JP2018111723A - アルツハイマー病を処置するためのｉｌ−１アンタゴニストを使用する方法 - Google Patents

Abstract

【課題】アルツハイマー病を処置するためのＩＬ−１アンタゴニストを使用する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、必要な被験体においてβアミロイドの異常な沈着によって特徴付けられる疾患を処置、阻害もしくは軽減するための方法を提供し、治療量のインターロイキン１（ＩＬ−１）アンタゴニストを被験体に投与する工程を包含し、ここで上記疾患もしくは状態が、処置、阻害、もしくは軽減されるか、あるいはここで上記疾患の発症もしくは進行、または上記疾患の少なくとも１つの症状は、遅延される。上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１トラップであり、好ましくは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８からなる群より選択される配列を含み、ＩＬ−１を結合および阻害し得る。上記治療法は、アルツハイマー病もしくは脳アミロイド血管症に罹患している成人を処置するために有用である。【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）アンタゴニストを使用して、被験体において（例えば、アルツハイマー病において）、βアミロイド（Ａβ）発現もしくは活性によって、またはβアミロイドの異常な沈着によって一部特徴付けられる疾患、およびより具体的には、このような疾患と関連する病理（例えば、アルツハイマー病と関連する行動の変化もしくは認知機能障害が挙げられる）を処置するかまたはその進行を遅らせるための方法に関する。

（関連技術の陳述）
炎症促進性サイトカインであるインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、身体全体を通じて（中枢神経系（ＣＮＳ）を含む）炎症プロセスにおける重要なプレイヤーである。ＩＬ−１は、２つの異なるアイソフォーム、ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β、で見出されるが、ＩＬ−１βは、主要な活性アイソフォームである。ＩＬ−１βのアップレギュレーションは、感染症、脳卒中、および外傷による傷害を含む、ある範囲のＣＮＳ傷害への応答の一部である（Ａｌｌａｎ，Ｓ． Ｍ．，Ｔｙｒｒｅｌｌ，Ｐ． Ｊ．，＆ Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｎ． Ｊ． （２００５），Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５，６２９−６４０）。この神経炎症応答は、常在グリア細胞（ミクログリアおよび星状細胞）の活性化、末梢免疫細胞の浸潤、および炎症メディエーター（例えば、サイトカインおよびケモカイン）の発現によって特徴付けられる（Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． Ｔ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００８），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，５：７）。

ＩＬ−１媒介性神経炎症はまた、神経変性疾患の病因においてある役割を果たし得る。例えば、上昇したレベルのＩＬ−１は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有する患者の脳組織、ＡＤ（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｌ． Ｃ．，Ｌｉｎｇ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｌ．，ＭａｃＬｅｏｄ，Ｖ．，Ｐｅｒｒｏｔ，Ｌ． Ｊ．，Ａｒａｏｚ，Ｃ． （１９８９），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，８６，７６１１−７６１５）および上記疾患の齧歯類モデル（Ｂｅｎｚｉｎｇ，Ｗ． Ｃ．，Ｗｕｊｅｋ，Ｊ． Ｒ．，Ｗａｒｄ，Ｅ． Ｋ．，Ｓｈａｆｆｅｒ，Ｄ．，Ａｓｈｅ，Ｋ． Ｈ．，Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ． Ｇ．，＆ Ｂｒｕｎｄｅｎ，Ｋ． Ｒ． （１９９９），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２０（６），５８１−５８９）において報告されている。神経炎症およびＩＬ−１発現の程度は、ＡＤ患者における病理のレベルと相関することが示された（Ｓｈｅｎｇ，Ｊ． Ｇ．，Ｉｔｏ，Ｋ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｒ． Ｄ．，Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ．，Ｒｏｖｎａｇｈｉ，Ｃ． Ｒ．，Ｖａｎ Ｅｌｄｉｋ，Ｌ． Ｊ．，＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． （１９９６），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，１７（５），７６１−７６６）。

今日までの研究は、ＡＤとＩＬ−１との間の関連性を支持し得るが、どんな役割をＩＬ−１が果たし得るのかは不明である。ＩＬ−１は、Ａβ前駆タンパク質の合成およびプロセシング、ならびにアセチルコリンエステラーゼの活性を含め、ＡＤ病理に寄与する作用を調節する（Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ． ＆Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． （２００１），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２２（６），９０３−９０８）。慢性的なＩＬ−１発現は、脱髄（Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｃ． Ｃ．，Ｄｅｐｉｎｏ，Ａ． Ｍ．，Ｐｒａｄａ，Ｆ．，Ｍｕｒａｒｏ，Ｎ．，Ｃａｍｐｔｂｅｌｌ，Ｓ．，Ｐｏｄｈａｊｃｅｒ，Ｏ．，Ｐｉｔｏｓｓｉ，Ｆ． Ｊ． （２００４），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１６５（５），１８２７−１８３７）、血液脳関門の破壊、および好中球動員（Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ，前出； Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｔ． Ｊ．，Ｏｌｓｃｈｏｗｋａ，Ｊ． Ａ．，Ｋｙｒｋａｎｉｄｅｓ，Ｓ．，Ｍａｔｏｕｓｅｋ，Ｓ． Ｂ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００７），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（３５），９３０１−９３０９）と関連づけられた。ＩＬ−１はまた、ミクログリアを活性化し、ミクログリアは次には、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症促進性サイトカインを生成する。従って、ニューロンの傷害（例えば、Ａβの蓄積）は、ＩＬ−１のレベルが絶えず上昇するサイトカイン活性化の自己増殖サイクルを誘導し得、ニューロン損傷およびさらには斑（ｐｌａｑｕｅ）の沈着をもたらす（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． Ｔ．，Ｓｈｅｎｇ，Ｊ． Ｇ．，Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｍ． Ｃ．，Ｇｅｎｔｅｌｍａｎ，Ｓ． Ｍ．，ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｊ． Ｅ．，Ｇｒａｈａｍ，Ｄ． Ｉ．，Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ． （１９９８），Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，８，６５−７２）。

先の研究は、ＡＤに対する治療ストラテジーとして抗炎症薬の使用を探索してきた。疫学研究は、長期の非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）ユーザーにおいてこの疾患を発生させるリスクの低減を実証した（Ｓｚｅｋｅｌｙ，Ｃ． Ａ．，Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，Ｊ． Ｃ． Ｓ．，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ａ． Ｌ．，Ｒｅａ，Ｔ． Ｄ．，Ｐｓａｔｙ，Ｂ． Ｍ．，Ｋｕｌｌｅｒ，Ｌ． Ｈ．，＆ Ｚａｎｄｉ，Ｐ． Ｐ． （２００８），Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０（１），１７−２４）。トランスジェニック動物モデルでは、長期のＮＳＡＩＤ投与が、アミロイド沈着、ジストロフィ性神経突起形成（ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ ｎｅｕｒｉｔｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ）および炎症の発症を防止するかもしくは遅らせることにおいて幾分有効であった（Ｌｉｍ，Ｇ． Ｐ．，Ｙａｎｇ，Ｆ．，Ｃｈｕ，Ｔ．，Ｃｈｅｎ，Ｐ．，Ｂｅｅｃｈ，Ｗ．，Ｔｅｔｅｒ，Ｂ．，Ｃｏｌｅ，Ｇ． Ｍ． （２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（１５），５７０９−５７１４）。しかし、無作為化臨床試験は、ＡＤに対するＮＳＡＩＤの治療的有効性を一貫して裏付けることができなかった（Ｓｃｈａｒｆ，Ｓ．，Ｍａｎｄｅｒ，Ａ．，Ｕｇｏｎｉ，Ａ．，Ｖａｊｄａ，Ｆ．，＆ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｉｄｉｓ，Ｎ． （１９９９），Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５３（１），１９７−２０１； Ａｉｓｅｎ，Ｐ． Ｓ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｋ． Ａ．，Ｇｒｕｎｄｍａｎ，Ｍ．，Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｅ．，Ｓａｎｏ，Ｍ．，Ｄａｖｉｓ，Ｋ． Ｌ．，Ｔｈａｌ，Ｌ． Ｊ． （２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２８９（２１），２８１９−２８２６）。
βアミロイド発現、活性、もしくは異常な沈着によって一部特徴付けられる疾患（例えば、ＡＤ）を処置するか、またはその進行を遅らせるための承認された治療の数が少ないことを考慮すると、これらの疾患を処置するための他の薬剤（例えば、本明細書で記載されるＩＬ−１アンタゴニスト）を同定しかつその使用を探索することは必要である。

Ａｌｌａｎ，Ｓ． Ｍ．，Ｔｙｒｒｅｌｌ，Ｐ． Ｊ．，＆ Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｎ． Ｊ． （２００５），Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５，６２９−６４０ Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． Ｔ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００８），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，５：７ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｌ． Ｃ．，Ｌｉｎｇ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｌ．，ＭａｃＬｅｏｄ，Ｖ．，Ｐｅｒｒｏｔ，Ｌ． Ｊ．，Ａｒａｏｚ，Ｃ． （１９８９），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，８６，７６１１−７６１５ Ｂｅｎｚｉｎｇ，Ｗ． Ｃ．，Ｗｕｊｅｋ，Ｊ． Ｒ．，Ｗａｒｄ，Ｅ． Ｋ．，Ｓｈａｆｆｅｒ，Ｄ．，Ａｓｈｅ，Ｋ． Ｈ．，Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ． Ｇ．，＆ Ｂｒｕｎｄｅｎ，Ｋ． Ｒ． （１９９９），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２０（６），５８１−５８９ Ｓｈｅｎｇ，Ｊ． Ｇ．，Ｉｔｏ，Ｋ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｒ． Ｄ．，Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ．，Ｒｏｖｎａｇｈｉ，Ｃ． Ｒ．，Ｖａｎ Ｅｌｄｉｋ，Ｌ． Ｊ．，＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． （１９９６），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，１７（５），７６１−７６６ Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ． ＆Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． （２００１），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２２（６），９０３−９０８ Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｃ． Ｃ．，Ｄｅｐｉｎｏ，Ａ． Ｍ．，Ｐｒａｄａ，Ｆ．，Ｍｕｒａｒｏ，Ｎ．，Ｃａｍｐｔｂｅｌｌ，Ｓ．，Ｐｏｄｈａｊｃｅｒ，Ｏ．，Ｐｉｔｏｓｓｉ，Ｆ． Ｊ． （２００４），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１６５（５），１８２７−１８３７ Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｔ． Ｊ．，Ｏｌｓｃｈｏｗｋａ，Ｊ． Ａ．，Ｋｙｒｋａｎｉｄｅｓ，Ｓ．，Ｍａｔｏｕｓｅｋ，Ｓ． Ｂ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００７），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（３５），９３０１−９３０９ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． Ｔ．，Ｓｈｅｎｇ，Ｊ． Ｇ．，Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｍ． Ｃ．，Ｇｅｎｔｅｌｍａｎ，Ｓ． Ｍ．，ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｊ． Ｅ．，Ｇｒａｈａｍ，Ｄ． Ｉ．，Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ． （１９９８），Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，８，６５−７２ Ｓｚｅｋｅｌｙ，Ｃ． Ａ．，Ｂｒｅｉｔｎｅｒ，Ｊ． Ｃ． Ｓ．，Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，Ａ． Ｌ．，Ｒｅａ，Ｔ． Ｄ．，Ｐｓａｔｙ，Ｂ． Ｍ．，Ｋｕｌｌｅｒ，Ｌ． Ｈ．，＆ Ｚａｎｄｉ，Ｐ． Ｐ． （２００８），Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，７０（１），１７−２４ Ｌｉｍ，Ｇ． Ｐ．，Ｙａｎｇ，Ｆ．，Ｃｈｕ，Ｔ．，Ｃｈｅｎ，Ｐ．，Ｂｅｅｃｈ，Ｗ．，Ｔｅｔｅｒ，Ｂ．，Ｃｏｌｅ，Ｇ． Ｍ． （２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０（１５），５７０９−５７１４ Ｓｃｈａｒｆ，Ｓ．，Ｍａｎｄｅｒ，Ａ．，Ｕｇｏｎｉ，Ａ．，Ｖａｊｄａ，Ｆ．，＆ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｉｄｉｓ，Ｎ． （１９９９），Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５３（１），１９７−２０１ Ａｉｓｅｎ，Ｐ． Ｓ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｋ． Ａ．，Ｇｒｕｎｄｍａｎ，Ｍ．，Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｅ．，Ｓａｎｏ，Ｍ．，Ｄａｖｉｓ，Ｋ． Ｌ．，Ｔｈａｌ，Ｌ． Ｊ． （２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２８９（２１），２８１９−２８２６

（発明の要旨）
本発明は、インターロイキン−１（ＩＬ−１）アンタゴニストを投与することによって、被験体の脳組織におけるβアミロイドの沈着および／もしくは活性によって一部特徴付けられる疾患に罹患している被験体を処置するための方法を提供する。ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１の少なくとも１種の生物学的活性をブロックもしくは阻害し得る化合物である。ＩＬ−１アンタゴニストは、抗体、可溶性レセプター、もしくはＩＬ−１を捕捉し得る融合タンパク質（例えば、本明細書で記載されるＩＬ−１トラップ（ＩＬ−１ ｔｒａｐ））の形態をとり得る。一実施形態において、上記被験体は、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患しているヒト患者である。上記ＩＬ−１トラップは、単独で、またはＡＤを処置するために、もしくは上記疾患の進行を遅らせるために、もしくは上記疾患と関連する少なくとも１つの症状（ＡＤと関連する行動の変化、もしくはＡＤを有する患者において認められる認知機能低下もしくは認知機能障害が挙げられるが、これらに限定されない）を軽減するために有用である１種以上の治療剤とともに、投与され得る。

したがって、第一の局面では、本発明は、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患の処置、またはその発症もしくは進行の遅延の必要な被験体においてβアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅延するか、あるいは該疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体、またはその抗原結合フラグメント、可溶性ＩＬ−１レセプター、およびＩＬ−１トラップからなる群より選択され、ここで該ＩＬ−１トラップは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質である、方法を特徴とする。

一実施形態において、本発明は、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患の処置、またはその発症もしくは進行の遅延の必要な被験体においてβアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅延するか、あるいは該疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１トラップであり、ここで該ＩＬ−１トラップは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質である、方法を提供する。

関連する局面において、本発明は、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅らせるために、あるいは上記疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減することを必要とする被験体におけるβアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅らせるために、あるいは上記疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するために、ＩＬ−１活性を阻害するための方法を特徴とし、上記方法は、上記被験体に治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として投与する工程を包含する。

一実施形態において、上記第１の治療剤は、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体、ＩＬ−１αおよび／もしくはβの活性をブロックもしくは阻害する可溶性ＩＬ−１レセプター、またはＩＬ−１融合タンパク質（例えば、本明細書で記載されるＩＬ−１トラップ）からなる群より選択されるＩＬ−１アンタゴニストである。

１つの特定の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１レセプターアクセサリタンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質である。

一実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、２種のＩＬ−１レセプター成分およびマルチマー形成成分を含むＩＬ−１特異的融合タンパク質（例えば、米国特許第６，９２７，０４４号；同第６，４７２，１７９号；同第７，４５９，４２６号；同第８，４１４，８７６号；同第７，３６１，３５０号；同第８，１１４，３９４号；同第７，８２０，１５４号および同第７，６３２，４９０号（これらは全てそれらの全体において具体的に援用される）に記載されるＩＬ−１トラップ）である。

一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８に示される融合タンパク質である。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号２８に示される。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０に示される。本発明は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８のタンパク質に実質的に同一なＩＬ−１トラップ、すなわち、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８のタンパク質と少なくとも９５％同一性、少なくとも９７％同一性、少なくとも９８％同一性を有しかつＩＬ−１を結合および阻害し得るタンパク質の使用を包含する。さらに、具体的実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な、１種以上のレセプター成分および１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。別の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。

処置される被験体は、最も好ましくは、脳におけるβ−アミロイド沈着および／もしくは活性と関連する疾患（例えば、アルツハイマー病）に罹患しているヒトである。このような治療から利益を受け得る他の被験体としては、多梗塞痴呆、認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症に罹患している被験体が挙げられる。ある種の実施形態において、上記アルツハイマー病は、前駆期、発症前の期（ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔａｇｅ）もしくは臨床病期のＡＤであり得る。ある種の実施形態において、上記脳アミロイド血管症は、発症前の期もしくは臨床病期の脳アミロイド血管症であり得る。

一実施形態において、前記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０のアミノ酸配列を含む融合タンパク質である。

一実施形態において、前記ＩＬ−１トラップは、配列番号２８のアミノ酸配列を含む融合タンパク質である。

ある種の実施形態において、前記ＩＬ−１トラップの投与は、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳内投与、局所投与、経皮投与もしくは経口投与である。

一実施形態において、投与されるべき前記ＩＬ−１トラップの治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇの間である。

一実施形態において、投与されるべき前記ＩＬ−１トラップの治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの間である。

一実施形態において、投与されるべき前記ＩＬ−１トラップの治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの間である。

ある種の実施形態において、本発明の方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニスト／トラップ（本明細書で記載されるとおり）を第１の治療剤として、および治療有効量の１種以上の他の治療剤を投与することによって、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置、阻害もしくは軽減するか、またはその発症もしくは進行を遅らせることを必要とする被験体におけるβアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置、阻害もしくは軽減するか、またはその発症もしくは進行を遅らせるための方法を提供し、ここで上記疾患もしくは上記疾患と関連する少なくとも１つの症状は、重症度もしくは持続期間が低減されるか、あるいはここで上記疾患の発症もしくは進行、または上記疾患と関連する少なくとも１つの症状は、遅延される。

ある種の実施形態において、前記疾患と関連する前記少なくとも１つの症状は、記憶喪失、鬱、不安、認知症、被刺激性、混乱、不注意、気分変動、ならびに攻撃的および／もしくは無関心行動からなる群より選択される。

ある種の実施形態において、前記他の治療剤は、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳内投与、局所投与、経皮投与もしくは経口投与からなる群より選択される任意の経路によって投与される。

一実施形態において、前記他の治療剤は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターもしくはグルタミン酸経路修飾物質である。

一実施形態において、前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、アリセプト（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）、イクセロン（登録商標）（リバスチグミン酒石酸塩）、およびラザダイン（登録商標）（ガランタミンＨＢｒ）からなる群より選択される。

一実施形態において、前記グルタミン酸経路修飾物質は、ナメンダ（メマンチン）である。

一実施形態において、前記他の治療剤は、異なるＩＬ−１アンタゴニスト、抗炎症剤、タウに特異的な抗体、βアミロイドに特異的な抗体および微小管安定化剤からなる群より選択される。

一実施形態において、前記他の治療剤は、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１β抗体、可溶性ＩＬ−１レセプター、異なるＩＬ−１トラップ、アナキンラ(KINERET（登録商標）)およ
びカナキヌマブからなる群より選択される異なるＩＬ−１アンタゴニストである。

一実施形態において、前記抗炎症剤は、アスピリンもしくは種々のＮＳＡＩＤである。

一実施形態において、前記βアミロイドに特異的な抗体は、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、およびバピヌズマブからなる群より選択される。

一実施形態において、前記微小管安定化剤は、エポチロンである。

第二の局面は、脳組織中にβアミロイド沈着を有する哺乳動物において認知障害を改善するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体、またはその抗原結合フラグメント、可溶性ＩＬ−１レセプター、ならびにＩＬ−１融合タンパク質（ＩＬ−１トラップ）からなる群より選択される、方法を提供する。

関連する局面では、本発明は、脳組織中にβアミロイド沈着を有する哺乳動物において認知障害を改善するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１融合タンパク質（ＩＬ−１トラップ）である、方法を提供する。

一実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質であり、ここで上記哺乳動物は、脳におけるβアミロイド斑（ａｍｙｌｏｉｄ ｐｌａｑｕｅ）負荷量の変化の必要性なく、認知機能（複数可）の改善を明らかに示す。

一実施形態において、本発明は、脳組織にβアミロイド沈着を有する哺乳動物において認知障害を改善するための方法を提供し、上記方法は、本発明のＩＬ−１トラップを第１の治療剤として、単独で、または上記疾患もしくは上記疾患の少なくとも１つの症状を処置するために有用な１種以上の他の治療剤と組み合わせてかのいずれかで含む組成物を投与する工程を包含する。一実施形態において、上記方法は、脳におけるβアミロイドの量を必ずしも変化させる（増加もしくは減少させる）ことなく、脳におけるβアミロイド沈着を有する被験体において認知障害の改善を提供する。被験体における認知障害の改善は、学習作業（ｌｅａｒｎｉｎｇ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の改善、もしくは記憶作業（ｍｅｍｏｒｙ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）の改善、もしくは記憶喪失の低減、もしくは学習障害の低減であり得る。

一実施形態において、上記認知障害は、アルツハイマー病と関連している。ある種の実施形態において、上記処置は、上記被験体において任意の１つ以上の認知行動もしくは非認知行動の変化（ｎｏｎ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｂｅｈａｂｉｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅ）（記憶喪失、学習不能、鬱、不安、認知症、被刺激性、混乱、不注意、気分変動、一般的歩行運動および／もしくは探索行動の減少、ならびに攻撃的および／もしくは無関心行動が挙げられるが、これらに限定されない）の進行の遅延を生じる。本発明のＩＬ−１トラップと１種以上の他の治療剤とを組み合わせた治療から利益を受け得る他の被験体としては、多梗塞痴呆、認知障害、ダウン症候群および脳アミロイド血管症に罹患している被験体が挙げられる。ある種の実施形態において、上記アルツハイマー病は、前駆期、発症前の期もしくは臨床病期のＡＤであり得る。ある種の実施形態において、上記脳アミロイド血管症は、発症前の期もしくは臨床病期の脳アミロイド血管症であり得る。

一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８に示される融合タンパク質である。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号２８に示される。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０に示される。本発明は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８のタンパク質に実質的に同一なＩＬ−１トラップ、すなわち、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８のタンパク質と少なくとも９５％同一性、少なくとも９７％同一性、少なくとも９８％同一性を有しかつＩＬ−１を結合および阻害し得るタンパク質の使用を包含する。さらに、具体的実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な、１種以上のレセプター成分および１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。別の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。

ある種の実施形態において、処置されている被験体は、アルツハイマー病、もしくは本明細書で記載される他の神経変性状態のうちのいずれかを有する患者において認められる神経変性および／または関連する認知機能障害もしくは非認知機能障害に寄与し得る慢性的な神経炎症に罹患していてもよい。ある種の実施形態において、本発明のＩＬ−１トラップで処置されている被験体は、処置後に改善された認知行動症状もしくは非認知行動症状を有し得るが、脳に沈着したβ−アミロイドの量の変化を示さない。ある種の実施形態において、本発明のＩＬ−１トラップで処置されている被験体は、アミロイド斑負荷により誘発される免疫応答の低下を明らかに示す。免疫応答の低下は、斑周辺のミクログリアの数、活性化表現型および／もしくはサイズの低減によって示され得る。

本発明の方法は、当該分野で公知の任意の手段（例えば、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、脳内投与、脳室内投与、髄腔内投与、局所投与、経腟投与、経皮投与、経肛門投与、または経口投与経路による、ＩＬ−１アンタゴニスト（ＩＬ−１トラップ）の投与を含む。

一実施形態において、それを必要とする被験体に投与される予定のＩＬ−１アンタゴニスト（ＩＬ−１トラップ）の治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇ、もしくは約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇ、またはより好ましくは、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの範囲に及ぶ。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、１週間に１回ベースで投与される。

一実施形態において、それを必要とする被験体に投与される予定のＩＬ−１アンタゴニスト（ＩＬ−１トラップ）の治療有効量は、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、もしくは約１００ｍｇ〜約３２０ｍｇの範囲に及ぶ。一実施形態において、それを必要とする被験体に投与される予定のＩＬ−１アンタゴニスト（ＩＬ−１トラップ）の治療有効量は、約１００ｍｇ、もしくは約１６０ｍｇ、もしくは約３２０ｍｇである。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、１週間に１回ベースで投与される。

本発明の治療法のある種の実施形態において、上記被験体は、ＩＬ−１トラップと１種以上の他の（第２のもしくは第３のなど）治療剤との組み合わせで処置される。上記他の治療剤は、第２のＩＬ−１アンタゴニスト、例えば、アナキンラ（キネレット（登録商標））もしくはカナキヌマブ、もしくは第２の異なるＩＬ−１トラップ、もしくはヒトＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ１Ｒａ）の組換え非グリコシル化形態など、または抗ＩＬ−１８薬（例えば、ＩＬ−１８ＢＰもしくは誘導体、ＩＬ−１８トラップ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ−１８Ｒ１、もしくは抗ＩＬ−１８Ｒａｃｐ）であり得る。他の共治療としては、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、アリセプト（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）、イクセロン（登録商標）（リバスチグミン酒石酸塩）、ラザダイン（登録商標）（ガランタミンＨＢｒ））、もしくはグルタミン酸経路修飾物質（例えば、ナメンダ（メマンチンＨＣｌ））が挙げられ得る。他の共治療としては、アスピリンもしくは他のＮＳＡＩＤ、または他の炎症インヒビター（例えば、カスパーゼ−１のインヒビター、ｐ３８、ＩＫＫ１／２、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＩＬ−６もしくは抗ＩＬ６Ｒａなど）が挙げられる。他の共治療としては、タウに特異的な抗体もしくはβアミロイドに特異的な抗体（例えば、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、もしくはバピヌズマブ）、ならびに微小管安定化剤（例えば、エポチロンＢ）が挙げられる。

第３の局面において、本発明は、被験体においてβ−アミロイドの沈着によって特徴付けられる疾患を処置するか、または被験体におけるβ−アミロイドの異常な沈着によって特徴付けられる疾患（例えば、アルツハイマー病）の少なくとも１つの症状を軽減するための治療法であって、ＩＬ−１トラップおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を、約１ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において、単独で、もしくは上記疾患を処置するために有用な第２の治療剤と組み合わせて投与することによる治療法を特徴とする。

一実施形態において、本発明は、上記疾患の発症を遅らせるか、またはその進行を遅らせることを提供し、それを必要とする被験体にＩＬ−１アンタゴニストおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの用量範囲において、１週間、１ヶ月〜１年もしくはそれ超の間の処置期間にわたって１週間に１回のベースで投与する工程を包含する。ある種の実施形態において、上記処置は、数十年間続き得る。

ある種の実施形態において、第１のもしくは第２の治療剤として使用される予定の上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βのいずれかに特異的な抗体である。

ある種の実施形態において、第１のもしくは第２の治療剤として使用される予定の上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αおよび／もしくはＩＬ−１βのいずれかもしくは両方の活性をブロックもしくは阻害する可溶性ＩＬ−１レセプターである。

ある種の実施形態において、第１のもしくは第２の治療剤として使用される予定の上記ＩＬ−１アンタゴニストは、アナキンラもしくはカナキヌマブである。

ある種の実施形態において、第１のもしくは第２の治療剤として使用される予定の上記ＩＬ−１アンタゴニストは、本明細書で記載されるＩＬ−１トラップである。

１つの特定の実施形態において、第１のもしくは第２の治療剤として使用される予定の上記ＩＬ−１アンタゴニストは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６もしくは２８に示されるとおりの融合タンパク質（ＩＬ−１トラップ）である。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号２８に示される。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０に示される。本発明は、配列番号２、４、６、８、１０、１２，１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８のタンパク質に実質的に同一なＩＬ−１トラップ、すなわち、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８のタンパク質と少なくとも９５％同一性、少なくとも９７％同一性、少なくとも９８％同一性を有しかつＩＬ−１を結合および阻害し得るタンパク質の使用を包含する。さらに、具体的実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な、１種以上のレセプター成分および１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。別の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。

ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、達成される結果に依存して、１週間に２回、１週間に１回、もしくは１ヶ月に１回、もしくは隔月で、もしくはより頻度少なく投与され得る。

ある種の実施形態において、上記用量は、上記患者がＩＬ−１トラップ単独で、または上記疾患を処置するために有用な第２の治療剤とともに、長期的な終生の治療を必要とし得ると決定される場合に調節され得る。ある種の実施形態において、患者の脳組織中のβアミロイド活性もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するための方法は、それを必要とする被験体に、約１００ｍｇ、もしくは約１６０ｍｇ、もしくは約３２０ｍｇの用量のＩＬ−１トラップおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、１週間に１回のベースで投与される。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、治療への患者の応答によって決定されるとおり、隔週ベース、１ヶ月に１回のベース、もしくは隔月ベースで、もしくはより頻度少なく投与され得る。

ある種の実施形態において、上記薬学的組成物は、上記疾患を処置するために有用な別の薬剤（共製剤（ｃｏ−ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））の第２のもしくは第３の治療有効量を含み得る。上記第２のもしくは第３の他の治療剤（複数可）は、第２のＩＬ−１アンタゴニスト、例えば、アナキンラ（キネレット（登録商標））もしくはカナキヌマブ）、異なるＩＬ−１トラップ、ヒトＩＬ−１レセプターアンタゴニスト（ＩＬ１Ｒａ）の組換え非グリコシル化形態など、または抗ＩＬ−１８薬（例えば、ＩＬ−１８ＢＰもしくは誘導体、ＩＬ−１８トラップ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ−１８Ｒ１、または抗ＩＬ−１８Ｒａｃｐ）であり得る。他の共治療としては、アセチルコリンエステラーゼインヒビター（例えば、アリセプト（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）、イクセロン（登録商標）（リバスチグミン酒石酸塩）、ラザダイン（登録商標）（ガランタミンＨＢｒ））、もしくはグルタミン酸経路修飾物質（例えば、ナメンダ（メマンチンＨＣｌ））が挙げられる。他の共治療としては、アスピリンもしくは他のＮＳＡＩＤ、または他の炎症インヒビター（例えば、カスパーゼ−１のインヒビター、ｐ３８、ＩＫＫ１／２、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＩＬ−６もしくは抗ＩＬ６Ｒａなど）が挙げられる。他の共治療としては、タウに特異的な抗体もしくはβアミロイドに特異的な抗体（例えば、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、もしくはバピヌズマブ）、ならびに微小管安定化剤（例えば、エポチロンＢ）が挙げられる。

一実施形態において、上記第１および第２の他の治療剤は、１つの薬学的製剤中で同時に投与されてもよいし、異なる薬学的組成物中で逐次的に投与されてもよい。

一実施形態において、本発明のＩＬ−１トラップを含む薬学的組成物で処置される予定の疾患は、アルツハイマー病である。ある種の実施形態において、上記薬学的組成物での処置は、アルツハイマー病に罹患している被験体における任意の１以上の認知行動変化もしくは非認知行動変化（記憶喪失、学習不能、鬱、不安、認知症、不注意、被刺激性、混乱、気分変動ならびに攻撃的および／もしくは無関心行動が挙げられるが、これらに限定されない）の発症を防止するか、その進行を遅らせるか、それを軽減する／改善することを生じる。

本発明のさらなる局面は、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅らせるか、または上記疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減することを必要とする被験体におけるβアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅らせるか、または上記疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するための本発明のＩＬ−１アンタゴニストの使用を提供し、その方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として上記被験体に投与する工程を包含する。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βのいずれかの活性を阻害する抗体もしくは可溶性レセプターであり得るか、または配列番号２、４、６、８、１０、１２，１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６もしくは２８に示されるとおりの配列を有する、本明細書で記載されるＩＬ−１トラップであり得る。上記ＩＬ−１アンタゴニストは、単独で、もしくはＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βのいずれかもしくは両方をブロック、阻害もしくは拮抗する１種以上の他の治療剤とともに使用され得る。

一実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質である。

関連する局面において、本発明は、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくはその進行を遅らせるか、または上記疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減することを必要とする被験体におけるβアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくはその進行を遅らせるか、または上記疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するための医薬の調製のための本発明のＩＬ−１アンタゴニストの使用を提供し、その方法は、第１の治療剤としてのＩＬ−１アンタゴニストの治療有効量を上記被験体に投与する工程を包含する。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体であり得るか、またはＩＬ−１αおよび／もしくはＩＬ−１βのいずれかの活性をブロックもしくは阻害する可溶性レセプターであり得るか、またはＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質であり得る。

一実施形態において、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む上記ＩＬ−１融合タンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８のうちのいずれかに示されるＩＬ−１トラップである。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号２８に示される。一実施形態において、上記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０に示される。本発明は、配列番号２、４、６、８、１０、１２，１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８のタンパク質に実質的に同一なＩＬ−１トラップ、すなわち、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８のタンパク質と少なくとも９５％同一性、少なくとも９７％同一性、少なくとも９８％同一性を有しかつＩＬ−１を結合および阻害し得るタンパク質の使用を包含する。さらに、具体的実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な、１種以上のレセプター成分および１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。別の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１および／もしくはＩＬ−１レセプターに特異的な１種以上の免疫グロブリン由来成分を含む改変ＩＬ−１トラップである。

特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患の処置、またはその発症もしくは進行の遅延の必要な被験体において、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅延するか、あるいは該疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体、またはその抗原結合フラグメント、可溶性ＩＬ−１レセプター、およびＩＬ−１トラップからなる群より選択され、ここで該ＩＬ−１トラップは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質である、方法。
（項目２）
βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患の処置、またはその発症もしくは進行の遅延の必要な被験体において、βアミロイド発現、活性、もしくは沈着によって一部特徴付けられる疾患を処置するか、またはその発症もしくは進行を遅延するか、あるいは該疾患と関連する少なくとも１つの症状を軽減するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１トラップであり、ここで該ＩＬ−１トラップは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含む融合タンパク質である、方法。
（項目３）
前記被験体は、ヒトである、項目１または２のいずれかに記載の方法。
（項目４）
前記疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、ダウン症候群、多梗塞痴呆、認知障害および脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）からなる群より選択される、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記アルツハイマー病は、臨床病期、発症前の期もしくは前駆期のアルツハイマー病である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記脳アミロイド血管症は、臨床病期もしくは発症前の期の脳アミロイド血管症である、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記ＩＬ−１アンタゴニストは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８からなる群より選択されるアミノ酸配列、または配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８からなる群より選択される配列と少なくとも９５％同一性を有しかつＩＬ−１を結合および阻害し得る実質的に同一な配列を有する融合タンパク質を含むＩＬ−１トラップである、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０もしくは配列番号２８のアミノ酸配列を含む融合タンパク質である、項目７に記載の方法。
（項目９）
投与は、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳内投与、局所投与、経皮投与もしくは経口投与である、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
治療有効量は、約１ｍｇ／ｋｇ〜約７５０ｍｇ／ｋｇの間である、項目１〜９のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
治療有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５００ｍｇ／ｋｇの間である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
治療有効量は、約５０ｍｇ／ｋｇ〜約１５０ｍｇ／ｋｇの間である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
投与が必要な被験体に、治療有効量の１種以上の他の治療剤を投与する工程をさらに包含し、ここで前記疾患もしくは該疾患と関連する少なくとも１つの症状は、重症度もしくは持続時間が低減するか、あるいはここで該疾患の発症もしくは進行または該疾患と関連する少なくとも１つの症状は、遅延される、項目１〜１２のいずれかに記載の方法。
（項目１４）
前記疾患と関連する前記少なくとも１つの症状は、記憶喪失、鬱、不安、不注意、認知症、被刺激性、混乱、気分変動、ならびに攻撃的および／もしくは無関心行動からなる群より選択される、項目１、２または１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
前記他の治療剤の投与は、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳内投与、局所投与、経皮投与もしくは経口投与である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記他の治療剤は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターもしくはグルタミン酸経路修飾物質である、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、アリセプト（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）、イクセロン（登録商標）（リバスチグミン酒石酸塩）、およびラザダイン（登録商標）（ガランタミンＨＢｒ）からなる群より選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記グルタミン酸経路修飾物質は、ナメンダ（メマンチン）である、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記他の治療剤は、異なるＩＬ−１アンタゴニスト、抗炎症剤、タウに特異的な抗体、βアミロイドに特異的な抗体および微小管安定化剤からなる群より選択される、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
前記異なるＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１β抗体、可溶性ＩＬ−１レセプター、異なるＩＬ−１トラップ、アナキンラおよびカナキヌマブからなる群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記抗炎症剤は、アスピリンもしくは種々のＮＳＡＩＤである、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記βアミロイドに特異的な抗体は、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、およびバピヌズマブからなる群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記微小管安定化剤は、エポチロンである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
脳組織中にβアミロイド沈着を有する哺乳動物において認知障害を改善するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体、またはその抗原結合フラグメント、可溶性ＩＬ−１レセプター、ならびにＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含むＩＬ−１融合タンパク質（ＩＬ−１トラップ）からなる群より選択され、ここで該哺乳動物は、該脳中の該βアミロイド斑負荷量に同時の変化を必ずしも示さずに、認知機能（複数可）の改善を明らかに示す、方法。
（項目２５）
脳組織中にβアミロイド沈着を有する哺乳動物において認知障害を改善するための方法であって、該方法は、治療有効量のＩＬ−１アンタゴニストを第１の治療剤として該被験体に投与する工程を包含し、ここで該ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１ＲＡｃＰの細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、ＩＬ−１Ｒ１の細胞外ドメインのＩＬ−１結合部分、およびマルチマー形成成分を含むＩＬ−１融合タンパク質（ＩＬ−１トラップ）であり、ここで該哺乳動物は、該脳中の該βアミロイド斑負荷量に同時の変化を必ずしも示さずに、認知機能（複数可）の改善を明らかに示す、方法。
（項目２６）
前記ＩＬ−１アンタゴニストは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８からなる群より選択されるアミノ酸配列または、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８からなる群より選択される該配列と少なくとも９５％同一性を有しかつＩＬ−１を結合および阻害し得る実質的に同一な配列を有する融合タンパク質を含むＩＬ−１トラップである、項目２４または２５のいずれかに記載の方法。
（項目２７）
前記ＩＬ−１トラップは、配列番号１０もしくは配列番号２８のアミノ酸配列を含む融合タンパク質である、項目２５または２６のいずれかに記載の方法。
（項目２８）
投与が必要な被験体に治療有効量の１種以上の他の治療剤を投与する工程をさらに包含し、ここで前記疾患もしくは該疾患と関連する少なくとも１つの症状は、重症度もしくは持続時間が低減されるか、あるいはここで該疾患の発症もしくは進行または該疾患と関連する少なくとも１つの症状は、遅延される、項目２４〜２７のいずれかに記載の方法。
（項目２９）
前記疾患と関連する前記少なくとも１つの症状は、記憶喪失、鬱、不安、認知症、不注意、被刺激性、混乱、気分変動、ならびに攻撃的および／もしくは無関心行動からなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記他の治療剤の前記投与は、皮下投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳内投与、局所投与、経皮投与もしくは経口投与である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記他の治療剤は、アセチルコリンエステラーゼインヒビターもしくはグルタミン酸経路修飾物質である、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記アセチルコリンエステラーゼインヒビターは、アリセプト（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）、イクセロン（登録商標）（リバスチグミン酒石酸塩）、およびラザダイン（登録商標）（ガランタミンＨＢｒ）からなる群より選択される、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記グルタミン酸経路修飾物質は、ナメンダ（メマンチン）である、項目３１に記載の方法。
（項目３４）
前記１種以上の他の治療剤は、異なるＩＬ−１アンタゴニスト、抗炎症剤、タウに特異的な抗体、βアミロイドに特異的な抗体および微小管安定化剤からなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記異なるＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１β抗体、可溶性ＩＬ−１レセプター、異なるＩＬ−１トラップ、アナキンラおよびカナキヌマブからなる群より選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗炎症剤は、アスピリンもしくは種々のＮＳＡＩＤである、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
βアミロイドに特異的な前記抗体は、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、およびバピヌズマブからなる群より選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記微小管安定化剤は、エポチロンである、項目３４に記載の方法。
他の目的および利点は、次の詳細な記載を精査すれば明らかになる。

図１ａは、水迷路習得試験の結果を示す。

図１ｂは、水迷路記憶保持（ ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）試験の結果（目標四分円にいる時間）を示す。

図１ｃは、水迷路記憶保持試験の結果（プラットフォーム横断）を示す。

図２は、オープンフィールド試験の結果を示す。

図３は、トランスジェニック動物での斑負荷量の増加を示す。

図４ａは、斑あたりのミクログリア様細胞数の中央値を示す。

図４ｂは、斑への近接によって層化した、トランスジェニックマウスにおけるＩｂａ−１−免疫反応性ミクログリア様細胞の平均サイズを示す。

図４ｃは、アミロイド斑接触に対する正常組織（最も近い斑から少なくとも３０ミクロン）中のミクログリアにおける、動物あたりのミクログリアサイズの平均差を示す。

図５は、４群の動物に関する屠殺時の平均背側海馬体積を示す。

図６ａは、本明細書で記載される研究において利用されるとおりのマウスＩＬ−１トラップの核酸配列（配列番号２７）を示す。 図６ｂは、本明細書で記載される研究において利用されるとおりのマウスＩＬ−１トラップのアミノ酸配列（配列番号２８）を示す。

詳細な説明
本方法について記載する前に、記載されている特定の方法および実験条件は変動し得るため、本発明が、係る方法および条件に限定されないことを理解されたい。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることから、本明細書において使用されている用語法が、単に特定の実施形態を説明するためのものであり、限定を企図しないことも理解されたい。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（１つの、ある）」、「ａｎ（１つの、ある）」、および「ｔｈｅ（上記、この、その）」は、状況が別段明確に示されなければ、複数形への言及を含む。従って、例えば、「ａ ｍｅｔｈｏｄ（１つの方法）」への言及は、１以上の方法、および／もしくは本明細書で記載され、そして／または本開示などを読めば当業者に明らかになるタイプの工程を含む。

他に断りがなければ、本明細書において使用されているあらゆる技術および科学用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。本発明の実施または検査において、本明細書に記載されている方法および材料と類似または同等のいかなる方法および材料を使用してもよいが、好ましい方法および材料を次に説明する。本明細書で言及される全ての特許、出願および非特許刊行物は、それらの全体において本明細書に参考として援用される。

一般的説明
アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性の記憶欠損、鬱、不安、認知症、被刺激性、気分変動、不注意、攻撃的および／もしくは無関心行動、混乱、漸進的な物理的悪化および最終的には死亡を含め、認知行動変化および非認知行動変化の両方によって臨床的に特徴付けられる変性脳障害である。組織学的には、上記疾患は、主にβアミロイド（Ａβ）ペプチドから構成される老人斑（ｎｅｕｒｉｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ）によって特徴付けられる。上記斑（ｐｌａｑｕｅ）は、連合皮質、大脳辺縁系および大脳基底核で主に見出される。βアミロイドペプチドは、βアミロイド前駆タンパク質（β ＡＰＰもしくはＡＰＰ）の切断生成物である。ＡＰＰは、大きな異常のＮ末端ドメイン、膜貫通ドメイン、および小さな細胞質Ｃ末端テールを含むＩ型膜貫通糖タンパク質である。第２１染色体上の単一のＡＰＰ遺伝子の転写物の選択的スプライシングは、アミノ酸の数が異なるいくつかのアイソフォームを生じる。

Ａβは、アルツハイマー病の神経病理においてある役割を果たし得ると考えられている。例えば、上記疾患の家族型は、ＡＰＰ遺伝子およびプレセニリン遺伝子における変異に関連していた（Ｔａｎｚｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． Ｄｉｓ． ３：１５９−１６８； Ｈａｒｄｙ，１９９６，Ａｎｎ． Ｍｅｄ． ２８：２５５−２５８）。さらに、これらの遺伝子における疾患関連変異は、Ａβの４２−アミノ酸形態（アミロイド斑中で見出される主な形態）の生成の増加を生じる。

炎症促進性サイトカインのインターロイキン−１（ＩＬ−１）は、中枢神経系（ＣＮＳ）を含め、全身を通じた炎症プロセスにおいて重要なプレイヤーとして存在する。ＩＬ−１は、２つの異なるアイソフォーム（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で見出されるが、ＩＬ−１βは、主要な活性アイソフォームと考えられる。ＩＬ−１βのアップレギュレーションは、感染症、脳卒中、および外傷性傷害を含め、ＣＮＳ傷害のある範囲に対する応答の一部である（Ａｌｌａｎ，Ｓ． Ｍ．，Ｔｙｒｒｅｌｌ，Ｐ． Ｊ．，＆ Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｎ． Ｊ． （２００５）． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，５，６２９−６４０）。この神経炎症応答は、常在グリア細胞（ミクログリアおよび星状細胞）の活性化、末梢免疫細胞の浸潤、および炎症性メディエーター（例えば、サイトカインおよびケモカイン）の発現によって特徴付けられる（Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． Ｔ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００８），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，５：７）。

ＩＬ−１媒介性神経炎症はまた、神経変性疾患の病因においてある役割を果たし得る（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｌ． Ｃ．，Ｌｉｎｇ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｌ．，ＭａｃＬｅｏｄ，Ｖ．，Ｐｅｒｒｏｔ，Ｌ． Ｊ．，Ａｒａｏｚ，Ｃ． （１９８９），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，８６，７６１１−７６１５； Ｂｅｎｚｉｎｇ，Ｗ． Ｃ．，Ｗｕｊｅｋ，Ｊ． Ｒ．，Ｗａｒｄ，Ｅ． Ｋ．，Ｓｈａｆｆｅｒ，Ｄ．，Ａｓｈｅ，Ｋ． Ｈ．，Ｙｏｕｎｋｉｎ，Ｓ． Ｇ．，＆ Ｂｒｕｎｄｅｎ，Ｋ． Ｒ． （１９９９），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２０（６），５８１−５８９； Ｓｈｅｎｇ，Ｊ． Ｇ．，Ｉｔｏ，Ｋ．，Ｓｋｉｎｎｅｒ，Ｒ． Ｄ．，Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ．，Ｒｏｖｎａｇｈｉ，Ｃ． Ｒ．，Ｖａｎ Ｅｌｄｉｋ，Ｌ． Ｊ．，＆ Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． （１９９６），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，１７（５），７６１−７６６）。

今日までの研究は、ＡＤとＩＬ−１との間の関連性を裏付け得るが、どんな役割をＩＬ−１が果たし得るのかは不明である。ＩＬ−１は、Ａβ前駆タンパク質の合成およびプロセシング、ならびにアセチルコリンエステラーゼの活性を含め、ＡＤ病理に寄与し得る作用を調節する（Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ． ＆Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． （２００１），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ａｇｉｎｇ，２２（６），９０３−９０８）。慢性的なＩＬ−１発現は、脱髄（Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｃ． Ｃ．，Ｄｅｐｉｎｏ，Ａ． Ｍ．，Ｐｒａｄａ，Ｆ．，Ｍｕｒａｒｏ，Ｎ．，Ｃａｍｐｔｂｅｌｌ，Ｓ．，Ｐｏｄｈａｊｃｅｒ，Ｏ．，Ｐｉｔｏｓｓｉ，Ｆ． Ｊ． （２００４），Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，１６５（５），１８２７−１８３７），血液脳関門の破壊、および好中球の動員 （Ｆｅｒｒａｒｉ ｅｔ ａｌ，前出； Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｔ． Ｊ．，Ｏｌｓｃｈｏｗｋａ，Ｊ． Ａ．，Ｋｙｒｋａｎｉｄｅｓ，Ｓ．，Ｍａｔｏｕｓｅｋ，Ｓ． Ｂ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００７ａ），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（３５），９３０１−９３０９）と関連づけられた。ＩＬ−１はまた、ミクログリアを活性化し、これは次には、ＩＬ−１、ＩＬ−６、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）などの炎症促進性サイトカインを生成する。従って、ニューロンの傷害（例えば、Ａβの蓄積）は、ＩＬ−１のレベルが絶えず上昇するサイトカイン活性化の自己増殖サイクルを誘導し得、ニューロン損傷およびさらには斑の沈着をもたらす（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ． Ｔ．，Ｓｈｅｎｇ，Ｊ． Ｇ．，Ｒｏｙｓｔｏｎ，Ｍ． Ｃ．，Ｇｅｎｔｅｌｍａｎ，Ｓ． Ｍ．，ＭｃＫｅｎｚｉｅ，Ｊ． Ｅ．，Ｇｒａｈａｍ，Ｄ． Ｉ．，Ｍｒａｋ，Ｒ． Ｅ． （１９９８），Ｂｒａｉｎ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，８，６５−７２）。

他方で、中には、ＩＬ−１がＡＤにおいて有益な役割を果たすと主張しているものもいる。４週間にわたる持続したＩＬ−１β過剰発現が、ｓｗＡＰＰ−ＰＳ１マウス（アミロイド前駆タンパク質におけるスウェーデン系統変異およびプレセニリン１における高いアルツハイマーのリスク多型を利用するアルツハイマー様病理のマウスモデル）におけるアミロイド斑発現を低減する（Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ． Ｓ．，Ｋｙｒｋａｎｉｄｅｓ，Ｓ．，Ｏｌｓｃｈｏｗｋａ，Ｊ． Ａ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｊ． Ｈ．，Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｒ． Ｅ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００７ｂ），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，１１７（６），１５９５−１６０４）。ＡＤ脳において、ＩＬ−１を発現するミクログリアは、アミロイド斑沈着の周りを囲んでおり、このことは、ファゴサイトーシスによって斑を除去しようと試みていることを示唆する（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｗ． Ｓ．，Ｓｔａｎｌｅｙ，Ｌ． Ｃ．，Ｌｉｎｇ，Ｃ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｌ．，ＭａｃＬｅｏｄ，Ｖ．，Ｐｅｒｒｏｔ，Ｌ． Ｊ．，Ａｒａｏｚ，Ｃ． （１９８９），Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，８６，７６１１−７６１５）。上記疾患の早期では、ミクログリア活性化は、確かにＡＤ様病理の進行を遅らせるようである（Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ，Ｊ．，＆ Ｌｕｓｔｅｒ，Ａ． Ｄ． （２００８），Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２９，６２６−６３２； Ｓｉｍａｒｄ，Ａ． Ｒ．，Ｓｏｕｌｅｔ，Ｄ．，Ｇｏｗｉｎｇ，Ｇ．，Ｊｕｌｉｅｎ，Ｊ．，＆ Ｒｉｖｅｓｔ，Ｓ． （２００６），Ｎｅｕｒｏｎ，４９，４８９−５０２）。しかし、アミロイド斑負荷量は、ミクログリア活性化が継続するにもかかわらず、最終的には増加する。１つの説明は、ミクログリアが不完全になり、それらのＡβ除去有効性を失うことである。ミクログリアＡβレセプターおよびＡβ分解酵素の発現は、ｓｗＡＰＰ−ＰＳ１マウスにおいて８ヶ月齢あたりで減少し始め、Ａβ取り込みおよびクリアランスの低下を生じる（Ｈｉｃｋｍａｎ，Ｓ． Ｅ．，Ａｌｌｉｓｏｎ，Ｅ． Ｋ．，＆ Ｅｌ Ｋｈｏｕｒｙ，Ｊ． （２００８），Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ，２８，８３５４−８３６０）。しかし、ミクログリアは、ＩＬ−１βおよびＴＮＦαの生成を維持する。

海馬媒介記憶プロセスは、ＩＬ−１の過剰発現によって損なわれ得る（Ｍｏｏｒｅ，Ａ． Ｈ．，Ｗｕ，Ｍ．，Ｓｈａｆｔｅｌ，Ｓ．，Ｇｒａｈａｍ，Ｋ． Ａ．，＆ Ｏ’Ｂａｎｉｏｎ，Ｍ． Ｋ． （２００９），Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１６４，１４８４−１４９５； Ｔａｎａｋａ，Ｓ．，Ｉｄｅ，Ｍ．，Ｓｈｉｂｕｔａｎｉ，Ｔ．，Ｏｈｔａｋｉ，Ｈ．，Ｎｕｍａｚａｗａ，Ｓ．，Ｓｈｉｏｄａ，Ｓ．，＆ Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ． （２００６），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８３，５５７−５６６； Ｄｅｐｉｎｏ，Ａ． Ｍ．，Ａｌｏｎｓｏ，Ｍ．，Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｃ．，ｄｅｌ Ｒａｙ，Ａ．，Ａｎｔｈｏｎｙ，Ｄ．，Ｂｅｓｅｄｏｖｓｋｙ，Ｈ．，Ｐｉｔｏｓｓｉ，Ｆ． （２００４），Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，１４，５２６−５３５）。

先の研究は、ＡＤに対する治療ストラテジーとしての抗炎症薬の使用を探索してきたが、無作為化臨床試験は、ＡＤに対するＮＳＡＩＤの治療的有効性を一貫して支持できなかった（Ｓｃｈａｒｆ，Ｓ．，Ｍａｎｄｅｒ，Ａ．，Ｕｇｏｎｉ，Ａ．，Ｖａｊｄａ，Ｆ．，＆ Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｉｄｉｓ，Ｎ． （１９９９），Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，５３（１），１９７−２０１； Ａｉｓｅｎ，Ｐ． Ｓ．，Ｓｃｈａｆｅｒ，Ｋ． Ａ．，Ｇｒｕｎｄｍａｎ，Ｍ．，Ｐｆｅｉｆｆｅｒ，Ｅ．，Ｓａｎｏ，Ｍ．，Ｄａｖｉｓ，Ｋ． Ｌ．，Ｔｈａｌ，Ｌ． Ｊ． （２００３），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，２８９（２１），２８１９−２８２６）。

今日まで、ＡＤ様行動および病理に対する長期的な全身性のＩＬ−１阻害の効果を調べる研究は存在しなかった。最新の研究（本明細書に記載される）は、マウスＩＬ−１トラップ（ｍＩＬ−１トラップ）（マウスＦｃフラグメントに強制融合させたＩＬ−１レセプター１ホモダイマーからなるイムノアドヘシン）を利用した。このトラップは、ＩＬ−１を高親和性で結合し、ＩＬ−１がその内因性レセプターに結合しないようにするので、ＩＬ−１シグナル伝達のアンタゴニストとして働く。アルツハイマー様病理のｓｗＡＰＰ−ＰＳ１変異体マウスモデルにｍＩＬ−１トラップを５ヶ月間皮下投与した後に、空間記憶、オープンフィールド活動、アミロイド斑負荷量、ミクログリア活性化、および全体的な炎症に対するＩＬ−１阻害の効果を調べた。

定義
用語「ブロッカー」、「インヒビター」、もしくは「アンタゴニスト」は、化学的もしくは生理学的な反応もしくは応答を遅らせるかもしくは妨げる物質を意味する。一般的なブロッカーもしくはインヒビターとしては、アンチセンス分子、抗体、アンタゴニストおよびそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。より具体的には、ＩＬ−１ブロッカーもしくはインヒビターの例は、ＩＬ−１アンタゴニストであり、ＩＬ−１αおよび／もしくはＩＬ−１βに対する抗体（ヒトもしくはヒト化）もしくはその抗原結合部分、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βのいずれかもしくは両方の活性をブロックもしくは阻害する可溶性ＩＬ−１レセプター、または本明細書で記載されるＩＬ−１トラップ（これはＩＬ−１を結合しその活性を阻害する）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法で使用され得る関連するＩＬ−１トラップは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８に示されるアミノ酸配列のうちのいずれかを含む。

用語「治療有効用量」とは、これを投与した目的であるところの所望の効果を生じる用量を意味する。正確な用量は、処置の目的に依存し、当業者であれば、公知の技法を使用して確認することができるであろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９年）Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照）。

用語「実質的に同一」とは、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８のアミノ酸配列からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも９５％同一性を有しかつＩＬ−１を結合し得ＩＬ−１の生物学的活性を阻害し得るタンパク質配列を意味する。

用語「同一性」もしくは「相同性」とは、配列全体に関する最大パーセント同一性を達成するために必要であれば、配列を整列させ、ギャップを導入した後に、比較される対応する配列の残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセンテージを意味すると解釈され、配列同一性の一部としていかなる保存的置換も考慮していない。Ｎ末端もしくはＣ末端いずれの伸長も挿入も、同一性もしくは相同性を低減するとは解釈されない。アラインメントのための方法およびコンピュータープログラムは、当該分野で周知である。配列同一性は、配列分析ソフトウェア（例えば、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｐａｃｋａｇｅ，Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｅｎｔｅｒ，１７１０ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ａｖｅ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，Ｗｉｓ． ５３７０５）を使用して測定され得る。このソフトウェアは、種々の置換、欠失、および他の改変に対する相同性の程度を割り当てることによって類似の配列をマッチさせる。

用語「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」（または「ｔｒｅａｔ（処置する）」もしくは「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」）とは、存在する症状、障害、状態もしくは疾患の進行、持続時間、もしくは重症度を遅らせる、中断する、阻害する、阻止する、制御する、停止する、低減する、軽減する、もしくは逆転することを含むプロセスをいうが、本明細書で記載されるＩＬ−１トラップの使用による、全ての疾患関連症状、状態、もしくは障害の完全な排除を必ずしも伴わない。さらに、「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」、「ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」もしくは「ｔｒｅａｔ（処置する）」とは、臨床結果（これは、以下のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない：βアミロイド活性と関連するか、または被験体における（例えば、アルツハイマー病における）βアミロイドの異常な沈着によって特徴付けられる疾患を阻害するか、その発症もしくは進行を遅らせるかもしくは妨げる；あるいはβアミロイド活性と関連するか、または被験体における（例えば、アルツハイマー病における）βアミロイドの異常な沈着によって特徴付けられる疾患と関連する少なくとも１つの症状を阻害するか、妨げるか、もしくは軽減する（ここで上記症状としては、認知障害、記憶喪失、鬱、不安、認知症、被刺激性、混乱、気分変動、攻撃的および／もしくは無関心行動が挙げられるが、これらに限定されない））を含む、有益もしくは所望の結果を得るためのアプローチをいう。「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ（処置）」もしくは「ｔｒｅａｔｉｎｇ（処置する）」とはまた、本明細書で使用される場合、上記疾患に罹患している者のクオリティー・オブ・ライフを増加させること、上記疾患を処置するために必要とされる他の薬剤の用量を低下させること、および／もしくは患者の生存を延長することをいう。

アルツハイマー病もしくはその症状の「発症を遅らせる」とは、上記疾患の発生または上記疾患と関連するかもしくは上記疾患から生じる症状を遅らせる（ｄｅｆｅｒ）か、妨げる（ｈｉｎｄｅｒ）か、遅延する（ｓｌｏｗ）か、妨害する（ｒｅｔａｒｄ）か、安定化する（ｓｔａｂｉｌｉｚｅ）か、そして／もしくは延期する（ｐｏｓｔｐｏｎｅ）ことを意味する。この遅れ（ｄｅｌａｙ）は、処置されている疾患および／もしくは個体の履歴に依存して、種々の時間の長さであり得る。当業者に明らかなように、十分なもしくは有意な遅れは、実質的に、上記個体が上記疾患を発生させないという点で予防を含み得る。アルツハイマー病の発生を「遅らせる」方法は、上記方法を使用しないことと比較した場合、所定の時間枠において疾患発生の確率を低くするか、そして／または所定の時間枠で上記疾患の程度を低減する方法である。このような比較は、代表的には、統計学的に有意な数の被験体を使用する臨床研究に基づく。

アルツハイマー病の「発生」は、個体内でのアルツハイマー病の発症および／もしくは進行を意味する。アルツハイマー病発生は、標準的な臨床技術を使用して検出可能であり得る。しかし、発生は、最初に検出可能でないと思われる疾患進行にも言及する。本発明の目的のために、進行とは、この場合、標準的な神経学的検査、患者との面談によって決定されるか、またはより専門的な試験によって決定され得るように、疾患状態の生物学的過程をいう。種々のこれら診断試験としては、ニューロイメージング、血清もしくは脳脊髄液中の特定のタンパク質（例えば、アミロイドペプチドおよびタウ）のレベルの変化の検出、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、ポジトロン断層撮影法（ＰＥＴ）、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。「発生」とは、出現、再発、および発症を含む。本明細書で使用される場合、アルツハイマー病の「発症」もしくは「存在」は、最初の発症および／もしくは再発を含む。

用語「アルツハイマー病」もしくは「ＡＤ」は、一般に、特徴的な進行性の健忘障害と、社会的機能および日常生活動作を損なう他の認知、行動および神経精神的変化のその後の出現とを代表的には示す臨床実体をいう。その最初の様相は、非健忘症的な限局性皮質認知症状（ｎｏｎ−ａｍｎｅｓｔｉｃ ｆｏｃａｌ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｓｙｍｐｔｏｍｓ）を伴って、非定型である可能性がある。疾患の発症および／もしくは進行は、検証されかつ疾患特異的なバイオマーカーの使用を通じて今や評価され得る。検査室バイオマーカーおよびニューロイメージングバイオマーカーは、ＡＤの神経病理学的病変と非常に相関する。これらバイオマーカーは、病態生理学的および局所解剖学的マーカーに分けられ得る。病態生理学的マーカーは、アルツハイマーの病理を特徴付ける２つの病因論的変性プロセスに対応する：老人斑へのアミロイドーシス経路および神経原線維変化へのタウオパチー経路。それらとしては、アミロイドβ、総タウ、およびホスホタウの濃度のＣＳＦ測定値、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｂもしくは他の放射性リガンド（フロルベタベン、^１８Ｆ−ＡＶ−４５など）を用いたアミロイドＰＥＴスキャンニングが挙げられる。局所解剖学的マーカーは、ＡＤ病理の局所分布と相関し、内側側頭葉萎縮（ＭＲＩによって測定される場合）およびフルオロデオキシグルコースＰＥＴでの側頭頭頂領域における低下したグルコース代謝を含む、特異性が低く下流の脳変化を評価するために使用される。これらＭＲＩおよびＰＥＴマーカーは、軽度認知障害（ＭＣＩ）コホートにおけるＡＤ認知症の発生を推定すること、および疾患重症度と相関することが示されてきた。臨床病期のＡＤを有する患者は、ＡＤの診断基準を満たしかつ仕事および関係（潜在的には、日常生活の活動が挙げられる）に影響を及ぼす中程度から重度の認知障害および記憶障害を被る。これらの症状には、通常、上記に記載されるとおりのバイオマーカー試験での陽性所見が伴う。

「前駆期のアルツハイマー病」とは、「前認知症病期の（ｐｒｅｄｅｍｅｎｔｉａ ｓｔａｇｅ）ＡＤ」ともいわれ、ＡＤの早期症候的前認知症段階をいい、ここでは、１）海馬型のエピソード記憶喪失を含む臨床症状が存在するが、手段的日常生活活動能力(instrumental activity of daily living)に影響を及ぼすほどに十分重篤ではなく、認知症の診断を保証しない；および２）ＣＳＦもしくは画像法からのバイオマーカーの証拠がＡＤ病理変化の存在を支持する。

「発症前の期のアルツハイマー病」は、「無症候性であるがＡＤのリスクのある状態（ａｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ ａｔ−ｒｉｓｋ ｓｔａｔｅ ｆｏｒ ＡＤ）」および「発症前（ｐｒｅｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ）ＡＤ」の両方を含み、ＡＤの最も早期の病原性事象／脳病変と、特異的認知変化の最初の出現との間の長期間の無症候性段階をいう。「無症候性であるがＡＤリスクのある」状態は、脳中の（特異的ＰＥＴアミロイドトレーサーの保持とともに）もしくはＣＳＦ中の（アミロイドβ、タウ、およびホスホタウ濃度の変化とともに）アミロイドーシスの証拠によって、インビボで同定される。「発症前ＡＤ」は、ＡＤを発生させる個体に当てはまり、これは、希な常染色体優性単一遺伝子変異（単一遺伝子のＡＤ（ｍｏｎｏｇｅｎｉｃ ＡＤ））によって影響を受ける家族において確認され得るに過ぎない。

「脳アミロイド血管症」（ＣＡＡ）とは、コンゴーレッド親和性血管障害としても公知であり、中枢神経系の血管壁にアミロイド沈着を形成する血管障害の１形態である。用語、コンゴーレッド親和性とは、アミロイドの異常な凝集の存在が、コンゴーレッドといわれる特別の染料の適用の後に、脳組織の顕微鏡検査によって明らかに示され得ることから使用される。上記アミロイド物質は、脳中でのみ見出され、よって、上記疾患は、アミロイドーシスの他の形態には関連しない。ＣＡＡは、孤発性形態（一般には、高齢集団において）もしくは家族性形態（フランドル型、アイオワ型、およびオランダ型など）のいずれかで起こると同定された。ＣＡＡの孤発性形態は、皮質毛細血管中のアミロイドβタンパク質（Ａβ）の沈着に基づいて２つのタイプへとさらに特徴付けられた。全ての症例において、それは軟膜および脳の血管壁におけるＡβの沈着によって定義される。アミロイド沈着は、これら血管を壊れやすくし、出血性脳卒中のリスクを増大させる。これは、アルツハイマー型認知症と関連している同じアミロイドタンパク質によって引き起こされ得るので、このような脳出血は、アルツハイマー型認知症に罹患している人々においてより一般的であるが、それらは、認知症の履歴がない人々においても起こり得る。脳内の出血は、通常、特定の脳葉に制限され、これは、出血性脳卒中（もしくは脳出血）のより一般的な原因である高い血圧（高血圧症）の帰結として起こる脳出血と比較して、僅かに異なる。

ＩＬ−１特異的アンタゴニスト
本発明は、被験体（例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）に罹患している患者）におけるβアミロイドの異常な沈着によって特徴付けられる疾患の処置のためのＩＬ−１アンタゴニストを提供する。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに特異的な抗体（もしくはその抗原結合フラグメント）、またはＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βもしくはその両方の活性をブロックもしくは阻害する可溶性レセプターを含み得る。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、アナキンラもしくはカナキヌマブであり得る。ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１特異的融合タンパク質アンタゴニスト（ときおり、「ＩＬ−１トラップ」といわれる）であり得、これは、このような状態を処置するために有用である。ＩＬ−１トラップは、ＩＬ−１レセプター成分、および別の融合タンパク質に存在するマルチマー形成成分と相互作用して、より高次の構造（例えば、ダイマー）を形成し得るマルチマー形成成分を含む融合タンパク質のマルチマーである。サイトカイントラップは、単一のサイトカインを結合する２種の異なるレセプター成分を含み、単一成分試薬によってもたらされるより劇的に増加した親和性を有するアンタゴニストの生成を生じる。実際に、本明細書で記載されるサイトカイントラップは、これまで記載された最も強力なサイトカインブロッカーの中の１つである。簡潔には、ＩＬ−１トラップといわれるサイトカイントラップは、ヒトＩＬ−１ＲタイプＩ（ＩＬ−１ＲＩ）もしくはタイプＩＩ（ＩＬ−１ＲＩＩ）の細胞外ドメイン、続いて、ヒトＩＬ−１レセプターアクセサリタンパク質（ＩＬ−１ＲＡｃＰ）の細胞外ドメイン、続いて、マルチマー形成成分から構成される。一実施形態において、上記マルチマー形成成分は、免疫グロブリン由来ドメイン（例えば、ヒンジ領域、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインの一部を含む、ヒトＩｇＧのＦｃ領域など）である。免疫グロブリン由来ドメインは、免疫グロブリンの主要なクラス（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含む）、および任意のサブクラスもしくはアイソタイプ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４；ＩｇＡ−１およびＩｇＡ−２）のうちのいずれかから選択され得る。ＩＬ−１トラップのより詳細な記載については、ＷＯ００／１８９３２、米国特許第６，９２７，０４４号；米国特許第７，４５９，４２６号（これらの刊行物は、それらの全体において本明細書に具体的に参考として援用される）を参照のこと。好ましいＩＬ−１特異的融合タンパク質は、配列番号２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、および２８に示されるアミノ酸配列を有するか、または配列番号４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、もしくは２８の配列と少なくとも９５％同一でかつＩＬ−１を結合および阻害し得る実質的に同一なタンパク質を有する。

ある種の実施形態において、上記ＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−１Ｒ１および／もしくはＩＬ−１ＲＡｃｐ、またはこれらのフラグメントを結合し得る抗体フラグメントを含む。好ましい実施形態は、ＩＬ−１βのアンタゴニストである。ＩＬ−１アンタゴニストの一実施形態は、１以上の抗体フラグメントを含み、例えば、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）は、米国特許第６，４７２，１７９号（この刊行物は、その全体において本明細書に具体的に参考として援用される）に記載される。ＩＬ−１もしくはＩＬ−１レセプターに対して特異的な１以上の抗体由来成分を含む上記ＩＬ−１アンタゴニスト実施形態の全てにおいて、上記成分は、上記分子もしくはマルチマーがＩＬ−１の生物学的活性を阻害し得る限りにおいて、種々の配置（例えば、ＩＬ−１レセプター成分（複数可）−ｓｃＦｖ（複数可）−マルチマー形成成分；ＩＬ−１レセプター成分（複数可）−マルチマー形成成分−ｓｃＦｖ（複数可）；ｓｃＦｖ（複数可）−ＩＬ−１レセプター成分（複数可）−マルチマー形成成分、ＳｃＦｖ−ＳｃＦｖ−Ｆｃなど）で配置され得る。

抗ＩＬ−１ヒト抗体および抗体フラグメント
本発明の方法において有用なＩＬ−１アンタゴニストの別の実施形態において、抗ＩＬ−１抗体の例は、米国特許第４，９３５，３４３号；米国特許第５，６８１，９３３号；ＷＯ ９５／０１９９７；ＥＰ ０２６７６１１、米国特許第６，４１９，９４４号；ＷＯ ０２／１６４３６およびＷＯ ０１／５３３５３に開示される。本発明のＩＬ−１アンタゴニストは、ＩＬ−１リガンド（例えば、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１β）ならびに／またはＩＬ−１レセプター（例えば、ＩＬ−１Ｒ１および／もしくはＩＬ−１ＲＡｃｐ）に対して特異的な抗体もしくは抗体フラグメントを含み得る。抗体フラグメントは、必要とされる標的特異性を有する任意のフラグメント、例えば、全抗体の改変（例えば、酵素消化）によって生成されるか、または組換えＤＮＡ方法論を使用してデノボ合成される（ｓｃＦｖ、単一ドメイン抗体もしくはｄＡｂ、単一可変ドメイン抗体）もしくはヒトファージディスプレイライブラリーを使用して同定される（例えば、ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ． （１９９０） Ｎａｔｕｒｅ ３４８：５５２−５５４を参照のこと）かのいずれかの抗体フラグメントを含む。あるいは、抗体は、標準的な免疫および抗体単離法（ハイブリドーマを作製すること、もしくはＢ細胞スクリーニング技術（例えば、ＳＬＡＭ）を使用することが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して、ヒト抗体もしくはヒト−マウスキメラ抗体を生成するマウスから単離され得る。免疫グロブリン結合ドメインはまた、免疫グロブリンの重鎖（Ｖ_Ｈ）もしくは軽鎖（Ｖ_Ｌ）の可変領域が挙げられるが、これらに限定されない。または人々を免疫し、抗原陽性Ｂ細胞を単離し、重鎖および軽鎖をコードするｃＤＮＡをクローニングし、細胞（例えば、ＣＨＯ）中でそれらを共発現させることによる。

用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、抗原を特異的に結合しかつ認識する、免疫グロブリン遺伝子もしくはそのフラグメント由来のフレームワーク領域を含むポリペプチドをいう。記認識される免疫グロブリン遺伝子としては、κ、λ、α、γ、δ、ε、およびμ定常領域、ならびに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖は、κもしくはλのいずれかとして分類される。重鎖は、γ、μ、α、δ、もしくはεとして分類され、これらはさらに、免疫グロブリンクラス、それぞれ、ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＥを定義する。各ＩｇＧクラス内には、種々のアイソタイプが存在する（例えば、ＩｇＧ_１、ＩｇＧ_２、ＩｇＧ_３、ＩｇＧ_４）。代表的には、抗体の抗原結合領域は、結合の特異性および親和性を決定するにあたって、最も重要である。

例示的免疫グロブリン（抗体）構造ユニットは、テトラマーを含む。各テトラマーは、ポリペプチド鎖の２つの同一の対（各対は、１つの軽鎖（約２５ｋＤ）および１つの重鎖（約５０〜７０ｋＤ）を有する）から構成される。各鎖のＮ末端は、抗原認識を主に担う約１００〜１１０もしくはより多くのアミノ酸の可変領域を規定する。用語「可変軽鎖」（Ｖ_Ｌ）および可変重鎖（Ｖ_Ｈ）とは、それぞれ、これらの軽鎖および重鎖をいう。

抗体は、無傷の免疫グロブリンとして、または種々のペプチダーゼでの消化によって生成される多くの十分に特徴付けられたフラグメントとして存在する。例えば、ペプシンは、ヒンジ領域中のジスルフィド結合より下で抗体を消化して、Ｆａｂ（これ自体は、ジスルフィド結合によってＶ_Ｈ−Ｃ_Ｈ１へと繋がれる軽鎖である）のダイマーであるＦ（ａｂ）’_２を生成する。上記Ｆ（ａｂ）’_２は、温和な条件下で還元されて、上記ヒンジ領域中のジスルフィド結合を壊し得、それによって、Ｆ（ａｂ）’_２ダイマーをＦａｂ’モノマーへと変換する。上記Ｆａｂ’モノマーは、ヒンジ領域の一部を有する本質的にＦａｂである。種々の抗体フラグメントが、無傷の抗体の消化によって定義されるが、当業者は、このようなフラグメントが、化学的にもしくは組換えＤＮＡ方法論を使用することによるかのいずれかでデノボ合成され得ることを認識する。

抗体を調製するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ＆ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ （１９７５） Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５−４９７； Ｈａｒｌｏｗ ＆ Ｌａｎｅ （１９８８） Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ
Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂ．，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹ）を参照のこと。目的の抗体の重鎖および軽鎖をコードする遺伝子は、細胞からクローニングされ得、例えば、モノクローナル抗体をコードする遺伝子は、ハイブリドーマからクローニングされ得、組換えモノクローナル抗体を生成するために使用され得る。モノクローナル抗体は、ＣＤＲ領域のヒト足場への標準的なクローニングを使用してヒト化され得る。モノクローナル抗体のヒト重鎖および軽鎖をコードする遺伝子ライブラリーもまた、ハイブリドーマもしくは形質細胞から作製され得る。重鎖および軽鎖の遺伝子生成物の無作為の組み合わせが、種々の抗原特異性を有する抗体の大きなプールを生成する。単鎖抗体もしくは組換え抗体の生成のための技術（米国特許第４，９４６，７７８号；同第４，８１６，５６７号）は、本発明の融合タンパク質および方法において使用される抗体を生成するために適合され得る。また、トランスジェニックマウス、もしくは他の生物（例えば、他の哺乳動物）は、ヒト抗体、ヒト−マウスキメラ抗体、もしくはヒト化抗体を発現するために使用され得る。あるいは、ファージディスプレイ技術は、選択された抗原に特異的に結合するヒト抗体およびヘテロマーＦａｂフラグメントを同定するために使用され得る。

抗体スクリーニングおよび選択
好ましい抗体のスクリーニングおよび選択は、当該分野で公知の種々の方法によって行われ得る。標的抗原に特異的なモノクローナル抗体の存在に関する最初のスクリーニングは、例えば、ＥＬＩＳＡベースの方法の使用によって行われ得る。二次スクリーニング（ｓｃｒｅｅｎ）は、好ましくは、本発明の多重特異的融合タンパク質の構築における使用に望ましいモノクローナル抗体を同定および選択するために行われる。二次スクリーニング（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）は、当該分野で公知の任意の適した方法で行われ得る。１つの好ましい方法は、「Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ−Ａｓｓｉｓｔｅｄ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ」（「ＢｉａＭＡＰ」）といわれ、同時係属中の米国特許出願第６０／４２３，０１７号（２００２年１１月１日出願、その全体において本明細書に具体的に参考として援用される）に記載される。ＢｉａＭＡＰは、所望の特徴を有するモノクローナル抗体を生成するハイブリドーマクローンの迅速な同定を可能にする。より具体的には、モノクローナル抗体は、抗体：抗原相互作用の評価に基づいて、別個のエピトープ関連群にソートされる。リガンドもしくはレセプターのいずれかをブロックし得る抗体は、細胞ベースのアッセイ（例えば、ＮＦＫＢ駆動プロモーターの制御下でルシフェラーゼ遺伝子を利用するルシフェラーゼアッセイ）によって同定され得る。ＩＬ−１リガンドによるＩＬ−１レセプターの刺激は、ＮＦＫＢを通じてシグナルをもたらし、従って、細胞中のルシフェラーゼレベルを増加させる。ブロッキング抗体は、ルシフェラーゼ活性のＩＬ−１誘導をブロックした抗体として同定される。

処置集団
本発明の治療法は、被験体におけるβアミロイドの異常な沈着および／もしくは活性によって特徴付けられる疾患もしくは状態に冒された個体を処置するために有用である。最新のＩＬ−１アンタゴニストが使用され得る疾患もしくは状態としては、アルツハイマー病、多梗塞痴呆、認知障害および脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）が挙げられる。上記処置が有効であり得るアルツハイマー病（ＡＤ）もしくは脳アミロイド血管症（ＣＡＡ）のステージは、先に記載されるように、以下のうちのいずれかが挙げられる：前駆期のＡＤもしくはＣＡＡ、発症前の期のＡＤもしくはＣＡＡおよび臨床病期のＡＤもしくはＣＡＡ。

治療的投与および製剤
本発明は、本発明のＩＬ−１アンタゴニスト（ＩＬ−１トラップ）を含む治療組成物を提供する。本発明に従った治療組成物の投与は、製剤に取り込まれて伝達、送達、寛容性その他の向上をもたらす、適した担体、賦形剤および他の薬剤と共に、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、脳内、脳室内、鼻腔内を含むがこれらに限定されない適した経路により投与される。多数の適切な製剤は、あらゆる薬剤師に公知の処方集に見出すことができる：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ。これらの製剤は、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質（カチオン性またはアニオン性）含有小胞（ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標）等）、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲルならびにカーボワックスを含有する半固体混合物を含む。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」ＰＤＡ（１９９８年）Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ Ｔｅｃｈｎｏｌ ５２巻：２３８〜３１１頁も参照されたい。

ＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１トラップ）の用量は、投与しようとする被験体の年齢およびサイズ、標的疾患、状態、投与経路その他に応じて変動し得る。本発明の抗体が、アルツハイマー病を処置するために使用される場合、通常、約１〜約７５０ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは、約５〜約３００、約１０〜約２００または約５０〜約１５０ｍｇ／ｋｇ体重の単一用量で、本発明の抗体を静脈内投与することが有利である。状態の重症度に応じて、処置の頻度および持続時間を調整することができる。ある種の実施形態において、本発明のＩＬ−１トラップは、少なくとも約０．１ｍｇ〜約８００ｍｇ、約１〜約５００ｍｇ、約５〜約３００ｍｇ、もしくは約１０〜約２００ｍｇ、ないし約１００ｍｇ、もしくはないし約５０ｍｇの初期用量として投与され得る。ある種の実施形態において、上記初期用量の後には、ほぼ上記初期用量のもの以下であり得る量で、上記抗体もしくはその抗原結合フラグメントの第２のもしくは複数のその後の用量の投与が続き得、ここで上記その後の用量は、少なくとも１日〜３日；少なくとも１週間、少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；もしくは少なくとも１４週間程度離れている。本発明のＩＬ−１トラップは、患者の生涯を通じて、上記の投与レジメンのうちのいずれかを使用して被験体に投与され得る。

様々な送達系が公知であり、本発明の薬学的組成物の投与に使用することができ、例えば、リポソーム中のカプセル化、マイクロパーティクル、マイクロカプセル、変異体ウイルスを発現することのできる組換え細胞、受容体媒介性エンドサイトーシスが挙げられる（例えば、Ｗｕら、（１９８７年）Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．２６２巻：４４２９〜４４３２頁を参照）。導入の方法として、皮内、経皮、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、髄腔内、脳室内および経口経路が挙げられるがこれらに限定されない。組成物は、いずれかの簡便な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜皮膚内層（例えば、口腔粘膜、直腸および腸管粘膜等）を通した吸収により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と共に投与することができる。投与は、全身性であっても局所性であってもよい。

薬学的組成物は、小胞、特に、リポソームにおいて送達することもできる（例えば、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０年）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３頁を参照）。

ある特定の状況において、薬学的組成物は、放出制御系において送達することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる。さらに別の実施形態では、放出制御系は、組成物の標的に近接して置くことができ、よって、全身性用量の一部分のみを必要とする。

注射用調製物は、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入等のための剤形を含むことができる。これらの注射用調製物は、公に知られた方法によって調製することができる。例えば、注射用調製物は、例えば、注射のために従来から使用されてきた無菌水性媒体または油性媒体において、上に記載されている抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することにより調製することができる。注射用の水性媒体として、例えば、アルコール（例えば、エタノール）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、水素化ヒマシ油のＨＣＯ−５０（ポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加物）]等、適切な可溶化剤と組み合わせて使用することのできる、生理食塩水、グルコースを含有する等張性溶液および他の補助的薬剤等が存在する。油性媒体として、例えば、安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等、可溶化剤と組み合わせて使用することができる、ゴマ油、ダイズ油等が用いられている。このように調製された注射液は、好ましくは、適切なアンプル内に充填される。

本発明の薬学的組成物は、標準的な針およびシリンジにより皮下にまたは静脈内に送達することができる。加えて、皮下送達に関して、ペン型送達装置（ｐｅｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｄｅｖｉｃｅ）は、本発明の薬学的組成物の送達において容易に適用される。係るペン型送達装置は、再使用可能または使い捨てとなり得る。再使用可能なペン型送達装置は、一般に、薬学的組成物を含有する交換可能なカートリッジを利用する。カートリッジ内の薬学的組成物が全て投与され、カートリッジが空となったら、空のカートリッジを容易に廃棄し、薬学的組成物を含有する新しいカートリッジと交換することができる。続いて、ペン型送達装置を再使用することができる。使い捨てペン型送達装置において、交換可能なカートリッジは存在しない。寧ろ、使い捨てペン型送達装置は、装置内のリザーバーに保たれた薬学的組成物を予め充填した状態で届けられる。リザーバーから薬学的組成物が空になったら、装置全体が廃棄される。

多数の再使用可能なペン型および自動注入送達装置が、本発明の薬学的組成物の皮下送達において適用される。例として、ほんの数例ではあるが、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ Ｍｕｍｆｏｒｄ、Ｉｎｃ．、英国ウッドストック）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ、スイス、ブルグドルフ）、ＨＵＭＡＬＯＧ ＭＩＸ ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ ａｎｄ Ｃｏ．、インディアナ州インディアナポリス）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、デンマーク、コペンハーゲン）、ＮＯＶＯＰＥＮ ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ、デンマーク、コペンハーゲン）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、ニュージャージー州フランクリンレイクス）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）およびＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、ドイツ、フランクフルト）が挙げられるがこれらに確かに限定されない。本発明の薬学的組成物の皮下送達において適用される使い捨てペン型送達装置の例として、ほんの数例ではあるが、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）自動注入装置（Ａｍｇｅｎ、カリフォルニア州サウザンドオークス）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、ドイツ、シュトゥットガルト）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ、Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、イリノイ州アボットパーク）が挙げられるがこれらに確かに限定されない。

有利には、上に記載されている経口または非経口的使用のための薬学的組成物は、活性成分の用量を適合させるのに適した単位用量の剤形へと調製される。単位用量の係る剤形として、例えば、錠剤、丸剤、カプセル、注射（アンプル）、坐剤等が挙げられる。含有されている先述の抗体の量は一般に、単位用量の剤形当たり約５〜約７５０ｍｇである；特に注射形態において、先述の抗体は、約５〜約１００ｍｇで、他の剤形では約１０〜約２５０ｍｇで含有されることが好ましい。

併用療法
多くの実施形態において、本発明のＩＬ−１アンタゴニストは、１種以上のさらなる化合物もしくは治療と併用して投与され得る。併用療法は、同時であっても逐次的であってもよい。本発明のＩＬ−１アンタゴニストは、他のＩＬ−１アンタゴニスト（例えば、ＩＬ−１αもしくはＩＬ−１βに対して特異的な抗体（もしくはその抗原結合フラグメント）、可溶性ＩＬ−１レセプター、もしくは他の異なるＩＬ−１トラップ）と併用され得る。本発明のＩＬ−１トラップはまた、例えば、アリセプト（登録商標）（ドネペジルＨＣｌ）、イクセロン（登録商標）（リバスチグミン酒石酸塩）、ラザダイン（登録商標）（ガランタミンＨＢｒ）、ステロイド、アナキンラ（ＫＩＮＡＲＥＴ（登録商標），Ａｍｇｅｎ）もしくはカナキヌマブと併用され得る。本発明のＩＬ−１トラップはまた、抗ＩＬ−１８薬（例えば、ＩＬ−１８ＢＰもしくは誘導体、ＩＬ−１８トラップ、抗ＩＬ−１８、抗ＩＬ−１８Ｒ１、もしくは抗ＩＬ−１８Ｒａｃｐなど）と併用され得る。他の共治療としては、アスピリンもしくは他のＮＳＡＩＤ、ステロイド（例えば、プレドニゾロン）、他の炎症インヒビター（例えば、カスパーゼ−１のインヒビター、ｐ３８、ＩＫＫ１／２、ＣＴＬＡ−４Ｉｇ、抗ＩＬ−６もしくは抗ＩＬ６Ｒａ、タウに特異的な抗体、βアミロイドに特異的な抗体（例えば、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、もしくはバピヌズマブ）または微小管安定化剤（例えば、エポチロンＢ）が挙げられる。

投与レジメン
本発明のある特定の実施形態によると、ＩＬ−１トラップの複数用量は、定義された時間経過にわたって被験体に投与することができる。本発明のこの態様に係る方法は、本発明のＩＬ−１トラップの複数用量を被験体に逐次的に投与するステップを含む。本明細書において、「逐次的に投与する」は、ＩＬ−１トラップの各用量が、異なる時点において、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日間、数週間または数ヶ月間）によって隔てられた異なる日に被験体に投与されることを意味する。本発明は、ＩＬ−１トラップの単一の初回用量と、その後のＩＬ−１トラップの１または複数の二次用量と、任意選択でその後のＩＬ−１トラップの１または複数の三次用量を患者に逐次的に投与するステップを含む方法を含む。

用語「初回用量」、「二次用量」および「三次用量」は、本発明のＩＬ−１トラップの投与の時系列を指す。よって、「初回用量」は、処置レジメンの初めに投与される用量であり（「ベースライン用量」とも称される）；「二次用量」は、初回用量の後に投与される用量であり；「三次用量」は、二次用量の後に投与される用量である。初回、二次および三次用量は全て、同じ量のＩＬ−１トラップを含有することができるが、一般に、投与頻度の観点から互いに異なっていてもよい。しかし、ある特定の実施形態では、初回、二次および／または三次用量に含有されているＩＬ−１トラップの量は、処置過程において互いに変動する（例えば、適宜、上方または下方に調整される）。ある特定の実施形態では、処置レジメンの初めに「負荷用量」として２以上の（例えば、２、３、４または５）用量が投与され、続いてより少ない頻度で投与されるその後の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。

本発明の例示的な一実施形態では、各二次および／または三次用量は、直前の用量から^１／_２〜２６（例えば、^１／_２、１、１^１／_２、２、２^１／_２、３、３^１／_２、４、４^１／_２、５、５^１／_２、６、６^１／_２、７、７^１／_２、８、８^１／_２、９、９^１／_２、１０、１０^１／_２、１１、１１^１／_２、１２、１２^１／_２、１３、１３^１／_２、１４、１４^１／_２、１５、１５^１／_２、１６、１６^１／_２、１７、１７^１／_２、１８、１８^１／_２、１９、１９^１／_２、２０、２０^１／_２、２１、２１^１／_２、２２、２２^１／_２、２３、２３^１／_２、２４、２４^１／_２、２５、２５^１／_２、２６、２６^１／_２またはそれより長い）週間後に投与される。語句「直前の用量」は、本明細書において、一連の複数の投与において、介在する用量が存在しない順番において丁度次の用量の投与の前に患者に投与されるＩＬ−１トラップの用量を意味する。

本発明の本態様に係る方法は、ＩＬ−１トラップのいずれかの数の二次および／または三次用量を患者に投与するステップを含むことができる。例えば、ある特定の実施形態では、単一の二次用量のみが、患者に投与される。他の実施形態では、２もしくはそれより多い（例えば、２、３、４、５、６、７、８もしくはそれより多い）二次用量が、患者に投与される。同様に、ある特定の実施形態では、単一の三次用量のみが、患者に投与される。他の実施形態では、２以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８もしくはそれより多い）三次用量が、患者に投与される。

複数の二次用量を含む実施形態では、各二次用量は、他の二次用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各二次用量は、直前の用量の１〜２週間後に患者に投与することができる。同じく、複数の三次用量を含む実施形態では、各三次用量は、他の三次用量と同じ頻度で投与することができる。例えば、各三次用量は、直前の用量の２〜４週間後に患者に投与することができる。あるいは、二次および／または三次用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程にわたって変動し得る。投与の頻度は、医師によって、臨床検査後に個々の患者の必要に応じて処置過程の間に調整することもできる。

薬学的組成物
本発明はまた、薬学的組成物を提供する。このような組成物は、治療有効量の活性薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。用語「薬学的に受容可能な」とは、連邦政府もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、または動物、およびより具体的には、ヒトにおける使用に関して、米国薬局方もしくは他の一般に認識される薬局方に列挙されていることを意味する。用語「キャリア」とは、上記治療剤が一緒に投与される、希釈剤、アジュバント、賦形剤、もしくはビヒクルをいう。このような薬学的キャリアは、滅菌の液体（例えば、水および油（石油起源、動物起源、植物起源もしくは合成起源のものが挙げられ、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、胡麻油など））であり得る。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、穀粉、白亜、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。上記組成物は、所望であれば、微量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤をも含み得る。これら組成物は、液剤、懸濁物、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、徐放性製剤などの形態をとり得る。上記組成物は、坐剤として、従来の結合剤およびキャリア（例えば、トリグリセリド）とともに製剤化され得る。経口製剤は、標準的なキャリア（例えば、製薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなど）を含み得る。適切な薬学的キャリアの例は、Ｅ．Ｗ． Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。

一実施形態において、上記組成物は、ヒトへの静脈内投与に適合された薬学的組成物として慣用的手順に従って製剤化される。必要な場合、上記組成物はまた、注射部位での疼痛を緩和するために、可溶化剤および局所麻酔剤（例えば、リドカイン）を含み得る。上記組成物が注入によって投与される予定である場合、それは、製薬グレードの滅菌水もしくは食塩水を含む注入ボトルで分与され得る。上記組成物が注射によって投与される場合、その成分が投与前に混合され得るように、注射用滅菌水もしくは食塩水のアンプルが提供され得る。

本発明の活性薬剤は、中性形態もしくは塩形態として製剤化され得る。薬学的に受容可能な塩としては、遊離アミノ基と形成されるもの（例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから得られるもの）、および遊離カルボキシル基と形成されるもの（例えば、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第二鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから得られるもの）が挙げられる。

アルツハイマー病の処置において有効である本発明の活性薬剤の量は、本記載に基づいて標準的な臨床技術によって決定され得る。さらに、インビトロアッセイは、至適投与量範囲を同定する一助とするために必要に応じて使用され得る。上記製剤において使用されるべき正確な量はまた、投与経路、および状態の重症度に依存し、開業医の判断および各被験体の状況に従って決定されるべきである。しかし、静脈内投与に適した投与量範囲は、一般に、体重キログラムあたり約２０マイクログラム〜２グラムの活性化合物である。鼻腔内投与に適した投与量範囲は、一般に、約０．０１ｐｇ／ｋｇ 体重〜１ｍｇ／ｋｇ
体重である。有効用量は、インビトロ試験系もしくは動物モデル試験系から得られる用量応答曲線から外挿され得る。

全身投与に関しては、治療有効用量が、インビトロアッセイから最初に予測され得る。例えば、用量は、細胞培養において決定されるとおりのＩＣ_５０を含む循環濃度範囲を達成するために動物モデルにおいて組み立てることができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。初期投与量はまた、インビボデータ、例えば、動物モデルから、当該分野で周知の技術を使用して予測され得る。当業者は、動物データに基づいて、ヒトへの投与を容易に最適化し得る。

投薬量および間隔は、治療効果を維持するために十分である化合物の血漿レベルを提供するために、個々に調節され得る。局所投与もしくは選択的取り込みの場合には、上記化合物の有効局所濃度は、血漿濃度に関連していなくてもよい。当業者は、過度な実験なく、治療上有効な局所投与量を最適化し得る。

投与される化合物の量は、当然のことながら、処置されている被験体に、被験体の体重、苦痛（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎ）の重症度、投与様式、および処方する医師の判断に依存する。上記治療は、症状が検出可能である間、またはこれらが検出可能でない場合にも、断続的に反復され得る。上記治療は、単独で、もしくは他の薬物と併用して提供され得る。

キット
本発明はまた、包装材料および上記包装材料内に含まれる医薬品を含む製造物品を提供し、ここで上記医薬品は、本発明の少なくとも１種のＩＬ−１特異的融合タンパク質を含み上記包装材料は、上記ＩＬ−１特異的融合タンパク質がβアミロイドの異常な沈着によって特徴付けられる疾患（例えば、アルツハイマー病）を処置するために使用され得ることを示す表示もしくは添付文書を含む。

本発明の他の特徴は、本発明の例証のために与えられ、本発明を限定するとは意図されない例示的実施形態の以下の説明の過程で明らかになる。

次の実施例は、本発明の方法および組成物を作製および使用する方法の完全な開示および説明を当業者に提供できるように示されており、本発明者らが自身の発明として考慮する範囲の限定を企図しない。使用された数（例えば、量、温度等）に対する正確度を確保するための努力をしたが、一部の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。他に断りがなければ、部は、重量部であり、分子量は、平均分子量であり、温度はセ氏温度であり、圧力は大気圧またはその近辺である。

実施例１：アルツハイマー様病理のマウスモデルにおけるＩＬ−１アンタゴニスト（ＩＬ−１トラップ）の効果
方法
動物および注射：
被験体は、４０匹の雄性マウス（２０匹の２つのコホートに分けた）であった。各コホート内で、１０匹のマウスは野生型（ＷＴ）動物であり、１０匹は、アミロイド前駆タンパク質中のスウェーデン系統変異（ＳｗＡＰＰ）およびプレセニリン−１（ＰＳ−１）中の高アルツハイマーリスク多型の両方に関するタンデムトランスジェニック（Ｔｇ）であった。上記の野生型コントロールおよびトランスジェニックマウスの両方が、Ｃ５７Ｂｌ／６バックグラウンドのものであった。上記マウスを、温度が安定した施設の中に、１２：１２明暗サイクル（０７：００点灯）で、飼料および水については自由摂取として収容した。

約８ヶ月齢で開始して、動物に、マウスＩＬ−１トラップもしくはコントロールｍＦｃの皮下注射を隔週で投与した。各コホートの５匹のＴｇ動物および５匹のＷＴ動物に、ｍＩＬ−１トラップを１０ｍｇ／ｋｇの用量で与えた。上記マウスの残りには、マウスＦｃ（ｍＦｃ）を同じ用量および体積で与えた。投与量を確立して動物の健康状態を評価するために、マウスを１週間に１回体重測定した。注射を５ヶ月間継続した。３匹のマウスは行動試験段階を完了する前に死亡した（１匹はｍＦｃを受けたＷＴ動物、１匹はｍＦｃを受けたＴＧ動物、および１匹はｍＩＬ−１トラップを受けたＴＧ動物）。

行動試験：
モリス水迷路： 注射の５ヶ月目の間に、モリス水迷路試験を、空間学習および記憶を評価するために行った。直径１０５ｃｍおよび深さ３５ｃｍの寸法のプールに、非毒性の白色塗料で不透明にした水を満たした。次いで、上記プールを、概念的に四分円に分け、そのうちの１つは、表面から２．５ｃｍ下に隠れた逃避プラットフォームを含んだ。動物を、各試行の開始時に異なる疑似無作為選択の四分円の中に置き、迷路から、隠れたプラットフォームへの逃避潜時（ｌａｔｅｎcｙ ｔｏ ｅｓｃａｐｅ）を測定した。５日間の間に、１日あたり２回の試行ブロックがあり、各々は、３回の１分間の試行からなった。試行間に、水の中に戻す前に、動物を約３０秒間タオルで保持した。各ブロックの後、マウスを、乾くまでタオルで一面をおおった収容ケージ中に入れ、次いで、それらのホームケージに戻した。上記試験を、第１および第２の毎日のブロックの間で３時間間隔を空けて、各日同じ時間に行った。１分間以内に上記プラットフォームを探し出せなかった任意の動物を、潜時６０秒に割り当て、水から取り出す前に、手で上記プラットフォームへと導いた。正常な動物は、水迷路における試行全体にわたって逃避潜時の減少を示すことが期待され、このことは、時間経過とともにプラットフォームの位置の習得を示していた。

水迷路習得試験の最終ブロックの１時間後に、動物を、上記プラットフォームを除去した３０秒間プローブ試験のために上記迷路に戻して、マウスの上記プラットフォームの位置の記憶保持（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）を試験した。以前上記プラットフォームを収容した四分円（「目標四分円」といわれる）の中で動物が過ごす時間量の尺度により、記憶保持を評価した。上記プラットフォームが位置した地点の上を動物が泳いだ時間数もまた、カウントした。正常な記憶保持を有する動物は、他の四分円の中にいるより「目標四分円」の中でより多くの時間を過ごし、より多くの「プラットフォームを横断する」ことが期待され、従って、上記回避プラットフォームの空間的位置の記憶保持を示す。

各ブロックに関して、３回の試行にわたる、上記動物の迷路からの逃避潜時中央値（ｍｅｄｉａｎ ｌａｔｅｎｃｙ ｔｏ ｅｓｃａｐｅ ｔｈｅ ｍａｚｅ）を記録し、これらの潜時中央値を、統計分析のために使用した。さらに、逃避潜時を、試行あたりに横切った迷路四分円の数で除算して、平均四分円横断時間を計算することによって、動物の泳ぐ速度を推定した。各試行ブロックに関する上記四分円横断時間の中央値を、統計分析における共変量として使用して、運動速度の潜在的差異を明らかにした。

オープンフィールド：
５ヶ月目の間に、上記オープンフィールド試験を、アルツハイマー様疾患の非認知行動症状のうちのいくつかを、およびＩＬ−１阻害がそれら症状に対して効果を有するかどうかを探るために行った。具体的には、オープンフィールドを、全身自発運動（ｇｅｎｅｒａｌ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ）および探索活動を測定するために使用し得る（Ｗａｌｓｈ，Ｒ． Ｎ． ＆ Ｃｕｍｍｉｎｓ，Ｒ． Ａ． （１９７６），Ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，８３（３），４８２−５０４）。動物を、４８×４８×２４ｃｍの寸法の白色のボックス様装置の中に入れた。その中の床は、９つのグリッドに分けられており、各々１６×１６ｃｍの寸法であった。動物を、中心のグリットに置き、６分間の試行の中で上記装置を自由に探索させた。全グリッド横断数を、全身運動および探索行動の尺度として記録した。

組織回収および処理：
５ヶ月間の処置の後、上記動物を屠殺し、脳を組織学的分析用に調製した。全ての動物にペントバルビタールベースの安楽死溶液を過剰投与し、灌流固定した。ヘパリン化冷等張（０．９％）食塩水を身体に流して、上記動物から放血させ、次いで、動物を、最初に酢酸緩衝液中の、次にホウ酸緩衝液中の４％ パラホルムアルデヒド（各々１００ｍｌ）で灌流した。灌流が完了したら、脳を取り出し、３０％ 緩衝化スクロース中に３〜７日間置いた。上記固定された脳を、５０μｍで冠状に切片作製し、これらを染色するまで凍結保護物質（ｃｒｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）中で、−２０℃で貯蔵した（Ｗａｔｓｏｎ，Ｒ． Ｅ．，Ｗｉｅｇａｎｄ，Ｓ． Ｊ．，Ｃｌｏｕｇｈ，Ｒ． Ｗ．，＆ Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｇ． Ｅ． （１９８６），Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，７（１），１５５−１５９）。

組織学：
上記動物の脳組織を、組織学的分析用に使用した。切片を、コンゴーレッドで、１：１２シリーズで染色して、アミロイド斑の存在を検出し、全ての細胞を可視化するために別個の切片においてニッスル小体に関してクレシルバイオレットで染色した。免疫染色を行って、ミクログリアマーカーＩｂａ−１を可視化した（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅウサギポリクローナル抗Ｉｂａ−１，１：５００）。動物の第２のコホートに関しては、斑からの種々の距離でミクログリアのパラメーターを評価するために、斑およびミクログリアの両方に関して二重染色を行った。

画像分析：
アミロイド斑負荷量を、ＩｍａｇｅＪ画像分析ソフトウェアプログラム（ＮＩＨ）を使用して、コントラスト分析（ｃｏｎｔｒａｓｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって分析した。１：１２シリーズで海馬の最小で２つの両側の切片を選択し、画像を、ＰｉｃｔｕｒｅＦｒａｍｅプログラムを使用して１０×で取り込んだ。各写真において、上記染色の赤色を単離し、Ａｄｏｂｅ Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐを使用してバックグラウンドをみえなくなるようにして、コントラストを実現した。同一の加工パラメーターを全ての切片に使用した。次いで、画像全体を白黒に変換し、Ｉｍａｇｅ Ｊにインポートした。各画像に関して、バックグラウンドの設定パーセンテージを全ての画像から外し、上記画像をバイナリーに変換した。染色された面積のパーセンテージ、別個の斑の数、および斑あたりの平均サイズを、各動物について記録した。

全体的な炎症のレベルを、主観的なランク付けによって評価した。実験条件に関して目隠しされた、経験を積んだ組織学者が、倍率４０×でクレシルバイオレット染色海馬切片を調べた。次いで、各動物に、炎症細胞プロフィール（ミクログリア、免疫細胞）の存在に基づいて、「なし」、「軽度」、「中程度」、もしくは「顕著」というランクを与えた（「なし」は、炎症細胞なしを示し、「重度」は、観察された炎症の最高量であることを示す）。ミクログリアが取り囲んだ沈着の存在にも、注意した。斑様沈着物を示す各動物に関して、５つの無作為の沈着物を海馬から選択し、取り囲んでいるミクログリア様細胞を計数した。斑あたりのミクログリアプロフィールの数の中央値を、各動物について記録した。最終的に、コンゴーレッド陽性斑およびＩｂａ−１免疫反応性ミクログリアに関する二重染色を使用して、斑に接触している（接触）か、斑の２０ミクロン以内（隣接）か、もしくは斑から３０ミクロンより離れている（遠い）ミクログリアのサイズを測定した。

統計分析
水迷路習得に関して、プラットフォームへの逃避潜時中央値を、各試行ブロックについての各動物に関して記録した。群間独立変数として処置および遺伝子型を、ならびに反復尺度としてブロックを使用して、三元配置混合要因分散分析（ｔｈｒｅｅ−ｗａｙ ｍｉｘｅｄ Ｆａｃｔｏｒｉａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ）（ＡＮＯＶＡ）を行った。記憶保持に関して、目標四分円の中で過ごした時間の割合を、プラットフォーム横断の回数とともに各動物について記録した。二元配置ＡＮＯＶＡ（遺伝子型×処置）を、独立変数としてこれらのうちの各々で行った。

自発運動活動および探索行動を評価するために、オープンフィールド試験において横断するグリッド数を、各動物について計数した。二元配置要因ＡＮＯＶＡを、群間独立変数として処置および遺伝子型を使用して行った。

二元配置ＡＮＯＶＡ（遺伝子型×処置）を、以下の尺度の各々について行った：アミロイド斑総面積、斑数、海馬体積、ミクログリアサイズ、および平均斑サイズ。これらの尺度に関して、個々の大脳半球の値を平均して、各動物の平均値として計算した。最後に、回帰分析を行って、各処置群（ｍＦｃおよびｍＩＬ−１トラップ）に関する記憶作業（ｍｅｍｏｒｙ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）と斑病理との間の予測関係性を評価した。

定性的変数に関するノンパラメトリック対数線形分析を行って、全体的な炎症ランク付けを分析した。独立群ｔ検定（ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｇｒｏｕｐｓ ｔ−ｔｅｓｔ）を行って、ｍＩＬ−１トラップ処置（ｍＩＬ−１−ｔｒｅａｔｅｄ ｔｒａｐ）トランスジェニックマウスに対してｍＦｃ処置トランスジェニックマウスにおける海馬沈着物を囲むミクログリア様細胞の数を比較した。

データを、処置／遺伝子型群内の全ての動物にわたる平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表す。統計的有意性を、αレベル０．０５で設定した。

結果
全身の健康状態：
マウスを体重測定し、１週間に１回評価して、それらの全身の健康状態を評価した。元の４０匹の動物のうち、３７匹が生存して、屠殺した。第１のコホートでは、ｍＦｃ処置群の１匹のトランスジェニックマウスが、行動試験段階の前に死亡した。第２のコホートからは、ｍＩＬ−１トラップ群の１匹のトランスジェニック動物が、行動試験段階の前に死亡し、ｍＩＬ−１トラップ群の１匹の野生型動物が、いくつかの行動試験を完了した後に死亡した。灌流前の最後の体重測定時に、上記トランスジェニックマウスは、野生型マウスより約２７％体重が少なかった（Ｆ_{（１，３３）}＝５５．４６，ｐ＜０．００１）。上記トランスジェニックマウスの体重はより少なかったが、それらは、実際には、成体の雄性マウスの正常な体重により近く、全体としては健康に見えた。上記ｍＩＬ−１トラップは、体重に対して負の影響はなく（Ｆ_{（１，３３）}＝０．００，ｐ＝０．９９４）、上記マウスは全て、研究全体を通じて健康に見えた。

水迷路：
予測されるように、三元配置混合要因ＡＮＯＶＡ（遺伝子型×処置×試行ブロック）から、野生型動物は、水迷路習得において、ｓｗＡＰＰ／ＰＳ−１二重トランスジェニック動物より全体的に有意により良好に行動した（ｐｅｒｆｏｒｍｅｄ）ことが示された（Ｆ_{（１，３３）}＝２９．７１，ｐ＜０．００１）。ｍＩＬ−１トラップは、水迷路作業（ｗａｔｅｒ ｍａｚｅ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）に対して全体的な有意な効果を有しなかった（Ｆ_{（１，３３）}＝２．７６，ｐ＝０．１１）が、２つの因子の間には有意な相互作用があった（Ｆ_{（１，３３）}＝４．６１，ｐ＝０．０３９；図１）。その結果、上記トラップは、トランスジェニック動物において作業（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）を選択的に改善した。コホート効果の分析から、遺伝子型相互作用によって有意なコホートが明らかになり、その結果、第２のコホートのトランスジェニック動物が、第１のコホートの動物より全体的に作業が悪かった。しかし、処置効果によるコホートも、遺伝子型×処置効果によるコホートもなく、このことは、上記トラップが両方のコホートにわたって同様にマウスに影響したことを示していた。

本発明者らはまた、泳ぐ速度の差異が、これら結果に影響を及ぼし得るかどうかを評価した。よりゆっくりとした泳ぐ速度は、トランスジェニックＡＤマウスで報告され（Ｙｉｎｇ，Ｔ．，Ｘｕ，Ｙ．，Ｓｃｅａｒｃｅ−Ｌｅｖｉｅ，Ｋ．，Ｐｔａｃｅｋ，Ｌ． Ｊ．，＆ Ｆｕ，Ｙ．Ｈ． （２０１０），Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ，１１（１），４１−５２）、これは、動物が上記プラットフォームに泳ぎ着くまでの潜時に干渉し得る。三元配置混合要因ＡＮＯＶＡ（遺伝子型×処置×試行ブロック）から、遺伝子型（Ｆ_{（１，３３）}＝０．６１，ｐ＝０．４４２）にわたっても処置（Ｆ_{（１，３３）}＝１．１３，ｐ＝０．２９６）にわたっても四分円横断時間に有意差はなく、遺伝子型×処置相互作用にわたっても有意差はない（Ｆ_{（１，３３）}＝０．４７，ｐ＝０．５０）ことが明らかになった。さらに、本発明者らは、オープンフィールド試験において何ら有意な全身運動の差異は認めず（オープンフィールドの節を参照のこと）、このことは、運動（motor）の差異が、観察された習得結果を説明できないことを示唆していた。

水迷路の記憶保持部分に関して、野生型動物は、目標四分円の中で有意により多くの時間を過ごし（Ｆ_{（１，３３）}＝１８．８３，ｐ＜０．００１）、トランスジェニック動物より有意により多くプラットフォームを横断した（Ｆ_{（１，３３）}＝８．８６，ｐ＝０．００５）。このことから、トランスジェニック動物における記憶障害が確認された。目標四分円の中で過ごす時間の割合に対するＩＬ−１トラップ処置の有意な効果は存在せず（Ｆ_{（１，３３）}＝０．３１３，ｐ＝０．５８）、因子間で相互作用はなかった（Ｆ_{（１，３３）}＝０．０４，ｐ＝０．８４）（図１ｂ）。プラットフォーム横断の回数に対する処置の有意な効果も存在せず（Ｆ_{（１，３３）}＝２．２９，ｐ＝０．１４）、処置と遺伝子型との間の相互作用もなかった（Ｆ_{（１，３３）}＝０．１．６３，ｐ＝０．２１）（図１ｃ）。

オープンフィールド
二元配置ＡＮＯＶＡ（遺伝子型×処置）を行って、自発運動活動および探索行動における差異を調べた。全体として、野生型動物とトランスジェニック動物との間でグリッド横断の総数に差異はなく（Ｆ_{（１，３３）}＝０．６９９，ｐ＝０．４０９）、ｍＦｃで処置した動物とｍＩＬ−１トラップで処置した動物との間に差異はなかった（Ｆ_{（１，３３）}＝０．１８，ｐ＝０．６７３）。遺伝子型と処置との間に相互作用はなかった（Ｆ_{（１，３３）}＝０．０３，ｐ＝０．８７３）。これら結果は、トランスジェニックマウスが、野生型マウスと比較して自発運動活動の全体的なレベルにおいて差異はなく、活動のレベルがｍＩＬ−１トラップでの処置によって影響を受けなかったことを示す。

斑負荷量分析
期待されるように、斑負荷量コントラスト分析から、ｓｗＡＰＰ／ＰＳ−１トランスジェニックマウスが、野生型動物よりも有意に多くの斑（Ｆ（１，１３）＝３４．２１，ｐ＜０．００１）、斑によって覆われるより多くの総面積（Ｆ（１，１３）＝３１．０４，ｐ＜０．００１）、およびより高い平均斑サイズ（Ｆ（１，１３）＝７．４３，ｐ＝０．０２）を有することが明らかになった。実際に、コンゴーレッド陽性斑はいかなる野生型動物においても認められなかった（データは示さず）。これらの尺度のいずれに関しても、ｍＩＬ−１トラップを与えた動物とｍＦｃを与えた動物との間には有意差がなく、遺伝子型と処置との間にも相互作用はなかった（図３）。

本発明者らはまた、水迷路習得のブロック５（学習を通じて中間地点）およびブロック１０（最終作業ブロック）の際に、斑負荷量と空間学習習得との間の関係性を調べた。ｍＦｃを与えた動物に関しては、総斑面積とブロック５の際の逃避潜時との間に、有意な正の相間があり（ｒ（６）＝０．９０，ｐ＝０．００２）、その結果、より多くの斑適用範囲（ｃｏｖｅｒａｇｅ）を有する動物は、学習試行の間にプラットフォームを見出すためにより多くの時間がかかった。斑を有しなかった野生型動物を分析から排除した場合、相関関係は有意なままであった（ｒ（２）＝０．９６，ｐ＝０．０４）。回帰分析は、野生型動物における学習に対して斑を回帰させることはできなかった。なぜならこれら動物のいずれにおいても斑が検出されなかったからである。上記ｍＩＬ−１トラップ動物は、斑負荷量と学習作業との間に有意ではないがより小さな相関関係を有し（ｒ（７）＝０．４６，ｐ＝０．２１）、これは、野生型動物が分析から排除された場合に完全に消失した（ｒ（３）＝０．００４，ｐ＝０．９９）。このことから、ｍＩＬ−１トラップが、ｓｗＡＰＰ／ＰＳ−１トランスジェニックマウスにおいて斑負荷量と認知作業との間の関連性を排除したことが示唆された。ブロック１０によって、動物がピーク作業に達した場合、斑適用範囲の量は、いずれの処置群に関しても水迷路作業ともはや有意に相関しなかった。サンプルサイズが小さすぎて、２つの遺伝子型間の相関関係の差異が統計的に有意であるかどうかを決定できなかった。

炎症
全体的な主観的炎症ランク付けの対数線形分析から、ｍＦｃ処置動物とｍＩＬ−１トラップ処置動物との間で有意差は明らかにならなかった（Ｇ^２（４）＝５．２２，ｐ＝０．２６）（表１）。独立群ｔ検定を、トランスジェニック動物の海馬中の斑様沈着物を取り囲むミクログリア様細胞の全体の数の尺度に対して行ったところ、Ｆｃ処置動物とｍＩＬ−１トラップ処置動物との間でミクログリアプロフィールカウントに有意差はなかった（ｔ_（７）＝−．３０，ｐ＝０．７８）（図４ａ）。しかし、ミクログリアプロフィールサイズの分析から、ＩＬ−１トラップ処置では斑からの距離と相互作用して、ミクログリアサイズにおいて統計的に有意な変化が示された（図４ｂ，相互作用Ｆ（２，１２）＝１６．１２７，ｐ＝０．０００４）。具体的には、ミクログリアサイズは全ての動物において斑と接触するミクログリアでより大きかったが、斑に接触するミクログリアの平均サイズの差異は、ＩＬ−１トラップ処置動物において有意に大きかった。この効果をよりよく例証するために、各動物に関する斑含有組織に対する、罹患していない組織におけるミクログリアの平均サイズ間の差異を計算した。動物あたりのミクログリアサイズにおけるこの差異は、斑接触の際のミクログリアサイズの増強に対するＩＬ−１トラップの統計的に有意な効果を示した（図４ｃ，ｔ（６）＝４．８６４，ｐ＝０．００２８）。

さらに、図５に示されるように、この疾患モデルは、全体的な海馬体積に対して有意な効果を生じず（Ｆ（１，１３）＝０．２３６，ｐ＝０．６３５）、ＩＬ−１トラップは、野生型もしくはトランスジェニックマウスのいずれにおいても海馬体積に影響を及ぼさなかった（処置Ｆ（１，１３）＝０．８００，ｐ＝０．３８７； 相互作用Ｆ（１，１３）＝０．０１５，ｐ−０．９０３）。

考察
慢性的な神経炎症（これは、上昇したＩＬ−１発現を含む）は、アルツハイマー病の顕著な特徴であり、これは、アルツハイマー病を有する患者において認められる神経変性および関連する認知機能障害に寄与し得る。この研究において、上記ｍＩＬ−１トラップの全身投与を、行動およびアルツハイマー様脳病理の両方に対するその効果を観察するために、疾患の発症後５ヶ月間にわたってインターロイキン−１シグナル伝達を阻害するために使用した。上記研究を、ＩＬ−１阻害がアミロイド斑負荷量を低減しながら、学習および記憶の尺度に対して作業を改善するかどうかを決定するために行った。上記ｍＩＬ−１トラップは、トランスジェニックマウスにおいて水迷路作業を確かに改善したが、アミロイド斑負荷量を有意に変化させなかった。しかし、それは、脳中のミクログリアのサイズを全体的に低下させながらアミロイド斑と接触するミクログリアのサイズを確かに増加させた。このことは、上記ｍＩＬ−１トラップがトランスジェニックの脳に沈着したβ−アミロイドの量を変化させなかったものの、それが、斑が引き金となる免疫応答の性質を変化させた可能性があることを示唆していた。さらに、ｍＩＬ−１トラップは、斑負荷量と認知障害との間の有意な正の関係性を完全に排除した。このことは、斑は存在したものの、それらが動物における認知障害ともはや関連しなかったことを示していた。

水迷路
上記ｍＩＬ−１トラップがトランスジェニック動物の水迷路作業を選択的に改善したという本発明者らの所見は、ＩＬ−１阻害が、変異体プレセニリン−１の過剰発現およびスウェーデンＡＰＰ変異から生じる認知低下を示し得ることを示す。本研究において、ＩＬ−１阻害は、記憶保持（例えば、記憶（ｍｅｍｏｒｙ））に対して効果を有しない一方で習得（例えば、学習）を改善した。このことは、処置したマウスが、課題にたいする彼らの作業を補助する代償的ストラテジーを使用した可能性があることを示していた。

オープンフィールド
上記オープンフィールド試験は、齧歯類における自発運動および探索行動を評価するために使用される。ｓｗＡＰＰ−ＰＳ１トランスジェニックマウスにおける結果は、６分間オープンフィールド試験において野生型マウスと比較して、自発運動活動に有意差を示さなかった。オープンフィールドおよび水迷路での泳ぐ速度の両方に関して群間で有意差がないことは、学習および記憶作業における差異が、運動もしくは探索行動における変化に帰することができないことを示唆する。

アミロイド斑
アルツハイマー様病理の尺度としての行動試験に加えて、コンゴーレッド染色を、アミロイド斑の検出のために行った。本発明者らは、長期的なＩＬ−１阻害が、アミロイド斑病理の低減を生じると仮定した。しかし、上記ｍＩＬ−１トラップは、トランスジェニック動物において海馬斑負荷量を有意に低下させなかった。

水迷路データと斑分析とをまとめると、ｓｗＡＰＰ−ＰＳ１トランスジェニックマウスにおけるＡＤ様病理の性質に興味深い見方を提供する。本発明者らのデータが示すように、上記トラップが脳中のアミロイド斑の量を低減することなく、これらマウスにおいて空間記憶を確かに改善したのであれば、上記トラップは、β−アミロイド沈着以外の因子が彼らの認知障害に寄与しているということを意味する。１つの説明は、上記ｍＩＬ−１トラップが、斑自体を低減することなく、斑への免疫応答を阻害することによって記憶を改善している可能性があることである。

アミロイド斑の役割をさらに評価するために、本発明者らは、ｍＦｃで処置したトランスジェニック動物およびｍＩＬ−１トラップで処置した動物に関して、斑沈着物と水迷路作業との間の関係性を調べた。この研究において、ｍＦｃを与えたトランスジェニックＡＤ動物は、空間記憶学習（ブロック５）の間に、斑負荷量と水迷路習得作業との間に非常に強力で有意な相関（ｒ＝０．９６）を示し、その結果、より多くのアミロイド沈着を有する動物は、プラットフォームを見出すのにより長い時間がかかった。しかし、ｍＩＬ−１トラップを与えた動物は、斑負荷量と同じ水迷路尺度との間に何ら相間は示さなかった（ｒ＝０．００４）。これらの結果がこのように小さなサンプルサイズで得られたという事実は、特に有望であるが、より大きなサンプルサイズでのさらなる研究が求められる。上記ｍＩＬ−１トラップ（これは、神経炎症応答の一部を抑制する）がアミロイド斑と記憶との間の関係性を実際に排除するのであれば、それは、記憶障害を引き起こしている斑自体というよりむしろ、斑への免疫応答であるという仮説を支持する。

炎症
ｍＩＬ−１トラップが斑への免疫応答を変化させたという可能性をを探るために、トランスジェニック動物の海馬中の斑の周りの炎症のレベル全体の主観的分析を行った。最初の分析は、動物処置に対して目隠しされた、経験を積んだ組織学者によって、斑周囲の炎症の全体的な主観的ランク付けの割り当てを含んだ。この分析は、上記斑の周辺を炎症細胞が包囲していることにおいて何ら有意な全体的な差異は明らかにしなかった。この所見を支持して、１つの特異的炎症細胞タイプである常在脳マクロファージ（ミクログリア）の定量的なカウントは、斑あたりの全体的ミクログリアカウントにおける差異はないことを明らかにした。しかし、ｍＦｃコントロールに対してＩＬ−１トラップで処置したトランスジェニック動物の間でミクログリアサイズにおける有意差の統計的な傾向が認められた。安静時にはより小さなミクログリアへのシフトを含むが、より大きなミクログリアが斑に接触しているという差異が観察された。この傾向を十分に解釈するにはより多くの研究が必要であるが、１つの可能性は、ミクログリアは、ＩＬ−１トラップ処置動物において基本的にあまり活性化されないが、病的な沈着物に直面した場合には、より貪食性であるということである。本発明者らは、ＩＬ−１トラップがミクログリアの活性化サブタイプを変化させたという直接的証拠を有しないが、サイズのこのパターンは、Ｍ１ミクログリアより多くのＭ２ミクログリアが、ＩＬ−１トラップ処置動物の脳に存在したことを示し得る。Ｍ２ミクログリアは、全体的に活性化されにくい傾向にあるが、貪食のより大きな潜在性を有する。

本研究におけるインターロイキン１の阻害が、ミクログリアの斑除去能力を改善することなく、有害なミクログリアプロセスのうちのいくらかに影響を及ぼすことは考えられる。さらなる形態計測分析および神経化学分析が、ミクログリア活性化およびミクログリア形態学における変化の全範囲を決定する一助となる。

まとめ
現在の研究は、アルツハイマー病のｓｗＡＰＰ／ＰＳ−１二重トランスジェニックモデルにおける全身的ｍＩＬ−１トラップ処置の潜在的に防御性の役割を示した。特に、現在の研究は、アミロイド斑が、本質的に、アルツハイマー病の顕著な特徴である認知障害の根底にあるのではないという増えつつある仮説の支持を提供する。実際に、それは、炎症カスケードの成分（おそらく、斑の存在が一部引き金となる）は、主要な病原的一因であるという考え方を支持する。さらに、本発明者らのデータは、アルツハイマー病の認知障害を処置するためのＩＬ−１阻害の潜在的使用に関する最初の概念実証を提供する。最後に、本発明者らのデータは、疾患の発症の後に与えられる、ＩＬ−１のさらに大きな生物学的インヒビター（例えば、本明細書で記載されるＩＬ−１トラップ）が、この大きな被害をもたらす疾患を特徴付ける甚大な認知障害に苦しんでいる患者に大きな利益を提供し得ることを示す。

Claims (1)

1. 本明細書に記載の発明。