TW202328178A

TW202328178A - 抗Ａβ初原纖維抗體的皮下配製物及其使用方法

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Publication number: TW202328178A
Application number: TW111132756A
Authority: TW
Inventors: 小山彰比古; 查德史旺森; 道夫金清; 米雪兒愛里沙瑞; 琳恩卡莫; 珍卡普洛; 大衛維貝爾; 薩布哈達哈達; 帕拉宜薩迪夫; 拉里薩瑞德曼; 伊瑄妮蘭德瑞; 早戶誠一; 羅伯特戈登
Original assignee: 日商衛材R&D企管股份有限公司
Priority date: 2021-08-30
Filing date: 2022-08-30
Publication date: 2023-07-16
Also published as: EP4395821A1; KR20240053620A; WO2023034230A1; AU2022338055A1; CA3230148A1

Abstract

本文揭露了治療阿茲海默氏症之方法、減少患有早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法、降低受試者的腦澱粉狀蛋白水平之方法、將受試者自澱粉狀蛋白陽性轉變為澱粉狀蛋白陰性的方法、預防阿茲海默氏症之方法，該等方法包括皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。

Description

抗Aβ初原纖維抗體的皮下配製物及其使用方法

本發明關於抗Aβ初原纖維抗體的皮下配製物及其使用方法。

阿茲海默氏症（AD）為不明病因的進行性、神經退化性障礙並且係老年人中最常見的癡呆形式。在2006年，全世界有2660萬例AD（範圍：1140-5940萬）（Brookmeyer, R.等人, Forecasting the global burden of Alzheimer’s Disease. [預測阿茲海默氏症的全球負擔] Alzheimer Dement.[阿茲海默氏症與癡呆] 2007; 3:186-91），而據報導，美國有超過500萬人患有AD（2010 Alzheimer’s disease facts and figures. [2010年阿茲海默氏症的事實和資料] Alzheimer Dement.[阿茲海默氏症與癡呆] 2010; 6:158-94）。到2050年，經預測，AD在世界範圍內的發病率將增長到1.068億（範圍：4720萬-2.212億），而僅在美國發病率經估計為1100萬到1600萬。（Brookmeyer, 見上文, 和2010 Alzheimer's disease facts and figures [2010年阿茲海默氏症的事實和資料], 見上文）。

該疾病通常涉及認知功能的整體衰退，其緩慢地進展並使末期受試者臥床不起。AD受試者在症狀發作之後典型地僅存活3至10年，儘管已知存活極端為2年與20年。（Hebert, L.E.,等人, Alzheimer disease in the U.S. population: prevalence estimates using the 2000 census. [美國人群中的阿茲海默氏症：使用2000年人口普查的患病率估計值] Arch Neurol.[神經病學文獻] 2003; 60:1119-1122。）儘管事實為由於死亡證明很少將死因歸咎於AD，由AD所致的死亡因此被大大低估，但AD在美國仍為所有死亡的第七主因，且在高於65歲的美國人中為死亡的第五主因。（2010 Alzheimer's disease facts and figures [2010年阿茲海默氏症的事實和資料], 見上文。）

從組織學上講，該疾病的特徵係神經炎性斑塊，其主要在聯合皮質、邊緣系統和基底神經節中發現。該等斑塊的主要成分係澱粉狀蛋白β肽（Aβ）。Aβ以各種構象狀態存在：單體、低聚物、初原纖維和不溶性原纖維。阿茲海默氏症發作與Aβ產生之間的機制關係細節尚不清楚。然而，一些抗Aβ抗體目前正在作為阿茲海默氏症的潛在治療劑進行臨床研究。

可以將抗Aβ抗體和其他蛋白質經由靜脈內、皮下、肌內、和其他方式投與給受試者。抗體的劑量、劑型、和投與途徑可能帶來許多挑戰。

本文提供了用於治療和/或預防阿茲海默氏症之方法，該等方法包括向有需要的受試者皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。本文還提供了減少患有早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法、降低受試者的腦澱粉狀蛋白水平之方法、以及將受試者自澱粉狀蛋白陽性轉變為澱粉狀蛋白陰性之方法，該等方法包括向有需要的受試者皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列。

定義

以下為本申請中所用的術語的定義。

除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，單數術語「一個/一種（a/an）」和「該（the）」包括複數引用。

如本文所用，片語「和/或」意指如此結合的要素的「任一者或兩者」，即，一些情況中結合存在並且在其他情況中不結合存在的要素。因此，作為非限制性實例，「A和/或B」在與諸如「包括」之類的開放式語言結合使用時，在一些實施方式中可以僅指A（視需要包括除B以外的要素）；在其他實施方式中，僅指B（視需要包括除A以外的要素）；在又其他實施方式中，指A和B兩者（視需要包括其他要素）；等等。

如本文所用，「至少一個」意指要素清單中的一或多個要素，但並非必需包括要素清單中具體列舉的每個要素中的至少一者，並且不排除要素清單中的要素的任何組合。此定義還允許可視需要存在除片語「至少一個」所指的要素清單內具體鑒定的要素以外的要素，而無論與具體鑒定的那些要素相關抑或不相關。因此，作為非限制性實例，「A和B中的至少一個」（或等效地，「A或B中的至少一個」，或等效地「A和/或B中的至少一個」）可以在一個實施方式中指至少一個（視需要包括多於一個）A而不存在B（並且視需要包括除B以外的要素）；在另一個實施方式中，指至少一個（視需要包括多於一個）B而不存在A（以及視需要包括除A以外的要素）；在又另一個實施方式中，指至少一個（視需要包括多於一個）A，以及至少一個（視需要包括多於一個）B（以及視需要包括其他要素）；等等。

如本文所用，「自基線的校正平均變化」係指使用統計分析來計算生物標記物值隨時間的變化。在一些實施方式中，使用線性混合效應模型（MMRM）來考慮至少一個另外的協變數以確定自基線的校正平均變化。

當單獨或作為數值範圍的一部分來敘述數字時，應理解，數值可以藉由陳述值的高達+/-10%的偏差高於且低於陳述值進行變化。當本文列出值範圍時，意欲該範圍內涵蓋各值及子範圍。例如，「2.5 mg/kg至10 mg/kg」意欲涵蓋例如2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、5.5 mg/kg、6 mg/kg、6.5 mg/kg、7 mg/kg、7.5 mg/kg、8 mg/kg、8.5 mg/kg、9 mg/kg、9.5 mg/kg、10 mg/kg、2.5 mg/kg至3 mg/kg、2.5 mg/kg至4.5 mg/kg、3 mg/kg至4.5 mg/kg、4.5 mg/kg至8 mg/kg、2.5 mg/kg至9 mg/kg等。

澱粉狀蛋白β 1-42（Aβ42）係指來自全長蛋白的胺基酸1至42的澱粉狀蛋白β單體（表22，SEQ ID NO: 11）。澱粉狀蛋白β 1-40（Aβ1-40）係指來自全長蛋白的胺基酸1至40的澱粉狀蛋白β單體（表22，SEQ ID NO: 12）。

如本文所述，患有「臨床前AD」或「前期AD」的患者係認知正常的個體，具有中度或升高水平的腦澱粉狀蛋白，並且可以藉由有或沒有記憶抱怨和新出現的情景記憶和執行功能缺陷的無症狀階段來鑒定。認知正常可以包括CDR 0的個體，或在認知測試評分（MMSE、國際購物清單任務（International Shopping List Task）、邏輯記憶等）的正常範圍內的個體。臨床前AD發生在顯著的不可逆神經退化和認知障礙之前，並且典型地其特徵為出現AD的體內分子生物標記物並且沒有臨床症狀。可以表明未來患上阿茲海默氏症的臨床前AD生物標記物包括但不限於藉由以下確定的一或多種中度或升高水平的腦澱粉狀蛋白：澱粉狀蛋白或tau正電子發射斷層掃描（PET）（例如，約20-40的百分制單位測量值，例如約20-32的測量值）、腦脊髓液Aβ1-42水平、腦脊髓液總tau的水平、腦脊髓液神經顆粒素水平、腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平、和如在血清或血漿中測量的血液生物標記物（例如，Aβ1-42的水平、兩種形式的澱粉狀蛋白β肽的比率（Aβ42/Aβ40，例如在約0.092-0.094之間或低於約0.092的比率）、血漿總tau（T-tau）的血漿水平、磷酸化tau（P-tau）同種型（包括在181（P-tau181）、217（P-tau217）和231（P-tau231）處磷酸化的tau）的水平、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、和神經絲輕鏈蛋白（NfL））。例如，已發現，經依侖倍司他（elenbecestat；E2609）治療的受試者在治療時表現出最大程度地減緩認知衰退，該依侖倍司他係一種β位點澱粉狀蛋白先質蛋白切割酶（BACE）抑制劑，該受試者的澱粉狀蛋白基線正電子發射斷層掃描（PET）標準攝取值比率（SUVr值）為1.4至1.9。參見Lynch, S. Y.等人「Elenbecestat, a BACE inhibitor: results from a Phase 2 study in subjects with mild cognitive impairment and mild-to-moderate dementia due to Alzheimer’s disease. [依侖倍司他，一種BACE抑制劑：來自由於阿茲海默氏症而具有輕度認知障礙和輕度至中度癡呆的受試者的2期研究的結果]」海報P4-389, 阿茲海默氏症協會國際會議（Alzheimer’s Association International Conference）, 2018年7月22-26日, 美國伊利諾州芝加哥（Chicago, IL, USA）。同樣，已發現，基線氟比他匹（florbetapir）澱粉狀蛋白PET SUVr水平低於1.2的受試者並未表現出可檢測到的足夠的認知衰退，而SUVr水平高於1.6的受試者呈現與平臺效應相關，其中澱粉狀蛋白水平已到達飽和水平，且治療並未引起認知量度變化。參見Dhadda, S.等人, 「Baseline florbetapir amyloid PET standard update value ratio (SUVr) can predict clinical progression in prodromal Alzheimer’s disease (pAD). [基線氟比他匹澱粉狀蛋白PET標準更新值比（SUVr）可以預測前驅性阿茲海默氏症（pAD）的臨床進展]」海報P4-291, 阿茲海默氏症協會國際會議（Alzheimer’s Association International Conference）, 2018年7月22-26日, 美國伊利諾州芝加哥（Chicago, IL, USA）。

如本文所用，「早期AD」或「早期阿茲海默氏症」（EAD）係因AD中度可能性所致的輕度認知障礙至輕度阿茲海默氏症癡呆的一連串AD嚴重程度。患有早期AD的受試者包括患有如本文中所定義的輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者及患有如本文中所定義的因AD中度可能性所致的輕度認知障礙（MCI）的受試者。在一些實施方式中，患有早期AD的受試者具有22-30的簡易精神狀態檢查（MMSE）評分和0.5至1.0的CDR總範圍。用於檢測早期AD疾病的其他方法可以採用以下指定的測試和測定，包括以下中的針對可能的阿茲海默氏症癡呆的美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則：McKhann, G.M.等人, 「The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. [因阿茲海默氏症所致的癡呆的診斷：來自美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會針對阿茲海默氏症的診斷指南的建議]」 Alzheimer Dement. [ 阿茲海默氏症與癡呆 ]2011; 7:263-9。其他方法包括CDR-SB、ADCOMS複合臨床評分（ADCOMS Composite Clinical Score）、簡易精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination）、ADAS-Cog、ADAS MCI-ADL、改良iADRS、韋氏記憶量表-IV邏輯記憶（分量表）I（WMS-IV LMI）、和韋氏記憶量表-IV邏輯記憶（分量表）II（WMS-IV LMII）。在一些實施方式中，患有早期AD的受試者具有腦中澱粉狀蛋白升高或陽性澱粉狀蛋白負荷的證據。在一些實施方式中，藉由PET評估指示和/或確認腦中澱粉狀蛋白升高或陽性澱粉狀蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由標記物諸如Aβ1-42的CSF評估（例如，水溶性CSF生物標記物分析）指示和/或確認腦中澱粉狀蛋白升高或陽性澱粉狀蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由測量澱粉狀蛋白β1-42（Aβ42）的濃度和澱粉狀蛋白β1-40（Aβ40）的濃度並計算Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率或Aβ1-42/1-40比率）來指示和/或確認腦中澱粉狀蛋白升高或陽性澱粉狀蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由MRI評估指示和/或確認腦中澱粉狀蛋白升高或陽性澱粉狀蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由視網膜澱粉狀蛋白積累指示腦中澱粉狀蛋白升高或陽性澱粉狀蛋白負荷。在一些實施方式中，使用多於一種評估方法。

除了測量來自受試者的樣本中的血清或血漿Aβ1-42/1-40比率之外，受試者的澱粉狀蛋白水平可以可替代地藉由一或多種生物標記物檢測或另外確認，該一或多種生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的澱粉狀蛋白；(b) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (c) 血液生物標記物（諸如血漿Aβ1-42、tau、總tau（T-tau）、和/或P-tau（例如，P-tau181））。二級標記物可以確認初級澱粉狀蛋白確定，並且包括但不限於神經元損傷的標記物諸如神經絲輕鏈蛋白（NfL），和神經炎症的標記物諸如膠質纖維酸性蛋白（GFAP）。

如本文所用，具有「完整認知」的受試者係指在教育適應之後具有大於27的MMSE評分和等於0的總體CDR的受試者。

受試者的澱粉狀蛋白水平可以藉由生物標記物檢測，該等生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的澱粉狀蛋白；(c) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (d) 血液生物標記物（即，血漿Aβ1-42、Aβ1-42/Aβ1-40、tau、總tau（T-tau）、P-tau、和/或NfL）。二級標記物可以確認初級澱粉狀蛋白確定，並且包括但不限於：(a) 藉由PET掃描檢測的tau；(b) CSF tau、磷酸化tau（p-tau）、神經絲輕鏈蛋白（NfL）、和/或神經顆粒素；(c) 其他血液生物標記物（即，tau、總tau（T-tau）、P-tau、和/或NfL）。

「澱粉狀蛋白」係指不分枝的纖維，通常是細胞外的，並且存在於體內；另外，纖維結合染料剛果紅，並且然後在正交偏振器之間觀察時顯示出綠色雙折射。澱粉狀蛋白形成蛋白已被鑒定並與嚴重疾病相關聯，包括與阿茲海默氏症（AD）相關聯的澱粉狀蛋白β肽（Aβ）、與2型糖尿病相關聯的胰島澱粉狀蛋白多肽（IAPP）、和與海綿狀腦病相關聯的朊病毒蛋白（PrP）。如本文所用，「澱粉狀蛋白」、「腦澱粉狀蛋白」、和「澱粉狀蛋白β肽（Aβ）」可互換使用。

在一些實施方式中，受試者具有「升高澱粉狀蛋白」或「中度澱粉狀蛋白」。熟悉該項技術者將認識到，來自澱粉狀蛋白PET的澱粉狀蛋白水平可以使用百分制單位方法以「百分制單位」（CL）報告。（Klunk WE等人 The Centiloid Project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET. [百分制單位專案：藉由PET使定量澱粉狀蛋白斑塊估計標準化] Alzheimer’s Dement.[阿茲海默氏症與癡呆] 2015; 11:1-15 e1-4）。百分制單位方法測量0 CL至100 CL範圍內的示蹤劑，其中0被認為是錨點並且代表年輕健康對照的平均值，並且100 CL代表患有因AD所致的輕度至中度嚴重程度癡呆的受試者中存在的平均澱粉狀蛋白負荷。（同上。）如熟悉該項技術者所知，百分制單位閾值可以變化，例如可以基於新的或附加的科學資訊進行改進。（參見，例如http://www.gaain.org/centiloid-project。）可以相對於根據熟悉該項技術者（POSA）已知的方法確定的健康對照中的基線閾值來設定升高的澱粉狀蛋白水平。例如，32.5的百分制單位值可以用作「升高的澱粉狀蛋白」的閾值，並且「中度澱粉狀蛋白」水平係指在20-32.5 CL範圍內的Aβ澱粉狀蛋白PET。在另一個實例中，40的百分制單位值可以用作「升高的澱粉狀蛋白」的閾值，並且「中度澱粉狀蛋白」水平係指在20-40 CL範圍內的Aβ澱粉狀蛋白PET。

如本文所用，「ApoE4陽性」受試者及「ApoE4攜帶者」係指具有載脂蛋白基因的ε4變異體的受試者。ε4變異體為載脂蛋白基因的幾種主要等位基因中的一種。該基因一般負責脂肪代謝。已發現，當與非攜帶者相比時，載脂蛋白ε4的攜帶者顯示顯著較高的澱粉狀蛋白保留率。（Drzezga, A.等人, 「Effect of APOE genotype on amyloid plaque load and gray matter volume in Alzheimer disease. [APOE基因型對阿茲海默氏症澱粉狀蛋白斑塊負荷和灰質體積的影響]」 Neurology. [神經病學] 2009; 72:1487-94。）在一些實施方式中，受試者為載脂蛋白E ε4基因等位基因的異型接合攜帶者。在一些實施方式中，受試者為載脂蛋白E ε4基因等位基因的同型接合攜帶者。在投與包含抗Aβ初原纖維抗體（即，侖卡奈單抗）的組成物時，ApoE4攜帶者對治療的響應比ApoE4非攜帶者的響應更大。術語「ApoE4陰性」和「ApoE4非攜帶者」可互換使用。

如本文所用，早期AD受試者是否呈「澱粉狀蛋白陽性」或「澱粉狀蛋白陰性」係基於如由腦中的澱粉狀蛋白成像劑攝取量的PET評估、使用生物標記物的評估的澱粉狀蛋白病理學的存在的CSF評估、和/或血液或血漿生物標記物所指示，患者是否具有陽性澱粉狀蛋白負荷來確定。在一些實施方式中，PET掃描的定性目視讀數將用於藉由基於PET影像圖案將受試者歸類為具有「正常」或「異常」攝取量來確定澱粉狀蛋白陽性和澱粉狀蛋白陰性。讀取者將已經過訓練及檢定以識別具有異常或正常攝取量圖案的腦PET影像，或通過半定量或定量方法進行澱粉狀蛋白的檢測。

如本文所用，患有「輕度阿茲海默氏症癡呆」的受試者為符合以下中的可能阿茲海默氏症癡呆的NIA-AA核心臨床準則的受試者：McKhann, G.M.等人, 「The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. [因阿茲海默氏症所致的癡呆的診斷：來自美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會針對阿茲海默氏症的診斷指南的建議]」 Alzheimer Dement.[阿茲海默氏症與癡呆] 2011; 7:263-9。本文還包括在篩選和基線時，CDR評分為0.5至1.0並且記憶盒評分為0.5或更高的受試者以及表現出韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）上的評分變化的受試者。

如本文所用，患有「因AD中度可能性所致的MCI」的受試者為根據因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的NIA-AA核心臨床準則（參見McKhann，見上文）而鑒定為此的受試者。例如，如藉由本文所定義的ADCOMS複合臨床評分（ADCOMS Composite Clinical Score）所測量，伴隨腦澱粉狀蛋白病理學的有症狀但並未癡呆的AD受試者使得其與輕度阿茲海默氏症癡呆受試者的異質性較低，且在認知及功能衰退方面較為相似。還包括在篩選和基線時，CDR評分為0.5並且記憶盒評分為0.5或更高的受試者。此外，由知情者證實的報導在篩選之前的最近1年內有主觀記憶衰退以及逐漸發作和緩慢進展的病史的受試者還包括在本文中。可以藉由韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）上的評分變化來評估受試者的記憶衰退和/或情景記憶障礙。

如本文所用，術語「治療」係指獲得有利或所需結果，包括但不限於治療效益，其意指根除或改善所治療的潛伏病狀或與其相關聯的一或多種生理症狀。

如本文所用，術語「預防」係指獲得有利或所需結果，包括但不限於預防益處。出於預防益處，可以向具有患上阿茲海默氏症的風險的受試者；向具有一或多種臨床前症狀但並非阿茲海默氏症的臨床症狀；或向報導有阿茲海默氏症的一或多種生理症狀的受試者投與配製物，儘管尚未進行患有阿茲海默氏症的臨床診斷。如本文所用，「預防」可以進一步包括治療益處，其意指根除或改善所治療的潛伏病狀或與其相關聯的一或多種生理症狀。

如本文所用，術語「ARIA」係指澱粉狀蛋白相關成像異常，如使用MRI評價。如本文所用，ARIA包括澱粉狀蛋白相關成像異常水腫/積液（ARIA-E）。如本文所用，ARIA包括澱粉狀蛋白相關成像異常出血（ARIA-H）。在一些實施方式中，具有ARIA的受試者經歷頭痛、意識模糊和/或癲癇，並且該等可以用於鑒定具有ARIA的受試者或指示針對ARIA的進一步評價。在一些實施方式中，在治療期間以指定間隔評價ARIA。在一些實施方式中，當受試者經歷ARIA的症狀時，評價ARIA。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體的最大血清濃度（Cmax）可以用作ARIA-E風險的預測因子。在一些實施方式中，與IV投與相比，使用皮下配製物可以提供降低的ARIA-E風險（例如，由於Cmax更低）。

如本文所用，術語「臨床衰退」係指AD的一或多種臨床症狀惡化。用於測量臨床衰退之方法可以採用本文指定的測試和測定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由ADCOMS的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由MMSE的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由ADAS-Cog的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由功能評估問卷（FAQ）的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由CDR-SB的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由韋氏記憶量表-IV邏輯記憶（分量表）I和/或（分量表）II的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由CDR評分的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退係指AD的一或多種生物標記物或例如腦萎縮和/或澱粉狀蛋白積累的腦測量（例如，藉由PET或MRI）的惡化。

如熟悉該項技術者將理解，數位、電腦和/或常規（例如，筆和紙）認知測試可以用於檢測可以顯示輕度認知障礙和/或患上癡呆的風險的早期認知變化，並且因此可以用於鑒定需要如本文揭露的治療的受試者。例如，此類測試可以篩選認知障礙，並且可以潛在地鑒定患有MCI的個體。測試可以使用人工智慧來分析認知測試結果，以確定輕度認知障礙病例是否將在一年內升級為阿茲海默氏症。在症狀開始出現之前及早診斷病狀可以用於幫助醫生更早地鑒定需要如本文揭露的治療的受試者，從而潛在地延遲神經退化性疾病的發作或減輕神經退化性疾病的嚴重程度。

本文提供了一種延遲和/或減少受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與合適劑量，諸如400 mg至1500 mg或400 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體。如本文所用，「延遲和/或減少臨床衰退」係指在給定時間段內如藉由ADCOMS確定的相對於安慰劑的評分變化（例如，單位係%）。臨床衰退的減少和/或延遲例如在1個月、6個月、12個月、18個月、和/或60個月之後確定。如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少或延遲至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、或至少52%。

如本文所用，「ADCOMS」係指阿茲海默氏症複合評分，一種基於四個ADAS-Cog條項（經延遲的詞語回憶、定向、詞語辨識及喚詞困難）、兩個MMSE條項（時間定向及繪畫）及所有六個CDR-SB條項（個人護理、群體事務、家庭及業餘愛好、記憶、定向以及判斷及問題解決）的複合臨床評分，如在實例中及Wang, J.等人, 「ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer’s disease trials .[ADCOMS：前驅性阿茲海默氏症試驗的複合臨床結果]」 J. Neurol.Neurosurg.Psychiatry.[神經病學、神經外科學、精神病學雜誌] 2016; 87:993-999中討論。ADCOMS經研發而對AD的早期（即前驅性AD或早期AD）期間的疾病進展尤其敏感。

在一些實施方式中，以某一頻率，例如每週兩次、每週一次（QW）、每兩週一次（每兩週一次或Q2W）、或每月一次向受試者皮下投與一定劑量，例如400 mg至800 mg或400 mg至1500 mg，諸如720 mg的抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401），持續例如18個月的時間段，或直至達到某一準則，並且然後以某一頻率視需要向受試者投與維持劑量的抗Aβ初原纖維抗體，並且持續一個時間段或直至達到某一準則。劑量、頻率、投與的時間段、和準則可以與之前的治療劑量、頻率、投與的時間段、和/或準則相同或不相同。在一些實施方式中，治療劑量例如以720 mg/劑量每週兩次投與，並且維持劑量例如以720 mg/劑量每週兩次或每週一次投與。在一些實施方式中，投與多於一個第一劑量和多於一個第二劑量的該抗Aβ初原纖維抗體，其中該等第二劑量以相對於該等第一劑量更低的量和/或降低的頻率投與。在一些實施方式中，該準則可以包括在樣本（例如，血漿樣本）中觀察到的Aβ42/40比率相對於治療之前從受試者獲取的樣本中的比率增加或澱粉狀蛋白PET SUVr降低。

如本文所用，術語「維持劑量」係指為維持所需治療作用而向受試者投與的劑量。在一些實施方式中，受試者的維持劑量與治療時間段期間的劑量相同。在一些實施方式中，皮下投與維持劑量。在一些實施方式中，維持劑量投與一次或多次。在一些實施方式中，每週一次、每兩週一次、每4週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次、每12週一次（每三個月一次或每季度一次）、每16週一次、每24週一次（每六個月一次或每半年一次）、每48週一次、每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每6個月一次、或每12個月一次投與維持劑量。在一些實施方式中，維持劑量包含抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，維持劑量係300 mg至800 mg、300 mg至400 mg、400 mg至500 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至600 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至700 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至800 mg、700 mg至750 mg、或750 mg至800 mg。在一些實施方式中，維持劑量係300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、或390 mg。在一些實施方式中，維持劑量係400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、或490 mg。在一些實施方式中，維持劑量係500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、或590 mg。在一些實施方式中，維持劑量係600 mg、610 mg、620 mg、630 mg、640 mg、650 mg、660 mg、670 mg、680 mg、或690 mg。在一些實施方式中，維持劑量係700 mg、710 mg、720 mg、730 mg、740 mg、750 mg、760 mg、770 mg、780 mg、或790 mg。在一些實施方式中，維持劑量係800 mg至1600 mg、800 mg至1000 mg、800 mg至900 mg、900 mg至1000 mg、1000 mg至1200 mg、1000 mg至1100 mg、1100 mg至1200 mg、1200 mg至1400 mg、1200 mg至1300 mg、1300 mg至1400 mg、1400 mg至1600 mg、1400 mg至1500 mg、或1500 mg至16000 mg。在一些實施方式中，維持劑量係800 mg、820 mg、840 mg、860 mg、880 mg、900 mg、920 mg、940 mg、960 mg、或980 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1000 mg、1020 mg、1040 mg、1060 mg、1080 mg、1100 mg、1120 mg、1140 mg、1160 mg、或1180 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1200 mg、1220 mg、1240 mg、1260 mg、1280 mg、1300 mg、1320 mg、1340 mg、1360 mg、或1380 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1400 mg、1420 mg、1440 mg、1460 mg、1480 mg、1500 mg、1520 mg、1540 mg、1560 mg、或1580 mg。在一些實施方式中，維持劑量在單次投與中提供，例如作為單次1440 mg皮下注射投與，或在兩次或更多次投與中提供，兩次投與720 mg以達到總計1440 mg、四次投與360 mg以達到總計1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係3600 mg。在一些實施方式中，維持劑量係440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係580 mg。在一些實施方式中，維持劑量係720 mg。在一些實施方式中，720 mg的維持劑量在單次投與中或在兩次投與360 mg中投與。在一些實施方式中，維持劑量係1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量在單次投與中提供，例如作為單次720或1440 mg皮下注射投與，或在兩次或更多次投與中提供，例如兩次同時投與360 mg以達到總計720 mg或兩次投與720 mg以達到總計1440 mg、或四次投與360 mg以達到總計1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係120 mg。在一些實施方式中，維持劑量係180 mg。在一些實施方式中，維持劑量係240 mg。在一些實施方式中，維持劑量係360 mg。在一些實施方式中，維持劑量係440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係480 mg。在一些實施方式中，維持劑量係540 mg。在一些實施方式中，維持劑量係440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係580 mg。在一些實施方式中，維持劑量係600 mg。在一些實施方式中，維持劑量係720 mg。在一些實施方式中，維持劑量係840 mg。在一些實施方式中，維持劑量係900 mg。在一些實施方式中，維持劑量係960 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1080 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1200 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1260 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1320 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次1440 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量在單次每兩週一次1440 mg投與中提供，包括兩次同時（例如，兩次順序）投與720 mg皮下配製物以達到總計1440 mg或四次順序投與360 mg以達到總計1440 mg。

在一些實施方式中，維持劑量投與一次或多次。在一些實施方式中，維持劑量以比較早治療過程期間更低的劑量投與，並且/或者以比較早治療過程期間更低的頻率投與。

在一些實施方式中，維持劑量作為皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次皮下注射投與。

在一些實施方式中，維持劑量的頻率係每週一次。在一些實施方式中，維持劑量係每兩週一次（每兩週一次）。在一些實施方式中，維持劑量係每四週一次（每月一次）。在一些實施方式中，每六週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每八週（2個月）一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，維持劑量係每三個月一次（每十二週或每季度一次）。在一些實施方式中，維持劑量係每六個月一次（每24週一次或每半年一次）。在一些實施方式中，受試者的維持劑量與治療時間段期間的劑量相同。在一些實施方式中，維持劑量與投與維持劑量之前的劑量具有相同的劑量量。在一些實施方式中，維持劑量的劑量比投與維持劑量之前的劑量低。在一些實施方式中，維持劑量與投與維持劑量之前的劑量具有相同的劑量頻率。在一些實施方式中，維持劑量的劑量頻率比投與維持劑量之前的劑量低。

在一些實施方式中，維持劑量作為抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）的皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為抗Aβ初原纖維抗體的皮下配製物的每週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，每週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每兩週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每四週一次（每月一次）投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每六週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每八週（2個月）一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每三個月一次（十二週或每季度一次）投與皮下維持劑量。在一些皮下實施方式中，每週一次、每兩週一次、每4週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次、每12週一次、每16週一次、每24週一次、每48週一次、每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每6個月一次、或每12個月一次投與維持劑量。在一些實施方式中，皮下維持劑量包含劑量為300 mg至800 mg、300 mg至400 mg、400 mg至500 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至600 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至700 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至800 mg、700 mg至750 mg、或750 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，維持劑量係300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、或390 mg。在一些實施方式中，維持劑量係400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、或490 mg。在一些實施方式中，維持劑量係500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、或590 mg。在一些實施方式中，維持劑量係600 mg、610 mg、620 mg、630 mg、640 mg、650 mg、660 mg、670 mg、680 mg、或690 mg。在一些實施方式中，維持劑量係700 mg、710 mg、720 mg、730 mg、740 mg、750 mg、760 mg、770 mg、780 mg、或790 mg。在一些實施方式中，維持劑量係800 mg至1600 mg、800 mg至1000 mg、800 mg至900 mg、900 mg至1000 mg、1000 mg至1200 mg、1000 mg至1100 mg、1100 mg至1200 mg、1200 mg至1400 mg、1200 mg至1300 mg、1300 mg至1400 mg、1400 mg至1600 mg、1400 mg至1500 mg、或1500 mg至16000 mg。在一些實施方式中，維持劑量係800 mg、820 mg、840 mg、860 mg、880 mg、900 mg、920 mg、940 mg、960 mg、或980 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1000 mg、1020 mg、1040 mg、1060 mg、1080 mg、1100 mg、1120 mg、1140 mg、1160 mg、或1180 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1200 mg、1220 mg、1240 mg、1260 mg、1280 mg、1300 mg、1320 mg、1340 mg、1360 mg、或1380 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1400 mg、1420 mg、1440 mg、1460 mg、1480 mg、1500 mg、1520 mg、1540 mg、1560 mg、或1580 mg。在一些實施方式中，維持劑量在單次投與中提供，例如作為單次720或1440 mg皮下注射投與，或在兩次或更多次投與中提供，例如兩次同時投與360 mg以達到總計720 mg或兩次投與720 mg以達到總計1440 mg、或四次投與360 mg以達到總計1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係580 mg。在一些實施方式中，維持劑量作為單次投與720 mg或兩次投與360 mg投與。在一些實施方式中，維持劑量係1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次360 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次1440 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量在單次每兩週一次1440 mg投與中提供，包括兩次同時（例如，順序）投與720 mg皮下配製物以達到總計1440 mg。

在一些實施方式中，治療包括在轉換為靜脈內維持劑量之前皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如BAN2401。在一些實施方式中，治療包括每週一次皮下投與BAN2401，例如包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）的720 mg皮下注射，例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止或例如持續至少18個月。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，並且然後轉換為維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每六週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每八週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，以與治療時間段期間的劑量相同的量和/或頻率投與受試者的維持劑量。在一些實施方式中，受試者的維持劑量係治療時間段期間的劑量的50%。

在一些實施方式中，例如在如上揭露的靜脈內治療時間段之後靜脈內投與維持劑量。在一些實施方式中，每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩個月一次、或每三個月一次（每季度一次）投與靜脈內維持劑量，例如10 mg/kg BAN2401的給藥。在一些實施方式中，每兩週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每四週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每六週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每八週（2個月）一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每三個月一次（每季度一次）投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每24週一次（每六個月一次或每半年一次）投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，靜脈內維持劑量係2.5 mg/kg - 10 mg/kg。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg BAN2401的每兩週一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每四週一次（每月一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每六週一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每八週（2個月）一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每十二週一次（每三個月一次或每季度一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每24週一次（每六個月一次或每半年一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每六週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每八週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次靜脈內維持劑量。

在一些實施方式中，患者從靜脈內維持劑量，例如如上揭露的10 mg/kg BAN2401給藥開始，然後轉換為皮下維持劑量，例如包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物的720 mg皮下注射。在一些實施方式中，患者從皮下維持劑量，例如包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物的720 mg皮下注射開始，然後轉換為靜脈內維持劑量，例如如上揭露的10 mg/kg BAN2401給藥。

在一些實施方式中，如果確定患者不再是澱粉狀蛋白陰性的，例如如藉由在轉換為維持劑量之後獲取的血液樣本中測量到低於0.092的Aβ42/40比率評估和/或如藉由PET SUVr確定，則患者從維持劑量移回初始治療劑量。在一些實施方式中，如果確定患者不再是澱粉狀蛋白陰性的，例如如藉由在轉換為維持劑量之後獲取的血液樣本中測量到低於0.092的Aβ42/40比率評估，則中止患者的治療。

在一些實施方式中，有待通過維持劑量維持的所需治療作用可為以下中的一或多種：腦澱粉狀蛋白水平降低、澱粉狀蛋白PET SUVr降低、血漿Aβ42/40比率增加、血漿p-tau181減少、以及實現足夠或預定水平的與腦澱粉狀蛋白減少相關的其他生物標記物的變化。

在一些實施方式中，本文提供了一種減少和/或減緩受試者，例如患有前期AD或早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向Aβ42/40比率小於0.092的患者投與治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）。在一些實施方式中，以治療有效量投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）以將Aβ42/40比率增加至高於0.092。在一些實施方式中，相對於治療不存在的情況下的衰退，增加Aβ42/40比率減緩了患者（例如，患有前期AD或早期AD的患者）的認知衰退。

在一些實施方式中，至少每三個月一次（例如，每季度一次）或每十二週一次投與維持劑量。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，在來自受試者的樣本（例如，血漿樣本）中測量Aβ42/40比率。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後（例如，18個月的治療之後）實現的Aβ42/40比率。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持處於或高於0.092的Aβ42/40比率。在一些實施方式中，如果Aβ42/40比率保持不變或增加，則繼續維持劑量。在一些實施方式中，可以在用維持劑量進行治療期間例如藉由血液生物標記物監測患者的澱粉狀蛋白水平。在一些實施方式中，可以在用維持劑量進行治療期間藉由一或多種生物標記物監測患者的澱粉狀蛋白水平，該一或多種生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的澱粉狀蛋白；(b) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (c) 血液生物標記物（諸如血漿Aβ1-42、總tau（T-tau）、和/或磷酸化tau（P-tau））。在一些實施方式中，可以在轉換為維持劑量之後監測患者的生物標記物至少一次。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、或24個月評價患者的生物標記物。在一些實施方式中，如果一或多種生物標記物惡化，例如如果Aβ42/40比率相對於在治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率降低，則受試者返回至初始給藥。在一些實施方式中，如果一或多種生物標記物惡化，例如如果Aβ42/40比率相對於在較早治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率降低，則向受試者投與更高劑量（例如，維持劑量增加50%）。在一些實施方式中，如果一或多種生物標記物惡化，例如如果Aβ42/40比率相對於在較早治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率降低，則以更高頻率向受試者投與治療（例如，從每兩週一次投與改變為每週一次投與）。在一些實施方式中，受試者的維持劑量與治療時間段期間的劑量相同。在一些實施方式中，基於患者是否是ApoE4攜帶者，例如與非攜帶者相比攜帶者的從初始治療移至維持劑量所需的Aβ42/40比率增加更大，選擇維持劑量（例如，與Aβ42/40比率變化的評價結合）。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，在來自受試者的樣本（例如，血漿樣本）中測量pTau181水平。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後實現的pTau181水平。在一些實施方式中，如果pTau181水平保持不變，則繼續維持劑量。在一些實施方式中，如果pTau181水平相對於在治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率增加，則受試者返回至初始給藥。在一些實施方式中，基於患者是否是ApoE4攜帶者，例如與非攜帶者相比攜帶者的移至維持劑量所需的pTau181水平降低更大，選擇維持劑量（例如，與pTau181水平變化的評價結合）。在一些實施方式中，維持劑量包括兩次或更多次給藥，其中第一次給藥選自如上例示的維持劑量，並且第二次和/或後續給藥分別包括比第一次或先前給藥更低的量和/或頻率。在一些實施方式中，基於如上例示的一或多種生物標記物確定轉換為第二次或後續給藥，其中生物標記物的水平與用於從初始劑量轉換為維持劑量中的第一次給藥的水平不同（例如，與其相比提高）。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、或24個月監測患者的生物標記物。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後每週一次、每2週一次、每3週一次、每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每6個月一次、每12個月一次（每年一次）、每18個月一次（每1.5個月一次）、或每24個月一次（每2年一次）監測患者的生物標記物。

在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平將指示腦中澱粉狀蛋白的水平增加。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平（例如，血漿Aβ42/40比率）將開始降低，從而指示腦中澱粉狀蛋白的水平增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的Aβ42/40比率將降低。在一些實施方式中，受試者接受所選擇的維持劑量，使得受試者的Aβ42/40比率降低，但是Aβ42/40比率將保持低於澱粉狀蛋白陽性閾值，例如持續至少一年（例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年）。

在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平（例如，p-tau181）將開始增加，從而指示腦中澱粉狀蛋白的水平增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的p-tau181將增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的p-tau181將增加，但是p-tau181水平將保持高於澱粉狀蛋白陽性閾值，例如持續至少一年（例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年）。

在一些實施方式中，如果患者不再患有早期AD，例如如藉由認知評價、PET SUVr和/或血漿生物標記物諸如Aβ42/40比率評估（例如，如果Aβ42/40比率下降至低於0.092或SUVr陰性增加至高於1.17，如使用氟比他匹測量），則中止患者的治療。

在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後實現的PET SUVr陰性水平，例如1.17的水平，如使用氟比他匹測量。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，測量PET SUVr水平。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後實現的PET SUVr水平。在一些實施方式中，如果PET SUVr水平保持不變，則繼續維持劑量。在一些實施方式中，如果PET SUVr水平相對於在治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率增加，則受試者返回至初始給藥。在一些實施方式中，基於患者是否是ApoE4攜帶者，例如與非攜帶者相比攜帶者的移至維持劑量所需的PET SUVr水平降低更大，選擇維持劑量（例如，與PET SUVr水平變化的評價結合）。

在一些實施方式中，如果實現有利的生物標記物水平，則中止治療。在一些實施方式中，如果在完成初始治療之後實現有利的生物標記物水平，則中止治療。在一些實施方式中，如果在維持給藥期間實現和/或維持有利的生物標記物水平（例如，持續設定的時間段，諸如六個月或一年），則中止治療。在一些實施方式中，如果例如在完成初始治療之後或在維持給藥方案期間實現高Aβ42/40比率（例如，處於0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1的Aβ42/40比率），則中止治療。在一些實施方式中，如果實現處於或高於0.092的Aβ42/40比率，則中止治療。在一些實施方式中，如果實現高於0.092的Aβ42/40比率，則中止治療。在一些實施方式中，如果在完成初始治療之後或在維持給藥方案期間，SUVr澱粉狀蛋白陰性水平處於或低於1.17（如使用氟比他匹測量），則中止治療。

在一些實施方式中，如果在完成設定時間段的維持治療（例如，六個月或一年）之後實現有利的生物標記物水平，則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果實現高Aβ42/40比率（例如，處於0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1的Aβ42/40比率），則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果實現處於或高於0.092的Aβ42/40比率，則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果實現高於0.092的Aβ42/40比率，則中止治療。在一些實施方式中，如果SUVr澱粉狀蛋白陰性水平處於或低於1.17（如使用氟比他匹測量），則中止維持劑量。

在一些實施方式中，如果在維持治療過程中沒有維持有利的生物標記物水平（例如，如果Aβ42/40比率下降至低於0.092或SUVr陰性增加至高於1.17，如使用氟比他匹測量），則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果在維持治療過程中沒有維持有利的生物標記物水平（例如，如果Aβ42/40比率下降至低於0.092和/或SUVr陰性增加至高於1.17，如使用氟比他匹測量），則中止維持劑量。

在一些實施方式中，可以在治療中止之後例如藉由血液生物標記物監測患者的澱粉狀蛋白水平的回歸。在一些實施方式中，可以在治療中止之後藉由一或多種生物標記物監測患者的澱粉狀蛋白水平的回歸，該一或多種生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的澱粉狀蛋白；(b) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (c) 血液生物標記物（諸如血漿Aβ1-42、tau、總tau（T-tau）、和/或P-tau（例如，pTau181））。在一些實施方式中，可以在治療中止之後監測患者的生物標記物至少一次。在一些實施方式中，在治療中止之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、或24個月監測患者的生物標記物。在一些實施方式中，如果患者的生物標記物水平變得較不有利，例如Aβ42/40比率降低至例如小於0.092，則重新開始治療。在一些實施方式中，如果發現澱粉狀蛋白水平在治療中止之後回歸，則重新開始治療。在一些實施方式中，如果患者的生物標記物水平變得較不有利，例如Aβ42/40比率降低至例如小於0.092，則重新開始治療。

在一些實施方式中，至少每三個月一次（例如，每三個月一次、每兩個月一次、每月一次）投與維持劑量。在一些實施方式中，至少每月一次投與維持劑量。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後實現的PET SUVr水平。在一些實施方式中，選擇維持劑量以維持處於或低於澱粉狀蛋白陰性的PET SUVr水平（例如，對於氟比他匹，PET SUVr為1.17）。

在一些實施方式中，在沒有針對治療劑量的初始滴定步驟的情況下向受試者投與一定劑量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，一定劑量的侖卡奈單抗可以用於治療AD而無需先前滴定步驟。

如本文所用，術語「PET」或「澱粉狀蛋白PET」係指澱粉狀蛋白正電子發射斷層掃描成像。在一些實施方式中，進行PET成像（也稱為PET掃描）以評估澱粉狀蛋白病理學。在一些實施方式中，澱粉狀蛋白PET用PET示蹤劑評估並且在後續評估中使用相同的示蹤劑。在一些實施方式中，PET成像使用氟比他匹示蹤劑。在一些實施方式中，PET成像使用氟美他酚（flutemetamol）示蹤劑。

澱粉狀蛋白正電子發射斷層掃描（PET）成像可以用於研究的篩選階段確認早期AD受試者的腦中存在澱粉狀蛋白病理學；和/或評價至少一種抗AB抗體對腦中的澱粉狀蛋白水平的作用，兩者均利用全腦分析（例如，5至6個皮質區的平均值）和腦區分析。在一些實施方式中，PET掃描使用氟比他匹。在一些實施方式中，澱粉狀蛋白斑塊負荷可以藉由PET成像攝取目視讀數，例如由經過訓練的放射科醫生鑒定。在一些實施方式中，2名讀取者（1名指定為主要讀取者）視覺評估影像以確定掃描對於澱粉狀蛋白是陽性還是陰性。在另外的實施方式中，針對成像劑的攝取評估腦的四個區域：顳葉、枕葉、前額葉皮質和頂葉皮質，並且陽性澱粉狀蛋白掃描有1個區域的強烈灰質攝取大於白質攝取並延伸到腦的外邊緣，或者2個區域具有降低的灰白色對比度區。在另外的實施方式中，如果2名讀取者之間出現分歧，則雙方會面審查掃描結果以達成共識讀數。

在一些實施方式中，澱粉狀蛋白斑塊負荷可以藉由與參考區域相比的標準攝取值比率（SUVr）來鑒定。用於計算PET SUVr的方法係本領域已知的並且可以包括本文所述之那些。在一些實施方式中，澱粉狀蛋白水平的標準攝取值比率定量分析使用PMOD Biomedical Image Quantification軟體（PMOD科技公司，蘇黎世，瑞士（PMOD Technologies, Zurich, Switzerland））完成。在一些實施方式中，首先評估PET影像在X、Y和Z平面中的物體運動，並且如果需要，在例如使用PMOD平均函數（對PET幀進行平均以增加信噪比）對單個影像（例如，5分鐘放射幀）進行平均之前進行運動校正。在一些實施方式中，製備來自受試者的相應MRI（例如，使用矩陣尺寸縮減處理、裁剪MRI以僅包括腦、分割以將影像分為灰質、白質和CSF的二進位圖、以及剝離顱骨的影像而僅留下腦掩膜）。在一些實施方式中，使用PMOD匹配函數對平均化PET影像和製備的MRI進行匹配，從而將影像放置在相同的取向上。在一些實施方式中，使用例如由PMOD軟體提供的腦標準化函數以及腦標準化和剛性匹配變換矩陣，以產生平均化PET。在一些實施方式中，將此平均化PET歸一化至MNInst空間（Senjem等人, 2005），該空間與受試者的分割的MRI取向相同，以用於定量分析。在一些實施方式中，使用PMOD掩膜函數來掩蔽腦並將掩膜外的影像歸零以創建歸一化的灰質PET和歸一化的白質PET。可以使用PMOD軟體計算所有灰質映射區和3個白質區（腦橋、小腦白質和皮質下白質）的標準攝取值（SUV），使用歸一化的PET、受試者體重和注射劑量的示蹤劑以達到SUV的單位。在一些實施方式中，SUVr係與所選的參考區域相比總體皮質平均值的比率。在一些實施方式中，使用全小腦掩膜作為參考區域。在一些實施方式中，參考區域係皮質下白質、衍生的全小腦、藉由皮層下白質校正的全小腦、小腦灰質以及由小腦皮質、腦橋皮質下白質和小腦白質組成的複合參考區域。

在一些實施方式中，在投與第一劑量的組成物之後，相對於基線，受試者的PET SUVr值的自基線的校正平均變化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些實施方式中，受試者的PET SUVr值的自基線的校正平均變化降低-0.20至-0.30。

在一些實施方式中，阿茲海默氏症的治療功效可以藉由例如醫學觀察、認知評估、醫學診斷、和醫學成像中的任一種或組合來測量，諸如：在216週時藉由澱粉狀蛋白PET測量的腦澱粉狀蛋白積累的預防，tau PET積累的延遲；在第216週時澱粉狀蛋白PET標準攝取值比率（SUVr）的自基線的變化；在第216週時tau PET SUVr的自基線的變化；臨床前阿茲海默氏症認知複合5（PACC5）量表的變化；補體C3的水平的變化；韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）上的評分的變化；Cogstate國際購物清單測試（ISLT）上的評分的變化；連線測試（TMT）上的評分的變化；認知功能工具（CFI）上的評分的變化；阿茲海默氏症協作研究-日常生活活動量表（ADCS-ADL）上的評分的變化；臨床癡呆等級量表-盒總和（CDR-SB）上的評分的變化；體積磁共振成像（vMRI）；靜息狀態功能磁共振成像（rs-fMRI）；腦脊髓液中生物標記物水平的變化，諸如：Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、t-tau、p-tau、神經顆粒素、和神經絲輕鏈蛋白（NfL）；血漿和/或血液中生物標記物水平的變化；和/或澱粉狀蛋白陰性閾值的時間。

在一些實施方式中，臨床前阿茲海默氏症的治療功效可以藉由例如醫學觀察、認知評估、醫學診斷、和醫學成像中的任一種或組合來測量，諸如：在216週時臨床前阿茲海默氏症認知複合5（PACC5）量表中自基線的變化；在第96和216週時澱粉狀蛋白PET SUVr的自基線的變化；在第96和216週時tau PET SUVr的自基線的變化；在第216週時認知功能指數（CFI）的自基線的變化；補體C3的水平的變化；Cogstate國際購物清單測試（ISLT）上的評分的變化；連線測試（TMT）上的評分的變化；認知功能工具（CFI）上的評分的變化；阿茲海默氏症協作研究-日常生活活動量表（ADCS-ADL）上的評分的變化；臨床癡呆等級量表-盒總和（CDR-SB）上的評分的變化；體積磁共振成像（vMRI）；靜息狀態功能磁共振成像（rs-fMRI）；腦脊髓液中生物標記物水平的變化，諸如：Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、t-tau、p-tau、神經顆粒素、和神經絲輕鏈蛋白（NfL）；血漿和/或血液中生物標記物水平的變化；臨床癡呆等級量表上評分至0.5的時間的變化；和/或全大腦皮質上標準攝取值比率（SUVr WC）上1.17或更低評分的時間的變化。

在一些實施方式中，早期阿茲海默氏症的治療功效可以藉由例如醫學觀察、認知評估、醫學診斷、和醫學成像中的任一種或組合來測量，諸如：在第3、6、12、和18個月時澱粉狀蛋白PET SUVr的自基線的變化；在第13和18個月時tau PET SUVr的自基線的變化；腦脊髓液中生物標記物水平的變化，諸如：Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、t-tau、p-tau、神經顆粒素、和神經絲輕鏈蛋白（NfL）；18個月內阿茲海默氏症複合評分（ADCOMS）上的評分的變化；18個月內阿茲海默氏症評估量表-認知分量表（ADAS-cog）上的評分的變化；臨床癡呆等級量表-盒總和（CDR-SB）上的評分的變化；簡易精神狀態檢查（MMSE）上的評分的變化；血漿和/或血液中生物標記物水平的變化；阿茲海默氏症協作研究-日常生活活動量表（ADCS-ADL）上的評分的變化；歐洲5維生活品質（EQ-5D）上的級別的變化；阿茲海默氏症生活品質（QOL-AD）量表上的等級的變化。

如上所指出，本文揭露了用於治療和/或預防阿茲海默氏症之方法，該等方法包括向有需要的受試者皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。本文還提供了減少患有早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法、降低受試者的腦澱粉狀蛋白水平的方法、以及將受試者自澱粉狀蛋白陽性轉變為澱粉狀蛋白陰性之方法，該等方法包括向有需要的受試者皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含重鏈可變區和輕鏈可變區，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列。

在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

如本文所用，抗體的「片段」包含抗體的一部分，例如包含抗原結合區或其可變區。片段的非限制性實例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、雙抗體、線性抗體、和單鏈抗體分子。

對各結構域的胺基酸的指配通常根據SEQUENCES OF PROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST [免疫學感興趣的蛋白質的序列]（Kabat等人, 第5版, 美國衛生與公眾服務部（U.S. Department of Health and Human Services）, NIH公開案第91-3242號, 1991, 下文稱為「Kabat報告」）的定義。

在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含人恒定區。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體的人恒定區包含重鏈恒定區，其選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE以及如Kabat報告所揭露的其任何等位基因變異體。此類序列中的任何一或多個均可以用於本揭露中。在一些實施方式中，該重鏈恒定區選自IgG1及其等位基因變異體。人IgG1恒定區的胺基酸序列為本領域中已知的並且示於SEQ ID NO: 3中。

在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體的人恒定區包含輕鏈恒定區，其選自κ-λ鏈恒定區以及如Kabat報告所論述的其任何等位基因變異體。此類序列中的任何一或多個均可以用於本揭露中。在一些實施方式中，該輕鏈恒定區選自κ及其等位基因變異體。人κ鏈恒定區的胺基酸序列係本領域中已知的並且示於SEQ ID NO: 4中。

在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含人IgG1重鏈恒定區和人Ig κ輕鏈恒定區。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含重鏈恒定區和輕鏈恒定區，該重鏈恒定區包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列，該輕鏈恒定區包含SEQ ID NO: 4的胺基酸序列。

在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體係侖卡奈單抗，也被稱為BAN2401。侖卡奈單抗係mAb158的人源化IgG1單株形式，該mAb158係經產生以靶向初原纖維且揭露於WO 2007/108756以及Journal of Alzheimer’s Disease [阿茲海默氏症雜誌] 43: 575-588 (2015)中的鼠類單株抗體。侖卡奈單抗係抗Aβ初原纖維抗體，其展現出對Aβ單體的低親和力，同時以高選擇率結合可溶性Aβ聚集體物質。例如，已報導侖卡奈單抗展現出的對可溶性Aβ初原纖維的選擇率分別是對Aβ單體或Aβ不溶性原纖維的選擇率的大約1000倍及5倍至10倍高。

侖卡奈單抗包含 (i) 包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列的重鏈可變結構域，和 (ii) 包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。侖卡奈單抗的全長序列在SEQ ID NO: 13中列出，並且描述於WO 2007/108756中和Journal of Alzheimer’s Disease [阿茲海默氏症雜誌] 43:575-588 (2015)中。

適用作本揭露中的抗Aβ初原纖維抗體的抗體的其他非限制性實例包括WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO 2011/001366、WO 2011/104696和WO 2016/005466中揭露的那些。

在一些實施方式中，皮下（SC）投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，在具有1.1 mL體積的注射中投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，在具有1.4 mL體積的注射中投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，在具有1.45 mL體積的注射中投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，在具有1.8 mL體積的注射中投與抗Aβ初原纖維抗體。

在一些實施方式中，每日一次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，每日兩次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體投與一次或多次；例如，抗Aβ初原纖維抗體作為單次投與720 mg或作為兩次投與720 mg以達到總計1440 mg投與。在一些實施方式中，每週一次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，每週兩次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，每週三次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，每2週一次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，每月一次投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，可以在實現所需治療作用之後降低劑量量和/或劑量頻率。降低的頻率可為每兩週一次、或每4週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次、每12週一次、每16週一次、每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每6個月一次、或每12個月一次。在一些實施方式中，與劑量量或劑量頻率降低相關的所需治療作用可為選自以下的一或多種：腦澱粉狀蛋白減少、澱粉狀蛋白PET SUVr降低、血漿Aβ42/40比率增加、血漿p-tau181減少、以及實現足夠或預定水平的與腦澱粉狀蛋白減少相關的其他生物標記物的變化。在一些實施方式中，在降低劑量量或劑量頻率之後所需治療作用得以維持時，中止抗Aβ初原纖維抗體的投與。在一些實施方式中，如果在受試者中未實現所需治療作用或預期足夠或預定水平，則中止抗Aβ初原纖維抗體的投與，該所需治療作用可以藉由選自以下的一或多種來評價：腦澱粉狀蛋白減少、澱粉狀蛋白PET SUVr降低、血漿Aβ42/40比率增加、血漿p-tau181減少、以及與腦澱粉狀蛋白減少相關的其他生物標記物的變化。

在一些實施方式中，該等方法包括在治療之前並且在治療期間再次在另一個樣本中測量來自患有或疑似患有AD的受試者的樣本（例如，血液樣本）中的Aβ42/40比率（但是應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果在第一次採樣與第二次採樣之間檢測到Aβ42/40比率增加，則可以停止和/或減少治療（例如，降低頻率和/或劑量）。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後，可以在來自受試者的樣本中進行Aβ42/40比率的進一步測量。在一些實施方式中，如果檢測到Aβ42/40比率降低，則重新開始治療、增加劑量和/或增加投與頻率。在一些實施方式中，增加治療的劑量或頻率以返回到先前治療中（例如，在開始劑量降低和/或延長劑量頻率之前）使用的劑量和/或頻率。在一些實施方式中，該等方法包括在治療期間並且再次在停止治療之後或降低治療的劑量或頻率之後測量來自受試者的樣本中的Aβ42/40比率（應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果檢測到Aβ42/40比率降低，則重新開始治療，或者與比率降低時間段期間的劑量或頻率相比，增加治療的劑量或頻率。在一些實施方式中，在基於Aβ42/40比率升高（例如，基於每次後續測量時顯示Aβ42/40比率增加的趨勢）決定停止治療和/或減少治療之前，可以在治療期間進行多次測量。在一些實施方式中，在已經停止或減少治療之後可以進行多次測量，並且可以基於Aβ42/40比率降低（例如，基於每次後續測量時顯示Aβ42/40比率降低的趨勢）做出重新開始治療和/或增加治療的決定。在一些實施方式中，在重新開始治療或增加治療方案後，可以對來自受試者的樣本中的Aβ42/40比率進行一次或多次額外的測量。在一些實施方式中，如果在後續測量中觀察到Aβ42/40比率增加，則繼續治療。在一些實施方式中，Aβ42/40的測量與測量一或多種另外的生物標記物（例如，使用PET SUVr的降低作為治療期間和/或治療之後澱粉狀蛋白斑塊減少的指標）結合進行。在一些實施方式中，如果在第一次與後續（例如，第二次、第三次或第四次）採樣之間檢測到Aβ42/40比率降低，則可以停止治療。在一些實施方式中，可以由於治療作用較低而停止治療。

在一些實施方式中，任何方法可以進一步包括測量一或多種另外的生物標記物，例如，測量磷酸化tau（P-tau）（例如，P-tau181）。在一些實施方式中，在治療之前在來自患有或疑似患有AD的受試者的樣本（例如，血漿樣本）中並且在治療期間再次在另一個樣本中測量P-tau（例如，P-tau181）（但是應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果在第一次採樣與第二次採樣之間檢測到P-tau181降低，則可以停止和/或減少治療（例如，降低頻率和/或劑量）。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後，可以在來自受試者的樣本中進行P-tau181的進一步測量。在一些實施方式中，如果檢測到P-tau181增加，則重新開始治療、增加劑量和/或增加投與頻率。在一些實施方式中，增加治療的劑量或頻率以返回到先前治療中（例如，在開始劑量降低和/或延長劑量頻率之前）使用的劑量和/或頻率。在一些實施方式中，該等方法包括在治療期間並且再次在停止治療之後或降低治療的劑量或頻率之後測量來自受試者的樣本中的P-tau181（應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果檢測到P-tau181增加，則重新開始治療，或者與P-tau181水平降低的時間段期間的劑量或頻率相比，增加治療的劑量或頻率。在一些實施方式中，在基於P-tau181降低（例如，基於每次後續測量時顯示P-tau181降低的趨勢）停止治療和/或減少治療之前，可以在治療期間進行多次測量。在一些實施方式中，在已經停止或減少治療之後，基於P-tau181增加（例如，基於每次後續測量時顯示P-tau181增加的趨勢）重新開始治療和/或增加治療之前，可以進行多次測量。在一些實施方式中，在重新開始治療或增加治療方案後，可以對來自受試者的樣本中的P-tau181進行一次或多次額外的測量。在一些實施方式中，如果在後續測量中觀察到P-tau181降低，則繼續治療。在一些實施方式中，P-tau181的測量與測量一或多種另外的生物標記物（例如，使用Aβ42/40比率的增加作為治療期間和/或治療之後澱粉狀蛋白斑塊減少的指標）結合進行。

在一些實施方式中，如果在受試者的第一次採樣與第二次採樣之間檢測到P-tau（例如，P-tau181）降低並且在樣本中檢測到Aβ42/40比率增加，則停止和/或減少治療（例如，降低頻率和/或劑量）。在一些實施方式中，如果在停止和/或減少初始治療之後在受試者中檢測到P-tau（例如，P-tau181）降低並且檢測到Aβ42/40比率降低，則重新開始和/或增加治療（例如，增加頻率和/或劑量）。

在一些實施方式中，如果在第一次與後續（例如，第二次、第三次或第四次）採樣之間檢測到P-tau181增加，則可以停止治療。在一些實施方式中，可以由於治療作用較低而停止治療。

在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg/劑量每週兩次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月。在一些實施方式中，繼續治療，直至實現一或多種生物標記物或其他治療結果量度的所需改善為止，例如，當在樣本（例如，血漿樣本）中觀察到Aβ42/40比率相對於治療之前（例如，18個月的治療之前）從受試者獲取的樣本中的比率增加時。在一些實施方案中，受試者已診斷為患有早期AD。在一些實施方式中，受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。

在一些實施方式中，治療方法包括測量從受試者獲得的第一血液樣本中澱粉狀蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和澱粉狀蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）。在一些實施方式中，然後向受試者投與治療有效劑量的抗澱粉狀蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。在一些實施方式中，在第一樣本之後獲得第二血液樣本以確定第二Aβ42/40比率。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後從受試者獲得第二血液樣本。在一些實施方式中，Aβ42/40比率的變化用於確定第二治療有效劑量。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率升高的受試者投與第二治療有效劑量，該第二治療有效劑量包含與受試者的第一劑量相比相同或更低量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率更低的受試者投與第二治療有效劑量，該第二治療有效劑量包含與第一劑量相比更高量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率更低的受試者投與針對AD的不同治療。在測量第二Aβ42/40比率之後，在改變為第二治療有效劑量或給藥方案之前，可以多次投與第一治療有效劑量（例如，每兩週一次或每月一次，持續6-18個月）。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，持續至少18個月。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止（例如，如藉由以下測量：澱粉狀蛋白或tau正電子發射斷層掃描（PET）、腦脊髓液Aβ1-42水平和/或Aβ1-42/1-40比率、腦脊髓液總tau的水平、腦脊髓液神經顆粒素水平、腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平、和如在血清或血漿中測量的血液生物標記物（例如，Aβ1-42的水平、兩種形式的澱粉狀蛋白β肽的比率（Aβ1-42/1-40比率）、血漿總tau（T-tau）的血漿水平、磷酸化tau（P-tau）同種型（包括在181（P-tau181）、217（P-tau217）和231（P-tau231）處磷酸化的tau）的水平、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、和/或神經絲輕鏈蛋白（NfL））。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，例如，如藉由處於或高於0.092-0.094（例如，處於或高於0.092）的Aβ42/40比率或處於或低於1.17的氟比他匹澱粉狀蛋白PET SUVr陰性測量。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，例如，如藉由高於0.092的Aβ42/40比率或處於或低於1.17的氟比他匹澱粉狀蛋白PET SUVr陰性測量。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。

在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為靜脈內維持劑量（例如，10 mg/kg，例如每兩週一次或每4、6、8、10或12週一次）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩週一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每月一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每六週一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每八週一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩個月一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每季度一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。

在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為皮下維持劑量（例如，720 mg，例如每週一次、每兩週一次或每4、6、8、10或12週一次）之前，每週一次以720 mg皮下投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以720 mg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，維持劑量係每週一次360 mg。

在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每六週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每八週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩個月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每季度一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。

在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量或360 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）的720 mg皮下注射，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）的720 mg皮下注射，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，360 mg的單一劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每六週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每八週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩個月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每季度一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。

在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月。在一些實施方式中，治療包括在轉換為維持劑量之前靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月，然後轉換為維持劑量。在一些實施方式中，受試者在沒有針對維持劑量的初始滴定步驟的情況下轉換為維持劑量。在一些實施方式中，受試者在進行至少一個針對維持劑量的滴定步驟的情況下轉換為維持劑量，例如受試者的投與劑量或頻率可以在多個步驟中降低，直至實現最終維持給藥方案為止（例如，經由中間量或時間段（諸如540 mg每週一次或720 mg每10天一次）的中間給藥從720 mg每週一次的皮下治療給藥方案逐步降低至360 mg每週一次或720 mg每兩週一次的維持給藥方案）。在一些實施方式中，受試者的維持劑量與治療時間段期間的劑量相同。在一些實施方式中，受試者的維持劑量係治療時間段期間的劑量的50%。

在一些實施方式中，治療包括在轉換為皮下維持劑量之前皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如BAN2401。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止或例如持續至少18個月。在一些實施方式中，治療包括每週一次皮下投與BAN2401，例如在兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物中每週一次皮下注射720 mg，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者為澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次的皮下維持劑量，例如360 mg的劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量下每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者為澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次的皮下維持劑量，例如720 mg的劑量。在一些實施方式中，以與治療時間段期間的劑量相同的量和/或頻率投與受試者的維持劑量。

在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次靜脈內維持劑量。

在一些實施方式中，皮下（例如，作為皮下注射）投與維持劑量。在其他實施方式中，治療包括在轉換為靜脈內維持劑量之前皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括在轉換為皮下維持劑量之前靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月，例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次360 mg皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次720 mg皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次720 mg皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次720 mg皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次720 mg皮下維持劑量。

在一些實施方式中，患者將開始包括例如以10 mg/kg的劑量靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量皮下投與抗Aβ初原纖維抗體的治療。在一些實施方式中，患者將開始包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401的治療，例如持續至少18個月的總治療時間段或直至患者呈澱粉狀蛋白陰性為止。在一些實施方式中，患者將開始包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401的治療，然後轉換為每週一次360 mg的皮下維持劑量。在一些實施方式中，患者將開始包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401的治療，然後轉換為每月一次720 mg的皮下維持劑量。

在一些實施方式中，維持劑量作為抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）的皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為抗Aβ初原纖維抗體的皮下配製物的每週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。

在一些實施方式中，治療方法包括測量從受試者獲得的第一血液樣本中澱粉狀蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和澱粉狀蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）。在一些實施方式中，然後向受試者投與治療有效劑量的抗澱粉狀蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。在一些實施方式中，在第一樣本之後獲得第二血液樣本以確定第二Aβ42/40比率。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後從受試者獲得第二血液樣本。在一些實施方式中，Aβ42/40比率的變化用於確定第二治療有效劑量。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率升高的受試者投與第二治療有效劑量，該第二治療有效劑量包含與受試者的第一劑量相比相同或更低量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率更低的受試者投與第二治療有效劑量，該第二治療有效劑量包含與第一劑量相比更高量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率更低的受試者投與針對AD的不同治療。在測量第二Aβ42/40比率之後，在改變為第二治療有效劑量或給藥方案之前，可以多次投與第一治療有效劑量（例如，每兩週一次或每月一次，持續6-18個月）。

在一些實施方式中，在沒有針對治療劑量的初始滴定步驟的情況下向受試者投與第一劑量的抗Aβ初原纖維抗體（例如，受試者在沒有滴定的情況下以10 mg/kg開始治療）。在一些實施方式中，一定劑量的BAN2401可以用於治療AD而無需先前滴定步驟。在一些實施方式中，受試者在沒有針對維持劑量的初始滴定步驟的情況下轉換為維持劑量。不受理論約束，在沒有滴定步驟的情況下提供治療劑量可以為患者提供額外的治療益處，例如，血漿生物標記物向澱粉狀蛋白陰性更快轉變或促進更早地鑒定回應於抗Aβ初原纖維抗體而沒有血漿生物標記物的治療變化（無響應者）並且將從替代性治療中受益的患者。

在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401，也被稱為侖卡奈單抗。術語「BAN2401」和「侖卡奈單抗」可互換使用，並且係指mAb158的人源化IgG1單株形式，該mAb158係經產生以靶向初原纖維且揭露於WO 2007/108756以及Journal of Alzheimer’s Disease [阿茲海默氏症雜誌] 43: 575-588 (2015)中的鼠類單株抗體。BAN2401包含含有SEQ ID NO: 1（HCDR1）、SEQ ID NO: 2（HCDR2）和SEQ ID NO: 3（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 4（LCDR1）、SEQ ID NO: 5（LCDR2）和SEQ ID NO: 6（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3），並且描述於WO 2007/108756以及 Journal of Alzheimer’s Disease[阿茲海默氏症雜誌] 43:575-588 (2015)中。BAN2401包含 (i) 含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變區和 (ii) 含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變區。BAN2401的重鏈和輕鏈的全長序列在SEQ ID NO: 9和10中列出，並且描述於WO 2007/108756和 Journal of Alzheimer’s Disease[阿茲海默氏症雜誌] 43:575-588 (2015)中。

適用作本揭露中的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的抗體的其他非限制性實例包括阿杜那單抗（aducanumab）以及WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO 2011/001366、WO 2011/104696和WO 2016/005466中揭露的那些。

在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以300 mg至800 mg或400至1500 mg範圍內的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以300 mg至400 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以400 mg至500 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以400 mg至450 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以450 mg至500 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以500 mg至600 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以500 mg至550 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以550 mg至600 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以600 mg至700 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以600 mg至650 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以650 mg至700 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以700 mg至800 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以700 mg至750 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以750 mg至800 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、或390 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、或490 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、或590 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以600 mg、610 mg、620 mg、630 mg、640 mg、650 mg、660 mg、670 mg、680 mg、或690 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以700 mg、710 mg、720 mg、730 mg、740 mg、750 mg、760 mg、770 mg、780 mg、或790 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以440 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以580 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以720 mg的劑量皮下投與。

在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以800 mg至1600 mg範圍內的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以800 mg至1000 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以800 mg至900 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以900 mg至1000 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1000 mg至1200 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1000 mg至1100 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1100 mg至1200 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1200 mg至1400 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1200 mg至1300 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1300 mg至1400 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1400 mg至1600 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1400 mg至1500 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1500 mg至1600 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以800 mg、820 mg、840 mg、860 mg、880 mg、900 mg、920 mg、940 mg、960 mg、或960 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1000 mg、1020 mg、1040 mg、1060 mg、1080 mg、1100 mg、1120 mg、1140 mg、1160 mg、或1180 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1200 mg、1220 mg、1240 mg、1260 mg、1280 mg、1300 mg、1320 mg、1340 mg、1360 mg、或1380 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1400 mg、1400 mg、1440 mg、1460 mg、1480 mg、1500 mg、1520 mg、1540 mg、1560 mg、或1580 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以880 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1160 mg的劑量皮下投與。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以1440 mg的劑量皮下投與。

在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體呈藥物組成物的形式。在一些實施方式中，包含抗Aβ初原纖維抗體的藥物組成物經由一或多個注射器和/或自動注入器投與。在一些實施方式中，包含抗Aβ初原纖維抗體的藥物組成物投與到腹部中。

在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以至少80 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以至少100 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以至少200 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以至少250 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗體以80 mg/mL至300 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以85 mg/mL至275 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以90 mg/mL至250 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以95 mg/mL至225 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以100 mg/mL至200 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL、150 mg/mL、160 mg/mL、170 mg/mL、180 mg/mL、190 mg/mL、200 mg/mL、210 mg/mL、220 mg/mL、230 mg/mL、240 mg/mL、250 mg/mL、260 mg/mL、270 mg/mL、280 mg/mL、290 mg/mL、或300 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以100 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以200 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以250 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體以300 mg/mL的濃度存在於藥物組成物中。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體係侖卡奈單抗。

在一些實施方式中，包含抗Aβ初原纖維抗體的藥物組成物進一步包含至少一種另外組分。在一些實施方式中，該藥物組成物中的至少一種另外組分選自藥學上可接受的緩衝液。在一些實施方式中，該藥學上可接受的緩衝液係檸檬酸鹽緩衝液。在一些實施方式中，該藥學上可接受的緩衝液係組胺酸緩衝液。在一些實施方式中，該藥物組成物中的至少一種另外組分選自乳化劑。在一些實施方式中，該藥物組成物中的至少一種另外組分選自檸檬酸（或檸檬酸一水合物）、氯化鈉、組胺酸（和/或組胺酸鹽酸鹽）、精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）、和聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物中的至少一種另外組分選自檸檬酸（和/或檸檬酸一水合物）、精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）、和聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物中的至少一種另外組分選自組胺酸（和/或組胺酸鹽酸鹽）、精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）、和聚山梨酯80。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）。在一些實施方式中，該藥物組成物中精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）的濃度範圍為100 mM至400 mM。在一些實施方式中，該藥物組成物中精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）的濃度範圍為110 mM至380 mM、120 mM至360 mM、125 mM至350 mM、140 mM至340 mM、160 mM至325 mM、175 mM至300 mM、或200 mM至250 mM。在一些實施方式中，該藥物組成物中精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）的濃度範圍為110 mM至150 mM、150 mM至200 mM、200 mM至250 mM、250 mM至300 mM、300 mM至350 mM、或350 mM至380 mM。在一些實施方式中，精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）的濃度為125 mM。在一些實施方式中，精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）的濃度為200 mM。在一些實施方式中，精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）的濃度為350 mM。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含組胺酸。在一些實施方式中，該藥物組成物中組胺酸的濃度範圍為10 mM至100 mM。在一些實施方式中，該藥物組成物中組胺酸的濃度範圍為10 mM至100 mM、12 mM至80 mM、14 mM至60 mM、15 mM至55 mM、15 mM至35 mM、或15 mM至25 mM。在一些實施方式中，組胺酸的濃度為25 mM。在一些實施方式中，組胺酸的濃度為50 mM。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物中聚山梨酯80的濃度範圍為0.01% w/v至0.1% w/v、0.01% w/v至0.08% w/v、0.02% w/v至0.08% w/v、0.03% w/v至0.07% w/v、或0.04% w/v至0.06% w/v。在一些實施方式中，該聚山梨酯80以0.01% w/v、0.02% w/v、0.03% w/v、0.04% w/v、0.05% w/v、0.06% w/v、0.07% w/v、或0.08% w/v的濃度存在於該藥物組成物中。在一些實施方式中，該聚山梨酯80以0.02% w/v的濃度存在於該藥物組成物中。在一些實施方式中，該聚山梨酯80以0.05% w/v的濃度存在於該藥物組成物中。

在一些實施方式中，該藥物組成物包含檸檬酸一水合物。在一些實施方式中，該藥物組成物中檸檬酸一水合物的濃度範圍為10 mM至100 mM。在一些實施方式中，該藥物組成物中檸檬酸一水合物的濃度範圍為10 mM至100 mM、10 mM至90 mM、15 mM至85 mM、20 mM至80 mM、25 mM至75 mM、30 mM至70 mM、30 mM至60 mM、或30 mM至50 mM。在一些實施方式中，該藥物組成物中檸檬酸一水合物的濃度為50 mM。

在一些實施方式中，本揭露提供了一種具有4.5至5.5範圍的pH的藥物組成物。在一些實施方式中，該藥物組成物中pH的範圍為4.0至6.0、4.2至5.8、4.3至5.7、4.4至5.6、或4.5至5.5。在一些實施方式中，pH係4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4或5.5。在一些實施方式中，pH係5.0。

在一些實施方式中，本文揭露的藥物組成物可以呈熟悉該項技術者認為適當的溶液和/或任何其他合適的液體配製物的形式。在一些實施方式中，該藥物組成物被配製為用於皮下投與的無菌無熱原液體。在一些實施方式中，該藥物組成物係鹽溶液。

在一些實施方式中，該藥物組成物係液體劑型，其包含與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗），並且進一步包含例如檸檬酸一水合物、精胺酸、精胺酸鹽酸鹽、和聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物包含100 mg/mL的與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗）、50 mM的檸檬酸一水合物、110 mM的精胺酸、240 mM的精胺酸鹽酸鹽、和0.05%（w/v）的聚山梨酯80，並且具有5.0 ± 0.4的pH。

在一些實施方式中，該藥物組成物係液體劑型，其包含與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗），並且進一步包含例如組胺酸、組胺酸鹽酸鹽、精胺酸鹽酸鹽、和聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物包含100 mg/mL或200 mg/mL的與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗）、25 mM的組胺酸和組胺酸鹽酸鹽、200 mM的精胺酸鹽酸鹽、和0.05%（w/v）的聚山梨酯80，並且具有5.0 ± 0.4的pH。在一些實施方式中，該藥物組成物包含200 mg/mL的侖卡奈單抗、200 mM的精胺酸、25 mM的組胺酸和組胺酸鹽酸鹽、0.05%（w/v）的聚山梨酯80作為無菌水溶液。

在一些實施方式中，該藥物組成物係液體劑型，其包含與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗），並且進一步包含例如組胺酸、組胺酸鹽酸鹽、精胺酸鹽酸鹽、和聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物包含200 mg/mL的與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗）、50 mM的組胺酸和組胺酸鹽酸鹽、125 mM的精胺酸鹽酸鹽、和0.02%（w/v）的聚山梨酯80，並且具有5.0 ± 0.4的pH。

在一些實施方式中，該藥物組成物係液體劑型，其包含與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗），並且進一步包含例如組胺酸、組胺酸鹽酸鹽、精胺酸鹽酸鹽、和聚山梨酯80。在一些實施方式中，該藥物組成物包含200 mg/mL的與Aβ初原纖維結合的抗Aβ初原纖維抗體（諸如侖卡奈單抗）、50 mM的檸檬酸（和/或檸檬酸一水合物）、125 mM的精胺酸（和/或精胺酸鹽酸鹽）、和0.02%（w/v）的聚山梨酯80，並且具有5.0 ± 0.4的pH。

侖卡奈單抗和包括使用侖卡奈單抗的方法揭露於美國臨時申請案號62/749,614和PCT國際申請案號PCT/US 2019/043067中，兩者均藉由援引以其全文併入本文。

包括在患有臨床前AD的受試者中使用侖卡奈單抗的方法揭露於Clinical Trial Identifier: NCT04468659 [臨床試驗識別字：NCT04468659]（ClinicalTrials.gov）中，該文獻藉由援引以其全文併入本文。 本揭露的非限制性實施方式：

本揭露的某些實施方式涉及水性藥物配製物和使用此類藥物配製物的方法。

一些實施方式涉及一種方法，該方法包括：

實施方式1：一種治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與合適劑量，諸如400 mg至1500 mg或400 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

實施方式2：一種延遲臨床衰退之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與合適劑量，諸如400 mg至1500 mg或400 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

實施方式3：一種降低腦澱粉狀蛋白水平之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與合適劑量，諸如400 mg至1500 mg或400 mg至800 mg的抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

實施方式4：一種將澱粉狀蛋白陽性受試者轉變為澱粉狀蛋白陰性之方法，該方法包括向該受試者皮下投與合適劑量，諸如400 mg至1500 mg或400 mg至800 mg的抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。

實施方式5A：如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中該受試者已診斷為患有早期阿茲海默氏症。實施方式5B：如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中該受試者已診斷為患有臨床前阿茲海默氏症。

實施方式6：如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中該受試者已診斷為患有阿茲海默氏症。

實施方式7：如實施方式1至4中任一項所述之方法，其中該受試者具有患上阿茲海默氏症的風險。

實施方式8：如實施方式1至7中任一項所述之方法，其中每週一次投與該抗Aβ初原纖維抗體。

實施方式8b：如實施方式1至8a中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體作為單次投與或作為兩次投與來投與。

實施方式9：如實施方式1至8中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體以300 mg至400 mg、400 mg至500 mg、500 mg至600 mg、600 mg至700 mg、或700 mg至800 mg的劑量投與。

實施方式10a：如實施方式1至9中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體以360 mg、440 mg、580 mg、或720 mg的劑量投與。

實施方式10b：如實施方式1至10a中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體以720 mg、880 mg、1160 mg、或1440 mg的劑量投與。

實施方式11：如實施方式1至10中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含重鏈互補可變區和輕鏈可變區，該重鏈互補可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列。

實施方式12：如實施方式1至11中任一項所述之方法，其中該受試者呈ApoE4陽性。

實施方式13：如實施方式1至12中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含在呈注射器或自動注入器的形式的藥物組成物中。

實施方式14：一種治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式15：一種治療臨床前阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式16A：一種延遲患有阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向該有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式16B：一種延遲患有早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向該有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式17：一種降低受試者的腦澱粉狀蛋白水平之方法，該方法包括向該有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式18：一種將受試者自澱粉狀蛋白陽性轉變為陰性的方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式19：一種延遲阿茲海默氏症的病理生理和臨床進展之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式20：一種預防阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。

實施方式21：如實施方式15至20中任一項所述之方法，其中該受試者具有完整認知。

實施方式22：如實施方式15至21中任一項所述之方法，其中該受試者具有升高的澱粉狀蛋白。

實施方式23：如實施方式15至21中任一項所述之方法，其中該受試者具有中度澱粉狀蛋白。

實施方式24：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第0週至第8週每週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第10週至第96週每週一次投與該藥物組成物的兩次注射，接著投與該藥物組成物的兩次注射。

實施方式25：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第0週至第216週每週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物。

實施方式26：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第0週至第4週每兩週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第6週至第212週每兩週一次投與該藥物組成物的兩次注射。

實施方式27：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中在向該受試者投與第一劑量的該藥物組成物之後，每週一次向該受試者投與該藥物組成物，持續至少兩年。

實施方式28：如實施方式15至27中任一項所述之方法，其中向該受試者投與該藥物組成物，持續至少4年。

實施方式29a：如實施方式15至29中任一項所述之方法，其中向該受試者投與該藥物組成物的維持劑量。

實施方式29b：如實施方式29a所述之方法，其中該維持劑量投與一次或多次。

實施方式29b：如實施方式29a-b中任一項所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持治療期間實現的PET SUVr水平的劑量頻率投與。

實施方式29d：如實施方式29b所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持處於或低於1.17的PET SUVr水平的劑量頻率投與。

實施方式29e：如實施方式29b-d中任一項所述之方法，其中該維持劑量每三個月一次或每12週一次投與。

實施方式29f：如實施方式29b-d中任一項所述之方法，其中該維持劑量每月一次或每4週一次投與。

實施方式29g：如實施方式29b所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持治療期間實現的Aβ42/40比率的劑量頻率投與。

實施方式29h：如實施方式29g所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持處於或高於0.092的Aβ42/40比率的劑量頻率投與。

實施方式29i：如實施方式29g-h中任一項所述之方法，其中該維持劑量每月一次或每4週一次投與。

實施方式29j：如實施方式29a-h中任一項所述之方法，其中當實現有利生物標記物時，停止維持劑量的投與或降低頻率或者降低劑量。

實施方式29j：如實施方式29a-h中任一項所述之方法，其中當有利生物標記物變得較不有利時，增加維持劑量的投與頻率或者增加劑量。

實施方式30：如實施方式15-30中任一項所述之方法，其中基於針對tau、血漿和/或CSF生物標記物的PET掃描，監測該受試者的澱粉狀蛋白積累和神經原纖維纏結的發展。

實施方式31：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第0週至第8週每週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第10週至第96週每週一次投與該藥物組成物的兩次注射，接著從第98週至第216週每兩週一次投與該藥物組成物的兩次注射。

實施方式32：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第8週至第94週和/或從第98週至第216週向該受試者皮下投與該藥物組成物的兩次注射。

實施方式33：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第0週至第96週每週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物，接著從第98週至第216週每兩週一次投與所述藥物組成物。

實施方式34：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第0週至第8週每兩週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第10週至第216週每兩週一次投與該藥物組成物的兩次注射。

實施方式35：如實施方式15至23中任一項所述之方法，其中從第10週至第216週每兩週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物。

實施方式36：如實施方式35所述之方法，其中從第10週至第212週每兩週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物。

實施方式37：如實施方式1至36中任一項所述之方法，其中該受試者的年齡為65至80歲。

實施方式38：如實施方式1至37中任一項所述之方法，其中該受試者的年齡為55至64歲，並且具有至少一項選自以下的風險因子： (i) 在75歲之前被診斷為患有癡呆發作的一級親屬； (ii) 至少一種載脂蛋白E4變異體（APOE4）等位基因；以及 (iii) 在所述投與之前根據PET或腦脊髓液（CSF）測試腦澱粉狀蛋白升高。

實施方式39：如實施方式1至38中任一項所述之方法，其中在所述投與之前，該受試者的總體臨床癡呆等級（CDR）評分為0。

實施方式40：如實施方式1至39中任一項所述之方法，其中在所述投與之前，通過教育適應，該受試者的簡易精神狀態檢查（MMSE）評分大於或等於27。

實施方式41：如實施方式1至40中任一項所述之方法，其中在所述投與之前，該受試者具有至少一個標準差低於韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）的年齡校正平均值的WMS-IV LMII評分，對於年齡範圍為50至64歲的受試者該評分小於或等於15，對於年齡範圍為65至69歲的受試者該評分小於或等於12，對於年齡範圍為70至74歲的受試者該評分小於或等於11，對於年齡範圍為75至79歲的受試者該評分小於或等於9，並且對於年齡範圍為80至90歲的受試者該評分小於或等於7。

實施方式42：如實施方式24、26、31、32、或34中任一項所述之方法，其中該注射的體積為1.1 mL、1.4 mL、或1.8 mL。

實施方式43：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中向該受試者投與第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體不需要滴定步驟。

實施方式44：如前述實施方式中任一項所述之方法，其中例如與其暴露和/或功效是或預期是相等的該抗Aβ初原纖維抗體的IV投與相比，澱粉狀蛋白相關成像異常水腫/積液（ARIA E）的風險或發生率降低。實例實例 1 ：侖卡奈單抗配製物的製備

SC 配製物的製備

如表1所示，以下材料用於含有200 mg/mL侖卡奈單抗的示例性SC配製物中。

[ 表 1] . 包含侖卡奈單抗的示例性 200 mg/mL SC 配製物。

組分	組成
	1a	1b	2	3	4
侖卡奈單抗	200 mg/mL	200 mg/mL	200 mg/mL	200 mg/mL	200 mg/mL
組胺酸	總計50 mM ¹	總計50 mM ¹	總計50 mM ¹	--	總計25 mM ¹
組胺酸HCl
檸檬酸	--	--	--	50 mM	--
精胺酸HCl	125 mM	125 mM	125 mM	125 mM	200 mM
聚山梨酯80	0.02%（w/v）	0.02%（w/v）	0.02%（w/v）	0.02%（w/v）	0.05%（w/v）
甲硫胺酸	--	5 mM	--	--	--
注射用水	QS	QS	QS	QS	QS
pH	5.0 ± 0.4	5.0 ± 0.4	5.5 ± 0.4	5.0 ± 0.4	5.0 ± 0.4

¹組胺酸的總濃度

經由切向流過濾（TFF）按如下所述製備靶蛋白濃度為200 mg/mL的侖卡奈單抗。除組成1a和1b外，在每個配製物緩衝液中進行單獨的TFF操作以製備侖卡奈單抗材料。對於這兩種配製物，進行一次TFF操作，並將得到的濃縮材料分成兩個半批次。每個最終配製物緩衝液中的少量無菌過濾材料在零時未填充，而是在-20°C下冷凍儲存，以填充到適當的容器密封件中進行注射器測試。

侖卡奈單抗製備

可以將經由TFF進行的蛋白質濃縮/滲濾過程分為3個階段： 1.材料濃縮至100-150 mg/mL 2.針對配製物緩衝液的滲濾（5X） 3.濃縮至＞ 200 mg/mL

使用設置有0.02 m ²膜面積的頗爾公司（Pall）Centramate LV系統進行濃縮/滲濾步驟。將侖卡奈單抗材料（在添加聚山梨酯80（PS80）之前從GMP批次製造中取出）裝入TFF系統，並進行10-15倍的濃縮（階段1）。然後，將材料針對多達5倍滲濾量的配製物緩衝液進行滲濾（階段2），並通過滲透液的pH和電導率檢查來監測滲濾。滲濾之後，將材料進一步濃縮至210至250 mg/mL的靶蛋白濃度（階段3）。收集滲餘物並取樣以確定蛋白質濃度。

在製備此配製物時，由於TFF系統中的高壓，未達到210至250 mg/mL的靶蛋白濃度。因此，藉由使用密理博公司（Millipore）離心過濾裝置（30,000 MWCO）達到靶蛋白濃度。為了進行此濃縮步驟，使用侖卡奈單抗配製物緩衝液平衡過濾裝置，然後在20°C下以3600 RPM（約3000 xg）將侖卡奈單抗材料離心30分鐘，直至預期滲餘物中的蛋白質濃度大於200 mg/mL為止。從過濾裝置中回收滲餘物並合併。充分混合之後，對合併的滲餘物採樣以進行蛋白質濃度測量。

濃縮蛋白質之後，從池中取出樣本並用適當的配製物緩衝液稀釋500倍。相對於空白緩衝液，測量了經稀釋的樣本在280 nm和320 nm處的吸光度。經由用適當的配製物緩衝液稀釋來進行最終蛋白質濃度調節。最後，將10% PS80溶液添加到侖卡奈單抗中，以使最終溶液中的PS80達到0.02%，並經由上下顛倒旋轉將蛋白質溶液充分混合。

使用0.2 µm注射器式過濾器過濾最終的侖卡奈單抗配製材料，並且隨後填充到小瓶或預填充的注射器（PFS）中。此步驟在生物安全櫃中無菌地進行。將得到的小瓶或PFS在-20°C下置於冷凍器中。將小瓶倒置儲存，並且將PFS水平儲存，以模擬最壞的情況。

IV 配製物的製備

藉由用於製備無菌水性配製物的常規cGMP無菌方法製造用於靜脈內（IV）注射的一個侖卡奈單抗10 mg/mL和兩個100 mg/mL配製物。由下面相應的侖卡奈單抗原料藥配方（不添加任何賦形劑和稀釋液）產生該等IV注射劑。

將經過濾的侖卡奈單抗原料藥溶液無菌地填充到小瓶中。將合併的原料藥通過0.2-pm過濾器進行減少生物負荷的過濾步驟。通過串聯的兩個0.2-pm過濾器進行最終的無菌過濾，並進行過濾前和過濾後的過濾器完整性測試。將無菌的散裝藥物產品無菌地填充到小瓶中。在填充過程中，藉由測量小瓶填充重量來確認填充精度。塞住已填充的小瓶，並且然後用鋁制頂封進行密封。卷邊封蓋後，將產品在5°C ± 3°C下儲存。

包含10 mg/mL侖卡奈單抗的IV配製物的組成在表2中示出。

[ 表 2] . 侖卡奈單抗的 10 mg/mL IV 配製物。

組分
侖卡奈單抗	10 mg/mL
檸檬酸鈉/檸檬酸緩衝液	25 mM
氯化鈉	125 mM
聚山梨酯80	0.02%（w/v）
注射用水	QS
pH	5.7

包含100 mg/mL侖卡奈單抗的兩個IV配製物的組成各自在表3（「IV配製物A」）和表4（「IV配製物B」）中示出。

[ 表 3] . 包含侖卡奈單抗的 100 mg/mL IV 配製物 （ IV 配製物 A ）。

組分	IV配製物A
侖卡奈單抗	100 mg/mL
檸檬酸緩衝液	50 mM
精胺酸	110 mM
精胺酸鹽酸鹽	240 mM
聚山梨酯80	0.05%（w/v）
注射用水	QS
pH	5.0

[ 表 4] . 包含侖卡奈單抗的 100 mg/mL IV 配製物 （ IV 配製物 B ）

組分	IV配製物B
侖卡奈單抗	100 mg/mL
組胺酸	總計25 mM
組胺酸HCl
精胺酸HCl	200 mM
聚山梨酯80	0.05%（w/v）
注射用水	QS
pH	5.0 ± 0.4

實例 2 ： NHP 藥物動力學研究

作為在25 mM L-組胺酸、200 mM L-精胺酸、0.05%聚山梨酯80、pH 5.0中的液體配製物提供侖卡奈單抗。蛋白質濃度為204.3 mg/mL並且在計算給藥配製物時被視為200 mg/mL。

對於給藥配製物，將侖卡奈單抗置於室溫下以便在使用當天解凍。在給藥當天在UV截止螢光燈下製備用於靜脈內投與的給藥配製物。其在超淨工作臺中盡可能使用經滅菌的儀器來製備。藉由用注射用水稀釋侖卡奈單抗來製備給藥配製物（10 mg/mL）。在製備之後，將給藥配製物轉移到經滅菌的聚丙烯（PP）容器中並用鋁箔覆蓋。將侖卡奈單抗用於皮下投與而無需任何準備。

將侖卡奈單抗以10 mg/kg的劑量靜脈內和皮下（3隻動物/途徑）投與於6隻雄性石蟹獼猴（3歲年齡且具有2.4至3.4 kg的體重）。研究設計在表5中示出。

[ 表 5] . 研究細節

投與途徑	測試物品	劑量水平（ mg/kg ）	劑量體積（ mL/kg ）	濃度（ mg/mL ）	動物數量（動物編號）
靜脈內投與	侖卡奈單抗	10	1	10	3隻雄性（10101至10103）
皮下投與	侖卡奈單抗	10	0.05	200	3隻雄性（10201至10203）

劑量選擇依據選擇10 mg/kg/天的靜脈內和皮下投與以在確定安全性測試中使用的劑量水平下的藥物動力學（PK）參數，並比較在相同劑量水平下皮下和靜脈內投與之後的PK參數。對於皮下投與：在動物的背部區域上進行給藥。使用帶有針頭的一次性注射器（1 mL，27G，日本泰爾茂株式會社（Terumo Corporation, Japan））進行給藥。測試物品在恢復至室溫之後按原樣使用。在給藥之前用剪刀剪掉背部區域的軟毛。給藥體積為0.05 mL/kg（基於給藥當天測量的體重計算每隻動物的給藥體積）。

對於靜脈內投與：使用一次性注射器、延長管、和留置針（22G，日本尼普洛株式會社（Nipro Corporation, Japan））以2 mL/min的速率將給藥配製物注射到隱靜脈中。給藥體積為1 mL/kg（基於給藥當天測量的體重計算每隻動物的給藥體積）。

藥物動力學

選擇單個劑量來計算PK參數。

基於以下時間表，在不進行麻醉的情況下從所有動物的頭靜脈中收集血液樣本（大約1 mL）：

對於靜脈內投與：第1天（給藥當天；5次，劑量前、給藥之後5分鐘、1小時、2小時、和8小時）、第2天（給藥之後24小時）、第3天（給藥之後48小時）、第5天（給藥之後96小時）、第8天（給藥之後168小時）、第15天（給藥之後336小時）、第29天（給藥之後4週；給藥之後672小時）、第43天（給藥之後6週；給藥之後1008小時）、以及第57天（給藥之後8週；給藥之後1344小時）。

對於皮下投與：第1天（給藥當天；4次，劑量前、給藥之後2小時、4小時、和8小時）、第2天（給藥之後24小時）、第3天（給藥之後48小時）、第4天（給藥之後72小時）、第5天（給藥之後96小時）、第8天（給藥之後168小時）、第15天（給藥之後336小時）、第29天（給藥之後4週；給藥之後672小時）、第43天（給藥之後6週；給藥之後1008小時）、以及第57天（給藥之後8週；給藥之後1344小時）。

將血液樣本轉移到容納血清分離器的血液收集容器中（Venoject II，泰爾茂株式會社），並在室溫下靜置30至60分鐘，然後離心以進行血清收集。在離心（大約1750 × g，在大約4°C下進行10分鐘）之後，將血清樣本（0.1 mL或更多 × 2個管）分離到聚丙烯（PP）管中，用乾冰冷卻，並且在大約-80°C（實際範圍：-84.8°C至-76.8°C；可接受範圍：-60°C或更低）下儲存，並且在用乾冰包裝的冷凍條件中送至測試場地。

藉由ELISA方法確定血清中侖卡奈單抗的濃度。

[ 表 6] . 侖卡奈單抗的藥物動力學參數。

藥物動力學參數	IV 投與	SC 投與
10 mg/kg	10 mg/kg
t _max（小時）	NA	96.0 ± 63.5
C _max（μg/mL）	NA	94.8 ± 6.3
t _1/2（小時）	241.4 ± 49.5	270.9 ± 45.1
AUC _(0-t)（μg·h/mL）	53,400 ± 9900	50,800 ± 4700
AUC _(0-24h)（μg·h/mL）	5050 ± 1140	908 ± 279
AUC _(0-inf)（μg·h/mL）	55,100 ± 9100	52,900 ± 4100
MRT _(0-inf)（小時）	344 ± 50	439 ± 15
CL（mL/h/kg）	0.189 ± 0.029	NA
V _ss（mL/kg）	65.1 ± 15.5	NA
F（%）	NA	95.9

每個值表示3隻動物的平均值±SD。藉由將皮下投與之後的平均AUC _(0-inf)除以靜脈內投與之後的平均AUC _(0-inf)來計算F。 AUC _(0-inf)= 從時間零外推到無限時間的濃度-時間曲線下面積，AUC _(0-t)= 從時間零到最後可定量濃度時間的濃度-時間曲線下面積，AUC _(0-24h)= 從時間零到24小時的濃度-時間曲線下面積，CL = 總清除率，C _max= 最大觀察濃度，F = 絕對生體可用率，MRT _(0-inf)= 從時間零外推到無限時間的平均滯留時間，NA = 不適用，t _1/2= 終末消除半衰期。

在單次靜脈內投與侖卡奈單抗之後，侖卡奈單抗的血清濃度下降，平均t _1/2為241.4小時。CL、V _ss、AUC _(0-inf)、和MRT _(0-inf)的平均值分別為0.189 mL/h/kg、65.1 mL/kg、55,100 µg•h/mL、和344小時。

在單次皮下投與侖卡奈單抗之後，侖卡奈單抗的血清濃度在96.0小時處達到峰值（48.0小時至168小時），並且平均t _1/2為270.9小時。C _max、AUC _(0-inf)、和MRT _(0-inf)的平均值分別為94.8 µg/mL、52,900 µg•h/mL、和439小時。侖卡奈單抗的F為95.9%。

抗藥物抗體（ ADA ）分析

血液收集：在第1天（給藥當天；劑量前）、第29天（給藥之後4週；給藥之後672小時）、和第57天（給藥之後8週；給藥之後1344小時）在不進行麻醉的情況下從所有動物的頭靜脈中收集血液樣本（大約1 mL）。

血清樣本製備的方法：將血液樣本轉移到容納血清分離器的血液收集容器中（Venoject II，泰爾茂株式會社），並在室溫下靜置30至60分鐘，然後離心以進行血清收集。在離心（大約1750 × g，在大約4°C下進行10分鐘）之後，將血清樣本（0.1 mL或更多 × 2個管）分離到PP管中，用乾冰冷卻，並且在大約-80°C（實際範圍：-84.8°C至-76.8°C；可接受範圍：-60°C或更低）下儲存，並且在用乾冰包裝的冷凍條件中送至測試場地（分析研究中心，Shimura實驗室，LSI Medience醫學公司（Analytical Research Center, Shimura Laboratory, LSI Medience Corporation））。

ADA分析：在測試場地中藉由橋接電化學發光免疫測定（ECL）確定血清中的抗侖卡奈單抗抗體。

在抗侖卡奈單抗抗體的篩選測定中，1個給藥之前的分析樣本、4個第29天的分析樣本、和4個第57天的分析樣本被判斷為潛在陽性的。

對9個潛在抗侖卡奈單抗抗體陽性樣本進行確認測定。在抗侖卡奈單抗抗體的確認測定中，1個第29天的分析樣本和4個第57天的分析樣本被判斷為陽性的。因此，對定義為陽性的ADA分析樣本進行滴定測定。

在抗侖卡奈單抗抗體的滴定測定中，抗體滴度為1至256。

其他觀察

在任何動物的臨床體徵、體重、和食物消耗方面都沒有與侖卡奈單抗相關的變化。

結論

在雄性石蟹獼猴（n = 3/組）中研究10 mg/kg劑量的單次靜脈內和皮下投與之後侖卡奈單抗的PK譜。

在單次靜脈內投與侖卡奈單抗之後，血清中侖卡奈單抗的PK譜被表徵為低CL（平均值，0.189 mL/h/kg）和低V _ss（平均值，65.1 mL/kg），並且平均t _1/2為241.4小時。在單次皮下投與之後，侖卡奈單抗的血清濃度在96.0小時處達到峰值，並且平均t _1/2為270.9小時。靜脈內投與與皮下投與之間的平均t _1/2值係相當的。皮下投與之後的F為95.9%。對於ADA分析，在1個皮下投與之後第29天的分析樣本和4個靜脈內和皮下投與之後第57天的分析樣本（2個樣本/途徑）中檢測到抗侖卡奈單抗抗體。實例 3 ：毒理學研究

為了評估局部刺激作用，向雄性和雌性石蟹獼猴（4隻動物/組/性別）皮下投與侖卡奈單抗，每天一次，持續4週（28天），劑量為10 mg/kg（濃度：200 mg/mL，作為侖卡奈單抗）。向4個不同的背部區域注射侖卡奈單抗，每天一次，持續4週；即，1號à2號à3號à1號à2號à3號à4號部位，持續4週（圖 1）；這允許評估急性局部作用及其可逆性。對照組（4隻動物/組/性別）接受等效體積（0.05 mL/kg）的對照物品（安慰劑 [25 mM L-組胺酸；200 mM L-精胺酸；0.05%聚山梨酯80]）。在第4週最後一次投與之後3天對所有動物進行屍體剖檢。

毒性評估係基於死亡率、臨床體徵（包括注射部位的觀察）、體重、食物消耗、血液學、血液化學、毒物動力學（TK）、抗藥物抗體（ADA）分析、宏觀檢查、以及注射部位、腋窩淋巴結、腹股溝淋巴結、和脾臟的顯微鏡檢查。

在任何評估中都沒有死亡或與測試物品相關的變化。

在TK中，平均C _max和AUC _(0-24h)值藉由重複給藥而增加，沒有明顯的性別差異。

[ 表 7] . 毒物動力學總結

劑量（ mg/kg ）	天	雄性
C _max （ μg/mL ）	t _max （小時）	AUC _(0-24h) （ μg·h/mL ）	AUC _(0-72h) （ μg·h/mL ）
10	1 28	52.4 ± 11.6 1470 ± 110	24.0 ± 0.0 1.50 ± 1.73	657 ± 145 32,000 ± 1300	NA 92,900 ± 3500

劑量（ mg/kg ）	天	雌性
C _max （ μg/mL ）	t _max （小時）	AUC _(0-24h) （ μg·h/mL ）	AUC _(0-72h) （ μg·h/mL ）
10	1 28	54.6 ± 15.1 1610 ± 170	20.0 ± 8.0 5.00 ± 3.83	797 ± 366 32,600 ± 4000	NA 90,100 ± 9300
數據表示4隻動物的平均值 ± SD。
NA：不適用。

在ADA分析中，所有適用的ADA分析樣本均被判斷為陰性的。

結果指示每天皮下投與10 mg/kg/天的侖卡奈單抗（200 mg/ml配製物）在28天內耐受性良好，沒有局部刺激。實例 4 ：皮下治療研究方案

此研究係在健康受試者中進行的單中心、隨機、開放標籤、平行組研究。此研究評估了與單個靜脈內劑量相比，皮下投與單個固定劑量後侖卡奈單抗的絕對生體可用率。招募了總計59名年齡在18至65歲之間的健康受試者，以支持每個治療組完成至少24名受試者。僅皮下治療組中包括五名日本受試者。

研究階段

如圖 2所示，研究由2個階段組成：預隨機化階段和隨機化階段。

預隨機化階段持續長達21天，並且由篩選期和基線期組成，在此期間將確定每個受試者的研究資格並將進行基線評估。篩選期持續20天，並且基線期持續1天（第-1天）。

隨機化階段由治療期和訪視期組成。在確認受試者研究資格並進行基線評估之後，在第1天進行研究治療。受試者以1 : 1比例隨機分配到2個治療組（A或B）中的1個中。

測試藥物：侖卡奈單抗藥物產品作為包含200 mg/mL侖卡奈單抗以及200 mM精胺酸/25 mM組胺酸/0.05%聚山梨酯80的無菌水溶液在容納2 mL溶液的玻璃小瓶中提供。以mg/kg為基礎投與侖卡奈單抗以進行靜脈內輸注，而固定劑量的700 mg將用於皮下投與。

治療 A ：在大約1小時內進行10 mg/kg IV侖卡奈單抗輸注。使用末端含有0.2-µM內嵌過濾器的輸注系統，經由靜脈內輸注在大約1小時內在普通生理鹽水中投與侖卡奈單抗。在預定時間點處測量侖卡奈單抗的血清濃度。在PK樣本收集的最後一天，即第50天進行最後一次後續訪問。

治療 B ：在腹部中皮下投與固定的700 mg SC侖卡奈單抗（2次注射1.75 mL，各自含有350 mg（即，濃度為200 mg/mL））。經由注射器投與皮下劑量；在每個下腹象限中投與2次皮下注射作為一次注射，以達到完全皮下劑量。

藥物動力學評估

在第1天劑量前和劑量後1（IV：靜脈內輸注結束，並且SC：劑量後1小時）小時、2小時、4小時、8小時以及第2天（劑量後24 h）、第3天（48小時）、第4天（72時）、第5天（96小時）、第6天（120小時）、第8天（168小時）、第15天（336小時）、第22天（504小時）、第29天（672小時）、第36天（840小時）、第50天（1176小時）、以及所有受試者的任何提前終止（ET）訪問時在靜脈內或皮下給藥之後收集血清樣本以確定侖卡奈單抗。參見圖 3。所有的PK採樣時間點均基於IV輸注/SC注射的開始。 [ 表 8] . 藥物動力學參數

參數	IV （ n = 30 ）	SC （ n = 29 ）	生體可用率（ % ） ^a
平均劑量（mg）	778	700
劑量歸一化C _max（ug/mL/mg）	0.340（19.2）	0.0854（36.5）
劑量歸一化AUC _(0-t)（h* ug/mL/mg）	46.6（28.4）	24.3（39.3）	51.4
劑量歸一化AUC _(0-inf)（h*ug/mL/mg）	47.1（29.2）	23.8（37.4） ^b	49.7 （ 90% CI ： 43.54 - 56.83 ）
t _1/2（h）	160（29.2）	150（25.3） ^b
t _max（h）	2.00（1.00 - 8.00）	72.20（47.50 - 168.00）

PK參數作為幾何平均值（CV%）呈現，tmax除外，其作為中值（min - max）呈現，IV：靜脈內；SC：皮下；F：生體可用率； ^a：基於方差的分析（ANOVA）； ^b：n = 27

SC劑量後的絕對生體可用率被證明為大約50%。參見圖 3和圖 4。根據約50%的生體可用率，預測700 mg每週一次SC劑量相當於暴露於10 mg/kg Q2W。

對於自動注入器（AI）裝置開發，預選3個注射體積以加速AI裝置的技術開發（1.1、1.4或1.8 mL）。1.8 mL（360 mg）填充體積遞送720 mg劑量，這比預計劑量高約3%。考慮到AI裝置的輕微調整，建議將720 mg QW作為未來SC發展的SC劑量方案。

在日本人與非日本人受試者之間沒有觀察到明顯差異。

安全性評估

安全性評估由以下組成：監測和記錄所有AE；血液學、血液化學、和尿液值的實驗室評價；定期測量生命體徵和心電圖（ECG）；以及進行體格檢查。積極徵求注射部位反應的任何不良事件（AE）並藉由共同毒性標準（CTC）分級。注射部位反應的臨床特徵（疼痛、壓痛、紅斑/發紅、硬結/腫脹）根據表9進行分級。

[ 表 9] . 注射的疼痛分級

對於可注射產品的局部反應	輕度（ 1 級）	中度（ 2 級）	重度（ 3 級）	可能危及生命（ 4 級）
疼痛	不干擾活動	重複使用非麻醉性止痛藥＞ 24小時或干擾活動	任何使用麻醉性止痛藥或阻止日常活動	ER就診或住院治療
壓痛	對於觸摸輕度不適	運動時不適	休息時明顯不適	ER就診或住院治療
紅斑/發紅 ^a	2.5- 5 cm	5.1 - 10 cm	＞ 10 cm	壞死或剝脫性皮炎
硬結/腫脹 ^b	2.5 - 5 cm並且不干擾活動	5.1 - 10 cm或干擾活動	＞ 10 cm或阻止日常活動	壞死

ER = 急診室 ^a除了在最大單一直徑下對測量的局部反應進行分級之外，還應將測量值記錄為連續變數。 ^b應使用功能量表以及實際測量值對硬結/腫脹進行評估和分級。

在每次隨後訪問時，將每個劑量在注射部位處的注射部分反應根據表9進行分級，直至消退為止。對於SC配製物未檢測到新的或意料之外的安全信號。

免疫原性評估

在第1天劑量前、第15天、第29天、第50天、以及任何ET訪問時進行血清中的抗藥物（侖卡奈單抗）抗體（ADA）評估。如果受試者被確認為ADA滴度陽性，則收集樣本長達6個月（每3個月一次），直至ADA滴度恢復到基線為止。

生物分析方法

使用抗人免疫球蛋白G（IgG）抗體從血清樣本中沈澱侖卡奈單抗，藉由驗證的免疫沈澱 - 液相層析 - 串聯質譜（IP/LC-MS/MS）方法來測量侖卡奈單抗的血清濃度。分離沈澱的侖卡奈單抗並進行蛋白水解酶消化以產生較小的肽。藉由液相層析 - 串聯質譜（LC MS/MS）測量具有對於侖卡奈單抗獨特的序列的肽的量以提供侖卡奈單抗的定量。

使用經過驗證的ECL方法來測量ADA和中和抗體（NAb）。

研究終點

主要終點包括使用侖卡奈單抗的血清濃度-時間數據藉由非房室分析得出的以下PK參數。

[ 表 10] . PK 參數主要終點

AUC _(0-t)	從時間零到最後可定量濃度時間的濃度-時間曲線下面積
AUC _(0-72h)	從時間零到IV輸注或SC投與結束後72小時的濃度-時間曲線下面積
AUC _(0-inf)	從時間零外推到無限時間的濃度-時間曲線下面積
F	SC配製物的絕對生體可用率
C _max	最大觀察藥物濃度
t _max	藥物投與後達到最大（峰值）濃度的時間
t _1/2	終端消除半衰期（如果數據允許）

評價生體可用率的主要PK參數係AUC _(0-inf)並且F = 絕對生體可用率 = [AUC _(0-inf)SC x 劑量（IV）]/ [AUC _(0-inf)IV x 劑量（SC）]。IV劑量係基於輸注的總劑量（mg）。

安全性終點包括AE的發生率、實驗室參數、生命體徵、ECG參數、和血清ADA濃度。

安全性分析

安全性評價將在安全性分析集上進行。將要評價的安全性數據包括不良事件（包括治療緊急不良事件 [TEAE]）、臨床實驗室結果、生命體徵、和ECG，並按治療組匯總。局部注射部位反應將作為感興趣的事件進行分析。

具有陽性和陰性ADA和ADA滴度類別（例如：＞ 0、5、25、125）的受試者的數量（百分比）和訪問時的NAb將按治療組匯總。此外，如果數據允許，將使用描述性統計量和匯總圖（至少）評價ADA滴度與PK譜之間的相關性。

[ 表 11] . 研究侖卡奈單抗中程序 / 評估的時間表

預隨機化

隨機化

時間段

篩選

基線

治療

訪視

天

-21 至 -2

-1 ^a

1

2

3

4

5

6

8

15

22

29

36

50

ET ^b

評估

知情同意 ^c

X

納入/排除準則

X

人口統計

X

醫學史

X

全身體格檢查

X

常規體格檢查

X

生命體徵、身高、體重 ^d,e

X

單12導聯ECG ^d,f

X

病毒篩選（HAV-IgM、HBsAg、HCVAb）

X

尿液藥物、呼吸酒精和煙草篩選 ^g

X

血清β-hCG（僅女性）

X

尿妊娠試驗（僅女性）

X

臨床實驗室（血液學、臨床化學、尿分析） ^d,h

X

血清抗藥物抗體的血液 ⁱ

X

侖卡奈單抗的PK血液採樣 ^j

X

隨機化

X

侖卡奈單抗投與

X

門診入院（住院患者）

X

門診出院（出院患者）

X

出院患者就診

X

研究終止

X

不良事件

ß------------------------------------------------------------------------------------------------------à

伴隨藥物

β-hCG = 人絨毛膜促性腺激素，ET = 提前終止，FU = 訪視，HBsAg = B型肝炎表面抗原，HCVAb = C型肝炎病毒抗體，PK = 藥物動力學，HAV-IgM = 抗A型肝炎病毒IgM a. 受試者將在第-1天在門診入院，直至第2天早上。 b. 只有在研究提前終止的情況下才進行程序。 c. 在進行任何其他研究程序或評估之前，必須獲得知情同意。 d. 在生命體徵、ECG、血液採樣、或餐食一致的時間點，該等程序將按以下順序進行：ECG，生命體徵，血液採樣，然後餐食。 e. 將在篩選期、第-1天、和一或多個後續/ET訪問時記錄生命體徵（血壓、心率、體溫、呼吸速率）。此外，將在第1天的劑量前和劑量後4小時獲得相對於給藥的生命體徵。受試者將需要在採集生命體徵之前以仰臥位休息10分鐘，並在之後休息5分鐘。將在篩選期記錄身高和體重，並且將在基線期和FU/ET訪問時記錄體重。 f. 將在篩選期、基線期、和ET訪問時（如果適用）採集單12導聯ECG。此外，將在第1天的劑量前和劑量後4小時並且在每個後續訪問時獲得單12導聯ECG，第8天除外。受試者將需要在ECG記錄開始之前以仰臥位休息10分鐘，並在完成之後休息5分鐘。 g. 在篩選期和基線期時，濫用藥物的尿檢、酒精呼吸分析儀測試、和尿液可替寧測試必須呈陰性。隨機藥物、尼古丁、和酒精測試可以在研究期間的任何時間進行，由研究者或贊助商自行決定。 h. 受試者將在抽血之前禁食至少4小時，以進行臨床實驗室評估。 i. 將在第1天劑量前和第15天、第29天、第50天、以及提前終止訪問時（如果適用）採集用於確定抗藥物（侖卡奈單抗）抗體的血液樣本。 j. 將在第1天劑量前和劑量後（IV輸注結束）1、2、4、8小時以及在第2天（劑量後24 h）、第3天、第4天、第5天、第6天、第8天（168 h）、第15天、第22天、第29天、第36天、第50天、以及任何提前終止訪問時收集用於測定血清侖卡奈單抗的血液樣本 k. 侖卡奈單抗將在第1天根據隨機化方案靜脈內或皮下投與。

生物等效性模擬

使用群體建模方法進行模擬，以支持生物等效性。

在第一次模擬中，平行比較IV劑量（在1小時內輸注10 mg/kg單個劑量）和SC劑量（每週一次投與550 mg固定劑量）。

[ 表 12] . 穩態下 AUC 和 C _av 的預測暴露

劑量	Cav （ ug/mL ）	Cmax （ ug/mL ）	Cmin （ ug/mL ）
10 mg/kg IV Q2W （量 = 700 mg ）	115	286	57
550 mg SC QW	114	123	100
SC/IV 比率	0.99	0.430	1.75

針對SC治療和IV治療預測到相當的功效。參見表 12和圖 5。

幾何平均值的預測比率和相關聯的90% CI落在80%-125%內。參見圖 6。在單個劑量後建立生物等效性以建立720 mg的劑量。

在第二次模擬中，比較IV劑量（在1小時內輸注10 mg/kg單個劑量）和SC劑量（間隔一週投與兩個720 mg固定劑量）。對體重和性別進行重新採樣，並且在20個重複中分析60名受試者。參見表 13。

[ 表 13] . 穩態下 AUC 和 C _av 的相當暴露

劑量	AUC （ *ugh/mL** ）	Cav （ ug/mL ）	Cmax （ ug/mL ）	Cmin （ ug/mL ）
10 mg/kg IV Q2W （量 = 700 mg ）	39400	117	283	60.6
720 mg SC QW （ 2 x 1.8 mL ）	40300	120	130	103
SC/IV 比率	1.02	1.02	0.460	1.70

在大約4週內實現的SC治療的AUC和IV治療的AUC係相當的。參見表 14和圖 7。

[ 表 14] . 6 週內的 AUC 比率

週	AUC SC/IV 比率
0 - 2	0.684
2 - 4	0.928
4 - 6	0.991

模擬支持在IV（單個劑量）與SC（間隔一週投與2個劑量）之間實現了生物等效性。調整為2 x 720 mg劑量的SC劑量的AUC產生與IV劑量的生物等效性（CI 0.88 -1.17）。

暴露建模

進行藥物動力學（PK）/藥效學（PD）模擬，以評價在低/高體重極限下預期的侖卡奈單抗暴露差異對於侖卡奈單抗功效和安全性的影響。使用PK模型對患有EAD的受試者進行PK模擬，以探索當作為固定皮下劑量和基於體重的靜脈內劑量投與時，體重對於侖卡奈單抗的AUCss的影響。

如圖 8所示，侖卡奈單抗暴露顯示靜脈內劑量投與後隨體重增加的相對增加；相比之下，對於固定皮下劑量，侖卡奈單抗暴露顯示隨體重增加的相對降低。

然而，如圖 9所示，對於寬範圍的體重（大約58-90 kg），侖卡奈單抗暴露對於靜脈內和皮下投與係相等的（CI在80%-125%內）。對於體重較低，諸如51 kg（PK分析集的第5百分位）的受試者，AUC _ss比率高於1.25，並且對於體重較高，諸如99 kg（PK分析集的第95百分位）的受試者，AUC _ss比率略低於0.8。參見表 14。 [ 表 14] . 不同體重的 AUC 比率

體重	AUC SC/IV 比率
51 kg	＞ 1.25 （SC的AUC高約40%）
57 kg - 90 kg	0.8 - 1.25
99 kg	＜ 0.80 （SC的AUC低約28%）

安全性和功效建模

除了為進一步探索體重對於侖卡奈單抗暴露（AUC）的影響而進行的分析之外，還進行了單獨的分析，以評價低（51 kg，第5百分位）和高（99 kg，第95百分位）體重的受試者中暴露差異對於功效和安全性的潛在臨床重要性。

藉由使用PET SUVr的PK/PD模型的模擬分析，評價了如藉由腦澱粉狀蛋白負荷減少測量的體重對於功效的影響。模擬結果證明，對於典型的70 kg受試者，在720 mg SC每週一次劑量和10 mg/kg每兩週一次IV劑量後，SUVr的降低係相當的。如藉由模擬分析證明，對於高（第95百分位）或低（第5百分位）體重的受試者，PET SUVr降低的微小差異不被認為是臨床上重要的。因此，預期在體重極限下觀察到的侖卡奈單抗暴露差異對於如藉由PET SUVr定義的侖卡奈單抗功效不產生有意義的影響。

藉由基於PK/PD模型的模擬分析，評價了體重對於定義為ARIA-E發生率的侖卡奈單抗安全性的影響。

基於使用來自實例4的研究的數據開發的ARIA-E的PK/PD模型，侖卡奈單抗最大血清濃度（Cmax）係ARIA-E風險的重要預測因子。在單個劑量後，皮下投與侖卡奈單抗產生與靜脈內相比大約4倍低的Cmax。因此，預期SC投與後ARIA-E的發生率與IV投與相比明顯更低。這藉由基於模型的模擬分析確認，其中對於APOE4+（APOE4-）受試者，對於720 mg每週一次SC劑量，預測前6個月的治療中ARIA-E的發生率為2.1%（1.2%），與之相比10 mg/kg每兩週一次IV劑量為9%（3.7%）。如藉由模擬分析證明，高（第95百分位）或低（第5百分位）體重的受試者的ARIA-E發生率與參考70 kg體重的受試者的發生率相當。預測皮下每週一次投與後經歷ARIA-E的概率低於靜脈內每兩週一次後的概率，並且受體重的影響很小。

總而言之，使用PET SUVr作為功效的量度並且使用ARIA-E發生率作為安全性的量度的暴露-響應模擬證明了體重沒有臨床上重要的影響，從而確認了建議的固定皮下劑量可以投與於所有受試者而不考慮體重。

澱粉狀蛋白 PET 清除率

將具有 (a) 51 kg、(b) 70 kg、或 (c) 99 kg體重的受試者的10 mg/kg Q2W劑量與720 mg QW SC劑量進行比較。IV和SC的澱粉狀蛋白PET清除率係相當的並且在固定SC給藥後不受體重的影響。參見圖 10。

在三個重量範圍（51 kg、57-90 kg、和99 kg）之間觀察到PET SUVr降低的微小差異，然而，它們不被認為是臨床上重要的。即，預期在體重極限下觀察到的侖卡奈單抗暴露差異對於如藉由PET SUVr定義的侖卡奈單抗功效不產生有意義的影響。

藥物動力學和藥效學建模

基於受試者的總體皮質平均值皮質下白質（SWM）SUVr的自基線的變化（CFB）%（12個月和18個月時的數據點），預測模型建立了PET SUVr與C _ave之間的相關性。較高的C _{ass, av}與較大的澱粉狀蛋白減少和臨床作用相關。參見圖 11。該模型還建立了ARIA-E與Cmax之間的相關性。較低的Cmax與較低的ARIA-E發生率相關。參見圖 12。

ARIA-E 的風險

在穩態下，與10 mg/kg IV治療相比，SC 550 mg QW和720 mg QW後模型預測的Cmax與較低的ARIA-E風險相關聯。較低的Cmax與較低的ARIA-E發生率相關。參見圖 12。當靜脈內投與時，對於ApoE4+，建模的皮下給藥後 預測的ARIA-E率（3.9%）與每兩週一次侖卡奈單抗5 mg/kg（3.6%）類似。如下所示，預測皮下投與藥物時的ARIA-E發生率低於靜脈內投與藥物時的發生率。參見表 15 、表 16和表 17以及圖 13和圖 14。 [ 表 15] . ApoE4+ 和 ApoE4- 受試者的預測的 SC （ 550 mg QW ）和 IV 治療的 ARIA-E 發生率

ARIA-E 發生率	ApoE+	ApoE-
10 mg/kg IV Q2W	10.9	5.2
550 mg SC QW	3.7	2.3

[ 表 16 和表 17] . ApoE4+ 和 ApoE4- 受試者的 SC （ 720 mg QW ）和 IV （ 10 mg/kg IV Q2W ）治療的 ARIA-E 發生率 實例 5 ：第二皮下治療研究方案

核心研究

「核心研究」係一項多中心、安慰劑對照、隨機化、雙盲、開放標籤、平行組研究，該研究在患有早期AD（因AD中度可能性所致的輕度認知障礙 [MCI]/前驅性AD或輕度AD癡呆）、具有藉由陽性澱粉狀蛋白負荷指示的確認的澱粉狀蛋白病理學的受試者中進行。澱粉狀蛋白病理學將藉由澱粉狀蛋白PET評估或t tau/Aβ[1-42]的CSF評估來確認。在核心研究中，大約1766名受試者將根據固定的1 : 1（安慰劑 : 侖卡奈單抗）時間表在核心研究中隨機分配在2個治療組（安慰劑和侖卡奈單抗IV 10 mg/kg，每兩週一次）中。將合理地平衡在2個臨床亞組（因AD所致的MCI/前驅性AD或輕度AD癡呆）中的隨機分配，使得不少於大約50%的受試者總數將在因AD所致的MCI臨床亞組中。受試者將根據以下來分層：臨床亞組；存在或不存在正在進行的批准AD治療（例如，乙醯膽鹼酯酶抑制劑 [乙醯膽鹼酯酶抑制劑]、美金剛、或兩者）；APOE4狀態（即，APOE4攜帶者或非攜帶者）；以及地理區域。

核心研究中的治療將持續18個月（如果出於後勤目的需要，將應用1個月的視窗和相關的時間表更改）。針對個體受試者的此核心研究長達24個月（篩選長達3個月，治療18個月，治療後的後續訪問3個月）。

測試藥物：

對於靜脈內輸注，侖卡奈單抗藥物產品將作為含有100 mg/mL侖卡奈單抗、50 mmol/L檸檬酸鹽、350 mmol/L精胺酸、0.05%聚山梨酯80、pH 5.0的無菌水溶液在容納5 mL溶液的玻璃小瓶中提供，或者作為含有100 mg/mL侖卡奈單抗、25 mmol/L組胺酸、200 mmol/L精胺酸、0.05%聚山梨酯80、pH 5的無菌水溶液以不含檸檬酸鹽的配製物的形式在容納5 mL溶液的玻璃小瓶中提供。侖卡奈單抗將在普通生理鹽水中作為60分鐘靜脈內輸注投與。

對於皮下投與，侖卡奈單抗藥物產品將在容納400 mg以200 mg/mL配製在25 mmol/L組胺酸、200 mmol/L精胺酸、0.05%聚山梨酯80、pH 5.0中的侖卡奈單抗的2 mL小瓶中提供。將兩個小瓶提供用於每個每週一次劑量，持續至少6個月。侖卡奈單抗720 mg SC的每個每週一次劑量各自由2次360 mg的連續注射（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL SC配製物）構成，其應由醫療保健專業人員（HCP）投與到腹部、大腿、或上臂中，在指定注射部分內旋轉以便使疼痛、淤傷或腫脹最小化。用於皮下投與的侖卡奈單抗應在即將使用之前吸入一次性聚丙烯注射器中，並在大約15秒的時間段內使用25G皮下注射針投與。

研究階段

研究將由3個階段組成：預隨機化階段、隨機化階段、和擴展階段。隨機化階段和擴展階段在圖 15中示出。

預隨機化階段

預隨機化階段可以持續長達60天，並且將由篩選期和基線期組成。

隨機化階段

隨機化階段將由18個月治療期和3個月訪視期組成（不參加擴展階段的那些受試者在以下討論）。受試者將在第3訪問（第1天）時隨機分配以接受作為每2週一次60分鐘靜脈內輸注投與的侖卡奈單抗（10 mg/kg，每兩週一次）或安慰劑（1 : 1分配；侖卡奈單抗 : 安慰劑）。

擴展階段

對於在核心研究中完成整個18個月的安慰劑對照治療並符合擴展階段的納入/排除標準的受試者，將提供擴展階段。參加擴展階段的受試者將不完成3個月的後續訪問，並且將直接過渡到擴展階段。

對於參加擴展階段的受試者，個體受試者的核心研究期為大約20個月，其中包括2個月的篩選和18個月的治療。參加擴展階段並隨時中止治療的受試者將完成3個月的後續訪問。擴展階段將繼續長達2年，或者直至侖卡奈單抗變得可用為止，或者直至此適應症中未展現積極的風險-收益評估為止，以先到者為準。

受試者將接受用侖卡奈單抗進行的開放標籤10 mg/kg IV每兩週一次治療；或者如果參加視需要的皮下（小瓶）子研究，則接受每週一次720 mg皮下注射，作為2次360 mg的連續注射（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL SC配製物）投與。

擴展階段中的子研究

將進行擴展階段中的子研究，以探索侖卡奈單抗的皮下投與，並且將評價當在先前僅用安慰劑治療的受試者和先前用靜脈內侖卡奈單抗治療的受試者中皮下投與時侖卡奈單抗的安全性和耐受性、藥物動力學、免疫原性以及對於澱粉狀蛋白PET和血漿生物標記物（諸如或例如p-tau181）的影響。

該子研究係視需要的。希望在擴展階段期間繼續進行靜脈內治療的受試者可以選擇這樣做。

有資格進行此子研究的受試者將是完成核心研究的受試者，其可以包括在擴展階段中開始皮下侖卡奈單抗之前先前僅用安慰劑治療的受試者和先前用靜脈內侖卡奈單抗治療的受試者。有資格進入擴展階段的位於美國和日本的受試者，如果與此子研究的招募視窗一致，也有資格參加視需要的皮下（小瓶）子研究。尚未開始擴展階段的受試者可以在完成核心研究後直接在皮下（小瓶）子研究上開始開放標籤治療，並且必須同意參加或繼續參加澱粉狀蛋白PET子研究。受試者也可以在擴展階段中進行6個月的靜脈內治療之後進入皮下（小瓶）子研究。

參與此子研究的受試者將被隨機分配一個注射部位，該注射部位將是腹部、大腿、或上臂，每個招募點都有固定的1 : 1 : 1時間表（第42訪問或第56訪問）。每次連續注射應在分配的注射部位內旋轉，如果需要，可以使用身體的兩側。

皮下（小瓶）子研究中的受試者在獲得醫學監測儀批准後，可以恢復至每兩週一次靜脈內投與侖卡奈單抗。在這種情況下，受試者將在擴展階段的剩餘部分中保持每兩週一次靜脈內投與侖卡奈單抗（每兩週一次侖卡奈單抗10 mg/kg IV，長達24個月 [2年]，或者直至該藥物在受試者居住的國家可商購獲得為止，或者直至來自侖卡奈單抗治療的收益風險比不再被認為是有利的為止，以先到者為準）。

另外，參加皮下小瓶子研究的受試者在皮下小瓶子研究中至少6個月之後，可以選擇參加皮下AI（自動注射器）研究。皮下AI子研究將使用AI裝置查看皮下投與，該裝置可以根據研究者的自行決定由非HCP（醫療保健專業人員，諸如受試者、研究夥伴、或家庭成員）投與，並且僅在完成所需的培訓之後進行。非HCP使用者的初始AI培訓的最短時間段為2週，並且將在診所中在2個連續研究藥物投與訪問中進行。如果沒有合適的非HCP來使用AI裝置投與研究藥物，則可以由HCP進行研究藥物投與。皮下小瓶或AI子研究中的受試者將進行每週一次研究藥物投與。對於皮下小瓶子研究，每次投與研究藥物時，必須進行生命體徵、既往/伴隨藥物評估、和AE評估。對於皮下AI子研究，受試者應在每次進行臨床評估的訪問時來到診所。在該等訪問中，還將評估注射技術。在AI分配訪問中，還必須進行生命體徵、先前/伴隨藥物評估、和AE評估。

AI裝置係一種自動化的一次性2.25 mL AI裝置，該裝置由具有內容物觀察窗的外殼、彈簧激活機制和集成針安全特徵件組成。該裝置包括2.25 mL預填充塑膠注射器，具有錐形針、剛性針蓋、和塞子，預填充有1.8 mL的200 mg/mL侖卡奈單抗溶液。溶液呈無色至淡黃色液體。AI已準備就緒，並且無需任何進一步的組裝。該等裝置將在硬紙盒中提供，每個硬紙盒容納2個裝置。

參與皮下AI子研究的受試者，受試者將在每週一次基礎上接受2次固定劑量（720 mg）BAN2401的連續皮下注射，使用AI裝置投與。這將分配在一包2個AI裝置中。因為每個AI裝置具有設定量的研究藥物1.8 mL（360 mg BAN2401）；因此，對於完全劑量的研究藥物（720 mg）需要投與兩個AI裝置。AI裝置可以在腹部或大腿（用於自投與或其他人進行注射的情況）或上臂（用於其他人進行注射的情況；參考AI使用說明書以獲取完整詳細資訊）中投與。

後續訪問

後續訪問將在最後一劑的研究藥物之後3個月進行。

在擴展階段期間，受試者可以出於任何原因退出研究或中止研究藥物。退出研究或中止研究藥物的受試者必須遵守提前終止訪問（在決定中止研究藥物後的7天內）和後續訪問（最後一劑的研究藥物之後3個月），並且也可能在適用的情況下進行計畫外訪問以進行安全性評估。在擴展階段中，在進行臨床功效評估時，中止研究藥物的受試者將不需要返回來進行每個計畫的訪問。在擴展階段的最後一個受試者的最後一次訪問評估完成時，該研究將結束。

藥物動力學評估

核心研究和擴展階段

在澱粉狀蛋白PET評估之前的預隨機化階段期間的基線（第4等級）時、在第3訪問時的第1劑量的研究藥物之前、以及在治療的6、12和18個月時從受試者收集血液，以評估AD的潛在新型生物標記物，該等生物標記物可以包括澱粉狀蛋白同種型、tau、和與AD診斷和澱粉狀蛋白負荷相關聯的其他蛋白質生物標記物（例如，NFL）。類似地，生物標記物的發現和驗證可以與來自患有AD的受試者的樣本一起進行，以鑒定血液和遺傳生物標記物，這可以用於預測受試者PK和PD響應、治療響應、受試者分層或與侖卡奈單抗相關的不良作用。

將進行APOE4基因分型以允許根據APOE狀態（APOE4攜帶者和非攜帶者）進行分層。APOE4同型接合或異型接合狀態將在統計分析中使用，以確定對於治療響應和安全性的影響，包括澱粉狀蛋白相關成像異常（ARIA）的發展，其包括血管源性水腫、微出血和淺表含鐵血黃素沈著症。來自APOE4基因分型的剩餘DNA可以用於檢查DNA序列變異性在侖卡奈單抗的吸收、分佈、代謝、和消除中的作用。在研究群體中觀察到的侖卡奈單抗暴露或AE發生的變化可以藉由單核苷酸多態性與PK、安全性、或PD數據的相關性來評價。

從此研究的參與者獲得的藥物基因組學（PG）和生物標記物樣本可以藉由全域蛋白質組學、代謝組學、或脂質組學以及單一或多重測定進行分析，以嘗試鑒定PK和PD的預測性生物標記物。另外，在其他侖卡奈單抗或AD臨床研究中鑒定的生物標記物也可以在從參加此研究的受試者收集的樣本中進行評估。

vMRI成像將用於評價侖卡奈單抗對於EAD群體的萎縮的影響，以便為疾病改變提供證據。所有受試者將在所有安全性MRI評估後立即進行vMRI成像序列。在核心研究期間，還將在篩選訪問時和第16、29和42訪問（治療的6、12和18個月）時分析vMRI序列。vMRI序列收集將在擴展階段期間在所有安全性MRI評估時進行。將評估總海馬、全腦和心室體積。

將在基線時和在治療的12個月和18個月時在同意的受試者中測量AD相關生物標記物（包括但不限於Aβ[1-42]、Aβ[1-40]、神經顆粒素、NFL、t tau和p tau）的CSF濃度。

在核心研究中，將從所有受試者收集血液樣本，用於以大約12週的間隔確定血清侖卡奈單抗水平。退出研究或中止研究藥物的受試者將在提前終止訪問（在決定中止研究藥物後的7天內）和後續訪問（最後一劑的研究藥物之後3個月）時收集血液樣本。

在擴展階段中，將在第9週、第42訪問、第47訪問、第50訪問、和擴展階段第1年期間在此之後每3個月一次、以及擴展階段第2年期間在此之後每6個月一次、在適用的情況下在提前終止訪問時、以及在最後一劑的研究藥物之後3個月進行的後續訪問時採集血液樣本。

群體PK方法將用於表徵侖卡奈單抗的PK。將評價協變數（例如，包括但不限於人口統計資料、伴隨藥物、ADA開發、和研究藥物配製物）對於侖卡奈單抗PK的影響。PK模型將針對清除率（CL）和分佈體積進行參數化。將使用CL和給藥歷史的單個後驗估計值由模型計算得出的暴露參數，諸如AUC和平均濃度（Cav）。

皮下子研究

參與視需要的皮下子研究的受試者將需要採集另外的血液樣本以用於血清PK。

安全性評估

核心研究和擴展階段

在擴展階段期間，將繼續監測安全性評估。將鑒定、評估和收集AE，包括SAE和研究特定的AE。當研究藥物在劑量前和輸注之後投與時，將評估生命體徵。每6個月一次監測血液學、血液化學、和尿液實驗室測試值。

所有受試者都將使用臨床實驗室測試、安全性MRI、vMRI、澱粉狀蛋白PET評估、tau PET評估、和CSF採樣進行評估。對於擴展階段中治療的前6個月，所有受試者都將遵循與核心研究相同的安全性MRI時間表，以用於澱粉狀蛋白相關成像異常水腫/積液（ARIA E）監測（在擴展開始之後9週、13週、和6個月）。在此之後每6個月一次進行安全性MRI，直至擴展階段結束為止。體積MRI評估將在所有安全性MRI評估後收集，並且將在擴展階段的24、30、36、和42個月時進行分析。

臨床評估將在早上（盡可能）按以下順序每6個月一次進行：MMSE、CDR-SB、和ADAS-cog14。所有臨床評估（MMSE、CDR-SB、和ADAS-cog14）都必須在同一天完成。所有臨床評估都必須盡可能在早上完成，或者一致地在研究期間一天中大約同一時間完成。EQ-5D-5L、QOL-AD、ADCS MCI ADL、和Zarit負擔量表將在完成ADAS-cog 14後完成。

將在第42訪問、第47訪問、第50訪問、第9週和擴展階段第1年期間在此之後每3個月一次、以及擴展階段第2年期間在此之後每6個月一次、在適用的情況下在提前終止訪問時、以及在最後一劑的研究藥物之後3個月進行的後續訪問時採集血液以用於血清PK。

將在擴展階段的30個月和42個月時收集同意核心研究中的縱向PET子研究的那些人的澱粉狀蛋白PET，同時將在擴展階段的30個月和42個月時收集同意核心研究中的縱向CSF子研究的那些人的CSF。將在擴展階段的30個月和42個月時收集同意核心研究中的縱向tau PET子研究的那些人的Tau PET。

藥效學、藥物基因組學、和其他生物標記物評估

將在（篩選）時從受試者獲得用於APOE4的基因分型的血液樣本。還將在預隨機化期間採集血液樣本以用於另外的AD診斷。

其他評估

同意核心研究中的澱粉狀蛋白PET、tau PET、和/或CSF子研究的受試者可以繼續進行該等子研究評價。將在擴展階段的30個月和42個月時收集同意核心研究中的縱向澱粉狀蛋白PET子研究的那些人的澱粉狀蛋白PET，同時將在擴展階段的30個月和42個月時收集同意核心研究中的縱向CSF子研究的那些人的CSF。將在擴展階段的30個月和42個月時收集同意核心研究中的縱向tau PET子研究的那些人的Tau PET。（根據修正檔08進行修訂）

選擇參加皮下（小瓶）子研究並在擴展階段開始時進入此子研究（第1週 [第42訪問]）的受試者必須在皮下投與開始之前4週內進行澱粉狀蛋白PET掃描，作為基線皮下（小瓶）子研究澱粉狀蛋白PET掃描；該等受試者不需要參加核心研究澱粉狀蛋白PET子研究。在擴展階段中靜脈內治療的6個月之後進入皮下（小瓶）子研究的受試者不需要參加澱粉狀蛋白PET子研究，但是參加澱粉狀蛋白PET子研究的那些受試者可以根據定期評估時間表繼續進行澱粉狀蛋白PET子研究。

皮下（小瓶）子研究終點

主要終點：• 當侖卡奈單抗由HCP皮下投與時，AE的發生率和生命體徵的變化、ECG、實驗室安全性測試、自殺性評估、ADA、和MRI安全性參數 • 血清中侖卡奈單抗的群體PK參數，包括但不限於AUC、Cav。

次要終點：• ADA發作的發生率和時間、ADA滴度、和在皮下治療時間段內與受試者ADA狀態相關的其他特徵，以及中和ADA（NAb）發作的發生率和時間、NAb滴度、和在皮下治療時間段內與受試者NAb狀態相關的其他特徵 • 在OLE中開始皮下侖卡奈單抗之前先前僅用安慰劑治療的受試者和先前用靜脈內侖卡奈單抗治療的受試者中在皮下治療時間段內腦澱粉狀蛋白水平的自子研究基線的變化 • 在OLE中開始皮下侖卡奈單抗之前先前僅用安慰劑治療的受試者和先前用靜脈內侖卡奈單抗治療的受試者中在皮下治療時間段內藉由目視讀數、SUVR、和百分制單位量表確定自澱粉狀蛋白PET陽性轉變為澱粉狀蛋白PET陰性的受試者的比例 • 在OLE中開始皮下侖卡奈單抗之前先前僅用安慰劑治療的受試者和先前用靜脈內侖卡奈單抗治療的受試者中在皮下治療時間段內血漿生物標記物（例如像p-tau181）的自子研究基線的變化

子研究分析集

皮下（小瓶）子研究集（擴展-SC-SAS）的擴展安全性分析係在皮下治療時間段內接受至少1個劑量的皮下投與研究藥物（小瓶和注射器）的受試者組。

皮下（小瓶）子研究的擴展PK分析集係在核心研究期間接受至少1個劑量的研究藥物、具有至少1個可定量的侖卡奈單抗血清（血清的分析集）或CSF（CSF分析集）濃度、在擴展階段期間具有記錄的皮下（小瓶和注射器）給藥史的受試者組。

皮下（小瓶）子研究的擴展PD分析集係在皮下治療時間段內接受至少1個劑量的皮下投與研究藥物（小瓶和注射器）並且在此時間段期間具有足夠的PD數據來得出至少1個PD參數（具有基線和至少1個劑量後評估）的受試者組。實例 6 ：接受長期侖卡奈單抗（ BAN2401 ）治療的患有阿茲海默氏症的受試者的解剖發現

在以上所述之核心研究中招募一名患者（約85歲）。在具有輕度記憶問題3年之後被診斷為輕度認知障礙的患者正在接受持續79週的10 mg/kg q 4週（每4週一次）的主動治療，然後98週不進行治療，接著進行持續94週的每2週一次10 mg/kg的擴展階段。患者出現行為症狀，停止治療，並且12週後，即首次出現症狀之後9年死亡。

進行解剖。大腦顯示中度萎縮（腦重1052克）。參見圖 16。沒有梗死或出血。從多個區域（額葉、頂葉、枕骨、海馬、腦幹）對腦組織進行採樣，並且用組織學（LH&E、Bielschowsky、硫黃素）和免疫組織化學染色劑針對病理學蛋白（tau [AT8]、β-澱粉狀蛋白 [6E10]、a-突觸核蛋白、TDP43）和星形膠質細胞和小膠質細胞響應（GFAP、CD68）進行完整的神經病理學評價。參見表 18以及圖 17 、圖 18和圖 19。

主要發現係非常稀少的澱粉狀蛋白沈積物 - 非常少的彌漫性澱粉狀蛋白，和僅稀疏和零散的斑塊。參見圖 20-23。侖卡奈單抗處理的澱粉狀蛋白斑塊較不均勻，且密度較低。參見圖 24。澱粉狀蛋白塊主要局限於海馬的CA4區域。參見圖 22。存在Tau染色 - 但CA4纏結稀少。參見圖 20和圖 22。神經炎斑塊存在於新皮質和異質皮質中，但總體上相對稀少，儘管少數區域有更簇集的斑塊。神經原纖維線存在於所有皮質區域中。神經原纖維纏結廣泛存在，但密度不高。存在中度局灶性澱粉狀蛋白血管病。存在輕度粒狀空泡變性。澱粉狀蛋白材料周圍存在小膠質細胞的CD68染色。參見圖 25。微少TDP43細胞質染色僅存在於杏仁核和內嗅皮質中。路易體僅存在於杏仁核中。 [ 表 18] . 阿茲海默氏症發現的地形分佈

在這種情況下，具有9年阿茲海默氏症症狀史的神經病理學發現由於明顯缺乏彌漫性斑塊以及可變但總體上非常低的神經炎性斑塊負擔而是最值得注意的。那些存在的斑塊具有「蟲蛀」的外觀。還缺乏明顯的澱粉狀蛋白血管病。神經原纖維病理學線上中比纏結更廣泛且更明顯。3期CLARITY AD研究中的Tau PET將評估澱粉狀蛋白清除是否減緩tau病理學。在幾乎沒有彌漫性澱粉狀蛋白且只有散射神經炎性澱粉狀蛋白的情況下，存在地形廣泛的神經原纖維病理學在典型AD中非常少見：在NACC神經病理學數據集中，只有2%的Braak B2或B3大腦顯示A0或A1期Thal。神經病理學發現與氟比他匹PET掃描一致，其顯示通過侖卡奈單抗治療明顯減少示蹤劑攝取。因此，神經病理學檢查的結果支持侖卡奈單抗誘導的原纖維澱粉狀蛋白（彌漫性和神經性）去除。 序列表[ 表 19] . mAb 可變區的胺基酸序列

mAb	IgG 鏈	SEQ ID NO	胺基酸序列
侖卡奈單抗	重鏈	1	EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYGDTVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAREGGYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSS
侖卡奈單抗	輕鏈	2	DVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHVPPTFGPGTKLEIK

[ 表 20] . mAb 恒定區的胺基酸序列

mAb	IgG 鏈	類別	SEQ ID NO	胺基酸序列
侖卡奈單抗	重鏈	IgG1	3	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
侖卡奈單抗	輕鏈	κ	4	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC

[ 表 21] . mAb 互補可變區的胺基酸序列

mAb	IgG 鏈	SEQ ID NO	胺基酸序列
侖卡奈單抗	HCDR1	5	SFGMH
HCDR2	6	YISSGSSTIYYGDTVKG
HCDR3	7	EGGYYYGRSYYTMDY
侖卡奈單抗	LCDR1	8	RSSQSIVHSNGNTYLE
LCDR2	9	KVSNRFS
LCDR3	10	FQGSHVPPT

[ 表 22] . 澱粉狀蛋白 β 的胺基酸序列

澱粉狀蛋白 β	SEQ ID NO	胺基酸序列
澱粉狀蛋白β 1-42	11	DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA
澱粉狀蛋白β 1-40	12	DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV

SEQ ID NO: 13 重鏈：evqlvesggglvqpggslrlscsasgftfssfgmhwvrqapgkglewvayissgsstiyygdtvkgrftisrdnaknslflqmsslraed tavyycareggyyygrsyytmdywgqgttvtvssastkgpsvfplapsskstsggtaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfp avlqssglyslssvvtvpssslgtqtyicnvnhkpsntkvdkrvepkscdkthtcppcpapellggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcv vvdvshedpevkfnwyvdgvevhnaktkpreeqynstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkalpapiektiskakgqprepq vytlppsreemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflyskltvdksrwqqgnvfscsvmhealhn hytqkslslspgk 輕鏈：dvvmtqsplslpvtpgapasiscrssqsivhsngntylewylqkpgqspklliykvsnrfsgvpdrfsgsgsgtdftlrisrveaedvgiy ycfqgshvpptfgpgtkleikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstysls stltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec

本發明部分是根據由美國國立衛生研究院（National Institutes of Health）授予的批准號R01AG054029、R01AG061848、和5U24AG057437-04在政府支持下進行的。政府具有本發明中的某些權利。

本申請要求以下項的權益和優先權：2021年8月30日提交的美國臨時申請63/260,730；2022年2月2日提交的美國臨時申請63/306,050；2022年3月15日提交的美國臨時申請63/269,389；2022年3月16日提交的美國臨時申請63/269,463；以及2022年5月12日提交的美國臨時申請63/364,619；每個申請的標題為「SUBCUTANEOUS FORMULATIONS OF ANTI-ABETA PROTOFIBRIL ANTIBODY AND METHODS OF USE THEREOF [抗Aβ初原纖維抗體的皮下配製物及其使用方法]」，該等申請的內容明確地藉由援引以其全文併入本文。

[圖1]描繪了石蟹獼猴上的4個不同的背部注射位置。

[圖2]描繪了實例4和5中揭露的研究的預隨機化和隨機化時間表。

[圖3]描繪了比較IV配製物和SC配製物的隨時間推移的血清濃度之圖。

[圖4]描繪了比較IV配製物和SC配製物的劑量歸一化曲線下面積（AUC）之圖表。

[圖5]描繪了IV配製物和SC配製物（550 mg QW）的12週內的預測血清濃度之圖。

[圖6]描繪了基於模擬數據來自單個劑量的SC配製物的健康受試者中AUC _ss幾何均值比比較的預測的90%信賴區間。

[圖7]描繪了IV配製物和SC配製物（720 mg QW）的12週內的預測血清濃度之圖。

[圖8]描繪了比較IV配製物和SC配製物的與體重（BW，單位係kg）相關的AUC之圖。10 mg/kg/BW iv和720 mg/W sc分別係指每兩週一次靜脈內注射10 mg/kg和每週一次皮下注射720 mg。

[圖9]描繪了與體重（BW，單位係kg）相關的AUCsc/AUCiv比率之圖。

[圖10]描繪了繪製已經投與IV配製物和SC配製物的具有不同體重（51 kg、70 kg、和99 kg）的3名受試者在18個月內的PET SUVr的三個圖中的澱粉狀蛋白PET清除率。

[圖11]描繪了預測模型中12個月和18個月時總體皮質平均值皮質下白質（SWM）標準攝取值比率（SUVr）的自基線的變化（CFB）%之圖。

[圖12]描繪了針對C _max預測的ARIA-E發生率（%）之圖。

[圖13]描繪了針對具有不同BW且投與IV配製物和SC配製物（550 mg QW）的ApoE4陽性和ApoE4陰性受試者的18個月內治療預測的ARIA-E發生率（%）之圖。

[圖14]描繪了針對具有不同BW且投與IV配製物和SC配製物（720 mg QW）的ApoE4陽性和ApoE4陰性受試者的18個月內治療預測的ARIA-E發生率（%）之圖。

[圖15]描繪了實例5的時間表。

[圖16]描繪了來自實例6的腦解剖總體截面。

[圖17]描繪了代表性軸位和冠狀位氟比他匹PET SUVr影像，該等影像示出了隨時間推移的澱粉狀蛋白的進行性清除率。（SUVR：標準攝取值比率；CL：百分制單位；OLE：開放標籤擴展；頂行：基線MRI；第2-5行：分別在基線、第55週、第79週和第171週（OLE基線）時的氟比他匹PET SUVR影像）

[圖18]描繪了核心階段過程期間臨床量表的線圖，在該核心階段期間患者接受每兩週一次侖卡奈單抗10 mg/kg IV，持續79週，藉由沒有侖卡奈單抗治療的92週間隔期分開。所評估的臨床量表係MMSE、ADAS-cog、CDR-SB、和ADCOMS。

[圖19]描繪了核心階段過程期間生物標記物的線圖，在該核心階段期間患者接受每兩週一次侖卡奈單抗10 mg/kg IV，持續79週，藉由沒有侖卡奈單抗治療的92週間隔期分開。所評估的生物標記物係澱粉狀蛋白PET、血漿Ab42/40比率（C2N測定）、血漿p-tau181、和體積MRI。

[圖20]描繪了用侖卡奈單抗治療的患者的β-澱粉狀蛋白、tau-AT8、和GFAP染色的上額葉皮質BA8,9在12.5倍和200倍放大率下的顯微鏡照片。

[圖21]描繪了未治療的AD患者的β-澱粉狀蛋白和tau-AT8染色的上額葉皮質BA8,9在12.5倍和200倍放大率下的顯微鏡照片。

[圖22]描繪了用侖卡奈單抗治療的患者的β-澱粉狀蛋白、tau-AT8、和GFAP染色的海馬結構在12.5倍和200倍放大率下的顯微鏡照片。

[圖23]描繪了未治療的AD患者的β-澱粉狀蛋白和tau-AT8染色的海馬結構在12.5倍和200倍放大率下的顯微鏡照片。

[圖24]描繪了與未治療的AD患者相比用侖卡奈單抗治療的患者（頂部）的針對澱粉狀蛋白斑塊染色的腦組織在400倍放大率下的顯微鏡照片。

[圖25]描繪了用侖卡奈單抗治療的患者的CD68染色的腦組織中小神經膠質細胞的顯微鏡照片。

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Claims

一種治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與400 mg至1500 mg，諸如400 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
一種延遲臨床衰退之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與400 mg至1500 mg，諸如400 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
一種降低腦澱粉狀蛋白水平之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與400 mg至1500 mg，諸如400 mg至800 mg的抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
一種將澱粉狀蛋白陽性受試者轉變為澱粉狀蛋白陰性的方法，該方法包括向該受試者皮下投與400 mg至1500 mg，諸如400 mg至800 mg的抗體，該抗體包含含有SEQ ID NO: 5（HCDR1）、SEQ ID NO: 6（HCDR2）和SEQ ID NO: 7（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 8（LCDR1）、SEQ ID NO: 9（LCDR2）和SEQ ID NO: 10（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該受試者已診斷為患有早期阿茲海默氏症。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該受試者已診斷為患有阿茲海默氏症。
如請求項1至4中任一項之方法，其中該受試者具有患上阿茲海默氏症的風險。
如請求項1至7中任一項之方法，其中每週一次投與該抗Aβ初原纖維抗體。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體以400 mg至500 mg、500 mg至600 mg、600 mg至700 mg、或700 mg至800 mg的劑量投與。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體以440 mg、580 mg、或720 mg的劑量投與。
如請求項1至10中任一項之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含重鏈互補可變區和輕鏈可變區，該重鏈互補可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列。
如請求項1至11中任一項之方法，其中該受試者呈ApoE4陽性。
如請求項1至12中任一項之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含在呈預填充注射器或自動注入器的形式的藥物組成物中。
一種治療阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
一種治療臨床前阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
一種延遲患有阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向該有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
一種降低受試者的腦澱粉狀蛋白水平之方法，該方法包括向該有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
一種將受試者自澱粉狀蛋白陽性轉變為陰性的方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： (a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； (b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； (c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 (d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
一種延遲阿茲海默氏症的病理生理和臨床進展之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
一種預防阿茲海默氏症之方法，該方法包括向有需要的受試者皮下投與水性藥物組成物，該水性藥物組成物包含： a) 200 mg/mL的包含重鏈可變區和輕鏈可變區的抗Aβ初原纖維抗體或其片段，該重鏈可變區包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列，該輕鏈可變區包含SEQ ID NO: 2的胺基酸序列； b) 100 mM至400 mM的精胺酸和/或精胺酸鹽酸鹽； c) 0.01% w/v至0.1% w/v的聚山梨酯80；以及 d) 藥學上可接受的緩衝液；其中該藥物組成物具有範圍為4.5至5.5的pH。
如請求項15至20中任一項之方法，其中該受試者具有完整認知。
如請求項15至21中任一項之方法，其中該受試者具有升高的澱粉狀蛋白。
如請求項15至21中任一項之方法，其中該受試者具有中度澱粉狀蛋白。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第0週至第8週每週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第10週至第96週每週一次投與該藥物組成物的兩次注射，接著投與該藥物組成物的兩次注射。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第0週至第216週每週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第0週至第4週每兩週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第6週至第212週每兩週一次投與該藥物組成物的兩次注射。
如請求項15至23中任一項之方法，其中在向該受試者投與第一劑量的該藥物組成物之後，每週一次向該受試者投與該藥物組成物，持續至少兩年。
如請求項15至27中任一項之方法，其中向該受試者投與該藥物組成物，持續至少4年。
如請求項15至29中任一項之方法，其中向該受試者投與該藥物組成物的維持劑量。
如請求項15至30中任一項之方法，其中基於針對tau、血漿和/或CSF生物標記物的PET掃描，監測該受試者的澱粉狀蛋白積累和神經原纖維纏結的發展。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第0週至第8週每週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第10週至第96週每週一次投與該藥物組成物的兩次注射，接著從第98週至第216週每兩週一次投與該藥物組成物的兩次注射。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第8週至第94週和/或從第98週至第216週向該受試者皮下投與該藥物組成物的兩次注射。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第0週至第96週每週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物，接著從第98週至第216週每兩週一次投與所述藥物組成物。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第0週至第8週每兩週一次向該受試者皮下投與該藥物組成物的一次注射，接著從第10週至第216週每兩週一次投與該藥物組成物的兩次注射。
如請求項15至23中任一項之方法，其中從第10週至第216週每兩週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物。
如請求項35之方法，其中從第10週至第212週每兩週一次向該受試者皮下投與包含440 mg、580 mg、或720 mg的該抗Aβ初原纖維抗體的該藥物組成物。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該受試者的年齡為65至80歲。
如請求項1至37中任一項之方法，其中該受試者的年齡為55至64歲，並且具有至少一項選自以下的風險因子： (i) 在75歲之前被診斷為患有癡呆發作的一級親屬； (ii) 至少一種載脂蛋白E4變異體（APOE4）等位基因；以及 (iii) 在所述投與之前根據PET或腦脊髓液（CSF）測試腦澱粉狀蛋白升高。
如請求項1至38中任一項之方法，其中在所述投與之前，該受試者的總體臨床癡呆等級（CDR）評分為0。
如請求項1至39中任一項之方法，其中在所述投與之前，通過教育適應，該受試者的簡易精神狀態檢查（MMSE）評分大於或等於27。
如請求項1至40中任一項之方法，其中在所述投與之前，該受試者具有至少一個標準差低於韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）的年齡校正平均值的WMS-IV LMII評分，對於年齡範圍為50至64歲的受試者該評分小於或等於15，對於年齡範圍為65至69歲的受試者該評分小於或等於12，對於年齡範圍為70至74歲的受試者該評分小於或等於11，對於年齡範圍為75至79歲的受試者該評分小於或等於9，並且對於年齡範圍為80至90歲的受試者該評分小於或等於7。
如請求項24、26、31、32、或34中任一項之方法，其中該注射的體積為1.1 mL、1.4 mL、或1.8 mL。