JP7290872B2 - アルツハイマー病の予防又は治療方法 - Google Patents
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Description
発明者達は、局所及び全身炎症性のいくつかの全動物モデルにおいて、IL-1β及びIL-6を含む炎症誘発性サイトカインのレベルを一貫して低下させるダパンストリルが、アルツハイマー病の治療、及びADの運動/行動障害の改善に効果的であることを発見した。本発明者は、ダパンストリルが、IL-1βの自発的産生の減少、IL-6の誘導の減少、全身性神経炎症の減少に有効であることを発見した。インビトロ、エクスビボ及びインビボでの研究において、ダパンストリルは、IL-1βのプロセシング及び放出を阻害するが、IL-1β前駆体の合成を阻害しないことを実証した。本発明者は、末梢細胞をダパンストリルで処理することにより、自発的IL-1βが減少し、その結果、血液由来のミクログリアにおける炎症のレベルが低下すると考える。ダパンストリルは、恒常的なサイトカインを抑制しないことによって体の免疫監視を維持し、細胞死から保護する。ダパンストリルは、TNF-α、IL-1α、又は包括的なサイトカインを直接阻害しないため、そのオフターゲット活性は、最小限である。
本発明は、1つ以上の医薬的に許容される担体及びダパンストリルの活性化合物、又はその医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中の活性化合物又はその医薬的に許容される溶媒和物は一般に、局所製剤に関して約0.01~20%、又は0.05~20%、又は0.1~20%、又は0.2~15%、又は0.5~10%、又は1~5%(w/w);注射可能な製剤に関して約0.1~5%; パッチ製剤に関して、0.1~5%; 錠剤製剤に関して約1~90%;カプセル製剤に関して1~100%の量である。一般に、医薬組成物に用いられる活性化合物は、少なくとも90%、好ましくは95%、又は98%、又は99%(w/w)純粋である。
本発明は、アルツハイマー病(AD)を予防及び/又は治療する方法に関する。当該方法は、最初にADに罹患している、又はADを発症する可能性が高い対象を特定し、有効量の活性化合物ダパンストリルを対象に投与する工程を含む。本明細書で使用される「有効量」は、病的状態を緩和するか又はADの症状を減少させることによりADを予防又は治療するために有効な量である。
ダパンストリルの潜在的なオフターゲット活性を調査するために、二次的な薬理学的効果を、インビトロスクリーニングアッセイを通して評価した。ダパンストリルは、AIM2又はNLRC4インフラマソーム経路を介したサイトカイン産生に対し抑制効果を有さず、ダパンストリルは、プロIL-1又はプロIL-18の阻害を示さない。ダパンストリルのオフターゲット効果について、68個の臨界膜貫通型受容体及び可溶性受容体、イオンチャネル並びにモノアミントランスポーターの評価が行われた。追加の69個の受容体及び酵素が、炎症のカスケードに関与する酵素に焦点を当てた後続の研究において、潜在的な活動に関し、ダパンストリルを用いて評価された。同定された単一のターゲットであるPDE4酵素は、≧100μM(13μg/mL)の濃度範囲で阻害され、効果は用量応答性であったが、その後の研究では確定的ではなかった。スクリーニングアッセイでは、COX-1又はCOX-2への直接的な影響及びオピオイド受容体との相互作用等の他の影響は認められなかった。
マウスを200mg/kgのダパンストリル(OLT1177(商標))で4日間、8回注射で処置した。マウスは、3日目にロータロッドでトレーニングされた。最後の注射から12時間後、マウスをロータロッドで遠くまで走らせた。ロータロッドの1時間後、マウスに60ngのIL-1βを腹腔内投与した。次にマウスを4時間後に屠殺した。マウスの全血、血漿、脳、及び胚を採取した。全血を培養し、血漿を凍結した。脳をサイトカイン分析のために処理した。サイトカインのELISA測定は、全てのサンプルについて行われ、結果は図1及び図2に示されている。各群は、N=5である。
APP/PS1マウスは、ヒトアミロイド前駆体タンパク質及びヒトプレセニリン-1を発現し、それぞれ家族性ADに関連する突然変異を伴い、加齢に伴うAβの沈着を引き起こし、神経炎症及び認知障害を伴う。
各マウスの脳半球をSTKM緩衝液でホモジナイズし、4℃で13,000rpm、10分間遠心分離した。脳のライセートの上清を採取し、サンプルを1:2に希釈することにより、ELISAによって炎症誘発性メディエーターIL-6及びIL-1βを測定した。図2A及び2Bに示す結果は、神経炎症の減少を示す。ダパンストリルを含まないコントロース飼料を与えられたAPP/PS1マウスと比較して、中程度の用量(1000mg/kg/日、p値=0.0035)のダパンストリルで処置されたAPP/PS1マウスでは、脳のライセートにおけるIL-6レベルが低下した(図2A)。IL-1βレベルは、コントロール飼料を与えられたAPP/PS1マウスと比較して、低用量(500mg/kg/日、p値=0.0287)及び中程度の用量(1000mg/kg/日、p値=0.0368)のダパンストリルで処置されたAPP/PS1マウスで減少した(図2B)。
目的:モリス水迷路テスト(MWM)テストは、野生型動物及び処置無しのAPP/PS1コントロール動物の両方と比較して、ダパンストリルで処置したAPP/PS1動物の認知障害表現型を減少できるか否かをテストするために実行された。
長期増強(LTP)は、化学シナプスの高周波刺激後のシナプス強度の持続的な増加である。LTPの研究は、多くの場合、学習及び記憶に重要な期間である海馬のスライスで行われる。そのような研究において、電気的記録は細胞から生成され、LTPを受けたシナプスとLTPを受けていないシナプス刺激に対する応答を比較するグラフにプロットされる。LTPを受けたシナプスは、他のシナプスよりも刺激に対する電気的応答が強い傾向がある。
Claims (9)
- アルツハイマー病を予防及び/又は治療するための方法における使用のための、ダパンストリル、又はその医薬的に許容される溶媒和物を含む医薬組成物であって、該方法が、上記予防及び/又は治療を必要とする対象に有効量のダパンストリル、又はその医薬的に許容される溶媒和物を投与する工程を含む、医薬組成物。
- 前記方法が、前記対象における神経炎症を減少させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記対象の認知機能を改善する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記方法が、前記対象の学習及び記憶プロセスを改善する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ダパンストリルが、3か月~5年間、1~3日ごとに前記対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ダパンストリルが、100~2000mg/日で前記対象に投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、家族歴、スクリーング、記憶喪失の臨床的徴候、及び/又は脳スキャンによって、特定される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ダパンストリルが、全身投与によって投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
- ダパンストリルが、経口投与によって投与される、請求項8に記載の医薬組成物。
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