JP7317377B2 - ストレス負荷が関与する疾患を予防及び/又は治療するための医薬 - Google Patents
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Description
(2)LY6G6C及びADRA2Cよりなる群から選択される少なくとも1の分子の発現を抑制する核酸を有効成分として含有する、進行性多発性硬化症、胃腸炎、心筋障害及び突然死よりなる群から選択される少なくとも1の疾患又は症状を予防及び/又は治療するための医薬。
(3)疾患又は症状が、ストレス負荷に起因する疾患又は症状である、(1)又は(2)に記載の医薬。
(4)(i) TMEM5、VSTM2L、C2CD4D、VSTM2A、LY6G6C及びADRA2Cよりなる群から選択される少なくとも1の分子を発現する細胞又は動物における、被験物質の存在下及び非存在下での前記分子の発現量又は活性を測定する工程;並びに(ii) 被験物質存在下での前記分子の発現量又は活性が被験物質非存在下での前記分子の発現量又は活性と比べて少ない又は弱い場合に、被験物質は前記分子の発現を抑制する又は活性を阻害する能力を有すると判定する工程を含む、進行性多発性硬化症、胃腸炎、心筋障害及び突然死よりなる群から選択される少なくとも1の疾患又は症状を予防及び/又は治療し得る物質をスクリーニングする方法。
本発明の第一の態様は、TMEM5、VSTM2L、C2CD4D、VSTM2A、LY6G6C及びADRA2Cよりなる群から選択される少なくとも1の分子の発現を抑制する又は活性を阻害する物質を有効成分として含有する、進行性多発性硬化症、胃腸炎、心筋障害及び突然死よりなる群から選択される少なくとも1の疾患又は症状を予防及び/又は治療するための医薬に関する。
本発明の医薬は、TMEM5、VSTM2L、C2CD4D、VSTM2A、LY6G6C及びADRA2Cよりなる群から選択される少なくとも1の分子の発現を抑制する又は活性を阻害する物質を有効成分として含有する。ここで「有効成分として含有する」とは、有効量のかかる物質又はこれを含む組み合わせを含有することを意味する。有効量は、前記物質の種類、用法、対象の年齢、性別、体重、疾患又は症状の種類又はその重症度その他の条件等に応じて当業者により適宜決定される。
本発明の別の態様は、(i) TMEM5、VSTM2L、C2CD4D、VSTM2A、LY6G6C及びADRA2Cよりなる群から選択される少なくとも1の分子を発現する細胞又は動物における、被験物質の存在下及び非存在下での前記分子の発現量又は活性を測定する工程;(ii)被験物質存在下での前記分子の発現量又は活性が被験物質非存在下での前記分子の発現量又は活性と比べて少ない又は弱い場合に、被験物質は前記分子の発現を抑制する又は活性を阻害する能力を有すると、すなわち被験物質はストレス負荷、特に慢性ストレス負荷に起因する疾患又は症状、典型的には進行性多発性硬化症、胃腸炎、心筋障害及び突然死よりなる群から選択される少なくとも1の疾患又は症状を予防及び/又は治療し得ると判定する工程を含む、前記分子の発現を抑制又は活性を阻害することができる物質、すなわちストレス負荷、特に慢性ストレス負荷に起因する疾患又は症状、典型的には進行性多発性硬化症、胃腸炎、心筋障害及び突然死よりなる群から選択される少なくとも1の疾患又は症状を予防及び/又は治療し得る物質をスクリーニングする方法に関する。
本発明の医薬は、上記の有効成分に加えて、有効成分以外の薬物又は緩衝剤、抗酸化剤、保存剤、タンパク質、親水性ポリマー、アミノ酸、キレート化剤、非イオン性界面活性剤、賦形剤、安定化剤、担体等の薬学的に許容される成分と医薬組成物を形成し又は製剤化して、使用することができる。かかる医薬組成物もまた本発明にいう医薬に包含される。薬学的に許容される成分は当業者において周知であり、当業者が通常の実施能力の範囲内で、例えば第十七改正日本薬局方その他の規格書に記載された成分から製剤の形態に応じて適宜選択して使用することができる。
本発明の医薬は、ストレス負荷、特に慢性ストレス負荷に起因する疾患又は症状の予防及び/又は治療に有用であり、典型的には進行性多発性硬化症、胃腸炎、心筋障害及び突然死よりなる群から選択される少なくとも1の疾患又は症状の予防及び/又は治療に用いることができる。これらの疾患又は症状は、ストレス状態を経験した又はストレス状態にある対象が罹患若しくは発症する又はそのおそれのある疾患又は症状と表すこともできる。
(i)ストレス負荷
PAWWストレスの負荷及びこれによる睡眠障害の誘導は、既法の通りに実施した(Miyazaki,K. et al., PloS one, 2013, 8, e55452)。6~8週齢のC57BL/6マウス(日本SLC)を、回転輪を備えたプラスチックケージ内で個別に順化飼育した。その後、ケージ内の木製床敷を深さ1.5cmの水に置き換え、回転輪上で継続的に運動させるPAWWストレスを2日間マウスに負荷することで睡眠障害を誘導した。
EAE病原性CD4陽性T細胞の調製及び移入は、既報の通りに実施した(Arima,Y. et al., Cell, 2012, 148, 447-457; Arima,Y. et al., eLife, 2015, 4, e08733; Ogura,H. et al., Immunity, 2008, 29, 628-636)。簡潔には、C57BL/6マウスの尾基部にMOG(35-55)ペプチド(Sigma-Aldrich)を完全フロイントアジュバント(Sigma-Aldrich)と共に皮下注射し、さらに百日咳毒素(Sigma-Aldrich)をMOGペプチド投与後0、2及び7日目に静脈内注射した。MOGペプチド投与から9日後、マウス脾臓からリンパ球を回収し、抗CD4マイクロビーズ(Miltenyi Biotec)を用いてソートすることでCD4陽性T細胞に富む細胞集団を得た。この細胞集団(4×106個)を、MOGペプチドをパルスした放射線照射脾臓細胞(1×107個)と共に、rIL-23(10ng/ml;R&D Systems)の存在下で2日間、共培養した。培養液から細胞を回収し、抗CD4マイクロビーズを用いてCD4陽性T細胞を濃縮することでEAE病原性CD4陽性T細胞を調製した。
上記(i)のストレス負荷を開始してから2日後、上記(ii)で調製したEAE病原性CD4陽性T細胞(1.5×107個)を静脈内注射によりマウスに移入することで疾患モデルマウスを作製した。
睡眠障害誘導を行って2日後のC57BL/6マウスから、約100個の脳の凍結切片(15μm厚)を調製し、PAXgene(QIAGEN)で15分間固定し、次いで100% EtOHで10分間固定した。切片中の第三脳室領域血管周辺の組織をレーザーマイクロダイセクションデバイスDM6000B(Leica Microsystems)により回収し、全RNAをRNeasyマイクロキット(QIAGEN)により抽出し、かずさDNA研究所に委託してRNAシークエンスを行い、全遺伝子を対象とした発現解析を実施した。
C57BL/6マウスに睡眠障害誘導後、EAE病原性CD4陽性T細胞を移入した。5日後に当該マウスの頭部を麻酔下で定位装置に固定し、頭蓋骨上の毛をそり、皮膚を70%エタノールで拭いた。30ゲージの針を特定血管(座標AP -1.06mm; ML 1mm; DV 2.25mm)に向けて下げ入れ、液量0.5μlのウサギ抗TMEM5抗体(Novus (NB110-40445), Anti-TMEM5, rabbit Poly 1.0 mg/ml)、マウス抗VSTM2L抗体(Santa Cruz Biotechnology (SC-376538) Anti VSTM2L(A-4) 0.2 mg/ml)、ウサギ抗C2CD4D抗体(Bioss (bs-15144R), Anti-C2CD4D Polyclonal Antibody 1.0 mg/ml)、ウサギ抗VSTM2A抗体(Thermo Fisher (PA5-48140), VSTM2A Polyclonal Antibody)、ラット抗Ly6G6C抗体(clone;NIMP-R14(NOVUS BIOLOGICALS)、0.1mg/ml)、ウサギ抗alpha 2c Adrenergic Receptor抗体(GeneTex、1mg/ml)、又はそれぞれのコントロール抗体(ラットIgG(Sigma)若しくはウサギIgG(Sigma))を90秒かけて、マイクロインジェクションにより投与した後、EAEの病態を臨床スコアにより評価した。臨床スコアは既報の通りに測定した(Arima,Y. et al., Cell, 2012, 148, 447-457; Arima,Y. et al., eLife, 2015, 4, e08733; Ogura,H. et al., Immunity, 2008, 29, 628-636)。臨床スコアは数字が大きくなるほど脳脊髄炎の症状が深刻であることを表し、0は異常症状が観察されない正常状態に、5は死亡に相当する。
Claims (3)
- V-Set And Transmembrane Domain Containing 2A(VSTM2A)の発現を抑制する又は活性を阻害する物質を有効成分として含有する、進行性多発性硬化症を予防及び/又は治療するための医薬であって、前記物質が、VSTM2Aに対するアンチセンスRNA、VSTM2Aに対するsiRNA、抗VSTM2A抗体、VSTM2Aと結合する抗VSTM2A抗体断片、並びに抗VSTM2A抗体に由来し、VSTM2Aと結合するscFv、diabody及びdsFvよりなる群から選択される、前記医薬。
- 進行性多発性硬化症が、ストレス負荷に起因する、請求項1に記載の医薬。
- (i) VSTM2Aを発現する細胞又は非ヒト動物における、被験物質の存在下及び非存在下でのVSTM2Aの発現量又は活性を測定する工程、並びに
(ii) 被験物質存在下でのVSTM2Aの発現量又は活性が被験物質非存在下でのVSTM2Aの発現量又は活性と比べて少ない又は弱い場合に、被験物質は進行性多発性硬化症を予防及び/又は治療し得ると判定する工程
を含む、進行性多発性硬化症を予防及び/又は治療し得る物質をスクリーニングする方法。
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