实施例涉及一种方法，该方法包括：
实施例1：一种治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用合适剂量，诸如400mg至1500mg或400mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ IDNO:9(LCDR2)和SEQ ID NO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
实施例2：一种延迟临床衰退的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用合适剂量，诸如400mg至1500mg或400mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ ID NO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
实施例3：一种降低脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用合适剂量，诸如400mg至1500mg或400mg至800mg的抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ IDNO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
实施例4：一种将淀粉状蛋白阳性受试者转变为淀粉状蛋白阴性的方法，该方法包括向该受试者皮下施用合适剂量，诸如400mg至1500mg或400mg至800mg的抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ ID NO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
实施例5A：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有早期阿尔茨海默病。实施例5B：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有临床前阿尔茨海默病。
实施例6：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有阿尔茨海默病。
实施例7：根据实施例1至4中任一项所述的方法，其中该受试者具有患上阿尔茨海默病的风险。
实施例8：根据实施例1至7中任一项所述的方法，其中每周一次施用该抗Aβ初原纤维抗体。
实施例8b：根据实施例1至8a中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体作为单次施用或作为两次施用来施用。
实施例9：根据实施例1至8中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体以300mg至400mg、400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、或700mg至800mg的剂量施用。
实施例10a：根据实施例1至9中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体以360mg、440mg、580mg、或720mg的剂量施用。
实施例10b：根据实施例1至10a中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体以720mg、880mg、1160mg、或1440mg的剂量施用。
实施例11：根据实施例1至10中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含重链互补可变区和轻链可变区，该重链互补可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
实施例12：根据实施例1至11中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
实施例13：根据实施例1至12中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含在呈注射器或自动注入器的形式的药物组合物中。
实施例14：一种治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例15：一种治疗临床前阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例16A：一种延迟患有阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括向该有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例16B：一种延迟患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括向该有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例17：一种降低受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括向该有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例18：一种将受试者自淀粉状蛋白阳性转变为阴性的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例19：一种延迟阿尔茨海默病的病理生理和临床进展的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例20：一种预防阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
实施例21：根据实施例15至20中任一项所述的方法，其中该受试者具有完整认知。
实施例22：根据实施例15至21中任一项所述的方法，其中该受试者具有升高的淀粉状蛋白。
实施例23：根据实施例15至21中任一项所述的方法，其中该受试者具有中度淀粉状蛋白。
实施例24：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第8周每周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第10周至第96周每周一次施用该药物组合物的两次注射，接着施用该药物组合物的两次注射。
实施例25：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第216周每周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物。
实施例26：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第4周每两周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第6周至第212周每两周一次施用该药物组合物的两次注射。
实施例27：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中在向该受试者施用第一剂量的该药物组合物之后，每周一次向该受试者施用该药物组合物，持续至少两年。
实施例28：根据实施例15至27中任一项所述的方法，其中向该受试者施用该药物组合物，持续至少4年。
实施例29a：根据实施例15至29中任一项所述的方法，其中向该受试者施用该药物组合物的维持剂量。
实施例29b：根据实施例29a所述的方法，其中该维持剂量施用一次或多次。
实施例29b：根据实施例29a-b中任一项所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持治疗期间实现的PET SUVr水平的剂量频率施用。
实施例29d：根据实施例29b所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持处于或低于1.17的PET SUVr水平的剂量频率施用。
实施例29e：根据实施例29b-d中任一项所述的方法，其中该维持剂量每三个月一次或每12周一次施用。
实施例29f：根据实施例29b-d中任一项所述的方法，其中该维持剂量每月一次或每4周一次施用。
实施例29g：根据实施例29b所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持治疗期间实现的Aβ42/40比率的剂量频率施用。
实施例29h：根据实施例29g所述的方法，其中该维持剂量以被选择用于维持处于或高于0.092的Aβ42/40比率的剂量频率施用。
实施例29i：根据实施例29g-h中任一项所述的方法，其中该维持剂量每月一次或每4周一次施用。
实施例29j：根据实施例29a-h中任一项所述的方法，其中当实现有利生物标记物时，停止维持剂量的施用或降低频率或者降低剂量。
实施例29j：根据实施例29a-h中任一项所述的方法，其中当有利生物标记物变得较不有利时，增加维持剂量的施用频率或者增加剂量。
实施例30：根据实施例15-30中任一项所述的方法，其中基于针对tau、血浆和/或CSF生物标记物的PET扫描，监测该受试者的淀粉状蛋白积累和神经原纤维缠结的发展。
实施例31：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第8周每周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第10周至第96周每周一次施用该药物组合物的两次注射，接着从第98周至第216周每两周一次施用该药物组合物的两次注射。
实施例32：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第8周至第94周和/或从第98周至第216周向该受试者皮下施用该药物组合物的两次注射。
实施例33：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第96周每周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物，接着从第98周至第216周每两周一次施用所述药物组合物。
实施例34：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第8周每两周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第10周至第216周每两周一次施用该药物组合物的两次注射。
实施例35：根据实施例15至23中任一项所述的方法，其中从第10周至第216周每两周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物。
实施例36：根据实施例35所述的方法，其中从第10周至第212周每两周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物。
实施例37：根据实施例1至36中任一项所述的方法，其中该受试者的年龄为65至80岁。
实施例38：根据实施例1至37中任一项所述的方法，其中该受试者的年龄为55至64岁，并且具有至少一项选自以下的风险因子：
(i)在75岁之前被诊断为患有痴呆发作的一级亲属；
(ii)至少一种载脂蛋白E4变异体(APOE4)等位基因；以及
(iii)在所述施用之前根据PET或脑脊髓液(CSF)测试脑淀粉状蛋白升高。
实施例39：根据实施例1至38中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，该受试者的总体临床痴呆等级(CDR)评分为0。
实施例40：根据实施例1至39中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，通过教育适应，该受试者的简易精神状态检查(MMSE)评分大于或等于27。
实施例41：根据实施例1至40中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，该受试者的韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-R LMII)评分比WMS-IV LMII中年龄校正平均值低至少一个标准偏差，对于年龄范围为50至64岁的受试者该评分小于或等于15，对于年龄范围为65至69岁的受试者该评分小于或等于12，对于年龄范围为70至74岁的受试者该评分小于或等于11，对于年龄范围为75至79岁的受试者该评分小于或等于9，并且对于年龄范围为80至90岁的受试者该评分小于或等于7。
实施例42：根据实施例24、26、31、32、或34中任一项所述的方法，其中该注射的体积为1.1mL、1.4mL、或1.8mL。
实施例43：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中向该受试者施用第一治疗有效剂量的抗Aβ初原纤维抗体不需要滴定步骤。
实施例44：根据前述实施例中任一项所述的方法，其中例如与其暴露和/或功效是或预期是相等的该抗Aβ初原纤维抗体的IV施用相比，淀粉状蛋白相关成像异常水肿/积液(ARIA E)的风险或发生率降低。
实例
实例1：仑卡奈单抗配制品的制备
SC配制品的制备
如表1所示，以下材料用于含有200mg/mL仑卡奈单抗的示例性SC配制品中。
表1.包含仑卡奈单抗的示例性200mg/mL SC配制品。
1组氨酸的总浓度
经由切向流过滤(TFF)按如下所述制备靶蛋白浓度为200mg/mL的仑卡奈单抗。除组成1a和1b外，在每个配制品缓冲液中进行单独的TFF操作以制备仑卡奈单抗材料。对于这两种配制品，进行一次TFF操作，并将得到的浓缩材料分成两个半批次。每个最终配制品缓冲液中的少量无菌过滤材料在零时未填充，而是在-20℃下冷冻储存，以填充到适当的容器密封件中进行注射器测试。
仑卡奈单抗制备
可以将经由TFF进行的蛋白质浓缩/渗滤过程分为3个阶段：
1.材料浓缩至100-150mg/mL
2.针对配制品缓冲液的渗滤(5X)
3.浓缩至>200mg/mL
使用设置有0.02m2膜面积的颇尔公司(Pall)Centramate LV系统进行浓缩/渗滤步骤。将仑卡奈单抗材料(在添加聚山梨酯80(PS80)之前从GMP批次制造中取出)装入TFF系统，并进行10-15倍的浓缩(阶段1)。然后，将材料针对多达5倍渗滤量的配制品缓冲液进行渗滤(阶段2)，并通过渗透液的pH和电导率检查来监测渗滤。渗滤之后，将材料进一步浓缩至210至250mg/mL的靶蛋白浓度(阶段3)。收集渗余物并取样以确定蛋白质浓度。
在制备此配制品时，由于TFF系统中的高压，未达到210至250mg/mL的靶蛋白浓度。因此，通过使用密理博公司(Millipore)离心过滤装置(30,000MWCO)达到靶蛋白浓度。为了进行此浓缩步骤，使用仑卡奈单抗配制品缓冲液平衡过滤装置，然后在20℃下以3600RPM(约3000x g)将仑卡奈单抗材料离心30分钟，直至预期渗余物中的蛋白质浓度大于200mg/mL为止。从过滤装置中回收渗余物并合并。充分混合之后，对合并的渗余物采样以进行蛋白质浓度测量。
浓缩蛋白质之后，从池中取出样品并用适当的配制品缓冲液稀释500倍。相对于空白缓冲液，测量了经稀释的样品在280nm和320nm处的吸光度。经由用适当的配制品缓冲液稀释来进行最终蛋白质浓度调节。最后，将10％ PS80溶液添加到仑卡奈单抗中，以使最终溶液中的PS80达到0.02％，并经由上下颠倒旋转将蛋白质溶液充分混合。
使用0.2μm注射器式过滤器过滤最终的仑卡奈单抗配制材料，并且随后填充到小瓶或预填充的注射器(PFS)中。此步骤在生物安全柜中无菌地进行。将得到的小瓶或PFS在-20℃下置于冷冻器中。将小瓶倒置储存，并且将PFS水平储存，以模拟最坏的情况。
IV配制品的制备
通过用于制备无菌水性配制品的常规cGMP无菌方法制造用于静脉内(IV)注射的一个仑卡奈单抗10mg/mL和两个100mg/mL配制品。由下面相应的仑卡奈单抗原料药配方(不添加任何赋形剂和稀释液)产生这些IV注射剂。
将经过滤的仑卡奈单抗原料药溶液无菌地填充到小瓶中。将合并的原料药通过0.2-pm过滤器进行减少生物负荷的过滤步骤。通过串联的两个0.2-pm过滤器进行最终的无菌过滤，并进行过滤前和过滤后的过滤器完整性测试。将无菌的散装药物产品无菌地填充到小瓶中。在填充过程中，通过测量小瓶填充重量来确认填充精度。塞住已填充的小瓶，并且然后用铝制顶封进行密封。卷边封盖后，将产品在5℃±3℃下储存。
包含10mg/mL仑卡奈单抗的IV配制品的组成在表2中示出。
表2.仑卡奈单抗的10mg/mL IV配制品。
| 组分 | |
| 仑卡奈单抗 | 10mg/mL |
| 柠檬酸钠/柠檬酸缓冲液 | 25mM |
| 氯化钠 | 125mM |
| 聚山梨酯80 | 0.02％(w/v) |
| 注射用水 | QS |
| pH | 5.7 |
包含100mg/mL仑卡奈单抗的两个IV配制品的组成各自在表3(“IV配制品A”)和表4(“IV配制品B”)中示出。
表3.包含仑卡奈单抗的100mg/mL IV配制品(IV配制品A)。
| 组分 | IV配制品A |
| 仑卡奈单抗 | 100mg/mL |
| 柠檬酸缓冲液 | 50mM |
| 精氨酸 | 110mM |
| 精氨酸盐酸盐 | 240mM |
| 聚山梨酯80 | 0.05％(w/v) |
| 注射用水 | QS |
| pH | 5.0 |
表4.包含仑卡奈单抗的100mg/mL IV配制品(IV配制品B)
实例2：NHP药代动力学研究
作为在25mM L-组氨酸、200mM L-精氨酸、0.05％聚山梨酯80、pH 5.0中的液体配制品提供仑卡奈单抗。蛋白质浓度为204.3mg/mL并且在计算给药配制品时被视为200mg/mL。
对于给药配制品，将仑卡奈单抗置于室温下以便在使用当天解冻。在给药当天在UV截止荧光灯下制备用于静脉内施用的给药配制品。其在超净工作台中尽可能使用经灭菌的仪器来制备。通过用注射用水稀释仑卡奈单抗来制备给药配制品(10mg/mL)。在制备之后，将给药配制品转移到经灭菌的聚丙烯(PP)容器中并用铝箔覆盖。将仑卡奈单抗用于皮下施用而无需任何准备。
将仑卡奈单抗以10mg/kg的剂量静脉内和皮下(3只动物/途径)施用于6只雄性食蟹猴(3岁年龄且具有2.4至3.4kg的体重)。研究设计在表5中示出。
表5.研究细节
剂量选择依据选择10mg/kg/天的静脉内和皮下施用以在确定安全性测试中使用的剂量水平下的药代动力学(PK)参数，并比较在相同剂量水平下皮下和静脉内施用之后的PK参数。对于皮下施用：在动物的背部区域上进行给药。使用带有针头的一次性注射器(1mL，27G，日本泰尔茂株式会社(Terumo Corporation,Japan))进行给药。测试物品在恢复至室温之后按原样使用。在给药之前用剪刀剪掉背部区域的软毛。给药体积为0.05mL/kg(基于给药当天测量的体重计算每只动物的给药体积)。
对于静脉内施用：使用一次性注射器、延长管、和留置针(22G，日本尼普洛株式会社(Nipro Corporation,Japan))以2mL/min的速率将给药配制品注射到隐静脉中。给药体积为1mL/kg(基于给药当天测量的体重计算每只动物的给药体积)。
药代动力学
选择单个剂量来计算PK参数。
基于以下时间表，在不进行麻醉的情况下从所有动物的头静脉中收集血液样品(大约1mL)：
对于静脉内施用：第1天(给药当天；5次，剂量前、给药之后5分钟、1小时、2小时、和8小时)、第2天(给药之后24小时)、第3天(给药之后48小时)、第5天(给药之后96小时)、第8天(给药之后168小时)、第15天(给药之后336小时)、第29天(给药之后4周；给药之后672小时)、第43天(给药之后6周；给药之后1008小时)、以及第57天(给药之后8周；给药之后1344小时)。
对于皮下施用：第1天(给药当天；4次，剂量前、给药之后2小时、4小时、和8小时)、第2天(给药之后24小时)、第3天(给药之后48小时)、第4天(给药之后72小时)、第5天(给药之后96小时)、第8天(给药之后168小时)、第15天(给药之后336小时)、第29天(给药之后4周；给药之后672小时)、第43天(给药之后6周；给药之后1008小时)、以及第57天(给药之后8周；给药之后1344小时)。
将血液样品转移到容纳血清分离器的血液收集容器中(Venoject II，泰尔茂株式会社)，并在室温下静置30至60分钟，然后离心以进行血清收集。在离心(大约1750×g，在大约4℃下进行10分钟)之后，将血清样品(0.1mL或更多×2个管)分离到聚丙烯(PP)管中，用干冰冷却，并且在大约-80℃(实际范围：-84.8℃至-76.8℃；可接受范围：-60℃或更低)下储存，并且在用干冰包装的冷冻条件中送至测试场地。
通过ELISA方法确定血清中仑卡奈单抗的浓度。
表6.仑卡奈单抗的药代动力学参数。
每个值表示3只动物的平均值±SD。
通过将皮下施用之后的平均AUC(0-inf)除以静脉内施用之后的平均AUC(0-inf)来计算F。
AUC(0-inf)＝从时间零外推到无限时间的浓度-时间曲线下面积，AUC(0-t)＝从时间零到最后可定量浓度时间的浓度-时间曲线下面积，AUC(0-24h)＝从时间零到24小时的浓度-时间曲线下面积，CL＝总清除率，Cmax＝最大观察浓度，F＝绝对生物可利用度，MRT(0-inf)＝从时间零外推到无限时间的平均驻留时间，NA＝不适用，t1/2＝终末消除半衰期。
在单次静脉内施用仑卡奈单抗之后，仑卡奈单抗的血清浓度下降，平均t1/2为241.4小时。CL、Vss、AUC(0-inf)、和MRT(0-inf)的平均值分别为0.189mL/h/kg、65.1mL/kg、55,100μg·h/mL、和344小时。
在单次皮下施用仑卡奈单抗之后，仑卡奈单抗的血清浓度在96.0小时处达到峰值(48.0小时至168小时)，并且平均t1/2为270.9小时。Cmax、AUC(0-inf)、和MRT(0-inf)的平均值分别为94.8μg/mL、52,900μg·h/mL、和439小时。仑卡奈单抗的F为95.9％。
抗药物抗体(ADA)分析
血液收集：在第1天(给药当天；剂量前)、第29天(给药之后4周；给药之后672小时)、和第57天(给药之后8周；给药之后1344小时)在不进行麻醉的情况下从所有动物的头静脉中收集血液样品(大约1mL)。
血清样品制备的方法：将血液样品转移到容纳血清分离器的血液收集容器中(Venoject II，泰尔茂株式会社)，并在室温下静置30至60分钟，然后离心以进行血清收集。在离心(大约1750×g，在大约4℃下进行10分钟)之后，将血清样品(0.1mL或更多×2个管)分离到PP管中，用干冰冷却，并且在大约-80℃(实际范围：-84.8℃至-76.8℃；可接受范围：-60℃或更低)下储存，并且在用干冰包装的冷冻条件中送至测试场地(分析研究中心，Shimura实验室，LSI医学公司(Analytical Research Center,Shimura Laboratory,LSIMedience Corporation))。
ADA分析：在测试场地中通过桥接电化学发光免疫测定(ECL)确定血清中的抗仑卡奈单抗抗体。
在抗仑卡奈单抗抗体的筛选测定中，1个给药之前的分析样品、4个第29天的分析样品、和4个第57天的分析样品被判断为潜在阳性的。
对9个潜在抗仑卡奈单抗抗体阳性样品进行确认测定。在抗仑卡奈单抗抗体的确认测定中，1个第29天的分析样品和4个第57天的分析样品被判断为阳性的。因此，对定义为阳性的ADA分析样品进行滴定测定。
在抗仑卡奈单抗抗体的滴定测定中，抗体滴度为1至256。
其他观察
在任何动物的临床体征、体重、和食物消耗方面都没有与仑卡奈单抗相关的变化。
结论
在雄性食蟹猴(n＝3/组)中研究10mg/kg剂量的单次静脉内和皮下施用之后仑卡奈单抗的PK谱。
在单次静脉内施用仑卡奈单抗之后，血清中仑卡奈单抗的PK谱被表征为低CL(平均值，0.189mL/h/kg)和低Vss(平均值，65.1mL/kg)，并且平均t1/2为241.4小时。在单次皮下施用之后，仑卡奈单抗的血清浓度在96.0小时处达到峰值，并且平均t1/2为270.9小时。静脉内施用与皮下施用之间的平均t1/2值是相当的。皮下施用之后的F为95.9％。对于ADA分析，在1个皮下施用之后第29天的分析样品和4个静脉内和皮下施用之后第57天的分析样品(2个样品/途径)中检测到抗仑卡奈单抗抗体。
实例3：毒理学研究
为了评估局部刺激作用，向雄性和雌性食蟹猴(4只动物/组/性别)皮下施用仑卡奈单抗，每天一次，持续4周(28天)，剂量为10mg/kg(浓度：200mg/mL，作为仑卡奈单抗)。向4个不同的背部区域注射仑卡奈单抗，每天一次，持续4周；即，1号→2号→3号→1号→2号→3号→4号部位，持续4周(图1)；这允许评估急性局部作用及其可逆性。对照组(4只动物/组/性别)接受等效体积(0.05mL/kg)的对照物品(安慰剂[25mM L-组氨酸；200mM L-精氨酸；0.05％聚山梨酯80])。在第4周最后一次施用之后3天对所有动物进行尸体剖检。
毒性评估是基于死亡率、临床体征(包括注射部位的观察)、体重、食物消耗、血液学、血液化学、毒代动力学(TK)、抗药物抗体(ADA)分析、宏观检查、以及注射部位、腋窝淋巴结、腹股沟淋巴结、和脾脏的显微镜检查。
在任何评估中都没有死亡或与测试物品相关的变化。
在TK中，平均Cmax和AUC(0-24h)值通过重复给药而增加，没有明显的性别差异。
表7.毒代动力学总结
数据表示4只动物的平均值±SD。
NA：不适用。
在ADA分析中，所有适用的ADA分析样品均被判断为阴性的。
结果指示每天皮下施用10mg/kg/天的仑卡奈单抗(200mg/ml配制品)在28天内耐受性良好，没有局部刺激。
实例4：皮下治疗研究方案
此研究是在健康受试者中进行的单中心、随机、开放标签、平行组研究。此研究评估了与单个静脉内剂量相比，皮下施用单个固定剂量后仑卡奈单抗的绝对生物可利用度。招募了总计59名年龄在18至65岁之间的健康受试者，以支持每个治疗组完成至少24名受试者。仅皮下治疗组中包括五名日本受试者。
研究阶段
如图2所示，研究由2个阶段组成：预随机化阶段和随机化阶段。
预随机化阶段持续长达21天，并且由筛选期和基线期组成，在此期间将确定每个受试者的研究资格并将进行基线评估。筛选期持续20天，并且基线期持续1天(第-1天)。
随机化阶段由治疗期和随访期组成。在确认受试者研究资格并进行基线评估之后，在第1天进行研究治疗。受试者以1:1比例随机分配到2个治疗组(A或B)中的1个中。
测试药物：仑卡奈单抗药物产品作为包含200mg/mL仑卡奈单抗以及200mM精氨酸/25mM组氨酸/0.05％聚山梨酯80的无菌水溶液在容纳2mL溶液的玻璃小瓶中提供。以mg/kg为基础施用仑卡奈单抗以进行静脉内输注，而固定剂量的700mg将用于皮下施用。
治疗A：在大约1小时内进行10mg/kg IV仑卡奈单抗输注。使用末端含有0.2-μM内嵌过滤器的输注系统，经由静脉内输注在大约1小时内在普通生理盐水中施用仑卡奈单抗。在预定时间点处测量仑卡奈单抗的血清浓度。在PK样品收集的最后一天，即第50天进行最后一次后续访问。
治疗B：在腹部中皮下施用固定的700mg SC仑卡奈单抗(2次注射1.75mL，各自含有350mg(即，浓度为200mg/mL))。经由注射器施用皮下剂量；在每个下腹象限中施用2次皮下注射作为一次注射，以达到完全皮下剂量。
药代动力学评估
在第1天剂量前和剂量后1(IV：静脉内输注结束，并且SC：剂量后1小时)小时、2小时、4小时、8小时以及第2天(剂量后24h)、第3天(48小时)、第4天(72时)、第5天(96小时)、第6天(120小时)、第8天(168小时)、第15天(336小时)、第22天(504小时)、第29天(672小时)、第36天(840小时)、第50天(1176小时)、以及所有受试者的任何提前终止(ET)访问时在静脉内或皮下给药之后收集血清样品以确定仑卡奈单抗。参见图3。所有的PK采样时间点均基于IV输注/SC注射的开始。
表8.药代动力学参数
PK参数作为几何平均值(CV％)呈现，tmax除外，其作为中值(min-max)呈现，IV：静脉内；SC：皮下；F：生物可利用度；a：基于方差的分析(ANOVA)；b：n＝27
SC剂量后的绝对生物可利用度被证明为大约50％。参见图3和图4。根据约50％的生物可利用度，预测700mg每周一次SC剂量相当于暴露于10mg/kg Q2W。
对于自动注入器(AI)装置开发，预选3个注射体积以加速AI装置的技术开发(1.1、1.4或1.8mL)。1.8mL(360mg)填充体积递送720mg剂量，这比预计剂量高约3％。考虑到AI装置的轻微调整，建议将720mg QW作为未来SC发展的SC剂量方案。
在日本人与非日本人受试者之间没有观察到明显差异。
安全性评估
安全性评估由以下组成：监测和记录所有AE；血液学、血液化学、和尿液值的实验室评价；定期测量生命体征和心电图(ECG)；以及进行体格检查。积极征求注射部位反应的任何不良事件(AE)并通过共同毒性标准(CTC)分级。注射部位反应的临床特征(疼痛、压痛、红斑/发红、硬结/肿胀)根据表9进行分级。
表9.注射的疼痛分级
ER＝急诊室
a除了在最大单一直径下对测量的局部反应进行分级之外，还应将测量值记录为连续变量。
b应使用功能量表以及实际测量值对硬结/肿胀进行评估和分级。
在每次随后访问时，将每个剂量在注射部位处的注射部分反应根据表9进行分级，直至消退为止。对于SC配制品未检测到新的或意料之外的安全信号。
免疫原性评估
在第1天剂量前、第15天、第29天、第50天、以及任何ET访问时进行血清中的抗药物(仑卡奈单抗)抗体(ADA)评估。如果受试者被确认为ADA滴度阳性，则收集样品长达6个月(每3个月一次)，直至ADA滴度恢复到基线为止。
生物分析方法
使用抗人免疫球蛋白G(IgG)抗体从血清样品中沉淀仑卡奈单抗，通过验证的免疫沉淀-液相色谱-串联质谱(IP/LC-MS/MS)方法来测量仑卡奈单抗的血清浓度。分离沉淀的仑卡奈单抗并进行蛋白水解酶消化以产生较小的肽。通过液相色谱-串联质谱(LC MS/MS)测量具有对于仑卡奈单抗独特的序列的肽的量以提供仑卡奈单抗的定量。
使用经过验证的ECL方法来测量ADA和中和抗体(NAb)。
研究终点
主要终点包括使用仑卡奈单抗的血清浓度-时间数据通过非房室分析得出的以下PK参数。
表10.PK参数主要终点
评价生物可利用度的主要PK参数是AUC(0-inf)并且F＝绝对生物可利用度＝[AUC(0-inf)SC x剂量(IV)]/[AUC(0-inf)IV x剂量(SC)]。IV剂量是基于输注的总剂量(mg)。
安全性终点包括AE的发生率、实验室参数、生命体征、ECG参数、和血清ADA浓度。
安全性分析
安全性评价将在安全性分析集上进行。将要评价的安全性数据包括不良事件(包括治疗期间出现的不良事件[TEAE])、临床实验室结果、生命体征、和ECG，并按治疗组汇总。局部注射部位反应将作为感兴趣的事件进行分析。
具有阳性和阴性ADA和ADA滴度类别(例如：>0、5、25、125)的受试者的数量(百分比)和访问时的NAb将按治疗组汇总。此外，如果数据允许，将使用描述性统计量和汇总图(至少)评价ADA滴度与PK谱之间的相关性。
表11.研究仑卡奈单抗中程序/评估的时间表
β-hCG＝人绒毛膜促性腺激素，ET＝提前终止，FU＝随访，HBsAg＝乙型肝炎表面抗原，HCVAb＝丙型肝炎病毒抗体，PK＝药代动力学，HAV-IgM＝抗甲型肝炎病毒IgM
a.受试者将在第-1天在门诊入院，直至第2天早上。
b.只有在研究提前终止的情况下才进行程序。
c.在进行任何其他研究程序或评估之前，必须获得知情同意。
d.在生命体征、ECG、血液采样、或餐食一致的时间点，这些程序将按以下顺序进行：ECG，生命体征，血液采样，然后餐食。
e.将在筛选期、第-1天、和一个或多个后续/ET访问时记录生命体征(血压、心率、体温、呼吸速率)。此外，将在第1天的剂量前和剂量后4小时获得相对于给药的生命体征。受试者将需要在采集生命体征之前以仰卧位休息10分钟，并在之后休息5分钟。将在筛选期记录身高和体重，并且将在基线期和FU/ET访问时记录体重。
f.将在筛选期、基线期、和ET访问时(如果适用)采集单12导联ECG。此外，将在第1天的剂量前和剂量后4小时并且在每个后续访问时获得单12导联ECG，第8天除外。受试者将需要在ECG记录开始之前以仰卧位休息10分钟，并在完成之后休息5分钟。
g.在筛选期和基线期时，滥用药物的尿检、酒精呼吸分析仪测试、和尿液可替宁测试必须呈阴性。随机药物、尼古丁、和酒精测试可以在研究期间的任何时间进行，由研究者或赞助商自行决定。
h.受试者将在抽血之前禁食至少4小时，以进行临床实验室评估。
i.将在第1天剂量前和第15天、第29天、第50天、以及提前终止访问时(如果适用)采集用于确定抗药物(仑卡奈单抗)抗体的血液样品。
j.将在第1天剂量前和剂量后(IV输注结束)1、2、4、8小时以及在第2天(剂量后24h)、第3天、第4天、第5天、第6天、第8天(168h)、第15天、第22天、第29天、第36天、第50天、以及任何提前终止访问时收集用于测定血清仑卡奈单抗的血液样品
k.仑卡奈单抗将在第1天根据随机化方案静脉内或皮下施用。
生物等效性模拟
使用群体建模方法进行模拟，以支持生物等效性。
在第一次模拟中，平行比较IV剂量(在1小时内输注10mg/kg单个剂量)和SC剂量(每周一次施用550mg固定剂量)。
表12.稳态下AUC和Cav的预测暴露
针对SC治疗和IV治疗预测到相当的功效。参见表12和图5。
几何平均值的预测比率和相关联的90％ CI落在80％-125％内。参见图6。在单个剂量后建立生物等效性以建立720mg的剂量。
在第二次模拟中，比较IV剂量(在1小时内输注10mg/kg单个剂量)和SC剂量(间隔一周施用两个720mg固定剂量)。对体重和性别进行重新采样，并且在20个重复中分析60名受试者。参见表13。
表13.稳态下AUC和Cav的相当暴露
在大约4周内实现的SC治疗的AUC和IV治疗的AUC是相当的。参见表14和图7。
表14.6周内的AUC比率
| 周 | AUC SC/IV比率 |
| 0-2 | 0.684 |
| 2-4 | 0.928 |
| 4-6 | 0.991 |
模拟支持在IV(单个剂量)与SC(间隔一周施用2个剂量)之间实现了生物等效性。调整为2x 720mg剂量的SC剂量的AUC产生与IV剂量的生物等效性(CI 0.88 -1.17)。
暴露建模
进行药代动力学(PK)/药效学(PD)模拟，以评价在低/高体重极限下预期的仑卡奈单抗暴露差异对于仑卡奈单抗功效和安全性的影响。使用PK模型对患有EAD的受试者进行PK模拟，以探索当作为固定皮下剂量和基于体重的静脉内剂量施用时，体重对于仑卡奈单抗的AUCss的影响。
如图8所示，仑卡奈单抗暴露显示静脉内剂量施用后随体重增加的相对增加；相比之下，对于固定皮下剂量，仑卡奈单抗暴露显示随体重增加的相对降低。
然而，如图9所示，对于宽范围的体重(大约58-90kg)，仑卡奈单抗暴露对于静脉内和皮下施用是相等的(CI在80％-125％内)。对于体重较低，诸如51kg(PK分析集的第5百分位)的受试者，AUCss比率高于1.25，并且对于体重较高，诸如99kg(PK分析集的第95百分位)的受试者，AUCss比率略低于0.8。参见表14。
表14.不同体重的AUC比率
安全性和功效建模
除了为进一步探索体重对于仑卡奈单抗暴露(AUC)的影响而进行的分析之外，还进行了单独的分析，以评价低(51kg，第5百分位)和高(99kg，第95百分位)体重的受试者中暴露差异对于功效和安全性的潜在临床重要性。
通过使用PET SUVr的PK/PD模型的模拟分析，评价了如通过脑淀粉状蛋白负荷减少测量的体重对于功效的影响。模拟结果证明，对于典型的70kg受试者，在720mg SC每周一次剂量和10mg/kg每两周一次IV剂量后，SUVr的降低是相当的。如通过模拟分析证明，对于高(第95百分位)或低(第5百分位)体重的受试者，PET SUVr降低的微小差异不被认为是临床上重要的。因此，预期在体重极限下观察到的仑卡奈单抗暴露差异对于如通过PET SUVr定义的仑卡奈单抗功效不产生有意义的影响。
通过基于PK/PD模型的模拟分析，评价了体重对于定义为ARIA-E发生率的仑卡奈单抗安全性的影响。
基于使用来自实例4的研究的数据开发的ARIA-E的PK/PD模型，仑卡奈单抗最大血清浓度(Cmax)是ARIA-E风险的重要预测因子。在单个剂量后，皮下施用仑卡奈单抗产生与静脉内相比大约4倍低的Cmax。因此，预期SC施用后ARIA-E的发生率与IV施用相比明显更低。这通过基于模型的模拟分析确认，其中对于APOE4+(APOE4-)受试者，对于720mg每周一次SC剂量，预测前6个月的治疗中ARIA-E的发生率为2.1％(1.2％)，与之相比10mg/kg每两周一次IV剂量为9％(3.7％)。如通过模拟分析证明，高(第95百分位)或低(第5百分位)体重的受试者的ARIA-E发生率与参考70kg体重的受试者的发生率相当。预测皮下每周一次施用后经历ARIA-E的概率低于静脉内每两周一次后的概率，并且受体重的影响很小。
总而言之，使用PET SUVr作为功效的量度并且使用ARIA-E发生率作为安全性的量度的暴露-应答模拟证明了体重没有临床上重要的影响，从而确认了建议的固定皮下剂量可以施用于所有受试者而不考虑体重。
淀粉状蛋白PET清除率
将具有(a)51kg、(b)70kg、或(c)99kg体重的受试者的10mg/kg Q2W剂量与720mgQW SC剂量进行比较。IV和SC的淀粉状蛋白PET清除率是相当的并且在固定SC给药后不受体重的影响。参见图10。
在三个重量范围(51kg、57-90kg、和99kg)之间观察到PET SUVr降低的微小差异，然而，它们不被认为是临床上重要的。即，预期在体重极限下观察到的仑卡奈单抗暴露差异对于如通过PET SUVr定义的仑卡奈单抗功效不产生有意义的影响。
药代动力学和药效学建模
基于受试者的总体皮质平均值皮质下白质(SWM)SUVr的自基线的变化(CFB)％(12个月和18个月时的数据点)，预测模型建立了PET SUVr与Cave之间的相关性。较高的Cass,av与较大的淀粉状蛋白减少和临床作用相关。参见图11。该模型还建立了ARIA-E与Cmax之间的相关性。较低的Cmax与较低的ARIA-E发生率相关。参见图12。
ARIA-E的风险
在稳态下，与10mg/kg IV治疗相比，SC 550mg QW和720mg QW后模型预测的Cmax与较低的ARIA-E风险相关联。较低的Cmax与较低的ARIA-E发生率相关。参见图12。当静脉内施用时，对于ApoE4+，建模的皮下给药后预测的ARIA-E率(3.9％)与每两周一次仑卡奈单抗5mg/kg(3.6％)类似。如下所示，预测皮下施用药物时的ARIA-E发生率低于静脉内施用药物时的发生率。参见表15、表16和表17以及图13和图14。
表15.ApoE4+和ApoE4-受试者的预测的SC(550mg QW)和IV治疗的ARIA-E发生率
| ARIA-E发生率 | ApoE+ | ApoE- |
| 10mg/kg IV Q2W | 10.9 | 5.2 |
| 550mg SC QW | 3.7 | 2.3 |
表16和表17.ApoE4+和ApoE4-受试者的SC(720mg QW)和IV(10mg/kg IV Q2W)治疗的ARIA-E发生率
实例5：第二皮下治疗研究方案
核心研究
“核心研究”是一项多中心、安慰剂对照、随机化、双盲、开放标签、平行组研究，该研究在患有早期AD(因AD中度可能性所致的轻度认知障碍[MCI]/前驱性AD或轻度AD痴呆)、具有通过阳性淀粉状蛋白负荷指示的确认的淀粉状蛋白病理学的受试者中进行。淀粉状蛋白病理学将通过淀粉状蛋白PET评估或ttau/Aβ[1-42]的CSF评估来确认。在核心研究中，大约1766名受试者将根据固定的1:1(安慰剂:仑卡奈单抗)时间表在核心研究中随机分配在2个治疗组(安慰剂和仑卡奈单抗IV 10mg/kg，每两周一次)中。将合理地平衡在2个临床亚组(因AD所致的MCI/前驱性AD或轻度AD痴呆)中的随机分配，使得不少于大约50％的受试者总数将在因AD所致的MCI临床亚组中。受试者将根据以下来分层：临床亚组；存在或不存在正在进行的批准AD治疗(例如，乙酰胆碱酯酶抑制剂[乙酰胆碱酯酶抑制剂]、美金刚、或两者)；APOE4状态(即，APOE4携带者或非携带者)；以及地理区域。
核心研究中的治疗将持续18个月(如果出于后勤目的需要，将应用1个月的窗口和相关的时间表更改)。针对个体受试者的此核心研究长达24个月(筛选长达3个月，治疗18个月，治疗后的后续访问3个月)。
测试药物：
对于静脉内输注，仑卡奈单抗药物产品将作为含有100mg/mL仑卡奈单抗、50mmol/L柠檬酸盐、350mmol/L精氨酸、0.05％聚山梨酯80、pH 5.0的无菌水溶液在容纳5mL溶液的玻璃小瓶中提供，或者作为含有100mg/mL仑卡奈单抗、25mmol/L组氨酸、200mmol/L精氨酸、0.05％聚山梨酯80、pH 5的无菌水溶液以不含柠檬酸盐的配制品的形式在容纳5mL溶液的玻璃小瓶中提供。仑卡奈单抗将在普通生理盐水中作为60分钟静脉内输注施用。
对于皮下施用，仑卡奈单抗药物产品将在容纳400mg以200mg/mL配制在25mmol/L组氨酸、200mmol/L精氨酸、0.05％聚山梨酯80、pH 5.0中的仑卡奈单抗的2mL小瓶中提供。将两个小瓶提供用于每个每周一次剂量，持续至少6个月。仑卡奈单抗720mg SC的每个每周一次剂量各自由2次360mg的连续注射(2x 1.8mL的400mg/2mL SC配制品)构成，其应由医疗保健专业人员(HCP)施用到腹部、大腿、或上臂中，在指定注射部分内旋转以便使疼痛、淤伤或肿胀最小化。用于皮下施用的仑卡奈单抗应在即将使用之前吸入一次性聚丙烯注射器中，并在大约15秒的时间段内使用25G皮下注射针施用。
研究阶段
研究将由3个阶段组成：预随机化阶段、随机化阶段、和扩展阶段。随机化阶段和扩展阶段在图15中示出。
预随机化阶段
预随机化阶段可以持续长达60天，并且将由筛选期和基线期组成。
随机化阶段
随机化阶段将由18个月治疗期和3个月随访期组成(不参加扩展阶段的那些受试者在以下讨论)。受试者将在第3访问(第1天)时随机分配以接受作为每2周一次60分钟静脉内输注施用的仑卡奈单抗(10mg/kg，每两周一次)或安慰剂(1:1分配；仑卡奈单抗:安慰剂)。
扩展阶段
对于在核心研究中完成整个18个月的安慰剂对照治疗并符合扩展阶段的纳入/排除标准的受试者，将提供扩展阶段。参加扩展阶段的受试者将不完成3个月的后续访问，并且将直接过渡到扩展阶段。
对于参加扩展阶段的受试者，个体受试者的核心研究期为大约20个月，其中包括2个月的筛选和18个月的治疗。参加扩展阶段并随时中止治疗的受试者将完成3个月的后续访问。扩展阶段将继续长达2年，或者直至仑卡奈单抗变得可用为止，或者直至此适应症中未展现积极的风险-收益评估为止，以先到者为准。
受试者将接受用仑卡奈单抗进行的开放标签10mg/kg IV每两周一次治疗；或者如果参加任选的皮下(小瓶)子研究，则接受每周一次720mg皮下注射，作为2次360mg的连续注射(2x 1.8mL的400mg/2mL SC配制品)施用。
扩展阶段中的子研究
将进行扩展阶段中的子研究，以探索仑卡奈单抗的皮下施用，并且将评价当在先前仅用安慰剂治疗的受试者和先前用静脉内仑卡奈单抗治疗的受试者中皮下施用时仑卡奈单抗的安全性和耐受性、药代动力学、免疫原性以及对于淀粉状蛋白PET和血浆生物标记物(诸如或例如p-tau181)的影响。
该子研究是任选的。希望在扩展阶段期间继续进行静脉内治疗的受试者可以选择这样做。
有资格进行此子研究的受试者将是完成核心研究的受试者，其可以包括在扩展阶段中开始皮下仑卡奈单抗之前先前仅用安慰剂治疗的受试者和先前用静脉内仑卡奈单抗治疗的受试者。有资格进入扩展阶段的位于美国和日本的受试者，如果与此子研究的招募窗口一致，也有资格参加任选的皮下(小瓶)子研究。尚未开始扩展阶段的受试者可以在完成核心研究后直接在皮下(小瓶)子研究上开始开放标签治疗，并且必须同意参加或继续参加淀粉状蛋白PET子研究。受试者也可以在扩展阶段中进行6个月的静脉内治疗之后进入皮下(小瓶)子研究。
参与此子研究的受试者将被随机分配一个注射部位，该注射部位将是腹部、大腿、或上臂，每个招募点都有固定的1:1:1时间表(第42访问或第56访问)。每次连续注射应在分配的注射部位内旋转，如果需要，可以使用身体的两侧。
皮下(小瓶)子研究中的受试者在获得医学监测仪批准后，可以恢复至每两周一次静脉内施用仑卡奈单抗。在这种情况下，受试者将在扩展阶段的剩余部分中保持每两周一次静脉内施用仑卡奈单抗(每两周一次仑卡奈单抗10mg/kg IV，长达24个月[2年]，或者直至该药物在受试者居住的国家可商购获得为止，或者直至来自仑卡奈单抗治疗的收益风险比不再被认为是有利的为止，以先到者为准)。
另外，参加皮下小瓶子研究的受试者在皮下小瓶子研究中至少6个月之后，可以选择参加皮下AI(自动注射器)研究。皮下AI子研究将使用AI装置查看皮下施用，该装置可以根据研究者的自行决定由非HCP(医疗保健专业人员，诸如受试者、研究伙伴、或家庭成员)施用，并且仅在完成所需的培训之后进行。非HCP使用者的初始AI培训的最短时间段为2周，并且将在诊所中在2个连续研究药物施用访问中进行。如果没有合适的非HCP来使用AI装置施用研究药物，则可以由HCP进行研究药物施用。皮下小瓶或AI子研究中的受试者将进行每周一次研究药物施用。对于皮下小瓶子研究，每次施用研究药物时，必须进行生命体征、既往/伴随药物评估、和AE评估。对于皮下AI子研究，受试者应在每次进行临床评估的访问时来到诊所。在这些访问中，还将评估注射技术。在AI分配访问中，还必须进行生命体征、先前/伴随药物评估、和AE评估。
AI装置是一种自动化的一次性2.25mL AI装置，该装置由具有内容物观察窗的外壳、弹簧激活机制和集成针安全特征件组成。该装置包括2.25mL预填充塑料注射器，具有锥形针、刚性针盖、和塞子，预填充有1.8mL的200mg/mL仑卡奈单抗溶液。溶液呈无色至淡黄色液体。AI已准备就绪，并且无需任何进一步的组装。这些装置将在硬纸盒中提供，每个硬纸盒容纳2个装置。
参与皮下AI子研究的受试者，受试者将在每周一次基础上接受2次固定剂量(720mg)BAN2401的连续皮下注射，使用AI装置施用。这将分配在一包2个AI装置中。因为每个AI装置具有设定量的研究药物1.8mL(360mg BAN2401)；因此，对于完全剂量的研究药物(720mg)需要施用两个AI装置。AI装置可以在腹部或大腿(用于自施用或其他人进行注射的情况)或上臂(用于其他人进行注射的情况；参考AI使用说明书以获取完整详细信息)中施用。
后续访问
后续访问将在最后一剂的研究药物之后3个月进行。
在扩展阶段期间，受试者可以出于任何原因退出研究或中止研究药物。退出研究或中止研究药物的受试者必须遵守提前终止访问(在决定中止研究药物后的7天内)和后续访问(最后一剂的研究药物之后3个月)，并且也可能在适用的情况下进行计划外访问以进行安全性评估。在扩展阶段中，在进行临床功效评估时，中止研究药物的受试者将不需要返回来进行每个计划的访问。在扩展阶段的最后一个受试者的最后一次访问评估完成时，该研究将结束。
药代动力学评估
核心研究和扩展阶段
在淀粉状蛋白PET评估之前的预随机化阶段期间的基线(第4等级)时、在第3访问时的第1剂量的研究药物之前、以及在治疗的6、12和18个月时从受试者收集血液，以评估AD的潜在新型生物标记物，这些生物标记物可以包括淀粉状蛋白同种型、tau、和与AD诊断和淀粉状蛋白负荷相关联的其他蛋白质生物标记物(例如，NFL)。类似地，生物标记物的发现和验证可以与来自患有AD的受试者的样品一起进行，以鉴定血液和遗传生物标记物，这可以用于预测受试者PK和PD应答、治疗应答、受试者分层或与仑卡奈单抗相关的不良作用。
将进行APOE4基因分型以允许根据APOE状态(APOE4携带者和非携带者)进行分层。APOE4同型接合或异型接合状态将在统计分析中使用，以确定对于治疗应答和安全性的影响，包括淀粉状蛋白相关成像异常(ARIA)的发展，其包括血管源性水肿、微出血和浅表含铁血黄素沉着症。来自APOE4基因分型的剩余DNA可以用于检查DNA序列变异性在仑卡奈单抗的吸收、分布、代谢、和消除中的作用。在研究群体中观察到的仑卡奈单抗暴露或AE发生的变化可以通过单核苷酸多态性与PK、安全性、或PD数据的相关性来评价。
从此研究的参与者获得的药物基因组学(PG)和生物标记物样品可以通过全局蛋白质组学、代谢组学、或脂质组学以及单一或多重测定进行分析，以尝试鉴定PK和PD的预测性生物标记物。另外，在其他仑卡奈单抗或AD临床研究中鉴定的生物标记物也可以在从参加此研究的受试者收集的样品中进行评估。
vMRI成像将用于评价仑卡奈单抗对于EAD群体的萎缩的影响，以便为疾病改变提供证据。所有受试者将在所有安全性MRI评估后立即进行vMRI成像序列。在核心研究期间，还将在筛选访问时和第16、29和42访问(治疗的6、12和18个月)时分析vMRI序列。vMRI序列收集将在扩展阶段期间在所有安全性MRI评估时进行。将评估总海马、全脑和心室体积。
将在基线时和在治疗的12个月和18个月时在同意的受试者中测量AD相关生物标记物(包括但不限于Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、神经颗粒素、NFL、t tau和p tau)的CSF浓度。
在核心研究中，将从所有受试者收集血液样品，用于以大约12周的间隔确定血清仑卡奈单抗水平。退出研究或中止研究药物的受试者将在提前终止访问(在决定中止研究药物后的7天内)和后续访问(最后一剂的研究药物之后3个月)时收集血液样品。
在扩展阶段中，将在第9周、第42访问、第47访问、第50访问、和扩展阶段第1年期间在此之后每3个月一次、以及扩展阶段第2年期间在此之后每6个月一次、在适用的情况下在提前终止访问时、以及在最后一剂的研究药物之后3个月进行的后续访问时采集血液样品。
群体PK方法将用于表征仑卡奈单抗的PK。将评价协变量(例如，包括但不限于人口统计数据、伴随药物、ADA开发、和研究药物配制品)对于仑卡奈单抗PK的影响。PK模型将针对清除率(CL)和分布体积进行参数化。将使用CL和给药历史的单个后验估计值由模型计算得出的暴露参数，诸如AUC和平均浓度(Cav)。
皮下子研究
参与任选的皮下子研究的受试者将需要采集另外的血液样品以用于血清PK。
安全性评估
核心研究和扩展阶段
在扩展阶段期间，将继续监测安全性评估。将鉴定、评估和收集AE，包括SAE和研究特定的AE。当研究药物在剂量前和输注之后施用时，将评估生命体征。每6个月一次监测血液学、血液化学、和尿液实验室测试值。
所有受试者都将使用临床实验室测试、安全性MRI、vMRI、淀粉状蛋白PET评估、tauPET评估、和CSF采样进行评估。对于扩展阶段中治疗的前6个月，所有受试者都将遵循与核心研究相同的安全性MRI时间表，以用于淀粉状蛋白相关成像异常水肿/积液(ARIA E)监测(在扩展开始之后9周、13周、和6个月)。在此之后每6个月一次进行安全性MRI，直至扩展阶段结束为止。体积MRI评估将在所有安全性MRI评估后收集，并且将在扩展阶段的24、30、36、和42个月时进行分析。
临床评估将在早上(尽可能)按以下顺序每6个月一次进行：MMSE、CDR-SB、和ADAS-cog14。所有临床评估(MMSE、CDR-SB、和ADAS-cog14)都必须在同一天完成。所有临床评估都必须尽可能在早上完成，或者一致地在研究期间一天中大约同一时间完成。EQ-5D-5L、QOL-AD、ADCS MCI ADL、和Zarit负担量表将在完成ADAS-cog 14后完成。
将在第42访问、第47访问、第50访问、第9周和扩展阶段第1年期间在此之后每3个月一次、以及扩展阶段第2年期间在此之后每6个月一次、在适用的情况下在提前终止访问时、以及在最后一剂的研究药物之后3个月进行的后续访问时采集血液以用于血清PK。
将在扩展阶段的30个月和42个月时收集同意核心研究中的纵向PET子研究的那些人的淀粉状蛋白PET，同时将在扩展阶段的30个月和42个月时收集同意核心研究中的纵向CSF子研究的那些人的CSF。将在扩展阶段的30个月和42个月时收集同意核心研究中的纵向tau PET子研究的那些人的Tau PET。
药效学、药物基因组学、和其他生物标记物评估
将在(筛选)时从受试者获得用于APOE4的基因分型的血液样品。还将在预随机化期间采集血液样品以用于另外的AD诊断。
其他评估
同意核心研究中的淀粉状蛋白PET、tau PET、和/或CSF子研究的受试者可以继续进行这些子研究评价。将在扩展阶段的30个月和42个月时收集同意核心研究中的纵向淀粉状蛋白PET子研究的那些人的淀粉状蛋白PET，同时将在扩展阶段的30个月和42个月时收集同意核心研究中的纵向CSF子研究的那些人的CSF。将在扩展阶段的30个月和42个月时收集同意核心研究中的纵向tau PET子研究的那些人的Tau PET。(根据修正文件08进行修订)
选择参加皮下(小瓶)子研究并在扩展阶段开始时进入此子研究(第1周[第42访问])的受试者必须在皮下施用开始之前4周内进行淀粉状蛋白PET扫描，作为基线皮下(小瓶)子研究淀粉状蛋白PET扫描；这些受试者不需要参加核心研究淀粉状蛋白PET子研究。在扩展阶段中静脉内治疗的6个月之后进入皮下(小瓶)子研究的受试者不需要参加淀粉状蛋白PET子研究，但是参加淀粉状蛋白PET子研究的那些受试者可以根据定期评估时间表继续进行淀粉状蛋白PET子研究。
皮下(小瓶)子研究终点
主要终点：
·当仑卡奈单抗由HCP皮下施用时，AE的发生率和生命体征的变化、ECG、实验室安全性测试、自杀性评估、ADA、和MRI安全性参数
·血清中仑卡奈单抗的群体PK参数，包括但不限于AUC、Cav。
次要终点：
·ADA发作的发生率和时间、ADA滴度、和在皮下治疗时间段内与受试者ADA状态相关的其他特征，以及中和ADA(NAb)发作的发生率和时间、NAb滴度、和在皮下治疗时间段内与受试者NAb状态相关的其他特征
·在OLE中开始皮下仑卡奈单抗之前先前仅用安慰剂治疗的受试者和先前用静脉内仑卡奈单抗治疗的受试者中在皮下治疗时间段内脑淀粉状蛋白水平的自子研究基线的变化
·在OLE中开始皮下仑卡奈单抗之前先前仅用安慰剂治疗的受试者和先前用静脉内仑卡奈单抗治疗的受试者中在皮下治疗时间段内通过目视读数、SUVR、和百分制单位量表确定自淀粉状蛋白PET阳性转变为淀粉状蛋白PET阴性的受试者的比例
·在OLE中开始皮下仑卡奈单抗之前先前仅用安慰剂治疗的受试者和先前用静脉内仑卡奈单抗治疗的受试者中在皮下治疗时间段内血浆生物标记物(例如像p-tau181)的自子研究基线的变化
子研究分析集
皮下(小瓶)子研究集(扩展-SC-SAS)的扩展安全性分析是在皮下治疗时间段内接受至少1个剂量的皮下施用研究药物(小瓶和注射器)的受试者组。
皮下(小瓶)子研究的扩展PK分析集是在核心研究期间接受至少1个剂量的研究药物、具有至少1个可定量的仑卡奈单抗血清(血清的分析集)或CSF(CSF分析集)浓度、在扩展阶段期间具有记录的皮下(小瓶和注射器)给药史的受试者组。
皮下(小瓶)子研究的扩展PD分析集是在皮下治疗时间段内接受至少1个剂量的皮下施用研究药物(小瓶和注射器)并且在此时间段期间具有足够的PD数据来得出至少1个PD参数(具有基线和至少1个剂量后评估)的受试者组。
实例6：接受长期仑卡奈单抗(BAN2401)治疗的患有阿尔茨海默病的受试者的解剖发现
在以上所述的核心研究中招募一名患者(约85岁)。在具有轻度记忆问题3年之后被诊断为轻度认知障碍的患者正在接受持续79周的10mg/kg q 4周(每4周一次)的主动治疗，然后98周不进行治疗，接着进行持续94周的每2周一次10mg/kg的扩展阶段。患者出现行为症状，停止治疗，并且12周后，即首次出现症状之后9年死亡。
进行解剖。大脑显示中度萎缩(脑重1052克)。参见图16。没有梗死或出血。从多个区域(额叶、顶叶、枕骨、海马、脑干)对脑组织进行采样，并且用组织学(LH&E、Bielschowsky、硫黄素)和免疫组织化学染色剂针对病理学蛋白(tau[AT8]、β-淀粉状蛋白[6E10]、a-突触核蛋白、TDP43)和星形胶质细胞和小胶质细胞应答(GFAP、CD68)进行完整的神经病理学评价。参见表18以及图17、图18和图19。
主要发现是非常稀少的淀粉状蛋白沉积物-非常少的弥漫性淀粉状蛋白，和仅稀疏和零散的斑块。参见图20-23。仑卡奈单抗处理的淀粉状蛋白斑块较不均匀，且密度较低。参见图24。淀粉状蛋白块主要局限于海马的CA4区域。参见图22。存在Tau染色-但CA4缠结稀少。参见图20和图22。神经炎斑块存在于新皮质和异质皮质中，但总体上相对稀少，尽管少数区域有更簇集的斑块。神经原纤维线存在于所有皮质区域中。神经原纤维缠结广泛存在，但密度不高。存在中度局灶性淀粉状蛋白血管病。存在轻度粒状空泡变性。淀粉状蛋白材料周围存在小胶质细胞的CD68染色。参见图25。微少TDP43细胞质染色仅存在于杏仁核和内嗅皮质中。路易体仅存在于杏仁核中。
表18.阿尔茨海默病发现的地形分布
*+++，弥漫性；++，中度；+，稀少/局灶性；+/-罕见；**NT，神经原纤维线；T，神经原纤维缠结；NP，神经炎斑块；+++最致密核斑块
在这种情况下，具有9年阿尔茨海默病症状史的神经病理学发现由于明显缺乏弥漫性斑块以及可变但总体上非常低的神经炎性斑块负担而是最值得注意的。那些存在的斑块具有“虫蛀”的外观。还缺乏明显的淀粉状蛋白血管病。神经原纤维病理学在线中比缠结更广泛且更明显。3期CLARITY AD研究中的Tau PET将评估淀粉状蛋白清除是否减缓tau病理学。在几乎没有弥漫性淀粉状蛋白且只有散射神经炎性淀粉状蛋白的情况下，存在地形广泛的神经原纤维病理学在典型AD中非常少见：在NACC神经病理学数据集中，只有2％的Braak B2或B3大脑显示A0或A1期Thal。神经病理学发现与氟比他匹PET扫描一致，其显示通过仑卡奈单抗治疗明显减少示踪剂摄取。因此，神经病理学检查的结果支持仑卡奈单抗诱导的原纤维淀粉状蛋白(弥漫性和神经性)去除。
序列表
表19.mAb可变区的氨基酸序列
表20.mAb恒定区的氨基酸序列
表21.mAb互补可变区的氨基酸序列
表22.淀粉状蛋白β的氨基酸序列
SEQ ID NO:13
重链：
evqlvesggglvqpggslrlscsasgftfssfgmhwvrqapgkglewvayissgsstiyygdtvkgrftisrdnaknslflqmsslraedtavyycareggyyygrsyytmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepqvytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhnhytqkslslspgk
轻链：
dvvmtqsplslpvtpgapasiscrssqsivhsngntylewylqkpgqspklliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlrisrveaedvgiyycfqgshvpptfgpgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec
Claims (42)
1.一种治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用400mg至1500mg，诸如400mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ IDNO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQID NO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
2.一种延迟临床衰退的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用400mg至1500mg，诸如400mg至800mg的抗Aβ初原纤维抗体，该抗Aβ初原纤维抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ IDNO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
3.一种降低脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用400mg至1500mg，诸如400mg至800mg的抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ ID NO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
4.一种将淀粉状蛋白阳性受试者转变为淀粉状蛋白阴性的方法，该方法包括向该受试者皮下施用400mg至1500mg，诸如400mg至800mg的抗体，该抗体包含含有SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)和SEQ ID NO:7(HCDR3)的氨基酸序列的三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2和HCDR3)；以及含有SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)和SEQ IDNO:10(LCDR3)的氨基酸序列的三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2和LCDR3)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有早期阿尔茨海默病。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该受试者已诊断为患有阿尔茨海默病。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该受试者具有患上阿尔茨海默病的风险。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中每周一次施用该抗Aβ初原纤维抗体。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体以400mg至500mg、500mg至600mg、600mg至700mg、或700mg至800mg的剂量施用。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体以440mg、580mg、或720mg的剂量施用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含重链互补可变区和轻链可变区，该重链互补可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中该抗Aβ初原纤维抗体包含在呈预填充注射器或自动注入器的形式的药物组合物中。
14.一种治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
15.一种治疗临床前阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
16.一种延迟患有阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括向该有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
17.一种降低受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括向该有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
18.一种将受试者自淀粉状蛋白阳性转变为阴性的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
(a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
(b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
(c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
(d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
19.一种延迟阿尔茨海默病的病理生理和临床进展的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
20.一种预防阿尔茨海默病的方法，该方法包括向有需要的受试者皮下施用水性药物组合物，该水性药物组合物包含：
a)200mg/mL的包含重链可变区和轻链可变区的抗Aβ初原纤维抗体或其片段，该重链可变区包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列，该轻链可变区包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列；
b)100mM至400mM的精氨酸和/或精氨酸盐酸盐；
c)0.01％w/v至0.1％w/v的聚山梨酯80；以及
d)药学上可接受的缓冲液；
其中该药物组合物具有范围为4.5至5.5的pH。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的方法，其中该受试者具有完整认知。
22.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中该受试者具有升高的淀粉状蛋白。
23.根据权利要求15至21中任一项所述的方法，其中该受试者具有中度淀粉状蛋白。
24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第8周每周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第10周至第96周每周一次施用该药物组合物的两次注射，接着施用该药物组合物的两次注射。
25.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第216周每周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物。
26.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第4周每两周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第6周至第212周每两周一次施用该药物组合物的两次注射。
27.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中在向该受试者施用第一剂量的该药物组合物之后，每周一次向该受试者施用该药物组合物，持续至少两年。
28.根据权利要求15至27中任一项所述的方法，其中向该受试者施用该药物组合物，持续至少4年。
29.根据权利要求15至29中任一项所述的方法，其中向该受试者施用该药物组合物的维持剂量。
30.根据权利要求15至30中任一项所述的方法，其中基于针对tau、血浆和/或CSF生物标记物的PET扫描，监测该受试者的淀粉状蛋白积累和神经原纤维缠结的发展。
31.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第8周每周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第10周至第96周每周一次施用该药物组合物的两次注射，接着从第98周至第216周每两周一次施用该药物组合物的两次注射。
32.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第8周至第94周和/或从第98周至第216周向该受试者皮下施用该药物组合物的两次注射。
33.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第96周每周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物，接着从第98周至第216周每两周一次施用所述药物组合物。
34.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第0周至第8周每两周一次向该受试者皮下施用该药物组合物的一次注射，接着从第10周至第216周每两周一次施用该药物组合物的两次注射。
35.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中从第10周至第216周每两周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中从第10周至第212周每两周一次向该受试者皮下施用包含440mg、580mg、或720mg的该抗Aβ初原纤维抗体的该药物组合物。
37.根据权利要求1至36中任一项所述的方法，其中该受试者的年龄为65至80岁。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中该受试者的年龄为55至64岁，并且具有至少一项选自以下的风险因子：
(i)在75岁之前被诊断为患有痴呆发作的一级亲属；
(ii)至少一种载脂蛋白E4变异体(APOE4)等位基因；以及
(iii)在所述施用之前根据PET或脑脊髓液(CSF)测试脑淀粉状蛋白升高。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，该受试者的总体临床痴呆等级(CDR)评分为0。
40.根据权利要求1至39中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，通过教育适应，该受试者的简易精神状态检查(MMSE)评分大于或等于27。
41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中在所述施用之前，该受试者的韦氏记忆量表-修正逻辑记忆分量表II(WMS-RLMII)评分比WMS-IV LMII中年龄校正平均值低至少一个标准偏差，对于年龄范围为50至64岁的受试者该评分小于或等于15，对于年龄范围为65至69岁的受试者该评分小于或等于12，对于年龄范围为70至74岁的受试者该评分小于或等于11，对于年龄范围为75至79岁的受试者该评分小于或等于9，并且对于年龄范围为80至90岁的受试者该评分小于或等于7。
42.根据权利要求24、26、31、32、或34中任一项所述的方法，其中该注射的体积为1.1mL、1.4mL、或1.8mL。
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