TW202317192A - 用於阿茲海默氏症治療的生物標記物 - Google Patents
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Abstract
本文揭露了診斷、選擇、監測和治療患有阿茲海默氏症（AD）或疑似患有AD或與腦中的澱粉狀蛋白積累相關聯的另一種障礙的受試者之方法。
Description
本發明部分係根據由美國國立衛生研究院（National Instituted of Health）授予的批准號R01AG054029、R01AG061848和5U24AG057437-04在政府支持下進行的。政府具有本發明中的某些權利。
本申請要求以下項的權益和優先權：2021年7月9日提交的美國臨時申請63/220,434；2021年7月22日提交的美國臨時申請63/203,444；2021年10月29日提交的美國臨時申請63/263,255；2021年11月11日提交的美國臨時申請63/263,928；2021年11月24日提交的美國臨時申請63/264,551；2022年2月2日提交的美國臨時申請63/306,028；2022年3月15日提交的美國臨時申請63/269,372；以及2022年5月12日提交的美國臨時申請63/364,618，每個申請的標題為「BIOMARKERS FOR ALZHEIMER’S DISEASE TREATMENT [用於阿茲海默氏症治療的生物標記物]」，該等申請的內容明確地藉由援引以其全文併入本文。
阿茲海默氏症（AD）為不明病因的進行性、神經退化性障礙並且係老年人中最常見的癡呆形式。在2006年，全世界有2660萬例AD（範圍：1140萬-5940萬）（Brookmeyer, R.,等人, Forecasting the global burden of Alzheimer’s Disease. [預測阿茲海默氏症的全球負擔]
Alzheimer Dement. [ 阿茲海默氏症與癡呆 ]2007; 3:186-91），而據報導，美國有超過500萬人患有AD（阿茲海默氏症協會（Alzheimer’s Association）, Alzheimer’s Association report, 2010 Alzheimer’s disease facts and figures. [阿茲海默氏症協會報告，2010年阿茲海默氏症的事實和資料]
Alzheimer Dement. [ 阿茲海默氏症與癡呆 ]2010; 6:158-94）。預計到2050年，全球AD患病率將增長至1.068億（範圍：4720萬-2.212億），而僅在美國，患病率估計為1100萬至1600萬。（Brookmeyer, 見上文, 和2010 Alzheimer's disease facts and figures [2010年阿茲海默氏症的事實和資料], 見上文）。
該疾病通常涉及認知功能的整體衰退，其緩慢地進展並使末期受試者臥床不起。AD受試者在症狀發作之後典型地僅存活3至10年，儘管已知存活極端為2年與20年。（Hebert, L.E.,等人, Alzheimer disease in the U.S. population: prevalence estimates using the 2000 census. [美國人群中的阿茲海默氏症：使用2000年人口普查的患病率估計值]
Arch Neurol. [ 神經病學文獻 ]2003; 60:1119-1122。）儘管事實為由於死亡證明很少將死因歸咎於AD，由AD所致的死亡因此被大大低估，但AD在美國仍為所有死亡的第七主因，且在高於65歲的美國人中為死亡的第五主因。（阿茲海默氏症協會（Alzheimer’s Association.）Alzheimer’s Association report. 2010 Alzheimer’s disease facts and figures. [阿茲海默氏症協會報告，2010年阿茲海默氏症的事實和資料]
Alzheimer Dement. [ 阿茲海默氏症與癡呆 ]2010; 6:158-94。）
AD代表工業化國家的沈重經濟負擔，伴隨對醫療保健系統及國庫，以及對受試者及其家庭的顯著影響。僅在美國，2010年總費用估計為1720億美元，包括用於醫療保險及醫療補助的1230億美元。
從組織學上講，該疾病的特徵係神經炎性斑塊，其主要在聯合皮質、邊緣系統和基底神經節中發現。該等斑塊的主要成分係類澱粉蛋白β肽（Aβ）。Aβ以各種構象狀態存在：單體、低聚物、初原纖維和不溶性原纖維。阿茲海默氏症發作與Aβ產生之間的機制關係細節尚不清楚。然而，一些抗Aβ抗體目前正在作為阿茲海默氏症的潛在治療劑進行臨床研究。
儘管最近開發了針對AD的治療方法，包括靶向Aβ的那些治療方法，但仍然需要更好地監測治療，包括評價治療功效和校準受試者的治療方案的非侵入性測定。當前，疾病監測很大程度上依賴於昂貴並且可能增加受試者的Aβ正電子發射斷層掃描（PET）和腦脊髓液（CSF）生物標記物測定的併發症風險的測定。
因此，本文揭露了選擇、監測和治療患有AD的患者的改進方法。在一些實施方式中，藉由以下選擇進行治療的患者：
a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的濃度；
c. 選擇具有低於閾值（例如，約0.092的閾值）的Aβ42/40比率並且視需要還具有高於閾值的p-tau181濃度的患者進行治療。
在各種實施方式中，該等方法包括治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD，包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率升高和/或ii) p-tau181的第二水平低於p-tau181的該第一水平的受試者投與包含與該第一劑量相比相同或更低量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量。
在一些實施方式中，投與多於一個第一劑量和多於一個第二劑量的該抗Aβ初原纖維抗體，其中該等第二劑量以相對於該等第一劑量更低的量和/或降低的頻率投與。
在一些實施方式中，該等方法包括治療患有或疑似患有AD的受試者的AD，包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中Aβ42的濃度和Aβ40的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率相同或降低和/或ii) p-tau181的第二水平與p-tau181的該第一水平相比相同或更高的受試者投與包含與該第一劑量相比更高量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量或針對AD的不同治療。
在一些實施方式中，該等方法包括減少患有或疑似患有AD的受試者的腦類澱粉蛋白β，包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率升高和/或ii) p-tau181的第二水平低於p-tau181的該第一水平的受試者投與包含與該第一劑量相比相同或更低量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量，
從而減少該受試者的腦類澱粉蛋白β。
在一些實施方式中，該等方法包括減少患有或疑似患有AD的受試者的腦類澱粉蛋白β，包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率相同或降低和/或ii) p-tau181的第二水平與p-tau181的該第一水平相比相同或更高的受試者投與包含與該第一劑量相比更高量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量，
從而減少該受試者的腦類澱粉蛋白β。
在一些實施方式中，該等方法包括檢測患有或疑似患有AD的受試者的治療功效，包括：
a. 向該受試者投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體；
b. 測量從該受試者獲得的血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定Aβ42/40比率；
c. 視需要測量該血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的水平；
d. 將該樣本的Aβ42/40比率與來自治療之前的該患者的樣本中或對照中的比率進行比較，其中治療之後Aβ42/40比率相同或更高指示治療有效；以及
視需要將來自治療之前的該患者的樣本中或對照中的p-tau181的水平進行比較，其中治療之後p-tau181的水平降低指示治療有效。
「類澱粉蛋白假設」提出，類澱粉蛋白β（Aβ）肽在AD的發病機制中起核心作用。特別地，假設AD中的神經退化可以由腦組織中的Aβ斑塊的沈積引起，該沈積歸因於Aβ產生與Aβ清除之間處於不平衡，使得形成含有tau蛋白的神經原纖維纏結。Aβ肽通常以動態連續的構象狀態存在，使得物種往往會自單體Aβ發展成可溶性Aβ集合體，該等集合體包括一定範圍的低分子量低聚物至較高分子量初原纖維，並且最後發展成不溶性原纖維（斑塊）。靶向該等可溶性和不溶性Aβ纏結和斑塊可以提供治療益處。
出於降低腦中所沈積的不溶性Aβ原纖維的量的意圖，已開發了多種免疫療法。然而，不溶性類澱粉蛋白斑塊的量和進行性積累與AD的臨床病程之間的簡單相關性尚未得到確定。儘管治療性策略持續聚焦於移除不溶性類澱粉蛋白斑塊，但一種另外治療方法可以包括減少毒性Aβ聚集體，諸如初原纖維，該等聚集體可以促成AD的神經元退化特徵。（參見，例如Dodort, J.-C.和May, P., 「Overview on rodent models of Alzheimer’s disease. [關於阿茲海默氏症的齧齒動物模型的綜述]」 Curr. Protocols Neurosci. [當代神經科學協議]2005; 9.22-1-9.22-6；Englund, H.等人, 「Sensitive ELISA detection of amyloid-β protofibrils in biological samples. [生物學樣本中類澱粉蛋白β初原纖維的敏感ELISA檢測]」J. Neurochem. [神經化學雜誌]2007; 103:334-45；以及Gotz, J.等人, 「Transgenic animal models of Alzheimer’s disease and related disorders: histopathology, behavior and therapy. [阿茲海默氏症和相關障礙的轉基因動物模型：組織病理學、行為和療法]」Mol. Psychiat. [分子精神病學]2004; 9:664-83。）
在各種實施方式中，當類澱粉蛋白已沈積於腦中，但其中被認為藉由類澱粉蛋白沈積觸發的下游神經退化性級聯反應仍處於其過程相對較早期（即，已產生有限腦組織損傷且相關臨床缺陷處於最低水平）時，抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401及其他抗Aβ初原纖維抗體可以用於例如藉由減緩受試者（例如，處於疾病早期的那些受試者）的AD進展來治療AD。
在各種實施方式中，本文揭露了用於治療接受抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401的患者、監測該等患者的治療以及改變該等患者的Aβ水平之方法，該等方法包括評價類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）和類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的水平，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）。在一些實施方式中，該等方法包括在治療之前和/或在治療期間再次在另一個樣本中測量來自患有或疑似患有AD的受試者的樣本（例如，血漿樣本）中的Aβ42/40比率（但是應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，Aβ42/40比率增加指示治療功效，例如腦Aβ減少。在一些實施方式中，如果檢測到Aβ42/40比率升高，則在第二次採樣之後給予後續治療劑量。在一些實施方式中，可以基於Aβ42/40比率的變化來滴定治療，例如，如果檢測到Aβ42/40比率增加，可以降低單獨或與另外的療法（諸如BACE抑制劑或抗tau抗體）組合的劑量或治療頻率。在一些實施方式中，如果在第二次採樣之後Aβ42/40比率沒有增加，則可以增加劑量或治療頻率，或者可以選擇替代治療。在一些實施方式中，另外的患者人口統計資料諸如年齡以及受試者是否是脂蛋白元E ε4基因等位基因的攜帶者，可以用於預測類澱粉蛋白陽性（例如，West等人, Mol Neurodegen [分子神經退化] (2021) 16-30，Jansen等人, JAMA [美國醫學會雜誌] (2015) 1924-1938，Ossenkoppele等人, JAMA [美國醫學會雜誌] (2015) 1939-1950）。在一些實施方式中，來自受試者的Aβ42/40比率的年齡和/或脂蛋白元E ε4基因等位基因標準化測量用於評價來自受試者的樣本（例如，血漿樣本）是否指示受試者係類澱粉蛋白陽性或陰性的。例如，在一些實施方式中，在Aβ42/40比率高於指示作為非攜帶者的受試者的類澱粉蛋白陽性所需的比率的情況下，作為脂蛋白元E ε4基因等位基因攜帶者的患者可以被認為是類澱粉蛋白陽性的。同樣，在另一個實例中，在Aβ42/40比率高於指示年輕受試者的陽性所需的比率的情況下，老年受試者可以被認為是類澱粉蛋白陽性的。在一些實施方式中，Aβ42/40在接受者操作特徵（ROC）分析中用於預測類澱粉蛋白陽性。在一些實施方式中，另外的患者人口統計資料諸如年齡以及受試者是否是脂蛋白元E ε4基因等位基因的攜帶者，可以在ROC分析中與Aβ42/40比率一起用於預測類澱粉蛋白陽性。在一些實施方式中，患者中類澱粉蛋白陽性的預測用於確定治療的劑量或頻率。
在一些實施方式中，該等方法包括在治療之前測量來自患有或疑似患有AD的受試者的樣本（例如，血液樣本）中的Aβ42/40比率以鑒定適於治療的患者並且/或者在治療期間再次在另一個樣本中測量該比率以監測治療功效（但是應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果在第一次採樣與第二次採樣之間檢測到Aβ42/40比率增加，則可以停止和/或減少治療（例如，降低頻率和/或劑量）。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後，可以在來自受試者的樣本中進行Aβ42/40比率的進一步測量。在一些實施方式中，如果檢測到Aβ42/40比率降低，則重新開始治療、增加劑量和/或增加投與頻率。在一些實施方式中，增加治療的劑量或頻率以返回到先前治療中（例如，在開始劑量降低和/或延長劑量頻率之前）使用的劑量和/或頻率。在一些實施方式中，該等方法包括在治療期間並且再次在停止治療之後或降低治療的劑量或頻率之後測量來自受試者的樣本中的Aβ42/40比率（應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果檢測到Aβ42/40比率降低，則重新開始治療，或者與比率降低時間段期間的劑量或頻率相比，增加治療的劑量或頻率。在一些實施方式中，在基於Aβ42/40比率升高（例如，基於每次後續測量處顯示Aβ42/40比率增加的趨勢）決定停止治療和/或減少治療之前，可以在治療期間進行多次測量。在一些實施方式中，在已經停止或減少治療之後可以進行多次測量，並且可以基於Aβ42/40比率降低（例如，基於每次後續測量處顯示Aβ42/40比率降低的趨勢）做出重新開始治療和/或增加治療的決定。在一些實施方式中，在重新開始治療或增加治療方案後，可以對來自受試者的樣本中的Aβ42/40比率進行一次或多次額外的測量。在一些實施方式中，如果在後續測量中觀察到Aβ42/40比率增加，則繼續治療。在一些實施方式中，Aβ42/40的測量與測量一或多種另外的生物標記物（例如，使用PET SUVr的降低作為治療期間和/或治療之後類澱粉蛋白斑塊減少的指標）結合進行。在一些實施方式中，如果在第一次與後續（例如，第二次、第三次或第四次）採樣之間檢測到Aβ42/40比率降低，則可以停止治療。在一些實施方式中，可以由於治療作用較低而停止治療。
在一些實施方式中，包括測量Aβ42/40比率的任何方法可以進一步包括測量一或多種另外的生物標記物，例如，測量磷酸化tau（P-tau）（例如，P-tau181）。在一些實施方式中，在治療之前在來自患有或疑似患有AD的受試者的樣本（例如，血漿樣本）中並且在治療期間再次在另一個樣本中測量P-tau（例如，P-tau181）（但是應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果在第一次採樣與第二次採樣之間檢測到P-tau181降低，則可以停止和/或減少治療（例如，降低頻率和/或劑量）。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後，可以在來自受試者的樣本中進行P-tau181的進一步測量。在一些實施方式中，如果檢測到P-tau181增加，則重新開始治療、增加劑量和/或增加投與頻率。在一些實施方式中，增加治療的劑量或頻率以返回到先前治療中（例如，在開始劑量降低和/或延長劑量頻率之前）使用的劑量和/或頻率。在一些實施方式中，該等方法包括在治療期間並且再次在停止治療之後或降低治療的劑量或頻率之後測量來自受試者的樣本中的P-tau181（應理解，可以在採樣時間點之間投與另外的劑量）。在一些實施方式中，如果檢測到P-tau181增加，則重新開始治療，或者與P-tau181水平降低的時間段期間的劑量或頻率相比，增加治療的劑量或頻率。在一些實施方式中，在基於P-tau181降低（例如，基於每次後續測量處顯示P-tau181降低的趨勢）停止治療和/或減少治療之前，可以在治療期間進行多次測量。在一些實施方式中，在已經停止或減少治療之後，基於P-tau181增加（例如，基於每次後續測量處顯示P-tau181增加的趨勢）重新開始治療和/或增加治療之前，可以進行多次測量。在一些實施方式中，在重新開始治療或增加治療方案後，可以對來自受試者的樣本中的P-tau181進行一次或多次額外的測量。在一些實施方式中，如果在後續測量中觀察到P-tau181降低，則繼續治療。在一些實施方式中，P-tau181的測量與測量一或多種另外的生物標記物（例如，使用Aβ42/40比率的增加作為治療期間和/或治療之後類澱粉蛋白斑塊減少的指標）結合進行。
在一些實施方式中，如果在受試者的第一次採樣與第二次採樣之間檢測到P-tau（例如，P-tau181）降低並且在樣本中檢測到Aβ42/40比率增加，則停止和/或減少治療（例如，降低頻率和/或劑量）。在一些實施方式中，如果在停止和/或減少初始治療之後在受試者中檢測到P-tau（例如，P-tau181）降低並且檢測到Aβ42/40比率降低，則重新開始和/或增加治療（例如，增加頻率和/或劑量）。
在一些實施方式中，如果在第一次與後續（例如，第二次、第三次或第四次）採樣之間檢測到P-tau181增加，則可以停止治療。在一些實施方式中，可以由於治療作用較低而停止治療。
在一些實施方式中，本文提供了一種減少和/或減緩受試者，例如患有前期AD或早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向Aβ42/40比率小於約0.092的患者投與治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）。在一些實施方式中，以治療有效量投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）以將Aβ42/40比率增加至高於約0.092。在一些實施方式中，相對於治療不存在的情況下的衰退，增加Aβ42/40比率減緩了患者（例如，患有前期AD或早期AD的患者）的認知衰退。
在一些實施方式中，治療包括在轉換為維持劑量之前靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為維持劑量。在一些實施方式中，受試者在沒有針對維持劑量的初始滴定步驟的情況下轉換為維持劑量。在一些實施方式中，受試者在進行至少一個針對維持劑量的滴定步驟的情況下轉換為維持劑量，例如受試者的投與劑量或頻率可以在多個步驟中降低，直至實現最終維持給藥方案為止（例如，經由中間量或時間段（諸如540 mg每週一次或720 mg每10天一次）的中間給藥從720 mg每週一次的皮下治療給藥方案逐步降低至360 mg每週一次或720 mg每兩週一次的維持給藥方案）。在一些實施方式中，以與治療時間段期間的劑量相同的量和/或頻率投與受試者的維持劑量。在一些實施方式中，受試者的維持劑量係治療時間段期間的劑量的50%。抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）可以配製在如PCT/IB 2021/000155（WO 2021/186245）中揭露的藥物組成物中，該文獻藉由援引併入本文。在一些實施方式中，該組成物包含80 mg/mL至120 mg/mL BAN2401、240 mM至360 mM精胺酸、0.03% w/v至0.08% w/v聚山梨醇酯80、和30 mM至70 mM檸檬酸鹽緩衝液。在一些實施方式中，該精胺酸係精胺酸、精胺酸鹽酸鹽、或其組合。在一些實施方式中，該組成物包含液體劑型，該液體劑型包含100 mg/mL BAN2401、50 mmol/L檸檬酸鹽、350 mmol/L精胺酸、和0.05%聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，該組成物包含80 mg/mL至240 mg/mL BAN2401、140 mM至260 mM精胺酸鹽酸鹽、0.01% w/v至0.1% w/v聚山梨醇酯80、和15 mM至35 mM組胺酸緩衝液。在一些實施方式中，該組成物包含液體劑型，該液體劑型包含100 mg/mL BAN2401、25 mmol/L組胺酸、200 mmol/L精胺酸、和0.05%聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，繼續治療，直至實現一或多種生物標記物或其他治療結果量度的所需改善為止，例如，當在樣本（例如，血漿樣本）中觀察到Aβ42/40比率相對於治療之前（例如，18個月的治療之前）從受試者獲取的樣本中的比率增加時。
在一些實施方式中，治療包括在轉換為皮下維持劑量之前皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如BAN2401。在一些實施方式中，治療包括每週一次皮下投與BAN2401，例如在兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物中每週一次皮下注射720 mg，例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止或例如持續至少18個月。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，並且然後轉換為維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次的皮下維持劑量，例如360 mg的劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次的皮下維持劑量，例如720 mg的劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次的皮下維持劑量，例如720 mg的劑量。在一些實施方式中，以與治療時間段期間的劑量相同的量和/或頻率投與受試者的維持劑量。在一些實施方式中，受試者的維持劑量係治療時間段期間的劑量的50%。在一些實施方式中，如PCT/IB 2021/000155（WO 2021/186245）中揭露配製BAN2401，該文獻藉由援引併入本文。在一些實施方式中，該組成物包含80 mg/mL至240 mg/mL BAN2401、140 mM至260 mM精胺酸鹽酸鹽、0.01% w/v至0.1% w/v聚山梨醇酯80、和15 mM至35 mM組胺酸緩衝液。在一些實施方式中，該組成物包含液體劑型，該液體劑型包含200 mg/mL BAN2401、25 mmol/L組胺酸、200 mmol/L精胺酸、和0.05%聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg/劑量每週兩次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，繼續治療，直至實現一或多種生物標記物或其他治療結果量度的所需改善為止，例如，當在樣本（例如，血漿樣本）中觀察到Aβ42/40比率相對於治療之前（例如，18個月的治療之前）從受試者獲取的樣本中的比率增加時。
在一些實施方式中，在治療時間段後，投與維持劑量。在一些實施方式中，治療包括在轉換為靜脈內維持劑量之前靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括在轉換為皮下維持劑量之前靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為皮下維持劑量，例如每週一次或每兩週一次投與720 mg或每週一次投與360 mg。
在一些實施方式中，例如在如上揭露的靜脈內治療時間段之後靜脈內投與維持劑量。在一些實施方式中，每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩個月一次、或每三個月一次（每季度一次）投與靜脈內維持劑量，例如10 mg/kg BAN2401的給藥。在一些實施方式中，每兩週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每四週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每六週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每八週（2個月）一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每三個月一次（每季度一次）投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每24週一次（每六個月一次或每半年一次）投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，靜脈內維持劑量係2.5 mg/kg - 10 mg/kg。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg BAN2401的每兩週一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每四週一次（每月一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每六週一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每八週（2個月）一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每十二週一次（每三個月一次或每季度一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每24週一次（每六個月一次或每半年一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每六週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每八週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次靜脈內維持劑量。
在一些實施方式中，皮下（例如，作為一或多個皮下注射）投與維持劑量。在一些實施方式中，治療包括在轉換為皮下維持劑量之前靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體。在其他實施方式中，治療包括在轉換為靜脈內維持劑量之前皮下投與抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次360 mg靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次720 mg靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次720 mg皮下維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次720 mg靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次720 mg靜脈內維持劑量。
在一些實施方式中，患者將開始包括例如以10 mg/kg的劑量靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量皮下投與抗Aβ初原纖維抗體的治療（例如，維持治療）。在一些實施方式中，患者將開始包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401的治療（例如，維持治療），例如持續至少18個月的總治療時間段或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，患者將開始包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401的治療，然後轉換為每週一次360 mg的皮下維持劑量。在一些實施方式中，患者將開始包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體的治療，然後轉換為包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401的治療，然後轉換為每月一次720 mg的皮下維持劑量。
在一些實施方式中，維持劑量作為抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）的皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為抗Aβ初原纖維抗體的皮下配製物的每週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，每週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每兩週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每四週一次（每月一次）投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每六週一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每八週（2個月）一次投與皮下維持劑量。在一些實施方式中，每三個月一次（十二週或每季度一次）投與皮下維持劑量。在一些皮下實施方式中，每週一次、每兩週一次、每4週一次、每6週一次、每8週一次、每10週一次、每12週一次、每16週一次、每24週一次、每48週一次、每月一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每6個月一次、或每12個月一次投與維持劑量。在一些實施方式中，皮下維持劑量包含劑量為300 mg至800 mg、300 mg至400 mg、400 mg至500 mg、400 mg至450 mg、450 mg至500 mg、500 mg至600 mg、500 mg至550 mg、550 mg至600 mg、600 mg至700 mg、600 mg至650 mg、650 mg至700 mg、700 mg至800 mg、700 mg至750 mg、或750 mg至800 mg的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，維持劑量係300 mg、310 mg、320 mg、330 mg、340 mg、350 mg、360 mg、370 mg、380 mg、或390 mg。在一些實施方式中，維持劑量係400 mg、410 mg、420 mg、430 mg、440 mg、450 mg、460 mg、470 mg、480 mg、或490 mg。在一些實施方式中，維持劑量係500 mg、510 mg、520 mg、530 mg、540 mg、550 mg、560 mg、570 mg、580 mg、或590 mg。在一些實施方式中，維持劑量係600 mg、610 mg、620 mg、630 mg、640 mg、650 mg、660 mg、670 mg、680 mg、或690 mg。在一些實施方式中，維持劑量係700 mg、710 mg、720 mg、730 mg、740 mg、750 mg、760 mg、770 mg、780 mg、或790 mg。在一些實施方式中，維持劑量係800 mg至1600 mg、800 mg至1000 mg、800 mg至900 mg、900 mg至1000 mg、1000 mg至1200 mg、1000 mg至1100 mg、1100 mg至1200 mg、1200 mg至1400 mg、1200 mg至1300 mg、1300 mg至1400 mg、1400 mg至1600 mg、1400 mg至1500 mg、或1500 mg至16000 mg。在一些實施方式中，維持劑量係800 mg、820 mg、840 mg、860 mg、880 mg、900 mg、920 mg、940 mg、960 mg、或980 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1000 mg、1020 mg、1040 mg、1060 mg、1080 mg、1100 mg、1120 mg、1140 mg、1160 mg、或1180 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1200 mg、1220 mg、1240 mg、1260 mg、1280 mg、1300 mg、1320 mg、1340 mg、1360 mg、或1380 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1400 mg、1420 mg、1440 mg、1460 mg、1480 mg、1500 mg、1520 mg、1540 mg、1560 mg、或1580 mg。在一些實施方式中，維持劑量在單次投與中提供，例如作為單次720或1440 mg皮下注射投與，或在兩次或更多次投與中提供，例如兩次同時投與360 mg以達到總計720 mg或兩次投與720 mg以達到總計1440 mg、或四次投與360 mg以達到總計1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係580 mg。在一些實施方式中，維持劑量作為單次投與720 mg或兩次投與360 mg投與。在一些實施方式中，維持劑量係1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次360 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次1440 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量在單次每兩週一次1440 mg投與中提供，包括兩次同時（例如，順序）投與720 mg皮下配製物以達到總計1440 mg。
在一些實施方式中，治療包括在轉換為靜脈內維持劑量之前皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如BAN2401。在一些實施方式中，治療包括每週一次皮下投與BAN2401，例如包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）的720 mg皮下注射，例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止或例如持續至少18個月。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，並且然後轉換為維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每六週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每八週一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括例如以720 mg的劑量每週一次皮下投與BAN2401，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次10 mg/kg的靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，以與治療時間段期間的劑量相同的量和/或頻率投與受試者的維持劑量。在一些實施方式中，受試者的維持劑量係治療時間段期間的劑量的50%。
在一些實施方式中，例如在如上揭露的靜脈內治療時間段之後靜脈內投與維持劑量。在一些實施方式中，每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩個月一次、或每三個月一次（每季度一次）投與靜脈內維持劑量，例如10 mg/kg BAN2401的給藥。在一些實施方式中，每兩週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每四週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每六週一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每八週（2個月）一次投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每三個月一次（每季度一次）投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，每24週一次（每六個月一次或每半年一次）投與靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，靜脈內維持劑量係2.5 mg/kg - 10 mg/kg。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg BAN2401的每兩週一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每四週一次（每月一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每六週一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每八週（2個月）一次靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每十二週一次（每三個月一次或每季度一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，維持劑量作為10 mg/kg每24週一次（每六個月一次或每半年一次）靜脈內劑量投與。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每兩週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每月一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每六週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每八週一次靜脈內維持劑量。在一些實施方式中，治療包括以10 mg/kg每兩週一次靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後轉換為每季度一次靜脈內維持劑量。
在一些實施方式中，患者從靜脈內維持劑量，例如如上揭露的10 mg/kg BAN2401給藥開始，然後轉換為皮下維持劑量，例如包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物的720 mg皮下注射。在一些實施方式中，患者從皮下維持劑量，例如包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物的720 mg皮下注射開始，然後轉換為靜脈內維持劑量，例如如上揭露的10 mg/kg BAN2401給藥。
在一些實施方式中，如果確定患者不再是類澱粉蛋白陰性的，例如如藉由在轉換為維持劑量之後獲取的血液樣本中測量到低於約0.092的Aβ42/40比率評估和/或如藉由PET SUVr確定，則患者從維持劑量移回初始治療劑量。在一些實施方式中，如果確定患者不再是類澱粉蛋白陰性的，例如如藉由在轉換為維持劑量之後獲取的血液樣本中測量到低於0.092的Aβ42/40比率評估，則中止患者的治療。
在一些實施方式中，至少每三個月一次（例如，每季度一次）或每十二週一次投與維持劑量。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，在來自受試者的樣本（例如，血漿樣本）中測量Aβ42/40比率。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後（例如，18個月的治療之後）實現的Aβ42/40比率。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持處於或高於0.092-0.094（例如，處於或高於0.092）的Aβ42/40比率。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持高於0.092的Aβ42/40比率。在一些實施方式中，如果Aβ42/40比率保持不變或增加，則繼續維持劑量。在一些實施方式中，可以在用維持劑量進行治療期間例如藉由血液生物標記物監測患者的類澱粉蛋白水平。在一些實施方式中，可以在用維持劑量進行治療期間藉由一或多種生物標記物監測患者的類澱粉蛋白水平，該一或多種生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的類澱粉蛋白；(b) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (c) 血液生物標記物（諸如血漿Aβ1-42、總tau（T-tau）、和/或磷酸化tau（P-tau）（例如，P-tau181））。在一些實施方式中，可以在轉換為維持劑量之後監測患者的生物標記物至少一次。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、或24個月評價患者的生物標記物。在一些實施方式中，如果一或多種生物標記物惡化，例如如果Aβ42/40比率相對於在較早治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率降低，則受試者返回至初始給藥（例如，每兩週一次10 mg/kg BAN2401）。在一些實施方式中，如果一或多種生物標記物惡化，例如如果Aβ42/40比率相對於在較早治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率降低，則向受試者投與更高劑量（例如，維持劑量增加50%）。在一些實施方式中，如果一或多種生物標記物惡化，例如如果Aβ42/40比率相對於在較早治療時間段結束時（例如，在開始治療之後18個月）在樣本中測量的比率降低，則以更高頻率向受試者投與治療（例如，從每兩週一次投與改變為每週一次投與）。
在一些實施方式中，受試者的維持劑量與治療時間段期間的劑量相同。在一些實施方式中，基於患者是否是ApoE4攜帶者，例如與非攜帶者相比攜帶者的從初始治療移至維持劑量所需的Aβ42/40比率增加更大，選擇維持劑量（例如，與Aβ42/40比率變化的評價結合）。在一些實施方式中，維持劑量包括兩次或更多次給藥，其中第一次給藥選自如上例示的維持劑量，並且第二次和/或後續給藥分別包括比第一次或先前給藥更低的給藥量和/或頻率。在一些實施方式中，基於如上例示的一或多種生物標記物確定轉換為第二次或後續給藥，其中生物標記物的水平與用於從初始劑量轉換為維持劑量中的第一次給藥的水平不同（例如，與其相比提高）。
在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平將指示腦中類澱粉蛋白的水平增加。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平（例如，血漿Aβ42/40比率）將開始降低，從而指示腦中類澱粉蛋白的水平增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的Aβ42/40比率將降低。在一些實施方式中，受試者接受所選擇的維持劑量，使得受試者的Aβ42/40比率降低，但是Aβ42/40比率將保持低於類澱粉蛋白陽性閾值，例如持續至少一年（例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年）。
在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平（例如，p-tau181）將開始增加，從而指示腦中類澱粉蛋白的水平增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的p-tau181將增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的p-tau181將增加，但是p-tau181水平將保持高於類澱粉蛋白陽性閾值，例如持續至少一年（例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年）。
在一些實施方式中，如果患者不再患有早期AD，例如如藉由認知評價、PET SUVr和/或血漿生物標記物諸如Aβ42/40比率評估（例如，如果Aβ42/40比率下降至低於0.092或SUVr陰性增加至高於1.17，如使用氟比他匹測量），則中止患者的治療。
在一些實施方式中，如果實現有利的生物標記物水平，則中止治療。在一些實施方式中，如果在完成初始治療之後實現有利的生物標記物水平，則中止治療。在一些實施方式中，如果在維持給藥期間實現和/或維持有利的生物標記物水平（例如，持續設定的時間段，諸如六個月或一年），則中止治療。在一些實施方式中，如果例如在完成初始治療之後或在維持給藥方案期間實現高Aβ42/40比率（例如，處於或約0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1的Aβ42/40比率），則中止治療。在一些實施方式中，如果實現處於或高於0.092的Aβ42/40比率，則中止治療。在一些實施方式中，如果實現高於0.092的Aβ42/40比率，則中止治療。在一些實施方式中，如果在完成初始治療之後或在維持給藥方案期間，SUVr類澱粉蛋白陰性水平處於或低於1.17（如使用氟比他匹測量），則中止治療。
在一些實施方式中，如果在完成設定時間段的維持治療（例如，六個月或一年）之後實現有利的生物標記物水平，則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果實現高Aβ42/40比率（例如，處於或約0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1的Aβ42/40比率），則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果實現處於或高於0.092的Aβ42/40比率，則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果實現高於0.092的Aβ42/40比率，則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果SUVr類澱粉蛋白陰性水平處於或低於1.17（如使用氟比他匹測量），則中止維持劑量。
在一些實施方式中，如果在維持治療過程中沒有維持有利的生物標記物水平（例如，如果Aβ42/40比率下降至低於約0.092或SUVr陰性增加至高於1.17，如使用氟比他匹測量），則中止維持劑量。在一些實施方式中，如果在維持治療過程中沒有維持有利的生物標記物水平（例如，如果Aβ42/40比率下降至低於0.092或SUVr陰性增加至高於1.17，如使用氟比他匹測量），則中止維持劑量。
在一些實施方式中，可以在治療中止之後例如藉由血液生物標記物監測患者的類澱粉蛋白水平的回歸。在一些實施方式中，可以在治療中止之後藉由一或多種生物標記物監測患者的類澱粉蛋白水平的回歸，該一或多種生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的類澱粉蛋白；(b) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (c) 血液生物標記物（諸如血漿Aβ1-42、tau、總tau（T-tau）、和/或P-tau（例如，P-tau181））。在一些實施方式中，可以在治療中止之後監測患者的生物標記物至少一次。在一些實施方式中，在治療中止之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月、或24個月監測患者的生物標記物。在一些實施方式中，如果患者的生物標記物水平變得較不有利，例如Aβ42/40比率降低至例如小於約0.092，則重新開始治療。在一些實施方式中，如果患者的生物標記物水平變得較不有利，例如Aβ42/40比率降低至例如小於0.092，則重新開始治療。
在一些實施方式中，至少每三個月一次（例如，每三個月一次、每兩個月一次、每月一次、每兩週一次、或每週一次）投與維持劑量。在一些實施方式中，選擇維持劑量和/或頻率以維持完成初始治療之後實現的PET SUVr水平。在一些實施方式中，選擇維持劑量以維持處於或低於類澱粉蛋白陰性的PET SUVr水平（例如，對於氟比他匹，PET SUVr為1.17）。
在一些實施方案中，受試者已診斷為患有早期AD。在一些實施方式中，受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
在一些實施方式中，治療方法包括測量從受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）。在一些實施方式中，然後向受試者投與治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。在一些實施方式中，在第一樣本之後獲得第二血液樣本以確定第二Aβ42/40比率。在一些實施方式中，在停止或減少治療之後從受試者獲得第二血液樣本。在一些實施方式中，Aβ42/40比率的變化用於確定第二治療有效劑量。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率升高的受試者投與第二治療有效劑量，該第二治療有效劑量包含與受試者的第一劑量相比相同或更低量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率更低的受試者投與第二治療有效劑量，該第二治療有效劑量包含與第一劑量相比更高量的抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，向第二比率相對於第一比率更低的受試者投與針對AD的不同治療。在測量第二Aβ42/40比率之後，在改變為第二治療有效劑量或給藥方案之前，可以多次投與第一治療有效劑量（例如，每兩週一次或每月一次，持續6-18個月）。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，持續至少18個月。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止（例如，如藉由以下測量：類澱粉蛋白或tau正電子發射斷層掃描（PET）、腦脊髓液Aβ1-42水平和/或Aβ1-42/1-40比率、腦脊髓液總tau的水平、腦脊髓液神經顆粒素水平、腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平、和如在血清或血漿中測量的血液生物標記物（例如，Aβ1-42的水平、兩種形式的類澱粉蛋白β肽的比率（Aβ1-42/1-40比率）、血漿總tau（T-tau）的血漿水平、磷酸化tau（P-tau）同種型（包括在181（P-tau181）、217（P-tau217）和231（P-tau231）處磷酸化的tau）的水平、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、和/或神經絲輕鏈蛋白（NfL））。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，例如，如藉由處於或高於0.092-0.094（例如，處於或高於0.092）的Aβ42/40比率或處於或低於1.17的氟比他匹類澱粉蛋白PET SUVr陰性測量。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之前，可以投與第一治療有效劑量，直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，例如，如藉由高於0.092的Aβ42/40比率或處於或低於1.17的氟比他匹類澱粉蛋白PET SUVr陰性測量。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。
在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為靜脈內維持劑量（例如，10 mg/kg，例如每兩週一次或每4、6、8、10或12週一次）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩週一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每月一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每六週一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每八週一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩個月一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每季度一次靜脈內維持劑量之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。
在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為皮下維持劑量（例如，720 mg，例如每週一次、每兩週一次或每4、6、8、10或12週一次）之前，每週一次以720 mg皮下投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以720 mg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，維持劑量係每週一次360 mg。
在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，360 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每六週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每八週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩個月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每季度一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每兩週一次以10 mg/kg靜脈內投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，以10 mg/kg投與BAN2401），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。
在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每週一次皮下維持劑量（例如，360 mg的單一劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每六週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每八週一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每兩個月一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。在一些實施方式中，第一治療有效劑量包括在轉換為每季度一次皮下維持劑量（例如，720 mg的劑量）之前，每週一次皮下投與抗Aβ初原纖維抗體，例如皮下注射720 mg，包括在給定一週內兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL），例如持續至少18個月或例如直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止。
以下為本申請中所用的術語的定義。
除非上下文另外明確指示，否則如本文所用，單數術語「一個/一種（a/an）」和「該（the）」包括複數引用。
如本文所用，片語「和/或」意指如此結合的要素的「任一者或兩者」，即，一些情況中結合存在並且在其他情況中不結合存在的要素。因此，作為非限制性實例，「A和/或B」在與諸如「包括」之類的開放式語言結合使用時，在一些實施方式中可以僅指A（視需要包括除B以外的要素）；在其他實施方式中，僅指B（視需要包括除A以外的要素）；在又其他實施方式中，指A和B兩者（視需要包括其他要素）；等等。
如本文所用，「至少一個」意指要素清單中的一或多個要素，但並非必需包括要素清單中特別列舉的每個要素中的至少一者，並且不排除要素清單中的要素的任何組合。此定義還允許可視需要存在除片語「至少一個」所指的要素清單內特別鑒定的要素以外的要素，而無論與具體鑒定的那些要素相關抑或不相關。因此，作為非限制性實例，「A和B中的至少一個」（或等效地，「A或B中的至少一個」，或等效地「A和/或B中的至少一個」）可以在一個實施方式中指至少一個（視需要包括多於一個）A而不存在B（並且視需要包括除B以外的要素）；在另一個實施方式中，指至少一個（視需要包括多於一個）B而不存在A（以及視需要包括除A以外的要素）；在又另一個實施方式中，指至少一個（視需要包括多於一個）A，以及至少一個（視需要包括多於一個）B（以及視需要包括其他要素）；等等。
如本文所用，「約」在與劑量、量或比率結合使用時，包括熟悉該項技術者認可的指定劑量、量或比率或劑量、量或比率範圍的值，以提供與從指定劑量、量或比率獲得的那些等效的治療作用。術語「約」可以指由熟悉該項技術者確定的特定值的可接受誤差，該可接受誤差部分取決於如何測量或確定該等值。在一些實施方式中，術語「約」意指在給定值或範圍的5%內。
如本文所用，「自基線的校正平均變化」係指使用統計分析來計算生物標記物值隨時間的變化。在一些實施方式中，使用線性混合效應模型（MMRM）來考慮至少一個另外的共變量以確定自基線的校正平均變化。
當單獨或作為數值範圍的一部分來敘述數字時，應理解，數值可以藉由陳述值的10%的偏差高於且低於陳述值進行變化。
當本文列出值範圍時，意欲該範圍內涵蓋各值及子範圍。例如，「2.5 mg/kg至10 mg/kg」意欲涵蓋例如2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、5.5 mg/kg、6 mg/kg、6.5 mg/kg、7 mg/kg、7.5 mg/kg、8 mg/kg、8.5 mg/kg、9 mg/kg、9.5 mg/kg、10 mg/kg、2.5 mg/kg至3 mg/kg、2.5 mg/kg至4.5 mg/kg、3 mg/kg至4.5 mg/kg、4.5 mg/kg至8 mg/kg、2.5 mg/kg至9 mg/kg等。
類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）係指來自全長蛋白的胺基酸1至42的類澱粉蛋白β單體（表5，SEQ ID NO: 13）。類澱粉蛋白β 1-40（Aβ1-40）係指來自全長蛋白的胺基酸1至42的類澱粉蛋白β單體（表5，SEQ ID NO: 14）。
如本文所述，患有「臨床前AD」或「前期AD」的患者係認知正常的個體，具有中度或升高水平的腦類澱粉蛋白，並且可以藉由有或沒有記憶抱怨和新出現的情景記憶和執行功能缺陷的無症狀階段來鑒定。認知正常可以包括CDR 0的個體，或在認知測試評分（MMSE、國際購物清單任務（International Shopping List Task）、邏輯記憶等）的正常範圍內的個體。臨床前AD發生在顯著的不可逆神經退化和認知障礙之前，並且典型地其特徵為出現AD的體內分子生物標記物並且沒有臨床症狀。可以表明患上阿茲海默氏症的臨床前AD生物標記物包括但不限於藉由以下確定的中度或升高水平的腦類澱粉蛋白：類澱粉蛋白或tau正電子發射斷層掃描（PET）、腦脊髓液Aβ1-42水平和/或Aβ1-42/1-40比率、腦脊髓液總tau的水平、腦脊髓液神經顆粒素水平、腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平、和如在血清或血漿中測量的血液生物標記物（例如，Aβ1-42的水平、兩種形式的類澱粉蛋白β肽的比率（Aβ1-42/1-40比率）、血漿總tau（T-tau）的血漿水平、磷酸化tau（P-tau）同種型（包括在181（P-tau181）、217（P-tau217）和231（P-tau231）處磷酸化的tau）的水平、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、和神經絲輕鏈蛋白（NfL））。例如，已發現，經依侖倍司他（elenbecestat；E2609）治療的受試者在治療時表現出最大程度地減緩認知衰退，該依侖倍司他係一種β位點類澱粉蛋白先質蛋白切割酶（BACE）抑制劑，該受試者的類澱粉蛋白基線正電子發射斷層掃描（PET）標準攝取值比率（SUVr值）為1.4至1.9。參見Lynch, S. Y.等人 「Elenbecestat, a BACE inhibitor: results from a Phase 2 study in subjects with mild cognitive impairment and mild-to-moderate dementia due to Alzheimer’s disease. [依侖倍司他，一種BACE抑制劑：來自由於阿茲海默氏症而具有輕度認知障礙和輕度至中度癡呆的受試者的2期研究的結果]」海報P4-389, 阿茲海默氏症協會國際會議（Alzheimer’s Association International Conference）, 2018年7月22-26日, 美國伊利諾州芝加哥（Chicago, IL, USA）。同樣，已發現，基線氟比他匹（florbetapir）類澱粉蛋白PET SUVr水平低於1.2的受試者並未表現出可檢測到的足夠的認知衰退，而SUVr水平高於1.6的受試者呈現與平臺效應相關，其中類澱粉蛋白水平已到達飽和水平，且治療並未引起認知量度變化。參見Dhadda, S.等人, 「Baseline florbetapir amyloid PET standard update value ratio (SUVr) can predict clinical progression in prodromal Alzheimer’s disease (pAD). [基線氟比他匹類澱粉蛋白PET標準更新值比（SUVr）可以預測前驅性阿茲海默氏症（pAD）的臨床進展]」海報P4-291, 阿茲海默氏症協會國際會議（Alzheimer’s Association International Conference）, 2018年7月22-26日, 美國伊利諾州芝加哥（Chicago, IL, USA）。
如本文所用，「早期AD」或「早期阿茲海默氏症」（EAD）係因AD中度可能性所致的輕度認知障礙至輕度阿茲海默氏症癡呆的一連串AD嚴重程度。患有早期AD的受試者包括患有如本文中所定義的輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者及患有如本文中所定義的因AD中度可能性所致的輕度認知障礙（MCI）的受試者。在一些實施方式中，患有早期AD的受試者具有22至30的MMSE評分和0.5至1.0的臨床癡呆等級（CDR）總範圍。用於檢測早期AD疾病的其他方法可以採用以下指定的測試和測定，包括以下中的針對可能的阿茲海默氏症癡呆的美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則：McKhann, G.M.等人, 「The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. [因阿茲海默氏症所致的癡呆的診斷：來自美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會針對阿茲海默氏症的診斷指南的建議]」Alzheimer Dement. [阿茲海默氏症與癡呆]2011; 7:263-9。其他方法包括CDR-SB、ADCOMS複合臨床評分（ADCOMS Composite Clinical Score）、簡易精神狀態檢查（Mini-Mental State Examination）、ADAS-Cog、ADAS MCI-ADL、改良iADRS、韋氏記憶量表-IV邏輯記憶（分量表）I（WMS-IV LMI）、和韋氏記憶量表-IV邏輯記憶（分量表）II（WMS-IV LMII）。在一些實施方式中，患有早期AD的受試者具有腦中類澱粉蛋白升高或陽性類澱粉蛋白負荷的證據。在一些實施方式中，藉由PET評估指示和/或確認腦中類澱粉蛋白升高或陽性類澱粉蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由標記物諸如Aβ1-42的CSF評估（例如，水溶性CSF生物標記物分析）指示和/或確認腦中類澱粉蛋白升高或陽性類澱粉蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由測量類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度並計算Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）來指示和/或確認腦中類澱粉蛋白升高或陽性類澱粉蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由MRI評估指示和/或確認腦中類澱粉蛋白升高或陽性類澱粉蛋白負荷。在一些實施方式中，藉由視網膜類澱粉蛋白積累指示腦中類澱粉蛋白升高或陽性類澱粉蛋白負荷。在一些實施方式中，使用多於一種評估方法。
除了測量來自受試者的樣本中的血清或血漿Aβ1-42/1-40比率之外，受試者的類澱粉蛋白水平可以可替代地藉由一或多種生物標記物檢測或另外確認，該一或多種生物標記物諸如但不限於：(a) 藉由PET掃描從目視讀數或半定性閾值（SUVr或百分制單位）檢測的類澱粉蛋白；(b) 腦脊髓液（CSF）Aβ1-42和/或Aβ1-42/1-40比率；和/或 (c) 血液生物標記物（諸如血漿Aβ1-42、tau、總tau（T-tau）、和/或P-tau（例如，P-tau181））。二級標記物可以確認初級類澱粉蛋白確定，並且包括但不限於神經元損傷的標記物諸如神經絲輕鏈蛋白（NfL），和神經炎症的標記物諸如膠質纖維酸性蛋白（GFAP）。
「類澱粉蛋白」係指不分枝的纖維，通常是細胞外的，並且存在於體內；另外，纖維結合染料剛果紅，並且然後在正交偏振器之間觀察時顯示出綠色雙折射。類澱粉蛋白形成蛋白已被鑒定並與嚴重疾病相關聯，包括與阿茲海默氏症（AD）相關聯的類澱粉蛋白β肽（Aβ）、與2型糖尿病相關聯的胰島類澱粉蛋白多肽（IAPP）、和與海綿狀腦病相關聯的朊病毒蛋白（PrP）。如本文所用，「類澱粉蛋白」、「腦類澱粉蛋白」、和「類澱粉蛋白β肽（Aβ）」可互換使用。
在一些實施方式中，受試者具有「升高類澱粉蛋白」或「中度類澱粉蛋白」。熟悉該項技術者將認識到，來自類澱粉蛋白PET的類澱粉蛋白水平可以使用百分制單位方法以「百分制單位」（CL）報告。（Klunk WE等人 The Centiloid Project: standardizing quantitative amyloid plaque estimation by PET. [百分制單位專案：藉由PET使定量類澱粉蛋白斑塊估計標準化]Alzheimer’s Dement. [阿茲海默氏症與癡呆]2015; 11:1-15 e1-4）。百分制單位方法測量0 CL至100 CL範圍內的示蹤劑，其中0被認為是錨點並且代表年輕健康對照的平均值，並且100 CL代表患有因AD所致的輕度至中度嚴重程度癡呆的受試者中存在的平均類澱粉蛋白負荷。（同上。）如熟悉該項技術者所知，百分制單位閾值可以變化，例如可以基於新的或附加的科學資訊進行改進。（參見，例如http://www.gaain.org/centiloid-project。）可以相對於根據POSA已知的方法確定的健康對照中的基線閾值來設定升高的類澱粉蛋白水平。例如，32.5的百分制單位值可以用作「升高的類澱粉蛋白」的閾值，並且「中度類澱粉蛋白」水平係指在20-32.5 CL範圍內（例如，30 CL）的Aβ類澱粉蛋白PET。在另一個實例中，40的百分制單位值可以用作「升高的類澱粉蛋白」的閾值，並且「中度類澱粉蛋白」水平係指在20-40 CL範圍內的Aβ類澱粉蛋白PET。
如本文所用，患有「輕度阿茲海默氏症癡呆」或「輕度AD癡呆」的受試者係滿足以下中的針對可能的阿茲海默氏症癡呆的美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則的受試者：McKhann, G.M.等人, 「The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging - Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. [因阿茲海默氏症所致的癡呆的診斷：來自美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會針對阿茲海默氏症的診斷指南的建議]」Alzheimer Dement. [阿茲海默氏症與癡呆]2011; 7:263-9。本文還包括在篩選和基線處，CDR評分為0.5至1.0並且記憶盒評分為0.5或更高的受試者以及表現出韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）上的評分變化的受試者。
如本文所用，患有「因AD中度可能性所致的MCI」的受試者為根據因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的NIA-AA核心臨床準則（參見McKhann，見上文）而鑒定為此的受試者。例如，受試者可為有症狀但並未癡呆的，伴隨腦類澱粉蛋白病理學，使得其與輕度阿茲海默氏症癡呆受試者的異質性較低，且在認知及功能衰退方面較為相似，如藉由本文所定義的ADCOMS複合臨床評分所測量。還包括在篩選和基線處，CDR評分為0.5並且記憶盒評分為0.5或更高的受試者。此外，由知情者證實的報導在篩選之前的最近1年內有主觀記憶衰退以及逐漸發作和緩慢進展的病史的受試者還包括在本文中。可以藉由韋氏記憶量表-修正邏輯記憶分量表II（WMS-R LM II）上的評分變化來評估受試者的記憶衰退和/或情景記憶障礙。
如本文所用，「MMSE」係指簡易精神狀態檢查，一種常用於篩選目的，且還通常在AD臨床試驗中縱向測量的認知工具，其具有30點量表，其中較高評分指示較低程度的障礙，並且較低評分指示較高程度的障礙，範圍係0（最高程度的障礙）至30（沒有障礙）。在一些實施方式中，測量時間和地點定向、註冊、回憶、注意力、語言和繪圖的七個條項可以作為MMSE評分的一部分進行評估。（Folstein, M.F.等人, 「Mini-mental state. A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. [簡易精神狀態，一種臨床醫生用於對患者的認知狀態進行評分的實用方法]」J. Psychiatr. Res. [精神病學研究雜誌] 1975; 12:189-98。）
如本文所用，「ADAS-Cog」係指阿茲海默氏症評估量表-認知（Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive）。ADAS-Cog係阿茲海默氏症試驗中普遍使用的認知量表，其具有評價記憶（詞語回憶、經延遲的詞語回憶及詞語辨識）、推理（遵循命令）、語言（命名、理解）、定向、觀念實踐（將信件放於信封中）及構造實踐（拷貝幾何設計）的結構量表。（Rosen, W.G.等人, 「A new rating scale for Alzheimer’s disease. [阿茲海默氏症的新等級量表]」Am. J. Psychiatry [美國精神病學雜誌] 1984; 141:1356-64。）還可以獲得口語、語言理解、喚詞困難、記住測試指令的能力、迷宮及數字劃銷的等級。在一些實施方式中，ADAS-Cog係指使用阿茲海默氏症評估量表-認知分量表
14（ADAS-Cog14）。在一些實施方式中，本文中可以使用改良形式並且評分呈0至90點，其中0分指示沒有障礙，並且90分指示最高程度的障礙。在一些實施方式中，ADAS-Cog14任務包括記憶（詞語回憶、經延遲的詞語回憶及詞語辨識）、推理（遵循命令）、語言（命名、理解）、定向、觀念實踐（將信件放於信封中）、構造實踐（拷貝幾何設計）、口語、語言理解、喚詞困難、記住測試指令的能力、迷宮及數字劃銷（Rosen等人, 1984）。
如本文所用，「CDR-SB」係指臨床癡呆等級-盒總和（clinical dementia rating - sum of boxes）。CDR為描述包括記憶、定向、判斷及問題解決、群體事務、家庭及業餘愛好以及個人護理的6種功能類別的性能方面的5種程度的障礙的臨床量表。（Berg, L.等人, 「Mild senile dementia of the Alzheimer type: 2. Longitudinal assessment. [2型阿茲海默氏症輕度老年癡呆，縱向評估]」Ann.Neurol. [神經病學年鑒]1988; 23:477-84。）針對6種功能類別中的每一者獲得的障礙程度的等級合成為癡呆CDR評分（範圍為0至3）的1個總等級。盒評分的總和提供變化的另外量度，其中每個類別具有3點的最大可能評分，並且總分為各類別評分的總和，得到0至18的總可能評分，其中較高評分指示較高程度的障礙。總評分可以用作癡呆的嚴重程度的臨床量度。
如本文所用，「ADCOMS」係指阿茲海默氏症複合評分，一種基於四個ADAS-Cog條項（經延遲的詞語回憶、定向、詞語辨識及喚詞困難）、兩個簡易精神狀態檢查（MMSE）條項（時間定向及繪畫）及所有六個CDR-SB條項（個人護理、群體事務、家庭及業餘愛好、記憶、定向以及判斷及問題解決）的複合臨床評分，如實例中及Wang, J.等人, 「ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer’s disease trials. [ADCOMS：前驅性阿茲海默氏症試驗的複合臨床結果]」J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. [神經病學、神經外科學、精神病學雜誌] 2016; 87:993-999中討論。ADCOMS經研發而對AD的早期（即前驅性AD或早期AD）期間的疾病進展尤其敏感。
在一些實施方式中，ADCOMS可以使用以下式計算：
其中
、
和
係分別對應於來自ADAS-cog、反向MMSE評分和CDR-SB的條項的時間t處的條項評分（Wang, J.等人, “ADCOMS: a composite clinical outcome for prodromal Alzheimer’s disease trials [ADCOMS：前驅性阿茲海默氏症試驗的複合臨床結果]）。ADCOMS對AD的早期，即前驅性及輕度AD期間的疾病進展尤其敏感。
如本文所用，「ADCS MCI-ADL」係指阿茲海默氏症協作研究-輕度認知障礙的日常生活活動量表（ADCS MCI-ADL）。ADCS MCI-ADL係用於評估患者在六個基本日常生活活動方面的能力水平的臨床量表。另外的實例在Kreutzer J.S., DeLuca J., Caplan B. (編輯) Encyclopedia of Clinical Neuropsychology. [臨床神經心理學百科全書]Springer [施普林格出版社], 紐約州紐約（New York, NY）中討論。
如本文所用，「改良iADRS」或「iADRS」係指組合來自ADAS Cog14（所有條項）和ADCS MCI-ADL（所有條項）的評分的複合工具。改良iADRS評分可以用於評價疾病進展：
改良iADRS評分 = [-1(ADAS-cog14) +90] + ADCS MCI-ADL。
如本文所用，「ApoE4陽性」受試者和「ApoE4攜帶者」係指具有脂蛋白元（APOE）基因的ε4變異體的受試者。ε4變異體係脂蛋白元基因的幾種主要等位基因中的一種。該基因一般負責脂肪代謝。已發現，當與非攜帶者相比時，脂蛋白元ε4的攜帶者顯示顯著較高的類澱粉蛋白保留率。（Drzezga, A.等人, 「Effect of APOE genotype on amyloid plaque load and gray matter volume in Alzheimer disease. [APOE基因型對阿茲海默氏症類澱粉蛋白斑塊負荷和灰質體積的影響]」Neurology. [神經病學]2009; 72:1487-94。）在一些實施方式中，本文治療的受試者係脂蛋白元E ε4基因等位基因的異型接合攜帶者。在一些實施方式中，受試者係脂蛋白元E ε4基因等位基因的同型接合攜帶者。在投與包含抗Aβ初原纖維抗體（即，侖卡奈單抗）的組成物時，ApoE4攜帶者對治療的響應可以比ApoE4非攜帶者的響應更大。
如本文所用，早期AD受試者係「澱粉狀蛋白陽性」還「澱粉狀蛋白陰性」可以基於受試者是否具有陽性類澱粉蛋白負荷來確定。在一些實施方式中，受試者被確定呈類澱粉蛋白陽性或類澱粉蛋白陰性，如藉由對攝取到腦中的類澱粉蛋白成像劑的縱向正電子發射斷層掃描（PET）評估所指示。在一些實施方式中，如果氟比他匹類澱粉蛋白PET SUVr陰性低於1.17，則受試者為「類澱粉蛋白陰性」。在一些實施方式中，藉由評價來自受試者的樣本（例如，血漿樣本）中的Aβ42/40比率，單獨或與另一種方法（諸如腦類澱粉蛋白的PET測量）組合，確定受試者呈類澱粉蛋白陽性或類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，如果樣本中的Aβ42/40比率處於或約高於0.092-0.094，例如處於約0.092，則受試者為「類澱粉蛋白陰性」。在一些實施方式中，如果樣本中的Aβ42/40比率高於0.092，則受試者為「類澱粉蛋白陰性」。在一些實施方式中，藉由使用標記物諸如Aβ1-42的評估對類澱粉蛋白病理學的存在進行CSF評估（例如，可溶性CSF生物標記物分析），單獨或與另一種方法（諸如腦類澱粉蛋白的PET測量）組合，確定受試者呈類澱粉蛋白陽性或類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，PET掃描的定性目視讀數可以用於藉由基於PET影像圖案將受試者歸類為具有「正常」或「異常」攝取量來確定類澱粉蛋白陽性和類澱粉蛋白陰性。讀取者將已經過訓練及檢定以識別具有異常或正常攝取量圖案的腦PET影像，或通過半定量或定量方法進行類澱粉蛋白的檢測。在一些實施方式中，將設定閾值以用於從生物標記物（例如，血清或CSF）和/或PET掃描定量確定Aβ腦負荷是否指示受試者呈類澱粉蛋白陽性或陰性。在一些實施方式中，藉由MRI確定受試者呈類澱粉蛋白陽性或類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，藉由視網膜類澱粉蛋白積累確定受試者呈類澱粉蛋白陽性或類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，藉由行為/認知表型確定受試者呈類澱粉蛋白陽性或類澱粉蛋白陰性。
如熟悉該項技術者將理解，數位、電腦和/或常規（例如，筆和紙）認知測試可以用於檢測可以顯示輕度認知障礙和/或患上癡呆的風險的早期認知變化，並且因此可以用於鑒定需要如本文揭露的治療的受試者。例如，此類測試可以篩選認知障礙，並且可以潛在地鑒定患有MCI的個體。測試可以使用人工智慧來分析認知測試結果，以確定輕度認知障礙病例是否將在一年內升級為阿茲海默氏症。在症狀開始出現之前及早診斷病狀可以用於幫助醫生更早地鑒定需要如本文揭露的治療的受試者，從而潛在地延遲神經退化性疾病的發作或減輕神經退化性疾病的嚴重程度。
如本文所用，術語「治療」係指針對受試者的疾病或障礙的治療劑的任何投與或應用，並且包括抑制疾病、減緩疾病進展、延遲進展、阻止其發展、逆轉疾病進展（例如，逆轉Aβ原纖維的積聚）、預防疾病的發作或發展、緩解或改善疾病的一或多種症狀或一或多種潛在病狀、治癒疾病、改善一或多種臨床指標、或防止疾病的一或多種症狀再次發生。在一些實施方式中，受試者的AD的治療包括投與，例如靜脈內輸注抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。
如本文所用，術語「輸注」係指主動投與一或多種藥劑，輸注時間為例如大約60分鐘。在一些實施方式中，經由輸注向人類受試者系統性投與本文所述之抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。在一些實施方式中，例如藉由皮下注射向人類受試者可替代地投與抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。在一些實施方式中，皮下注射係每週一次注射。在一些實施方式中，皮下注射係每兩週一次注射。在一些實施方式中，藉由靜脈內輸注向人類受試者投與抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體。
在一些實施方式中，向受試者投與治療維持劑量。如本文所用，術語「維持劑量」係指為維持所需治療作用而向受試者投與的劑量。在一些實施方式中，每週一次、每兩週一次、每月一次、每兩個月一次或每三個月一次（每季度一次）或每24週一次（每六個月一次或每半年一次）投與維持劑量。在一些實施方式中，維持劑量包含抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，維持劑量作為靜脈內輸注投與。在一些實施方式中，每兩週一次（Q2W）投與靜脈內輸注。在一些實施方式中，每4週一次（Q4W）投與靜脈內輸注。在一些實施方式中，每3個月一次（Q3M）投與靜脈內輸注。在一些實施方式中，靜脈內輸注係10 mg/kg劑量的BAN2401。在一些實施方式中，靜脈內輸注係每兩週一次投與的10 mg/kg劑量的BAN2401。在一些實施方式中，皮下、口服或經鼻投與維持劑量。在一些實施方式中，皮下投與維持劑量。
在一些實施方式中，維持劑量作為皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每月一次皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每季度一次皮下注射投與。在一些實施方式中，每週一次或以更低頻率投與維持劑量，例如每兩週一次（每兩週一次）、每四週一次、每月一次、每六週一次、每八週（2個月）一次、每三個月一次（每季度一次）或每六個月一次（每半年一次）。在一些實施方式中，維持劑量在單次投與中提供，例如作為單次720或1440 mg皮下注射投與，或在兩次或更多次投與中提供，例如兩次同時投與360 mg以達到總計720 mg或兩次投與720 mg以達到總計1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係440 mg。在一些實施方式中，維持劑量係580 mg。在一些實施方式中，維持劑量係720 mg。在一些實施方式中，維持劑量係1440 mg。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次720 mg皮下注射投與，包括兩次同時（例如，順序）注射360 mg（2 x 1.8 mL的400 mg/2 mL）皮下配製物。在一些實施方式中，維持劑量作為每兩週一次1440 mg皮下注射投與。在一些實施方式中，維持劑量在單次每兩週一次1440 mg投與中提供，包括兩次同時（例如，順序）投與720 mg皮下配製物以達到總計1440 mg。
在一些實施方式中，維持劑量投與一次或多次。在一些實施方式中，維持劑量以比較早治療過程期間更低的劑量投與，並且/或者以比較早治療過程期間更低的頻率投與。
在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平可以指示腦中類澱粉蛋白的水平增加。在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平（例如，血漿Aβ42/40比率）可以開始降低，從而指示腦中類澱粉蛋白的水平增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的Aβ42/40比率可以降低。在一些實施方式中，受試者接受所選擇的維持劑量，使得受試者的Aβ42/40比率可以降低，但是Aβ42/40比率可以保持低於類澱粉蛋白陽性閾值，例如持續至少一年（例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年）。
在一些實施方式中，在轉換為維持劑量之後，受試者的生物標記物水平（例如，p-tau181）可以開始增加，從而指示腦中類澱粉蛋白的水平增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的血漿p-tau181可以增加。在一些實施方式中，接受維持劑量的受試者的p-tau181可以增加，但是p-tau181水平可以保持高於類澱粉蛋白陽性閾值，例如持續至少一年（例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10年）。
如本文所用，術語「預防」係指獲得有利或所需結果，包括但不限於預防益處。出於預防益處，可以向處於患上阿茲海默氏症風險下的受試者；向具有一或多種臨床前症狀但並非阿茲海默氏症的臨床症狀；或向報導有阿茲海默氏症的一或多種生理症狀的受試者投與組成物，儘管尚未進行患有阿茲海默氏症的臨床診斷。如本文所用，「預防」可以進一步包括治療益處，其意指根除或改善所治療的潛伏病狀或與其相關聯的一或多種生理症狀。
如本文所用，術語「ARIA」係指類澱粉蛋白相關成像異常，如使用MRI評價。如本文所用，ARIA包括類澱粉蛋白相關成像異常水腫/積液（ARIA-E）。如本文所用，ARIA包括類澱粉蛋白相關成像異常出血（ARIA-H）。在一些實施方式中，具有ARIA的受試者經歷頭痛、意識模糊和/或癲癇，並且該等可以用於鑒定具有ARIA的受試者或指示針對ARIA的進一步評價。在一些實施方式中，在治療期間以指定間隔評價ARIA。在一些實施方式中，當受試者經歷ARIA的症狀時，評價ARIA。在一些實施方式中，抗Aβ初原纖維抗體的最大血清濃度（Cmax）可以用作ARIA-E風險的預測因子。在一些實施方式中，與IV投與相比，使用皮下配製物可以提供降低的ARIA-E風險（例如，由於Cmax更低）。
如本文所用，術語「臨床衰退」係指AD的一或多種臨床症狀惡化。用於測量臨床衰退之方法可以採用本文指定的測試和測定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由ADCOMS的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由MMSE的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由ADAS-Cog的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由FAQ的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由CDR-SB的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由韋氏記憶量表-IV邏輯記憶（分量表）I和/或（分量表）II的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退藉由CDR評分的惡化確定。在一些實施方式中，臨床衰退係指AD的一或多種生物標記物或例如腦萎縮和/或類澱粉蛋白積累的腦測量（例如，藉由PET或MRI）的惡化。
如本文所用，術語「血液樣本」或「血液」係指血液的樣本，包括來自人類受試者的血清和/或血漿。在一些實施方式中，針對與AD診斷、類澱粉蛋白或tau負荷或疾病改變的關聯性，將從受試者收集血液以評價可以包括類澱粉蛋白片段和同種型、tau和其他蛋白生物標記物（例如，NFL）的AD的潛在生物標記物。在一些實施方式中，如果可能，要求受試者在第96週和第216週收集之前空腹。在其他實施方式中和/或在其他時間點，受試者不需要空腹。可以表明患上阿茲海默氏症的前期AD生物標記物水平包括但不限於腦類澱粉蛋白水平、腦脊髓液Aβ1-42水平、腦脊髓液總tau水平、腦脊髓液神經顆粒素水平及腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白（NfL）水平。
Aβ42/40 比率的測量
本文討論的揭露內容和方法部分地取決於以下意外發現：不僅可以測量Aβ42和40來計算血液樣本中的比率，包括抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401的治療還可以導致受試者中與腦類澱粉蛋白負荷降低和認知結果改善相關的比率增加。因此，在各種實施方式中，比率的變化可以用作治療功效的侵入性較小的量度，並允許監測和治療決策，諸如是否增加或降低所投與的抗體的量、是否增加或降低投與頻率、是否引入另外的治療劑、和/或是否中止用抗Aβ初原纖維抗體進行治療。
用於測量Aβ42/40比率之方法係本領域已知的，諸如使用LC MS/MS的測定。方法可以包括PrecivityAD
TM測定（參見，例如Kirmess等人, J. Clinica Chimica Acta [臨床化學學報雜誌] 519: 267-275 (2021)）和Sysmex測定（https://www.eisai.com/news/2019/news201990.html），用於測量樣本中的Aβ42和Aβ40以計算比率。
Aβ42/40比率的測量可以單獨用於評價治療功效，或與一或多個附加準則結合使用，諸如Aβ放射性示蹤劑更新的PET測量、Aβ斑塊的MRI評價和/或行為測量，如本文所討論的。此類測定還可以用於診斷有資格進行治療的患者（例如，藉由測量Aβ42/40比率並且由於比在健康對照受試者中觀察到的比率更低而確定受試者適合治療，單獨或與測量一個或更多另外的AD病理學標記物結合）。在一些實施方式中，可以使用Aβ42/40比率的測量來代替另一種測量腦類澱粉蛋白水平的方法，諸如用於確定受試者適合治療的PET掃描。在一些實施方式中，可以使用Aβ42/40比率的測量來代替另一種測量腦類澱粉蛋白水平的方法，諸如用於確定治療功效和/或做出治療決策（諸如是否繼續治療、轉換為維持劑量等）的PET掃描。
在一些實施方式中，Aβ42/40比率測量可以採用與基線測量值的相對變化。在一些實施方式中，Aβ42/40比率測量可以採用設定閾值來確定腦類澱粉蛋白水平的變化，例如，以鑒定適合例如用抗Aβ初原纖維抗體進行治療的患者，或確定是否繼續治療，或確定是否轉換為維持劑量，或得出患者呈類澱粉蛋白陰性的結論。在一些實施方式中，可以與腦類澱粉蛋白負荷的另一種測量（諸如PET掃描）結合評價閾值，以幫助確定受試者是否適合治療或繼續治療。在一些實施方式中，可以使用Aβ42/40比率閾值來代替另一種測量腦類澱粉蛋白水平的方法，諸如PET掃描。在一些實施方式中，Aβ42/40比率閾值處於或約0.09、0.091、0.092、0.093、0.094、0.095、0.096、0.097、0.099、0.1。在一些實施方式中，閾值為約0.092。在一些實施方式中，閾值為0.092。在一些實施方式中，閾值為約0.094。在一些實施方式中，Aβ42/40比率降低至低於閾值可以指示需要繼續治療或選擇增加給藥方案。在一些實施方式中，Aβ42/40比率增加至高於閾值可以用於指示可以終止治療（例如，終止以支持維持方案）和/或以其他方式確定給藥方案減少或中止治療。在一些實施方式中，Aβ42/40比率降低至低於閾值可以用於確定是否中止維持給藥方案，例如，並返回至先前的治療方案。
抗 Aβ 初原纖維抗體
在一些實施方式中，任何抗Aβ初原纖維抗體可以用於本文揭露的方法。在一些實施方式中，該抗體包含表1-4中列出的序列中的一或多個，例如包含完整組的6個CDR和/或完整組的可變結構域和/或完整組的來自各表的重鏈和輕鏈序列。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 1（HCDR1）、SEQ ID NO: 2（HCDR2）和SEQ ID NO: 3（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 4（LCDR1）、SEQ ID NO: 5（LCDR2）和SEQ ID NO: 6（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。在一些實施方式中，該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。
在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體包含人恒定區。在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體的人恒定區包含重鏈恒定區，其選自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE以及如Kabat報告所揭露的其任何等位基因變異體。此類序列中的任何一或多個均可以用於本揭露中。在一些實施方式中，該重鏈恒定區選自IgG1及其等位基因變異體。人IgG1恒定區的胺基酸序列為本領域中已知的並且示於SEQ ID NO: 11中。
在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ抗體的人恒定區包含輕鏈恒定區，其選自κ-λ鏈恒定區以及如Kabat報告所論述的其任何等位基因變異體。此類序列中的任何一或多個均可以用於本揭露中。在一些實施方式中，該輕鏈恒定區選自κ及其等位基因變異體。人κ鏈恒定區的胺基酸序列係本領域中已知的並且示於SEQ ID NO: 12中。
在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體包含人重鏈和輕鏈可變區框架。在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變區和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變區。在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體包含人IgG1重鏈恒定區和人Ig κ輕鏈恒定區。在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 11的胺基酸序列的重鏈恒定區和含有SEQ ID NO: 12的胺基酸序列的輕鏈恒定區。
在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401，也被稱為侖卡奈單抗。BAN2401係mAb158的人源化IgG1單選殖形式，該mAb158係經產生以靶向初原纖維且揭露於WO 2007/108756以及Journal of Alzheimer’s Disease [阿茲海默氏症雜誌] 43: 575-588 (2015)中的鼠類單株抗體。BAN2401包含 (i) 含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和 (ii) 含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。BAN2401的重鏈和輕鏈的全長序列在SEQ ID NO: 9和10中列出，並且描述於WO 2007/108756和Journal of Alzheimer’s Disease [阿茲海默氏症雜誌] 43:575-588 (2015)中。
適用作本揭露中的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的抗體的其他非限制性實例包括阿杜那單抗（aducanumab）以及WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO 2011/001366、WO 2011/104696和WO 2016/005466中揭露的那些。
在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以至少80 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以至少100 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以至少200 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以至少250 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段以範圍為80 mg/mL至300 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以範圍為85 mg/mL至275 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以範圍為90 mg/mL至250 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以範圍為95 mg/mL至225 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗Aβ初原纖維抗體以範圍為100 mg/mL至200 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段以80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、110 mg/mL、120 mg/mL、130 mg/mL、140 mg/mL、150 mg/mL、160 mg/mL、170 mg/mL、180 mg/mL、190 mg/mL、200 mg/mL、210 mg/mL、220 mg/mL、230 mg/mL、240 mg/mL、250 mg/mL、260 mg/mL、270 mg/mL、280 mg/mL、290 mg/mL、或300 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段以100 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段以200 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段以250 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段以300 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該分離的抗體或其片段係BAN2401。
如本文所用，抗體的「片段」包含抗體的一部分，例如包含抗原結合區或其可變區。片段的非限制性實例包括Fab片段、Fab'片段、F(ab')2片段、Fv片段、雙抗體、線性抗體、和單鏈抗體分子。
治療有效量的至少一種抗 Aβ 初原纖維抗體
在各種實施方式中，本揭露之方法包括向受試者投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。如本文所用，術語「治療有效量」係指足以產生所需治療作用的化合物或藥物組成物的量。在各種實施方式中，治療有效量係在比較治療之前和之後的樣本（例如，血液樣本）中的比率時足以增加Aβ42/40比率的量。在一些實施方式中，治療有效量初始地是2.5-15 mg/kg，例如約10 mg/kg。在一些實施方式中，在投與第一治療有效量一段時間（例如，6-12個月或更長時間）之後，例如如果在投與第一治療有效量之前和之後觀察到Aβ42/40比率增加，則以更低的劑量投與第二治療有效量。在一些實施方式中，第二治療有效量伴隨一或多種另外的療法，例如BACE抑制劑和/或抗tau抗體療法。在一些實施方式中，該至少一種另外的治療劑包括BACE抑制劑、γ分泌酶抑制劑、γ分泌酶調節劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的Aβ肽生成抑制劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的降低Aβ肽水平的藥劑及其組合中的一或多種。在一些實施方式中，該至少一種另外的治療劑包括BACE抑制劑。在一些實施方式中，BACE抑制劑選自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔貝司他（atabecestat）、依侖倍司他、拉貝司他（lanabecestat）和維羅司他（verubecestat）。在一些實施方式中，BACE抑制劑係依侖倍司他。
熟悉該項技術者將理解，向受試者投與的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的治療有效量可以視多種因素而定，包括藥效學特徵、給藥途徑、治療頻率以及有待治療的受試者的健康狀況、年齡及體重，且伴隨本文揭露的資訊，將能夠確定各受試者的適當量。
在一些實施方式中，治療有效量係經選擇以改善功效和/或維持功效且改善安全性及耐受性中的至少一者的劑量。在一些實施方式中，治療有效量經選擇以降低至少一種副作用且同時改善功效和/或維持功效。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與0.5 mg/kg至45 mg/kg、0.5 mg/kg至40 mg/kg、0.5 mg/kg至35 mg/kg、0.5 mg/kg至30 mg/kg、0.5 mg/kg至25 mg/kg、0.5 mg/kg至20 mg/kg、0.5 mg/kg至15 mg/kg、0.5 mg/kg至10 mg/kg、0.5 mg/kg至5 mg/kg或0.5 mg/kg至2.5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2.5 mg/kg至45 mg/kg、2.5 mg/kg至40 mg/kg、2.5 mg/kg至35 mg/kg、2.5 mg/kg至30 mg/kg、2.5 mg/kg至25 mg/kg、2.5 mg/kg至20 mg/kg、2.5 mg/kg至15 mg/kg、2.5 mg/kg至10 mg/kg或2.5 mg/kg至5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與5 mg/kg至45 mg/kg、5 mg/kg至40 mg/kg、5 mg/kg至35 mg/kg、5 mg/kg至30 mg/kg、5 mg/kg至25 mg/kg、5 mg/kg至20 mg/kg、5 mg/kg至15 mg/kg或5 mg/kg至10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7.5 mg/kg至45 mg/kg、7.5 mg/kg至40 mg/kg、7.5 mg/kg至35 mg/kg、7.5 mg/kg至30 mg/kg、7.5 mg/kg至25 mg/kg、7.5 mg/kg至20 mg/kg、7.5 mg/kg至15 mg/kg或7.5 mg/kg至10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與始於0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與至多20 mg/kg、19 mg/kg、18 mg/kg、17 mg/kg、16 mg/kg、15 mg/kg、14 mg/kg、13 mg/kg、12 mg/kg、11 mg/kg、10 mg/kg、9 mg/kg、8 mg/kg、7 mg/kg、6 mg/kg、5 mg/kg、4 mg/kg、3 mg/kg、2 mg/kg、1 mg/kg或0.5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與0.5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與1 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2.5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與3 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與4 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與6 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7.5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與8 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與9 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與11 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與12 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與12.5 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與13 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與14 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與15 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與16、17、18、19或20 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與21、22、23、24或25 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與27.5 mg/kg、30 mg/kg、32.5 mg/kg、35 mg/kg、37.5 mg/kg、40 mg/kg、42.5 mg/kg、45 mg/kg、47.5 mg/kg或50 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體。
如所提及，在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。因此，在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與0.5 mg/kg至45 mg/kg、0.5 mg/kg至40 mg/kg、0.5 mg/kg至35 mg/kg、0.5 mg/kg至30 mg/kg、0.5 mg/kg至25 mg/kg、0.5 mg/kg至20 mg/kg、0.5 mg/kg至15 mg/kg、0.5 mg/kg至10 mg/kg、0.5 mg/kg至5 mg/kg或0.5 mg/kg至2.5 mg/kg的BAN2401。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2.5 mg/kg至45 mg/kg、2.5 mg/kg至40 mg/kg、2.5 mg/kg至35 mg/kg、2.5 mg/kg至30 mg/kg、2.5 mg/kg至25 mg/kg、2.5 mg/kg至20 mg/kg、2.5 mg/kg至15 mg/kg、2.5 mg/kg至10 mg/kg或2.5 mg/kg至5 mg/kg的BAN2401。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與5 mg/kg至45 mg/kg、5 mg/kg至40 mg/kg、5 mg/kg至35 mg/kg、5 mg/kg至30 mg/kg、5 mg/kg至25 mg/kg、5 mg/kg至20 mg/kg、5 mg/kg至15 mg/kg或5 mg/kg至10 mg/kg的BAN2401。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7.5 mg/kg至45 mg/kg、7.5 mg/kg至40 mg/kg、7.5 mg/kg至35 mg/kg、7.5 mg/kg至30 mg/kg、7.5 mg/kg至25 mg/kg、7.5 mg/kg至20 mg/kg、7.5 mg/kg至15 mg/kg或7.5 mg/kg至10 mg/kg的BAN2401。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與始於0.5 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與至多20 mg/kg、19 mg/kg、18 mg/kg、17 mg/kg、16 mg/kg、15 mg/kg、14 mg/kg、13 mg/kg、12 mg/kg、11 mg/kg、10 mg/kg、9 mg/kg、8 mg/kg、7 mg/kg、6 mg/kg、5 mg/kg、4 mg/kg、3 mg/kg、2 mg/kg、1 mg/kg或0.5 mg/kg的BAN2401。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與0.5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與1 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2.5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與3 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與4 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與6 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7.5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與8 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與9 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與10 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與11 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與12 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與12.5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與13 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與14 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與15 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與16、17、18、19或20 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與21、22、23、24或25 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與27.5 mg/kg、30 mg/kg、32.5 mg/kg、35 mg/kg、37.5 mg/kg、40 mg/kg、42.5 mg/kg、45 mg/kg、47.5 mg/kg或50 mg/kg的BAN2401。
在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2.5 mg/kg至10 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與5 mg/kg至10 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與2.5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與7.5 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，相對於受試者體重向受試者投與10 mg/kg的BAN2401。在一些實施方式中，如果在比較初始治療之前和之後的樣本（例如，血液樣本）中的比率時初始給藥增加Aβ42/40比率，則投與降低濃度的BAN2401。
在一些實施方式中，在沒有針對治療劑量的初始滴定步驟的情況下向受試者投與第一劑量的抗Aβ初原纖維抗體（例如，受試者在沒有滴定的情況下以10 mg/kg開始治療）。在一些實施方式中，一定劑量的BAN2401可以用於治療AD而無需先前滴定步驟。在一些實施方式中，受試者在沒有針對維持劑量的初始滴定步驟的情況下轉換為維持劑量。不受理論約束，在沒有滴定步驟的情況下提供治療劑量可以為患者提供額外的治療益處，例如，血漿生物標記物向類澱粉蛋白陰性更快轉變或促進更早地鑒定回應於抗Aβ初原纖維抗體而沒有血漿生物標記物的治療變化（無響應者）並且將從替代性治療中受益的患者。
至少一種抗 Aβ 初原纖維抗體的給藥方案
在各種實施方式中，本揭露之方法包括以可以固定和/或隨時間調整的時間表向受試者投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。熟悉該項技術者將理解，上文揭露的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的治療有效量中的任一者可以根據一或多種給藥方案投與一次或多次。熟悉該項技術者將能夠視多種因素而定，且伴隨本文揭露的資訊來確定各受試者的一或多種適當的給藥方案，該等因素包括藥效學特徵、給藥途徑、劑量以及有待治療的受試者的健康狀況、年齡及體重。
在一些實施方式中，相對於受試者體重，每兩週至四週一次向受試者投與包含例如2.5-15 mg/kg，例如10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，每月一次向受試者投與組成物。在各種實施方式中，例如每兩週一次或每月一次投與組成物，以在比較治療之前和之後的樣本（例如，血液樣本）中的比率時增加Aβ42/40比率。在一些實施方式中，在例如每兩週一次或每月一次投與第一組成物一段時間（例如，6-12個月或更長時間）之後，如果觀察到Aβ42/40比率增加，則使用降低的給藥頻率，例如每3、4、5、6、7或8週一次，或每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月一次或更長時間一次。在一些實施方式中，降低的頻率伴隨一或多種另外的療法，例如BACE抑制劑和/或抗tau抗體療法。
在一些實施方式中，包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每天、隔天、每三天、每週一次、每兩週一次（「每兩週一次（bi-weekly）」、「每兩週一次（biweekly）」或「bw」）、每三週一次、每四週一次（「四週間隔」）、每月一次（「mo」）、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每兩個月一次、每九週一次、每十週一次、每十一週一次、每十二週一次、每三個月一次（每季度一次）、每十四週一次、每十六週一次、每四個月一次、每十八週一次、每二十週一次、每五個月一次、每22週一次、每24週一次、每六個月一次（每半年一次）、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次、每十二個月一次（每年一次）、每十三個月一次、每十四個月一次、每十五個月一次、每十六個月一次、每十七個月一次或每十八個月一次進行投與。在一些實施方式中，包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每天、隔天、每三天、每週一次、每兩週一次（「每兩週一次」）、每四週一次（「四週間隔」）或每月一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每兩週一次或每四週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每兩週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每四週一次進行投與。
在一些實施方式中，初始治療投與1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18或更多個月。在一些實施方式中，在初始治療之前和之後，在來自受試者的樣本（例如，血液樣本）中測量Aβ42/40比率。
在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每兩週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每三週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每四週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物每月一次進行投與。
在一些實施方式中，包含治療有效量的BAN2401的組成物每週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的BAN2401的組成物每兩週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的BAN2401的組成物每三週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的BAN2401的組成物每四週一次進行投與。在一些實施方式中，包含治療有效量的BAN2401的組成物每月一次進行投與。
在一些實施方式中，相對於受試者體重每週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每兩週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每三週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每四週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每月一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。
在一些實施方式中，相對於受試者體重每週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的BAN2401的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每兩週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的BAN2401的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每三週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的BAN2401的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每四週一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的BAN2401的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每月一次向受試者投與包含2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的BAN2401的組成物。
在一些實施方式中，相對於受試者體重每兩週一次向受試者投與包含10 mg/kg的BAN2401的組成物。在一些實施方式中，相對於受試者體重每月一次向受試者投與包含10 mg/kg的BAN2401的組成物。在一些實施方式中，如果在比較初始治療之前和之後的樣本（例如，血液樣本）中的比率時初始給藥（例如，每兩週或四週一次，持續6-12個月或更長時間）增加Aβ42/40比率，則投與降低劑量頻率的BAN2401和/或降低濃度的BAN2401。
包含至少一種抗 Aβ 初原纖維抗體的組成物
在一些實施方式中，該至少一種抗Aβ初原纖維抗體包含於組成物中。在一些實施方式中，該組成物由至少一種抗Aβ初原纖維抗體組成。在一些實施方式中，該抗體以50-250 mg/ML，例如100-200 mg/mL的濃度存在。在一些實施方式中，該組成物包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且進一步包含至少一種另外的活性和/或非活性組分。在一些實施方式中，該至少一種另外的組分可以包括一或多種供人類和/或獸醫學用的合適的生理學上可接受的賦形劑。
本揭露之組成物可以呈錠劑、丸劑、膠囊、溶液和/或熟悉該項技術者認為適當的任何其他合適形式。本揭露之組成物的投與途徑可為任何合適途徑，包括靜脈內、皮下、口服和經鼻。在一些實施方式中，該組成物被配製為用於靜脈內投與的無菌非熱解液體。在一些實施方式中，該組成物係生理鹽水溶液。
在一些實施方式中，該組成物中的至少一種另外的組分包括一或多種緩衝液。在一些實施方式中，該至少一種另外的組分包括一或多種乳化劑。在一些實施方式中，該至少一種另外的組分包括檸檬酸鈉、氯化鈉、組胺酸、精胺酸、精胺酸鹽酸鹽和/或聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，檸檬酸鈉可以範圍為1 mM至150 mM的濃度存在。在一些實施方式中，檸檬酸鈉可以25 mM的濃度存在。在一些實施方式中，檸檬酸鈉可以50 mM的濃度存在。在一些實施方式中，氯化鈉可以範圍為25 mM至250 mM的濃度存在。在一些實施方式中，精胺酸可以範圍為240 mM至360 mM的濃度存在。在一些實施方式中，精胺酸鹽酸鹽可以範圍為100 mM至250 mM的濃度存在。在一些實施方式中，組胺酸可以範圍為10 mM至50 mM的濃度存在。在一些實施方式中，檸檬酸鈉可以125 mM的濃度存在。在一些實施方式中，聚山梨醇酯80可以範圍為0.001%（w/v）至2%（w/v）的濃度存在。在一些實施方式中，聚山梨醇酯80可以0.02%（w/v）的濃度存在。在一些實施方式中，聚山梨醇酯80可以0.05%（w/v）的濃度存在。
在一些實施方式中，該組成物係液體劑型，該液體劑型包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）並且進一步包含例如檸檬酸鈉、氯化鈉和聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，該組成物係液體劑型，該液體劑型包含50 mmol/L檸檬酸鹽、350 mmol/L精胺酸、和0.05%聚山梨醇酯80。
在一些實施方式中，該組成物係液體劑型，該液體劑型包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）並且進一步包含例如精胺酸鹽酸鹽、組胺酸和聚山梨醇酯80。在一些實施方式中，該組成物係液體劑型，該液體劑型包含25 mmol/L組胺酸、200 mmol/L精胺酸、0.05%聚山梨醇酯80。PCT/IB 2021/000155（WO 2021/186245）藉由援引併入本文以用於合適的靜脈內和皮下配製物。
至少一種抗 Aβ 初原纖維抗體與除 BAN2401 以外的至少一種阿茲海默氏症藥療的同時投與
在一些實施方式中，本文提供了一種治療受試者，例如患有前期AD或早期阿茲海默氏症的受試者之方法，該方法包括同時投與治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401和治療有效量的除BAN2401以外的至少一種阿茲海默氏症藥療。在一些實施方式中，本文提供了一種減少和/或減緩受試者，例如患有前期AD或早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括同時投與治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401和治療有效量的除BAN2401以外的至少一種阿茲海默氏症藥療。該至少一種另外的療法可以包括另外的抗Aβ初原纖維抗體，諸如阿杜那單抗。在一些實施方式中，該至少一種另外的療法可以包括BACE抑制劑和/或抗tau抗體。在一些實施方式中，如果用第一抗體進行的初始治療不使Aβ42/40比率增加，則給予另外的療法來代替抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401，或者與增加劑量或頻率的第一抗體組合給予另外的療法。在一些實施方式中，如果用第一抗體進行的初始治療不使Aβ42/40比率增加，則與降低劑量或投與頻率的抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401組合給予另外的療法。
在一些實施方式中，本文提供了一種治療患有前期AD的受試者，或具有阿茲海默氏症（例如，早期阿茲海默氏症）症狀的患者之方法，該方法包括同時投與治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401和治療有效量的能夠結合人tau的抗tau抗體或其抗原結合片段，例如該抗tau抗體或抗原結合片段包括E2814或其抗原結合片段。E2814在US 2019/0112364 A1中作為殖株7G6-HCzu25/LCzu18揭露，該抗體的序列藉由援引併入本文。在一些實施方式中，本文提供了一種減少和/或減緩受試者，例如患有前期AD的受試者，或具有阿茲海默氏症（例如，早期阿茲海默氏症）症狀的患者的臨床衰退之方法，該方法包括同時投與治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401和治療有效量的能夠結合人tau的抗tau抗體或其抗原結合片段，例如該抗tau抗體或抗原結合片段包括E2814或其抗原結合片段。E2814在US 2019/0112364 A1中作為殖株7G6-HCzu25/LCzu18揭露，該抗體的序列藉由援引併入本文。在一些實施方式中，該能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段包含六個CDR（HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3），這六個CDR包含SEQ ID NO: 15（HCDR1）、SEQ ID NO: 16（HCDR2）、SEQ ID NO: 17（HCDR3）、SEQ ID NO: 18（LCDR1）、SEQ ID NO: 19（LCDR2）和SEQ ID NO: 20（LCDR3）的胺基酸序列。參見，例如表11。在一些實施方式中，該能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段包含來自SEQ ID NO: 21的重鏈可變結構域和SEQ ID NO: 22的輕鏈可變結構域的六個CDR（HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3）。在一些實施方式中，該能夠結合人tau的抗tau抗體或其抗原結合片段包含SEQ ID NO: 21的重鏈可變結構域和SEQ ID NO: 22的輕鏈可變結構域。參見，例如表12。在一些實施方式中，重鏈恒定區包含SEQ ID NO: 23。在一些實施方式中，重鏈恒定區包含SEQ ID NO: 24。參見，例如表13。
在一些實施方式中，向具有阿茲海默氏症症狀的患者投與抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401），持續至少24週，然後與分離的抗Aβ初原纖維抗體結合投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段（例如，E2814）。在一些實施方式中，向具有阿茲海默氏症症狀的患者投與抗Aβ初原纖維抗體，例如持續24週或直至患者的Aβ42/40比率增加至高於閾值（例如，0.092）為止，然後與分離的抗Aβ初原纖維抗體結合投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向具有阿茲海默氏症症狀的患者投與抗Aβ初原纖維抗體，持續24週或直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後與分離的抗Aβ初原纖維抗體結合投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，該患者沒有阿茲海默氏症（前期AD）症狀並且首先投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段（例如，E2814），例如持續52週，然後與分離的抗Aβ初原纖維抗體（例如，BAN2401）結合投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向沒有阿茲海默氏症症狀的患者投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段，持續52週或直至患者的Aβ42/40比率增加至高於閾值（例如，0.092）為止，然後與分離的抗Aβ初原纖維抗體結合投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段。在一些實施方式中，向沒有阿茲海默氏症症狀的患者投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段，持續52週或直至患者呈類澱粉蛋白陰性為止，然後與分離的抗Aβ初原纖維抗體結合投與能夠結合人tau的分離的抗tau抗體或其抗原結合片段。
在一些實施方式中，至少一種阿茲海默氏症藥療選自依侖倍司他、多奈哌齊、加蘭他敏、美金剛和雷斯替明。在一些實施方式中，至少一種阿茲海默氏症藥療係多奈哌齊與美金剛的組合。在一些實施方式中，該至少一種另外的治療劑包括BACE抑制劑、γ分泌酶抑制劑、γ分泌酶調節劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的Aβ肽生成抑制劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的降低Aβ肽水平的藥劑及其組合中的一或多種。在一些實施方式中，至少一種另外的治療劑係BACE抑制劑。在一些實施方式中，BACE抑制劑選自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔貝司他、依侖倍司他、拉貝司他和維羅司他。在一些實施方式中，BACE抑制劑係依侖倍司他。在一些實施方式中，BACE抑制劑選自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔貝司他、依侖倍司他、拉貝司他和維羅司他。
在一些實施方式中，可以按經批准的劑量投與多奈哌齊。在一些實施方式中，可以按經批准的劑量投與加蘭他敏。在一些實施方式中，可以按經批准的劑量投與美金剛。在一些實施方式中，可以按經批准的劑量投與雷斯替明。
在一些實施方式中，依侖倍司他可以按範圍為5 mg/天至100 mg/天、10 mg/天至75 mg/天、5 mg/天至50 mg/天或15 mg/天至50 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按範圍為約5 mg/天至約100 mg/天、約10 mg/天至約75 mg/天、約5 mg/天至約50 mg/天或約15 mg/天至約50 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按5 mg/天、10 mg/天、15 mg/天、20 mg/天、25 mg/天、30 mg/天或50 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按5 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按15 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按50 mg/天的劑量投與。
在一些實施方式中，依侖倍司他可以按範圍為5 mg/天至100 mg/天、10 mg/天至75 mg/天、5 mg/天至50 mg/天或15 mg/天至50 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按範圍為約5 mg/天至約100 mg/天、約10 mg/天至約75 mg/天、約5 mg/天至約50 mg/天或約15 mg/天至約50 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按5 mg/天、10 mg/天、15 mg/天、20 mg/天、25 mg/天、30 mg/天或50 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按5 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按15 mg/天的劑量投與。在一些實施方式中，依侖倍司他可以按50 mg/天的劑量投與。
治療作用
在各種實施方式中，本文提供一種減少患有早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法，該方法包括向所述受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的受試者呈ApoE4陽性。
抗Aβ初原纖維抗體中的任一者、其治療上可接受的量、其給藥方案和本文揭露的包含其的組成物可以用於減少患有早期阿茲海默氏症的受試者的臨床衰退之方法中。例如，在一些實施方式中，包含相對於受試者體重2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）的組成物每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每兩個月一次、每九週一次、每十週一次、每十一週一次、每十二週一次、每三個月一次（每季度一次）、每十四週一次、每十六週一次、每四個月一次、每十八週一次、每二十週一次、每五個月一次、每22週一次、每24週一次、每六個月一次（每半年一次）、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次、每十二個月一次（每年一次）、每十三個月一次、每十四個月一次、每十五個月一次、每十六個月一次、每十七個月一次或每十八個月一次向受試者投與。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%或至少46%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少20%至35%。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少20%至30%。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少27%至35%。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少20%。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，臨床衰退減少至少20%。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少45%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少46%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%或至少52%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少28%至33%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少20%，諸如至少25%或至少28%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少25%，諸如至少30%或至少33%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少25%，諸如至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%或至少52%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少52%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少25%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少52%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%或至少33%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少28%至38%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少20%，諸如至少25%、至少28%或至少33%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少25%，諸如至少30%或至少33%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少33%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少33%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%或至少78%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少20%至80%，其中受試者已診斷為患有阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少35%至78%，其中受試者已診斷為患有阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少50%，諸如至少52%或至少53%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少70%，諸如至少75%或至少78%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少70%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少50%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少52%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%或至少35%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少28%至38%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少20%，諸如至少25%、至少28%或至少35%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少25%，諸如至少30%或至少35%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少35%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%或至少150%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少40%至150%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少45%至145%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少45%至55%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，臨床衰退減少至少40%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，臨床衰退減少至少45%。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，臨床衰退減少至少47%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少100%，諸如至少120%或至少140%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少40%，諸如至少45%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少40%，諸如至少45%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少47%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少56%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%或至少58%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少50%至70%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少50%，諸如至少52%、至少55%或至少58%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少58%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少58%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%或至少41%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少30%至50%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%，諸如至少38%、至少40%或至少41%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少41%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少41%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%或至少40%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少20%至60%。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少25%至60%。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少25%至50%。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少20%。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，臨床衰退減少至少25%，諸如至少26%或至少28%。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，臨床衰退減少至少30%，諸如至少35%或至少38%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%，諸如至少35%或至少40%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%，諸如至少35%或至少45%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少20%，諸如至少25%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%或至少14%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少10%至20%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少5%，諸如至少10%、至少12%或至少14%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少14%，其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的受試者的臨床衰退減少至少14%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%或至少51%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少40%至60%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少45%，諸如至少48%、至少50%或至少51%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少51%，其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的受試者的臨床衰退減少至少51%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、30個月、36個月、42個月、48個月、54個月、60個月、63個月、66個月和/或72個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物60個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物63個月之後確定臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物之後確定臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、13個月、14個月、15個月、16個月、17個月、18個月、19個月、20個月、21個月、22個月、23個月、24個月、30個月、36個月、42個月、48個月、54個月、60個月、63個月、66個月和/或72個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物1個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物6個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物12個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物18個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物60個月之後確定臨床衰退的減少。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的BAN2401的組成物63個月之後確定臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，受試者呈ApoE4陽性。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%或至少74%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少60%至80%，諸如63%至74%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少60%，諸如至少63%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少65%，諸如至少67%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少70%，諸如至少74%，其中受試者呈ApoE4陽性。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少70%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少60%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少50%，諸如至少55%或至少60%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少63%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少155%、至少160%、至少165%、至少170%、至少175%、至少180%、至少185%、至少190%、至少195%、至少200%、至少205%、至少210%、至少215%、至少220%、至少225%、至少230%、至少235%、至少240%、至少245%、至少250%、至少255%、至少260%、至少265%、至少270%、至少275%、至少280%、至少290%、至少295%、至少300%、至少305%、至少310%、至少315%、至少320%、至少325%、至少330%或至少331%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少70%至400%，諸如80%至350%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少70%，諸如至少75%或至少80%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少80%，諸如至少90%或至少100%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少300%，諸如至少330%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少300%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少80%，諸如至少90%或至少100%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少70%，諸如至少75%、至少80%或至少84%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少84%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%或至少87%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少35%至150%，諸如40%至100%或45%至90%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%，諸如至少40%或至少45%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少50%，諸如至少55%或至少60%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少70%，諸如至少80%或至少85%，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少35%，諸如至少40%或至少45%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少70%，諸如至少75%或至少80%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少50%，諸如至少55%或至少60%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少60%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%或至少59%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少30%至70%，諸如38%至59%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%，諸如至少35%或至少38%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少45%，諸如至少50%或至少53%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少50%，諸如至少55%或至少59%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少50%，諸如至少55%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少30%，諸如至少35%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少45%，諸如至少50%或至少55%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少155%、至少160%、至少165%、至少170%、至少175%、至少180%、至少185%、至少190%、至少195%、至少200%、至少205%、至少210%或至少211%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少100%，諸如至少110%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少100%，諸如至少110%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少65%，諸如至少70%或至少75%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少155%、至少160%、至少165%、至少170%、至少175%、至少180%、至少185%、至少190%、至少195%、至少200%、至少205%、至少210%或至少211%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少40%至300%，諸如45%至250%或50%至250%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少40%，諸如至少45%或至少50%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少60%，諸如至少70%、至少75%或至少80%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少100%，諸如至少150%或至少200%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少100%，諸如至少150%或至少200%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，診斷為因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少40%，諸如至少45%或至少50%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少50%，諸如至少60%、至少70%或至少75%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%或至少45%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少20%至90%，諸如25%至80%或30%至75%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少25%，諸如至少30%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少30%，諸如至少35%或40%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%，諸如至少40%或45%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少35%，諸如至少40%或至少45%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少20%，諸如至少25%或至少30%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少35%，諸如至少40%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少111%、至少112%、至少113%、至少114%、至少115%、至少116%、至少117%、至少118%或至少119%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少76%至119%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少76%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少113%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少119%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少111%、至少112%、至少113%、至少114%、至少115%、至少116%、至少117%、至少118%、至少119%、至少120%、至少121%、至少122%、至少123%、至少124%、至少125%、至少126%、至少127%、至少128%、至少129%、至少130%、至少131%、至少132%、至少133%、至少134%、至少135%、至少136%、至少137%、至少138%、至少139%、至少140%、至少141%、至少142%、至少143%、至少144%、至少145%、至少146%、至少147%、至少148%、至少149%、至少150%、至少151%、至少152%、至少153%、至少154%、至少155%、至少156%、至少157%、至少158%、至少159%、至少160%、至少161%、至少162%、至少163%、至少164%、至少165%、至少166%、至少167%、至少168%、至少169%、至少170%、至少171%、至少172%、至少173%、至少174%、至少175%、至少176%、至少177%、至少178%、至少179%、至少180%、至少190%、至少200%、至少210%、至少220%、至少230%、至少240%、至少250%、至少275%、至少300%、至少325%、至少350%、至少375%、至少400%、至少425%、至少450%、至少475%、至少500%、至少550%、至少600%、至少650%、至少700%、至少750%、至少800%、至少850%、至少900%、至少950%、至少1000%、至少1001%、至少1002%、至少1003%、至少1004%、至少1005%、至少1006%、至少1007%、至少1008%、至少1009%、至少1010%、至少1011%、至少1012%、至少1013%、至少1014%、至少1015%、至少1016%、至少1017%、至少1018%、至少1019%、至少1020%、至少1021%、至少1022%或至少1023%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少58%至1023%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少58%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少171%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少1023%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少111%、至少112%、至少113%、至少114%、至少115%、至少116%、至少117%、至少118%、至少119%、至少120%、至少121%、至少122%、至少123%、至少124%、至少125%、至少126%、至少127%、至少128%、至少129%、至少130%、至少131%、至少132%、至少133%、至少134%、至少135%、至少136%、至少137%、至少138%、至少139%、至少140%、至少141%、至少142%、至少143%、至少144%、至少145%、至少146%、至少147%、至少148%、至少149%、至少150%、至少151%、至少152%、至少153%、至少154%、至少155%、至少156%、至少157%、至少158%、至少159%、至少160%、至少161%、至少162%、至少163%、至少164%、至少165%、至少166%、至少167%、至少168%、至少169%、至少170%、至少171%、至少172%、至少173%或至少174%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少70%至200%，諸如75%至180%或82%至174%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少70%，諸如至少80%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少75%，諸如至少80%或至少85%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少150%，諸如至少160%或170%，其中受試者呈ApoE4陽性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少70%，諸如至少75%、至少80%或至少85%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少130%，諸如至少140%、至少150%、至少160%或至少170%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆的ApoE4陽性受試者的臨床衰退減少至少65%，諸如至少70%、至少75%或至少80%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，受試者呈ApoE4陰性。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%或至少12%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少5%至15%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少5%，諸如至少7%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少10%，諸如至少12%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少-2%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少10%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少5%，諸如至少7%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少7%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%或至少72%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少40%至80%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少35%，諸如至少40%或至少43%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少40%，諸如至少45%或至少46%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少65%，諸如至少70%或至少72%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由ADAS-cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少43%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退增加7%、6%、5%、5%、3%、2%或1%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%或至少3%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少3%，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%或至少26%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少15%至26%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少15%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADCOMS確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少26%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少100%、至少101%、至少102%、至少103%、至少104%、至少105%、至少106%、至少107%、至少108%、至少109%、至少110%、至少115%、至少120%、至少125%、至少130%、至少135%、至少140%、至少145%、至少150%、至少155%、至少160%、至少165%或至少166%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少50%至200%，諸如60%至180%或65%至170%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少50%，諸如至少55%或至少65%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少70%，諸如至少75%或至少80%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少150%，諸如至少160%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物6個月之後，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少150%，諸如至少160%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少70%，諸如至少75%或至少80%。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由ADAS-Cog確定，相對於安慰劑，ApoE4陰性受試者的臨床衰退減少至少50%，諸如至少60%或至少65%。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%或至少5%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少5%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
在一些實施方式中，如藉由CDR-SB確定，相對於安慰劑，臨床衰退減少至少10%，諸如至少12%，其中受試者呈ApoE4陰性，並且其中受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述臨床衰退的減少。
受試者自類澱粉蛋白陽性至類澱粉蛋白陰性的轉變
在各種實施方式中，本文還提供了一種將類澱粉蛋白陽性受試者轉變為類澱粉蛋白陰性受試者之方法。在一些實施方式中，所述方法包括向所述受試者投與本文揭露的包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，該方法進一步包括藉由在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前測量Aβ42/40比率，並且在投與抗體之後（例如，6-12個月的治療之後）再次測量來評價治療功效。在一些實施方式中，藉由測量從受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）來計算Aβ42/40比率。在一些實施方式中，在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之後Aβ42/40比率增加，例如增加至約0.05-0.1，例如約0.08-0.1，例如約0.092的比率，指示受試者的腦中自類澱粉蛋白陽性改變為類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之後Aβ42/40比率增加，例如增加至高於0.092的比率，指示受試者的腦中自類澱粉蛋白陽性改變為類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，向改變為類澱粉蛋白陰性的受試者給予降低劑量或頻率的抗Aβ初原纖維抗體，單獨或與至少一種另外的療法（例如，BACE抑制劑和/或抗tau抗體）組合。
抗Aβ初原纖維抗體中的任一者、其治療上可接受的量、其給藥方案和本文揭露的包含其的組成物可以用於將類澱粉蛋白陽性受試者轉變為類澱粉蛋白陰性受試者之方法中。例如，在一些實施方式中，包含相對於受試者體重2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）的組成物每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每兩個月一次、每九週一次、每十週一次、每十一週一次、每十二週一次、每三個月一次（每季度一次）、每十四週一次、每十六週一次、每四個月一次、每十八週一次、每二十週一次、每五個月一次、每22週一次、每24週一次、每六個月一次（每半年一次）、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次、每十二個月一次（每年一次）、每十三個月一次、每十四個月一次、每十五個月一次、每十六個月一次、每十七個月一次或每十八個月一次向受試者投與。
在一些實施方式中，該方法包括在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前測量Aβ42/40比率，並且在投與抗體之後（例如，6-12個月的治療之後）再次測量。在一些實施方式中，Aβ42/40比率增加，例如增加至約0.08-0.1，例如約0.092的比率，指示受試者的腦中自類澱粉蛋白陽性改變為類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，Aβ42/40比率增加，例如增加至高於0.092的比率，指示受試者的腦中自類澱粉蛋白陽性改變為類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，向改變為類澱粉蛋白陰性的受試者給予降低劑量或頻率的抗Aβ初原纖維抗體，單獨或與至少一種另外的療法（例如，BACE抑制劑和/或抗tau抗體）組合。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%或至少81%受試者自類澱粉蛋白陽性轉變為類澱粉蛋白陰性。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得50%至100%，諸如60%至90%受試者自類澱粉蛋白陽性轉變為類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少55%，諸如至少60%或至少65%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少70%，諸如至少75%或至少80%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陽性。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得75%至100%，諸如80%至100%或85%至100%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少75%，諸如至少80%或至少85%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得100%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陽性。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，至少75%，諸如至少80%或至少85% ApoE4陽性受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，至少75%，諸如至少80%、至少85%、至少90%或至少95% ApoE4陽性受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%或至少79%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陰性。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得50%至100%，諸如55%至90%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少50%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得至少70%受試者呈類澱粉蛋白陰性，其中該等受試者呈ApoE4陰性。
腦類澱粉蛋白水平的降低
在各種實施方式中，本文還提供了一種降低有需要的受試者的腦類澱粉蛋白水平之方法。在一些實施方式中，該方法包括在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前測量Aβ42/40比率，並且在投與抗體之後（例如，6-12個月的治療之後）再次測量。在一些實施方式中，Aβ42/40比率增加指示受試者的腦中腦類澱粉蛋白減少。在一些實施方式中，向表現出腦類澱粉蛋白減少（如藉由Aβ42/40比率的變化確定）的受試者給予降低劑量或頻率的抗Aβ初原纖維抗體，單獨或與至少一種另外的療法（例如，BACE抑制劑和/或抗tau抗體）組合。
在一些實施方式中，受試者患有早期阿茲海默氏症。在一些實施方式中，受試者患有阿茲海默氏症、唐氏綜合症、慢性創傷性腦病、大腦類澱粉蛋白血管病變、路易體失智症或伴隨含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集體的另一種腦疾病或病狀。
熟悉該項技術者將理解，除了患有阿茲海默氏症的受試者之外，患有其他神經退化性疾病和病狀的受試者的腦中還存在Aβ斑塊沈積物，並且因此本文揭露的方法可以有益於患有此類神經退化性疾病和/或病狀的受試者。已知此類疾病和病狀包括例如唐氏綜合症、慢性創傷性腦病、大腦類澱粉蛋白血管病變和路易體失智症。（參見，例如Catafau等人, 「Amyloid PET imaging: applications beyond Alzheimer’s disease [類澱粉蛋白PET成像：阿茲海默氏症以外的應用],」 Clin. Transl.Imaging [臨床與轉化影像] 3(1): 39-55 (2015)；以及Banerjee, G.等人, 「The increasing impact of cerebral amyloid angiopathy: essential new insights for clinical practice [增加的大腦類澱粉蛋白血管病變影響：臨床實踐的重要新見解],」 J. Neurol.Neurosurg.Psychiatry [神經病學、神經外科學、精神病學雜誌] 88: 982-994 (2017)。）
在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的受試者呈ApoE4陽性。
抗Aβ初原纖維抗體中的任一者、其治療上可接受的量、其給藥方案和本文揭露的包含其的組成物可以用於降低患有早期阿茲海默氏症的受試者的腦類澱粉蛋白水平之方法中。例如，在一些實施方式中，包含相對於受試者體重2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）的組成物每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每兩個月一次、每九週一次、每十週一次、每十一週一次、每十二週一次、每三個月一次（每季度一次）、每十四週一次、每十六週一次、每四個月一次、每十八週一次、每二十週一次、每五個月一次、每22週一次、每24週一次、每六個月一次（每半年一次）、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次、每十二個月一次（每年一次）、每十三個月一次、每十四個月一次、每十五個月一次、每十六個月一次、每十七個月一次或每十八個月一次向受試者投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，所述方法使得投與之後的腦類澱粉蛋白水平相對於所述投與之前的腦類澱粉蛋白水平有所降低。在一些實施方式中，相對於所述投與之前的腦類澱粉蛋白水平，腦類澱粉蛋白水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。在一些實施方式中，上文所述之腦類澱粉蛋白水平的降低藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，並且表示為PET標準攝取值比率（SUVr值）。
如本文所用，術語「PET」或「類澱粉蛋白PET」係指類澱粉蛋白正電子發射斷層掃描成像。在一些實施方式中，進行PET成像（也稱為PET掃描）以評估類澱粉蛋白病理學。在一些實施方式中，類澱粉蛋白PET用PET示蹤劑評估並且在後續評估中使用相同的示蹤劑。在一些實施方式中，PET成像使用氟比他匹示蹤劑。在一些實施方式中，PET成像使用氟美他酚（flutemetamol）示蹤劑。
類澱粉蛋白正電子發射斷層掃描（PET）成像可以用於研究的篩選階段確認早期AD受試者的腦中存在類澱粉蛋白病理學；和/或評價至少一種抗AB抗體對腦中的類澱粉蛋白水平的作用，兩者均利用全腦分析（例如，5至6個皮質區的平均值）和腦區分析。在一些實施方式中，PET掃描使用氟比他匹。在一些實施方式中，類澱粉蛋白斑塊負荷可以藉由PET成像攝取目視讀數，例如由經過訓練的放射科醫生鑒定。在一些實施方式中，2名讀取者（1名指定為主要讀取者）視覺評估影像以確定掃描對於類澱粉蛋白是陽性還是陰性。在另外的實施方式中，針對成像劑的攝取評估腦的四個區域：顳葉、枕葉、前額葉皮質和頂葉皮質，並且陽性類澱粉蛋白掃描有1個區域的強烈灰質攝取大於白質攝取並延伸到腦的外邊緣，或者2個區域具有降低的灰白色對比度區。在另外的實施方式中，如果2名讀取者之間出現分歧，則雙方會面審查掃描結果以達成共識讀數。
在一些實施方式中，類澱粉蛋白斑塊負荷可以藉由與參考區域相比的標準攝取值比率（SUVr）來鑒定。用於計算PET SUVr之方法係本領域已知的並且可以包括本文所述之那些。在一些實施方式中，類澱粉蛋白水平的標準攝取值比率定量分析使用PMOD Biomedical Image Quantification軟體（PMOD科技公司，蘇黎世，瑞士（PMOD Technologies, Zurich, Switzerland））完成。在一些實施方式中，首先評估PET影像在X、Y和Z平面中的物體運動，並且如果需要，在例如使用PMOD平均函數（對PET幀進行平均以增加信噪比）對單個影像（例如，5分鐘放射幀）進行平均之前進行運動校正。在一些實施方式中，製備來自受試者的相應MRI（例如，使用矩陣尺寸縮減處理、裁剪MRI以僅包括腦、分割以將影像分為灰質、白質和CSF的二進位圖、以及剝離顱骨的影像而僅留下腦掩膜）。在一些實施方式中，使用PMOD匹配函數對平均化PET影像和製備的MRI進行匹配，從而將影像放置在相同的取向上。在一些實施方式中，使用例如由PMOD軟體提供的腦標準化函數以及腦標準化和剛性匹配變換矩陣，以產生平均化PET。在一些實施方式中，將此平均化PET歸一化至MNInst空間（Senjem等人, 2005），該空間與受試者的分割的MRI取向相同，以用於定量分析。在一些實施方式中，使用PMOD掩膜函數來掩蔽腦並將掩膜外的影像歸零以創建歸一化的灰質PET和歸一化的白質PET。可以使用PMOD軟體計算所有灰質映射區和3個白質區（腦橋、小腦白質和皮質下白質）的標準攝取值（SUV），使用歸一化的PET、受試者體重和注射劑量的示蹤劑以達到SUV的單位。在一些實施方式中，SUVr係與所選的參考區域相比總體皮質平均值的比率。在一些實施方式中，使用全小腦掩膜作為參考區域。在一些實施方式中，參考區域係皮質下白質、衍生的全小腦、藉由皮層下白質校正的全小腦、小腦灰質以及由小腦皮質、腦橋皮質下白質和小腦白質組成的複合參考區域。
在一些實施方式中，在投與第一劑量的組成物之後，相對於基線，受試者的PET SUVr值的自基線的校正平均變化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些實施方式中，受試者的PET SUVr值的自基線的校正平均變化降低-0.20至-0.30。
在一些實施方式中，使用PET成像評價腦中的類澱粉蛋白β斑塊水平。在一些實施方式中，PET成像使用氟比他匹示蹤劑。在一些實施方式中，PET成像使用氟美他酚示蹤劑。在一些另外的實施方式中，不同的示蹤劑可以產生不同的結果。在一些實施方式中，校正平均降低閾值取決於所使用的示蹤劑。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，比較總體皮質平均值對全小腦參考物，受試者的PET SUVr值的自基線的校正平均變化降低至少-0.20，諸如至少-0.25。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，受試者的PET SUVr值的自基線的校正平均變化降低至少-0.25，諸如至少-0.30。
在一些實施方式中，腦中的類澱粉蛋白的減少藉由使用與腦Aβ類澱粉蛋白結合的放射性示蹤劑成像來確定並經PET目視。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，自基線的校正平均變化的降低為至少-50，諸如至少-55或至少-59個百分制單位。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，自基線的校正平均變化的降低為至少-60，諸如至少-65或至少-70個百分制單位。
在一些實施方式中，相對於所述投與之前的腦脊髓液Aβ1-42水平，所述方法使得腦脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在一些實施方式中，相對於所述投與之前的腦脊髓液Aβ1-42水平，所述方法使得腦脊髓液Aβ1-42水平增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低-0.20至-0.45，諸如-0.25至-0.35，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少-0.25，其中受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少0.30，其中受試者呈ApoE4陽性。
在一些實施方式中，受試者的腦類澱粉蛋白水平藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，並且表示為PET標準攝取值比率（SUVr值）。在一些實施方式中，如藉由PET SUVr值測量，相對於安慰劑，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少-0.01、至少-0.02、至少-0.03、至少-0.04、至少-0.05、至少-0.06、至少-0.07、至少-0.08、至少-0.09、至少-0.10、至少-0.11、至少-0.12、至少-0.13、至少-0.14、至少-0.15、至少-0.16、至少-0.17、至少-0.18、至少-0.19、至少-0.20、至少-0.21、至少-0.22、至少-0.23、至少-0.24、至少-0.25、至少-0.26、至少-0.27、至少-0.28或至少-0.29，其中受試者呈ApoE4陰性。
在一些實施方式中，如藉由PET SUVr值測量，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低-0.10至-0.40，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由PET SUVr值測量，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少-0.20，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些實施方式中，如藉由PET SUVr值測量，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少-0.25，其中受試者呈ApoE4陰性。
在一些實施方式中，受試者的腦類澱粉蛋白水平藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，並且表示為PET標準攝取值比率（SUVr值）。在一些實施方式中，如藉由PET SUVr值測量，投與組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低-0.10至-0.40，其中受試者呈ApoE4陰性。在一些另外的實施方式中，在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之後受試者的Aβ42/40比率增加，例如增加至約0.05-0.1，例如約0.08-0.1，例如約0.092的比率，指示受試者的腦中自類澱粉蛋白陽性改變為類澱粉蛋白陰性。在一些另外的實施方式中，在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之後受試者的Aβ42/40比率增加，例如增加至高於0.092的比率，指示受試者的腦中自類澱粉蛋白陽性改變為類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，Aβ42/40比率增加指示腦類澱粉蛋白水平降低。在一些實施方式中，向腦類澱粉蛋白水平降低的受試者給予降低劑量或頻率的抗Aβ初原纖維抗體，單獨或與至少一種另外的療法（例如，BACE抑制劑和/或抗tau抗體）組合。
另外的生物標記物變化腦脊髓液神經顆粒素水平
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得受試者的腦脊髓液神經顆粒素水平有所降低。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經顆粒素水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%或至少10%。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦脊髓液神經顆粒素水平有所降低。在一些實施方式中，投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經顆粒素水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%或至少10%。
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經顆粒素水平降低至少約25 pg/mL、至少約30 pg/mL、至少約35 pg/mL、至少約40 pg/mL、至少約45 pg/mL、至少約50 pg/mL、至少約55 pg/mL、至少約60 pg/mL或至少約65 pg/mL。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經顆粒素水平降低至少約65 pg/mL。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經顆粒素水平降低至少約25 pg/mL、至少約30 pg/mL、至少約35 pg/mL、至少約40 pg/mL、至少約45 pg/mL、至少約50 pg/mL、至少約55 pg/mL、至少約60 pg/mL或至少約65 pg/mL。在一些實施方式中，在投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經顆粒素水平降低至少65 pg/mL。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體的治療有效量係10 mg/kg。在一些實施方式中，每兩週一次或每月一次投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，每兩週一次投與包含10 mg/kg BAN2401的組成物。在一些實施方式中，每月一次投與包含10 mg/kg BAN2401的組成物。
腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平相對於安慰劑有所降低。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於安慰劑，腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。
在一些實施方式中，在投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平相對於安慰劑有所降低。在一些實施方式中，在投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平降低至少5%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%或至少50%。
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，產生超過約35 pg/mL、約40 pg/mL、約45 pg/mL、約50 pg/mL、約55 pg/mL、約60 pg/mL、約65 pg/mL、約70 pg/mL、約75 pg/mL的腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，產生不超過約75 pg/mL的腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平。
在一些實施方式中，在投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，產生超過約35 pg/mL、約40 pg/mL、約45 pg/mL、約50 pg/mL、約55 pg/mL、約60 pg/mL、約65 pg/mL、約70 pg/mL、約75 pg/mL的腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平。在一些實施方式中，在投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，產生不超過約75 pg/mL的腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，本文揭露的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的治療有效量係10 mg/kg。在一些實施方式中，每兩週一次或每月一次投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，每兩週一次投與包含10 mg/kg BAN2401的組成物。在一些實施方式中，每月一次投與包含10 mg/kg BAN2401的組成物。
腦脊髓液磷酸化Tau水平
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得受試者的腦脊髓液磷酸化Tau（p-tau）水平有所降低。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液磷酸化Tau水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%或至少13%。
在一些實施方式中，在投與組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦脊髓液磷酸化Tau水平有所降低。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液磷酸化Tau水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%或至少13%。
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液磷酸化Tau水平降低至少約65 pg/mL、至少約70 pg/mL、至少約75 pg/mL、至少約80 pg/mL、至少約85 pg/mL、至少約90 pg/mL或至少約95 pg/mL。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液磷酸化Tau水平降低至少約95 pg/mL。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液磷酸化Tau水平降低至少約65 pg/mL、至少約70 pg/mL、至少約75 pg/mL、至少約80 pg/mL、至少約85 pg/mL、至少約90 pg/mL或至少約95 pg/mL。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得，相對於基線，腦脊髓液磷酸化Tau水平降低至少95 pg/mL。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體的治療有效量係10 mg/kg。在一些實施方式中，每兩週一次或每月一次投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，每兩週一次投與包含10 mg/kg BAN2401的組成物。在一些實施方式中，每月一次投與包含10 mg/kg BAN2401的組成物。
腦體積
在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得總海馬萎縮相對於安慰劑有所提高，如藉由體積MRI（vMRI）測量。在一些實施方式中，在治療之前測量受試者的腦體積（例如，總心室體積，總、右和/或左海馬體積）。在一些實施方式中，在治療之後6個月和12個月處測量受試者的腦體積（例如，總心室體積，總、右和/或左海馬體積）。在一些實施方式中，向受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦體積萎縮相對於安慰劑有所提高，如藉由vMRI測量。
相對於治療之前的嚴重程度，治療患有早期阿茲海默氏症的受試者使得症狀的嚴重程度有所降低
在各種實施方式中，本文還提供了一種治療患有早期阿茲海默氏症之方法。在一些實施方式中，該方法包括向所述受試者投與本文揭露的包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。在一些實施方式中，患有早期阿茲海默氏症的受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，該方法包括在投與第一劑量的包含抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前測量受試者的Aβ42/40比率，並且在投與抗體之後（例如，6-12個月的治療之後）再次測量。在一些實施方式中，Aβ42/40比率增加指示與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低，其中與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度，相對於治療之前該同一受試者的同一症狀的嚴重程度，降低至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度藉由ADCOMS、PET、MMSE、CDR-SB和/或ADAS-Cog來確定。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀選自臨床衰退和腦類澱粉蛋白水平。
在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少1%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少10%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少20%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少30%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少40%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少50%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少60%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少70%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少80%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少90%。在一些實施方式中，與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度降低至少95%。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物1個月、6個月、12個月、18個月、60個月和/或63個月之後確定上文所述之嚴重程度的降低。
在一些實施方式中，具有如藉由增加的Aβ42/40比率確定的腦類澱粉蛋白減少的受試者表現出與阿茲海默氏症相關聯的至少一種症狀的嚴重程度的降低。在一些實施方式中，向具有增加的Aβ42/40比率的受試者給予降低劑量或頻率的抗Aβ初原纖維抗體，單獨或與至少一種另外的療法（例如，BACE抑制劑和/或抗tau抗體）組合。
預防和/或延遲阿茲海默氏症的發作
在各種實施方式中，本文還提供一種預防和/或延遲例如ApoE4陽性受試者的阿茲海默氏症的發作之方法。在一些實施方式中，所述方法包括確定受試者的腦類澱粉蛋白水平，並且然後如果受試者的腦類澱粉蛋白水平高於第一預定水平，則投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物。
在一些實施方式中，該受試者係症狀發生前的（沒有認知障礙）並且基於相對於來自健康受試者的血液樣本中的比率或來自此類健康受試者群體的平均比率血液（例如，血漿）樣本中的Aβ42/40比率降低被選擇進行治療（例如，包括至少一種抗Aβ初原纖維抗體諸如BAN2401的治療）。在一些實施方式中，該症狀發生前的受試者呈ApoE4陽性。在一些實施方式中，治療預防或延遲AD症狀的發作。在一些實施方式中，該受試者的年齡為55-80歲。
在一些實施方式中，該方法進一步包括測量受試者的投與後腦類澱粉蛋白水平。在一些實施方式中，相對於包括抗Aβ初原纖維抗體的治療之前來自受試者的樣本中的水平，治療增加血液樣本中的Aβ42/40比率。在一些實施方式中，如果觀察到相對於包括抗Aβ初原纖維抗體的治療之前來自受試者的樣本中的水平Aβ42/40比率增加，則繼續治療。
在各種實施方式中，測量一或多種另外的生物標記物以選擇進行治療的症狀發生前的受試者和/或監測治療功效。
在一些實施方式中，與測量來自受試者的血液樣本中的Aβ42/40比率結合藉由PET測量受試者的腦類澱粉蛋白水平。在一些實施方式中，不藉由PET測量腦類澱粉蛋白水平（例如，以降低成本或增加篩選速度）。在一些實施方式中，在治療之前進行或不進行藉由PET測量腦類澱粉蛋白的情況下測量來自受試者的血液樣本中的Aβ42/40比率以篩選或選擇有待用侖卡奈單抗治療的受試者。在一些實施方式中，該方法進一步包括確定腦脊髓液Aβ1-42水平和/或腦脊髓液總tau水平。在一些實施方式中，測量血液中的總tau水平。在一些實施方式中，測量血液中的p-tau水平，例如p-181或p-217 tau中的一或多種。
在一些實施方式中，該方法進一步包括確定腦脊髓液神經顆粒素水平。
在一些實施方式中，該方法進一步包括確定腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後腦類澱粉蛋白水平高於第二預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括監測投與之後受試者的腦類澱粉蛋白水平，直至受試者的腦類澱粉蛋白水平低於第一預定水平為止。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後腦脊髓液Aβ1-42水平和/或腦脊髓液總tau水平高於預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後腦脊髓液神經顆粒素水平高於預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後神經絲輕鏈蛋白高於預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括投與至少一種另外的治療劑。在一些實施方式中，該至少一種另外的治療劑選自BACE抑制劑、γ分泌酶抑制劑、γ分泌酶調節劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的Aβ肽生成抑制劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的降低Aβ肽水平的藥劑及其組合。在一些實施方式中，至少一種另外的治療劑係BACE抑制劑。在一些實施方式中，BACE抑制劑選自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔貝司他、依侖倍司他、拉貝司他和維羅司他。在一些實施方式中，BACE抑制劑係依侖倍司他。
抗Aβ初原纖維抗體中的任一者、其治療上可接受的量、其給藥方案和本文揭露的包含其的組成物可以用於降低患有早期阿茲海默氏症的受試者的腦類澱粉蛋白水平之方法中。例如，在一些實施方式中，包含相對於受試者體重2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）的組成物每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次（「mo」）、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每兩個月一次、每九週一次、每十週一次、每十一週一次、每十二週一次、每三個月一次（每季度一次）、每十四週一次、每十六週一次、每四個月一次、每十八週一次、每二十週一次、每五個月一次、每22週一次、每24週一次、每六個月一次（每半年一次）、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次、每十二個月一次（每年一次）、每十三個月一次、每十四個月一次、每十五個月一次、每十六個月一次、每十七個月一次或每十八個月一次向受試者投與。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2041。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%受試者呈類澱粉蛋白陰性。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得75%至100%，諸如80%至100%或85%至100%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得至少75%，諸如至少80%或至少85%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得100%受試者呈類澱粉蛋白陰性。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，至少75%，諸如至少80%或至少85%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，至少75%，諸如至少80%、至少85%、至少90%或至少95%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，該方法使得投與之後的腦類澱粉蛋白水平相對於投與之前的腦類澱粉蛋白水平有所降低。在一些實施方式中，相對於所述投與之前的腦類澱粉蛋白水平，腦類澱粉蛋白水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。在一些實施方式中，上文所述之腦類澱粉蛋白水平的降低藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，並且表示為PET標準攝取值比率（SUVr值）。
在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，受試者的PET SUVr值的校正平均變化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些實施方式中，受試者的PET SUVr值的自投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平的校正平均變化降低-0.20至-0.30。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，比較總體皮質平均值對全小腦參考物，受試者的PET SUVr值的自投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平的校正平均變化降低至少-0.20，諸如至少-0.25。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，相對於投與之前的受試者的PET SUVr值，受試者的PET SUVr值的校正平均變化降低至少-0.25，諸如至少-0.30。
在一些實施方式中，腦中的類澱粉蛋白的減少藉由使用與腦Aβ類澱粉蛋白結合的放射性示蹤劑成像來確定並經PET目視。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物12個月之後，自投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的受試者的水平的校正平均變化降低至少-50，諸如至少-55或至少-59個百分制單位。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物18個月之後，自投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的受試者的水平的校正平均變化降低至少-60，諸如至少-65或至少-70個百分制單位。
在一些實施方式中，相對於投與之前的腦脊髓液Aβ1-42水平，該方法使得腦脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在一些實施方式中，相對於投與之前的腦脊髓液Aβ1-42水平，該方法使得腦脊髓液Aβ1-42水平增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。
在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低-0.20至-0.45，諸如-0.25至-0.35。在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少-0.25。在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少0.30。
本文還提供了一種預防和/或延遲ApoE4陽性受試者的阿茲海默氏症發作的另一種方法。在一些實施方式中，所述方法包括確定受試者的腦類澱粉蛋白水平，並且然後如果受試者的腦類澱粉蛋白水平高於第一預定水平，則投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物，和包含治療有效量的選自以下的至少一種治療劑的組成物：BACE抑制劑、γ分泌酶抑制劑、γ分泌酶調節劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的Aβ肽生成抑制劑以及除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的降低Aβ肽水平的藥劑。
在一些實施方式中，該方法進一步包括測量受試者的投與後腦類澱粉蛋白水平。
在一些實施方式中，該方法進一步包括確定腦脊髓液Aβ1-42水平和/或腦脊髓液總tau水平。
在一些實施方式中，該方法進一步包括確定腦脊髓液神經顆粒素水平。
在一些實施方式中，該方法進一步包括確定腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平。
在一些實施方式中，所述方法進一步包括如果投與後腦類澱粉蛋白水平高於第二預定水平，則投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物，和包含治療有效量的選自以下的至少一種治療劑的組成物：BACE抑制劑、γ分泌酶抑制劑、γ分泌酶調節劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的Aβ肽生成抑制劑以及除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的降低腦類澱粉蛋白水平的藥劑。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後腦脊髓液Aβ1-42水平和/或腦脊髓液總tau水平高於預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後腦脊髓液神經顆粒素水平高於預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括如果投與後腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平高於預定水平，則投與組成物。
在一些實施方式中，該方法進一步包括監測投與之後受試者的腦類澱粉蛋白水平，直至受試者的腦類澱粉蛋白水平低於第一預定水平為止。
在一些實施方式中，該方法進一步包括投與至少一種另外的治療劑。在一些實施方式中，該至少一種另外的治療劑選自BACE抑制劑、γ分泌酶抑制劑、γ分泌酶調節劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的Aβ肽生成抑制劑、除所述至少一種抗Aβ初原纖維抗體以外的降低Aβ肽水平的藥劑及其組合。
在一些實施方式中，至少一種另外的治療劑係BACE抑制劑。在一些實施方式中，BACE抑制劑係依侖倍司他。
抗Aβ初原纖維抗體中的任一者、其治療上可接受的量、其給藥方案和本文揭露的包含其的組成物可以用於降低患有早期阿茲海默氏症的受試者的腦類澱粉蛋白水平之方法中。例如，在一些實施方式中，包含相對於受試者體重2.5 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg或10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體（諸如BAN2401）的組成物每週一次、每兩週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次（「mo」）、每五週一次、每六週一次、每七週一次、每八週一次、每兩個月一次、每九週一次、每十週一次、每十一週一次、每十二週一次、每三個月一次（每季度一次）、每十四週一次、每十六週一次、每四個月一次、每十八週一次、每二十週一次、每五個月一次、每22週一次、每24週一次、每六個月一次（每半年一次）、每七個月一次、每八個月一次、每九個月一次、每十個月一次、每十一個月一次、每十二個月一次（每年一次）、每十三個月一次、每十四個月一次、每十五個月一次、每十六個月一次、每十七個月一次或每十八個月一次向受試者投與。
在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2041。
在一些實施方式中，至少一種治療劑係BACE抑制劑。在一些實施方式中，BACE抑制劑係依侖倍司他。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%受試者呈類澱粉蛋白陰性。
在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得75%至100%，諸如80%至100%或85%至100%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得至少75%，諸如至少80%或至少85%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得100%受試者呈類澱粉蛋白陰性。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物12個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，至少75%，諸如至少80%或至少85%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物18個月之後，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，至少75%，諸如至少80%、至少85%、至少90%或至少95%受試者呈類澱粉蛋白陰性。在一些實施方式中，組成物包含10 mg/kg的至少一種抗Aβ初原纖維抗體並且每兩週一次或每月一次投與。在一些實施方式中，至少一種抗Aβ初原纖維抗體係BAN2401。
在一些實施方式中，該方法使得投與之後的腦類澱粉蛋白水平相對於投與之前的腦類澱粉蛋白水平有所降低。在一些實施方式中，相對於所述投與之前的腦類澱粉蛋白水平，腦類澱粉蛋白水平降低至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。在一些實施方式中，上文所述之腦類澱粉蛋白水平的降低藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，並且表示為PET標準攝取值比率（SUVr值）。
在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，受試者的PET SUVr值的校正平均變化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些實施方式中，受試者的PET SUVr值的自投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平的校正平均變化降低-0.20至-0.30。
在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物12個月之後，比較總體皮質平均值對全小腦參考物，受試者的PET SUVr值的自投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平的校正平均變化降低至少-0.20，諸如至少-0.25。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物18個月之後，相對於投與之前的受試者的PET SUVr值，受試者的PET SUVr值的校正平均變化降低至少-0.25，諸如至少-0.30。
在一些實施方式中，腦中的類澱粉蛋白的減少藉由使用與腦Aβ類澱粉蛋白結合的放射性示蹤劑成像來確定並經PET目視。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物12個月之後，自投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物之前的受試者的水平的校正平均變化降低至少-50，諸如至少-55或至少-59個百分制單位。在一些實施方式中，在投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物18個月之後，自投與包含治療有效量的至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的受試者的水平的校正平均變化降低至少-60，諸如至少-65或至少-70個百分制單位。
在一些實施方式中，相對於投與之前的腦脊髓液Aβ1-42水平，該方法使得腦脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在一些實施方式中，相對於投與之前的腦脊髓液Aβ1-42水平，該方法使得腦脊髓液Aβ1-42水平增加至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少11%、至少12%、至少13%、至少14%、至少15%、至少16%、至少17%、至少18%、至少19%、至少20%、至少21%、至少22%、至少23%、至少24%、至少25%、至少26%、至少27%、至少28%、至少29%、至少30%、至少31%、至少32%、至少33%、至少34%、至少35%、至少36%、至少37%、至少38%、至少39%、至少40%、至少41%、至少42%、至少43%、至少44%、至少45%、至少46%、至少47%、至少48%、至少49%、至少50%、至少51%、至少52%、至少53%、至少54%、至少55%、至少56%、至少57%、至少58%、至少59%、至少60%、至少61%、至少62%、至少63%、至少64%、至少65%、至少66%、至少67%、至少68%、至少69%、至少70%、至少71%、至少72%、至少73%、至少74%、至少75%、至少76%、至少77%、至少78%、至少79%、至少80%、至少81%、至少82%、至少83%、至少84%、至少85%、至少86%、至少87%、至少88%、至少89%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。
在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低-0.20至-0.45，諸如-0.25至-0.35。在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少-0.25。在一些實施方式中，相對於投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物之前的腦類澱粉蛋白水平，如藉由類澱粉蛋白PET影像的目視讀數確定，投與包含至少一種抗Aβ初原纖維抗體的組成物和包含治療有效量的至少一種治療劑的組成物使得腦類澱粉蛋白水平降低至少0.30。
示例性實施方式1. 一種治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率升高和/或ii) p-tau181的第二水平低於p-tau181的該第一水平的受試者投與包含與該第一劑量相比相同或更低量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量。
2. 一種治療患有或疑似患有AD的受試者的AD之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中Aβ42的濃度和Aβ40的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率相同或降低和/或ii) p-tau181的第二水平與p-tau181的該第一水平相比相同或更高的受試者投與包含與該第一劑量相比更高量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量或針對AD的不同治療。
3. 如實施方式1或實施方式2所述之方法，其中該受試者患有AD。
4. 如實施方式1或實施方式2所述之方法，其中該受試者已診斷為患有早期AD。
5. 如實施方式1或實施方式2所述之方法，其中該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
6. 如實施方式5所述之方法，其中根據美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則，該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。
7. 如實施方式5所述之方法，其中根據治療之前0.5的CDR總評分和0.5或更高的記憶盒評分，該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。
8. 如實施方式5所述之方法，其中根據例如由知情者證實的在治療之前的最近1年內有主觀記憶衰退以及逐漸發作和緩慢進展的病史，該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。
9. 如實施方式5所述之方法，其中根據針對可能的阿茲海默氏症癡呆的NIA-AA核心臨床準則，該受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
10. 如實施方式5所述之方法，其中根據治療之前0.5至1.0的CDR評分和0.5或更高的記憶盒評分，該受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
11. 如實施方式1-10中任一項所述之方法，其中該受試者在投與之前呈類澱粉蛋白陽性，例如如藉由PET評估、Aβ(1-42)的CSF評估、MRI、視網膜類澱粉蛋白積累和/或特定行為/認知表型指示。
12. 如實施方式1-11中任一項所述之方法，其中該受試者具有ApoE4基因的至少一個拷貝。
13. 如實施方式1-12中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 1（HCDR1）、SEQ ID NO: 2（HCDR2）和SEQ ID NO: 3（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 4（LCDR1）、SEQ ID NO: 5（LCDR2）和SEQ ID NO: 6（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
14. 如實施方式13所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
15. 如實施方式13或14所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。
16. 如實施方式1-15中任一項所述之方法，其中該第二樣本在該第一樣本之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月或24個月獲得。
17. 如實施方式1-16中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體作為輸注投與。
18. 如實施方式1-17中任一項所述之方法，其中該Aβ42/40比率使用LC MS/MS平臺測量。
19. 如實施方式1-18中任一項所述之方法，其中該第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體包括相對於該受試者的體重2.5 mg/kg至15 mg/kg，例如約10 mg/kg。
20. 如實施方式1-19中任一項所述之方法，其中該治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體包括相對於該受試者的體重10 mg/kg，其中每2週一次投與該劑量。
21. 如實施方式19所述之方法，其中每2週一次或每月一次投與該組成物。
22. 如實施方式1或3-21中任一項所述之方法，其中在第二Aβ42/40比率相對於該第一Aβ42/40比率升高和/或p-tau181的第二水平低於p-tau181的該第一水平的受試者中，該投與頻率降低至例如每月一次、每兩個月一次、每季度一次或每半年一次投與。
23. 如實施方式或2-21中任一項所述之方法，其中在第二Aβ42/40比率相對於該第一Aβ42/40比率降低和/或p-tau181的第二水平與p-tau181的該第一水平相比相同或更高的受試者中，該投與頻率增加。
24. 如實施方式1或3-22中任一項所述之方法，其中該第二Aβ42/40比率相對於該第一Aβ42/40比率升高指示該治療將該受試者自類澱粉蛋白陽性轉變為類澱粉蛋白陰性。
25. 如實施方式1所述之方法，其中該第二治療有效劑量中抗Aβ初原纖維抗體的量相對於該第一治療有效劑量中的量降低，並且/或該投與頻率例如從每兩週一次降低至每月一次或每六週一次。
26. 如實施方式1所述之方法，其中例如當在第一治療有效劑量的該抗Aβ初原纖維抗體之後至少6個月測量時，該第二比率相對於該第一比率升高至少10%，並且/或者其中該比率增加至至少約0.092。
27. 如實施方式1-26中任一項所述之方法，其中向該受試者順序地或同時投與至少一種另外的AD藥療。
28. 如實施方式1-27中任一項所述之方法，其中該第二治療有效劑量與第二治療劑組合投與。
29. 如實施方式1-28中任一項所述之方法，其中與治療之前相比，該方法使得腦脊髓液Aβ1-42、總tau、磷酸化tau和/或神經顆粒素水平降低，並且/或者使得腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平的增加減緩。
30. 如實施方式1-29中任一項所述之方法，該方法進一步包括在治療之前和/或之後測量該受試者的腦類澱粉蛋白水平，例如藉由測量PET SUVr值進行。
31. 如實施方式30所述之方法，該方法包括如果例如在用該第一治療有效劑量治療6或12個月之後，例如如藉由至少約0.10或0.15或0.20的PET SUVr值的自基線的校正平均降低確定，檢測到腦類澱粉蛋白水平降低，則投與該第二治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體。
32. 如實施方式1-31中任一項所述之方法，其中該方法降低該受試者的腦類澱粉蛋白水平，如藉由PET SUVr值的自基線的校正平均變化測量。
33. 如實施方式32所述之方法，其中該PET SUVr值的自基線的校正平均變化係例如在用該第一治療有效劑量治療12個月之後降低至少約0.10或0.15或0.20。
34. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由ADCOMS確定。
35. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由ADAS MCI-ADL確定。
36. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由改良iADRS確定。
37. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由CDR-SB確定。
38. 如實施方式1-33中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由ADAS-Cog確定。
39. 如實施方式1-38中任一項所述之方法，其中該治療方法進一步包括監測ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H，例如如藉由MRI觀察。
40. 如實施方式1或3-39中任一項所述之方法，其中該方法降低ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H的風險，例如如藉由MRI觀察。
41. 如實施方式40所述之方法，其中治療之後ARIA-E的大小或數量不增加，例如如藉由MRI測量。
42. 如實施方式40所述之方法，其中治療之後ARIA-H的大小或數量不增加，例如如藉由MRI測量。
43. 一種減少患有或疑似患有AD的受試者的腦類澱粉蛋白β之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率升高和/或ii) p-tau181的第二水平低於p-tau181的該第一水平的受試者投與包含與該第一劑量相比相同或更低量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量，
從而減少該受試者的腦類澱粉蛋白β。
44. 一種減少患有或疑似患有AD的受試者的腦類澱粉蛋白β之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率相同或降低和/或ii) p-tau181的第二水平與p-tau181的該第一水平相比相同或更高的受試者投與包含與該第一劑量相比更高量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量，
從而減少該受試者的腦類澱粉蛋白β。
45. 如實施方式43或實施方式44所述之方法，其中該受試者患有AD。
46. 如實施方式43或實施方式44所述之方法，其中該受試者已診斷為患有早期AD。
47. 如實施方式43或實施方式44所述之方法，其中該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙，和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
48. 如實施方式47所述之方法，其中根據美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則，該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。
49. 如實施方式47所述之方法，其中根據治療之前0.5的CDR總評分和0.5或更高的記憶盒評分，該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。
50. 如實施方式47所述之方法，其中根據例如由知情者證實的在治療之前的最近1年內有主觀記憶衰退以及逐漸發作和緩慢進展的病史，該受試者已診斷為患有因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙。
51. 如實施方式57所述之方法，其中根據針對可能的阿茲海默氏症癡呆的NIA-AA核心臨床準則，該受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
52. 如實施方式57所述之方法，其中根據治療之前0.5至1.0的CDR評分和0.5或更高的記憶盒評分，該受試者已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆。
53. 如實施方式43-52中任一項所述之方法，其中該受試者在投與之前呈類澱粉蛋白陽性，例如如藉由PET評估、Aβ(1-42)的CSF評估、MRI、視網膜類澱粉蛋白積累和/或特定行為/認知表型指示。
54. 如實施方式43-53中任一項所述之方法，其中該受試者具有ApoE4基因的至少一個拷貝。
55. 如實施方式43-54中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 1（HCDR1）、SEQ ID NO: 2（HCDR2）和SEQ ID NO: 3（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 4（LCDR1）、SEQ ID NO: 5（LCDR2）和SEQ ID NO: 6（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
56. 如實施方式55所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
57. 如實施方式55或56所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。
58. 如實施方式43-57中任一項所述之方法，其中該第二樣本在該第一樣本之後至少1週、2週、3週、1個月、2個月、3個月、6個月、12個月、18個月或24個月獲得。
59. 如實施方式43-58中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體作為輸注投與。
60. 如實施方式43-59中任一項所述之方法，其中該Aβ42/40比率使用LC MS/MS平臺測量。
61. 如實施方式43-60中任一項所述之方法，其中該第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體包括相對於該受試者的體重2.5 mg/kg至15 mg/kg，例如約10 mg/kg。
62. 如實施方式43-61中任一項所述之方法，其中該治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體包括相對於該受試者的體重10 mg/kg，其中每2週一次投與該劑量。
63. 如實施方式61所述之方法，其中每2週一次或每月一次投與該組成物。
64. 如實施方式43或45-63中任一項所述之方法，其中在第二Aβ42/40比率相對於該第一Aβ42/40比率升高和/或p-tau181的第二水平低於p-tau181的該第一水平的受試者中，該投與頻率降低至例如每月一次、每兩個月一次、每季度一次或每半年一次投與。
65. 如實施方式或44-63中任一項所述之方法，其中在第二Aβ42/40比率相對於該第一Aβ42/40比率降低和/或p-tau181的第二水平與p-tau181的該第一水平相比相同或更高的受試者中，該投與頻率增加。
66. 如實施方式43或45-64中任一項所述之方法，其中該第二Aβ42/40比率相對於該第一Aβ42/40比率升高指示該治療將該受試者自類澱粉蛋白陽性轉變為類澱粉蛋白陰性。
67. 如實施方式43所述之方法，其中該第二治療有效劑量中抗Aβ初原纖維抗體的量相對於該第一治療有效劑量中的量降低，並且/或該投與頻率例如從每兩週一次降低至每月一次或每六週一次。
68. 如實施方式43-67中任一項所述之方法，其中該第二治療有效劑量與第二治療劑組合投與。
69. 如實施方式43所述之方法，其中例如當在第一治療有效劑量的該抗Aβ初原纖維抗體之後至少6個月測量時，該第二比率相對於該第一比率升高至少10%，並且/或者其中該比率增加至至少約0.092。
70. 如實施方式43-69中任一項所述之方法，其中向該受試者順序地或同時投與至少一種另外的AD藥療。
71. 如實施方式43-70中任一項所述之方法，其中與治療之前相比，該方法使得腦脊髓液Aβ1-42、總tau、磷酸化tau和/或神經顆粒素水平降低，並且/或者使得腦脊髓液神經絲輕鏈蛋白水平的增加減緩。
72. 如實施方式43-71中任一項所述之方法，該方法進一步包括在治療之前和/或之後測量該受試者的腦類澱粉蛋白水平，例如藉由測量PET SUVr值進行。
73. 如實施方式72所述之方法，該方法包括如果例如在用該第一治療有效劑量治療6或12個月之後，例如如藉由至少約0.10或0.15或0.20的PET SUVr值的自基線的校正平均降低確定，檢測到腦類澱粉蛋白水平降低，則投與該第二治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體。
74. 如實施方式43-73中任一項所述之方法，其中該方法降低該受試者的腦類澱粉蛋白水平，如藉由PET SUVr值的自基線的校正平均變化測量。
75. 如實施方式74所述之方法，其中該PET SUVr值的自基線的校正平均變化係例如在用該第一治療有效劑量治療12個月之後降低至少約0.10或0.15或0.20。
76. 如實施方式43-75中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由ADCOMS確定。
77. 如實施方式43-76中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由ADAS MCI-ADL確定。
78. 如實施方式43-77中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由改良iADRS確定。
79. 如實施方式43-78中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由CDR-SB確定。
80. 如實施方式43-79中任一項所述之方法，其中該治療延遲臨床衰退，如藉由ADAS-Cog確定。
81. 如實施方式43-80中任一項所述之方法，其中該治療方法進一步包括監測ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H，例如如藉由MRI觀察。
82. 如實施方式43或45-81中任一項所述之方法，其中該方法降低ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H的風險，例如如藉由MRI觀察。
83. 如實施方式82所述之方法，其中治療之後ARIA-E的大小或數量不增加，例如如藉由MRI測量。
84. 如實施方式82所述之方法，其中治療之後ARIA-H的大小或數量不增加，例如如藉由MRI測量。
85. 一種監測患有或疑似患有AD的受試者的治療功效之方法，該方法包括：
a. 向該受試者投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體；
c. 測量從該受試者獲得的血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定Aβ42/40比率；
c. 視需要測量該血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的水平；
d. 將該樣本的Aβ42/40比率與來自治療之前的該患者的樣本中或對照中的比率進行比較，其中治療之後Aβ42/40比率相同或更高指示治療有效；以及
e. 視需要將來自治療之前的該患者的樣本中或對照中的p-tau181的水平進行比較，其中治療之後p-tau181的水平降低指示治療有效。
86. 如實施方式85所述之方法，其中治療之後Aβ42/40比率相同或更高指示腦Aβ水平降低。
87. 如實施方式85所述之方法，其中治療之後p-tau181的水平降低指示腦Aβ水平降低。
88. 如實施方式85所述之方法，該方法進一步包括在治療之前和/或之後測量該受試者的腦類澱粉蛋白水平，例如藉由測量PET SUVr值進行。
89. 如實施方式88所述之方法，其中該PET SUVr值的自基線的校正平均變化係例如在用該第一治療有效劑量治療12個月之後降低至少約0.10或0.15或0.20。
90. 如實施方式88所述之方法，其中藉由PET影像的目視讀數確認該受試者呈類澱粉蛋白陰性來確認該治療功效。
91. 一種檢測腦Aβ水平降低之方法，該方法包括：
a. 在治療之前測量從受試者獲得的第一血液樣本中Aβ42的濃度和Aβ40的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要在治療之前測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的水平；
c. 在投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體之後，在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
d. 視需要在投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體之後，在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的水平，以確定第二水平；
e. 將該第一比率與該第二比率進行比較，
其中該第二樣本中的Aβ42/40比率相對於該第一樣本升高指示在該第二採樣時該受試者的腦類澱粉蛋白β相對於該第一採樣降低；以及
f. 視需要將該第一水平與該第二水平進行比較，其中該第二樣本中的水平相對於該第一樣本降低指示在該第二採樣時該受試者的腦類澱粉蛋白β相對於該第一採樣降低。
92. 一種降低有需要的受試者的腦類澱粉蛋白水平之方法，該方法包括：
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 視需要測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的水平，以獲得p-tau181的第一水平；
c. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
d. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；
e. 視需要測量該第二血液樣本中p-tau181的水平，以確定第二水平；
以及
f. 向i) 第二比率相對於該第一比率升高和/或ii) p-tau181的第二水平相對於該第一水平降低的受試者投與包含與該第一劑量相比相同或更低量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量。
93. 如實施方式92所述之方法，其中該受試者患有阿茲海默氏症、唐氏綜合症、慢性創傷性腦病、大腦類澱粉蛋白血管病變、路易體失智症或伴隨含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集體的另一種腦疾病或病狀。
94. 如實施方式92或實施方式93所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 1（HCDR1）、SEQ ID NO: 2（HCDR2）和SEQ ID NO: 3（HCDR3）的胺基酸序列的三個重鏈互補決定區（HCDR1、HCDR2和HCDR3）；以及含有SEQ ID NO: 4（LCDR1）、SEQ ID NO: 5（LCDR2）和SEQ ID NO: 6（LCDR3）的胺基酸序列的三個輕鏈互補決定區（LCDR1、LCDR2和LCDR3）。
95. 如實施方式94所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
96. 如實施方式94或95所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。
97. 如實施方式1-96中任一項所述之方法，其中向該受試者投與維持劑量。
98. 如實施方式97所述之方法，其中該維持劑量包含抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體
99. 如實施方式98所述之方法，其中該維持劑量投與一次或多次。
100. 如實施方式99所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持治療期間實現的PET SUVr水平的劑量頻率投與。
101. 如實施方式99所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持處於或低於類澱粉蛋白陰性的PET SUVr水平（例如，對於氟比他匹，PET SUVr為1.17）的劑量頻率投與。
102. 如實施方式99-101中任一項所述之方法，其中該維持劑量以10 mg/kg的劑量每三個月一次投與。
103. 如實施方式99-101中任一項所述之方法，其中該維持劑量以10 mg/kg的劑量每月一次投與。
104. 如實施方式99所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持治療期間實現的Aβ42/40比率和/或p-tau181水平的劑量頻率投與。
105. 如實施方式104所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持處於或高於0.092的Aβ42/40比率的劑量頻率投與。
106. 如實施方式104-105中任一項所述之方法，其中該維持劑量以10 mg/kg的劑量每月一次投與。
107. 如實施方式98或99所述之方法，其中該維持劑量以比較早治療過程期間更低的劑量投與。
108. 如實施方式98或99所述之方法，其中該維持劑量以比較早治療過程期間更低的頻率投與。
109. 如實施方式99所述之方法，其中該維持劑量每週一次、每兩週一次、每月一次或每3個月一次投與。
110. 如實施方式99所述之方法，其中該維持劑量在受試者獲得降低的Aβ42/40比率，例如低於約0.092-0.094的比率之後投與。
111. 如實施方式97-99中任一項所述之方法，其中該維持劑量包括相對於該受試者的體重2.5 mg/kg至15 mg/kg。
112. 如實施方式111所述之方法，其中該維持劑量包括10 mg/kg。
113. 一種選擇進行用抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體治療的受試者之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）；以及
b. 如果該比率低於閾值（例如，約0.092-0.094），則選擇該受試者進行治療。
114. 一種治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）；以及
b. 向Aβ42/40比率低於閾值（例如，約0.092-0.094）的受試者投與包括治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體的治療。
115. 如實施方式1-111中任一項所述之方法，其中向該受試者投與第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體不需要滴定步驟。
116. 一種治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD之方法，該方法包括每兩週一次向該受試者投與包括治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體的治療，持續足以實現如藉由PET SUVr，例如處於或低於1.17的氟比他匹PET SUVr水平測量的腦類澱粉蛋白陰性的時間段，然後至少每三個月一次投與該抗體的維持劑量以維持處於或低於類澱粉蛋白陰性的PET SUVr水平（例如，對於氟比他匹，PET SUVr為1.17）。
117. 如實施方式116所述之方法，其中該抗體以10 mg/kg該受試者的體重的劑量投與。
118. 如實施方式116或117所述之方法，其中該維持劑量每月一次投與。
119. 如實施方式97-118中任一項所述之方法，其中該受試者患有早期AD。
120. 如實施方式97-118中任一項所述之方法，其中該受試者患有前期AD。
121. 如實施方式1-120中任一項所述之方法，其中在來自治療之前的該受試者的血液樣本中測量Aβ42/40比率。
122. 如實施方式1-121中任一項所述之方法，其中在來自治療之前的該受試者的血液樣本中測量p-tau181水平。
123. 如實施方式121或122所述之方法，其中在不進行藉由PET測量腦類澱粉蛋白的情況下測量該Aβ42/40比率。
124. 一種治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體；
c. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；以及
d. 向第二比率相對於該第一比率升高的受試者投與包含與該第一劑量相比相同或更低量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量。
125. 一種治療患有或疑似患有AD的受試者的AD之方法，該方法包括
a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中Aβ42的濃度和Aβ40的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）；
b. 向該受試者投與第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體；
c. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；以及
d. 向第二比率相對於該第一比率相同或降低的受試者投與包含與該第一劑量相比更高量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量或針對AD的不同治療。
序列表[
表 1]
. mAb CDR 的胺基酸序列
[
表 2]
. mAb 可變區的胺基酸序列
[
表 3]
. mAb 重鏈和輕鏈的胺基酸序列
[
表 4]
. mAb 恒定區的胺基酸序列
[
表 5]
. 類澱粉蛋白 β 的胺基酸序列
[
表 11]
.E2814 CDR 的胺基酸序列
[
表 12]
. E2814 可變區的胺基酸序列
[
表 13]
. E2814 恒定區的胺基酸序列
[
表 14]
. Tau 的胺基酸序列
實例
| mAb | IgG 鏈 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| BAN2401 | HCDR1 | 1 | SFGMH |
| HCDR2 | 2 | YISSGSSTIYYGDTVKG | |
| HCDR3 | 3 | EGGYYYGRSYYTMDY | |
| BAN2401 | LCDR1 | 4 | RSSQSIVHSNGNTYLE |
| LCDR2 | 5 | KVSNRFS | |
| LCDR3 | 6 | FQGSHVPPT |
| mAb | IgG 鏈 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| BAN2401 | 重鏈可變結構域 | 7 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYGDTVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAREGGYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSS |
| BAN2401 | 輕鏈可變結構域 | 8 | DVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHVPPTFGPGTKLEIK |
| mAb | IgG 鏈 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| BAN2401 | 重鏈 | 9 | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCSASGFTFSSFGMHWVRQAPGKGLEWVAYISSGSSTIYYGDTVKGRFTISRDNAKNSLFLQMSSLRAEDTAVYYCAREGGYYYGRSYYTMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| BAN2401 | 輕鏈 | 10 | 輕鏈：DVVMTQSPLSLPVTPGAPASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDVGIYYCFQGSHVPPTFGPGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLS STLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| mAb | IgG 鏈 | 類別 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| BAN2401 | 重鏈 | IgG1 | 11 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| BAN2401 | 輕鏈 | κ | 12 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| 類澱粉蛋白 β | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| 類澱粉蛋白β 1-42 | 13 | DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA |
| 類澱粉蛋白β 1-40 | 14 | DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVV |
| mAb | IgG 鏈 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| E2814重鏈 | HCDR1 | 15 | TYWIT |
| HCDR2 | 16 | DIYPGSSISNYNEKFKS | |
| HCDR3 | 17 | EDGYDAWFAY | |
| E2814輕鏈 | LCDR1 | 18 | RSSQSILHSNGNTYLE |
| LCDR2 | 19 | KVSNRFS | |
| LCDR3 | 20 | FQGSHVPFT |
| mAb | IgG 鏈 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| E2814重鏈可變結構域 | 重鏈可變結構域 | 21 | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYTFTTYWITWVRQAPGKGLEWVSDIYPGSSISNYNEKFKSRFTISVDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAREDGYDAWFAYWGQGTLVTVSS |
| E2814輕鏈可變結構域 | 輕鏈可變結構域 | 22 | DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQSILHSNGNTYLEWYQQKPGKAPKLLISKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCFQGSHVPFTFGQGTKLEIK |
| mAb | IgG 鏈 | 類別 | SEQ ID NO | 胺基酸序列 |
| E2814 | 重鏈 | IgG1 | 23 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
| E2814 | 輕鏈 | κ | 24 | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
| SEQ ID NO | 胺基酸序列 | |
| Tau | 25 | MAEPRQEFEVMEDHAGTYGLGDRKDQGGYTMHQDQEGDTDAGLKESPLQTPTEDGSEEPGSETSDAKSTPTAEDVTAPLVDEGAPGKQAAAQPHTEIPEGTTAEEAGIGDTPSLEDEAAGHVTQARMVSKSKDGTGSDDKKAKGADGKTKIATPRGAAPPGQKGQANATRIPAKTPPAPKTPPSSGEPPKSGDRSGYSSPGSPGTPGSRSRTPSLPTPPTREPKKVAVVRTPPKSPSSAKSRLQTAPVPMPDLKNVKSKIGSTENLKHQPGGGKVQIINKKLDLSNVQSKCGSKDNIKHVPGGGSVQIVYKPVDLSKVTSKCGSLGNIHHKPGGGQVEVKSEKLDFKDRVQSKIGSLDNITHVPGGGNKKIETHKLTFRENAKAKTDHGAEIVYKSPVVSGDTSPRHLSNVSSTGSIDMVDSPQLATLADEVSASLAKQGL |
藉由不應解釋為限制性的以下實例進一步說明本揭露。整個本申請中引用的所有參考文獻、專利和公佈的專利申請的內容以及附圖出於所有目的藉由援引以其全文併入本文。
1. 用 BAN2401 侖卡奈單抗治療患有早期阿茲海默氏症的受試者
BAN2401-G000-201（研究201核心，NCT01767311）係一項雙盲、平行組、安慰劑對照、多中心和多國研究，該研究利用劑量尋找響應自我調整隨機化（RAR）設計來評價BAN2401在患有因AD中度可能性所致的MCI或患有輕度AD癡呆（在本研究中統稱為早期AD）的受試者中的安全性、耐受性和功效。對854名受試者進行隨機化以進行治療。因AD中度可能性所致的MCI和輕度AD癡呆由美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則定義。
該核心研究由預隨機化階段（篩選期和基線期）和具有計劃的18個月治療期和隨後的3個月訪問期的隨機化階段組成。實施開放標籤擴展階段以允許進行長達60個月（5年）的額外治療。在核心研究與開放標籤擴展之間存在範圍為9-59個月（平均24個月）的中間間隔期停止治療。
核心研究
預隨機化階段
預隨機化階段持續長達60天，並且由篩選
期（持續時間長達30天）和基線期（持續時間長達30天）組成。在篩選期和基線期期間，使用臨床測試、安全性MRI和類澱粉蛋白PET評估來評估所有受試者的資格以確認受試者滿足因AD中度可能性所致的MCI或輕度阿茲海默氏症癡呆的診斷準則，並且他們沒有可能干擾研究參與的其他醫學病狀。經由類澱粉蛋白正電子發射斷層掃描（PET）或腦脊髓液（CSF）Aβ1-42確認所有受試者均呈類澱粉蛋白陽性，從而符合資格。
在基線期期間進行進一步評估，包括額外的臨床評價、藥物基因組學的強制性血液採樣（APOE4狀態）以及同意進行可溶性CSF生物標記物分析的人的CSF採樣。在基線訪視處，進行臨床評估：MMSE、CDR、ADAS-Cog和FAQ。
隨機化階段
將受試者隨機化以接受安慰劑或5個劑量的BAN2401（每兩週一次給予2.5、5或10 mg/kg，或者每4週一次[每月一次]給予5或10 mg/kg）中的1個，在隨機化階段（18個月）期間藉由靜脈內（IV）輸注投與。
在研究過程中，進行了一項與接受最高劑量（每兩週一次10 mg/kg）侖卡奈單抗的脂蛋白元E4（ApoE4）基因攜帶者的安全性觀察相關的值得注意的方案修訂。就在350名受試者中期分析之前，來自該研究的新數據指示接受最高劑量侖卡奈單抗的ApoE4陽性同型接合個體患上症狀性類澱粉蛋白相關成像異常水腫/積液（ARIA-E）的風險最高。在全面的數據審查之後，一個監管機構要求不再向ApoE4攜帶者（同型接合和異型接合；大約70%的總體受試者群體）投與10 mg/kg每兩週一次劑量的侖卡奈單抗，並且這種方法用於所有的後續隨機化。同時，還要求無一例外地中止被隨機分配至10 mg/kg每兩週一次劑量並且研究時間少於6個月的所有ApoE4攜帶者（同型接合和異型接合）的研究藥物投與。
• 功效評估
藉由將ADCOMS在12個月處的自基線的變化與安慰劑進行比較經由貝氏分析（Bayesian analysis）來評估BAN2401的主要功效，ADCOMS係一種複合臨床評分，代表分析來自3個充分驗證且良好建立的臨床工具（包括CDR（所有6個條項）、ADAS-Cog14（4個條項）和MMSE（2個條項））的所選條項（總計12個）的新方法。
藉由在18個月處將以下與安慰劑進行比較，使用混合模型重複測量（MMRM）來評估BAN2401的關鍵次要功效：如藉由PET測量的腦類澱粉蛋白病理生理學；ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14上的臨床狀態；CSF生物標記物（包括Aβ[1-42]、t-tau和p-tau）；來自18個月處潛在新出現的CSF生物標記物[例如，神經顆粒素和神經絲輕鏈蛋白（NfL，也在血漿中測量）]的測量的資訊；以及如藉由vMRI測量的總海馬體積。
在12個月處使用MMRM分析，使用以下評估次級功效：藉由PET測量的腦類澱粉蛋白病理生理學，ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14上的臨床狀態，和CSF生物標記物（包括Aβ[1-42]、t-tau和p-tau）；來自12個月處潛在新出現的CSF生物標記物[例如，神經顆粒素和NfL（也在血漿中測量）]的測量的資訊；以及在6和12個月處藉由vMRI測量的總海馬萎縮，和在6、12和18個月處藉由vMRI測量的左和右海馬、全腦和心室體積。
藉由其他時間點處ADCOMS、CDR-SB和ADAS-Cog14上的臨床狀態以及MMSE和FAQ評價探索功效。
• 類澱粉蛋白PET和CSF Aβ(1-42)
使用類澱粉蛋白PET成像或CSF Aβ(1-42)評估來確認患有EAD的所有受試者在腦中具有類澱粉蛋白沈積。此準則允許定義患有因AD中度可能性所致的MCI的受試者，並且確認輕度阿茲海默氏症癡呆受試者的類澱粉蛋白病理學。
在預隨機化階段期間，所有受試者都需要在基線處進行類澱粉蛋白PET或CSF Aβ(1-42)評估，以符合根據方案的研究納入資格，並且同意參加成像亞組的受試者在治療的12和18個月處接受類澱粉蛋白PET成像。PET掃描的持續時間及其相對於注射成像劑的時間根據成像劑製造商的指導來定。使用氟比他匹和氟美他酚作為成像劑，然而，進行類澱粉蛋白PET掃描的大部分受試者使用氟比他匹。將接受氟比他匹作為成像劑的那些受試者的數據包括在內。
經由2種單獨的方法確定藉由PET成像攝取鑒定的類澱粉蛋白斑塊負荷：目視讀數和使用皮質複合物對參考區的標準攝取值比率（SUVr）。
探索血漿生物標記物的血液採樣
在澱狀狀蛋白PET評估之前的預隨機化階段期間的基線處並且治療12和18個月處從受試者收集血液，以評價AD的潛在新生物標記物。
開放標籤擴展階段（研究201 OLE）
根據如下概述的方案進行正在進行的擴展階段。
在核心研究之後啟動開放標籤擴展（OLE）階段，以允許受試者每兩週一次接受開放標籤BAN2401（以10 mg/kg）。所有在擴展階段中繼續進行並在擴展階段中完成至少18個月治療的受試者都可以參加視需要的給藥方案子研究，以評價BAN2401的維持給藥的替代給藥方案對安全性、PK暴露、生物標記物和臨床功效的影響。受試者可以根據他們之前的每兩週一次評估時間表在任何研究訪視處選擇進入此子研究。選擇參加此子研究的受試者將被隨機分配至2個靜脈內給藥方案中的1個；BAN2401 10 mg/kg每4週一次（Q4W）或BAN2401 10 mg/kg每3個月一次（Q3M）]。所有受試者將繼續參加擴展階段，長達60個月（5年），直至該藥物在受試者居住的國家可商購獲得為止，或直至來自BAN2401治療的收益風險比不再被認為是有利的為止，以先到者為準。任何完成研究治療（核心研究的訪視42 [第79週]）並滿足擴展階段納入和排除準則的受試者都可以選擇參加。在實施擴展階段之前的任何時間先前完成了核心研究（通過後續訪視，訪視43）和/或滿足擴展階段納入和排除準則的受試者有資格參加。中止核心研究的受試者有資格參加擴展階段，前提是他們滿足擴展階段的納入和排除準則。核心研究完成後受試者並不立即進入OLE階段，並且對於所有受試者，核心研究的最後劑量與OLE階段的第一劑量之間存在至少9個月的間隔。在此間隔期期間不給予治療且不收集數據。
正處於擴展階段的所有受試者都已接受並將繼續接受BAN2401 10 mg/kg每兩週一次劑量（或Q4W或Q3M，如果參加給藥方案子研究），包括確認
APOE4陽性（異型接合或同型接合）的受試者。所有輸液均在診所進行；然而，如果得到贊助商的批准並且根據國家和當地的指導方針可允許進行，受試者可以選擇在家輸液以進行批准的訪視。由於新冠病毒肺炎（COVID-19）大流行，正在實施家庭輸液，以允許因各種原因無法訪視臨床網站的受試者繼續接受治療。在COVID-19大流行期間並在其解決之後，根據國家和當地的指導方針，在允許的情況下，在獲得贊助商批准的情況下允許家庭輸液。擴展階段中的後續訪視在研究藥物的最後劑量之後3個月進行。受試者可以出於任何原因中止研究藥物。要求中止研究藥物的受試者進行提前終止訪視（研究藥物的最後劑量之後7天內）和後續訪視（研究藥物的最後劑量之後3個月）。
• 功效評估
ADCOMS：此複合臨床評分代表分析來自3個充分驗證且良好建立的臨床工具（包括MMSE、CDR和ADAS-Cog）的所選條項（總計12個）的新方法。來自4項研究，包括阿茲海默氏症神經影像學倡議（ADNI）（MCI子集）、ADCS-008、E2020-A001-412和E2020-E033-415的數據已用於旨在優化MCI群體中隨時間推移對疾病進展的敏感性的統計驗證模型。各自使用標準方法將MMSE、CDR和ADAS-Cog投與於受試者，並且結果將用於計算ADCOMS。
• 類澱粉蛋白PET
為納入核心研究而進行類澱粉蛋白PET的所有受試者在擴展階段中給藥之前接受基線類澱粉蛋白PET掃描。基線類澱粉蛋白PET掃描必須使用與核心研究的基線訪視處針對納入所使用的相同成像示蹤劑進行。另外，位於美國和日本的合格受試者可以選擇參加縱向PET子研究。對於縱向類澱粉蛋白PET分析，美國使用氟比他匹，並且日本使用氟美他酚。在擴展篩選訪視處，基於其在核心研究期間的治療分配，將同意縱向成像子研究的受試者分為2個群組。群組1類澱粉蛋白PET評估在基線（擴展篩選訪問）、訪視50（擴展第13週）、擴展階段訪視70 [擴展第53週]處進行，並且每年繼續進行；群組2類澱粉蛋白PET評估在基線（擴展篩選訪視）、訪視57（擴展第27週）、擴展階段訪視70 [擴展第53週]處進行，並且每年繼續進行。在日本，同意縱向成像子研究的那些受試者僅在擴展階段訪視70 [擴展第53週]處進行類澱粉蛋白PET，並且每年繼續進行。
• 探索血漿生物標記物的血液採樣
在基線（擴展篩選訪視）、擴展階段訪視50 [擴展第13週]、擴展階段訪視57 [擴展第27週]、擴展階段訪視70 [擴展第53週]、擴展階段訪視83 [擴展第79週]、擴展階段訪視96 [擴展第105週]、擴展階段訪視109 [擴展第131週]、擴展階段訪視122 [擴展第157週]、擴展階段訪視135 [擴展第183週]、擴展階段訪視148 [擴展第209週]、擴展階段訪視161 [擴展第235週]、擴展階段訪視174 [擴展第261週]和提前終止訪視處從受試者收集血液。
在給藥方案子研究中，受試者將在進入子研究時進行基線血漿抽血，並且將每4週一次進行網站訪視，無論給藥方案子研究的第1年的給藥方案如何。將在每個給藥方案子研究訪視處抽血以監測血漿生物標記物，以評估在每個給藥方案的治療過程中維持基線水平（在進入子研究時）。贊助商將定期評估血漿生物標記物響應，並且如果建立了最佳方案，此方案將投與於子研究中的所有受試者。對於也參加視需要的縱向PET子研究的那些受試者，應在子研究訪視1（第1週）之前進行給藥方案子研究基線類澱粉蛋白PET評估，除非它已在給藥方案子研究訪視1的3個月內進行過。
2. 用侖卡奈單抗治療期間血漿類澱粉蛋白β 1-42/1-40比率與腦類澱粉蛋白β之間的相關性
核心研究中的類澱粉蛋白PET子研究使用氟比他匹評估基線、12個月和18個月的SUVr，並且在基線、3或6個月和12個月處對OLE類澱粉蛋白PET子研究的參與者進行成像。在相同時間點處收集血漿樣本。使用PrecivityAD
TMLC MS/MS平臺（C2N診斷有限責任公司（C2N Diagnostics, LLC））測量血漿Aβ40和Aβ42水平（pg/mL）和Aβ42/40濃度比（Kirmess等人, Clinica Chimica Acta [臨床化學學報雜誌] 519 (2021) 267-275，West等人, Mol Neurodegen [分子神經退化] (2021) 16-30）。將重複測量考慮在內，對於類澱粉蛋白PET SUVr和血漿Aβ42/40比率，在組和個體水平下計算自核心或OLE基線的平均變化和皮爾遜相關係數。基線和人口統計特徵在下表中提供。
對以下數據進行關於血漿Aβ42/40比率變化對劑量和血漿Aβ42/40比率變化對PET SUVr變化的分析。
• 受試者/數據：
• 僅將達到OLE 12m並且具有最小核心基線血漿樣本的參加OLE的受試者包括在內（N = 121名受試者）
• N = 88具有氟比他匹的至少一個目視讀數
• N = 81具有氟比他匹的至少一個PET SUVr
• 血漿樣本分析（121名受試者中的每一個中來自7個時間點的835個樣本）：
•
核心：基線，12m，18
•
OLE ：基線，3m，6m，12m
• 分析群體：
• 血漿生物標記物分析組：定義為具有在核心基線和至少1個核心後評估處確定的血漿Aβ42/40比率的受試者組
圖 1係患者人口統計資料和給藥方案的中期總結表。
另外的患者數據的分析：
表 6係完整數據集分析中使用的研究201核心中患者的患者人口統計數據總結。
表 8係研究201核心中的生物標記物結果的總結。
表 7係完整數據集分析中使用的OLE階段中患者的患者人口統計數據總結。
表 9係OLE階段中的生物標記物結果的總結。
表 10係研究201核心中的臨床結果的總結。
對於核心研究，評價來自284名受試者的血漿Aβ42/40（安慰劑：n = 88，侖卡奈單抗2.5 mg/kg每兩週一次：n = 13，侖卡奈單抗5 mg/kg每月一次：n = 16，侖卡奈單抗5 mg/kg每兩週一次：n = 29，侖卡奈單抗10 mg/kg每月一次：n = 95，侖卡奈單抗10 mg/kg每兩週一次：n = 43）（
圖 31）。Aβ42/40比率的C2N PrecivityAD測定需要500 μL血漿樣本體積。此樣本體積僅適用於基線和基線後評估的有限數量的受試者；因此，Aβ42/40比率分析的樣本量較小。
[
表 6]
：完整數據集分析中使用的研究 201 核心中患者的患者人口統計數據
[
表 8]
：來自研究 201 核心的生物標記物結果的總結。
[
表 9]
： OLE 階段的生物標記物結果的總結
[
表 10]
：研究 201 核心中臨床結果的總結結果。
藉由核心治療組和訪視產生的 Aβ42/40 比率的平均變化 - 核心 / 開放標籤擴展（ OLE ）分析群體：在核心基線（BL）和至少一個基線後訪視處具有血漿Aβ42/40比率的受試者（
圖 2）
| 侖卡奈單抗 | |||||||||
| 類別 | 安慰劑 （ N = 238 ） | 2.5 mg/kg 每兩週一次 （ N = 52 ） | 5 mg/kg 每月一次 （ N = 48 ） | 5 mg/kg 每兩週一次 （ N = 89 ） | 10 mg/kg 每月一次 （ N = 246 ） | 10 mg/kg 每兩週一次 （ N = 152 ） | 總計 （ N = 587 ） | 組合總數 （ N = 825 ） | |
| 年齡（歲） a | n | 238 | 52 | 48 | 89 | 246 | 152 | 587 | 825 |
| 平均值（SD） | 71.11 （8.892） | 70.50 （8.257） | 70.42 （7.514） | 70.64 （7.446） | 71.26 （7.455） | 72.64 （8.777） | 71.39 （7.907） | 71.31 （8.198） | |
| 中值 | 72.00 | 70.50 | 71.00 | 72.00 | 71.00 | 73.00 | 72.00 | 72.00 | |
| 最小值，最大值 | 50.0，89.0 | 50.0，86.0 | 55.0，84.0 | 52.0，87.0 | 53.0，90.0 | 51.0，88.0 | 50.0，90.0 | 50.0，90.0 | |
| 年齡組，n（%） | ＜ 65歲 | 55（23.1） | 11（21.2） | 9（18.8） | 20（22.5） | 44（17.9） | 27（17.8） | 111（18.9） | 166（20.1） |
| ≥ 65至 ＜ 80歲 | 144（60.5） | 35（67.3） | 35（72.9） | 60（67.4） | 168（68.3） | 94（61.8） | 392（66.8） | 536（65.0） | |
| ≥ 80歲 | 39（16.4） | 6（11.5） | 4（8.3） | 9（10.1） | 34（13.8） | 31（20.4） | 84（14.3） | 123（14.9） | |
| 性別，n（%） | 男性 | 101（42.4） | 26（50.0） | 24（50.0） | 41（46.1） | 136（55.3） | 88（57.9） | 315（53.7） | 416（50.4） |
| 女性 | 137（57.6） | 26（50.0） | 24（50.0） | 48（53.9） | 110（44.7） | 64（42.1） | 272（46.3） | 409（49.6） | |
| 族群，n（%） | 西班牙裔或拉丁裔 | 9（3.8） | 4（7.7） | 1（2.1） | 3（3.4） | 9（3.7） | 9（5.9） | 26（4.4） | 35（4.2） |
| 非西班牙裔或拉丁裔 | 229（96.2） | 48（92.3） | 47（97.9） | 86（96.6） | 237（96.3） | 143（94.1） | 561（95.6） | 790（95.8） | |
| 種族，n（%） | 白種人 | 216（90.8） | 48（92.3） | 46（95.8） | 7（82.0） | 222（90.2） | 141（92.8） | 530（90.3） | 746（90.4） |
| 黑種人或非裔美國人 | 5（2.1） | 2（3.8） | 1（2.1） | 4（4.5） | 4（1.6） | 4（2.6） | 15（2.6） | 20（2.4） | |
| 中國人 | 1（＜ 1.0） | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1（＜ 1.0） | |
| 日本人 | 10（4.2） | 1（1.9） | 0 | 6（6.7） | 12（4.9） | 5（3.3） | 24（4.1） | 34（4.1） | |
| 其他亞洲人 | 5（2.1） | 1（1.9） | 1（2.1） | 3（3.4） | 5（2.0） | 2（1.3） | 12（2.0） | 17（2.1） | |
| 其他 | 1（＜ 1.0） | 0 | 0 | 3（3.4） | 3（1.2） | 0 | 6（1.0） | 7（＜ 1.0） | |
| 地區，n（%） | 北美 | 195（81.9） | 47（90.4） | 41（85.4） | 70（78.7） | 215（87.4） | 135（88.8） | 508（86.5） | 703（85.2） |
| 西歐 | 28（11.8） | 4（7.7） | 6（12.5） | 7（7.9） | 15（6.1） | 10（6.6） | 42（7.2） | 70（8.5） | |
| 亞洲 | 15（6.3） | 1（1.9） | 1（2.1） | 12（13.5） | 16（6.5） | 7（4.6） | 37（6.3） | 52（6.3） | |
| CDR-總評分，n（%） | 0.5 | 200（84.0） | 44（84.6） | 40（83.3） | 77（86.5） | 210（85.4） | 133（87.5） | 504（85.9） | 704（85.3） |
| 1 | 38（16.0） | 8（15.4） | 8（16.7） | 12（13.5） | 13（14.6） | 19（12.5） | 83（14.1） | 121（14.7） | |
| APOE4攜帶者 | 攜帶者 | 169（71.0） | 38（73.1） | 37（77.1） | 81（91.0） | 218（88.6） | 46（30.3） | 420（71.6） | 589（71.4） |
| 狀態，n（%） | 異型接合 | 129（54.2） | 33（63.5） | 26（54.2） | 67（75.3） | 160（65.0） | 38（25.0） | 324（55.2） | 453（54.9） |
| 同型接合 | 40（16.8） | 5（9.6） | 11（22.9） | 14（15.7） | 58（23.6） | 8（5.3） | 96（16.4） | 136（16.5） | |
| 非攜帶者 | 69（29.0） | 14（26.9） | 11（22.9） | 8（9.0） | 28（11.4） | 106（69.7） | 167（28.4） | 236（28.6） | |
| 疾病階段， | 因AD所致的MCI | 154（64.7） | 34（65.4） | 33（68.8） | 52（58.4） | 166（67.5） | 90（59.2） | 375（63.9） | 529（64.1） |
| n（%） | 輕度AD | 84（35.3） | 18（34.6） | 15（31.3） | 37（41.6） | 80（32.5） | 62（40.8） | 212（36.1） | 296（35.9） |
| 基線處的AChEI和/或 | 否 | 110（46.2） | 24（46.2） | 23（47.9） | 33（37.1） | 115（46.7） | 73（48.0） | 268（45.7） | 378（45.8） |
| 美金剛，n（%） | 是 | 128（53.8） | 28（53.8） | 25（52.1） | 56（62.9） | 131（53.3） | 79（52.0） | 319（54.3） | 447（54.2） |
| 診斷後的 | n | 237 | 52 | 48 | 89 | 245 | 152 | 586 | 823 |
| 疾病 | 平均值（SD） | 2.38（1.659） | 2.27（1.705） | 2.08（1.235） | 2.16（1.242） | 2.20（1.551） | 2.22（1.491） | 2.19（1.479） | 2.25（1.534） |
| 年數 | 中值 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| 最小值，最大值 | 1.0，11.0 | 1.0，7.0 | 1.0，6.0 | 1.0，6.0 | 1.0，12.0 | 1.0，9.0 | 1.0，12.0 | 1.0，12.0 | |
| 診斷時的年齡 | n | 237 | 52 | 48 | 89 | 245 | 152 | 586 | 823 |
| （歲） | 平均值（SD） | 70.32（8.740） | 69.75（8.364） | 69.94（7.575） | 70.09（7.442） | 70.71（7.526） | 72.03（8.855） | 70.81（7.971） | 70.67（8.197） |
| 中值 | 70.00 | 70.00 | 71.00 | 71.00 | 71.00 | 73.00 | 71.00 | 71.00 | |
| 最小值，最大值 | 50.0，90.0 | 49.0，86.0 | 54.0，84.0 | 52.0，87.0 | 52.0，90.0 | 51.0，89.0 | 49.0，90.0 | 49.0，90.0 | |
| 症狀發作時的 | n | 238 | 52 | 48 | 89 | 246 | 152 | 587 | 825 |
| 年齡（歲） | 平均值（SD） | 68.00（8.880） | 67.35（8.220） | 67.13（7.601） | 67.93（7.513） | 68.48（7.815） | 69.95（9.057） | 68.57（8.156） | 68.40（8.370） |
| 中值 | 68.00 | 68.00 | 67.50 | 69.00 | 69.00 | 71.00 | 69.00 | 69.00 | |
| 最小值，最大值 | 46.0，88.0 | 47.0，83.0 | 51.0，82.0 | 50.0，87.0 | 45.0，89.0 | 47.0，87.0 | 45.0，89.0 | 45.0，89.0 | |
| . |
| [ 表 7] ：完整數據集分析中使用的 OLE 階段中患者的患者人口統計數據總結 | |||
| 類別 | 侖卡奈單抗 10 mg/kg 每兩週一次 （ N = 180 ） n （ % ） | ||
| 年齡（歲） a | |||
| N | 180 | ||
| 平均值（SD） | 74.0（7.69） | ||
| 中值 | 74.0 | ||
| 最小值，最大值 | 52，87 | ||
| 性別，n（%） | |||
| 男性 | 93（51.7） | ||
| 女性 | 87（48.3） | ||
| 種族，n（%） | |||
| 白種人 | 148（82.2） | ||
| 黑種人或非裔美國人 | 2（1.1） | ||
| 亞洲人 | 30（16.7） | ||
| 日本人 | 21（11.7） | ||
| 中國人 | 1（0.6） | ||
| 韓國人 | 8（4.4） | ||
| 族群，n（%） | |||
| 西班牙裔或拉丁裔 | 1（0.6） | ||
| 非西班牙裔或拉丁裔 | 179（99.4） | ||
| 地區，n（%） | |||
| 北美 | 139（77.2） | ||
| 歐洲 | 12（6.7） | ||
| 亞太地區 | 29（16.1） | ||
| APOE4狀態，n（%） | |||
| 陽性 | 125（69.4） | ||
| 異型接合 | 97（53.9） | ||
| 同型接合 | 28（15.6） | ||
| 陰性 | 55（30.6） | ||
| OLE基線處同時批准的症狀性AD治療，n（%） | |||
| 是 | 122（67.8） | ||
| 否 | 58（32.2） | ||
| 核心基線處的臨床亞組 | |||
| 因AD所致的MCI | 110（61.1） | ||
| 輕度AD癡呆 | 70（38.9） | ||
| 生物標記物終點 | BAN2401 10 mg/kg 每兩週一次 | 安慰劑 |
| 類澱粉蛋白 β PET 複合 SUVR | N = 44 | N = 98 |
| 平均基線 | 1.373 | 1.402 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -0.266 -0.257（p ＜ 0.001） | -0.009 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -0.306 -0.310（p ＜ 0.001） | 0.004 |
| 類澱粉蛋白 β PET 百分制單位 | N = 44 | N = 98 |
| 平均基線 | 78.02 | 84.75 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -62.827 -60.673（p ＜ 0.001） | -2.154 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -72.495 -73.499（p ＜ 0.001） | 1.004 |
| 轉變為類澱粉蛋白陰性（目視讀數） | N = 44 | N = 99 |
| 第53週處的類澱粉蛋白陰性% | 65.1% | 11.5% |
| 第79週處的類澱粉蛋白陰性% | 81.1% | 21.6% |
| 血漿 Aβ42/40 | N = 43 | N = 88 |
| 平均基線 | 0.0842 | 0.0855 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 0.0049 0.0048（p = 0.0029） | 0.0000 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 0.0075 0.0054（p = 0.0036） | 0.0021 |
| 血漿 p-tau181 （ pg/mL ） | N = 84 | N = 179 |
| 平均基線 | 4.6474 | 4.435 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -1.2054 -1.2718（p ＜ 0.0001） | 0.0664 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -1.1127 -1.1960（p ＜ 0.0001） | 0.0832 |
| CSF p-tau181 （ pg/mL ） | N = 12 | N = 24 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -9.732 -12.990（p = 0.078） | 3.258 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | -10.880 -12.315（p = 0.044） | 1.436 |
| N係具有基線值的患者的數量。 |
| 生物標記物終點 | BAN2401 10 mg/kg 每兩週一次 * |
| 類澱粉蛋白 β PET 複合 SUVR | N = 22 |
| 平均OLE基線 | 1.370 |
| 第13週處自基線的校正平均變化 | -0.088（p ＜ 0.001） |
| 第27週處自基線的校正平均變化 | -0.157（p ＜ 0.001） |
| 第53週處自基線的校正平均變化 | -0.232（p ＜ 0.001） |
| 類澱粉蛋白 β PET 百分制單位 | N = 22 |
| 平均OLE基線 | 77.20 |
| 第13週處自基線的校正平均變化 | -18.347（p = 0.022） |
| 第27週處自基線的校正平均變化 | -40.921（p ＜ 0.001） |
| 第53週處自基線的校正平均變化 | -56.328（p ＜ 0.001） |
| 轉變為類澱粉蛋白陰性（目視讀數） | N = 17 |
| 第13週處的類澱粉蛋白陰性% | 42.9% |
| 第27週處的類澱粉蛋白陰性% | 75.0% |
| 第53週處的類澱粉蛋白陰性% | 83.3% |
| 血漿 Aβ42/40 | N = 32 |
| 平均OLE基線 | 0.0857 |
| 第13週處自基線的平均變化 | 0.0028 |
| 第27週處自基線的平均變化 | 0.0044 |
| 第53週處自基線的平均變化 | 0.0097 |
| 血漿 p-tau181 （ pg/mL ） | N = 27 |
| 平均OLE基線 | 5.272 |
| 第13週處自基線的平均變化 | 0.089 |
| 第27週處自基線的平均變化 | -0.921 |
| 第53週處自基線的平均變化 | -1.596 |
| *在研究201核心的雙盲、安慰劑對照期中被隨機分配至安慰劑 並在開放標籤擴展中每兩週一次接受10 mg/kg的患者 |
| 臨床終點 | BAN2401 10 mg/kg 每兩週一次 | 安慰劑 |
| ADCOMS | N = 152 | N = 238 |
| 平均基線 | 0.373 | 0.370 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 0.085 -0.046（p = 0.027） | 0.131 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 0.136 -0.057（p = 0.034） | 0.193 |
| CDR-SB | N = 152 | N = 238 |
| 平均基線 | 2.97 | 2.89 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 0.568 -0.344（p = 0.077） | 0.911 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 1.102 -0.396（p = 0.125） | 1.499 |
| ADAS-Cog 14 | N = 152 | N = 237 |
| 平均基線 | 22.06 | 22.56 |
| 第53週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 1.481 -1.361（p = 0.073） | 2.842 |
| 第79週處自基線的校正平均變化 相對於安慰劑的差值 | 2.588 -2.313（p = 0.017） | 4.902 |
| N係具有基線值的患者的數量。 所有p值都是名義值。 |
[核心] 在核心研究期間，血漿Aβ42/40比率在核心10 mg/kg每兩週一次（核心10bw）和核心10 mg/kg每月一次（核心10mo）中增加，在核心安慰劑組中輕微增加，從而指示預期的不明顯Aβ斑塊積累。安慰劑和10 mg/kg每兩週一次和10 mg/kg每月一次侖卡奈單抗的變化係劑量依賴性的。
[間隔] 在核心研究與OLE階段之間存在中間間隔期停止治療。在間隔期期間，所有三個組的血漿Aβ42/40比率均稍微降低。
[OLE] 在OLE擴展期間，所有群組（包括來自核心研究的安慰劑群組）每兩週一次接受10 mg/kg。在OLE期間，所有三個組的血漿Aβ42/40比率均增加。血漿Aβ42/40比率的平均變化依賴於OLE基線類澱粉蛋白水平。所有的後續分析都集中在安慰劑、每兩週一次10 mg/kg和每月一次10 mg/kg上。
在對另外的患者的分析中也看到了類似的趨勢。與安慰劑相比，侖卡奈單抗在所有劑量下均顯示出血漿Aβ42/40的劑量依賴性和時間依賴性增加，在侖卡奈單抗10 mg/kg每月一次（P ≤ 0.0388）和侖卡奈單抗10 mg/kg每兩週一次（P ≤ 0.0036）劑量組中在12和18個月處看到統計學顯著性。18個月處血漿Aβ42/40比率的最小二乘（LS）自基線的平均變化在
圖 31中呈現。
在OLE階段中，新治療的核心研究安慰劑受試者以及重新治療的侖卡奈單抗10 mg/kg每兩週一次和侖卡奈單抗10 mg/kg每月一次受試者在用侖卡奈單抗10 mg/kg每兩週一次治療後均顯示血漿Aβ42/40比率增加（
圖 32），不受理論約束，這可能與侖卡奈單抗清除新生成的類澱粉蛋白（包括初原纖維）相關聯，即使在類澱粉蛋白斑塊移除之後也是如此。在新治療的核心安慰劑組中看到Aβ42/40比率的最大增加，該組的自OLE基線的PET SUVr降低最大，早在3個月（第13週訪視，類澱粉蛋白減少為0.09 SUVR）處看到統計學顯著降低P ＜ 0.001並且在第27週看到類澱粉蛋白減少0.16（p ＜ 0.001）SUVR，這一直維持到OLE的第24個月訪視。
藉由核心治療組產生的 Aβ42/40 比率和 PET SUVR 的平均變化 - 核心 /OLE
分析群體：在核心基線、核心18個月、OLE BL和OLE 12個月處具有血漿比率和PET SUVR（藉由氟比他匹）兩者的受試者（
圖 3）。在對另外的患者的分析中也看到了類似的趨勢，如
圖 24中提供。
在核心、間隔和縱向OLE中，藉由PET SUVr評估的類澱粉蛋白的縱向變化反映在所有三個核心治療組（安慰劑、10 mo、10 bw）的Aβ42/40比率的（反向）變化中。
圖 4係核心和OLE階段期間PET SUVr和血漿Aβ42/40比率變化的總結表。
圖 20提供了對來自核心階段的另外患者數據的進一步分析，比較了18個月處血漿Aβ42/40比率和類澱粉蛋白PET SUVr值的自基線的變化（皮爾遜相關係數 = -0.790，P = 0.112。）
圖 32係來自核心階段的個體患者數據的散佈圖，比較了18個月處血漿Aβ42/40比率和類澱粉蛋白PET SUVr值的自基線的變化（皮爾遜相關係數 = -0.355，P = 0.001）。
藉由核心治療組產生的 Aβ42/40 比率和 PET SUVR 的平均變化 - OLE
分析群體：在OLE BL和OLE 12m處具有血漿比率和PET SUVR（藉由氟比他匹）兩者的受試者（
圖 5）
藉由PET SUVr評估的OLE中類澱粉蛋白的縱向變化反映在所有三個核心治療組（Pbo、10 M、10 bw）的Aβ42/40比率的（反向）變化中
PET SUVr和Aβ42/40比率兩者的變化依賴於核心治療分配和如藉由PET SUVr測量的相應OLE基線類澱粉蛋白水平
藉由核心治療組產生的 Aβ42/40 比率和 PET SUVR 的平均變化的散佈圖 - OLE
分析群體：在核心BL、核心18m、OLE BL和OLE 12m處具有血漿比率和PET SUVR（藉由氟比他匹）兩者的受試者
• r = -0.939（P = 0.0056）
• 在核心期間，比率的平均變化與PET SUVR（群體水平）的平均變化呈負相關（
圖 6）
• r = -0.900（P = 0.0009）
• 在OLE期間，比率的平均變化與PET SUVR（群體水平）的平均變化呈負相關（
圖 7）。在核心中接受安慰劑並且然後在OLE期間接受每兩週一次10 mg/kg的患者在治療12個月之前（例如，在3個月或6個月內）看到血漿Aβ42/40比率和類澱粉蛋白PET SUVr的改善。對來自OLE的另外患者數據的進一步分析在
圖 21中提供。
Aβ42/40 比率與 PET SUVR 之間的散佈圖 - 核心
分析群體：在核心BL和核心18m處具有血漿比率和PET SUVR（藉由氟比他匹）兩者的受試者（
圖 8）
• 基於在核心基線和核心18m處具有血漿比率和PET SUVR的所有受試者
• 核心安慰劑中30名受試者中的11名
• 核心10mo中43名受試者中的17名
• 核心10bw中24名受試者中的8名
• 10bw/10mo顯示核心中血漿Aβ42/40比率和PET SUVR（箭頭從右到左上升）均有改善
• 所有10 mg/kg每兩週一次的受試者顯示血漿Aβ42/40比率和PET SUVR均有改善
Aβ42/40 比率與 PET SUVR 之間的散佈圖 - OLE
分析群體：在OLE BL和OLE 12m處具有血漿比率和PET SUVR（藉由氟比他匹）兩者的受試者（
圖 9）
• 基於在OLE基線和OLE 12m處具有血漿比率和PET SUVR的所有受試者
• 核心安慰劑中30名受試者中的11名
• 核心10mo中43名受試者中的21名
• 核心10bw中24名受試者中的12名
核心安慰劑治療的受試者顯示OLE中血漿Aβ42/40比率和PET SUVR（箭頭從右到左上升）均有改善
幾乎所有核心安慰劑治療的受試者顯示血漿Aβ42/40比率和PET SUVR均有改善
血漿Aβ42/40比率在核心中的18個月治療中顯示劑量依賴性增加。針對核心、間隔和OLE中的所有劑量跟蹤血漿Aβ42/40比率和PET SUVr變化。對於PET SUVr和Aβ42/40比率兩者，OLE中腦類澱粉蛋白減少的變化率（斜率）依賴於核心治療分配和OLE基線處相關聯的腦類澱粉蛋白水平。在組和個體水平兩者下，血漿Aβ42/40比率的平均變化與PET SUVR的平均變化呈負相關。血漿Aβ42/40比率也與臨床終點諸如CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCOMS相關。例如，在核心研究中，CDR-SB顯示與血漿Aβ42/40比率相關（r = -0.745，P = -.0894）。該等發現表明有可能使用血漿Aβ42/40比率測定來監測正在接受侖卡奈單抗治療的個體受試者/患者的藥物效應。這種使用血漿Aβ42/40比率測定的監測可以使得能夠評價對侖卡奈單抗治療的響應和/或指導進一步的治療方案，該等治療方案可以包括減少或增加侖卡奈單抗的劑量、改變給藥間隔、中止侖卡奈單抗治療、或轉換為有或沒有侖卡奈單抗的其他治療選擇。
核心、間隔和 OLE 期間 PET SUVr 與 ADCOMS 的個體數據相關性
•核心期間PET SUVr與CDR-SB相關（r = 0.936，p = 0.0060）。在間隔（r = 0.435，p = 0.7137）和OLE（r = -0.195，p = 0.7114）期間，它們之間的相關性並不顯著，儘管兩者的趨勢在相同方向上。由於樣本量較小，需要謹慎解釋結果。對另外患者數據的進一步分析在
圖 25中提供。
• 核心期間PET SUVr與ADCOMS相關（r = 0.790，p = 0.0614）。在間隔（r = 0.663，p = 0.5385）和OLE（r = -0.154，p = 0.7706）期間，它們之間的相關性並不顯著，儘管兩者的趨勢在相同方向上（
圖 10）。對另外患者數據的進一步分析在
圖 26中提供。
• 核心期間PET SUVr與ADAS-Cog相關（r = 0.590，p = 0.2177）。在間隔（r = 0.958，p = 0.1843）和OLE（r = 0.118，p = 0.8237）期間，它們之間的相關性並不顯著，儘管兩者的趨勢在相同方向上。對另外患者數據的進一步分析在
圖 27中提供。
核心、間隔和 OLE 期間 Aβ42/40 比率與 ADCOMS 的個體數據相關性
核心期間血漿Aβ42/40比率的縱向變化與CDR-SB呈負相關（r = -0.745，p = 0.0894）。在間隔（r = -0.190，p = 0.8782）和OLE（r = 0.174，p = 0.7420）期間，它們之間的相關性並不顯著，儘管兩者的趨勢在相同方向上。對另外患者數據的進一步分析在
圖 28中提供。
• 核心期間血漿Aβ42/40比率的縱向變化與ADCOMS呈負相關（r = -0.672，p = 0.1435）。在間隔（r = 0.054，p = 0.9654）和OLE（r = -0.005，p = 0.9919）期間，它們之間的相關性並不顯著，儘管兩者的趨勢在相同方向上（
圖 11）。對另外患者數據的進一步分析在
圖 29中提供。
• ADAS-Cog的結果類似，儘管在統計學上不顯著。在核心中r = -0.482，p = 0.3330，在間隔中r = 0.558，p = 0.6232，並且在OLE中r = 0.243，p = 0.6432。對另外患者數據的進一步分析在
圖 30中提供。
核心期間 Aβ42/40 比率與 ADCOMS 、 CDR-SB 和 ADAS-Cog 的個體和群體數據相關性
在受試者中評估了血漿Aβ42/40比率相對於基線的群體縱向變化，並且該等群體縱向變化在核心期間與ADCOMS呈負相關，儘管它們之間的相關性並不顯著（r = -0.306，p = .617）（
圖 15）。核心期間血漿Aβ42/40比率的個體縱向變化與ADCOMS呈負相關（r = -0.208，p = 0.050）（
圖 16）。
在受試者中評估了血漿Aβ42/40比率相對於基線的群體縱向變化，並且該等群體縱向變化在核心期間與CDR-SB呈負相關（
圖 22）。在受試者中評估了血漿Aβ42/40比率相對於基線的群體縱向變化，並且還發現該等群體縱向變化在核心期間與ADAS-Cog呈負相關（
圖 23）。
2. 認知障礙之前的受試者的治療
AHEAD 3-45研究正在測試在認知障礙之前開始用侖卡奈單抗（BAN2401，一種優先靶向可溶性聚集Aβ的人源化IgG1單株抗體）干預是否可以減緩tau的積累並防止認知衰退。AHEAD研究由兩項姐妹試驗（A3和A45）組成，針對55-80歲的沒有認知障礙（CU）的個體。與臨床前AD中A4研究和其他二級預防試驗的經驗類似，篩選過程可能是耗時且昂貴的，需要進行數千次PET掃描。因此，除PET成像外，還需要加速和提高鑒定CU個體的效率。基於血液的生物標記物的最新進展表明，即使在AD的臨床前階段，血漿測量也可以以合理的準確性檢測AD病理學的證據，並且因此可以有效地對最適於進行篩選PET成像的個體進行分類。
AHEAD 3-45由兩項姐妹試驗（A3和A45）組成，在篩選PET掃描上針對基線腦類澱粉蛋白水平定制了特定給藥方案：對於A3為中度類澱粉蛋白（大約20-40個百分制單位）並且對於A45為升高類澱粉蛋白（＞ 40個百分制單位）。這兩項試驗都存在於單一的方案、篩選過程和共同的評估時間表下。該等試驗將包括使用C2N診斷有限責任公司的質譜平臺（PrecivityAD™）進行血漿篩選，以量化類澱粉蛋白β42/40比率（Aβ42/40），該比率先前已被證明是腦類澱粉蛋白水平的可靠預測指標（圖14）。將在簡短的初次訪視處收集血液樣本，並用於確定是否有資格進入PET成像的篩選過程。隨機分配至A3或A45研究中的資格仍將基於篩選PET成像結果。
在美國、日本、英國、新加坡和澳大利亞的超過80個活動地點，超過1150名參與者正在進行或已經完成了AHEAD研究的篩選過程，並且717名參與者已經完成了篩選類澱粉蛋白PET成像。當前，該等參與者中有9.9%處於中度類澱粉蛋白範圍（可能符合A3標準），並且22.4%處於升高範圍（可能符合A45標準），但該等比率因年齡和APOE ε4攜帶者狀態而有所變化。正在處理前700個血漿樣本。進行PET成像的資格的初始閾值將使用來自前700名參與者的接受者操作特徵（ROC）曲線分析基於AUC結果來確定。
分析來自659名參與者的數據。校正的Aβ42/40比率顯示出非常好的預測類澱粉蛋白PET合格性的能力（AUC為0.87），從而表明血漿篩選有可能大大減少完全招募A3和A45所需的PET掃描次數。
AHEAD 3-45研究將是首個採用基於血漿的生物標記物來加速篩選過程並可能大大減少篩選PET掃描次數的二級預防試驗。另外的血漿生物標記物和人口統計資訊將用於優化篩選演算法。
3. 以 10 mg/kg 每兩週一次治療 18 個月，接著治療中止或以替代性給藥頻率進行 24 個月 目標：為了探索給藥和給藥頻率對於類澱粉蛋白PET SUVr和Aβ42/40的影響。
方法：根據先前使用來自較早研究的PK數據開發的PK模型（包括核心和OLE），使用非線性混合效應模型（NONMEM）POSTHOC函數對每個受試者的PK參數進行貝葉斯預測。對於每個受試者的PK參數的貝葉斯預測，使用具有現有數據集的最終PK模型。該等預測參數用於生成單獨預測的PK曲線，然後將其合併到PK/PD數據集中以用於後續PK/PD分析。
血漿 Aβ42/40 比率的 PK/PD 模型（研究 201 核心和 OLE ）
隨時間推移的絕對血漿Aβ42/40比率測量值（R(t)）與評估時模型預測的侖卡奈單抗血清濃度相關。低Aβ42/40比率指示腦中的類澱粉蛋白升高，因此預期旨在減少腦類澱粉蛋白的治療將增加血漿Aβ42/40比率。侖卡奈單抗濃度與Aβ42/40比率變化時程之間的關係藉由間接響應模型來描述，其中侖卡奈單抗濃度增加血漿Aβ42/40比率（K
in），如
圖 17中所指示。
Aβ42/40比率PK/PD模型的等式如下呈現：
估計參數包括基線血漿Aβ42/40比率、間接響應參數（K
in和K
out）和藥物效應斜率（SLOPE）。還探索了Emax函數。針對基線和SLOPE估計個體間變異性。使用比例模型對殘餘變異性進行建模。
將此模型應用於來自研究201核心和OLE中的侖卡奈單抗治療組與研究201核心中的安慰劑組的彙集數據。使用具有交互作用的一階條件估計（FOCEI）進行模型參數的估計。
對年齡、體重、APOE4攜帶者狀態、性別、AD診斷（MCI或輕度AD）、抗藥物抗體（ADA）和中和ADA（NAb）在受試者水平下對於基線、K
out和SLOPE以及SLOPE上的基線Aβ42/40比率值的影響進行共變量分析。如果ADA樣本呈陽性，則進行NAb測定。在受試者水平下的NAb狀態的分類共變量分析中，ADA(+)/NAb(+)被指定為NAb陽性，並且ADA(+)/NAb(-)或具有缺失NAb類別的樣本（未進行NAb測定）被指定為NAb陰性。一名受試者（ID = 195）具有ADA(-)但NAb(+)結果，並且此受試者被指定為NAb陽性。
血漿 Aβ42/40 比率與類澱粉蛋白 PET SUVr 或臨床功效終點之間的關係
根據5.4.1.1部分中開發的血漿Aβ42/40比率的PK/PD模型，使用NONMEM POSTHOC函數對每個受試者的PD參數進行貝葉斯預測。該等預測參數用於生成血漿Aβ42/40比率曲線的單獨預測的自基線的變化（CFB），然後將其合併到數據集中，以瞭解血漿Aβ42/40比率的CFB與類澱粉蛋白PET SUVr的CFB或作為臨床功效終點的CFB之間的關係，以用於後續分析。
血漿Aβ42/40比率與類澱粉蛋白PET SUVr之間的關係模型（研究201核心和OLE）
在先前的分析中，血清侖卡奈單抗濃度與類澱粉蛋白PET SUVr降低時程之間的關係最佳地由間接響應模型描述。使用血漿Aβ42/40比率的CFB代替侖卡奈單抗濃度作為描述Aβ42/40比率與類澱粉蛋白PET SUVr降低之間關係的預測因子。
PET SUVr的CFB（CFB SUVr）與評估時模型預測的血漿Aβ42/40比率的CFB（CFB ABETA）相關。Aβ42/40比率的CFB與PET SUVr的CFB之間的關係藉由直接響應模型描述，如以下等式所指示：
估計的參數包括截距（INT）、最大藥物效應（E
max）和產生最大藥物效應的一半（E50）的血漿Aβ42/40比率的CFB。還測試了線性函數。針對截距和Emax估計作為可加性模型的個體間變異性。使用可加性模型對殘餘變異性進行建模。
將此模型應用於來自研究201核心和OLE的數據。使用FOCEI進行模型參數的估計。
血漿 Aβ42/40 比率與臨床功效終點之間的關係模型（研究 201 核心）
在先前的分析中，血清侖卡奈單抗濃度與臨床功效終點（CDR-SB、ADCOMS和ADAS-cog）時程之間的關係最佳地由PK/PD模型描述，其中暴露對於疾病進展的影響為線性函數。CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog的疾病進展率減緩與侖卡奈單抗平均穩態濃度（Css,av）呈正相關。每個臨床功效終點（EFF）均表示為絕對評分。如下開發了暴露-響應模型，該模型引入了侖卡奈單抗暴露對於疾病進展的影響（DESLOPE）和基線臨床評分（INT）和疾病進展率（SLP）：
為了探索血漿Aβ42/40比率的CFB與臨床功效終點（CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog）之間的關係，還將模型預測的血漿Aβ42/40比率的CFB評價為功效終點的預測因子（被稱為血漿Aβ42/40比率-功效模型），如
圖 18所指示。
隨時間推移的絕對臨床功效終點評分（EFF）與評估時模型預測的血漿Aβ42/40比率的CFB相關。Aβ42/40比率的CFB與臨床功效終點時程之間的關係由一個模型描述，該模型將血漿Aβ42/40比率的較大自基線的變化與較慢的疾病進展（SLP）關聯起來。血漿Aβ42/40比率-功效的等式如下呈現：
估計的參數包括基線臨床評分（INT）、血漿Aβ42/40比率的自基線的變化對於疾病進展的影響（KABETA）和疾病進展率（SLP）。針對基線和SLP估計個體間變異性。使用比例模型和可加性模型對殘餘變異性進行建模。
將此模型應用於來自研究201核心的數據（安慰劑和侖卡奈單抗治療組）。使用FOCEI進行模型參數的估計。
對於血漿Aβ42/40比率的PK/PD分析，將在研究201核心中接受具有血清PK資訊的侖卡奈單抗或接受安慰劑並且進行了基線和至少一個劑量後Aβ42/40比率評估的所有受試者包括在內。還將在OLE中用10 mg/kg侖卡奈單抗每兩週一次治療並且進行了基線和劑量後Aβ42/40比率評估的受試者包括在內。
對於血漿Aβ42/40比率-類澱粉蛋白PET SUVr建模，將在研究201核心和OLE中接受侖卡奈單抗或安慰劑並且進行了基線和至少一個劑量後Aβ42/40比率評估以及具有基線和至少一個劑量後PET SUVr值的受試者包括在內。在研究201核心中接受侖卡奈單抗並且沒有SUVr的核心基線值的受試者被排除在外，因為無法計算CFB。
對於血漿Aβ42/40比率-功效建模，將在研究201核心中接受侖卡奈單抗或安慰劑並且進行了基線和至少一個劑量後Aβ42/40比率評估以及具有基線和至少一個劑量後CDR-SB、ADCOMS和ADAS-cog值的受試者包括在內。
基於來自最終PK/PD模型的估計，模擬了以下給藥方案的群體平均血漿Aβ42/40比率時間曲線。
每兩週一次10 mg/kg，持續42個月。
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著治療中止24個月。
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著每月一次10 mg/kg，持續24個月。
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著每3個月一次10 mg/kg，持續24個月。
類澱粉蛋白 PET 的 PK/PD 模型
在使用來自研究201核心的數據的先前分析中，血清侖卡奈單抗濃度與類澱粉蛋白SUVr降低時程之間的關係最佳地由間接響應模型描述，其中中央隔室中的血清侖卡奈單抗濃度隨降解速率K
out誘導類澱粉蛋白斑塊的減少，如
圖 19所指示。
SUVr PK/PD模型的等式如下呈現：
估計的參數包括基線SUVr（BSUVr
0）、間接響應參數（K
in係類澱粉蛋白斑塊的產生速率，並且K
out係斑塊的降解速率常數）、最大藥物效應（E
max）和產生最大藥物效應的一半（EC
50）的侖卡奈單抗濃度。在E
max模型中，針對基線和Emax估計個體間變異性（IIV），而無法針對Kin和EC50估計IIV。使用比例模型對殘餘變異性進行建模。在添加來自研究201 OLE中的受試者的數據之後，重新評價此PK-SUVr模型。使用FOCEI進行模型參數的估計。
對年齡、體重、APOE4攜帶者狀態、性別、AD診斷（MCI或輕度AD）、受試者水平下的ADA和NAb狀態以及基線PET值（僅用於百分制單位）的影響進行共變量分析。如果ADA樣本呈陽性，則進行NAb測定。在受試者水平下的NAb狀態的分類共變量分析中，ADA(+)/NAb(+)被指定為NAb陽性，並且ADA(+)/NAb(-)或具有缺失NAb類別的樣本（未進行NAb測定）被指定為NAb陰性。一名受試者（ID = 195）具有ADA(-)但NAb(+)結果，並且此受試者被指定為NAb陽性。
使用森林圖分析評價共變量對於SUVr降低的影響。模擬了18個月處具有每個個體共變量的極值（第5和第95個百分位）的自基線的SUVr變化，並且與基於群體典型共變量值衍生的參考SUVr變化進行比較。使用典型值的最終估計和來自最終PK/PD模型的方差-協方差矩陣基於1000次模擬生成個體共變量效應的中值和95% CI。
使用百分制單位量表進行相同的分析。來自研究201 OLE中藉由氟美他酚進行的類澱粉蛋白PET評估的數據被包括在使用百分制單位量表進行的PK/PD分析中。另外，為了避免在百分制單位量表中觀察到的類澱粉蛋白PET數據出現負值，使用藉由在原始值上加100得到的轉換值（即，轉換值 = 原始值 + 100）進行建模。使用可加性模型對殘餘變異性進行建模。
模擬
藉由比較18個月內每兩週一次10 mg/kg和每月一次10 mg/kg的群體平均SUVr（或百分制單位）-時間曲線來顯示侖卡奈單抗暴露-類澱粉蛋白移除關係中的劑量依賴性。另外，為了探索潛在劑量校正的影響，針對以下給藥方案模擬了群體平均SUVr（或百分制單位）-時間曲線：
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，持續42個月
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著治療中止24個月
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著每月一次10 mg/kg，持續24個月
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著每3個月一次10 mg/kg，持續24個月
每兩週一次10 mg/kg，持續18個月，接著每6個月一次10 mg/kg，持續24個月
模擬解釋了PD參數估計的不確定性。藉由對1000組PD參數進行採樣，使用典型值的最終估計和來自最終PK/PD模型的方差-協方差矩陣來評估不確定性。
另外，基於考慮PD參數的個體間變異性的1000個模型預測的個體曲線，以每兩週一次10 mg/kg、每月一次10 mg/kg、每3個月一次10 mg/kg和每6個月一次10 mg/kg用侖卡奈單抗連續治療後在3、6、9、12、15和18個月處實現SUVr（＜ 1.17）和PET百分制單位（＜ 30.0）的類澱粉蛋白陰性的受試者的%進行模擬。類澱粉蛋白陰性的定量閾值定義為PET SUVr ＜ 1.17，對應於30個百分制單位的百分制單位截止值（Fleisher等人, 2011）。
結果：
圖 34總結了以每兩週一次10 mg/kg或每月一次10 mg/kg用侖卡奈單抗治療18個月後，模型預測的劑量依賴性SUVr和p-tau181降低和Aβ42/40比率增加。
如以下在
圖 12中描繪，當每兩週一次10 mg/kg的治療持續超過18個月時，預測血漿Aβ42/40比率將繼續進一步增加，而一旦在18個月之後中止治療，預測血漿Aβ42/40比率將開始緩慢降低。預測每月一次10 mg/kg的維持劑量將血漿Aβ42/40比率維持在每兩週一次10 mg/kg治療18個月後所實現的水平下。
對於每兩週一次10 mg/kg和每月一次10 mg/kg維持劑量、持續18個月的替代性給藥方案，預測血漿Aβ42/40比率將在2年的治療持續時間期間維持在相對恒定的水平下。然而，對於每兩週一次10 mg/kg持續18個月、接著每3個月一次10 mg/kg的維持劑量持續2年的給藥方案，血漿Aβ42/40比率開始以一定速率逐漸下降，與10 mg/kg治療18個月之後治療中止後的速率相比，該速率稍微更低。
如在
圖 13中描繪，當每兩週一次10 mg/kg的治療持續超過18個月時，預測類澱粉蛋白PET SUVr將繼續進一步降低，而一旦在18個月之後中止治療，預測類澱粉蛋白PET SUVr將開始緩慢增加，這指示類澱粉蛋白斑塊的緩慢重新積累。對於在每兩週一次10 mg/kg持續18個月之後給藥頻率降低（每月一次、每3個月一次和每6個月一次）的替代性給藥方案，預測SUVr將維持在低於1.17的SUVr類澱粉蛋白陰性下，如藉由氟比他匹針對完整24個月的模擬治療測量。然而，對於每兩週一次10 mg/kg持續18個月、接著每兩週一次10 mg/kg或每月一次10 mg/kg的給藥方案，SUVr繼續進一步降低，然而，在每月一次10 mg/kg後衰退速率較慢。
圖 35中的建模數據顯示，當每兩週一次10 mg/kg的治療持續超過18個月時，預測類澱粉蛋白PET SUVr將繼續下降至SUVr = 1.0的下限，而一旦在18個月之後中止治療，預測類澱粉蛋白PET SUVr將開始緩慢增加，並且類澱粉蛋白需要超過15年的時間才能重新積累至開始使用侖卡奈單抗治療之前的基線水平。對於血漿Aβ42/40比率和p-tau181，預測這兩種生物標記物需要大約6 - 8年的時間才能達到藉由每兩週一次10 mg/kg的連續侖卡奈單抗給藥實現平臺期，或在治療中止至返回至基線水平。
結論：
PK/PD建模數據中血漿Aβ42/40比率相對於類澱粉蛋白PET的變化速率表明，與類澱粉蛋白PET相比，血漿Aβ42/40比率可為類澱粉蛋白變化和斑塊積累的更敏感指標。
侖卡奈單抗治療的臨床益處與腦類澱粉蛋白減少（PET SUVr）和類澱粉蛋白病理學的血漿生物標記物的變化（諸如Aβ42/40比率）相關。
血漿 Aβ42/40 比率的 PK/PD 分析
對來自研究201核心和OLE中284名受試者的數據進行的PK/PD分析指示，血漿Aβ42/40比率的縱向變化與藉由侖卡奈單抗濃度增加血漿Aβ42/40比率的間接響應模型進行評估時模型預測的侖卡奈單抗血清濃度相關。估計的模型參數包括基線血漿Aβ42/40比率、血漿Aβ42/40比率的降解速率常數（K
out）和藥物效應斜率。將暴露效應描述為E
max函數的模型具有較大的條件數（＞ 1000），因此選擇使用線性函數描述暴露效應的模型。基於K
out的群體估計，血漿Aβ42/40比率降解的半衰期估計為大約1.9年。這表明Aβ42/40比率將在4-5個半衰期，例如8-10年之後返回至治療前水平。
對年齡、體重、APOE4攜帶者狀態、性別、AD診斷（MCI或輕度AD）、受試者水平下的ADA和中和ADA以及基線Aβ42/40比率值的影響進行共變量分析。然而，發現該等共變量對於基線、K
out或斜率都沒有顯著影響。
使用基於模型的模擬來探索劑量對於血漿Aβ42/40比率增加的影響。模擬顯示，與每月一次10 mg/kg、持續18個月後的那些相比，每兩週一次10 mg/kg的18個月治療產生更高的侖卡奈單抗暴露，使得Aβ42/40比率隨時間增加更大且更快。
當每兩週一次10 mg/kg的治療持續超過18個月時，預測血漿Aβ42/40比率將進一步增加，而一旦在18個月之後中止治療，血漿Aβ42/40比率就開始緩慢降低。在替代性給藥方案中，在每兩週一次10 mg/kg治療進行18個月、接著進行較低頻率的每月一次給藥的情況下，預測血漿Aβ42/40比率將在2年持續時間的模擬治療期間保持相對恒定。然而，對於每兩週一次10 mg/kg持續18個月、接著每3個月一次10 mg/kg持續2年的給藥方案，預測血漿Aβ42/40比率將開始以一定速率逐漸下降，與10 mg/kg治療18個月之後中止侖卡奈單抗治療相比，該速率稍微更低。
來自 Aβ42/40 比率的 PK/PD 分析的結論係：
研究201核心和OLE中血清侖卡奈單抗濃度與血漿Aβ42/40比率時程之間的關係藉由侖卡奈單抗增加血漿Aβ42/40比率的間接響應模型來表徵。
所檢查的共變量（年齡、體重、APOE4攜帶者狀態、性別、基線上的AD診斷、K
out和斜率和受試者水平下的ADA、中和ADA以及斜率上的基線血漿Aβ42/40比率值）均未鑒定為是重要的。然而，由於數據集的樣本量較小，因此應謹慎審查共變量分析的結論。
估計血漿Aβ42/40比率降解的半衰期為大約1.9年，比PET SUVr的半衰期（大約4年）短，這指示與Aβ原纖維緩慢積累為澱粉狀斑塊相比，血漿Aβ42/40比率的變化反映了可溶性Aβ聚集體的早期動態聚集過程。
模擬顯示，在治療18個月後，與每月一次10 mg/kg給藥相比，每兩週一次10 mg/kg給藥導致血漿Aβ42/40比率隨時間增加更大且更快。
模擬表明，預測每月一次10 mg/kg的維持劑量將血漿Aβ42/40比率維持在每兩週一次10 mg/kg治療18個月後所實現的水平下。
血漿 Aβ42/40 比率與類澱粉蛋白 PET SUVr 之間的關係的探索性分析
對於血漿Aβ42/40比率和類澱粉蛋白PET SUVr建模，將在研究201核心和OLE中接受侖卡奈單抗或安慰劑並且進行了基線和至少一個劑量後Aβ42/40比率評估以及具有基線和至少一個劑量後PET SUVr值的127名受試者包括在內。血漿Aβ42/40比率係SUVr降低的重要預測指標。血漿Aβ42/40比率的CFB與SUVr的CFB之間的關係藉由直接Emax模型描述，其中血漿Aβ42/40比率的CFB增加SUVr的CFB。
對年齡、體重、APOE4攜帶者狀態、性別、AD診斷（MCI或輕度AD）、受試者水平下的ADA和中和ADA以及基線Aβ42/40比率值的影響進行共變量分析。然而，發現該等共變量對於血漿Aβ42/40比率與類澱粉蛋白PET SUVr之間的關係沒有顯著影響。
來自血漿 Aβ42/40 比率與類澱粉蛋白 PET 之間的關係的探索性分析的結論：
血漿Aβ42/40比率係SUVr降低的重要預測指標。血漿Aβ42/40比率的CFB與SUVr的CFB之間的關係藉由直接Emax模型描述，其中血漿Aβ42/40比率的CFB增加SUVr的CFB。
所檢查的共變量（年齡、體重、APOE4攜帶者狀態、性別、AD診斷、受試者水平下的ADA、中和ADA和基線血漿Aβ42/40比率值）均未鑒定為對於血漿Aβ42/40比率與類澱粉蛋白PET SUVr之間的關係係重要的。然而，由於數據集的樣本量較小，因此應謹慎審查共變量分析的結論。
血漿 Aβ42/40 比率與臨床功效終點之間的關係的探索性分析
基於來自研究201核心中進行了基線和至少一個劑量後Aβ42/40比率評估的受試者子集（N = 284）的數據來探索血漿Aβ42/40比率增加與關鍵臨床終點（CDR-SB、ADCOMS和ADAS-Cog）之間的關係。在用不同的侖卡奈單抗或安慰劑給藥方案治療18個月期間，對血漿Aβ42/40比率的自基線的變化（CFB）與臨床終點的CFB的關係進行非線性混合效應建模。
對於CDR-SB和ADCOMS，在18個月的治療時間段期間，血漿Aβ42/40比率的自基線的增加係減緩認知衰退的重要預測因子。血漿Aβ42/40比率的自基線的增加並不是減緩ADAS-Cog衰退的重要預測因子。輕度AD癡呆的診斷對於CDR-SB和ADCOMS基線具有顯著影響。
血漿Aβ42/40比率-CDR-SB/ADCOMS模型顯示，血漿Aβ42/40比率的較大增加與如藉由CDR-SB和ADCOMS測量的疾病進展較慢相關聯。對於血漿Aβ42/40比率的每0.002個單位的自基線的增加，CDR-SB和ADCOMS中模型預測的疾病進展率分別降低6.76%和5.97%。在18個月的每兩週一次10 mg/kg期間，血漿Aβ42/40比率的模型預測的自基線的增加為0.0065；模型預測CDR-SB和ADCOMS中相應的進展率降低為22.0%和19.4%。
來自血漿 Aβ42/40 比率與臨床功效終點之間的關係的探索性分析的結論：
對於CDR-SB和ADCOMS，在18個月的治療時間段期間，血漿Aβ42/40比率的自基線的增加係減緩認知衰退的重要預測因子。雖然估計的斜率表明血漿Aβ42/40比率變化的趨勢依賴於減緩ADAS-Cog的疾病進展，但是血漿Aβ42/40比率的自基線的增加並不是減緩ADAS-Cog衰退的重要預測因子，這可能是由於來自284名受試者的數據集中ADAS-Cog具有高變異性。
對於CDR-SB和ADCOMS兩者，沒有臨床上顯著的共變量效應。
血漿Aβ42/40比率-CDR-SB/ADCOMS模型顯示，血漿Aβ42/40比率的較大增加與測量為CDR-SB和ADCOMS的較慢增加的認知衰退的較慢速率相關聯。
對於血漿Aβ42/40比率的每0.002個單位的自基線的增加，CDR-SB和ADCOMS中模型預測的疾病進展率分別降低6.76%和5.97%。
對於每兩週一次10 mg/kg 侖卡奈單抗，在18個月內血漿Aβ42/40比率的模型預測的自基線的增加為0.0065；CDR-SB和ADCOMS中模型預測的相應進展率降低分別為22.0%和19.4%。
來自類澱粉蛋白 PET SUVr 的 PK/PD 分析的結論：
研究201核心和OLE中血清侖卡奈單抗濃度與SUVr降低時程之間的關係藉由侖卡奈單抗誘導類澱粉蛋白斑塊減少的間接響應模型來表徵。
在SUVr的最終PK/PD模型中鑒定的共變量指示APOE4攜帶者具有更高的基線SUVr，並且老年受試者具有更高的最大斑塊移除（Emax）。
最終PK/PD模型指示具有更高基線SUVr的受試者具有更大的總體SUVr降低。
受試者水平下的ADA狀態和中和ADA狀態不影響藥物對於SUVr的影響。
估計類澱粉蛋白重新積累的半衰期為大約4年（0.693/Kout），這表明類澱粉蛋白需要大約16-20年（基於4-5個半衰期）才能重新積累並返回至其開始使用侖卡奈單抗治療之前的值。
模擬顯示，與每月一次10 mg/kg給藥相比，每兩週一次10 mg/kg給藥治療18個月導致SUVr比率隨時間降低更大且更快。
每兩週一次10 mg/kg後3、6、9、12、15和18個月處實現SUVr的類澱粉蛋白陰性的受試者百分比高於每月一次10 mg/kg後的相應值。
模擬表明，預測每兩週一次10 mg/kg持續18個月、接著每3個月一次10 mg/kg維持劑量的給藥方案將維持恒定且低於類澱粉蛋白PET SUVr陰性（例如，對於氟比他匹，PET SUVr為1.17）的SUVr。
實例中使用的縮寫
| Aβ | 類澱粉蛋白β |
| Aβ(1-42) | 來自胺基酸1至42的類澱粉蛋白β單體 |
| AD | 阿茲海默氏症 |
| ADAS-Cog | 阿茲海默氏症評估量表-認知分量表 |
| ADCOMS | 阿茲海默氏症複合評分 |
| ADNI | 阿茲海默氏症神經影像學倡議 |
| APOE | 脂蛋白元E |
| APOE4 | 脂蛋白元є4變異體 |
| ARIA | 類澱粉蛋白相關成像異常 |
| ARIA-E | 類澱粉蛋白相關成像異常水腫/積液 |
| ARIA-H | 類澱粉蛋白相關成像異常出血 |
| BAN2401 | 人源化IgG1單株抗體 |
| CDR | 臨床癡呆等級 |
| CDR-SB | 臨床癡呆等級-盒總和 |
| COVID-19 | 新冠病毒肺炎 |
| CSF | 腦脊髓液 |
| EAD | 早期阿茲海默氏症 |
| FAQ | 功能評估問卷 |
| IV | 靜脈內 |
| LC-MS/MS | 液相層析法-串聯質譜法 |
| MCI | 輕度認知障礙 |
| MMSE | 簡易精神狀態檢查 |
| MRI | 磁共振成像 |
| NIA-AA | 美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會 |
| OLE | 開放標籤擴展 |
| PET | 正電子發射斷層掃描 |
| p-tau | 磷酸化tau |
| RAR | 響應自我調整隨機化 |
| SUVR | 標準攝取值比率 |
| t1/2 | 終端消除半衰期 |
| t-tau | 總tau |
| vMRI | 體積磁共振成像 |
無
[圖1]：患者人口統計資料和給藥方案的總結表。
[圖2]：核心、間隔和開放標籤擴展（OLE）階段期間藉由核心治療組和訪視產生的Aβ42/40比率的平均變化。
[圖3]：核心、間隔和OLE階段期間藉由核心治療組產生的Aβ42/40比率和PET SUVR的平均變化。
[圖4]：核心和OLE階段期間PET SUVr和血漿Aβ42/40比率的變化的總結表。
[圖5]：OLE期間藉由核心治療組產生的Aβ42/40比率和PET SUVR的平均變化。
[圖6]：藉由PET SUVr測量的自核心基線的平均變化與Aβ42/40比率的自核心基線的平均變化呈負相關。
[圖7]：藉由PET SUVr測量的自OLE基線的平均變化與Aβ42/40比率的自OLE基線的平均變化呈負相關。
[圖8]：核心階段期間針對所有劑量作圖的個體血漿Aβ42/40比率和PET SUVr變化。
[圖9]：OLE階段期間針對所有劑量作圖的個體血漿Aβ42/40比率和PET SUVr變化。
[圖10]：指示核心、間隔和OLE階段期間PET SUVr與ADCOMS的相關性的個體受試者數據。
[圖11]：指示核心、間隔和OLE階段期間Aβ42/40比率與ADCOMS的相關性的個體受試者數據。
[圖12]：繼續或中止治療超過18個月的受試者的Aβ42/40比率對劑量的建模數據。
[圖13]：繼續或中止治療超過18個月的受試者的類澱粉蛋白PET SUVr對劑量的建模數據。
[圖14]：治療之前個體Aβ42/40比率和類澱粉蛋白PET值（右）和總結圖（左）。將AHEAD 3-45中的受試者分組在姐妹試驗（sister trial）中的一個中：A3中度類澱粉蛋白（大約20-40個百分制單位）和A45升高類澱粉蛋白（＞ 40個百分制單位）。
[圖15]：核心研究期間ADCOMS對血漿Aβ42/40比率的群體相關性圖。
[圖16]：核心研究期間ADCOMS對血漿Aβ42/40比率的個體相關性圖。
[圖17]：用於描述侖卡奈單抗（lecanemab）濃度與Aβ42/40比率變化時程之間的關係的模型。
[圖18]：用於描述血漿Aβ42/40比率的CFB與臨床功效終點之間的關係的模型。
[圖19]：用於描述血清侖卡奈單抗濃度與類澱粉蛋白SUVr降低時程之間的關係的模型。
[圖20]：使用血漿Aβ42/40比率和類澱粉蛋白PET SUVr的自基線的變化的來自核心研究的患者數據的相關性圖。
[圖21]：藉由PET SUVr測量的自OLE基線的平均變化和Aβ42/40比率的自OLE基線的平均變化；分析包括另外的患者數據。
[圖22]：核心研究期間相對於基線的血漿Aβ42/40比率對CDR-SB的群體相關性圖。
[圖23]：核心研究期間相對於基線的血漿Aβ42/40比率對ADAS-Cog的群體相關性圖。
[圖24]：核心、間隔和OLE階段期間藉由核心治療組產生的Aβ42/40比率和PET SUVR的平均變化；分析包括另外的患者數據。
[圖25]：指示核心、間隔和OLE階段期間PET SUVr與CDR-SB的相關性的個體受試者數據；分析包括另外的患者數據。
[圖26]：指示核心、間隔和OLE階段期間PET SUVr與ADCOMS的相關性的個體受試者數據；分析包括另外的患者數據。
[圖27]：指示核心、間隔和OLE階段期間PET SUVr與ADAS-Cog的相關性的個體受試者數據；分析包括另外的患者數據。
[圖28]：指示核心、間隔和OLE階段期間Aβ42/40比率與CDR-SB的相關性的個體受試者數據; 分析包括另外的患者數據。
[圖29]：指示核心、間隔和OLE階段期間Aβ42/40比率與ADCOMS的相關性的個體受試者數據；分析包括另外的患者數據。
[圖30]：指示核心、間隔和OLE階段期間Aβ42/40比率與ADAS-Cog的相關性的個體受試者數據；分析包括另外的患者數據。
[圖31]：核心階段期間藉由治療組產生的Aβ42/40比率的自基線的平均變化。
[圖32]：OLE階段期間藉由治療組產生的Aβ42/40比率的自OLE基線的平均變化。
[圖33]：核心階段期間針對所有劑量作圖的個體PET SUVr和血漿Aβ42/40比率的自基線的變化。
[圖34]：在用每兩週一次10 mg/kg或每月一次10 mg/kg的侖卡奈單抗進行18個月治療後模型預測的SUVr和血漿Aβ42/40比率和p-tau181
[圖35]：在具有或沒有治療中止的情況下連續10 mg/kg每兩週一次後模型預測的SUVr和血漿Aβ42/40比率和p-tau181。
無
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Claims (47)
- 一種選擇進行用抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體治療的受試者之方法，該方法包括： a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）；以及 b. 如果該比率低於0.092的閾值，則選擇該受試者進行治療， 其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
- 一種監測患有或疑似患有AD的受試者的治療功效之方法，該方法包括： a. 向該受試者投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體； b. 測量從該受試者獲得的血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定Aβ42/40比率； c. 視需要測量該血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的濃度； d. 將該樣本的Aβ42/40比率與來自治療之前的該患者的樣本中的比率進行比較，其中治療之後該樣本中的Aβ42/40比率升高指示治療有效；以及 e. 視需要將來自治療之前的該患者的樣本中的p-tau181的濃度進行比較，其中治療之後該樣本中的p-tau181的濃度降低指示治療有效， 其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
- 一種檢測正在用抗Aβ初原纖維抗體治療的受試者的腦Aβ水平降低之方法，該方法包括： a. 在治療之前測量從該受試者獲得的第一血液樣本中Aβ42的濃度和Aβ40的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的第一比率（Aβ42/40比率）； b. 視需要在治療之前測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的濃度； c. 在投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體之後，在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率； d. 視需要在投與治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體之後，在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的濃度，以確定第二濃度； e. 將該第一Aβ42/40比率與該第二Aβ42/40比率進行比較，其中該第二樣本中的Aβ42/40比率相對於該第一樣本升高指示在該第二採樣時該受試者的腦類澱粉蛋白β相對於該第一採樣降低；以及 f. 視需要將該第一p-tau181濃度與該第二p-tau181濃度進行比較，其中該第二樣本中的濃度相對於該第一樣本降低指示在該第二採樣時該受試者的腦類澱粉蛋白β相對於該第一採樣降低， 其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
- 一種治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD之方法，該方法包括： a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）；以及 b. 向Aβ42/40比率低於約0.092的閾值的受試者投與包括治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體的治療， 其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
- 如請求項4所述之方法，該方法進一步包括： a. 在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中Aβ42和Aβ40的濃度，以確定第二Aβ42/40比率；以及 b. 向第二比率低於約0.092的閾值的受試者投與包含與該第一劑量相同量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量。
- 如請求項4或5所述之方法，該方法進一步包括： a. 測量從該受試者獲得的第一血液樣本中磷酸化tau181（p-tau181）的第一濃度； b. 如果p-tau181的濃度高於閾值，則向該受試者投與該第一治療有效劑量的抗Aβ初原纖維抗體；以及 c. 視需要在該第一採樣之後測量從該受試者獲得的第二血液樣本中p-tau181的濃度，以確定第二p-tau181濃度；以及向第二p-tau181濃度高於閾值的受試者投與包含與該第一劑量相同量的該抗Aβ初原纖維抗體的第二治療有效劑量。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法，其中在不進行藉由PET測量腦類澱粉蛋白的情況下測量該Aβ42/40比率和/或p-tau181濃度。
- 如請求項1-6中任一項所述之方法，該方法進一步包括在治療之前和/或之後測量該受試者的腦類澱粉蛋白水平，例如藉由測量PET SUVr值進行。
- 如請求項8所述之方法，其中例如在用該治療有效劑量治療12個月之後例如如藉由該PET SUVr值的自基線的校正平均變化測量的該PET SUVr值降低至少約0.10或0.15或0.20指示腦類澱粉蛋白水平降低。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該受試者患有阿茲海默氏症。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該受試者患有早期阿茲海默氏症。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該受試者患有前期阿茲海默氏症（前期AD）。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該受試者患有阿茲海默氏症、唐氏綜合症、慢性創傷性腦病、大腦類澱粉蛋白血管病變、路易體失智症或伴隨含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集體的另一種腦疾病或病狀。
- 如請求項1-9中任一項所述之方法，其中該受試者已診斷為患有 a. 因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙和/或已診斷為患有輕度阿茲海默氏症癡呆； b. 根據美國國立衰老研究院與阿茲海默氏症協會（NIA-AA）核心臨床準則，因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙； c. 根據治療之前0.5的CDR總評分和0.5或更高的記憶盒評分，因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙； d. 根據例如由知情者證實的在治療之前的最近1年內有主觀記憶衰退以及逐漸發作和緩慢進展的病史，因阿茲海默氏症中度可能性所致的輕度認知障礙； e. 根據針對可能的阿茲海默氏症癡呆的NIA-AA核心臨床準則，輕度阿茲海默氏症癡呆；或 f. 根據治療之前0.5至1.0的CDR評分和0.5或更高的記憶盒評分，輕度阿茲海默氏症癡呆。
- 如請求項1-14中任一項所述之方法，其中該受試者在投與之前呈類澱粉蛋白陽性，例如如藉由PET評估、Aβ(1-42)的CSF評估、MRI、視網膜類澱粉蛋白積累和/或特定行為/認知表型指示。
- 如請求項1-15中任一項所述之方法，其中該受試者具有ApoE4基因的至少一個拷貝。
- 如請求項1-16中任一項所述之方法，其中該Aβ42/40比率使用LC MS/MS平臺測量。
- 如請求項1-17中任一項所述之方法，其中升高的Aβ42/40比率高於約0.092的閾值指示治療將該受試者自類澱粉蛋白陽性轉變為類澱粉蛋白陰性，或者其中如果治療不產生高於約0.092的閾值的Aβ42/40比率，則中止治療。
- 如請求項1-18中任一項所述之方法，其中將該抗Aβ初原纖維抗體以相對於該受試者的體重10 mg/kg的治療有效劑量作為靜脈內輸注投與。
- 如請求項19所述之方法，其中該治療有效劑量每2週一次投與。
- 如請求項20所述之方法，其中該投與頻率在治療18個月之後降低至例如每4、6、8、10或12週一次的頻率。
- 如請求項20或21所述之方法，其中該治療有效劑量在治療18個月之後降低。
- 如請求項20所述之方法，其中該投與頻率在受試者表現出血液樣本中高於約0.092的閾值的Aβ42/40比率之後降低至例如每4、6、8、10或12週一次的頻率。
- 如請求項20或23所述之方法，其中該治療有效劑量在受試者表現出血液樣本中高於約0.092的閾值的Aβ42/40比率之後降低。
- 如請求項1-18中任一項所述之方法，其中將該抗Aβ初原纖維抗體以720 mg的治療有效劑量皮下投與。
- 如請求項25所述之方法，其中該治療有效劑量每週一次投與。
- 如請求項26所述之方法，其中該投與頻率在治療18個月之後降低。
- 如請求項26或27所述之方法，其中該治療有效劑量在治療18個月之後降低至例如360 mg。
- 如請求項26所述之方法，其中該投與頻率在受試者表現出血液樣本中高於約0.092的閾值的Aβ42/40比率之後降低至例如每2、4、6、8、10或12週一次的頻率。
- 如請求項26或29所述之方法，其中該治療有效劑量在受試者表現出血液樣本中高於約0.092的閾值的Aβ42/40比率之後降低至例如360 mg。
- 如請求項21-30中任一項所述之方法，其中如果受試者表現出血液樣本中低於約0.092的閾值的Aβ42/40比率，則增加該降低的治療有效劑量和/或頻率。
- 如請求項1-31中任一項所述之方法，其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 9的胺基酸序列的重鏈和含有SEQ ID NO: 10的胺基酸序列的輕鏈。
- 如請求項1-32中任一項所述之方法，其中向該受試者順序地或同時投與至少一種另外的AD藥療，例如E2814。
- 如請求項1-33中任一項所述之方法，其中與治療之前相比，該方法使得： a. 腦脊髓液生物標記物，例如Aβ1-42、總tau、磷酸化tau、神經顆粒素、神經絲輕鏈蛋白減少或增加減緩；和/或 b. 血漿或血清生物標記物，例如總tau、磷酸化tau、膠質纖維酸性蛋白（GFAP）、神經絲輕鏈蛋白（NfL） 減少或增加減緩。
- 如請求項1-34中任一項所述之方法，其中該治療 a. 延遲臨床衰退，如藉由ADCOMS確定； b. 延遲臨床衰退，如藉由ADAS MCI-ADL確定； c. 延遲臨床衰退，如藉由改良iADRS確定； d. 延遲臨床衰退，如藉由CDR-SB確定；或 e. 延遲臨床衰退，如藉由ADAS-Cog確定。
- 如請求項1-35中任一項所述之方法，其中該方法進一步包括監測ARIA，例如ARIA-E和/或ARIA-H，例如如藉由MRI觀察。
- 如請求項1-36中任一項所述之方法，其中在向該受試者投與第一治療有效劑量的該抗Aβ初原纖維抗體之前，該方法不需要滴定步驟。
- 一種治療受試者的前期阿茲海默氏症（前期AD）之方法，該方法包括 a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）；以及 b. 向Aβ42/40比率低於約0.092的閾值的受試者投與包括治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體的治療， 其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域，並且其中該受試者表現出AD的至少一種生物標記物（例如，Aβ42/40比率低於約0.092的閾值），但認知正常。
- 如請求項38所述之方法，其中該受試者具有中度腦類澱粉蛋白，例如如藉由PET SUVr測量。
- 一種治療患有或疑似患有阿茲海默氏症（AD）的受試者的AD之方法，該方法包括： a. 測量從該受試者獲得的血液樣本中類澱粉蛋白β 1-42（Aβ42）的濃度和類澱粉蛋白β 1-40（Aβ40）的濃度，以確定Aβ42與Aβ40的比率（Aβ42/40比率）； b. 向Aβ42/40比率低於約0.092的閾值的受試者投與包括治療有效劑量的抗類澱粉蛋白β（Aβ）初原纖維抗體的治療給藥方案；以及 c. 確定來自該患者的血液樣本中的後續Aβ42/40比率高於約0.092的閾值，並且轉換為維持給藥方案， 其中該抗Aβ初原纖維抗體包含含有SEQ ID NO: 7的胺基酸序列的重鏈可變結構域和含有SEQ ID NO: 8的胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
- 如請求項40所述之方法，其中該治療給藥方案包括以每兩週一次相對於該受試者的體重10 mg/kg的治療有效劑量投與作為靜脈內輸注的該抗Aβ初原纖維抗體。
- 如請求項40所述之方法，其中該治療給藥方案包括以每週一次720 mg的治療有效劑量皮下投與該抗Aβ初原纖維抗體。
- 如請求項40-42中任一項所述之方法，其中該維持給藥方案包括以每兩週一次相對於該受試者的體重10 mg/kg的治療有效劑量進行靜脈內輸注。
- 如請求項40-42中任一項所述之方法，其中該維持給藥方案包括以每兩週一次720 mg的治療有效劑量或以每週一次360 mg的劑量皮下投與該抗Aβ初原纖維抗體。
- 如請求項40-44中任一項所述之方法，其中在轉換為維持劑量之前，在來自該受試者的血液樣本中檢測到p-tau181降低。
- 如請求項39-45中任一項所述之方法，其中在轉換為維持劑量之前，在該受試者中檢測到如藉由PET SUVr測量的腦類澱粉蛋白陰性，例如氟比他匹PET SUVr水平處於或低於1.17。
- 如請求項39-46中任一項所述之方法，其中該維持劑量以被選擇用於維持以下的劑量和/或頻率投與： a 來自該患者的血液樣本中的Aβ42/40比率高於約0.092的閾值；和/或 b. 氟比他匹PET SUVr水平處於或低於1.17。
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