CN112805031A - 阿尔茨海默病的治疗及预防方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法；将患有早期阿尔茨海默病的淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性的方法；降低受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法；以及预防阿尔茨海默病的方法，这些方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
Description
本申请要求以下项的优先权权益：2018年7月24日提交的美国临时申请号62/702,659；2018年10月23日提交的美国临时申请号62/749,614；2019年3月26日提交的美国临时申请号62/824,162；2019年5月13日提交的美国临时申请号62/846,902；以及2019年7月16日提交的美国临时申请号62/874,684；将其各自的全文通过引用并入本文。
阿尔茨海默病(AD)为不明病因的进行性、神经退化性病症且为老年人中最常见的痴呆形式。在2006年，全球有2660万例AD(范围：1140万至5940万)(Brookmeyer，R.等人，Forecasting the global burden of Alzheimer′s Disease[预测阿尔茨海默病的全球负担].Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2007；3：186-91)，而据报导，在美国就有超过5百万人患有AD(Alzheimer′s Association.Alzheimer′s Association report.2010Alzheimer′s disease facts and figures[阿尔茨海默病协会。阿尔茨海默病协会报告。2010年阿尔茨海默病的事实和数据].Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2010；6：158-94)。至2050年，经预测，AD在世界范围内的发病率将增长至1.068亿(范围：4720万至2.212亿)，而仅在美国发病率经估计为1100万至1600万。(Brookmeyer，见上文，及2010Alzheimer′sdisease facts and figuress[2010年阿尔茨海默病的事实和数据]，见上文)。
该疾病一般涉及认知功能的总体衰退，其进展缓慢且使末期患者卧床不起。AD患者在症状发作之后通常仅存活3至10年，尽管已知极端为2年与20年。(Hebert，L.E.等人，Alzheimer disease in the U.S.population：prevalence estimates using the 2000census.[美国人口的阿尔茨海默病：使用2000年人口普查进行的流行率估算]ArchNeurol.[神经学档案]2003；60:1119-1122。)尽管事实为由于死亡证明很少将死因归咎于AD，由AD所致的死亡因此被大大低估，但AD在美国仍为所有死亡的第七主因，且在高于65岁的美国人中为死亡的第五主因。(Alzheimer's Association.Alzheimer's Associationreport.2010 Alzheimer's disease facts and figures[阿尔茨海默病协会。阿尔茨海默病协会报告。2010年阿尔茨海默病的事实和数据].Alzheimer Dement.[阿尔茨海默病与痴呆]2010；6:158-94。)
AD代表工业化国家的沉重经济负担，伴随对医疗保健系统及国库，以及对患者及其家庭的显著影响。仅在美国，2010年总费用估算为1720亿，包括用于医疗保险及医疗补助的1230亿。
据我们所知，现在尚无法治愈AD且不存在减缓此疾病进展的方法。当前用于治疗AD的治疗剂包括症状性治疗剂，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)，诸如多奈哌齐(donepezil)；及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)-受体拮抗剂，诸如美金刚(memantine)。尽管这些药剂可改善AD症状，诸如认知衰退及日常生活活动及行为的衰退，但尚未报导其改变疾病的进展。因此，对治疗AD的进展和/或预防AD的方法仍存在未满足的需求。
在一些实施例中，本文提供一种减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维(protofibril)抗体的组合物。在一些实施例中，受试者为ApoE4携带者。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)在斑块开始在脑中形成之前防止Aβ沉积。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)减少初原纤维及脑中的现有斑块。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)在斑块开始形成之前防止Aβ沉积，且减少初原纤维及脑中的现有斑块。
在一些实施例中，本文提供一种将患有淀粉状蛋白阳性早期阿尔茨海默病的受试者转变成患有淀粉状蛋白阴性早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，受试者为ApoE4携带者。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，本文提供一种降低患有早期阿尔茨海默病的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，受试者为ApoE4携带者。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，本文提供一种预防ApoE4阳性受试者的阿尔茨海默病的方法。在一些实施例中，该方法包括测定受试者的施用前脑淀粉状蛋白水平，且如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
附图说明
图1显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图2显示针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图3显示在患有因阿尔茨海默病痴呆中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图4显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图5显示在ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图6显示在ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图7显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图8显示针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图9显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图10显示针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图11显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，如通过PET所测定，呈总体皮质平均值对全小脑参考物的脑中淀粉状蛋白的降低。
图12显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，如通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像所测定且经PET目视，脑中淀粉状蛋白的降低。
图13显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在处理12及18个月之后，如通过目视读数所测定，淀粉状蛋白阳性受试者至淀粉状蛋白阴性受试者的转变。
图14显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，脑脊髓液Aβ1-42水平的变化。
图15显示针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，在18个月内，脑脊髓液总τ水平的变化。
图16显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图17显示在患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图18显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kgBAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图19显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图20显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图21显示在患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图22显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kgBAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图23显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图24显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图25显示在患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图26显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kgBAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图27显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，呈总体皮质平均值对全小脑参考物的脑中淀粉状蛋白的降低。
图28显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，如通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像所测定且经PET目视，脑中淀粉状蛋白的降低。
图29显示在12及18个月处理之后，淀粉状蛋白阳性、ApoE4阳性受试者至淀粉状蛋白阴性、ApoE4阳性受试者的转变。
图30显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，脑脊髓液Aβ1-42水平的变化。
图31显示在ApoE4阳性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，在18个月内，脑脊髓液总τ水平的变化。
图32显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图33显示在患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图34显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kgBAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图35显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图36显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图37显示在患有由阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图38显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kgBAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADAS-cog所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图39显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图40显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图41显示在患有由阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kg BAN2401的剂量及每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图42显示在患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kgBAN2401的剂量及每两周10mg/kg的剂量，如通过CDR-SB所测定，在18个月内相对于安慰剂的认知减退的减缓。
图43显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，呈总体皮质平均值对全小脑参考物的脑中淀粉状蛋白的降低。
图44显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，如通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像所测定且经PET目视，脑中淀粉状蛋白的降低。
图45显示在12及18个月处理之后，淀粉状蛋白阳性、ApoE4阴性受试者至淀粉状蛋白阴性、ApoE4阴性受试者的转变。
图46显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在18个月内，脑脊髓液Aβ1-42水平的变化。
图47显示在ApoE4阴性受试者中，针对每月10mg/kg的剂量及每两周10mg/kg的剂量，在18个月内，脑脊髓液总τ水平的变化。
图48显示在ApoE4阳性及ApoE4阴性受试者中，且对于无关于基因型的所有受试者，针对每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS、ADAS-Cog或CDR-SB所测定，18个月时相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图49显示在患有因阿尔茨海默病痴呆中度可能性所致的轻度认知障碍或轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者中，且对于无关于疾病类型或状态的所有受试者，针对每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS、ADAS-Cog或CDR-SB所测定，18个月时相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图50显示在同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者及未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者中，且对于无关于受试者是否同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的所有受试者，针对每两周10mg/kgBAN2401的剂量，如通过ADCOMS、ADAS-Cog或CDR-SB所测定，18个月时相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图51显示在以下亚群：ApoE4阳性受试者；ApoE4阴性受试者；患有因阿尔茨海默病痴呆中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者；患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者；同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者；及未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者中，针对每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过PET所测定，18个月时相对于安慰剂的脑淀粉状蛋白的清除。
图52显示在以下亚群：ApoE4阳性受试者；ApoE4阴性受试者；患有因阿尔茨海默病痴呆中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者；患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者；同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者；及未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者中，针对每两周10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS所测定，18个月时相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图53显示呈接受每两周10mg/kg BAN2401或每月10mg/kg BAN2401的剂量的受试者的平均值的，18个月时相对于安慰剂的脑脊髓液神经颗粒素(neurogranin)水平的变化。
图54显示呈接受每两周10mg/kg BAN2401或每月10mg/kg BAN2401的剂量的受试者的平均值的，18个月时相对于安慰剂的脑脊髓液磷酸化τ水平的变化。
图55显示呈接受每两周10mg/kg BAN2401或每月10mg/kg BAN2401的剂量的受试者的平均值的，18个月时相对于安慰剂的脑脊髓液神经纤毛轻链水平的变化。
图56显示针对每两周10mg/kg BAN2401或每月10mg/kg BAN2401的剂量，如通过ADCOMS及PET所测定，18个月时相对于安慰剂的认知衰退的减缓。
图57显示如通过ADCOMS、ADAS-Cog及CDR-SB所测定，脑中淀粉状蛋白的降低与临床改善的增加之间的相关性。
图58显示未施用BAN2401的ApoE4阳性及ApoE4阴性受试者经历疾病进展的相似速率。
图59显示如通过ADCOMS所测定，多种因子对疾病进展的影响。
图60显示施用每月10mg/kg BAN2401及每两周10mg/kg BAN2401的剂量之后，BAN2401的浓度随时间的变化。
图61描绘相较于Aβ肽的单体、二聚体及寡聚物，BAN2401优先结合至较大Aβ初原纤维。
图62显示随BAN2401的最大血浆浓度而变化的经历ARIA-E事件的受试者的比例。
图63显示施用BAN2401显著降低所有剂量下的淀粉状蛋白PET值。
图64显示针对阿尔茨海默病的早期干预及预防的研究设计的概述。
图65显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液磷酸化τ水平的自基线的校正平均变化(最小二乘平均值，“LSM”)。
图66显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经颗粒素水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图67显示针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经纤毛轻链水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图68显示针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液磷酸化τ水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图69显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液磷酸化τ水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图70显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液磷酸化τ水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图71显示针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经颗粒素水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图72显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经颗粒素水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图73显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经颗粒素水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图74显示针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经纤毛轻链水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图75显示在ApoE4阳性受试者中，针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经纤毛轻链水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图76显示在ApoE4阴性受试者中，针对BAN2401的经合并的10mg/kg剂量(每月10mg/kg及每两周10mg/kg)，在18个月内相对于安慰剂的脑脊髓液神经纤毛轻链水平的自基线的校正平均变化(LSM)。
图77显示，针对安慰剂以及BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在12及18个月时，如通过ADCOMS所测定，PET标准摄取值比率(相对于全小脑屏蔽标准化)的自基线的变化与认知结果之间的相关性。
图78显示，针对安慰剂以及BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在12及18个月时，如通过CDR-SB所测定，PET标准摄取值比率(相对于全小脑屏蔽标准化)的自基线的变化与认知结果之间的相关性。
图79显示，针对安慰剂以及BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在12及18个月时，如通过ADAS-Cog所测定，PET标准摄取值比率(相对于全小脑屏蔽标准化)的自基线的变化与认知结果之间的相关性。
图80显示，针对安慰剂以及BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在12及18个月时，如通过ADCOMS所测定，PET标准摄取值比率(相对于皮质下白质标准化)的自基线的变化与认知结果之间的相关性。
图81显示，针对安慰剂以及BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在12及18个月时，如通过CDR-SB所测定，PET标准摄取值比率(相对于皮质下白质标准化)的自基线的变化与认知结果之间的相关性。
图82显示，针对安慰剂以及BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量，在12及18个月时，如通过ADAS-Cog所测定，PET标准摄取值比率(相对于皮质下白质标准化)的自基线的变化与认知结果之间的相关性。
“淀粉状蛋白假设”
“淀粉状蛋白假设”提出，淀粉状蛋白β(Aβ)肽在AD的发病机制中起核心作用。具体地，假设AD中的神经退化可由脑组织中的Aβ斑块的沉积引起，该沉积归因于Aβ产生与Aβ清除之间处于不平衡，使得形成含有τ蛋白的神经原纤维缠结。Aβ肽一般以动态连续的构形态存在，使得物种往往会自单体Aβ发展成可溶性Aβ集合体，其包括一定范围的低分子量寡聚物至较高分子量初原纤维，且最后发展成不溶性初原纤维(斑块)。出于降低脑中所沉积的不溶性Aβ原纤维的量的意图，已研发出多种免疫疗法。然而，不溶性淀粉状蛋白斑块的量及进行性积聚与AD的临床病程之间的简单相关性尚未得到判定。尽管治疗性策略持续聚焦于移除不溶性淀粉状蛋白斑块，但一种另外治疗方法可包括减少毒性Aβ聚集体，诸如初原纤维，其可促成AD的神经元退化特征。(参见例如，Dodort,J.-C.及May,P.,“Overview onrodent models of Alzheimer's disease.[阿尔茨海默病的啮齿动物模型概述]”Curr.Protocols Neurosci.[神经科学实验指南]2005；9.22-1-9.22-6；Englund,H.等人,“Sensitive ELISA detection of amyloid-βprotofibrils in biological samples.[生物样品中淀粉状蛋白β初原纤维的灵敏ELISA检测]”J.Neurochem.[神经化学杂志]2007；103:334-45；及Gotz,J.等人,“Transgenic animal models of Alzheimer's disease andrelated disorders:histopathology,behavior and therapy.[阿尔茨海默病和相关疾病的转基因动物模型：组织病理学，行为和治疗]”Mol.Psychiat.[分子精神病学]2004；9:664-83。)
假设当淀粉状蛋白已沉积于脑中，但其中被认为通过淀粉状蛋白沉积触发的下游神经退化性级联反应仍处于其过程相对较早期(即，已产生有限脑组织损伤且相关临床缺陷处于最低水平)时，BAN2401及其他抗Aβ初原纤维抗体可用以减缓处于疾病早期的受试者的AD进展。如本文所公开，使用BAN2401作为例示性抗Aβ初原纤维抗体，本发明人已发现一种降低淀粉状蛋白阳性早期AD受试者的脑淀粉状蛋白水平的新颖方法。本文还公开一种将淀粉状蛋白阳性早期AD受试者转变成淀粉状蛋白阴性的新颖方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。本文还公开一种减少淀粉状蛋白阳性早期AD受试者的临床衰退的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。如将论述，当受试者呈ApoE4阳性时，达成不可预见的有利结果。
出人意料地且不可预见地，本发明人还发现一种预防和/或延迟早期AD受试者的AD发病的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
定义
以下为本申请中所用的术语的定义。
除非上下文另外明确指示，否则如本文所用，单数术语“一(a/an)”及“该”包括复数个指代物。
如本文所用，词组“和/或”意指如此结合的要素的“任一者或两者”，即，一些情况中结合存在且在其他情况中不结合存在的要素。因此，作为非限制性实例，当结合诸如“包含”的开放式语言使用时，“A和/或B”，在一些实施例中，可仅指A(任选地包括除B以外的要素)；在其他实施例中，仅指B(任选地包括除A以外的要素)；在又其他实施例中，可指A与B两者(任选地包括其他要素)；等。
如本文所用，“至少一个”意指要素清单中的一个或多个要素，但并非必需包括要素清单中具体列举的每个要素中的至少一者，且不排除要素清单中的要素的任何组合。此定义还允许可任选地存在除词组“至少一个”所指的要素清单内具体鉴别的要素以外的要素，而无论与具体鉴别的那些要素相关抑或不相关。由此，作为一非限制性实例，“至少一个A及B”(或等效地“至少一个A或B，”或，等效地“至少一个A和/或B”)，在一个实施例中，可指至少一个(任选地包括超过一个)A而不存在B(且任选地包括除B以外的要素)；在另一个实施例中，指至少一个(任选地包括超过一个)B而不存在A(且任选地包括除A以外的要素)；在又另一个实施例中，指至少一个(任选地包括超过一个)A及至少一个(任选地包括超过一个)B(且任选地包括其他要素)；等。
当单独或作为数值范围的一部分来叙述数字时，应理解，数值可通过陈述值的10％的偏差高于且低于陈述值进行变化。
当本文列出值范围时，意欲该范围内涵盖各值及子范围。例如，“2.5mg/kg至10mg/kg”意欲涵盖例如2.5mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、5.5mg/kg、6mg/kg、6.5mg/kg、7mg/kg、7.5mg/kg、8mg/kg、8.5mg/kg、9mg/kg、9.5mg/kg、10mg/kg、2.5mg/kg至3mg/kg、2.5mg/kg至4.5mg/kg、3mg/kg至4.5mg/kg、4.5mg/kg至8mg/kg、2.5mg/kg至9mg/kg等。
如本文所用，“早期AD”或“早期阿尔茨海默病”为因AD中度可能性所致的轻度认知障碍至轻度阿尔茨海默病痴呆的一连串AD严重程度。患有早期AD的受试者包括患有如本文中所定义的轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者及患有如本文中所定义的因AD中度可能性所致的MCI的受试者。在一些实施例中，患有早期AD的受试者的MMSE为22至30且CDR总范围为0.5至1.0。
如本文所用，患有“轻度阿尔茨海默病痴呆”的受试者为符合以下中的可能阿尔茨海默病痴呆的NIA-AA核心临床准则的受试者：McKhann，G.M.等人，“The diagnosis ofdementia due to Alzheimer′s disease：Recommendations from the NationalInstitute on Aging-Alzheimer′s Association workgroups on diagnosticguidelines for Alzheimer′s disease.[由阿尔茨海默病引起的痴呆的诊断：美国国家老龄研究所-阿尔茨海默病协会工作组关于阿尔茨海默病诊断指南的建议]”AlzheimerDement.[阿尔茨海默病与痴呆]2011；7：263-9。本文还包括在筛选时及基线处，CDR评分为0.5至1.0且记忆盒评分(Memory Box score)为0.5或更高的受试者。
如本文所用，患有“因AD中度可能性所致的MCI”的受试者为根据因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的NIA-AA核心临床准则(参见McKhann，见上文)而鉴别为此的受试者。例如，如通过本文所定义的ADCOMS复合临床评分(ADCOMS CompositeClinical Score)所量测，伴随脑淀粉状蛋白病理学的有症状但并未痴呆的AD受试者使得其与轻度阿尔茨海默病痴呆受试者的异质性较低，且在认知及功能衰退方面较为相似。还包括在筛选时及基线处，CDR评分为0.5且记忆盒评分为0.5或更高的受试者。此外，由知情者证实的报导在筛选之前的最近1年内有主观记忆衰退以及逐渐发病及缓慢进展的病史的受试者还包括在本文中。
如本文所用，“MMSE”是指简易精神状态检查(Mini-Mental State Examination)，一种常用于筛选目的，且还通常在AD临床试验中纵向量测的认知工具，其具有30点量表，其中较高评分指示较低程度的障碍，且较低评分指示较高程度的障碍。如本文所用，评定量测时间定向及位置定向、记录、回忆、注意力、语言及绘画的七个条项。(Folstein，M.F.等人，“Mini-mental state.A practical method for grading the cognitive state ofpatients for the clinician.[迷你精神状态。临床医师对患者认知状态分级的实用方法]”J.Psychiatr.Res.[精神病学研究杂志]1975；12：189-98。)
如本文所用，“ADAS-cog”是指阿尔茨海默病评定量表-认知(Alzheimer′sDisease Assessment Scale-Cognitive)。ADAS-cog为阿尔茨海默病试验中普遍使用的认知量表，其具有评估记忆(词语回忆、经延迟的词语回忆及词语辨识)、推理(遵循命令)、语言(命名、理解)、定向、观念实践(将信件放于信封中)及构造实践(拷贝几何设计)的结构量表。(Rosen，W.G.等人，“A new rating scale for Alzheimer′s disease.[阿尔茨海默病的新评分量表]”Am.J.Psychiatry[美国精神病学杂志]1984；141:1356-64。)还获得口语、语言理解、唤词困难、记住测试指令的能力、迷宫及数字划销的等级。本文中所用的改良形式评分呈0至90点，其中0分指示无障碍，且90分指示最高程度的障碍。
如本文所用，“CDR-SB”是指临床痴呆等级-盒总和(clinical dementia rating-sum of boxes)。CDR为描述包括记忆、定向、判断及问题解决、群体事务、家庭及业余爱好以及个人护理的6种功能类别的效能方面的5种程度的障碍的临床量表。(Berg,L.等人,“Mildsenile dementia of the Alzheimer type:2.Longitudinal assessment.[阿尔茨海默病2型轻度老年痴呆。纵向评估]”Ann.Neurol.[神经病学年鉴]1988；23:477-84。)针对6种功能类别中的每一者获得的障碍程度的等级合成为痴呆CDR评分(范围介于0至3)的1个总等级。盒评分的总和提供变化的另外量度，其中各类别具有3点的最大可能评分，且总分为各类别评分的总和，得到0至18的总可能评分，其中较高评分指示较高程度的障碍。总评分可用作痴呆的严重程度的临床量度。
如本文所用，“ADCOMS”是指阿尔茨海默病复合评分，一种基于四个ADAS-Cog条项(经延迟的词语回忆、定向、词语辨识及唤词困难)、两个MMSE条项(时间定向及绘画)及所有六个CDR-SB条项(个人护理、群体事务、家庭及业余爱好、记忆、定向以及判断及问题解决)的复合临床评分，如实例中及Wang,J.等人,“ADCOMS:a composite clinical outcome forprodromal Alzheimer's disease trials[ADCOMS：前驱性阿尔茨海默氏病试验的综合临床结果].”J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry.[神经疾病神经外科与精神病学杂志]2016；87:993-999中所论述。ADCOMS经研发而对AD的早期，即前驱性及轻度AD期间的疾病进展尤其敏感。
如本文所用，“ApoE4阳性”受试者及“ApoE4携带者”是指具有载脂蛋白基因的ε4变异体的受试者。ε4变异体为载脂蛋白基因的几种主要等位基因中的一种。该基因一般负责脂肪代谢。已发现，当与非携带者相比时，载脂蛋白ε4的携带者显示显著较高的淀粉状蛋白保留率。(Drzezga，A.等人，“Effect of APOE genotype on amyloid plaque load andgray matter volume in Alzheimer disease.[APOE基因型对阿尔茨海默病淀粉状蛋白斑块负荷和灰质体积的影响]”Neurology.[神经病学]2009；72：1487-94。)在一些实施例中，受试者为载脂蛋白Eε4基因等位基因的异型接合携带者。在一些实施例中，受试者为载脂蛋白Eε4基因等位基因的同型接合携带者。
如本文所用，早期AD受试者是否呈“淀粉状蛋白阳性”或“淀粉状蛋白阴性”基于如由脑中的淀粉状蛋白显影剂摄取量的纵向PET评定；和/或使用诸如Aβ1-42的标记物的评定(可溶性CSF生物标记物分析)的淀粉状蛋白病理学的存在的CSF评定所指示，患者是否具有阳性淀粉状蛋白负荷来判定。在一些实施例中，PET扫描的定性目视读数将用于通过基于PET影像图案将受试者归类为具有“正常”或“异常”摄取量来判定淀粉状蛋白阳性与淀粉状蛋白阴性。读取器将已经过训练及检定以识别具有异常或正常摄取量图案的脑PET影像，或经由半定量或定量方法进行淀粉状蛋白的侦测。
如本文所用，术语“治疗”是指获得有利或所需结果，其包括(但不限于)治疗效益，其意指根除或改善所治疗的潜伏病状或与其相关的生理症状中的一个或多个。
如本文所用，术语“预防”是指获得有利或所需结果，其包括(但不限于)预防效益。出于预防效益，可向处于患有阿尔茨海默病风险下的受试者；向具有一种或多种临床前症状但并非阿尔茨海默病的临床症状；或向报导有阿尔茨海默病的生理症状中的一个或多个的受试者的受试者施用组合物，尽管尚未进行患有阿尔茨海默病的临床诊断。如本文所用，“预防”可进一步包括治疗效益，其意指根除或改善所治疗的潜伏病状或与其相关的生理症状中的一个或多个。
可表明患有阿尔茨海默病的前期AD生物标记物水平包括(但不限于)脑淀粉状蛋白水平、脑脊髓液Aβ1-42水平、脑脊髓液总τ水平、脑脊髓液神经颗粒素水平及脑脊髓液神经纤毛轻链水平。例如，已发现，经爱伦比斯塔(elenbecestat；E2609)治疗的受试者在治疗时展现出最大程度地减缓认知衰退，该爱伦比斯塔为一种BACE抑制剂，其淀粉状蛋白基线PET标准摄取值比率(SUVr值)为1.4至1.9。参见Lynch，S.Y.等人“Elenbecestat，a BACEinhibitor：results from a Phase 2 study in subjects with mild cognitiveimpairment and mild-to-moderate dementia due to Alzheimer′s disease.[爱伦比斯塔，一种BACE抑制剂：一项针对阿尔茨海默病轻度认知障碍和轻度至中度痴呆的受试者的2期研究得出的结果]”海报P4-389，阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer′s AssociationInternational Conference)，2018年7月22-26日，美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago，IL，USA)。同样，已发现，基线氟比他匹(florbetapir)淀粉状蛋白PET SUVr水平低于1.2的受试者并未展现出可侦测到的足够的认知衰退，而SUVr水平高于1.6的受试者呈现与平台效应相关，其中淀粉状蛋白水平已到达饱和水平，且治疗并未引起认知量度变化。参见Dhadda，S.等人，“Baseline florbetapir amyloid PET standard update value ratio(SUVr)canpredict clinical progression in prodromal Alzheimer′s disease(pAD).[基线氟比他匹淀粉状蛋白PET标准更新值比(SUVr)可以预测前驱性阿尔茨海默病(pAD)的临床进展]”海报P4-291，阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’s Association InternationalConference)，2018年7月22-26日，美国伊利诺伊州芝加哥(Chicago，IL，USA)。
如本文所用，术语“严重不良事件”或“SAE”意指在施用本文所述的组合物之后观测到的以下事件：(1)导致死亡；(2)危及生命；(3)需要住院病人住院或延长现有住院时间；(4)导致永久或严重失能/无能；和/或(5)先天性异常/出生缺陷。
严重不良事件的严重程度可基于本领域中所用的统一量表来评定。例如，受试者的严重不良事件的严重性可根据美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)的“不良事件常用术语准则(Common Terminology Criteria for Adverse Events)”或“CTCAE”来评估。多种CTCAE不良事件等级的描述阐述如下：
-1级：轻度；无症状或轻度症状；仅临床或诊断观测结果；未指示干预。
-2级：中度；指示较小、局部或非侵袭性干预；年龄相关工具性日常生活活动受限。
-3级：严重或医学上显著的，但不会立即危及生命；指示住院或延长住院时间；失能；自理性日常生活活动受限。
-4级：危及生命的后果；指示紧急干预。
-5级：与不良事件相关的死亡。
如本文所用，术语“爱伦比斯塔”是指化合物N-[3-((4aS，5R，7aS)-2-氨基-5-甲基-4a，5，7，7a-四氢-4H-氟[3，4-d][1，3]噻嗪-7a-基)-4-氟苯基]-5-二氟甲基吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐。爱伦比斯塔为β位点类淀粉前驱蛋白质裂解酶1(BACE1)抑制剂(参见例如美国专利第8,158,620号及第8,426,584号)，且还称为E2609。
至少一种抗Aβ初原纤维抗体
如本文所用，至少一种抗Aβ初原纤维抗体选自相较于例如Aβ单体，优先结合于大型可溶性淀粉状蛋白β(Aβ)寡聚物和/或聚集体(还称为初原纤维)的单株抗体(mAb)。参见例如，图61。如本文所用，术语“优先结合”是指抗体以比其结合于Aβ肽的其他形式(例如，分别呈初原纤维及单体)的效能高至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少125倍、至少150倍、至少175倍、至少200倍、至少225倍、至少250倍、至少275倍、至少300倍、至少325倍、至少350倍、至少375倍、至少400倍、至少425倍、至少450倍、至少475倍、至少500倍、至少550倍、至少600倍、至少650倍、至少700倍、至少750倍、至少800倍、至少850倍、至少900倍、至少950倍、至少1000倍或至少1050倍的效能结合于Aβ寡聚物和/或初原纤维。结合Aβ的各种形式的效能可通过本领域中熟知的方法，例如ELISA分析及表面电浆子共振(SPR)来测定。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的选择率通过ELISA分析量测。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的优先结合通过表面电浆子共振量测。
在一些实施例中，BAN2401的优先结合通过ELISA分析量测。在一些实施例中，BAN2401的选择率通过表面电浆子共振量测。
例如，已发现，BAN2401以比对Aβ单体的效能高200至1000倍的效能结合于Aβ初原纤维，且BAN2401以比对Aβ初原纤维的效能高40倍的效能结合于Aβ初原纤维。国际专利申请公开案第WO2007/108756A1号，第13页处及图2；还参见Lord,A.等人,“An amyloid-βprotofibril-selective antibody prevents amyloid formation in a mouse model ofAlzheimer's disease.[淀粉状蛋白β初原纤维选择性抗体可预防阿尔茨海默病小鼠模型中的淀粉状蛋白形成]”2009；26:425-34；及Swanson,C.J.等人“Pharmacology ofBAN2401:A Monoclonal Antibody Selective for AβProtofibrils.[BAN2401的药理学：对Aβ初原纤维有选择性的单克隆抗体]”海报P4-286,阿尔茨海默病协会国际会议(Alzheimer’s Association International Conference),2013年7月13-18日。此效能差异通过夹心ELISA分析测定，在该分析中BAN2401涂布于孔盘的各孔上且以增加浓度将不同Aβ形式添加至各孔。同上。通过添加经生物素标记的mAb158及经HRP标记的抗生蛋白链菌素进行经结合的Aβ形式的量测，且根据制造商程序量测显色。同样，已发现，BAN2401对Aβ肽及Aβ单体的N端部分具有弱亲和力，且未观测到结合于Aβ的C端片段。同上。通过使用竞争ELISA分析测定亲和力，在该分析中ELISA盘涂布有人类Aβ初原纤维，且之后将BAN2401与增加量的不同Aβ形式一起培育。同上。将培育混合物添加至微量滴定盘孔，且使游离抗体结合于孔中的经固定的初原纤维，且经结合的BAN2401抗体通过第二抗体量测。同上。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ IDNO:7(HCDR3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
对各域的氨基酸的指配通常根据免疫学感兴趣的蛋白质的序列(SEQUENCES OFPROTEINS OF IMMUNOLOGICAL INTEREST)(Kabat等人,第5版,美国卫生与公众服务部(U.S.Department of Health and Human Services),NIH公开案第91-3242号,1991,下文称作“Kabat报告”)的定义。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含人类恒定区。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的人类恒定区包含重链恒定区，其选自IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgM、IgA、IgE及如Kabat报告所公开的其任何等位基因变异体。此类序列中的任何一个或多个均可用于本发明中。在一些实施例中，重链恒定区选自IgG1及其等位基因变异体。人类IgG1恒定区的氨基酸序列为本领域中已知的且示于SEQ ID NO:3中。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ抗体的人类恒定区包含轻链恒定区，其选自κ-λ链恒定区及如Kabat报告中所论述的其任何等位基因变异体。此类序列中的任何一个或多个均可用于本发明中。在一些实施例中，轻链恒定区选自κ及其等位基因变异体。人类κ链恒定区的氨基酸序列为本领域中已知的且示于SEQ ID NO:4中。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含人类重链及轻链可变区构架。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含重链可变区，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:1；及轻链可变区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含人类IgG1重链恒定区及人类Igκ轻链恒定区。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含重链恒定区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；及轻链恒定区，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。BAN2401为mAb158的人类化IgG1单株形式，该mAb158为经产生以靶向初原纤维且公开于WO 2007/108756及Journal of Alzheimer'sDisease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中的鼠类单株抗体。BAN2401为至少一种抗Aβ初原纤维抗体，其展现对Aβ单体的低亲和力，同时以高选择率结合于可溶性Aβ聚集体物种。例如，已报导BAN2401展现出分别比对Aβ单体或Aβ不溶性初原纤维的选择率高大约1000倍及5倍至10倍的对可溶性Aβ初原纤维的选择率。
BAN2401包含(a)重链可变域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；及(b)轻链可变域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2。BAN2401的全长序列示于SEQ ID NO:11中，且描述于WO2007/108756中及Journal of Alzheimer's Disease[阿尔茨海默病杂志]43:575-588(2015)中。
适用作本发明中的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的抗体的其他非限制性实例包括WO 2002/003911、WO 2005/123775、WO 2007/108756、WO 2011/001366、WO 2011/104696及WO 2016/005466中所公开的抗体。
治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体
本发明方法包括向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。如本文所用，术语“治疗有效量”是指足以产生所需治疗作用的化合物或药物组合物的量。
本领域普通技术人员将理解，向受试者施用的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量可视多种因素而定，其包括药效学特征、给药途径、治疗频率以及待治疗的受试者的健康状况、年龄及体重，且伴随本文所公开的信息，将能够判定各受试者的合适量。
在一些实施例中，治疗有效量为经选择以改善功效和/或维持功效且改善安全性及耐受性中的至少一者的剂量。在一些实施例中，治疗有效量经选择以降低至少一种副作用且同时改善功效和/或维持功效。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg至45mg/kg、0.5mg/kg至40mg/kg、0.5mg/kg至35mg/kg、0.5mg/kg至30mg/kg、0.5mg/kg至25mg/kg、0.5mg/kg至20mg/kg、0.5mg/kg至15mg/kg、0.5mg/kg至10mg/kg、0.5mg/kg至5mg/kg或0.5mg/kg至2.5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至45mg/kg、2.5mg/kg至40mg/kg、2.5mg/kg至35mg/kg、2.5mg/kg至30mg/kg、2.5mg/kg至25mg/kg、2.5mg/kg至20mg/kg、2.5mg/kg至15mg/kg、2.5mg/kg至10mg/kg或2.5mg/kg至5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至45mg/kg、5mg/kg至40mg/kg、5mg/kg至35mg/kg、5mg/kg至30mg/kg、5mg/kg至25mg/kg、5mg/kg至20mg/kg、5mg/kg至15mg/kg或5mg/kg至10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg至45mg/kg、7.5mg/kg至40mg/kg、7.5mg/kg至35mg/kg、7.5mg/kg至30mg/kg、7.5mg/kg至25mg/kg、7.5mg/kg至20mg/kg、7.5mg/kg至15mg/kg或7.5mg/kg至10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用始于0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg的至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用至多20mg/kg、19mg/kg、18mg/kg、17mg/kg、16mg/kg、15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg或0.5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用1mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用3mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用4mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用6mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用8mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用9mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用11mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12.5mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用13mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用14mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用15mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用16、17、18、19或20mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用21、22、23、24或25mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用27.5mg/kg、30mg/kg、32.5mg/kg、35mg/kg、37.5mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg或50mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体。
如所提及，在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。因此，在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg至45mg/kg、0.5mg/kg至40mg/kg、0.5mg/kg至35mg/kg、0.5mg/kg至30mg/kg、0.5mg/kg至25mg/kg、0.5mg/kg至20mg/kg、0.5mg/kg至15mg/kg、0.5mg/kg至10mg/kg、0.5mg/kg至5mg/kg或0.5mg/kg至2.5mg/kg ofBAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至45mg/kg、2.5mg/kg至40mg/kg、2.5mg/kg至35mg/kg、2.5mg/kg至30mg/kg、2.5mg/kg至25mg/kg、2.5mg/kg至20mg/kg、2.5mg/kg至15mg/kg、2.5mg/kg至10mg/kg或2.5mg/kg至5mg/kg BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至45mg/kg、5mg/kg至40mg/kg、5mg/kg至35mg/kg、5mg/kg至30mg/kg、5mg/kg至25mg/kg、5mg/kg至20mg/kg、5mg/kg至15mg/kg或5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg至45mg/kg、7.5mg/kg至40mg/kg、7.5mg/kg至35mg/kg、7.5mg/kg至30mg/kg、7.5mg/kg至25mg/kg、7.5mg/kg至20mg/kg、7.5mg/kg至15mg/kg或7.5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用始于0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、11mg/kg、12mg/kg、13mg/kg、14mg/kg、15mg/kg、16mg/kg、17mg/kg、18mg/kg、19mg/kg、20mg/kg的BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用至多20mg/kg、19mg/kg、18mg/kg、17mg/kg、16mg/kg、15mg/kg、14mg/kg、13mg/kg、12mg/kg、11mg/kg、10mg/kg、9mg/kg、8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg、2mg/kg、1mg/kg或0.5mg/kg BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用0.5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用1mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用3mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用4mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用6mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用8mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用9mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用10mg/kgBAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用11mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用12.5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用13mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用14mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用15mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用16、17、18、19或20mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用21、22、23、24或25mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用27.5mg/kg、30mg/kg、32.5mg/kg、35mg/kg、37.5mg/kg、40mg/kg、42.5mg/kg、45mg/kg、47.5mg/kg或50mg/kg BAN2401。
在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg至10mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg至10mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用2.5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用7.5mg/kg BAN2401。在一些实施例中，相对于受试者体重向受试者施用10mg/kg BAN2401。
至少一种抗Aβ初原纤维抗体的给药方案
本发明方法包括向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。本领域普通技术人员将理解，上文所公开的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量中的任一者可根据一种或多种给药方案施用一次或多次。本领域普通技术人员将能够视多种因素而定，且伴随本文所公开的信息来判定各受试者的合适给药方案，这些因素包括药效学特征、给药途径、剂量以及待治疗的受试者的健康状况、年龄及体重。
在一些实施例中，包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每天、隔天、每三天、每周一次、每两周一次(“每两周”)、每四周一次(“四周间隔”)、每月一次、每六周一次、每八周一次、每两个月一次、每十周一次、每十二周一次、每三个月一次、每十四周一次、每十六周一次、每四个月一次、每十八周一次、每二十周一次、每五个月一次、每22周一次、每24周一次、每六个月一次、每八个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每十二个月一次、每十三个月一次、每十三个月一次、每十四个月一次、每十五个月一次、每十六个月一次、每十七个月一次或每十八个月一次进行施用。在一些实施例中，包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每天、隔天、每三天、每周一次、每两周一次(“每两周”)、每四周一次(“四周间隔”)或每月一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次或每四周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每四周一次进行施用。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每三周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每四周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每月一次进行施用。
在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每两周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每三周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每四周一次进行施用。在一些实施例中，包含治疗有效量的BAN2401的组合物每月一次进行施用。
在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每三周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每四周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每月一次。
在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每两周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物每月一次。
在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg BAN2401的组合物每周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg BAN2401的组合物每两周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kgBAN2401的组合物每三周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg BAN2401的组合物每四周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg BAN2401的组合物每月一次。
在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含10mg/kg BAN2401的组合物每两周一次。在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含10mg/kg BAN2401的组合物每月一次。
包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含于组合物中。在一些实施例中，组合物由至少一种抗Aβ初原纤维抗体组成。在一些实施例中，组合物包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体且进一步包含至少一种另外组分。至少一种另外组分可选自供人类和/或兽医学用的适合的生理学上可接受的赋形剂。
本发明组合物可呈锭剂、丸剂、胶囊、溶液和/或本领域普通技术人员认为合适的任何其他适合形式。本发明组合物的给药途径可为任何适合途径，包括静脉内、皮下、口服及经鼻。在一些实施例中，组合物调配为用于静脉内施用的无菌非热解液体。在一些实施例中，组合物为生理盐水溶液。
在一些实施例中，组合物中的至少一种另外组分选自缓冲剂。在一些实施例中，组合物中的至少一种另外组分选自乳化剂。在一些实施例中，组合物中的至少一种另外组分选自柠檬酸钠、氯化钠及聚山梨醇酯80。在一些实施例中，柠檬酸钠可以范围介于1mM至150mM的浓度存在。在一些实施例中，柠檬酸钠可以25mM的浓度存在。在一些实施例中，氯化钠可以范围介于25mM至250mM的浓度存在。在一些实施例中，柠檬酸钠可以125mM的浓度存在。在一些实施例中，聚山梨醇酯80可以范围介于0.001％(w/v)至2％(w/v)的浓度存在。在一些实施例中，聚山梨醇酯80可以0.02％(w/v)的浓度存在。
在一些实施例中，组合物为液体剂型，其包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体(如BAN2401)且其进一步包含例如柠檬酸钠、氯化钠及聚山梨醇酯80。在一些实施例中，组合物包含10mg/mL至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401、25mM柠檬酸钠、125mM氯化钠及0.2％(w/v)聚山梨醇酯80，且pH为5.7。
治疗作用
临床衰退的减少
本文提供一种减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括向该受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于减少患有早期阿尔茨海默病的受试者中的临床衰退的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％或至少46％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至30％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少27％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少46％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少28％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少25％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少33％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至80％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至78％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％或至少53％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至150％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至145％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至55％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少40％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少120％或至少140％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少56％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％、至少55％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少58％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至50％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至50％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，临床衰退减少至少25％，诸如至少26％或至少28％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少10％至20％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少10％、至少12％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少14％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至60％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少48％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少51％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％或至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少60％至80％，诸如63％至74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少63％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少67％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少63％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％、至少215％、至少220％、至少225％、至少230％、至少235％、至少240％、至少245％、至少250％、至少255％、至少260％、至少265％、至少270％、至少275％、至少280％、至少290％、至少295％、至少300％、至少305％、至少310％、至少315％、至少320％、至少325％、至少330％或至少331％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至400％，诸如80％至350％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少300％，诸如至少330％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少300％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少84％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少84％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％或至少87％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至150％，诸如40％至100％或45％至90％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至70％，诸如38％至59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少53％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少30％，诸如至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少55％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至300％，诸如45％至250％或50％至250％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少70％、至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％、至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至90％，诸如25％至80％或30％至75％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或40％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％或至少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％至119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少113％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％、至少174％、至少175％、至少176％、至少177％、至少178％、至少179％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少325％、至少350％、至少375％、至少400％、至少425％、至少450％、至少475％、至少500％、至少550％、至少600％、至少650％、至少700％、至少750％、至少800％、至少850％、至少900％、至少950％、至少1000％、至少1001％、至少1002％、至少1003％、至少1004％、至少1005％、至少1006％、至少1007％、至少1008％、至少1009％、至少1010％、至少1011％、至少1012％、至少1013％、至少1014％、至少1015％、至少1016％、至少1017％、至少1018％、至少1019％、至少1020％、至少1021％、至少1022％或至少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％至1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少171％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％或至少174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至200％，诸如75％至180％或82％至174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少75％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少150％，诸如至少160％或170％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少85％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少130％，诸如至少140％、至少150％、至少160％或至少170％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％、至少75％或至少80％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％或至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少5％至15％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少7％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少-2％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少10％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少5％，诸如至少7％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少7％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至80％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少46％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退增加7％、6％、5％、5％、3％、2％或1％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％或至少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％或至少26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％至26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％或至少166％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至200％，诸如60％至180％或65％至170％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％，诸如至少55％或至少65％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少150％，诸如至少160％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少150％，诸如至少160％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％或至少65％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％或至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
受试者自淀粉状蛋白阳性至淀粉状蛋白阴性的转变
本文还提供一种将淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性受试者的方法。在一些实施例中，该方法包括向该受试者施用本文所公开的包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于将淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性受试者的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％或至少81％受试者自淀粉状蛋白阳性转变成淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得50％至100％，诸如60％至90％受试者自淀粉状蛋白阳性转变成淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少55％，诸如至少60％或至少65％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少70％，诸如至少75％或至少80％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％或至少85％ApoE4阳性受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％ApoE4阳性受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％或至少79％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得50％至100％，诸如55％至90％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少50％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得至少70％受试者呈淀粉状蛋白阴性，其中这些受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至50％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的除BAN2401外的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述的临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％、至少57％或至少59％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少59％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少59％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％、至少42％或至少45％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
至少一种抗Aβ初原纤维抗体与除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的同时施用
在一些实施例中，本文提供一种减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括同时施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体及治疗有效量的除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％或至少23％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％至30％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少15％，诸如至少20％、至少21％或至少23％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少23％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，相伴施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体及治疗有效量的除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少23％。在一些实施例中，10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体每两周一次或每月一次进行施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗选自爱伦比斯塔、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚及雷斯替明。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗为多奈哌齐与美金刚的组合。
在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用多奈哌齐。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用加兰他敏。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用美金刚。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用雷斯替明。
在一些实施例中，爱伦比斯塔可以范围介于5mg/天至100mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天或15mg/天至50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以范围介于约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天或约15mg/天至约50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或50mg/天剂量的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以15mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以50mg/天的剂量施用。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％或至少41％。在一些实施例中，在施用治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述的临床衰退的减少量。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％或至少39％，其中受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至50％，其中受试者同时施用除BAN2401外至少一种阿尔茨海默病药物。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％、至少37％或至少39％，其中受试者同时施用除BAN2401外至少一种阿尔茨海默病药物。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少39％，其中受试者同时施用除BAN2401外至少一种阿尔茨海默病药物。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少39％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗选自爱伦比斯塔、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚及雷斯替明。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗为多奈哌齐与美金刚的组合。
在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用多奈哌齐。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用加兰他敏。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用美金刚。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用雷斯替明。
在一些实施例中，爱伦比斯塔可以范围介于5mg/天至100mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天或15mg/天至50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以范围介于约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天或约15mg/天至约50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或50mg/天剂量的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以15mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以50mg/天的剂量施用。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％或至少20％，其中受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少10％至30％，其中受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少15％、至少17％或至少20％，其中受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，其中受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗选自爱伦比斯塔、多奈哌齐、加兰他敏、美金刚及雷斯替明。在一些实施例中，至少一种阿尔茨海默病药疗为多奈哌齐与美金刚的组合。
在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用多奈哌齐。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用加兰他敏。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用美金刚。在一些实施例中，可在经批准的剂量下施用雷斯替明。
在一些实施例中，爱伦比斯塔可以范围介于5mg/天至100mg/天、10mg/天至75mg/天、5mg/天至50mg/天或15mg/天至50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以范围介于约5mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约75mg/天、约5mg/天至约50mg/天或约15mg/天至约50mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以5mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或50mg/天剂量的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以5mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以15mg/天的剂量施用。在一些实施例中，爱伦比斯塔可以50mg/天的剂量施用。
脑淀粉状蛋白水平的降低
本文还提供一种降低有需要的受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
在一些实施例中，受试者患有早期阿尔茨海默病。在一些实施例中，受试者患有阿尔茨海默病、唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变、路易体痴呆或伴随含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集体的另一种脑疾病或病状。
本领域普通技术人员将理解，除了患有阿尔茨海默病的受试者之外，患有其他神经退化性疾病及病状的受试者的脑中还存在Aβ斑块沉积物，且因此本文所公开的方法将有益于患有此类神经退化性疾病和/或病状的受试者。已知此类疾病及病状包括例如唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变及路易体痴呆。(参见例如，Catafau等人,“Amyloid PET imaging:applications beyond Alzheimer's disease[淀粉状蛋白PET成像：阿尔茨海默病以外的应用]”,Clin.Transl.Imaging[临床和转化成像]3(1):39-55(2015)；及Banerjee,G.等人,“The increasing impact of cerebral amyloidangiopathy:essential new insights for clinical practice[大脑淀粉状蛋白血管病变的日益增加的影响：临床实践的重要新见解]”,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry[神经疾病神经外科与精神病学杂志]88:982-994(2017)。)
在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者中的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数测定，且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
淀粉状蛋白正电子发射断层摄影术(PET)成像可用于研究的筛选阶段确认早期AD受试者的脑中存在淀粉状蛋白病理学；和/或评估至少一种抗AB抗体对脑中的淀粉状蛋白水平的作用，两者均利用全脑分析(例如5至6个皮质区的平均值)及脑区分析。在一些实施例中，相对于基线，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，受试者的PET SUVr值的自基线的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的降低通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来测定且经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，自基线的校正平均变化的降低为至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位(centiloid)。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，自基线的校正平均变化的降低为至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于该施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量有所降低。在一些实施例中，相对于该施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30，其中受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，相对于安慰剂，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.01、至少-0.02、至少-0.03、至少-0.04、至少-0.05、至少-0.06、至少-0.07、至少-0.08、至少-0.09、至少-0.10、至少-0.11、至少-0.12、至少-0.13、至少-0.14、至少-0.15、至少-0.16、至少-0.17、至少-0.18、至少-0.19、至少-0.20、至少-0.21、至少-0.22、至少-0.23、至少-0.24、至少-0.25、至少-0.26、至少-0.27、至少-0.28或至少-0.29，其中受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.10至-0.40，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.20，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25，其中受试者呈ApoE4阴性。
生物标记物变化
脑脊髓液神经颗粒素水平
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得受试者的脑脊髓液神经颗粒素水平有所降低。在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液神经颗粒素水平有所降低。在一些实施例中，施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％或至少10％。
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少约25pg/mL、至少约30pg/mL、至少约35pg/mL、至少约40pg/mL、至少约45pg/mL、至少约50pg/mL、至少约55pg/mL、至少约60pg/mL或至少约65pg/mL。在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少约65pg/mL。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少约25pg/mL、至少约30pg/mL、至少约35pg/mL、至少约40pg/mL、至少约45pg/mL、至少约50pg/mL、至少约55pg/mL、至少约60pg/mL或至少约65pg/mL。在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经颗粒素水平降低至少65pg/mL。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量为10mg/kg。在一些实施例中，每两周或每月施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每两周施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。在一些实施例中，每月施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。
脑脊髓液神经纤毛轻链水平
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液神经纤毛轻链水平相对于安慰剂有所降低。在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于安慰剂，脑脊髓液神经纤毛轻链水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。
在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液神经纤毛轻链水平相对于安慰剂有所降低。在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液神经纤毛轻链水平降低至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生超过约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL脑脊髓液神经纤毛轻链水平。在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生不超过约75pg/mL脑脊髓液神经纤毛轻链水平。
在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生超过约35pg/mL、约40pg/mL、约45pg/mL、约50pg/mL、约55pg/mL、约60pg/mL、约65pg/mL、约70pg/mL、约75pg/mL脑脊髓液神经纤毛轻链水平。在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，产生不超过约75pg/mL脑脊髓液神经纤毛轻链水平。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，本文所公开的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量为10mg/kg。在一些实施例中，每两周或每月施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每两周施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。在一些实施例中，每月施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。
脑脊髓液磷酸化τ水平
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得受试者的脑脊髓液磷酸化τ水平有所降低。在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化τ水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％或至少13％。
在一些实施例中，在施用组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑脊髓液磷酸化τ水平有所降低。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化τ水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％或至少13％。
在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化τ水平降低至少约65pg/mL、至少约70pg/mL、至少约75pg/mL、至少约80pg/mL、至少约85pg/mL、至少约90pg/mL或至少约95pg/mL。在一些实施例中，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化τ水平降低至少约95pg/mL。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化τ水平降低至少约65pg/mL、至少约70pg/mL、至少约75pg/mL、至少约80pg/mL、至少约85pg/mL、至少约90pg/mL或至少约95pg/mL。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，向受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得，相对于基线，脑脊髓液磷酸化τ水平降低至少95pg/mL。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体的治疗有效量为10mg/kg。在一些实施例中，每两周或每月施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，每两周施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。在一些实施例中，每月施用包含10mg/kg BAN2401的组合物。
治疗阿尔茨海默病的方法
减少临床衰退
本文提供一种治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，其中施用组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，受试者的临床衰退减少至少35％；施用组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，减少至少30％；和/或施用组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，减少至少25％。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于减少患有早期阿尔茨海默病的受试者中的临床衰退的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％或至少46％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至30％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少27％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少46％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少28％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少25％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少33％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至80％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至78％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％或至少53％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至150％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至145％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至55％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少40％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少120％或至少140％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少56％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％、至少55％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少58％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至50％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至50％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，临床衰退减少至少25％，诸如至少26％或至少28％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少10％至20％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少10％、至少12％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少14％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至60％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少48％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少51％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％或至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少60％至80％，诸如63％至74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少63％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少67％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少63％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％、至少215％、至少220％、至少225％、至少230％、至少235％、至少240％、至少245％、至少250％、至少255％、至少260％、至少265％、至少270％、至少275％、至少280％、至少290％、至少295％、至少300％、至少305％、至少310％、至少315％、至少320％、至少325％、至少330％或至少331％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至400％，诸如80％至350％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少300％，诸如至少330％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少300％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少84％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少84％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％或至少87％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至150％，诸如40％至100％或45％至90％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至70％，诸如38％至59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少53％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少30％，诸如至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少55％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至300％，诸如45％至250％或50％至250％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少70％、至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％、至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至90％，诸如25％至80％或30％至75％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或40％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％或至少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％至119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少113％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％、至少174％、至少175％、至少176％、至少177％、至少178％、至少179％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少325％、至少350％、至少375％、至少400％、至少425％、至少450％、至少475％、至少500％、至少550％、至少600％、至少650％、至少700％、至少750％、至少800％、至少850％、至少900％、至少950％、至少1000％、至少1001％、至少1002％、至少1003％、至少1004％、至少1005％、至少1006％、至少1007％、至少1008％、至少1009％、至少1010％、至少1011％、至少1012％、至少1013％、至少1014％、至少1015％、至少1016％、至少1017％、至少1018％、至少1019％、至少1020％、至少1021％、至少1022％或至少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％至1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少171％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％或至少174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至200％，诸如75％至180％或82％至174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少75％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少150％，诸如至少160％或170％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少85％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少130％，诸如至少140％、至少150％、至少160％或至少170％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％、至少75％或至少80％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％或至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少5％至15％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少7％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少-2％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少10％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少5％，诸如至少7％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少7％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至80％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少46％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退增加7％、6％、5％、5％、3％、2％或1％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％或至少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％或至少166％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至200％，诸如60％至180％或65％至170％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％，诸如至少55％或至少65％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少150％，诸如至少160％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少150％，诸如至少160％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％或至少65％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％或至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至50％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的除BAN2401外的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述的临床衰退的减少量。
在一些实施例中，施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％、至少57％或至少59％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少59％，其中受试者并未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少59％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％、至少42％或至少45％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
相对于治疗之前的严重程度，治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者引起症状的严重程度降低
本文提供一种治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，其中相对于治疗之前的同一受试者的与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度，同一症状的严重程度降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少1％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少10％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少20％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少30％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少40％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少50％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少60％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少70％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少80％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少90％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少95％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述的严重程度的降低。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度通过ADCOMS、PET、MMSE、CDR-SB和/或ADAS-Cog来测定。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状选自临床衰退及脑淀粉状蛋白水平。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状为临床衰退。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状为脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。
相对于经安慰剂处理的受试者的症状的严重程度，治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者造成症状的严重程度降低
本文提供一种治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括向该受试者施用本文所公开的包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，其中相对于接受安慰剂的受试者的与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度，同一症状的严重程度降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，患有早期阿尔茨海默病的受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少1％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少10％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少20％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少30％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少40％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少50％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少60％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少70％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少80％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少90％。在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度降低至少95％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述的严重程度的降低。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状的严重程度通过ADCOMS、PET、MMSE、CDR-SB和/或ADAS-Cog来测定。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状选自临床衰退及脑淀粉状蛋白水平。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状为临床衰退。
在一些实施例中，与阿尔茨海默病相关联的至少一种症状为脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％或至少46％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至30％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少27％至35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少46％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少28％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％或至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少52％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少25％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少33％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少33％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至80％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至78％，其中受试者已诊断为患有阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％或至少53％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少78％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少52％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少28％至38％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％、至少28％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％或至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％或至少150％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至150％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至145％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少45％至55％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少40％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少120％或至少140％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少47％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少56％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少52％、至少55％或至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少58％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少58％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至50％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至60％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少25％至50％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，临床衰退减少至少25％，诸如至少26％或至少28％。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少40％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少20％，诸如至少25％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少10％至20％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少10％、至少12％或至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少14％，其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的临床衰退减少至少14％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至60％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少48％、至少50％或至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少51％，其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的临床衰退减少至少51％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、30个月、36个月、42个月、48个月、54个月、60个月、63个月、66个月和/或72个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物1个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物6个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物12个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物18个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物60个月之后测定临床衰退的减少量。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的BAN2401的组合物63个月之后测定临床衰退的减少量。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％或至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少60％至80％，诸如63％至74％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少63％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少67％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少74％，其中受试者呈ApoE4阳性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少63％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％、至少215％、至少220％、至少225％、至少230％、至少235％、至少240％、至少245％、至少250％、至少255％、至少260％、至少265％、至少270％、至少275％、至少280％、至少290％、至少295％、至少300％、至少305％、至少310％、至少315％、至少320％、至少325％、至少330％或至少331％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至400％，诸如80％至350％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少84％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少84％。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少300％，诸如至少330％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少300％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少80％，诸如至少90％或至少100％。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少84％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少84％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％或至少87％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至150％，诸如40％至100％或45％至90％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少60％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少60％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少30％至70％，诸如38％至59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或至少38％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少53％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％或至少59％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少55％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少30％，诸如至少35％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少45％，诸如至少50％或至少55％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少110％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％、至少170％、至少175％、至少180％、至少185％、至少190％、至少195％、至少200％、至少205％、至少210％或至少211％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至300％，诸如45％至250％或50％至250％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少60％，诸如至少70％、至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少100％，诸如至少150％或至少200％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少50％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％、至少70％或至少75％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少20％至90％，诸如25％至80％或30％至75％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少25％，诸如至少30％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％，诸如至少35％或40％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或45％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少45％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少20％，诸如至少25％或至少30％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少35％，诸如至少40％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％或至少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％至119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少76％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少113％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少119％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％、至少174％、至少175％、至少176％、至少177％、至少178％、至少179％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少325％、至少350％、至少375％、至少400％、至少425％、至少450％、至少475％、至少500％、至少550％、至少600％、至少650％、至少700％、至少750％、至少800％、至少850％、至少900％、至少950％、至少1000％、至少1001％、至少1002％、至少1003％、至少1004％、至少1005％、至少1006％、至少1007％、至少1008％、至少1009％、至少1010％、至少1011％、至少1012％、至少1013％、至少1014％、至少1015％、至少1016％、至少1017％、至少1018％、至少1019％、至少1020％、至少1021％、至少1022％或至少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％至1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少58％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少171％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少1023％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少111％、至少112％、至少113％、至少114％、至少115％、至少116％、至少117％、至少118％、至少119％、至少120％、至少121％、至少122％、至少123％、至少124％、至少125％、至少126％、至少127％、至少128％、至少129％、至少130％、至少131％、至少132％、至少133％、至少134％、至少135％、至少136％、至少137％、至少138％、至少139％、至少140％、至少141％、至少142％、至少143％、至少144％、至少145％、至少146％、至少147％、至少148％、至少149％、至少150％、至少151％、至少152％、至少153％、至少154％、至少155％、至少156％、至少157％、至少158％、至少159％、至少160％、至少161％、至少162％、至少163％、至少164％、至少165％、至少166％、至少167％、至少168％、至少169％、至少170％、至少171％、至少172％、至少173％或至少174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％至200％，诸如75％至180％或82％至174％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少70％，诸如至少80％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少75％，诸如至少80％或至少85％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少150％，诸如至少160％或170％，其中受试者呈ApoE4阳性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％、至少80％或至少85％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少130％，诸如至少140％、至少150％、至少160％或至少170％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者的临床衰退减少至少65％，诸如至少70％、至少75％或至少80％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％或至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少5％至15％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，诸如至少7％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少-2％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少10％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少5％，诸如至少7％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少7％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少40％至80％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％或至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少40％，诸如至少45％或至少46％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少65％，诸如至少70％或至少72％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少43％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退增加7％、6％、5％、5％、3％、2％或1％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％或至少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少3％，其中受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％或至少26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％至26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少15％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少26％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少100％、至少101％、至少102％、至少103％、至少104％、至少105％、至少106％、至少107％、至少108％、至少109％、至少110％、至少115％、至少120％、至少125％、至少130％、至少135％、至少140％、至少145％、至少150％、至少155％、至少160％、至少165％或至少166％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至200％，诸如60％至180％或65％至170％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％，诸如至少55％或至少65％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少70％，诸如至少75％或至少80％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少150％，诸如至少160％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物6个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少150％，诸如至少160％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少70％，诸如至少75％或至少80％。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，ApoE4阴性受试者的临床衰退减少至少50％，诸如至少60％或至少65％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％或至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少5％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少10％，诸如至少12％，其中受试者呈ApoE4阴性，并且其中受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少35％至50％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少38％、至少40％或至少41％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少41％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的除BAN2401外的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述的临床衰退的减少量。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，未同时施用至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少41％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％或至少59％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少50％，诸如至少55％、至少57％或至少59％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少59％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少59％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％或至少45％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，如通过ADAS-cog所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少50％至70％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％，诸如至少40％、至少42％或至少45％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少45％，其中受试者并未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物1个月、6个月、12个月、18个月、60个月和/或63个月之后测定上文所述临床衰退的减少。
在一些实施例中，施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的临床衰退减少至少45％。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
预防和/或延迟阿尔茨海默病的发病
本文还提供一种预防和/或延迟ApoE4阳性受试者的阿尔茨海默病的发病的方法。在一些实施例中，该方法包括测定受试者的脑淀粉状蛋白水平，且随后如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括量测受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经颗粒素水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经纤毛轻链水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用之后受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经颗粒素水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后神经纤毛轻链高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种另外治疗剂。在一些实施例中，该至少一种另外治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽量的药剂及其组合。在一些实施例中，至少一种另外治疗剂为BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂选自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔比斯塔、爱伦比斯塔、拉那比斯塔及韦卢比斯塔。在一些实施例中，BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者中的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2041。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数测定，且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，相对于施用之前的受试者的PET SUVr值，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的降低通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来测定且经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量有所降低。在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30。
本文还提供一种预防和/或延迟ApoE4阳性受试者的阿尔茨海默病发病的另一种方法。在一些实施例中，该方法包括测定受试者的脑淀粉状蛋白水平，且随后如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，及包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂。
在一些实施例中，该方法进一步包括量测受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经颗粒素水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经纤毛轻链水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，及包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经颗粒素水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经纤毛轻链水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用之后受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种另外治疗剂。在一些实施例中，该至少一种另外治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽量的药剂及其组合。
在一些实施例中，至少一种另外治疗剂为BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者中的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2041。
在一些实施例中，至少一种治疗剂为BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数测定，且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，相对于施用之前的受试者的PET SUVr值，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的降低通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来测定且经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量有所降低。在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30。
预防和/或延迟阿尔茨海默病的发病
本文还提供一种预防和/或延迟受试者的阿尔茨海默病发病的方法。在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，该方法包括测定受试者的脑淀粉状蛋白水平，且随后如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括量测受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经颗粒素水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经纤毛轻链水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用之后受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经颗粒素水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后神经纤毛轻链高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种另外治疗剂。在一些实施例中，该至少一种另外治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽量的药剂及其组合。在一些实施例中，至少一种另外治疗剂为BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂选自CNP520、BI-1181181、LY2886721、LY3202626、PF-06751979、RG7129、阿塔比斯塔、爱伦比斯塔、拉那比斯塔及韦卢比斯塔。在一些实施例中，BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者中的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2041。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数测定，且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，相对于施用之前的受试者的PET SUVr值，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的降低通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来测定且经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物12个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物18个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量有所降低。在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30。
本文还提供一种预防和/或延迟受试者的阿尔茨海默病发病的另一种方法。在一些实施例中，受试者呈ApoE4阳性。在一些实施例中，受试者呈ApoE4阴性。在一些实施例中，该方法包括测定受试者的脑淀粉状蛋白水平，且随后如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，及包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂。
在一些实施例中，该方法进一步包括量测受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经颗粒素水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括测定脑脊髓液神经纤毛轻链水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，及包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经颗粒素水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括如果施用后脑脊髓液神经纤毛轻链水平高于预定水平，则施用组合物。
在一些实施例中，该方法进一步包括监测施用之后受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平。
在一些实施例中，该方法进一步包括施用至少一种另外治疗剂。在一些实施例中，该至少一种另外治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽量的药剂及其组合。
在一些实施例中，至少一种另外治疗剂为BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
抗Aβ初原纤维抗体中的任一者、其治疗上可接受的量、其给药方案及本文所公开的包含其的组合物可用于降低患有早期阿尔茨海默病的受试者中的脑淀粉状蛋白水平的方法中。例如，在一些实施例中，向受试者施用相对于受试者体重，包含2.5mg/kg、5mg/kg、7.5mg/kg或10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体，诸如BAN2401的组合物每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次或每月一次。
在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2041。
在一些实施例中，至少一种治疗剂为BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得75％至100％，诸如80％至100％或85％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％或至少85％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，至少75％，诸如至少80％、至少85％、至少90％或至少95％受试者呈淀粉状蛋白阴性。在一些实施例中，组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。在一些实施例中，至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
在一些实施例中，该方法使得施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于施用之前的脑淀粉状蛋白水平有所降低。在一些实施例中，相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。在一些实施例中，上文所述的脑淀粉状蛋白水平的降低通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数测定，且表示为PET标准摄取值比率(SUVr值)。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.10、至少-0.15、至少-0.20、至少-0.25、至少-0.30、至少-0.35、至少-0.40、至少-0.45、至少-0.50、至少-0.55、至少-0.60、至少-0.65、至少-0.70、至少-0.75、至少-0.80、至少-0.85、至少-0.90或至少-0.95。在一些实施例中，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低-0.20至-0.30。
在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，比较总体皮质平均值对全小脑参考物，受试者的PET SUVr值的自施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平的校正平均变化降低至少-0.20，诸如至少-0.25。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，相对于施用之前的受试者的PET SUVr值，受试者的PET SUVr值的校正平均变化降低至少-0.25，诸如至少-0.30。
在一些实施例中，脑中的淀粉状蛋白的降低通过使用与脑Aβ淀粉状蛋白结合的放射性示踪剂成像来测定且经PET目视。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物12个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-50，诸如至少-55或至少-59个百分制单位。在一些实施例中，在施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物18个月之后，自施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的受试者的量的校正平均变化降低至少-60，诸如至少-65或至少-70个百分制单位。
在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量有所降低。在一些实施例中，相对于施用之前的脑脊髓液Aβ1-42量，该方法使得脑脊髓液Aβ1-42量降低至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少11％、至少12％、至少13％、至少14％、至少15％、至少16％、至少17％、至少18％、至少19％、至少20％、至少21％、至少22％、至少23％、至少24％、至少25％、至少26％、至少27％、至少28％、至少29％、至少30％、至少31％、至少32％、至少33％、至少34％、至少35％、至少36％、至少37％、至少38％、至少39％、至少40％、至少41％、至少42％、至少43％、至少44％、至少45％、至少46％、至少47％、至少48％、至少49％、至少50％、至少51％、至少52％、至少53％、至少54％、至少55％、至少56％、至少57％、至少58％、至少59％、至少60％、至少61％、至少62％、至少63％、至少64％、至少65％、至少66％、至少67％、至少68％、至少69％、至少70％、至少71％、至少72％、至少73％、至少74％、至少75％、至少76％、至少77％、至少78％、至少79％、至少80％、至少81％、至少82％、至少83％、至少84％、至少85％、至少86％、至少87％、至少88％、至少89％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％。
在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低-0.20至-0.45，诸如-0.25至-0.35。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少-0.25。在一些实施例中，相对于施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物之前的脑淀粉状蛋白水平，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用包含至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物及包含治疗有效量的至少一种治疗剂的组合物使得脑淀粉状蛋白水平降低至少0.30。
不良事件
在一些实施例中，本文所提供的方法未引起发生一种或多种严重不良事件。在一些实施例中，本文所提供的方法引起不及5级严重、不及4级严重、不及3级严重、不及2级严重和/或不及1级严重的一种或多种严重不良事件。在一些实施例中，受试者未报告有一种或多种不良事件，因为其严重程度低于1级。
在一些实施例中，本文所述的方法引起低于1％、低于2％、低于3％、低于4％、低于5％、低于6％、低于7％、低于8％、低于9％、低于10％、低于11％、低于12％、低于13％、低于14％、低于15％、低于16％、低于17％、低于18％、低于19％或小于20％受试者经历严重不良事件。
在一些实施例中，本文所述的方法引起低于1％、低于2％、低于3％、低于4％、低于5％、低于6％、低于7％、低于8％、低于9％或小于10％受试者经历血管源性水肿。
在一些实施例中，本文所述的方法引起低于1％、低于2％、低于3％、低于4％、低于5％、低于6％、低于7％、低于8％、低于9％、低于10％、低于12％、低于13％、低于14％或小于15％ApoE4阳性受试者经历血管源性水肿。
在一些实施例中，本文所述的方法引起低于15％ApoE4阳性受试者经历血管源性水肿。
在一些实施例中，本文所述的方法引起低于1％、低于2％、低于3％、低于4％、低于5％、低于6％、低于7％、低于8％、低于9％或小于10％ApoE4阴性受试者经历血管源性水肿。
在一些实施例中，本文所述的方法引起低于10％ApoE4阴性受试者经历血管源性水肿。
本文所提及的文章及专利文件的内容以全文引用的方式并入本文中。
实例
实例1：患有早期阿尔茨海默病的受试者的处理
筛选出男性及女性，年龄范围介于50至90岁(包括端点)，患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍和/或轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者以符合处理资格。对854名受试者进行随机分组以供处理。
研究由预随机分组阶段与随机分组阶段组成。
预随机分组阶段
此阶段持续至60天且由筛选期与基线期组成。在筛选期期间，基于合格性准则对受试者进行评定。如果认为受试者合格，则该受试者行进至基线期。
如果受试者同意，则在基线期期间，进行多种分析，其包括临床测试(例如，血液测试(例如，用于测定ApoE4状态)等)、安全性磁共振成像(MRI)分析、淀粉状蛋白PET评定(例如，淀粉状蛋白PET影像的目视读数)及脑脊髓液(用于生物标记物分析)。受试者的另外临床测试包括MMSE、CDR、ADAS-Cog及FAQ。
随机分组阶段
随机分组阶段由18个月处理期及3个月追踪期组成。将受试者随机分入以下方案之一：
-安慰剂；
-包含2.5mg/kg BAN2401的组合物，每2周一次；
-包含5mg/kg BAN2401的组合物，每2周一次；
-包含10mg/kg BAN2401的组合物，每2周一次；
-包含5mg/kg BAN2401的组合物，每月一次；或或
-包含10mg/kg BAN2401的组合物，每月一次。
每2周向所有受试者施用大约60分钟静脉内输注液。在普通生理盐水中以60分钟IV输注液形式，使用末端含有0.22μm内嵌过滤器的输注系统施用BAN2401。所有受试者每两周接受输注，且每月给药BAN2401的受试者与BAN2401交替进行安慰剂输注。
如果受试者同意进行认知功能、安全性、药物动力学参数、安全性MRI、体积MRI及脑脊髓液分析，则基于此类分析评定所有受试者。另外临床评定包括MMSE、CDR、ADAS-cog及FAQ。
处理在18个月后期，由受试者请求、主治医师和/或数据安全性监测委员会(datasafety monitoring board)请求和/或出现证明处理中断的一种或多种不良事件而结束。
处理结束之后，在基线期及随机分组阶段期间对受试者进行评估。
配制品
以于一次性10mL小瓶中的含有10mg/mL的注射用无菌澄清溶液(总计100mg/小瓶)形式供应BAN2401。在25mM柠檬酸钠、125mM氯化钠、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80中调配药品，且pH测定呈5.7。
研究终点
主要研究目标包括(1)在处理患有早期阿尔茨海默病(EAD)(定义为因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍(MCI)或轻度阿尔茨海默病痴呆)的受试者12个月时，通过确定阿尔茨海默病复合评分(ADCOMS)上的BAN2401的ED90(如协议中所定义)，来评估与安慰剂相比，BAN2401的功效；及(2)BAN2401的3个剂量及2个给药方案在评定患有早期阿尔茨海默病的受试者中的安全性及耐受性。
关键次要目标包括：
·评估如通过PET所量测，在处理患有早期阿尔茨海默病的受试者18个月时，与安慰剂相比，BAN2401对脑淀粉状蛋白病理生理学的作用；
·评估在处理患有早期阿尔茨海默病的受试者18个月时，根据ADCOMS，与安慰剂相比，BAN2401的功效；
·评估在处理患有早期阿尔茨海默病的受试者18个月时，根据临床痴呆等级-盒总和(CDR-SB)，与安慰剂相比，BAN2401的功效；
·评估18个月时在患有EAD的受试者中，根据阿尔茨海默病评定量表-认知分量表(ADAS-cog)，与安慰剂相比，BAN2401的功效；
·分开评估针对以下评定：ADCOMS、CDR-SB及ADAS-cog，18个月时在患有MCI及轻度AD痴呆的受试者中，与安慰剂相比，BAN2401对临床状态的作用；
·评估处理患有早期阿尔茨海默病的受试者18个月时，与安慰剂相比，BAN2401对脑脊髓液生物标记物(Aβ1-42、t-τ及p-τ)的作用；及和
·使用体积磁共振成像(vMRI)评估处理患有早期阿尔茨海默病的受试者18个月时，与安慰剂相比，BAN2401对的总海马体积的作用。
表1.治疗方案入选。
表2.总基线人口统计数据及特征。
#N＝BAN2401中的586，N＝安慰剂中的237
*PET子研究；N＝BAN2401中的214，N＝安慰剂中的98
表3.患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者的基线人口统计资料。
表4.患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的基线人口统计资料。
终点
主要指标使用ADCOMS来量测使用经由12个月的纵向数据及贝氏分析(Bayesiananalysis)的临床结果评定。
次要终点(12个月及18个月时间点)包括PET SUVr的自基线的变化(淀粉状蛋白负荷)；淀粉状蛋白阳性转变成阴性(目视读数)；ADCOMS的自基线的变化；ADAS-cog的自基线的变化；CDR-SB的自基线的变化；CSF量度(Aβ1-42、总τ等)的自基线的变化。
结果
认知结果
在总受试者群中，在18个月之后，观测到认知及功能的临床结果量测的剂量依赖性、临床上有意义及统计学上显著的较慢衰退，伴随根据ADCOMS，对于最高剂量，衰退减少30％，且根据ADAS-cog，对于最高剂量，衰退减少47％；及18个月时剂量依赖性、临床上有意义的较慢衰退，伴随根据CDR-SB，对于最高剂量，衰退减少26％。
表5及表6提供如通过ADCOMS所测定，施用BAN2401 12个月之后的自基线的变化。
表5. 12个月之后，如通过ADCOMS所测定，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量的自基线的变化。
表6. 12个月之后，如通过ADCOMS所测定，针对经合并的10mg/kg(每两周一次及每月一次)剂量的自基线的变化。
同样，表7表8提供如通过ADCOMS所测定，施用多种BAN2401剂量18个月之后的自基线的变化。还参见图56。
表7. 18个月之后，如通过ADCOMS所测定，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量的自基线的变化。
表8. 18个月之后，如通过ADCOMS所测定，针对经合并的10mg/kg(每两周一次及每月一次)剂量的自基线的变化。
表9及表10提供如通过CDR-SB所测定，施用多种BAN2401剂量12个月之后的自基线的变化。如图9及图10中所示，在用包含治疗有效量的BAN2401的组合物处理12及18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，每月10mg/kg的剂量及每两周10mg/kg的剂量引起认知衰退减缓。当使用ADAS-cog作为统计分析方法时，观测到相似趋向。参见图7及图8。
表9. 12个月之后，如通过CDR-SB所测定，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量的自基线的变化。
表10. 12个月之后，如通过ADCOMS所测定，针对合并的10mg/kg(每两周一次及每月一次)剂量的自基线的变化。
表11及表12提供如通过CDR-SB所测定，施用多种BAN2401剂量18个月之后的自基线的变化。
表11. 18个月之后，如通过CDR-SB所测定，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量的自基线的变化。
表12. 18个月之后，如通过CDR-SB所测定，针对经合并的10mg/kg(每两周一次及每月一次)剂量的自基线的变化。
ApoE4阳性受试者中的结果
如下所报导，当相较于呈ApoE4非携带者的受试者，受试者呈ApoE4阳性时，达成不可预见的有利结果。鉴于先前报导的用其他抗Aβ抗体进行的研究结果，此至少为出人意料的。
例如，在使用本发明范畴外的另一种抗Aβ抗体，阿杜卡努单抗(aducanumab)的Ib期试验中，据报导，经阿杜卡努单抗处理的患者的淀粉状蛋白PET SUVR复合评分的下降与ApoE4携带者及非携带者类似(Sevigny,J.等人,“The antibody aducanumab reduces Aβplaques in Alzheimer's disease[抗体阿杜卡努单抗减少阿尔茨海默病中的Aβ斑块]”,Nature[自然]537:50-56,50-51(2016年9月1日),引用扩展数据图2b)。然而，扩展数据图2b中的结果反映相较于ApoE4携带者，ApoE4非携带者的处理的较好结果。
在本发明范畴外的抗Aβ抗体，贝频珠单抗的II期试验中，在轻度至中度阿尔茨海默病的处理中，结果指示由ApoE4携带者状态引起的一些临床量测的可能性差异，其中可能存在的处理差异有利于非携带者。(参见Salloway等人,“A phase 2 multiple ascendingdose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease[贝频珠单抗在轻度至中度阿尔茨海默病中的2期多次递增剂量试验]”,Neurology[神经病学]73:2061-2070,2067(2009年12月15日)。)因此，进行两次不同的贝频珠单抗的III期临床试验--一次在ApoE4阳性携带者中进行，且一次在患有轻度至中度阿尔茨海默病的ApoE4非携带者中进行。不管II期指示结果如何，III期结果不仅未能区分两种ApoE4基因型，且也未能显示出贝频珠单抗关于临床结果的益处。(Salloway等人,“Two Phase 3 Trials of Bapineuzumabin Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease[贝频珠单抗在轻度至中度阿尔茨海默病中的两项3期试验]”,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]370:322-33(2014)。)同样，使用本发明范畴外的另一种抗Aβ抗体，索拉珠单抗的两次III期临床试验也未在患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中显示关于主要临床结果的益处。(Salloway等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]370:322-33,332(2014)；Doody,R.S.等人,“Phase 3 trials ofsolanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease[索拉珠单抗治疗轻度至中度阿尔茨海默病的3期试验]”,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]370:311-21(2014)。)
基于结果，诸如下文所论述的结果，本文中相较于ApoE4非携带者，伴随ApoE4阳性受试者报导的统计学上显著的结果不仅为未预期的且也为不可预测的。
伴随ApoE4阳性受试者的不可预测及未预期的结果
通常，相较于ApoE4非携带者，ApoE4阳性受试者对BAN2401处理反应较好。在一些实施例中，那些差异为临床上有意义的且统计学上显著的。
图5及图16显示，如通过ADCOMS所测定，与施用安慰剂的受试者相比，6个月时开始的，施用多种BAN2401剂量的ApoE4阳性受试者的认知衰退的剂量依赖性减缓。还参见图48。图6及图30显示施用ApoE4阴性受试者之后，出现较适度认知衰退。还参见图48。无论认知衰退是否通过ADCOMS(ApoE4阳性：图5及图16；ApoE4阴性：图6及图30)、ADAS-cog(ApoE4阳性：图19及图20；ApoE4阴性：图35及36)或CDR-SB(ApoE4阳性：图23及图24；ApoE4阴性：图39及图40)测定，均观测到ApoE4受试者与ApoE4阴性受试者之间的反应差异。
例如，在每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月之后，如通过ADCOMS所测定，在ApoE4阴性受试者中观测到临床衰退减少7％，而在每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月之后，如通过ADCOMS所测定，在ApoE4阳性受试者中观测到临床衰退减少63％。
例如，在每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月之后，如通过ADCOMS所测定，在ApoE4阴性受试者中观测到临床衰退减少43％，而在每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月之后，如通过ADAS-cog所测定，在ApoE4阳性受试者中观测到临床衰退减少84％。
例如，在每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月之后，如通过CDR-SB所测定，在ApoE4阴性受试者中观测到临床衰退减少7％，而在每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月之后，如通过CDR-SB所测定，在ApoE4阳性受试者中观测到临床衰退减少60％。
患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者及患有轻度阿尔
茨海默病痴呆的受试者
还对患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者及患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者的反应性进行比较。总体而言，患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者及患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者对用包含BAN2401的组合物进行的处理反应良好。(参见例如，图3、图4及图49。)
然而，相较于患有因阿尔茨海默病痴呆所致的轻度认知障碍的受试者，患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者对用BAN2401进行的处理反应较好，如通过ADCOMS(参见图17及图18)、通过ADAS-cog(参见图21及图22)及通过CDR-SB(参见图25及图26)所测定。相较于患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的ApoE4阳性受试者，患有轻度阿尔茨海默病痴呆的ApoE4阳性受试者对用包含BAN2401的组合物进行的处理反应较好。
在ApoE4阴性受试者中，患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍的受试者及患有轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者对处理均有反应。(参见图33及图34(ADCOMS)；图37及图38(ADAS-cog)；以及图41及图42(CDR-SB)。)
脑淀粉状蛋白水平结果
表13及表14提供如通过PET(标准摄取值比率(SUVR))所测定，在施用多种BAN2401剂量12个月之后，所有受试者的脑淀粉状蛋白水平的自基线的变化，其中参考区域为全小脑屏蔽。
表13. 12个月之后，如通过PET标准摄取值比率所测定，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量的脑淀粉状蛋白水平的自基线的变化。
表14. 12个月之后，如通过PET标准摄取值比率所测定，针对经合并的10mg/kg(每两周一次及每月一次)剂量的脑淀粉状蛋白水平的自基线的变化。
表15及表16提供如通过PET(淀粉状蛋白PET影像的目视读数；标准摄取值比率(SUVR))所测定，在施用多种BAN2401剂量12个月之后，脑淀粉状蛋白水平的自基线的变化，其中参考区域为全小脑屏蔽。如通过ADCOMS及CDR-SB所测定，自基线的变化以统计学上显著的方式与如通过PET(SUVR)所测定，淀粉状蛋白清除率呈正相关，其中参考区域为全小脑屏蔽。参见图77及图78。如通过ADCOMS、CDR-SB及ADAS-Cog所测定，自基线的变化以统计学上显著的方式与如通过PET(SUVR)所测定，淀粉状蛋白清除率呈正相关，其中参考区域为皮质下白质。参见图80至图82。
表15. 18个月之后，如通过PET标准摄取值比率所测定，针对BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量的脑淀粉状蛋白水平的自基线的变化。
表16. 18个月之后，如通过PET标准摄取值比率所测定，针对经合并的10mg/kg(每两周一次及每月一次)剂量的脑淀粉状蛋白水平的自基线的变化。
图11及图12显示，在12及18个月之后，施用每两周2.5mg/kg BAN2401、每月5mg/kgBAN2401、每两周5mg/kg BAN2401、每月10mg/kg BAN2401或每两周10mg/kg BAN2401之后，脑淀粉状蛋白水平出现剂量依赖性降低。还参见图51。
如可看出，归因于施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维的组合物，在患有早期阿尔茨海默病的受试者中观测到脑淀粉状蛋白水平出现统计学上显著的降低。例如，每两周施用10mg/kg BAN2401 18个月引起降低-70(p<0.0001)。(参见例如，图12(百分制单位)。)
同样，向ApoE4阳性受试者(图27(18个月之后，针对每两周10mg/kg剂量，降低-0.32)及图28(18个月之后，针对每两周10mg/kg剂量，降低-76))及ApoE4阴性受试者(图43(18个月之后，针对每两周10mg/kg剂量，降低-0.29)及图44(18个月之后，针对每两周10mg/kg剂量，降低-68))施用多种的BAN2401剂量均引起那些受试者的脑淀粉状蛋白水平有所降低。还发现脑淀粉状蛋白水平的降低与认知衰退减缓相关。参见图57。
淀粉状蛋白阳性转变成淀粉状蛋白阴性结果
表17及表18显示，在施用多种BAN2401剂量之后变成淀粉状蛋白阴性的受试者。图13显示，12及18个月之后，如通过PET的氟比他匹示踪剂目视读数所测定，按如下施用BAN2401：每两周2.5mg/kg BAN2401、每月5mg/kg BAN2401、每两周5mg/kg BAN2401、每月10mg/kg BAN2401或每两周10mg/kg BAN2401后的PET阳性受试者的比例。
如可看出，归因于施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维的组合物，显著比例的患有早期阿尔茨海默病的淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性。例如，每两周施用10mg/kg的BAN2401的18个月之后，81％(p<0.0001)的淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性。(参见例如，表17及图13。)
归因于施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维的组合物，显著比例的患有早期阿尔茨海默病的ApoE4阳性(图28)及ApoE4阴性(图42)淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性。然而，相较于ApoE4阴性受试者，较高比例的ApoE4阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性。例如，每月施用10mg/kg的BAN2401的18个月之后，79％(p<0.0001)的ApoE4阴性淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性(参见例如，图31)而100％(p<0.0001)的ApoE4阳性淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性。(参见例如，图47。)
表17.跨BAN2401的每两周2.5mg/kg、每月5mg/kg、每两周5mg/kg、每月10mg/kg及每两周10mg/kg剂量研究期间变成淀粉状蛋白阴性的受试者比例。
表18.在经合并的10mg/kg剂量(每两周一次及每月一次)下变成淀粉状蛋白阴性的受试者比例。
如上文所论述，还量测生物标记物。例如，量测脑脊髓液Aβ1-42水平及脑脊髓液总τ水平。所量测的另外生物标记物包括脑脊髓液神经颗粒素及神经纤毛轻链水平。
观测到对脑脊髓液Aβ1-42水平的剂量依赖性、统计学上显著的作用，及脑脊髓液总τ水平的统计学上显著的纵向降低。
总体(图14)且在各子组(图30-ApoE4阳性受试者；图46-ApoE4阴性受试者)中，施用包含BAN2401的组合物引起脑脊髓液Aβ1-42水平有所增加。在不受任何理论束缚的情况下，此推测为由于脑脊髓液Aβ1-42水平的标准化，其反映由于Aβ斑块移除，脑脊髓液中的可溶性Aβ1-42与斑块较少螯合。这些结果证明，BAN2401与其靶向物相互作用。
同样，患者的所有分析组均经历脑脊髓液总τ降低。(参见图15、图31、图47、图54、图65及图68至图70。)
施用BAN2401之后，观测到相对于安慰剂，脑脊髓液神经颗粒素水平降低及较少量的神经纤毛轻链。(参见图53、图55、图66、图67及图71至图76。)每两周或每月施用10mg/kgBAN2401引起神经颗粒素(参见图53)降低10％(相对于基线)，且相对于安慰剂，神经纤毛轻链产量减少50％(参见图55)。
安全性结果
表19提供处理相关的不良事件的汇总。
表19.处理紧急不良事件(“TEAE”)。
表20提供最常见的处理相关不良事件的汇总。
表20.最常见的处理相关不良事件。
表21提供血管源性水肿(ARIA-E)的发生率的汇总。
表21.ARIA-E的发生率的汇总。
ApoE4阳性受试者中的结果
如上文所论述，当相较于呈ApoE4非携带者的受试者，受试者呈ApoE4阳性时，达成不可预见的有利结果。鉴于先前报导的用其他抗Aβ抗体进行的研究结果，此至少为出人意料的。
例如，在另一种抗Aβ抗体，阿杜卡努单抗的Ib期试验中，据报导，经阿杜卡努单抗处理的患者的淀粉状蛋白PET SUVr复合评分的下降与ApoE4携带者及非携带者类似(Sevigny，J.等人，“The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer′sdisease[抗体阿杜卡努单抗减少阿尔茨海默病中的Aβ斑块]”，Nature[自然]537：50-56，50-51(2016年9月1日)，引用扩展数据图2b)。然而，扩展数据图2b中的结果反映相较于ApoE4携带者，ApoE4非携带者的处理的较好结果。
在本发明范畴外的抗Aβ抗体，贝频珠单抗的II期试验中，在轻度至中度阿尔茨海默病的处理中，结果指示由ApoE4携带者状态引起的一些临床量测的可能性差异，其中可能存在的处理差异有利于非携带者。(参见Salloway等人,“A phase 2 multiple ascendingdose trial of bapineuzumab in mild to moderate Alzheimer disease[贝频珠单抗在轻度至中度阿尔茨海默病中的2期多次递增剂量试验]”,Neurology[神经病学]73:2061-2070,2067(2009年12月15日)。)因此，进行两次不同的贝频珠单抗的III期临床试验--一次在ApoE4阳性携带者中进行，且一次在患有轻度至中度阿尔茨海默病的ApoE4非携带者中进行。不管II期指示结果如何，III期结果不仅未能区分两种ApoE4基因型，且也未能显示出贝频珠单抗关于临床结果的益处。(Salloway等人,“Two Phase 3Trials of Bapineuzumabin Mild-to-Moderate Alzheimer's Disease[贝频珠单抗在轻度至中度阿尔茨海默病中的两项3期试验]”,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]370:322-33(2014)。)同样，使用本发明范畴外的另一种抗Aβ抗体，索拉珠单抗的两次III期临床试验也未在患有轻度至中度阿尔茨海默病的患者中显示关于主要临床结果的益处。(Salloway等人,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]370:322-33,332(2014)；Doody R.S.等人,“Phase 3trials ofsolanezumab for mild-to-moderate Alzheimer's disease[索拉珠单抗治疗轻度至中度阿尔茨海默病的3期试验]”,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]370:311-21(2014)。)
基于结果，诸如上文所论述的结果，本文中相较于ApoE4非携带者，伴随ApoE4阳性受试者报导的统计学上显著的结果不仅为未预期的且也为不可预测的。
药物动力学概况
受试者药物动力学概况的分析显示施用包含BAN2401的组合物引起线性剂量反应。参见例如，图60。
表22中显示各剂量的平均稳态血浆浓度。已发现，如通过ADCOMS、ADAS-cog及CDR-SB所测定，疾病进展速率的减缓与BAN2401的平均稳态血浆浓度呈正相关。参见例如，图1、图7及图9(剂量量与疾病进展的减缓正相关)及表22(剂量量与平均稳态血浆浓度正相关)。
表22.平均稳态血浆浓度。
| BAN2401的剂量 | C<sub>稳态平均</sub>(μg/mL) |
| 2.5mg/kg，每两周 | 28.7 |
| 5mg/kg，每月 | 28.7 |
| 5mg/kg，每两周 | 57.3 |
| 10mg/kg，每月 | 57.3 |
| 10mg/kg，每两周 | 114.7 |
表23显示施用BAN2401之后的群体药物动力学参数。
表23.BAN2401群体药物动力学参数。
还发现，在所有研究剂量下，经历ARIA-E事件的ApoE4阳性受试者的比例与BAN2401的最大血浆浓度正相关。参见图62。相比的下，经历ARIA-E事件及以产生约230μg/mL或更小的最大血浆浓度的剂量施用BAN2401的ApoE4阴性受试者的比例与施用安慰剂的ApoE4阴性受试者的比例大致相当。见上文。
同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗
无关于是否同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗，如上文所述向受试者施用BAN2401。出人意料地发现，未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退显示出相对于基线，比同时施用BAN2401及除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者更大程度地减缓。这些发现在整个分析中不变：ADCOMS(同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退减缓23％对比未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退减缓41％)；ADAS-cog(同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退减缓39％对比未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退减缓59％)；及CDR-SB(同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退减缓20％对比未同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗的受试者的认知衰退减缓45％)。参见图50。
疾病进展的风险因子
据发现，受试者的ApoE4状态并非疾病进展的测定中的统计学上显著的风险因子。然而，发现其他因子，例如疾病的临床阶段、同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药疗及基线ADCOMS评分为统计学上显著的风险因子。参见图58及图59。
预示性实例A:ApoE4阳性受试者的阿尔茨海默病的预防
无关于性别，针对ApoE4携带者状态筛选受试者。可基于年龄(例如50岁及更年长)、阿尔茨海默病的风险和/或其他准则来选择受试者进行筛选。
如果筛选测定受试者呈ApoE4阳性，则例如通过如上文所论述的淀粉状蛋白PET影像的目视读数或本领域普通技术人员已知的另一种技术来量测受试者的脑淀粉状蛋白水平。还可量测受试者的脑脊髓液Aβ1-42量和/或脑脊髓液总τ水平。
如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，诸如PET SUVr值高于1.1，诸如高于1.2、高于1.3、高于1.4、高于1.5或高于1.6，则向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，诸如PET SUVr值高于1.3，诸如高于1.4、高于1.5、高于1.6、高于1.7、高于1.8或高于1.9，则向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。可以一定量且根据如本文所述的给药方案及途径，诸如实例1中所公开的那些来施用组合物。
如果受试者的脑淀粉状蛋白水平低于上文提及的预定水平，则可监测受试者和/或稍后，例如六个月以后，测定受试者的脑淀粉状蛋白水平。
向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后，再次量测受试者的脑淀粉状蛋白水平。如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，则重复施用组合物。如果受试者的脑淀粉状蛋白水平低于预定水平，则可监测受试者和/或稍后，例如六个月内，测定受试者的脑淀粉状蛋白水平。
在随后测定期间，如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，则向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
如果在监测受试者时，根据例如PET或脑脊髓液量测，受试者的脑淀粉状蛋白水平上升高于预定水平，则将恢复施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后，将再次量测脑淀粉状蛋白水平。
施用组合物之后，任选地向受试者施用至少一种维持治疗剂，诸如BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂可为爱伦比斯塔。
除了脑淀粉状蛋白水平、脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平的量测及考虑之外，量测和/或监测受试者的健康状况的其他量度，例如MMSE、ADAS-cog、CDR及FAQ。
预示性实例B:患有早期阿尔茨海默病的受试者的处理
筛选男性及女性，年龄范围介于50至90岁(包括端点)，患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍和/或轻度阿尔茨海默病痴呆的受试者以符合处理资格。如下文所述，以每2名施用BAN2401的受试者对1名施用安慰剂的受试者的比率将总共990名受试者随机分入两个处理组中。
研究由预随机分组阶段及随机分组阶段组成。
预随机分组阶段
此阶段持续至60天且由筛选期与基线期组成。在筛选期间，基于合格性准则对受试者进行评定。如果认为受试者合格，则该受试者随后行进至基线期。
如果受试者同意，则在基线期期间，进行多种分析，其包括临床测试(例如，血液测试(例如，用于测定ApoE4状态)等)、安全性磁共振成像(MRI)分析、淀粉状蛋白PET评定(例如，淀粉状蛋白PET影像的目视读数)及脑脊髓液(用于生物标记物分析)。受试者的另外临床测试包括MMSE、CDR、ADAS-Cog及FAQ。
随机分组阶段
随机分组阶段由18个月处理期及3个月追踪期组成。对受试者进行随机分组且施用安慰剂或包含10mg/kg BAN2401的组合物，每2周一次。
每2周向所有受试者施用大约60分钟静脉内输注。在普通生理盐水中以60分钟IV输注液形式施用BAN2401。
如果受试者同意进行认知功能、安全性、药物动力学参数、安全性MRI、PET成像、体积MRI及脑脊髓液分析，则基于此类分析评定所有受试者。另外临床评定包括MMSE、CDR、ADAS-cog、FAQ及淀粉状蛋白量测。以规则间隔进行这些量测、例如在基线期期间、开始处理之后3个月、6个月、9个月、12个月、15个月和/或18个月。
处理在18个月后期，由受试者请求、主治医师和/或数据安全性监测委员会请求和/或出现证明处理中断的一种或多种不良事件而结束。
处理结束之后，在基线期及随机分组阶段期间对受试者进行评估。未参与扩展阶段(如下所述)的受试者参加3个月随访，在该随访中量测/评定与随机分组阶段期间所量测的那些参数相似的参数。
扩展阶段
结束随机分组阶段的受试者选择是否参与扩展阶段。在此阶段期间，受试者保持进行与随机分组阶段期间相同的处理。同样，如关于随机分组阶段所述，还将在扩展阶段期间量测症状及其他参数的监测。扩展阶段将持续直至因受试者请求、主治医师和/或数据安全性监测委员会请求、出现证明处理中断的一种或多种不良事件、BAN2401的商业获得性和/或未能证明风险效益正向关系的研究结果而结束。在最后一次剂量的研究药物之后进行3个月随访，在该随访中量测/评定与随机分组阶段期间所量测的那些参数相似的参数。
配制品
以于一次性10mL小瓶中的含有10mg/mL的注射用无菌澄清溶液(总计100mg/小瓶)形式供应BAN2401。在25mM柠檬酸钠、125mM氯化钠、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80中调配药品，且pH测定呈5.7。经由末端含有0.22μM内嵌过滤器的输注系统施用BAN2401。
研究终点
主要研究终点为测定18个月时阿尔茨海默病复合评分(ADCOMS)自基线的变化。关键次要终点包括量测18个月时针对脑淀粉状蛋白水平的淀粉状蛋白PET SUVr复合自基线的变化；及18个月时ADAS-cog评分自基线的变化。
次要终点包括18个月时CDR-SB评分的自基线的变化及18个月时CDR-SB评分的到达恶化的时间。
生物标记物指针包括6及12个月时，针对脑淀粉状蛋白水平的淀粉状蛋白PETSUVr复合的自基线的变化；12及18个月时脑脊髓液神经颗粒素、神经纤毛轻链、Aβ1-42及总τ的自基线的变化；及6、12及18个月时使用vMRI的形态测定学MRI量度(包括海马体积)的自基线的变化。
符合预示性OLE实例C资格的受试者:下文符合预示性实例C的处理资格的受试者为在评定临床安全性及功效的多国、多中心、双盲、安慰剂对照、平行组、18个月研究中处理，且在早期AD中在用阿尔茨海默病复合评分(ADCOMS)进行处理12及18个月时探索BAN2401的剂量反应的患有早期AD的受试者(因AD所致的MCI及轻度AD痴呆受试者)。在此研究中，在12个月时，在ADCOMS中，在患有早期AD的受试者中使用伴随在安慰剂或5个BAN2401活性药物组中进行反应适应性随机分组的贝氏设计。针对ADCOMS(衰退减少30％)、ADAS-cog(衰退减少47％)、MMSE(衰退减少19％)及CDR-SB(衰退减少26％)，在使用每两周10mg/kg BAN2401剂量12及18个月时观测到早期AD受试者的较慢衰退。早在这些临床量测中6个月时观测到差异。在所有剂量中，如通过定量淀粉状蛋白PET所量测，临床结果伴随脑淀粉状蛋白出现稳健及剂量依赖性减少。参见例如，图63。
预示性实例C:BAN2401的开放标记扩展研究:患有早期阿尔茨海默病的受试者的
处理
在开放标记扩展研究(OLE)中用BAN2401以每两周10mg/kg的剂量处理如上文所论述的合格受试者持续至多24个月。在OLE中，评估BAN2401的长期安全性及耐受性且评估如下文概述的BAN2401对参与先前研究的受试者的脑淀粉状蛋白的作用。
无关于ApoE状态，基于下文阐述的纳入及排除标准，大约200至250名如上文所论述的合格受试者(男性及女性)可准入OLE研究。
OLE的纳入标准包括：
·归因于以下而在先前研究中进行先前处理持续至少79周或少于79周：
i.经历ARIA-E事件；
ii.经历ARIA-H事件(例如，表面铁质沉着病、微出血和/或症状性微出血)；
iii.进行早先BAN2401处理期间禁止，但不再受禁止的药疗；和/或
iv.与受禁止的药疗无关的任何原因，其包括与BAN2401处理无关且不认为严重或危及生命的任何不良事件；
·具有可提供关于受试者的处理相关细节的照护者/知情者；
·提供知情同意的能力；和
·到门诊就诊的能力。
OLE的排除标准包括：
·先前研究中进行在少于79周之后出于除以下外的原因中断的先前处理：
i.经历ARIA-E事件；
ii.经历ARIA-H事件(例如，表面铁质沉着病、微出血和/或症状性微出血)；
iii.进行早先BAN2401处理期间禁止，但不再受禁止的药疗；和/或
iv.呈ApoE4阳性且接受用BAN2401以每两周10mg/kg的剂量进行的处理；和/或
v.经历认为与研究药物(安慰剂或BAN2401)无关且并非严重或危及生命的不良事件；
·可能处于或处于妊娠的风险的哺乳女性及具有生育可能的女性；和/或
·在先前研究中进行处理后患上将干扰或造成BAN2401施用的安全性问题的病状。
在本发明OLE中施用BAN2401之前，评定参与受试者以测定基线特征，诸如认知功能、安全性参数、药物动力学参数、安全性MRI、PET成像及体积MRI。另外临床评定可包括MMSE、CDR、ADAS-cog、FAQ及淀粉状蛋白量测。
本发明预示性OLE实例中的处理包括向合格受试者施用每两周10mg/kg BAN2401的剂量持续至多24个月。
以适用于向人类受试者施用的任何配制品形式，例如于包含25mM柠檬酸钠、125mM氯化钠、0.02％(w/v)聚山梨醇酯80的一次性10mL小瓶中的含有10mg/mL，且pH为5.7的注射用无菌澄清溶液(总计100mg/小瓶)形式来供应BAN2401。可经由末端含有0.22μM内嵌过滤器的输注系统施用BAN2401。
在OLE中进行处理期间，以多个时间间隔(3个月、6个月、9个月、12个月、18个月和/或24个月)且在OLE中结束处理后，通过一种或多种评定技术，诸如基线和/或临床评定技术来评定受试者。适合评定可包括认知功能、安全性参数、药物动力学参数、安全性MRI、PET成像、体积MRI、MMSE、CDR、ADAS-cog、FAQ及淀粉状蛋白量测。
在OLE中进行处理期间，即使受试者患有无症状ARIA-H大脑微出血、多发性无症状大脑微出血、无症状表面铁质沉着病、单发性无症状微出血和/或无症状或放射照相上轻度或中度ARIA-E，受试者仍用BAN2401处理而不进行中断。如果受试者患有症状性ARIA-H和/或无症状或放射照相上中度至重度ARIA-E，则暂停施用BAN2401直至ARIA-H或ARIA-E在放射照相上经稳定或消退且临床特征已消退，其后可以相同剂量及方案恢复施用BAN2401。如果OLE中处理需要恢复超过两次，则自研究移除受试者。
OLE研究评定及终点
在OLE中评定用每两周10mg/kg BAN2401处理患有早期阿尔茨海默病的受试者的长期安全性及耐受性。评定包括ARIA-H、ARIA-E及非ARIA-H/非ARIA-E不良事件的发生率及严重程度。
在先前研究之前和/或结束时、本发明的用BAN2401进行的预示性OLE处理实例之前及任选地选用的期间及之后测定脑淀粉状蛋白水平(例如如通过PET成像所测定)，以评定归因于用BAN2401处理，移除和/或维持脑中不存在淀粉状蛋白。在用BAN2401进行本发明预示性OLE处理3个月、6个月、12个月、18个月和/或24个月之后，例如针对如上文所论述的先前研究之后的脑淀粉状蛋白的自基线的变化，评估脑淀粉状蛋白水平(例如，通过纵向PET成像)。还在OLE中随时间推移评定淀粉状蛋白阳性受试者的比例，例如如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定。
如通过例如ADCOMS、CDR-SB、ADAS-Cog及MMSE所测定，此OLE研究期间的受试者的认知评定可提供关于用BAN2401进行的处理的长期认知作用的洞见。这些评定可提供关于在先前研究期间观测到的长期疾病进展及认知衰退速率的任何减缓的保持的洞见。
由于诸如药物动力学、海马体积及其他生物标记物的参数将加以量测，因此此OLE研究可提供关于用BAN2401进行的处理的长期作用的洞见。
关于ARIA-E及ARIA-H事件的管理的信息可由此OLE研究提供，因为不同于先前协议，即使经历ARIA-E和/或ARIA-H事件，但除非严重程度要求处理中断，否则本发明的预示性OLE协议持续用BAN2401处理受试者。
还可由本发明预示性OLE研究获得关于在药物假期之后保持淀粉状蛋白降低(例如，在BAN2401处理中断之后该降低持续多长时间)；淀粉状蛋白水平增加和/或沉积的时程；和/或淀粉状蛋白移除的时程(通过BAN2401处理去除淀粉状蛋白有多快)的另外洞见。
初始结果
进行OLE研究的入选。可自入选于OLE研究中的56名受试者获得基线淀粉状蛋白PET数据，其包括来自先前研究中伴随21个月的平均研究药物停用持续时间(研究药物停用范围介于9个月至52个月)的用BAN2401处理的39名受试者的数据。在停用研究药物9个月至52个月之后，85％(33/39)的先前呈淀粉状蛋白阳性及用BAN2401处理(每月或每两周10mg/kg，持续18个月)的受试者经测定仍呈淀粉状蛋白阴性。先前研究中在18个月之后，呈淀粉状蛋白阴性的进入OLE研究的所有受试者在OLE研究的基线量测时也呈淀粉状蛋白阴性，与先前研究中的处理组无关。因此，这些初始结果出乎意料地显示，如通过PET所测定，经BAN2401介导的受试者至淀粉状蛋白阴性的恢复自先前研究结束保持至OLE研究的基线量测，即使停止处理受试者9至52个月。
在一些实施例中，本文所公开的方法引起淀粉状蛋白减少。在一些实施例中，淀粉状蛋白的减少通过PET来测定。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续9个月至52个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少1个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少2个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少3个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少4个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少5个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少6个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少7个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少8个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少9个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少10个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少15个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少20个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少25个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少30个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少35个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少40个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少45个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续至少50个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续9个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续10个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续11个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续12个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续13个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续14个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续15个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续16个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续17个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续18个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续19个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续20个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续21个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续22个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续23个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续24个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续25个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续26个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续27个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续28个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续29个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续30个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续31个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续32个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续33个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续34个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续35个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续36个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续37个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续38个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续39个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续40个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续41个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续42个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续43个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续44个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续45个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续46个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续47个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续48个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续49个月。
在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续50个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续51个月。在一些实施例中，如通过PET所测定，在施用BAN2401之后，淀粉状蛋白的减少持续52个月。
预示性实例D:阿尔茨海默病的预防
可基于年龄(例如50岁及更年长)、阿尔茨海默病的风险和/或其他准则来选择受试者进行筛选。测定受试者的ApoE4携带者状态，然而，其不影响受试者参与研究的合格性。
例如通过如上文所论述的淀粉状蛋白PET影像的目视读数或本领域普通技术人员已知的另一种技术来量测受试者的脑淀粉状蛋白水平。还可量测受试者的脑脊髓液Aβ1-42量和/或脑脊髓液总τ水平。
如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，诸如PET SUVr值高于1.1，诸如高于1.2、高于1.3、高于1.4、高于1.5或高于1.6，则向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。在一些实施例中，如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，诸如PET SUVr值高于1.3，诸如高于1.4、高于1.5、高于1.6、高于1.7、高于1.8或高于1.9，则向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。可以一定量且根据如本文所述的给药方案及途径，诸如实例1中所公开的那些来施用组合物。
如果受试者的脑淀粉状蛋白水平低于上文提及的预定水平，则可监测受试者和/或稍后，例如六个月以后，测定受试者的脑淀粉状蛋白水平。
向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后，再次量测受试者的脑淀粉状蛋白水平。如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，则重复施用组合物。如果受试者的脑淀粉状蛋白水平低于预定水平，则可监测受试者和/或稍后，例如六个月内，测定受试者的脑淀粉状蛋白水平。
在随后测定期间，如果受试者的脑淀粉状蛋白水平高于预定水平，则向受试者施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
如果在监测受试者时，根据例如PET或脑脊髓液量测，受试者的脑淀粉状蛋白水平上升高于预定水平，则将恢复施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物之后，将再次量测脑淀粉状蛋白水平。
施用组合物之后，任选地向受试者施用至少一种维持治疗剂，诸如BACE抑制剂。在一些实施例中，BACE抑制剂可为爱伦比斯塔。
除了脑淀粉状蛋白水平、脑脊髓液Aβ1-42水平和/或脑脊髓液总τ水平的量测及考虑之外，量测和/或监测受试者的健康状况的其他量度，例如MMSE、ADAS-cog、CDR及FAQ。参见例如，图64。
序列表
表24.mAb可变区的氨基酸序列
表25.mAb恒定区的氨基酸序列
表26.mAb CDR的氨基酸序列
SEQ ID NO：11
重链：
轻链：
Claims (179)
1.一种减少患有早期阿尔茨海默病的受试者的临床衰退的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ ID NO:7(HCDR 3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
6.根据权利要求5所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
7.根据权利要求5所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kgBAN2401。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在施用该组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少45％。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中在施用该组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少30％。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少47％。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少26％。
14.根据权利要求11所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少33％。
15.根据权利要求11所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
16.根据权利要求9至15中任一项所述的方法，其中该组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。
17.根据权利要求16所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN 2401。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
19.根据权利要求18所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少63％。
20.根据权利要求18所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少84％。
21.根据权利要求18所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少60％。
22.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阴性。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ和/或神经颗粒素水平降低。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加减缓。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中该受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中该受试者不同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
27.一种将患有早期阿尔茨海默病的淀粉状蛋白阳性受试者转变成淀粉状蛋白阴性的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ ID NO:7(HCDR 3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
29.根据权利要求27所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
30.根据权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
31.根据权利要求27至30中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
32.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
33.根据权利要求32所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kgBAN2401。
34.根据权利要求27至33中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
35.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中在施用该组合物6个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用该组合物使得50％至100％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
36.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中在施用该组合物12个月之后，如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用该组合物使得至少55％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
37.根据权利要求27至31中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，
如通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数所测定，施用该组合物使得至少70％受试者呈淀粉状蛋白阴性。
38.根据权利要求35至37中任一项所述的方法，其中该组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。
39.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
41.根据权利要求35至39中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阴性。
42.根据权利要求35至41中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ和/或神经颗粒素水平降低。
43.根据权利要求35至42中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加减缓。
44.一种降低有需要受试者的脑淀粉状蛋白水平的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中该抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR 1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ ID NO:7(HCDR3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中该受试者患有阿尔茨海默病、唐氏综合征、慢性创伤性脑病、大脑淀粉状蛋白血管病变、路易体痴呆，或具有含Aβ肽的可溶性和/或不溶性Aβ聚集体的另一种脑疾病或病状。
47.根据权利要求46所述的方法，其中该阿尔茨海默病为早期阿尔茨海默病。
48.根据权利要求47所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
49.根据权利要求44至48中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
50.根据权利要求44至49中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
51.根据权利要求50所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含2.5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
52.根据权利要求51所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kgBAN2401。
53.根据权利要求44至52中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
54.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中在施用该组合物12个月之后，受试者的PET SUVr值自基线的校正平均变化降低至少-0.20。
55.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，受试者的PET SUVr值自基线的校正平均降低至少-0.25。
56.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中该组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。
57.根据权利要求44至55中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
58.根据权利要求44至57中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
59.根据权利要求44至53中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阴性。
60.根据权利要求44至59中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ和/或神经颗粒素水平降低。
61.根据权利要求44至60中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加减缓。
62.一种预防受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括：
量测该受试者的脑淀粉状蛋白水平；
如果该受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，
量测该受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平，
如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用该组合物，
在施用之后监测该受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至该受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平，
任选地施用适用于维持预定脑淀粉状蛋白水平的至少一种另外治疗剂，该至少一种另外治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂，及其组合。
63.根据权利要求62所述的方法，其中施用前和/或施用后脑淀粉状蛋白水平测定进一步包含测定施用前脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ、神经颗粒素和/或神经纤毛轻链的水平。
64.根据权利要求62或63所述的方法，该方法进一步包括：
如果施用后脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ、神经颗粒素和/或神经纤毛轻链的水平高于预定水平，则施用该组合物。
65.根据权利要求62至64中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
66.根据权利要求65所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含2.5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
67.根据权利要求66所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kgBAN2401。
68.根据权利要求62至67中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
69.根据权利要求62至68中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平降低。
70.根据权利要求62至69中任一项所述的方法，其中如果相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％，则中断该施用。
71.根据权利要求62至70中任一项所述的方法，其中通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数评估脑淀粉状蛋白水平。
72.根据权利要求62至71中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的Aβ1-42水平相对于该施用之前的脑脊髓液的Aβ1-42水平降低。
73.根据权利要求62至72中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的总τ水平相对于该施用之前的脑脊髓液的总τ水平降低。
74.根据权利要求62至73中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的磷酸化τ水平相对于该施用之前的脑脊髓液的磷酸化τ水平降低。
75.根据权利要求62至74中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的神经颗粒素水平相对于该施用之前的脑脊髓液的神经颗粒素水平降低。
76.根据权利要求62至75中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加速率相对于该施用之前的脑脊髓液水平的速率较低。
77.根据权利要求62至76中任一项所述的方法，其中任选地施用至少一种适用于维持预定脑淀粉状蛋白水平的另外治疗剂为BACE抑制剂。
78.根据权利要求77所述的方法，其中该BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
79.根据权利要求62至78中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
80.一种预防受试者的阿尔茨海默病的方法，该方法包括：
量测该受试者的脑淀粉状蛋白水平；
如果该受试者的脑淀粉状蛋白水平高于第一预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，及包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂，
量测该受试者的施用后脑淀粉状蛋白水平，
如果施用后脑淀粉状蛋白水平高于第二预定水平，则施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，及包含治疗有效量的选自以下的至少一种治疗剂的组合物：BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂，
在施用之后监测该受试者的脑淀粉状蛋白水平，直至该受试者的脑淀粉状蛋白水平低于第一预定水平，
施用适用于维持预定脑淀粉状蛋白水平的至少一种另外治疗剂，该至少一种另外治疗剂选自BACE抑制剂、γ分泌酶抑制剂、γ分泌酶调节剂、除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的Aβ肽生成抑制剂、以及除该至少一种抗Aβ初原纤维抗体外的降低Aβ肽水平的药剂。
81.根据权利要求80所述的方法，其中施用前和/或施用后脑淀粉状蛋白水平测定进一步包含测定施用前脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ、神经颗粒素和/或神经纤毛轻链的水平。
82.根据权利要求80或81所述的方法，该方法进一步包括：
如果施用后脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ、神经颗粒素和/或神经纤毛轻链的水平高于预定水平，则施用该组合物。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
84.根据权利要求80至83中任一项所述的方法，其中该至少一种治疗剂为BACE抑制剂。
85.根据权利要求84所述的方法，其中该BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
86.根据权利要求80所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含2.5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
87.根据权利要求86所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kgBAN2401。
88.根据权利要求80至87中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
89.根据权利要求80至88中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑淀粉状蛋白水平相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平降低。
90.根据权利要求80至89中任一项所述的方法，其中如果相对于该施用之前的脑淀粉状蛋白水平，脑淀粉状蛋白水平降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或100％，则中断该施用。
91.根据权利要求80至90中任一项所述的方法，其中通过淀粉状蛋白PET影像的目视读数评估脑淀粉状蛋白水平。
92.根据权利要求80至91中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的Aβ1-42水平相对于该施用之前的脑脊髓液的Aβ1-42水平降低。
93.根据权利要求80至92中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的总τ水平相对于该施用之前的脑脊髓液的总τ水平降低。
94.根据权利要求80至93中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的磷酸化τ水平相对于该施用之前的脑脊髓液的磷酸化τ水平降低。
95.根据权利要求80至94中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的神经颗粒素水平相对于该施用之前的脑脊髓液的神经颗粒素水平降低。
96.根据权利要求80至95中任一项所述的方法，其中该施用之后的脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加速率相对于该施用之前的脑脊髓液水平的速率较低。
97.根据权利要求80至96中任一项所述的方法，其中任选地施用至少一种适用于维持预定脑淀粉状蛋白水平的另外治疗剂为BACE抑制剂。
98.根据权利要求97所述的方法，其中该BACE抑制剂为爱伦比斯塔。
99.一种治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，
其中施用该组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该受试者的临床衰退减少至少35％；施用该组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，减少至少30％；和/或施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，减少至少25％。
100.根据权利要求99所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ ID NO:7(HCDR 3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
101.根据权利要求99或100所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
102.根据权利要求99至101中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
103.根据权利要求99至102中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
104.根据权利要求103所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
105.根据权利要求103所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kg BAN2401。
106.根据权利要求99至105中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
107.根据权利要求99至106中任一项所述的方法，其中在施用该组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少45％。
108.根据权利要求99至106中任一项所述的方法，其中在施用该组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
109.根据权利要求99至106中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少30％。
110.根据权利要求99至106中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少47％。
111.根据权利要求99至106中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少26％。
112.根据权利要求109所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少33％。
113.根据权利要求109所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
114.根据权利要求107至109中任一项所述的方法，其中该组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。
115.根据权利要求114所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
116.根据权利要求99至115中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
117.根据权利要求116所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少63％。
118.根据权利要求116所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少84％。
119.根据权利要求116所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少60％。
120.根据权利要求99至114中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阴性。
121.根据权利要求99至120中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ和/或神经颗粒素水平降低。
122.根据权利要求99至121中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加减缓。
123.根据权利要求99至122中任一项所述的方法，其中该受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
124.根据权利要求99至122中任一项所述的方法，其中该受试者不同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
125.一种治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，
其中与阿尔茨海默病相关的至少一种症状的严重程度，相对于治疗前该同一受试者的同一症状的严重程度，降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
126.根据权利要求125所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ ID NO:7(HCDR 3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
127.根据权利要求125或126所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
128.根据权利要求125至127中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
129.根据权利要求125至128中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
130.根据权利要求129所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
131.根据权利要求129所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kg BAN2401。
132.根据权利要求125至131中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
133.根据权利要求125至132中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状为临床衰退，并且其中在施用该组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少45％。
134.根据权利要求125至132中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状为临床衰退，并且其中在施用该组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
135.根据权利要求125至132中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状为临床衰退，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少30％。
136.根据权利要求125至132中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少47％。
137.根据权利要求125至132中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少26％。
138.根据权利要求135所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少33％。
139.根据权利要求135所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
140.根据权利要求125至139中任一项所述的方法，其中该组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。
141.根据权利要求140所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
142.根据权利要求125至141中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
143.根据权利要求142所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少63％。
144.根据权利要求142所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少84％。
145.根据权利要求142所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少60％。
146.根据权利要求125至145中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状选自临床衰退及脑淀粉状蛋白水平。
147.根据权利要求125至146中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ和/或神经颗粒素水平降低。
148.根据权利要求125至147中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加减缓。
149.根据权利要求125至148中任一项所述的方法，其中该受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
150.根据权利要求125至148中任一项所述的方法，其中该受试者不同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
151.一种治疗患有早期阿尔茨海默病的受试者的方法，该方法包括施用包含治疗有效量的至少一种抗Aβ初原纤维抗体的组合物，
其中与阿尔茨海默病相关的至少一种症状的严重程度，相对于接受安慰剂的受试者的该同一症状的严重程度，降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％。
152.根据权利要求151所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的至少一种症状的严重程度通过ADCOMS、PET、MMSE、CDR-SB和/或ADAS-Cog测定。
153.根据权利要求151所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体包含三个重链互补决定区(HCDR1、HCDR2及HCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5(HCDR1)、SEQ ID NO:6(HCDR2)及SEQ ID NO:7(HCDR 3)；以及三个轻链互补决定区(LCDR1、LCDR2及LCDR3)，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8(LCDR1)、SEQ ID NO:9(LCDR2)及SEQ ID NO:10(LCDR3)。
154.根据权利要求151所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，和/或已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆。
155.根据权利要求151至154中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
156.根据权利要求151至155中任一项所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
157.根据权利要求156所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含5mg/kg至10mg/kg BAN2401。
158.根据权利要求156所述的方法，其中相对于该受试者的体重，该组合物包含10mg/kg BAN2401。
159.根据权利要求151至158中任一项所述的方法，其中每2周一次或每月一次施用该组合物。
160.根据权利要求151至159中任一项所述的方法，其中在施用该组合物6个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少45％。
161.根据权利要求151至159中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状为临床衰退，并且其中在施用该组合物12个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少35％。
162.根据权利要求151至159中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状为临床衰退，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，临床衰退减少至少30％。
163.根据权利要求151至159中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少47％。
164.根据权利要求151至159中任一项所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少26％。
165.根据权利要求162所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有因阿尔茨海默病中度可能性所致的轻度认知障碍，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少33％。
166.根据权利要求162所述的方法，其中患有早期阿尔茨海默病的该受试者已诊断为患有轻度阿尔茨海默病痴呆，并且其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少35％。
167.根据权利要求160至166中任一项所述的方法，其中该组合物包含10mg/kg至少一种抗Aβ初原纤维抗体且每两周一次或每月一次施用。
168.根据权利要求167所述的方法，其中该至少一种抗Aβ初原纤维抗体为BAN2401。
169.根据权利要求160至167中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
170.根据权利要求169所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADCOMS所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少63％。
171.根据权利要求169所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过ADAS-Cog所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少84％。
172.根据权利要求169所述的方法，其中在施用该组合物18个月之后，如通过CDR-SB所测定，相对于安慰剂，该临床衰退减少至少60％。
173.根据权利要求151至169中任一项所述的方法，其中与阿尔茨海默病相关的该至少一种症状选自临床衰退及脑淀粉状蛋白水平。
174.根据权利要求151至173中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的Aβ1-42、总τ、磷酸化τ和/或神经颗粒素水平降低。
175.根据权利要求151至173中任一项所述的方法，其中该施用使得脑脊髓液的神经纤毛轻链水平的增加减缓。
176.根据权利要求151至173中任一项所述的方法，其中该受试者同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
177.根据权利要求151至173中任一项所述的方法，其中该受试者不同时施用除BAN2401外的至少一种阿尔茨海默病药物。
178.根据权利要求80至99中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阳性。
179.根据权利要求27、62至78、80至98、125或151中任一项所述的方法，其中该受试者呈ApoE4阴性。
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| TW202339794A (zh) * | 2022-02-02 | 2023-10-16 | 日商衛材R&D企管股份有限公司 | 使用ｐ—ｔａｕ１８１水平之治療方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2017127764A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Genentech, Inc. | High dose treatments for alzheimer's disease |
| WO2018005282A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2018081460A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition comprising an anti-abeta protofibril antibody and a beta-secretase bace1 inhibitor for the treatment of alzheimer's disease |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001268005A1 (en) | 2000-07-07 | 2002-01-21 | Lars Lannfelt | Prevention and treatment of alzheimer's disease |
| SE0401601D0 (sv) | 2004-06-21 | 2004-06-21 | Bioarctic Neuroscience Ab | Protofibril specific antibodies and uses thereof |
| RU2429244C2 (ru) * | 2006-03-23 | 2011-09-20 | Байоарктик Ньюросайенс Аб | Улучшенные селективные в отношении протофибрилл антитела и их применение |
| JO3076B1 (ar) * | 2007-10-17 | 2017-03-15 | Janssen Alzheimer Immunotherap | نظم العلاج المناعي المعتمد على حالة apoe |
| AU2016208353B2 (en) * | 2007-10-17 | 2017-07-20 | Janssen Alzheimer Immunotherapy | Immunotherapy regimes dependent on ApoE status |
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| JP2013521233A (ja) * | 2010-02-25 | 2013-06-10 | ヤンセン アルツハイマー イミュノセラピー | Ａβを標的とする免疫療法のＰＥＴモニタリング |
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|---|---|---|---|---|
| WO2017127764A1 (en) * | 2016-01-20 | 2017-07-27 | Genentech, Inc. | High dose treatments for alzheimer's disease |
| WO2018005282A1 (en) * | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Eli Lilly And Company | ANTI-N3pGlu AMYLOID BETA PEPTIDE ANTIBODIES AND USES THEREOF |
| WO2018081460A1 (en) * | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Composition comprising an anti-abeta protofibril antibody and a beta-secretase bace1 inhibitor for the treatment of alzheimer's disease |
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