KR101564634B1 - 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 - Google Patents

축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR101564634B1
KR101564634B1 KR1020107018268A KR20107018268A KR101564634B1 KR 101564634 B1 KR101564634 B1 KR 101564634B1 KR 1020107018268 A KR1020107018268 A KR 1020107018268A KR 20107018268 A KR20107018268 A KR 20107018268A KR 101564634 B1 KR101564634 B1 KR 101564634B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
fluorophenyl
amino
carboxamide
Prior art date
Application number
KR1020107018268A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20100103702A (ko
Inventor
유이치 스즈키
다카후미 모토키
도시히코 가네코
마모루 다카이시
다스쿠 이시다
구니토시 다케다
요이치 기타
노보루 야마모토
아프잘 칸
파스칼리스 디모폴라스
Original Assignee
에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40885398&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR101564634(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 filed Critical 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Publication of KR20100103702A publication Critical patent/KR20100103702A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101564634B1 publication Critical patent/KR101564634B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/04—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines
    • C07D279/08—1,3-Thiazines; Hydrogenated 1,3-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

일반식:
Figure 112010052876610-pct00391

[상기 식에서, 환 A는 C6 -14 아릴기 등이고, L은 -NReCO-(Re는 수소 원자 등) 등이며, 환 B는 C6 -14 아릴기 등이며, X는 C1 -3 알킬렌기 등이며, Y는 단일 결합 등이며, Z는 C1 -3 알킬렌기 등이며, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자 등이며, R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등임]으로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은, Aβ 생산 억제 작용 또는 BACE1 저해 작용을 가지며, Aβ에 기인하는 알츠하이머형 치매로 대표되는 신경퇴행성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.

Description

축합 아미노디하이드로 티아진 유도체{CONDENSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVE}
본 발명은 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 아밀로이드 β(이하, Aβ라고 함) 단백질 생산 억제 작용 또는 베타-사이트 아밀로이드 β 전구체 단백질 절단 효소 1(이하, BACE1 또는 베타 세크레타제라 함) 저해 작용을 가지며, Aβ 단백질이 원인인 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머형 치매, 다운증후군 등의 치료에 유효한 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
알츠하이머병은, 신경세포의 변성이나, 탈락과 함께, 노인반의 형성 및 신경원 섬유 변화를 특징으로 하는 질환이다. 현재, 알츠하이머병의 치료는, 아세틸콜린 에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제에 의한 대증 요법으로 한정되어 있고, 병의 진행을 억제하는 근본 요법제는 개발되어 있지 않다. 알츠하이머병의 근본 요법제의 창출에는, 병의 용태의 발증 원인을 제어하는 방법의 개발이 필요하다.
아밀로이드 전구체 단백질(이하, APP라고 함)의 대사 산물인 Aβ 단백질은, 신경세포의 변성·탈락, 및 치매 증상의 발현에 크게 관여하고 있다고 생각된다(예, 비특허 문헌 3, 4 참조). Aβ 단백질의 주성분은, 아미노산 40개로 이루어지는 Aβ40과 C-말단에 2개의 아미노산이 증가된 Aβ42이다. 이들 Aβ40 및 42는, 응집성이 높고(예, 비특허 문헌 5 참조), 노인반의 주요 구성 성분이며(예, 비특허 문헌 5, 6, 7 참조), 또한 가족성 알츠하이머병으로 볼 수 있는 APP 및 프레세닐린 유전자(presenilin gene)의 변이는, 이들 Aβ40 및 42를 증가시키는 것으로 알려져 있다(예, 비특허 문헌 8, 9, 10 참조). 따라서, Aβ40 및 42의 생성을 저하시키는 화합물은, 알츠하이머병의 진행 억제제 또는 예방약으로서 기대되고 있다.
Aβ는, APP가 베타 세크레타제(BACE1)에 의해 절단되고, 이어서, 간마세크레타제에 의해 잘라지는 것으로 생산한다. 이로부터, Aβ 생성 저하를 목적으로 하여, 감마-세크레타제 및 베타-세크레타제의 저해제의 창출이 시도되고 있다. 이미 알려져 있는 베타-세크레타제 저해제는, 하기 특허 문헌 1 내지 13, 비특허 문헌 1 및 2 등에서 볼 수 있으며, 특히 특허 문헌 1에는 아미노디하이드로 티아진 유도체 및 BACE1 저해 활성을 가지는 화합물이 기재되어 있다.
국제 공개 제 2007/049532호 팜플렛 미국 일본국 특허 제3235551호 명세서 미국 일본국 특허 제3227713호 명세서 일본 특허출원 공개번호 평 9-067355호 공보 국제 공개 제 01/87293호 팜플렛 국제 공개 제 04/014843호 팜플렛 일본 특허출원 공개번호 2004-149429호 공보 국제 공개 제 02/96897호 팜플렛 국제 공개 제 04/043916호 팜플렛 국제 공개 제 2005/058311호 팜플렛 국제 공개 제 2005/097767호 팜플렛 국제 공개 제 2006/041404호 팜플렛 국제 공개 제 2006/041405호 팜플렛
Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 14, p. 717-723 (1977) Journal of Organic Chemistry, vol. 33, p. 3126-3132 (1968) Klein WL, 외 7명, Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric Aβ ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Proceeding National Academy of Science USA 2003, Sep 2; 100 (18), p. 10417-10422. Nitsch RM, 외 6명, Antibodies against β-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p. 547-554. Jarrett JT, 외 2명, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease, Biochemistry, 1993, 32 (18), p. 4693-4697. Glenner GG, 외 1명, Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical and biophysical research communications, 1984, May 16, 120 (3), p. 885-890. Masters CL, 외 5명, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12), p. 4245-4249. Gouras GK, 외 11명, Intraneuronal Aβ42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p. 15-20. Scheuner D, 외 12명, Secreted amyloid β-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2 (8), p. 864-870. Forman MS, 외 4명, Differential effects of the swedish mutant amyloid precursor protein on β-amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneuronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272 (51), p. 32247-32253.
본 발명의 과제는 특허 문헌 1에 기재된 아미노디하이드로 티아진 유도체 및 BACE1 저해 활성을 가지는 화합물과는 다른 화합물로서, Aβ생산 억제 작용 또는 BACE1 저해 작용을 가지며, Aβ에 기인하는 알츠하이머형 치매로 대표되는 신경퇴행성 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용한 축합 아미노디하이드로 티아진 화합물 및 그 의약 용도를 제공하는 것이다.
본 발명은,
[1] 식 (I):
[화학식 1]
Figure 112010052876610-pct00001
[상기 식 I에서,
환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 9-10원 벤조 축합된 복소환기이며,
L은 단일 결합, 산소 원자, 식-NReCO-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임), 식-NReSO2-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임), 식-NRe-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐렌기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐렌기이며,
환 B는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
X는 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌기이며,
Y는 단일 결합, -NRY-(RY는 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임), 산소 원자, 황 원자, 술폭사이드 또는 술폰이며,
Z는 단일 결합, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2-3 알케닐렌기이며,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
R4 및 R6는 함께 식 (II):
[화학식 2]
Figure 112010052876610-pct00002
(상기 식 II에서, Y, Z, R5 및 R3는 상기와 동일한 의미이며, Q는 산소 원자, 메틸렌기 또는 에틸렌기임)로 표시되는 환을 형성할 수 있다.
치환기군α: 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C1 -6 알킬 티오기, C6 -14 아릴기, C6 -14 아릴옥시카르보닐기, C6 -14 아릴카르보닐기, 시아노기, C3-8 시클로알콕시기, C3 -8 시클로알킬기, C3 -8 시클로알킬티오기, 술포닐아미노기(상기 술포닐아미노기는 C1 -6 알킬기로 치환될 수도 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐기, 1 내지 2개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있는 카바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기.
치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, C3 -8 시클로알킬기, 옥소기]로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[2] X가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌인, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[3] Y가 단일 결합이고, Z가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[4] Y가 산소 원자이고, Z가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[5] Y가 산소 원자이고, Z가 단일 결합인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[6] Y가 -NRY-(RY는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임), 황 원자, 술폭사이드 또는 술폰이며, Z가 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌인, 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[7] L이 단일 결합, 식-NReCO-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임), 식-NReSO2-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기임)인, 상기 [1] 내지[6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[8] L은 단일 결합, 산소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐렌기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐렌기인, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[9] L이 식-NReCO-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임) 인, 상기 [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물;
[10] 하기 화합물로부터 선택되는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한항에 따른 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물:
1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}피리딘-2-카르복스아미드,
4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,
10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9-헥사하이드로-4H-시클로헵타[d][1,3]티아진-9a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-메톡시페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-페닐-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일아민,
23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-피리미딘-2-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일아민,
24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
34) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드, 및
36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-플루오로-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드;
[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물;
[12] 아밀로이드 β 단백질 생산을 억제하기 위한 상기 [11]에 기재된 의약 조성물;
[13] 베타-사이트 아밀로이드 β 전구체 단백질 절단 효소 1(BACE1)을 저해하기 위한 상기 [11]에 기재된 의약 조성물;
[14] 신경퇴행성 질환 치료를 위한 상기 [11] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물;
[15] 신경퇴행성 질환이 알츠하이머형 치매 또는 다운증후군인 상기 [14]에 기재된 의약 조성물에 관한 것이다.
이하에, 본원 명세서에 기재하는 기호, 용어 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본원 명세서에 있어서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명은 화합물의 구조상 발생하는 모든 기하 이성체, 부재 탄소에 따른 광학 이성체, 입체 이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하고, 편의상의 식의 기재로 한정되는 것이 아니고, 어느 한쪽의 이성체일 수도 있고 혼합물일 수도 있다. 따라서, 분자 내에 부재 탄소 원자를 가지고 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 것이 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한정되지 않고, 모두가 포함된다. 또한, 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 단일 결정형 또는 이들의 혼합물일 수도 있고, 무수물 이외에 수화물일 수도 있다.
본 명세서에서, 「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타내고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다.
「C1 -6 알킬기」는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 바람직한 기로서는, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 1-메틸-2-에틸 프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기를 들 수 있다.
「C2 -6 알케닐기」는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐 1-일기, 1-부텐 2-일기, 1-부텐 3-일기, 2-부텐 1-일기, 2-부텐 2-일기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐기를 들 수 있다.
「C2 -6 알키닐기」는, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 나타내고, 바람직한 기로서는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알키닐기를 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시기」는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서 1개의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, 이소펜톡시기, sec-펜톡시기, t-펜톡시기, n-헥속시기, 이소헥속시기, 1,2-디메틸프로폭시기, 2-에틸프로폭시기, 1-메틸-2-에틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실옥시기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬 티오기」는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서 1개의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내고, 예를 들면, 메틸 티오기, 에틸 티오기, n-프로필 티오기, 이소프로필 티오기, n-부틸 티오기, 이소부틸 티오기, t-부틸 티오기, n-펜틸 티오기, 이소펜틸 티오기, 네오펜틸 티오기, n-헥실 티오기, 1-메틸 프로필 티오기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬술포닐기」는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서 1개의 수소 원자가 술포닐기로 치환된 기를 나타내고, 예를 들면, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기, 이소프로필술포닐기, n-부틸술포닐기, 이소부틸술포닐기, t-부틸술포닐기, n-펜틸술포닐기, 이소펜틸술포닐기, 네오펜틸술포닐 기, n-헥실술포닐기, 1-메틸프로필술포닐기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬카르보닐기」는, 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서 1개의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.
「C6 -14 아릴기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소환기를 나타내고, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 페닐기가 바람직하다.
「C7 -12 아랄킬기」는, 페닐기, 나프틸기 등의 방향족 탄화수소환에 C1 -6 알킬기가 치환된 탄소수 7 내지 12의 기를 나타내고, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있으며 그 중에서도 벤질기가 바람직하다.
「C6 -14 아릴옥시카르보닐기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소환기에 옥시카르보닐이 결합된 기로서, 바람직하게는 페닐옥시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기, 안트릴옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 페닐옥시카르보닐기이다.
「C6 -14 아릴카르보닐기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소환기에 카르보닐기가 결합된 것으로, 바람직하게는 벤조일기, 나프토일기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 벤조일기이다.
「C6 -14 아릴술포닐기」는, 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소환기에 술포닐 기가 결합된 것으로, 바람직하게는 벤젠술포닐기, 나프틸술포닐기 등을 들 수 있으며 보다 바람직하게는 벤젠술포닐기이다.
「C3 -8 시클로알킬기」는, 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기를 나타내고, 상기 기로서 바람직한 기로는, 예를 들면, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시이클로 펜틸기, 시클로 헥실기, 시클로 헵틸기, 시클로 옥틸기 등을 들 수 있다.
「C3 -8 시클로 알콕시기」는, 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기에서 1개의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 나타내고, 예를 들면, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥속시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3 -8 시클로 알킬 티오기」는, 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기에서 1개의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 나타내고, 예를 들면, 시클로 프로필 티오기, 시클로 부틸 티오기, 시클로 펜틸 티오기, 시클로 헥실 티오기, 시클로 헵틸 티오기, 시클로 옥틸 티오기 등을 들 수 있다.
「5-10원 복소환기」는, 총 5 내지 10원의 복소원자-함유성 환형 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조푸릴기, 벤조피라닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 1,3-디옥사인다닐기, 1,4-디옥사테트라리닐기 등을 들 수 있다.
「5-6원 헤테로아릴기」는, 상기 「5-10원 복소환기」에서 총 5 내지 6원복소원자 함유성 방향족 환형 기이고, 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기 등을 들 수 있다.
「9-10원 벤조 축합된 복소환기」는, 상기 「5-10원 복소환기」에서 벤젠환에 축합된 총 9 내지 10원 복소원자 함유성 환형 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면, 인돌리닐기, 이소인돌닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 1,3-디옥사인다닐기, 1,4-디옥사테트라리닐기 등을 들 수 있다.
「3-10원 탄소환기」는, 총 3 내지 10원 탄소 환형 기를 나타내고, 바람직하게는, 예를 들면, 시클로 프로필기, 시클로 부틸기, 시클로 펜틸기, 시클로헥실기, 시클로 헵틸기, 시클로 옥틸기, 스피로[3.4]옥타닐기, 데카닐기, 인다닐기, 1-아세나프테닐기, 시클로펜타시클로옥테닐기, 벤조시클로옥테닐기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵테닐기, 1,4-디하이드로나프탈레닐기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬렌기」는 상기 정의 「C1 -6 알킬기」로부터 임의의 수소 원자 1개 제외함으로써 유도되는 2가의 기를 의미하고, 예를 들면, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사 메틸렌기 등을 들 수 있다.
「C2 -6 알케닐렌기」는 상기 정의 「C2 -6 알케닐기」로부터 임의의 수소 원자 1개를 제외함으로써 유도되는 2가의 기를 의미하고, 예를 들면, 1,2-비닐렌기(에테닐렌기), 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기 등을 들 수 있다.
「C2 -6 알키닐렌기」는 상기 정의의 「C2 -6 알키닐기」로부터 임의의 수소 원자 1개를 제외함으로써 유도되는 2가의 기를 의미하고, 예를 들면, 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 펜티닐렌기, 헥시닐렌기 등을 들 수 있다.
「C1 -3 알킬렌기」은 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 등을 들 수 있다.
「C2 -3 알케닐렌기」는 1,2-비닐렌기(에테닐렌기), 프로페닐렌기를 들 수 있다.
「C2 -3 알키닐렌기」는 에티닐렌기 및 프로피닐렌기를 들 수 있다.
「술포닐아미노기(상기 술포닐아미노기는 C1 -6 알킬기로 치환될 수 있음)」에 있어서의, C1 -6 알킬기로 치환될 수 있는 술포닐아미노기로서는, 예를 들면, 메틸 술포닐 메틸 아미노기, 에틸 술포닐 메틸 아미노기, 에틸 술포닐 에틸 아미노기 등을 들 수 있다.
「치환기군α」는, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C1 -6 알킬 티오기, C6 -14 아릴기, C6 -14 아릴옥시카르보닐기, C6 -14 아릴카르보닐기, 시아노기, C3 -8 시클로 알콕시기, C3 -8 시클로알킬기, C3 -8 시클로 알킬 티오기 및 술포닐아미노기(상기 술포닐아미노기는 C1 -6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐기, 1 내지 2개의 C1 -6 알킬기로 치환될 수 있는 카바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기를 의미한다.
「치환기군 β」는, 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, C1 -6 알콕시기, C1 -6 알킬기, C3 -8 시클로알킬기 및 옥소기를 의미한다.
본 발명의 식 (I)의 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체는, 약학적으로 허용가능한 염일 수도 있다. 약학적으로 허용가능한 염으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 무포름산염(예, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 옥화 수소산염 등), 유기 카르본산염(예, 아세트산염, 옥살산염, 말레인산염, 주석산염, 푸말산염, 구연산염 등), 유기 술폰산염(예, 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산 염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 캄포르술폰산염 등), 아미노산염(예, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예, 마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 식 (I)의 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 또는 약학적으로 허용가능한 염은, 이의 용매화물일 수도 있으며, 용매화물로서는, 예를 들면, 수화물 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (I)은 특정한 이성체로 한정되지 않으며, 모든 가능한 이성체(케토-에놀 이성체, 이민-에나민 이성체, 부분입체 이성체, 광학 이성체 및 로타머 등)나 라세미체를 포함한다. 예를 들면, R1이 수소인 화합물 (I)은 하기 호변이성체를 포함한다.
[화학식 3]
Figure 112010052876610-pct00003
본 발명의 식 (I)의 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체로서는, 식 (I)에서 X가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌인 화합물이 바람직하다. 특히, 식 (I)에 있어서, Y가 단일 결합이며, Z가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌인 화합물; Y가 산소 원자이며, Z가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -3 알킬렌인 화합물; Y가 산소 원자이며, Z가 단일 결합인 화합물이 바람직하다.
또한, 본 발명의 식 (I)의 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체로서는, 식 (I)에 있어서, L가 단일 결합, 식-NReCO-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임), 또는 식-NReSO2-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임)인 화합물; L이 단일 결합, 산소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알케닐렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3의 치환기를 가질 수 있는 C2 -6 알키닐렌기인 화합물이 바람직하다. 특히, L이 식-NReCO-(Re는 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임) 인 화합물이 바람직하다.
본 발명에 있어서 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}피리딘-2-카르복스아미드,
4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로-페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,
10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
삭제
11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9-헥사하이드로-4H-시클로헵타[d][1,3]티아진-9a-일-(4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-메톡시페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-페닐-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일아민,
23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-피리미딘-2-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일아민,
24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
34) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드, 및
36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-플루오로-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드.
다음으로, 본 발명의 식 (I)의 화합물[이하, 화합물 (I)은 다른 식으로 표시되는 화합물에 대해도 마찬가지로 표기함] 또는 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조법에 대하여 설명한다.
식 (I):
(화학식 4)
Figure 112010052876610-pct00004
[상기 식에서, 환 A, 환 B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L, X, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄]로 표시되는 화합물 (I) 및 그 중간체는, 예를 들면, 이하의 일반 제조법 1 내지 15에 기재된 방법 등에 따라 합성한다.
본 발명의 화합물 (I)을 제조할 때 사용하는 원료 화합물에서의 「이탈기」란, 구핵 치환 반응에 이용되는 이탈기이면 어느 것일 수도 있으며, 바람직하게는, 예를 들면, 할로겐 원자, 상기의 치환기군α로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬술포닐 옥시기, 상기의 치환기군α으로 치환될 수 있는 아릴 술포닐 옥시기 등을 들 수 있으며, 구체적으로는, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
1. 일반 제조법 1:
[화학식 5]
Figure 112010052876610-pct00005
[상기 식에서, R7은 메틸기, 에틸기 등의 C1 -6 알킬기 또는 벤질기 등의 C7-12 아랄킬기 등을 나타내고, LV는 이탈기이며, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 예를 들면, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기(식에서 TfO로 나타냄) 등의 술포닐 옥시기 등을 나타내고, 환 A, R3, R4, R5, R6, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
일반 제조법 1은, 화합물 (1-1)을 원료로 하여 [공정 1-1]에서 [공정 1-6]의 다단계의 공정을 경유하는, 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성중간체인 화합물 (1-7)을 제조하는 방법이다.
화합물 (1-1)은 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있으며, 또한 실시예들에서 제조 실시예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 1-1:
본 공정은, 화합물 (1-1)의 트리플루오로메탄술포닐화에 의해 화합물 (1-2)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 카르보닐 화합물의 트리플루오로메탄술포닐화 반응에 통상적으로 사용되고 있는 조건(예, J. Org. Chem., 57, 6972-6975 (1992), Tetrahedron Letters., 40, 8133-8136 (1999) and Tetrahedron., 61, 4128-4140 (2005)) 등에 기재된 조건과 동일한 조건에서 반응을 행할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (1-1)에 염기를 작용시킨 후, N-페닐트리플루오로메탄술폰이미드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시켜, 화합물 (1-2)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매 중에서 (1-1)에 대하여 1 당량 이상의 염기를 작용시켜 반응을 행할 수 있다. 사용 염기로서는, 예를 들면, 수소화 나트륨, LDA(리튬 디이소프로필 아미드), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상 -100℃ 내지 실온이며, 보다 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
공정 1-2:
본 공정은 화합물 (1-2)의 전이 금속을 사용한 커플링 반응에 의해 화합물 (1-3)을 수득하는 공정이다.
본 반응은, 전이 금속을 사용한 커플링 반응(예, 스즈키-미야우라 반응, 스틸 반응(Stille 반응) 등)에 통상적으로 사용되는 조건으로 반응을 행할 수 있다.
예를 들면, 유기 금속 화합물로서 유기 붕소 시약을 사용하는 반응으로서 Asymmetry 16 (2005) 2, 528-539 및 Org. Lett. 6 (2004) 2, 277-279 등의 문헌을, 유기 주석 시약을 사용하는 반응으로서 Tetrahedron 61 (2005) 16, 4128-4140 등의 문헌을, 유기 금속 화합물로서 유기 아연 시약을 사용하는 반응으로서 Tetrahedron 61(2005) 16, 4128-4140 등의 문헌을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등을 들 수 있다. 유기 금속 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.1 당량이다. 유기 금속 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 아릴트리 n-부틸 주석 등의 유기 주석 시약, 아릴 붕소산 등의 유기 붕소 시약 등을 들 수 있다. 유기 금속 화합물의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
또한, 본 반응을 염기의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다. 이러한 염기로는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 또는 이들의 용액, 및 트리에틸아민 등의 염기를 들 수 있다.
공정 1-3:
본 공정은, 에스테르 화합물 (1-3)을 환원 반응에 투입하여, 알콜 화합물 (1-4)을 수득하는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 에스테르 화합물 (1-3)으로부터 알콜 화합물(1-4)을 얻을 수 있다.
반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 붕소 리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
공정 1-4:
본 공정은, 화합물 (1-4)의 수산기를 이탈기로 변환시켜 화합물 (1-5)을 수득하는 공정이다.
이탈기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 예를 들면, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐 옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등의 술포닐 옥시기를 들 수 있다.
수산기를 이러한 이탈기로 변환하는 반응에 통상적으로 사용하는 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 이탈기가 할로겐 원자인 경우에는, 화합물 (1-4)을, 예를 들면, 염화 티오닐, 브롬화 티오닐, 3 브롬화 인 또 테트라할로게노메탄트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다.
또한, 이탈기가 술포닐 옥시기인 경우에는, 화합물 (1-4)을, 예를 들면, 염화 메탄술포닐, 염화 p-톨루엔술포닐, 무수 트리플루오로메탄술폰산 등과 반응시켜, 제조할 수 있다.
반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 또한, 염기의 첨가에 의해 수율 향상 등의 양호한 결과를 얻을 수도 있다. 사용하는 염기는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 등을 들 수 있다.
공정 1-5:
본 공정은, 화합물 (1-5)로부터 화합물 (1-6)을 수득하는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 화합물 (1-5)로부터 티오우레아 화합물 (1-6)을 얻을 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면 (1-5) 티오우레아를 용매 중에서 반응시키고 화합물 (1-6)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서 (1-5)에 대하여 1 당량 이상의 티오우레아를 작용시켜 반응을 행할 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분에서부터 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 150℃이며, 보다 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.
공정 1-6:
본 공정은, 화합물 (1-6)을 산에 의해 폐환하여 화합물 (1-7)을 얻는 방법이다.
본 반응은, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매의 존재하에 또는 비존재하에 적당한 산을 1 당량 내지 과량으로 작용시켜 행할 수 있다. 또한, 산을 용매로서 사용할 수도 있다. 사용하는 산으로서는, 예를 들면, 황산, 트리플루오로 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 1 내지 72시간이며, 바람직하게는 1 내지 48시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다.
화합물 (1-7)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드, C1 -6 알킬카르보닐할라이드, C6 -14 아릴카르보닐할라이드, C1 -6 알킬술포닐 할라이드, C6 -14 아릴 술포닐 할라이드, 3-10원 탄소환 할라이드, 5-10원 복소환 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 화합물 (1-7)의 아미노기를, 식 (I)의 R1 및 R2가 치환된 대응되는 - NR1R2로 변환할 수 있다.
2. 일반 제조법 2:
방법 2 A:
[화학식 6]
Figure 112010052876610-pct00006
[상기 식에서, 환 A, R3, R4, R5, R6, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
일반 제조법 2는 상기 방법 2A과 후술되는 방법 2B로 이루어지며, 방법 2A는 화합물(2-1)을 원료로 하여 [공정 2A-1]에서 [공정 2A-3]의 다단계의 공정을 경유하는 본 발명에 화합물 (I)의 합성중간체인 일반식(1-4)의 화합물을 제조하는 방법이다.
화합물(2-1)은, 시판품을 그대로 사용하거나 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중에 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 2A-1:
본 공정은 화합물(2-1)로부터 화합물(2-2)을 수득하는 공정이다. 본 반응은, 카르보닐 화합물로부터 (2-2)를 합성하는 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예, J. Org. Chem., 47, 3597-3607(1982) 등에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
공정 2A-2:
본 공정은, 원료로서 화합물(2-2)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 1-2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(2-3)을 합성하는 공정이다.
공정 2A-3:
본 공정은, 알데하이드 화합물(2-3)을 환원 반응에 투입하여, 알콜 화합물 (1-4)을 수득하는 공정이다.
당업자에게 공지된 방법에 의해 알데하이드 화합물(2-3)으로부터 알콜 화합물 (1-4)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨, 시안화 수소화 붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
방법 2B:
[화학식 7]
Figure 112010052876610-pct00007
[상기 식에서, 환 A, R3, R4, R5, R6, R7, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
상기 방법 2B에 나타낸 바와 같이, 화합물 (1-4)은 화합물 (1-3)을 화합물(2-4)로 변환하고 환원 반응을 실시함으로써 제조할 수도 있다.
화합물 (1-3)은 시판품으로부터 일반 제조법 1에 의해 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 2B-1:
본 공정은, 화합물 (1-3)을 알칼리 가수분해에 의해 화합물(2-4)을 수득하는 공정이다.
예를 들면, J. Med. Chem., 33(9), 2621-2629(1990)에 기재된 반응 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (1-3)의 용액에, 예를 들면, 수산화 나트륨 등의 염기를 첨가하여, 수 시간 내지 1일 간 교반한 후, 예를 들면, 구연산 용액 등의 산으로 처리함으로써, 화합물(2-4)을 얻을 수 있다.
반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 사용되는 염기는, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 화합물 (1-3)에 대하여 1 내지 크게 과잉의 당량, 바람직하게는 1 내지 20 당량이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 1 내지 24시간이며, 바람직하게는 1 내지 6시간이다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
공정 2B-2:
본 공정은, 화합물(2-4)을 환원 반응에 투입하여 (1-4)를 수득하는 공정이다.
화합물(2-4)을 혼합 산 무수물로 변환한 후, 상기 혼합 산 무수물과 나트륨 보로하이드리드를 반응시켜 화합물 (1-4)을 얻을 수 있다. 혼합 산 무수물은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성할 수 있지만, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 화합물(2-4) 및 예를 들면, 클로로포르메이트 에틸 등의 클로로포르메이트 에스테르류를 반응시키는 것으로 행해진다. 클로로포르메이트 에스테르류 및 염기는, 화합물(2-4)에 대하여 1 당량 내지 2 당량으로 사용한다. 반응 온도는 -30℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
혼합 산 무수물과 나트륨 보로하이드리드 등의 환원제를 반응시키는 공정은, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄 등의 용매 중에, 또는 이들 용매와 물의 혼합 용액 중서 반응시킴으로써 행해진다. 나트륨 보로하이드리드 등의 환원제는, 혼합 산 무수물에 대하여 1 당량 내지 크게 과잉인 당량으로 사용한다.
반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에테르 등을 들 수 있다.
3. 일반 제조법 3:
[화학식 8]
Figure 112010052876610-pct00008
[상기 식에서, 환 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z 및 환 B는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
일반 제조법 3은, 화합물(3-1)을 원료로 하여 [공정 3-1]로부터 [공정 3-4]의 다단계의 공정을 경유하는, 본 발명의 일반식 (I)에서, L이-NHCO-이고, R1 및 R2가 수소 원자인, 화합물을 제조하는 방법이다.
화합물(3-1)은, 시판품으로부터 상기 일반 제조법 1, 또는 일반 제조법 1, 일반 제조법 2, 일반 제조법 4 중 3개의 제조법을 조합함으로써 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물(3-4) 및 (3-5)은, 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 3-1:
본 공정은, R1 및 R2가 모두 수소인 경우, 화합물(3-1)의 아미노기를 t-부톡시카르보닐화함으로써 화합물(3-2)을 수득하는 공정이다.
아미노 화합물의 t-부톡시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건은, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 트리에틸아민을 염기로서 하여 화합물(3-1)과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜, 화합물(3-2)을 얻을 수 있다.
공정 3-2:
본 공정은, 화합물(3-2)로부터 화합물(3-3)을 수득하는 공정이다.
화합물(3-2)의 니트로 화합물을 환원하여 화합물(3-3)을 합성하는 방법은, 당업자에게 공지된 합성법이며, 예를 들면, 라니니켈, 팔라듐, 루테늄, 로듐 또는 백금 등의 귀금속 촉매를 사용하는 접촉 수소화에 의한 환원을 들 수 있다. 이 경우, 바람직하게는, 예를 들면, 염화 암모늄을 사용하는 중성 조건하에서의 철에 의한 환원 반응 등을 들 수 있다.
공정 3-3:
본 공정은, 화합물(3-3)과 화합물(3-4)을 축합제를 사용하여 축합시킴으로써 화합물(3-6)을 수득하는 공정이다. 또는, 아실화 반응에 의해, 화합물(3-3)과 화합물(3-5)을 축합시킴으로써 화합물(3-6)을 수득하는 공정이다.
축합제를 사용한 화합물(3-3)과 화합물(3-4)과의 축합 반응은, 이하의 문헌에 기재된 통상적으로 사용되는 조건과 동일한 조건으로 행할 수 있다. 공지의 방법으로서, 예를 들면, Rosowsky, A.; Forsch, R.A.; Moran, R.G.; Freisheim, J.H.; J. Med. Chem., 34(1), 227-234(1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J.L.; Heterocycles, 32(10), 1968-1972(1991), Romero, D.L.; Morge, R.A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P.D.; Palmer, J.R.; Johnson, P.D.; Smith, H.W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R.L.; Reusser, F.; Althaus, I.W.; Downey, K.M.; So, A.G.; Resnick, L.; Tarpley, W.G., Aristoff, P.A.; J. Med. Chem., 37(7), 998-1014(1994) 등을 들 수 있다.
화합물(3-3)은 유리 형테 또는 염일 수도 있다.
본 반응의 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 축합제로서는, CDI(N,N'-카르보닐디이미다졸), Bop(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시(트리(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로호스페트), WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드·염산염), DCC(N,N-디시클로헥실카르보디이미드), 디에틸포스포릴시아니드, PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄헥사플루오로포스페이트), EDC·HCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노 프로필)카르보디이미드 염산염) 등을 들 수 있다. 화합물(3-4)은 화합물(3-3)에 대하여 1 당량 내지 크게 과잉인 당량으로 사용한다. 또한, 필요에 따라 1 당량 내지 크게 과잉인 당량으로의 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 등을 첨가할 수도 있다.
반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 원료, 용매 등에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다.
일반 제조법 3에서 얻어지는 화합물(I-a)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서, R1 및 R2 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 일반 제조법 3에서 얻어지는 화합물(I-a)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물(I-a)에 있어서의 L -NHCO-를 -NReCO-(Re는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임)로 변환할 수도 있다.
일반 제조법 3에서 사용되는 화합물(3-4) 또는 (3-5) 대신, 대응하는 할로겐화 술포닐 화합물을 사용하여, 식 (I)에서 L이 -NReSO2-인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
일반 제조법 3에 있어서, 이하의 다른 방법 (1) 또는 (2)에 기재된 방법으로, 화합물(3-3)과 화합물(3-4)로부터 화합물(3-6)을 제조할 수도 있다.
다른 방법(1):
화합물(3-4)를 혼합 산 무수물로 변환한 후, 상기 혼합 산 무수물과 화합물(3-3)을 반응시켜 화합물(3-6)을 얻을 수 있다. 혼합 산 무수물은, 당업자에게 공지된 수단에 의해 합성할 수 있지만, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 화합물(3-4) 및 예를 들면, 클로로포르메이트 에틸 등의 클로로포르메이트 에스테르류를 반응시키는 것으로 행해진다. 클로로포르메이트 에스테르류 및 염기는, 화합물(3-4)에 대하여 1 당량에서 2 당량으로 사용한다. 반응 온도는 -30℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
혼합 산 무수물과 화합물(3-3)의 축합 공정은, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 혼합 산 무수물과 화합물(3-3)을 반응시킴으로써 행해진다. 화합물(3-3)은, 혼합 산 무수물에 대하여 1 당량 내지 크게 과잉인 당량으로 사용한다.
반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
다른 방법(2):
화합물(3-4)를 활성 에스테르로 변환한 후, 상기 활성 에스테르와 화합물(3-3)을 반응시켜 화합물(3-6)을 얻을 수 있다. 활성 에스테르를 수득하는 공정은, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 예를 들면, DCC 등의 축합제 존재 하에, 화합물(3-4) 및 활성 에스테르 합성 시약을 반응시킴으로써 행해진다. 활성 에스테르 합성 시약으로서는, 예를 들면, N-하이드록시숙신이미드 등을 들 수 있다. 활성 에스테르 합성 시약 및 축합제는 화합물(3-4)에 대하여 1 당량 내지 1.5 당량으로 사용한다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
활성 에스테르와 화합물(3-3)의 축합 공정은, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 활성 에스테르와 화합물(3-3)을 반응시킴으로써 행해진다. 화합물(3-3)은, 활성 에스테르에 대하여 1 당량 내지 크게 과잉인 당량으로 사용한다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.
본 아실화 반응은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화합물(3-3)과 (3-5)로부터 화합물(3-6)을 얻을 수 있다.
반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 디이소프로필 에틸아민 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.
공정 3-4:
본 공정은, 화합물(3-6)의 t-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응에 의해 화합물(I-a)을 수득하는 공정이다.
t-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons (1991), P. 327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 화합물(3-6)을 반응시키는 것으로 화합물(I-a)을 얻을 수 있다.
4. 일반 제조법 4:
[화학식 9]
Figure 112010052876610-pct00009
[상기 식에서, 환 A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 4는, 화합물(4-1)을 원료로 하여 [공정 4-1]에 의해, 본 발명에 따른 화합물의 합성중간체이며, 일반 제조법 3에 사용되는 일반식(3-1)의 화합물을 제조하는 방법이다.
화합물(4-1)은, 시판품으로부터 일반 제조법 1, 일반 제조법 5, 또는 일반 제조법 1과 일반 제조법 2를 조합함으로써 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 4-1:
본 공정은, 화합물(4-1)의 니트로화 반응에 의해 화합물(3-1)을 수득하는 공정이다. 본 니트로화 반응은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 (4-1)로부터 (3-1)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 니트로화제로서는, 예를 들면, 질산 칼륨/진한 황산, 발연 질산/무수 초산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -20℃ 내지 실온이다.
5. 일반 제조법 5:
[화학식 10]
Figure 112010052876610-pct00010
[상기 식에서, Prt는, 벤조일기, 아세틸기, 8-플루오렌메틸옥시카르보닐기(Fmoc 기) 등의 보호기를 나타내고, 환 A, R3, R4, R5, R6, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 5는, 화합물(5-1)을 원료로 하여 [공정 5-1]으로부터 [공정 5-7]의 다단계의 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성중간체인 화합물 (1-7)을 제조하는 방법이다.
화합물(5-1)은, 시판품으로부터 후술하는 일반 제조법 6, 7로부터 제조할 수 있으며, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 5-1:
본 공정은, 화합물(5-1)의 옥심화에 의해 화합물(5-2)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 카르보닐 화합물의 옥심화 반응에 통상 사용되는 조건, 예를 들면, Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 and Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 화합물(5-1)과 하이드록실 아민 또는 하이드록실 아민염(예, 하이드록실 아민 염산염이나 하이드록실 아민 황산염)을 염기 존재 하에, 또는 염기 비존재하에서 반응함으로써 화합물(5-2)을 얻을 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄 등의 유기용매, 또는 이들 용매와 물의 혼합액을 들 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 아세트산 나트륨, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 세슘, 수산화 바륨, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
공정 5-2:
본 공정은, 화합물(5-2)을 니트릴 옥시드 유도체로 변환한 후, 동일 분자 내의 올레핀 부위와 1,3-쌍극자 부가 환화 반응에 의해 화합물(5-3)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 1,3-쌍극자 부가 환화 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 and Tetrahedron 54 (1998) 22, 5868-5882 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 옥심체를 니트릴 옥시드로 변환하는 시약으로서는, N-클로로숙신이미드나 나트륨하이포클로라이트 등을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
또한, 본 반응을 염기의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다. 해당 염기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 또는 이들 수용액, 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기를 들 수 있다.
공정 5-3:
본 공정은, 아릴 리튬 시약(복소환을 포함함), 그리그나드(Grignard) 시약(복소환을 포함함)과 화합물(5-3)의 부가 반응에 의해 화합물(5-4)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5376-5383, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993), SYNLETT. 2004, No. 8, pp 1408-1413 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
아릴 리튬 시약(복소환을 포함함), Grignard 시약(복소환을 포함함)은, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐화 아릴 화합물에 대하여, 시판 중인 유기 금속 시약, 예를 들면, n-, sec-, 또는 tert-부틸 리튬 등의 알킬 리튬 시약, 브롬화 이소프로필 마그네슘 등의 Grignard 시약 또는 금속 마그네슘을 사용하는 할로겐 금속 교환을 행하여, 대응하는 아릴(복소환을 포함함) 리튬 시약 또는 아릴(복소환을 포함함) 마그네슘 시약을 제조할 수 있다.
본 공정에 있어서 사용되는 용매는, 출발 원료, 사용하는 시약에 따라 상이하고, 또 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하고, 반응 중에 항상 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매, 또는 그 혼합 용매이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.1 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 12시간이다. 반응 온도는, 출발 원료, 사용하는 시약 등에 따라 상이하지만, 부생성물의 형성을 최소한으로 억제하기 위해 온도를 낮게, 예를 들면,-78℃ 등으로 유지하는 것이 바람직하다.
또한, 첨가제로서, 예를 들면, TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민), HMPA(헥사메틸포스포로아미드) 또는 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테르 컴플렉스(BF3·OEt2) 등의 루이스 산을 첨가함으로써, 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등에 양호한 결과를 부여할 수도 있다.
공정 5-4:
본 공정은, 화합물(5-4)을 N-O 결합의 환원적 절단 반응을 실시하여, 화합물(5-5)를 수득하는 공정이다.
N-O결합의 환원적 절단 반응은, 예를 들면, 아연-아세트산, 수소-산화 백금 등의 금속 촉매, 수소화 리튬 알루미늄 등을 사용한 조건으로 행할 수 있다.
아연-아세트산 등의 아연을 사용하는 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 2003, 68, 1207-1215, Org. Lett. 7(2005) 25, 5741-5742 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 산으로서는, 아세트산, 포름산, 염산 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF, 물 등을 들 수 있다. 또한, 전술한 산을 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.
수소-산화 백금 등의 금속 촉매를 사용하는 반응은, 예를 들면, Tetrahedron: Asymmetry 5(1994) 6, 1018-1028, Tetrahedron, Vol.53, No.16, pp5752-5746, 1997 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 메탄올 등의 용매 중에서 산화 백금을 촉매로서 화합물(5-4)을 수소 첨가함으로써 화합물(5-5)을 얻을 수 있다.
수소화 리튬 알루미늄을 사용하는 반응은, 예를 들면, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737(1993) 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 에테르 등의 용매 중에서 화합물(5-4)을 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 환원함으로써 화합물(5-5)을 얻을 수 있다.
공정 5-5:
본 공정은, 화합물(5-5)로부터 화합물(5-6)을 수득하는 공정이며, 당업자에게 공지된 방법에 의해 화합물(5-5)로부터 티오우레아 유도체(5-6)를 얻을 수 있다.
보호기가 벤조일기인 경우, 본 공정의 반응은, 디클로로메탄, 톨루엔 등의 용매 중에서 화합물(5-5)과 벤조일이소티오시아네이트를 반응시켜, 화합물(5-6)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 1994, 59, 1911-1917 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.
보호기가 8-플루오렌메틸옥시카르보닐기(Fmoc 기)인 경우, 본 공정의 반응은, 디클로로메탄, 톨루엔 등의 용매 중에서 화합물(5-5)과 플루오렌메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트를 반응시켜, 화합물(5-6)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF 등을 들 수 있다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.
공정 5-6:
본 공정은 화합물(5-6)을 폐환하여 화합물(5-7)을 얻는 방법이다.
본 반응은 화합물(5-6)의 보호기를 선택하여 여러가지 조건으로 폐환함으로써 화합물(5-7)을 수득할 수 있다.
예를 들면, 보호기가 Fmoc 기 또는 벤조일기인 경우, 본 반응은, 예를 들면, 진한 염산 등의 산 존재 하에서, 메탄올 등의 용매 중에서 화합물(5-6)을 가열함으로써 화합물(5-7)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 물 등의 용매, 이들 혼합 용매 및 용매로서 산 등을 이용할 수 있다. 이들 용매 존재 하 또는 비존재하에 적당한 산을 1 당량 내지 크게 과잉의 당량으로 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용하는 산으로서는, 예를 들면, 진한 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다.
보호기가 Fmoc 기, 또는 벤조일기인 경우, 다른 방법 1로서, 피리딘 등의 염기 존재하에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 화합물(5-6)과 트리플루오로메탄술폰 무수물을 반응시켜 화합물(5-7)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, Chem Bio Chem. 2005, 6, 186-191 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 1,2-디메톡시 에탄, 톨루엔 등의 용매, 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매 중에 1 당량 내지 20 당량의 적당한 염기를 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 -78℃ 내지 실온이다.
보호기가 벤조일기인 경우, 다른 방법 2로서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 화합물(5-6)과 트리페닐포스핀, 4 브롬화 탄소(또는 브롬)를 반응시킴으로써 화합물(5-7)을 얻을 수 있다. 반응 조건은 당업자에게 공지된 1급 알코올의 브롬화 조건과 동일한 조건이다.
공정 5-7:
본 공정은, 화합물(5-7)의 보호기의 탈보호에 의해 화합물 (1-7)을 얻는 방법이며, 당업자에게 공지된 탈보호 조건으로 (1-7)를 얻을 수 있다.
예를 들면, 보호기가 Fmoc 기인 경우, 아민 화합물의 보호기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건(예, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, p. 506-507 and J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200 등의 문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 (1-7)를 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 화합물(5-7)과 과잉의 피롤리딘 등의 아민을 반응시킴으로써 화합물 (1-7)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 존재하에서 적당한 염기를 1 당량 내지 다량 과잉으로 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, TBAF, DBU 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이다.
또한, 첨가제로서 예를 들면, 1-옥탄티올 등의 티올 화합물을 첨가함으로써 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등에 양호한 결과를 부여할 수도 있다.
보호기가 벤조일기인 경우, 본 반응은, 예를 들면, DBU 등의 염기 존재하에서 메탄올 등의 용매 중에서 화합물(5-7)을 가열함으로써 화합물(1-7)을 얻을 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, Synth. Commun. 32(2), 265-272(2002) 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 등의 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매 중에 1 당량 내지 20 당량의 적당한 염기를 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, DBU 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
6. 일반 제조법 6:
[화학식 11]
Figure 112010052876610-pct00011
[상기 식에서, Prt2는 1급 수산기 보호기이고, R8은 C1 -6 알킬기이고, Z, R3, R4, R5, R6, R7 및 LV는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 6은, 일반 제조법 5의 출발 물질인 화합물(5-1)로부터 Y가 산소 원자인 화합물(6-4)의 제조법이다.
화합물(6-1), (6-2), (6-5), (6-7), (6-9)는 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 6-1:
본 공정은 화합물(6-1)과 화합물(6-2)의 반응에 의해 화합물(6-3)을 수득하는 공정이다.
본 반응은, 알콜 화합물의 O-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예, Tetrahedron Lett. 46 (2005) 45, 7751-7755 등에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 화합물(6-1)의 THF 용액 중에 수소화 나트륨 등의 염기를 첨가하여, 알콕사이드를 제조한 후, 화합물(6-2)과 반응시켜 화합물(6-3)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, DMF, 디메틸술폭사이드 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 존재하에서 적당한 염기를 1 당량 내지 3 당량으로 작용시켜 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, t-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 50℃이다.
또한, 본 반응에 테트라부틸암모니움 요도드 등의 염을 가함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다.
공정 6-2:
본 공정은, 알콜 화합물(6-3)을 산화 반응에 투입하여, 알데하이드 화합물(6-4)을 수득하는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해, 알콜 화합물로부터 알데하이드 화합물을 얻을 수 있다.
반응에 사용되는 공지의 산화 방법으로서는, 예를 들면, Swern 산화(Swern 산화), 코리-김 산화(Corey-Kim 산화), 모파트 산화(Moffatt 산화), PCC 산화, PDC 산화, 데스마틴 산화(Dess-Martin 산화), SO3-피리딘 산화, TEMPO 산화 등을 들 수 있다.
반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
공정 6-3:
본 공정은, 원료로서 화합물(6-5)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 6-1)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(6-6)을 합성하는 공정이다.
공정 6-4:
본 공정은, 화합물(6-6)의 아세탈기의 탈보호에 의해 화합물(6-4)을 수득하는 공정이다.
본 반응은, 알데하이드기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P. 293-329 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
공정 6-5:
본 공정은, 원료로서 화합물(6-7)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 6-1)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(6-8)을 합성하는 공정이다.
공정 6-6:
본 공정은, 화합물(6-8)의 수산기 보호기의 탈보호에 의해 화합물(6-3)을 수득하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 수산기의 보호기는 특별히 한정되지 않는다.
본 반응은, 알코올 보호기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition”, John Wiley & Sons, P.17-245 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
공정 6-7:
본 공정은, 원료로서 화합물(6-9)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 1-3) 또는 (공정 2B-1 및 2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(6-3)을 합성하는 공정이다.
7. 일반 제조법 7:
[화학식 12]
Figure 112010052876610-pct00012
[상기 식에서, R9은 C1 -6 알킬기 또는 2개의 R9이 함께 환을 형성할 수 있으며, Prt3는 2,4-디메톡시벤질기 등의 보호기를 나타내고, Z, R3, R4, R5, R6, Z 및 LV는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 7은, 일반 제조법 5의 출발 물질인 화합물(5-1)로부터 Y가 질소 원자인 화합물(7-5)의 제조법이다.
화합물(7-1) 및 (7-3)은 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 7-1:
본 공정은, 화합물(7-1)의 아미노기의 보호에 의해 화합물(7-2)을 수득하는 공정이다.
본 반응은, 아미노기의 보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, P.494-572, J. Med. Chem.2007, 50, 5493-5508 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
공정 7-2:
본 공정은, 화합물(7-2)과 화합물(7-3)의 N-알킬화 반응에 의해 화합물(7-4)을 수득하는 공정이다.
본 반응은, 화합물(7-2)의 N-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예, J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508등에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 화합물(7-2)의 톨루엔 용액 중에서 분말 상태의 수산화 나트륨 등의 염기를 가한 후, 화합물(7-3)과 반응시켜 화합물(7-4)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, THF, DMF, 디메틸술폭사이드 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 존재하에서 적당한 염기를 1 당량 내지 5 당량으로 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, t-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 100℃이다.
또한, 본 반응에 테트라부틸암모니움 요오드 등의 염을 가함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다.
공정 7-3:
본 공정은, 화합물(7-4)의 아세탈 기의 탈보호에 의해 화합물(7-5)을 수득하는 공정이다.
본 반응은, 알데하이드기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition”, John Wiley & Sons, P.293-329 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
8. 일반 제조법 8:
[화학식 13]
Figure 112010052876610-pct00013
[상기 식에서, Prt는, 벤조일기, 아세틸기, 8-플루오렌메틸옥시카르보닐기(Fmoc 기) 등의 보호기를 나타내고, Prt3는 2,4-디메톡시벤질기 등의 보호기를 나타내고, 환 A, R3, R4, R5 및 R6는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 8은, 일반 제조법 5에 있어서, Y가 질소 원자이고 Z가 단일 결합인 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성중간체인 일반식(8-7) 및 (8-8)의 화합물의 제조법에 관한 공정이다. 이들 화합물은, 화합물(8-1)을 원료로서 상기에 나타낸 공정으로 제조할 수 있다.
화합물(8-1)은, 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물(8-2)은, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 8-1:
본 공정은, 화합물(8-1)과 (8-2)의 반응에 의해 화합물(8-3)을 수득하는 공정이다. 본 반응은, 아미노 화합물의 N-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예, J. Med. Chem.2002, 45, 3794-3804, J. Med. Chem.2000, 43, 3808-3812 등에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, N,N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기 존재하에서 디클로로메탄 등의 용매 중에서 화합물(8-1)과 (8-2)를 반응함으로써 화합물(8-3)을 얻을 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴, DMF 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 중에 적당한 염기를 1 당량 내지 10 당량 작용시켜 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, N,N-디이소프로필 에틸아민, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 빙냉 내지 50℃이다.
공정 8-2:
본 공정은, 화합물(8-3)의 옥심화에 의해 화합물(8-4)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 카르보닐 화합물의 옥심화 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804, J. Med. Chem.2000, 43, 3808-3812 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 화합물(8-3)과 하이드록실 아민 또는 하이드록실 아민염(예, 하이드록실 아민 염산염이나 하이드록실 아민 황산염)을 염기 존재 하에, 또는 염기 비존재 하에서 반응시킴으로써 화합물(8-4)을 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 디클로로메탄 등의 유기용매, 또는 이들 용매와 물의 혼합액을 들 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 아세트산 나트륨, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 세슘, 수산화 바륨, 2, 6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
공정 8-3:
본 공정은, 옥심 화합물(8-4)을 1,3-쌍극자 부가 환화 반응에 투입하여, 화합물(8-5)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 1,3-쌍극자 부가 환화 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, J. Org. Chem. 1993, 58, 4538-4546, Tetrahedron Letters, Vol.29, No.41, pp5312-5316 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
구체적으로는, 예를 들면, 화합물(8-4)을 톨루엔 용매 중에서 가열 환류함으로써 얻을 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 유기용매를 들 수 있다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 0℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 실온 내지 용매의 환류 온도이다.
또한, 첨가제로서 예를 들면, 염화 아연 등의 루이스 산을 첨가함으로써 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등에 양호한 결과를 부여할 수도 있다.
또한, 본 반응을 마이크로파 반응 장치에서 수행함으로써, 반응 시간의 단축, 수율의 향상 등에 양호한 결과를 얻을 수도 있다.
공정 8-4:
화합물(8-5)로부터, 상기 제조 방법(공정 5-4)에서 (공정 5-6)에 기재된 일련의 방법을 이용함으로써, 화합물(8-6)을 합성할 수 있다.
공정 8-5:
본 공정은, 원료로서 화합물(8-6)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 5-7)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(8-7)을 합성하는 공정이다.
공정 8-6:
본 공정은, 화합물(8-6)의 아미노기의 탈보호에 의해 화합물(8-8)을 수득하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 아미노기의 보호기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, Prt3가 2,4-디메톡시벤질기인 경우, 본 공정은, 일반적으로 사용되는 조건(Tetrahedron Vol.47, No.26, pp4591-4602, 1991 등의 문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 행할 수 있다. 본 공정에서 Prt3가 2,4-디메톡시벤질기인 경우, 본 공정에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1 단계 반응 용매로서 염화 메틸렌, 클로로포름 등을, 2 단계의 반응 용매로서 메탄올 등을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는 통상 0℃ 내지 실온이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
9. 일반 제조법 9:
[화학식 14]
Figure 112010052876610-pct00014
[상기 식에서, L1은 화합물(9-3) 및 (9-4)에서 단일 결합 또는 C1 -6 알킬렌기를 나타내고, 화합물(9-5) 및 (9-6)에서는 단일 결합 또는 C1 -4 알킬렌기를 나타내고, L은 단일 결합, 산소 원자, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기 또는 C2 -6 알키닐렌기를, Alk는 C1 -6 알킬기를 나타내고, 환 A, 환 B, R3, R4, R5, R6, Y, Z 및 LV는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 9는, 화합물(9-1)을 원료로 하여, 상기의 공정의 본 발명에 따른 일반식 (I)에서, L이 단일 결합, 산소 원자, C1 -6 알킬렌기, C2 -6 알케닐렌기 또는 C2 -6 알키닐렌기이고 R1 및 R2가 수소 원자인, 화합물(I-b)을 제조하는 방법이다.
화합물(9-1)은, 시판품으로부터 상기 일반 제조법 1, 일반 제조법 5, 또는 일반 제조법 1과 일반 제조법 2의 방법 2B를 조합함으로써 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물(9-3), (9-4), (9-5), (9-6) 및 (9-7)은, 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있고, 또한 실시예 중의 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 9-1:
본 공정은, 화합물(9-1)을 디-t-부톡시카르보닐화에 의해 화합물(9-2)를 수득하는 공정이다. 본 반응은, 아미드 화합물의 t-부톡시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition”, John Wiley & Sons, P.642-643에 기재된 조건, J. Org. Chem. 2005, 70, 2445-2454 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, THF 등의 용매 중에서 4-디메틸아미노 피리딘을 염기로서 화합물(9-1)과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시켜, 화합물(9-2)을 얻을 수 있다.
본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 디클로로메탄, DMF, 아세토니트릴 등의 유기용매, 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 사용되는 염기는, 예를 들면, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘, DBU, 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 이들 염기는, (9-1)에 대하여, 촉매량 내지 과량 사용되며, 보다 바람직하게는 0.1-5 당량이다. 디-tert-부틸 디카보네이트는, (9-1)에 대하여 2 당량 내지 과량으로 사용하며, 보다 바람직하게는, 2-10 당량 사용된다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도이다.
공정 9-2:
본 공정은, 화합물(9-2)과 화합물(9-3), (9-4), (9-5), (9-6) 또는 (9-7)과의 전이 금속을 사용한 커플링 반응에 의해 화합물(9-8)을 수득하는 공정이다. 본 반응은, 전이 금속을 사용한 커플링 반응(예, 스즈키-미야우라 반응, 스틸 반응(Stille 반응), 소노가시라 반응, 헥크 반응(Heck 반응), 백워드(Buckwald) 등의 아릴 에테르 합성 반응 등)에 통상적으로 사용되는 조건으로 반응을 행할 수 있다.
예를 들면, 스즈키-미야우라 반응으로서 J. Org. Chem. 2007, 72, 7207-7213, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028, J. Org. Chem. 2007, 72, 5960-5967 등의 문헌을, 스티르캅링 반응으로서 J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3093-3100 등의 문헌을, 소노가시라 반응으로서 J. Org. Chem. 2007, 72, 8547-8550, J. Org. Chem. 2008, 73, 234-240 등의 문헌을, 헥크 반응으로서 J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16900-16911 등의 문헌을, 백워드 등의 아릴 에테르 합성 반응으로서 Buckwald, S.L.etal., JAmChemSoc(1999) 121(18), 4369-4378 등의 문헌을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0), 디클로로 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II),[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II),[1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등의 금속 촉매 또는, 이들 금속 촉매의 혼합물을 들 수 있다. 유기 금속 촉매의 사용량은, 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 화합물(9-3), (9-4), (9-5), (9-6) 또는 (9-7)의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 화합물(9-2)에 대하여 1 내지 5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
또한, 본 반응을 염기 또는 염의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다. 해당 염기 또는 염은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 바륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 불화 칼륨, 또는 이들 수용액, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 염화 리튬, 브롬화 구리(I) 등의 염기, 또는 염을 들 수 있다.
공정 9-3:
본 공정은, 원료로서 화합물(9-8)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-b)을 합성하는 공정이다.
일반 제조법 9에서 얻어지는 화합물(I-b)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서, R1 및 R2 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
10. 일반 제조법 10:
[화학식 15]
Figure 112010052876610-pct00015
[상기 식에서, 환 A, 환 B, R3, R4, R5, R6, Z, Y, L1, L 및 LV는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 10은, 화합물(10-1)로부터, 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이 단일 결합이고, R1 및 R2가 수소 원자인, 화합물(I-b)을 제조하는 방법이다.
화합물(10-1)은, 시판품으로부터 일반 제조법 1, 일반 제조법 5, 또는 일반 제조법 1과 일반 제조법 2의 방법 2B를 조합함으로써 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 10-1:
본 공정은, 화합물(10-1)의 벤질옥시카르보닐화에 의해 화합물(10-2)을 수득하는 공정이다.
아미노 화합물의 벤질옥시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition”, John Wiley & Sons, P.531-537 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 1,4-디옥산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액의 혼합 용매 중에서 화합물(10-1)과 벤질클로로포메이트를 반응시켜, 화합물(10-2)을 얻을 수 있다.
공정 10-2:
본 공정은, 원료로서 화합물(10-2)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 9-2)에 기재된 스즈키-미야우라 반응과 동일한 방법을 이용함으로써, 화합물(I-b)을 합성하는 공정이다.
일반 제조법 10에서 얻어지는 화합물(I-b)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
11. 일반 제조법 11:
[화학식 16]
Figure 112010052876610-pct00016
[상기 식에서, 환 A, 환 B, R3, R4, R5, R6, L1, L, LV, Alk 및 Prt3는 상기와 동일한 의미를 나타냄]
일반 제조법 11은, 일반 제조법 9에서, 일반식의 Y가 질소 원자이고, Z가 단일 결합인 경우를 나타낸 것이다. 화합물(11-1)로부터 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성중간체인 화합물(11-4)을 제조하는 방법이다.
화합물(11-1)은, 시판품으로부터 일반 제조법 5, 또는 일반 제조법 8에 의해 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 11-1:
본 공정은, 원료로서 화합물(11-1)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 9-1)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(11-2)을 합성하는 공정이다.
공정 11-2:
본 공정은, 원료로서 화합물(11-2)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 9-2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(11-3)을 합성하는 공정이다.
공정 11-3:
본 공정은, 화합물(11-3)의 아미노기의 탈보호에 의해 화합물(11-4)을 수득하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 아미노기의 보호기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, Prt3가 2,4-디메톡시벤질기인 경우에는, 본 공정은, 일반적으로 사용되는 조건(Tetrahedron Vol.47, No.26, pp4591-4602, 1991 등의 문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 행할 수 있다. 또한, 본 공정에서는, Prt3가 2,4-디메톡시벤질기인 경우에는, 2,4-디메톡시벤질기의 탈보호시에 1개의 Boc기를 동시에 탈보호할 수 있다. 본 공정으로 Prt3가 2,4-디메톡시벤질기인 경우, 본 공정에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 한단계 반응 용매로서 염화 메틸렌, 클로로포름 등을, 2단계의 반응 용매로서 메탄올 등을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 0℃ 내지 실온이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
12. 일반 제조법 12:
[화학식 17]
Figure 112010052876610-pct00017
[상기 식에서, 환 A, 환 B, R3, R4, R5, R6, Y, Z, L 및 LV는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 12는, 화합물(9-2)로부터 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L가 단일 결합이고 R1 및 R2가 수소 원자인, 화합물(I-b)을 제조하는 방법이다.
화합물(9-2)은 시판품으로부터 일반 제조법 9에 의해 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물(12-2)은, 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 12-1:
본 공정은, 화합물(9-2)의 전이 금속을 이용한 커플링 반응에 의해 화합물(12-1)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 전이 금속을 사용한 커플링 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, Org. Lett. 2007, Vol.9, No.4, 558-562, Bioorg.Med.Chem, 14(2006) 4944-4957 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, DMF 등의 용매 중에서 아세트산 칼륨,[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드의 촉매 존재 하에, 화합물(9-2) 및 비스(피나콜라토)디보란을 가열 조건으로 반응시키는 것으로 화합물(12-1)을 얻을 수 있다.
본 반응에 사용되는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 디클로로 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등의 금속 촉매를 들 수 있다. 유기 금속 촉매의 사용량은, 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
또한, 본 반응을 염기의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다. 해당 염기로서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 불화 칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기를 들 수 있다.
공정 12-2:
본 공정은, 원료로서 화합물(12-1)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 9-2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(12-3)을 합성하는 공정이다.
공정 12-3:
본 공정은, 원료로서 화합물(12-3)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-b)을 합성하는 공정이다.
일반 제조법 12에서 얻어지는 화합물(I-b)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
13. 일반 제조법 13:
[화학식 18]
Figure 112010052876610-pct00018
[상기 식에서, 환 A, 환 B, R3, R4, R5, R6, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 나타냄.]
일반 제조법 13은, 화합물(12-1)로부터, 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이 -NHCO-이고 R1 및 R2가 수소 원자인, 화합물(I-a)을 제조하는 방법이다.
화합물(12-1)은, 시판품으로부터 일반 제조법 12로부터 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 13-1:
본 공정은, 구리 촉매 하에서 화합물(12-1)과 아지화 나트륨의 반응에 의해 화합물 (13-1)을 수득하는 공정이다.
본 공정에서의 반응은, 예를 들면, Org. Lett. 2007, Vol.9, No.5, 761-764, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3525-3529 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 메탄올 등의 용매를 사용하여, 아세트산 구리(II)의 촉매 존재 하에, 화합물(12-1)과 아지화 나트륨을 실온에서 반응시키는 것으로 화합물 (13-1)을 얻을 수 있다.
본 반응에 사용되는 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 아세트산 구리(II), 황산 구리(II), 브롬화구리(I), 염화구리(I) 등의 금속 촉매를 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 원료에 대하여 약 0.1 내지 0.5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 100시간이며, 바람직하게는 1 내지 72시간이다.
또한, 본 반응을 산소 분위기 하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다.
공정 13-2:
본 공정은, 화합물 (13-1)의 아지드의 환원 반응에 의해 화합물 (13-2)을 수득하는 공정이다. 본 공정에서의 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 2003, 68, 4693-4699 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (13-1)을 메탄올 등의 용매에 용해하고, 나트륨 보로하이드리드와 반응시키는 것으로 화합물 (13-2)을 얻을 수 있다.
공정 13-3:
본 공정은, 원료로서 화합물 (13-2)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 3-3)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (13-3)을 합성하는 공정이다.
공정 13-4:
본 공정은, 원료로서 화합물 (13-3)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-a)을 합성하는 공정이다.
일반 제조법 13에서 얻어지는 화합물(I-a)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 일반 제조법 13에서 얻어지는 화합물(I-a)을, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 본 발명의 화합물(I-a)에서 L의 -NHCO-를 -NReCO-(Re는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기임)로 변환할 수도 있다.
일반 제조법 13에서 사용되는 화합물(3-4) 또는 (3-5) 대신, 대응하는 할로겐화 술포닐 화합물을 사용하여, 식 (I)에서 L이 -NReSO2-인 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
14. 일반 제조법 14:
[화학식 19-1]
Figure 112010052876610-pct00019
Figure 112010052876610-pct00020
[화학식 19-2]
Figure 112010052876610-pct00021
[상기 식에서, 환 A, 환 B, R3, R4, R5, R6, L, Z, Prt3 및 LV는 상기와 동일한 의미를 나타낸다. 또한, 환 D는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기를 나타내고, R10은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기를 나타내고, R11, R12는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기이거나, R11, R12가 함께 환을 형성할 수도 있으며, R13은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C3 -8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기를 나타내고, R14은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C7-12 아랄킬을 나타냄.]
일반 제조법 14는, 화합물(14-1)로부터, 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 Y가 질소 원자이며, R1 및 R2가 수소 원자인, 화합물(I-c) 내지 (I-g)를 제조하는 방법이다.
화합물(14-1)은, 시판품으로부터 일반 제조법 5, 일반 제조법 8, 일반 제조법 9, 일반 제조법 10, 일반 제조법 11, 일반 제조법 12 또는 이들을 조합함으로써 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
화합물(14-3), 화합물(14-4), 화합물(14-5), 화합물(14-6), 화합물(14-7), 화합물(14-8) 및 화합물(14-9)은 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있으며, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.
공정 14-1:
본 공정은, 화합물(14-1)의 아미노기의 탈보호에 의해 화합물(14-2)을 수득하는 공정이다.
아미노 화합물의 보호기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition”, John Wiley & Sons, P.494-572 등의 문헌에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다.
본 공정에 사용되는 아미노기의 보호기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, Prt3가 2,4-디메톡시벤질기인 경우에는, 본 공정은, 일반적으로 사용되는 조건(Tetrahedron Vol.47, No.26, pp4591-4602, 1991 등의 문헌에 기재된 조건)과 동일한 조건으로 행할 수 있으며, 2,4-디메톡시벤질기의 탈보호시에 1개의 Boc기를 동시에 탈보호할 수 있다. 본 공정에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 한단계 반응 용매로서 염화 메틸렌, 클로로포름 등을, 2단계의 반응 용매로서 메탄올 등을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 0℃ 내지 실온이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
또한, 예를 들면, Prt3가 벤질옥시카르보닐기인 경우에는, 알코올 등의 용매 중에서 팔라듐-탄소를 촉매로서 화합물(14-1)을 수소 첨가하여 탈보호함으로써 화합물(14-2)를 얻을 수 있다.
공정 14-2:
본 공정은, 원료로서 화합물(14-2)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 3-3) 및 (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-c)을 합성하는 공정이다.
공정 14-3:
본 공정은, 화합물(14-2)과 화합물(14-5)의 환원적 아미노화 반응을 행한 후, 상기 제조 방법(공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-d)을 합성하는 공정이다.
환원적 아미노화 반응은, 카르보닐 화합물과 아민 화합물과의 환원적 아미노화 반응에 통상적으로 사용되는 조건과 동일한 조건으로 행할 수 있다. 본 공정의 환원 반응은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 보란, 수소화 붕소 착체 화합물 등의 환원제에 의한 환원적 아미노화 반응 등을 들 수 있다. 수소화 붕소 착체 화합물을 사용한 환원적 아미노화 반응의 예로서, 예를 들면, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 등의 문헌에 기재된 방법을 들 수 있다. 수소화 붕소 착체 화합물로서 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨, 시안화 수소화 붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 등을 사용할 수 있다.
환원제로서 수소화 붕소 착체 화합물을 사용하는 경우, 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등을 사용할 수 있다. 본 반응은, 산의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 관련 산은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 염산 등의 미네랄 산, 아세트산 등의 유포름산, 예를 들면, 염화 아연, 3불화 붕소 디에틸 에테르 착체, 티타늄(IV)테트라이소프로폭시드 등의 루이스산 등을 들 수 있다
공정 14-4:
본 공정은, 화합물(14-2)의 아미노기를 술포닐화한 후, 상기 제조 방법(공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-e)을 합성하는 공정이다. 술포닐화는 술포닐 염화물 유도체를 사용한 반응이 당업자에게 공지되어 있다.
공정 14-5:
본 공정은, 화합물(14-2)과 화합물(14-7) 또는 (14-8)의 커플링 반응을 행한 후, 상기 제조 방법(공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-f)을 합성하는 공정이다. 본 공정은 전이 금속 착체 등을 사용하는 커플링, 또는 방향족 구핵 치환(SNAr 반응) 등의 반응을 사용한다.
본 공정에 있어서의 커플링 반응은, 예를 들면, Org. Lett. 2007, Vol.9, No.5, 761-764, Org. Lett. 2003, Vol.5, No.23, 4397-4400 등에 기재된 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 디클로로메탄 등의 용매를 사용하여, 분자체 4A와 아세트산 구리(II)의 촉매 존재 하에, 화합물(14-2)과 화합물(14-7)을 실온 내지 50℃에서 반응시키는 것으로 행할 수 있다.
본 반응에 사용되는 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 아세트산 구리(II), 황산 구리(II), 브롬화구리(I), 염화구리(I) 등의 금속 촉매를 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 원료에 대하여 약 0.1 내지 0.5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙냉 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 100시간이며, 바람직하게는 1 내지 72시간이다.
또한, 본 반응을 산소 분위기 하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 얻을 수도 있다.
본 공정이 전이 금속 착체 등을 촉매로 하는 커플링인 경우, 화합물(14-2) 및 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체 또는 헤테로아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체인 화합물(14-8)을 사용하고, 통상적으로 사용되는 조건과 동일한 조건(예, Org. Lett. 2002, Vol.4, No.4, 581 등의 문헌에 기재된 조건)으로 반응을 행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체, 또는 헤테로아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체는 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. 본 공정에 사용되는 전이 금속 착체로서는, 예를 들면, 디클로로 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 구리-디올 리간드 착체 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 양호한 결과(반응 온도의 저감, 반응 시간 단축 또는 수율 향상 등)를 얻기 위하여, 인 리간드(바람직하게는 트리페닐 포스핀, 트리-o-톨릴 포스핀, 트리-tert-부틸 포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등)를 첨가할 수도 있다. 본 공정의 반응은, 전이 금속 착체로서 팔라듐 착체를 사용하는 경우에는, 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 본 공정에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 전이 금속 착체로서 팔라듐 착체를 사용하는 경우에는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등을 사용할 수 있고, 또한, 구리-디올 착체를 사용하는 경우에는, 2-프로판올 등을 사용할 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온 내지 용매 환류 온도이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.
본 공정이 방향족 구핵 치환(SNAr 반응)인 경우에는, 화합물(14-2)과 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체 또는 헤테로아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체인 화합물(14-8)을 사용하여, 염기 공존하에, 통상적으로 사용되는 조건과 동일한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체, 또는 헤테로아릴옥시 트리플루오로메탄술포네이트 유도체는 시판품을 그대로 사용하거나, 시판품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. 본 공정에 사용되는 방향족 구핵 치환(SNAr 반응)은, 일반적으로 사용되는 조건(예, Org. Prep. Proced. int. 39(2007) 4, 399-402, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(2005) 9, 2409-2413, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(2005) 3, 719-723 등의 문헌에 기재된 방법)와 동일한 조건으로 행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화 나트륨, 불화 테트라 부틸 암모늄 등을 들 수가 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화 테트라 부틸 암모늄을 사용한다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.
공정 14-6:
본 공정은, 원료로서 화합물(14-2)을 사용하고, 상기 제조 방법(공정 8-1) 및 (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물(I-g)을 합성하는 공정이다.
일반 제조법 14에서 얻어지는 화합물(I-c) 내지 (I-g)를, 또한 C1 -6 알킬 할라이드 등의 대응하는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R1 및 R2 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1 -6 알킬술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C6 -14 아릴술포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
따라서, 얻어지는 본 발명의 식 (I)의 화합물은, 필요에 따라 통상적인 방법에 의해, 약학적으로 허용가능한 염으로 변환할 수 있다. 그 제조법은, 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법 등을 적당히 조합하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명 화합물의 유리형의 용액을 산 용액으로 중화 적정 방법을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 그 자체를 주지의 용매화물 형성 반응을 행함으로써, 본 발명의 식 (I)의 화합물을 용매화물로 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은, 매우 우수한 Aβ 생산 억제 작용 또는 BACE1 저해 작용을 가지며, Aβ에 기인하는 알츠하이머형 치매로 대표되는 신경퇴행성 질환의 예방제 또는 치료제로서 매우 유용하다.
본 발명에 따른 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은, 통상적인 방법에 의해 제제화가 가능하며, 바람직한 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 필름 정제나 당의정 등의 피복 정제, 세립제, 과립제, 가루약, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제(cataplasm), 로션제 등을 들 수 있다.
이들 정제, 캡슐제, 과립제, 분말 등의 고형 제제는, 일반적으로는 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량%의 유효 성분인 본 발명에 따른 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
제제화에는, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하고, 예를 들면, 통상 사용되는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조정 제, 방부제, 항산화제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 제제화를 행한다. 이들 성분으로서는, 예를 들면, 콩기름, 소의 지방, 합성 글리세라이드 등의 동물 및 식물성 오일; 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산 옥틸 도데실, 미리스틴산 이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 폴리옥시 에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시 에틸렌 경화 피마자 오일, 폴리옥시 에틸렌 폴리옥시 프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시 에틸 셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코스, 자당 등의 당; 무수 규산, 규산 알루미늄 마그네슘, 규산 알루미늄 등의 무기 분체, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예를 들면, 유당, 옥수수 전분, 사카로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로서는, 예를 들면, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아검, 트라간트, 젤라틴, 셀락(shellac), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리옥시 에틸렌 블록 폴리머, 메글루민 등이, 붕괴제로서는, 예를 들면, 전분, 한천, 젤라틴 말말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소 나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카복시메틸 셀룰로오스·칼슘 등이, 활택제로서는, 예를 들면, 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카, 경화 식물성 오일 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가된 것이, 교미교취제로서는, 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등이 사용된다. 물론, 이들 첨가제 성분으로 한정되는 것은 아님은 자명한 일이다.
예를 들면, 경구 제제는, 유효 성분인 본 발명에 따른 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물과, 부형제, 또한 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 가루약, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 제조한다. 정제·과립제의 경우에는, 당의, 그 외에 필요에 따라 적당히 코팅할 수 있다.
예를 들면, 시럽제나 주사용 제재 등의 경우에는, pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과 필요에 따라 용해 보조제, 안정화제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 제제화한다. 또한, 이들 주사제는 미리 용해한 것 외에도, 분말인 상태 또는 적당한 첨가물을 가한 것을 사용시 용해하는 형태일 수 있다. 이들 주사액은, 통상 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량% 등의 유효 성분을 포함할 수 있다. 또한, 경구 투여의 현탁제 또는 시럽제 등의 액제는, 통상적으로 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량% 등의 유효 성분을 포함할 수 있다.
예를 들면, 외용제의 경우에는, 특히 제법이 한정되지 않으며, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 사용하는 기제 원료(base material)로서는, 의약품, 의약 부외품, 화장품 등에 통상적으로 사용되는 각종 원료를 사용하는 것이 가능하며, 예를 들면, 동물 및 식물성 오일, 광물성 기름, 에스테르유, 왁스류, 고급 알코올류, 지방산류, 실리콘 오일, 계면활성제, 인 지방질류, 알코올류, 다가 알코올류, 수용성 고분자류, 점토 광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있으며, 필요에 따라 pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 분화 유도 작용을 가지는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 활력제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질 용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다.
본 발명에 따른 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인의 경우에는 1일 당 경구 투여로 약 30 μg 내지 10 g, 바람직하게는 100 μg 내지 5 g, 보다 바람직하게는 100 μg 내지 1 g을, 주사 투여시에는 약 30 μg 내지 1 g, 바람직하게는 100 μg 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 100 μg 내지 300 mg을, 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.
이하, 본 발명을 실시예, 제조예 및 시험예를 들어 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다. 또한, 실시예에서 사용되는 약어는 당업자에게 주지의 관용적인 약어이며, 몇가지 약어를 이하에 나타낸다.
THF; 테트라하이드로푸란
DMF; N,N-디메틸포름아미드
TFA; 트리플루오로 아세트산
EDC·HCl; 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
pTLC; 분취용 박층 크로마토그래피
LC-MS; 액체 크로마코그래피-질량 분광분석시
PyBOP; 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Pd2DBA3; 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(t-Bu3P)2; 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐
프로톤 핵자기 공명 스펙트럼의 화학 시프트는, 테트라메틸실란에 대한δ 단위(ppm)로 기록하고, 커플링 정수는 헤르츠(Hz)로 기록한다. 패턴은, s; 싱글렛, d; 더블렛, t; 트리플렛, q; 쿼드러플렛, br; 브로드로 나타낸다.
이하의 실시예 및 제조예에서 「실온」은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃를 나타낸다. %는 특별히 명시된 경우를 제외하고는 중량%이다.
제조예 1
(±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a- 헥 사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 20]
Figure 112010052876610-pct00022
(1) 2- 트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스 -1- 엔카르본산 에틸의 합성
질소 분위기 하에서, 2-옥소시클로헥산카르본산 에틸(8.00 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에 디이소프로필 에틸아민(38.0 mL)을 -78℃에서 가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(8.80 mL)을 부가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키면서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 물로 세정하고, 또한 5% 구연산 수용액(150 mL)으로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물을 조 생성물(15.5 g)로서 수득하였다. 조 생성물은 또한, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
(2) 2-(2- 플루오로페닐 ) 시클로헥스 -1- 엔카르본산 에틸의 합성
제조예 1-(1)에서 수득한 2-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-1-엔카르본산 에틸(17.0 g)의 톨루엔(200 mL) 용액에 에탄올(100 mL)을 부가하였다. 2-플루오로페닐 붕소산(7.74 g) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(1.60 g)을 부가하였다. 1N 탄산나트륨 수용액(55.3 mL)을 첨가하여, 질소 치환하고, 80℃로 가온하여 8시간 교반하였다. 실온으로 만든 후, 과잉의 에탄올을 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(10.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.75(m, 4H), 2.36(m, 2H), 2.46(m, 2H), 3.89(q, J=7.2 Hz, 2H), 6.99-7.08(m, 3H), 7.22(m, 1H).
(3) [2-(2- 플루오로페닐 )시클로헥스-1- 에닐 ]메탄올의 합성
수소화 알루미늄 리튬(1.90 g)을 회수 플라스크에 첨가하여, 여기에 빙욕하에 THF(300 mL)을 부가하였다. 제조예 1-(2)에서 수득한 2-(2-플루오로페닐)시클로헥스-1-엔카르본산 에틸(10.3 g)의 THF(100 mL) 용액을 상기 반응액에 동일 온도에서 적하하고, 1시간 교반하였다. 반응액에, 물(1.90 mL), 5N 수산화 나트륨 수용액(1.90 mL), 물(5.70 mL)을 차례로 가하였다. 또한, 무수 황산 마그네슘을 부가한 후, 아세트산 에틸로 희석하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(8.88 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.22(dt, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 1.75(br, 4H), 2.25(br, 2H), 2.30(br, 2H), 3.86(d, J=5.2 Hz, 2H), 7.04(t, J=9.2 Hz, 1H), 7.08-7.13(m, 2H), 7.22(m, 1H).
(4) 1-(2-클로로메틸 시클로헥스 -1- 에닐 )-2- 플루오로 벤젠의 합성
제조예 1-(3)에서 수득한[2-(2-플루오로페닐)시클로헥스-1-에닐]메탄올(8.88 g)의 디클로로메탄(300 mL) 용액에, N,N-디이소프로필 에틸아민(14.7 mL)을 부가하였다. 이 반응액에 메탄술포닐클로라이드(4.00 mL)를 빙욕하에 적하하였다. 반응액을 서서히 실온으로 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가한 다음 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.88 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.75(brs, 4H), 2.27(m, 4H), 3.89(brs, 2H), 7.03-7.29(m, 4H).
(5) 2-[2-(2- 플루오로페닐 ) 시클로헥스 -1- 에닐메틸 ] 이소티오우레아 염산염의 합성
제조예 1-(4)에서 수득한 1-(2-클로로메틸시클로헥스-1-에닐)-2-플루오로 벤젠(5.88 g)의 에탄올(200 mL) 용액에 티오우레아(2.09 g)를 부가하였다. 반응액을 80℃로 가온하여 270분간 교반하였다. 반응액에 티오우레아(399 mg)를 첨가하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사의 시럽에 디에틸 에테르 및 아세트산 에틸을 첨가하고, 초음파 처리함으로써 백색 고체를 석출시켰다. 실온에서 30분간 정치한 후, 상층액을 제거하였다. 또한, 고체를 디에틸 에테르로 세정하고, 다시 상층액을 제거하였다. 얻어진 고체를 감압 건조하여, 표제 화합물(6.38 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.69(s, 4H), 2.20(s, 2H), 2.21(s, 2H), 3.60(s, 2H), 7.17(dt, J=2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.24(m, 2H), 7.38(m, 1H), 9.04(brs, 3H).
(6) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-벤 조[d][1,3]티아 진-2-일 아민의 합성
제조예 1-(5)에서 수득한 2-[2-(2-플루오로페닐)시클로헥스-1-에닐메틸]이소티오우레아 염산염(6.38 g)를 빙냉하에서 TFA(32.0 mL)에 용해하고, 동일 온도에서 트리플루오로메탄술폰산(6.40 mL)을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온에 가온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 희석한 후, 탄산수소 나트륨으로 중화하였다. 제조된 반응 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4.58 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47-1.83(m, 7 H), 2.26(m, 1H), 2.52(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.70(ddd, J=4.0, 6.8, 12.0 Hz, 1H), 2.86(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 7.01(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.08(dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 7.28(dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H).
(7) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5-니트로페닐)-4a,5,6,7,8,8a- 헥 사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 1-(6)에서 수득한 화합물(3.50 g)을 진한 황산(25.0 mL)에 빙욕하에 첨가하였다. 발연 질산(비중 1.53, 800 μL)을 반응액에 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 제조된 고체를 유리 필터를 통한 여과에 의해 수득하고, 물로 세정하였다. 이 고체를 THF 및 아세트산 에틸의 혼합 용매로 용해하고, 이 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 실온 이하에서 감압 증류하여 제거하여, 반응 중간체의 조 생성물을 수득하였다. 이 조 생성물의 THF(100 mL) 용액에, 트리에틸아민(9.20 mL)을 부가하였다. 이 반응액에 실온에서 디-tert-부틸 디카르본산(8.64 g)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4.70 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55(s, 9 H), 1.65-1.88(m, 7 H), 2.23(m, 1H), 2.55(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.83(m, 2H), 7.23(m, 1H), 8.20(m, 2H).
(8) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 1-(7)에서 수득한 화합물(58.0 mg)의 메탄올(14.5 mL) 용액에 10% 팔라듐 탄소(15.8 mg)를 부가하였다. 반응계를 수소 치환하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물의 조 생성물(58.0 mg)을 수득하였다. 수득한 조 생성물은 또한, 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.64-1.87(m, 7 H), 2.35(m, 1H), 2.47(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.88(m, 2H), 3.64(s, 2H), 6.54(m, 2H), 6.85(m, 1H).
제조예 2
[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-벤 조[d][1,3]티아 진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 21]
Figure 112010052876610-pct00023
(1) (+)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5-니트로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥 사 하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 1-(7)에서 수득한 화합물(80.0 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OJ-H (2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 9.38분 내지 18.3분의 성분을 모아 표제 화합물로 수득하였다. 동일한 조작을 반복함으로써, 라세미체(1.00 g)로부터, 표제 화합물(433 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
(2) [(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이 드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 2-(1)에서 수득한 화합물(433 mg)의 에탄올(100 mL) 용액에 디티오나이트 나트륨(923 mg)의 수용액(20.0 mL)을 실온에서 적하하였다. 반응액을 30분간 교반한 후, 실온 이하에서 에탄올을 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(111 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.57-2.05(m, 7 H), 2.36(dt, J=4.4, 14.4Hz, 1H), 2.47(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.84(m, 1H), 2.90(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.64(s, 2H), 6.55(m, 2H), 6.85(m, 1H).
제조예 3
(-)-[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이 드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 22]
Figure 112010052876610-pct00024
(1) 2- 트리플루오로메탄술포닐옥시시클로펜트 -1- 엔카르본산 에틸 에스테르의 합성
2-옥소시클로펜탄카르본산 에틸 에스테르(5.00 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에, -78℃에서, N,N-디이소프로필 에틸아민(27.2 mL)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(5.92 mL)을 반응액에 적하하였다. 반응액을 서서히 실온으로 승온하면서, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 부가한 후, 5% 구연산 수용액(150 mL)으로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액에 톨루엔(200 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄을 실온 이하에서 감압 증류하여 제거함으로써, 표제 화합물의 톨루엔 용액을 수득하였다. 이 화합물은 또한, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.33(t, J=6.0 Hz, 3H), 2.02(m, 2H), 2.72(m, 4H), 4.27(q, J=6.0 Hz, 2H).
(2) 2-(2- 플루오로페닐 ) 시클로펜트 -1- 엔카르본산 에틸 에스테르의 합성
제조예 3-(1)에서 수득한 2-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로펜트-1-엔카르본산 에틸 에스테르의 톨루엔 용액에 2-플루오로 벤젠 붕소산(4.48 g) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(740 mg)을 부가하였다. 이어서, 에탄올(100 mL) 및 1N 탄산나트륨 수용액(32 mL)을 반응액에 첨가한 후, 질소 치환하였다. 반응액을 85℃까지 가온해 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.60 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z235[M+H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H), 2.02(m, 2H), 2.83(t, J=7.6 Hz, 4H), 4.05(q, J=7.2 Hz, 2H), 7.04(m, 1H), 7.10(dt, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.19-7.29(m, 2H).
(3) [2-(2- 플루오로페닐 ) 시클로펜트 -1- 에닐 ]메탄올의 합성
수소화 알루미늄 리튬(1.34 g)의 THF(300 mL) 현탁액에, 제조예 3-(2)에서 수득한 2-(2-플루오로페닐)시클로펜트-1-엔카르본산 에틸 에스테르(7.60 g)의 THF(100 mL) 용액을 얼음조에서 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 물(1.35 mL), 5N 수산화 나트륨 수용액(1.35 mL), 물(4.05 mL)을 빙욕하에 차례로 적하하였다. 제조된 반응 혼합액에 무수 황산 마그네슘을 부가한 후, 아세트산 에틸로 희석하였다. 반응 혼합액을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(6.50 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.34(dt, J=1.6, 5.8Hz, 1H), 2.00(m, 2H), 2.65(m, 2H), 2.75(m, 2H), 4.15(d, J=5.8Hz, 2H), 7.03-7.27(m, 4H).
(4) 1-(2- 클로로메틸시클로펜트 -1- 에닐 )-2- 플루오로 벤젠의 합성
제조예 3-(3)에서 수득한[2-(2-플루오로페닐)시클로펜트-1-에닐]메탄올(6.50 g)의 디클로로메탄(300 mL) 용액에, 빙욕하에, N,N-디이소프로필 에틸아민(17.2 mL)을 부가하였다. 반응액에 동일 온도에서 메탄술포닐클로라이드(2.88 mL)를 가한 후, 실온으로 승온하여, 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(7.23 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.02(m, 2H), 2.67(m, 2H), 2.77(m, 2H), 4.11(s, 2H), 7.07(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.23-7.30(m, 2H).
(5) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 3-(4)에서 수득한 1-(2-클로로메틸시클로펜트-1-에닐)-2-플루오로 벤젠(7.20 g)의 에탄올(100 mL) 용액에 티오우레아(2.60 g)를 첨가하여, 가열 환류하면서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사의 시럽을 헵탄으로 세정하고, 감압 건조하였다. 잔사에, 빙욕하에, 트리플루오로 아세트산(50.0 mL) 및 트리플루오로메탄술폰산(10.0 mL)을 부가한 후, 실온으로 승온하여 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르로 희석한 후, 소듐 바이카보네이트로 중화한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.98 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.69-1.95(m, 5H), 2.62(m, 1H), 2.74(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 2.77(m, 1H), 2.94(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 7.00(ddd, J=1.6, 8.4, 12.8Hz, 1H), 7.09(ddd, J=1.2, 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20(m, 1H), 7.33(ddd, J=2.0, 8.4, 8.8Hz, 1H).
(6) (±)-[(4 aR *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 3-(5)에서 수득한 화합물(1.00 g)을, 빙욕하에, 황산(6.00 mL)에 용해하였다. 반응액에 동일 온도에서 발연 질산(215μL; 비중 1.53)을 적하하고, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 제조된 고체를 글래스 필터로 여과 수득한 후, THF와 아세트산 에틸의 혼합 용매에 용해하였다. 이 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 증류하여 제거하여, 반응 중간체를 얻었다. 이 중간체의 THF(50 mL) 용액에 트리에틸아민(2.77 mL) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.47 g)를 첨가하여, 2일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 부가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.00 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.80-2.16(m, 5H), 2.52(m, 1H), 2.76(m, 1H), 2.97(m, 2H), 7.22(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.25(m, 1H).
(7) (±)-[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 3-(6)에서 수득한 화합물(800 mg)의 에탄올(21.0 mL) 용액에 포화 염화 암모늄 수용액(2.10 mL) 및 철 분말(905 mg)을 첨가하여, 가열 환류하면서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(545 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 1.87-2.08(m, 5H), 2.62(m, 1H), 2.70(dd, J=4.4, 14.0 Hz, 1H), 3.02(dd, J=3.4, 14.0 Hz, 1H), 3.03(m, 1H), 3.63(s, 2H), 6.55(m, 1H), 6.59(dd, J=2.6, 7.0 Hz, 1H), 6.85(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H).
(8) (-)-[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 3-(7)에서 수득한 화합물(50 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 9: 1, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 17.1 내지 22.8분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 500 mg으로부터 표제 화합물(200 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
제조예 4
[(4 aR *,8 aS *)-8a-(3- 아미노페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d ][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 23]
Figure 112010052876610-pct00025
(1) 2-(3-니트로페닐 )시클로헥스 -1- 엔카바알데하이드의 합성
2-브로모시클로헥스-1-엔카바알데하이드(2.22 g)의 톨루엔(22.2 mL) 용액에 에탄올(11.1 mL)을 부가하였다. 이 혼합액에 3-니트로페닐 붕소산(2.34 g), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(270 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(14.0 mL)을 부가하였다. 반응계를 질소 치환한 후, 반응액을 가열 환류하면서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.00 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.76(m, 2H), 1.83(m, 2H), 2.39(m, 2H), 2.56(m, 2H), 7.58(m, 2H), 8.14(m, 1H), 8.24(m, 1H), 9.46(s, 1H).
(2) [2-(3- 니트로페닐 ) 시클로헥스 -1- 에닐 ]메탄올의 합성
제조예 4-(1)에서 수득한 2-(3-니트로페닐)시클로헥스-1-엔카바알데하이드(630 mg)의 메탄올(60.0 mL) 및 THF(20.0 mL)의 혼합 용액에, 빙욕하에, 염화 세륨 헵타 수화물(1.22 g)을 부가하였다. 동일 온도에서 수소화 붕소 나트륨(130 mg)을 반응액에 첨가하여, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 부가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 조 생성물을 얻었다. 수득한 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(610 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.28(t, J=5.2 Hz, 1H), 1.77(m, 4H), 2.30(s, 4H), 3.93(d, J=5.2 Hz, 2H), 7.50(m, 2H), 8.04(m, 1H), 8.11(dt, J=2.0, 7.2 Hz, 1H).
(3) 1-(2-클로로메틸 시클로헥스 -1- 에닐 )-3-니트로벤젠의 합성
제조예 4-(2)에서 수득한 [2-(3-니트로페닐)시클로헥스-1-에닐]메탄올(1.67 g)의 디클로로메탄(109 mL) 용액에, 빙욕하에, N,N-디이소프로필 에틸아민(3.64 mL)을 부가하였다. 이어서, 메탄술포닐클로라이드(668 μL)를 적하하고, 실온실온으로 승온하여 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 부가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.56 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.78(m, 4H), 2.32(s, 4H), 3.86(s, 2H), 7.54(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.60(m, 1H), 8.10(m, 1H), 8.15(m, 1H).
(4) 2-[2-(3- 니트로페닐 ) 시클로헥스 -1- 에닐메틸 ] 이소티오우레아 염산염의 합성
제조예 4-(3)에서 수득한 1-(2-클로로메틸 시클로헥스-1-에닐)-3-니트로 벤젠(1.56 g)의 에탄올(71.6 mL) 용액에 티오우레아(495 mg)를 첨가하여, 가열 환류하면서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사의 고체를 에테르로 세정함으로써 표제 화합물(2.04 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1.70 (s, 4H), 2.22 (s, 2H), 2.30 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 7.65 (dt, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (ddd, J = 1.6, 2.4, 8.4 Hz, 1H), 9.02 (brs, 3H).
(5) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(3- 니트로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-벤 조[d][1,3]티아 진-2-일 아민의 합성
제조예 4-(4)에서 수득한 2-[2-(3-니트로페닐)시클로헥스-1-에닐메틸]이소티오우레아 염산염(2.04 g)의 TFA(10.0 mL) 용액에, 빙욕하에, 트리플루오로메탄술폰산(1.00 mL)을 부가하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에 또한, 트리플루오로메탄술폰산(1.00 mL)을 첨가하여, 2일간 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 에테르의 혼합액에, 빙욕하에, 조심스럽게 부었다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 조 생성물을 수득하였다. 수득한 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.62 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47-1.86(m, 8H), 2.23(ddd, J=4.0, 6.4, 11.6 Hz, 1H), 2.51(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.78(dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 7.49(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67(ddd, J=1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.08(ddd, J=1.2, 2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.19(t, J=2.0 Hz, 1H).
(6) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(3- 니트로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-벤 조[d][1,3]티아 진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 4-(5)에서 수득한 화합물(1.62 g)의 THF(30.0 mL) 용액에 트리에틸아민(3.08 mL)을 부가하였다. 반응액에 디-tert-부틸디카르보네이트(1.33 g)를 가한 후, 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.28 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.95(m, 8H), 1.54(s, 9 H), 2.46(m, 1H), 2.48(dd, J=2.4, 13.2 Hz, 1H), 2.74(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 7.57(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.18(m, 2H).
(7) (-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(3- 니트로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-벤 조[d][1,3]티아 진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 4-(6)에서 수득한 화합물(70.0 mg)을 에탄올(1.2 mL)에 용해하고, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OJ-H (2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 12.00분 내지 21.51분의 성분을 회수하여, 표제 (-)-이성체를 얻었다. 이 조작을 반복하여, 원료 290 mg으로부터 표제 (-)-이성체(144 mg)를 수득하였다.
(8) [(4 aR *,8 aS *)-8a-(3- 아미노페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(3-니트로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(395 mg)의 에탄올(20 mL) 용액에 디티오나이트 나트륨(879 mg)의 포화 수용액을 실온에서 가하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 또한 에탄올(10 mL)을 반응액에 가하였다. 반응액을 5분간 교반한 후, 또한 물(10 mL)을 부가하였다. 반응액을 40℃까지 가온해 30분간 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 반응액을 실온으로 냉각하였다. 반응액의 과잉의 에탄올을 감압 증류하여 제거한 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(110 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.61-1.99(m, 8H), 2.38(dd, J=2.4, 13.2 Hz, 1H), 2.39(m, 1H), 2.89(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 6.60(m, 2H), 6.66(d, J=8.4Hz, 1H), 7.15(t, J=7.6 Hz, 1H).
제조예 5
(-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-5-아미노-2,3- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사 하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 24]
Figure 112010052876610-pct00026
(1) 2-(2,3- 디플루오로페닐 ) 시클로헥스 -1- 엔카르본산 에틸 에스테르의 합성
제조예 1-(2)의 방법에 준하여, 제조예 1-(1)에서 수득한 2-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-1-엔카르본산 에틸(1.00 g)과 2,3-디플루오로페닐 붕소산(627 mg)으로부터 표제 화합물(675 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.76(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.46(m, 2H), 3.92(q, J=7.2 Hz, 2H), 6.82(m, 1H), 7.02(m, 2H).
(2) [2-(2,3- 디플루오로페닐 ) 시클로헥스 -1- 에닐 ]메탄올의 합성
제조예 1-(3)의 방법에 따라, 제조예 5-(1)에서 수득한 2-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥스-1-엔카르본산 에틸 에스테르(675 mg)로부터 표제 화합물(490 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.19(dt, J=1.6, 5.8Hz, 1H), 1.75(m, 4H), 2.24(m, 2H), 2.30(m, 2H), 3.86(d, J=5.8Hz, 2H), 6.87(m, 1H), 7.04(m, 2H).
(3) 1-(2- 클로로메틸시클로헥스 -1- 에닐 )-2,3- 디플루오로 벤젠의 합성
제조예 1-(4)의 방법에 따라, 제조예 5-(2)에서 수득한 [2-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥스-1-에닐]메탄올(490 mg)로부터 표제 화합물(588 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.77(s, 4H), 2.29(brs, 4H), 3.85(s, 2H), 6.96(m, 1H), 7.07(m, 2H).
(4) 2-[2-(2,3- 디플루오로페닐 ) 시클로헥스 -1- 에닐메틸 ] 이소티오우레아 염산염의 합성
제조예 1-(5)의 방법에 따라, 제조예 5-(3)에서 수득한 1-(2-클로로메틸 시클로헥스-1-에닐)-2,3-디플루오로 벤젠(588 mg)과 티오우레아(193 mg)로부터 표제 화합물(635 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.67(s, 4H), 2.19(s, 2H), 2.20(s, 2H), 3.62(s, 2H), 6.97(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.38(m, 1H), 8.99(s, 3H).
(5) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(2,3- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 1-(6)의 방법에 따라, 제조예 5-(4)에서 수득한 2-[2-(2,3-디플루오로페닐)시클로헥스-1-에닐메틸]이소티오우레아 염산염(635 mg)으로부터 표제 화합물(447 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48-1.81(m, 7 H), 2.22(m, 1H), 2.55(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.66(m, 1H), 2.87(dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 4.45(s, 2H), 7.03(m, 3H).
(6) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(2,3- 디플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 1-(7)의 방법에 따라, 제조예 5-(5)에서 수득한 (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-디플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(420 mg)으로부터 표제 화합물(530 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.54-1.90(m, 7 H), 2.19(m, 1H), 2.58(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.79(m, 1H), 2.82(m, 1H), 8.05(m, 2H).
(7) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-5-아미노-2,3- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 3-(7)의 방법에 따라, 제조예 5-(6)에서 수득한 (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,3-디플루오로-5-니트로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(530 mg)로부터 표제 화합물(174 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 398[M+H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.63-1.92(m, 7 H), 2.31(m, 1H), 2.51(dd, J=2.4, 12.8Hz, 1H), 2.81(m, 1H), 2.92(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 3.72(s, 2H), 6.29(m, 1H), 6.42(ddd, J=2.8, 6.0, 11.2 Hz, 1H).
(8) (-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-5-아미노-2,3- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 5-(7)에서 수득한 (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-5-아미노-2,3-디플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(150 mg)를, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 9.13 내지 12.4분의 성분을 모아 표제 화합물(42 mg)을 수득하였다.
제조예 6
(±)-[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-메톡시페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 25]
Figure 112010052876610-pct00027
(1) (±)-[(4 aR *,7 aS *)-7a-(2- 메톡시 -5- 니트로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 3-(6)에서 수득한 화합물(97 mg)의 메탄올(2.0 mL) 용액에 28%나트륨 메톡시드메타노르 용액(100 μL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 45℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(75.8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(s, 9 H), 1.75-2.36(m, 6 H), 2.82-2.91(m, 1H), 3.13-3.22(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 4.03(s, 3H), 7.02(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.14(d, J=2.8Hz, 1H), 8.23(dd, J=9.2, 2.8Hz, 1H).
(2) (±)-[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-메톡시페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하 이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일]- 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 6-(1)에서 수득한 화합물(75.8 mg)의 에탄올(1.68 mL) 용액에 철(83.1 mg) 및 포화 염화 암모늄 수용액(168 μL)을 부가하였다. 반응액을 외부 온도 100℃에서 20분간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응액에 아세트산 에틸을 부가하였다. 불용물을 여과하고, 여과액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후 유기층을 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(s, 9 H), 1.78-2.15(m, 5H), 2.49-2.61(m, 1H), 2.67-2.74(dd, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 3.09-3.16(dd, J=13.1, 4.3 Hz, 1H), 3.16-3.25(m, 1H), 3.42-3.54(brs, 2H), 3.79(s, 3H), 6.59-6.62(m, 2H), 6.73-6.77(m, 1H).
제조예 7
(-)-[(4 aR *,9aS*)-9a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타 하이드로시클로헵타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 26]
Figure 112010052876610-pct00028
(1) 메틸 2-(2- 플루오로페닐 )- 시클로헵트 -1- 엔카르복실레이트의 합성
제조예 1-(2)의 방법에 따라, 제조예 1-(1)에 준하여 제조된 메틸 2-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헵트-1-엔카르복실레이트(16.0 g)와 2-플루오로페닐 붕소산(4.50 g)으로부터 표제 화합물(10.2 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z249[M+H].
(2) [2-(2- 플루오로페닐 )- 시클로헵트 -1- 에닐 ]메탄올의 합성
제조예 1-(3)의 방법에 따라, 제조예 7-(1)에서 수득한 메틸 2-(2-플루오로페닐)시클로헵트-1-엔카르복실레이트(10.2 g)로부터 표제 화합물(4.50 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.21(dt, J=2.0, 6.0 Hz, 1H), 1.56-1.67(m, 4H), 1.84(m, 2H), 2.46(m, 4H), 3.89(m, 2H), 7.04(m, 1H), 7.09(m, 2H), 7.21(m, 1H).
(3) 1- 클로로메틸 -2-(2- 플루오로페닐 ) 시클로펩텐의 합성
제조예 1-(4)의 방법에 따라, 제조예 7-(2)에서 수득한[2-(2-플루오로페닐)-시클로헵트-1-에닐]메탄올(2.10 g)로부터 표제 화합물(1.56 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.68(m, 4H), 1.83(m, 2H), 2.46(m, 4H), 3.92(d, J=3.2 Hz, 2H), 7.05(ddd, J=1.6, 8.0, 9.6 Hz, 1H), 7.11(dt, J=1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.20(dt, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.26(m, 1H).
(4) 2-[2-(2- 플루오로페닐 )- 시클로헵트 -1- 에닐메틸 ] 이소티오우레아 염산염의 합성
제조예 1-(5)의 방법에 따라, 제조예 7-(3)에서 수득한 1-클로로메틸-2-(2-플루오로페닐)시클로펩텐(1.56 g)과 티오우레아(507 mg)로부터 표제 화합물(2.01 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 1.54(m, 4H), 1.77(m, 2H), 2.37(m, 4H), 3.65(m, 2H), 7.11(dt, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.19(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.35(m, 1H), 8.99(s, 3H).
(5) (±)-(4 aR *,9 aS *)-9a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 1-(6)의 방법에 따라, 제조예 7-(4)에서 수득한 2-[2-(2-플루오로페닐)-시클로헵트-1-에닐메틸]이소티오우레아 염산염(2.00 g)으로부터 표제 화합물(1.35 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z279[M+H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48-1.89(m, 9 H), 2.40(m, 1H), 2.50(dd, J=3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.65(m, 1H), 2.77(dd, J=3.6, 12.0 Hz, 1H), 7.00(ddd, J=1.6, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.07(dt, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.24(m, 2H).
(6) (±)-[(4 aR *,9 aS *)-9a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4,4a,5,6,7,8,9,9a- 옥타하이드로시클로헵타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스 테르의 합성
제조예 1-(7)의 방법에 따라, 제조예 7-(5)에서 수득한 (±)-(4aR*,9aS*)-9a-(2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[d][1,3]티아진-2-일 아민(1.35 g)으로부터 표제 화합물(1.83 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.98(m, 9 H), 1.54(s, 9 H), 2.38(m, 1H), 2.53(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.70(3.2, 9.6 Hz, 1H), 2.82(m, 1H), 7.23(m, 1H), 8.19(m, 2H).
(7) (±)-[(4 aR *,9 aS *)-9a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 3-(7)의 방법에 따라, 제조예 7-(6)에서 수득한 (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(1.83 g)로부터 표제 화합물(1.36 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.57-1.99(m, 9 H), 2.45(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.64(s, 2H), 6.53(m, 2H), 6.84(m, 1H).
(8) (-)-[(4 aR *,9 aS *)-9a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 7-(7)에서 수득한 (±)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(140 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 14.3-17.9분의 성분을 모아 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
제조예 8
(-)-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,7,8,8a- 테트라하이드로-4H,5H -6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 27]
Figure 112010052876610-pct00029
(1) 3-아릴 옥시 프로피온 알데하이드 옥심의 합성
질소 분위기 하에서, 옥사알릴클로라이드(5.45 mL)를 포함하는 디클로로메탄(130 mL) 용액을 -78℃에서 냉각하였다. 동일 온도에서, 반응액에 디메틸술폭사이드(4.85 mL)를 포함하는 디클로로메탄(5 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 반응액에 3-아릴 옥시 프로판-1-올(4.99 g)을 포함하는 디클로로메탄(5 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 트리에틸아민(20.4 mL)을 부가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 용액을 실온으로 승온하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에탄올(100 mL)과 물(10 mL)에 용해하였다. 실온에서, 아세트산 나트륨(12 g)과 하이드록실 아민 황산 염(8.02 g)을 반응액에 가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반한 후, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 다시, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.47-2.52(m, 1H), 2.65-2.70(m, 1H), 3.58-3.62(m, 2H), 3.98-4.01(m, 2H), 5.17-5.22(m, 1H), 5.24-5.31(m, 1H), 5.85-5.96(m, 1H), 6.86(t, J=5.2 Hz, 0.5 H), 7.50(t, J=5.6 Hz, 0.5 H).
(2) (±)-3a,4,6,7- 테트라하이드로 -3H- 피라노[4,3-c]이속사졸의 합성
제조예 8-(1)에서 수득한 화합물(5.5 g)을 포함하는 디클로로메탄(200 mL) 용액에, 실온에서 5% 치아염소산 나트륨 수용액(63.2 mL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 물과 아황산 수소 나트륨(10 g)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분별하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.33 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.47-2.56(m, 1H), 2.73(dd, J=2.8, 14.0 Hz, 1H), 3.23-3.47(m, 3H), 3.73(dd, J=2.4, 10.4Hz, 1H), 4.26(dd, J=2.4, 11.2 Hz, 1H), 4.34(dd, J=6.8, 10.8Hz, 1H), 4.47(dd, J=8.0, 10.8Hz, 1H).
(3) (±)-(3 aS *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로피라노[4,3-c]이속사졸의 합성
질소 분위기 하 -78℃에서, 2-브로모 플루오로 벤젠(9.61 g)을 포함하는 테트라하이드로푸란/톨루엔(35 mL/115 mL) 용액에, n-부틸 리튬/헥산 용액(2.77 M: 18.9 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 1시간 교반하였다. 질소 분위기 하 -78℃에서, 제조예 8-(2)에서 수득한 화합물(3.33 g)을 포함하는 톨루엔(235 mL) 용액에, 붕소 트리플루오로화물 디에틸 에테르 컴플렉스(6.6 mL)를 적하하였다. 동일 온도에서, 먼저 제조한 2-플루오로페닐 리튬 용액을 반응액에 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.90-1.95(m, 1H), 2.42-2.50(m, 1H), 3.05-3.11(m, 1H), 3.54-3.60(m, 1H), 3.67-3.87(m, 4H), 3.98(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.73-7.78(m, 1H).
(4) (±)-[(3R*,4S*)-4-아미노-4-(2- 플루오로페닐)테트라하이드로피란 3-일]메탄올의 합성
제조예 8-(3)에서 수득한 화합물(5.1 g)을 포함하는 아세트산(130 mL) 용액에, 실온에서 아연 분말(19.1 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 상에서 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에, 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 아세트산 에틸로 4회 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(5.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.45(d, J=14.0 Hz, 1H), 2.52-2.58(m, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 3.54(d, J=4.0 Hz, 2H), 3.89-3.96(m, 4H), 7.07(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.57-7.61(m, 1H).
(5) (±)-9H- 플루오렌 -9-일메틸({[(3R*,4S*)-4-(2- 플루오로페닐 )-3-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란 4-일]아미노} 카르보노티오일 ) 카바메이트의 합성
제조예 8-(4)에서 수득한 화합물(5.1 g)을 포함하는 디클로로메탄(100 mL) 용액에, 플루오레닐메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트(7.02 g)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(10.03 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.66(brm, 1H), 2.45-2.55(brm, 1H), 2.59-2.67(m, 1H), 3.49-3.52(brm, 1H), 3.67-3.87(m, 4H), 4.00-4.04(m, 2H), 4.24-4.27(m, 1H), 4.50-4.59(m, 2H), 7.05(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.13-7.17(m, 1H), 7.26-7.46(m, 6 H), 7.56-7.59(m, 2H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.96(brs, 1H), 10.6(brs, 1H).
(6) (±)-(4 aS *,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로-4H,5H -6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일 아민의 합성
제조예 8-(5)에서 수득한 화합물(10 g)을 포함하는 메탄올(200 mL) 용액에, 진한 염산(5 mL)을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 아세토니트릴(200 mL)에 용해하였다. 이 용액에 피페리딘(20 mL)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.17 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.53(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.87(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 2.98-3.10(m, 1H), 3.69-3.80(m, 3H), 3.88(dd, J=4.4, 10.8Hz, 1H), 4.55(brs, 2H), 7.04(dd, J=8.0, 12.8Hz, 1H), 7.09-7.13(m, 1H), 7.21-7.32(m, 2H).
(7) (±)-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로-4H,5H -6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스 테르의 합성
제조예 8-(6)에서 수득한 화합물(2.08 g)의 진한 황산(30 mL) 용액에, 빙냉하에, 발연 질산(682 μL)을 적하하였다. 동일 온도에서 반응액을 30분간 교반한 후, 반응액을 얼음 물에 부었다. 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성으로 바꾸었다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(120 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 트리에틸아민(6.6 mL)와 디-tert-부틸디카르보네이트(6.5 g)를 첨가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.7 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 412 [M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.64-1.70(m, 1H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.79(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.05-3.15(brm, 1H), 3, 60-3, 93(m, 4H), 7.22-7.28(m, 1H), 8.18-8.22(m, 2H).
(8) (±)-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 8-(7)에서 수득한 화합물(4.7 g)의 에탄올(150 mL) 용액에, 철 분말(5.28 g)과 포화 염화 암모늄 수용액(18.6 mL)을 부가하였다. 반응액을 30분간 가열 환류한 후, 철 분말(5.28 g)을 추가하였다. 반응액을 또한, 30분 가열 환류한 후, 다시 철 분말(5.28 g)을 추가하였다. 반응액을 또한, 30분 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트로 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(3.48 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 382 [M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.55-1.66(m, 1H), 2.48(dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 2.72-2.81(m, 1H), 2.92(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.71-3.94(m, 4H), 6.53-6.59(m, 2H), 6.88(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H).
(9) (-)-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 8-(8)에서 수득한 화합물(75 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 31.8 내지 38.3분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 1 g으로부터 표제 화합물(444 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 382 [M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.55-1.66(m, 1H), 2.48(dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 2.72-2.81(m, 1H), 2.92(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.71-3.94(m, 4H), 6.53-6.59(m, 2H), 6.88(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H).
제조예 9
(-)-[(4 aS *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드 로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 28]
Figure 112010052876610-pct00030
(1) 알릴옥시 아세트 알데하이드 옥심의 합성
질소 분위기 하에서, 옥사알릴클로라이드(27.3 mL)를 포함하는 디클로로메탄(600 mL) 용액을 -78℃에서 냉각하였다. 동일 온도에서, 반응액에 디메틸술폭사이드(24.3 mL)를 포함하는 디클로로메탄(50 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 반응액에 2-알릴옥시에탄올(25 g)을 포함하는 디클로로메탄(50 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 트리에틸아민(102 mL)을 부가하였다. 냉각조를 제거한 다음, 실온으로 승온하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 암모늄 수용액을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 에탄올(500 mL)과 물(50 mL)에 용해하였다. 실온에서, 아세트산 나트륨(60.2 g)과 하이드록실 아민 황산염(40.2 g)을를 반응액에 가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반한 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(13.2 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.00-4.04(m, 2H), 4.09-4.11(m, 1H), 4.35(d, J=3.6 Hz, 1H), 5·21-5.25(m, 1H), 5.27-5.35(m, 1H), 5.85-5.95(m, 1H), 6.92(t, J=4.0 Hz, 0.5 H), 7.51(t, J=5.6 Hz, 0.5 H).
(2) (±)-3a,4- 디하이드로 -3H, 6H- 프로[3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 9-(1)에서 수득한 화합물(13.2 g)을 포함하는 디클로로메탄(400 mL) 용액에, 실온에서 5% 차아염소산 나트륨 수용액(170 mL)을 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 물과 아황산 수소 나트륨(7.95 g)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반한 후, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.65(dd, J=9.2, 8.0 Hz, 1H), 4.00(dd, J=12.0, 8.0 Hz, 1H), 4.17-4.29(m, 2H), 4.40-4.49(m, 2H), 4.59(dd, J=9.2, 8.0 Hz, 1H).
(3) (±)-(3 aS *,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐)테트라하이드로 프로[3,4-c]이속사졸의 합성
질소 분위기 하 -78℃에서, 2-브로모 플루오로 벤젠(15.6 g)을 포함하는 테트라하이드로푸란/톨루엔(50 mL/150 mL) 용액에, 2.77 M 부틸 리튬 헥산 용액(30.7 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 1시간 교반하였다. 질소 분위기 하 -78℃에서, 제조예 9-(2)에서 수득한 화합물(4.8 g)을 포함하는 톨루엔(350 mL) 용액에, 붕소 트리플루오로화물 디에틸 에테르 컴플렉스(10.7 mL)를 적하하였다. 동일 온도에서, 먼저 제조한 2-플루오로페닐 리튬을 반응액에 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.6 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.39-3.45(m, 1H), 3.52-3.62(brm, 1H), 3.84-3.92(brm, 2H), 3.98(brd, J=9.2 Hz, 1H), 4.16(ddd, J=2.4, 6.4, 11.2 Hz, 1H), 4.50-4.58(brm, 1H), 5.11(brs, 1H), 7.06(ddd, J=1.2, 8.4, 11.6 Hz, 1H), 7.16(ddd, J=1.2, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7·25-7.31(m, 1H), 7.84-7.95(m, 1H).
(4) (±)-[(3R*,4S*)-4-아미노-4-(2- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로푸란 -3-일]메탄올의 합성
제조예 9-(3)에서 수득한 화합물(5.6 g)을 포함하는 아세트산(140 mL) 용액에, 실온에서 아연(분상: 21 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에, 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층을 또한 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 또한 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(5.46 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z212[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.81-2.88(m, 1H), 3.83(dd, J=6.8, 12.0 Hz, 1H), 3.92(dd, J=3.2, 8.8Hz, 1H), 3, 94-4.00(m, 2H), 4.07(dd, J=8.4, 9.2 Hz, 1H), 4.14(dd, J=1.2, 8.8Hz, 1H), 7.09(ddd, J=1.2, 8.0, 12.4Hz, 1H), 7.16(ddd, J=1.2, 7.6, 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.53(dt, J=2.0, 8.0 Hz, 1H).
(5) (±)-1- 벤조일 -3-[(3S*,4R*)-3-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 메틸 테트라하이드로푸란-3-일] 티오우레아의 합성
벤조일이소티오시아네이트(2.13 g)의 디클로로메탄(75 mL) 용액에, 제조예 9-(4)에서 수득한 화합물(2.5 g)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.19 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 397[M++Na].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.83(dd, J=4.4, 6.8Hz, 1H), 3.15-3.22(m, 1H), 3.81(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 4.01-4.07(m, 1H), 4.13-4.17(m, 1H), 4.43(dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 4, 69(d, J=10.0 Hz, 1H), 7.04(ddd, J=1.2, 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.18(ddd, J=1.2, 8.0, 8.0 Hz, 1H), 7.24-7.33(m, 1H), 7.52(t, J=7.6 Hz, 2H), 7.64(td, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.71(td, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.86(dd, J=1.6, 6.4Hz, 1H), 8.90(brs, 1H), 11.8(brs, 1H).
(6) (±)-N-[(4 aS *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H-푸 로[3,4-d][1,3]티 아진-2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 9-(5)에서 수득한 화합물(3.89 g)과 4 브롬화 탄소(8.95 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에, 실온에서 트리페닐 포스핀(7.08 g)을 부가하였다. 반응액을 0℃로 냉각하고, 20분간 교반한 후, 실온으로 승온하였다. 실온에서 반응액을 15시간 교반한 후, 반응액에 물을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.93 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.90(dd, J=4.8, 13.6 Hz, 1H), 3.23(dd, J=4.0, 13.6 Hz, 1H), 3.39-3.46(m, 1H), 4.06(dd, J=2.8, 9.2 Hz, 1H), 4.22-4.25(m, 2H), 4.44(d, J=9.2 Hz, 1H), 7.13(ddd, J=1.2, 8.4, 12.4Hz, 1H), 7.21(ddd, J=1.2, 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.52(m, 5H), 8.15(d, J=7.6 Hz, 2H).
(7) (±)-(4 aS *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H-푸 로[3,4-d][1,3]티아 진-2-일 아민의 합성
제조예 9-(6)에서 수득한 화합물(2.08 g)과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(1.6 mL)의 메탄올(20 mL) 용액을, 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 제공하였다. 얻어진 조 생성물을 디에틸 에테르에 현탁ㅎ하고, 생성되는 고체를 여과 수득하여, 표제 화합물(1.19 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z253[M+++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.83(dd, J=5.2, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.82(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 4.05-4.15(m, 2H), 4.44(brs, 2H), 4.49(d, J=8.8Hz, 1H), 7.05(ddd, J=1.6, 8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.13(ddd, J=1.2, 7.2, 8.0 Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 1H), 7.46(dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H).
(8) (±)-[(4 aS *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라 하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 9-(7)에서 수득한 화합물(1.19 g)의 진한 황산(20 mL) 용액에, 빙냉하에, 발연 질산(293 μL)을 적하하였다. 동일 온도에서 반응액을 30분간 교반한 후, 얼음 물에 부었다. 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 테트라하이드로푸란(50 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 트리에틸아민(2.62 mL)와 디-tert-부틸디카르보네이트(2.58 g)를 첨가하여, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.68 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 398[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 2.74-2.99(brm, 2H), 3.15-3.44(brm, 1H), 3.72-3.85(brm, 1H), 4.17-4.19(m, 2H), 4.37(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.29(m, 1H), 8.19-8.24(m, 1H), 8.35(dd, J=7.2, 2.8Hz, 1H).
(9) (±)-[(4 aS *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하 이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 9-(8)에서 수득한 화합물(1.68 g)의 에탄올(50 mL) 용액에, 철 분말(1.89 g)과 포화 염화 암모늄 수용액(5 mL)을 부가하였다. 반응액을 30분간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트로 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.54 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 368[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 9 H), 2.75(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.01(dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.62(brs, 2H), 3.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.14-4.17(m, 2H), 4.41(dd, J=0.8, 9.2 Hz, 1H), 6.55-6.59(m, 1H), 6.65(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 12.4Hz, 1H).
(10) (-)-[(4 aS *,7 aS *)-7a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라 하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 9-(9)에서 수득한 화합물(50 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 23.1 내지 26.3분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 600 mg으로부터 표제 화합물(220 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 368[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.50(s, 9 H), 2.75(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.01(dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 3.25-3.30(m, 1H), 3.62(brs, 2H), 3.84(d, J=7.6 Hz, 1H), 4.14-4.17(m, 2H), 4.41(dd, J=0.8, 9.2 Hz, 1H), 6.55-6.59(m, 1H), 6.65(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 12.4Hz, 1H).
제조예 10
(3 aR *,5S*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시헥사하이드로시클로펜타[ c]이 속사 졸 및 (3 aR *,5R*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-5-메톡시헥사하이드로시클로펜타[ c]이속사졸의 합성
[화학식 29]
Figure 112010052876610-pct00031
(1) 3- 메톡시 -5- 헥세날의 합성
옥사알릴클로라이드(0.652 mL)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에 -55℃에서 디메틸술폭사이드(0.612 mL)를 적하하고, -70℃에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 3-메톡시-5-헥세놀(Tetrahedron, 61, 3183-3194(2005)(660 mg)의 디클로로메탄(5 mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, -60℃에서 15분간 교반하였다. 이 용액에 -60℃에서 트리에틸아민(4.95 mL)을 적하하고, 반응액을 -60℃ 내지 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 디클로로메탄과 트리에틸아민을 포함하는 표제 화합물(3.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.24-2.70(m, 4H), 3.38(s, 3H), 3.76-3.86(m, 1H), 5.00-5.40(m, 2H), 5.70-5.90(m, 1H), 9.80(t, J=1.6 Hz, 1H).
(2) 3- 메톡시 -5- 헥세날옥심의 합성
3-메톡시-5-헥세날(3.0 g, 디클로로메탄, 트리에틸아민 함유물), 하이드록실 아민 황산 염(990 mg), 아세트산 나트륨(624 mg)의 에탄올(6.5 mL)-물(0.65 mL) 혼합액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 얼음 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(500 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.22-2.48(m, 3H), 2.52-2.68(m, 1H), 3.37and3.38(s, total3H), 3.40-3.54(m, 1H), 5.05-5.20(m, 2H), 5.72-5.90(m, 1H), 6.86 및 7.48(t, J=5.6 Hz, total 1H), 7.80 and 8.22(brs, total 1H).
(3) 5- 메톡시 -3a,4,5,6- 테트라하이드로 -3H- 시클로펜타[c]이속사졸의 합성
3-메톡시-5-헥세날옥심(450 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 0℃에서 치아염소산 나트륨 수용액(5%유효 염소, 9.36 mL)을 적하하고, 0℃ 내지 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 얼음 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 상압으로 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 저극성 표제 화합물(230 mg)과 고극성 표제 화합물(150 mg)을 수득하였다.
저극성 표제 화합물 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.68(m, 1H), 2.20-2.30(m, 1H), 2.46-2.56(m, 1H), 2.72-2.84(m, 1H), 3.30-3.34(m, 3H), 3.72-3.80(m, 1H), 3.92-4.06(m, 1H), 4.26-4.32(m, 1H), 4.54-4.61(m, 1H).
고극성 표제 화합물 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.60(m, 1H), 2.40-2.55(m, 2H), 2.83(dd, J=8.4, 18.0, 1H), 3.35(s, 3H), 3.55-3.70(m, 1H), 3.75-3.85(m, 1H), 4.20-4.33(m, 1H), 4.50-4.60(m, 1H).
(4) (3 aR *,5S*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸 및 (3 aR *,5R*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시헥사하이드로 시클로펜타[ c]이속사졸의 합성
[화학식 30]
Figure 112010052876610-pct00032
2-브로모 플루오로 벤젠(1.22 g)의 톨루엔(20 mL)-테트라하이드로푸란(6 mL) 용액에, -78℃에서, n-부틸 리튬(2.77 M, 2.29 mL)을 적하하고, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 5-메톡시-3a,4,5,6-테트라하이드로-3H-시클로펜타[c]이속사졸(427 mg, 고극성과 저극성 혼합물)의 톨루엔(30 mL) 용액에, 3불화 붕소 디에틸 에테르 착체(0.797 mL)를 -78℃에서 적하하였다. 이 용액에, 먼저 조정한 2-플루오로페닐 리튬 용액을 -78℃ 내지 -60℃에서 적하하였다. 반응액을 -78℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 -78℃에서 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 1시간 동안 실온으로 승온하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 저극성 표제 화합물(5 S, 247 mg)과 고극성 표제 화합물(5 R, 275 mg)을 수득하였다.
저극성 표제 화합물(5 S) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.95-2.17(m, 2H), 2.17-2.32(m, 2H), 3.20-3.35(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.69(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.05-4.15(m, 1H), 4.39(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 6.90-7.32(m, 3H), 7.94(t, J=8.0 Hz, 1H).
고극성 표제 화합물(5 R) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.00-2.26(m, 3H), 2.34-2.44(m, 1H), 3.26-3.38(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.69(brs, 1H), 4.08-4.22(m, 2H), 7.06(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.12(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.32(m, 1H), 7.58-7.72(m, 1H).
제조예 11
[(4 aR *,6S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
[화학식 31]
Figure 112010052876610-pct00033
(1) [(1R*,2S*,4S*)-2-아미노-2-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시시클로펜틸 ]메탄올의 합성
(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-플루오로페닐)-5-메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸(247 mg)의 아세트산(5 mL) 용액에 아연(533 mg)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 아연(500 mg)을 추가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 아연을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(245 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z240[M++H].
(2) ({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시 메틸 )-4- 메톡시시클로펜틸 ]아미노} 카르보노티오일 ) 카바민산 9H- 플루오렌 -9-일 메틸의 합성
[(1R*,2S*,4S*)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-4-메톡시시클로펜타닐]메탄올(225 mg)과 플루오레닐메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트(316 mg)의 디클로로메탄(18 mL) 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(330 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z543[M++Na].
(3) (4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사 하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일) 아민의 합성
({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-4-메톡시시클로펜틸]아미노}카르보노티오일)카바민산 9H-플루오렌-9-일 메틸(330 mg)의 메탄올(20 mL)-진한 염산(1 mL) 용액을 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴(10 mL)과 피페리딘(1 mL)을 실온에서 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(170 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.98-2.10(m, 2H), 2.14-2.24(m, 1H), 2.58-2.68(m, 1H), 2.77(dd, J=4.8, 12.8Hz, 1H), 2.91(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.98(dd, J=8.4, 14.4Hz, 1H), 3.33(s, 3H), 4.10-4.22(m, 1H), 7.01(dd, J=8.0, 12.4Hz, 1H), 7.09(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.35(m, 2H).
(4) [(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(151 mg)의 진한 황산(2 mL) 용액에 0℃에서 발연 질산(0.02 mL)을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 5 N 수산화 나트륨 수용액-얼음 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물의 테트라하이드로푸란(10 mL) 용액에 트리에틸아민(0.301 mL)와 디-tert-부틸 디카보네이트(176 mg)를 실온에서 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 반응액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(118 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 2.00-2.25(m, 2H), 2.25-2.40(m, 1H), 2.70-2.95(m, 4H), 3.32(s, 3H), 4.10-4.20(m, 1H), 7.14-7.30(m, 1H), 8.12-8.26(m, 2H).
(5) [(4 aR *,6S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(118 mg)와 철(133 mg)의 에탄올(8 mL)-포화 염화 암모늄 수용액(0.303 mL)을 87℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 물-아세트산 에틸에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(83 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 396[M++H].
(6) [(4 aR *,6S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
[화학식 32]
Figure 112010052876610-pct00034
(±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(83 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ ADH(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 14 내지 17.5분의 성분을 모아 표기(+)-이성체를 수득하였다(44 mg; ＞99% ee). 또한, 체류 시간 17.5 - 23분의 성분을 모아 표제 (-)-이성체를 수득하였다(45 mg; 95% ee). (-) 화합물의 물성값은 하기에 나타낸다.
선광성(-)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 1.92-2.08(m, 1H), 2.13(ddd, J=6.4, 6.4, 12.0 Hz, 1H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.69(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 2.80-3.05(m, 3H), 3.29(s, 3H), 3.63(brs, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.54(ddd, J=3.2, 3.6, 8.4Hz, 1H), 6.59(dd, J=3.2, 7.2 Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H).
제조예 12
[(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
[화학식 33]
Figure 112010052876610-pct00035
(1) [(1R*,2S*,4R*)-2-아미노-2-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시시클로펜틸 ]메탄올의 합성
(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-플루오로페닐)-5-메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸(275 mg)의 아세트산(5.57 mL) 용액에 아연(533 mg)을 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 아연(500 mg)을 추가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 아연 여과에 의해 제거하고, 여과액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z240[M++H].
(2) ({[(1S*,2R*,4R*)-1-(2- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시 메틸 )-4- 메톡시시클로펜틸 ]아미노} 카르보노티오일)카바민산 9H- 플루오렌 -9-일 메틸의 합성
[(1R*,2S*,4R*)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-4-메톡시시클로펜틸]메탄올(250 mg)과 플루오레닐메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트(351 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(340 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z543[M++Na].
(3) (4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사 하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
({[(1S*,2R*,4R*)-1-(2-플루오로페닐)-2-(하이드록시 메틸)-4-메톡시시클로펜틸]아미노}카르보노티오일)카바민산 9H-플루오렌-9-일 메틸(340 mg)의 메탄올(20 mL)-진한 염산(1 mL) 용액을 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세토니트릴(10 mL)과 피페리딘(2 mL)을 실온에서 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(130 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.87(ddd, J=3.6, 9.2, 13.2 Hz, 1H), 2.20-2.38(m, 2H), 2.64(dd, J=6.8, 12.8Hz, 1H), 2.73(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 2.95(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.05-3.15(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.87-4.00(m, 1H), 7.02(dd, J=7.6, 12.0 Hz, 1H), 7.09(t, J=7.6 Hz, 1H), 7.17-7.33(m, 2H).
(4) [(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(146 mg)의 진한 황산(2 mL) 용액에 0℃에서 발연 질산(0.0193 mL)를 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 5 N-수산화 나트륨 수용액-얼음 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물의 테트라하이드로푸란(9.67 mL) 용액에 트리에틸아민(0.291 mL)과 2 탄산 디-tert-부틸(170 mg)을 실온에서 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 반응액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(198 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.92-2.06(m, 1H), 2.30-2.45(m, 2H), 2.54(dd, J=6.0, 12.8Hz, 1H), 2.68-2.80(m, 1H), 2.80-3.00(m, 1H), 3.18-3.36(m, 1H), 3.30(s, 3H), 3.90-4.10(m, 1H), 7.00-7.40(m, 1H), 8.05-8.30(m, 2H).
(5) [(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
[화학식 34]
Figure 112010052876610-pct00036
[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(198 mg)와 철(223 mg)의 에탄올(13.4 mL)-포화 염화 암모늄 수용액(0.508 mL)을 87℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온에서 아세트산 에틸-물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, (±)-표기 혼합물(118 mg)을 수득하였다.
이것을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ ADH(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 5: 5, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 8에서 11분의 성분을 모아 표기 (+)-이성체를 수득하였다(52 mg; ＞95% ee). 또한, 체류 시간 17.5에서 23분의 성분을 모아 표제 (-)-이성체를 수득하였다(52 mg; ＞95% ee). (-)-이성체표제 화합물의 물성값은 하기에 나타내었다.
선광성(-). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 1.90-2.02(m, 1H), 2.26-2.44(m, 2H), 2.65(dd, J=6.0, 13.6 Hz, 1H), 2.70(dd, J=3.6, 13.6 Hz, 1H), 3.03(dd, J=3.6, 13.6 Hz, 1H), 3.20-3.36(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.62(brs, 2H), 4.00-4.10(m, 1H), 6.45-6.66(m, 2H), 6.86(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H).
제조예 13
5- 시아노피리딘 -2-카르본산의 합성
[화학식 35]
Figure 112010052876610-pct00037
(1) 메틸 5- 시아노피리딘 -2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-브로모 피리딘-2-카르복실레이트(2.8 g)와 시안화 구리(3.6 g)의 NMP(30 mL) 혼합액을 170℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응액에 실온에서, 물을 첨가하여, 불용물을 여과로 제외하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸헵탄계)로 정제하여, 표제 화합물(920 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.06(s, 3H), 8.16(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.27(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.01(d, J=2.0 Hz, 1H).
(2) 5- 시아노피리딘 -2-카르본산의 합성
제조예 13-(1)의 화합물(920 mg)과 5 N 수산화 나트륨 수용액(2.26 mL)의 에탄올(30 mL) 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 실온에서, 5 N 염산(5.2 mL)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(800 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6)δ(ppm): 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.51(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 9.12-9.18(m, 1H).
제조예 14
5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카르본산의 합성
[화학식 36]
Figure 112010052876610-pct00038
(1) 메틸 5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카복실레이트의 합성
화합물(CAS13924-95-3)(3.3 g)의 DMF(42.8 mL) 용액에 탄산칼륨(8.82 g) 및 클로로디플루오로 아세트산 나트륨(6.53 g)을 부가하였다. 반응액을 100℃에서 30분간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(928 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.04(s, 3H), 7.49(t, J=71.2 Hz, 1H), 8.47(d, J=0.8Hz, 1H), 8.92(d, J=0.8Hz, 1H).
(2) 5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카르본산의 합성
제조예 14-(1)에서 수득한 화합물(250 mg)의 THF(4.60 mL) 용액에 물(1.54 mL) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(492 mL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 5분간 교반한 후, 2N 염산 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압하에 농축하여, 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.51(t, J=71.2 Hz, 1H), 8.39(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.04(d, J=1.2 Hz, 1H).
제조예 15
5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르본산의 합성
[화학식 37]
Figure 112010052876610-pct00039
(1) 메틸 5- 플루오로메톡시피라진 -2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-하이드록시 피라진-2-카르복실레이트(130 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 용액에 톨루엔-4-술폰산 플루오로메틸 에스테르(Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 46(6), 555-566; 2003)(344 mg) 및 탄산 세슘(824 mg)을 부가하였다. 반응액을 70℃에서 5시간 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(18.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.03(s, 3H), 6.14(d, J=51.2 Hz, 2H), 8.42(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.94(d, J=1.2 Hz, 1H).
(2) 5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르본산의 합성
제조예 15-(1)에서 수득한 메틸 5-플루오로메톡시피라진-2-카르복실레이트(18.0 mg)의 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 용액에 포타슘 트리메틸실라놀레이트(18.6 mg)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여, 수층을 분별하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하여 산성화한 다음 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물의 조 생성물(10.2 mg)을 수득하였다. 이 화합물은 또한, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.16(d, J=50.8Hz, 2H), 8.34(d, J=1.4Hz, 1H), 9.05(d, J=1.4Hz, 1H).
제조예 16
5- 플루오로메톡시피리딘 -2-카르본산의 합성
[화학식 38]
Figure 112010052876610-pct00040
(1) 메틸 5- 플루오로메톡시피리딘 -2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-하이드록시피리딘-2-카르복실레이트(100 mg)와 탄산 세슘(532 mg)을 포함하는 DMF(5 mL) 용액에, 톨루엔-4-술폰산 플루오로메틸 에스테르(233 mg)를 포함하는 DMF 용액을 부가하였다. 반응액을 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(51 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 4.00(s, 3H), 5.80(d, J=45.1 Hz, 2H), 7.51(ddd, J=0.8, 2.8, 8.8Hz, 1H), 8.16(d, J=0.4, 8.8Hz, 1H), 8.54(d, J=2.8Hz, 1H).
(2) 5- 플루오로메톡시피리딘 -2-카르본산의 합성
메틸 5-플루오로메톡시피리딘-2-카르복실레이트(50 mg)를 포함하는 테트라하이드로푸란/물(2 mL, 3/1) 용액에, 5N 수산화 나트륨(81 μL)을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 물(1 mL)을 추가하고, 또한 20분간 교반하였다. 5N 염산을 반응액에 첨가하여, 반응액의 액성을 산성화 하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 표제 화합물(22.6 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 5.81(d, J=53.2 Hz, 2H), 7.61(ddd, J=0.8, 2.8, 8.8Hz, 1H), 8.25(d, J=0.8, 8.8Hz, 1H), 8.42(d, J=2.4Hz, 1H).
제조예 17
5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르본산의 합성
[화학식 39]
Figure 112010052876610-pct00041
(1) t-부틸 5- 메틸피라진 -2- 카르복실레이트 합성
2-메틸피라진-5-카르본산(1 g)과 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트트(4.75 g)의 테트라하이드로푸란(20 mL) 현탁액에, 빙냉하에, 붕소 트리플루오로화물·디에틸 에테르 컴플렉스(91.7 μL)를 적하하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 2시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.65(s, 9 H), 2.65(s, 3H), 8.57(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.10(d, J=1.6 Hz, 1H).
(2) t-부틸 5-((E)-2-디메틸아미노비닐)-피라진-2- 카르복실레이트의 합성
t-부틸 5-메틸피라진-2-카르복실레이트(1.35 g)와 N,N-디메틸포름아미드(25 mL)와 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(25 mL)의 혼합물을 130℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 3회 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 컬럼 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(648 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.63(s, 9 H), 3.00(s, 6 H), 5.16(d, J=12.8Hz, 1H), 7.72(d, J=12.8Hz, 1H), 8.16(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.81(d, J=1.6 Hz, 1H).
(3) t-부틸 5- 포르밀피라진 -2- 카르복실레이트의 합성
t-부틸 5-((E)-2-디메틸아미노-비닐)피라진-2-카르복실레이트(645 mg)의 50% 테트라하이드로푸란-물(26 mL) 용액에, 과옥소산 나트륨(1.67 g)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을(249 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68(s, 9 H), 9.25(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.36(d, J=1.6 Hz, 1H), 10.2(s, 1H).
(4) t-부틸 5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복실레이트의 합성
질소 분위기 하에서, t-부틸 5-포르밀피라진-2-카르복실레이트(249 mg)의 디클로로메탄(12 mL) 용액에, 빙냉하에, [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오로화물(662 μL)을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온으로 되돌리면서 2시간 교반하였다. 반응액에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(175 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.67(s, 9 H), 6.75(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02(d, J=0.8Hz, 1H), 9.25(d, J=0.8Hz, 1H).
(5) 5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르본산의 합성
t-부틸 5-디플루오로메틸피라진-2-카르복실레이트(175 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에, 트리플루오로 아세트산(1 mL)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 에테르와 5N 수산화 나트륨을 부가하였다. 수층을 분별하고, 5N 염산으로 산성으로 만들었다. 수층에 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 표제 화합물(100 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 9.47(s, 1H).
제조예 18
(±)-{(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[ 3,4-d][1,3]티아진 -2-일} 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 40]
Figure 112010052876610-pct00042
(1) 2-[알릴(2,4- 디메톡시벤질 )아미노]-1-(3-브로모페 닐 ) 에타논의 합성
3-브로모펜아실브로마이드(20.9 g)를 디클로로메탄(400 mL)에 용해하였다. 이 용액을 빙냉한 후, N,N-디이소프로필 에틸아민(14.3 mL), 알릴(2,4-디메톡시벤질)아민(18.7 g)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하고 적하하였다. 반응액은 얼음 조에 침지한 상태로 서서히 실온으로 승온시켜 약 20시간 교반하였다. 반응 용액에 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액을 차례로 첨가하여 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘(2 g)으로 건조하였다. 건조 제거 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 조 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(29.88 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.22-3.27(m, 2H), 3.62(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.80(s, 3H), 5.12-2.28(m, 2H), 5.87-6.00(m, 1H), 6.39(d, J=2.4Hz, 1H), 6.44(dd, J=2.4, 8Hz, 1H), 7.16(d, J=8Hz, 1H), 7.22-7.32(m, 1H), 7.60-7.68(m, 1H), 7.80-7.87(m, 1H), 8.07(t, J=1.6 Hz, 1H).
(2) (3 aS *,6 aR *)-6a-(3-브로모페 닐 )-5-(2,4- 디메톡시벤 질) 헥사하이드로피롤로[3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 18-(1)에서 수득한 화합물(29.8 g)을 에탄올(475 mL)에 용해하였다. 이 용액에 하이드록시 아민·염산염(10.3 g), 아세트산 나트륨(12.1 g)을 첨가하여, 90℃에서 가열 교반하였다. 5시간 후, 반응 용액을 냉각한 다음, 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 염화 나트륨 수용액으로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘(2 g)으로 건조하였다. 건조 제거 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 옥심 화합물(31.3 g)을 수득하였다. 이 옥심 화합물(31.3 g)을 톨루엔(600 mL)에 용해하였다. 이 용액을 질소 분위기 하에서 8시간 가열 환류하였다. 반응 용액을 냉각 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(19 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.44(brs, 1H), 2.65(brs, 1H), 2.91(brs, 1H), 2.97-3.14(m, 2H), 3.50-3.62(m, 1H), 3.66(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3H), 4.47(brs, 1H), 5.42(brs, 1H), 6.44-6.50(m, 2H), 7.15-7.22(m, 2H), 7.33-7.40(m, 1H), 7.42-7.49(m, 1H), 7.69-7.74(m, 1H).
(3) (±)-[(3S*,4R*)-4-아미노-4-(3-브로모페 닐 )-1-(2,4- 디메톡시벤 질) 피롤리딘 3-일]메탄올의 합성
제조예 18-(2)에서 수득한 화합물(19 g)을 아세트산(230 mL)에 용해하였다. 이 용액에 아연(30 g)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 20시간 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 5 N 수산화 나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가하여, 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(19.1 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 421[M+H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.44-2.53(m, 1H), 2.68-2.77(m, 3H), 2.97(d, J=9.2 Hz, 1H), 3.62-3.82(m, 4H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H) 6.44(m, 2H), 7.18-7.29(m, 2H), 7.34-7.40(m, 1H), 7.46-7.53(m, 1H), 7.71(t, J=2.0 Hz, 1H).
(4) (±)-1- 벤조일 -3-[(3R*,4S*)-3-(3- 브로모페닐 )-1-(2,4- 디메톡시벤질 )-4- 하이드록시르메틸피롤리딘 -3-일] 티오우레아의 합성
제조예 18-(3)에서 수득한 화합물(2.29 g)을 디클로로메탄(50 mL)에 용해하였다. 이 용액에 벤조일이소티오시아네이트(807 μL)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 11시간 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(1.96 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.55(t, J=8.4Hz, 1H), 2.81-2.90(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.20(d, J=10.4Hz, 1H), 3.63-3.83(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.87-3.99(m, 2H), 6.44-6.52(m, 2H), 7.18(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24-7.32(m, 1H), 7.33-7.38(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.49-7.57(m, 2H), 7.61-7.70(m, 2H), 7.84-7.91(m, 2H), 8.91(s, 1H), 11.7(s, 1H).
(5) (±)-N-[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모페닐 )-6-(2,4- 디메톡시벤질 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 18-(4)에서 수득한 화합물(1.43 g), 피리딘(810 μL)의 디클로로메탄(55 mL) 용액을 -50℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.1 mL)을 적하하고, 서서히 0℃으로 승온시켰다. 1시간 30분 후, 반응액을 -20℃로 냉각하고, 반응액을 클로로포름으로 희석한 다음, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(1.30 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.73(dd, J=4.4, 13.6 Hz, 1H), 2.90(d, J=10.4Hz, 1H), 2.92-3.18(m, 4H), 3.38(d, J=10.4Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.77(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.40(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.44(d, J=2.4Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.40-7.54(m, 5H), 7.68-7.72(m, 1H), 8.17-8.26(m, 2H).
(6) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모페닐 )-6-(2,4- 디메톡시벤질 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
제조예 18-(5)에서 수득한 화합물(1.3 g)의 메탄올(22 mL) 용액에 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(684 μL)을 첨가하여, 가열 환류하였다. 4시간 30분 후, 반응액을 빙냉한 후, 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에테르에 현탁하고, 여과에 의해 수득하여, 표제 화합물(837 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.52-2.68(m, 3H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.92(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.39(d, J=9.6 Hz, 1H), 3.64(d, J=10 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.48(brs, 2H), 6.44-6.50(m, 2H), 7.13-7.19(m, 1H), 7.27-7.34(m, 2H), 7.46-7.52(m, 1H), 7.70-7.74(m, 1H).
(7) (±)-디-t-부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모페닐 )-6-(2,4- 디메톡시벤질 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 이미도디카보네이트의 합성
제조예 18-(6)에서 수득한 화합물(1.14 g)을 THF(45 mL), DMF(20 mL)에 용해하였다. 이 용액에 디-t-부틸 디카보네이트(3.23 g), 4-디메틸아미노 피리딘(2.11 g)을 차례로 가한 후, 실온에서 교반하였다. 약 17시간 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(1.33 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.56(s, 18H), 2.54(d, J=10 Hz, 1H), 2.60-2.80(m, 3H), 2.92-3.00(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.53-3.70(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.82(s, 3H), 6.42-6.54(m, 2H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.26-7.38(m, 2H), 7.46-7.53(m, 1H), 7.64(t, J=2.0 Hz, 1H).
(8) (±)-디-t-부틸{(4 aR *,7 aS *)-6-(2,4- 디메톡시벤질 )-7a-[3-(2- 플루오 로피리딘-3-일)페닐]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일} 이미도디카보네이트의 합성
제조예 18-(7)에서 수득한 화합물(1.33 g)을 THF(25 mL)에 용해하였다. 이 용액에 2-플루오로피리딘-3-붕소산(848 mg), 불화 칼륨(495 mg), Pd2DBA3(172 mg), Pd(t-Bu3P) 2(195 mg)를 첨가하여, 질소 분위기 하에서, 실온에서 교반하였다. 3시간 30분 후, 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, NH 실리카겔(80 mL)로 여과하였다. 이것을 또한, 아세트산 에틸: 헵탄=1: 1(500 mL)으로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(1.15 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 18H), 2.63(d, J=10.4Hz, 1H), 2.68-2.87(m, 3H), 3.00-3.07(m, 1H), 3.13-3.20(m, 1H), 3.60-3.69(m, 3H), 3.78(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.40-6.52(m, 2H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.29-7.36(m, 1H), 7.38-7.50(m, 2H), 7.53-7.59(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.87-7.94(m, 1H), 8.16-8.22(m, 1H).
(9) (±)-{(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일} 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 18-(8)에서 수득한 화합물(411.00 mg)의 디클로로메탄(20.00 mL) 용액에 트리에틸아민(387 μL)을 부가하였다. 이 혼합물을 질소 분위기 하에서 얼음조내에서 충분히 냉각한 후, 무수 트리플루오로 아세트산(344 μL)을 천천히 가하였다. 첨가 종료 후, 그대로 3시간 30분간 교반하였다. 이 혼합물로부터 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 잔사를 메탄올(30 mL)에 용해하였다. 여기에 5 N 수산화 나트륨 수용액(1.6 mL)를 첨가하여 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 혼합액을 클로로포름으로 희석한 후, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(122 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.58(s, 9 H), 2.73-2.78(m, 1H), 2.91-2.95(m, 1H), 3.10-3.15(m, 1H), 3.24(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.34-3.45(m, 2H), 3.53(d, J=12.0 Hz, 1H), 7.28-7.32(m, 1H), 7.42-7.46(m, 1H), 7.50-7.54(m, 3H), 7.85-7.89(m, 1H), 8.22-8.24(m, 1H)
제조예 19
[(4 aS , 7R, 8 aS )-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7- 메톡시메틸 -4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 41]
Figure 112010052876610-pct00043
(1) (R)-1- 벤질옥시 -3-[1,3] 디티안 -2- 일프로판 -2-올의 합성
1,3-디티안(11 g)을 포함하는 THF 용액(190 mL)을 -70℃로 냉각하였다. 이 반응액에 n-부틸 리튬(2.64 M의 헥산 용액, 35 mL)을 부가한 후, -30℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 -70℃로 냉각하고, 벤질(R)-(-)-글리시딜 에테르(16.5 g)를 포함하는 THF(18 mL) 용액을 적하하였다. 냉각조를 제거하고 서서히 실온으로 승온하였다. 철야 교반한 후, 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액, 포화 식염수, t-부틸 메틸 에테르를 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(22.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.78-2.00(m, 3H), 2.08-2.16(m, 1H), 2.42-2.46(m, 1H), 2.79-2.96(m, 4H), 3.38(dd, J=6.8, 9.6 Hz, 1H), 3.52(dd, J=3.4, 9.6 Hz, 1H), 4.10-4.18(m, 1H), 4.24-4.30(m, 1H), 4.56(d, J=1.6 Hz, 2H), 7.27-7.39(m, 5H).
(2) 2-(R)-2- 알릴옥시 -3- 벤질옥시 -프로필)-[1,3] 디티안의 합성
(R)-1-벤질옥시-3-[1,3]디티안-2-일-프로판-2-올(22.1 g)의 THF(300 mL) 용액을 0℃로 냉각하고, 60% 수소화 나트륨(4.35 g)을 첨가하여 교반하였다. 12분 후, 알릴브로마이드(10 mL)를 가한 후, 얼음조를 제거하고 실온에서 또한, 계속 교반하였다. 철야 교반한 후, 반응 용액을 물과 t-부틸 메틸 에테르의 혼합액에 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(24.7 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.80-2.16(m, 4H), 2.76-2.92(m, 4H), 3.51(dd, J=2, 4.8Hz, 2H), 3.78-3.88(m, 1H), 4.04-4.11(m, 1H), 4.12-4.22(m, 2H), 4.55(d, J=5.6 Hz, 2H), 5.12-5.19(m, 1H), 5.23-5.32(m, 1H), 5.88-6.00(m, 1H), 7.27-7.39(m, 5H).
(3) (R)-3- 알릴옥시 -4- 벤질옥시 -부틸 알데하이드 옥심의 합성
2-(R)-2-알릴옥시-3-벤질옥시-프로필)-[1,3]디티안(12 g)의 아세토니트릴(27 mL), 물(4.5 mL)의 혼합 용액에 탄산칼륨(5.14 g), 옥화 메틸(4.90 mL)를 가한 후, 40℃에서 계속 교반하였다. 4시간 후, 반응액에 물(3 mL), 옥화 메틸(2 mL)을 추가하였다. 또한, 3시간 후, 반응액에 옥화 메틸(1 mL)을 추가하였다. 총 8시간 교반한 후, 반응 용액에 물-t-부틸 메틸 에테르를 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하고, 결점(R)-3-알릴옥시-4-벤질옥시 부틸 알데하이드(약 10 g)를 수득하였다. 또한, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다. 에탄올(60 mL), 물(15 mL)의 용액에 하이드록실 아민·염산염(4.29 g), 아세트산 나트륨(4.92 g)를 차례로 가하였다. 이 혼합액에 전술한 알데하이드(10 g)를 첨가하여 20시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(5.74 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.41-2.55(m, 1H), 2.59-2.74(m, 1H), 3.47-3.60(m, 2H), 3.68-3.82(m, 1H), 4.02-4.19(m, 2H), 4.52-4.58(m, 2H), 5.14-5.20(m, 1H), 5.23-5.32(m, 1H), 5.84-5.98(m, 1H), 6.87(t, J=5.4Hz, 0.5 H) 7.24-7.40(m, 5H), 7.48(t, J=6.2 Hz, 0.5 H).
(4) (3 aS ,6R)-6- 벤질옥시메틸 -3a,4,6,7- 테트라하이드로 -3H- 피라노[4,3-c]이속사졸의 합성
실온 하에서, 전 공정에서 합성한 옥심(5.74 g)을 포함하는 디클로로메탄 용액(120 mL)에 나트륨하이포클로라이트(5%수용액, 42 mL)를 적하한 후, 1시간 교반하였다. 반응액에 티오 황산 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(4.49 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.27-2.39(m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 3.30-3.52(m, 2H), 3.53-3.62(m, 3H), 3.74(dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 4.40(dd, J=6.0, 10.0 Hz, 1H), 4.48(dd, J=8.4, 10.0 Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 7.27-7.39(m, 5H).
(5) (3 aS ,6R,7 aS )-6- 벤질옥시메틸 -7a-(2- 플루오로페닐 )- 헥사하이드로피라노[4,3-c]이속사졸의 합성
질소 분위기 하에서, 2-브로모플루오로벤젠(4.14 mL)에 THF(10 mL)와 톨루엔(90 mL)을 부가한 후, -78℃로 냉각하였다. 이 용액에 n-부틸리튬(헥산 중의 2.64 M 용액, 13.8 mL)를 서서히 가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테르 착체(4.57 mL), 전 공정에서 합성한 이속사졸(4.49 g)을 포함하는 톨루엔 용액(10 mL)을 차례로 적하하였다. 또한, 동일 온도에서 4시간 교반하였다. 반응 용액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 실온으로 승온한 후, 아세트산 에틸, 물을 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 및 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(5.73 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.81(dd, J=3.2, 15.2 Hz, 1H), 2.28(dd, J=12.4, 15.2 Hz, 1H), 3.07-3.16(m, 1H), 3.40-3.85(m, 6 H), 4.08-4.19(m, 1H), 4.58(d, J=5.2 Hz, 2H), 5.94(s, 1H), 7.00-7.08(m, 1H), 7.10-7.17(m, 1H), 7.22-7.39(m, 6 H), 7.83-7.92(m, 1H).
(6) [(3R,4S,6R)-4-아미노-6- 벤질옥시메틸 -4-(2- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 3-일]메탄올의 합성
전 공정에서 합성한 이속사졸(5.73 g)을 아세트산(70 mL)에 용해하였다. 이 용액에 아연(11 g)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 반응 용액을 셀라이트로 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 2 N 수산화 나트륨 수용액, 클로로포름을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(6.08 g)을 수득하였다. 또한, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
ESI-MS; m/z 346[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.44(dd, J=2.4, 13.6 Hz, 1H), 2.37(dd, J=11.6, 13.6 Hz, 1H), 2.49-2.58(m, 1H), 3.41-3.59(m, 4H), 3.99-4.16(m, 3H), 4.59(d, J=10.0 Hz, 2H), 7.01-7.09(m, 1H), 7.14-7.20(m, 1H), 7.24-7.36(m, 6 H), 7.57-7.63(m, 1H).
(7) 1- 벤조일 -3-[(2R, 4S, 5R)-2- 벤질옥시메틸 -4-(2- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시메틸 - 테트라하이드로피란 -4-일] 티오우레아의 합성
전 공정에서 합성한 아민(6.08 g)을 디클로로메탄(60 mL)에 용해하였다. 이 용액에 벤조일이소티오시아네이트(2.58 mL)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 15시간 후, 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(7.83 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z509[M++H], 531[M++Na].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.25-2.50(m, 1H), 3.50-3.90(m, 5H), 3.90-4.05(m, 1H), 4.10-4.30(m, 2H), 4.61(d, J=2.4Hz, 2H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.13-7.20(m, 1H), 7.24-7.44(m, 7 H), 7.50-7.57(m, 2H), 7.61-7.68(m, 1H), 7.85-7.91(m, 2H), 8.90(s, 1H), 11.7(s, 1H).
(8) N-[(4 aS ,7R,8 aS )-7-벤질옥시메틸-8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
전 공정에서 합성한 티오우레아(7.83 g)를 메탄올(100 mL), 진한 염산(3 mL)에 용해하였다. 이 용액을 95℃로 가열 환류하였다. 4시간 후, 반응 용액을 빙냉한 후, 감압하에 농축하였다. 잔사에 클로로포름, 5 N 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수를 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(10 g)을 수득하였다. 또한, 정제하지 않고 다음의 반응에 사용하였다.
ESI-MS; m/z 491[M++H].
(9) (4 aS ,7R,8 aS )-7- 벤질옥시메틸 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일 아민의 합성
제조예 19-(8)에서 수득한 화합물(10 g)을 메탄올(60 mL)에 용해하였다. 이 용액에 DBU(5 mL)를 첨가하여, 95℃로 가열 환류하였다. 5시간 후, 반응 용액을 빙냉한 다음, 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수를 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토에 제공하여, 표제 화합물(6.42 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 387[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.67(dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 2.36-2.46(m, 1H), 2.52-2.60(m, 1H), 2.87(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 2.94-3.02(m, 1H), 3.42-3.58(m, 2H), 3.79-3.99(m, 3H), 4.40-4.70(m, 4H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.20-7.36(m, 7 H).
(10) [(4 aS , 7R, 8 aS )-2-아미노-8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 7-일]메탄올의 합성
제조예 19-(9)에서 수득한 화합물(6.42 g)에 진한 염산(35 mL)을 첨가하여 125℃로 가열 환류하였다. 2시간 후, 반응 용액을 빙냉하고, t-부틸 메틸 에테르를 첨가하여, 분별하였다. 수층에 클로로포름, 5 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(4.16 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z297[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.64(dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 2.34-2.44(m, 1H), 2.53-2.62(m, 1H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.93-3.03(m, 1H), 3.54-3.69(m, 2H), 3.78-3.91(m, 3H), 4.55(brs, 2H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 7.20-7.32(m, 2H).
(11) [(4 aS ,7R,8 aS )-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 하이드록시 메틸 -4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 19-(10)에서 수득한 화합물(3.8 g)에 THF(100 mL), 메탄올(50 mL), 트리에틸아민(2.80 mL)을 부가하였다. 이 반응 혼합물에 디-t-부틸 디카보네이트이트(3.7 g)를 첨가하여 교반하였다. 철야 교반한 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 에테르로부터 고형화하고 표제 화합물(5.35 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 397[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.63(dd, J=2.0, 14.0 Hz, 1H), 1.98(brs, 1H), 2.46-2.58(m, 2H), 2.86(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.04-3.16(m, 1H), 3.54-3.74(m, 2H), 3.76-3.89(m, 1H), 3.96(d, J=7.6 Hz, 2H), 7.04-7.12(m, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.21-7.36(m, 2H).
(12) [(4 aS ,7R,8 aS )-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시메틸 -4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테 르의 합성
제조예 19-(11)에서 수득한 화합물(613 mg)의 디클로로메탄 용액(15 mL)을 빙냉하였다. 이 용액에 트리에틸아민(432 μL), 메탄술포닐클로라이드(144 μL)를 부가하였다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 디클로로메탄, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 반응액에 첨가하여 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하고, 메실 화합물을 수득하였다. 이 메실 화합물을 메탄올(10 mL)에 용해하고 빙냉하였다. 이 용액에 나트륨 메톡시드(28% 메탄올 용액, 1.7 mL)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응액을 70℃로 가온하였다. 약 3시간 후, 또한 나트륨 메톡시드(28% 메탄올 용액, 5 mL)를 추가하고, 또한 4시간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후 한 후, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(262 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 411[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.67(dd, J=2.0, 13.6 Hz, 1H), 1.98(brs, 1H), 2.46-2.56(m, 2H), 2.81-2.90(m, 1H), 3.07-3.16(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.40-3.52(m, 2H), 3.86-4.01(m, 3H), 7.04-7.12(m, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.25-7.36(m, 2H).
(13) [(4 aS ,7R,8 aS )-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-7- 메톡시메틸 -4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조예 19-(12)에서 수득한 화합물(262 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해하고 빙냉하였다. 여기에 TFA(1 mL)를 가한 후, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사에 TFA(1 mL)를 첨가하여 빙냉하였다. 이 용액에 진한 황산(0.5 mL)을 부가한 후, 발연 질산(37 μL)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 붓고, 클로로포름과 5 N 수산화 나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 이 잔사(239 mg)를 THF(3 mL), 메탄올(1 mL)에 용해한 후, 트리에틸아민(200 μL)을 부가하였다. 디-t-부틸 디카보네이트이트(215 mg)를 THF(2 mL)에 용해하고, 전술한 용액에 가하였다. 18시간 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(256 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 456[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.66-1.73(m, 1H), 2.26-2.42(m, 1H), 2.56(dd, J=2.8, 13.2 Hz, 1H), 2.74-2.84(m, 1H), 3.00-3.12(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.36-3.50(m, 2H), 3.72-4.02(m, 3H), 7.18-7.32(m, 1H), 8.12-8.24(m, 2H).
(14) [(4 aS ,7R,8 aS )-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7- 메톡시메틸 -4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조예 19-(13)에서 수득한 화합물(255 mg)을 에탄올(9 mL)에 용해하였다. 여기에 포화 염화 암모늄 수용액(0.9 mL), 철 분말(440 mg)을 첨가하여, 90℃에서 40분간 가열하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 또한 t-부틸 메틸 에테르 및 헥산으로부터 고체화하여, 표제 화합물(151 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 426[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.63(dd, J=2.0, 14.0 Hz, 1H), 2.44-2.55(m, 2H), 2.92(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.04-3.13(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.38-3.49(m, 2H), 3.64(brs, 2H), 3.86-4.00(m, 3H), 6.50-6.60(m, 2H), 6.87(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H).
제조예 20
[(4 aS,7R, 8 aS )-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7- 플루오로메틸 -4a,7,8,8a- 테트라하이드로-4H,5H -6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 42]
Figure 112010052876610-pct00044
(1) [(4 aS ,7R,8 aS )-7- 플루오로메틸 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스 테르의 합성
제조예 19-(11)에서 수득한 화합물(1 g)의 아세토니트릴(15 mL), THF(4 mL)의 혼합액에 퍼플루오로부탄술포닐플루오로화물(990 μL), 트리에틸아민 트리하이드로 플루오로화물(842 μL), 트리에틸아민(2.2 mL)을 차례로 첨가하여 실온에서 교반하였다. 약 22시간 후, 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 부가하였다. 클로로포름으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(307 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 399[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.69(dd, J=2.0, 13.6 Hz, 1H), 2.48-2.60(m, 2H), 2.85(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 3.04-3.18(m, 1H), 3.85-4.08(m, 3H), 4.32-4.44(m, 1H), 4.45-4.56(m, 1H), 7.05-7.14(m, 1H), 7.14-7.21(m, 1H), 7.24-7.37(m, 2H).
(2) [(4 aS ,7R,8 aS )-7- 플루오로메틸 -8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조예 20-(1)에서 수득한 화합물(307 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해하고 빙냉하였다. 여기에 TFA(1 mL)를 가한 후, 실온에서 교반하였다. 4시간 후, 반응액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 얻은 잔사에 TFA(1 mL)를 첨가하여 빙냉하였다. 이 용액에 진한 황산(0.5 mL)을 부가한 후, 발연 질산(42 μL)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 붓고, 클로로포름과 5 N 수산화 나트륨 수용액을 조심스럽게 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사(260 mg)을 수득하였다. 이 잔사(260 mg)를 THF(3 mL), 메탄올(1 mL)에 용해한 후, 트리에틸아민(200 μL)을 부가하였다. 디-t-부틸 디카보네이트이트(285 mg)를 THF(2 mL)에 용해하고, 전술한 용액에 가하였다. 18시간 후, 반응 용액에 아세트산 에틸과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(292 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 444[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.66-1.74(m, 1H), 2.27-2.48(m, 1H), 2.57(dd, J=2.8, 13.6 Hz, 1H), 2.72-2.88(m, 1H), 2.98-3.16(m, 1H), 3.76-4.04(m, 3H), 4.30-4.56(m, 2H), 4.45-4.56(m, 1H), 7.18-7.29(m, 1H), 8.12-8.25(m, 2H).
(3) [(4 aS ,7R,8 aS )-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7- 플루오로메틸 -4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조예 20-(2)에서 수득한 화합물(290 mg)을 에탄올(10 mL)에 용해하였다. 여기에 포화 염화 암모늄 수용액(1 mL), 철 분말(490 mg)을 첨가하여, 90℃에서 40분간 가열하였다. 반응 용액을 빙냉하고, 셀라이트로 여과하였다. 여과액에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 제공해 표제 화합물(186 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 414[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.58-1.72(m, 1H), 2.47-2.60(m, 2H), 2.93(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.03-3.12(m, 1H), 3.65(brs, 2H), 3.87-4.03(m, 3H), 4.33-4.43(m, 1H), 4.44-4.54(m, 1H), 6.48-6.60(m, 2H), 6.83-6.92(m, 1H).
제조예 21
(-)-[(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5-에틸-4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 43]
Figure 112010052876610-pct00045
(1) (1- 에틸알릴옥시 ) 아세트 알데하이드 옥심의 합성
질소 분위기 하에서, 1-펜텐-3-올(15.0 mL)의 N-메틸-2-피롤리돈(292 mL) 용액을 0℃로 냉각하였다. 동일 온도에서, 반응액에 수소화 나트륨(60%, 6.42 g)와 브로모 아세트 알데하이드 디에틸 아세탈(31.6 g)을 첨가하여, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 헵탄에 용해하여, 30% 아세트산 에틸/헵탄을 이용하여 실리카겔로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 포름산(100 mL)과 하이드록실 아민 염산염(15.2 g) 및 아세트산 나트륨(24.0 g)을 첨가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.30 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.88-0.92(m, 3H), 1.55-1.63(m, 2H) 3.59-4.36(m, 3H), 5.19-5.24(m, 2H), 5.61-5.68(m, 1H), 6.90-6.92(m, 0.5 H), 7.48-7.50(m, 0.5 H).
(2) (3 aR *,4R*)-4-에틸-3a,4- 디하이드로 -3H,6H- 프로[3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 21-(1)에서 수득한 화합물(4.30 g)을 포함하는 디클로로메탄(95.7 mL) 용액에, 0℃에서 5% 치아염소산 나트륨 수용액(53.6 g)을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 티오 황산 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.02 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.56-1.83(m, 2H), 3.74-3.78(m, 2H), 3.97-4.02(m, 1H), 4.44-4.57(m, 3H).
(3) (3 aR *,4R*,6 aS *)-4-에틸-6a-(2- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로 푸로[3,4-c]이속사졸의 합성
질소 분위기 하 -78℃에서, 2-브로모 플루오로 벤젠(3.62 mL)을 포함하는 테트라하이드로푸란/톨루엔(5.80 mL/58.0 mL) 용액에, n-부틸 리튬/헥산 용액(2.60 M: 12.2 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에, 붕소 트리플루오로화물 디에틸 에테르 컴플렉스(3.92 mL)와 제조예 21-(2)에서 수득한 화합물(2.02 g)을 포함하는 톨루엔(20 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 40분간 교반한 후, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.39 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z238[M++H].
(4) 1- 벤조일 -3-[(3S*,4R*,5R*)-5-에틸-3-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 메틸 테트라하이드로푸란 -3-일] 티오우레아의 합성
제조예 21-(3)에서 수득한 화합물(3.39 g)을 포함하는 아세트산(59.8 mL) 용액에, 실온에서 아연 분말(9.35 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에, 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 포함하는 디클로로메탄(43.2 mL) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트(2.12 mL)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.83 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.02(t, J=8.0 Hz, 3H), 1.57-1.61(m, 2H), 2.72-2.74(m, 1H), 2.95-2.97(m, 1H), 3.83-3.99(m, 2H), 4.40-4.43(m, 1H), 4.60-4.63(m, 1H), 7.02-7.04(m, 1H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.62-7.64(m, 1H), 7.73-7.74(m, 1H), 7.85-7.88(m, 2H), 8.87(br, 1H).
(5) N-[(4 aS *,5R*,7 aS *)-5-에틸-7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 21-(4)에서 수득한 화합물(4.11 g)의 디클로로메탄(18.0 mL) 용액에, 0℃에서 피리딘(2.15 mL)와 트리플루오로메탄술폰산 무수물(3.20 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.53 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 385[M++H].
(6) (4 aS *,5R*,7 aS *)-5-에틸-7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이 드로-4H-푸 로[3,4-d][1,3]티 아진-2-일 아민의 합성
제조예 21-(5)에서 수득한 화합물(3.53 g)과 나트륨 메톡시드(28% 메탄올 용액: 3.67 mL)의 메탄올(23.4 mL) 용액을, 2.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.21 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z281[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.06(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.62-1.73(m, 2H), 2.62-2.75(m, 2H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.79-3.81(m, 1H), 4.10-4.19(m, 1H), 4.57-4.59(m, 1H), 7.01-7.24(m, 3H), 7.40-7.44(m, 1H).
(7) (4 aS *,5R*,7 aS *)-5-에틸-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,7,7a- 테 트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 21-(6)에서 수득한 화합물(1.21 g)의 진한 황산(21.6 mL) 용액에, 빙냉하에, 발연 질산(215 μL)을 적하하였다. 동일 온도에서 반응액을 30분간 교반한 후, 얼음 물에 부었다. 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.41 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 326[M++H].
(8) [(4 aS *,5R*,7 aS *)-5-에틸-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 21-(7)에서 수득한 화합물(1.34 g)을 디클로로메탄(20.4 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 트리에틸아민(2.41 mL)와 디-tert-부틸디카르보네이트(1.88 g)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.41 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.06(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.52(s, 9 H), 1.52-1.65(m, 2H), 2.66-2.70(m, 2H), 2.91-2.93(m, 1H), 3.78-3.79(m, 1H), 4.25-4.26(m, 1H), 4.46-4.48(m, 1H), 7.20-7.22(m, 1H), 8.21-8.29(m, 2H).
(9) [(4 aS *,5R*,7 aS *)-7a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5-에틸-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 21-(8)에서 수득한 화합물(1.41 g)의 에탄올(33.1 mL) 용액에, 포화 염화 암모늄 수용액(3.1 mL)와 철 분말(1.48 g)을 부가하였다. 반응액을 30분간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트로 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(920 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.06(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.46-1.71(m, 2H), 1.49(s, 9 H), 2.63-2.67(m, 1H), 2.84-2.85(m, 1H), 3.07-3.09(m, 1H), 3.62(br, 2H), 3.81-3.83(m, 1H), 4.27-4.28(m, 1H), 4.49-4.51(m, 1H), 6.55-6.63(m, 2H), 6.84-6.89(m, 1H).
(10) (-)-[(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5-에틸-4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 21-(9)에서 수득한 화합물(50 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OJ-H (2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 1: 1, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 19 내지 25분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 920 mg으로부터 표제 화합물(365 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
제조예 22
(-)-[(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 44]
Figure 112010052876610-pct00046
(1) (1- 메틸알릴옥시 ) 아세트 알데하이드 옥심의 합성
질소 분위기 하에서, 3-부텐-2-올(5.00 g)의 N-메틸-2-피롤리돈(70.0 mL) 용액을 0℃로 냉각하였다. 동일 온도에서, 반응액에 수소화 나트륨(60%, 3.33 g)와 브로모 아세트 알데하이드 디에틸 아세탈(15.0 g)을 첨가하여, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 헵탄에 용해하여, 실리카겔로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 포름산(30.0 mL)와 물(10.0 mL)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 동일 온도에서 하이드록실 아민 염산염(5.78 g)과 아세트산 나트륨(11.4 g)을 첨가하여, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.29 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.26-1.29(m, 3H), 3.85-4.36(m, 3H), 5.17-5.24(m, 2H), 5.68-5.77(m, 1H), 6.90(t, J=3.6 Hz, 0.5 H), 7.49(t, J=6.0 Hz, 0.5 H).
(2) (3 aR *,4R*)-4- 메틸 -3a,4- 디하이드로 -3H,6H- 프로[3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 22-(1)에서 수득한 화합물(7.55 g)을 포함하는 디클로로메탄(168 mL) 용액에, 0℃에서 5% 치아염소산 나트륨 수용액(87.1 g)을 적하하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 티오 황산 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.95 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.37(d, J=5.6 Hz, 3H), 3.75-3.80(m, 2H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.40-4.57(m, 3H).
(3) (3 aR *,4R*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-4- 메틸 테트라하이드로 프 로[ 3,4- c]이 속사졸 의 합성
질소 분위기 하 -78℃에서, 2-브로모 플루오로 벤젠(1.79 mL)를 포함하는 테트라하이드로푸란/톨루엔(2.88 mL/28.8 mL) 용액에, n-부틸 리튬/헥산 용액(2.60 M: 6.05 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 붕소 트리플루오로화물 디에틸 에테르 착체(1.94 mL)와 제조예 22-(2)에서 수득한 화합물(1.00 g)를 포함하는 톨루엔(10 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.60 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z224[M++H].
(4) [(2R*,3R*,4S*)-4-아미노-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 메틸 테트라하이드로푸란 -3-일]메탄올의 합성
제조예 22-(3)에서 수득한 화합물(1.60 g)을 포함하는 아세트산(30.0 mL) 용액에, 실온에서 아연 분말(4.69 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 17시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트 상에서 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에, 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.57 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.32(d, J=6.4Hz, 3H), 2.20-2.22(m, 1H), 3.76-3.86(m, 2H), 4.04-4.10(m, 1H), 4.31-4.38(m, 2H), 7.06-7.26(m, 3H), 7.45-7.49(m, 1H).
(5) 1- 벤조일 -3-[(3S*,4R*,5R*)-3-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 메틸 -5-메틸 테트라하이드로푸란 -3-일] 티오우레아의 합성
제조예 22-(4)에서 수득한 화합물(1.57 g)을 포함하는 디클로로메탄(21.0 mL) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트(1.25 g)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.43 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 389[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.37(d, J=6.0 Hz, 3H), 2.61-2.62(m, 1H), 2.85-2.86(m, 1H), 3.95-4.07(m, 2H), 4.41-4.44(m, 1H), 4.68(d, J=10 Hz, 1H), 7.00-7.30(m, 3H), 7.52(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.62-7.72(m, 2H), 7.85-7.87(m, 2H), 8.88(br, 1H).
(6) N-[(4 aS *,5R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하 이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 22-(5)에서 수득한 화합물(1.43 g)의 피리딘(7.0 mL) 용액에, 0℃에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물(1.55 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(780 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 371[M++H].
(7) (4 aS *,5R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이 드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 22-(6)에서 수득한 화합물(3.02 g)과 나트륨 메톡시드(28% 메탄올 용액: 3.14 mL)의 메탄올(20 mL) 용액을, 2.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(980 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z267[M++H].
(8) (4 aS *,5R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 22-(7)에서 수득한 화합물(980 mg)의 진한 황산(36.6 mL) 용액에, 빙냉하에, 발연 질산(199 μL)을 적하하였다. 동일 온도에서 반응액을 30분간 교반한 후, 얼음 물에 부었다. 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 표제 화합물(1.02 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 312[M++H].
(9) [(4 aS *,5R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(8)에서 수득한 화합물(1.02 g)을 디클로로메탄(15.5 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 트리에틸아민(1.83 mL)과 디-tert-부틸디카르보네이트(1.43 g)를 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.68 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 412[M++H].
(10) [(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(9)에서 수득한 화합물(1.15 g)의 에탄올(27 mL) 용액에, 포화 염화 암모늄 수용액(2.7 mL)와 철 분말(1.25 g)을 부가하였다. 반응액을 30분간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트로 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.01 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.39-1.50(m, 3H), 1.50(s, 9 H), 2.64-2.74(m, 2H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.61(br, 2H), 3.82-3.84(m, 1H), 4.43-4.56(m, 2H), 6.58-6.60(m, 2H), 6.84-6.89(m, 1H).
(11) (-)-[(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(10)에서 수득한 화합물(50 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OJ-H (2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 9: 1, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 19 내지 30분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 1.01 g으로부터 표제 화합물(363 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.38(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.51(s, 9 H), 2.64-2.68(m, 1H), 2.73-2.75(m, 1H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.62(br, 2H), 3.82-3.85(m, 1H), 4.42-4.45(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 6.55-6.62(m, 2H), 6.84-6.89(m, 1H).
제조예 23
[(4 aS *,5S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르 및 (±)-[(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 45]
Figure 112010052876610-pct00047
(1) 4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 ) 부탄-1-올의 합성
1,4-부탄디올(58.8 mL)을 포함하는 DMF(60.0 mL) 용액에, 실온에서 이미다졸(6.77 g)을 첨가하고, tert-부틸 디메틸실릴 염화물(10.0 g)의 디클로로메탄(5.0 mL) 용액을 적하한 다음, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 디에틸 에테르와 물을 첨가하여 유기층을 분별하고, 물과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물(13.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.07(s, 6 H), 0.90(s, 9 H), 1.62-1.68(m, 4H), 3.64-3.69(m, 4H).
(2) 4-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 ) 부틸 알데하이드의 합성
제조예 23-(1)에서 수득한 화합물(13.3 g)을 포함하는 디클로로메탄(162 mL) 용액에, 0℃에서 디메틸술폭사이드(23.1 mL), N,N-디이소프로필 에틸아민(45.4 mL), 3산화 황-피리딘 착체(36.3 g)를 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 디에틸 에테르와 2N 염산 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 실리카겔로 여과 제거하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물(12.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.05(s, 6 H), 0.89(s, 9 H), 1.83-1.89(m, 2H), 2.49-2.62(m, 2H), 3.64-3.67(m, 2H), 9.79(t, J=1.6 Hz, 1H).
(3) 6-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )- 헥스 -1-엔-3-올의 합성
제조예 23-(2)에서 수득한 화합물(12.0 g)을 포함하는 THF(138 mL) 용액에, -78℃에서 비닐 마그네슘 클로라이드/THF 용액(1.38 M, 51.6 mL)을 적하하고, 0℃에서 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸과 2N 염산 수용액을 첨가한 다음 유기층을 분별하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 실리카겔로 여과 제거하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물(13.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.07(s, 6 H), 0.90(s, 9 H), 1.63-1.66(m, 4H), 3.65-3.68(m, 2H), 4.15-4.17(m, 1H), 5.09-5.11(m, 1H), 5.22-5.27(m, 1H), 5.85-5.87(m, 1H).
(4) 4- 메톡시 - 헥스 -5-엔-1-올의 합성
제조예 23-(3)에서 수득한 화합물(13.5 g)을 포함하는 N-메틸-2-피롤리돈(146 mL) 용액에, 0℃에서 옥화 메틸(10.9 mL)와 수소화 나트륨(60%, 2.34 g)을 첨가하여, 60℃에서 30분간 교반하였다. 0℃에서 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액과 디에틸 에테르를 첨가하여, 유기층을 분별하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 실리카겔로 여과 제거하고, 여과액을 농축하고 잔사를 수득하였다. 메탄올(135 mL)에 0℃에서 염화 아세틸(15 mL)을 적하하고, 상기 잔사에 첨가하였다. 이 반응액을 농축하고, 수득되는 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.52 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.68(m, 4H), 3.29(s, 3H), 3.55-3.65(m, 3H), 5.18-5.23(m, 2H), 5.63-5.72(m, 1H).
(5) 4- 메톡시 - 헥스 -5- 에날의 합성
제조예 23-(4)에서 수득한 화합물(5.52 g)을 포함하는 디클로로메탄(84.8 mL) 용액에, 0℃에서 디메틸술폭사이드(12.0 mL), N,N-디이소프로필 에틸아민(29.5 mL), 삼산화 황-피리딘 착체(20.2 g)를 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 디에틸 에테르와 2N 염산 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하여, 표제 화합물(3.85 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.84-1.91(m, 2H), 2.50-2.53(m, 2H), 3.26(s, 3H), 3.54-3.57(m, 1H), 5.20-5.25(m, 2H), 5.61-5.70(m, 1H), 9.76(t, J=1.6 Hz, 1H).
(6) 4- 메톡시 - 헥스 -5- 에날 옥심의 합성
제조예 23-(5)에서 수득한 화합물(3.85 g)을 포함하는 메탄올(60.0 mL) 용액에, 실온에서 아세트산 나트륨(4.92 g)과 하이드록실 아민 염산염(3.13 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 표제 화합물(3.40 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.82(m, 2H), 2.26-2.31(m, 1H), 2.42-2.48(m, 1H), 3.27-3.29(m, 3H), 3.52-3.58(m, 1H), 5.20-5.25(m, 2H), 5.61-5.71(m, 1H), 6.75(t, J=5.6 Hz, 0.5 H), 7.43(t, J=5.2 Hz, 0.5 H).
(7) 4- 메톡시 -3a,4,5,6- 테트라하이드로 -3H- 시클로펜타[c]이속사졸의 합성
제조예 22-(2)에 준하여, 제조예 23-(6)에서 수득한 화합물(3.40 g)로부터 표제 화합물(1.30 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.18-2.70(m, 5H), 3.26-3.28(m, 3H), 3.42-3.79(m, 1H), 3.96-4.20(m, 1H), 4.35-4.68(m, 1H).
(8) [2-아미노-2-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시시클로펜틸 ]메탄올의 합성
질소 분위기 하 -78℃에서, 2-브로모 플루오로 벤젠(2.09 mL)을 포함하는 테트라하이드로푸란/톨루엔(3.36 mL/33.6 mL) 용액에, n-부틸 리튬/헥산 용액(2.60 M: 7.07 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에, 붕소 트리플루오로화물 디에틸 에테르 컴플렉스(2.27 mL)와 제조예 23-(7)에서 수득한 화합물(1.30 g)을 포함하는 톨루엔(10 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 40분간 교반한 후, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 아세트산 에틸헵탄에 용해한 다음, 실리카겔로 여과 및 농축하고, 실온에서 아세트산(31.0 mL)와 아연 분말(5.02 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에, 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(1.41 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z240[M++H].
(9) N-[7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 23-(8)에서 수득한 화합물(1.41 g)을 포함하는 디클로로메탄(19.6 mL) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트(0.871 mL)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 아세트산 에틸헵탄에 용해하여, 실리카겔로 여과한 다음 농축하고, -78℃에서 디클로로메탄(24.0 mL), 피리딘(1.16 mL) 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.20 mL)를 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.71 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 385[M++H].
(10) 7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜 타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 22-(7)의 방법에 따라, 제조예 23-(9)에서 수득한 화합물(1.71 g)로부터 표제 화합물(681 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z281[M++H].
(11) 7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 22-(8)의 방법에 따라, 제조예 23-(10)에서 수득한 화합물(681 mg)로부터 표제 화합물(506 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 326[M++H].
(12) [(4 aS *,5S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르 및 [(4 aS *,5R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(9)의 방법에 따라, 제조예 23-(11)에서 수득한 화합물(506 mg)로부터 고극성 표제 화합물(283 mg)과 저극성 표제 화합물(135 mg)을 수득하였다.
고극성 표제 화합물([(4aS*,5S*,7aS*)-7a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.87-2.10(m, 5H), 2.66-2.90(m, 2H), 3.41(s, 3H), 4.10-4.15(m, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 8.18-8.21(m, 2H).
저극성 표제 화합물([(4aS*,5R*,7aS*)-7a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(s, 9 H), 1.81-2.45(m, 5H), 2.88-3.01(m, 2H), 3.41(s, 3H), 4.11-4.13(m, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 8.19-8.28(m, 2H).
(13) [(4 aS *,5S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(10)의 방법에 따라, 제조예 23-(12)에서 수득한 고극성 화합물(283 mg)로부터 표제 화합물(244 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 1.52-2.15(m, 5H), 2.75-3.00(m, 2H), 3.40(s, 3H), 4.10-4.15(m, 1H), 6.54-6.57(m, 2H), 6.83-6.86(m, 1H).
(14) [(4 aS *,5R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(10)의 방법에 따라, 제조예 23-(12)에서 수득한 저극성 화합물(100 mg)로부터 표제 화합물(79.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.49(s, 9 H), 1.57-2.20(m, 4H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.86-3.03(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.98-4.00(m, 1H), 6.54-6.55(m, 2H), 6.83-6.88(m, 1H).
(15) [(4 aS *,5S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 23-(13)에서 수득한 화합물(50 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OJ-H (2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 1: 1-0: 1(농도구배, 30분간), 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 14 내지 20분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 244 mg으로부터 표제 화합물(89 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
제조예 24
[(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5- 메톡시메틸 -4,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 46]
Figure 112010052876610-pct00048
(1) (S)-1- 메톡시 - 부트 -3-엔-2-올의 합성
트리메틸술포늄 요오드(50.0 g)의 톨루엔(200 mL) 용액을 Dean-Stark 트랩을 이용하여 1시간 가열 환류한 후, 농축하였다. 잔사를 THF(444 mL)에 용해하고, -15℃에서 n-BuLi의 헥산 용액(2.6 M: 94.0 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, (S)-글리시딜 메틸 에테르(7.31 mL)를 적하하고, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 물을 첨가하여, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.30 g)을 수득하였다.
(2) (S)-3-(2,2- 디에톡시에톡시 )-4- 메톡시 - 부트 -1-엔의 합성
제조예 24-(1)에서 수득한 화합물(5.00 g)의 N-메틸-2-피롤리돈(98.0 mL) 용액을 0℃로 냉각하였다. 동일 온도에서, 반응액에 수소화 나트륨(60%, 2.16 g)과 브로모 아세트 알데하이드 디에틸 아세탈(8.86 g)를 첨가하여, 100℃에서 2시간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨과 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.82 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.19-1.26(m, 6 H), 3.37(s, 3H), 3.38-4.00(m, 9 H), 4.63-4.67(m, 1H), 5.25-5.35(m, 2H), 5.70-5.74(m, 1H).
(3) (S)-1- 메톡시메틸 - 알릴옥시 )- 아세트 알데하이드 옥심의 합성
제조예 24-(2)에서 수득한 화합물(5.82 g)에 포름산(35.1 mL)과 하이드록실 아민 염산염(2.83 g) 및 아세트산 나트륨(4.46 g)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.00 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.34-3.51(m, 4H), 3.93-4.23(m, 3H), 4.33-4.46(m, 1H), 5.31-5.38(m, 2H), 5.69-5.78(m, 1H), 6.98(t, J=3.6 Hz, 0.5 H), 7.53(t, J=4.8Hz, 0.5 H).
(4) (3 aR ,4S)-4- 메톡시메틸 -3a,4- 디하이드로 -3H,6H- 푸로[3,4-c]이속사졸 의 합성
제조예 22-(2)에 준하여, 제조예 24-(3)에서 수득한 화합물(2.00 g)로부터 표제 화합물(870 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.38-3.55(m, 4H), 3.41(s, 3H), 3.97-4.13(m, 2H), 4.48-4.58(m, 2H).
(5) (3 aR , 4S, 6 aS )-6a-(2- 플루오로페닐 )-4- 메톡시메틸 테트라하이드로 -프로[ 3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 22-(3)에 준하여, 제조예 24-(4)에서 수득한 화합물(870 mg)로부터 표제 화합물(940 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z254[M++H].
(6) [(2 S, 3 R, 4 S)-4-아미노-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 메톡시메틸 테트라 하이드로푸란-3-일]메탄올의 합성
제조예 22-(4)에 준하여, 제조예 24-(5)에서 수득한 화합물(940 mg)로부터 표제 화합물(850 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z256[M++H].
(7) 1- 벤조일 -3-[(3S, 4R, 5S)-3-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 메틸 -5-메톡시메틸 테트라하이드로푸란 -3-일] 티오우레아의 합성
제조예 22-(5)에 준하여, 제조예 24-(6)에서 수득한 화합물(850 mg)로부터 표제 화합물(1.22 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 441[M++Na].
(8) (4 aS ,5S,7 aS )-7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 24-(7)에서 수득한 화합물(1.22 g)의 디클로로메탄(5.80 mL) 용액에, -78℃에서 피리딘(0.66 mL)와 트리플루오로메탄술폰산 무수물(0.983 mL)을 첨가하여, 0℃에서 10분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 아세트산 에틸과 헵탄을 사용하여 실리카겔로 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔사에 나트륨 메톡시드(28% 메탄올 용액: 1.08 mL)의 메탄올(7.00 mL) 용액을 첨가하여, 2.5시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(231 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z297[M++H].
(9) (4 aS ,5S,7 aS )-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메톡시메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 22-(8)에 준하여, 제조예 24-(8)에서 수득한 화합물(231 mg)로부터 표제 화합물(211 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 342[M++H].
(10) [(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메톡시메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 22-(9)에 준하여, 제조예 24-(9)에서 수득한 화합물(211 mg)로부터 표제 화합물(144 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 2.68-2.77(m, 1H), 2.88-2.93(m, 2H), 3.39(s, 3H), 3.44-3.62(m, 2H), 3.97-3.99(m, 1H), 4.46-4.52(m, 2H), 7.14-7.17(m, 1H), 8.21-8.30(m, 2H).
(11) [(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5- 메톡시메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르
제조예 22-(10)에 준하여, 제조예 24-(10)에서 수득한 화합물(114 mg)로부터 표제 화합물(86 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50(s, 9 H), 2.72-2.76(m, 1H), 3.12-3.13(m, 2H), 3.56(s, 3H), 3.58-3.65(m, 2H), 3.81-3.82(m, 1H), 4.49-4.51(m, 2H), 6.56-6.63(m, 2H), 6.84-6.89(m, 1H).
제조예 25
[(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 플루오로메틸 -4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 47]
Figure 112010052876610-pct00049
(1) (S)-1- 트리틸옥시부트 -3-엔-2-올의 합성
트리메틸술포늄 요오드(96.8 g)의 THF(800 mL) 용액에 -30℃에서 n-BuLi의 핵산 용액(2.6 M: 182 mL)을 적하하였다. -20℃에서 20분간 교반한 후, 동일 온도에서 (S)-트리틸글리시딜에테르(50.0 g)를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(52.0 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.09-3.13(m, 1H), 3.20-3.23(m, 1H), 4.26-4.29(m, 1H), 5.14-5.32(m, 2H), 5.76-5.84(m, 1H), 7.23-7.45(m, 15 H).
(2) (S)-1- 트리틸옥시메틸알릴옥시 )아세트산 에틸 에스테르의 합성
제조예 25-(1)에서 수득한 화합물(25.5 g)을 포함하는 N-메틸-2-피롤리돈(210 mL) 용액에, 0℃에서 수소화 나트륨(60%, 6.18 g)과 브로모 아세트산 에틸(17.1 mL)를 첨가하여, 50℃에서 18시간 교반하고, 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(15.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.32(t, J=7.2 Hz, 3H), 3.13-3.17(m, 1H), 3.31-3.35(m, 1H), 3.98-4.27(m, 5H), 5.28-5.33(m, 2H), 5.74-5.76(m, 1H), 7.20-7.47(m, 15 H).
(3) ((S)-1- 트리틸옥시메틸알릴옥시 ) 아세트 알데하이드 옥심의 합성
제조예 25-(2)에서 수득한 화합물(15.5 g)을 포함하는 디클로로메탄(74.0 mL) 용액에, -78℃에서 수소화 디이소부틸알루미늄/톨루엔 용액(1.0 M: 55.2 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반하고, 반응액에 2N 염산 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 메탄올(70.0 mL), 아세트산 나트륨(6.04 g) 및 하이드록실 아민 염산염(3.84 g)을 실온에서 첨가하여, 동일 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(11.3 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.08-3.12(m, 1H), 3.24-3.26(m, 1H), 3.81-4.42(m, 4H), 5.23-5.30(m, 2H), 5.70-5.72(m, 1H), 6.95-6.96(m, 0.5 H), 7.21-7.47(m, 15 H), 7.52-7.53(m, 0.5 H).
(4) (3 aR , 4S)-4- 트리틸옥시메틸 -3a,4- 디하이드로 -3H,6H- 프로[3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 25-(3)에서 수득한 화합물(11.3 g)을 포함하는 디클로로메탄(100 mL) 용액에, 0℃에서 5% 치아염소산 나트륨 수용액(52.2 mL)을 적하하고, 0℃에서 30분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 아황산 수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.20 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.21-3.35(m, 1H), 3.37-3.40(m, 1H), 3.93-4.07(m, 3H), 4.47-4.57(m, 3H), 7.23-7.42(m, 15 H).
(5) (3 aR , 4S, 6 aS )-6a-(2- 플루오로페닐 )-4-트리틸옥시메틸테트라하이드로푸로[ 3,4-c]이속사졸의 합성
질소 분위기 하 -78℃에서, 2-브로모 플루오로 벤젠(2.93 mL)을 포함하는 테트라하이드로푸란/톨루엔(10.8 mL/108 mL) 용액에, n-부틸 리튬/헥산 용액(2.60 M: 10.4 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 붕소 트리플루오로화물 디에틸 에테르 컴플렉스(3.33 mL)와 제조예 25-(4)에서 수득한 화합물(5.20 g)을 포함하는 톨루엔(50 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서 40분간 교반한 후, 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 실온으로 승온하였다. 반응액에, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(6.23 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.24-3.49(m, 3H), 3.91-3.98(m, 2H), 4.07-4.35(m, 3H), 7.00-7.62(m, 19 H).
(6) [(2S, 3R, 4S)-4-아미노-4-(2- 플루오로페닐 )-2- 트리틸옥시메틸테트라하이드로푸란 -3-일]메탄올의 합성
제조예 25-(5)에서 수득한 화합물(6.22 g)을 포함하는 아세트산(50.0 mL) 용액에, 실온에서 아연 분말(8.44 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 상에서 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에, 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.10 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.63-2.65(m, 1H), 3.24-3.31(m, 2H), 3.61-3.65(m, 1H), 3.92-3.97(m, 2H), 4.15-4.26(m, 1H), 4.37-4.41(m, 1H), 7.00-7.52(m, 19 H).
(7) 1- 벤조일 -3-[(3S, 4R, 5S)-3-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시 메틸 -5-트리틸옥시메틸테트라하이드로푸란-3-일] 티오우레아의 합성
제조예 25-(6)에서 수득한 화합물(4.10 g)을 포함하는 디클로로메탄(16.0 mL) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트(1.37 mL)를 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사를 컬럼 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.32 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.19-3.36(m, 3H), 3.79-4.05(m, 3H), 4.57-4.58(m, 2H), 7.03-7.89(m, 24H), 8.89(br, 1H).
(8) N-[(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 트리틸옥시 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 25-(7)에서 수득한 화합물(4.32 g)의 디클로로메탄(27.7 mL) 용액에 0℃에서 피리딘(2.01 mL)과 트리플루오로메탄술폰산 무수물(2.25 mL)을 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.52 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.65-2.69(m, 1H), 3.15-3.19(m, 1H), 3.32-3.47(m, 3H), 4.08-4.10(m, 1H), 4.55-4.58(m, 2H), 7.11-7.52(m, 22 H), 8.15-8.17(m, 2H).
(9) N-[(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시메틸 -4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 25-(8)에서 수득한 화합물(3.52 g)에 포름산(15.0 mL)과 디에틸 에테르(15.0 mL)를 실온에서 첨가하여, 동일 온도에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 포름산(20 mL)을 실온에서 첨가하여, 동일 온도에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 트리에틸아민/메탄올 용액(10% 20.0 mL)을 실온에서 첨가하여, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 농축하고, 아세트산 에틸과 포화 식염수를 첨가하여, 유기층을 분별한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.72 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.80-2.84(m, 1H), 3.25-3.29(m, 1H), 3.40-3.44(m, 1H), 3.73-3.77(m, 1H), 3.94-3.98(m, 1H), 4.08-4.11(m, 1H), 4.13-4.57(m, 2H), 7.12-7.53(m, 7 H), 8.14-8.16(m, 2H).
(10) N-[(4 aS ,5S,7 aS )-5- 플루오로메틸 -7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 25-(9)에서 수득한 화합물(1.62 g)의 아세토니트릴(16.2 mL) 용액에 0℃에서 트리에틸아민(3.52 mL)과 트리에틸아민 3불화 수소 염(1.37 mL) 및 퍼플루오로 부탄 술포닐 플루오로화물(1.45 mL)을 첨가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(920 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.81-2.85(m, 1H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.41-3.43(m, 1H), 4.05-4.07(m, 1H), 4.55-4.74(m, 4H), 7.12-7.54(m, 7 H), 8.12-8.14(m, 2H).
(11) (4 aS ,5S,7 aS )-5- 플루오로메틸 -7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 25-(10)에서 수득한 화합물(970 mg)과 나트륨 메톡시드(28% 메탄올 용액: 0.965 mL)의 메탄올(6.43 mL) 용액을, 14시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(310 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.76-2.80(m, 1H), 3.00-3.04(m, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.85-3.88(m, 1H), 4.47-4.63(m, 4H), 7.00-7.16(m, 2H), 7.27-7.44(m, 2H).
(12) [(4 aS ,5S,7 aS )-5- 플루오로메틸 -7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 25-(11)에서 수득한 화합물(310 mg)의 진한 황산(5.53 mL) 용액에, 빙냉하에, 발연 질산(55 μL)을 적하하였다. 동일 온도에서 반응액을 10분간 교반한 후, 얼음 물에 부었다. 반응 혼합물을 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 혼합물을 아세트산 에틸로 두 번 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 디클로로메탄(5.40 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 트리에틸아민(0.602 mL)와 디-tert-부틸디카르보네이트(471 mg)를 첨가하고, 반응액을 감압하 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(419 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.56(s, 9 H), 2.70-2.74(m, 1H), 2.96-2.99(m, 1H), 3.18-3.19(m, 1H), 3.84-3.85(m, 1H), 4.47-4.70(m, 4H), 7.22-7.24(m, 1H), 8.20-8.31(m, 2H).
(13) [(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5- 플루오로메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 25-(12)에서 수득한 화합물(419 mg)의 에탄올(10 mL) 용액에, 포화 염화 암모늄 수용액(1.0 mL)과 철 분말(436 mg)을 부가하였다. 반응액을 30분간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, 셀라이트로 불용물을 여과 제거하였다. 여과액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(291 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 3.10-3.21(m, 2H), 3.62(br, 1H), 3.85-3.86(m, 1H), 4.15-4.66(m, 4H), 6.56-6.62(m, 2H), 6.85-6.92(m, 1H).
제조예 26
3- 에톡시 -5- 헥센 -1-올의 합성
[화학식 48]
Figure 112010052876610-pct00050
(1) Tert -부틸-(3- 에톡시 -5- 헥세닐옥시)디페닐 실란의 합성
수소화 나트륨(60%, 1.85 g)의 THF(40 mL) 현탁액에 1-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-5-헥센-3-올(Tetrahedron, 57, 4023-4034(2001)(5.0 g)과 옥화 에틸(2.03 mL)의 THF(10 mL) 용액을, 50℃에서 10분간 적하하였다. 반응액을 50℃에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 50℃에서 옥화 에틸(6.0 mL)을 첨가하여, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시켜, 얼음 물에 붓은 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조 제거하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.05(s, 9 H), 1.14(t, J=7.2 Hz, 3H) 1.66-1.80(m, 2H), 2.22-2.30(m, 2H), 3.36-3.86(m, 5H), 5.00-5.10(m, 2H), 5.74-5.88(m, 1H), 7.30-7.46(m, 6 H), 7.60-7.74(m, 4H).
(2) 3- 에톡시 -5- 헥센 -1-올의 합성
tert-부틸-(3-에톡시-5-헥세닐옥시)디페닐 실란(4.1 g)의 THF(40 mL) 용액에 테트라 부틸 암모늄 플루오로화물(1 MTHF 용액, 13 mL)을 실온에서 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H) 1.68-1.82(m, 2H), 2.22-2.44(m, 2H), 2.70(s, 1H), 3.36-3.88(m, 5H), 5.00-5.16(m, 2H), 5.70-5.90(m, 1H).
제조예 27
(3 aR *,5S*,6 aS *)-5- 에톡시 -6a-(2- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로시클로펜타 [c]이 속사 졸 및 (3 aR *,5R*,6 aS *)-5- 에톡시 -6a-(2- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로시클 로펜타[ c]이속사졸의 합성
[화학식 49]
Figure 112010052876610-pct00051
3-에톡시-5-헥센-1-올을 제조예 10(1) 내지 (4)의 방법에 준하여 처리하여, 저극성 표제 화합물과 고극성 표제 화합물을 수득하였다.
저극성 표제 화합물(3aR*,5S*,6aS*)-5-에톡시-6a-(2-플루오로페닐)헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸) ESI-MS; m/z252[M++H].
고극성 표제 화합물(3aR*,5R*,6aS*)-5-에톡시-6a-(2-플루오로페닐)헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸) ESI-MS; m/z252[M++H].
제조예 28
[(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 에톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
[화학식 50]
Figure 112010052876610-pct00052
(1) [(1R*,2S*,4R*)-2-아미노-4- 에톡시 -2-(2- 플루오로페닐 ) 시클로펜틸 ]메탄올의 합성
(3aR*,5R*,6aS*)-5-에톡시-6a-(2-플루오로페닐)헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸(540 mg)의 아세트산(15 mL) 용액에 아연(3.68 g)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하고, 아연은 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제거 하여, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(540 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z254[M++H].
(2) N-({[(1S*,2R*,4R*)-4- 에톡시 -1-(2- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 ) 시클로펜틸 ]아미노} 카르보노티오일 ) 벤즈아미드의 합성
전 공정에서 합성한 아민(540 mg)의 디클로로메탄(9 mL) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(0.345 mL)를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(180 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 439[M++Na].
(3) (4 aR *,6R*,7 aS *)-6- 에톡시 -7a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
전 공정에서 수득한 티오우레아(180 mg)의 메탄올(20 mL)-진한 염산(0.7 mL) 용액을 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 만든 후, 냉각한 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제거 하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 환화 화합물(94 mg)을 수득하였다. 이 환화 화합물의 메탄올(10 mL) 용액에, DBU(0.2 mL)를 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(69 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z295[M++H].
(4)-(6) [(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 에톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
전 공정에서 수득한 환화 화합물을 제조예 12의 공정(4)-(5)의 방법에 따라 처리하여, 표제 (-) 화합물을 수득하였다. 광학 분리는 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ ADH(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 10 mL/분)으로 행하였다. 체류 시간 7에서 10분의 성분을 모아 표기(+)-이성체를 얻었다. 체류 시간 16에서 19분의 성분을 모아 표제 (-)-이성체를 얻었다. 실시예에 있어서의 키랄 화합물 합성시 (-)-이성체를 사용하였다.
(-)-이성체의 물성값은 다음과 같다.
선광성(-) ESI-MS; m/z 410[M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.52(s, 9 H), 1.90-2.05(m, 1H), 2.25-2.45(m, 2H), 2.60-2.75(m, 2H), 3.03(dd, J=3.6, 13.6 Hz, 1H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.46(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.62(brs, 2H), 4.10-4.20(m, 1H), 6.51-6.58(m, 2H), 6.86(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H).
제조예 29
(±)-[(4 aR *,6S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 에톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 51]
Figure 112010052876610-pct00053
제조예 27에서 수득한 (3aR*,5S*,6aS*)-5-에톡시-6a-(2-플루오로페닐) 헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸을 제조예 28(1)-(3) 및 제조예 11(4)-(5)의 방법에 따라 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 410[M++H].
제조예 30
(-)-[(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 부톡시 4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
1-(tert-부틸-디페닐실라닐옥시)-5-헥센-3-올과 옥화 부탄을 제조예 26에서 제조예 29의 방법에 준하여 처리하여, 이하의 화합물을 수득하였다.
[화학식 52]
Figure 112010052876610-pct00054
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.32-1.42(m, 2H), 1.52(s, 9 H), 1.48-1.60(m, 2H), 1.85-2.05(m, 1H), 2.20-2.45(m, 2H), 2.55-2.75(m, 2H), 3.03(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.20-3.45(m, 3H), 3.62(s, 2H), 4.05-4.20(m, 1H), 6.50-6.60(m, 2H), 6.80-6.95(m, 1H).
ESI-MSm/z 438[M++H]
제조예 31
(±)-[(4 aR *,6S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 부톡시 4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
1-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-5-헥센-3-올과 옥화 부탄을 제조예 26에서 제조예 29의 방법에 준하여 처리하여, 이하의 화합물을 수득하였다.
[화학식 53]
Figure 112010052876610-pct00055
ESI-MSm/z 438[M++H]
제조예 32
(3 aR *,5S*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-5-(3,4- 디플루오로벤질 ) 옥시헥사하이드로시클로펜타 [ c]이속사졸 및 (3 aR *,5R*,6 aS *)-6a-(2- 플루오로페닐 )-5-(3,4-디 플루오 로 벤질) 옥시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸의 합성
[화학식 54]
Figure 112010052876610-pct00056
1-(tert-부틸디페닐실라닐옥시)-5-헥센-3-올과 3,4-디플루오로벤질브로마이드를, 제조예 26(1)-(2) 및 제조예 10(1)-(4)의 방법에 따라 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
저극성 표제 화합물(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-플루오로페닐)-5-(3,4-디플루오로 벤질)옥시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.00-2.20(m, 2H), 2.20-2.40(m, 2H), 3.02(brs, 1H), 3.31(q, J=7.6 Hz, 1H), 3.73(t, J=7.6 Hz, 1H), 4.30(s, 1H), 4.30-4.55(m, 2H), 4.39(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.03(s, 1H), 6.90-8.00(m, 7 H).
고극성 표제 화합물(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-플루오로페닐)-5-(3,4-디플루오로벤질)옥시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸); 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.00-2.28(m, 2H), 2.32(dd, J=8.8, 13.6 Hz, 1H), 2.41(dd, J=5.6, 13.6 Hz, 1H), 3.30-3.45(m, 1H), 3.73(brs, 1H), 4.13(brs, 1H), 4.25-4.40(m, 1H), 4.44(s, 2H), 6.94-7.32(m, 6 H), 7.56-7.66(m, 1H).
제조예 33
[(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 55]
Figure 112010052876610-pct00057
(1) [(1R*,2S*,4S*)-2-아미노-2-(2- 플루오로페닐 )-4-(3,4- 디플루오로벤질옥 시) 시클로펜틸 ]메탄올의 합성
(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(2-플루오로페닐)-5-(3,4-디플루오로벤질옥시)-헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸(620 mg)의 아세트산(25 mL) 용액에 아연(3.0 g)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하고, 아연은 여과 제거하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(630 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 352[M++H].
(2) N-({[(1S*,2R*,4S*)-1-(2- 플루오로페닐 )-2-( 하이드록시메틸 )-4-(3,4-디플루오로벤질옥시) 시클로펜틸 ]아미노} 카르보노티오일 ) 벤즈아미드의 합성
전 공정에서 합성한 아민(630 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(0.362 mL)를 첨가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응 용액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(550 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z537[M++Na].
(3) N-(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6-(3,4- 디플루오로벤질옥시 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일) 벤즈아미드의 합성
전 공정에서 합성한 티오우레아(550 mg)의 메탄올(50 mL) 용액에 진한 염산(1.7 mL)을 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉한 후, 빙냉한 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제거 하여, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(480 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 497[M++H].
(4) [(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시 -4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 아미드 화합물(135 mg)의 진한 염산(20 mL) 용액을 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온이 되게 한 후, 빙냉한 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 THF(3.3 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(0.0525 mL)와 디-tert-부틸디카바메이트(49.3 mg)를 첨가하여, 이 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(64 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 367[M++H].
제조예 34
[(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
[화학식 56]
Figure 112010052876610-pct00058
(1) [(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(51 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황 트리플루오로화물(0.0564 mL)을 0℃에서 첨가하여, 0℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물(51 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 369[M++H].
(2) [(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 tert-부틸에스테르(51 mg)의 디클로로메탄(2.0 mL) 용액에 실온에서 TFA(1.0 mL)를 첨가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 냉각한 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 아민 화합물(34 mg)을 수득하였다. 이 아민 화합물(34 mg)의 진한 황산(1.5 mL) 용액에 0℃에서 발연 질산(4.48 μL)을 첨가하여, 0℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 5 N-수산화 나트륨 수용액-얼음 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물의 THF(5 mL) 용액에 트리에틸아민(44.2 μL)와 디-tert-부틸 디카보네이트(41.6 mg)를 실온에서 첨가하여, 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 반응액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(27 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 414[M++H].
(3) [(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 니트로 화합물(27 mg)과 철(60 mg)의 에탄올(1.25 mL)-포화 염화 암모늄 수용액(0.1 mL)를 87℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 만든 후, 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물-아세트산 에틸에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조 제거 후, 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(23 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 384[M++H].
(4) [(4 aR *,6R*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르(+)-이성체 및 (-)-이성체)의 합성
(±)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(46 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ ADH(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 15 ~ 20분의 성분을 15 mg 얻었다. 또한, 체류 시간 28 ~ 33분의 성분을 11 mg 얻었다.
실시예에서의 키랄 화합물의 합성에는 체류 시간 28 ~ 33분에서 수득한 화합물을 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 2.10-2.30(m, 1H), 2.30-2.55(m, 2H), 2.73(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.92(dd, J=14.4, 32.4Hz, 1H), 3.05(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.33(brs, 1H), 3.63(brs, 2H), 5.02-5.45(m, 1H), 6.45-6.60(m, 2H), 6.80-6.95(m, 1H).
제조예 35
[(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사 하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 57]
Figure 112010052876610-pct00059
(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(2-플루오로페닐)-5-(3,4-디플루오로벤질옥시)-헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸을 제조예 33의 방법에 준하여 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 367[M++H].
제조예 36
(-)-[(4 aR *,6S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 58]
Figure 112010052876610-pct00060
[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르로부터 제조예 34의 방법에 준하여 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 광학 분리은, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ ADH(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 10 mL/분)으로 행하였다. 체류 시간 18 내지 23분의 성분을 모아 표제 (-)-이성체를 얻었다.
(-)-이성체의 물성값은 다음과 같다.
선광성(-) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 2.10-2.60(m, 3H), 2.70(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.75-3.10(m, 3H), 3.64(brs, 2H), 5.20-5.50(m, 1H), 6.45-6.65(m, 2H), 6.75-6.90(m, 1H).
제조예 37
[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6,6- 디플루오로 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 59]
Figure 112010052876610-pct00061
(1) [(4 aR *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -6-온-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
옥사알릴클로라이드(0.0169 mL)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에 -55℃로 디메틸술폭사이드(0.014 mL)를 적하하고, -70℃에서 10분간 교반하였다. 이 용액에 제조예 33에서 수득한 알코올(48 mg)의 디클로로메탄(5 mL) 용액을 -60℃에서 적하하고, -60℃에서 15분간 교반하였다. 이 용액에 -60℃에서 트리에틸아민(0.128 mL)을 적하하고, 반응액을 -60℃ 내지 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(28 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 365[M++H].
(2) [(4 aR *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6,6- 디플루오로 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 케톤 화합물(281 mg)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에[비스(2-메톡시에틸)아미노]황-트리플루오로화물(1.42 mL)를 실온에서 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 얼음 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(50 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 387[M++H].
(3)-(5) [(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-6,6- 디플루오로 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 37(2)에서 수득한 디플루오로 화합물을 제조예 34(2)-(4)의 방법에 따라 처리하여, 표제 화합물을 수득하였다. 광학 분리는, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ ADH(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 10 mL/분)으로 행하였다. 실시예에서의 키랄체의 합성에는 체류 시간 18.5 - 21분 내지 얻어지는 화합물을 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 2.30-2.76(m, 4H), 2.98(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.10-3.30(m, 2H), 3.63(brs, 2H), 6.50(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 6.53-6.63(m, 1H), 6.87(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H).
제조예 38
디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일] 이미도디카르보네이트의 합성
[화학식 60]
Figure 112010052876610-pct00062
(1) 디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로 -5-니트로페닐)-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 이미도디카르보네이 트의 합성
제조예 3(6)에서 수득한 [(4aR*,7aS*)-7a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(350 mg)의 디클로로메탄(10 mL) 용액에, N,N-디메틸아미노 피리딘(721 mg)과 디-tert-부틸 디카보네이트(1.03 g)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(580 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 496[M++H].
(2) 디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 이미도디카르보네이 트의 합성
전 공정에서 수득한 디이미드 화합물(630 mg)과 철(945 mg)의 에탄올(10 mL)-포화 염화 암모늄 수용액(1 mL)을 87℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 반응액을 아세트산 에틸에 붓고, 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(380 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 466[M++H].
제조예 39
5- 시클로프로필에티닐 -피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 61]
Figure 112010052876610-pct00063
(1) 5- 시클로프로필에티닐 -피리딘-2-카르본산 에틸 에스테르의 합성
5-브로모 피리딘-2-카르본산 에틸 에스테르(95.5 mg)의 디이소프로필 아민(2 mL) 용액에, 실온에서, 시클로 프로필 아세틸렌(73.7 μL), 브롬화 구리(3.16 mg) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(9.59 mg)을 첨가하여, 실온에서 17시간 5분 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(19.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.86-0.90(m, 2H), 0.91-0.97(m, 2H), 1.44(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.47-1.54(m, 1H), 4.47(q, J=7.2 Hz, 2H), 7.77(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.04(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 8.70(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H).
(2) 5- 시클로프로필에티닐 -피리딘-2-카르본산의 합성
전 공정에서 얻어진 화합물(19.4 mg)의 에탄올(500 μL) 용액에 5 M 수산화 나트륨 수용액(36.6 μL)을 첨가하여, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에, 5 M 염산(36.6 μL)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(18.7 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.87-0.92(m, 2H), 0.94-1.00(m, 2H), 1.48-1.55(m, 1H), 7.86(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.13(dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.56(dd, J=2.0, 1.1 Hz, 1H).
제조예 40
5-티아졸-2-일-피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 62]
Figure 112010052876610-pct00064
(1) 5-티아졸-2-일-피리딘-2-카르본산 에틸 에스테르의 합성
5-브로모피리딘-2-카르본산 에틸 에스테르(100 mg)의 1,4-디옥산(2 mL) 용액에 2-트리부틸스타닐티아졸(325 mg) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(25 mg)을 부가하였다. 질소 치환한 후 100℃에서 8시간 교반하였다. 실온으로 복구시킨 후, 용매를 감압 증류하여 제거함으로써 표제 화합물(10 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.52(q, J=7.2, 2H), 7.50(d, J=3.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.22(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.39(dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 9.31(dd, J=0.8, 2.2 Hz, 1H).
(2) 5-티아졸-2-일-피리딘-2-카르본산의 합성
전 공정에서 얻어진 화합물(10 mg)의 에탄올(250 μL) 용액에, 실온에서, 5 M 수산화 나트륨 수용액(17.1 μL)을 첨가하여, 35분간 교반하였다. 반응액에 5 M 염산(17.1 μL)을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(8.6 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 7.54(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.02(d, J=3.2 Hz, 1H), 8.30-8.34(m, 1H), 8.46-8.51(m, 1H), 9.22-9.24(m, 1H).
제조예 41
5- 시클로 프로필-피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 63]
Figure 112010052876610-pct00065
(1) 5- 시클로프로필 -피리딘-2-카르본산 tert -부틸 에스테르의 합성
5-브로모피리딘-2-카르본산 tert-부틸 에스테르(100 mg)의 톨루엔(2 mL)과 물(100 μL)의 혼합 용액에, 시클로프로필 붕소산(43.2 mg), 트리시클로 헥실 포스핀(10.9 mg), 아세트산 팔라듐(4.34 mg) 및 인산 칼륨(288 mg)을 첨가하여, 100℃에서, 9시간 30분간 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응액에 물을 부가하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(11.6 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.76-0.82(m, 2H), 1.08-1.14(m, 2H), 1.63(s, 9 H), 1.91-2.00(m, 1H), 7.36(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 7.93(d, J=8.4Hz, 1H), 8.51(d, J=2.4Hz, 1H).
(2) 5- 시클로프로필 -피리딘-2-카르본산의 합성
전 공정에서 얻어진 화합물(11.6 mg)의 트리플루오로 아세트산(333 μL)과 디클로로메탄(666 μL)의 혼합 용액을, 실온에서 2시간 20분 정치하였다. 반응액을 감압하 농축함으로써 표제 화합물(16.6 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.95-1.03(m, 2H), 1.31-1.41(m, 2H), 2.08-2.20(m, 1H), 7.94(brd, J=8.0 Hz, 1H), 8.33(brd, J=8.0 Hz, 1H), 8.65(brs, 1H).
제조예 42
5- 메틸술파닐피라진 -2-카르본산의 합성
[화학식 64]
Figure 112010052876610-pct00066
1) 5- 메틸술파닐 -피라진-2- 카르본산메틸 에스테르의 합성
5-클로로피라진-2-카르본산 메틸 에스테르(87 mg)의 헥사 메틸아인산 트리아미드(1 mL) 용액에, 실온에서, 나트륨 메탄티올레이트(44.6 mg)를 첨가하여, 13시간 30분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(6.8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.63(s, 3H), 4.02(s, 3H), 8.53(d, J=1.4Hz, 1H), 9.07(d, J=1.4Hz, 1H).
(2) 5- 메틸술파닐피라진 -2-카르본산의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(6.8 mg)의 테트라하이드로푸란(500 μL) 용액에, 실온에서 칼륨 트리메틸실라노레이트(6.15 mg)를 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액에 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 수층을 분별하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(6.6 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.67(s, 3H), 8.49(brs, 1H), 9.17(brs, 1H).
제조예 43
5-(3- 메톡시 - 프로핀 -1-일)-피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 65]
Figure 112010052876610-pct00067
(1) 5-(3- 메톡시 - 프로핀 -1-일)-피리딘-2- 카르본산메틸 에스테르의 합성
5-브로모피리딘-2-카르본산 메틸 에스테르(423 mg)의 테트라하이드로푸란(10.6 mL) 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 염화물(82.4 mg), 브롬화 구리(22.3 mg), 메틸프로파르길 에테르(828 μL) 및 트리에틸아민(1.9 mL)을 첨가하여, 실온에서, 19시간 50분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사에 물을 부가하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 브린으로 세정한 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(88.1 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.47(s, 3H), 4.02(s, 3H), 4.36(s, 2H), 7.88(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.10(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 8.78(dd, J=2.0, 0.8Hz, 1H).
(2) 5-(3- 메톡시 - 프로핀 -1-일)-피리딘-2-카르본산의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(33 mg)의 테트라하이드로푸란(1 mL) 용액에 칼륨트리메틸실릴실라노레이트(26.9 mg)를 첨가하여, 실온에서, 1시간 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여, 잔사에 물과 디에틸 에테르를 첨가하여, 수층을 분별하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(25.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.48(s, 3H), 4.37(s, 2H), 7.97(dd, J=8.0, 1.8Hz, 1H), 8.19(dd, J=8.0, 0.8Hz, 1H), 8.66(dd, J=1.8, 0.8Hz, 1H).
제조예 44
(-)-[(4 aS *,5S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5- 플루오로메틸 -4a,7,8,8a- 테트라하이드로-4H,5H -6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
[화학식 66]
Figure 112010052876610-pct00068
(1) 1- 벤질옥시 -3- 부텐 -2-올의 합성
트리메틸술포늄 요오드(19.9 g)의 테트라하이드로푸란(300 mL) 용액에, -25℃에서 2.64 M 부틸 리튬 헥산 용액(35.7 mL)을 부가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 벤질 글리시딜 에테르(5.00 mL)를 가한 후, 2시간 50분간 실온으로 승온하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(6.98 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.44(d, J=3.6 Hz, 1H), 3.38(dd, J=9.6, 8.0 Hz, 1H), 3.55(dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1H), 4.32-4.40(m, 1H), 4.58(s, 2H), 5.18-5.23(m, 1H), 5.33-5.40(m, 1H), 5.79-5.89(m, 1H), 7.28-7.40(m, 5H).
본 제조예 44-(2) - (8)은 제조예 22-(1) - (5)에 준하여 합성하였다. 단, 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈 대신 3-브로모프로피온알데하이드 디메틸 아세탈을 사용하였다.
본 제조예 44-(9) - (11)은 제조예 19-(8) - (10)에 준하여 합성하였다.
(12) [(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -5-일)메탄올의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(720 mg)의 트리플루오로 아세트산(12 mL)과 황산(6 mL)의 혼합 용액에, 0℃에서, 발연 질산(121 μL)을 첨가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 얼음에 붓고, 0℃에서 2 M 수산화 나트륨 수용액을 부가하였다. 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물(908 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.68-1.77(m, 1H), 2.56-2.67(m, 1H), 2.73-2.79(m, 2H), 2.90-3.00(m, 1H), 3.67-3.75(m, 1H), 3.77-3.92(m, 3H), 3.93-4.00(m, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 8.16-8.22(m, 1H), 8.24-8.28(m, 1H).
(13) [(4 aS *,5S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 하이드록시메틸 -4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일)카바 민산 tert-부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(908 mg)의 테트라하이드로푸란(30 mL) 용액에, 디-tert-부틸디카르보네이트(1.16 g)와 트리에틸아민(1.48 mL)을 첨가하여, 실온에서, 5시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(454 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.63-1.71(m, 1H), 2.55-2.77(m, 3H), 2.97-3.08(m, 1H), 3.67-4.02(m, 5H), 7.21-7.27(m, 1H), 8.14-8.24(m, 2H).
(14) [(4 aS *,5S*,8 aS *)-5- 플루오로메틸 -8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일) 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(398 mg)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에, -78℃에서 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황-트리플루오로화물(500 μL)을 첨가하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 그 후, 0℃에서 30분, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(414 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55(s, 9 H), 1.62-1.71(m, 1H), 2.56-2.80(m, 3H), 3.05-3.16(m, 1H), 3.64-4.03(m, 3H), 4.55-4.75(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 8.15-8.24(m, 2H).
본 제조예 44-(15)는 제조예 20-(3)에 준하여 합성하였다.
(16) (-)-[(4 aS *,5S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5- 플루오로메틸 -4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(33 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속 8 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 20 내지 27분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 364 mg으로부터 표제 화합물(174 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.58-1.66(m, 1H), 2.62-2.69(m, 1H), 2.75-2.86(m, 1H), 2.89-2.96(m, 1H), 3.08-3.15(m, 1H), 3.66(brs, 2H), 3.78-4.04(m, 3H), 4.65(dd, J=47.6, 2.8Hz, 2H), 6.52-6.61(m, 2H), 6.85-6.93(m, 1H).
제조예 45
[(4 aS *,8 aS *)-8a-5-아미노-2- 트리플루오로메톡시페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테 르의 합성
[화학식 67]
Figure 112010052876610-pct00069
본 제조예 45는 제조예 8-(2)에서 얻어진 화합물을 출발 원료로 한다.
본 제조예 45-(1) - (3)는 제조예 22-(3) - (5)에 준하여 합성하였다. 단, 2-브로모 플루오로 벤젠 대신 1-브로모-2-트리플루오로 메톡시벤젠을 사용하였다.
(4) N-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(2- 트리플루오로 메톡시페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하 이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(286 mg)의 디클로로메탄(6.41 mL) 용액에, 실온에서, 4 브롬화 탄소(542 mg)와 트리페닐 포스핀(429 mg)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(52.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.65-1.75(m, 1H), 2.55-2.64(m, 1H), 2.77-2.95(m, 2H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.80-4.03(m, 4H), 7.27-7.55(m, 7 H), 8.22-8.27(m, 2H).
(5)-(8) [(4 aS *,8 aS *)-8a-5-아미노-2- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
본 제조예 45-(5)는 제조예 19-(9)에 준하여 합성하고, 본 제조예 45-(6), (7), (8)은 제조예 22-(8), (9), (10)에 준하여 합성하여, 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.54-1.62(m, 1H), 2.45-2.53(m, 1H), 2.67-2.80(m, 1H), 2.83-2.92(m, 1H), 3.09-3.18(m, 1H), 3.69-3.96(m, 6 H), 6.58-6.64(m, 2H), 7.09-7.14(m, 1H).
제조예 46
(-)-[(6S*,7S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-7- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 68]
Figure 112010052876610-pct00070
(1) 1,1- 디메톡시 -프로판-2-올의 합성
피루빅 알데하이드 디메틸 아세탈(10 mL)의 메탄올(50 mL)과 테트라하이드로푸란(50 mL)의 혼합 용액에, 0℃에서, 수소화 붕소 나트륨을 첨가하여 10분간 교반하였다. 실온으로 승온하여, 1시간 20분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 부가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축함으로써, 표제 화합물(9.86 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.20(d, J=6.4Hz, 3H), 2.17(brd, J=3.2 Hz, 1H), 3.44(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.72-3.80(m, 1H), 4.08(d, J=6.4Hz, 1H).
(2) 3-(2,2- 디메톡시 -1- 메틸 - 에톡시 )- 프로펜의 합성
1,1-디메톡시-프로판-2-올(2.49 g)의 디메틸포름아미드(50 mL) 용액에, 0℃에서, 60% 수소화 나트륨(992 mg)을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 동일 온도에서, 아릴 브로마이드(1.96 mL)를 첨가하여, 15분간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.46 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.16(d, J=6.5 Hz, 3H), 3.43(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.48-3.54(m, 1H), 4.03-4.14(m, 2H), 4.18(d, J=5.2 Hz, 1H), 5.14-5.19(m, 1H), 5.25-5.32(m, 1H), 5.87-5.98(m, 1H).
본 제조예 46-(3), (4)는 제조예 24-(3)에 준하여 합성하였다.
본 제조예 46-(5) - (9)는 제조예 22-(2) - (6)에 준하여 합성하였다.
본 제조예 46-(10)은 제조예 19-(9)에 준하여 합성하였다.
본 제조예 46-(11), (12), (13)은 제조예 22-(8), (9), (10)에 준하여 합성하였다.
(14) (-)-[(6S*,7S*,7 aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐 )-7- 메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(12 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 16 내지 21분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 240 mg으로부터 표제 화합물(112 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 0.96(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.49(s, 9 H), 2.81-2.90(m, 1H), 3.30-3.40(m, 1H), 3.43-3.52(m, 1H), 3.61(brs, 2H), 4.10-4.19(m, 1H), 4.20-4.38(m, 2H), 6.56-6.64(m, 2H), 6.87-6.94(m, 1H).
제조예 47
(-)-[(6R*,7S*,7 aS *)-7a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성의 합성
[화학식 69]
Figure 112010052876610-pct00071
(1)-(8) (-)-[(6R*,7S*,7 aS *)-7a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
본 제조예 47은, 제조예 46-(6)에서 수득한 (3S*,3aS*,5R*)-6a-(2-플루오로페닐)-6-메틸-테트라하이드로-푸로[3,4-c]이속사졸을 출발 원료로 사용한다.
본 제조예 47-(1) - (8)는 제조예 46-(7) - (14)에 준하여 합성함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.14(brd, J=6.4Hz, 3H), 1.52(s, 9 H), 2.62-2.70(m, 1H), 3.03-3.15(m, 1H), 3.46-3.60(m, 1H), 3.64(brs, 2H), 4.10-4.23(m, 2H), 4.56-4.65(m, 1H), 6.55-6.62(m, 1H), 6.63-6.67(m, 1H), 6.83-6.90(m, 1H).
제조예 48
(-)-[(4 aS *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 70]
Figure 112010052876610-pct00072
본 제조예 48-(1) - (7)는, 제조예 22-(1) - (5)에 준하여 합성하였다. 단, 브로모 아세트 알데하이드 디에틸 아세탈 대신 3-브로모 프로피온 알데하이드 디메틸 아세탈을 사용하였다.
본 제조예 48-(8), (9)는 제조예 19-(8), (9)에 준하여 합성하고, 본 제조예 48-(10), (11), (12)는 제조예 22-(8), (9), (10)에 준하여 합성하였다.
(13) (-)-[(4 aS *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
전 공정에서 수득한 화합물(44 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OJ-H (2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 2: 8, 유속 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 14 내지 28분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 700 mg으로부터 표제 화합물(223 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.32(d, J=5.2 Hz, 3H), 1.53(s, 9 H), 1.56-1.65(m, 1H), 2.56-2.70(m, 2H), 2.73-2.91(m, 2H), 3.66(brs, 2H), 3.75-3.97(m, 3H), 6.53-6.59(m, 2H), 6.84-6.91(m, 1H).
제조예 49
5- 디플루오로메톡시피리딘 -2-카르본산의 합성
[화학식 71]
Figure 112010052876610-pct00073
(1) 메틸 5- 디플루오로메톡시피리딘 -2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-하이드록시피리딘-2-카르복실레이트(2.5 g)의 DMF 용액에, 탄산 세슘(7.45 g)과 2-클로로-2,2-디플루오로아세토페논(5.75 g)을 첨가하여, 100℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 후, 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(760 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.02(s, 3H), 6.64(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 8.18(d, J=9.2 Hz, 1H), 8.58(d, J=2.8Hz, 1H).
(2) 5- 디플루오로메톡시피리딘 -2-카르본산의 합성
제조예 49-(1)에서 수득한 메틸 5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복실레이트(760 mg)의 메탄올(15 mL) 용액에, 2N 수산화 나트륨 수용액(3.74 mL) 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 염산을 첨가하여, 산성화하였다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 감압하 용매를 증류 제거함으로써, 표제 화합물(482 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 6.67(t, J=71.6 Hz, 1H), 7.72(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 8.28(d, J=8.8Hz, 1H), 8.50(d, J=2.0 Hz, 1H).
제조예 50
5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2-카르본산의 합성
[화학식 72]
Figure 112010052876610-pct00074
(1) 메틸 5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피라진-2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-하이드록시피라진-2-카르복실레이트(700 mg)의 DMF(20 mL) 용액에, 탄산 세슘(2.96 g)과 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트(1.57 g)를 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에, 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(197 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.02(s, 3H), 4.85(q, J=8.0 Hz, 2H), 8.44(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.88(d, J=1.2 Hz, 1H).
(2) 5-(2,2,2- 트리플루오로에톡시)피라진 -2-카르본산의 합성
제조예 50-(1)에서 수득한 메틸 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복실레이트(197 mg)의 THF(5 mL) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(3 mL)과 에탄올(3 mL)을 첨가하여, 15분간 가열 환류하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 수층을 분별하였다. 수층을 염산으로 pH 1으로 조정하고, 수층에 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(87 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.88(q, J=8.4Hz, 2H), 8.37(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.99(d, J=1.2 Hz, 1H).
제조예 51
5-(2,2- 디플루오로에톡시 )피라진-2-카르본산의 합성
[화학식 73]
Figure 112010052876610-pct00075
(1) 메틸 5-(2,2- 디플루오로에톡시 )피라진-2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-하이드록시피라진-2-카르복실레이트(500 mg)의 DMF(20 mL) 용액에, 탄산 세슘(2.12 g)과 2-브로모-1,1-디플루오로 에탄(939 mg)을 첨가하여, 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 후, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(145 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.02(s, 3H), 4.64(dt, J=4.0, 13.2 Hz, 2H), 6.15(tt, J=4.0, 54.8Hz, 1H), 8.39(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.88(d, J=1.2 Hz, 1H).
(2) 5-(2,2- 디플루오로에톡시 )피라진-2-카르본산의 합성
제조예 51-(1)에서 수득한 메틸 5-(2,2-디플루오로에톡시)피라진-2-카르복실레이트(145 mg)의 에탄올(4 mL) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(266 μL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 5N 염산을 첨가하여, 산성 용액으로 만들었다. 반응액에 아세트산 에틸과 브린을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(92 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.68(dt, J=4.0, 13.2 Hz, 2H), 6.16(tt, J=4.0, 54.8Hz, 1H), 8.34(s, 1H), 8.99(d, J=0.8Hz, 1H).
제조예 52
5-(2,2- 디플루오로에톡시 )피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 74]
Figure 112010052876610-pct00076
메틸 5-하이드록시피리딘-2-카르복실레이트(100 mg)의 DMF(4 mL) 용액에, 탄산 세슘(423 mg)과 2-브로모-1,1-디플루오로 에탄(189 mg)을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표기 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체의 에탄올(5 mL) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(262 μL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 5N 염산(1 mL)을 첨가하여, 산성화 하였다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(22.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.33(dt, J=4.0, 12.8Hz, 2H), 6.15(tt, J=4.0, 54.8Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 8.22(d, J=8.8Hz, 1H), 8.34(s, 1H).
제조예 53
5-(2- 플루오로에톡시 )피라진-2-카르본산의 합성
[화학식 75]
Figure 112010052876610-pct00077
(1) 메틸 5-(2- 플루오로에톡시 )피라진-2- 카르복실레이트의 합성
메틸 5-하이드록시피라진-2-카르복실레이트(1 g)의 DMF(30 mL) 용액에, 탄산 세슘(6.34 g)과 1-요오드-2-플루오로 에탄(2.26 g)을 첨가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액에, 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 이어서, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(200 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.00(s, 3H), 4.63-4.86(m, 4H), 8.36(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.87(d, J=1.6 Hz, 1H).
(2) 5-(2- 플루오로에톡시 )피라진-2-카르본산의 합성
제조예 53-(1)에서 수득한 메틸 5-(2-플루오로에톡시)피라진-2-카르복실레이트(200 mg)의 에탄올(4 mL) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(400 μL)을 부가하였다. 반응액이 완전한 용액이 될 때까지 물을 첨가하여, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 5N 염산을 첨가하여, 반응액을 산성화 하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 표제 화합물(150 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 4.67-4.87(m, 4H), 8.27(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.97(d, J=1.2 Hz, 1H).
제조예 54
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 76]
Figure 112010052876610-pct00078
(1)-(4) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 3에 준하여, 제조예 3-(1)에서 수득한 화합물(10 g)로부터, 상기의 공정(2)으로 5-브로모-2-플루오로페닐 붕소산을 사용하고, 공정(3)으로 수소화 리튬 알루미늄 대신 수소화 붕소 리튬/가열 환류 조건을 사용함으로써, 표제 화합물(4.03 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 331[M++H].
제조예 55
(±)-디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3-아미노-5- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 이미드디카르보네이 트의 합성
[화학식 77]
Figure 112010052876610-pct00079
(1)-(2) 에틸 2-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 시클로펜트 -1- 엔카르복실레이 트의 합성
제조예 3에 준하여, 에틸 2-옥소시클로펜탄카르복실레이트(6.8 g)로부터 표제 화합물(12.9 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 313[M++H].
(3) 2-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 시클로펜트 -1- 엔카르본산의 합성
제조예 55-(2)에서 수득한 화합물(12.9 g)의 에탄올(130 mL) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(16.5 mL) 첨가하여, 실온에서 16시간 교반하였다. 에탄올을 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 물(100 mL)과 에테르(150 mL)를 첨가하여, 수층을 분별하였다. 수층을 5N 염산으로 산성화하고, 수층에 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 제조된 고체를 헵탄(150 mL)으로 세정하여, 표제 화합물(10.58 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.96-2.05(m, 2H), 2.80-2.85(m, 4H), 6.96-7.00(m, 1H), 7.15-7.18(m, 1H), 7.22-7.24(m, 1H).
(4) [2-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 ) 시클로펜트 -1- 에닐 ]메탄올의 합성
제조예 55-(3)에서 수득한 화합물(10.6 g), 트리에틸아민(5.41 mL)의 테트라하이드로푸란(230 mL) 용액에, 질소 분위기 하 -20℃에서, 이소부틸클로로포르메이트(5.08 mL)를 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반한 후에, 셀라이트 상에서 생성된 불용물을 여과 제거하였다. 여과액을 수소화 나트륨 붕소 수용액(2.81 g/162 mL)에 0 내지 -10℃에서 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 실온으로 승온하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(9.3 g)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.93-2.05(m, 2H), 2.66-2.76(m, 4H), 4.30(d, J=2.8Hz, 2H), 6.89-6.92(m, 1H), 7.11-7.19(m, 2H).
(5)-(6) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 3에 준하여 제조예 55-(4)에서 수득한 화합물(9.3 g)로부터 표제 화합물(12.2 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 331[M++H].
(7) (±)-[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 55-(6)에서 수득한 화합물(1 g)의 테트라하이드로푸란(30 mL) 용액에, 트리에틸아민(1.11 mL)과 디-tert-부틸디카르보네이트(1.16 g)를 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.03 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 431[M++H].
(8) (±)-디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모 -5- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 이미드디카르보네이 트의 합성
제조예 55-(7)에서 수득한 화합물(1.03 g)의 아세토니트릴(20 mL) 용액에, 4-디메틸아미노 피리딘(880 mg)과 디-tert-부틸디카르보네이트(1.05 g)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 다시 브린으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.12 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z531[M++H].
(9) (±)-디- tert -부틸{(4 aR *,7 aS *)-7a-[3- 플루오로 -5-(4,4,5,5- 테트라 메틸-1,3,2- 디옥사보란 -2-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타 [d][ 1,3]티아진 -2-일} 이미드디카르보네이트의 합성
제조예 55-(8)에서 수득한 화합물(635 mg), 비스(피나콜라토)디보란(3.04 g), 아세트산 칼륨(471 mg), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(87.5 mg)의 DMF(12 mL) 용액을, 질소 분위기 하에서, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복구시켰다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 다시, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(692 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z577[M++H].
(10) (±)-디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 아지도 -5- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 이미드디카르보네이 트의 합성
제조예 55-(9)에서 수득한 화합물(695 mg), 아지드화 나트륨(118 mg), 아세트산 구리(II)(44 mg)의 메탄올(15 mL) 용액을, 실온에서 72시간 교반하였다. 반응액에, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(370 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 492[M++H].
(11) (±)-디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3-아미노-5- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일] 이미드디카르보네이 트의 합성
제조예 55-(10)에서 수득한 화합물(370 mg)의 테트라하이드로푸란(8 mL) 용액에, 물(2 mL)과 트리페닐 포스핀(257 mg)을 첨가하여, 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 또한 40시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시켰다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(103 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 466[M++H].
제조예 56
(-)-[(4 aS *,8 aR *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4,4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 78]
Figure 112010052876610-pct00080
(1) 4- 알릴옥시 - 2(2-플루오로페닐)부티로니트릴의 합성
2-플루오로페닐 아세토니트릴(10 g), 톨루엔-4-술폰산 2-알릴옥시 에틸 에스테르(19 g), 18-크라운-6(3.91 g)의 테트라하이드로푸란(400 mL) 용액에, 빙냉하에, tert-부톡시칼륨(9.93 g)을 부가하였다. 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 또한 4시간 교반하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(10.9 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.18(q, J=6.4Hz, 2H), 3.46-3.52(m, 1H), 3.60-3.66(m, 1H), 3.99(d, J=6.4Hz, 2H), 4.35(t, J=7.2 Hz, 1H), 5.21-5.87(m, 2H), 5.86-5.96(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.30-7.35(m, 1H), 7.42-7.47(m, 1H).
(2) 4-(2,3- 디하이드록시 - 프로폭시 )-2-(2- 플루오로페닐 )- 부티로니트릴의 합성
제조예 56-(1)에서 수득한 화합물(10.9 g), 4-메틸모르폴린 4-옥시드(8.75 g)의 아세톤/수(2/1, 390 mL) 용액에, 빙냉하에, 4 산화 오스뮴(2.5 wt%, tert-부틸 알코올 용액, 15.6 mL)을 부가하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 15시간 교반하였다. 반응액에, 아황산 수소 나트륨(5.18 g)을 첨가하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응액에, 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(10.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.99-2.02(m, 1H), 2.17-2.22(m, 2H), 2.53-2.57(m, 1H), 3.50-3.59(m, 3H), 3.61-3.76(m, 3H), 3.87-3.91(m, 1H), 4.32(t, J=6.4Hz, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.32-7.38(m, 1H), 7.45-7.50(m, 1H).
(3) 4-[3-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시 )-2- 하이드록시프로폭시 ]-2-(2- 플루오로페닐 ) 부티로니트릴의 합성
제조예 56-(2)에서 수득한 화합물(10.5 g)의 DMF(125 mL) 용액에, 빙냉하에, 이미다졸(7.05 g)과 tert-부틸 디페닐 클로로 실란(12.3 mL)을 부가하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 다시, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(16.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.07(s, 9 H), 2.11-2.18(m, 2H), 2.47-2.49(m, 1H), 3.45-3.55(m, 3H), 3.59-3.64(m, 1H), 3.69-3.71(m, 2H), 3.88-3.91(m, 1H), 4.21-4.26(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 7.36-7.45(m, 7 H), 7.64-7.68(m, 4H).
(4) 트리플루오로메탄술폰산 1-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시메틸 )-2-[3- 시아노 3-(2- 플루오로페닐 ) 프로폭시 ]에틸 에스테르의 합성
질소 분위기 하에서, 제조예 56-(3)에서 수득한 화합물(16.4 g), N,N-디이소프로필 에틸아민(17.4 mL)의 디클로로메탄(330 mL) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 동일 온도에서, 반응액에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물(8.28 mL)을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온으로 승온하면서, 6시간 교반하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축하여, 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(15.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.07(s, 9 H), 2.12-2.17(m, 2H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.62-3.80(m, 3H), 3.85-3.87(m, 2H), 4.23-4.28(m, 1H), 5.01-5.04(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.37-7.48(m, 6 H), 7.52-7.67(m, 4H), 7.67-7.73(m, 1H).
(5) 3-( tert - 부틸디페닐실라닐옥시메틸 )-4-(2- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴의 합성
제조예 56-(4)에서 수득한 화합물(15.1 g), 18-크라운-6(1.28 g)의 테트라하이드로푸란(250 mL) 용액에, 빙냉하에, 칼륨 tert-부톡시드(2.98 g)를 부가하였다. 반응액을 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(11.1 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 496[M++Na].
(6) 4-(2- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시메틸 - 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴의 합성
제조예 56-(5)에서 수득한 화합물(11.1 g)의 테트라하이드로푸란(240 mL) 용액에, 테트라 부틸 암모늄 플루오로화물(1 M 테트라하이드로푸란 용액, 46.9 mL)을 적하하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(4.0 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z236[M++H].
(7) (±)-(3R*,4S*)-4-(2- 플루오로페닐 )-3- 메톡시메톡시메틸 - 테트라하이드로피란 -4- 카르보니트릴의 합성
제조예 56-(6)에서 수득한 화합물(4 g)의 디클로로메탄(100 mL) 용액에, N,N-디이소프로필 에틸아민(14.8 mL)과 클로로메틸 메틸 에테르(3.87 mL)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에 물과 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.65 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.00(d, J=11.6 Hz, 1H), 2.38-2.46(m, 1H), 2, 72(d, J=8.8Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.0, 9.6 Hz, 1H), 3.19(s, 3H), 3.62(t, J=9.6 Hz, 1H), 3.99-4.06(m, 2H), 4.17(d, J=12.0 Hz, 2H), 4.37-4.43(m, 2H), 7.14-7.21(m, 3H), 7.36-7.41(m, 1H).
(8) (±)-(3R*,4S*)-4-(2- 플루오로페닐 )-3- 메톡시메톡시메틸 - 테트라하이드로피란 -4-카르복스아미드 의 합성
제조예 56-(7)에서 수득한 화합물(1.65 g)의 tert-부틸 알코올(35 mL) 용액에, 수산화 칼륨(1.33 g)을 부가하였다. 반응액을 6시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온로 냉각시켰다. 반응액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 다시 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.37 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.18-2.32(m, 2H), 2.86-2.90(m, 1H), 3.02(dd, J=3.2, 9.6 Hz, 1H), 3.23(s, 3H), 3.58-3.72(m, 2H), 3.99-4.15(m, 3H), 4.44-4.48(m, 2H), 5.30-5.55(m, 2H), 7.04-7.10(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.29-7.35(m, 2H).
(9) (±)-(3R*,4S*)-4-(2- 플루오로페닐 )-3- 메톡시메톡시메틸 - 테트라하이드로피란 -4-일 아민의 합성
제조예 56-(8)에서 수득한 화합물(1.37 g)의 아세토니트릴/물(35 mL/15 mL) 용액에, [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(2.36 g)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 5N 수산화 나트륨과 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(619 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z270[M++H].
(10) (±)-1- 벤조일 -3-[(3R*,4S*)-4-(2- 플루오로페닐 )-3- 메톡시메톡시메틸 - 테트라하이드로피란 -4-일] 티오우레아의 합성
제조예 56-(9)에서 수득한 화합물(619 mg)의 디클로로메탄(15 mL) 용액에, 벤조일이소시아네이트(412 mg)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(956 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.24-2.33(m, 1H), 2.58(d, J=9.2 Hz, 1H), 2.99-3.03(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.55(dd, J=1.6, 14.0 Hz, 1H), 3.71-3.84(m, 2H), 3.98-4.08(m, 2H), 4.19(d, J=12.4Hz, 1H), 4.41-4.45(m, 2H), 6.99-7.06(m, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.26-7.38(m, 2H), 7.52(t, J=7.2 Hz, 2H), 7.63(tt, J=2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.84-7.87(m, 2H), 8.76(s, 1H), 11.7(s, 1H).
(11) (±)-1- 벤조일 -3-[(3S*,4S*)-4-(2- 플루오로페닐 )-3- 하이드록시메틸테트라하이드로피란 -4-일] 티오우레아의 합성
제조예 56-(10)에서 수득한 화합물(956 mg)의 메탄올(20 mL) 용액에, 진한 염산(1 mL)을 부가하였다. 반응액을 4시간 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(465 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 411[M++Na].
(12)-(15) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 56-(11)에서 수득한 화합물(465 mg)로부터 제조예 9에 준하여 표제 화합물(58 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 382[M++H].
(16) (-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테 르의 합성
제조예 56-(15)에서 수득한 화합물(19 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 15.3 내지 18.3분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 58 mg으로부터 표제 화합물(23 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 382[M++H].
제조예 57
(-)-[(4 aR *,7S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스 테르의 합성
[화학식 79]
Figure 112010052876610-pct00081
(1) 1,1- 디에톡시헵트 -6-엔-3-올의 합성
옥살릴클로라이드(4.07 mL, 비중 1.455 g/cm3)의 디클로로메탄(200 mL) 용액을 질소 분위기 하 -78℃로 냉각한 후, DMSO(6.62 mL, 비중 1.101 g/cm3)의 디클로로메탄(50 mL) 용액을 내부 온도 -60℃을 넘지 않도록 천천히 가하였다. 15분간 교반한 후, 3,3-디에톡시-1-프로판올의 디클로로메탄(50 mL)을 내부 온도 -65℃를 넘지 않도록 천천히 가하였다. 또한, 1시간 45분간 계속 교반한 후, TEA(25.9 mL)를 천천히 첨가하고, 첨가 종료 후 그대로 30분간 계속 교반하였다. 실온으로 승온한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 계속 교반하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 디에틸 에테르에 현탁하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 THF(60 mL)를 첨가하여 질소 분위기 하의 얼음조에서 충분히 냉각시켰다. 여기에 브롬화 3-부테닐마그네슘의 THF 용액(0.5 M, 100 mL)을 내부 온도 10℃를 넘지 않도록 천천히 가하였다. 첨가 종료 후 서서히 실온으로 승온하면서 13시간 30분간 교반하였다. 반응계에 천천히 물을 첨가하여 계속 교반한 후, 아세트산 에틸과 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 더욱 교반하였다. 수층을 분리한 후, 얻어진 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 감압 농축한 후, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(3.71 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.19-1.25(m, 6 H), 1.50-1.64(m, 2H), 1.77-1.79(m, 2H), 2.10-2.24(m, 2H), 3.18(s, 1H), 3.49-3.58(m, 2H), 3.62-3.78(m, 2H), 3.83(bs, 1H), 4.69-4.71(m, 1H), 4.95-5.06(m, 2H), 5.79-5.89(m, 1H)
(2) 7,7- 디에톡시 -5- 메톡시헵트 -1-엔의 합성
제조예 57-(1)에서 수득한 1,1-디에톡시헵트-6-엔-3-올(3.07 g)에 DMF(30 mL)를 첨가하여 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각한 후, 수소화 나트륨(60%, 699 mg)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 옥화 메틸(1.8 mL, 비중 2.28 g/cm3)를 첨가하여 1시간 50분간 교반한 후, 실온으로 승온하여 또한 1시간 30분간 교반하였다. 수소화 나트륨(60%, 300 mg)과 옥화 메틸(0.9 mL, 비중 2.28 g/cm3)를 더욱 첨가하여 2시간 30분간 교반한 후, 물과 포화 염화 암모늄 수용액을 천천히 첨가하여 계속 교반하였다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(2.98 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.19-1.23(m, 6 H), 1.56-1.63(m, 2H), 1.70-1.84(m, 2H), 2.08-2.14(m, 2H), 3.31-3.37(m, 4H), 3.46-3.56(m, 2H), 3.62-3.71(m, 2H), 4.66(dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 4.94-5.06(m, 2H), 5.76-5.88(m, 1H)
(3) 3- 메톡시헵트 -6- 에날 옥심의 합성
제조예 57-(2)에서 수득한 7,7-디에톡시-5-메톡시헵트-1-엔(2.98 g)에 80% 포름산 수용액(30 mL)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 또한, 75%에탄올 수용액(64 mL)을 부가한 후, 아세트산 나트륨(3.75 g)과 하이드록실 아민 염산염(1.92 g)을 첨가하여 계속 1시간 20분간 교반하였다. 약 40 mL이 될 때까지 용매를 감압 농축한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액(3회), 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.95 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51-1.74(m, 2H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.35-2.68(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.38-3.46(m, 1H), 4.96-5.08(m, 2H), 5.76-5.86(m, 1H), 6.84-6.86and7.47-7.49(m, total 1H), 7.56and7.97(br, total 1H)
(4) (±)-(3 aR *,6S*)-6- 메톡시 -3,3a,4,5,6,7- 헥사하이드로벤조[c]이속사졸의 합성
제조예 57-(3)에서 수득한 3-메톡시헵트-6-에날 옥심(1.95 g)의 디클로로메탄 용액에 치아염소산 나트륨 수용액(5%, 18.5 mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 10분간 교반하였다. 과잉의 치아염소산 나트륨을 티오 황산 나트륨으로 분해한 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(796 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(ddt, J=2.0, 3.6, 14.0, 1H), 1.68-1.79(m, 1H), 1.90-1.97(m, 1H), 2.05-2.13(m, 1H), 2.20(ddd, J=1.6, 7.6, 11.2 Hz, 1H), 3.04(td, J=2.4, 14.8Hz, 1H), 3.13-3.21(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.78(t, J=2.4Hz, 1H), 3.79(dd, J=8.0, 11.2 Hz, 1H), 4.53(dd, J=7.6, 10.0 Hz, 1H)
(5) (±)-(3 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시옥타하이드로벤조[c]이속사졸의 합성
질소 분위기 하, 2-브로모 플루오로 벤젠(1.23 mL, 비중 1.614 g/cm3)에 THF(3 mL)와 톨루엔(20 mL)을 첨가하여 -78℃로 냉각하였다. 내부 온도 -60℃이하로 유지되도록 천천히 n-부틸 리튬의 헥산 용액(3.9 mL, 2.63 M)을 부가하였다. 첨가 종료 후 그대로 10분간 교반하였다. 천천히 3불화 붕소 디에틸 에테르 착체(1.29 mL)를 가한 후, 제조예 57-(4)에서 수득한 (±)-(3aR*,6S*)-6-메톡시-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로벤조[c]이속사졸(796 mg)의 톨루엔(10 mL) 용액을 내부 온도 -60℃ 이하로 유지되도록 천천히 가하였다. 첨가 종료 후 그대로 1시간 50분간 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 부가한 후 실온으로 승온하여 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 계속 교반하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(711 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z252[M+H]
(6) (±)-1- 벤조일 -3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 메틸-5- 메톡시시클로헥실 ] 티오우레아의 합성
제조예 57-(5)에서 수득한 (±)-(3aR*,6S*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시옥타하이드로벤조[c]이속사졸(872 mg)을 아세트산(20 mL)에 용해한 후, 아연 분말(2.27 g)을 첨가하여 실온에서 14시간 10분간 교반하였다. 고체를 셀라이트로 여과에 의해 제거한 후, 셀라이트를 아세트산 에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸 용해한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 격렬하게 흔들었다. 유기층을 분리한 후, 수층을 다시 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 조합한 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 디클로로메탄(7 mL)에 용해한 후, 벤조일이소티오시아네이트(524 μL, 비중 1.21 g/cm3)를 첨가하여 실온에서 16시간 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(453 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.67-1.76(m, 2H), 2.05(br, 3H), 2.26(br, 2H), 2.63(br, 1H), 3.39(s, 3H), 3.57(br, 1H), 3.67(br, 1H), 3.78(br, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.13(s, 1H), 7.51-7.62(m, 4H), 7.87-7.88(m, 2H), 8.83(s, 1H), 11.60(s, 1H)
(7) (±)-N-[(4 aR *,7S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 18-(5)의 방법에 따라, 제조예 57-(6)에서 수득한 (±)-1-벤조일-3-[(1S*,2R*,5S*)-1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시메틸-5-메톡시 시클로 헥실]티오우레아(453 mg)에 디클로로메탄(20 mL)과 피리딘(264 μL, 비중 0.978 g/cm3)를 첨가하여, 질소 분위기 하 -78℃로 냉각하고 15분간 교반하였다. 반응 용액에 트리플루오로메탄술폰산 무수물(358 μL, 비중 1.72 g/cm3)를 천천히 가하였다. 첨가 종료 후 15분간 교반하고, 그 후 0℃까지 승온하면서 또한, 1시간 교반하였다. 아세트산 에틸을 부가한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물과 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(268 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 399[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.52(m, 1H), 1.72(tt, J=3.2, 13.6 Hz, 1H), 2.18-2.30(m, 3H), 2.43(dd, J=3.6, 15.2 Hz, 1H), 2.61(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.90(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.95-3.01(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.63(t, J=2.8Hz, 1H), 7.07(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.15(dt, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.38-7.43(m, 3H), 7.45-7.49(m, 1H), 8.26(dd, J=1.6, 8.4Hz, 2H)
(8) (±)-(4 aR *,7S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 57-(7)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(268 mg)를 메탄올(8 mL)에 용해한 후, DBU(202 μL, 비중 1.018 g/cm3)를 첨가하여 가열 환류하 4시간 15분간 교반하였다. 그 후 64℃로 13시간 30분간 교반하였다. 또한, 그 후 가열 환류하 9시간 30분간 교반하였다. 실온까지 빙냉한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(150 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.37-1.40(m, 1H), 1.66-1.73(m, 1H), 2.05-2.19(m, 3H), 2.35-2.39(m, 1H), 2.58-2.60(m, 1H), 2.72-2.75(m, 1H), 2.81-2.90(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.61(br, 1H), 6.98-7.03(m, 1H), 7.09-7.12(m, 1H), 7.20-7.23(m, 1H), 7.38(br, 1H)
(9) (±)-[(4 aR *,7S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(8)에서 수득한 (±)-(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(150 mg)에 TFA(1 mL)와 진한 황산(0.5 mL)을 첨가하여 얼음조에서 충분히 냉각한 후, 발연 질산(27.3 μL)을 천천히 가하였다. 첨가 종료 후 그대로 15분간 계속 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석한 후 분쇄 얼음에 천천히 따랐다. 5 N 수산화 나트륨 수용액을 알칼리성이 될 때까지 가한 후, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사에 THF(2.5 mL)와 물(2.5 mL), 2 탄산 디-tert-부틸(170 mg)을 실온에서 첨가하여, 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 아세트산 에틸과 물을 부가한 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(138 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 440[M+H]
(10) (±)-[(4 aR *,7S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(9)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(138 mg)에 에탄올(5 mL), 포화 염화 암모늄 수용액(0.5 mL), 철 분말(175 mg)을 첨가하여 가열 환류하 30분간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 잔사를 디클로로메탄에 현탁하고 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(98 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.42-1.49(m, 1H), 1.53(s, 9 H), 1.66-1.70(m, 1H), 2.06-2.10(m, 1H), 2.14-2.19(m, 2H), 2.38(dd, J=3.6, 15.2 Hz, 1H), 2.49-2.54(m, 1H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.58-3.60(m, 1H), 3.66(br, 2H), 6.52-6.56(m, 1H), 6.62(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 6.84(dd, J=8.4, 12.4Hz, 1H)
(11) (-)-[(4 aR *,7S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(10)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 85: 15, 유속: 10 mL/분, 1 사이클에 약 10 mg을 0.5 mL의 에탄올에 용해한 것을 충전)로 광학 분리하고, 체류 시간 18.1 내지 21.2분의 성분을 모아 표제 화합물(41 mg,＞99% ee, 선광도(-))을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.46(m, 1H), 1.53(s, 9 H), 1.67-1.70(m, 1H), 2.06-2.18(m, 3H), 2.36-2.39(m, 1H), 2.50-2.53(m, 1H), 2.86-2.89(m, 2H), 3.31(s, 3H), 3.58(br, 1H), 3.67(br, 2H), 6.53-6.55(m, 1H), 6.60-6.62(m, 1H), 6.81-6.86(m, 1H)
제조예 58
(-)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스 테르의 합성
[화학식 80]
Figure 112010052876610-pct00082
(1) [1-(2,2- 디에톡시에틸 ) 펜트 -4- 에닐옥시메틸 ]벤젠의 합성
제조예 57-(1)에서 수득한 1,1-디에톡시헵트-6-엔-3-올(3.71 g)에 DMF(40 mL)와 브롬화 벤질(2.4 mL, 비중 1.44 g/cm3)을 첨가하여 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각한 후, 수소화 나트륨(60%, 883 mg)을 첨가하여 60분간 교반하였다. 브롬화 벤질(1.09 mL)을 더욱 첨가하여 1시간 교반하였다. 수소화 나트륨(60%, 116 mg)을 더욱 첨가하여 서서히 실온으로 승온하면서 1시간 50분간 교반하였다. 또한, 옥화 테트라 부틸 암모늄(680 mg)을 첨가하여 1시간 10분간 교반하였다. 물과 포화 염화 암모늄 수용액을 천천히 첨가하여 계속 교반한 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4.06 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.19(dt, J=4.4, 7.2 Hz, 6 H), 1.63-1.70(m, 2H), 1.76-1.93(m, 2H), 2.11-2.17(m, 2H), 3.39-3.54(m, 2H), 3.56-3.69(m, 3H), 4.46-4.56(m, 2H), 4.68(dd, J=4.0, 7.2 Hz, 1H), 4.95-4.97(m, 1H), 4.99-5.05(m, 1H), 5.82(tdd, J=6.8, 10.0, 16.8Hz, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.32-7.36(m, 4H)
(2) 3- 벤질옥시헵트 -6- 에날 옥심의 합성
제조예 57-(3)의 방법에 따라, 제조예 58-(1)에서 수득한[1-(2,2-디에톡시에틸)-펜트-4-에닐옥시메틸]벤젠(3.71 g)으로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제 없이, 표제 화합물(3.53 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.59-1.81(m, 2H), 2.11-2.23(m, 2H), 2.42-2.51(m, 1H), 2.65-2.68(m, 1H), 3.64(td, J=6.0, 18.4Hz, 1H), 4.50-4.58(m, 2H), 4.95-5.04(m, 2H), 5.73-5.85(m, 1H), 6.86-6.89 and7.48-7.51(m, total 1H), 7.17and7.53(br, total 1H), 7.29(br, 1H), 7.34(s, 4H)
(3) 6- 벤질옥시 -3,3a,4,5,6,7- 헥사하이드로벤조[c]이속사졸의 합성
제조예 57-(4)의 방법에 따라, 제조예 58-(2)에서 수득한 3-벤질옥시헵트-6-에날 옥심(3.53 g)으로부터 표제 화합물(2.91 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z232[M+H]
(4) (±)-(3 aR *,6R*,7 aS *)-6- 벤질옥시 -7a-(2- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로벤조 [ c]이속사졸의 합성
제조예 57-(5)의 방법에 따라, 제조예 58-(3)에서 수득한 6-벤질옥시-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로벤조[c]이속사졸(2.91 g)로부터, 표제 화합물(1.69 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.38-1.49(m, 1H), 1.59-1.69(m, 1H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.12-2.17(m, 1H), 2.22-2.35(m, 2H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.50-3.58(m, 2H), 3.67(d, J=6.8Hz, 1H), 4.52(s, 2H), 5.77(br, 1H), 7.03(ddd, J=1.6, 8.0, 12.4Hz, 1H), 7.13(dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.35(m, 6 H), 7.82(dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H)
(5) (±)-1- 벤조일 -3-[(1S*,2R*,5R*)-5- 벤질옥시 -1-(2- 플루오로페닐 )-2-하이드록시메틸시클로헥실] 티오우레아의 합성
제조예 57-(6)의 방법에 따라, 제조예 58-(4)에서 수득한 (±)-(3aR*,6R*,7aS*)-6-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐)옥타하이드로벤조[c]이속사졸(1.69 g)로부터, 표제 화합물(2.26 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.76(m, 1H), 1.83-1.87(m, 1H), 2.14-2.25(m, 3H), 2.42-2.45(m, 2H), 3.66(br, 2H), 3.84(br, 1H), 4.49-4.64(m, 2H), 6.94-7.14(m, 5H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.40-7.49(m, 3H), 7.55-7.60(m, 3H), 8.57(br, 1H), 11.57(br, 1H)
(6) (±)-N-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-7-벤질옥시-8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 57-(7)의 방법에 따라, 제조예 58-(5)에서 수득한 (±)-1-벤조일-3-[(1S*,2R*,5R*)-5-벤질옥시-1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시메틸시클로헥실]티오우레아(2.26 g)로부터, 표제 화합물(1.81 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 475[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.59-1.69(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 1.97-2.10(m, 1H), 2.27-2.32(m, 2H), 2.41-2.47(m, 1H), 2.62(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.78-3.86(m, 1H), 4.58(s, 2H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.24-7.28(m, 1H), 7.30-7.36(m, 6 H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.49-7.54(m, 1H) 8.24-8.27(m, 2H)
(7) (±)-(4 aR *,7R*,8 aS *)-7- 벤질옥시 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 58-(6)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,7R*,8aS*)-7-벤질옥시-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(1.81 g)를 메탄올(60 mL)에 용해한 후, DBU(1.14 mL, 비중 1.018 g/cm3)를 첨가하여 가열 환류하 3시간 교반하였다. 그 후 64℃에서 14시간 교반하였다. 실온까지 빙냉한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.20 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53-1.63(m, 2H), 1.76-1.88(m, 1H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.26-2.30(m, 2H), 2.58(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.68-2.74(m, 1H), 2.85(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.63-3.71(m, 1H), 4.42(br, 2H), 4.52-4.59(m, 2H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.10(dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 3H), 7.29-7.34(m, 4H)
(8) (±)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 하이드록시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(7)에서 수득한 (±)-(4aR*,7R*,8aS*)-7-벤질옥시-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(1.2 g)을 진한 염산(120 mL) 중에서 가열 환류하 3시간 10분간 교반하였다. 실온으로 냉각하고 용매를 감압 농축한 후, 잔사에 1 N 수산화 나트륨 수용액(16.2 mL), THF(16 mL), 2 탄산 디-tert-부틸(1.06 g)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 1시간 30분 후, 또한 2 탄산 디-tert-부틸(0.35 g)을 첨가하여 12시간 30분간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하면서 계속 교반한 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.31 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.55-1.65(m, 1H), 1.71-1.76(m, 1H), 1.96-2.20(m, 3H), 2.32-2.38(m, 1H), 2.52-2.54(m, 1H), 2.79-2.87(m, 2H), 3.95-4.00(m, 1H), 7.08(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H)
(9) (±)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 하이드록시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일]-(4-메톡시벤질) 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(8)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-7-하이드록시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(500 mg)를 DMF(10 mL)에 용해하여, 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각하였다. 거기에 염화 파라메톡시벤질(161 μL, 비중 1.154 g/cm3)과 탄산칼륨(247 mg)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 그 후 반응 용액을 실온으로 승온하여 19시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 계속 교반한 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(541 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z501[M+H]
(10) (±)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일]-(4-메톡시벤질) 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(9)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-7-하이드록시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]-(4-메톡시벤질)카바민산 tert-부틸 에스테르(541 mg)를 DMF(5 mL)에 용해하여, 옥화 메틸(113 μL, 비중 2.28 g/cm3)를 가한 후 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각하였다. 수소화 나트륨(60%, 55 mg)을 첨가하여 1시간 45분간 교반하였다. 그 후 옥화 메틸(113 μL, 비중 2.28 g/cm3)과 수소화 나트륨(60%, 55 mg)을 첨가하고 실온으로 승온하여 1시간 45분간 교반하였다. 그 후 또한, 옥화 메틸(113 μL, 비중 2.28 g/cm3)을 첨가하고 13시간 교반하였다. 반응 용액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 계속 교반한 후, 수층을 분리하였다. 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(409 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.32-1.42(m, 1H) 1.47-1.52(m, 2H), 1.53(s, 9 H), 1.95-1.99(m, 1H), 2.10-2.16(m, 1H), 2.26-2.31(m, 1H), 2.47(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.59-2.64(m, 1H), 2.77(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.92-5.04(m, 2H), 6.85-6.88(m, 2H), 6.96-7.05(m, 3H), 7.18-7.23(m, 1H), 7.31-7.34(m, 2H)
(11) (±)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(9)의 방법에 따라, 발연 질산을 82.1μL(비중 1.52 g/cm3, 원료에 대하여 2.6 당량)을 사용하고, 제조예 58-(10)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]-(4-메톡시벤질)카바민산 tert-부틸 에스테르(409 mg)로부터, 표제 화합물(283 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.38-1.52(m, 2H), 1.54(s, 9 H), 1.70-1.74(m, 1H), 1.89-1.92(m, 1H), 2.08-2.24(m, 3H), 2.56-2.60(m, 1H), 2.74-2.81(m, 2H), 3.35-3.39(m, 4H), 7.20-7.25(m, 1H), 8.12-8.21(m, 2H)
(12) (±)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(10)의 방법에 따라, 정제를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 행하고, 제조예 58-(11)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(283 mg)로부터, 표제 화합물(221 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.30-1.49(m, 1H), 1.53(s, 9 H), 1.70-1.77(m, 1H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.09-2.12(m, 1H), 2.23-2.29(m, 2H), 2.52(dd, J=2.4, 12.8Hz, 1H), 2.81-2.91(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.42-3.47(m, 1H), 3.65(br, 2H), 6.49-6.57(m, 2H), 6.83-6.88(m, 1H)
(13) (-)-[(4 aR *,7R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-7- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(12)에서 수득한 (±)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(221 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 70: 30, 유속: 10 mL/분, 1 사이클에 약 35 mg을 1 mL의 에탄올에 용해하여 충전)로 광학 분리하고, 체류 시간 17.8 내지 23.7분의 성분을 모아 표제 화합물(93 mg,＞99% ee, 선광도(-))를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.49(m, 1H), 1.54(s, 9 H), 1.71-1.75(m, 1H), 1.89-1.99(m, 1H), 2.09-2.12(m, 1H), 2.23-2.29(m, 2H), 2.50-2.53(m, 1H), 2.81-2.91(m, 2H), 3.36(s, 3H), 3.44-3.49(m, 1H), 3.65(br, 2H), 6.49-6.52(m, 1H), 6.53-6.57(m, 1H), 6.83-6.88(m, 1H)
제조예 59
(±)-N-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드 및 (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H-벤 조[d][1,3]티아 진-2-일] 벤즈 아미드의 합성
[화학식 81]
Figure 112010052876610-pct00083
(1) 7,7- 디메톡시헵트 -1-엔-4-올의 합성
4,4-디메톡시 부틸 알데하이드(Org.Biomol.Chem.4(2006) 2158)(5.47 g)를 THF(55 mL)에 용해하여, 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각한 후, 염화 알릴 마그네슘의 THF 용액(62.1 mL, 1 M)을 천천히 가하였다. 첨가 종료 후 3시간 계속 교반하였다. 천천히 물을 부가한 후, 아세트산 에틸과 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 계속 교반하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.55 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.44-1.62(m, 2H), 1.67-1.86(m, 2H), 2.09(d, J=3.6, 1H), 2.14-2.23(m, 1H), 2.24-2.32(m, 1H), 3.34(s, 6 H), 3.63-3.69(m, 1H), 4.38-4.41(m, 1H), 5.11(d, J=1.2 Hz, 1H), 5.13-5.16(m, 1H), 5.78-5.89(m, 1H)
(2) 4,7,7- 트리메톡시헵트 -1-엔의 합성
제조예 59-(1)에서 수득한 7,7-디메톡시헵트-1-엔-4-올(6.16 g)을 1-메틸-2-피롤리디논(60 mL)에 용해하여, 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각한 후, 수소화 나트륨(60%, 2.12 g)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 옥화 메틸(6.61 g, 2.28 g/cm3)를 더욱 첨가하여 2시간 10분간 계속 교반하였다. 천천히 물을 부가한 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 계속 교반하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.83 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47-1.76(m, 4H), 2.20-2.33(m, 2H), 3.20-3.26(m, 1H), 3.32(s, 6 H), 3.34(s, 3H), 4.36(t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05-5.10(m, 2H), 5.76-5.86(m, 1H).
(3) 4- 메톡시헵트 -6- 에날 옥심의 합성
제조예 57-(3)의 방법에 따라, 제조예 59-(2)에서 수득한 4, 7,7-트리메톡시헵트-1-엔(5.83 g)로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제없이, 표제 화합물(4.61 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.73(m, 2H), 2.21-2.36(m, 3H), 2.46(dt, J=5.6, 8.0 Hz, 1H), 3.21-3.28(m, 1H), 3.36(d, J=3.6 Hz, 3H), 5.06-5.13(m, 2H), 5.70-5.86(m, 1H), 6.74-6.77and7.43-7.46(m, total 1H), 7.44and7.82(br, total 1H).
(4) 5- 메톡시 -3,3a,4,5,6,7- 헥사하이드로벤조[c]이속사졸의 합성
제조예 57-(4)의 방법에 따라, 제조예 59-(3)에서 수득한 4-메톡시헵트-6-에날 옥심(4.61 g)로부터, 표제 화합물(3.95 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z156[M+H]
(5) (±)-(3aR*,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시옥타하이드로벤조 [c]이속사졸의 합성
제조예 57-(5)의 방법에 따라, 제조예 59-(4)에서 수득한 5-메톡시-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로벤조[c]이속사졸(3.95 g)로부터, 표제 화합물(5.60 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z252[M+H]
(6) (±)-[(1R*,2S*)-2-아미노-2-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시시클로헥실 ]메탄올의 합성
제조예 59-(5)에서 수득한 (±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐)-5-메톡시옥타하이드로벤조[c]이속사졸(5.60 g)를 아세트산(128 mL)에 용해한 후, 아연 분말(14.1 g)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 고체를 셀라이트로 여과에 의해 제거한 후, 셀라이트를 아세트산 에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축하였다. 잔사를 아세트산 에틸 용해한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 격렬하게 흔들었다. 유기층을 분리한 후, 수층을 다시 아세트산 에틸로 2회 추출하였다. 맞춘 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(5.49 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z254[M+H]
(7) (±)-1- 벤조일 -3-[(1S*,2R*)-1-(2- 플루오로페닐 )-2- 하이드록시 메틸 -4-메톡시시클로헥실] 티오우레아의 합성
제조예 59-(6)에서 수득한 (±)-[(1R*,2S*)-2-아미노-2-(2-플루오로페닐)-5-메톡시시클로헥실]메탄올(5.49 g)를 디클로로메탄(22 mL)에 용해한 후, 벤조일이소티오시아네이트(3.04 mL, 비중 1.21 g/cm3)를 첨가하여 실온에서 16시간 30분간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(7.16 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51-1.70(m, 3H), 1.84-2.19(m, 2H), 2.27-2.30(m, 1H), 2.57(br, 1H), 3.39-3.42(m, 3H), 3.56(br, 2H), 3.67(br, 1H), 7.04-7.15(m, 2H), 7.43-7.63(m, 5H), 7.88(s, 2H), 8.90(br, 1H), 11.53(br, 1H)
(8) (±)-N-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드, 및 (±)-N-[(4aR*,6R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a- 헥사하 이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 57-(7)의 방법에 따라, 제조예 59-(7)에서 수득한 (±)-1-벤조일-3-[(1S*,2R*)-1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시 메틸-4-메톡시 시클로 헥실]티오우레아(7.16 g)로부터, 표제 화합물인 (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(3.11 g)와 (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(1.65 g)를 수득하였다.
(±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드
ESI-MS; m/z 399[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.64(d, J=14.8Hz, 1H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.89-1.94(m, 1H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.54(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.75(dt, J=4.0, 13.6 Hz, 1H), 2.97(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 3.30-3.38(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.68(t, J=2.4Hz, 1H), 7.09(ddd, J=1.2, 8.0, 12.4Hz, 1H), 7.14(dt, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.48-7.52(m, 1H), 8.24-8.27(m, 2H)
(±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드
ESI-MS; m/z 399[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.63-1.74(m, 1H), 1.89-1.95(m, 2H), 2.05-2.13(m, 2H), 2.46(dt, J=3.6, 14.4Hz, 1H), 2.60(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.98-3.04(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.47-3.54(m, 1H), 7.09(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.16(dt, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.29-7.38(m, 2H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.48-7.52(m, 1H), 8.22-8.25(m, 2H)
제조예 60
(-)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 82]
Figure 112010052876610-pct00084
(1) (±)-(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 59-(8)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(3.11 g)를 메탄올(100 mL)에 용해한 후, DBU(2.34 mL, 비중 1.018 g/cm3)를 첨가하여 가열 환류하 2시간 15분간 교반하였다. 그 후 64℃에서 13시간 30분간 교반하였다. 실온까지 빙냉한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.96 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(td, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 1.66-1.75(m, 2H), 1.81-1.91(m, 2H), 2.49(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.61(dt, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 2.90(dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.09(qd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 3.39(s, 3H), 3.60(t, J=2.8Hz, 1H), 7.02(ddd, J=1.6, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.25-7.29(m, 1H)
(2) (±)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(9)의 방법에 따라, 제조예 60-(1)에서 수득한 (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(1 g)으로부터, 표제 화합물(1.37 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.42-1.55(m, 1H), 1.54(s, 9 H), 1.66-1.73(m, 1H), 1.85-2.00(m, 3H), 2.49-2.61(m, 2H), 2.83-2.87(m, 1H), 3.21-3.25(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.66(br, 1H), 7.21-7.25(m, 1H), 8.19-8.21(m, 2H)
(3) (±)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(10)의 방법에 따라, 제조예 60-(2)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(2.56 g)로부터, 표제 화합물(1.21 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 410[M+H]
(4) (-)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 60-(3)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 70: 30, 유속: 10 mL/분, 1 사이클에 약 50 mg을 2 mL의 에탄올에 용해하여 충전)로 광학 분리하고, 체류 시간 15.7 내지 20.5분의 성분을 모아 표제 화합물(502 mg,＞99% ee, 선광도(-))을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.48-1.54(m, 2H), 1.53(s, 9 H), 1.66-1.75(m, 1H), 1.82-1.88(m, 1H), 1.91-2.00(m, 2H), 2.41-2.45(m, 1H), 2.66-2.74(m, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.19-3.25(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.64-3.65(m, 2H), 6.52-6.57(m, 2H), 6.83-6.88(m, 1H)
제조예 61
(-)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 83]
Figure 112010052876610-pct00085
(1) (±)-(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 59-(8)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(1.65 g)를 메탄올(60 mL)에 용해한 후, DBU(1.24 mL, 비중 1.018 g/cm3)를 첨가하여 가열 환류하 13시간 30분간 교반하였다. 실온까지 빙냉한 후, 감압 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.16 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52-1.74(m, 2H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.94-2.01(m, 1H), 2.27-2.35(m, 1H), 2.56(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.71-2.77(m, 1H), 2.87(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.36-3.49(m, 4H), 4.46(br, 2H), 7.01(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.10(ddd, J=1.2, 7.2, 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.26-7.31(m, 1H)
(2) (±)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(9)의 방법에 따라, 제조예 61-(1)에서 수득한 (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(1.16 g)로부터, 표제 화합물(1.27 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.55(m, 1H), 1.54(s, 9 H), 1.77-1.87(m, 2H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.54-2.58(m, 1H), 2.76-2.80(m, 1H), 2.86-2.90(m, 1H), 3.39-3.49(m, 4H), 7.20-7.28(m, 1H), 8.18-8.21(m, 2H)
(3) (±)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(10)의 방법에 따라, 제조예 61-(2)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(1.27 g)로부터, 표제 화합물(838 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.54(m, 1H), 1.53(s, 9 H), 1.77-1.86(m, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.41(dt, J=4.0, 6.4Hz, 1H), 2.47-2.52(m, 1H), 2.87-2.93(m, 2H), 3.38-3.49(m, 4H), 3.65(br, 2H) 6.53-6.57(m, 2H), 6.82-6.87(m, 1H)
HPLC(다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H, 2 mm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 70: 30, 유속: 1 mL/분): 3.1분 (선광도(+), 4.3분 (선광도(-)
(4) (-)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(12)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(838 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 50: 50, 유속: 10 mL/분, 1 사이클에 약 16 mg을 2 mL의 에탄올에 용해하여 충전)로 광학 분리하고, 주된 2개의 성분 중 체류 시간이 늦은 분획을 모아 표제 화합물(335 mg,＞99% ee, 선광도(-))을 수득하였다.
HPLC(다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H, 2 mm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 70: 30, 유속: 1 mL/분): 4.3분
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.44-1.54(m, 1H), 1.53(s, 9 H), 1.80-1.86(m, 2H), 1.98-2.07(m, 2H), 2.37-2.45(m, 1H), 2.48-2.51(m, 1H), 2.87-2.92(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.65(br, 2H), 6.53-6.55(m, 2H), 6.82-6.87(m, 1H)
제조예 62
(±)-(3 aR *,5S*,7 aS *)-5- 벤질옥시 -7a-(2- 플루오로페닐 )- 옥타하이드로벤조[c]이속사졸 및 (±)-(3 aR *,5R*,7 aS *)-5- 벤질옥시 -7a-(2- 플루오로페닐 )- 옥타하이 드로벤조[ c]이속사졸의 합성
[화학식 84]
Figure 112010052876610-pct00086
(1) [1-(3,3- 디메톡시프로필 )- 부트 -3- 에닐옥시메틸 ]벤젠의 합성
제조예 59-(1)에서 수득한 7,7-디메톡시헵트-1-엔-4-올(5.47 g)을 1-메틸-2-피롤리디논(35 mL)에 용해하고, 브롬화 벤질(3.12 mL, 비중 1.44 g/cm3)을 첨가하여 질소 분위기 하 얼음조에서 충분히 냉각하였다. 수소화 나트륨(60%, 2.12 g)을 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 천천히 물과 포화 염화 암모늄을 부가한 후, 아세트산 에틸을 첨가하여 계속 교반하였다. 수층을 분리한 후, 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(4.14 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.68(m, 3H), 1.73-1.81(m, 1H), 2.27-2.41(m, 2H), 3.30(d, J=2.0 Hz, 6 H), 3.44-3.50(m, 1H), 4.33-4.37(m, 1H), 4.47-4.59(m, 2H), 5.05-5.12(m, 2H), 5.79-5.90(m, 1H), 7.28-7.34(m, 5H)
(2) 4- 벤질옥시헵트 -6- 에날 옥심의 합성
제조예 57-(3)의 방법에 따라, 제조예 62-(1)에서 수득한 [1-(3,3-디메톡시프로필)-부트-3-에닐옥시메틸]벤젠(7.78 g)으로부터 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제없이, 표제 화합물(6.42 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.75(m, 2H), 2.22-2.43(m, 3H), 2.46-2.51(m, 1H), 3.45-3.52(m, 1H), 4.46-4.50(m, 1H), 4.58-4.61(m, 1H), 5.06-5.14(m, 2H), 5.78-5.89(m, 1H), 6.71-6.74 and 7.41-7.44(m, total 1H), 7.16 and 7.53(br, total 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.34-7.35(m, 4H)
(3) 5- 벤질옥시 -3,3a,4,5,6,7- 헥사하이드로벤조[c]이속사졸의 합성
제조예 57-(4)의 방법에 따라, 제조예 62-(2)에서 수득한 4-벤질옥시헵트-6-에날 옥심(6.42 g)으로부터, 표제 화합물(5.66 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z232[M+H]
(4) (±)-(3 aR *,5S*,7 aS *)-5- 벤질옥시 -7a-(2- 플루오로페닐 ) 옥타하이드로벤조 [ c]이속사졸 , 및 (±)-(3 aR *,5R*,7 aS *)-5- 벤질옥시 -7a-(2- 플루오로페닐 )옥 타하이드로벤조 [ c]이속사졸의 합성
제조예 57-(5)의 방법에 따라, 제조예 62-(3)에서 수득한 5-벤질옥시-3,3a,4,5,6,7-헥사하이드로벤조[c]이속사졸(5.66 g)로부터, 표제 화합물(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐)옥타하이드로벤조[c]이속사졸(5.04 g)과 (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐) 옥타하이드로벤조[c]이속사졸(2.49 g)을 수득하였다.
(±)-(3aR*,5S*,7aS*)-5-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐)옥타하이드로벤조[c]이속사졸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.63(br, 2H), 1.76-1.80(m, 1H), 1.87(br, 1H), 2.10-2.15(m, 1H), 2.58-2.64(m, 1H), 3.21(br, 1H), 3.66(br, 2H), 3.81(br, 1H), 4.56-4.63(m, 2H), 5.95(br, 1H), 7.02-7.07(m, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.35-7.43(m, 4H), 7.82(br, 1H)
(±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐)옥타하이드로벤조[c]이속사졸
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.54(m, 2H), 1.99-2.05(m, 1H), 2.07-2.13(m, 1H), 2.18-2.25(m, 1H), 2.28-2.36(m, 1H), 2.99-3.05(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.64-3.74(m, 2H), 4.61(d, J=1.6 Hz, 2H), 6.00(br, 1H), 7.01(ddd, J=1.2, 8.4, 12.4Hz, 1H), 7.13(dt, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.28-7.33(m, 1H), 7.36-7.37(m, 4H), 7.87(dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H)
제조예 63
(-)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6- 플루오로 -4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 85]
Figure 112010052876610-pct00087
(1) (±)-1- 벤조일 -3-[(1S*,2R*,4S*)-4- 벤질옥시 -1-(2- 플루오로페닐 )-2-하이드록시메틸시클로헥실] 티오우레아의 합성
제조예 57-(6)의 방법에 따라, 제조예 62-(4)에서 수득한 (±)-(3aR*,5 S, 7aS*)-5-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐)-옥타하이드로벤조[c]이속사졸(5.04 g)로부터 표제 화합물(6.24 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.80(m, 3H), 1.99-2.02(m, 1H), 2.13-2.19(m, 3H), 3.54-3.73(m, 3H), 3.90(s, 1H), 4.54-4.65(m, 2H), 7.00-7.08(m, 1H), 7.16(br, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.35-7.41(m, 4H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.61-7.64(m, 1H), 7.88(d, J=3.6 Hz, 2H), 8.88(br, 1H), 11.52(br, 1H)
(2) (±)-N-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-6- 벤질옥시 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 57-(7)의 방법에 따라, 제조예 63-(1)에서 수득한 (±)-1-벤조일-3-[(1S*,2R*,4S*)-4-벤질옥시-1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시메틸시클로헥실]티오우레아(6.24 g)로부터, 표제 화합물(4.57 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 475[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.68(d, J=14.4Hz, 1H), 1.81-1.89(m, 1H), 1.93-1.97(m, 1H), 2.03-2.10(m, 2H), 2.52(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.85-2.93(m, 1H), 2.97(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 3.43-3.49(m, 1H), 3.92(s, 1H), 4.54-4.66(m, 2H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.28-7.45(m, 9 H), 7.48-7.52(m, 1H), 8.24-8.27(m, 2H), 12.32(br, 1H)
(3) (±)-(4 aR *,6S*,8 aS *)-6- 벤질옥시 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 61-(1)의 방법에 따라, 제조예 63-(2)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-벤질옥시-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(4.58 g)로부터 표제 화합물(3.96 g, 1H-NMR에서의 순도 약 90%)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 371[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.72(m, 1H), 1.74-1.83(m, 2H), 1.84-1.88(m, 1H), 1.90-1.97(m, 1H), 2.48(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.76(dt, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 2.87-2.91(m, 1H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.84(t, J=2.8Hz, 1H), 4.54(br, 2H), 4.51-4.66(m, 2H), 7.04(ddd, J=1.2, 8.0, 12.4Hz, 1H), 7.09(dt, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.35-7.39(m, 2H), 7.43-7.45(m, 2H)
(4) (±)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시 -4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(8)의 방법에 따라, 제조예 63-(3)에서 수득한 (±)-(4aR*,6S*,8aS*)-6-벤질옥시-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(3.96 g, 1H-NMR에서의 순도 약 90%)로부터 표제 화합물(3.58 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.68(m, 1H), 1.71-1.79(m, 2H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.45(dd, J=2.8, 10.0 Hz, 1H), 2.82-2.91(m, 2H), 3.31-3.45(m, 2H), 4.29-4.33(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.15-7.19(m, 1H), 7.29-7.34(m, 2H)
(5) (±)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-6- 플루오로 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 63-(4)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-하이드록시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(1.5 g)를 THF에 용해한 후, 불화 퍼플루오로 부탄 술포닐(1.36 mL, 비중 1.682 g/cm3), 트리에틸아민-트리하이드로플루오르산 착체(1.23 mL, 비중 0.989 g/cm3), 트리에틸아민(3.15 mL, 비중 0.73 g/cm3)을 차례로 실온에서 가하였다. 첨가 종료 후 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 50℃로 가온하여 24시간 계속 교반하였다. 이 혼합물에 불화 퍼플루오로 부탄 술포닐(0.68 mL), 트리에틸아민-트리하이드로플루오르산 착체(0.62 mL), 트리에틸아민(1.58 mL)을 차례로 첨가하여, 가열 환류하 8시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(106 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.84-1.89(m, 2H), 2.06-2.13(m, 3H), 2.39-2.47(m, 1H), 2.52(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 4.69-4.90(m, 1H), 7.04-7.11(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.27-7.34(m, 2H)
(6) (±)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-6- 플루오로 -8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(9)의 방법에 따라, 발연 질산(87.1 μL, 원료에 대하여 2 당량)을 사용함으로써, 제조예 63-(5)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-플루오로-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(402 mg)로부터, 표제 화합물(406 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55(s, 9 H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.06(br, 3H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.56(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.75-2.80(m, 1H), 2.87(br, 1H), 4.66-4.86(m, 1H), 7.19-7.25(m, 1H), 8.14-8.22(m, 2H)
(7) (±)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(10)의 방법에 따라, 제조예 63-(6)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-플루오로-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(406 mg)로부터, 표제 화합물(330 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.04-2.11(m, 3H), 2.38-2.47(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 2.89-2.95(m, 2H), 3.65(s, 2H), 4.68-4.88(m, 1H), 6.51-6.57(m, 2H), 6.83-6.88(m, 1H) HPLC(다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H, 2 mm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 80: 20, 유속: 1 mL/분): 4.4분 (선광도(+), 6.8분 (선광도(-))
(8) (-)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(12)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(330 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 50: 50, 유속: 10 mL/분, 1 사이클에 약 40 mg을 1 mL의 에탄올에 용해하여 충전)로 광학 분리하고, 주된 2개의 성분 중 12.2 내지 15.5분의 성분을 모아 표제 화합물(155 mg,＞99% ee, 선광도(-))을 수득하였다.
HPLC(다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H, 2 mm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 80: 20, 유속: 1 mL/분): 7.0분 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.80-1.88(m, 2H), 2.04-2.12(m, 3H), 2.38-2.46(m, 1H), 2.48-2.53(m, 1H), 2.89-2.94(m, 2H), 3.66(br, 2H), 4.68-4.88(m, 1H), 6.51-6.57(m, 2H), 6.83-6.88(m, 1H)
제조예 64
(-)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 86]
Figure 112010052876610-pct00088
(1) (±)-1- 벤조일 -3-[(1S*,2R*,4R*)-4-벤질옥시-1-(2- 플루오로페닐 )-2-하이드록시메틸시클로헥실] 티오우레아의 합성
제조예 57-(6)의 방법에 따라, 제조예 62-(4)에서 수득한 (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-5-벤질옥시-7a-(2-플루오로페닐)-옥타하이드로벤조[c]이속사졸(2.48 g)로부터 표제 화합물(3.13 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.59-1.69(m, 2H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.31-2.34(m, 2H), 3.58-3.72(m, 3H), 3.85(br, 1H), 4.64(s, 2H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.12-7.16(m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.35-7.46(m, 5H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.61-7.65(m, 1H), 7.86-7.89(m, 2H), 8.89(br, 1H), 11.56(br, 1H)
(2) (±)-N-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-6- 벤질옥시 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
제조예 57-(7)의 방법에 따라, 제조예 64-(1)에서 수득한 (±)-1-벤조일-3-[(1S*,2R*,4R*)-4-벤질옥시-1-(2-플루오로페닐)-2-하이드록시메틸시클로헥실]티오우레아(3.13 g)로부터, 표제 화합물(2.03 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 475[M+H]
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.80(q, J=12.8Hz, 1H), 1.93(d, J=14.8Hz, 1H), 2.01-2.17(m, 3H), 2.42-2.49(m, 1H), 2.59(d, J=12.4Hz, 1H), 2.93(d, J=12.8Hz, 1H), 3.00(d, J=10.8, 1H), 3.68-3.73(m, 1H), 4.62(s, 2H), 7.05-7.11(m, 1H), 7.14-7.18(m, 1H), 7.29-7.36(m, 7 H), 7.41-7.45(m, 2H), 7.48-7.52(m, 1H), 8.24(d, J=7.2 Hz, 2H), 12.30(br, 1H)
(3) (±)-(4 aR *,6S*,8 aS *)-6-벤질옥시-8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 58-(7)의 방법에 따라, 제조예 64-(2)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,6R*,8aS*)-6-벤질옥시-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(2.03 g)로부터 표제 화합물(1.50 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.77(m, 1H), 1.80-1.86(m, 2H), 1.88-1.94(m, 1H), 2.00-2.06(m, 1H), 2.26-2.33(m, 1H), 2.53-2.57(m, 1H), 2.71-2.76(m, 1H), 2.84-2.88(m, 1H), 3.61-3.69(m, 1H), 4.43(br, 2H), 4.62(d, J=4.4Hz, 2H), 7.00(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.07-7.11(m, 1H), 7.19-7.24(m, 1H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.33-7.39(m, 4H)
(4) (±)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(8)의 방법에 따라, 제조예 64-(3)에서 수득한 (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-6-벤질옥시-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(1.50 g)로부터 표제 화합물(1.59 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.62-1.73(m, 1H), 1.80-2.02(m, 4H), 2.42-2.54(m, 2H), 2.80-2.84(m, 1H), 2.93-2.99(m, 1H), 3.90-3.98(m, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.15-7.20(m, 1H), 7.28-7.34(m, 2H)
(5) (±)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-6- 플루오로 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 64-(4)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-6-하이드록시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(500 mg)를 THF에 용해한 후, 불화 퍼플루오로 부탄 술포닐(0.43 mL, 비중 1.682 g/cm3), 트리에틸아민-트리하이드로플루오르산 착체(0.39 mL, 비중 0.989 g/cm3), 트리에틸아민(0.99 mL, 비중 0.73 g/cm3)을 차례로 실온하에서 가하였다. 첨가 종료 후 15시간 교반하였다. 반응 용액을 감압 농축한 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(351 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.63-1.67(m, 1H), 1.76-2.19(m, 4H), 2.46-2.49(m, 1H), 2.76-2.83(m, 1H), 2.88-2.92(m, 1H), 3.29-3.32(m, 1H), 5.04(d, J=48.0 Hz, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.16-7.20(m, 1H), 7.30-7.32(m, 2H)
(6) (±)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-6- 플루오로 -8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(9)의 방법에 따라, 2 탄산 디-tert-부틸(401 mg)을 첨가하여 실온에서 14시간 교반한 후, 2 탄산 디-tert-부틸(200 mg)을 다시 가함으로써, 제조예 64-(5)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-플루오로-8a-(2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(351 mg)로부터, 표제 화합물(266 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.54(s, 9 H), 1.65-1.68(m, 1H), 1.77-1.91(m, 1H), 1.98-2.14(m, 3H), 2.54(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.61-2.67(m, 1H), 2.86(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.27(br, 1H), 5.03(d, J=48.4Hz, 1H), 7.23-7.28(m, 1H), 8.18-8.23(m, 2H)
(7) (±)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6- 플루오로 -4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일]카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 57-(10)의 방법에 따라, 제조예 64-(6)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-6-플루오로-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(266 mg)로부터, 표제 화합물(191 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.56-1.68(m, 1H), 1.75-1.93(m, 1H), 1.99-2.16(m, 3H), 2.47(d, J=13.2 Hz, 1H), 2.78(t, J=13.2 Hz, 1H), 2.98(d, J=12.0 Hz, 1H), 3.26-3.28(m, 1H), 3.65(br, 2H), 5.03(d, J=48.0 Hz, 1H), 6.53-6.58(m, 2H), 6.85-6.90(m, 1H)
HPLC(다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H, 2 mm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 80: 20, 유속: 1 mL/분): 3.3분 (선광도(+), 5.9분 (선광도(-))
(8) (-)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로 -4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 58-(12)에서 수득한 (±)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(191 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 50: 50, 유속: 10 mL/분, 1 사이클에 약 6 mg을 2 mL의 에탄올에 용해하여 충전)로 광학 분리하고, 주된 2개의 성분 중 10.9 내지 12.6분의 성분을 모아 표제 화합물(72 mg,＞99% ee, 선광도(-))을 수득하였다.
HPLC(다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H, 2 mm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 80: 20, 유속: 1 mL/분): 5.9분
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 1.60-1.68(m, 1H), 1.74-1.93(m, 1H), 1.98-2.15(m, 3H), 2.47(d, J=12.8Hz, 1H), 2.77(t, J=13.2 Hz, 1H), 2.97(d, J=12.4Hz, 1H), 3.26(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.72(br, 2H), 5.02(d, J=48.0 Hz, 1H), 6.53-6.58(m, 2H), 6.85-6.90(m, 1H)
제조예 65
(±)-N,N- 비스 (t- 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모페닐 )-6-피라진-2-일)-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
[화학식 87]
Figure 112010052876610-pct00089
(1) (±)-N-[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3-브로모페 닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로 피롤로[ 3,4-d][1,3]티아진 -2-일]- 벤즈 아미드의 합성
제조예 18-(9)의 방법에 따라, 제조예 18-(5)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모페닐)-6-(2,4-디메톡시벤질)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]벤즈 아미드(14.5 g)로부터 표제 화합물(7.52 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 416[M+H]
(2) (±)-N-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모페닐 )-6-피라진-2-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
제조예 65-(1)에서 수득한 (±)-N-[(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]-벤즈 아미드(2 g)에 2-클로로피라진(2.14 mL, 비중 1.284 g/cm3)를 첨가하여, 질소 분위기 하 90℃로 가열하고 교반하였다. 13시간 후, 실온으로 냉각하였다. 클로로포름과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축한 후, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 N-아릴 화합물을 포함하는 혼합물에 메탄올(9.6 mL)을 부가한 후, 나트륨 메톡시드의 메탄올 용액(373 μL, 25%, 비중 0.945 g/cm3)을 첨가하여 가열 환류 교반하였다. 3시간 50분 후, 실온으로 냉각하고, 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수를 첨가한 다음 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축한 후, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(138 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 390[M+H]
(3) (±)-N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3-브로모페 닐 )-6-피 라 진-2-일)-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 아민 의 합성
제조예 65-(2)에서 수득한 (±)-N-(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모페닐)-6-피라진-2-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일 아민(138 mg)을 THF(10 mL)에 용해한 후, 2 탄산 디-tert-부틸(232 mg)과 4-디메틸아미노 피리딘(151 mg)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 11시간 30분 후, 아세트산 에틸로 희석한 후 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물과 포화 식염수로 차례로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(154 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.41(m, 18H), 2.88-3.12(m, 3H), 3.17-3.21(m, 1H), 3.80-3.96(m, 3H), 7.40-7.47(m, 3H), 7.65-7.66(m, 1H), 7.85(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.88(d, J=1.6 Hz, 1H), 8.04-8.05(m, 1H)
제조예 1에 준하여, 2-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-1-엔카르본산 에틸과 대응하는 붕소산으로부터, 이하의 화합물을 합성하였다.
제조예 66
(±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-5-아미노-2,4- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 88]
Figure 112010052876610-pct00090
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.46-1.73(m, 6 H), 1.83-1.89(m, 1H), 2.28-2.34(m, 1H), 2.48(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.77-2.81(m, 1H), 2.87(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 6.66(dd, J=8.0, 9.6 Hz, 1H), 6.78(dd, J=10.4, 11.6 Hz, 1H).
제조예 67
(±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-5-아미노-2,6- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 89]
Figure 112010052876610-pct00091
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 1.43-2.05(m, 7 H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.54-2.58(m, 1H), 2.97-3.01(m, 1H), 3.18(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 6.64-6.73(m, 2H).
제조예 68
5-(1- 에톡시비닐 )-피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 90]
Figure 112010052876610-pct00092
(1) 5-(1- 에톡시비닐 )-피리딘-2-카르본산 에틸 에스테르의 합성
5-브로모피리딘-2-카르본산(500 mg)의 DMF(10 mL) 용액에 1-에톡시 비닐 트리-N-부틸틴(880 μL) 및 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(125 mg)을 부가하였다. 질소 치환한 후, 85℃까지 가온해 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(342 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.42-1.47(m, 6 H), 3.96(q, J=6.4Hz, 2H).4.40(d, J=3.4Hz, 1H), 4.49(q, J=6.8Hz, 2H), 4.81(d, J=3.4Hz, 1H), 8.03(dd, J=2.2, 8.4Hz, 1H), 8.10(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.98(dd, J=0.8, 2.2 Hz, 1H).
(2) 5-(1- 에톡시비닐 )피리딘-2-카르본산의 합성
5-(1-에톡시비닐)피리딘-2-카르본산 에틸 에스테르(100 mg)의 에탄올 용액(5 mL)에 5N 수산화 나트륨 수용액(2 mL)을 부가하였다. 실온에서 2시간 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 1N 염산으로 중화하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거함으로써 표제 화합물(92 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)δ(ppm): 1.44(t, J=6.8Hz, 3H), 3.99(q, J=6.8Hz, 2H), 4.52(d, J=3.4Hz, 1H), 4.96(d, J=3.4Hz, 1H), 8.13(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.21(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.90(dd, J=0.8, 2.4Hz, 1H).
제조예 69
3- 메톡시 피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 91]
Figure 112010052876610-pct00093
(1) 3- 메톡시피리딘 -2- 카르본산메틸 에스테르의 합성
3-하이드록시피콜린산(440 mg)의 DMF(4 mL) 용액에 얼음조에서 수소화 나트륨(60%, 253 mg)을 부가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 요오드메탄(393 μL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(112 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 3.85(s, 3H), 3.90(s, 3H), 7.30(dd, J=1.2, 8.6 Hz, 1H), 7.35(dd, J=4.4, 8.6 Hz, 1H), 8.20(dd, J=1.2, 4.4Hz, 1H).
(2) 3- 메톡시피리딘 -2-카르본산의 합성
3-메톡시 피리딘-2-카르본산메틸 에스테르(112 mg)의 메탄올(2 mL) 용액에 5N 수산화 나트륨 수용액(147 μL)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 과잉의 메탄올을 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 물로 희석하였다. 수층을 에테르로 세정한 후, 5N 염산으로 약산성화 하였다. 수층을 THF-아세트산 에틸 혼합 용매로 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거함으로써 표제 화합물(19 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CD3OD)δ(ppm): 3.95(s, 3H), 7.96(dd, J=4.4, 8.2 Hz, 1H), 7.71(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.18(d, J=4.4Hz, 1H).
제조예 70
5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 4-일) 피리딘-2-카르본산의 합성
[화학식 92]
Figure 112010052876610-pct00094
(1) 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-2-카르본산 tert -부틸 에스테르의 합성
5-브로모피리딘-2-카르본산 tert-부틸 에스테르(50 mg)의 1,4-디옥산(2 mL) 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라 메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(80.7 mg), 비스(트리-tert-부틸 포스핀)팔라듐(0)(9.91 mg) 및 1N 인산 칼륨 수용액(388 μL)을 부가하였다. 질소 치환한 후 100℃까지 가온해 8시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 혼합물로서 수득하였다(81 mg).
NMR1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.65(s, 9 H), 3.99(s, 3H), 7.74(s, 1H), 7.82-7.85(m, 2H), 8.04(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 8.85(dd, J=0.8, 2.4Hz, 1H).
ESI-MS; m/z260[M++H]
(2) 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 4-일) 피리딘-2-카르본산의 합성
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-2-카르본산 tert-부틸 에스테르(81 mg)의 디클로로메탄(4 mL) 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압 증류하여 제거함으로써 표제 화합물의 조 생성물(170 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ(ppm): 3.90(s, 3H), 8.03(dd, J=0.8, 8.2 Hz, 1H), 8.09(d, J=0.8Hz, 1H), 8.14(dd, J=2.0, 8.2 Hz, 1H), 8.41(s, 1H), 8.95(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H).
제조예 71
(±)-N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3-아미노-5- 클로로 페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
[화학식 93]
Figure 112010052876610-pct00095
(1) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모 -5- 클로로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 8의 방법으로 준하여, 2-플루오로 브로모 벤젠 대신 1, 3-디브로모 5-클로로벤젠을 사용하여, 헥사-5-에날 옥심(JOC, 41(5), 863-9; 1976)으로부터 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.66-2.00(m, 5H), 2.17-2.24(m, 1H), 2.33-2.39(m, 1H), 2.73(dd, J=4.0, 12.6 Hz, 1H), 2.97(dd, J=3.2, 12.6 Hz, 1H), 4.36(br, 2H), 7.27(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.36(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.37(t, J=1.6 Hz, 1H).
(2) (±)-N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 브로모 -5- 클로로 페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
(±)-(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모-5-클로로 페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일 아민(555 mg)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에 디-tert-부틸디카르보네이트(1.05 g) 및 4-디메틸아미노 피리딘(393 mg)을 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 실온에서 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(140 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 18H), 1.77-2.14(m, 5H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.82(dd, J=3.2, 13.0 Hz, 1H), 3.06(dd, J=3.6, 13.0 Hz, 1H), 7.34(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.38(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.44(t, J=1.6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z547[M++H].
또한, 정제 중에 생긴 (±)-N-(t-부톡시카르보닐)-N-(메톡시카르보닐)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모-5-클로로 페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(575 mg)을 부생성물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.55(s, 9 H), 1.78-2.04(m, 4H), 2.12(ddd, J=3.2, 7.2, 13.2 Hz, 1H), 2.26-2.33(m, 1H), 2.44-2.50(m, 1H), 2.83(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.06(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 7.32(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.40(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.42(t, J=1.6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z505[M++H].
(3) (±)-N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 ){(4 aR *,7 aS *)-7a-[3- 클로로 -5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일} 아민의 합성
(±)-N,N-비스(t-부톡시카르보닐)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모-5-클로로 페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(300 mg)의 DMF(6 mL) 용액에 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐(II)(40.2 mg), 비스(피나콜라토)디보론(1.40 g) 및 아세트산 칼륨(216 mg)을 부가하였다. 질소 치환한 후, 80℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 희석하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.16 g)를 혼합물로서 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.34(s, 12 H), 1.52(s, 18H), 1.76-2.14(m, 5H), 2.22-2.30(m, 1H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.80(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.08(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 7.50(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.65(m, 2H).
ESI-MS; m/z593[M++H].
(4) (±)-N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3- 아지도 -5- 클로로 페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
(±)-N,N-비스(t-부톡시카르보닐){(4aR*,7aS*)-7a-[3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)페닐]-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일}아민(1.16 g)의 메탄올(20 mL) 용액에 아지드화 나트륨(53 mg) 및 아세트산 구리(II)(19.9 mg)를 부가하였다. 실온에서 6일간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(58.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.53(s, 18H), 1.78-2.15(m, 5H), 2.25-2.32(m, 1H), 2.46-2.51(m, 1H), 2.81(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.05(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 6.89(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.03 Hz(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.16(t, J=1.6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z508[M++H].
(5) (±)-N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(3-아미노-5- 클로로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
(±)-N,N-비스(t-부톡시카르보닐)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-아지도-5-클로로 페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(20.0 mg)의 메탄올(2 mL) 용액에 포름산 암모늄(12.4 mg)과 아연(3.86 mg)을 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 과잉의 메탄올을 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 염화 암모늄 수용액으로 세정하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 pTLC로 정제함으로써 표제 화합물(13.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.52(s, 18H), 1.75-2.11(m, 5H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.44-2.50(m, 1H), 2.81(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.12(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.72(brs, 2H) 6.53(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.65 Hz(t, J=1.6 Hz, 1H), 6.74(t, J=1.6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 482[M++H].
제조예 72
(±)-N,N-비스( tert - 부톡시카르보닐 )[(4 aR *,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 아민의 합성
[화학식 94]
Figure 112010052876610-pct00096
제조예 54-(4)에서 수득한 화합물(1.00 g)의 디클로로메탄(25 mL) 용액에 4-디메틸아미노 피리딘(1.62 g) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.31 g)를 부가하였다. 실온에서 14시간 교반한 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(1.13 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z531[M++H].
제조예 73
(±)-N,N-비스( tert - 부틸옥시카르보닐 )[(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2-플루오로페닐)-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일]아민 및 (±)-N,N-비스( tert -부틸 옥시카르보닐 )[(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타[d][1,3] 티아진-2-일] 아민의 합성
[화학식 95]
Figure 112010052876610-pct00097
(1) (±)-(3 aR *,5S*,6 aS *)-6a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸 및 (±)-(3 aR *,5R*,6 aS *)-6a-(5- 브로모 -2- 플루오 로페닐)-5-메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸의 합성
제조예 21-(3)에 준하여, 제조예 10-(3)의 화합물(고극성과 저극성의 혼합물; 450 mg)과 2,4-디브로모-1-플루오로 벤젠(1.78 g)으로부터 저극성 표제 화합물(5 S; 62 mg) 및 고극성 표제 화합물(5 R; 170 mg)을 수득하였다.
저극성 표제 화합물
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.08-2.26(m, 3H), 3.21-3.29(m, 2H), 3.30(s, 3H).3.68(t, J=8.0 Hz, 1H), 4.08(t, J=5.2 Hz, 1H), 4.40(t, J=8.4Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.4, 11.2 Hz, 1H), 7.31(ddd, J=2.8, 4.4, 8.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H).
고극성 표제 화합물
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.03-2.20(m, 3H), 2.33(dd, J=5.8, 13.4Hz, 1H), 3.23-3.29(m, 1H), 3.35(s, 3H), 3.59(brs, 1H), 4.10-4.16(m, 1H), 4.25-4.28(m, 1H), 6.94(dd, J=9.0, 10.8Hz, 1H), 7.35(ddd, J=2.8, 4.8, 8.8Hz, 1H), 7.85-7.87(m, 1H).
(2) (±)-(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
제조예 28의 방법에 준하여, (±)-(3aR*,5S*,6aS*)-6a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸로부터 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.98-2.10(m, 2H), 2.16-2.22(m, 1H), 2.57-2.64(m, 1H), 2.76(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H) 2.87-2.93(m, 2H), 3.33(s, 3H), 4.10-4.17(m, 1H), 6.90(dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 7.32(ddd, J=2.4, 4.0, 8.4Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.4, 7.6 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 359[M++H].
(3) (±)-N,N-비스( tert - 부틸옥시카르보닐 )[(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티 아진-2-일] 아민의 합성
제조예 72에 준하여 (±)-(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일 아민(15 mg)으로부터 표제 화합물(22 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z559[M++H].
(4) (±)-(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
제조예 19의 방법에 준하여 (±)-(3aR*,5R*,6aS*)-6a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메톡시헥사하이드로시클로펜타[c]이속사졸로부터 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.87(ddd, J=4.0, 9.6, 13.6 Hz, 1H), 2.25-2.30(m, 2H), 2.56(dd, J=7.0, 13.0 Hz, 1H), 2.72(dd, 3.6, 12.8Hz, 1H), 2.94(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.06-3.12(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.87-3.94(m, 1H), 4.41(br, 2H), 6.91(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.33(ddd, J=2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 361[M++H].
(5) (±)-N,N-비스( tert - 부틸옥시카르보닐 )[(4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티 아진-2-일] 아민의 합성
제조예 72에 준하여 (±)-(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일 아민(65 mg)으로부터 표제 화합물(92 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z559[M++H].
제조예 74
(±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산벤질 에스테르의 합성
[화학식 96]
Figure 112010052876610-pct00098
(1) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(2,4- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 1에 준하여, 2-트리플루오로메탄술포닐옥시시클로헥스-1-엔카르본산 에틸과 2,4-디플루오로페닐 붕소산으로부터, 표제 화합물을 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.80(m, 7 H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.48(dd, J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.60-2.66(m, 1H), 2.85(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 6.74-6.84(m, 1H), 7.21-7.28(m, 1H).
(2) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(5- 브로모 -2,4- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,4-디플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(270 mg)을 진한 황산(3 mL)에 용해하였다. 빙욕하에, N-브로모숙신이미드(170 mg)를 첨가하여, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 에테르로 희석하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(330 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.80(m, 7 H), 2.09-2.16(m, 1H), 2.56(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.59-2.63(m, 1H), 2.85(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.0, 11.6 Hz, 1H), 7.45(t, J=8.4, 1H).
ESI-MS; m/z 361[M++H].
(3) (±)-[(4 aR *,8 aS )-8a-(5- 브로모 -2,4- 디플루오로페닐 )-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산벤질 에스테르의 합성
(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일 아민(330 mg)을 1,4-디옥산(10 mL) 및 포화 탄산나트륨 수용액(10 mL)에 현탁하였다. 벤질클로로포르메이트(156 μL)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(501 mg)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.47-1.90(m, 7 H), 2.25-2.30(m, 1H), 2.55(dd, J=2.4, 12.8Hz, 1H), 2.81-2.87(m, 2H), 4.71(s, 1H), 5.18(s, 2H), 6.93(dd, J=8.0, 12.0 Hz, 1H), 7.26-7.45(m, 6 H).
제조예 75
(±)-[(3 aS *,7 aR *)-7a-(3-아미노 페닐 )-3a,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 피라노[4, 3-d]티아졸 2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
[화학식 97]
Figure 112010052876610-pct00099
(1) 4-(3- 브로모페닐 )-3,6- 디하이드로 -2H-피란의 합성
1,3-디브로모벤젠(23.5 g)의 테트라하이드로푸란(469 mL) 용액에, -78℃에서 n-부틸 리튬(2.64 M, 37.9 mL)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온(10.0 g)을 적하하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 실온으로 승온하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 얻어진 잔사를 톨루엔(400 mL)에 용해하였다. p-톨루엔 술폰산 모노수화물(2 g)을 첨가하여, 가열 환류하에 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 반응 혼합물을 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(21.4 g)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 2.46-2.50(m, 2H), 3.94(t, J=5.6 Hz, 2H), 4.32(dd, J=2.4, 5.6 Hz, 2H), 6.13-6.15(m, 1H), 7.20(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.38(ddd, J=1.2, 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52(t, J=1.6 Hz, 1H).
(2) (±)-6-(3- 브로모페닐 )-3,7- 디옥사 - 비시클로[4.1.0]헵탄의 합성
4-(3-브로모페닐)-3,6-디하이드로-2H-피란(21.4 g)의 디클로로메탄(400 mL) 용액에, 얼음조에서, 3-클로로 과안식향산(순도 80%, 25.1 g)을 부가하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 실온으로 승온하여 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음 및 포화 소듐 바이카보네이트 물을 첨가하여, 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 소듐 바이카보네이트 수용액, 티오 황산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 수층을 조합하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 소듐 바이카보네이트 수용액, 티오 황산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 조합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(17.5 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.09(dt, J=3.6, 14.8Hz, 1H), 2.51(ddd, 6.0, 8.0, 14.8Hz, 1H), 3.17(d, J=3.2 Hz, 1H), 3.65-3.68(m, 2H), 4.01(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.13(dd, J=3.2, 13.2 Hz, 1H), 7.24(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33(ddd, J=1.2, 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.44(ddd, 1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.55(t, J=2.0 Hz, 1H).
(3) (±)-(3R*,4R*)-4- 아지도 -4-(3- 브로모페닐 ) 테트라하이드로피란 -3-올의 합성
(±)-6-(3-브로모페닐)-3,7-디옥사-비시클로[4.1.0]헵탄(17.5 g)의 메탄올(700 mL) 용액에 물(88 mL) 및 염화 암모늄(11.7 g)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 이어서, 아지드화 나트륨(32.1 g)을 부가한 후, 80℃에서 8시간 교반하였다. 실온으로 만든 후, 과잉의 메탄올을 감압 증류하여 제거하였다. 잔사의 수층을 클로로포름으로 3회 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(22.1 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.94(ddd, J=1.6, 3.6, 14.4Hz, 1H), 2.09(d, J=7.2 Hz, 1H), 2.61(ddd, J=5.2, 12.4, 14.4Hz, 1H), 3.71(dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 3.84(d, J=1.6 Hz, 1H), 3.88(t, J=1.6 Hz, 1H), 3.97-4.00(m, 1H), 4.03(dd, J=1.2, 12.4Hz, 1H), 7.34(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.42(ddd, J=1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.52(ddd, J=1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.62(t, J=2.0 Hz, 1H).
(4) (±)-(3R*,4R*)-4-아미노-4-(3- 브로모페닐 ) 테트라하이드로피란 -3-올의 합성
(±)-(3R*,4R*)-4-아지도-4-(3-브로모페닐)테트라하이드로피란-3-올(16.0 g)의 메탄올(250 mL) 용액에 포름산 암모늄(16.9 g) 및 아연(5.25 g)을 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 과잉의 메탄올을 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 염화 암모늄 수용액으로 희석하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염화 암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(10.9 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.62(dd, J=2.0, 14.0 Hz, 1H), 2.58(dt, 8.8, 14.0 Hz, 1H), 3.68(d, 1.6 Hz, 1H), 3.85(dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H), 3.92(d, J=2.0 Hz, 1H), 3.95(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.14(dd, J=1.6, 12.0 Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.0 Hz, 10.0 Hz, 1H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.63(t, J=2.0 Hz, 1H).
(5) (±)-[(3R*,4R*)-4-(3- 브로모페닐 )-3- 하이드록시테트라하이드로피란 -4-일] 티오우레아의 합성
(±)-(3R*,4R*)-4-아미노-4-(3-브로모페닐)테트라하이드로피란-3-올(10.9 g)의 톨루엔(200 mL) 현탁액에 벤조일 이소티오시아네이트(7.20 g)를 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 테트라하이드로푸란으로 희석하고, 실리카겔을 부가하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 중간체의 조 생성물을 얻었다. 얻어진 중간체를 메탄올(300 mL)에 현탁하고 탄산칼륨(20.0 g)를 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸로 희석하고, 제조된 고체를 셀라이트 여과에 의해 제거하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(8.63 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.12(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.34(d, J=6.4Hz, 1H), 2.58(ddd, J=4.4, 10.8, 14.0 Hz, 1H), 3.77-3.83(m, 2H), 3.88(dt, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.95(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 4.03(dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 6.60(s, 1H), 7.35(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.50(ddd, J=1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54(ddd, J=1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.71(t, J=2.0 Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 333[M++H].
(6) (±)-(3 aS *,7 aR *)-7a-(3- 브로모페닐 )-3a,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H-피라노[ 4,3,-d]티아졸 2-일 아민의 합성
트리페닐 포스핀(7.51 g)의 테트라하이드로푸란(200 mL) 용액에 얼음조에서, 아조디카르본산 디에틸(13.0 mL)을 적하하였다. 실온으로 승온하여 30분간 교반하였다. 0℃로 냉각하고, (±)-[(3R*,4R*)-4-(3-브로모페닐)-3-하이드록시테트라하이드로피란-4-일]일티오우레아(6.33 g)의 테트라하이드로푸란(44 mL) 용액을 적하하였다. 서서히 실온까지 승온하면서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 용매를 감압 증류하여 제거하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 조 생성물을 얻었다. 얻어진 조 생성물을 한번 더 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(3.55 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.13-2.23(m, 2H), 3.36(dd, J=10.8, 11.6 Hz, 1H), 3.71(dt, J=3.4Hz, 1H), 3.89-3.96(m, 2H), 4.08(dd, J=6.4, 12.0 Hz, 1H), 7.21(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.60(t, J=2.0 Hz, 1H).
(7) (±)-N,N-비스( tert - 부톡시카르보닐 )[(3 aS *,7 aR *)-7a-(3- 브로모페닐 )-3a,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 피라노[4, 3-d]티아졸 2-일] 아민의 합성
(±)-(3aS*,7aR*)-7a-(3-브로모페닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로-4H-피라노[4, 3,-d]티아졸 2-일 아민(3.55 g)의 테트라하이드로푸란(500 mL) 용액에 4-디메틸아미노 피리딘(2.77 g) 및 디-tert-n-부틸 디카보네이트(12.3 g)를 부가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 용매를 실온에서 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.49 g)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.54(s, 18H), 2.11(ddd, J=5.2, 12.4, 14.4Hz, 1H), 2.31(dt, J=2.0, 14.4Hz, 1H), 3.41(dd, J=10.4, 12.0 Hz, 1H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.83-3.94(m, 2H), 4.10(dd, J=6.2, 11.8Hz, 1H), 7.20(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.37-7.40(m, 2H), 7.59(d, J=2.0 Hz, 1H).
(8) (±)-{(3 aS *,7 aR *)-7a-[3-( 벤즈하이드릴리덴아미노 ) 페닐 ]-3a,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 피라노[4,3-d]티아졸 2-일} 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(±)-N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)[(3aS*,7aR*)-7a-(3-브로모페닐)-3a,6,7,7a-테트라하이드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸 2-일]아민(250 mg)의 톨루엔(20 mL) 용액에 벤조페논이민(244 μL), BINAP(60.6 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(44.6 mg) 및 나트륨 tert-부톡시드(233 mg)를 부가하였다. 질소 치환하고, 85℃에서 4시간 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합물에 물을 부가하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(165 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.38(s, 9 H), 1.98-2.06(br, 2H), 3.24(dd, J=6.0, 10.8Hz, 1H), 3.35(t, J=10.8Hz, 1H), 3.61(t, J=12.6 Hz, 1H), 3.80-3.87(m, 1H), 3.96(dd, J=6.0, 11.6 Hz, 1H), 6.57(brs, 1H), 6.82(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.95-6.97(m, 1H), 7.06-7.08(m, 2H), 7.17(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 4H), 7.39-7.44(m, 2H), 7.47-7.51(m, 1H), 7.75-7.77(m, 2H).
ESI-MS; m/z536[M++Na].
(9) (±)-[(3 aS *,7 aR *)-7a-(3- 아미노페닐 )-3a,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H-피라노[ 4,3-d]티아졸 2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(±)-{(3aS*,7aR*)-7a-[3-(벤즈하이드릴리덴-아미노)페닐]-3a,6,7,7a-테트라하이드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일}카바민산 tert-부틸 에스테르(165 mg)의 에테르(1 mL) 용액에 1N 염산(1 mL)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 소듐 바이카보네이트 수용액으로 중화하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(77 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.41(s, 9 H), 2.04-2.28(m, 2H), 3.38(t, J=11.2 Hz, 1H), 3.65-4.12(m, 4H), 6.56-6.60(m, 1H), 6.69-6.85(m, 2H), 7.10-7.15(m, 1H).
ESI-MS; m/z 350[M++H].
제조예 76
(±)-N- tert - 부톡시카르보닐 -N-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(4- 브로모 -티오펜-2-일)-4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
[화학식 98]
Figure 112010052876610-pct00100
(1) (±)-(3 aS *,7 aS *)-7a-(4- 브로모 -티오펜-2-일) 헥사하이드로피라 노[ 4,3-c]이속사졸의 합성
제조예 21-(3)의 방법에 따라, 제조예 8-(2)에서 수득한 화합물(100 mg)과 2 4-디브로모티오펜(400 mg)으로부터 표제 화합물(166 mg)을 합성하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.05(br, 1H), 2.26(br, 1H), 2.80(br, 1H), 3.44-4.23(m, 6 H), 7.03(s, 1H), 7.21(s, 1H).
(2) (±)-[(3R*,4S*)-4-아미노-4-(4- 브로모 -티오펜-2-일) 테트라하이드로피란 -3-일]메탄올의 합성
(±)-(3aS*,7aS*)-7a-(4-브로모-티오펜-2-일)헥사하이드로피라노[4,3-c]이속사졸(166 mg)의 아세트산(5 mL) 용액에, 아연(374 mg)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과에 의해 제거하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여, 2N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(147 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.65(dt, J=2.8, 14.0 Hz, 1H), 2.00-2.06(m, 1H), 2.25(ddd, J=5.2, 10.8, 14.0 Hz, 1H), 3.62(dd, J=4.0, 11.6 Hz, 1H), 3.70(dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.81-3.95(m, 4H), 6.94(d, J=1.4Hz, 1H), 7.14(d, J=1.4Hz, 1H).
(3) (±)-1- 벤조일 -3-[(3R*,4S*)-4-(4- 브로모 -티오펜-2-일)-3- 하이드록시메틸테트라하이드로피란 -4-일] 티오우레아의 합성
(±)-[(3R*,4S*)-4-아미노-4-(4-브로모-티오펜-2-일)테트라하이드로피란 3-일]메탄올(144 mg)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에, 벤조일이소티오시아네이트(66.5 μL)를 부가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(233 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.65(dd, 4.4, 6.0 Hz, 1H), 2.19(ddd, J=3.6, 10.8, 14.4Hz, 1H), 2.27(brs, 1H), 3.74-4.06(m, 6 H), 6.94(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.18(d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52-7.56(m, 2H), 7.63-7.67(m, 1H), 7.86-7.88(m, 2H), 8.88(s, 1H), 11.64(s, 1H).
(4) (±)-N-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(4- 브로모 -티오펜-2-일)-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
(±)-1-벤조일-3-[(3R*,4S*)-4-(4-브로모-티오펜-2-일)-3-하이드록시메틸테트라하이드로피란-4-일]-티오우레아(233 mg)를 메탄올(5 mL)에 용해하고, 진한 염산을 수 방울 첨가하여 2시간 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 용매를 감압 증류하여 제거함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 439[M++H].
(5) (±)-N- tert - 부톡시카르보닐 -N-[(4 aS *,8 aS *)-8a-(4- 브로모 -티오펜-2-일)-4a,7,8,8a- 테트라하이드로 -4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
(±)-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-브로모-티오펜-2-일)-4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈 아미드(48 mg)의 테트라하이드로푸란(2 mL) 용액에 4-디메틸아미노 피리딘(40.3 mg) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(48 mg)를 부가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(60.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.36(s, 9 H), 2.06(d, J=12.8Hz, 1H), 2.26(dt, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 2.37-2.43(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 13.2 Hz, 1H), 3.25(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.36(dt, J=2.0 Hz, 12.4Hz, 1H), 3.78-3.83(m, 3H), 7.01(d, J=1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=1.8Hz, 1H), 7.44-7.48(m, 2H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.74-7.76(m, 2H).
제조예 77
(±)-6-{(E)-2-[3-(4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7,- 테트라하이드로 -4H- 시 클로펜타[ d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]비닐} 니코티노니트릴의 합성
[화학식 99]
Figure 112010052876610-pct00101
(±)-N,N- 비스 (t- 부톡시카르보닐 )-6-{(E)-2-[3-(4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7,7a-테트라하이드로-4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페 닐]비닐} 니코티노니트릴의 합성
제조예 72에서 수득한 화합물(100 mg)과 트랜스-1,2-비스(트리-n-부틸스타닐)(114 mg), 2-브르모-5-시아노피리딘(35 mg), 트리(o-톨릴)포스핀(9.2 mg), 비스(아세토니트릴)디클로로 팔라듐(II)(2.8 mg)을 톨루엔(3 mL)에서 혼합하고, 질소 분위기 하 80℃에서 철야 교반하였다. 이 반응 현탁액을 농축한 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하였다. 수득한 것을 다시 pTLC로 정제하여, 표제 화합물(17 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.57(s, 18H), 1.80-2.20(m, 5H), 2.68-2.88(m, 3H), 3.07(dd, J=3.4, 13.3 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.5, 12.2 Hz, 1H), 7.32(d, J=15.8Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 7.81(d, J=12.2 Hz, 1H), 7.87(dd, (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 2H), 8.81(d, J=2.1 Hz, 1H).
제조예 78
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(5-에티닐-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2- 아민의 합성
[화학식 100]
Figure 112010052876610-pct00102
(1) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-{2- 플루오로 -5-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ] 페닐 }-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2- 아민의 합성
제조예 54-(4)에서 수득한 화합물(100 mg)과 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(60 mg), 브롬화 구리(I)(2.3 mg), 에티닐트리메틸실란(60 mg)을, 트리에틸아민(1.75 mL)와 테트라하이드로푸란(0.25 mL)내에서 혼합하고, 질소 분위기 하 90℃에서 철야 교반하였다. 이 반응 현탁액을 여과, 농축한 후, 얻어진 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(31 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.26(s, 9 H), 2.00(m, 4H), 2.30(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.88(dd, J=3.5, 12.5 Hz, 1H), 3.00-3.14(m, 2H), 7.00(dd, J=8.4, 12.3 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.40(m, 1H), 9.31(brs, NH2)
(2) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(5- 에티닐 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2- 아민의 합성
제조예 78-(1)에서 수득한 화합물(500 mg)의 테트라하이드로푸란(30 mL) 용액에, 테트라 부틸 암모늄 플루오로화물(2.9 mL)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 식염수를 가한 후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(59 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z275[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.74-2.00(m, 5H), 2.58(m, 1H), 2.81(m, 2H), 2.97(dd, J=3.1, 12.5 Hz, 1H), 3.05(s, 1H), 6.99(dd, J=8.3, 12.2 Hz, 1H), 7.37(m, 1H), 7.48(dd, J=2.2, 8.00 Hz, 1H).
실시예 1
(±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-{5-[(5- 클로로피리딘 -2-카르보닐)-아미노]-2- 플루오로페닐 }-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일) 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
[화학식 101]
Figure 112010052876610-pct00103
제조예 1-(8)의 화합물(58.0 mg)의 DMF 용액(5.63 mL)에 5-클로로피리딘-2-카르본산(30.4 mg) 및 트리에틸아민(89.0 μL)을 부가하였다. 1-하이드록시 벤조트리아졸(26.0 mg) 및 EDC·HCl(61.4 mg)를 얼음조에서 반응액에 가하였다. 반응액을 실온으로 승온하여 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(23.0 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z519[M+H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.57(s, 9 H), 1.64-1.89(m, 7 H), 2.37(m, 1H), 2.53(m, 1H), 2.88(brs, 1H), 2.91(d, J=2.4Hz, 1H), 7.12(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 7.88(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 8.23(m, 1H), 8.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.84(s, 1H).
실시예 2
(±)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3] 티아진-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 102]
Figure 112010052876610-pct00104
실시예 1의 화합물(23.0 mg)의 디클로로메탄(1.00 mL) 용액에 트리플루오로 아세트산(200 μL)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 디에틸 에테르로 희석하고, 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하였다. 반응 혼합액을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(18.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.90(m, 7 H), 2.20(m, 1H), 2.56(dd, J=2.8, 12.2 Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.2 Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.87(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 7.98(m, 1H), 8.24(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.56(dd, J=0.8, 2.4Hz, 1H), 9.77(s, 1H).
실시예 3
(+)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 103]
Figure 112010052876610-pct00105
실시예 2에서 수득한 (±)-2-[(4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일]-4-5-클로로피리딘-2-카르보닐아미노)플루오로 벤젠(10 mg)을 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 6분의 성분을 회수하고, 또한 NH-pTLC, LCMS, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 차례로 재정제하여, 표기 (+)-이성체(2.0 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 419[M+H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.90(m, 7 H), 2.20(m, 1H), 2.56(dd, J=2.8, 12.2 Hz, 1H), 2.74(m, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.2 Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.87(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 7.98(m, 1H), 8.24(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.56(dd, J=0.8, 2.4Hz, 1H), 9.77(s, 1H).
실시예 4(실시예 3의 다른 방법)
(+)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3] 티아진-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 104]
Figure 112010052876610-pct00106
5-클로로피리딘카르본산(55.2 mg)의 톨루엔(5 mL) 현탁액에, N,N-디메틸포름아미드(1 방울)와 염화 티오닐(1 mL)을 부가하였다. 혼합물을 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 감압하 용매를 증류 제거하여, 5-클로로피리딘카르본산클로라이드를 얻었다. 제조예 2-(2)의 화합물(111 mg)의 THF(10 mL) 용액에 5-클로로피리딘 카르본산 클로라이드의 THF(5 mL) 용액 및 피리딘(115 μL)을 빙냉하에 차례로 가하였다. 혼합물을 실온으로 승온하여, 30분간 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 혼합물에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 합성 중간체의 아미드 화합물를 얻었다. 수득한 아미드를 디클로로메탄(10 mL)에 용해하고, 트리플루오로 아세트산(2 mL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 디에틸 에테르로 희석한 후, 반응 혼합물을 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(115 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
실시예 5
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[ d][1,3]티아진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 105]
Figure 112010052876610-pct00107
실시예 4에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(45.0 mg)과 5-클로로피리딘-2-카르본산(23.3 mg)으로부터 표제 화합물(39.5 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.73-2.00(m, 5H), 2.61(m, 1H), 2.75(dd, J=4.0, 12.6 Hz, 1H), 2.83(m, 1H), 2.99(dd, J=3.2, 12.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.94(m, 1H), 8.23(d, J=8.4Hz, 1H), 8.55(dd, J=0.8, 2.4Hz, 1H), 9.79(s, 1H).
실시예 6
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]피리딘-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 106]
Figure 112010052876610-pct00108
실시예 5의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(15.0 mg)과 피콜리노일 클로라이드 염산염(8.76 mg)으로부터 표제 화합물(4.20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.76-2.02(m, 5H), 2.62(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.84(m, 1H), 3.01(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.39(dd, 2.4, 6.8Hz, 1H), 7.49(dd, J=4.4, 7.6 Hz, 1H), 7.91(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.29(dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.62(ddd, J=0.8, 1.2, 4.8Hz, 1H), 9.99(s, 1H).
실시예 7
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][ 1,3]티아진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ] 니코틴아미드의 합성
[화학식 107]
Figure 112010052876610-pct00109
제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(10.0 mg)와 니코틴산(10.1 mg)의 DMF(2.00 mL) 용액에, 트리에틸아민(30.4 μL), 1-하이드록시 벤조트리아졸(12.2 mg) 및 EDC·HCl(21.0 mg)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 4일간 교반한 후, 반응 혼합액에 얼음 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 얻어진 조 생성물을 pTLC로 정제하여, 대응하는 아미드를 수득하였다. 수득한 아미드의 디클로로메탄(5.00 mL) 용액에, TFA(2.00 mL)를 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응의 완결을 확인한 후, 톨루엔으로 희석하고, 실온에서 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-pTLC로 정제하여, 표제 화합물(3.80 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.94(m, 5H), 2.36(br, 2H), 2.60(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 2.97(dd, 3.6, 12.8Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.26(m, 1H), 7.43(dd, J=4.8, 7.2 Hz, 1H), 7.89(m, 1H), 8.20(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.77(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 9.09(d, J=1.6 Hz, 1H).
실시예 8
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ] ISO 니코틴아미드의 합성
[화학식 108]
Figure 112010052876610-pct00110
실시예 7의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(10.0 mg)과 이소니코틴산(10.1 mg)로부터 표제 화합물(3.20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.75-1.97(m, 5H), 2.59(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.84(m, 1H), 2.96(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.69(dd, J=1.6, 4.4Hz, 2H), 7.88(m, 1H), 8.79(dd, J=1.2, 4.4Hz, 2H).
실시예 9
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 109]
Figure 112010052876610-pct00111
실시예 4의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(12.0 mg)과 5-플루오로피리딘-2-카르본산(10.5 mg)으로부터 표제 화합물(7.20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.63-2.00(m, 5H), 2.61(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.82(m, 1H), 3.00(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 4.43(br, 2H), 7.05(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.59(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.33(dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H), 8.45(d, J=2.8Hz, 1H), 9.77(s, 1H).
실시예 10
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][ 1,3]티아진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-6- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 110]
Figure 112010052876610-pct00112
실시예 4의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(10.0 mg)과 6-클로로피리딘-2-카르본산(7.75 mg)로부터 표제 화합물(10.8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.07(m, 5H), 2.60(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.85(m, 1H), 3.01(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.51(dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.87(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.95(m, 1H), 8.22(dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 9.66(s, 1H).
실시예 11
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-4- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 111]
Figure 112010052876610-pct00113
실시예 4의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(10.0 mg)과 4-클로로피리딘-2-카르본산(7.75 mg)으로부터 표제 화합물(9.60 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.69-1.98(m, 5H), 2.61(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.83(m, 1H), 2.99(dd, 3.2, 12.8Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.48(dd, J=2.0, 5.2 Hz, 1H), 7.96(m, 1H), 8.29(dd, J=0.4, 2.0 Hz, 1H), 8.51(dd, J=0.4, 5.2 Hz, 1H), 9.87(s, 1H).
실시예 12
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 112]
Figure 112010052876610-pct00114
실시예 4의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(11.0 mg)과 3-클로로피리딘-2-카르본산(7.11 mg)으로부터 표제 화합물(4.20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.69-1.97(m, 5H), 2.60(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.6 Hz, 1H), 2.84(m, 1H), 9.40(dd, J=3.2, 12.6, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.43(dd, J=4.4, 8.0 Hz, 1H), 7.88(dd, 1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.08(m, 1H), 8.53(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 9.86(s, 1H).
실시예 13
(+)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일) 페닐 ]5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 113]
Figure 112010052876610-pct00115
실시예 4의 방법에 준하여, 제조예 4-(8)에서 수득한 [(4aR*,8aS*)-8a-(3-아미노페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(110 mg)와 5-클로로피리딘-2-카르본산(62.3 mg)으부터 표제 화합물(66.1 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.89(m, 8H), 2.26(m, 1H), 2.47(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.4, 12.0 Hz, 1H), 7.12(dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.35(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.67(m, 2H), 7.88(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.25(d, J=8.4Hz, 1H), 8.58(d, J=0.8Hz, 1H), 9.83(s, 1H).
실시예 14
(+)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3] 티아진-8a-일)-4,5- 디플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 114]
Figure 112010052876610-pct00116
제조예 5-(8)에서 수득한 화합물(7.00 mg)의 디클로로메탄(4.00 mL) 용액에 5-클로로피리딘카르본산(4.16 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(8.98 μL) 및 PyBOP(22.9 mg)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 3일간 교반한 후, 반응 혼합물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 아미드를 수득하였다. 수득한 아미드를 디클로로메탄(4.00 mL)에 용해하고, 트리플루오로 아세트산(1.00 mL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(5.80 mg; ＞99% ee)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 437[M+H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.51-1.95(m, 7 H), 2.20(m, 1H), 2.62(dd, J=2.8, 12.2 Hz, 1H), 2.79(m, 1H), 2.98(dd, J=4.0, 12.2 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.89(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.12(m, 1H), 8.22(d, J=8.4Hz, 1H), 8.58(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.84(s, 1H).
실시예 15
N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4,5- 디플루오로페닐 ]-피리딘-2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 115]
Figure 112010052876610-pct00117
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 5-(8)에서 수득한 화합물(7.00 mg)과 피콜린산(4.16 mg)으로부터 표제 화합물(6.30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.84(m, 7 H), 2.21(m, 1H), 2.59(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.73(m, 1H), 2.96(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.96(m, 1H), 7.50(ddd, J=1.2, 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.91(dt, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.12(ddd, J=2.8, 6.8, 11.6 Hz, 1H), 8.27(dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.61(ddd, J=0.8, 1.6, 4.8Hz, 1H), 9.99(s, 1H).
실시예 16
N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아 진-8a-일)-4,5- 디플루오로페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 116]
Figure 112010052876610-pct00118
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 5-(8)에서 수득한 화합물(7.00 mg)과 5-플루오로피리딘-2-카르본산(7.45 mg)으로부터 표제 화합물(2.30 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.53-1.83(m, 7 H), 2.21(m, 1H), 2.60(d, J=12.0 Hz, 1H), 2.73(m, 1H), 2.96(dd, J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 6.95(m, 1H), 7.60(dt, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 8.08(ddd, J=2.0, 6.8, 11.6 Hz, 1H), 8.31(dd, J=4.8, 8.8Hz, 1H), 8.45(d, J=2.8Hz, 1H), 9.78(s, 1H).
실시예 17
N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아 진-8a-일)-4,5- 디플루오로페닐 ]-3- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 117]
Figure 112010052876610-pct00119
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 5-(8)에서 수득한 화합물(7.00 mg)과 3-클로로피콜린산(4.16 mg)으로부터 표제 화합물(6.20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.82(m, 7 H), 2.19(m, 1H), 2.59(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.72(m, 1H), 2.96(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 6.82(m, 1H), 7.44(dd, J=4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.89(dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.21(ddd, J=2.8, 6.8, 11.6 Hz, 1H), 8.52(dd, J=1.2, 4.8Hz, 1H), 9.89(s, 1H).
실시예 18
N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아 진-8a-일)-4,5- 디플루오로페닐 ]-3,5- 디플루오로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 118]
Figure 112010052876610-pct00120
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 5-(8)에서 수득한 화합물(7.00 mg)과 3,5-디플루오로피콜린산(4.16 mg)으로부터 표제 화합물(5.20 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.49-1.82(m, 7 H), 2.19(m, 1H), 2.59(dd, J=2.8, 12.2 Hz, 1H), 2.72(m, 1H), 2.96(dd, J=4.0, 12.2 Hz, 1H), 6.87(m, 1H), 7.39(ddd, J=2.4, 8.0, 10.4Hz, 1H), 8.12(ddd, J=2.8, 6.8, 11.6 Hz, 1H), 8.35(d, J=2.4Hz, 1H), 9.57(s, 1H).
실시예 19
N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아 진-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 119]
Figure 112010052876610-pct00121
(1) (4 aR *,8 aS *)-8a-{5-[(5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)아미노]-2- 플루오로페닐 }-4a,5,6,7,8,8a- 헥사하이드로 -4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일) 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
제조예 13-(2)의 화합물(46 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(0.11 mL), 제조예 2-(2)의 화합물(40 mg)의 디클로로메탄(4 mL) 용액에 PyBOP(219 mg)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸헵탄계)로 정제하여, 표제 화합물(47 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z510[M+H].
(2) N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3] 티아진-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
실시예 19-(1)에서 수득한 화합물(47 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 트리플루오로 아세트산(1.0 mL)을 첨가하여, 반응액을 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 소듐 바이카보네이트 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산 에틸헵탄계)로 정제하여, 표제 화합물(28 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 410[M+H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.86(m, 7 H), 2.16-2.30(m, 1H), 2.50-2.60(m, 1H), 2.66-2.78(m, 1H), 2.92(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.01(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.24-7.36(m, 1H), 7.86-7.98(m, 1H), 8.18(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.39(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.84(s, 1H), 9.73(s, 1H).
실시예 20
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 120]
Figure 112010052876610-pct00122
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(230 mg)과 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(180 mg)으로부터 표제 화합물(275 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.99(m, 6 H), 2.60-3.00(m, 3H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.28-7.35(m, 1H), 7.51(t, J=71.6 Hz, 1H), 7.94-7.97(m, 1H), 8.34(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.45(s, 1H).
실시예 21
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 121]
Figure 112010052876610-pct00123
제조예 3-(8)에서 수득한 화합물 (17.3 mg)의 디클로로메탄(1.0 mL) 용액에 제조예 15-(2)에서 수득한 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(10.2 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(24.7 μL) 및 PyBOP(61.5 mg)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 아미드를 수득하였다. 수득한 아미드를 디클로로메탄(750 μL)에 용해하고, 트리플루오로 아세트산(250 μL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 55분간 정치한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(12.1 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.69-2.02(m, 5H), 2.55-2.66(m, 1H), 2.76(dd, J=12.6, 4.9 Hz, 1H), 2.79-2.88(m, 1H), 3.00(dd, J=12.6, 4.0 Hz, 1H), 6.07-6.11(m, 1H), 6.19-6.23(m, 1H), 7.06(dd, J=12.0, 8.6 Hz, 1H), 7.36(dd, J=7.2, 3.0 Hz, 1H), 7.92-7.98(m, 1H), 8.29(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.08(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.47(brs, 1H).
실시예 22
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 122]
Figure 112010052876610-pct00124
제조예 13-(1)에서 수득한 화합물 메틸 5-시아노피리딘-2-카르복실레이트(30 mg)의 에탄올 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(50.1 μL)을 첨가하여, 실온에서 15분간 교반하였다. 5N 염산을 반응액에 첨가하여, 반응액의 액성을 산성화하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 브린을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 실시예 14의 방법에 준하여, 얻어진 5-시아노피리딘-2-카르본산과 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(28 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 396[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.74-2.00(m, 5H), 2.57-2.64(m, 1H), 2.78(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.85-2.91(m, 1H), 3.00(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.20(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.90(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.84(brs, 1H).
실시예 23
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 123]
Figure 112010052876610-pct00125
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 16-(2)에서 수득한 5-플루오로메톡시피리딘-2-카르본산(22.4 mg)과 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(31 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 419[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.60-2.00(m, 5H), 2.57-2.64(m, 1H), 2.76(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 2.99(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 5.80(d, J=53.2 Hz, 2H), 7.05(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.57(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.94-7.98(m, 1H), 8.29(d, J=8.8Hz, 1H), 8.41(d, J=2.8Hz, 1H), 9.80(brs, 1H).
실시예 24
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 124]
Figure 112010052876610-pct00126
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(21.2 mg)과 제조예 9-(10)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 398[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.82-2.88(m, 1H), 3.07-3.10(m, 2H), 3.84(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.08-4.19(m, 2H), 4.46(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.11(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.94-7.98(m, 1H), 8.21(dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.90(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.86(s, 1H).
실시예 25
N-[3-(4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 125]
Figure 112010052876610-pct00127
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(21.7 mg)과 제조예 9-(10)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(27 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 440[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.82-2.87(m, 1H), 3.06-3.13(m, 2H), 3.83(dd, J=2.4, 9.2 Hz, 1H), 4.07-4.18(m, 2H), 4.46(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.51(t, J=71.6 Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 8.34(d, J=0.8Hz, 1H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.45(s, 1H).
실시예 26
N-[3-(4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 126]
Figure 112010052876610-pct00128
실시예 14의 방법에 준하여, 5-클로로피리딘-2-카르본산(21.7 mg)과 제조예 9-(10)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(30 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 407[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.81-2.86(m, 1H), 3.07-3.13(m, 2H), 3.83(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.08-4.18(m, 2H), 4.46(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.61(dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.56(dd, J=0.8, 2.4Hz, 1H), 9.83(s, 1H).
실시예 27
N-[3-(7S*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 127]
Figure 112010052876610-pct00129
제조예 9-(10)에서 수득한 화합물(28.0 mg)의 디클로로메탄(800 μL) 용액에 제조예 15-(2)에서 수득한 화합물(18.4 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(39.8 μL) 및 PyBOP(99.1 mg)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 아미드를 수득하였다. 수득한 아미드를 디클로로메탄(600 μL)에 용해하고, 트리플루오로 아세트산(200 μL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 정치 한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(14.5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.80-2.88(m, 1H), 3.05-3.14(m, 2H), 3.81-3.85(m, 1H), 4.06-4.19(m, 2H), 4.44-4.49(m, 1H), 6.08-6.10(m, 1H), 6.21-6.23(m, 1H), 7.10(dd, J=11.6, 8.8Hz, 1H), 7.58(dd, J=7.0, 3.0 Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.29(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.08(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.50(brs, 1H).
실시예 28
N-[3-(4 aS *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 128]
Figure 112010052876610-pct00130
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(113 mg)과 제조예 8-(9)에서 수득한 화합물(195 mg)로부터 표제 화합물(135 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 412[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68(d, J=13.6 Hz, 1H), 2.58(dd, J=2.4, 13.2 Hz, 1H), 2.63-2.71(m, 1H), 2.95(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.03-3.06(m, 1H), 3.69-3.82(m, 3H), 3.90(dd, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 7.10(dd, J=9.2, 12.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 8.20(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89(d, J=2.4Hz, 1H), 9.82(s, 1H).
실시예 29
N-[3-(4 aS *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 129]
Figure 112010052876610-pct00131
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(26.1 mg)과 제조예 8-(9)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(24 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 454[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.68(d, J=12.8Hz, 1H), 2.58(dd, J=2.4, 12.8Hz, 1H), 2.63-2.71(m, 1H), 2.95(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.03-3.07(m, 1H), 3.69-3.82(m, 3H), 3.89(dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 7.10(dd, J=9.2, 12.4Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.90-7.94(m, 1H), 8.34(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.44(s, 1H).
실시예 30
N-[3-(4 aS *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 130]
Figure 112010052876610-pct00132
실시예 14의 방법에 준하여, 5-클로로피리딘-2-카르본산(21.7 mg)과 제조예 8-(9)에서 수득한 화합물(35 mg)로부터 표제 화합물(21 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 421[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.83(m, 1H), 2.62(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.68(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.08-3.15(m, 1H), 3.70-3.77(m, 2H), 3.83(dd, J=4.4, 11.6 Hz, 1H), 3.92(dd, J=4.0, 11.2 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.92-7.96(m, 1H), 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.58(d, J=2.4Hz, 1H), 9.82(s, 1H).
실시예 31
(+)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 131]
Figure 112010052876610-pct00133
(1) (4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-{5-[(5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)아미노]-2- 플루오로페닐 }-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일)카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(-)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(22 mg), 제조예 26-(2)의 화합물(11.6 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(0.11 mL)의 디클로로메탄(2.2 mL) 용액에, PyBOP(86.9 mg)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(29 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z526[M++H].
(2) (+)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
(4aR*,6S*,7aS*)-7a-{5-[(5-시아노피리딘-2-카르보닐)아미노]-2-플루오로페닐}-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(29 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 트리플루오로 아세트산(1.0 mL)을 첨가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다.
선광성(+) 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.98-2.14(m, 2H), 2.22(ddd, J=6.8, 6.8, 13.2 Hz, 1H), 2.64-2.74(m, 1H), 2.78(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.88-3.02(m, 2H), 3.34(s, 3H), 4.08-4.24(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.02(m, 1H), 8.20(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.82(s, 1H).
실시예 32
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 132]
Figure 112010052876610-pct00134
(1) (4 aR *,6R*,7 aS *)-7a-{5-[(5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)아미노]-2- 플루오로페닐 }-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일)카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(-)-[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(22 mg), 제조예 26-(2)의 화합물(11.6 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(0.11 mL)의 디클로로메탄(2.2 mL) 용액에, PyBOP(86.9 mg)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(29 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z526[M++H].
(2) (+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
(4aR*,6R*,7aS*)-7a-{5-[(5-시아노피리딘-2-카르보닐)아미노]-2-플루오로페닐}-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일)카바민산 tert-부틸 에스테르(29 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 트리플루오로 아세트산(1.0 mL)을 첨가하고, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다.
선광성(+) 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.91(ddd, J=3.6, 9.6, 13.2 Hz, 1H), 2.22-2.40(m, 2H), 2.62(dd, J=6.8, 12.8Hz, 1H), 2.76(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.10-3.22(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.88-4.00(m, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.34-7.46(m, 1H), 7.86-7.98(m, 1H), 8.20(dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.89(s, 1H), 9.82(s, 1H).
실시예 33
(+)-N-[3-((4 aR *,9 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9- 헥사하이드로 -4H- 시클로헵타[ d][1,3]티아진-9a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 133]
Figure 112010052876610-pct00135
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 7-(8)에서 수득한(-)-[(4aR*,9aS*)-9a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,8,9,9a-옥타하이드로시클로헵타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(60.0 mg)와 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(97.8 mg)로부터 표제 화합물(41 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 424[M+H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.91(m, 9 H), 2.39(m, 1H), 2.56(dd, J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 2.71(m, 1H), 2.86(dd, J=3.2, 12.0 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.27(m, 1H), 7.97(ddd, J=2.4, 4.8, 8.8Hz, 1H), 8.19(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.88(dd, J=1.2, 2.4Hz, 1H), 9.79(s, 1H).
실시예 34
(±)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 메톡시페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 134]
Figure 112010052876610-pct00136
제조예 6-(2)에서 수득한 화합물(10.0 mg)의 디클로로메탄(1.0 mL) 용액에 5-클로로피리딘-2-카르본산(6.26 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(13.8 μL) 및 PyBOP(34.5 mg)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 50분간 교반한 후, 트리플루오로 아세트산(250 μL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 40분간 정치한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.72-1.98(m, 5H) 2.72(dd, J=12.8, 4.7 Hz, 1H), 2.74-2.82(m, 1H), 2.97(dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.05-3.12(m, 1H), 3.86(s, 3H), 6.93(d, J=8.8Hz, 1H), 7.31(brd, J=3.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J=8.4, 3.5 Hz, 1H), 7.99(dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.56(d, J=3.5 Hz, 1H), 9.73(brs, 1H).
실시예 35
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 135]
Figure 112010052876610-pct00137
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 17-(5)에서 제조한 5-디플루오로메틸피라진-2-카르본산(17.0 mg)과 제조예 9-(10)에서 수득한 화합물(30 mg)로부터 표제 화합물(27 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 424[M++H].
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 2.82-2.87(m, 1H), 3.07-3.13(m, 2H), 3.83(dd, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 4.08-4.18(m, 2H), 4.47(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 6.80(t, J=54.8Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.62(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.94-7.98(m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.65(s, 1H).
실시예 36
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-6- 페닐 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 136]
Figure 112010052876610-pct00138
(1) (±)-{(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 페닐 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4-d][ 1,3]티아디아진-2-일}- 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조예 18-(9)에서 수득한 화합물(50.00 mg)과 페닐 붕소산(23.9 mg), 아세트산 구리(II)(3.56 mg), 트리에틸아민(54.3 μL), 분자 체 4 A(분말)(40.00 mg)를 THF내에서 혼합하고, 질소 분위기 하 실온에서 23시간 교반하였다. 이 반응 현탁액을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 것을 다시 NH-pTLC로 정제하여, 표제 화합물(8 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.49(s, 9 H), 2.91(dd, J=4.8, 13.2 Hz, 1H), 3.01-3.08(m, 2H), 3.60-3.64(m, 1H), 3.69(d, J=10.4Hz, 1H), 3.75-3.79(m, 1H), 4.00(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.58(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.75(t, J=7.2 Hz, 1H) 7.21-7.32(m, 3H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.46-7.55(m, 3H), 7.85(ddd, J=2.0, 3.6, 9.6 Hz, 1H), 8.21-8.23(m, 1H).
(2) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 페닐 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
실시예 36-(1)에서 수득한 화합물(8.00 mg)의 클로로포름(0.50 mL) 용액에 TFA(0.50 mL)을 부가하였다. 반응액을 실온에서 2.5시간 교반한 후, 클로로포름으로 희석해 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 염화 나트륨 수용액의 혼합액에 붓고 격렬하게 흔들었다. 수상을 분리한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사의 클로로포름(0.50 mL)에 TFA(0.50 mL)을 부가하였다. 반응 용액을 실온에서 23시간 교반한 후, 클로로포름으로 희석해 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 염화 나트륨 수용액의 혼합액에 붓고 격렬하게 흔들었다. 수상을 분리한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 것을 클로로포름과 메탄올에 용해한 후, 질소 기류 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 충분히 고체를 석출시킨 후, 질소 기류 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(6.50 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.75-2.78(m, 1H), 2.96-3.08(m, 2H), 3.60(d, J=7.6 Hz, 2H), 3.67(d, J=9.6 Hz, 1H), 4.02(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.59(d, J=8.4Hz, 2H), 6.72(t, J=7.2 Hz, 1H), 7.24-7.28(m, 3H), 7.41-7.46(m, 3H), 7.54(s, 1H), 7.82-7.86(m, 1H), 8.19(d, J=4.4Hz, 1H).
실시예 37
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6-피리미딘-2-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 137]
Figure 112010052876610-pct00139
제조예 18-(9)에서 수득한 화합물(50.00 mg)의 톨루엔(1.00 mL) 용액에 2-브로모피리미딘(93.00 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(10.70 mg), rac-2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸(10.90 mg), 나트륨 tert-부톡시드(45.00 mg)를 첨가하여, 질소 분위기 하 70℃에서 5시간 45분간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 희석한 후, NH-실리카겔을 이용하고 감압 여과해 아세트산 에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압 농축한 후, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 합성 중간체인 Boc 보호체를 얻었다. 얻어진 것을 클로로포름(0.50 mL) 용액에 TFA(0.50 mL)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 6시간 교반한 후, 클로로포름으로 희석해 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 포화 염화 나트륨 수용액의 혼합액에 붓고 격렬하게 흔들었다. 수상을 분리한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 것을 아세트산 에틸에 용해한 후, 질소 기류 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사에 디에틸 에테르를 첨가하여 충분히 고체를 석출시킨 후, 질소 기류 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 감압 건조함으로써, 표제 화합물(1.60 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.82-2.88(m, 1H), 2.98(dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H), 3.13(dd, J=4.0, 5.2 Hz, 1H), 3.87(dd, J=2.8, 4.0 Hz, 2H), 4.07(d, J=11.6 Hz, 1H), 4.23(d, J=11.6 Hz, 1H), 6.53(t, J=4.8Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.44-7.48(m, 3H), 7.56-7.57(m, 1H), 7.86(ddd, J=2.0, 7.6, 9.6 Hz, 1H), 8.19-8.21(m, 1H), 8.34(d, J=4.8Hz, 2H).
실시예 38
N-[3-(4 aS,7R, 8 aS )-2-아미노-7- 메톡시메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 138]
Figure 112010052876610-pct00140
제조예 19-(14)에서 수득한 화합물(45 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하였다. 여기에 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(28 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(48 μL), PyBOP(113 mg)를 가한 후, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 아미드 화합물(66 mg)을 수득하였다. 이 아미드 화합물(66 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하고, TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 t-부틸 메틸 에테르, 아세트산 에틸, 헥산으로부터 고체화하였다. 고체를 여과 분취하여, 표제 화합물(36 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 480[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.69(dd, J=1.6, 12.8Hz, 1H), 2.38(t, J=12.0 Hz, 1H), 2.56-2.64(m, 1H), 2.96(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.40(s, 3H), 3.37-3.51(m, 2H), 3.79-3.95(m, 3H), 6.09(dd, J=2.0, 3.6 Hz, 1H), 6.22(dd, J=2.0, 3.6 Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.30-7.40(m, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.29(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.08(d, J=1.2 Hz, 1H) 9.45(brs, 1H).
실시예 39 및 40
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 38에 준하여, 이하의 표 1에 나타낸 실시예 39 및 40의 화합물을 합성하였다.
실시예 39 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00141
 화합물 명: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-아미노-7-메톡시메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 456 [M++H]
실시예 40 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00142

 화합물 명: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-아미노-7-메톡시메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 482 [M++H]
실시예 41
N-[3-(4 aS ,7R,8 aS )-2-아미노-7- 플루오로메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피 라진-2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 139]
Figure 112010052876610-pct00143
제조예 20-(3)에서 수득한 화합물(45 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해하였다. 여기에 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(28 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(48 μL), PyBOP(113 mg)를 가한 후, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 농축하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 아미드 화합물(67 mg)을 수득하였다. 이 아미드 화합물(67 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해한 후, TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축한 후, 잔사에 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사에 t-부틸 메틸 에테르, 헥산을 첨가하여 고체화 시켰다. 고체를 여과 분취하여, 표제 화합물(41 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 468[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.90(m, 1H), 2.36-2.48(m, 1H), 2.58-2.66(m, 1H), 2.92-3.10(m, 2H), 3.80-4.04(m, 3H), 4.32-4.43(m, 1H), 4.44-4.54(m, 1H), 6.09(dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 6.22(dd, J=2.0, 4.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.35-7.45(m, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.29(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.08(d, J=1.6 Hz, 1H) 9.46(brs, 1H).
실시예 42-45
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 41에 준하여, 이하의 표 2에 나타낸 실시예 42 내지 45의 화합물을 합성하였다.
실시예 42 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00144
 화합물 명: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-아미노-7-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 444 [M++H]
실시예 43 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00145
 화합물 명: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-아미노-7-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 470 [M++H]
실시예 44 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00146
 화합물 명: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-아미노-7-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 485 [M++H]
실시예 45 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00147

 화합물 명: N-[3-((4aS,7R,8aS)-2-아미노-7-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 453 [M++H]
실시예 46
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 140]
Figure 112010052876610-pct00148
제조예 18-(9)에서 수득한 화합물(50 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(45 μL)을 아세토니트릴(1 mL)에 용해한 후, 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄설포네이트(24 μL)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 용액에, 물, 아세트산 에틸을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 포화 식염수, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, N-알킬 화합물(38 mg)을 조 생성물로서 수득하였다. 이 N-알킬 화합물(38 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해한 후, TFA(0.5 mL)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여, 잔사에 클로로포름, 2 N 수산화 나트륨을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(18 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 411[M++H].
실시예 47
(±)-1-{(4 aR *,7 aS *)-2-아미노-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -6-일}-3,3,3- 트리플루 오로 프로판-1-온의 합성
[화학식 141]
Figure 112010052876610-pct00149
제조예 18-(9)에서 수득한 화합물(45 mg), 3,3,3-트리플루오로프로피온산(10 μL), N,N-디이소프로필 에틸아민(17 μL)을 테트라하이드로푸란(1 mL)에 용해한 후, PyBOP(51 mg)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 14시간 후, 반응 용액에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 아세트산 에틸을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 포화 식염수, 포화 염화 암모늄 수용액으로 차례로 세정하였다. 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 NHpTLC에 제공하여, 아미드 화합물(26 mg)을 조 생성물로서 수득하였다. 이 아미드 화합물(26 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해한 후, TFA(0.5 mL)를 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하여, 잔사에 클로로포름, 2 N 수산화 나트륨을 첨가하여 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여, 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 439[M++H].
실시예 48
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 47에 준하여, 이하의 표 3에 나타낸 실시예 48의 화합물을 합성하였다.
실시예 48 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00150
 ESI-MS; m/z 411 [M++H].
실시예 49
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 142]
Figure 112010052876610-pct00151
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 21-(10)에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(22.5 mg)으로부터 표제 화합물(28.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.04-1.07(m, 3H), 1.65-1.72(m, 2H), 2.68-2.77(m, 2H), 3.08-3.12(m, 1H), 3.80-3.82(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 7.07-7.13(m, 1H), 7.52-7.54(m, 1H), 7.96-8.00(m, 1H), 8.19-8.21(m, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.90(s, 1H), 9.85(br, 1H).
실시예 50
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 143]
Figure 112010052876610-pct00152
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 21-(10)에서 수득한 화합물(28.0 mg)과 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(20.2 mg)으로부터 표제 화합물(22.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.04-1.07(m, 3H), 1.67-1.70(m, 2H), 2.70-2.76(m, 2H), 3.08-3.11(m, 1H), 3.80-3.83(m, 1H), 4.17-4.20(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.51(t, J=72 Hz, 1H), 7.93-7.95(m, 1H), 8.33(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.48(br, 1H).
실시예 51
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 144]
Figure 112010052876610-pct00153
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 21-(10)에서 수득한 화합물(28.0 mg)과 5-클로로피리딘-2-카르본산(23.2 mg)으로부터 표제 화합물(26.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.65-1.72(m, 2H), 2.68-2.76(m, 2H), 3.08-3.13(m, 1H), 3.81-3.83(m, 1H), 4.17-4.22(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.87-7.98(m, 2H), 8.23-8.25(m, 1H), 8.56-8.56(m, 1H), 9.83(br, 1H).
실시예 52
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 145]
Figure 112010052876610-pct00154
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 21-(10)에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 제조예 15-(2)에서 수득한 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(18.8 mg)으로부터 표제 화합물(23.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.04-1.07(m, 3H), 1.65-1.70(m, 2H), 2.71-2.76(m, 2H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.80-3.83(m, 1H), 4.15-4.20(m, 1H), 4.54-4.56(m, 1H), 6.15(d, J=51 Hz, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.48-7.49(m, 1H), 7.96-7.97(m, 1H), 8.29(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.50(br, 1H).
실시예 53
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 146]
Figure 112010052876610-pct00155
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 21-(10)에서 수득한 화합물(28.0 mg)과 제조예 17-(5)에서 제조한 5-디플루오로메틸피라진-2-카르본산(18.5 mg)으로부터 표제 화합물(30.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.04-1.08(m, 3H), 1.66-1.73(m, 2H), 2.69-2.78(m, 2H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.81-3.83(m, 1H), 4.18-4.23(m, 1H), 4.55-4.57(m, 1H), 6.80(t, J=55 Hz, 1H), 7.09-7.12(m, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.65(br, 1H).
실시예 54
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 147]
Figure 112010052876610-pct00156
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(23.3 mg)로부터 표제 화합물(18.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.57-2.58(m, 1H), 2.73-2.76(m, 1H), 3.10-3.13(m, 1H), 3.81-3.83(m, 1H), 4.35-4.38(m, 1H), 4.59-4.61(m, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.52-7.53(m, 1H), 7.96-7.98(m, 1H), 8.20(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.85(br, 1H).
실시예 55
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 148]
Figure 112010052876610-pct00157
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(22.5 mg)으로부터 표제 화합물(22.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.56-2.60(m, 1H), 2.72-2.76(m, 1H), 3.10-3.14(m, 1H), 3.81-3.84(m, 1H), 4.35-4.38(m, 1H), 4.59-4.61(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.51(t, J=71.6 Hz, 1H), 7.93-7.96(m, 1H), 8.34(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.07(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.47(br, 1H).
실시예 56
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 149]
Figure 112010052876610-pct00158
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(28.0 mg)과 5-클로로피리딘-2-카르본산(23.2 mg)으로부터 표제 화합물(17.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.57-2.61(m, 1H), 2.72-2.76(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.82-3.85(m, 1H), 4.35-4.38(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.50-7.52(m, 1H), 7.88-7.98(m, 2H), 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.57(s, 1H), 9.82(br, 1H).
실시예 57
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 150]
Figure 112010052876610-pct00159
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(28.0 mg)과 제조예 15-(2)에서 수득한 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(19.0 mg)으로부터 표제 화합물(22.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.59-2.61(m, 1H), 2.73-2.77(m, 1H), 3.10-3.15(m, 1H), 3.82-3.85(m, 1H), 4.35-4.37(m, 1H), 4.59-4.61(m, 1H), 6.08-6.22(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.29(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.50(br, 1H).
실시예 58
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 151]
Figure 112010052876610-pct00160
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 제조예 17-(5)에서 제조한 5-디플루오로메틸피라진-2-카르본산(17.0 mg)으로부터 표제 화합물(21.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.57-2.61(m, 1H), 2.73-2.77(m, 1H), 3.10-3.14(m, 1H), 3.81-3.84(m, 1H), 4.35-4.39(m, 1H), 4.60-4.62(m, 1H), 6.66-6.93(m, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.53-7.55(m, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.92(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.53(s, 1H), 9.64(br, 1H).
실시예 59
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 152]
Figure 112010052876610-pct00161
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르본산(22.3 mg)으로부터 표제 화합물(28.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.58-2.61(m, 1H), 2.72-2.76(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.82-3.84(m, 1H), 4.34-4.40(m, 1H), 4.60-4.62(m, 1H), 6.65(t, J=72 Hz, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.65-7.67(m, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.31-8.33(m, 1H), 8.46(s, 1H), 9.83(br, 1H).
실시예 60
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]피리미딘-4-카르복스아미드의 합성
[화학식 153]
Figure 112010052876610-pct00162
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 피리미딘-4-카르본산(15.0 mg)으로부터 표제 화합물(16.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.59-2.61(m, 1H), 2.73-2.77(m, 1H), 3.10-3.14(m, 1H), 3.83-3.86(m, 1H), 4.35-4.39(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.53-7.56(m, 1H), 7.94-7.96(m, 1H), 8.21-8.23(m, 1H), 9.04-9.05(m, 1H), 9.32-9.32(m, 1H), 9.87(br, 1H).
실시예 61
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 154]
Figure 112010052876610-pct00163
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과피콜린산(12.9 mg)으로부터 표제 화합물(18.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.58-2.62(m, 1H), 2.72-2.77(m, 1H), 3.12-3.16(m, 1H), 3.84-3.87(m, 1H), 4.35-4.39(m, 1H), 4.60-4.62(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.48-7.54(m, 2H), 7.89-8.01(m, 2H), 8.28-8.30(m, 1H), 8.62-8.63(m, 1H).
실시예 62
N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 155]
Figure 112010052876610-pct00164
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 22-(11)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 5-플루오로피리딘-2-카르본산(15.0 mg)으로부터 표제 화합물(13.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.37-1.39(m, 3H), 2.59-2.61(m, 1H), 2.72-2.77(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.83-3.86(m, 1H), 4.35-4.39(m, 1H), 4.59-4.62(m, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.49-7.62(m, 2H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.31-8.47(m, 2H), 9.80(br, 1H).
실시예 63
N-[3-(4 aS *,5S*,7 aS *)-2-아미노-5- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 156]
Figure 112010052876610-pct00165
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 23-(15)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(15.0 mg)으로부터 표제 화합물(7.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.84-2.09(m, 3H), 2.73-2.85(m, 2H), 2.96-2.97(m, 2H), 3.41(s, 3H), 4.01-4.06(m, 1H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.39-7.40(m, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.19-8.20(m, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.90(s, 1H), 9.82(br, 1H).
실시예 64
N-[3-(4 aS *,5S*,7 aS *)-2-아미노-5- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 157]
Figure 112010052876610-pct00166
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 23-(15)에서 수득한 화합물(18.0 mg)과 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(13.0 mg)으로부터 표제 화합물(10.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.85-2.06(m, 3H), 2.75-2.84(m, 2H), 2.96-2.97(m, 2H), 3.41(s, 3H), 4.02-4.04(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.51(t, J=72 Hz, 1H), 7.90-7.94(m, 1H), 8.33(s, 1H), 9.07(s, 1H), 9.45(br, 1H).
실시예 65
N-[3-(4 aS *,5R*,7 aS *)-2-아미노-5- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 158]
Figure 112010052876610-pct00167
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 23-(14)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 제조예 13-(2)에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(15.0 mg)으로부터 표제 화합물(11.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.77-2.26(m, 3H), 2.53-2.58(m, 1H), 2.83-3.06(m, 3H), 3.32(s, 3H), 3.94-3.96(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.67-7.68(m, 1H), 7.76-7.78(m, 1H), 8.20-8.22(m, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.91(s, 1H), 9.84(br, 1H).
실시예 66
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-메톡시메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 159]
Figure 112010052876610-pct00168
제조예 24-(11)에서 수득한 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.83-2.86(m, 1H), 2.96-3.00(m, 1H), 3.09-3.13(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.53-3.57(m, 1H), 3.63-3.67(m, 1H), 3.86-3.88(m, 1H), 4.44-4.48(m, 1H), 4.55-4.57(m, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.20-8.22(m, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.90(s, 1H), 9.86(br, 1H).
실시예 67
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-메톡시메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로-페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 160]
Figure 112010052876610-pct00169
제조예 24-(11)에서 수득한 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.82-2.85(m, 1H), 2.96-2.98(m, 1H), 3.10-3.13(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.64-3.66(m, 1H), 3.85-3.87(m, 1H), 4.45-4.46(m, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.49-7.51(m, 1H), 7.51(t, J=72 Hz, 1H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.34(s, 1H), 9.07(s, 1H), 9.49(br, 1H).
실시예 68
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-메톡시메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 161]
Figure 112010052876610-pct00170
제조예 24-(11)에서 수득한 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.82-2.86(m, 1H), 2.95-2.99(m, 1H), 3.09-3.14(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.54-3.57(m, 1H), 3.65-3.67(m, 1H), 3.85-3.87(m, 1H), 4.44-4.48(m, 1H), 4.55-4.57(m, 1H), 6.80(t, J=55 Hz, 1H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.55-7.56(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.92(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.65(br, 1H).
실시예 69
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-메톡시메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 162]
Figure 112010052876610-pct00171
제조예 24-(11)에서 수득한 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.83-2.86(m, 1H), 2.97-2.99(m, 1H), 3.10-3.43(m, 1H), 3.44(s, 3H), 3.54-3.56(m, 1H), 3.64-3.67(m, 1H), 3.86-3.89(m, 1H), 4.45-4.47(m, 1H), 4.54-4.57(m, 1H), 6.09-6.22(m, 1H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.47-7.49(m, 1H), 7.97-7.99(m, 1H), 8.30(s, 1H), 9.08(s, 1H), 9.52(br, 1H).
실시예 70
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 163]
Figure 112010052876610-pct00172
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르본산(17.9 mg)으로부터 표제 화합물(29.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.79-2.83(m, 1H), 3.08-3.19(m, 2H), 3.88-3.91(m, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.58-7.61(m, 1H), 7.96-8.00(m, 1H), 8.16-8.18(m, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.90(s, 1H).
실시예 71
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 164]
Figure 112010052876610-pct00173
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 5-클로로피리딘-2-카르본산(14.8 mg)으로부터 표제 화합물(16.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.79-2.83(m, 1H), 3.08-3.19(m, 2H), 3.88-3.91(m, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 7.87-8.00(m, 2H), 8.23-8.25(m, 1H), 8.57(m, 1H), 9.83(br, 1H).
실시예 72
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 165]
Figure 112010052876610-pct00174
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르본산(17.8 mg)으로부터 표제 화합물(27.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.79-2.83(m, 1H), 3.08-3.19(m, 2H), 3.88-3.91(m, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 6.65(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.55-7.57(m, 1H), 7.66-7.69(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.31-8.34(m, 1H), 8.47-8.48(m, 1H), 9.84(br, 1H).
실시예 73
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 166]
Figure 112010052876610-pct00175
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 제조예 17-(5)에서 제조한 5-디플루오로메틸피라진-2-카르본산(16.3 mg)으로부터 표제 화합물(16.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.80-2.84(m, 1H), 3.11-3.19(m, 2H), 3.91-3.94(m, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.56-7.59(m, 1H), 7.96-8.00(m, 1H), 8.94(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.66(br, 1H).
실시예 74
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 167]
Figure 112010052876610-pct00176
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 제조예 14-(2)에서 수득한 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르본산(17.9 mg)으로부터 표제 화합물(26.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.79-2.83(m, 1H), 3.09-3.18(m, 2H), 3.89-3.92(m, 1H), 4.51-4.65(m, 4H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.52(t, J=71.6 Hz, 1H), 7.52-7.55(m, 1H), 7.94-7.97(m, 1H), 8.35(s, 1H), 9.07(s, 1H), 9.49(br, 1H).
실시예 75
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 168]
Figure 112010052876610-pct00177
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 제조예 15-(2)에서 수득한 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(16.2 mg)으로부터 표제 화합물(28.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.80-2.84(m, 1H), 3.11-3.19(m, 2H), 3.92-3.95(m, 1H), 4.50-4.66(m, 4H), 6.09-6.10(m, 1H), 6.22-6.23(m, 1H), 7.08-7.13(m, 1H), 7.51-7.53(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.30(s, 1H), 9.09(s, 1H), 9.51(br, 1H).
실시예 76
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]피리미딘-4-카르복스아미드의 합성
[화학식 169]
Figure 112010052876610-pct00178
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 피리미딘-4-카르본산(12.4 mg)으로부터 표제 화합물(15.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.79-2.83(m, 1H), 3.09-3.18(m, 2H), 3.87-3.90(m, 1H), 4.52-4.66(m, 4H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.58-7.61(m, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.21-8.23(m, 1H), 9.05(d, J=5.6 Hz, 1H), 9.32(d, J=5.6 Hz, 1H), 9.88(br, 1H).
실시예 77
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 170]
Figure 112010052876610-pct00179
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과피콜린산(12.9 mg)으로부터 표제 화합물(18.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.79-2.83(m, 1H), 3.08-3.20(m, 2H), 3.90-3.92(m, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 7.07-7.20(m, 2H), 7.48-7.58(m, 2H), 7.90-8.01(m, 1H), 8.28-8.30(m, 1H), 8.63-8.65(m, 1H).
실시예 78
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 171]
Figure 112010052876610-pct00180
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 25-(13)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과피콜린산(15.0 mg)으로부터 표제 화합물(13.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.78-2.82(m, 1H), 3.06-3.19(m, 2H), 3.88-3.90(m, 1H), 4.51-4.67(m, 4H), 7.07-7.12(m, 1H), 7.55-7.62(m, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.31-8.45(m, 2H).
실시예 79
N-[3-(4 aS *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 172]
Figure 112010052876610-pct00181
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 8에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 제조예 17-(5)에서 제조한 5-디플루오로메틸피라진-2-카르본산(22.3 mg)으로부터 표제 화합물(29.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.70-1.73(m, 1H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.93-3.05(m, 2H), 3.70-3.91(m, 4H), 4.59(br, 1H), 6.79(t, J=54Hz, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 7.45-7.46(m, 1H), 7.87-7.89(m, 1H), 8.89(s, 1H), 9.49(s, 1H), 9.59(br, 1H).
실시예 80
N-[3-(4 aS *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아 미드의 합성
[화학식 173]
Figure 112010052876610-pct00182
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 8에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 제조예 15-(2)에서 수득한 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(20.3 mg)으로부터 표제 화합물(24.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.71(m, 1H), 2.57-2.69(m, 2H), 2.93-3.06(m, 2H), 3.70-3.91(m, 4H), 6.08-6.21(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.37-7.38(m, 1H), 7.89-7.93(m, 1H), 8.27(s, 1H), 9.07(s, 1H), 9.45(br, 1H).
실시예 81
N-[3-(4 aS *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피리딘 -2- 카르복스 아미드의 합성
[화학식 174]
Figure 112010052876610-pct00183
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 8에서 수득한 화합물(30.0 mg)과 5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르본산(21.5 mg)로부터 표제 화합물(31.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.69-1.72(m, 1H), 2.56-2.71(m, 2H), 2.94-3.05(m, 2H), 3.70-3.91(m, 4H), 6.65(t, J=72 Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.40-7.41(m, 1H), 7.64-7.66(m, 1H), 7.89-7.93(m, 1H), 8.28-8.30(m, 1H), 8.43-8.43(m, 1H), 9.77(br, 1H).
실시예 82-86
실시예 47에 준하여, 이하의 표 4에 나타낸 실시예 82 - 86의 화합물을 합성하였다.
실시예 82 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00184
 ESI-MS m/z 433 [M++H]
실시예 83 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00185
 ESI-MS m/z 371 [M++H]
실시예 84 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00186
 ESI-MS m/z 397 [M++H]
실시예 85 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00187
 ESI-MS m/z 469 [M++H]
실시예 86 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00188
 ESI-MS m/z 434 [M++H]
실시예 87-88
실시예 37에 준하여, 이하의 표 5에 나타낸 실시예 87 - 88의 화합물을 합성하였다.
실시예 87 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00189
 ESI-MS m/z 407 [M++H]
실시예 88 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00190
 ESI-MS m/z 424 [M++H]
실시예 89
(+)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 에톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복 스아미드의 합성
[화학식 175]
Figure 112010052876610-pct00191
(1) (4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-{5-[(5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)아미노]-2- 플루오로페닐 }-6- 에톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일) 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(±)-[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-에톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(52 mg), 제조예 26-(2)의 화합물(27.3 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(0.26 mL)의 디클로로메탄(5.2 mL) 용액에, PyBOP(205 mg)를 부가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(45 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z540[M++H].
(2) (-)-(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-{5-[(5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)아미노]-2-플루오로페닐}-6- 에톡시 -4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일)카바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(1)에서 수득한 tert-부틸 에스테르(45 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ IB(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 21 내지 28분의 성분을 모아 표제 (-)-이성체(17 mg)를 수득하였다.
선광성(-)
ESI-MS; m/z540[M++H].
(3) (+)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 에톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
(2)에서 수득한 (-)-카바민산 tert-부틸 에스테르(17 mg)의 디클로로메탄(1.0 mL) 용액에, 트리플루오로 아세트산(1.0 mL)을 첨가하여, 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(12 mg)을 수득하였다.
선광성(+)
ESI-MSm/z 440[M++H]
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.22(t, J=6.8Hz, 3H), 1.95-2.25(m, 3H), 2.60-2.70(m, 1H), 2.78(dd, J=4.4, 13.2 Hz, 1H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.51(q, J=6.8Hz, 2H), 4.20-4.35(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 1H), 8.20(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86-8.92(m, 1H), 9.82(s, 1H).
하기 실시예 90 내지 103의 화합물을, 대응되는 카르본산과 제조예에서 대응하는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 19에 준하여, 이하의 화합물을 합성하였다.
실시예 90
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 에톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시클로펜타[ d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미 드의 합성
[화학식 176]
Figure 112010052876610-pct00192
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.23(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.85-1.95(m, 1H), 2.25-2.35(m, 2H), 2.63(dd, J=7.2, 12.8Hz, 1H), 2.75(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.10-3.23(m, 1H), 3.40-3.55(m, 2H), 3.95-4.05(m, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.88-7.98(m, 1H), 8.19(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.84-8.94(m, 1H), 9.82(s, 1H).
ESI-MSm/z 440[M++H]
실시예 91
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 플루오로 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 177]
Figure 112010052876610-pct00193
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.95-2.60(m, 3H), 2.75-3.10(m, 3H), 3.15-3.28(m, 1H), 5.15-5.38(m, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.86-7.96(m, 1H), 8.20(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.86-8.92(m, 1H), 9.83(s, 1H).
ESI-MSm/z 414[M++H]
실시예 92
(+)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카 르 복스아미드의 합성
[화학식 178]
Figure 112010052876610-pct00194
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.00-2.14(m, 2H), 2.18-2.28(m, 1H), 2.64-2.74(m, 1H), 2.78(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.34(s, 3H), 4.08-4.24(m, 1H), 6.79(t, J=54.4Hz, 1H), 7.00-7.13(m, 1H), 7.39(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 1H), 8.91(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.61(s, 1H).
ESI-MSm/z 452[M++H]
실시예 93
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카 르 복스아미드의 합성
[화학식 179]
Figure 112010052876610-pct00195
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.85-1.94(m, 1H), 2.24-2.38(m, 2H), 2.63(dd, J=6.8, 12.8Hz, 1H), 2.76(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.12-3.22(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.90-4.00(m, 1H), 6.79(t, J=54.8Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.90(d, J=0.8Hz, 1H), 9.51(d, J=0.8Hz, 1H), 9.62(s, 1H).
ESI-MSm/z 452[M++H]
실시예 94
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-6,6- 디플루오로 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 180]
Figure 112010052876610-pct00196
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.26-2.44(m, 1H), 2.46-2.70(m, 2H), 2.72-2.83(m, 1H), 3.00(d, J=13.2 Hz, 1H), 3.10-3.28(m, 2H), 7.11(dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.36-7.46(m, 1H), 7.90-8.00(m, 1H), 8.21(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.90(d, J=0.8Hz, 1H), 9.83(s, 1H).
ESI-MSm/z 432[M++H]
실시예 95
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카 르복스아미드 의 합성
[화학식 181]
Figure 112010052876610-pct00197
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.95(m, 1H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.62(dd, J=6.8, 12.8Hz, 1H), 2.76(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.10-3.20(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.85-4.00(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.51(t, J=71.2 Hz, 1H), 7.84-7.94(m, 1H), 8.32(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.06(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.45(s, 1H).
ESI-MSm/z 468[M++H]
실시예 96
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2-카 르복스아미드 의 합성
[화학식 182]
Figure 112010052876610-pct00198
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.94(m, 1H), 2.24-2.36(m, 2H), 2.62(dd, J=7.2, 12.8Hz, 1H), 2.72-2.80(m, 1H), 2.96-3.04(m, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.88-3.98(m, 1H), 6.05-6.25(m, 2H), 7.07(dd, J=4.8, 12.0 Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.27(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.46(s, 1H).
ESI-MSm/z 450[M++H]
실시예 97
(+)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 플루오로 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라 진-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 183]
Figure 112010052876610-pct00199
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.20-2.50(m, 3H), 2.73-3.05(m, 4H), 5.25-5.50(m, 1H), 6.80(t, J=54.8Hz, 1H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.41(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.02(m, 1H), 8.90(s, 1H), 9.51(s, 1H), 9.60(s, 1H).
ESI-MSm/z 440[M++H]
실시예 98
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 플루오로 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피 라진-2-카 르복스아미드 의 합성
[화학식 184]
Figure 112010052876610-pct00200
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.00-2.20(m, 1H), 2.25-2.60(m, 2H), 2.70-3.10(m, 3H), 3.10-3.25(m, 1H), 5.10-5.35(m, 1H), 7.10(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.51(t, J=71.6 Hz, 1H), 7.86-7.92(m, 1H), 8.33(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.45(s, 1H).
ESI-MSm/z 456[M++H]
실시예 99
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복 스아미드의 합성
[화학식 185]
Figure 112010052876610-pct00201
H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.94(m, 1H), 2.24-2.36(m, 2H), 2.62(dd, J=7.2, 12.8Hz, 1H), 2.75(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.00(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.88-3.98(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.36(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.8, 8.4Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 1H), 8.24(d, J=8.4Hz, 1H), 8.55(d, J=2.4Hz, 1H), 9.78(s, 1H).
ESI-MSm/z 435[M++H]
실시예 100
(+)-N-[3-((4 aR *,6R*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피리 딘-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 186]
Figure 112010052876610-pct00202
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.84-1.96(m, 1H), 2.22-2.40(m, 2H), 2.62(dd, J=6.8, 12.8Hz, 1H), 2.77(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.01(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.12-3.24(m, 1H), 3.33(s, 3H), 3.88-3.98(m, 1H), 6.64(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 8.30(d, J=8.8Hz, 1H), 8.45(d, J=2.0 Hz, 1H), 9.80(s, 1H).
ESI-MSm/z 467[M++H]
실시예 101
(±)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 187]
Figure 112010052876610-pct00203
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.98-2.14(m, 2H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.62-2.72(m, 1H), 2.78(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.40(s, 3H), 4.08-4.24(m, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.4, 7.2 Hz, 1H), 7.60(dt, J=2.4, 8.8Hz, 1H), 7.90-8.02(m, 1H), 8.33(dd, J=4.4, 8.8Hz, 1H), 8.46(d, J=2.4Hz, 1H), 9.77(s, 1H).
ESI-MSm/z 419[M++H]
실시예 102
(±)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-시 클로펜타[d][1,3]티아 진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]피리딘-2- 카르복스아미드 의 합성
[화학식 188]
Figure 112010052876610-pct00204
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.96-2.12(m, 2H), 2.16-2.26(m, 1H), 2.62-2.74(m, 1H), 2.78(dd, J=4.8, 12.8Hz, 1H), 2.90-3.02(m, 2H), 3.34(s, 3H), 4.08-4.24(m, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.55(m, 1H), 7.85-7.95(m, 1H), 7.95-8.05(m, 1H), 8.25-8.35(m, 1H), 8.60-8.70(m, 1H), 9.99(s, 1H).
ESI-MSm/z 401[M++H]
실시예 103
(±)-N-[3-((4 aR *,6S*,7 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]피리미딘-4-카르복스아미드의 합성
[화학식 189]
Figure 112010052876610-pct00205
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.00-2.14(m, 2H), 2.16-2.28(m, 1H), 2.64-2.74(m, 1H), 2.78(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 2.90-3.00(m, 2H), 3.34(s, 3H), 4.10-4.24(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.90-8.00(m, 1H), 8.21(dd, J=1.6, 4.8Hz, 1H), 9.04(d, J=4.8Hz, 1H), 9.31(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.85(s, 1H).
ESI-MSm/z 402[M++H]
실시예 104-107
실시예 19에 준하여, 대응되는 카르본산과 제조예의 대응하는 아닐린 중간체를 사용하여 이하의 표 6에 나타낸 실시예 104 - 107의 화합물을 합성하였다.
실시예 104 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00206
 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 420 [M++H]
실시예 105 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00207
 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 421 [M++H]
실시예 106 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00208
 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 453 [M++H]
실시예 107 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00209
 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-메톡시피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 416 [M++H]
실시예 108-110
대응되는 카르본산과 제조예의 대응하는 아닐린 화합물을 사용하여, 실시예 19 또는 실시예 89에 준하여, 이하의 표 7에 나타낸 실시예 108 - 110의 화합물을 합성하였다.
실시예 108 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00210
 화합물 명: (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-부톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 468 [M++H]
실시예 109 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00211
 화합물 명: (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-부톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 468 [M++H]
실시예 110 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00212
 화합물 명: (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-플루오로-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 414 [M++H]
실시예 111-125
대응되는 카르본산 또는 술포닐 염화물과 제조예 1-(8)의 화합물을 사용하고 실시예 1 또는 19에 준하여, 이하의 표 8에 나타낸 실시예 111 내지 125의 화합물을 합성하였다.
실시예 111 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00213
 ESI-MS m/z 436 [M++H] 실시예 112 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00214
 ESI-MS m/z 419 [M++H]
실시예 113 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00215
 ESI-MS m/z 448 [M++H] 실시예 114 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00216
 ESI-MS m/z 403 [M+]
실시예 115 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00217
 ESI-MS m/z 421 [M++H] 실시예 116 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00218
 ESI-MS m/z 420 [M++H]
실시예 117 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00219
 ESI-MS m/z 400 [M++H] 실시예 118 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00220
 ESI-MS m/z 429 [M++H]
실시예 119 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00221
 ESI-MS m/z 378 [M++H] 실시예 120 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00222
 ESI-MS m/z 466 [M++H]
실시예 121 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00223
 ESI-MS m/z 386 [M++H] 실시예 122 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00224
 ESI-MS m/z 454 [M++H]
실시예 123 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00225
 ESI-MS m/z 388 [M++H] 실시예 124 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00226
 ESI-MS m/z 453 [M++H]
실시예 125 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00227

 ESI-MS m/z 388 [M++H]
실시예 126-129
대응되는 카르본산과 제조예 3-(8)의 화합물을 사용하고 실시예 1 또는 19에 준하여, 이하의 표 9에 나타낸 실시예 126 - 129의 화합물을 합성하였다.
실시예 126 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00228
 ESI-MS m/z 397 [M++H] 실시예 127 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00229
 ESI-MS m/z 428 [M++H]
실시예 128 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00230
 ESI-MS m/z 444 [M++H] 실시예 129 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00231
 ESI-MS m/z 414 [M++H]
실시예 130
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-{5-[(5- 클로로피리딘 -2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 }-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2- 아민의 합성
[화학식 190]
Figure 112010052876610-pct00232
(1) (±)-디- tert -부틸[(4 aR *,7 aS *)-7a-{5-[(5- 클로로피리딘 -2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 }-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 이미도디카르보네이트
(±)-디-tert-부틸[(4aR*,7aS*)-7a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]이미도디카르보네이트(29.1 mg)의 톨루엔(10 mL) 용액에 2-브로모-5-클로로피리딘(10 mg), (R)-(+) 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(4.86 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)(2.38 mg), tert-부톡시나트륨(6.5 mg)을 첨가하여, 질소 분위기 하 100℃에서 5시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 후, 반응액을 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하에서 농축하여, 표제 화합물(60 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z577[M+].
(2) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-{5-[(5- 클로로피리딘 -2-일)아미노]-2- 플루오로페닐 }-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-아민
전 공정에서 수득한 축합-이성체(60 mg)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 제거하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.4 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 377[M++H].
실시예 131
실시예 130의 방법으로 준하여, 이하의 표 10에 나타낸 실시예 131의 화합물을 수득하였다.
실시예 131 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00233

 ESI-MS m/z 421 [M+]
실시예 132-142
대응되는 카르본산과 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 표 11에 나타낸 실시예 132 - 142의 화합물을 합성하였다.
실시예 132 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00234
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시클로프로필에티닐-피리딘 2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 435 [M++H]
실시예 133 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00235
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-티아졸-2-일-피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 454 [M++H]
실시예 134 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00236
 ESI-MS m/z 411 [M++H]
실시예 135 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00237
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-메틸술파닐피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 418 [M++H]
실시예 136 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00238
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-(3-메톡시프로핀-1-일)피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 439 [M++H]
실시예 137 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00239
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-티아졸-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 377 [M++H]
실시예 138 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00240
 ESI-MS m/z 422 [M++H]
실시예 139 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00241
 ESI-MS m/z 421 [M++H]
실시예 140 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00242
 ESI-MS m/z 422 [M++H]
실시예 141 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00243
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 421 [M++H]
실시예 142 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00244
 화합물 명: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 467 [M++H]
이하, 대응되는 카르본산과 제조예 44-(16)에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 143 - 148의 화합물을 실시예 14에 준하여 합성하였다.
실시예 143
N-[3-(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-5- 플루오로메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 191]
Figure 112010052876610-pct00245
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.72(m, 1H), 2.66-2.73(m, 1H), 2.73-2.81(m, 1H), 2.89-2.97(m, 1H), 2.99-3.06(m, 1H), 3.76-4.02(m, 3H), 4.64(dd, J=48.0, 3.8Hz, 2H), 7.11(dd, J=11.6, 8.8Hz, 1H), 7.46(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.88-7.94(m, 1H), 8.20(dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 8.41-8.45(m, 1H), 8.88-8.92(m, 1H), 9.82(brs, 1H).
ESI-MSm/z 444[M++H]
실시예 144
N-[3-(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-5- 플루오로메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피 라진-2-카 르복스아미드 의 합성
[화학식 192]
Figure 112010052876610-pct00246
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.66-1.72(m, 1H), 2.66-2.82(m, 2H), 2.89-2.98(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.77-4.02(m, 3H), 4.64(brd, J=47.6 Hz, 2H), 6.16(d, J=51.2 Hz, 2H), 7.05-7.16(m, 1H), 7.37-7.46(m, 1H), 7.84-7.93(m, 1H), 8.29(d, J=1.4Hz, 1H), 9.08(d, J=1.4Hz, 1H), 9.47(brs, 1H).
ESI-MSm/z 468[M++H]
실시예 145
N-[3-(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-5- 플루오로메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시 피라진-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 193]
Figure 112010052876610-pct00247
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.73(m, 1H), 2.65-2.82(m, 2H), 2.89-2.98(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.77-4.03(m, 3H), 4.64(dd, J=47.6, 3.5 Hz, 2H), 7.06-7.15(m, 1H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.51(t, J=71.4Hz, 1H), 7.84-7.92(m, 1H), 8.32-8.36(m, 1H), 9.05-9.10(m, 1H), 9.45(brs, 1H).
ESI-MSm/z 486[M++H]
실시예 146
N-[3-(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-5- 플루오로메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피 라진-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 194]
Figure 112010052876610-pct00248
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.74(m, 1H), 2.66-2.82(m, 2H), 2.89-2.98(m, 1H), 2.98-3.08(m, 1H), 3.76-4.03(m, 3H), 4.64(dd, J=48.0, 2.8Hz, 2H), 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 7.07-7.17(m, 1H), 7.45-7.52(m, 1H), 7.85-7.94(m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.53(s, 1H), 9.62(brs, 1H).
ESI-MSm/z 470[M++H]
실시예 147
N-[3-(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-5- 플루오로메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시 피리딘-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 195]
Figure 112010052876610-pct00249
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.72(m, 1H), 2.67-2.81(m, 2H), 2.88-2.98(m, 1H), 2.98-3.07(m, 1H), 3.76-4.02(m, 3H), 4.64(d, J=48.0 Hz, 2H), 6.65(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.03-7.15(m, 1H), 7.38-7.47(m, 1H), 7.62-7.71(m, 1H), 7.84-7.95(m, 1H), 8.27-8.36(m, 1H) 8.42-8.50(m, 1H), 9.80(brs, 1H).
ESI-MSm/z 485[M++H]
실시예 148
N-[3-(4 aS *,5S*,8 aS *)-2-아미노-5- 플루오로메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 196]
Figure 112010052876610-pct00250
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.72(m, 1H), 2.67-2.80(m, 2H), 2.90-2.98(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.77-4.01(m, 3H), 4.64(dd, J=47.6, 2.8Hz, 2H), 7.06-7.14(m, 1H), 7.41-7.47(m, 1H), 7.86-7.93(m, 2H), 8.22-8.28(m, 1H), 8.55-8.60(m, 1H), 9.80(brs, 1H).
ESI-MSm/z 453[M++H]
실시예 149-151
대응되는 카르본산 및 제조예의 대응하는 아닐린 중간체를 사용하여 실시예 14에 준하여, 이하의 표 12에 나타낸 실시예 149 - 151의 화합물을 합성하였다.
실시예 149 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00251
 ESI-MS m/z 487 [M++H]
실시예 150 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00252
 ESI-MS m/z 412 [M++H]
실시예 151 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00253
 ESI-MS m/z 412 [M++H]
이하, 대응되는 카르본산 및 제조예 48-(13)에서 수득한 화합물을 사용하여, 실시예 152 - 157의 화합물을 실시예 14에 준하여 합성하였다.
실시예 152
N-[3-(4 aS *,5R*,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 197]
Figure 112010052876610-pct00254
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.34(d, J=6.4Hz, 3H), 1.72-1.82(m, 1H), 2.64-2.82(m, 3H), 2.92-3.00(m, 1H), 3.75-3.86(m, 2H), 3.92-3.97(m, 1H), 7.08-7.16(m, 1H), 7.40-7.46(m, 1H), 7.87-7.96(m, 2H), 8.22-8.26(m, 1H), 8.57-8.60(m, 1H), 9.84(brs, 1H).
ESI-MSm/z 435[M++H]
실시예 153
N-[3-(4 aS *,5R*,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 198]
Figure 112010052876610-pct00255
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.33(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.75-1.84(m, 1H), 2.62-2.80(m, 3H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.74-3.85(m, 2H), 3.89-3.97(m, 1H), 6.06-6.12(m, 1H), 6.19-6.25(m, 1H), 7.06-7.15(m, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.88-7.96(m, 1H), 8.30(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.50(brs, 1H).
ESI-MSm/z 450[M++H]
실시예 154
N-[3-(4 aS *,5R*,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카 르복스아미드 의 합성
[화학식 199]
Figure 112010052876610-pct00256
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.32(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.68-1.77(m, 1H), 2.59-2.77(m, 3H), 2.86-2.94(m, 1H), 3.73-3.86(m, 2H), 3.87-3.95(m, 1H), 7.07-7.14(m, 1H), 7.36-7.40(m, 1H), 7.51(t, J=71.4Hz, 1H), 7.88-7.94(m, 1H), 8.35(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.07(d, J=1.2 Hz, 1H), 9.47(brs, 1H).
ESI-MSm/z 468[M++H]
실시예 155
N-[3-(4 aS *,5R*,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피리딘 -2-카 르복스아미드 의 합성
[화학식 200]
Figure 112010052876610-pct00257
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.33(d, J=6.0 Hz, 3H), 1.74-1.83(m, 1H), 2.62-2.79(m, 3H), 2.89-2.97(m, 1H), 3.74-3.86(m, 2H), 3.88-3.96(m, 1H), 6.65(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 1H), 7.37-7.42(m, 1H), 7.64-7.69(m, 1H), 7.90-7.96(m, 1H), 8.30-8.34(m, 1H), 8.46-8.50(m, 1H), 9.82(brs, 1H).
ESI-MSm/z 467[M++H]
실시예 156
N-[3-(4 aS *,5R*,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 201]
Figure 112010052876610-pct00258
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.33(d, J=6.4Hz, 3H), 1.72-1.81(m, 1H), 2.62-2.79(m, 3H), 2.88-2.95(m, 1H), 3.74-3.86(m, 2H), 3.89-3.96(m, 1H), 6.79(t, J=54.4Hz, 1H), 7.08-7.16(m, 1H), 7.41-7.46(m, 1H), 7.88-7.96(m, 1H), 8.92-8.95(m, 1H), 9.51-9.54(m, 1H), 9.64(brs, 1H).
ESI-MSm/z 452[M++H]
실시예 157
N-[3-(4 aS *,5R*,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸-4a,5,7,8 - 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성
[화학식 202]
Figure 112010052876610-pct00259
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.32(d, J=6.4Hz, 3H), 1.62-1.69(m, 1H), 2.54-2.62(m, 1H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.84-2.92(m, 1H), 3.73-3.86(m, 2H), 3.86-3.93(m, 1H), 7.06-7.14(m, 1H), 7.36-7.42(m, 1H), 7.92-7.98(m, 1H), 8.20(dd, J=8.2, 1.8Hz, 1H), 8.43(dd, J=8.2, 1.0 Hz, 1H), 8.90(dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 9.81(brs, 1H).
ESI-MSm/z 426[M++H]
실시예 158
(±)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-5- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 203]
Figure 112010052876610-pct00260
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 13에서 수득한 5-시아노피리딘-2-카르본산(49.3 mg)과 제조예 55-(11)에서 수득한 화합물(85 mg)로부터 표제 화합물(52 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 396[M++H].
실시예 159
N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 204]
Figure 112010052876610-pct00261
실시예 14의 방법에 준하여, 5-시아노피리딘-2-카르본산(12.9 mg)과 제조예 56-(16)에서 수득한 화합물(23 mg)로부터 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 412[M++H].
실시예 160
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)- 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 205]
Figure 112010052876610-pct00262
(1) (±)-[(4 aR *,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 벤질 에스테르의 합성
제조예 54-(4)에서 수득한 화합물(2.24 g)의 1,4-디옥산/포화 탄산수소 나트륨 수용액(60 mL/60 mL)에, 벤질클로로포르메이트(1.16 mL)를 부가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 다시, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(2.35 g)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 463[M++H].
(2) (±)-{(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)- 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일} 카바민산 벤질 에스테르의 합성
실시예 160-(1)에서 수득한 화합물(200 mg)의 톨루엔(4 mL)/에탄올(2 mL) 용액에, 1 M 탄산수소 나트륨 수용액(432 μL), 2-플루오로피리딘-3-붕소산(67.1 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(25.1 mg)을 첨가하여, 85℃에서 16시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시켰다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 포함하는 조 정제 산물(156 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 480[M++H].
(3) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)- 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
실시예 160-(2)에서 수득한 화합물(78 mg)의 클로로포름(4 mL) 용액에, 요오드 트리메틸 실란(116 μL)을 첨가하여, 실온에서 철야 교반하였다. 반응액에, 다시, 요오드 트리메틸 실란(116 μL)을 첨가하여, 20시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시켰다. 반응액을 5N 수산화 나트륨으로 알칼리성으로 조절하고, 클로로포름을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하에 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(11 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 346[M++H].
실시예 161
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(4- 플루오로 -3'- 메톡시비페닐 3-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 206]
Figure 112010052876610-pct00263
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(4- 플루오로 -3'- 메톡시비페닐 3-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[ d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
실시예 160-(1)에서 수득한 화합물(100 mg)로부터, 대응하는 붕소산을 사용하여 실시예 160에 준하여, 표제 화합물(1.3 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 357[M++H].
실시예 162
(+)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3',5'- 디클로로 -4- 플루오로비페닐 -3-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 207]
Figure 112010052876610-pct00264
(1) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3',5'- 디클로로 -4- 플루오로비페닐 -3-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
실시예 160-(1)에서 수득한 화합물(120 mg)의 DMF(3 mL) 용액에, 1 M 탄산 수소 나트륨 수용액(486 μL), 3,5-디클로로 페닐 붕소산(80.4 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(18.8 mg)을 첨가하여, 110℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시켰다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기층을 분별하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 포함하는 조 정제 산물(69 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 395[M++H].
(2) (+)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(3',5'- 디클로로 -4- 플루오로비페닐 -3-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
실시예 162-(1)에서 수득한 화합물(69 mg)을 아세트산 에틸(0.5 mL)과 헵탄(3 mL)의 혼합 용매로 세정하였다. 얻어진 고체를 에탄올 8 mL에 희석하고, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ IA(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 7: 3, 유속: 5 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 24에서 28분의 성분을 모아 표제 화합물(11 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 395[M++H].
실시예 163
(+)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(5-메톡시피리딘-3-일) 페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 208]
Figure 112010052876610-pct00265
(1) (±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
실시예 160-(1)에서 수득한 화합물(200 mg)로부터, 실시예 162에 준하여, 대응하는 붕소산을 사용함으로써 표제 화합물을 포함하는 조 정제 산물(150 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 358[M++H].
(2) (+)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(5- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 )-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
실시예 163-(1)에서 수득한 화합물(150 mg)을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 재정제하고, 얻어진 고체를 에탄올 12 mL에 희석하였다. 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ IA(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 1: 1, 유속: 5 mL/분)으로 광학 분리하였다. 체류 시간 27에서 30분의 성분을 모아 표제 화합물(18 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 358[M++H].
이하, 대응되는 카르본산과 제조예에서의 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 14에 준하여, 이하의 실시예 164 - 167의 화합물을 합성하였다.
실시예 164
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 209]
Figure 112010052876610-pct00266
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.80(dd, J=4.0, 13.2 Hz, 1H), 3.05-3.10(m, 1H), 3.15(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.87(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 4.51-4.66(m, 4H), 7.11(dd, J=8.8, 12.0 H, 1H), 7.58(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.21(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.42(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.90(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.86(s, 1H).
ESI-MSm/z 430[M++H]
실시예 165
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 210]
Figure 112010052876610-pct00267
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.84(dd, J=5.6, 14.0 Hz, 1H), 3.08-3.13(m, 2H), 3.83(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 4.08-4.15(m, 2H), 4.47(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.10(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.17(dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.43(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.94(s, 1H).
ESI-MSm/z 441[M++H]
실시예 166
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모 피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 211]
Figure 112010052876610-pct00268
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.84(dd, J=6.0, 14.0 Hz, 1H), 3.08-3.13(m, 2H), 3.84(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 4.08-4.15(m, 2H), 4.46(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.04(dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 8.18(d, J=8.4Hz, 1H), 8.67(d, J=1.6 Hz, 1H), 9.83(s, 1H).
ESI-MSm/z 451[M++H]
실시예 167
N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 212]
Figure 112010052876610-pct00269
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.84(dd, J=6.4, 14.0 Hz, 1H), 3.07-3.12(m, 2H), 3.83(dd, J=2.0, 8.8Hz, 1H), 4.08-4.18(m, 2H), 4.46(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 6.65(t, J=72.0 Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.59(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.67(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.94-7.98(m, 1H), 8.32(d, J=8.8Hz, 1H), 8.47(d, J=2.4Hz, 1H), 9.83(s, 1H).
ESI-MSm/z 439[M++H]
실시예 168-191
대응되는 카르본산과 제조예에서의 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 14에 준하여, 이하의 표 13에 나타낸 실시예 168 - 191의 화합물을 합성하였다.
실시예 168
Figure 112015037308674-pct00270
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 407 [M++H]
실시예 169
Figure 112015037308674-pct00271
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.70-2.05 (m, 5H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 2.99 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 10.0, 10.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94-7.96 (m, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 9.90 (s, 1H)
실시예 170
Figure 112015037308674-pct00272
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.71-1.99 (m, 5H), 2.56-2.63 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.82-2.88 (m, 1H), 2.99 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 12.0, 8.8 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 8.09-8.13 (m, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 1.2, 4.8 Hz, 1H), 9.78 (brs, 1H).
실시예 171
Figure 112015037308674-pct00273
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 389 [M++H]
실시예 172
Figure 112015037308674-pct00274
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모 피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 449 [M++H]
실시예 173
Figure 112015037308674-pct00275
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3-브로모 피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 449 [M++H]
실시예 174
Figure 112015037308674-pct00276
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-메톡시 피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 401 [M++H]
실시예 175
Figure 112015037308674-pct00277
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 437 [M++H]
실시예 176
Figure 112015037308674-pct00278
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모피리미딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 472 [M++Na]
실시예 177
Figure 112015037308674-pct00279
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-메톡시 피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 402 [M++H]
실시예 178
Figure 112015037308674-pct00280
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 470 [M++H]
실시예 179
Figure 112015037308674-pct00281
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 469 [M++H]
실시예 180
Figure 112015037308674-pct00282
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 439 [M++H]
실시예 181
Figure 112015037308674-pct00283
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2,2-디플루오로에톡시)피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 452 [M++H]
실시예 182
Figure 112015037308674-pct00284
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 451 [M++H]
실시예 183
Figure 112015037308674-pct00285
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2-플루오로에톡시)피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 434 [M++H]
실시예 184
Figure 112015037308674-pct00286
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 473[M++H]
실시예 185
Figure 112015037308674-pct00287
 화합물 명: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 455 [M++H]
실시예 186
Figure 112015037308674-pct00288
 화합물 명: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 455 [M++H]
실시예 187
Figure 112015037308674-pct00289
 화합물 명: N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 405 [M++H]
실시예 188
Figure 112015037308674-pct00290
 화합물 명: N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 409 [M++H]
실시예 189
Figure 112015037308674-pct00291
 화합물 명: N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 441 [M++H]
실시예 190
Figure 112015037308674-pct00292
 화합물 명: N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 423 [M++H]
실시예 191
Figure 112015037308674-pct00293

 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 422 [M++H]
실시예 192-200
대응되는 카르본산과 제조예에서의 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 14에 준하여, 이하의 표 14에 나타낸 실시예 192 - 200의 화합물을 합성하였다.
실시예 192
Figure 112010052876610-pct00294
 ESI-MS m/z 405 [M++H]
실시예 193
Figure 112010052876610-pct00295
 ESI-MS m/z 405 [M++H]
실시예 194
Figure 112010052876610-pct00296
 ESI-MS m/z 439 [M++H]
실시예 195
Figure 112010052876610-pct00297
 ESI-MS m/z 386 [M++H]
실시예 196
Figure 112010052876610-pct00298
 ESI-MS m/z 477 [M++H]
실시예 197
Figure 112010052876610-pct00299
 ESI-MS m/z 418 [M++H]
실시예 198
Figure 112010052876610-pct00300
 ESI-MS m/z 372 [M++H]
실시예 199
Figure 112010052876610-pct00301
 ESI-MS m/z 468 [M++H]
실시예 200
Figure 112010052876610-pct00302

 ESI-MS m/z 423 [M++H]
실시예 201
N-[3-((4 aR *,7S*,8 aS *)-2-아미노-7- 메톡시 -4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 213]
Figure 112010052876610-pct00303
제조예 57-(11)에서 수득한 (-)-[(4aR*,7S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(41 mg)와 5-플루오로메톡시피라진-2-카르본산(18 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(87 μL, 비중 0.742 g/cm3), PyBOP(104 mg)를 디클로로메탄(2 mL) 중에서 혼합하고, 질소 분위기 하 실온에서 교반하였다. 5시간 교반한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 그대로 정제하였다. 수득되는 아미드 화합물에 클로로포름(0.5 mL)과 TFA(0.5 mL)를 첨가하여 실온에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응 용액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 천천히 넣은 후, 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(34 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 440[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.43(m, 1H), 1.69-1.75(m, 1H), 2.08-2.28(m, 3H), 2.32-2.35(m, 1H), 2.61-2.64(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 2.88-2.91(m, 1H), 3.36(s, 3H), 3.63(br, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.37-7.38(m, 1H), 8.04-8.07(m, 1H), 8.19-8.20(m, 1H), 8.41-8.43(m, 1H), 8.90(s, 1H), 9.84(s, 1H).
실시예 202
N-[3-((4 aR *,7R*,8 aS *)-2-아미노-7- 메톡시 -4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 214]
Figure 112010052876610-pct00304
실시예 201의 방법에 준하여, 제조예 58-(13)에서 수득한 (-)-[(4aR*,7R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-7-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(50 mg)로부터, 표제 화합물(39 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 440[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.42-1.53(m, 1H), 1.61-1.65(m, 1H), 1.77-1.89(m, 1H), 2.09-2.24(m, 3H), 2.61-2.64(m, 1H), 2.71-2.74(m, 1H), 2.92(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.36(s, 3H), 3.39-3.45(m, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.92-7.95(m, 1H), 8.18-8.21(m, 1H), 8.42(dd, J=0.8, 8.4Hz, 1H), 8.88-8.89(m, 1H), 9.80(s, 1H).
실시예 203
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 202에 준하여, 이하의 표 15에 나타낸 실시예 203의 화합물을 합성하였다.
실시예 203 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00305

 화합물 명: N-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-아미노-7-메톡시-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 466 [M++H].
실시예 204
N-[3-((4 aR *,6S*,8 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 215]
Figure 112010052876610-pct00306
실시예 201의 방법에 준하여, 제조예 60-(4)에서 수득한 (-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(50 mg)로부터, 표제 화합물(37 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 440[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.52-1.57(m, 1H), 1.66-1.76(m, 1H), 1.82-1.92(m, 3H), 2.52-2.62(m, 2H), 2.95-2.99(m, 1H), 3.10-3.15(m, 1H), 3.39(s, 3H), 3.60-3.62(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.93(ddd, J=2.8, 4.0, 8.8Hz, 1H), 8.18-8.21(m, 1H), 8.42(dd, J=0.8, 4.4Hz, 1H), 8.89(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.79(s, 1H).
실시예 205
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 204에 준하여, 이하의 표 15에 나타낸 실시예 205의 화합물을 합성하였다.
실시예 205 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00307

 ESI-MS; m/z 466 [M++H].
실시예 206
N-[3-((4 aR *,6R*,8 aS *)-2-아미노-6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[ d][1,3]티아진-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 216]
Figure 112010052876610-pct00308
실시예 201의 방법에 준하여, 제조예 61-(4)에서 수득한 (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]-카바민산 tert-부틸 에스테르(50 mg)로부터, 표제 화합물(33 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 440[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.74(m, 2H), 1.82-1.91(m, 2H), 1.97-2.00(m, 1H), 2.23-2.30(m, 1H), 2.58-2.61(m, 1H), 2.77-2.80(m, 1H), 2.92-2.95(m, 1H), 3.41(s, 3H), 3.41-3.49(m, 1H), 7.05-7.10(m, 1H), 7.30-7.32(m, 1H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.19(d, J=8.4Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.80(s, 1H).
실시예 207-211
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 206에 준하여, 이하의 표 17에 나타낸 실시예 207 - 211의 5개의 화합물을 합성하였다.
실시예 207 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00309
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS;m/z 466 [M++H].
실시예 208 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00310
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d (ppm): 1.53-1.61 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.97-1.99 (m, 1H), 2.27 (dt, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H), 2.59 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.76-2.80 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.41-3.52 (m, 4H), 6.16 (qd, J = 2.0, 51.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 8.00 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.44 (br, 1H).
ESI-MS; m/z 464 [M++H].
실시예 209 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00311
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 482 [M++H].
실시예 210 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00312
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.52-1.75 (m, 2H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 1H), 2.23-2.31 (m, 1H), 2.57-2.61 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H) 2.93-2.97 (m, 1H), 3.41-3.49 (m, 4H), 4.52 (br, 2H), 7.05 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.4, 2.4 Hz, 1H), 9.77 (br, 1H).
ESI-MS;m/z 449 [M++H].
실시예 211 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00313
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 1.53-1.63 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 2H), 1.95-2.01 (m, 1H), 2.27 (dt, 2.4, 13.6 Hz, 1H), 2.57-2.60 (m, 1H), 2.75-2.81 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.39-3.49 (m, 4H), 4.50 (br, 2H), 6.64 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 0.8, 8.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 0.8, 2.8 Hz, 1H), 9.77 (br, 1H).
ESI-MS; m/z 481 [M++H].
실시예 212
N-[3-((4 aR *,6R*,8 aS *)-2-아미노-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 의 합성
[화학식 217]
Figure 112010052876610-pct00314
실시예 201의 방법에 준하여, 제조예 63-(8)에서 수득한 (-)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]-카바민산 tert-부틸 에스테르(52 mg)로부터, 표제 화합물(37 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 428[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.79-1.91(m, 2H), 1.92-2.07(m, 3H), 2.24-2.32(m, 1H), 2.61(dd, J=2.8, 12.0 Hz, 1H), 2.78-2.82(m, 1H), 2.94(ddd, J=3.2, 4.0, 12.0 Hz, 1H), 4.58(br, 2H), 4.68-4.88(m, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.34(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.97(ddd, J=2.8, 4.4, 8.8Hz, 1H), 8.20(dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 8.42(dd, J=1.2, 4.4Hz, 1H), 8.89(dd, J=1.2, 2.4Hz, 1H), 9.80(br, 1H).
실시예 213-214
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 210에 준하여, 이하의 표 18에 나타낸 실시예 213 및 214의 화합물을 합성하였다.
실시예 213 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00315
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-플루오로-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.82-1.90 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 2.59-2.63 (m, 1H), 2.79-2.82 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H), 4.59 (br, 2H), 4.68-4.88 (m, 1H), 6.79 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.52 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.59 (br, 1H).
ESI-MS; m/z 454 [M++H].
실시예 214 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00316
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-플루오로-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.82-1.89 (m, 2H), 1.92-2.06 (m, 3H), 2.24-2.32 (m, 1H), 2.58-2.62 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.92-2.97 (m, 1H) 4.59 (br, 2H), 4.67-4.88 (m, 1H), 6.15 (qd, J = 2.0, 51.2 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.44 (br, 1H).
ESI-MS; m/z 452 [M++H].
실시예 215
N-[3-((4 aR *,6S*,8 aS *)-2-아미노-6- 플루오로 -4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 의 합성
[화학식 218]
Figure 112010052876610-pct00317
실시예 201의 방법에 준하여, 제조예 64-(8)에서 수득한(-)-[(4aR*,6S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(36 mg)로부터, 표제 화합물(22 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 428[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.51-1.66(m, 1H), 1.72-1.83(m, 1H), 1.87-2.03(m, 3H), 2.57(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 3.01(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.16-3.34(m, 1H), 4.99(d, J=48.8Hz, 1H) 7.10(dd, J=8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 8.19-8.21(m, 1H), 8.42-8.44(m, 1H), 8.89-8.90(m, 1H), 9.80(br, 1H).
실시예 216-219
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 202에 준하여, 이하의 표 19에 나타낸 실시예 216 - 219의 화합물을 합성하였다.
실시예 216 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00318
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-플루오로-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 454 [M++H].
실시예 217 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00319
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-플루오로-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 452 [M++H].
실시예 218 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00320
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-플루오로-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 469 [M++H].
실시예 219 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00321
 화합물 명: N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-플루오로-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.62-1.67 (m, 1H), 1.75-2.04 (m, 4H), 2.54-2.58 (m, 1H), 2.66 (dt, J = 4.0, 13.2 Hz, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 4.55 (br, 2H), 4.94 (d, J = 48.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 11.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 0.8, 2.4 Hz, 1H), 9.77 (br, 1H).
ESI-MS; m/z 437 [M++H].
실시예 220
(±)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1, 3]티 아 진-8a-일)-4- 플루오로페닐 ] 벤즈 아미드의 합성
[화학식 219]
Figure 112010052876610-pct00322
제조예 1-(8)으로 수득한 (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(100 mg)를 THF(5 mL)에 용해한 후, 피리딘(107 μL, 비중 0.978 g/cm3)을 첨가하여 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각하였다. 충분히 냉각한 후, 염화 벤질(46 μL, 비중 1.211 g/cm3)을 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 아세트산 에틸을 첨가하여 희석한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, pTLC로 정제하고, 아미드 화합물(93 mg)을 수득하였다. 이것을 아세트산 에틸(1 mL)과 클로로포름(2 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, 염화수소의 아세트산 에틸 용액(4 N, 1 mL)을 첨가하여 실온하 교반하였다. 5시간 후, TFA(2 mL)를 더욱 첨가하여 계속 교반하였다. 17시간 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 TFA(3 mL)를 첨가하여 교반하였다. 23시간 30분 후, 반응 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 감압 농축한 후, 잔사를 NH-pTLC로 정제하여, 표제 화합물(40 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 384[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.47-1.81(m, 7 H), 2.20-2.27(m, 1H), 2.55(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.70-2.75(m, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 7.30-7.09(m, 2H), 7.47-7.52(m, 2H), 7.53-7.58(m, 1H), 7.84-7.86(m, 3H), 7.93-7.97(m, 1H).
실시예 221
(±)-N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8- 헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-푸란-2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 220]
Figure 112010052876610-pct00323
제조예 1-(8)에서 수득한 (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 tert-부틸 에스테르(100 mg)를 THF(5 mL)에 용해한 후, 피리딘(107 μL, 비중 0.978 g/cm3)를 첨가하여 질소 분위기 하 얼음조에서 냉각하였다. 충분히 냉각된 후, 염화 푸란-2-카르보닐(39 μL, 비중 1.324 g/cm3)을 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 아세트산 에틸을 첨가하여 희석한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, pTLC로 정제하고, 아미드 화합물(59 mg)을 수득하였다. 이것을 아세트산 에틸(2 mL)과 클로로포름(2 mL)의 혼합 용매에 용해한 후, 염화수소의 아세트산 에틸 용액(4 N, 2 mL)을 첨가하여 실온하 교반하였다. 5시간 후, TFA(2 mL)를 더욱 첨가하여 계속 교반하였다. 16시간 30분 후, 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 아세트산 에틸과 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산 에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 감압 농축한 후, 잔사를 NH-pTLC로 정제하여, 표제 화합물(20 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 374[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.81(m, 7 H), 2.19-2.26(m, 1H), 2.56(dd, J=2.4, 12.0 Hz, 1H), 2.71-2.74(m, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.56(dd, J=1.6, 3.6 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.13(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H), 7.23-7.25(m, 1H), 7.52(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.89-7.93(m, 1H), 8.07(bs, 1H).
실시예 222-225
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 221에 준하여, 이하의 표 20에 나타낸 실시예 222 - 225의 화합물을 합성하였다.
실시예 222 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00324
 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.47-1.54 (m, 2H), 1.61 (br, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.56 (dd, J = 2.8, 4.0 Hz, 1H), 2.70-2.76 (m, 1H), 2.92 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H)
실시예 223 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00325
 ESI-MS; m/z 441 [M++H]
실시예 224 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00326
 ESI-MS; m/z 386 [M++H]
실시예 225 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00327
 ESI-MS; m/z 399 [M++H]
실시예 226
(±)-(4 aR *,7 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 )-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페 닐]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 221]
Figure 112010052876610-pct00328
(1) (±)-{(4 aR *,7 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 )-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일} 카바민산 tert-부틸 에스테르의 합성
제조예 18-(9)에서 수득한 (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}카바민산 tert-부틸 에스테르(72 mg)와 4-플루오로 벤젠 붕소산(24.7 mg), 아세트산 구리(II)(6.1 mg), 트리에틸아민(93.2 μL, 비중 0.73 g/cm3), 분자 체 4 A(분상)(57.6 mg)를 디클로로메탄(3 mL) 중에서 혼합하고, 질소 분위기 하 실온에서 11시간 30분간 교반하였다. 또한, 4-플루오로 벤젠 붕소산(23.5 mg)과 아세트산 구리(II)(12 mg)를 첨가하여, 개방계로 변경하여 계속 교반하였다. 23시간 45분 후, 이 반응 현탁액을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 것을 다시 pTLC로 정제하여, 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.49(s, 9 H), 2.28-2.93(m, 1H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.55-3.59(m, 1H), 3.64(d, J=10.0 Hz, 1H), 3.73-3.77(m, 1H), 3.95(d, J=10.0 Hz, 1H), 6.47-6.50(m, 2H), 6.95-7.00(m, 2H) 7.27-7.31(m, 1H), 7.41-7.44(m, 1H), 7.48-7.55(m, 3H), 7.83-7.88(m, 1H), 8.22(td, J=1.6, 4.8Hz, 1H).
(2) (±)-(4 aR *,7 aS *)-6-(4- 플루오로페닐 )-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
실시예 36-(2)에 준하여, 실시예 226-(1)에서 수득한 (±)-{(4aR*,7aS*)-6-(4-플루오로페닐)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}카바민산 tert-부틸 에스테르(15 mg)로부터, 표제 화합물(7.8 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 423[M++H]
실시예 227
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[3-(2- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]-6-o- 톨릴 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로피롤로[3,4 -d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 222]
Figure 112010052876610-pct00329
제조예 18-(9)에서 수득한 (±)-{(4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일}카바민산 tert-부틸 에스테르(50 mg)와 o-톨릴 붕소산(19.1 mg), 아세트산 구리(II)(4.3 mg), 트리에틸아민(64.9 μL, 비중 0.73 g/cm3), 분자 체 4 A(분상)(40 mg)를 디클로로메탄(2 mL) 중에서 혼합하고, 실온에서 교반하였다. 20시간 후, o-톨릴 붕소산(12.7 mg), 아세트산 구리(II)(4.3 mg), 트리에틸아민(64.9 μL)을 첨가하고, 산소 분위기 하에서 계속 교반하였다. 2일 후, o-톨릴 붕소산(31.8 mg)을 더욱 첨가하여 계속 교반하였다. 1일 후, 또한 o-톨릴 붕소산(63.6 mg)와 트리에틸아민(130 μL), 디클로로메탄(1 mL)을 첨가하여 계속 교반하였다. 3일 후, 이 반응 현탁액을 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 것을 다시 pTLC로 정제하고, N-아릴 화합물을 얻었다. 이것을 클로로포름(1 mL)에 용해한 후, TFA를 실온에서 첨가하여 교반하였다. 12시간 후, 클로로포름으로 희석한 후, 과잉의 TFA를 포화 탄산수소 나트륨으로 중화하였다. 이 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 감압 농축한 후, NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 표제 화합물(6.4 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 419[M++H]
실시예 228
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 227에 준하여, 이하의 표 21에 나타낸 실시예 228의 화합물을 합성하였다.
실시예 228 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00330
 ESI-MS; m/z 430 [M++H]
실시예 229
(±)-3'-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-6-피라진-2-일)-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H-피 롤로[3,4-d][1,3]티 아진-7a-일)비페닐-3- 카르보니트릴의 합성
[화학식 223]
Figure 112010052876610-pct00331
(1) (±)-3'-{(4 aR *,7 aS *)-2-[N,N-비스(t- 부톡시카르보닐 )아미노]-6-피라진-2-일)-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -7a-일}비페닐-3-카 르보니트릴 의 합성
제조예 18-(8)에 준하여, 제조예 65-(3)에서 수득한 (±)-N,N-비스(t-부톡시카르보닐)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모페닐)-6-피라진-2-일)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]아민(51 mg)으로부터 표제 화합물(23 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.41(s, 18H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.20-3.23(m, 1H), 3.87-3.98(m, 2H), 4.07-4.21(m, 2H), 7.40-7.55(m, 4H), 7.63-7.66(m, 1H), 7.83-7.84(m, 2H), 7.88-7.93(m, 2H), 7.96(br, 1H), 8.06(br, 1H).
(2) (±)-3'-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-6-피라진-2-일)-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 피롤로[3,4-d][1,3]티아진 -7a-일) 비페닐 3- 카르보니트릴의 합성
실시예 36-(2)에 준하여, 실시예 229-(1)에서 수득한 (±)-3'-{(4aR*,7aS*)-2-[N,N-비스(t-부톡시카르보닐)아미노]-6-피라진-2-일)-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-피롤로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일}비페닐 3-카르보니트릴(23 mg)로부터, 표제 화합물(9.8 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 413[M++H]
실시예 230
대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 229에 준하여, 이하의 표 22에 나타낸 실시예 230의 화합물을 합성하였다.
실시예 230 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00332
 ESI-MS; m/z 390 [M++H]
실시예 231
실시예 14에 준하여, 제조예 66의 화합물과 대응되는 카르본산으로부터, 이하의 표 23에 나타낸 실시예 213의 화합물을 합성하였다.
실시예 231 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00333
 ESI-MS m/z 437 [M++H]
실시예 232
실시예 14에 준하여, 제조예 67의 화합물과 대응되는 카르본산으로부터, 이하의 표 24에 나타낸 실시예 232의 화합물을 합성하였다.
실시예 232 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00334
 ESI-MS m/z 403 [M++H]
실시예 233-239
제조예 3-(8)의 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 표 25에 나타낸 실시예 233 - 239의 화합물을 합성하였다.
실시예 233 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00335
 ESI-MS m/z 372 [M++H]
실시예 234 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00336
 ESI-MS m/z 385 [M++H]
실시예 235 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00337
 ESI-MS m/z 385 [M++H]
실시예 236 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00338
 ESI-MS m/z 385 [M++H]
실시예 237 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00339
 ESI-MS m/z 413 [M++H]
실시예 238 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00340
 ESI-MS m/z 401 [M++H]
실시예 239 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00341
 ESI-MS m/z 451 [M++H]
실시예 240
(±)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-5- 클로로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 의 합성
[화학식 224]
Figure 112010052876610-pct00342
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 71-(5)에서 수득한 화합물(13 mg)과 5-시아노피리딘-2-카르본산(4.80 mg)으로부터 표제 화합물(1 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.03(m, 5H), 2.25-2.33(m, 1H), 2.41-2.48(m, 1H), 2.76(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.02(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 6.53(dd, J=0.4, 3.6 Hz, 1H), 7.51(dd, J=2.0, 3.6 Hz, 1H), 7.86(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.22(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.43(dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H), 8.90(dd, J=1.2, 3.2 Hz, 1H), 9.87(s, 1H).
실시예 241
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[3- 클로로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 225]
Figure 112010052876610-pct00343
제조예 71-(2)에서 수득한 부생성물(±)-N-(t-부톡시카르보닐)-N-(메톡시카르보닐)[(4aR*,7aS*)-7a-(3-브로모-5-클로로 페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(100 mg)의 DMF(5 mL) 용액에 2-플루오로피리딘-3-붕소산(55.8 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(22.9 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(396 μL)을 부가하였다. 질소 치환한 후, 85℃에서 3시간 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 조 생성물을 얻었다. 또한, NH-pTLC 및 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 차례로 정제함으로써 표제 화합물(25.6 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.74-2.06(m, 5H), 2.26-2.34(m, 1H), 2.43-2.48(m, 1H), 2.78(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.04(dd, J=3.3.6, 12.8Hz, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.39(t, J=2.0 Hz, 1H), 7.41-7.42(m, 2H), 7.87(ddd, J=2.0, 7.2, 9.6 Hz, 1H), 8.22(dt, J=1.6, 4.4Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 362[M++H].
실시예 242
(±)-5-[3-(4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜 타[ d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ] 니코티노니트릴의 합성
[화학식 226]
Figure 112010052876610-pct00344
(±)-N,N-비스(tert-부톡시카르보닐)[(4aR*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(70.0 mg)의 DMF(5 mL) 용액에, 5-시아노-3-피리디닐보론산(37.9 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐 및 1N 탄산나트륨 수용액(256 μL)을 부가하였다. 질소 치환하고, 80℃에서 2시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 물을 부가하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄(3 mL)에 용해하고, 트리플루오로 아세트산(1 mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액로 중화하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.74-2.01(m, 5H), 2.59-2.66(m, 1H), 2.78(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 2.81-2.87(m, 1H), 2.96(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 7.17(dd, J=8.4, 12.0 Hz, 1H), 7.41(ddd, J=2.8, 4.4, 8.4Hz, 1H), 7.56(dd, J=2.8, 7.6 Hz, 1H), 8.09(t, J=2.0 Hz, 1H), 8.83(d, J=2.0 Hz, 1H), 8.99(d, J=2.0 Hz, 1H).
실시예 243
(±)-(4 aR *,6S*,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 -6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 227]
Figure 112010052876610-pct00345
실시예 242에 준하여 (±)-N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)[(4aR*,6S*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(22.0 mg)와 2-플루오로피리딘-3-붕소산(11.0 mg)로부터 표제 화합물(2.1 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 376[M++H].
실시예 244
(4 aR ,6R,7 aS )-7a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 -6- 메톡시 -4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2-일 아민의 합성
[화학식 228]
Figure 112010052876610-pct00346
실시예 242에 준하여, (±)-N,N-비스(tert-부틸옥시카르보닐)[(4aR*,6R*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-2-일]아민(92.0 mg)과 2-플루오로피리딘-3-붕소산(46.2 mg)으로부터 표제 화합물의 라세미체(30.0 mg)를 수득하였다. 얻어진 라세미체(10.0 mg)를 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ AD-H(2 cm x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 10 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 33.8 내지 38.1분의 성분을 모았다. 이 조작을 반복함으로써, 라세미체(26 mg)로부터 표제 화합물(9.9 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 376[M++H].
실시예 245
(±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-[2,4-디 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일)페닐]-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H- 벤조[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 229]
Figure 112010052876610-pct00347
(±)-[(4aR*,8aS)-8a-5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-4a,5,6,7,8,8a-헥사하이드로-4H-벤조[d][1,3]티아진-2-일]카바민산 벤질 에스테르(35 mg)의 톨루엔(2 mL) 용액에, 이소프로필 알코올(1 mL), 2-플루오로-3-피리딘 붕소산(49.8 mg), 1N 탄산나트륨 수용액(354 μL) 및 비스(트리-tert-부틸 포스핀)팔라듐(0)(3.61 mg)을 부가하였다. 질소 치환한 후, 85℃에서 9.5시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체를 클로로포름(2 mL)에 용해하고, 요오드 트리메틸 실란(30 μL)을 첨가하여 14시간 교반하였다. 실온으로 복귀시킨 후, 반응 혼합물에 소듐 바이카보네이트 수용액을 부가하였다. 아세트산 에틸로 희석하고, 티오 황산 나트륨을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응 혼합물이 투명하게 되면 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-pTLC 및 pTLC로 차례로 정제하고, 표제 화합물(2.0 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.43-1.81(m, 7 H), 2.18-2.25(m, 1H), 2.58(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.65-2.69(m, 1H), 2.85(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 6.92(dd, J=9.6, 12.0 Hz, 1H), 7.18-7.33(m, 2H), 7.77-7.81(m, 1H), 8.24(d, J=4.8Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 378[M++H].
실시예 246
(±)-N-[3-(3aS*,7 aR *)-2-아미노-3a,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 피라노[4, 3-d]티아졸 7a-일) 페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 230]
Figure 112010052876610-pct00348
실시예 14의 방법에 준하여, 제조예 75-(9)의 화합물(99.0 mg)로부터 표제 화합물(39.5 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 389[M++H].
실시예 247
(±)-(4 aS *,8 aS *)-8a-[4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-티오펜-2-일]-4a,7,8,8a-테 트 라하이드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일 아민의 합성
[화학식 231]
Figure 112010052876610-pct00349
(±)-N-tert-부톡시카르보닐-N-[(4aS*,8aS*)-8a-(4-브로모-티오펜-2-일)-4a,7,8,8a-테트라하이드로-4H,5H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈 아미드(20.0 mg)의 DMF(1 mL) 용액에 2-플루오로피리딘-3-붕소산(15.7 mg), 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(4.3 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(112 μL)을 부가하였다. 질소 치환하고, 90℃에서 7시간 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 반응 혼합물에 아세트산 에틸을 부가하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(4.7 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.98-2.02(m, 1H), 2.27(ddd, J=4.4, 12.8, 13.6 Hz, 1H), 2.44-2.50(m, 1H), 2.59(dd, J=3.0, 12.8Hz, 1H), 3.24(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 3.66-3.92(m, 4H), 7.18(t, J=1.4Hz, 7.22-7.26(m, 2H), 7.56(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.95(ddd, J=1.6, 7.2, 9.6 Hz, 1H), 8.12(dt, J=1.6, 4.8Hz, 1H).
ESI-MS; m/z 350[M++H].
실시예 248-253
제조예 7-(8)의 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 33에 준하여, 이하의 표 26에 나타낸 실시예 248 - 253의 화합물을 합성하였다.
실시예 248 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00350
 화합물 명: N-[3-((4aR*, 9aS*)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9-헥사하이드로-4H-시클로헵타[d][1,3]티아진-9a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 433 [M++H]
실시예 249 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00351
 화합물 명: N-[3-((4aR*, 9aS*)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9-헥사하이드로-4H-시클로헵타[d][1,3]티아진-9a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모 피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 479 [M++H]
실시예 250 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00352
 화합물 명: N-[3-((4aR*, 9aS*)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9-헥사하이드로-4H-시클로헵타[d][1,3]티아진-9a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 467 [M++H]
실시예 251 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00353
 ESI-MS m/z 417 [M++H]
실시예 252 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00354
 ESI-MS m/z 467 [M++H]
실시예 253 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00355

 ESI-MS m/z 479 [M++H]
실시예 254
제조예 1-(8)의 화합물과 5-브로모피리딘-2-카르본산으로부터, 실시예 14에 준하여 합성한 화합물을, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OD-H(2.5 x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 4.9분 내지 5.7분의 성분을 모아 이하의 표 27에 나타낸 실시예 254에 화합물을 수득하였다.
실시예 254 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00356

 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 465 [M++H]
실시예 255
제조예 1-(8)의 화합물과 피리딘-2-카르본산으로부터 실시예 14에 준하여 합성한 화합물을, 다이셀사 제품 CHIRALPAK™ OD-H(2.5 x 25 cm, 이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 20 mL/분)으로 광학 분리하고, 체류 시간 5.1분 내지 6.4분의 성분을 모아 하기의 표 28에 나타낸 실시예 255의 화합물을 수득하였다.
실시예 255 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00357

 ESI-MS m/z 385 [M++H]
실시예 256-261
제조예 2-(2)의 화합물과 대응되는 카르본산을 사용하고 실시예 14에 준하여, 이하의 표 29에 나타낸 실시예 256 - 261의 화합물을 합성하였다.
실시예 256 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00358
 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 403 [M++H]
실시예 257 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00359
 화합물 명: N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드
ESI-MS m/z 453 [M++H]
실시예 258 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00360
 ESI-MS m/z 419 [M++H]
실시예 259 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00361
 ESI-MS m/z 403 [M++H]
실시예 260 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00362
 ESI-MS m/z 465 [M++H]
실시예 261 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00363

 ESI-MS m/z 453 [M++H]
실시예 262
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 사이클로펜타[ d][1,3]티아진-7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-2- 클로로옥사졸 -4- 카르복스아미드의 합성
[화학식 232]
Figure 112010052876610-pct00364
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 2-클로로 옥사졸-4-카르본산(12.1 mg)으로부터 표제 화합물(12.4 mg)를 수득하였다.
ESI-MS; m/z 393, 395 [M++H].
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm): 1.70-2.00 (m, 5H), 2.55-2.65 (m, 1H), 2.71-2.84 (m, 2H), 2.97 (dd, J = 3.1, 12.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 2.4, 3.9, 8.8 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.50 (s, 1H).
실시예 263 - 267
대응되는 카르본산을 사용하고, 실시예 14에 준하여, 이하의 표 30에 나타낸 실시예 263 - 267의 화합물을 합성하였다.
실시예 263 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00365
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-2-브로모옥사졸-4-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 439 [M++H].
실시예 264 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00366
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-2-클로로티아졸-5-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 409 [M++H].
실시예 265 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00367
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]메틸 이속사졸 3-카르복스아미드
ESI-MS; m/z 375 [M++H].
실시예 266 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00368
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-2-메틸-5-트리플루오로메틸-옥사졸-4-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm):
1.67-1.79 (m, 1H), 1.79-2.01 (m, 4H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.59 (d, J = 0.51 Hz, 3H), 2.76 (dd, J = 3.92, 12.63 Hz, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 2.97(dd, J = 3.35, 12.69 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.84, 12.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.84, 7.01 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 2.84, 4.11, 8.84 Hz, 1H), 8.79 (brs, 1H).
ESI-MS; m/z 443 [M++H].
실시예 267 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00369
 화합물 명: N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-6-클로로이미다조[1,2a]피리딘-2-카르복스아미드
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d (ppm):
1.66-2.03 (m, 5H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.75(dd, J = 4.04, 12.51 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 8.78, 12.06 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.84, 12.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 2.02, 9.73 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.78, 7.20 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 9.66, 0.85 Hz, 1H), 7.94 (ddd, J = 0.63 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.88, 2.02 Hz, 1H), 9.19 (brs, 1H).
ESI-MS; m/z 444 [M++H].
실시예 268
N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ] 일시클로펜탄카르복스아미드의 합성
[화학식 233]
Figure 112010052876610-pct00370
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(7)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 2-클로로 옥사졸-4-카르본산(12.1 mg)으로부터 표제 화합물(12.4 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 334[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 0.79-0.86(m, 2H), 1.03-1.07(m, 2H), 1.53-1.62(m, 1H), 1.76-2.04(m, 5H), 2.60(dt, J=13.4, 8.5 Hz, 1H), 2.79(dd, J=3.7, 12.7 Hz, 1H), 2.91-3.06(m, 1H), 6.98(dd, J=8.8, 12.1 Hz, 1H), 7.09(dd, J=2.2, 6.7 Hz, 1H), 7.88(dd, J=3.3, 4.7 Hz, 1H), 8.39(brs, 1H).
실시예 269
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3- 브로모티아졸 -4- 카르복스아미드의 합성
[화학식 234]
Figure 112010052876610-pct00371
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(21.0 mg)과 2-브로모티아졸 4-카르본산(18.0 mg)으로부터 표제 화합물(12.5 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.67-2.02(m, 5H), 2.51-2.68(m, 1H), 2.76(dd, J=8.72, 12.0 Hz, 1H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.99(dd, J=3.22, 12.57 Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.72, 12.00 Hz, 1H), 7.30(dd, J=2.84, 7.14Hz, 1H), 7.87(ddd, J=2.78, 11.9, 8.78Hz, 1H), 8.15(s, 1H), 8.98(s, 1H).
실시예 270
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-카르복스아미드의 합성
[화학식 235]
Figure 112010052876610-pct00372
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(20.0 mg)과 1-메틸-1H-이미다졸-4-카르본산(10.0 mg)으로부터 표제 화합물(7 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.74-2.01(m, 5H), 2.61(dt, J=12.00, 8.40 Hz, 1H), 2.74(dd, J=4.04, 12.13 Hz, 1H), 2.77-2.83(m, 1H), 2.99(dd, J=3.03, 12.63 Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 7.01(dd, J=8.84, 11.87 Hz, 1H), 7.30(dd, J=2.53, 12.63 Hz, 1H), 7.42(d, 1.52 Hz, 1H), 7.61(d, 1.52 Hz, 1H), 7.92(ddd, J=2.78, 4.04, 8.84, 1H), 8.89(s, 1H).
실시예 271
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4- 카르복스아미 드의 합성
[화학식 236]
Figure 112010052876610-pct00373
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(15.0 mg)과 3-메틸-3H-이미다졸-4-카르본산(10.0 mg)으로부터 표제 화합물(10.5 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 374[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.01(m, 5H), 2.53-2.66(m, 1H), 2.75(dd, J=4.04, 12.76 Hz, 1H), 2.79-2.88(m, 1H), 2.97(dd, J=3.35, 12.69 Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 7.03(dd, J=8.84, 12.00 Hz, 1H), 7.21(dd, J=2.78, 7.07 Hz, 1H), 7.53(s, 1H), 7.61(d, J=0.76 Hz, 1H), 7.79(ddd, J=2.78, 4.01, 8.75 Hz, 1H).
실시예 272
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-1- 메틸 -1H- 피라졸 -4- 카르복스아미드의 합성
[화학식 237]
Figure 112010052876610-pct00374
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(25.0 mg)과 1-메틸-1H-피라졸 4-카르본산(17.0 mg)으로부터 표제 화합물(14.7 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 374[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3 + MeOD 수 방울)δ(ppm): 1.64-2.01(m, 5H), 2.51-2.65(m, 1H), 2.73(dd, J=3.79, 12.63 Hz, 1H), 2.84-2.92(m, 1H), 2.96(dd, J=3.41, 12.63 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 6.95-7.04(m, 2H), 7.97(m, 3H).
실시예 273
(+)-N-[3-((4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로페닐 ]-4- 클로로 -1- 메틸 -1H- 피라졸 -3- 카르복스아미드의 합성
[화학식 238]
Figure 112010052876610-pct00375
실시예 14에 준하여, 제조예 3-(8)에서 수득한 화합물(24.0 mg)과 4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-3-카르본산(21.0 mg)으로부터 표제 화합물(8.5 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 408[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.66-2.02(m, 5H), 2.50-2.66(m, 1H), 2.76(dd, J=4.04, 12.76 Hz, 1H), 2.79-2.89(m, 1H), 2.99(dd, J=3.28, 12.63 Hz, 1H), 3.93(s, 3H), 7.02(dd, J=8.78, 12.06 Hz, 1H), 7.20(dd, J=2.78, 7.20 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.99(ddd, J=2.78, 4.11, 8.78Hz, 1H), 8.58(s, 1H).
실시예 274
(±)-6-{(E)-2-[3-(4 aR *,7 aS *)-2-아미노-4a,5,6,7,7a- 테트라하이드로 -4H-시클로펜타[ d][1,3]티아진 -7a-일)-4- 플루오로 - 페닐 ]비닐} 니코티노니트릴의 합성
[화학식 239]
Figure 112010052876610-pct00376
제조예 77에서 수득한 화합물(17 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액에, 트리플루오로 아세트산(0.3 mL)을 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 탄산나트륨 수용액으로 중화하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에 농축하여 잔사를 수득하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(5.1 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.00(m, 4H), 2.31(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.87(dd, J=4.0, 12.9 Hz, 1H), 3.07(dd, J=4.0, 12.9 Hz, 1H), 3.14(m, 1H), 7.09(dd, J=8.3, 12.2 Hz, 1H), 7.14(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.49(dd, J=0.7, 8.3 Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.59(dd, J=2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=16.2 Hz, 1H), 7.91(dd, J=2.2, 8.2 Hz, 1H) 8.84(dd, J=0.5, 2.1 Hz, 1H)
실시예 275
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-(5(E)-2-5- 클로로피리딘 -2-일)비닐)-2- 플루오로페녹시 )-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2- 아민의 합성
[화학식 240]
Figure 112010052876610-pct00377
실시예 274에 준하여, 제조예 72에서 수득한 화합물(200 mg)과 2-브로모-5-클로로피리딘(73 mg)으로부터 표제 화합물(13.4 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.70-2.00(m, 4H), 2.19(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.76(dd, J=3.8, 13.0 Hz, 1H), 2.96(dd, J=3.8, 13.0 Hz, 1H), 3.06(m, 1H), 6.90(m, 2H), 7.18(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.28(dd, J=2.1, 8.0 Hz, 1H), 7.34(m, 1H), 7.39(d, J=16.1 Hz, 1H), 7.49(dd, J=2.5, 8.4Hz, 1H), 8.36(d, J=2.4Hz, 1H)
실시예 276
(±)-6-{[3-2-아미노-4a,5,6,7,- 테트라하이드로 -4H- 시클로펜타[d][1,3]티아진 -7a(4H)-일)-4- 플루오로 - 페닐 ] 에티닐 } 니코티노니트릴의 합성
[화학식 241]
Figure 112010052876610-pct00378
제조예 78-(2)에서 수득한 화합물(135 mg)과 비스(트리페닐 포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(35 mg), 브롬화구리(I)(9.4 mg), 2-브로모-5-시아노피리딘(180 mg)을, 트리에틸아민(3.5 mL) 및 테트라하이드로푸란(0.45 mL) 중에서 혼합하고, 질소 분위기 하 90℃에서 5시간 교반하였다. 이 반응 현탁액을 여과 농축한 후, 얻어진 잔사를 분취용 LCMS로 정제하여, 표제 화합물(113 mg)을 수득하였다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.90(m, 5H), 2.43(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.84(m, 2H), 5.77(brs, 2H), 7.32(dd, J=8.5, 12.3 Hz, 1H), 7.62(m, 2H), 7.88(d, J=8.2 Hz, 1H), 8.39(dd, J=1.8, 8.1 Hz, 1H), 9.06(s, 1H) ESI-MS; m/z 377[M++H].
실시예 277
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-[2- 플루오로 -5-5- 플루오로피리딘 -2-일) 에티닐 ] 페닐 }-4,4a,5,6,7,7a-헥 사하이드로시클로펜타 [d][1,3]티아진-2- 아민의 합성
[화학식 242]
Figure 112010052876610-pct00379
실시예 276에 준하여, 제조예 78-(2)에서 수득한 화합물(200 mg)과 3-브로모-2-플루오로피리딘(257 mg)으로부터, 표제 화합물(59 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 370[M++H].
실시예 278
(±)-(4 aR *,7 aS *)-7a-{2- 플루오로 -5-[2-(2- 플루오로피리딘 -3-일)에틸] 페닐 ]-4,4a,5,6,7,7a- 헥사하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
[화학식 243]
Figure 112010052876610-pct00380
실시예 277에서 수득한 화합물(20 mg)의 메탄올(5 mL)과 아세트산 에틸(5 mL)의 혼합 용액에, 10% 수산화 팔라듐 촉매를 첨가하여, 수소 분위기 하 실온에서 철야 교반하였다. 이 반응 현탁액을 셀라이트로 여과 농축한 후, 얻어진 잔사를 분취용 LCMS로 정제하여, 표제 화합물(18 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 374[M++H].
실시예 279
대응하는 알킨 화합물을 사용하고 실시예 278에 준하여, 이하의 표 31에 나타낸 실시예 279의 화합물을 합성하였다.
실시예 279 화학 구조
Figure 112010052876610-pct00381
 화합물 명: (±)-6-{2-[3-(2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로시클로펜타[d][1,3]티아진-7a(4H)-일)-4-플루오로페닐]에틸}피리딘-3-카르보니트릴
ESI-MS; m/z 381 [M++H]
실시예 280
N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-디플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 244]
Figure 112010052876610-pct00382
(1) N-[(4 aS ,5S,7 aS )-5- 디플루오로메틸 -7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 벤즈 아미드의 합성
질소 분위기 하에서, 옥사알릴클로라이드(166 μL)의 디클로로메탄(12 mL) 용액에, -78℃에서 DMSO(165 μL)의 디클로로메탄(0.5 mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 제조예 25-(9)에서 수득한 화합물(500 mg)의 디클로로메탄(2, 5 mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 45분간 교반하였다. 동일 온도에서, 반응액에 디이소프로필 에틸아민(1.12 mL)을 첨가하여, 반응액을 실온으로 승온하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 조 알데하이드 화합물을 수득하였다. 조 알데하이드 화합물에 디클로로메탄(10 mL)을 첨가하여, 반응액을 빙냉하였다. 빙냉하에, 디에틸아미노 황-트리플루오로화물(676 μL)을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반하고, 실온으로 승온하였다. 반응액을 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(170 mg)을 수득하였다.
상기 반응을 동일 스케일로, 디에틸아미노 황-트리플루오로화물 대신 [비스(2-메톡시에틸)아미노]황-트리플루오로화물(0.95 mL)을 사용하여, 표제 화합물(140 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 407[M++HM++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.85-2.91(m, 1H), 3.14-3.29(m, 1H), 3.51-3.60(m, 1H), 4.00-4.09(m, 1H), 4.53(d, J=9.2 Hz, 1H), 4.60-4.70(m, 1H), 5.86-6.15(m, 1H), 7.12-7.27(m, 2H), 7.35-7.53(m, 5H), 8.00-8.18(m, 2H).
(2) (4 aS ,5S,7 aS )-5- 디플루오로메틸 -7a-(2- 플루오로페닐 )-4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
실시예 280-(1)에서 수득한 화합물(310 mg)의 에탄올(8 mL) 용액에, 하이드라진 수화물(738 μL)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(185 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 303[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.84(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.10(dd, J=3.6, 13.2 Hz, 1H), 3.23-3.27(m, 1H), 3.85-3.88(m, 1H), 4.45-4.58(m, 4H), 5.77-6.07(m, 1H), 7.06(ddd, J=1.2, 8.4, 12.8Hz, 1H), 7.13-7.18(m, 1H), 7.28-7.31(m, 1H), 7.41-7.45(m, 1H).
(3) [(4 aS ,5S,7 aS )-5- 디플루오로메틸 -7a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
실시예 280-(2)에서 수득한 화합물(185 mg)의 황산(4 mL) 용액에, 빙냉하에, 발연 질산(39.7 μL)을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 반응액을 얼음에 따랐다. 혼합물을, 빙냉하에, 5N 수산화 나트륨으로 알칼리성으로 하였다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 테트라하이드로푸란(8 mL)에 용해하여, 트리에틸아민(0.85 mL)와 디-tert-부틸 디카보네이트(801 mg)를 첨가하여, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 같은 양의 트리에틸아민(0.85 mL)와 디-tert-부틸 디카보네이트(801 mg)를 다시 더하고, 또한 반응액을 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(213 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 448[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 2.78(dd, J=3.6, 14.0 Hz, 1H), 2.91-2.98(m, 1H), 3.37-3.44(m, 1H), 3.79-3.84(m, 1H), 4.46(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.58-4.64(m, 1H), 5.83-6.13(m, 1H), 7.27-7.33(m, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 8.31(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H).
(4) [(4 aS ,5S,7 aS )-7a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 디플루오로메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
실시예 280-(3)에서 수득한 화합물(210 mg)의 에탄올(10 mL) 용액에, 포화 염화 암모늄 수용액(2 mL)와 철 분말(276 mg)을 첨가하여, 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시킨 후, 아세트산 에틸로 희석하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트로 여과에 의해 제거하였다. 여과액에 아세트산 에틸과 포화 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분별하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하에 농축하여, 잔사를 NH-실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(144 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 418[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 2.76(dd, J=3.6, 14.0 Hz, 1H), 3.04-3.12(m, 1H), 3.33-3.42(m, 1H), 3.62(brs, 2H), 3.80-3.85(m, 1H), 4.50(d, J=8.4Hz, 1H), 4.49-4.59(m, 1H), 5.94(dt, J=3.6, 55.6 Hz, 1H), 6.55-6.62(m, 2H), 6.87(dd, J=8.4, 12.4Hz, 1H).
(5) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-디플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
실시예 280-(4)에서 수득한 화합물(28 mg)과 제조예 13-(2)에서 수득한 화합물(19 mg)로부터, 실시예 14의 방법에 준하여, 표제 화합물(15 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 448[M++H].
1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.05(dd, J=3.6, 14.0 Hz, 1H), 3.40(dd, J=3.6, 13.6 Hz, 1H), 3.70-3.76(m, 1H), 4.27-4.33(m, 1H), 4.47-4.57(m, 2H), 6.05(dt, J=3.2, 54.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=9.2, 12.0 Hz, 1H), 7.70(dd, J=2.8, 7.2 Hz, 1H), 7.94-7.98(m, 1H), 8.22(dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.41(dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H), 8.92(dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H), 9.96(s, 1H).
실시예 281-284
실시예 280에 준하여, 대응되는 카르본산을 사용하여 이하의 표 32에 나타낸 실시예 281 내지 284의 화합물을 합성하였다.
실시예 281
Figure 112010052876610-pct00383
 화합물 명: N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-디플루오로메틸-4a,5-디하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복사미드
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 2.87(dd, J= 2.0, 13.2Hz, 1H), 3.14(dd, J= 3.2, 13.6Hz, 1H), 3.29-3.34(m, 1H), 3.86-3.89(m, 1H), 4.48-4.57(m, 2H), 5.81-6.10(m, 1H), 6.80(t, J= 54.4Hz, 1H), 7.13(dd, J= 8.4, 11.6Hz, 1H), 7.62(dd, J= 2.8, 7.2Hz, 1H), 7.93-7.97(m, 1H), 8.92(d, J= 1.2Hz, 1H), 9.53(d, J= 0.8Hz, 1H), 9.65(s, 1H).
ESI-MS; m/z 474 [M++H]
실시예 282
Figure 112010052876610-pct00384
 화합물명: N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-디플루오로메틸-4a,5-디하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복사미드
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ(ppm): 3.01-3.04(m, 1H), 3.35-3.41(m, 1H), 3.63-3.72(m, 1H), 4. 24-4.31(m, 1H), 4.45-4.58(m, 2H), 5.89-6.18(m, 1H), 7.17(dd, J= 8.8, 12.0Hz, 1H), 7.66(dd, J= 2.8, 7.2Hz, 1H), 7.90(dd, J= 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.93-7.99(m, 1H), 8.23(d, J= 8.4Hz, 1H), 8.59(d, J= 2.4Hz, 1H), 9.19(s, 1H).
ESI-MS; m/z 457 [M++H]
실시예 283
Figure 112010052876610-pct00385
 화합물 명: N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-디플루오로메틸-4a,5-디하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복사미드
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.87(dd,J=4.0,13.6Hz,1H),3.15(dd,J=3.2,13.6Hz,1H),3.29-3.33(m,1H),3.86-3.90(m,1H),4.49-4.57(m,2H),5.95(dt,J=4.0,55.6Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.62(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.94-7.99(m,1H),8.18(dd,J=2.8,8.0Hz,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.89(d,J=0.8Hz,1H),9.94(s,1H).
ESI-MS; m/z 491[M++H]
실시예 284
Figure 112010052876610-pct00386
 화합물 명: N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-디플루오로메틸-4a,5-디하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복사미드
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.86(dd,J=4.0,13.6Hz,1H),3.13(dd,J=3.2,13.2Hz,1H),3.28-3.32(m,1H),3.86-3.89(m,1H),4.48-4.56(m,2H),5.94(dt,J=4.4,55.6Hz,1H),6.65(t,J=72.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,11.6Hz,1H),7.60(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),7.66(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.92-7.96(m,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),9.84(s,1H).
ESI-MS; m/z 489[M++H]
실시예 285
(±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-티오펜-3-일]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
[화학식 245]
Figure 112010052876610-pct00387
(1) (±)-(3 aR *,4R*,6 aR *)-6a-(4- 브로모 -티오펜-2-일)-4- 메틸 테트라하이드로 푸로[3,4-c]이속사졸의 합성
제조예 76의 방법에 준하여, 제조예 22-(2)에서 수득되는 화합물(410 mg)과 2,4-디브로모티오펜(1.64 g)으로부터, 표제 화합물(956 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z290[M++H].
(2) (±)-(4 aS *,5R*,7 aR *)-7a-(4- 브로모 -2- 티에닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a- 테트라하이드로 -4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일 아민의 합성
제조예 22의 방법에 준하여, (±)-(3aR*,4R*,6aR*)-6a-(4-브로모-티오펜-2-일)-4-메틸 테트라하이드로 푸로[3,4-c]이속사졸로부터 표제 화합물(270 mg)을 수득하였다. 단, 제조예 22-(7)에 대응되는 탈벤조일화 반응의 공정은 제조예 19-(9)방법에 따라 수행하였다.
ESI-MS; m/z 335[M++H].
(3) (±)-디- tert -부틸[(4 aS *,5R*,7 aR *)-7a-(4- 아지도 -2- 티에닐 )-5- 메틸 -4a,5,7,7a-테 트 라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 이미도디카보네이트 의 합성
제조예 71의 방법에 준하여, (±)-(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-브로모-2-티에닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-일 아민으로부터 표제 화합물(75 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 496[M++H].
(4) (±)-[(4 aS *,5R*,7 aR *)-7a-(4- 아미노티오펜 -2-일)-5- 메틸 -4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H- 푸로[3,4-d][1,3]티아진 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
(±)-디-tert-부틸[(4aS*,5R*,7aR*)-7a-(4-아지도-2-티에닐)-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-2-일]이미도디카보네이트(75 mg)의 메탄올(5 mL) 용액에, 아연(19.7 mg) 및 포름산 암모늄을 부가하였다. 실온에서 3일간 교반하였다. 또한, 메탄올(50 mL), 아연(197 mg) 및 포름산 암모늄(476 mg)을 첨가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 과잉의 메탄올을 감압 증류하여 제거하였다. 얻어진 잔사에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 불용물을 용해하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표제 화합물(35 mg)을 수득하였다.
ESI-MS; m/z 370[M++H].
(5) (±)-N-[5-((4aS*,5R*,7aR*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)티오펜-3-일]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드의 합성
실시예 14에 준하여, 실시예 285-(4)에서 수득한 화합물과 제조예 13-(2)에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물(27 mg)을 합성하였다.
ESI-MS; m/z 400[M++H].
실시예 286
(±)-N-[5-(4 aS *,8 aR *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)티오펜-3-일]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성
[화학식 246]
Figure 112010052876610-pct00388
(1) (±)-[(4 aS *,8 aR *)-8a-(4-아미노 티오펜-2-일)-4a,7,8,8a- 테트라하이 드로-4H,5H-6-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카바민산 tert -부틸 에스테르의 합성
실시예 285의 방법에 준하여, 제조예 8-(2)에서 수득한 화합물과 2,4-디브로모티오펜으로부터 표제 화합물(89 mg)을 합성하였다.
ESI-MS; m/z 370[M++HM++H].
(2) (±)-N-[5-(4 aS *,8 aR *)-2-아미노-4a,5,7,8- 테트라하이드로 -4H-6-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-티오펜-3-일]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 의 합성
실시예 14에 준하여, 실시예 286-(1)에서 수득한 화합물과 제조예 13-(2)에서 수득한 화합물로부터 표제 화합물(23 mg)을 합성하였다.
ESI-MS; m/z 400[M++H].
시험예 1
래트 태아 뇌 유래의 신경세포 배양에 있어서의 Aβ펩티드의 정량
(1) 래트 초대 신경세포 배양
태생 18일령의 Wistar계 래트(Charles River Japan, Yokohama, Japan)로부터 대뇌피질을 부리하여 배양에 사용하였다. 구체적으로는, 에테르 마취 하에, 임신 중인 래트로부터 무균적으로 태아를 적출하였다. 태아로부터 뇌를 적출하고, 빙냉 L-15 배지(Invitrogen Corp. Cat ＃ 11415-064, Carlsbad, CA USA 또는 SIGMA L1518 등)에 담구었다. 상기 적출뇌로부터, 실체 현미경 하에서 대뇌피질을 채취하였다. 채취한 대뇌피질 단편을, 0.25% 트립신(Invitrogen Corp. Cat ＃ 15050-065, Carlsbad, CA USA) 및 0.01% DNase(Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)를 함유한 효소 용액 중, 37℃에서 30분간 효소 처리함으로써, 세포를 분산시켰다. 이때, 효소 반응은 불활성화된 말 혈청을 가함으로써 정지시켰다. 이 효소 처리 용액을 1500rpm으로 5분간 원심분리하고, 상청액을 제거하였다. 얻어진 세포 덩어리에 배지를 5-10 ml 가하였다. 배지로는, Neurobasal medium(Invitrogen Corp. Cat ＃ 21103-049, Carlsbad, CA USA)에, 2% B27 supplement(Invitrogen Corp. Cat ＃ 17504-044, Carlsbad, CA USA)와 25μM 2-머캅토에탄올(2-ME, WAKO Cat ＃ 139-06861, Osaka, Japan)과 0.5mM L-글루타민(Invitrogen Corp. Cat ＃ 25030-081, Carlsbad, CA USA) 및 항생제-항진균제(Invitrogen Corp. Cat ＃ 15240-062, Carlsbad, CA USA)를 첨가한 것(Neurobasal/B27/2-ME)을 사용하였다. 단, 분석 시에는, 2-ME만 첨가하지 않은 배지(Neurobasal/B27)를 사용하였다. 배지를 첨가한 세포 덩어리를 부드러운 피펫팅 조작에 의해 세포를 재분산시켰다. 이 세포 분산액을, 40㎛ 나일론 메쉬(셀 스트레너, Cat ＃. 35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)로 여과하고, 세포 덩어리를 제거함으로써, 신경세포 현탁액을 얻었다. 이 신경세포 현탁액을 배지로 희석하고, 미리 poly-L 또는 D-리신으로 코팅된 96well 폴리스티렌 재질의 배양기(Falcon Cat ＃ 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)를 이하의 방법으로 폴리-L-리신 코팅한 것, 또는 BIOCOATTM cell environments Poly-D-lysine cell ware 96-well plate, Cat ＃. 35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)에 초기 세포 밀도가 5×105셀/㎠로 되도록 100 ㎕/well로 접종하였다. 폴리-L-리신 코팅은 다음과 같이 행하였다. 0.15M 붕산염 완충액(pH 8.5)을 사용하여 100 ㎍/ml의 폴리-L-리신(SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) 용액을 무균적으로 제조하였다. 그 용액을 100 ㎍/well로 96웰 폴리스티렌 배양기에 부가하고, 실온에서 1시간 이상, 또는 4℃에서 하룻밤 이상 배양하였다. 그 후, 코팅된 96웰 폴리스티렌 배양기를, 멸균수를 사용하여 4회 이상 세정한 후, 건조시키거나, 또는 무균 PBS 또는 배지 등을 사용하여 헹군 후, 세포 접종에 사용하였다. 접종된 세포를, 5% CO2-95% 공기 하에, 37℃ 인큐베이터에서 하루 배양한 후, 배지 전량을 새로운 Neurobasal/B27/2-ME 배지로 교환하고, 계속 3일간 배양하였다.
(2) 화합물 첨가
배양 4일째에 약물 첨가를 이하와 같이 실시하였다. 배지 전량을 제거하고, 2-ME를 포함하지 않고, 2% B-27을 함유하는 Neurobasal medium(Neurobasal/B27)를 180 ㎕/well로 가하였다. 시험 화합물의 디메틸설폭시드(이하 DMSO로 약칭함) 용액을 Neurobasal/B27에 의해 최종 농도의 10배가 되도록 희석하였다. 이 희석액을 20 ㎕/웰로 넣고, 충분히 혼합하였다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하로 하였다. 또한 대조군에는 DMSO만 첨가하였다.
(3) 샘플링
화합물 첨가 후 3일간 배양하고, 배지 전량을 회수하였다. 얻어진 배지를 ELISA 샘플로 하였다. Aβx-42 측정에는 희석하지 않고, Aβx-40 측정에는 ELISA 키트에 부속된 희석액으로 5배 희석하여 각각의 ELISA에 제공하였다.
(4) 세포 생존의 평가
세포 생존은 이하의 방법으로 MTT 분석에 의해 평가하였다. 배지 회수 후의 웰에 따뜻하게 한 배지를 100㎕/well로 부가하고, 또한 D-PBS(-)(DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA)에 용해된 8 mg/ml의 MTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) 용액을 8 ㎕/well로 첨가하였다. 이 96웰 폴리스티렌 배양기를, 5% CO2-95% 공기 하에, 37℃ 인큐베이터에서 20분간 배양하였다. 여기에 MTT 용해 버퍼를 100 ㎕/well로 부가하고, 5% CO2-95% 공기 하에, 37℃ 인큐베이터에서 MTT 포르마잔 결정을 잘 용해시킨 후, 각 웰의 550nm의 흡광도를 측정하였다. MTT 용해 버퍼는 이하와 같이 제조하였다. N,N-디메틸포름아미드(WAKO 045-02916, Osaka, Japan)와 증류수를 250 mL씩 혼합한 용액에, 100 g SDS(도데실황산나트륨(라우릴황산나트륨), WAKO 191-07145, Osaka, Japan)을 용해하였다. 또한, 이 용액에 진한 염산 및 아세트산을 각각 350 ㎕ 첨가함으로써, 용액의 최종 pH를 4.7 정도로 조절하였다.
측정시, 세포를 접종하지 않은 웰에 배지와 MTT 용액만을 가한 것을 백그라운드(bkg)로서 설정하였다. 각 측정값은, 이하의 수식에 따라 bkg을 빼고, 대조군(약물 처리하지 않은 군, CTRL)에 대한 비율(% of CTRL)을 산출하여, 세포 생존 활성을 비교·평가하였다.
% of CTRL = ((A550_샘플 - A550_bkg/(A550_CTRL - bkg))×100
(A550_샘플: 샘플 웰의 550nm 흡광도, A550_bkg: 백그라운드 웰의 550nm 흡광도, A550_CTRL: 대조군 웰의 550nm 흡광도)
(5) Aβ ELISA
Aβ ELISA는 와코준야쿠고교 가부시키가이샤(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)의 인간/래트 β아밀로이드(42) ELISA 키트 와코(＃290-62601), 및 사람/래트 β아밀로이드(40) ELISA 키트 와코(＃294-62501)를 사용하였다. 방법은 제조사가 권장하는 프로토콜(첨부 문서에 기재된 방법)에 따라 실시하였다. 단 Aβ 검량선은, 베타-아밀로이드 펩티드 1-42, 래트 및 베타-아밀로이드펩티드 1-40, 래트(Calbiochem. ＃ 171596[Aβ42], 171593[Aβ40])를 사용하여 제작하였다. 결과는, 대조군의 배지내 Aβ 농도에 대한 백분율(% of CTRL)로 표 33, 34 및 35에 나타낸다.
시험 화합물 Aβ42 생성 저하 작용 IC50(μM) 시험 화합물 Aβ42 생성 저하 작용 IC50(μM)
3 0.009 26 0.0069
5 0.003 27 0.011
6 0.088 28 0.012
9 0.028 29 0.004
19 0.045 30 0.011
20 0.005 31 0.004
21 0.013 32 0.0011
22 0.005 33 0.01
23 0.01 34 0.115
24 0.0043 36 0.384
25 0.0061 37 0.029
시험 화합물 Aβ42 생성 저하 작용 IC50(μM) 시험 화합물 Aβ42 생성 저하 작용 IC50(μM)
38 0.006 90 0.0025
39 0.007 91 0.0014
40 0.026 92 0.005
41 0.006 93 0.003
42 0.004 94 0.002
43 0.019 95 0.001
48 0.575 96 0.001
49 0.0008 98 0.001
50 0.0009 99 0.001
51 0.0016 100 0.002
52 0.002 104 0.212
53 0.002 105 0.121
54 0.0017 106 0.088
55 0.0011 107 0.017
56 0.003 108 0.001
57 0.003 109 0.0018
58 0.007 110 0.005
59 0.002 117 0.158
60 0.012 120 0.038
63 0.011 121 0.263
64 0.008 122 0.123
65 0.038 126 0.07
66 0.0013 127 0.214
67 0.0014 128 0.231
68 0.006 129 0.065
69 0.002 132 0.044
70 0.002 133 0.063
71 0.001 134 0.086
72 0.002 135 0.015
73 0.007 136 0.025
75 0.003 137 0.047
79 0.028 138 0.063
80 0.008 139 0.169
81 0.014 140 0.067
82 0.425 141 0.016
84 0.893 142 0.01
87 0.062 143 0.016
88 0.075 144 0.011
89 0.0032 145 0.003
시험 화합물 Aβ42 생성 저하 작용 IC50(μM) 시험 화합물 Aβ42 생성 저하 작용 IC50(μM)
146 0.032 197 0.22
147 0.012 198 0.129
148 0.009 199 0.012
149 0.414 200 0.044
151 0.167 202 0.003
158 0.053 204 0.023
160 0.521 205 0.025
163 0.367 206 0.002
164 0.001 207 0.003
165 0.012 215 0.01
166 0.004 223 0.316
167 0.006 224 0.271
168 0.016 225 0.198
169 0.027 226 0.233
170 0.21 229 0.544
171 0.089 230 0.202
172 0.007 233 0.086
173 0.072 236 0.059
174 0.011 237 0.08
175 0.009 238 0.35
176 0.01 239 0.238
177 0.018 240 0.039
178 0.044 243 0.069
179 0.098 245 1.159
180 0.003 248 0.016
181 0.047 249 0.018
182 0.09 250 0.027
183 0.028 251 0.12
184 0.013 252 0.187
185 0.01 253 0.171
186 0.03 254 0.043
187 0.054 255 0.158
188 0.022 256 0.038
189 0.008 257 0.017
190 0.012 258 0.376
191 0.009 259 0.372
195 0.068 260 0.17
196 0.977 261 0.277
표 33 내지 35의 결과로부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 Aβ42 생산 저하 작용이 확인되었다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물은 Aβ42 생산 저하 작용을 가지므로, 본 발명에 의하면, 특히 알츠하이머형 치매, 다운증후군 등의 Aβ가 원인으로 되는 신경퇴행성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공할 수 있다.

Claims (15)

  1. 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112015037308674-pct00389

    [상기 식 I에서,
    환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 티에닐기이며,
    L은 단일 결합 또는 식-NReCO-(Re는 수소 원자임)이며,
    환 B는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
    X는 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기이며,
    Y는 단일 결합 또는 산소 원자이며,
    Z는 단일 결합, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-3 알킬렌기이며,
    R1 및 R2는 수소 원자이며,
    R3, R4, R5 및 R6는 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기이며,
    치환기군α: 할로겐 원자, 시아노기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기.
    치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬기, 옥소기].
  2. 제1항에 있어서, Y가 단일 결합이고, Z가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-3 알킬렌인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, Y가 산소 원자이고, Z가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C1-3 알킬렌인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, Y가 산소 원자이고, Z가 단일 결합인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, L이 식-NReCO-(Re는 수소 원자임)인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    1) (+)-N-{3-[(4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
    2) (+)-N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
    3) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}피리딘-2-카르복스아미드,
    4) N-{3-[(4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일]-4-플루오로페닐}-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
    5) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6,7,8-헥사하이드로벤조[d][1,3]티아진-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    6) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    7) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    8) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    9) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,
    10) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    11) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    12) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
    13) N-[3-((7S*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    14) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    15) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    16) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
    17) (+)-N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    18) (+)-N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    19) (+)-N-[3-((4aR*,9aS*)-2-아미노-4a,5,6,7,8,9-헥사하이드로-4H-시클로헵타[d][1,3]티아진-9a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    20) N-[3-((4aR*,7aS*)-2-아미노-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-메톡시페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
    21) N-[3-((4aS*,7aS*)-2-아미노-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
    22) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-페닐-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일아민,
    23) (4aR*,7aS*)-7a-[3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-피리미딘-2-일-4,4a,5,6,7,7a-헥사하이드로피롤로[3,4-d][1,3]티아진-2-일아민,
    24) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    25) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
    26) N-[3-((4aS*,8aS*)-2-아미노-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    27) N-[3-((4aS*,5R*,7aS*)-2-아미노-5-에틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    28) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
    29) N-[3-((4aS,5S,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    30) N-[3-((4aS*,5S*,7aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    31) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
    32) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
    33) N-[3-((4aS*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,8-테트라하이드로-4H-6-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
    34) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
    35) N-[3-((4aR*,6R*,7aS*)-2-아미노-6-메톡시-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드, 및
    36) N-[3-((4aR*,6S*,7aS*)-2-아미노-6-플루오로-4a,5,6,7-테트라하이드로-4H-시클로펜타[d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드.
  7. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 N-[3-(4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015037308674-pct00392
  8. 제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 N-[3-(4aS,5R,7aS)-2-아미노-5-플루오로메틸-4a,5,7,7a-테트라하이드로-4H-푸로[3,4-d][1,3]티아진-7a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112015037308674-pct00393
  9. 제1항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 함유하는 신경퇴행성 질환 치료용 의약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머형 치매 또는 다운증후군인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
KR1020107018268A 2008-01-18 2009-01-16 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체 KR101564634B1 (ko)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2193908P 2008-01-18 2008-01-18
JP2008008680 2008-01-18
JPJP-P-2008-008680 2008-01-18
US61/021,939 2008-01-18
US8502408P 2008-07-31 2008-07-31
JPJP-P-2008-197204 2008-07-31
US61/085,024 2008-07-31
JP2008197204 2008-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100103702A KR20100103702A (ko) 2010-09-27
KR101564634B1 true KR101564634B1 (ko) 2015-10-30

Family

ID=40885398

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107018268A KR101564634B1 (ko) 2008-01-18 2009-01-16 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체

Country Status (27)

Country Link
US (4) US20100317850A1 (ko)
EP (1) EP2233474B1 (ko)
JP (1) JP4520533B2 (ko)
KR (1) KR101564634B1 (ko)
CN (1) CN101910143B (ko)
AU (1) AU2009205072C1 (ko)
BR (1) BRPI0906962B8 (ko)
CA (1) CA2711655C (ko)
CY (1) CY1117014T1 (ko)
DK (1) DK2233474T3 (ko)
ES (1) ES2548774T3 (ko)
HK (2) HK1147490A1 (ko)
HR (1) HRP20151030T1 (ko)
HU (1) HUE026064T2 (ko)
IL (1) IL206952A (ko)
MY (1) MY160690A (ko)
NZ (1) NZ586796A (ko)
PE (1) PE20091438A1 (ko)
PL (1) PL2233474T3 (ko)
PT (1) PT2233474E (ko)
RS (1) RS54311B1 (ko)
RU (1) RU2476431C2 (ko)
SI (1) SI2233474T1 (ko)
TW (1) TWI423970B (ko)
UA (1) UA101352C2 (ko)
WO (1) WO2009091016A1 (ko)
ZA (1) ZA201004799B (ko)

Families Citing this family (136)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7763609B2 (en) 2003-12-15 2010-07-27 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
US7700603B2 (en) 2003-12-15 2010-04-20 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
BRPI0612545A2 (pt) 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
KR20080029965A (ko) 2005-06-14 2008-04-03 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
CA2653650A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
ES2548774T3 (es) * 2008-01-18 2015-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de aminodihidrotiazina condensado
EP2283016B1 (en) 2008-04-22 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiophenyl-substituted 2-imino-3-methyl pyrrolo pyrimidinone compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
AU2009277485B2 (en) * 2008-07-28 2013-05-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
EA201100461A1 (ru) * 2008-09-11 2011-10-31 Амген Инк. Спиро-трициклические соединения как модуляторы бета-секретазы и способы их использования
CA2738150A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
RU2503681C2 (ru) * 2008-09-30 2014-01-10 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Новое конденсированное производное аминодигидротиазина
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
AR077277A1 (es) * 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
JPWO2011058763A1 (ja) * 2009-11-13 2013-03-28 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
US8870950B2 (en) 2009-12-08 2014-10-28 Mitral Tech Ltd. Rotation-based anchoring of an implant
EP2514747A4 (en) 2009-12-09 2013-05-08 Shionogi & Co SUBSTITUTED AMINOTHIAZINE DERIVATIVE
US7964594B1 (en) 2009-12-10 2011-06-21 Hoffmann-La Roche Inc. Amino oxazine derivatives
JPWO2011071109A1 (ja) * 2009-12-11 2013-04-22 塩野義製薬株式会社 アミノ基を有する縮合ヘテロ環化合物
UA103272C2 (uk) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2
CN102834384A (zh) 2009-12-11 2012-12-19 盐野义制药株式会社 *嗪衍生物
JP5600754B2 (ja) 2009-12-31 2014-10-01 ノバルティス アーゲー ピラジン誘導体および神経障害の処置におけるそれらの使用
EP2547686B1 (en) 2010-03-15 2014-01-22 Amgen Inc. Amino-dihydrooxazine and amino-dihydrothiazine spiro compounds as beta-secretase modulators and their medical use
AU2011227511B2 (en) 2010-03-15 2014-02-20 Amgen Inc. Spiro-tetracyclic ring compounds as Beta - secretase modulators
US8673894B2 (en) 2010-05-07 2014-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,5,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-3-ylamine or 2,3,6,7-tetrahydro-[1,4]oxazepin-5-ylamine compounds
MY150939A (en) 2010-07-13 2014-03-14 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US8921363B2 (en) 2010-08-05 2014-12-30 Amgen Inc. Derivatives of 1 H-isoindol-3-amine, 1 H-iso-aza-indol-3amine, 3,4-dihydroisoquinolin-1-amine, and 1,4-dihydroisoquinolin-3-amine as beta-secretase inhibitors
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
EP2643325A1 (en) 2010-11-23 2013-10-02 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazolone and spiro-amino-dihydro-pyrimidinone compounds as beta-secretase modulators and methods of use
GB201100181D0 (en) * 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
BR112013017779A2 (pt) 2011-01-12 2016-10-11 Novartis Ag derivados de oxazina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
MX336966B (es) 2011-01-13 2016-02-08 Novartis Ag Novedosos derivados y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
GB201101139D0 (en) * 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
CN103502231A (zh) 2011-01-21 2014-01-08 卫材R&D管理有限公司 用于稠合氨基二氢噻嗪衍生物的合成的方法和化合物
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
WO2012109165A1 (en) 2011-02-07 2012-08-16 Amgen Inc. 5-amino-oxazepine and 5-amino-thiazepane compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US8404680B2 (en) 2011-02-08 2013-03-26 Hoffmann-La Roche Inc. N-[3-(5-amino-3,3a,7,7a-tetrahydro-1H-2,4-dioxa-6-aza-inden-7-yl)-phenyl]-amides as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
WO2012112462A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Amgen Inc. Spiro-amino-imidazo-fused heterocyclic compounds as beta-secretase modulators and methods of use
US8815841B2 (en) 2011-02-18 2014-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US8754075B2 (en) 2011-04-11 2014-06-17 Hoffmann-La Roche Inc. 1,3-oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
JP2014524472A (ja) 2011-08-22 2014-09-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害剤としての２−スピロ置換イミノチアジンならびにそのモノオキシドおよびジオキシド、組成物、ならびにそれらの使用
ES2605565T3 (es) 2011-08-31 2017-03-15 Pfizer Inc Compuestos de hexahidropirano [3,4-D][1,3]tiazin-2-amina
WO2013044092A1 (en) 2011-09-21 2013-03-28 Amgen Inc. Amino-oxazines and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
MX354173B (es) 2012-01-26 2018-02-16 Hoffmann La Roche Fluorometil-5,6-dihidro-4h-[1,3]oxazinas.
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
JO3143B1 (ar) 2012-04-03 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات تتراهيدرو بيرولو ثيازين
MX2014012683A (es) * 2012-04-27 2015-01-16 Eisai R&D Man Co Ltd Metodo para producir el acido 5-(difluorometil)pirazin-2-carboxili co y un intermediario de la produccion de este.
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
WO2014015125A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused aminodihydrothiazine derivative salts and uses thereof
GB201212871D0 (en) 2012-07-20 2012-09-05 Eisai Ltd Novel compounds
EP2897964A1 (en) 2012-09-20 2015-07-29 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
SI2912041T1 (sl) 2012-10-26 2017-02-28 Eli Lilly And Company Derivati tetrahidropirolotiazina kot inhibitorji beta sekretaze (bace)
WO2014078314A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Amgen Inc. Amino-oxazine and amino-dihydrothiazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
CA2893256A1 (en) * 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
WO2014097038A1 (en) * 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
WO2014120658A1 (en) 2013-01-29 2014-08-07 Amgen Inc. Fused multicyclic 3-amino-5,6-dihydro-2h-1,4-thiazine derivatives and their use as beta-secretase inhibitors
WO2014125394A1 (en) 2013-02-13 2014-08-21 Pfizer Inc. HETEROARYL-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO [3,4-d][1,3] THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EP2961749B1 (en) 2013-03-01 2019-10-09 Amgen Inc. Perfluorinated 5,6-dihydro-4h-1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
SG11201507196WA (en) 2013-03-08 2015-10-29 Amgen Inc Perfluorinated cyclopropyl fused 1,3-oxazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
TWI593692B (zh) 2013-03-12 2017-08-01 美國禮來大藥廠 四氫吡咯并噻嗪化合物
AU2014253275B2 (en) 2013-04-11 2018-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag BACE1 inhibitors
TWI639607B (zh) 2013-06-18 2018-11-01 美國禮來大藥廠 Ｂａｃｅ抑制劑
US9096615B2 (en) 2013-07-30 2015-08-04 Amgen Inc. Bridged bicyclic amino thiazine dioxide compounds as inhibitors of beta-secretase and methods of use thereof
TWI684452B (zh) * 2014-03-14 2020-02-11 美國禮來大藥廠 胺基噻嗪化合物
AP2016009493A0 (en) 2014-04-10 2016-10-31 Pfizer 2-AMINO-6-METHYL-4,4a,5,6-TETRAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-8a(8H)-YL-1,3-THIAZOL-4-YL AMIDES
WO2016022724A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
TWI570127B (zh) 2014-09-15 2017-02-11 美國禮來大藥廠 結晶型N-[3-[(4aR,7aS)-2-胺基-6-(5-氟嘧啶-2-基)-4,4a,5,7-四氫吡咯并[3,4-d][1,3]噻嗪-7a-基]-4-氟-苯基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲醯胺、其用途及醫藥組合物
TWI599358B (zh) * 2014-09-16 2017-09-21 美國禮來大藥廠 組合療法
AU2015329027B2 (en) * 2014-10-10 2020-04-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition of fused aminodihydrothiazine derivative
TWI574969B (zh) * 2015-01-30 2017-03-21 美國禮來大藥廠 甲苯磺酸鹽
AR103680A1 (es) 2015-02-23 2017-05-24 Lilly Co Eli Inhibidores selectivos de bace1
US9938266B2 (en) 2015-03-19 2018-04-10 Eli Lilly And Company Selective BACE1 inhibitors
AR104241A1 (es) 2015-04-29 2017-07-05 Lilly Co Eli Derivados de tetrahidrofuro tiazina como inhibidores de bace1 selectivos
US10246429B2 (en) 2015-08-06 2019-04-02 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP2018534251A (ja) 2015-09-24 2018-11-22 ファイザー・インク Ｂａｃｅ阻害剤として有用なｎ−［２−（３−アミノ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−５，６−ジヒドロ−２ｈ−１，２，４−チアジアジン−５−イル）−１，３−チアゾール−４−イル］アミド
EP3353183A1 (en) 2015-09-24 2018-08-01 Pfizer Inc N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl]amides
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
EP3365340B1 (en) 2015-10-19 2022-08-10 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AU2016343633B2 (en) 2015-10-30 2021-07-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Valbenazine salts and polymorphs thereof
HRP20221035T1 (hr) 2015-11-19 2022-11-11 Incyte Corporation Heterociklički spojevi kao imunomodulatori
WO2017095759A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6-carbocyclic fused iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
US20170174671A1 (en) * 2015-12-17 2017-06-22 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
WO2017112857A1 (en) 2015-12-23 2017-06-29 Neurocrine Biosciences, Inc. SYNTHETIC METHODS FOR PREPARATION OF (S)-(2R,3R,11BR)-3-ISOBUTYL-9,10-DIMETHOXY-2,3,4,6,7,11B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO[2,1,-A]lSOQUINOLIN-2-YL 2-AMINO-3-METHYLBUTANOATE DI(4-METHYLBENZENESULFONATE)
AR107774A1 (es) * 2016-03-16 2018-05-30 Lilly Co Eli Terapia de combinación, método para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
AR108396A1 (es) 2016-05-06 2018-08-15 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3464279B1 (en) 2016-05-26 2021-11-24 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
TWI771305B (zh) 2016-06-20 2022-07-21 美商英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
WO2018013789A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018034977A1 (en) * 2016-08-18 2018-02-22 Eli Lilly And Company Combination therapy of bace-1 inhibitor and anti-n3pglu abeta antibody
US20180057486A1 (en) 2016-08-29 2018-03-01 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
AR110470A1 (es) 2016-10-21 2019-04-03 Lilly Co Eli Terapia de combinación para tratar la enfermedad de alzheimer
SG11201903601QA (en) 2016-10-27 2019-05-30 Eisai R&D Man Co Ltd Composition comprising an anti-abeta protofibril antibody and a beta-secretase bace1 inhibitor for the treatment of alzheimer's disease
WO2018112083A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
JP7148518B2 (ja) 2016-12-15 2022-10-05 アムジエン・インコーポレーテツド β－セクレターゼ阻害剤としての二環式チアジンおよびオキサジン誘導体ならびに使用方法
WO2018112086A1 (en) 2016-12-15 2018-06-21 Amgen Inc. Cyclopropyl fused thiazine derivatives as beta-secretase inhibitors and methods of use
MA50007A (fr) 2016-12-15 2021-04-07 Amgen Inc Dérivés de dioxyde de 1,4-thiazine et de dioxyde de 1,2,4-thiadiazine en tant qu'inhibiteurs de bêta-sécrétase et procédés d'utilisation
US10947223B2 (en) 2016-12-15 2021-03-16 Amgen Inc. Substituted oxazines as beta-secretase inhibitors
WO2018119221A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Pyridine derivatives as immunomodulators
WO2018119266A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
PE20200005A1 (es) 2016-12-22 2020-01-06 Incyte Corp Derivados de tetrahidro imidazo[4,5-c]piridina como inductores de internalizacion pd-l1
ES2874756T3 (es) 2016-12-22 2021-11-05 Incyte Corp Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores
CN107892697B (zh) * 2016-12-26 2020-11-03 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 一种[1,3]噻嗪-2-胺类化合物及应用，药物组合物
MX2020003462A (es) 2017-01-27 2020-08-03 Neurocrine Biosciences Inc Metodos para la administracion de ciertos inhibidores del transportador vesicular de monoamina 2 (vmat2).
MX2020002841A (es) 2017-09-21 2020-07-22 Neurocrine Biosciences Inc Formulacion de valbenazina de alta dosis y composiciones, metodos y kits relacionados con la misma.
US10993941B2 (en) 2017-10-10 2021-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
KR20200066661A (ko) 2017-10-10 2020-06-10 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 특정 vmat2 억제제의 투여 방법
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
BR112020022936A2 (pt) 2018-05-11 2021-02-02 Incyte Corporation derivados de tetra-hidro-imidazo[4,5-c]piridina como imunomoduladores de pd-l1
IL280315B2 (en) 2018-07-24 2024-06-01 Eisai R&D Man Co Ltd Methods for treating and preventing Alzheimer's disease
EP3836926A4 (en) 2018-08-15 2022-05-04 Neurocrine Biosciences, Inc. METHODS OF ADMINISTRATION OF CERTAIN VMAT2 INHIBITORS
CN109748878A (zh) * 2019-01-21 2019-05-14 江苏中旗科技股份有限公司 一种甲磺草胺关键中间体苯连三唑啉酮衍生物的制备方法
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US10940141B1 (en) 2019-08-23 2021-03-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors
JP7559059B2 (ja) 2019-09-30 2024-10-01 インサイト・コーポレイション 免疫調節剤としてのピリド［３，２－ｄ］ピリミジン化合物
MX2022005651A (es) 2019-11-11 2022-07-27 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de la proteina de muerte celular programada 1 (pd-1)/ligando de muerte celular programada 1 (pd-l1).
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
KR20230117573A (ko) 2020-11-06 2023-08-08 인사이트 코포레이션 Pd-1 및 pd-l1 억제제, 및 이의 염 및 결정형의 제조 방법
TW202233615A (zh) 2020-11-06 2022-09-01 美商英塞特公司 Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之結晶形式

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007049532A1 (ja) 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3235551A (en) 1966-02-15 Novel derivatives of
US3227713A (en) 1966-01-04 Azine derivatives
SU770029A1 (ru) * 1979-05-11 1986-12-15 Научно-исследовательский институт фармакологии Производные 2-аминометил-4,4-диметил-4 @ -1,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли,обладающие антидепрессивной активностью
AU4149696A (en) * 1994-11-15 1996-06-06 Merck & Co., Inc. Substituted heterocycles as inhibitors of nitric oxide synthase
JPH0967355A (ja) 1995-08-31 1997-03-11 Tokyo Tanabe Co Ltd チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
WO2001087293A1 (fr) 2000-05-19 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteurs de la ?-secretase
US6562783B2 (en) 2001-05-30 2003-05-13 Neurologic, Inc. Phosphinylmethyl and phosphorylmethyl succinic and glutauric acid analogs as β-secretase inhibitors
KR100998804B1 (ko) 2002-05-03 2010-12-06 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 중추 및 말초 신경계 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물,및 그에 유용한 신규 화합물
AU2003254844A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Substituted amino compounds and use thereof
JP2004149429A (ja) 2002-10-29 2004-05-27 Takeda Chem Ind Ltd インドール化合物およびその用途
WO2004043916A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
MY148233A (en) 2003-12-15 2013-03-29 Merck Sharp & Dohme Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
AU2005230878A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Merck & Co., Inc. 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors
US20090062282A1 (en) 2004-10-15 2009-03-05 Astrazeneca Ab Substituted Amino-Pyrimidones and Uses Thereof
WO2006041404A1 (en) 2004-10-15 2006-04-20 Astrazeneca Ab Substituted amino-compounds and uses thereof
EP1841426B1 (en) * 2005-01-19 2011-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Tertiary carbinamines having substituted heterocycles, which are active as inhibitors of beta-secretase, for the treatment of alzheimer's disease
CN101238124A (zh) * 2005-07-18 2008-08-06 默克公司 用于治疗阿尔茨海默氏病的螺哌啶β-分泌酶抑制剂
JP2007049532A (ja) * 2005-08-11 2007-02-22 Seiko Epson Corp ハンドスキャナ、ハンドスキャナの制御方法及びその制御プログラム
US7233721B2 (en) 2005-09-30 2007-06-19 Corning Incorporated Low loss spectrally periodic all-fiber filters
US7303440B2 (en) 2005-10-03 2007-12-04 Stull Michael F Universal battery charger/power source adapter
WO2007097766A2 (en) 2006-02-21 2007-08-30 United States Postal Service Systems and methods for managing powered industrial vehicles
EP2151435A4 (en) * 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
EP2147914B1 (en) * 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
ES2548774T3 (es) 2008-01-18 2015-10-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Derivado de aminodihidrotiazina condensado
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
AU2009277485B2 (en) 2008-07-28 2013-05-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Spiroaminodihydrothiazine derivatives
WO2010013302A1 (ja) 2008-07-28 2010-02-04 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スピロアミノジヒドロチアジン誘導体
CA2738150A1 (en) * 2008-09-30 2010-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel fused aminodihydrothiazine derivative
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
GB0912778D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydro-oxazine derivatives
GB0912777D0 (en) 2009-07-22 2009-08-26 Eisai London Res Lab Ltd Fused aminodihydropyrimidone derivatives
GB201100181D0 (en) 2011-01-06 2011-02-23 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
GB201101140D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
CN103502231A (zh) 2011-01-21 2014-01-08 卫材R&D管理有限公司 用于稠合氨基二氢噻嗪衍生物的合成的方法和化合物
GB201101139D0 (en) 2011-01-21 2011-03-09 Eisai Ltd Fused aminodihydrothiazine derivatives
JO3143B1 (ar) 2012-04-03 2017-09-20 Lilly Co Eli مركبات تتراهيدرو بيرولو ثيازين

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007049532A1 (ja) 2005-10-25 2007-05-03 Shionogi & Co., Ltd. アミノジヒドロチアジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0906962A2 (pt) 2015-07-14
US8158620B2 (en) 2012-04-17
CA2711655A1 (en) 2009-07-23
CY1117014T1 (el) 2017-04-05
AU2009205072B2 (en) 2013-01-24
RU2476431C2 (ru) 2013-02-27
HUE026064T2 (en) 2016-05-30
WO2009091016A1 (ja) 2009-07-23
US8946211B2 (en) 2015-02-03
IL206952A (en) 2014-09-30
TWI423970B (zh) 2014-01-21
US20130203741A1 (en) 2013-08-08
MY160690A (en) 2017-03-15
PT2233474E (pt) 2015-10-26
KR20100103702A (ko) 2010-09-27
BRPI0906962B8 (pt) 2021-05-25
TW200936581A (en) 2009-09-01
AU2009205072A1 (en) 2009-07-23
US8946210B2 (en) 2015-02-03
EP2233474A4 (en) 2011-11-02
EP2233474B1 (en) 2015-08-05
HK1147490A1 (en) 2011-08-12
CA2711655C (en) 2013-03-05
NZ586796A (en) 2011-10-28
ZA201004799B (en) 2011-10-26
UA101352C2 (uk) 2013-03-25
AU2009205072C1 (en) 2016-10-13
PL2233474T3 (pl) 2015-12-31
SI2233474T1 (sl) 2015-11-30
ES2548774T3 (es) 2015-10-20
RU2010134403A (ru) 2012-02-27
HRP20151030T1 (hr) 2015-11-06
HK1147743A1 (en) 2011-08-19
PE20091438A1 (es) 2009-09-26
DK2233474T3 (en) 2015-10-19
BRPI0906962B1 (pt) 2020-07-14
CN101910143B (zh) 2013-08-21
RS54311B1 (en) 2016-02-29
JPWO2009091016A1 (ja) 2011-05-26
EP2233474A1 (en) 2010-09-29
US20120094984A1 (en) 2012-04-19
US20090209755A1 (en) 2009-08-20
IL206952A0 (en) 2010-12-30
JP4520533B2 (ja) 2010-08-04
CN101910143A (zh) 2010-12-08
US20100317850A1 (en) 2010-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101564634B1 (ko) 축합 아미노디하이드로 티아진 유도체
US9079914B2 (en) Fused aminodihydro-oxazine derivatives
KR102161364B1 (ko) LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
AU2009300836B2 (en) Novel fused aminodihydrothiazine derivative
US20120202828A1 (en) Fused aminodihydropyrimidone derivatives
AU2018287787A1 (en) Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181023

Year of fee payment: 4