JP2017537905A

JP2017537905A - アルツハイマー病の治療法

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Publication number: JP2017537905A
Application number: JP2017527872A
Authority: JP
Inventors: ジェイムズエル．フェレーロ，; レスリールジーンウイリアムズ，; ジェフリージョセフセヴィニー，
Original assignee: バイオジェンインターナショナルニューロサイエンスゲーエムベーハー
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-12-02
Publication date: 2017-12-21
Also published as: EP3227329A2; IL285722B2; AU2021282448A1; JP2023011002A; WO2016087944A3; JP2020055880A; CA2967897A1; JP2021169536A; AU2015356773A1; EA201791199A1; AU2015356773B2; KR20220044874A; MA41115A; IL252433B; US10842871B2; IL285722B1; US20180333487A1; MX2021009053A; KR20170088360A; MX2017006789A

Abstract

アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法が、当該患者への、組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の複数回用量の連続投与を含む。好ましい実施形態において、当該抗体が、一定期間にわたり、増加する量で投与される。好ましい実施形態において、当該患者のアミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）への感受性が、その結果低減される。本発明の１つの実施形態において、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔で、その患者に投与される。【選択図】なし

Description

アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知障害、行動障害、精神症状、及び日常生活の活動における身体障害によって臨床的に特徴づけられる、進行性の神経変性疾患である。これらの臨床症状が、ＡＤ認知症を構成する。

ＡＤＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（国際ＡＤ協会）は、全世界で、認知症を伴って生活する人々の数が、現在の３５６０万人から、２０５０年までに、１億１５４０万人に増加するであろうと予測している［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ］。認知症の最も一般的な原因であるＡＤは、認知症の６０から８０％を占める。米国においては、５３０万人のアメリカ人が、ＡＤが原因の認知症を患い、その有病率は２０５０年までに、効果的な治療が見出されない限り、２倍または３倍になるであろうと推定されている［Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ２０１０］。

ＡＤが原因の認知症の臨床研究基準が、最近更新され、及びこの病気の現在の概念に準拠して、ＡＤの予備認知症ステージ（例えば、前駆ＡＤ）を受け入れるための、診断フレームワークが開発された［Ｄｕｂｏｉｓ２０１０、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ２０１１］。この病気の主な精神病理学的特徴は、（ｉ）凝集したアミロイドβペプチド（Ａβ）を含む、細胞外の老人（神経性）斑、及び（ｉｉ）異常な高リン酸化タウタンパク質で構成される、神経細胞内の神経原線維変化（ＮＦＴ）である。これらの斑及び原線維変化の発症、ならびにそれらがどのようにこの臨床発症群に寄与しているのかは、完全解明に至っていないが、主要な仮説である「アミロイドカスケード仮説」では、この病気のプロセスの背後のある原動力は、脳内での、Ａβ産生とＡβ排除の間の不均衡からもたらされるＡβの蓄積である、とされている［ＨａｒｄｙａｎｄＳｅｌｋｏｅ２００２］。

Ａβは、アミロイド前駆体タンパク質の代謝から生成される。複数のＡβペプチドのアロ形態が存在する（例えば、Ａβ４０、Ａβ４２）。これらのモノマーペプチドは、より高度のダイマー及びオリゴマーに凝集する可変傾向を持つ。原線維形成のプロセスを通して、可溶性オリゴマーは、プリーツシート構造をもつ不溶性沈着物に移行する可能性がある。これらの沈着物はまた、アミロイド斑と呼ばれ、及びそのため大部分が線維状アミロイドから構成されている［Ｈａｍｐｅｌｅｔａｌ．２０１０、ＧｒｅｇｏｒｙａｎｄＨａｌｌｉｄａｙ２００５］。Ａβの可溶性及び線維状形態の両方が、この病気のプロセスに寄与していると思われる［Ｍｅｙｅｒ−Ｌｕｅｈｍａｎｎ２００９、Ｈｏｃｋ２００３、Ｓｅｌｋｏｅ２０１１］。

バイオマーカー［Ｊａｃｋ２０１０］、臨床病理学［Ｄｅｌａｃｏｕｒｔｅ２００２］、及び統計群［Ａｍｉｅｖａ２００８］の研究では、この病気のプロセスは、症状の臨床発症の１０〜２０年前に始まっており、及び初期の病理所見のいくつかは、新皮質老人斑の沈着及び内側側頭葉ＮＦＴと、数年遅れてそれに続く新皮質ＮＦＴを含むことを示唆している［Ｎｅｌｓｏｎｅｔａｌ．２００９］。

現在、アルツハイマー病の進行を修正する治療法はない。現在認可されている治療法は、症状に現れるわずかな利点を与えるのみで、及びこの病気の経過を弱めるものではない［Ｂｉｒｋｓ２００６、ＭｃＳｈａｎｅ２００６］。複数の、潜在的な疾患修復薬の候補が、現在検討されている。これらの候補には、脳または脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＡβ経路を標的とする、及びＡβの可溶性または不溶性形態のいずれかを減らすことによって、治療の利点を与えることを目的とする、小分子及び免疫療法（能動及び受動）を含んでいる。

ＡＤ治療のための、アミロイド修復薬の臨床試験の実施に関連する様々な賛助者に対して、ｔｈｅＵ．Ｓ．ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（米国食品医薬品局（ＦＤＡ））によって発行された指針に対応し、２０１０年７月に、ｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｏｕｎｄｔａｂｌｅ（アルツハイマー病協会研究円卓会議）が、作業グループを招集した。この作業グループは、この分野における専門知識及び関心に基づいて、学術ならびに業界の代表者から構成されていた。血管原性浮腫（ＶＥ）及び微小出血（ｍＨ）を代表すると考えられるシグナル変化を含む、ＭＲＩ診断における異常に関連した、ＦＤＡの懸念に関し、専門家のアドバイスを提供することを目的としていた。ＭＲＩのシグナル変化は、アミロイドβに対するノモクローナル抗体の試験で最初に観察され［Ｂｌａｃｋ２０１０、Ｓａｌｌｏｗａｙ２００９、Ｓｐｅｒｌｉｎｇ２００９］、及びそれ以降も、その他のアミロイド修復療法に関連付けられている。

これらのＭＲＩ異常の正確な病態生理学的機構は、解明されていないが、ＶＥ及びｍＨは通常、異なるＭＲＩシーケンスで検出される。それらは、ＡＤの自然な遍歴及びアミロイド修復療法のアプローチの両方に共通の基礎となる、発症の病態生理学的機構を共有している可能性がある、一連の様々な画像の異常を表していると思われる。この作業グループは、この一連の異常を、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）と呼ぶことを提案した。

共有された発症機構の可能性にもかかわらず、特定の現象を記述するのに役立つ事例がある可能性がある。したがって、この作業グループはさらに、用語を改良した。ＡＲＩＡ−Ｅは、ＶＥを代表し、及び血管流体現象に関連すると考えられるＭＲシグナルの変化を指す。ＡＲＩＡ−Ｈは、ｍＨ及びヘモジデリン沈着症に帰属するＭＲシグナルの変化を指す。

ＡＲＩＡ−Ｅは一般に、頭頂部、後頭部、及び前頭葉の柔組織及び／または軟髄膜において、ＦＬＡＩＲまたはその他のＴ２強調シーケンスで、増加したＭＲシグナル強度として現れるが、しかし小脳及び脳幹でも観察されている［Ｓｐｅｒｌｉｎｇ２００９］。アポリポタンパク質Ｅのε４対立遺伝子であるＡｐｏＥε４の存在が、ＡＲＩＡ−Ｅの発達に対する重要なリスク因子であることが見出されている。

アミロイド修復療法の臨床試験環境において発生するＡＲＩＡ−Ｅに関連する、その臨床経過について、現在公開されているデータは、非常に限られている。この作業グループは、バピネオズマブの臨床試験からのデータを再調査したが、しかしその他のアミロイド修復療法に見られるＡＲＩＡが、類似の臨床経過をたどるかどうかは不明であると、指摘した。いずれにしても、血管原性浮腫の根底をなす病態生理学的機構は、解明されてはいない。

ｍＨは、一般に２つの病因である、小血管障害及び脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）の内の１つに起因する。ｍＨの有病率は、心血管リスク因子及び／または以前に脳血管に関する事象の証拠を持つ、高齢者の個人で著しく増加する［Ｇｏｏｓ２０１０］。ＡＤにおいては、ｍＨ及び脳表ヘモジデリン沈着症は、ＣＡＡの血管からの血液流出に起因する［Ｎａｋａｔａ−Ｋｕｄｏ２００６］。ＣＡＡは、その血管壁を弱め、隣接する脳内への血液の微小流出のリスクを増加させ、ｍＨを形成する。さらに、アミロイド修復療法に関連するＡＲＩＡ−Ｅの状況におけるｍＨ発生率について、公開されているデータは非常に限られている。

特定のＡ−βペプチドの産生を減らすこと目的とした治療法戦略において、ＡＲＩＡ発生の仮報告は、Ａ−β１〜４２または多様なＡ−β種の割合の変化が、アミロイド産生及び排除の動態を変化させ、ＡＲＩＡをもたらす可能性があることを示唆している。血管壁からのアミロイドの直接的な排除は、血管の完全性を損なわせることと関連することになろう。あるいは、血管の透過性の増加をもたらす、アミロイド関連内皮細胞が機能不全を起こす可能性があり、増加した透過率に対して同様の説明が可能になるであろう。ＣＡＡの患者についての病理報告で示唆されているように、ＡＲＩＡ−Ｅ及びＡＲＩＡ−Ｈの両方をもたらす可能性がある、局所性炎症成分が存在する可能性もある。正常なＣＳＦもまた、炎症性ＣＡＡにおいて報告されており、及び局所性のアミロイド関連血管炎症が、ＡＲＩＡのいくつかのケースに影響を及ぼしている可能性がある。免疫療法の様々な形態または特定の抗体が、ＡＲＩＡにより多くまたは少なく関連しているかどうかも、不明のままである［Ｓｉｅｍｅｒｓ２００８］。
アルツハイマー病の治療を受けている患者において、ＡＲＩＡの発生率は、なかなか解消しない問題であり続けている。目的とする作用の多数の潜在的な機構がある一方で、この問題の回答が見出されていない。

Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ．ＷｏｒｌｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒＲｅｐｏｒｔ２０１０：Ｔｈｅｇｌｏｂａｌｅｃｏｎｏｍｉｃｉｍｐａｃｔｏｆｄｅｍｅｎｔｉａ．Ｌｏｎｄｏｎ：Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｉｓｅａｓｅＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ２０１０．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ．２０１０Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅｆａｃｔｓａｎｄｆｉｇｕｒｅｓ．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒｓＤｅｍｅｎｔ．２０１０Ｍａｒ；６（２）：１５８−９４．ＤｕｂｏｉｓＢ，ＦｅｌｄｍａｎＨＨ，ＪａｃｏｖａＣ，ｅｔａｌ．ＲｅｖｉｓｉｎｇｔｈｅｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ａｎｅｗｌｅｘｉｃｏｎ．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．２０１０；９（１１）：１１１８−２７．ＳｐｅｒｌｉｎｇＲＡ，ＪａｃｋＪｒＣＲ，ＢｌａｃｋＳＥ，ｅｔａｌ．Ａｍｙｌｏｉｄ−ｒｅｌａｔｅｄｉｍａｇｉｎｇａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｉｎａｍｙｌｏｉｄ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔｒｉａｌｓ：ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｒｏｍｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈＲｏｕｎｄｔａｂｌｅＷｏｒｋｇｒｏｕｐ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓａｎｄＤｅｍｅｎｔｉａ．２０１１；７（４）：３６７−８５．ＨａｒｄｙＪ，ＳｅｌｋｏｅＤＪ．ＴｈｅａｍｙｌｏｉｄｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓｏｆＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｐｒｏｂｌｅｍｓｏｎｔｈｅｒｏａｄｔｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ２００２Ｊｕｌ１９；２９７（５５８０）：３５３−６．ＨａｍｐｅｌＨ，ＳｈｅｎＹ，ＷａｌｓｈＤＭｅｔａｌ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｍａｒｋｅｒｓｏｆａｍｙｌｏｉｄｂｅｔａ−ｒｅｌａｔｅｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ２０１０Ｊｕｎ；２２３（２）：３３４−４６．ＧｒｅｇｏｒｙＧＣ，ＨａｌｌｉｄａｙＧＭ．ＷｈａｔｉｓｔｈｅｄｏｍｉｎａｎｔＡｂｅｔａｓｐｅｃｉｅｓｉｎｈｕｍａｎｂｒａｉｎｔｉｓｓｕｅ？Ａｒｅｖｉｅｗ．ＮｅｕｒｏｔｏｘＲｅｓ．２００５；７（１−２）：２９〜４１．Ｍｅｙｅｒ−ＬｕｅｈｍａｎｎＭ，ＭｉｅｌｋｅＭ，Ｓｐｉｒｅｓ−ＪｏｎｅｓＴＬｅｔａｌ．Ａｒｅｐｏｒｔｅｒｏｆｌｏｃａｌｄｅｎｄｒｉｔｉｃｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎｓｈｏｗｓｐｌａｑｕｅ− ｒｅｌａｔｅｄｌｏｓｓｏｆｎｅｕｒａｌｓｙｓｔｅｍｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎＡＰＰ−ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ２００９Ｏｃｔ７；２９（４０）：１２６３６−４０．ＨｏｃｋＣ，ＫｏｎｉｅｔｚｋｏＵ，ＳｔｒｅｆｆｅｒＪＲ，ｅｔａｌ．Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｇａｉｎｓｔｂｅｔａ−ａｍｙｌｏｉｄｓｌｏｗｃｏｇｎｉｔｉｖｅｄｅｃｌｉｎｅｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｎ．２００３；３８（４）：５４７〜５４．ＳｅｌｋｏｅＤＪ．ＲｅｓｏｌｖｉｎｇｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓｏｎｔｈｅｐａｔｈｔｏＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．ＮａｔＭｅｄ．２０１１；１７（９）：１０６０−５．ＪａｃｋＣＲ，ＫｎｏｐｍａｎＤＳ，ＪａｇｕｓｔＷＪ，ｅｔａｌ．ＨｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌｍｏｄｅｌｏｆｄｙｎａｍｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｔｈｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃａｓｃａｄｅ．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．２０１０；９（１）：１１９−２８．ＤｅｌａｃｏｕｒｔｅＡ，ＳｅｒｇｅａｎｔＮ，ＣｈａｍｐａｉｎＤ，ｅｔａｌ．ＮｏｎｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｂｕｔｓｙｎｅｒｇｅｔｉｃｔａｕａｎｄＡＰＰｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓｉｎｓｐｏｒａｄｉｃＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００２；５９（３）：３９８〜４０７．ＡｍｉｅｖａＨ，ＬｅＧｏｆｆＭ，ＭｉｌｌｅｔＸ，ｅｔａｌ．ＰｒｏｄｒｏｍａｌＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ：ｓｕｃｃｅｓｓｉｖｅｅｍｅｒｇｅｎｃｅｏｆｔｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｓｙｍｐｔｏｍｓ．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ．２００８；６４（５）：４９２−８．ＮｅｌｓｏｎＰＴ，ＡｂｎｅｒＥＬ，ＳｃｈｍｉｔｔＦＡｅｔａｌ．ＢｒａｉｎｓｗｉｔｈｍｅｄｉａｌｔｅｍｐｏｒａｌｌｏｂｅｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙｔａｎｇｌｅｓｂｕｔｎｏｎｅｕｒｉｔｉｃａｍｙｌｏｉｄｐｌａｑｕｅｓａｒｅａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｄｉｌｅｍｍａｂｕｔｍａｙｈａｖｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃａｓｐｅｃｔｓｄｉｓｔｉｎｃｔｆｒｏｍＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ．ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐＮｅｕｒｏｌ２００９Ｊｕｌ；６８（７）：７７４−８４．ＢｉｒｋｓＪ．ＣｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓｆｏｒＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖ．２００６（１）：１−９４．Ａｒｔ．Ｎｏ．：ＣＤ００５５９３．ＤＯＩ：１０．１００２／１４６５１８５８．ＣＤ００５５９３．ＭｃＳｈａｎｅＲ，ＡｒｅｏｓａＳａｓｔｒｅＡ，ＭｉｎａｋａｒａｎＮ．Ｍｅｍａｎｔｉｎｅｆｏｒｄｅｍｅｎｔｉａ．ＣｏｃｈｒａｎｅＤａｔａｂａｓｅＳｙｓｔＲｅｖ．２００６（２）：ＣＤ００３１５４．ＢｌａｃｋＲＳ，ＳｐｅｒｌｉｎｇＲＡ，ＳａｆｉｒｓｔｅｉｎＢ，ＭｏｔｔｅｒＲＮ，ＰａｌｌａｙＡ，ＮｉｃｈｏｌｓＡ，ｅｔａｌ．ＡｓｉｎｇｌｅａｓｃｅｎｄｉｎｇｄｏｓｅｓｔｕｄｙｏｆｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ．ＡｌｚｈｅｉｍｅｒＤｉｓＡｓｓｏｃＤｉｓｏｒｄ．２０１０Ａｐｒ−Ｊｕｎ；２４（２）：１９８−２０３．［ＰＭＣｆｒｅｅａｒｔｉｃｌｅ］［ＰｕｂＭｅｄ］ＳａｌｌｏｗａｙＳ，ＳｐｅｒｌｉｎｇＲ，ＧｉｌｍａｎＳ，ＦｏｘＮＣ，ＢｌｅｎｎｏｗＫ，ＲａｓｋｉｎｄＭ，ｅｔａｌ．Ａｐｈａｓｅ２ｍｕｌｔｉｐｌｅａｓｃｅｎｄｉｎｇｄｏｓｅｔｒｉａｌｏｆｂａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂｉｎｍｉｌｄｔｏｍｏｄｅｒａｔｅＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００９Ｎｏｖ１８；［ＰＭＣｆｒｅｅａｒｔｉｃｌｅ］［ＰｕｂＭｅｄ］ＳｐｅｒｌｉｎｇＲ，ＳａｌｌｏｗａｙＳ，ＦｏｘＮ，ＢａｒａｃｋｏｓＪ，ＭｏｒｒｉｓＫ，ＦｒａｎｃｉｓＧ，ｅｔａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．ＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｕｒｓｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＶａｓｏｇｅｎｉｃＥｄｅｍａｉｎａＰｈａｓｅＩＩＴｒｉａｌｏｆＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ．ＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ；Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：２００９．ＧｏｏｓＪＤ，ＨｅｎｎｅｍａｎＷＪ，ＳｌｕｉｍｅｒＪＤ，ＶｒｅｎｋｅｎＨ，ＳｈｏｉｍｅｒＩＣ，ＢａｒｋｈｏｆＦ，ｅｔａｌ．Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｍｉｃｒｏｂｌｅｅｄｓ：ａｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌｓｔｕｄｙｉｎａｍｅｍｏｒｙｃｌｉｎｉｃｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１０Ｊｕｎ１５；７４（２４）：１９５４−６０．［ＰｕｂＭｅｄ］Ｎａｋａｔａ−ＫｕｄｏＹ，ＭｉｚｕｎｏＴ，ＹａｍａｄａＫ，ＳｈｉｇａＫ，ＹｏｓｈｉｋａｗａＫ，ＭｏｒｉＳ，ｅｔａｌ．ＭｉｃｒｏｂｌｅｅｄｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｄｉｓｅａｓｅａｒｅｍｏｒｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｃｅｒｅｂｒａｌａｍｙｌｏｉｄａｎｇｉｏｐａｔｈｙｔｈａｎｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＤｅｍｅｎｔＧｅｒｉａｔｒＣｏｇｎＤｉｓｏｒｄ．２００６；２２（１）：８−１４．［ＰｕｂＭｅｄ］ＳｉｅｍｅｒｓＥ，ＦｒｉｅｄｒｉｃｈＳ，ＤｅａｎＲ，ＳｅｔｈｕｒａｍａｎＧ，ＤｅｍａｔｔｏｓＲ，ＪｅｎｎｉｎｇｓＤ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙａｎｄｂｉｏｍａｒｋｅｒｅｆｆｅｃｔｓｏｆａｎＡβ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌａｎｔｉｂｏｄｙａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓｄｉｓｅａｓｅ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓａｎｄＤｅｍｅｎｔｉａ．２００８；４（Ｓｕｐｐｌ２）：Ｔ７７４．

したがって当技術分野において、ＡＤ治療プロトコル中の感受性アルツハイマー病患者において、ＡＲＩＡの発生率を低減する方法に対する要求がある。いくつかの実施形態において、当該方法は、ＡｐｏＥ４保因者などの、ＡＲＩＡリスク因子をもつものを除外するために患者を選別する必要は無しに、ＡＤ患者の治療にとって効果的である。他の実施形態において、当該方法は、ＡｐｏＥ４保因者の治療での利用に対応している。さらに他の実施形態において、当該方法は、ＡｐｏＥ４非保因者の治療での利用に対応している。好ましい実施形態において、当該方法は、ＡＤ関連のＡβを低下させるために、免疫療法のアプローチを利用している患者の治療に、特に適応している。

本発明は、アルツハイマー病（ＡＤ）のヒトの患者を治療する方法を提供することによって、当技術分野におけるこれらの要求を満たす援助となる。当該方法は、組み換えで、完全なヒトの、抗アミロイドβモノクローナル抗体の複数回の用量を、順次投与することを含む。好ましい実施形態において、当該抗体は、一定期間にわたって、量を増やしながら、当該患者に投与される。

本発明の１つの実施形態において、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔で、その患者に投与される。

本発明の他の実施形態において、任意でその１ｍｇ／ｋｇ用量の事前投与を伴いまたは伴わずに、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔でその患者に投与される。

本発明のさらなる実施形態において、その１ｍｇ／ｋｇ用量の投与後及び／またはその３ｍｇ／ｋｇ用量の投与後に、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔でその患者に投与される。

本発明のさらなる実施形態において、その１ｍｇ／ｋｇ用量の投与後及び／またはその３ｍｇ／ｋｇ用量の投与後、及び／またはその６ｍｇ／ｋｇ用量の投与後に、当該患者の体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔でその患者に投与される。

本発明の好ましい実施形態において、この投薬プロトコルは、治療されている患者のＡｐｏＥ４状態に基づいて選択される。

本発明の他の好ましい実施形態において、各々の当該間隔は、約４週間である。

本発明における代表的な治療法において、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの１〜５回の用量が、一定間隔でその患者に投与され、次いで当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの１〜５回の用量が、一定間隔でその患者に投与され、及び次いで当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇが、その治療の終了まで、一定間隔でその患者に投与される。

好ましい実施形態において、本発明の方法は、脳アミロイド蓄積量を減少させる。さらに好ましい実施形態において、本発明の方法は、ＡＲＩＡに対する、当該患者の感受性を減少させる。

ＢＩＩＢ０３７抗体で治療された対象の研究における、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）スキャンにより定められた時点までの、平均のＰＥＴ合成画像の標準化摂取率比（ＳＵＶＲ）を示す。基準の臨床ステージ、すなわち前駆または軽度ＡＤによる、対象のＰＥＴ画像の基準ＳＵＶＲからの、調整後の平均変化を示す。対象の基準のＡｐｏＥ４状態による、基準ＰＥＴ画像のＳＵＶＲからの、調整後の平均変化を示す。ＢＩＩＢ０３７抗体で治療されたＡＤ対象の研究における、ＡＲＩＡ−Ｅ及び／またはＡＲＩＡ−Ｈの予測発生率を報告する。ＢＩＩＢ０３７抗体のプラセボ、または１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇを、４週ごとに５４週間にわたり投与された患者に対する、基準の臨床的認知症重症度判定尺度（ＣＤＲ−ＳＢ）からの調整後の平均変化を示す。ＢＩＩＢ０３７抗体のプラセボ、または１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇを、４週ごとに５４週間にわたり投与された患者に対する、基準のミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）＋標準誤差（ＳＥ）からの調整後の平均変化を示す。図７Ａ〜７Ｆは、アデュカヌマブによる、アミロイド斑の減少を示す。図７Ａは、ＰＤ解析の母集団に対する、時間経過後の平均画像ＳＵＶＲを示す。破線は、フロルベタピルに対する、そのＳＵＶＲの切点を示す。図７Ｂ〜７Ｆは、（図７Ｂ）全ＰＤ解析の母集団、（図７Ｃ）ＡｐｏＥε４保因者、（図７Ｄ）非保因者、及び（図７Ｅ）前駆ＡＤ、及び（図７Ｆ）軽度ＡＤの患者間の、２６週及び５４週での画像ＳＵＶＲにおける、基準からの調整後の平均（±ＳＥ）変化を示す。図７Ａ〜７Ｆは、アデュカヌマブによる、アミロイド斑の減少を示す。図７Ａは、ＰＤ解析の母集団に対する、時間経過後の平均画像ＳＵＶＲを示す。破線は、フロルベタピルに対する、そのＳＵＶＲの切点を示す。図７Ｂ〜７Ｆは、（図７Ｂ）全ＰＤ解析の母集団、（図７Ｃ）ＡｐｏＥε４保因者、（図７Ｄ）非保因者、及び（図７Ｅ）前駆ＡＤ、及び（図７Ｆ）軽度ＡＤの患者間の、２６週及び５４週での画像ＳＵＶＲにおける、基準からの調整後の平均（±ＳＥ）変化を示す。図７Ａ〜７Ｆは、アデュカヌマブによる、アミロイド斑の減少を示す。図７Ａは、ＰＤ解析の母集団に対する、時間経過後の平均画像ＳＵＶＲを示す。破線は、フロルベタピルに対する、そのＳＵＶＲの切点を示す。図７Ｂ〜７Ｆは、（図７Ｂ）全ＰＤ解析の母集団、（図７Ｃ）ＡｐｏＥε４保因者、（図７Ｄ）非保因者、及び（図７Ｅ）前駆ＡＤ、及び（図７Ｆ）軽度ＡＤの患者間の、２６週及び５４週での画像ＳＵＶＲにおける、基準からの調整後の平均（±ＳＥ）変化を示す。図７Ａ〜７Ｆは、アデュカヌマブによる、アミロイド斑の減少を示す。図７Ａは、ＰＤ解析の母集団に対する、時間経過後の平均画像ＳＵＶＲを示す。破線は、フロルベタピルに対する、そのＳＵＶＲの切点を示す。図７Ｂ〜７Ｆは、（図７Ｂ）全ＰＤ解析の母集団、（図７Ｃ）ＡｐｏＥε４保因者、（図７Ｄ）非保因者、及び（図７Ｅ）前駆ＡＤ、及び（図７Ｆ）軽度ＡＤの患者間の、２６週及び５４週での画像ＳＵＶＲにおける、基準からの調整後の平均（±ＳＥ）変化を示す。図７Ａ〜７Ｆは、アデュカヌマブによる、アミロイド斑の減少を示す。図７Ａは、ＰＤ解析の母集団に対する、時間経過後の平均画像ＳＵＶＲを示す。破線は、フロルベタピルに対する、そのＳＵＶＲの切点を示す。図７Ｂ〜７Ｆは、（図７Ｂ）全ＰＤ解析の母集団、（図７Ｃ）ＡｐｏＥε４保因者、（図７Ｄ）非保因者、及び（図７Ｅ）前駆ＡＤ、及び（図７Ｆ）軽度ＡＤの患者間の、２６週及び５４週での画像ＳＵＶＲにおける、基準からの調整後の平均（±ＳＥ）変化を示す。図７Ａ〜７Ｆは、アデュカヌマブによる、アミロイド斑の減少を示す。図７Ａは、ＰＤ解析の母集団に対する、時間経過後の平均画像ＳＵＶＲを示す。破線は、フロルベタピルに対する、そのＳＵＶＲの切点を示す。図７Ｂ〜７Ｆは、（図７Ｂ）全ＰＤ解析の母集団、（図７Ｃ）ＡｐｏＥε４保因者、（図７Ｄ）非保因者、及び（図７Ｅ）前駆ＡＤ、及び（図７Ｆ）軽度ＡＤの患者間の、２６週及び５４週での画像ＳＵＶＲにおける、基準からの調整後の平均（±ＳＥ）変化を示す。ＭＭＳＥに対する、アデュカヌマブの効果を示す。ＣＤＲ−ＳＢに対する、アデュカヌマブの効果を示す。ＡｐｏＥ４保因者及び非保因者に対する、選択された投薬計画を描写する。アミロイド斑を減らす、アデュカヌマブの能力を表す。アデュカヌマブを伴った、ＣＤＲ−ＳＢにおける低下の緩慢化を表す。アデュカヌマブを伴った、ＭＭＳＥにおける低下の緩慢化を表す。、多施設、無作為試験、二重盲検法、プラセボ対照試験、複数投薬試験であるＰＲＩＭＥに対する、研究設計を描写する。有効対プラセボが３対１の比率で、時間差、漸増用量設計において、患者（計画されたＮ＝１８８）を、９つの治療群（目標登録数：有効治療群当たりｎ＝３０）の１つに対して、無作為に振り分けた。当該ＰＲＩＭＥ試験に対する、一次及び二次評価項目を描写する。当該ＰＲＩＭＥ評価の時系列を与える。データを、１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの治療群に対しては５４週目で、及び６ｍｇ／ｋｇの治療群に対しては３０週目で解析した。当該ＰＲＩＭＥ試験における、患者の配分を描写する。無作為に振り分けた１６６患者の内、１６５人に投薬し、１０７人（６５％）が、ＡｐｏＥε４保因者であり、及び６８人（４１％）が、前駆ＡＤを有していた。当該ＰＲＩＭＥ試験に対応した、基準の人口統計データ及び疾病特性を描写する。ＡＲＩＡの所見、及びＡＲＩＥ−Ｅにおける患者配分の概要を提供する。

アルツハイマー病
本明細書で使用する「アルツハイマー病」という用語はまた、「ＡＤ」とも呼ばれ、最初に臨床診断によって識別され、及びその疾患のマーカーによって確立される認知症を意味する。

ＡＤは、疾患進行の特定の運用上定められたステージを持つ、一連の病状体である。ＡＤの病状は、臨床症状の発症前に開始している。例えば、ＡＤ症状の１つのマーカーであるアミロイド斑は、ＡＤ認知症の発症に先立つ１０〜２０年前に形成される。現在認知されているＡＤステージには、発症前、前駆、軽度、中度、及び重度を含む。これらのステージは、症状の重症度及びＡＤ進行の測定に基づいて、さらに二次カテゴリーに分割されて良い。

ＡＤは、個別のステージでは発症しないので、当業者は、患者グループ間の差異が、特定の臨床環境では、明確でない可能性があることを認めるであろう。それにもかかわらず、この臨床疾患のステージは、アミロイド−β蓄積（ＣＳＦ／ＰＥＴ）、シナプス機能障害（ＦＤＧ−ＰＥＴ／ｆＭＲＩ）、タウを媒介とする神経障害（ＣＳＦ）、脳構造（容量ＭＲＩ）、認知力、及び臨床機能などの評価基準、及びこれら評価基準の経時変化によって特徴づけることができる。ＣｌｉｆｆｏｒｄＪａｃｋｅｔａｌ．Ｌａｎｃｅｔ．Ｎｅｕｒｏｌ．２０１０Ｊａｎｕａｒｙ、９（１）：１１９。

全ての認知症に対して、現在中核となる臨床基準は、ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ基準（ＭｃＫｈａｎｎ，２０１１．）と呼ばれ、当技術分野では公知であり、及び本発明の実践に取り入れることができる。それらには、新しい情報を取得して覚える能力の低下、複雑な課題を推論し及び処理する能力の低下、視空間能力の低下、言語機能の低下（話す、読む、書く）、及び人格、行動、または態度の変化が関与する認知または行動の障害を含む。同上文献。アルツハイマー病は、現在、この中核基準を使用して診断され、及び数時間または数日（潜行性発症）で突然にということはなく、数か月から数年にわたり徐々に発症する症状によって典型的に特徴づけられる。通常は、アルツハイマー病の対象における報告書または所見によって、症状悪化の明確な経歴がある。同上文献。

その他の診断分類システムが、ＡＤに関する新情報が利用可能になるに従い、進化している。これらのシステムには、国際作業グループ（ＩＷＧ）の、ＡＤ診断のための新研究基準（ＤｕｂｏｉｓＢｅｔａｌ．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ２００７、６（８）：７３４−７３６）、ＩＷＧ研究基準（Ｄｕｂｏｉｓｅｔａｌ．ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ２０１０、９（１１）：１１１８−２７）、ＮＩＡ／ＡＡ基準（ＪａｃｋＣＲｅｔａｌ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＤｅｍｅｎｔ２０１１、７（３）：２５７〜６２）、及びＤＳＭ−５基準（ＡｍｅｒｉｃａｎＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ＤＳＭ−５，２０１３）を含む。これらの分類システムをまた、本発明の方法に従った治療に対応して、ＡＤ対象の診断に取り入れることができる。

患者
「ｐａｔｉｅｎｔ（患者）」という用語は、アルツハイマー病の診断、予後、予防、または治療が望まれる、任意のヒト対象を含むことを意味し、及び治療が必要なヒト対象を含む。治療が必要なこれら患者には、すでにＡＤであるものと共に、ＡＤになりやすい傾向があるもの、またはＡＤの発現が抑えられているものを含む。典型的な患者は、年齢が５０から９０歳の男性または女性である。好ましい実施形態において、本発明は、ＡＤである患者（限定なしに、発症前、前駆、軽度、中度、または重度のＡＤを含む）を治療する方法を提供する。さらに好ましい実施形態において、当該患者は、例えば、ＰＥＴ画像診断で確認された、アミロイド病変を有する。

治療が必要なＡＤ患者は、アミロイド病変及び初期神経変性を持つ対象から、広範囲な神経変性、及び進行性認知障害による不可逆的な神経損失、ならびに認知症である対象に対して機能障害を有する対象にまで及ぶ。

発症前ＡＤである患者は、記憶障害及び新エピソード記憶及び高度機能欠損があるまたは無い、無症候ステージによって特定され得る。このステージは、ＡＤの生体内分子マーカーの出現及び臨床症状の欠如によって、典型的に特徴づけられる。

前駆ＡＤ患者は、認知機能欠損、及び病気の進行に伴う高度機能障害よって主として特徴づけられる、認知症前のステージである。前駆ＡＤ患者は典型的に、２４〜３０（それらの値を含む）の間のＭＭＳＥスコア、自発的な記憶障害、ＦＣＳＲＴで、２７以下の自由想起スコアとして定義される客観的な記憶喪失、０．５のグローバルＣＤＲスコア、その他の認知領域において高いレベルの障害が無い、及び日常生活の活動が、本質的に温存されており、ならびに認知症では無いことを伴う。

軽度ＡＤの患者は典型的に、２０〜２６（それらの値を含む）の間のＭＭＳＥスコア、０．５または１．０のグローバルＣＤＲを有し、及びｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（老化に関する米国立学会−アルツハイマー病協会）の推定ＡＤに対する中核臨床基準（Ｓｅｃｔｉｏｎ２２を参照）に合致する。

臨床症状におけるＡＤ診断に基づくと、軽度ステージのＡＤ患者は、仕事で目立つ行動、物忘れ、気分のむら、及び注意力障害を表すであろう。中度ステージのＡＤ患者は、認知障害、制限された日常活動、見当識障害、失行、失認、失語、及び行動異常を表すであろう。重度ＡＤ患者は、主体性の喪失、記憶と音声の減退、及び失禁によって特徴づけられる。

^１８Ｆ−ＡＶ−４５ＰＥＴスキャンでの評価結果で、アミロイド陽性である、早期ステージの患者の治療が、好ましい。この患者は、無症候性であるか、または頭痛、混乱、歩行困難、または視覚障害の一時的な症状だけを表している可能性がある。この患者は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定によって決定される、ＡｐｏＥ４保因者であっても、なくても良い。

好ましくないのは、患者が、脳卒中またはその他の脳血管症状、その他の神経変性疾患、臨床的に著しい精神疾患の経歴、急性または亜急性のミクロまたはマクロな出血、以前の大量出血、または脳表ヘモジデリン沈着症などの、その対象の認知障害の一因になっているかもしれない、いずれかの医学的または神経学的症状（ＡＤ以外の）を持つ場合であるが、しかし例えそのような患者でも、資格要件を満たした臨床医によるスクリーニング及び選別に従って、治療を受けることができる。

治療
本明細書で使用する「治療する」または「治療」という用語は一般に、望ましい薬理学的及び／または生理学的効果を得ることを意味する。この効果は、アルツハイマー病またはその症状を完全にもしくは部分的に予防する点において予防法であり得て、及び／または部分的または完全にＡＤ及び／またはＡＤの原因となっている１つ以上の悪影響を治す点において、治療法であり得る。したがって、本明細書で使用する「治療」という用語には、（ａ）ＡＤになりやすい可能性があるが、しかしまだＡＤになっていると診断されてはいない対象における発症から、ＡＤを予防すること、（ｂ）ＡＤを阻害すること、例えばその発達を抑制すること、（ｃ）ＡＤを緩和すること、例えば、ＡＤからの回復を引き起こすこと、または（ｄ）仮に治療を受けない場合に期待される生存期間と比較して、その期間を延ばすことを含む。

本発明の好ましい実施形態において、当該治療は、当該患者において、ＡＤまたはその症状を完全にもしくは部分的に予防するための予防法であり、または当該治療は、当該患者において、ＡＤまたはＡＤの原因となる症状を部分的にもしくは完全に治すための治療法である。

本発明の他の好ましい実施形態において、治療は、病気を修復する効果を持つ。このことは、この治療が、その根底に横たわる病理学的または病態生理学的疾患プロセスを減速させまたは遅らせ、及びプラセボと比べたＡＤの臨床兆候及び症状に改善をもたらすことを意味する。

さらに好ましい実施形態において、治療は、症状に表れる改善をもたらす。これは、たとえ限られた期間の場合であっても、高められた認知力、より高い自主性、及び／または神経精神病学的ならびに行動的な機能不全の改善から構成されて良い。

任意の治療法の目標が、疾患の予防または治療であるが、本発明が、臨床的な最終局面または病気の進行を遅らせる事、もしくは症状の緩和を企図している、と理解されよう。臨床的な最終局面または病気の進行を遅らせる事は、その患者及び世話に従事する者に、直接的な影響を与える。それは、障害を遅らせ、自主性を維持し、及びより長い期間、患者が正常な生活を過ごせることを可能にする。可能な限り最良の症状の救済は、認知力、機能、及び行動に現れる症状、ならびに気分を、徐々に改善することができる。

本発明におけるＡＤの治療法では、組み換えで、完全ヒトの、抗アミロイドβモノクローナル抗体を、ヒトの患者に投与する。好ましい実施形態において、そのモノクローナル抗体は、優れた安全性プロファイルを有するとともに、可溶性Ａβオリゴマー及び実質的にモノマー結合なしで原線維結合に対して選択的である、。これらの特性は、Ｐｋを改善し、抗体の沈降を減らし、及び標的外であるＡＰＰ発現組織との交差反応を最小にする。これらの基準に合致する好ましいモノクローナル抗体は、ＢＩＩＢ０３７抗体である。

ＢＩＩＢ０３７抗体は、アルツハイマー病に対する生物学的治療薬である。それは、血小板を含むＡβの凝集形態を認識する、非自然発生、組換え、完全ヒトの、抗Ａβモノクローナル抗体である。ＢＩＩＢ０３７は、鎖間ジスルフィド結合によって連結された２つの重鎖及び２つのカッパ軽鎖から構成されるＩｇＧ_１である。

生体外の特性評価研究で、ＢＩＩＢ０３７抗体は、ＡＤの発生及び進行の基礎となっていると考えられている蓄積である、Ａβ凝集体に存在する立体構造エピトープを認識することが立証された。

生体内の薬理学研究で、類似の特性を持つ抗体（ｃｈｌ２Ｆ６Ａ）のマウスＩｇＧ２ａキメラ型が、ＡＤのマウスモデルである、高齢のＴｇ２５７６マウスの脳内における、アミロイド斑の蓄積量を著しく減らすことが示された。実質アミドイロの減少は、特定の抗Ａβ抗体について報告されている［ＷｉｌｃｏｃｋａｎｄＣｏｌｔｏｎ２００９］ように、血管アミロイドの変化を伴ってはいなかった。

ＢＩＩＢ０３７抗体は、ＢＩＩＢ０３７とは異なるチャイニーズハムスターの卵巣細胞株で産生された、組換えで、完全ヒト抗ＡβＩｇＧ_１ｍＡｂである、１２Ｆ６Ａ抗体のアミノ酸配列と同じアミノ酸配列を有する。ＢＩＩＢ０３７抗体は、表１（Ｖ_Ｈ）及び表２（Ｖ_Ｌ）に表されるＶ_Ｈ及び／またはＶ_Ｌ可変領域、ならびに表３に表される対応した相補性決定領域（ＣＤＲｓ）を含む、抗原結合ドメインを有する。

ＢＩＩＢ０３７抗体に加えて、本発明は、表１におけるＶＨ領域及び表２におけるＶＬ領域を含む抗体などの、その他の抗体の使用を企図している。本発明での使用が企図されるその他の抗体には、表３における可変重鎖ＣＤＲｓ及び可変軽鎖ＣＤＲｓを含む抗体が含まれる。

本発明で用いられるＢＩＩＢ０３７抗体及び他の抗体は、既存の方法を使用して調製され得る。いくつかの実施形態において、当該抗体は、適切なチャイニーズハムスターの卵巣細胞株において発現する。

本発明による治療への、当該患者の応答性は一般に、用量に依存している。本発明の１つの実施形態は、ＡＤの患者を治療するのに必要な最小限の治療用量を下回る量で、当該モノクローナル抗体の少なくとも１回の用量を、当該患者に投与することを含む。これに続いて、ＡＤの患者を治療するのに必要な最小限の治療用量とほぼ同じ量で、少なくとも１回の用量が、当該患者に投与される。及び次いで、少なくとも１回の用量が、ＡＤの患者を治療するのに必要な最小限の治療用量を上回った、しかし最大許容量を下回った有効量で、当該患者に投与される。好ましい実施形態において、脳アミロイド蓄積量が減少する。さらに好ましい実施形態において、ＡＲＩＡに対する患者の感受性が低下する。

治療の有効量は、アルツハイマー病に関連する症状または病態を改善するのに適切な、当該抗体の量を指す。当該モノクローナル抗体の治療効果及び毒性は、標準的な医薬品の手順によって決定され得る。理想的には、当該モノクローナル抗体は、アルツハイマー病の症例において、正常な動作及び／または認知特性を回復する、もしくはその患者のＡＤ進行を少なくとも遅らせまたは防ぐのに適した量で採用される。

Ｔｇ２５７６マウスにおいて、モノクローナル抗体ＢＩＩＢ０３７の長期間投与（０．３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ）後に、脳アミロイドの用量に依存した減少が認められた。３ｍｇ／ｋｇで、著しいアミロイド減少が認められ、この動物モデルにおけるＢＩＩＢ０３７抗体の最小治療用量と判断された。

当該モノクローナル抗体の有効量は、アルツハイマー病の治療において、臨床的に著しい応答を産生する、当該抗体の量である。月当たり約１から３０ｍｇ／ｋｇの有効量が、採用され得る。ＢＩＩＢ０３７抗体の効果は、安全性を伴って、その患者の体重当たりの約１０ｍｇ／ｋｇから約３０ｍｇ／ｋｇの間の有効量で、高止まり状態に達することができる。その患者の体重当たりの約３ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの有効量が企図される。好ましい有効量は、その患者の体重当たりの約３ｍｇ／ｋｇ、約６ｍｇ／ｋｇ、及び約１０ｍｇ／ｋｇである。

当該モノクローナル抗体の最大許容量は、安全性を伴って、アルツハイマー病の治療において臨床的に著しい応答性を産生する当該抗体の量である。本発明の方法に従い患者を治療する際の主要な安全上の懸念は、ＡＲＩＡ，特にＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの発生である。これらの結果達成に合致して、約６０ｍｇ／ｋｇを上回る用量は、避けるべきである。本発明の方法は、既知のプロトコルを使用して可能であったＡＤ患者の治療よりも、ＢＩＩＢ０３７抗体のより高い用量を用いることを可能にする。

用量の調整が、その治療プロトコル中に実施され得ることは、理解されよう。例えば、安全性または効力の理由で、ＡＤにおける当該モノクローナル抗体の効果を高めるように用量を増加でき、ＡＲＩＡの率及び重症度を減少できるように、用量を減らすことができる。仮に投薬を逃した場合、その患者は、好ましくは、その逃した用量の投与を受け、及び当該記述の投薬計画に従ってその後も継続することにより、投薬が再開されるべきである。

当該モノクローナル抗体は、好ましくは、生理食塩水への希釈の後、静脈内への点滴によって、当該患者に、投与される。この投与モードを使用する場合、本発明の用量設定投与計画における各点滴ステップは、通常約１時間を要するであろう。

本明細書の当該投薬範囲及びその他の数値は、本発明の方法によって治療されない個人と比較して、当該患者のアルツハイマー病の治療、及びＡＲＩＡに対する当該患者の発生率または感受性の減少によって示される数値量と、同じ効果を持つ量を含む。少なくとも、各数値パラメーターは、有効桁数の数に照らして解釈する必要があり、通常の丸め方法を適用する。さらに、任意の数値は、本質的にその測定の標準偏差からの一定の誤差を含み、及びそのような値は、本発明の範囲内である。

用量設定（連続投与）
当該ＢＩＩＢ０３７抗体で治療されたＡＤ患者におけるＡＲＩＡの発生は、用量に依存していることが認められた。ＡＲＩＡは、３回目及び４回目の投薬後に、１ｍｇ／ｋｇ及び３ｍｇ／ｋｇの当該抗体の投与を受けた患者に認められた。体重当たりの８ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇの用量では、ＡＲＩＡは、その２回目の投薬後に認められた。本発明の方法には、ＡＲＩＡの発生を減らすように選択された治療計画を含む。

より具体的には、本発明に従うアルツハイマー病（ＡＤ）の治療法において、当該組み換えで、完全ヒトの、抗アミロイドβモノクローナル抗体が、一定期間にわたり、量を増加させて、ヒトの患者に投与される。当該患者に当該抗体を順次投与するこの手順を、本明細書では「用量設定」と呼び、それは、特定の評価項目によって明らかになるように、その手順の完遂まで、注意深く測定された量で、既知濃度の標準化された医薬品の投与が伴うからである。本発明において、その評価項目は、その治療を受けた患者の母集団における、当該患者におけるアルツハイマー病の治療の効果、及びＡＲＩＡ、特にＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｈの発生の減少におけるその治療効果を含む。

本発明におけるこの用量設定投与計画の利点の一つは、それが、固定した用量の治療計画で認められたものと同じ程度のＡＲＩＡを招かずに、ＡＤ患者への、特にアポリポタンパク質Ｅ４（ＡｐｏＥ４）保因者へのより高い用量の当該モノクローナル抗体の投与を可能にすることである。いかなる特定の機構にも限定されることを意図しないが、用量設定は、その全治療期間中において、より低い初期のアミロイド排除及びより緩慢な排除をもたらすと考えられる。

当該モノクローナル抗体の用量設定は、複数回用量において実行される。例えば、当該抗体の２回の用量を、１用量当たりで最小治療量を下回った量で、次いで当該抗体の４回の用量を、１用量当たりで最小治療量とほぼ同じ量で、当該患者に投与できる。次いでこの投与計画は、複数回用量を、１用量当たりで、最小治療量を上回るがしかし最大許容量を下回った量で、当該患者のＡＤで許容される変化があるまで続く。例えば、用量を、おおよそ５２週にわたり、約４週間ごとに投与できる（合計で１４回用量）。進行状況を、定期的な評価によってモニターできる。

本発明における特に好ましいプロトコルである、指定プロトコル（１）は、
（Ａ）当該組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、及び
（Ｈ）ステップ（Ｇ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与することを含む。

換言すると、プロトコル（１）は、組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体の第１用量を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、それに続いて、その第１用量の４週間後に、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、第２用量を投与すること、その第２用量の後で４週間の間隔で、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第３、４、５、及び６用量を投与することを含む。及び次いで、第６用量の投与後の４週間ごとに、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第７及び８用量が、当該患者に投与される。

プロトコル（１）は、約５２週にわたり、約４週間隔で、合計で１４回の用量が投与され、任意でその後の約４週間ごとの投薬が継続され、その結果、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に対する、当該患者の感受性を低下させるようにＡＤを治療すること、を含んで良い。換言すると、第８用量の投与後の４週間目に、第９〜１４用量が、４週間ごとの間隔で、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与されて良い。いくつかの実施形態において、当該抗体は、少なくとも７６週目まで、４週間ごとに、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与され続ける。換言すると、いくつかの実施形態において、当該方法は、第８用量に続き４週の間隔で、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、第９〜２０用量がその患者に投与されることを含む。いくつかの実施形態において、第８用量の後、当該抗体は、４週間ごとに、体重当たり６ｍｇ／ｋｇの量で、無期限でその患者に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの最終用量に続いて、１２週間隔で、当該患者に投与される抗体量は、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の１２週間（すなわち、第１４用量の後の１２週間）で、当該患者に最初に投与され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の１２週間（すなわち、第２０用量の後の１２週間）で、当該患者に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの最終用量後に４週間隔で、当該患者に投与される抗体量は、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の４週間（すなわち、第１４用量の後の４週間）で、最初に当該患者に投与され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の４週間（すなわち、第２０用量の後の４週間）で、当該患者に最初に投与される。

プロトコル（１）は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定で、ＡｐｏＥ４保因者と指定された、またはＡｐｏＥ４の非保因者と決定された患者に採用されて良い。プロトコル（１）のいずれの代替の実施形態においても、当該抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んで良く、ここでそのＶＨは、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及びここでそのＶＬは、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（１）の好ましい実施形態において、当該抗体には、ＩｇＧ１定常領域を含む。プロトコル（１）の特に好ましい実施形態において、当該ＶＨは、配列番号１を含み、及び当該ＶＬは、配列番号２を含む。

本発明における他の特に好ましいプロトコルである、指定プロトコル（２）は、
（Ａ）当該組み換え、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、及び
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与することを含む。
換言すると、プロトコル（２）には、組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体の第１用量を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、それに続いて、その第１用量の４週間後に、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、第２用量を投与すること、その第２用量の後の４週間ごとに、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第３及び４用量を投与し、その第４用量の投与後に４週間の間隔で、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第５及び６用量を投与することを含む。及び次いで、第６用量の投与後の４週間で、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第７用量が、当該患者に投与される。

プロトコル（２）は、約５２週にわたり、約４週間隔で、合計で１４回の用量が投与され、任意でその後の約４週間ごとの投薬が継続され、その結果、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に対する、当該患者の感受性を低下させるようにＡＤを治療することを含んで良い。換言すると、第７用量の投与後の４週間目に、第８〜１４用量が、４週間ごとの間隔で、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与されて良い。いくつかの実施形態において、当該抗体は、少なくとも７６週目まで、４週間ごとに、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与され続ける。換言すると、いくつかの実施形態において、当該方法は、第７用量に続き４週の間隔で、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、第８〜２０用量がその患者に投与されることを含む。いくつかの実施形態において、第７用量の後、当該抗体は、４週間ごとに、体重当たり１０ｍｇ／ｋｇの量で、無期限にその患者に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの最終用量後に、抗体の量が、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇに低減され、及び１２週間隔で、当該患者に投与される。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の１２週間（すなわち、第１４用量の後の１２週間）で、当該患者に最初に投与され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の１２週間（すなわち、第２０用量の後の１２週間）で、当該患者に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの最終用量後の４週間で、当該患者に投与される抗体量は、４週間ごとに、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇに低減される。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の４週間（すなわち、第１４用量の後の４週間）で開始され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の４週（すなわち、第２０用量の後の４週間）で、開始される。

プロトコル（２）は、ＡｐｏＥ４非保因者の治療に、特に適している。プロトコル（２）のいずれの代替の実施形態においても、当該抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んで良く、ここでそのＶＨは、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及びここでそのＶＬは、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（２）の好ましい実施形態において、当該抗体には、ＩｇＧ１定常領域を含む。プロトコル（２）の特に好ましい実施形態において、当該ＶＨは、配列番号１を含み、及び当該ＶＬは、配列番号２を含む。

本発明は、ＡｐｏＥ４保因者の治療に対応した、他の特に好ましいプロトコルである、指定プロトコル（３）を提供する。本発明におけるこの実施形態は、
（Ａ）当該組み換え、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、及び
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与することを含む。
換言すると、プロトコル（３）は、当該組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体の第１用量を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与することを含む。第１用量の４週間後に、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第２用量が、当該患者に投与される。及び次いで、第２用量の４週間後に、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、当該抗体の第３用量が、当該患者に投与される。

プロトコル３は、約５２週にわたり、約４週間隔で、合計で１４回の用量が投与され、任意でその後の約４週間ごとの投薬が継続され、その結果、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に対する、当該患者の感受性を低下させるようにＡＤを治療することを含んで良い。換言すると、第３用量の投与後の４週間目に、第４〜１４用量が、４週間ごとの間隔で、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与されて良い。いくつかの実施形態において、当該抗体は、少なくとも７６週目まで、４週間ごとに、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与され続ける。換言すると、いくつかの実施形態において、当該方法は、第３用量に続き４週の間隔で、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、第４〜２０用量がその患者に投与されることを含む。いくつかの実施形態において、第３用量の後、当該抗体は、４週間ごとに、体重当たり３ｍｇ／ｋｇの量で、無期限にその患者に投与される。いくつかの実施形態において、所定の期間の後、当該患者に投与される抗体量は、１２週間ごとに、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇに低減されて良い。いくつかの実施形態において、この１２週の投薬間隔は、５２週目の後（すなわち、第１４用量の後）に開始され、他の実施形態において、この１２週の投薬間隔は、７６週目の後（すなわち、第２０用量の後）に開始される。いくつかの実施形態において、所定の期間の後、当該患者に投与される抗体量は、４週間ごとに、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇに低減されて良い。いくつかの実施形態において、この低減された投薬は、５２週目の後の４週間（すなわち、第１４用量の後の４週間）で開始され、他の実施形態において、この低減された投薬は、７６週目の後の４週間（すなわち、第２０用量の後の４週間）で開始される。

プロトコル（３）は、ＡｐｏＥ遺伝子型決定で決定された、ＡｐｏＥ４保因者に使用されて良い。プロトコル（３）のいずれの代替の実施形態においても、当該抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んで良く、ここでそのＶＨは、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及びここでそのＶＬは、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（３）の好ましい実施形態において、当該抗体には、ＩｇＧ１定常領域を含む。プロトコル（３）の特に好ましい実施形態において、当該ＶＨは、配列番号１を含み、及び当該ＶＬは、配列番号２を含む。

本発明における他の特に好ましいプロトコルである、指定プロトコル（４）は、
（Ａ）当該組み換え、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、及び
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与することを含む。
換言すると、プロトコル（４）は、組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体の第１用量を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与し、続いて、その第１用量の４週間後に、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、第２用量を投与することを含む。第２用量の後の４週間隔で、第３及び４用量が、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与される。及び次いで、当該抗体の第４用量投与の４週間後に、第５容量が、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与される。

プロトコル（４）は、約５２週にわたり、約４週間隔で、合計で１４回の用量が投与され、任意でその後の約４週間ごとの投薬が継続され、その結果、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に対する、当該患者の感受性を低下させるようにＡＤを治療することを含んで良い。換言すると、第５用量の投与後の４週間目に、第６〜１４用量が、４週間ごとの間隔で、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与されて良い。いくつかの実施形態において、当該抗体は、少なくとも７６週目まで、４週間ごとに、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与され続ける。換言すると、いくつかの実施形態において、当該方法は、第５用量に続き４週間隔で、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、第６〜２０用量がその患者に投与されることを含む。いくつかの実施形態において、第５用量の後、当該抗体は、４週間ごとに、体重当たり６ｍｇ／ｋｇの量で、無期限にその患者に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの最終用量に続いて、１２週間隔で、当該患者に投与される抗体量は、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇに低減される。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の１２週間（すなわち、第１４用量の後の１２週間）で、当該患者に最初に投与され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の１２週間（すなわち、第２０用量の後の１２週間）で、当該患者に最初に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの最終用量後に、当該患者に投与される抗体量は、４週間ごとに、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇに低減される。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の４週間（すなわち、第１４用量の後の４週間）で、開始され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の４週間（すなわち、第２０用量の後の４週間）で、開始される。

プロトコル（４）のいずれの実施形態においても、当該抗体は、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んで良く、ここでそのＶＨは、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及びここでそのＶＬは、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（４）の好ましい実施形態において、当該抗体には、ＩｇＧ１定常領域を含む。プロトコル（４）の特に好ましい実施形態において、当該ＶＨは、配列番号１を含み、及び当該ＶＬは、配列番号２を含む。

プロトコル（５）として指定される、本発明におけるさらに他の特に好ましいプロトコルは、
（Ａ）当該組み換え、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後に、当該抗体を、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｈ）ステップ（Ｇ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの、６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｉ）ステップ（Ｈ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｊ）ステップ（Ｉ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、
（Ｋ）ステップ（Ｊ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、及び
（Ｌ）ステップ（Ｋ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、当該抗体を、当該患者の体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与することを含む。
換言すると、プロトコル５は、組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドβモノクローナル抗体の第１用量を、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与すること、それに続いて、その第１用量の４週間後に、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、第２用量を投与することを含む。第２用量後の４週間隔で、抗体の第３、４、５及び６用量が、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与される。第６用量の投与後に４週間の間隔で、第７、８、９、１０及び１１用量が、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与される。及び次いで、第１１用量の投与後の４週間で、当該抗体の第１２用量が、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与される。

プロトコル（５）は、約５２週にわたり、約４週間隔で、合計で１４回の用量が投与され、任意でその後の約４週間ごとの投薬が継続され、その結果、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に対する、当該患者の感受性を低下させるようにＡＤを治療すること、を含んで良い。換言すると、第１２用量の投与後の４週間目に、第１３〜１４用量が、４週間ごとの間隔で、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、当該患者に投与されて良い。いくつかの実施形態において、当該抗体は、少なくとも７６週目まで、４週間ごとに、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、その患者に投与され続ける。換言すると、いくつかの実施形態において、当該方法は、第１２用量に続き４週の間隔で、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、第１３〜２０用量がその患者に投与されることを含む。いくつかの実施形態において、第１２用量の後、当該抗体は、４週間ごとに、体重当たり１０ｍｇ／ｋｇの量で、無期限でその患者に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの最終用量後に、当該患者に投与される抗体量は、４週間ごとに、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇに低減される。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の１２週間（すなわち、第１４用量の後の１２週間）で、当該患者に最初に投与され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の１２週間（すなわち、第２０用量の後の１２週間）で、当該患者に最初に投与される。いくつかの実施形態において、体重当たりの、１０ｍｇ／ｋｇでの最終用量後に、当該患者に投与される抗体量は、４週間ごとに、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇに低減される。いくつかの実施形態において、この低減された用量は、５２週目の後の４週間（すなわち、第１４用量の後の４週間）で、開始され、他の実施形態において、この低減された用量は、７６週目の後の４週間（すなわち、第２０用量の後の４週間）で、開始される。

プロトコル（５）のいずれの実施形態においても、当該抗体には、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含んで良く、ここでそのＶＨは、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及びここでそのＶＬは、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含む。プロトコル（５）の好ましい実施形態において、当該抗体には、ＩｇＧ１定常領域を含む。プロトコル（５）の特に好ましい実施形態において、当該ＶＨは、配列番号１を含み、及び当該ＶＬは、配列番号２を含む。

ＡｐｏＥ４保因者及び非保因者に対する例示的な投薬計画を、実施例８の表１０及び図１０に記載する。

これらの特に好ましいプロトコルは、安全性の要求と共に効果を最適化する。本発明の好ましい実施形態において、血管原性浮腫（ＶＥ）に対する当該患者の感受性が減少され、または脳の微小出血（ｍＨ）に対する当該患者の感受性が減少され、またはＶＥ及びｍＨの両方が、当該患者において減少される。

これらの好ましいプロトコルの変形もまた、可能である。一定間隔の投薬で、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの複数回用量、それに続く一定間隔の投薬で、３ｍｇ／ｋｇの複数回用量の投薬計画を、採用することができる。例えば、投薬計画は、４週間隔の投薬で、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの２回用量、それに続く４週間隔の投薬で、３ｍｇ／ｋｇの４回用量を含む。この投薬計画の他の例は、４週間隔の投薬で、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの２回用量、それに続く治療終了までの４週間隔の投薬で、３ｍｇ／ｋｇの複数回用量を含む。この投薬計画の他の例は、４週間隔の投薬で、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの４回用量、それに続く治療終了までの４週間隔の投薬で、３ｍｇ／ｋｇの複数回用量を含む。ＡＲＩＡが一般に、第２と第５用量の間で発生することを考えると、この簡略化されたプロトコルは、さらなる安全性の余地を与えることができる。この状況において、患者に対して、用量設定を６ｍｇ／ｋｇに継続する必要はく、しかしむしろこの用量の増加を、当該患者の体重当たりの約３ｍｇ／ｋｇで停止することができる。

これら好ましい実施形態の他の変形は、一定間隔の投薬で、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの複数回用量を含み、それに続く一定間隔での、３ｍｇ／ｋｇの複数回用量を取り入れることができ、及び治療が終了するまでの一定間隔で、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの最後の複数回用量を含む。この投薬計画の例は、４週間隔の投薬で、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの２回用量を含み、それに続く４週間隔での、３ｍｇ／ｋｇの４回用量を用いることができ、及びその治療が終了するまでの、当該患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの最後の複数回用量を含む。

本発明のさらなる実施形態において、当該患者に対する、当該モノクローナル抗体の用量設定は、仮に当該患者が、この用量設定ステップ無しで適切な応答性を表わすならば、免除され得る。この状況において、例えば、ＡｐｏＥ４保因者には、当該患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの当該モノクローナル抗体の用量を投与でき、及びＡｐｏＥ４非保因者には、当該患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇの用量を投与できる。約５２週にわたり、約４週間隔で、合計で１４回の用量が投与され得て、任意でその後の約４週間ごとの投薬が継続され、その結果、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）に対する、当該患者の感受性を低下させるようにＡＤを治療することができる。

組成物
当該ＢＩＩＢ０３７抗体は、医薬品組成物として製剤化できる。本発明に採用される当該医薬品組成物は、当技術分野で公知の方法に従って製剤化でき、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ（２０００）ｂｙｔｈｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｉｎＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＩＳＢＮ６８３−３０６４７２を参照のこと。当該組成物はさらに、薬学的に許容されるキャリアーを含むことができる。適切な薬学的担体の例は、当技術分野では公知であり、リン酸緩衝生理食塩水溶液、水、油／水エマルジョンなどエマルジョン、多様なタイプの湿潤剤、滅菌溶液などを含む。

さらに、当該医薬品組成物は、追加の薬剤を含んで良い。例えば、アルツハイマー病の治療に使用する追加の薬剤は、小有機分子、他の抗Ａベータ抗体、抗タウ抗体、及びそれらの組合せから成る群から選択され得る。

当該組成物の投与は、異なる方法、例えば静脈内、腹腔、皮下、筋肉、局所、または皮内投与によって達成することができる。

ＡＤ症状の測定及び減少
アルツハイマー病のリスク、存在、重症度、及び進行の測定は、患者の全体的な機能レベルの評価、日常生活の能力または行動欠損の評価、脳構造の容積分析、脳内の異常タンパク質の病理学的沈着物の生体内測定（例えばＰＥＴベータ−アミロイド画像診断）、または体液中の生化学変数（例えばタウタンパク質またはＡベータペプチド）、及び本疾患の自然な経過または病歴との比較による、経時的な臨床診断によって決定され得る。

次の臨床評価を、患者のアルツハイマー病の進行ステージの決定に採用できる：ＣＤＲ、ＦＣＳＲＴ、ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（神経精神目録−質問票（ＮＰＩ−Ｑ））、及びＲｅｙＡｕｄｉｔｏｒｙＶｅｒｂａｌＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｓｔ（レイ聴覚性言語学習検査（ＲＡＶＬＴ））ＩｍｍｅｄｉａｔｅａｎｄＤｅｌａｙｅｄＲｅｃａｌｌ（即時及び遅延記憶）を含む、神経心理学的評価バッテリー、ＷｅｃｈｓｌｅｒＭｅｍｏｒｙＳｃａｌｅ（ウェクスラー記憶検査法（ＷＭＳ））、ＶｅｒｂａｌＰａｉｒＡｓｓｏｃｉａｔｅＬｅａｒｎｉｎｇＴｅｓｔＩｍｍｅｄｉａｔｅａｎｄＤｅｌａｙｅｄＲｅｃａｌｌ（口頭ペア共同習検査・即時及び遅延記憶）、Ｄｅｌｉｓ−ＫａｐｌａｎＥｘｅｃｕｔｉｖｅＦｕｎｃｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍＶｅｒｂａｌＦｌｕｅｎｃｙＣｏｎｄｉｔｉｏｎｓ１ａｎｄ２（エディス・カプラン高度機能システム口頭流暢性の症状１及び２）、及びＷｅｃｈｓｌｅｒＡｄｕｌｔＩｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅＳｃａｌｅＦｏｕｒｔｈＥｄｉｔｉｏｎＳｙｍｂｏｌＳｅａｒｃｈａｎｄＣｏｄｉｎｇＳｕｂｓｅｔｓ（ウェクスラー成人知能検査第４版・記号検索および符号化のサブセット）、ならびにＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄｔｅｓｔｂａｔｔｅｒｙ（認知薬物研究のコンピュータ化評価バッテリー）。

好ましい診断計画は、ＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（臨床認知症評価（ＣＤＲ））尺度、神経心理学の評価バッテリー、ＣｏｇｎｉｔｉｖｅＤｒｕｇＲｅｓｅａｒｃｈｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄｔｅｓｔｂａｔｔｅｒｙ（認知薬物研究のコンピュータ化評価バッテリー）、ＦｒｅｅａｎｄＣｕｅｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＲｅｍｉｎｄｉｎｇＴｅｓｔ（自由及び手掛かり選択的再認識検査（ＦＣＳＲＴ））、ＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ））、ＣｏｌｕｍｂｉａＳｕｉｃｉｄｅＳｅｖｅｒｉｔｙＲａｔｉｎｇＳｃａｌｅ（コロンビア自殺深刻度評価尺度（Ｃ−ＳＳＲＳ））、ＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＩｎｖｅｎｔｏｒｙ−Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（神経精神目録−質問票（ＮＰＩ−Ｑ））において、基準からの変化を決定することを含む。

バイオマーカーが、ＡＤを定義し、及びそのスペクトルに属す疾患のステージ化にとって不可欠なものとして浮上してきた。バイオマーカーの表現型は、臨床表現型と、アミロイド斑、神経原線維変化、炎症、及び神経変性などの病理表現型の間のギャップを埋めることができる。ＡＤのバイオマーカーには、ＡｐｏＥアイソタイプ、ＣＳＦＡβ４２、アミロイドＰＥＴ、ＣＳＦタウ、及び海馬容積（ＨＣＶ）ＭＲＩを含む。

脳のある特定の領域におけるアミロイド斑の蓄積量は、１８Ｆ−ＡＶ−４５ＰＥＴによって、測定できる。１８Ｆ−ＡＶ−４５は、ＡｖｉｄＲａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）によって開発されたアミロイドのリガンドである。それは、高い親和性を持つ線維状Ａβに結合する（Ｋｄ＝３．１ｎＭ）。１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ画像診断を伴う結果は、ＡＤの患者は、アミロイド沈着が高いと予想される脳領域において、トレーサーの選択的保持力を示し、その一方で健康な対照は、最小の皮質のトレーサー情報だけを伴って、これらの領域からの急速な消滅を示した。ＡＤと年齢の対応した対照の対象間で、１８Ｆ−ＡＶ−４５の平均摂取に、著しい違いが認められた。１８Ｆ−ＡＶ−４５のＰＥＴ画像診断の試験―再試験変動率は、ＡＤ患者及び認知的に健康な対照者の両者において、低い（５％を下回る）。その１８Ｆ−ＡＶ−４５画像の視覚的解釈及び皮質が摂取する平均定量予測値は、免疫組織化学的および銀染色の神経プラークスコアによって測定される、剖検でのアミロイド病理の存在及び量と相関している［Ｃｌａｒｋｅｔａｌ．２０１１］。

１８Ｆ−ＡＶ−４５の放射線被ばく線量は、典型的なＰＥＴリガンドの範囲内である。平均的なヒトの全身実効線量は、０．０１９ｍＳｖ／ＭＢｑであると推定されている。注入当たり３７０ＭＢｑの線量はまた、良好な画像診断結果を生み出すと示されている。

ＡＤの患者は、認知機能の機能障害の進行と関連する、局所グルコース代謝のＦＤＧＰＥＴ測定で、特徴的な減少を有する［Ｌａｎｄａｕ２０１１、Ｍｓｅｌｋｅ１９９４］。グルコース代謝欠乏の進行を止めるＢＩＩＢ０３７の効果は、ＦＤＧＰＥＴ測定を利用して、定期的に評価され得る。ＦＤＧの放射線線量は、典型的なＰＥＴリガンドの範囲内である。平均的なヒトの全身実効線量は、０．０１９ｍＳｖ／ＭＢｑであると推定されている。標準的なＦＤＧ画像診断プロトコルは、注入当たり１８５ＭＢｑの線量を使用する。本発明においては、患者は通常、各スキャンで最大１８５ＭＢｑまでを受け取る。

ＣＳＦ中のＡβ１〜４２及びＴ−タウまたはＰ−タウレベルの測定は、ＡＤの予測バイオマーカーとして、受け入れられてきている。タウ凝集の病状は、発病の非常に早期に起きる事象であることが、証拠で示唆されている。Ｄｕｙｃｋａｅｒｔｓ（２０１１）ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．１０，７７４−７７５，ａｎｄＢｒａａｋｅｔａｌ．，（２０１３），ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈ．，１２６：６３１−４１。

アルツハイマー病関連バイオマーカーもまた、採用できる。これらには、非限定的に、血液中のピログルタミン酸化Ａβ、Ａβ４０、及びＡβ４２、及びＣＳＦ中の合計タウ、リン酸化タウ、ピログルタミン酸化タウ、Ａβ４０、及びＡβ４２を含む。

形態学的ＭＲＩ測定はまた、ＡＤの評価を助けることができる。これらには、全脳容積、海馬容積、心室容積、及び皮質の灰白質の容積を含む。ＡＳＬ−ＭＲＩにより測定される脳血流、及びｔｆ−ｆＭＲＩにより測定される機能的結合性を、当該評価のプロトコルに含めることができる。

本発明に従ったアルツハイマー病の患者の治療に対して、ＢＩＩＢ０３７抗体の使用は、１つ以上のこれらパラメーターの基準測定値からの改善をもたらし、少なくともＡＤのそのステージから次のステージへの進行を予防しまたは遅らせる。

ＡＲＩＡの測定及び減少
アルツハイマー病の患者は一般に、用量に依存した方法で、当該モノクローナル抗体に応答する。したがって、最大効果のためには高用量を使用することが有利である。しかし、当該抗体の用量を増やした場合、ＡＲＩＡの発生率または割合が、ある特定の患者集団においては増加する可能性がある。本発明は、アルツハイマー病の治療を受けている、感受性の患者、特に当該モノクローナル抗体の高用量での治療を受けている患者、ならびにＡｐｏＥ４保因者において、ＡＲＩＡの発生率を減らすことを可能にする。具体的には、本発明は、アミロイド関連画像異常−浮腫（ＡＲＩＡ―Ｅ）の発生率を低下させ、またはアミロイド関連画像異常−出血またはヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ―Ｈ）、もしくはＡＲＩＡ−Ｅ及びＡＲＩＡ−Ｈの両方の低下を可能にする。

浮腫（ＡＲＩＡ―Ｅ）及び出血またはヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ―Ｈ）を含む、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）は、ＭＲＩによって容易に検出可能である（すなわち、流体減衰反転回復法（ＡＲＩＡ−Ｅに対してはＦＬＡＩＲ／Ｔ２、及びＡＲＩＡ−Ｈに対してはＴ２^＊／勾配エコー））［Ｓｐｅｒｌｉｎｇ２０１２］。ＡＲＩＡ−Ｈを検出することにおいてＴ２^＊／勾配エコーに比べて、潜在的により感度の良いＭＲＩ技術である、磁化率強調画像診断（ＳＷＩ）［Ｓｐｅｒｌｉｎｇ２０１１］もまた、採用可能である。

血管原性浮腫の兆候は、Ｔ２強調での高強度信号、及び一般に白い物質に限定され、ならびにしばしば旋回性腫脹に関連するＦＬＡＩＲシーケンスを含む。血管原性浮腫が存在する場合の症状には、頭痛、認知機能の悪化、意識の変化、発作、不安定、及び嘔吐を含む。

治療中はつねに臨床症状が無く、軽度ＡＲＩＡ−Ｅを発生している患者は、現在の用量を継続することができる。ＭＲＩは、そのＡＲＩＡ−Ｅが解消するまで、おおよそ４週間ごとに受けられる。ＭＭＳＥは、そのＡＲＩＡ−Ｅが解消するまで、その患者に定期的に実施される必要がある。

つねに臨床症状が無く、中度または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発生している患者の治療は、中断する必要がある。仮に、おおよそ４週間ごとに受けられる、ＭＲＩの繰り返し追跡において、そのＡＲＩＡ−Ｅが解消しており、及びその対象は、無症状のままである場合には、その患者は、その次に低い用量レベルで、治療を再開して良い。患者は、投薬の再開前に、そのＡＲＩＡ−Ｅが解消するまで、定期的にＭＭＳＥを受ける必要がある。

つねに、中度、重度、または重篤な臨床症状を伴って、軽度、中度、または重度のＡＲＩＡ−Ｅを発生している患者は、恒久的に治療を中止する必要がある。

ＡＲＩＡ−Ｈは、ＭＲＩによるモニターが可能であり、及び臨床的相関がない画像診断所見であると考えられている（すなわち、患者は、無症状である）［Ｓｐｅｒｌｉｎｇ２０１１］。特に、出血は、勾配エコー、Ｔ１強調、Ｔ２強調、及びＦＬＡＩＲのＭＲＩシーケンスを使用して検出可能である。微小出血は通常、無症状であり、一方大規模出血は、典型的には、血管原性浮腫に対するものを含む非特異的な症状と共に、影響を受けた脳の領域を反映した局所兆候及び症状を持つ。ＭＲＩ取得の頻度は、安全にモニターする必要性にゆだねられる。

治療中無症状のＡＲＩＡ−Ｈ（４未満の微小出血の発生）を発生した患者は、いつでも現状の用量での治療を継続して良い。繰り返しのＭＲＩを、安定したとみなされるまで、おおよそ２週間隔で受ける必要がある。対象は、そのＡＲＩＡ−Ｈが安定したとみなされるまで、定期的にＭＭＳＥを受ける必要がある。

軽度の臨床症状を伴うＡＲＩＡ−Ｈ（４未満の微小出血の発生）を発生した患者、または無症状もしくは軽度の臨床症状を持つ、一度のヘモジデリン沈着症（または脳表ヘモジデリン沈着症）の発症がある対象の治療は、中断する必要がある。繰り返しのＭＲＩを、安定したとみなされるまで、おおよそ２週間隔で受ける必要がある。一旦、そのＡＲＩＡ−Ｈ（微小出血／ヘモジデリン沈着症）が安定したとみなされ、及びその臨床症状が解消すれば、その患者は、その次に低い用量レベルで、治療を再開して良い。患者は、そのＡＲＩＡ−Ｈ／ヘモジデリン沈着症が安定したとみなされるまで、定期的にＭＭＳＥを受ける必要がある。

中度、重度、または重篤の臨床症状、４超の微小出血の発生、すべての場合の大出血の発生、または１超のヘモジデリン沈着症の発症を伴って、ＡＲＩＡ−Ｈ（＜４の微小出血の発生）を発生した対象は、恒久的に治療を中止する必要がある。

実施例１生体内におけるＢＩＩＢ０３７の毒性試験
Ｔｇ２５７６マウス及びカニクイザルを、ＢＩＩＢ０３７の毒性試験に使用した。これら２種の内、Ｔｇ２５７６マウスが、脳実質及び血管にアミロイド斑を蓄積しているので、このマウスを一次の薬理学的関連種とみなされた。

マウスにおける標準的な組織病理学的評価に加えて、微小出血を定量するために、ヘモジデリンのペリス染色（ヘモグロビンの分解産物）を実施した。Ｔｇ２５７６マウス［Ｋｕｍａｒ−Ｓｉｎｇｈｅｔａｌ．２００５］を含む、ＡＤのトランスジェニックマウスにおける背景所見［Ｗｉｎｋｌｅｒｅｔａｌ．２００１］、及びいくつかの抗Ａβ抗体で治療されたトランスジェニックマウスにおける薬剤関連所見［Ｐｆｅｉｆｅｒｅｔａｌ．２００２、Ｒａｃｋｅｅｔａｌ．２００５、ＷｉｌｃｏｃｋａｎｄＣｏｌｔｏｎ２００９］の両方として、微小出血が認められている。

実施例２生体内における、ＢＩＩＢ０３７の短期試験
１３週間の試験において、１０または７０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６Ａ、もしくは５００ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６ＡまたはＢＩＩＢ０３７のいずれかの、４週間ごとの用量を、Ｔｇ２５７６マウスに投与した。標準的な病理組織学的染色によって評価すると、７０ｍｇ以上／ｋｇ／週を投薬した２匹のマウスに、微小の軽度急性出血が認められた。さらなる所見は、７０ｍｇ以上／ｋｇ／週で処置したマウスにおける、対照動物と比べた、髄膜血管の炎症の発生率及び／または重症度のわずかな増加、及び５００ｍｇ／ｋｇ／週で投薬した２匹の動物における血栓症の発生を含んでいた。６週間の無投薬の回復期間の終わりに、ｃｈ１２Ｆ６Ａ及びＢＩＩＢ０３７で処置したマウスにおいて認められた発生率及び重症度の所見は、この研究中の対照群において認められた範囲内であった。

脳の標準的な組織病理に加えて、ペリス染色によって、微小出血の存在を評価したが、投薬１３週間後の、ｃｈ１２Ｆ６Ａ／ＢＩＩＢ０３７及び対照治療群との間に、微小出血における有意差は無かった。

７０ｍｇ／ｋｇ／週で、またはそれを上回って観察された、髄膜血管炎症の増加した発生率及び／または重症度ならびに急性出血は、１０ｍｇ／ｋｇ／週の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の決定に寄与した。

実施例３生体内における、ＢＩＩＢ０３７の長期試験
６ヶ月試験において、１０または４０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６Ａ、もしくは２５０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６ＡまたはＢＩＩＢ０３７のいずれかの、４週間ごとの用量を、Ｔｇ２５７６マウスに投与した。主要及び回復期間中に評価したパラメーターのいずれにも、４０ｍｇ以上／ｋｇの投薬で、マウスの定常領域を含むキメラ１２Ｆ６Ａ（ｃｈ１２Ｆ６Ａ）で処置した、主要な及び早期死亡の動物の脳での、髄膜／脳血管の炎症の発生率及び／または重症度の組み合わせにおける僅かな増加ならびに血管肥厚、及び２５０ｍｇ／ｋｇのｃｈ１２Ｆ６Ａで処置した動物の小集団における微小出血以外には、治療に関連する変化は無かった。

２５０ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７の静脈内注射による投与を毎週受けたＴｇ２５７６マウスにおいて、処置に関連する所見は無く、髄膜／脳血管の炎症の発生率及び／または重症度の増加ならびに血管肥厚は無く、及びｃｈ１２Ｆ６ＡまたはＢＩＩＢ０３７の投与を受けた動物の脳での、多数の病巣及び／または微小出血の領域パーセントにおいて、統計的な有意差は無かった。

６週間の回復期間後、当該血管炎症または肥厚の発生率及び／または重症度は、治療及び対照群の全体にわたって類似していた。これら変化の潜在的な治療関連増悪を、完全に除外することできないが、脳における血管炎症、肥厚、及び増悪の可能性がある微小出血は、治療との曖昧な関連性、及び潜在的に、この疾患モデルだけに固有の、年齢に関連する進行性変化のためであると、考えられた。したがって、本試験から、ＮＯＡＥＬは、２５０ｍｇ／ｋｇ／週である。

４週間のサルの試験では、処置に関連する所見は認められず、ＮＯＡＥＬは、３００ｍｇ／ｋｇ／週であった。

要約すると、ＢＩＩＢ０３７の毒性評価は、沈着したＡβに対する当該抗体の結合に一貫した毒性プロファイルと一致した。

実施例４生体内におけるアミロイドベータの減少
Ｔｇ２５７６マウスにおいて、ｃｈ１２Ｆ６Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇ）の長期間投与後に、脳アミロイドにおける用量に依存した減少が、認められた。３ｍｇ／ｋｇで、著しいアミロイド減少が認められ、その最小有効用量であると判断され、及び有効性は、１０ｍｇ／ｋｇから３０ｍｇ／ｋｇの間で、高止まり状態に達すると思われた。Ｔｇ２５７６マウスの毒性試験（１０ｍｇ／ｋｇ／週）の１３週間で得られた無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を、安全域決定の目的に使用した。

ＢＩＩＢ０３７の１及び３ｍｇ／ｋｇでの、ヒトにおける平均定常状態暴露量（ＡＵＣ_{０〜４週間}として計算）を、その非臨床ＮＯＡＥＬ投薬暴露量（ＡＵＣ_{０〜４週間}として計算）の約１２分の１及び４分の１として見積もる。１０ｍｇ／ｋｇ用量後の、ＢＩＩＢ０３７の平均定常状態暴露量を、ＮＯＡＥＬ投薬暴露量と同等であると見積もる。その最高用量の３０ｍｇ／ｋｇを、当該ＮＯＡＥＬ暴露量の２〜３倍の平均定常状態暴露量、及び髄膜血管炎症の重症度がわずかに増加し、及び脳出血の発生が認められた場所での、７０ｍｇ／ｋｇ用量での暴露量の３分の１に達すると見積もる。

実施例５ＢＩＩＢ０３７を伴う臨床経験
第一の臨床試験は、軽度から中度ＡＤの対象におけるＢＩＩＢ０３７の安全性、忍容性、及び薬物動態（ＰＫ）の、第１相、無作為試験、盲検法、プラセボ対照の、単一漸増用量（ＳＡＤ）試験である。このＳＡＤ試験に、５３人の対象を登録した。

ＢＩＩＢ０３７の開始用量は、０．３ｍｇ／ｋｇであり、５００ｍｇ／ｋｇ（ＡＵＣＴＡＵ＝４０２０００μｇ^＊ｈｒ／ｍＬ）を与えられたＴｇ２５７６マウスの平均暴露量を超えない、平均暴露（ＡＵＣｉｎｆ）を与えると予測される用量である、６０ｍｇ／ｋｇまで増やした。最大で３０ｍｇ／ｋｇまでの用量（０．３、１、３、１０、２０、及び３０ｍｇ／ｋｇ）が、一般に良好に受け入れられた。

症候を示すアミロイド関連画像異常−浮腫（ＡＲＩＡ―Ｅ）の２つの重篤有害事象（ＳＡＥ）、及び無症候性のＡＲＩＡ―Ｅの１つの有害事象（ＡＥ）が、６０ｍｇ／ｋｇ統計群で報告された。６０ｍｇ／ｋｇ統計群へのさらなる登録を、試験プロトコルに従って終了した。ＳＡＤ試験において、ＡＥが原因の死亡及び離脱が報告された。ＢＩＩＢ０３７の血清暴露は、最大３０ｍｇ／ｋｇまでの用量で、直線的傾向を示した。

実施例６Ａ．ヒトＡＤ対象における、ＢＩＩＢ０３７の第１ｂ相臨床試験
第１ｂ相臨床試験を実施した。この試験は、前駆から軽度ＡＤの対象及び陽性アミロイドスキャンにおける、無作為試験、盲検法、プラセボ対照の、ＢＩＩＢ０３７の漸増用量研究である。この試験の一次評価項目は、安全性であった。二次評価項目は、１８Ｆ−ＡＶ−４５ＰＥＴ画像診断によって測定された、脳アミロイド斑含有量への影響の評価を含んでいた。１８Ｆ−ＡＶ−４５ＰＥＴ信号の基準からの変化を、ある特定の脳領域において評価した。探査評価項目で、その対象の認知を評価した。対象は、その患者の体重に基づいて、ＢＩＩＢ０３７の１、３、６、または１０ｍｇ／ｋｇ、もしくはプラセボの投与を受けた。

Ｂ．予め特定した中間解析＃１
予め特定した中間解析＃１で、その１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ群、ならびにプラセポ群に対する２６週データを得た。

このＡＤ対象を、無作為に、プラセボ、その患者の体重の１ｍｇ／ｋｇでのＢＩＩＢ０３７の投与を受ける者、その患者の体重の３ｍｇ／ｋｇでのＢＩＩＢ０３７の投与を受ける者、及びその患者の体重の１０ｍｇ／ｋｇでのＢＩＩＢ０３７の投与を受ける者の４群に分けた。各群には、約３１人の対象がいた。その対象の平均年齢は、約７２歳（平均）であった。ＡｐｏＥ４保因者は、各々の群に、６３％、６１％、６６％、及び６３％含まれていた。

その対象のＡＤの臨床ステージを評価した。前駆ＡＤの対象は、各々の群に、４７％、３２％、４４％、及び４１％含まれていた。軽度ＡＤの対象は、各々の群に、５３％、６８％、５６％、及び５９％含まれていた。

静的ＰＥＴ捕捉プロトコルを取り入れた。トレーサーを各対象に注入し、及び単一スキャンを実施した。このトレーサーは、ＡＶ４５、原線維Ａβ斑標的化ＰＥＴリガンドであった。

このアミロイドＰＥＴ画像診断プロトコルの結果は、ＰＥＴ画像診断に使用したβ−アミロイドリガンドの摂取量の測定値であり、及びβ−アミロイドの存在量に対応する標準摂取比として表した。この標準化摂取率比は、参照領域に対する標的領域の比率をとることによりＰＥＴ信号を正規化する。標的領域において、特異的結合及び結合信号の変化は、治療に誘導された薬理の改変を反映している。参照領域において、非特異的結合は、その治療の効果が無いことを示している。

アミロイドの用量に依存した減少が認められた。２６週目に、３ｍｇ／ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇにおいて認められた、統計的に有意な減少があった。この効果は、対象の小規模の集団に基づき、５４週まで継続するようであった。明確なＡｐｏＥ修復の効果は、認められなかった。より高い基準の標準化摂取率を伴った対象に、より高い効果が認められた。

当該治療の安全性及び忍容性を評価した。有害事象は一般に、軽度または中度であった。頭痛が、もっとも一般的な有害事象であり、及び用量に依存性していると思われた。化学的、血液、尿、心電図、または重要な兆候における有意な変化は無かった。２７人の対象が、ＡＲＩＡ−ＥまたはＡＲＩＡ−Ｅ／Ｈを示した。

ＢＩＩＢ０３７の高用量で及びＡｐｏＥ４送達を伴って、ＡＲＩＡのより高い発生率が認められた。同型及び異型のＥ４保因者は、ＡＲＩＡに対して、同様のリスクがあると思われた。

ＡＲＩＡ−Ｅの発症は、一般に治療過程の早期に発生した。ＡＲＩＡ−Ｅは、３〜５回の投薬（１８週目または１０週目）後の、１及び３ｍｇ／ｋｇの用量で発生した。その５回目の投薬後に、こうしたケースは、検出されなかった。ＡＲＩＡ−Ｅは、２回投薬（６週目）後及び３０週目の、６及び１０ｍｇ／ｋｇの用量で発生し、画像診断所見は一般に、４〜１２週間で解消し、ＡＲＩＡ−Ｅが、可逆的であることを示している。

ＡＲＩＡ−Ｈの事象を持つ全ての対象はまた、ＡＲＩＡ−Ｅ事象も有していた。３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇでの治療群の各々において、ＡＲＩＡ−Ｅの発生率が、ＡＲＩＡ−Ｈの発生率に比べてより高かった。１ｍｇ／ｋｇ用量の投与を受けた群における各事象の発生率は、同じであった。

Ｃ．予め特定された中間解析＃２
予め特定された中間解析＃２で、その１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇ群、ならびにプラセポ群に対する５４週データを得て、同様に６ｍｇ／ｋｇ群に対する２６週データを得た。

図１は、治療群の各々に対して観測されたデータに基づく、その時点での平均のＰＥＴ合成画像の標準化摂取率の値（ＳＵＶＲ）を示す。図１は、基準点から２６週目の間に、ＢＩＩＢ０３７抗体の投与を受けた治療群の各々において、アミロイド蓄積量の減少があったことを示す。２６種目から５４週目の間に、ＢＩＩＢ０３７の投与を受けた治療群の各々において、アミロイド蓄積量のさらなる減少があった。プラセボ群は、アミロイド蓄積量に、対応する減少を示さなかった。

図１はまた、ＢＩＩＢ０３７の投与によるアミロイド蓄積量の減少は、用量に依存していたことを示す。ＢＩＩＢ０３７のより高い用量は、アミロイドスキャンを使用した脳において、より多くのアミロイドの減少を伴っていた。プラセボ群では、同様の効果は認められなかった。

図２は、基準の臨床ステージ、すなわち前駆または軽度ＡＤによる、２６週目での、基準のＰＥＴ合成画像のＳＵＶＲからの調整後の平均変化を示す。図２は、観察されたデータに基づく。図２は、このアミロイドスキャンにおいて、アミロイド減少は、用量に依存していたことを示す。

図３は、対象のＡｐｏＥ４状態別の、アミロイド蓄積量の減少を示す。保因者群及び非保因者群の両方が、そのプラセボと比べてアミロイド蓄積量の減少を示した。各ケースにおいて、その減少は、用量に依存していた。

本試験における、ＡＲＩＡ−Ｅ及び／またはＡＲＩＡ−Ｈの発生率を予測した。その結果を、図４に示す。ＡｐｏＥ４保因者及びＡｐｏＥ４非保因者におけるＡＲＩＡの発生率もまた、図４に報告する。この発生率は、６及び１０ｍｇ／ｋｇで、用量に依存し及びこのＡｐｏＥ４送達に依存していた。ＡＲＩＡ−Ｅの発症は通常、その治療過程の早期であった。ＡＲＩＡ−Ｅは一般に、可逆性である。ＡＲＩＡ−Ｈは、安定であった。画像診断所見は一般に、４〜１２週で解消した。

Ｄ．患者の認知力の臨床評価
治療される患者におけるアルツハイマー病の症状の変化の指標として、臨床評価を取り入れた。特に、ｔｈｅＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（臨床的認知症判定（ＣＤＲ））及びｔｈｅＭｉｎｉＭｅｎｔａｌＳｔａｔｅＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎ（ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ））で、基準からの変化を決定した。観察されたデータに基づいたこれら評価の結果を、図５及び６にまとめた。

図５は、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７抗体の投与を受けた患者の母集団と比べた、プラセボ投与を受けた患者と比較した、ＣＤＲ−ＳＢの基準からの調整後平均変化を示す。測定は、特定用量での治療の５４週目に行った。

図６は、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または１０ｍｇ／ｋｇのＢＩＩＢ０３７抗体の投与を受けた患者母集団と比べた、プラセボ投与を受けた患者と比較した、ＭＭＳＥの基準からの調整後平均変化を示す。測定は、特定用量での治療の５４週目に行った。

実施例７前駆または軽度アルツハイマー病の患者における、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）、抗Ａβモノクローナル抗体の無作為、二重盲検、プラセボ対照の第１ｂ相試験：疾患ステージ及びＡｐｏＥε４状態による中間結果
アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）は、可溶性オリゴマー及び不溶性原線維を含む、ベータ−アミロイド（Ａβ）ペプチドの凝集形態に対して選択的な、ヒトモノクローナル抗体である。アデュカヌマブの単一漸増用量試験は、最大３０ｍｇ／ｋｇ用量での、軽度から中度ＡＤの患者において、許容される安全性を示した。この第１ｂ相試験では、前駆または軽度ＡＤの患者における、アデュカヌマブの安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学を評価した。

目的は、疾患ステージ及びＡｐｏＥε４状態によって、アデュカヌマブによる、暫定的な安全性及びＡβの除去（フロルベタピル［１８−ＡＶ−４５］ポジトロン放出断層撮影法［ＰＥＴ］の結果における変化）を提供することであった。

試験設計
ＰＲＩＭＥは、多施設、無作為試験、二重盲検法、プラセボ対照試験の、複数回投薬試験である［ＮＣＴ０１６７７５７２］。

患者は、５０〜９０歳の年齢であり、決まった併用薬を有しており、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）で２０以上のスコアを有しており、及び以下の臨床及び放射線の基準を満たしていた。
・前駆ＡＤ：ＭＭＳＥが２４〜３０の自発的な記憶障害、ＦｒｅｅａｎｄＣｕｅｄＳｅｌｅｃｔｉｖｅＲｅｍｉｎｄｉｎｇＴｅｓｔ（自由及び手掛かり選択性再認識検査）で２７以下の総自由想起スコア、グローバルＣｌｉｎｉｃａｌＤｅｍｅｎｔｉａＲａｔｉｎｇ（臨床認知症評価）（ＣＤＲ）で０．５のスコア、その他の認知ドメインにおいて著しい障害レベルが無い、本質的に保存された日常生活の活動及び認知症では無く、視覚的評価で陽性のフロルベタピルＰＥＴスキャン結果を有していた。
・軽度ＡＤ：ＭＭＳＥで２０〜２６、グローバルＣＤＲで０．５または１．０、ＮａｔｉｏｎａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｎＡｇｉｎｇ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（老化に関する米国立学会−アルツハイマー病協会）の推定ＡＤに対する中核臨床基準に合致しており、視覚的評価で陽性のフロルベタピルＰＥＴスキャン結果を有していた。

当該ＰＲＩＭＥ試験設計を、図１４に示す。患者（計画ではＮ＝１８８）を、無作為に、有効対プラセボが３対１の比率で、時間差、漸増用量設計で、９つの治療群（目標登録数：有効治療群当たりｎ＝３０）の１つに振り分けた。一次及び二次評価項目を、図１５に提供している。このＰＲＩＭＥ評価の時系列を、図１６に示す。ＰＲＩＭＥは、進行中である。中間解析のために、当該１、３、及び１０ｍｇ／ｋｇの治療群に対しては５４週目に、及び当該６ｍｇ／ｋｇの治療群に対しては３０週目に、データを解析した。
患者
１６６人の患者の内、無作為で、１６５人に投薬し、１０７人（６５％）が、ＡｐｏＥε４保因者で、及び６８人（４１％）が、前駆ＡＤであった。患者の配分状況を、図１７に示す。図１８に示すように、基準の人数統計データ及び疾患の特徴は、治療群全般にわたって、一般的にバランスが取れていた。

安全性
有害事象（ＡＥ）は、治療群全体の患者の８４％〜９８％と報告された。最も一般的なＡＥ及び重篤ＡＥ（ＳＡＥ）は、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ：ＭＲＩに基づく）であり（表９）、他のＡＥ／ＳＡＥは、その患者集団と一致していた。図１９には、ＡＲＩＡ所見及びＡＲＩＥ−Ｅにおける患者の配分状況の概要を与える。

３人の患者の死亡が報告され（プラセボで２人、１０ｍｇ／ｋｇのアデュカヌマブで１人）、治療との関連とみなされた者はいなかった（２人は、試験の中止後に発生した）。

孤立したＡＲＩＡ−浮腫（ＡＲＩＡ−Ｅ）の発生率は、用量及びＡｐｏＥε４状態に依存していた（図１９）。
・ＡｐｏＥε４保因者間でのＡＲＩＡ−Ｅの全発生率は、１、３，６、及び１０ｍｇ／ｋｇのアデュカヌマブの各々において、プラセボの０％に対して、５％、５％、４３％、及び５５％であった。
・ＡｐｏＥε４非保因者間での相応する発生率は、プラセボの０％に対して、０％、９％、１１％、及び１７％であった。
・孤立したＡＲＩＡ−微小出血／ヘモジデリン沈着症（ＡＲＩＡ−Ｈ）の発生率は、用量及びＡｐｏＥε４状態の全般において類似していた（データは示されていない）。

小さなサンプルサイズに基づくと、ＡｐｏＥε４状態で説明する場合、前駆及び軽度ＡＤの患者間で、ＡＲＩＡ−Ｅの発生率に、明確な差は無かった（図１９）。

ＡＲＩＥ−Ｅ事象のほとんど（９２％）は、最初の５回投薬内で認められ、ＡＲＩＡ−Ｅ事象の６５％は、無症状であった。
・存在する場合、症状は普通、４週間以内に解消された。
・ＭＲＩ所見は通常、４〜１２週間以内に解消された。

ＡＲＩＡ−Ｅを発達させた患者（５４％）の大半は、治療を継続した（継続した者の９３％は、低減した用量で実施した）。再発ＡＲＩＡ−Ｅを発生した患者はいなかった。ＡＲＩＡ−Ｅの患者における治療の中断は、軽度及び前駆の二次群の全般に一貫していた（データは示されていない）。

化学的、血液、尿、心電図、または重要な兆候において、著しい変化は無かった。

脳Ａβ斑の減少
脳Ａβ斑の減少を、前頭、頭頂、外側側頭、感覚運動野、前帯状、及び後帯状の６領域の容積からの複合ＳＵＶＲによって評価した。

２６週目及び５４週目での、脳Ａβ斑の用量及び時間に依存した減少（ＳＵＶＲ減少によって裏付けられる）は、図７に示すように、試験用量内で、一般的に軽度及び前駆ＡＤの二次群全般、ならびにＡｐｏＥε４保因者及び非保因者の全般に一貫していた。

臨床評価項目
１年での探査評価項目、ＭＭＳＥ（図８）及びＣＤＲ−ｓｂ（図９）における低下が、統計的に有意に、用量に依存して緩慢になった。

結論
プラセボに対して、ＰＥＴ画像診断によって測定した脳Ａβ斑の、用量及び時間に依存した著しい減少があった。この効果は、治療の６か月後及び１年後でも明白であった。

Ａβ斑の減少における、プラセボに対するアデュカヌマブの効果のパターンは一般に、疾患ステージ及びＡｐｏＥε４状態全般において一貫していた。

ＭＭＳＥ及びＣＤＲ−ｓｂにおける低下の、統計的に有意な容量に依存した緩慢化が、１年後に認められた。

アデュカヌマブは、５４週にわたり許容される安全性プロファイルを示した。ＡＲＩＡは、主要な安全性及び忍容性の所見であり、及びモニターでき、ならびに管理できた。ＡＲＩＡの発生率は、用量及びＡｐｏＥε４状態に依存していた。ＡＲＩＡは通常、治療過程の初期に認められ、及び無症状、または軽度な、一過性の症状であった。

中間解析＃３
中間解析＃３は、当該６ｍｇ／ｋｇの治療群及び対応するプラセボの治療群（当該解析のために集められたプラセボ集団に組み込まれている）に対する、５４週までのデータを含む。

脳Ａβ斑の減少
脳Ａβ斑の減少を、前頭、頭頂、外側側頭、感覚運動野、前帯状、及び後帯状の６領域の容積からの複合ＳＵＶＲによって評価した。図１１に示すように、５４週で、脳Ａβ斑の用量に依存した減少があった（ＳＵＶＲ減少により裏付けられる）。

臨床評価項目
１年での探査評価項目、ＭＭＳＥ（図１３）及びＣＤＲ−ｓｂ（図１２）における低下が、統計的に有意に、用量に依存して緩慢になった。

実施例８早期アルツハイマー病の患者における、アデュカヌマブ（ＢＩＩＢ０３７）の有効性及び安全性を評価するための、第３相、多施設、無作為試験、二重盲検法、プラセボ対照による並列群試験
ＡＤにより軽度な認知力障害（ＭＣＩ）を持つ対象及び軽度ＡＤのサブ群を含む、早期ＡＤの患者において、プラセボと比べたアデュカヌマブの有効性及び安全性を評価するための試験を行った。

本研究のために選択した投薬治療計画は、脳アミロイドの排除に対して観察されたＰＫとＰＤの関係、及びＣＤＲ−ＳＢならびにＭＭＳＥでの効果、安全性、忍容性、及びＰＤデータに基づいた。

アデュカヌマブでの治療で認められた、脳アミロイド蓄積量の用量及び時間に依存した減少は、投薬６か月後の３、６、及び１０ｍｇ／ｋｇ用量、及び投薬１２か月後の３及び１０ｍｇ／ｋｇ用量で統計的に有意であった。投薬１２か月後の、ＣＤＲ−ＳＢにおける基準からの平均減少における効果は、３及び１０ｍｇ／ｋｇの両方において認められ、１０ｍｇ／ｋｇで統計的有意に達した。ＭＭＳＥスコアにおける基準からの平均低下における効果は、３及び１０ｍｇ／ｋｇで統計的に有意であった。これらのデータは、３ｋｇ／ｋｇは、許容用量であるが、しかしながら、これらの所見の用量に依存する性質を考えると、より高い用量（６及び１０ｍｇ／ｋｇ）の使用が、許容可能リスクで、より大きな利点を与えることを示す。

ＡＲＩＡは、抗アミロイド標的候補薬で引き起こされる可能性がある事象であると特定され、及び特に関心の高い事象であると考えられている。これまでに、ＡＲＩＡの発生率は、用量及びＡｐｏＥε４送達の両方に依存し、特にその最大容量で観察されている。

ＡＲＩＡ発生率、重症度、及び許容レベル範囲内の関連中断率を維持しつつ、３ｍｇ／ｋｇ及びそれより高い用量で観察されたＣＤＲ−ＳＢならびにＭＭＳＥにおける用量に依存した減少及び効果を最大とするために、用量設定の治療計画を用いる。

アデュカヌマブの忍容性及び明らかな有効性を考えると、用量設定治療計画に使用する用量は、ＡｐｏＥε４保因者に対しては３及び６ｍｇ／ｋｇであり、ならびにＡｐｏＥε４非保因者に対しては６及び１０ｍｇ／ｋｇである。用量設定は、以下に詳細を示すように、１ｍｇ／ｋｇで開始し、及び３、６及び１０ｍｇ／ｋｇに増加する。

投薬スキーム
プラセボ対照期間
用量を、おおよそ７６週にわたり、約４週間隔で投与する（合計で２０回投薬）。対象を、ＡｐｏＥε４保因者状態に基づいて、以下（表４及び図１０を参照）のように、１対１対１（アデュカヌマブの低用量対アデュカヌマブの高用量対プラセボ）の比率で、３治療群（各４５０対象）の１つに割り当てる。
ＡｐｏＥε４保因者
・低用量（３ｍｇ／ｋｇ）
最初の２回の用量に対しては１ｍｇ／ｋｇ、それ以降は３ｍｇ／ｋｇ
・高用量（６ｍｇ／ｋｇ）
最初の２回の用量に対しては１ｍｇ／ｋｇ、次の４回の用量に対しては３ｍｇ／ｋｇ、及びそれ以降は６ｍｇ／ｋｇ
・プラセボ
生理食塩水注入

ＡｐｏＥε４非保因者
・低用量（６ｍｇ／ｋｇ）
最初の２回の用量に対しては１ｍｇ／ｋｇ、次の４回の用量に対しては３ｍｇ／ｋｇ、及びそれ以降は６ｍｇ／ｋｇ
・高用量（１０ｍｇ／ｋｇ）
最初の２回の用量に対しては１ｍｇ／ｋｇ、次の２回の用量に対しては３ｍｇ／ｋｇ、次の２回の用量に対しては６ｍｇ／ｋｇ、及びそれ以降は１０ｍｇ／ｋｇ
・プラセボ
生理食塩水注入

投薬スキームの修正
以下の環境においては、当該投薬を修正できる。
・高用量の安全性及び忍容性
当該高用量（ＡｐｏＥε４非保因者における１０ｍｇ／ｋｇ、及びＡｐｏＥε４保因者における６ｍｇ／ｋｇ）のいずれかが受け入れらない場合、その高用量群（複数可）の登録を終了することができ、及び対象を差し替えない。その中断した用量に対して、無作為割り当てされた対象は、そのＡｐｏＥε４保因者状態に従って、その次に可能な用量へと用量を減らす。
・用量設定
用量設定が有益でない場合、それを除き、及びその後に、ＡｐｏＥε４保因者である対象は、３または６ｍｇ／ｋｇの固定用量の投与を受け、及び非保因者は、６または１０ｍｇ／ｋｇで投与を受ける。

長期延長（ＬＴＥ）
プラセボ対照期間に、アデュカヌマブの投与を受け、及びＬＴＥに入った対象は、そのプラセボ対照期間の最後に彼らが受け取ったアデュカヌマブと同じ用量で、投与が継続される。対象は、そのプラセボ対照期間に対して記述されたものと同じ治療計画を使用して、投薬される（表４及び図１０を参照）。その投薬スキームの修正（すなわち、高用量群の終了及び固定投薬で用量設定を入れ替え）を、そのＬＴＥで実施する。

低下した認知力及び機能障害におけるアデュカヌマブの月用量の有効性を、そのＣＤＲ−ＳＢスコアにおける変化によって測定する。

二次測定は、そのＭＭＳＥによって測定された臨床進行において、アデュカヌマブの月用量の効果を評価することである。この測定に関する評価項目は、７８週目でのＭＭＳＥスコアにおける基準からの変化である。

他の二次測定は、ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３によって測定された臨床進行において、アデュカヌマブの月用量の効果を評価することである。この測定に関する評価項目は、７８週目でのＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３スコアにおける基準からの変化である。

他の二次測定は、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ−ＭＣＩによって測定された臨床進行において、アデュカヌマブの月用量の効果を評価することである。この測定に関する評価項目は、７８週目でのＡＤＣＳ−ＡＤＬ−ＭＣＩスコアにおける基準からの変化である。

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ＳｐｅｒｌｉｎｇＲ，ＳａｌｌｏｗａｙＳ，ＦｏｘＮ，ａｒａｃｋｏｓＪ，ＭｏｒｒｉｓＫ，ＦｒａｎｃｉｓＧ，ｅｔａｌ．，ｅｄｉｔｏｒｓ．ＲｉｓｋＦａｃｔｏｒｓａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＣｏｕｒｓｅＡｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈＶａｓｏｇｅｎｉｃＥｄｅｍａｉｎａＰｈａｓｅＩＩＴｒｉａｌｏｆＢａｐｉｎｅｕｚｕｍａｂ．ＡｍｅｒｉｃａｎＡｃａｄｅｍｙｏｆＮｅｕｒｏｌｏｇｙ；Ｓｅａｔｔｌｅ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ：２００９．
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ＬａｎｄａｕＳＭ，ｅｔａｌ．Ｊ．ＮｕｃｌＭｅｄ．２０１３；５４０−７７

Claims

アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
組み換えで、完全ヒトの、抗アミロイドベータモノクローナル抗体の複数回用量を、一定期間にわたり増加する量で、前記患者に連続して投与することを含む、
前記方法。
前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔で前記患者に投与される、請求項１に記載の方法。
前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔で前記患者に投与される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の方法。
前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの複数回用量が、一定間隔で前記患者に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
前記間隔の各々が、約４週間である、請求項２、３、または４のいずれか１項に記載の方法。
前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの１〜５回用量が、前記患者に投与され、
前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの１〜５回用量が、前記患者に投与され、
前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇが、治療の終了まで前記患者に投与される、
請求項４に記載の方法。
血管原性浮腫（ＶＥ）に対する前記患者の感受性が、低減される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
微小出血（ｍＨ）に対する前記患者の感受性が、低減される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者において、ＡＤまたはその症状を、完全にもしくは部分的に予防するための予防法である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者において、ＡＤまたはＡＤが原因となっている症状を、完全にもしくは部分的に治すための治療法である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｈ）ステップ（Ｇ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、前記抗体を、前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
を含み、ここで約５２週間にわたり、約４週間間隔で、１４回の用量を投与し、
それにより、アミロイド関連画像異常（ＡＲＩＡ）への前記患者の感受性を減らす、
前記方法。
血管原性浮腫（ＶＥ）に対する前記患者の感受性が、低減される、請求項１１に記載の方法。
微小出血（ｍＨ）に対する前記患者の感受性が、低減される、請求項１１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者において、ＡＤまたはその症状を、完全にもしくは部分的に予防するための予防法である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者において、ＡＤまたはＡＤが原因となっている症状を、完全にもしくは部分的に治すための治療法である、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
投与が、静脈内で実施される、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
前記モノクローナル抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ここで前記ＶＨが、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、
及びここで前記ＶＬが、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含み、
ここで前記抗体がさらに、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
前記モノクローナル抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ここで前記ＶＨが、配列番号１を含み、及び
前記ＶＬが、配列番号２を含む、
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの固定用量が、４週間ごとに、前記患者に投与される、請求項１、７、または８のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの固定用量が、４週間ごとに、前記患者に投与される、請求項１、７、または８のいずれか１項に記載の方法。
前記患者が、ＡｐｏＥ４保因者であり、及び体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの固定用量が、４週間ごとに、前記患者に投与される、請求項１、７、または８のいずれか１項に記載の方法。
前記患者が、ＡｐｏＥ４非保因者であり、及び体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの固定用量が、４週間ごとに、前記患者に投与される、請求項１、７、または８のいずれか１項に記載の方法。
前記患者が、ＡｐｏＥ４保因者または及びＡｐｏＥ４非保因者であり、ならびに前記方法が、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｄ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｆ）ステップ（Ｅ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｈ）ステップ（Ｇ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、前記抗体を、前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で無期限に、前記患者に投与する
ことを含む、
請求項１、７、または８のいずれか１項に記載の方法。
前記患者が、ＡｐｏＥ４保因者である、請求項２３に記載の方法。
前記患者が、ＡｐｏＥ４非保因者である、請求項２３に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｄ）ステップ（Ｃ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｅ）ステップ（Ｆ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｆ）ステップ（Ｆ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、ならびに
（Ｇ）ステップ（Ｆ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、前記抗体を、前記患者の体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で無期限に、前記患者に投与すること
を含み、
ここで前記患者が、ＡｐｏＥ４非保因者である、
前記方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）前記組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）ステップ（Ａ）の４週間後に、前記抗体を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｃ）ステップ（Ｂ）の後に４週間ごとの連続した間隔で、前記抗体を、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
を含み、
ここで前記患者が、ＡｐｏＥ４保因者である、
前記方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の複数回用量を、一定期間にわたり、前記患者に投与する
ことを含み、
ここで前記患者が、ＡｐｏＥ４保因者であり、及び前記モノクローナル抗体が、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇの有効量で投与される、
前記方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
組み換え、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の複数回用量を、一定期間にわたり、前記患者に投与すること
を含み、
ここで前記患者が、ＡｐｏＥ４非保因者であり、及び前記モノクローナル抗体が、前記患者の体重当たりの３ｍｇ／ｋｇまたは６ｍｇ／ｋｇもしくは１０ｍｇ／ｋｇの有効量で投与される、
前記方法。
前記モノクローナル抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ここで前記ＶＨが、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及び
ここで前記ＶＬが、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含み、
ここで前記抗体がさらに、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、
請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の方法。
前記モノクローナル抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ここで前記ＶＨが、配列番号１を含み、
及び前記ＶＬが、配列番号２を含む、
請求項３０に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の第１用量を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、続いて第１用量の４週間後に第２用量を、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）第２用量の後、４週間隔で、前記抗体の第３、４、５、及び６用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｃ）第６用量の後、４週間隔で、前記抗体の第７及び８用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与することを含む、
前記方法。
（Ｄ）第８用量の後、４週間の間隔で、前記抗体の第９〜１４用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
（Ｄ）第８用量の後、４週間隔で、前記抗体の第９〜２０用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項３２に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の１２週後に、前記抗体を、連続した１２週間隔で３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の４週後に、前記抗体を、連続した４週間隔で１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項３２〜３４のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇで投与される抗体の最終用量が、第１４または第２０用量で発生する、請求項３５または請求項３６に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の第１用量を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、続いて第１用量の４週間後に第２用量を、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）第２用量の後、４週間隔で、前記抗体の第３及び４用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｃ）第４用量の後、４週間隔で、前記抗体の第５及び６用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、ならびに
（Ｄ）第６用量の後、４週間隔で、前記抗体の第７用量を、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
（Ｄ）第７用量の後、４週間隔で、前記抗体の第８〜１４用量を、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
（Ｄ）第７用量の後、４週間隔で、前記抗体の第８〜２０用量を、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項３８に記載の方法。
体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の１２週後に、前記抗体を、連続した１２週間隔で３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の４週後に、前記抗体を、連続した４週間隔で１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項３８〜４０のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇで投与される抗体の最終用量が、第１４用量または第２０用量で発生する、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の第１用量を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）第１用量の４週間後に、第２用量を、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｃ）第２用量の４週間後に、第３用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
（Ｄ）第３用量の後、４週間隔で、前記抗体の第４〜１４用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
（Ｄ）第３用量の後、４週間隔で、前記抗体の第４〜２０用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項４４に記載の方法。
第１４用量または第２０用量の１２週後に、前記抗体を、連続した１２週間隔で３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの３ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の４週後に、前記抗体を、連続した４週間隔で１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの３ｍｇ／ｋｇで投与される抗体の最終用量が、第１４用量または第２０用量で発生する、請求項４８に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の第１用量を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、続いて第１用量の４週間後に第２用量を、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）第２用量の後、４週間隔で、前記抗体の第３及び４用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｃ）第４用量の後、４週間隔で、前記抗体の第５用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
（Ｄ）第５用量の後、４週間隔で、前記抗体の第６〜１４用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
（Ｄ）第５用量の後、４週間隔で、前記抗体の第６〜２０用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項５０に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の１２週後に、前記抗体を、連続した１２週間隔で３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の４週後に、前記抗体を、連続した４週間隔で１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの６ｍｇ／ｋｇで投与される抗体の最終用量が、第１４用量または第２０用量で発生する、請求項５３または請求項５４に記載の方法。
アルツハイマー病（ＡＤ）に対応したヒト患者の治療法であって、
（Ａ）組み換えで、完全ヒトの抗アミロイドベータモノクローナル抗体の第１用量を、前記患者の体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、続いて第１用量の４週間後に第２用量を、体重当たりの１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、
（Ｂ）第２用量の後、４週間隔で、前記抗体の第３、４、５及び６用量を、体重当たりの３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、及び
（Ｃ）第６用量の後、４週間隔で、前記抗体の第７、８、９、１０及び１１用量を、体重当たりの６ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること、ならびに
（Ｄ）第１１用量の後、４週間隔で、前記抗体の第１２用量を、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
を含む、前記方法。
（Ｅ）第１２用量の後、４週間隔で、前記抗体の第１３用量及び第１４用量を、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項５６に記載の方法。
（Ｅ）第１２用量の後、４週間隔で、前記抗体の第１３〜２０用量を、体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与すること
をさらに含む、請求項５６に記載の方法。
体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の１２週後に、前記抗体を、連続した１２週間隔で３ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇでの抗体の最終用量の１２週後に、前記抗体を、連続した４週間隔で１ｍｇ／ｋｇの量で、前記患者に投与する、請求項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
体重当たりの１０ｍｇ／ｋｇで投与される抗体の最終用量が、第１４用量または第２０用量で発生する、請求項５９または請求項６０に記載の方法。
血管原性浮腫（ＶＥ）に対する前記患者の感受性が、低減される、請求項３２〜６１のいずれか１項に記載の方法。
微小出血（ｍＨ）に対する前記患者の感受性が、低減される、請求項３２〜６２のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者において、ＡＤまたはその症状を、完全にもしくは部分的に予防するための予防法である、請求項３２〜６３のいずれか１項に記載の方法。
前記治療が、前記患者において、ＡＤまたはＡＤが原因となっている症状を、完全にもしくは部分的に治すための治療法である、請求項３２〜６４のいずれか１項に記載の方法。
投与が、静脈内で実施される、請求項３２〜６５のいずれか１項に記載の方法。
前記モノクローナル抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、
ここで（Ａ）前記ＶＨが、アミノ酸配列配列番号３を伴う第１相補性決定領域（ＶＨＣＤＲ１）、アミノ酸配列配列番号４を伴うＶＨＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号５を伴うＶＨＣＤＲ３を含み、及び
（Ｂ）前記ＶＬが、アミノ酸配列配列番号６を伴うＶＬＣＤＲ１、アミノ酸配列配列番号７を伴うＶＬＣＤＲ２、及びアミノ酸配列配列番号８を伴うＶＬＣＤＲ３を含み、ならびにここで前記抗体がさらに、ヒトＩｇＧ１定常領域を含む、
請求項３２〜６６のいずれか１項に記載の方法。
前記モノクローナル抗体が、重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、ここで前記ＶＨが、配列番号１を含み、及び前記ＶＬが、配列番号２を含む、請求項３２〜６７のいずれか１項に記載の方法。