JPWO2009091016A1 - 縮合アミノジヒドロチアジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献3、4参照)。Aβタンパクの主成分は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献5参照)、老人班の主要構成成分であり(例えば、非特許文献5、6、7参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献8、9、10参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼ(BACE1)により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献1〜13、非特許文献1および2等で報告されており、中でも特許文献1にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびBACE1阻害活性を有する化合物が記載されている。
[1] 式(I):
環Aは置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−6員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい9−10員ベンゾ縮合複素環基であり、
Lは単結合、酸素原子、式−NReCO−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、式−NReSO2−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、式−NRe−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基であり、
環Bは、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基であり、
Xは単結合又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレン基であり、
Yは単結合、―NRY−(RYは水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基である。)、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Zは単結合、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレン基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−3アルケニレン基であり、
R1及びR2は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3−10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基であり、
R3、R4、R5及びR6は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3−10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基であり、
R4とR6が一緒になって式(II):
置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C1−6アルキルチオ基、C6−14アリール基、C6−14アリールオキシカルボニル基、C6−14アリールカルボニル基、シアノ基、C3−8シクロアルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基(該スルホニルアミノ基はC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC2−6アルケニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC2−6アルキニル基、1乃至2個のC1−6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよい5−10員複素環基。
置換基群β:ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、オキソ基。]
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[2]
Xが置換基群αから選択される1乃至2個の置換基を有していてもよいメチレンである、上記[1]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[3]
Yが単結合であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[4]
Yが酸素原子であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[5]
Yが酸素原子であり、Zが単結合である、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[6]
Yが−NRY−(RYは置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基である。)、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Zが単結合または置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである、上記[1]又は[2]に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[7]
Lは単結合、式−NReCO−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、式−NReSO2−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)である、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[8]
Lは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基である、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[9]
Lが式−NReCO−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)である、上記[1]から[6]の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物;
[10]
以下の化合物から選ばれる、請求項1から9の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物:
1)(+)−N−{3−[(4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
2)(+)−N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}ピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
5)N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
6)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
7)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
8)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
9)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
10)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
11)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
12)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
13)N−[3−((7S*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
14)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
15)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
16)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
17)(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
18)(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
19)(+)−N−[3−((4aR*,9aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4H−シクロヘプタ[d][1,3]チアジン−9a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
20)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−メトキシフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
21)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
22)(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−フェニル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン、
23)(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−ピリミジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン、
24)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
25)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
26)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
27)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
28)N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
29)N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
30)N−[3−((4aS*,5S*,7aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
31)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
32)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
33)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
34)N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
35)N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、及び
36)N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド。
[11]
上記[1]から[10]いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物;
[12]
アミロイドβタンパク質産生を抑制するための上記[11]に記載の医薬組成物;
[13]
ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための上記[11]に記載の医薬組成物;
[14]
神経変性疾患治療のための上記[11]から[13]のいずれかに記載の医薬組成物;
[15]
神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である上記[14]に記載の医薬組成物
に関する。
また、化合物(I)は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体(ケト−エノール異性体、イミン−エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体および回転異性体等)やラセミ体を含むものである。例えばR1が水素である化合物(I)は以下のような互変異性体を包含する。
2)(+)−N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}ピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
5)N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
6)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
7)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
8)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
9)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
10)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
11)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
12)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
13)N−[3−((7S*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
14)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
15)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
16)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
17)(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
18)(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
19)(+)−N−[3−((4aR*,9aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4H−シクロヘプタ[d][1,3]チアジン−9a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
20)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−メトキシフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
21)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
22)(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−フェニル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン、
23)(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−ピリミジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン、
24)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
25)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
26)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
27)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
28)N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
29)N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
30)N−[3−((4aS*,5S*,7aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
31)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
32)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
33)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
34)N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
35)N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
36)N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド。
式(I):
化合物(1−1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(1−1)のトリフルオロメタンスルホニル化により化合物(1−2)を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のトリフルオロメタンスルホニル化反応に通常用いられている条件(例えば、J.Org.Chem.,57,6972−6975(1992)、Tetrahedron Letters.,40,8133−8136(1999),Tetrahedron.,61,4128−4140(2005)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物(1−1)に塩基を作用させた後、N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド或いはトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させ化合物(1−2)を得ることができる。本反応は、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒中で(1−1)に対して1当量以上の塩基を作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば水素化ナトリウム、LDA(リチウムジイソプロピルアミド)、リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、2,6−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、−100℃〜室温であり、より好ましくは−78℃〜室温である。
本工程は、化合物(1−2)の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物(1−3)を得る工程である。
本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木−宮浦反応、スティル反応(Stille反応)等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば有機金属化合物として有機ホウ素試薬を用いる反応として、Tetrahedron:Asymmetry 16(2005)2,528−539,Org.Lett.6)2004)2,277−279等の文献を、有機スズ試薬を用いる反応として、Tetrahedron 61(2005)16,4128−4140等の文献を、有機金属化合物として有機亜鉛試薬を用いる反応として、Tetrahedron 61(2005)16,4128−4140等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001〜0.1当量である。有機金属化合物としては特に限定されないが、好ましくは、例えばアリール トリn−ブチルスズ等の有機スズ試薬、アリールボロン酸等の有機ホウ素試薬等をあげることができる。有機金属化合物の使用量は、原料に対して1〜5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン等の塩基があげられる。
本工程は、エステル化合物(1−3)を還元反応に付し、アルコール化合物(1−4)を得る工程である。当業者に公知の方法によりエステル化合物(1−3)からアルコール化合物(1−4)を得ることができる。
反応に使用される還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
本工程は、化合物(1−4)の水酸基を脱離基に変換し、化合物(1−5)を得る工程である。
脱離基としては、例えばハロゲン原子(塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等)、例えばメタンスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基をあげることができる。
水酸基をこれらの脱離基に変換する反応に通常用いられる条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば脱離基がハロゲン原子の場合には、化合物(1−4)を、例えば塩化チオニル、臭化チオニル、三臭化リンまたテトラハロゲノメタン−トリフェニルホスフィンと反応させることにより製造することができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜12時間である。
また、脱離基がスルホニルオキシ基の場合には、化合物(1−4)を、例えば塩化メタンスルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホン酸等と反応させて、製造することができる。
反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド等があげられる。反応温度は、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。さらに塩基の添加により収率向上等の良好な結果を得ることがある。用いる塩基は反応を阻害しない限りにおいて特に限定されないが、好ましくは、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。
本工程は、化合物(1−5)から化合物(1−6)を得る工程である。当業者に公知の方法により化合物(1−5)からチオウレア化合物(1−6)を得ることができる。
具体的には,例えば(1−5)とチオウレアを溶媒中で反応させ化合物(1−6)を得ることができる。本反応は、例えばエタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N‐ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で(1−5)に対して1当量以上のチオウレアを作用させて反応を行うことができる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃〜150℃であり、より好ましくは室温〜100℃である。
本工程は、化合物(1−6)を酸により閉環し、化合物(1−7)を得る方法である。
本反応は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等の溶媒の存在下または非存在下に適当な酸を1当量〜大過剰作用させて行うことができる。さらに酸を溶媒として用いることもできる。使用する酸としては、例えば硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、1から72時間であり、好ましくは1から48時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
方法2A:
一般的製造法2は、上記の方法2Aと、後に記載する方法2Bからなり、方法2Aは、化合物(2−1)を原料として[工程2A−1]から[工程2A−3]の多段階の工程を経由する本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である一般式(1−4)の化合物を製造する方法である。
化合物(2−1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(2−1)より化合物(2−2)を得る工程である。本反応は、カルボニル化合物から(2−2)を合成する反応に通常用いられている条件(例えば、J.Org.Chem.,47,3597−3607(1982)等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程は、原料として化合物(2−2)を用い、前記製造方法(工程1−2)に記載の方法を用いることにより、化合物(2−3)を合成する工程である。
本工程は、アルデヒド化合物(2−3)を還元反応に付し、アルコール化合物(1−4)を得る工程である。
当業者に公知の方法によりアルデヒド化合物(2−3)からアルコール化合物(1−4)を得ることができる。反応に使用される還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
上記の方法2Bに示すとおり、化合物(1−4)は、化合物(1−3)を化合物(2−4)に変換し、還元反応に付して製造することもできる。
化合物(1−3)は、市販品から一般製造法1により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(1−3)をアルカリ加水分解により化合物(2−4)を得る工程である。
例えば、J.Med.Chem.,33(9),2621−2629(1990)に記載の反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば化合物(1−3)の溶液に例えば水酸化ナトリウム等の塩基を加え、数時間〜1日撹拌後、例えばクエン酸溶液等の酸で処理することにより、化合物(2−4)を得ることができる。
反応に使用する溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、2−プロパノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等を挙げることができる。使用する塩基としては、特に限定されないが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が好ましい。塩基の使用量は、化合物(1−3)に対して1〜大過剰であり、好ましくは1〜20当量である。反応時間は、特に限定されないが、通常、1から24時間であり、好ましくは1から6時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、室温〜溶媒の還流温度である。
本工程は、化合物(2−4)を還元反応に付し(1−4)を得る工程である。
化合物(2−4)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物とナトリウム ボロヒドリドを反応させて化合物(1−4)を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の方法により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(2−4)および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物(2−4)に対して1当量から2当量用いる。反応温度は−30℃〜室温であり、好ましくは−20℃〜室温である。
混合酸無水物とナトリウム ボロヒドリド等の還元剤を反応させる工程は、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン等の溶媒中、或いはこれらの溶媒と水の混合溶液中で反応させることにより行われる。ナトリウム ボロヒドリド等の還元剤は、混合酸無水物に対して1当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えばテトラヒドロフラン、エーテル等があげられる。
一般的製造法3は、化合物(3−1)を原料として[工程3−1]から[工程3−4]の多段階の工程を経由する本発明にかかる一般式(I)において、Lが−NHCO−、R1及びR2が水素原子である化合物を製造する方法である。
本工程は、R1、R2が共に水素である場合、化合物(3−1)のアミノ基をt−ブトキシカルボニル化させることにより化合物(3−2)を得る工程である。
アミノ化合物のt−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition”,John Wiley&Sons(1991),P.327−330等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばテトラヒドロフラン等の溶媒中でトリエチルアミンを塩基として化合物(3−1)とジ−tert−ブチル ジカーボネートを反応させることで化合物(3−2)を得ることができる。
本工程は、化合物(3−2)から化合物(3−3)を得る工程である。
化合物(3−2)のニトロ化合物を還元して化合物(3−3)を合成する方法は、当業者に公知の合成法であり、例えばラネーニッケル、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまたは白金等の貴金属触媒を使用する接触水素化による還元が挙げられる。この場合に好ましいのは、例えば、塩化アンモニウムを用いる中性条件下での鉄による還元反応等が挙げられる。
本工程は、化合物(3−3)と化合物(3−4)とを縮合剤を用いて縮合させることにより化合物(3−6)を得る工程である。或いは、アシル化反応により、化合物(3−3)と化合物(3−5)を縮合させることにより化合物(3−6)を得る工程である。
縮合剤を用いた化合物(3−3)と化合物(3−4)との縮合反応は、以下の文献に記載された通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えばRosowsky,A.;Forsch,R.A.;Moran,R.G.;Freisheim,J.H.;J.Med.Chem.,34(1),227−234(1991),Brzostwska,M.;Brossi,A.;Flippen−Anderson,J.L.;Heterocycles,32(10),1968−1972(1991),Romero,D.L.;Morge,R.A.;Biles,C.;Berrios−Pena,N.;May,P.D.;Palmer,J.R.;Johnson,P.D.;Smith,H.W.;Busso,M.;Tan,C.−K.;Voorman,R.L.;Reusser,F.;Althaus,I.W.;Downey,K.M.;So,A.G.;Resnick,L.;Tarpley,W.G.,Aristoff,P.A.;J.Med.Chem.,37(7),998−1014(1994)等が挙げられる。
化合物(3−3)はフリー体であっても塩であってもよい。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、使用する原料、溶媒等により異なり特に限定されないが、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。
化合物(3−4)を混合酸無水物とした後、該混合酸無水物と化合物(3−3)とを反応させて化合物(3−6)を得ることができる。混合酸無水物は、当業者に公知の手段により合成できるが、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、化合物(3−4)および例えばクロロギ酸エチル等のクロロギ酸エステル類を反応させることで行われる。クロロギ酸エステル類および塩基は、化合物(3−4)に対して1当量から2当量用いる。反応温度は−30℃〜室温であり、好ましくは−20℃〜室温である。
混合酸無水物と化合物(3−3)を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、混合酸無水物と化合物(3−3)とを反応させることにより行われる。化合物(3−3)は、混合酸無水物に対して1当量から大過剰を用いる。
反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は−20℃〜50℃であり、好ましくは−20℃から室温である。
化合物(3−4)を活性エステルとした後、該活性エステルと化合物(3−3)とを反応させて化合物(3−6)を得ることができる。活性エステルを得る工程は、例えば1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えばDCC等の縮合剤存在下、化合物(3−4)および活性エステル合成試薬を反応させることにより行われる。活性エステル合成試薬としては、例えばN−ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。活性エステル合成試薬および縮合剤は化合物(3−4)に対して1当量から1.5当量用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。
反応温度は−20℃〜50℃であり、好ましくは−20℃から室温である。
活性エステルと化合物(3−3)を縮合させる工程は、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、活性エステルと化合物(3−3)とを反応させることにより行われる。化合物(3−3)は、活性エステルに対して1当量から大過剰を用いる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から48時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は−20℃〜50℃であり、好ましくは−20℃から室温である。
反応に使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−20℃〜室温である。反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好適には、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、トルエン、ジクロロメタン等があげられる。
本工程は、化合物(3−6)のt−ブトキシカルボニル基の脱保護反応により化合物(I−a)を得る工程である。
t−ブトキシカルボニル基の脱保護反応に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Second Edition”,John Wiley&Sons(1991),P.327−330等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えばジクロロメタン等の溶媒中でトリフルオロ酢酸と化合物(3−6)を反応させることで化合物(I−a)を得ることができる。
一般的製造法4は、化合物(4−1)を原料として[工程4−1]により、本発明にかかる化合物の合成中間体であり、一般的製造法3で用いる一般式(3−1)の化合物を製造する方法である。
化合物(4−1)は、市販品から一般的製造法1、一般的製造法5、或い一般的製造法1と一般的製造法2を組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(4−1)のニトロ化反応により化合物(3−1)を得る工程である。本ニトロ化反応は、当業者に公知の方法により(4−1)から(3−1)を得ることができる。反応に使用されるニトロ化剤としては、例えば硝酸カリウム/濃硫酸、発煙硝酸/無水酢酸等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが、通常、−20℃〜室温である。
化合物(5−1)は、市販品から後述の一般的製造法6、7から製造することができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(5−1)のオキシム化により化合物(5−2)を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、Org.Lett.9(2007)5,753−756、Tetrahedron:Asymmetry 5(1994)6,1018−1028,Tetrahedron 54(1998)22,5868−5882等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には,例えば化合物(5−1)とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩(たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩)を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物(5−2)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、2,6−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは0℃〜溶媒の還流温度である。
本工程は、化合物(5−2)をニトリルオキシド誘導体へと変換した後、同分子内のオレフィン部位と1,3−双極子付加環化反応により化合物(5−3)を得る工程である。
本工程における反応は、1,3−双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、Org.Lett.9(2007)5,753−756、Tetrahedron:Asymmetry 5(1994)6,1018−1028,Tetrahedron 54(1998)22,5868−5882等の文献に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。オキシム体をニトリルオキシドへ変換する試薬としては、N−クロロスクシンイミドやナトリウム ハイポクロライトなどが挙げられる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、ピリジン等の塩基があげられる。
本工程は、アリールリチウム試薬(複素環を含む)、Grignard試薬(複素環を含む)と化合物(5−3)の付加反応により化合物(5−4)を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、J.Am.Chem.Soc.2005、127、5376−5383、Bull.Chem.Soc.Jpn.,66、2730−2737(1993)、SYNLETT.2004,No.8,pp1408−1413等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
アリールリチウム試薬(複素環を含む)、Grignard試薬(複素環を含む)は、当業者に公知の方法で調整することができる。具体的には、例えば、ハロゲン化アリール化合物に対し、市販の有機金属試薬、例えばn−、sec−、またはtert−ブチルリチウム等のアルキルリチウム試薬、臭化イソプロピルマグネシウム等のGrignard試薬または金属マグネシウムを用いるハロゲン金属交換を行って対応するアリール(複素環を含む)リチウム試薬もしくはアリール(複素環を含む)マグネシウム試薬を調製することができる。
本工程において用いる溶媒は、出発原料、使用する試薬により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解し反応中、常に不活性なものであれば特に限定されないが、好適には、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、トルエン等の有機溶媒、或いはその混合溶媒である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.1〜48時間であり、好ましくは0.1〜12時間である。反応温度は、出発原料、使用する試薬等により異なるが、副生成物の形成を最小限に抑えるために温度を低く、例えば、−78℃等に保つことが好ましい。
また、添加剤として、例えばTMEDA(テトラメチルエチレンジアミン),HMPA(ヘキサメチルホスホロアミド)或いはボロン トリフルオライド ジエチルエーテル コンプレックス(BF3・OEt2)等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
本工程は、化合物(5−4)をN−O結合の還元的開裂反応に供し、化合物(5−5)を得る工程である。
N−O結合の還元的開裂反応は、例えば、亜鉛−酢酸、水素−酸化白金等の金属触媒、水素化リチウムアルミニウム等を用いた条件で行うことができる。
亜鉛−酢酸等の亜鉛を用いる反応は、例えば、J.Org.Chem.2003、68、1207−1215、Org.Lett.7(2005)25,5741−5742 等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に用いる酸としては、酢酸、蟻酸、塩酸などがあげられる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、THF、水等があげられる。また、前記の酸を溶媒として用いることもできる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜24時間である。
水素−酸化白金等の金属触媒を用いる反応は、例えば、Tetrahedron:Asymmetry 5(1994)6,1018−1028、Tetrahedron,Vol.53,No.16,pp5752−5746,1997等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、メタノール等の溶媒中で酸化白金を触媒として化合物(5−4)を水素添加することで化合物(5−5)を得ることができる。
水素化リチウムアルミニウムを用いる反応は、例えば、Bull.Chem.Soc.Jpn.,66、2730−2737(1993)等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、エーテル等の溶媒中で化合物(5−4)を水素化リチウムアルミニウムを用いて還元することで化合物(5−5)を得ることができる。
本工程は、化合物(5−5)から化合物(5−6)を得る工程であり、当業者に公知の方法により化合物(5−5)からチオウレア誘導体(5−6)を得ることができる。
保護基がベンゾイル基の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物(5−5)とベンゾイル イソチオシアナートを反応させることで化合物(5−6)を得ることができる。本反応は、例えば、J.Org.Chem.1994、59、1911−1917等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、THF等があげられる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜24時間である。
保護基が8−フルオレンメチルオキシカルボニル基(Fmoc基)の場合、本工程の反応は、ジクロロメタン、トルエン等の溶媒中で化合物(5−5)とフルオレンメチルオキシカルボニル イソチオシアナートを反応させることで化合物(5−6)を得ることができる。本反応は、例えば、J.Org.Chem.1998、63、196−200等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン、メタノール、エタノール、1,4−ジオキサン、THF等があげられる。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは氷冷〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分〜48時間であり、好ましくは5分〜24時間である。
本工程は、化合物(5−6)を閉環し、化合物(5−7)を得る方法である。
本反応は、化合物(5−6)の保護基を選択することにより、種々の条件で閉環し、化合物(5−7)を得ることが出来る。
例えば、保護基がFmoc基、或いはベンゾイル基の場合、本反応は、例えば、濃塩酸等の酸存在下でメタノール等の溶媒中で化合物(5−6)を加熱することにより化合物(5−7)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、水等の溶媒、これらの混合溶媒および溶媒として酸を用いること等が挙げられる。これらの溶媒存在下または非存在下に適当な酸を1当量〜大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する酸としては、例えば濃塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
保護基がFmoc基、或いはベンゾイル基の場合、別法1として、ピリジン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物(5−6)とトリフロオロメタンスルホン酸無水物を反応することにより化合物(5−7)を得ることができる。本反応は、例えば、ChemBioChem.2005、6、186−191等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、THF、1,2−ジメトキシエタン、トルエン等の溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられる。これらの溶媒中に1当量〜20当量の適当な塩基を用いて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピリジン、2,6−ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、或いは、これらの混合物等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から24時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、−78℃〜室温である。
本工程は、化合物(5−7)の保護基の脱保護により、化合物(1−7)を得る方法であり、当業者に公知の脱保護の条件で(1−7)を得ることができる。
例えば、保護基がFmoc基の場合、アミン化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件(例えば、T.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,p.506−507、J.Org.Chem.1998、63、196−200等の文献に記載の条件)と同様の条件で(1−7)を得ることができる。本反応は、例えば、アセトニトリル等の溶媒中で化合物(5−7)と過剰のピロリジン等のアミンを反応することにより化合物(1−7)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を1当量〜大過剰作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、TBAF、DBU等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、通常、氷冷〜溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば1−オクタンチオール等のチオール化合物を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
一般的製造法6は、一般的製造法5の出発物質である化合物(5−1)でYが酸素原子である化合物(6−4)の製造法である。
化合物(6−1)、(6−2)、(6−5)、(6−7)、(6−9)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(6−1)と化合物(6−2)の反応により、化合物(6−3)を得る工程である。
本反応は、アルコール化合物のO−アルキル化反応に通常用いられている条件(例えば、Tetrahedron Lett.46(2005)45,7751−7755等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物(6−1)のTHF溶液中に水素化ナトリウム等の塩基を加え、アルコキシドとした後、化合物(6−2)と反応することにより化合物(6−3)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、THF、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を1当量〜3当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、−20℃〜50℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
本工程は、アルコール化合物(6−3)を酸化反応に付し、アルデヒド化合物(6−4)を得る工程である。当業者に公知の方法により、アルコール化合物からアルデヒド化合物を得ることができる。
反応に使用される公知の酸化方法としては、例えばスワン酸化(Swern酸化)、コーリー−キム酸化(Corey−Kim酸化)、モファット酸化(Moffatt酸化)、PCC酸化、PDC酸化、デス−マーチン酸化(Dess−Martin酸化)、SO3−pyridine酸化、TEMPO酸化等を挙げることができる。
反応に使用される溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム等があげられる。
反応温度は特に限定されないが、通常、−78℃〜溶媒の還流温度であり、好ましくは−78℃〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
本工程は、原料として化合物(6−5)を用い、前記製造方法(工程6−1)に記載の方法を用いることにより、化合物(6−6)を合成する工程である。
本工程は、化合物(6−6)のアセタール基の脱保護により化合物(6−4)を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Greenand P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.293−329等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程は、原料として化合物(6−7)を用い、前記製造方法(工程6−1)に記載の方法を用いることにより、化合物(6−8)を合成する工程である。
本工程は、化合物(6−8)の水酸基の保護基の脱保護により化合物(6−3)を得る工程である。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されない。
本反応は、アルコールの保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.17−245等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程は、原料として化合物(6−9)を用い、前記製造方法(工程1−3)或いは(工程2B−1及び2)に記載の方法を用いることにより、化合物(6−3)を合成する工程である。
一般的製造法7は、一般製造法5の出発物質である化合物(5−1)でYが窒素原子である化合物(7−5)の製造法である。
化合物(7−1)、(7−3)は、市販品をそのまま用いることができ、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(7−1)のアミノ基の保護により化合物(7−2)を得る工程である。
本反応は、アミノ基の保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.494−572、J.Med.Chem.2007,50,5493−5508等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程は、化合物(7−2)と化合物(7−3)のN−アルキル化反応により、化合物(7−4)を得る工程である。
本反応は、化合物(7−2)のN−アルキル化反応に通常用いられている条件(例えば、J.Med.Chem.2007,50,5493−5508等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、化合物(7−2)のトルエン溶液中に粉末状の水酸化ナトリウム等の塩基を加えた後、化合物(7−3)と反応することにより化合物(7−4)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、トルエン、THF、DMF、ジメチルスルホキシド等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒存在下で適当な塩基を1当量〜5当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、t−ブトキシカリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から24時間である。反応温度は、通常、−20℃〜100℃である。
さらに本反応にテトラブチルアンモニウムヨージド等の塩を加えることで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
本工程は、化合物(7−4)のアセタール基の脱保護により化合物(7−5)を得る工程である。
本反応は、アルデヒド基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.293−329等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
一般的製造法8は、一般的製造法5において、Yが窒素原子でZが単結合である本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である一般式(8−7)及び(8−8)の化合物の製造法に関する工程である。これらの化合物は、化合物(8−1)を原料として上記に示す工程で製造することができる。
化合物(8−1)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(8−2)は、市販品から当業者に公知の方法で製造することもでき、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(8−1)と(8−2)の反応により化合物(8−3)を得る工程である。本反応は、アミノ化合物のN−アルキル化反応に通常用いられている条件(例えば、J.Med.Chem.2002,45,3794−3804、J.Med.Chem.2000,43,3808−3812等に記載の条件)と同様の条件で反応を行うことができる。本反応は、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下でジクロロメタン等の溶媒中で化合物(8−1)と(8−2)を反応することにより化合物(8−3)を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、THF、アセトニトリル、DMF等の溶媒が挙げられる。これらの溶媒中に適当な塩基を1当量〜10当量作用させて反応を行うことができる。使用する塩基としては、例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5から72時間であり、好ましくは0.5から12時間である。反応温度は、通常、氷冷〜50℃である。
本工程は、化合物(8−3)のオキシム化により化合物(8−4)を得る工程である。
本工程における反応は、カルボニル化合物のオキシム化反応に通常用いられている条件、例えば、J.Med.Chem.2002,45,3794−3804、J.Med.Chem.2000,43,3808−3812等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば、化合物(8−3)とヒドロキシルアミン或いはヒドロキシルアミン塩(たとえば、ヒドロキシルアミン塩酸塩やヒドロキシルアミン硫酸塩)を塩基存在下、或いは塩基非存在下で反応することで化合物(8−4)を得ることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばエタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン等の有機溶媒、或いは、これらの溶媒と水の混合液が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酢酸ナトリウム、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、2,6−ルチジン等があげられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
本工程は、オキシム化合物(8−4)を1、3−双極子付加環化反応に付し、化合物(8−5)を得る工程である。
本工程における反応は、1、3−双極子付加環化反応に通常用いられている条件、例えば、J.Org.Chem.1993,58,4538−4546、Tetrahedron Letters,Vol.29,No.41,pp5312−5316等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
具体的には、例えば、化合物(8−4)をトルエン溶媒中で加熱還流することで得ることができる。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の有機溶媒が挙げられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、0℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。
また、添加剤として、例えば、塩化亜鉛等のルイス酸を添加することにより収率の向上や反応時間の短縮等に良好な結果を与えることがある。
更に、本反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等に良好な結果を得ることがある。
化合物(8−5)から、前記製造方法(工程5−4)から(工程5−6)に記載の一連の方法を用いることにより、化合物(8−6)を合成することができる。
本工程は、原料として化合物(8−6)を用い、前記製造方法(工程5−7)に記載の方法を用いることにより、化合物(8−7)を合成する工程である。
本工程は、化合物(8−6)のアミノ基の脱保護により化合物(8−8)を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Prt3が2,4−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件(Tetrahedron Vol.47,No.26,pp4591−4602,1991等の文献に記載の条件)と同様の条件で行うことができる。本工程でPrt3が2,4−ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、1段階目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、2段階目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常0℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
一般的製造法9は、化合物(9−1)を原料として上記の工程のよる本発明にかかる一般式(I)において、Lが単結合、酸素原子、C1−6アルキレン基、C2−6アルケニレン基またはC2−6アルキニレン基であり、R1及びR2が水素原子である化合物(I−b)を製造する方法である。
本工程は、化合物(9−1)をジ−t−ブトキシカルボニル化することにより化合物(9−2)を得る工程である。本反応は、アミド化合物のt−ブトキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.642−643に記載の条件、J.Org.Chem.2005,70,2445−2454等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、THF等の溶媒中で4−ジメチルアミノピリジンを塩基として化合物(9−1)とジ−tert−ブチル ジカーボネートを反応させることで化合物(9−2)を得ることができる。
本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、DMF、アセトニトリル等の有機溶媒、或いは、これらの混合溶媒が挙げられる。使用する塩基としては、例えば、トリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、DBU、或いは、これらの混合物等があげられる。これらの塩基は、(9−1)に対して、触媒量から過剰量用いられ、より好ましくは0.1−5当量である。ジ−tert−ブチル ジカーボネートは、(9−1)に対して2当量から過剰量用いられ、より好ましくは、2−10当量用いられる。反応時間は、特に限定されないが、通常、5分から24時間であり、好ましくは5分から12時間である。反応温度は、通常、−20℃〜溶媒の還流温度であり、より好ましくは0℃〜溶媒の還流温度である。
本工程は、化合物(9−2)と化合物(9−3)、(9−4)、(9−5)、(9−6)或いは(9−7)との遷移金属を用いたカップリング反応により化合物(9−8)を得る工程である。本反応は、遷移金属を用いたカップリング反応(例えば、鈴木−宮浦反応、スティル反応(Stille反応)、園頭反応、ヘック反応(Heck反応)、バックワード(Buckwald)らのアリールエーテル合成反応等)に通常用いられている条件で反応を行うことができる。
例えば、鈴木−宮浦反応として、J.Org.Chem.2007,72,7207−7213、J.Am.Chem.Soc.2000,122,4020−4028、J.Org.Chem.2007,72,5960−5967等の文献を、スティルカップリング反応として、J.Am.Chem.Soc.1990,112,3093−3100等の文献を、園頭反応として、J.Org.Chem.2007,72,8547−8550、J.Org.Chem.2008,73,234−240等の文献を、ヘック反応として、J.Am.Chem.Soc.2005,127,16900−16911等の文献を、バックワードらのアリールエーテル合成反応として、Buckwald、S.L.et al.,J Am Chem Soc(1999)121(18),4369−4378等の文献を挙げることができる。本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等の金属触媒或いは、これら金属触媒の混合物をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001〜0.5当量である。化合物(9−3)、(9−4)、(9−5)、(9−6)或いは(9−7)の使用量は、特に限定されないが、通常、化合物(9−2)に対して1〜5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜48時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
さらに本反応を塩基或いは塩の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基或いは塩としては特に限定はされないが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化バリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、或いはそれらの水溶液、およびトリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、塩化リチウム、ヨウ化銅(I)等の塩基、或いは塩があげられる。
本工程は、原料として化合物(9−8)を用い、前記製造方法(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−b)を合成する工程である。
一般的製造法10は、化合物(10−1)から本発明にかかる一般式(I)において、Lが単結合、R1及びR2が水素原子である化合物(I−b)を製造する方法である。
化合物(10−1)は、市販品から一般的製造法1、一般的製造法5、或いは一般的製造法1と一般的製造法2の方法2Bを組み合わせることにより製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(10−1)のベンジルオキシカルボニル化により化合物(10−2)を得る工程である。
アミノ化合物のベンジルオキシカルボニル化に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.531−537等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。例えば、1,4−ジオキサン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶媒中で化合物(10−1)とベンジル クロロフォーメートを反応させることで化合物(10−2)を得ることができる。
本工程は、原料として化合物(10−2)を用い、前記製造方法(工程9−2)に記載の鈴木−宮浦反応と同様の方法を用いることにより、化合物(I−b)を合成する工程である。
一般的製造法11は、一般的製造法9において、一般式のYが窒素原子、Zが単結合である場合を示したものである。化合物(11−1)から本発明にかかる化合物(I)の合成中間体である化合物(11−4)を製造する方法である。
化合物(11−1)は、市販品から一般的製造法5、或いは、一般的製造法8により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、原料として化合物(11−1)を用い、前記製造方法(工程9−1)に記載の方法を用いることにより、化合物(11−2)を合成する工程である。
本工程は、原料として化合物(11−2)を用い、前記製造方法(工程9−2)に記載の方法を用いることにより、化合物(11−3)を合成する工程である。
本工程は、化合物(11−3)のアミノ基の脱保護により化合物(11−4)を得る工程である。本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Prt3が2,4−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件(Tetrahedron Vol.47,No.26,pp4591−4602,1991等の文献に記載の条件)と同様の条件で行うことができる。また、本工程では、Prt3が2,4−ジメトキシベンジル基の場合は、2,4−ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、1つのBoc基を同時に脱保護することができる。本工程でPrt3が2,4−ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、1工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、2工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常0℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
一般的製造法12は、化合物(9−2)から本発明にかかる一般式(I)において、Lが単結合、R1及びR2が水素原子である化合物(I−b)を製造する方法である。
化合物(9−2)は、市販品から一般的製造法9により製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。また、化合物(12−2)は、市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(9−2)の遷移金属を用いたカップリング反応により化合物(12−1)を得る工程である。
本工程における反応は、遷移金属を用いたカップリング反応に通常用いられている条件、例えば、Org.Lett.2007,Vol.9,No.4,558−562、Bioorg.Med.Chem,14(2006)4944−4957等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、DMF等の溶媒中で酢酸カリウム、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリドの触媒存在下、化合物(9−2)及び、ビス(ピナコラート)ジボランを加熱条件で反応させることで化合物(12−1)を得ることができる。
本反応に用いられる有機金属触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、[1,1´−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、ビス(tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)、[1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)等の金属触媒をあげることができる。有機金属触媒の使用量は、原料に対して約0.001〜0.5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜72時間であり、好ましくは0.5〜24時間である。
さらに本反応を塩基の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。かかる塩基としては特に限定はされないが、好ましくは酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基があげられる。
本工程は、原料として化合物(12−1)を用い、前記製造方法(工程9−2)に記載の方法を用いることにより、化合物(12−3)を合成する工程である。
本工程は、原料として化合物(12−3)を用い、前記製造方法(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−b)を合成する工程である。
一般的製造法13は、化合物(12−1)から本発明にかかる一般式(I)において、Lが−NHCO−、R1及びR2が水素原子である化合物(I−a)を製造する方法である。
化合物(12−1)は、市販品から一般的製造法12より製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、銅触媒下、化合物(12−1)とアジ化ナトリウムの反応により化合物(13−1)を得る工程である。
本工程における反応は、例えば、Org.Lett.2007,Vol.9,No.5,761−764、Tetrahedron Lett.2007、48、3525−3529等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、メタノール等の溶媒を用いて、酢酸銅(II)の触媒存在下、化合物(12−1)とアジ化ナトリウムを室温で反応させることで化合物(13−1)を得ることができる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅(II)、硫酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約0.1〜0.5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、メタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜100時間であり、好ましくは1〜72時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
本工程は、化合物(13−1)のアジドの還元反応により化合物(13−2)を得る工程である。本工程における反応は、例えば、J.Org.Chem.2003,68,4693−4699等に記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。具体的には、例えば、化合物(13−1)をメタノール等の溶媒に溶解し、ナトリウム ボロヒドリドと反応させることで化合物(13−2)を得ることができる。
本工程は、原料として化合物(13−2)を用い、前記製造方法(工程3−3)に記載の方法を用いることにより、化合物(13−3)を合成する工程である。
本工程は、原料として化合物(13−3)を用い、前記製造方法(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−a)を合成する工程である
一般的製造法14は、化合物(14−1)から本発明にかかる一般式(I)において、Yが窒素原子であり、R1及びR2が水素原子である化合物(I−c)〜(I−g)を製造する方法である。
化合物(14−1)は、市販品から一般的製造法5、一般的製造法8、一般的製造法9、一般的製造法10、一般的製造法11、一般的製造法12或いはこれらを組み合わせることで製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
化合物(14−3)、化合物(14−4)、化合物(14−5)、化合物(14−6)、化合物(14−7)、化合物(14−8)および化合物(14−9)は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することができ、更に実施例中の製造例の記載の方法を用いて製造することもできる。
本工程は、化合物(14−1)のアミノ基の脱保護により化合物(14−2)を得る工程である。
アミノ化合物の保護基の脱保護に一般に用いられる条件、例えばT.W.Green and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Chemistry,Third Edition”,John Wiley&Sons,P.494−572等の文献記載の条件と同様の条件で反応を行うことができる。
本工程で用いるアミノ基の保護基は特に限定されないが、例えば、Prt3が2,4−ジメトキシベンジル基の場合は、本工程は、一般的に用いられる条件(Tetrahedron Vol.47,No.26,pp4591−4602,1991等の文献に記載の条件)と同様の条件で行うことができ、2,4−ジメトキシベンジル基の脱保護の際に、1つのBoc基を同時に脱保護することができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、1工程目の反応溶媒として塩化メチレン、クロロホルム等を、2工程目の反応溶媒としてメタノール等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常0℃〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常0.5〜24時間であり、好ましくは0.5〜12時間である。
また、例えば、Prt3がベンジルオキシカルボニル基である場合には、アルコール等の溶媒中でパラジウム−炭素を触媒として化合物(14−1)を水素添加することで脱保護し化合物(14−2)を得ることができる。
本工程は、原料として化合物(14−2)を用い、前記製造方法(工程3−3)および(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−c)を合成する工程である。
本工程は、化合物(14−2)と化合物(14−5)の還元的アミノ化反応を行った後、前記製造方法(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−d)を合成する工程である。
還元的アミノ化反応は、カルボニル化合物とアミン化合物との還元的アミノ化反応に通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程の還元反応は特に限定されないが、例えばボラン、水素化ホウ素錯体化合物等の還元剤による還元的アミノ化反応等があげられる。水素化ホウ素錯体化合物を用いた還元的アミノ化反応の例として、例えば、J.Org.Chem.1996,61,3849等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ホウ素錯体化合物として、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等を用いることができる。
還元剤として水素化ホウ素錯体化合物を用いる場合、溶媒は反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、具体的には例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等を用いることができる。本反応は、酸の共存下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることができる。かかる酸としては特に限定はされないが、好適には、例えば塩酸等の鉱酸、酢酸等の有機酸、例えば塩化亜鉛、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、チタニウム(IV)テトライソプロポキシド等のルイス酸等があげられる。
本工程は、化合物(14−2)のアミノ基のスルホニル化を行った後、前記製造方法(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−e)を合成する工程である。スルホニル化は、スルホニルクロリド誘導体を用いた反応が当業者に公知である。
本工程は、化合物(14−2)と化合物(14−7)或いは(14−8)のカップリング反応を行った後、前記製造方法(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−f)を合成する工程である。本工程は遷移金属錯体等を用いるカップリング、または芳香族求核置換(SNAr反応)等の反応を用いる。
本反応に用いられる触媒としては特に限定されないが、好ましくは、例えば、酢酸銅(II)、硫酸銅(II)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)等の金属触媒をあげることができる。触媒の使用量は、特に限定されないが、通常、原料に対して約0.1〜0.5当量である。本反応に用いられる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、1−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジクロロメタン等をあげることができる。反応温度は特に限定されないが、通常、氷冷〜溶媒の還流温度であり、好ましくは、例えば、室温〜溶媒の還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、0.5〜100時間であり、好ましくは1〜72時間である。
さらに本反応を酸素雰囲気下に行うことで収率向上等のより好ましい結果を得ることがある。
本工程は、原料として化合物(14−2)を用い、前記製造方法(工程8−1)および(工程3−4)に記載の方法を用いることにより、化合物(I−g)を合成する工程である。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末などの固形製剤は、一般的には0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜100重量%の有効成分である本発明に係る縮合アミノジヒドロチアジン誘導体又はその医薬上許容される塩あるいはそれらの溶媒和物を含むことができる。
例えばシロップ剤や注射用製剤等の場合は、pH調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまままたは適当な添加物を加えたものを用時溶解する形態も取ることができる。これらの注射液は、通常0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜100重量%等の有効成分を含むことができる。さらには、経口投与の懸濁剤またはシロップ剤等の液剤は、通常0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜100重量%等の有効成分を含むことができる。
例えば、外用剤の場合は、特に製法が限定されず、常法により製造することができる。使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能で、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、必要に応じ、pH調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができる。さらに、必要に応じて分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。
THF;テトラヒドロフラン
DMF;N,N−ジメチルホルムアミド
TFA;トリフルオロ酢酸
EDC・HCl;1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
pTLC;分取薄層クロマトグラフィー
LC−MS;液体クロマトグラフィー−マススペクトルメトリー
PyBOP;ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd2DBA3;トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Pd(t-Bu3P)2;ビス(トリ−t−ブチルホスフィン)パラジウム
プロトン核磁気共鳴スペクトルの化学シフトは、テトラメチルシランに対するδ単位(ppm)で記録、カップリング定数はヘルツ(Hz)で記録されている。パターンは、s;シングレット、d;ダブレット、t;トリプレット、q;カルテット、br;ブロード。
(±)−[(4aR*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、2−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル(8.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液にジイソプロピルエチルアミン(38.0mL)を−78℃で加えた。同温で10分間撹拌した後、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.80mL)を加えた。混合物を徐々に室温に加温させながら一晩撹拌した。混合物を水で洗浄し、さらに5%クエン酸水溶液(150mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物を粗生成物(15.5g)として得た。粗生成物はさらに精製することなく次反応に用いた。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.66(m,2H),1.78(m,2H),2.40(m,2H),2.48(m,2H),4.28(q,J=7.2Hz,2H).
製造例1−(1)で得た2−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル(17.0g)のトルエン(200mL)溶液にエタノール(100mL)を加えた。2−フルオロフェニルボロン酸(7.74g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.60g)を加えた。1規定炭酸ナトリウム水溶液(55.3mL)を加え、窒素置換をして80℃に加温して8時間撹拌した。室温に戻した後、余剰のエタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(10.5g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.87(t,J=7.2Hz,3H),1.75(m,4H),2.36(m,2H),2.46(m,2H),3.89(q,J=7.2Hz,2H),6.99−7.08(m,3H),7.22(m,1H).
水素化アルミニウムリチウム(1.90g)をナスフラスコに加え、ここに氷浴下でTHF(300mL)を加えた。製造例1−(2)で得た2−(2−フルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル(10.3g)のTHF(100mL)溶液を前記反応液へ同温で滴下し、1時間撹拌した。反応液に、水(1.90mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.90mL)、水(5.70mL)を順次加えた。更に無水硫酸マグネシウムを加えた後、酢酸エチルで希釈した。不溶物を濾別し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(8.88g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):1.22(dt,J=2.0,5.2Hz,1H),1.75(br,4H),2.25(br,2H),2.30(br,2H),3.86(d,J=5.2Hz,2H),7.04(t,J=9.2Hz,1H),7.08−7.13(m,2H),7.22(m,1H).
製造例1−(3)で得た[2−(2−フルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エニル]メタノール(8.88g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.7mL)を加えた。この反応液にメタンスルホニルクロライド(4.00mL)を氷浴下、滴下した。反応液を徐々に室温に昇温し一晩撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.88g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75(brs,4H),2.27(m,4H),3.89(brs,2H),7.03−7.29(m,4H).
製造例1−(4)で得た1−(2−クロロメチルシクロヘキサ−1−エニル)−2−フルオロベンゼン(5.88g)のエタノール(200mL)溶液にチオウレア(2.09g)を加えた。反応液を80℃に加温し270分間撹拌した。反応液にチオウレア(399mg)を追加し、同温で1時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣のシロップにジエチルエーテルおよび酢酸エチルを加え、超音波で処理することで白色固体を析出させた。室温で30分間静置後、上澄みを除去した。更に固体をジエチルエーテルで洗浄し、再度上澄みを除去した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物(6.38g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.69(s,4H),2.20(s,2H),2.21(s,2H),3.60(s,2H),7.17(dt,J=2.0,7.6Hz,1H),7.24(m,2H),7.38(m,1H),9.04(brs,3H).
製造例1−(5)で得た2−[2−(2−フルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(6.38g)を氷冷下TFA(32.0mL)に溶解し、同温でトリフルオロメタンスルホン酸(6.40mL)を滴下した。反応液を徐々に室温に加温させながら一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、ジエチルエーテルで希釈した後、炭酸水素ナトリウムで中和した。生じた反応混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.58g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47−1.83(m,7H),2.26(m,1H),2.52(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.70(ddd,J=4.0,6.8,12.0Hz,1H),2.86(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),7.01(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.08(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.21(m,1H),7.28(dt,J=2.0,8.0Hz,1H).
製造例1−(6)で得た化合物(3.50g)を濃硫酸(25.0mL)に氷浴下で加えた。発煙硝酸(比重1.53,800μL)を反応液に滴下し、同温で30分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた固体をグラスフィルターでろ収し、水で洗浄した。この固体をTHFおよび酢酸エチルの混合溶媒で溶解し、この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を室温以下で減圧留去し反応中間体の粗生成物を得た。この粗生成物のTHF(100mL)溶液に、トリエチルアミン(9.20mL)を加えた。この反応液に室温でジ−tert−ブチルジカルボン酸(8.64g)を加え二晩撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.70g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.65−1.88(m,7H),2.23(m,1H),2.55(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.83(m,2H),7.23(m,1H),8.20(m,2H).
製造例1−(7)で得た化合物(58.0mg)のメタノール(14.5mL)溶液に10%パラジウム炭素(15.8mg)を加えた。反応系を水素置換し、室温で2時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮して標記化合物の粗生成物(58.0mg)を得た。得られた粗生成物はさらに精製することなく次反応に用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.64−1.87(m,7H),2.35(m,1H),2.47(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.88(m,2H),3.64(s,2H),6.54(m,2H),6.85(m,1H).
[(4aR*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例1−(7)で得た化合物(80.0mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割した。保持時間9.38分から18.3分の成分を集め標記化合物を得た。同様の操作を繰り返すことにより、ラセミ体(1.00g)から、標記化合物(433mg;>99%ee)を得た。
製造例2−(1)で得た化合物(433mg)のエタノール(100mL)溶液に亜二チオン酸ナトリウム(923mg)の水溶液(20.0mL)を、室温で滴下した。反応液を30分間撹拌した後、室温以下でエタノールを減圧留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(111mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.57−2.05(m,7H),2.36(dt,J=4.4,14.4Hz,1H),2.47(dd,J=2.8,12.4Hz,1H),2.84(m,1H),2.90(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),3.64(s,2H),6.55(m,2H),6.85(m,1H).
(−)−[(4aR*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
2−オキソ−シクロペンタンカルボン酸 エチルエステル(5.00g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、−78℃にて、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(27.2mL)を加え10分間撹拌した。同温でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(5.92mL)を反応液に滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温しながら、一晩撹拌した。反応混合液に水を加えた後、5%クエン酸水溶液(150mL)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液にトルエン(200mL)を加え、ジクロロメタンを室温以下で減圧留去することにより標記化合物のトルエン溶液を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.33(t,J=6.0Hz,3H),2.02(m,2H),2.72(m,4H),4.27(q,J=6.0Hz,2H).
製造例3−(1)で得た2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−シクロペンタ−1−エンカルボン酸 エチルエステルのトルエン溶液に2−フルオロベンゼンボロン酸(4.48g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(740mg)を加えた。次いで、エタノール(100mL)および1規定炭酸ナトリウム水溶液(32mL)を反応液に加えた後、窒素置換した。反応液を85℃まで加温して一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(7.60g)を得た。
ESI−MS;m/z235[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.06(t,J=7.2Hz,3H),2.02(m,2H),2.83(t,J=7.6Hz,4H),4.05(q,J=7.2Hz,2H),7.04(m,1H),7.10(dt,J=1.2,7.2Hz,1H),7.19−7.29(m,2H).
水素化アルミニウムリチウム(1.34g)のTHF(300mL)懸濁液に、製造例3−(2)で得た2−(2−フルオロフェニル)シクロペンタ−1−エンカルボン酸 エチルエステル(7.60g)のTHF(100mL)溶液を氷浴下で滴下した。反応液を同温で1時間撹拌した後、水(1.35mL)、5規定水酸化ナトリウム水溶液(1.35mL)、水(4.05mL)を氷浴下で順次滴下した。生じた反応混合液に無水硫酸マグネシウムを加えた後、酢酸エチルで希釈した。反応混合液をセライト濾過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(6.50g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(dt,J=1.6,5.8Hz,1H),2.00(m,2H),2.65(m,2H),2.75(m,2H),4.15(d,J=5.8Hz,2H),7.03−7.27(m,4H).
製造例3−(3)で得た[2−(2−フルオロフェニル)シクロペンタ−1−エニル]メタノール(6.50g)のジクロロメタン(300mL)溶液に、氷浴下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.2mL)を加えた。反応液に同温でメタンスルホニルクロライド(2.88mL)を加えた後、室温に昇温し、一晩撹拌した。反応混合液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(7.23g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.02(m,2H),2.67(m,2H),2.77(m,2H),4.11(s,2H),7.07(m,1H),7.15(m,1H),7.23−7.30(m,2H).
製造例3−(4)で得た1−(2−クロロメチルシクロペンタ−1−エニル)−2−フルオロベンゼン(7.20g)のエタノール(100mL)溶液にチオウレア(2.60g)を加え、加熱還流下、5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣のシロップをヘプタンで洗浄し、減圧乾燥した。残渣に、氷浴下、トリフルオロ酢酸(50.0mL)およびトリフルオロメタンスルホン酸(10.0mL)を加えた後、室温まで昇温し、4日間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、エーテルで希釈した後、重曹で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(4.98g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69−1.95(m,5H),2.62(m,1H),2.74(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),2.77(m,1H),2.94(dd,J=3.2,12.4Hz,1H),7.00(ddd,J=1.6,8.4,12.8Hz,1H),7.09(ddd,J=1.2,7.2,7.6Hz,1H),7.20(m,1H),7.33(ddd,J=2.0,8.4,8.8Hz,1H).
製造例3−(5)で得た化合物(1.00g)を、氷浴下、硫酸(6.00mL)に溶解した。反応液に同温で発煙硝酸(215μL;比重1.53)を滴下し、30分間撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。生じた固体をグラスフィルターで濾取した後、THFと酢酸エチルの混合溶媒に溶解した。この溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧留去し、反応中間体を得た。この中間体のTHF(50mL)溶液にトリエチルアミン(2.77mL)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(2.47g)を加え、2日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(1.00g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.80−2.16(m,5H),2.52(m,1H),2.76(m,1H),2.97(m,2H),7.22(m,1H),8.20(m,1H),8.25(m,1H).
製造例3−(6)で得た化合物(800mg)のエタノール(21.0mL)溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(2.10mL)および鉄粉(905mg)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(545mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),1.87−2.08(m,5H),2.62(m,1H),2.70(dd,J=4.4,14.0Hz,1H),3.02(dd,J=3.4,14.0Hz,1H),3.03(m,1H),3.63(s,2H),6.55(m,1H),6.59(dd,J=2.6,7.0Hz,1H),6.85(dd,J=8.4,12.0Hz,1H).
製造例3−(7)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=9:1,流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間17.1〜22.8分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体500mgから標記化合物(200mg;>99%ee)を得た。
[(4aR*,8aS*)−8a−(3−アミノフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
2−ブロモシクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド(2.22g)のトルエン(22.2mL)溶液にエタノール(11.1mL)を加えた。この混合液に3−ニトロフェニルボロン酸(2.34g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(270mg)および1規定炭酸ナトリウム水溶液(14.0mL)を加えた。反応系を窒素置換した後、反応液を加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(2.00g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.76(m,2H),1.83(m,2H),2.39(m,2H),2.56(m,2H),7.58(m,2H),8.14(m,1H),8.24(m,1H),9.46(s,1H).
製造例4−(1)で得た2−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサ−1−エンカルバルデヒド(630mg)のメタノール(60.0mL)およびTHF(20.0mL)の混合溶液に、氷浴下、塩化セリウム七水和物(1.22g)を加えた。同温で水素化ホウ素ナトリウム(130mg)を反応液に加え、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(610mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.28(t,J=5.2Hz,1H),1.77(m,4H),2.30(s,4H),3.93(d,J=5.2Hz,2H),7.50(m,2H),8.04(m,1H),8.11(dt,J=2.0,7.2Hz,1H).
製造例4−(2)で得た[2−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサ−1−エニル]メタノール(1.67g)のジクロロメタン(109mL)溶液に、氷浴下、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.64mL)を加えた。次いでメタンスルホニルクロライド(668μL)を滴下し、室温まで昇温して一晩撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.56g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78(m,4H),2.32(s,4H),3.86(s,2H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.60(m,1H),8.10(m,1H),8.15(m,1H).
製造例4−(3)で得た1−(2−クロロメチルシクロヘキサ−1−エニル)−3−ニトロベンゼン(1.56g)のエタノール(71.6mL)溶液にチオウレア(495mg)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去した。残渣の固体をエーテルで洗浄することで標記化合物(2.04g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.70(s,4H),2.22(s,2H),2.30(s,2H),3.68(s,2H),7.65(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.71(t,J=8.0Hz,1H),7.99(t,J=2.0Hz,1H),8.19(ddd,J=1.6,2.4,8.4Hz,1H),9.02(brs,3H).
製造例4−(4)で得た2−[2−(3−ニトロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(2.04g)のTFA(10.0mL)溶液に、氷浴下、トリフルオロメタンスルホン酸(1.00mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。反応液に更にトリフルオロメタンスルホン酸(1.00mL)を加え、2日間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とエーテルの混合液に、氷浴下、注意深く注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し粗生成物を得た。得られた粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.62g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47−1.86(m,8H),2.23(ddd,J=4.0,6.4,11.6Hz,1H),2.51(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.78(dd,J=4.4,12.0Hz,1H),4.45(s,2H),7.49(t,J=8.0Hz,1H),7.67(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hz,1H),8.08(ddd,J=1.2,2.4,8.0Hz,1H),8.19(t,J=2.0Hz,1H).
製造例4−(5)で得た化合物(1.62g)のTHF(30.0mL)溶液にトリエチルアミン(3.08mL)を加えた。反応液にジ−tert−ブチル ジカルボネート(1.33g)を加えた後、室温で3日間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(2.28g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46−1.95(m,8H),1.54(s,9H),2.46(m,1H),2.48(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.74(dd,J=4.4,12.8Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),8.18(m,2H).
製造例4−(6)で得た(70.0mg)をエタノール(1.2mL)に溶解し、ダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割した。保持時間12.00分から21.51分の成分を回収し、標記(−)体を得た。この操作を繰り返し、原料290mgから標記(−)体(144mg)を得た。
(−)−[(4aR*,8aS*)−8a−(3−ニトロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(395mg)のエタノール(20mL)溶液に亜二チオン酸ナトリウム(879mg)の飽和水溶液を室温で加えた。室温で10分間撹拌した後、さらにエタノール(10mL)を反応液に加えた。反応液を5分間撹拌した後、さらに水(10mL)を加えた。反応液を40℃まで加温して30分間撹拌した。反応の完結を確認した後、反応液を室温まで冷却した。反応液の余剰のエタノールを減圧留去した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(110mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.61−1.99(m,8H),2.38(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.39(m,1H),2.89(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),3.74(s,2H),6.60(m,2H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H).
(−)−[(4aR*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例1−(2)の方法に準じ、製造例1−(1)で得た2−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチル(1.00g)と2,3−ジフルオロフェニルボロン酸(627mg)から標記化合物(675mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.76(m,4H),2.34(m,2H),2.46(m,2H),3.92(q,J=7.2Hz,2H),6.82(m,1H),7.02(m,2H).
製造例1−(3)の方法に準じ、製造例5−(1)で得た2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エンカルボン酸 エチルエステル(675mg)から標記化合物(490mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(dt,J=1.6,5.8Hz,1H),1.75(m,4H),2.24(m,2H),2.30(m,2H),3.86(d,J=5.8Hz,2H),6.87(m,1H),7.04(m,2H).
製造例1−(4)の方法に準じ、製造例5−(2)で得た[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エニル]メタノール(490mg)から標記化合物(588mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.77(s,4H),2.29(brs,4H),3.85(s,2H),6.96(m,1H),7.07(m,2H).
製造例1−(5)の方法に準じ、製造例5−(3)で得た1−(2−クロロメチルシクロヘキサ−1−エニル)−2,3−ジフルオロベンゼン(588mg)とチオウレア(193mg)から標記化合物(635mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.67(s,4H),2.19(s,2H),2.20(s,2H),3.62(s,2H),6.97(m,1H),7.22(m,1H),7.38(m,1H),8.99(s,3H).
製造例1−(6)の方法に準じ、製造例5−(4)で得た2−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロヘキサ−1−エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(635mg)から標記化合物(447mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48−1.81(m,7H),2.22(m,1H),2.55(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.66(m,1H),2.87(dd,J=4.4,12.0Hz,1H),4.45(s,2H),7.03(m,3H).
製造例1−(7)の方法に準じ、製造例5−(5)で得た(±)−(4aR*,8aS*)−8a−(2,3−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(420mg)から標記化合物(530mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.54−1.90(m,7H),2.19(m,1H),2.58(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.79(m,1H),2.82(m,1H),8.05(m,2H).
製造例3−(7)の方法に準じ、製造例5−(6)で得た(±)−[(4aR*,8aS*)−8a−(2,3−ジフルオロ−5−ニトロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(530mg)から標記化合物(174mg)を得た。
ESI−MS;m/z398[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.63−1.92(m,7H),2.31(m,1H),2.51(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),2.81(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),3.72(s,2H),6.29(m,1H),6.42(ddd,J=2.8,6.0,11.2Hz,1H).
製造例5−(7)で得た(±)−[(4aR*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2,3−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(150mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間9.13〜12.4分の成分を集め、標記化合物(42mg)を得た。
(±)−[(4aR*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−メトキシフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例3−(6)で得た化合物(97mg)のメタノール(2.0mL)溶液に28%ナトリウム メトキシド メタノール溶液(100μL)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した後、45℃で5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(75.8mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),1.75−2.36(m,6H),2.82−2.91(m,1H),3.13−3.22(m,1H),3.22−3.29(m,1H),4.03(s,3H),7.02(d,J=9.2Hz,1H),8.14(d,J=2.8Hz,1H),8.23(dd,J=9.2,2.8Hz,1H).
製造例6−(1)で得た化合物(75.8mg)のエタノール(1.68mL)溶液に鉄(83.1mg)および飽和塩化アンモニウム水溶液(168μL)を加えた。反応液を外温100℃で20分間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチルを加えた。不溶物を濾過し、濾液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(50mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),1.78−2.15(m,5H),2.49−2.61(m,1H),2.67−2.74(dd,J=13.1,4.3Hz,1H),3.09−3.16(dd,J=13.1,4.3Hz,1H),3.16−3.25(m,1H),3.42−3.54(brs,2H),3.79(s,3H),6.59−6.62(m,2H),6.73−6.77(m,1H).
(−)−[(4aR*,9aS*)−9a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例1−(2)の方法に準じ、製造例1−(1)に準じて製造されたメチル 2−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘプタ−1−エンカルボキシラート(16.0g)と2−フルオロフェニルボロン酸(4.50g)から標記化合物(10.2g)を得た。
ESI−MS;m/z249[M+H].
製造例1−(3)の方法に準じ、製造例7−(1)で得たメチル 2−(2−フルオロフェニル)シクロヘプタ−1−エンカルボキシラート(10.2g)から標記化合物(4.50g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21(dt,J=2.0,6.0Hz,1H),1.56−1.67(m,4H),1.84(m,2H),2.46(m,4H),3.89(m,2H),7.04(m,1H),7.09(m,2H),7.21(m,1H).
製造例1−(4)の方法に準じ、製造例7−(2)で得た[2−(2−フルオロフェニル)シクロヘプタ−1−エニル]メタノール(2.10g)から標記化合物(1.56g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55−1.68(m,4H),1.83(m,2H),2.46(m,4H),3.92(d,J=3.2Hz,2H),7.05(ddd,J=1.6,8.0,9.6Hz,1H),7.11(dt,J=1.2,7.2Hz,1H),7.20(dt,J=2.0,7.2Hz,1H),7.26(m,1H).
製造例1−(5)の方法に準じ、製造例7−(3)で得た1−クロロメチル−2−(2−フルオロフェニル)シクロペプテン(1.56g)とチオウレア(507mg)から標記化合物(2.01g)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):1.54(m,4H),1.77(m,2H),2.37(m,4H),3.65(m,2H),7.11(dt,J=2.0,7.2Hz,1H),7.19(m,1H),7.23(m,1H),7.35(m,1H),8.99(s,3H).
製造例1−(6)の方法に準じ、製造例7−(4)で得た2−[2−(2−フルオロフェニル)シクロヘプタ−1−エニルメチル]イソチオウレア塩酸塩(2.00g)から標記化合物(1.35g)を得た。
ESI−MS;m/z279[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48−1.89(m,9H),2.40(m,1H),2.50(dd,J=3.6,12.0Hz,1H),2.65(m,1H),2.77(dd,J=3.6,12.0Hz,1H),7.00(ddd,J=1.6,8.0,12.8Hz,1H),7.07(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),7.17−7.24(m,2H).
製造例1−(7)の方法に準じ、製造例7−(5)で得た(±)−(4aR*,9aS*)−9a−(2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(1.35g)から標記化合物(1.83g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50−1.98(m,9H),1.54(s,9H),2.38(m,1H),2.53(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),2.70(3.2,9.6Hz,1H),2.82(m,1H),7.23(m,1H),8.19(m,2H).
製造例3−(7)の方法に準じ、製造例7−(6)で得た(±)−[(4aR*,9aS*)−9a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロ−シクロヘプタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.83g)から標記化合物(1.36g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.57−1.99(m,9H),2.45(m,2H),2.83(m,2H),3.64(s,2H),6.53(m,2H),6.84(m,1H).
製造例7−(7)で得た(±)−[(4aR*,9aS*)−9a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロヘプタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(140mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間14.3−17.9分の成分を集め、標記化合物(60mg)を得た。
(−)−[(4aS*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(5.45mL)を含むジクロロメタン(130mL)溶液を−78℃まで冷却した。同温で、反応液にジメチルスルホキシド(4.85mL)を含むジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。同温で10分間撹拌後、反応液に3−アリルオキシプロパン−1−オール(4.99g)を含むジクロロメタン(5mL)溶液を滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液にトリエチルアミン(20.4mL)を加えた。冷却バスを外して室温まで昇温し、室温で1時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(100mL)と水(10mL)に溶解させた。室温で、酢酸ナトリウム(12g)とヒドロキシルアミン硫酸塩(8.02g)を反応液に加えた。反応液を室温で15時間撹拌後、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.5g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):2.47−2.52(m,1H),2.65−2.70(m,1H),3.58−3.62(m,2H),3.98−4.01(m,2H),5.17−5.22(m,1H),5.24−5.31(m,1H),5.85−5.96(m,1H),6.86(t,J=5.2Hz,0.5H),7.50(t,J=5.6Hz,0.5H).
製造例8−(1)で得た化合物(5.5g)を含むジクロロメタン(200mL)溶液に、室温で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(63.2mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に水と亜硫酸水素ナトリウム(10g)を加え、室温で10分間撹拌した。有機層を分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.33g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):2.47−2.56(m,1H),2.73(dd,J=2.8,14.0Hz,1H),3.23−3.47(m,3H),3.73(dd,J=2.4,10.4Hz,1H),4.26(dd,J=2.4,11.2Hz,1H),4.34(dd,J=6.8,10.8Hz,1H),4.47(dd,J=8.0,10.8Hz,1H).
窒素雰囲気下、−78℃で、2−ブロモフルオロベンゼン(9.61g)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(35mL/115mL)溶液に、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.77M:18.9mL)を滴下した。同温で、反応液を1時間撹拌した。
窒素雰囲気下、−78℃で、製造例8−(2)で得た化合物(3.33g)を含むトルエン(235mL)溶液に、ボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(6.6mL)を滴下した。同温で、先に調整した2−フルオロフェニルリチウム溶液を反応液に滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.1g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):1.90−1.95(m,1H),2.42−2.50(m,1H),3.05−3.11(m,1H),3.54−3.60(m,1H),3.67−3.87(m,4H),3.98(dd,J=4.8,12.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.0,12.0Hz,1H),7.14−7.19(m,1H),7.27−7.32(m,1H),7.73−7.78(m,1H).
製造例8−(3)で得た化合物(5.1g)を含む酢酸(130mL)溶液に、室温で亜鉛粉(19.1g)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。水層から更に酢酸エチルで4回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(5.1g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.45(d,J=14.0Hz,1H),2.52−2.58(m,1H),2.62−2.70(m,1H),3.54(d,J=4.0Hz,2H),3.89−3.96(m,4H),7.07(dd,J=8.0,12.0Hz,1H),7.15−7.19(m,1H),7.26−7.31(m,1H),7.57−7.61(m,1H).
製造例8−(4)で得た化合物(5.1g)を含むジクロロメタン(100mL)溶液に、フルオレニルメチルオキシカルボニル イソチオシアナート(7.02g)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10.03g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.64−1.66(brm,1H),2.45−2.55(brm,1H),2.59−2.67(m,1H),3.49−3.52(brm,1H),3.67−3.87(m,4H),4.00−4.04(m,2H),4.24−4.27(m,1H),4.50−4.59(m,2H),7.05(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.13−7.17(m,1H),7.26−7.46(m,6H),7.56−7.59(m,2H),7.79(d,J=8.0Hz,2H),7.96(brs,1H),10.6(brs,1H).
製造例8−(5)で得た化合物(10g)を含むメタノール(200mL)溶液に、濃塩酸(5mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル(200mL)に溶解させた。この溶液にピペリジン(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.17g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65(d,J=13.2Hz,1H),2.53(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.65−2.73(m,1H),2.87(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),2.98−3.10(m,1H),3.69−3.80(m,3H),3.88(dd,J=4.4,10.8Hz,1H),4.55(brs,2H),7.04(dd,J=8.0,12.8Hz,1H),7.09−7.13(m,1H),7.21−7.32(m,2H).
製造例8−(6)で得た化合物(2.08g)の濃硫酸(30mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(682μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、反応液を氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性にした。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(120mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(6.6mL)とジ−tert−ブチル ジカルボナート(6.5g)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.7g)を得た。
ESI−MS;m/z 412[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.64−1.70(m,1H),2.52−2.62(m,2H),2.79(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.05−3.15(brm,1H),3,60−3,93(m,4H),7.22−7.28(m,1H),8.18−8.22(m,2H).
製造例8−(7)で得た化合物(4.7g)のエタノール(150mL)溶液に、鉄粉(5.28g)と飽和塩化アンモニウム水(18.6mL)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、鉄粉(5.28g)を追加した。反応液を更に30分加熱還流した後、再び鉄粉(5.28g)を追加した。反応液を更に30分加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(3.48g)を得た。
ESI−MS;m/z 382[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.55−1.66(m,1H),2.48(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),2.72−2.81(m,1H),2.92(dd,J=4.0,13.2Hz,1H),3.09−3.13(m,1H),3.66(s,2H),3.71−3.94(m,4H),6.53−6.59(m,2H),6.88(dd,J=8.0,12.0Hz,1H).
製造例8−(8)で得た化合物(75mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間31.8〜38.3分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体1gから標記化合物(444mg;>99%ee)を得た。
ESI−MS;m/z 382[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.55−1.66(m,1H),2.48(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),2.72−2.81(m,1H),2.92(dd,J=4.0,13.2Hz,1H),3.09−3.13(m,1H),3.66(s,2H),3.71−3.94(m,4H),6.53−6.59(m,2H),6.88(dd,J=8.0,12.0Hz,1H).
(−)−[(4aS*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(27.3mL)を含むジクロロメタン(600mL)溶液を−78℃まで冷却した。同温で、反応液にジメチルスルホキシド(24.3mL)を含むジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。同温で10分間撹拌後、反応液に2−アリルオキシエタノール(25g)を含むジクロロメタン(50mL)溶液を滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液にトリエチルアミン(102mL)を加えた。冷却バスを外して室温まで昇温し、室温で1時間撹拌した。反応液に、飽和塩化アンモニウム水を加えた。有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール(500mL)と水(50mL)に溶解させた。室温で、酢酸ナトリウム(60.2g)とヒドロキシルアミン硫酸塩(40.2g)を反応液に加えた。反応液を室温で15時間撹拌後、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(13.2g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):4.00−4.04(m,2H),4.09−4.11(m,1H),4.35(d,J=3.6Hz,1H),5・21−5.25(m,1H),5.27−5.35(m,1H),5.85−5.95(m,1H),6.92(t,J=4.0Hz,0.5H),7.51(t,J=5.6Hz,0.5H).
製造例9−(1)で得た化合物(13.2g)を含むジクロロメタン(400mL)溶液に、室温で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(170mL)を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に水と亜硫酸水素ナトリウム(7.95g)を加え、室温で10分間撹拌した後、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.8g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):3.65(dd,J=9.2,8.0Hz,1H),4.00(dd,J=12.0,8.0Hz,1H),4.17−4.29(m,2H),4.40−4.49(m,2H),4.59(dd,J=9.2,8.0Hz,1H).
窒素雰囲気下、−78℃で、2−ブロモフルオロベンゼン(15.6g)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(50mL/150mL)溶液に、2.77Mノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(30.7mL)を滴下した。同温で、反応液を1時間撹拌した。
窒素雰囲気下、−78℃で、製造例9−(2)で得た化合物(4.8g)を含むトルエン(350mL)溶液に、ボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(10.7mL)を滴下した。同温で、先に調整した2−フルオロフェニルリチウムを反応液に滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.6g)を得た。
1H−NMR(400MHz、CDCl3)δ(ppm):3.39−3.45(m,1H),3.52−3.62(brm,1H),3.84−3.92(brm,2H),3.98(brd,J=9.2Hz,1H),4.16(ddd,J=2.4,6.4,11.2Hz,1H),4.50−4.58(brm,1H),5.11(brs,1H),7.06(ddd,J=1.2,8.4,11.6Hz,1H),7.16(ddd,J=1.2,7.6,7.6Hz,1H),7・25−7.31(m,1H),7.84−7.95(m,1H).
製造例9−(3)で得た化合物(5.6g)を含む酢酸(140mL)溶液に、室温で亜鉛(粉状:21g)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。不溶物をセライトで濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。水層から更に酢酸エチルで3回抽出した。有機層をあわせて、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(5.46g)を得た。
ESI−MS;m/z 212[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.81−2.88(m,1H),3.83(dd,J=6.8,12.0Hz,1H),3.92(dd,J=3.2,8.8Hz,1H),3,94−4.00(m,2H),4.07(dd,J=8.4,9.2Hz,1H),4.14(dd,J=1.2,8.8Hz,1H),7.09(ddd,J=1.2,8.0,12.4Hz,1H),7.16(ddd,J=1.2,7.6,8.0Hz,1H),7.26−7.32(m,1H),7.53(dt,J=2.0,8.0Hz,1H).
ベンゾイルイソチオシアナート(2.13g)のジクロロメタン(75mL)溶液に、製造例9−(4)で得た化合物(2.5g)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.19g)を得た。
ESI−MS;m/z 397[M++Na].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.83(dd,J=4.4,6.8Hz,1H),3.15−3.22(m,1H),3.81(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),3.89−3.95(m,1H),4.01−4.07(m,1H),4.13−4.17(m,1H),4.43(dd,J=2.8,9.6Hz,1H),4,69(d,J=10.0Hz,1H),7.04(ddd,J=1.2,8.0,12.0Hz,1H),7.18(ddd,J=1.2,8.0,8.0Hz,1H),7.24−7.33(m,1H),7.52(t,J=7.6Hz,2H),7.64(td,J=1.2,8.0Hz,1H),7.71(td,J=1.6,8.0Hz,1H),7.86(dd,J=1.6,6.4Hz,1H),8.90(brs,1H),11.8(brs,1H).
製造例9−(5)で得た化合物(3.89g)と四臭化炭素(8.95g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、室温でトリフェニルホスフィン(7.08g)を加えた。反応液を0℃まで冷却し、20分撹拌した後、室温まで昇温した。室温で反応液を15時間撹拌した後、反応液に水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.93g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.90(dd,J=4.8,13.6Hz,1H),3.23(dd,J=4.0,13.6Hz,1H),3.39−3.46(m,1H),4.06(dd,J=2.8,9.2Hz,1H),4.22−4.25(m,2H),4.44(d,J=9.2Hz,1H),7.13(ddd,J=1.2,8.4,12.4Hz,1H),7.21(ddd,J=1.2,7.6,7.6Hz,1H),7.33−7.52(m,5H),8.15(d,J=7.6Hz,2H).
製造例9−(6)で得た化合物(2.08g)と1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(1.6mL)のメタノール(20mL)溶液を、5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供した。得られた粗生成物をジエチルエーテルで懸濁させ、生じた固体を濾取し、標記化合物(1.19g)を得た。
ESI−MS;m/z 253[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.83(dd,J=5.2,12.4Hz,1H),2.99−3.08(m,2H),3.82(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),4.05−4.15(m,2H),4.44(brs,2H),4.49(d,J=8.8Hz,1H),7.05(ddd,J=1.6,8.0,12.0Hz,1H),7.13(ddd,J=1.2,7.2,8.0Hz,1H),7.22−7.30(m,1H),7.46(dt,J=1.6,8.0Hz,1H).
製造例9−(7)で得た化合物(1.19g)の濃硫酸(20mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(293μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(2.62mL)とジ−tert−ブチル ジカルボナート(2.58g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.68g)を得た。
ESI−MS;m/z 398[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),2.74−2.99(brm,2H),3.15−3.44(brm,1H),3.72−3.85(brm,1H),4.17−4.19(m,2H),4.37(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.21−7.29(m,1H),8.19−8.24(m,1H),8.35(dd,J=7.2,2.8Hz,1H).
製造例9−(8)で得た化合物(1.68g)のエタノール(50mL)溶液に、鉄粉(1.89g)と飽和塩化アンモニウム水(5mL)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.54g)を得た。
ESI−MS;m/z 368[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),2.75(dd,J=4.4,13.2Hz,1H),3.01(dd,J=3.2,13.2Hz,1H),3.25−3.30(m,1H),3.62(brs,2H),3.84(d,J=7.6Hz,1H),4.14−4.17(m,2H),4.41(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),6.55−6.59(m,1H),6.65(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,12.4Hz,1H).
製造例9−(9)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間23.1〜26.3分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体600mgから標記化合物(220mg;>99%ee)を得た。
ESI−MS;m/z 368[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),2.75(dd,J=4.4,13.2Hz,1H),3.01(dd,J=3.2,13.2Hz,1H),3.25−3.30(m,1H),3.62(brs,2H),3.84(d,J=7.6Hz,1H),4.14−4.17(m,2H),4.41(dd,J=0.8,9.2Hz,1H),6.55−6.59(m,1H),6.65(dd,J=3.2,6.4Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,12.4Hz,1H).
(3aR*,5S*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
オキサリル クロリド(0.652mL)のジクロロメタン(15mL)溶液に−55℃でジメチルスルホキシド(0.612mL)を滴下し、−70℃で10分間攪拌した。この溶液に3−メトキシ−5−ヘキセノール(Tetrahedron,61,3183−3194(2005))(660mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を−60℃で滴下し、−60℃で15分間攪拌した。この溶液に−60℃でトリエチルアミン(4.95mL)を滴下し、反応液を−60℃から室温で30分攪拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、ジクロロメタンとトリエチルアミンを含む標記化合物(3.0g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.24−2.70(m,4H),3.38(s,3H),3.76−3.86(m,1H),5.00−5.40(m,2H),5.70−5.90(m,1H),9.80(t,J=1.6Hz,1H).
3−メトキシ−5−ヘキセナール(3.0g、ジクロロメタン、トリエチルアミン含有物)、ヒドロキシルアミン硫酸塩(990mg)、酢酸ナトリウム(624mg)のエタノール(6.5mL)−水(0.65mL)混合液を室温で12時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(500mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.22−2.48(m,3H),2.52−2.68(m,1H),3.37and3.38(s,total3H),3.40−3.54(m,1H),5.05−5.20(m,2H),5.72−5.90(m,1H),6.86and7.48(t,J=5.6Hz,total1H),7.80and8.22(brs,total1H).
3−メトキシ−5−ヘキセナール オキシム(450mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で次亜塩素酸ナトリウム水溶液(5%有効塩素、9.36mL)を0℃で滴下し、0℃から室温で1.5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を常圧で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、低極性標記化合物(230mg)と高極性標記化合物(150mg)を得た。
低極性標記化合物
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54−1.68(m,1H),2.20−2.30(m,1H),2.46−2.56(m,1H),2.72−2.84(m,1H),3.30−3.34(m,3H),3.72−3.80(m,1H),3.92−4.06(m,1H),4.26−4.32(m,1H),4.54−4.61(m,1H).
高極性標記化合物
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45−1.60(m,1H),2.40−2.55(m,2H),2.83(dd,J=8.4,18.0,1H),3.35(s,3H),3.55−3.70(m,1H),3.75−3.85(m,1H),4.20−4.33(m,1H),4.50−4.60(m,1H).
低極性標記化合物(5S)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.95−2.17(m,2H),2.17−2.32(m,2H),3.20−3.35(m,1H),3.30(s,3H),3.69(t,J=8.0Hz,1H),4.05−4.15(m,1H),4.39(t,J=8.0Hz,1H),6.03(s,1H),6.90−7.32(m,3H),7.94(t,J=8.0Hz,1H).
高極性標記化合物(5R)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00−2.26(m,3H),2.34−2.44(m,1H),3.26−3.38(m,1H),3.34(s,3H),3.69(brs,1H),4.08−4.22(m,2H),7.06(dd,J=8.0,12.0Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),7.16−7.32(m,1H),7.58−7.72(m,1H).
[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル((+)体および(−)体)の合成
(3aR*,5S*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(247mg)の酢酸(5mL)溶液に亜鉛(533mg)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に亜鉛(500mg)を追加し、室温で3時間攪拌した。亜鉛をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(245mg)を得た。
ESI−MS;m/z240[M++H].
[(1R*,2S*,4S*)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシシクロペンタニル]メタノール(225mg)とフルオレニルメチルオキシカルボニル イソチオシアナート(316mg)のジクロロメタン(18mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(330mg)を得た。
ESI−MS;m/z543[M++Na].
({[(1S*,2R*,4S*)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシシクロペンチル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル(330mg)のメタノール(20mL)−濃塩酸(1mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル(10mL)とピペリジン(1mL)を室温で加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(170mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.98−2.10(m,2H),2.14−2.24(m,1H),2.58−2.68(m,1H),2.77(dd,J=4.8,12.8Hz,1H),2.91(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),2.98(dd,J=8.4,14.4Hz,1H),3.33(s,3H),4.10−4.22(m,1H),7.01(dd,J=8.0,12.4Hz,1H),7.09(t,J=8.0Hz,1H),7.17−7.35(m,2H).
(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(151mg)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で発煙硝酸(0.02mL)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を5N−水酸化ナトリウム水溶液−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン(10mL)溶液にトリエチルアミン(0.301mL)とジ−tert−ブチル ジカーボネート(176mg)を室温で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(118mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),2.00−2.25(m,2H),2.25−2.40(m,1H),2.70−2.95(m,4H),3.32(s,3H),4.10−4.20(m,1H),7.14−7.30(m,1H),8.12−8.26(m,2H).
[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(118mg)と鉄(133mg)のエタノール(8mL)−飽和塩化アンモニウム水溶液(0.303mL)を87℃で30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水−酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(83mg)を得た。
ESI−MS;m/z396[M++H].
旋光性(−)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),1.92−2.08(m,1H),2.13(ddd,J=6.4,6.4,12.0Hz,1H),2.25−2.35(m,1H),2.69(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),2.80−3.05(m,3H),3.29(s,3H),3.63(brs,2H),4.10−4.20(m,1H),6.54(ddd,J=3.2,3.6,8.4Hz,1H),6.59(dd,J=3.2,7.2Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,12.0Hz,1H).
[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル((+)体および(−)体)の合成
(3aR*,5R*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(275mg)の酢酸(5.57mL)溶液に亜鉛(533mg)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に亜鉛(500mg)を追加し、室温で3時間攪拌した。亜鉛をろ去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(270mg)を得た。
ESI−MS;m/z240[M++H].
[(1R*,2S*,4R*)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−4−メトキシシクロペンチル]メタノール(250mg)とフルオレニルメチルオキシカルボニル イソチオシアナート(351mg)のジクロロメタン(20mL)溶液を室温で3日間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(340mg)を得た。
ESI−MS;m/z543[M++Na].
({[(1S*,2R*,4R*)−1−(2−フルオロフェニル)−2−(ヒドロキシメチル)−4−メトキシシクロペンチル]アミノ}カルボノチオイル)カルバミン酸 9H−フルオレン−9−イルメチル(340mg)のメタノール(20mL)−濃塩酸(1mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にアセトニトリル(10mL)とピペリジン(2mL)を室温で加え、この混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(130mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.87(ddd,J=3.6,9.2,13.2Hz,1H),2.20−2.38(m,2H),2.64(dd,J=6.8,12.8Hz,1H),2.73(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),2.95(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.05−3.15(m,1H),3.33(s,3H),3.87−4.00(m,1H),7.02(dd,J=7.6,12.0Hz,1H),7.09(t,J=7.6Hz,1H),7.17−7.33(m,2H).
(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(146mg)の濃硫酸(2mL)溶液に0℃で発煙硝酸(0.0193mL)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を5N−水酸化ナトリウム水溶液−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のテトラヒドロフラン(9.67mL)溶液にトリエチルアミン(0.291mL)と二炭酸ジ−tert−ブチル(170mg)を室温で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(198mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.92−2.06(m,1H),2.30−2.45(m,2H),2.54(dd,J=6.0,12.8Hz,1H),2.68−2.80(m,1H),2.80−3.00(m,1H),3.18−3.36(m,1H),3.30(s,3H),3.90−4.10(m,1H),7.00−7.40(m,1H),8.05−8.30(m,2H).
これをダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=5:5,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間8から11分の成分を集め、標記(+)体を得た(52mg;>95%ee)。また、保持時間17.5から23分の成分を集め、標記(−)体を得た(52mg;>95%ee)。(−)体標記化合物の物性値は下記に示すとおりである。旋光性(−).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),1.90−2.02(m,1H),2.26−2.44(m,2H),2.65(dd,J=6.0,13.6Hz,1H),2.70(dd,J=3.6,13.6Hz,1H),3.03(dd,J=3.6,13.6Hz,1H),3.20−3.36(m,1H),3.32(s,3H),3.62(brs,2H),4.00−4.10(m,1H),6.45−6.66(m,2H),6.86(dd,J=8.4,12.0Hz,1H).
5−シアノピリジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ブロモピリジン−2−カルボキシラート(2.8g)とシアン化銅(3.6g)のNMP(30mL)混合液を170℃で1.5時間加熱攪拌した。反応液に室温で、水を加え、不溶物を濾過で除いた。濾液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)で精製し標記化合物(920mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.06(s,3H),8.16(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.27(d,J=8.0Hz,1H),9.01(d,J=2.0Hz,1H).
製造例13−(1)の化合物(920mg)と5N水酸化ナトリウム水溶液(2.26mL)のエタノール(30mL)溶液を室温で10分間攪拌した。反応液に室温で、5N塩酸(5.2mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物(800mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSOd6)δ(ppm):8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.51(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),9.12−9.18(m,1H).
5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボン酸の合成
化合物(CAS13924−95−3)(3.3g)のDMF(42.8mL)溶液に炭酸カリウム(8.82g)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(6.53g)を加えた。反応液を100℃で30分攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(928mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.04(s、3H),7.49(t,J=71.2Hz,1H),8.47(d,J=0.8Hz,1H),8.92(d,J=0.8Hz,1H).
製造例14−(1)で得た化合物(250mg)のTHF(4.60mL)溶液に水(1.54mL)および5規定水酸化ナトリウム水溶液(492mL)を加えた。反応液を室温で5分攪拌した後、二規定塩酸水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物(200mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.51(t,J=71.2Hz,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),9.04(d,J=1.2Hz,1H).
5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシラート(130mg)のN,N‐ジメチルホルムアミド(2.0mL)溶液にトルエン−4−スルホン酸フルオロメチルエステル(Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 46(6), 555-566; 2003)(344mg)および炭酸セシウム(824mg)を加えた。反応液を70℃で5時間30分撹拌した後、室温まで冷却した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH‐シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(18.0mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.03(s,3H),6.14(d,J=51.2Hz,2H),8.42(d,J=1.2Hz,1H),8.94(d,J=1.2Hz,1H).
製造例15−(1)で得たメチル 5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキシラート(18.0mg)のテトラヒドロフラン(1.0mL)溶液にポタシウム トリメチルシラノラート(18.6mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に1M塩酸を加え酸性にし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮することで、標記化合物の粗生成物(10.2mg)を得た。この化合物はさらに精製することなく次の反応に用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.16(d,J=50.8Hz,2H),8.34(d,J=1.4Hz,1H),9.05(d,J=1.4Hz,1H).
5−フルオロメトキシピリジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシラート(100mg)と炭酸セシウム(532mg)を含むDMF(5mL)溶液に、トルエン−4−スルホン酸フルオロメチルエステル(233mg)を含むDMF溶液を加えた。反応液を70℃で3時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(51mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):4.00(s,3H),5.80(d,J=45.1Hz,2H),7.51(ddd,J=0.8,2.8,8.8Hz,1H),8.16(d,J=0.4,8.8Hz,1H),8.54(d,J=2.8Hz,1H).
メチル 5−フルオロメトキシピリジン−2−カルボキシラート(50mg)を含むテトラヒドロフラン/水(2mL、3/1)溶液に、5規定水酸化ナトリウム(81μL)を加え、室温で10分撹拌した。反応液に水(1mL)を追加し、更に20分間撹拌した。5規定塩酸を反応液に加え、反応液の液性を酸性にした。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物(22.6mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):5.81(d,J=53.2Hz,2H),7.61(ddd,J=0.8,2.8,8.8Hz,1H),8.25(d,J=0.8,8.8Hz,1H),8.42(d,J=2.4Hz,1H).
5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボン酸の合成
2−メチルピラジン−5−カルボン酸(1g)とtert−ブチル 2,2,2−トリクロロアセチミダート(4.75g)のテトラヒドロフラン(20mL)懸濁液に、氷冷下、ボロントリフルオリド・ジエチルエーテルコンプレックス(91.7μL)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、2時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.4g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.65(s,9H),2.65(s,3H),8.57(d,J=1.2Hz,1H),9.10(d,J=1.6Hz,1H).
t−ブチル 5−メチルピラジン−2−カルボキシラート(1.35g)とN,N−ジメチルホルムアミド(25mL)とN,N−ジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(25mL)の混合物を130℃で5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をカラムシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(648mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.63(s,9H),3.00(s,6H),5.16(d,J=12.8Hz,1H),7.72(d,J=12.8Hz,1H),8.16(d,J=1.2Hz,1H),8.81(d,J=1.6Hz,1H).
t−ブチル 5−((E)−2−ジメチルアミノ−ビニル)ピラジン−2−カルボキシラート(645mg)の50%テトラヒドロフラン−水(26mL)溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(1.67g)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を(249mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(s,9H),9.25(d,J=1.2Hz,1H),9.36(d,J=1.6Hz,1H),10.2(s,1H).
窒素雰囲気下、t−ブチル 5−ホルミルピラジン−2−カルボキシラート(249mg)のジクロロメタン(12mL)溶液に、氷冷下、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(662μL)を滴下した。反応液を徐々に室温に戻しながら2時間撹拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(175mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.67(s,9H),6.75(t,J=54.4Hz,1H),9.02(d,J=0.8Hz,1H),9.25(d,J=0.8Hz,1H).
t−ブチル 5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキシラート(175mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で5時間撹拌した。反応液にエーテルと5規定水酸化ナトリウムを加えた。水層を分配し、5規定塩酸で酸性にした。水層に酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、標記化合物(100mg)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):6.80(t,J=54.4Hz,1H),9.02(s,1H),9.47(s,1H).
(±)−{(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル}カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
3−ブロモフェナシル ブロミド(20.9g)をジクロロメタン(400mL)に溶解した。この溶液を氷冷した後、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(14.3mL)、アリル(2,4−ジメトキシベンジル)アミン(18.7g)をジクロロメタン(50mL)に溶解し滴下した。反応液は氷水のバスにつけたまま徐々に室温まで昇温し、約20時間撹拌した。 反応溶液にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム(2g)で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(29.88g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.22−3.27(m,2H),3.62(s,3H),3.72(s,2H),3.75(s,2H),3.80(s,3H),5.12−2.28(m,2H),5.87−6.00(m,1H),6.39(d,J=2.4Hz,1H),6.44(dd,J=2.4、8Hz,1H),7.16(d,J=8Hz,1H),7.22−7.32(m,1H),7.60−7.68(m,1H),7.80−7.87(m,1H),8.07(t,J=1.6Hz,1H).
製造例18−(1)で得た化合物(29.8g)をエタノール(475mL)に溶解した。この溶液にヒドロキシアミン・塩酸塩(10.3g)、酢酸ナトリウム(12.1g)を加え、90℃で加熱撹拌した。5時間後、反応溶液を冷却後、ろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム(2g)で乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、オキシム化合物(31.3g)を得た。このオキシム化合物(31.3g)をトルエン(600mL)に溶解した。この溶液を窒素雰囲気下で8時間加熱還流した。反応溶液を冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(19g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(brs,1H),2.65(brs,1H),2.91(brs,1H),2.97−3.14(m,2H),3.50−3.62(m,1H),3.66(s,2H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),4.47(brs,1H),5.42(brs,1H),6.44−6.50(m,2H),7.15−7.22(m,2H),7.33−7.40(m,1H),7.42−7.49(m,1H),7.69−7.74(m,1H).
製造例18−(2)で得た化合物(19g)を酢酸(230mL)に溶解した。この溶液に亜鉛(30g)を加え、室温で撹拌した。20時間後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に5N水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え、セライトろ過した。ろ液を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(19.1g)を得た。
ESI−MS;m/z421[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44−2.53(m,1H),2.68−2.77(m,3H),2.97(d,J=9.2Hz,1H),3.62−3.82(m,4H),3.81(s,3H),3.82(s,3H)6.44(m,2H),7.18−7.29(m,2H),7.34−7.40(m,1H),7.46−7.53(m,1H),7.71(t,J=2.0Hz,1H).
製造例18−(3)で得た化合物(2.29g)をジクロロメタン(50mL)に溶解した。この溶液にベンゾイル イソチアシアネート(807μL)を加え、室温で撹拌した。11時間後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.96g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.55(t,J=8.4Hz,1H),2.81−2.90(m,1H),2.98−3.06(m,1H),3.20(d,J=10.4Hz,1H),3.63−3.83(m,3H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),3.87−3.99(m,2H),6.44−6.52(m,2H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.24−7.32(m,1H),7.33−7.38(m,1H),7.40−7.46(m,1H),7.49−7.57(m,2H),7.61−7.70(m,2H),7.84−7.91(m,2H),8.91(s,1H),11.7(s,1H).
製造例18−(4)で得た化合物(1.43g)、ピリジン(810μL)のジクロロメタン(55mL)溶液を−50℃に冷却した。この溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.1mL)を滴下し、徐々に0℃まで昇温した。1時間30分後、反応液を−20℃に冷却し反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.30g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.73(dd,J=4.4、13.6Hz,1H),2.90(d,J=10.4Hz,1H),2.92−3.18(m,4H),3.38(d,J=10.4Hz,1H),3.70(s,2H),3.77(s,3H),3.81(s,3H),6.40(dd,J=2.4、8.4Hz,1H),6.44(d,J=2.4Hz,1H),7.18−7.30(m,2H),7.40−7.54(m,5H),7.68−7.72(m,1H),8.17−8.26(m,2H).
製造例18−(5)で得た化合物(1.3g)のメタノール(22mL)溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(684μL)を加え、加熱還流した。4時間30分後、反応液を放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をt−ブチルメチルエーテルに懸濁し、濾取し、標記化合物(837mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.52−2.68(m,3H),2.72−2.80(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),3.06−3.14(m,1H),3.39(d,J=9.6Hz,1H),3.64(d,J=10Hz,2H),3.81(s,3H),3.83(s,3H),4.48(brs,2H),6.44−6.50(m,2H),7.13−7.19(m,1H),7.27−7.34(m,2H),7.46−7.52(m,1H),7.70−7.74(m,1H).
製造例18−(6)で得た化合物(1.14g)をTHF(45mL)、DMF(20mL)に溶解した。この溶液にジ−t−ブチル ジカーボネート(3.23g)、4−ジメチルアミノピリジン(2.11g)を順次加えた後、室温で撹拌した。約17時間後、反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.33g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.56(s,18H),2.54(d,J=10Hz,1H),2.60−2.80(m,3H),2.92−3.00(m,1H),3.10−3.18(m,1H),3.53−3.70(m,3H),3.81(s,3H),3.82(s,3H),6.42−6.54(m,2H),7.16−7.22(m,1H),7.26−7.38(m,2H),7.46−7.53(m,1H),7.64(t,J=2.0Hz、1H).
製造例18−(7)で得た化合物(1.33g)をTHF(25mL)に溶解した。この溶液に2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(848mg)、フッ化カリウム(495mg)、Pd2DBA3(172mg)、Pd(t-Bu3P)2(195mg)を加え、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。3時間半後、反応液を酢酸エチルで希釈し、NHシリカゲル(80mL)でろ過した。これを更に酢酸エチル:ヘプタン=1:1(500mL)で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(1.15g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,18H),2.63(d,J=10.4Hz,1H),2.68−2.87(m,3H),3.00−3.07(m,1H),3.13−3.20(m,1H),3.60−3.69(m,3H),3.78(s,3H),3.81(s,3H),6.40−6.52(m,2H),7.22−7.29(m,1H),7.29−7.36(m,1H),7.38−7.50(m,2H),7.53−7.59(m,1H),7.72(s,1H),7.87−7.94(m,1H),8.16−8.22(m,1H).
製造例18−(8)で得た化合物(411.00mg)のジクロロメタン(20.00mL)溶液にトリエチルアミン(387μL)を加えた。この混合物を窒素雰囲気下氷浴で十分に冷却した後、無水トリフルオロ酢酸(344μL)をゆっくりと加えた。加え終わった後、そのまま3時間30分撹拌した。この混合物から溶媒を減圧留去した後、残渣をメタノール(30mL)に溶解させた。そこへ5N水酸化ナトリウム水溶液(1.6mL)を加え室温で2時間30分撹拌した。反応混合液をクロロホルムで希釈した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(122mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.58(s,9H),2.73−2.78(m,1H), 2.91−2.95(m,1H),3.10−3.15(m,1H),3.24(d,J=12.0Hz,1H),3.34−3.45(m,2H),3.53(d,J=12.0Hz,1H),7.28−7.32(m,1H),7.42−7.46(m,1H),7.50−7.54(m,3H),7.85−7.89(m,1H),8.22−8.24(m,1H)
[(4aS,7R,8aS)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシメチル−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
1,3−ジチアン(11g)を含むTHF溶液(190mL)を−70℃に冷却した。この反応液にn−ブチルリチウム(2.64Mへキサン溶液、35mL)を加えた後、−30℃まで昇温し1時間撹拌した。反応液を−70℃に冷却し、ベンジル (R)−(−)−グリシジル エーテル(16.5g)を含むTHF(18mL)溶液を滴下した。冷却バスを外し徐々に室温まで昇温した。終夜撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水、t−ブチルメチルエーテルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後,ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(22.1g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78−2.00(m,3H),2.08−2.16(m,1H),2.42−2.46(m,1H),2.79−2.96(m,4H),3.38(dd,J=6.8,9.6Hz,1H),3.52(dd,J=3.4,9.6Hz,1H),4.10−4.18(m,1H),4.24−4.30(m,1H),4.56(d,J=1.6Hz,2H),7.27−7.39(m,5H).
(R)−1−ベンジルオキシ−3−[1,3]ジチアン−2−イル−プロパン−2−オール(22.1g)のTHF(300mL)溶液を0℃に冷却し、60%水素化ナトリウム(4.35g)加え撹拌した。12分後、アリル ブロミド(10mL)を加えた後、氷浴を外し室温で更に撹拌を続けた。終夜撹拌した後、反応溶液を氷とt−ブチルメチルエーテルの混合液に加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(24.7g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.80−2.16(m,4H),2.76−2.92(m,4H),3.51(dd,J=2,4.8Hz,2H),3.78−3.88(m,1H),4.04−4.11(m,1H),4.12−4.22(m,2H),4.55(d,J=5.6Hz,2H),5.12−5.19(m,1H),5.23−5.32(m,1H),5.88−6.00(m,1H),7.27−7.39(m,5H).
2−((R)−2−アリルオキシ−3−ベンジルオキシプロピル)−[1,3]ジチアン(12g)のアセトニトリル(27mL)、水(4.5mL)の混合溶液に炭酸カリウム(5.14g)、ヨウ化メチル(4.90mL)を加えた後、40℃で撹拌を続けた。4時間後、反応液に水(3mL)、ヨウ化メチル(2mL)を追加した。更に3時間後、反応液にヨウ化メチル(1mL)を追加した。合わせて8時間撹拌した後、反応溶液に水−t−ブチルメチルエーテルに加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、粗(R)−3−アリルオキシ−4−ベンジルオキシブチルアルデヒド(約10g)を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。エタノール(60mL)、水(15mL)の溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩(4.29g)、酢酸ナトリウム(4.92g)を順次加えた。この混合液に前記のアルデヒド(10g)を加え20時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(5.74g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.41−2.55(m,1H),2.59−2.74(m,1H),3.47−3.60(m,2H),3.68−3.82(m,1H),4.02−4.19(m,2H),4.52−4.58(m,2H),5.14−5.20(m,1H),5.23−5.32(m,1H),5.84−5.98(m,1H),6.87(t、J=5.4Hz,0.5H)7.24−7.40(m,5H),7.48(t,J=6.2Hz,0.5H).
室温下、前工程で合成したオキシム(5.74g)を含むジクロロメタン溶液(120mL)にナトリウム ハイポクロライト(5%水溶液、42mL)を滴下した後、1時間撹拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(4.49g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.27−2.39(m,1H),2.70−2.78(m,1H),3.30−3.52(m,2H),3.53−3.62(m,3H),3.74(dd,J=8.4,10.4Hz,1H),4.40(dd,J=6.0,10.0Hz,1H),4.48(dd,J=8.4,10.0Hz,1H),4.61(s,2H),7.27−7.39(m,5H).
窒素雰囲気下2−ブロモフルオロベンゼン(4.14mL)にTHF(10 mL)とトルエン(90mL)を加えた後、−78℃に冷却した。この溶液にn−ブチルリチウム(2.64Mへキサン溶液、13.8mL)をゆっくりと加えた。同温にて10分間撹拌した後、ボロン トリフロオリド ジエチルエーテル錯体(4.57mL)、前工程で合成したイソオキサゾール(4.49g)を含むトルエン溶液(10mL)を順次滴下した。更に同温で4時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え室温に昇温した後、酢酸エチル、水を加え有機層を分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーおよびNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(5.73g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.81(dd,J=3.2,15.2Hz,1H),2.28(dd,J=12.4,15.2Hz,1H),3.07−3.16(m,1H),3.40−3.85(m,6H),4.08−4.19(m,1H),4.58(d,J=5.2Hz,2H),5.94(s,1H),7.00−7.08(m,1H),7.10−7.17(m,1H),7.22−7.39(m,6H),7.83−7.92(m,1H).
前工程で合成したイソオキサゾール(5.73g)を酢酸(70mL)に溶解した。この溶液に亜鉛(11g)を加え、室温で撹拌した。15時間後、反応溶液をセライトろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液、クロロホルムを加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物(6.08g)を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。
ESI−MS;m/z 346[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44(dd,J=2.4,13.6Hz,1H),2.37(dd,J=11.6,13.6Hz,1H),2.49−2.58(m,1H),3.41−3.59(m,4H),3.99−4.16(m,3H),4.59(d,J=10.0Hz,2H),7.01−7.09(m,1H),7.14−7.20(m,1H),7.24−7.36(m,6H),7.57−7.63(m,1H).
前工程で合成したアミン(6.08g)をジクロロメタン(60mL)に溶解した。この溶液にベンゾイル イソチオシアネート(2.58mL)を加え室温で撹拌した。15時間後、反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(7.83g)を得た。
ESI−MS;m/z 509[M++H],531[M++Na].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.25−2.50(m,1H),3.50−3.90(m,5H),3.90−4.05(m,1H),4.10−4.30(m,2H),4.61(d,J=2.4Hz,2H),7.02−7.10(m,1H),7.13−7.20(m,1H),7.24−7.44(m,7H),7.50−7.57(m,2H),7.61−7.68(m,1H),7.85−7.91(m,2H),8.90(s,1H),11.7(s,1H).
前工程で合成したチオウレア(7.83g)をメタノール(100mL)、濃塩酸(3mL)に溶解した。この溶液を95℃で加熱還流した。4時間後、反応溶液を放冷後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム、5N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(10g)を得た。更に精製することなく次の反応に用いた。
ESI−MS;m/z 491[M++H].
製造例19−(8)で得た化合物(10g)をメタノール(60mL)に溶解した。この溶液にDBU(5mL)を加え、95℃で加熱還流した。5時間後、反応溶液を放冷し減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトに供し、標記化合物(6.42g)を得た。
ESI−MS;m/z 387[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.67(dd,J=2.0,12.8Hz,1H),2.36−2.46(m,1H),2.52−2.60(m,1H),2.87(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),2.94−3.02(m,1H),3.42−3.58(m,2H),3.79−3.99(m,3H),4.40−4.70(m,4H),6.99−7.07(m,1H),7.07−7.13(m,1H),7.20−7.36(m,7H).
製造例19−(9)で得た化合物(6.42g)に濃塩酸(35mL)を加え125℃で加熱還流した。2時間後、反応溶液を放冷し、t−ブチルメチルエーテルを加え、分配した。水層にクロロホルム、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し標記化合物(4.16g)を得た。
ESI−MS;m/z 297[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.64(dd,J=2.0,12.8Hz,1H),2.34−2.44(m,1H),2.53−2.62(m,1H),2.85−2.93(m,1H),2.93−3.03(m,1H),3.54−3.69(m,2H),3.78−3.91(m,3H),4.55(brs,2H),6.99−7.07(m,1H),7.08−7.15(m,1H),7.20−7.32(m,2H).
製造例19−(10)で得た化合物(3.8g)にTHF(100mL)、メタノール(50mL)、トリエチルアミン(2.80mL)を加えた。この反応混合物にジ−t−ブチル ジカーバメート(3.7g)を加え撹拌した。終夜撹拌した後、反応溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、エーテルから固化させ標記化合物(5.35g)を得た。
ESI−MS;m/z 397[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.63(dd,J=2.0,14.0Hz,1H),1.98(brs,1H),2.46−2.58(m,2H),2.86(dd,J=4.4,13.2Hz,1H),3.04−3.16(m,1H),3.54−3.74(m,2H),3.76−3.89(m,1H),3.96(d,J=7.6Hz,2H),7.04−7.12(m,1H),7.14−7.21(m,1H),7.21−7.36(m,2H).
製造例19−(11)で得た化合物(613mg)のジクロロメタン溶液(15mL)を氷冷した。この溶液にトリエチルアミン(432μL)、メタンスルホニル クロリド(144μL)を加えた。反応液を同温にて1時間撹拌した後、ジクロロメタン、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、ろ液を減圧下濃縮し、メシル体を得た。このメシル体をメタノール(10mL)に溶解し氷冷した。この溶液にナトリウム メトキシド(28%メタノール溶液、1.7mL)を加え室温で撹拌した。1時間後、反応液を70℃に加温した。約3時間後、更にナトリウム メトキシド(28%メタノール溶液、5mL)を追加し、更に4時間撹拌した。反応液を放冷後、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後した後、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(262mg)を得た。
ESI−MS;m/z 411[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.67(dd,J=2.0,13.6Hz,1H),1.98(brs,1H),2.46−2.56(m,2H),2.81−2.90(m,1H),3.07−3.16(m,1H),3.40(s,3H),3.40−3.52(m,2H),3.86−4.01(m,3H),7.04−7.12(m,1H),7.14−7.21(m,1H),7.25−7.36(m,2H).
製造例19−(12)で得た化合物(262mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し氷冷した。ここにTFA(1mL)を加えた後、室温で撹拌した。4時間後、反応液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にTFA(1mL)を加え氷冷した。この溶液に濃硫酸(0.5mL)を加えた後、発煙硝酸(37μL)を加え1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムと5N水酸化ナトリウム水溶液を注意して加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。この残渣(239mg)をTHF(3mL)、メタノール(1mL)に溶解した後、トリエチルアミン(200μL)を加えた。ジ−t−ブチル ジカーバメート(215mg)をTHF(2mL)に溶かし、前記の溶液に加えた。18時間後、反応溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(256mg)を得た。
ESI−MS;m/z 456[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.66−1.73(m,1H),2.26−2.42(m,1H),2.56(dd,J=2.8,13.2Hz,1H),2.74−2.84(m,1H),3.00−3.12(m,1H),3.39(s,3H),3.36−3.50(m,2H),3.72−4.02(m,3H),7.18−7.32(m,1H),8.12−8.24(m,2H).
製造例19−(13)で得た化合物(255mg)をエタノール(9mL)に溶解した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液(0.9mL)、鉄粉(440mg)を加え、90℃で40分間加熱した。反応溶液を放冷し、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、更にt−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンから固化し、標記化合物(151mg)を得た。
ESI−MS;m/z 426[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.63(dd,J=2.0,14.0Hz,1H),2.44−2.55(m,2H),2.92(dd,J=4.0,13.2Hz,1H),3.04−3.13(m,1H),3.39(s,3H),3.38−3.49(m,2H),3.64(brs,2H),3.86−4.00(m,3H),6.50−6.60(m,2H),6.87(dd,J=8.4,12.0Hz,1H).
[(4aS,7R,8aS)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−フルオロメチル−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例19の(11)で得た化合物(1g)のアセトニトリル(15mL)、THF(4mL)の混合液にパーフルオロブタンスルホニル フルオリド(990μL)、トリエチルアミン トリヒドロフルオリド(842μL)、トリエチルアミン(2.2mL)を順次加え室温で撹拌した。約22時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後,ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、標記化合物(307mg)を得た。
ESI−MS;m/z 399[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.69(dd,J=2.0,13.6Hz,1H),2.48−2.60(m,2H),2.85(dd,J=4.4,13.2Hz,1H),3.04−3.18(m,1H),3.85−4.08(m,3H),4.32−4.44(m,1H),4.45−4.56(m,1H),7.05−7.14(m,1H),7.14−7.21(m,1H),7.24−7.37(m,2H).
製造例20−(1)で得た化合物(307mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解し氷冷した。ここにTFA(1mL)を加えた後、室温で撹拌した。4時間後、反応液を減圧下濃縮し残渣を得た。得た残渣にTFA(1mL)を加え氷冷した。この溶液に濃硫酸(0.5mL)を加えた後、発煙硝酸(42μL)を加え1時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、クロロホルムと5N水酸化ナトリウム水溶液を注意して加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣(260mg)を得た。この残渣(260mg)をTHF(3mL)、メタノール(1mL)に溶解した後、トリエチルアミン(200μL)を加えた。ジ−t−ブチル ジカーバメート(285mg)をTHF(2mL)に溶かし、前記の溶液に加えた。18時間後、反応溶液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し、標記化合物(292mg)を得た。
ESI−MS;m/z 444[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.66−1.74(m,1H),2.27−2.48(m,1H),2.57(dd,J=2.8,13.6Hz,1H),2.72−2.88(m,1H),2.98−3.16(m,1H),3.76−4.04(m,3H),4.30−4.56(m,2H),4.45−4.56(m,1H),7.18−7.29(m,1H),8.12−8.25(m,2H).
製造例20−(2)で得た化合物(290mg)をエタノール(10mL)に溶解した。ここに飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)、鉄粉(490mg)を加え、90℃で40分間加熱した。反応溶液を放冷し、セライトろ過した。ろ液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーに供し標記化合物(186mg)を得た。
ESI−MS;m/z 414[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.58−1.72(m,1H),2.47−2.60(m,2H),2.93(dd,J=4.0,13.2Hz,1H),3.03−3.12(m,1H),3.65(brs,2H),3.87−4.03(m,3H),4.33−4.43(m,1H),4.44−4.54(m,1H),6.48−6.60(m,2H),6.83−6.92(m,1H).
(−)−[(4aS*,5R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−エチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、1−ペンテン−3−オール(15.0mL)のN−メチル−2−ピロリドン(292mL)溶液を0℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム(60%、6.42g)とブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタール(31.6g)を加え、80℃で30分攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、30%酢酸エチル/ヘプタンを用いシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にギ酸(100mL)とヒドロキシルアミン塩酸塩(15.2g)と酢酸ナトリウム(24.0g)を加え、室温で2日間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.30g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.88−0.92(m,3H),1.55−1.63(m,2H)3.59−4.36(m,3H),5.19−5.24(m,2H),5.61−5.68(m,1H),6.90−6.92(m,0.5H),7.48−7.50(m,0.5H).
製造例21−(1)で得た化合物(4.30g)を含むジクロロメタン(95.7mL)溶液に、0℃で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(53.6g)を加え、0℃で30分撹拌した。同温で反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.02g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.56−1.83(m,2H),3.74−3.78(m,2H),3.97−4.02(m,1H),4.44−4.57(m,3H).
窒素雰囲気下、−78℃で、2−ブロモフルオロベンゼン(3.62mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(5.80mL/58.0mL)溶液に、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:12.2mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロン トリフルオリド ジエチルエーテル コンプレックス(3.92mL)と製造例21−(2)で得た化合物(2.02g)を含むトルエン(20mL)溶液を滴下した。同温で40分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.39g)を得た。
ESI−MS;m/z 238[M++H].
製造例21−(3)で得た化合物(3.39g)を含む酢酸(59.8mL)溶液に、室温で亜鉛粉(9.35g)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣を含むジクロロメタン(43.2mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(2.12mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.83g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.02(t,J=8.0Hz,3H),1.57−1.61(m,2H),2.72−2.74(m,1H),2.95−2.97(m,1H),3.83−3.99(m,2H),4.40−4.43(m,1H),4.60−4.63(m,1H),7.02−7.04(m,1H),7.16−7.19(m,1H),7.26−7.28(m,1H),7.50−7.54(m,2H),7.62−7.64(m,1H),7.73−7.74(m,1H),7.85−7.88(m,2H),8.87(br,1H).
製造例21−(4)で得た化合物(4.11g)のジクロロメタン(18.0mL)溶液に、0℃でピリジン(2.15mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(3.20mL)を加え、同温で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.53g)を得た。
ESI−MS;m/z 385[M++H].
製造例21−(5)で得た化合物(3.53g)とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:3.67mL)のメタノール(23.4mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.21g)を得た。
ESI−MS;m/z 281[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.06(t,J=7.6Hz,3H),1.62−1.73(m,2H),2.62−2.75(m,2H),3.05−3.09(m,1H),3.79−3.81(m,1H),4.10−4.19(m,1H),4.57−4.59(m,1H),7.01−7.24(m,3H),7.40−7.44(m,1H).
製造例21−(6)で得た化合物(1.21g)の濃硫酸(21.6mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(215μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物(1.41g)を得た。
ESI−MS;m/z 326[M++H].
製造例21−(7)で得た化合物(1.34g)をジクロロメタン(20.4mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(2.41mL)とジ−tert−ブチルジカルボナート(1.88g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.41g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.06(t,J=7.6Hz,3H),1.52(s,9H),1.52−1.65(m,2H),2.66−2.70(m,2H),2.91−2.93(m,1H),3.78−3.79(m,1H),4.25−4.26(m,1H),4.46−4.48(m,1H),7.20−7.22(m,1H),8.21−8.29(m,2H).
製造例21−(8)で得た化合物(1.41g)のエタノール(33.1mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(3.1mL)と鉄粉(1.48g)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(920mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.06(t、J=7.6Hz,3H),1.46−1.71(m,2H),1.49(s,9H),2.63−2.67(m,1H),2.84−2.85(m,1H),3.07−3.09(m,1H),3.62(br,2H),3.81−3.83(m,1H),4.27−4.28(m,1H),4.49−4.51(m,1H),6.55−6.63(m,2H),6.84−6.89(m,1H).
製造例21−(9)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間19〜25分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体920mgから標記化合物(365mg;>99%ee)を得た。
(−)−[(4aS*,5R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
窒素雰囲気下、3−ブテン−2−オール(5.00g)のN−メチル−2−ピロリドン(70.0mL)溶液を0℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム(60%、3.33g)とブロモアセトアルデヒド ジエチルアセタール(15.0g)を加え、60℃で30分攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にギ酸(30.0mL)と水(10.0mL)を加え、室温にて30分攪拌した。反応液に同温でヒドロキシルアミン塩酸塩(5.78g)と酢酸ナトリウム(11.4g)を加え、室温で5日間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.29g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.26−1.29(m,3H),3.85−4.36(m,3H),5.17−5.24(m,2H),5.68−5.77(m,1H),6.90(t,J=3.6Hz,0.5H),7.49(t,J=6.0Hz,0.5H).
製造例22−(1)で得た化合物(7.55g)を含むジクロロメタン(168mL)溶液に、0℃で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(87.1g)を滴下し、0℃で30分撹拌した。同温で反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.95g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J=5.6Hz,3H),3.75−3.80(m,2H),3.90−4.00(m,1H),4.40−4.57(m,3H).
窒素雰囲気下、−78℃で、2−ブロモフルオロベンゼン(1.79mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(2.88mL/28.8mL)溶液に、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:6.05mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(1.94mL)と製造例22−(2)で得た化合物(1.00g)を含むトルエン(10mL)溶液を滴下した。同温で1時間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.60g)を得た。
ESI−MS;m/z 224[M++H].
製造例22−(3)で得た化合物(1.60g)を含む酢酸(30.0mL)溶液に、室温で亜鉛粉(4.69g)を加えた。反応液を室温で17時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.57g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(d,J=6.4Hz,3H),2.20−2.22(m,1H),3.76−3.86(m,2H),4.04−4.10(m,1H),4.31−4.38(m,2H),7.06−7.26(m,3H),7.45−7.49(m,1H).
製造例22−(4)で得た化合物(1.57g)を含むジクロロメタン(21.0mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(1.25g)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.43g)を得た。
ESI−MS;m/z 389[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(d,J=6.0Hz,3H),2.61−2.62(m,1H),2.85−2.86(m,1H),3.95−4.07(m,2H),4.41−4.44(m,1H),4.68(d,J=10Hz,1H),7.00−7.30(m,3H),7.52(t,J=8.0Hz,2H),7.62−7.72(m,2H),7.85−7.87(m,2H),8.88(br,1H).
製造例22−(5)で得た化合物(1.43g)のピリジン(7.0mL)溶液に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.55mL)を加え、同温で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(780mg)を得た。
ESI−MS;m/z 371[M++H].
製造例22−(6)で得た化合物(3.02g)とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:3.14mL)のメタノール(20mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(980mg)を得た。
ESI−MS;m/z 267[M++H].
製造例22−(7)で得た化合物(980mg)の濃硫酸(36.6mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(199μL)を滴下した。同温で反応液を30分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し標記化合物(1.02g)を得た。
ESI−MS;m/z 312[M++H].
製造例22−(8)で得た化合物(1.02g)をジクロロメタン(15.5mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(1.83mL)とジ−tert−ブチルジカルボナート(1.43g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.68g)を得た。
ESI−MS;m/z 412[M++H].
製造例22−(9)で得た化合物(1.15g)のエタノール(27mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(2.7mL)と鉄粉(1.25g)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.01g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.39−1.50(m,3H),1.50(s,9H),2.64−2.74(m,2H),3.08−3.12(m,1H),3.61(br,2H),3.82−3.84(m,1H),4.43−4.56(m,2H),6.58−6.60(m,2H),6.84−6.89(m,1H).
製造例22−(10)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=9:1,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間19〜30分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体1.01gから標記化合物(363mg;>99%ee)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(d,J=6.0Hz,3H),1.51(s,9H),2.64−2.68(m,1H),2.73−2.75(m,1H),3.08−3.12(m,1H),3.62(br,2H),3.82−3.85(m,1H),4.42−4.45(m,1H),4.54−4.56(m,1H),6.55−6.62(m,2H),6.84−6.89(m,1H).
[(4aS*,5S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル及び(±)−[(4aS*,5R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
1,4−ブタンジオール(58.8mL)を含むDMF(60.0mL)溶液に、室温でイミダゾール(6.77g)を加え、tert−ブチルジメチルシリル クロリド(10.0g)のジクロロメタン(5.0mL)溶液を滴下し、同温で3時間撹拌した。反応液にジエチルエーテルと水を加え、有機層を分配し、水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(13.4g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07(s,6H)、0.90(s,9H),1.62−1.68(m,4H),3.64−3.69(m,4H).
製造例23−(1)で得た化合物(13.3g)を含むジクロロメタン(162mL)溶液に、0℃でジメチルスルホキシド(23.1mL),N,N−ジイソプロピルエチルアミン(45.4mL),三酸化硫黄−ピリジン錯体(36.3g)を加え、同温で20分撹拌した。同温で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテルと2規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(12.0g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.05(s,6H)、0.89(s,9H),1.83−1.89(m,2H),2.49−2.62(m,2H),3.64−3.67(m,2H),9.79(t,J=1.6Hz,1H).
製造例23−(2)で得た化合物(12.0g)を含むTHF(138mL)溶液に、−78℃でビニルマグネシウム クロライド/THF溶液(1.38M、51.6mL)を滴下し、0℃で10分撹拌した。同温で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと2規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(13.5g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.07(s,6H)、0.90(s,9H),1.63−1.66(m,4H),3.65−3.68(m,2H),4.15−4.17(m,1H),5.09−5.11(m,1H),5.22−5.27(m,1H),5.85−5.87(m,1H).
製造例23−(3)で得た化合物(13.5g)を含むN−メチル−2−ピロリドン(146mL)溶液に、0℃でヨウ化メチル(10.9mL)と水素化ナトリウム(60%、2.34g)を加え、60℃で30分撹拌した。0℃で反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液とジエチルエーテルを加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物をシリカゲルで濾別し、濾液を濃縮し残渣を得た。メタノール(135mL)に0℃で塩化アセチル(15mL)を滴下し、先の残渣に加えた。この反応液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.52g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.64−1.68(m,4H),3.29(s,3H),3.55−3.65(m,3H),5.18−5.23(m,2H),5.63−5.72(m,1H).
製造例23−(4)で得た化合物(5.52g)を含むジクロロメタン(84.8mL)溶液に、0℃でジメチルスルホキシド(12.0mL),N,N−ジイソプロピルエチルアミン(29.5mL),三酸化硫黄−ピリジン錯体(20.2g)を加え、同温で20分撹拌した。同温で反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にジエチルエーテルと2規定塩酸水溶液を加え、有機層を分配し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、標記化合物(3.85g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.84−1.91(m,2H),2.50−2.53(m,2H),3.26(s,3H),3.54−3.57(m,1H),5.20−5.25(m,2H),5.61−5.70(m,1H),9.76(t,J=1.6Hz,1H).
製造例23−(5)で得た化合物(3.85g)を含むメタノール(60.0mL)溶液に、室温で酢酸ナトリウム(4.92g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.13g)を加え、同温で3時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮し標記化合物(3.40g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75−1.82(m,2H),2.26−2.31(m,1H),2.42−2.48(m,1H),3.27−3.29(m,3H),3.52−3.58(m,1H),5.20−5.25(m,2H),5.61−5.71(m,1H),6.75(t,J=5.6Hz,0.5H),7.43(t,J=5.2Hz,0.5H).
製造例22−(2)に準じ、製造例23−(6)で得た化合物(3.40g)から標記化合物(1.30g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.18−2.70(m,5H),3.26−3.28(m,3H),3.42−3.79(m,1H),3.96−4.20(m,1H),4.35−4.68(m,1H).
窒素雰囲気下、−78℃で、2−ブロモフルオロベンゼン(2.09mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(3.36mL/33.6mL)溶液に、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:7.07mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(2.27mL)と製造例23−(7)で得た化合物(1.30g)を含むトルエン(10mL)溶液に、を滴下した。同温で40分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮し、室温で酢酸(31.0mL)と亜鉛粉(5.02g)を加えた。反応液を室温で4時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(1.41g)を得た。
ESI−MS;m/z 240[M++H].
製造例23−(8)で得た化合物(1.41g)を含むジクロロメタン(19.6mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(0.871mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘプタンに溶解させ、シリカゲルで濾過し、濃縮し、−78℃でジクロロメタン(24.0mL)、ピリジン(1.16mL)トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.20mL)を加え、同温で30分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.71g)を得た。
ESI−MS;m/z 385[M++H].
製造例22−(7)の方法に準じ、製造例23−(9)で得た化合物(1.71g)から標記化合物(681mg)を得た。
ESI−MS;m/z 281[M++H].
製造例22−(8)の方法に準じ、製造例23−(10)で得た化合物(681mg)から標記化合物(506mg)を得た。
ESI−MS;m/z 326[M++H].
製造例22−(9)の方法に準じ、製造例23−(11)で得た化合物(506mg)から高極性標記化合物(283mg)と低極性標記化合物(135mg)を得た。
高極性標記化合物([(4aS*,5S*,7aS*)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.87−2.10(m,5H),2.66−2.90(m,2H),3.41(s,3H),4.10−4.15(m,1H),7.20−7.26(m,1H),8.18−8.21(m,2H).
低極性標記化合物([(4aS*,5R*,7aS*)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−5−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),1.81−2.45(m,5H),2.88−3.01(m,2H),3.41(s,3H),4.11−4.13(m,1H),7.20−7.26(m,1H),8.19−8.28(m,2H).
製造例22−(10)の方法に準じ、製造例23−(12)で得た高極性化合物(283mg)から標記化合物(244mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),1.52−2.15(m,5H),2.75−3.00(m,2H),3.40(s,3H),4.10−4.15(m,1H),6.54−6.57(m,2H),6.83−6.86(m,1H).
製造例22−(10)の方法に準じ、製造例23−(12)で得た低極性化合物(100mg)から標記化合物(79.0mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),1.57−2.20(m,4H),2.45−2.49(m,1H),2.86−3.03(m,3H),3.32(s,3H),3.98−4.00(m,1H),6.54−6.55(m,2H),6.83−6.88(m,1H).
製造例23−(13)で得た化合物(50mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1−0:1(グラジエント、30分間),流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間14〜20分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体244mgから標記化合物(89mg;>99%ee)を得た。
[(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシメチル−4,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
トリメチルスルホニウム ヨージド(50.0g)のトルエン(200mL)溶液をDean−Starkトラップを用い1時間加熱還流し、濃縮した。残渣をTHF(444mL)に溶解させ、−15℃でn−BuLi/へキサン溶液(2.6M:94.0mL)を滴下した。同温で30分間撹拌した後、(S)−グリシジル メチル エーテル(7.31mL)を滴下し、室温で14時間撹拌した。反応液に0℃で水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.30g)を得た。
製造例24−(1)で得た化合物(5.00g)のN−メチル−2−ピロリドン(98.0mL)溶液を0℃に冷却した。同温で、反応液に水素化ナトリウム(60%、2.16g)とブロモアセトアルデヒド ジエチル アセタール(8.86g)を加え、100℃で2時間攪拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.82g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19−1.26(m,6H),3.37(s,3H),3.38−4.00(m,9H),4.63−4.67(m,1H),5.25−5.35(m,2H),5.70−5.74(m,1H).
製造例24−(2)で得た化合物(5.82g)にギ酸(35.1mL)とヒドロキシルアミン塩酸塩(2.83g)と酢酸ナトリウム(4.46g)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.00g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.34−3.51(m,4H),3.93−4.23(m,3H),4.33−4.46(m,1H),5.31−5.38(m,2H),5.69−5.78(m,1H),6.98(t,J=3.6Hz,0.5H),7.53(t,J=4.8Hz,0.5H).
製造例22−(2)に準じ、製造例24−(3)で得た化合物(2.00g)から標記化合物(870mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.38−3.55(m,4H),3.41(s,3H),3.97−4.13(m,2H),4.48−4.58(m,2H).
製造例22−(3)に準じ、製造例24−(4)で得た化合物(870mg)から標記化合物(940mg)を得た。
ESI−MS;m/z 254[M++H].
製造例22−(4)に準じ、製造例24−(5)で得た化合物(940mg)から標記化合物(850mg)を得た。
ESI−MS;m/z 256[M++H].
製造例22−(5)に準じ、製造例24−(6)で得た化合物(850mg)から標記化合物(1.22g)を得た。
ESI−MS;m/z 441[M++Na].
製造例24−(7)で得た化合物(1.22g)のジクロロメタン(5.80mL)溶液に、−78℃でピリジン(0.66mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.983mL)を加え、0℃で10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルとヘプタンを用いてシリカゲルで濾過し、減圧下濃縮した。残渣にナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:1.08mL)のメタノール(7.00mL)溶液を、2.5時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(231mg)を得た。
ESI−MS;m/z 297[M++H].
製造例22−(8)に準じ、製造例24−(8)で得た化合物(231mg)から標記化合物(211mg)を得た。
ESI−MS;m/z 342[M++H].
製造例22−(9)に準じ、製造例24−(9)で得た化合物(211mg)から標記化合物(144mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),2.68−2.77(m,1H),2.88−2.93(m,2H),3.39(s,3H),3.44−3.62(m,2H),3.97−3.99(m,1H),4.46−4.52(m,2H),7.14−7.17(m,1H),8.21−8.30(m,2H).
製造例22−(10)に準じ、製造例24−(10)で得た化合物(114mg)から標記化合物(86mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50(s,9H),2.72−2.76(m,1H),3.12−3.13(m,2H),3.56(s,3H),3.58−3.65(m,2H),3.81−3.82(m,1H),4.49−4.51(m,2H),6.56−6.63(m,2H),6.84−6.89(m,1H).
[(4aS,5S,7aS)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−フルオロメチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
トリメチルスルホニウム ヨージド(96.8g)のTHF(800mL)溶液に−30℃でn−BuLi/へキサン溶液(2.6M:182mL)を滴下した。−20℃で20分撹拌した後、同温で(S)−トリチル グリシジル エーテル(50.0g)を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(52.0g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.09−3.13(m,1H),3.20−3.23(m,1H),4.26−4.29(m,1H),5.14−5.32(m,2H),5.76−5.84(m,1H),7.23−7.45(m,15H).
製造例25−(1)で得た化合物(25.5g)を含むN−メチル−2−ピロリドン(210mL)溶液に、0℃で水素化ナトリウム(60%、6.18g)とブロモ酢酸エチル(17.1mL)を加え、50℃で18時間撹拌し、100℃で1時間撹拌した。反応液に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(15.5g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(t,J=7.2Hz,3H),3.13−3.17(m,1H),3.31−3.35(m,1H),3.98−4.27(m,5H),5.28−5.33(m,2H),5.74−5.76(m,1H),7.20−7.47(m,15H).
製造例25−(2)で得た化合物(15.5g)を含むジクロロメタン(74.0mL)溶液に、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(1.0M:55.2mL)を滴下した。同温で30分間撹拌し、反応液に2規定塩酸水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣にメタノール(70.0mL)と酢酸ナトリウム(6.04g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(3.84g)を室温で加え、同温で15分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11.3g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.08−3.12(m,1H),3.24−3.26(m,1H),3.81−4.42(m,4H),5.23−5.30(m,2H),5.70−5.72(m,1H),6.95−6.96(m,0.5H),7.21−7.47(m,15H),7.52−7.53(m,0.5H).
製造例25−(3)で得た化合物(11.3g)を含むジクロロメタン(100mL)溶液に、0℃で5%次亜塩素酸ナトリウム水溶液(52.2mL)を滴下し、0℃で30分撹拌した。同温で反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(5.20g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.21−3.35(m,1H),3.37−3.40(m,1H),3.93−4.07(m,3H),4.47−4.57(m,3H),7.23−7.42(m,15H).
窒素雰囲気下、−78℃で、2−ブロモフルオロベンゼン(2.93mL)を含むテトラヒドロフラン/トルエン(10.8mL/108mL)溶液に、n−ブチルリチウム/ヘキサン溶液(2.60M:10.4mL)を滴下した。同温で、反応液を10分間撹拌した。同温で反応液にボロントリフルオリド ジエチルエーテルコンプレックス(3.33mL)と製造例25−(4)で得た化合物(5.20g)を含むトルエン(50mL)溶液を滴下した。同温で40分間撹拌後、反応液に塩化アンモニウム水を加え、室温に昇温させた。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(6.23g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.24−3.49(m,3H),3.91−3.98(m,2H),4.07−4.35(m,3H),7.00−7.62(m,19H).
製造例25−(5)で得た化合物(6.22g)を含む酢酸(50.0mL)溶液に、室温で亜鉛粉(8.44g)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。不溶物をセライト上で濾別し、濾液を濃縮した。残渣に、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.10g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.63−2.65(m,1H),3.24−3.31(m,2H),3.61−3.65(m,1H),3.92−3.97(m,2H),4.15−4.26(m,1H),4.37−4.41(m,1H),7.00−7.52(m,19H).
製造例25−(6)で得た化合物(4.10g)を含むジクロロメタン(16.0mL)溶液に、ベンゾイル イソチオシアナート(1.37mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をカラムシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.32g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.19−3.36(m,3H),3.79−4.05(m,3H),4.57−4.58(m,2H),7.03−7.89(m,24H),8.89(br,1H).
製造例25−(7)で得た化合物(4.32g)のジクロロメタン(27.7mL)溶液に0℃でピリジン(2.01mL)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.25mL)を加え、同温で20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.52g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.65−2.69(m,1H),3.15−3.19(m,1H),3.32−3.47(m,3H),4.08−4.10(m,1H),4.55−4.58(m,2H),7.11−7.52(m,22H),8.15−8.17(m,2H).
製造例25−(8)で得た化合物(3.52g)にギ酸(15.0mL)とジエチルエーテル(15.0mL)を室温で加え、同温で8時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ギ酸(20mL)を室温で加え、同温で15時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、トリエチルアミン/メタノール溶液(10%:20.0mL)を室温で加え、30分間加熱還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルと飽和食塩水を加え、有機層を分配し無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.72g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.80−2.84(m,1H),3.25−3.29(m,1H),3.40−3.44(m,1H),3.73−3.77(m,1H),3.94−3.98(m,1H),4.08−4.11(m,1H),4.13−4.57(m,2H),7.12−7.53(m,7H),8.14−8.16(m,2H).
製造例25−(9)で得た化合物(1.62g)のアセトニトリル(16.2mL)溶液に0℃でトリエチルアミン(3.52mL)とトリエチルアミン 三フッ化水素塩(1.37mL)とパーフルオロブタンスルホニル フルオリド(1.45mL)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(920mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.81−2.85(m,1H),3.28−3.31(m,1H),3.41−3.43(m,1H),4.05−4.07(m,1H),4.55−4.74(m,4H),7.12−7.54(m,7H),8.12−8.14(m,2H).
製造例25−(10)で得た化合物(970mg)とナトリウムメトキシド(28%メタノール溶液:0.965mL)のメタノール(6.43mL)溶液を、14時間加熱還流した。反応液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(310mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.76−2.80(m,1H),3.00−3.04(m,1H),3.09−3.13(m,1H),3.85−3.88(m,1H),4.47−4.63(m,4H),7.00−7.16(m,2H),7.27−7.44(m,2H).
製造例25−(11)で得た化合物(310mg)の濃硫酸(5.53mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(55μL)を滴下した。同温で反応液を10分撹拌後、氷水に注いだ。反応混合物を5規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。混合物を酢酸エチルで二度抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をジクロロメタン(5.40mL)に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン(0.602mL)とジ−tert−ブチル ジカルボナート(471mg)を加え、反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(419mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.56(s,9H),2.70−2.74(m,1H),2.96−2.99(m,1H),3.18−3.19(m,1H),3.84−3.85(m,1H),4.47−4.70(m,4H),7.22−7.24(m,1H),8.20−8.31(m,2H).
製造例25−(12)で得た化合物(419mg)のエタノール(10mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水溶液(1.0mL)と鉄粉(436mg)を加えた。反応液を30分間加熱還流した後、室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物を濾別した。ろ液に酢酸エチルと水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(291mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),3.10−3.21(m,2H),3.62(br,1H),3.85−3.86(m,1H),4.15−4.66(m,4H),6.56−6.62(m,2H),6.85−6.92(m,1H).
3−エトキシ−5−ヘキセン−1−オールの合成
水素化ナトリウム(60%、1.85g)のTHF(40mL)懸濁液に1−(tert−ブチル−ジフェニルシラニルオキシ)−5−ヘキセン−3−オール(Tetrahedron,57,4023−4034(2001))(5.0g)とヨウ化エチル(2.03mL)のTHF(10mL)溶液を50℃で10分かけて滴下した。反応液を50℃で1時間攪拌した。この溶液に50℃でヨウ化エチル(6.0mL)を加え、60℃で1.5時間攪拌した。反応液を室温に戻し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.1g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05(s,9H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)1.66−1.80(m,2H),2.22−2.30(m,2H),3.36−3.86(m,5H),5.00−5.10(m,2H),5.74−5.88(m,1H),7.30−7.46(m,6H),7.60−7.74(m,4H).
tert−ブチル−(3−エトキシ−5−ヘキセニルオキシ)ジフェニルシラン(4.1g)のTHF(40mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(1MTHF溶液、13mL)を室温で加え、1時間攪拌した。反応液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.1g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(t,J=7.2Hz,3H)1.68−1.82(m,2H),2.22−2.44(m,2H),2.70(s,1H),3.36−3.88(m,5H),5.00−5.16(m,2H),5.70−5.90(m,1H).
(3aR*,5S*,6aS*)−5−エトキシ−6a−(2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)−5−エトキシ−6a−(2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
低極性標記化合物((3aR*,5S*,6aS*)−5−エトキシ−6a−(2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール)
ESI−MS;m/z 252[M++H].
高極性標記化合物((3aR*,5R*,6aS*)−5−エトキシ−6a−(2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール)
ESI−MS;m/z 252[M++H].
[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−エトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル((+)体および(−)体)の合成
(3aR*,5R*,6aS*)−5−エトキシ−6a−(2−フルオロフェニル)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(540mg)の酢酸(15mL)溶液に亜鉛(3.68g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、亜鉛をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(540mg)を得た。
ESI−MS;m/z 254[M++H].
前工程で合成したアミン(540mg)のジクロロメタン(9mL)溶液にベンゾイル イソチオシアネート(0.345mL)を加え室温で12時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(180mg)を得た。
ESI−MS;m/z 439[M++Na].
前工程で得たチオウレア(180mg)のメタノール(20mL)−濃塩酸(0.7mL)溶液を3時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、環化体(94mg)を得た。この環化体のメタノール(10mL)溶液に、DBU(0.2mL)を加え、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(69mg)を得た。
ESI−MS;m/z 295[M++H].
前工程で得た環化体を製造例12の工程(4)−(5)の方法に準じて処理し、標記(−)化合物を得た。光学分割は、ダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で行った。保持時間7から10分の成分を集め、標記(+)体を得た。保持時間16から19分の成分を集めて標記(−)体を得た。実施例におけるキラル体の合成には(−)体を用いた。
(−)体の物性値は以下のとおりである。
旋光性(−)
ESI−MS;m/z 410[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21(t,J=7.2Hz,3H),1.52(s,9H),1.90−2.05(m,1H),2.25−2.45(m,2H),2.60−2.75(m,2H),3.03(dd,J=3.6,13.6Hz,1H),3.25−3.35(m,1H),3.46(q,J=7.2Hz,2H),3.62(brs,2H),4.10−4.20(m,1H),6.51−6.58(m,2H),6.86(dd,J=8.0,12.0Hz,1H).
(±)−[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−エトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
ESI−MS;m/z 410[M++H].
(−)−[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−ブトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
1−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−5−ヘキセン−3−オールとヨウ化ブタンを製造例26から製造例29の方法に準じて処理することにより、以下の化合物を得た。
ESI−MS m/z 438[M++H]
(±)−[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−ブトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
1−(tert−ブチルジフェニルシラニルオキシ)−5−ヘキセン−3−オールとヨウ化ブタンを製造例26から製造例29の方法に準じて処理することにより、以下の化合物を得た。
(3aR*,5S*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール及び(3aR*,5R*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールの合成
低極性標記化合物((3aR*,5S*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール);1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00−2.20(m,2H),2.20−2.40(m,2H),3.02(brs,1H),3.31(q,J=7.6Hz,1H),3.73(t,J=7.6Hz,1H),4.30(s,1H),4.30−4.55(m,2H),4.39(t,J=8.0Hz,1H),6.03(s,1H),6.90−8.00(m,7H).
高極性標記化合物((3aR*,5R*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−(3,4−ジフルオロベンジル)オキシ−ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール);1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00−2.28(m,2H),2.32(dd,J=8.8,13.6Hz,1H),2.41(dd,J=5.6,13.6Hz,1H),3.30−3.45(m,1H),3.73(brs,1H),4.13(brs,1H),4.25−4.40(m,1H),4.44(s,2H),6.94−7.32(m,6H),7.56−7.66(m,1H).
[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(3aR*,5S*,6aS*)−6a−(2−フルオロフェニル)−5−(3,4−ジフルオロベンジルオキシ)ヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾール(620mg)の酢酸(25mL)溶液に亜鉛(3.0g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加え、亜鉛をろ去した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(630mg)を得た。
ESI−MS;m/z 352[M++H].
前工程で合成したアミン(630mg)のジクロロメタン(20mL)溶液にベンゾイル イソチオシアネート(0.362mL)を加え室温で12時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(550mg)を得た。
ESI−MS;m/z 537[M++Na].
前工程で合成したチオウレア(550mg)のメタノール(50mL)溶液に濃塩酸(1.7mL)を加え、3時間加熱還流した。反応液を放冷後、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(480mg)を得た。
ESI−MS;m/z 497[M++H].
前工程で得たアミド体(135mg)の濃塩酸(20mL)溶液を4時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をTHF(3.3mL)に溶かし、トリエチルアミン(0.0525mL)とジ−tert−ブチル ジカーバメート(49.3mg)を加え、この反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(64mg)を得た。
ESI−MS;m/z 367[M++H].
[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル((+)体および(−)体)の合成
[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(51mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファー トリフルオリド(0.0564mL)を0℃で加え、0℃で1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮し、標記化合物(51mg)を得た。
ESI−MS;m/z 369[M++H].
前工程で得たtert−ブチルエステル(51mg)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に室温でTFA(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間攪拌した。反応液を冷却した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、アミン体(34mg)を得た。このアミン体(34mg)の濃硫酸(1.5mL)溶液に0℃で発煙硝酸(4.48μL)を加え、0℃で30分攪拌した。反応液を5N−水酸化ナトリウム水溶液−氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物のTHF(5mL)溶液にトリエチルアミン(44.2μL)とジ−tert−ブチル ジカーボネート(41.6mg)を室温で加え、混合物を室温で12時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、反応液を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(27mg)を得た。
ESI−MS;m/z 414[M++H].
前工程で得たニトロ体(27mg)と鉄(60mg)のエタノール(1.25mL)−飽和塩化アンモニウム水溶液(0.1mL)を87℃で30分間攪拌した。反応液を室温に戻した後、鉄をろ去した。ろ液を水−酢酸エチルに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物(23mg)を得た。
ESI−MS;m/z 384[M++H].
(±)−[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(46mg)をダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間15から20分の成分を15mg得た。また、保持時間28から33分の成分を11mg得た。
実施例におけるキラル体の合成には保持時間28から33分から得られる化合物を用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),2.10−2.30(m,1H),2.30−2.55(m,2H),2.73(d,J=13.2Hz,1H),2.92(dd,J=14.4,32.4Hz,1H),3.05(d,J=13.2Hz,1H),3.33(brs,1H),3.63(brs,2H),5.02−5.45(m,1H),6.45−6.60(m,2H),6.80−6.95(m,1H).
[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
ESI−MS;m/z 367[M++H].
(−)−[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(−)体の物性値は以下のとおりである。
旋光性(−)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),2.10−2.60(m,3H),2.70(d,J=12.0Hz,1H),2.75−3.10(m,3H),3.64(brs,2H),5.20−5.50(m,1H),6.45−6.65(m,2H),6.75−6.90(m,1H).
[(4aR*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6,6−ジフルオロ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
オキサリル クロリド(0.0169mL)のジクロロメタン(5mL)溶液に−55℃でジメチルスルホキシド(0.014mL)を滴下し、−70℃で10分間攪拌した。この溶液に製造例33で得たアルコール(48mg)のジクロロメタン(5mL)溶液を−60℃で滴下し、−60℃で15分間攪拌した。この溶液に−60℃でトリエチルアミン(0.128mL)を滴下し、反応液を−60℃から室温で30分攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(28mg)を得た。
ESI−MS;m/z 365[M++H].
前工程で得たケトン体(281mg)のジクロロメタン(3mL)溶液に[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファー トリフルオリド(1.42mL)を室温で加え、室温で12時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(50mg)を得た。
ESI−MS;m/z 387[M++H].
製造例37(2)で得たジフルオロ体を製造例34(2)から(4)の方法に準じて処理し、標記化合物を得た。光学分割は、ダイセル製CHIRALPAKTM ADH(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で行った。実施例におけるキラル体の合成には保持時間18.5から21分から得られる化合物を用いた。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),2.30−2.76(m,4H),2.98(d,J=13.2Hz,1H),3.10−3.30(m,2H),3.63(brs,2H),6.50(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),6.53−6.63(m,1H),6.87(dd,J=8.4,12.0Hz,1H).
ジ tert−ブチル[(4aR*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]イミドジカルボネートの合成
製造例3(6)で得た[(4aR*,7aS*)−7a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(350mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、N,N−ジメチルアミノピリジン(721mg)とジ−tert−ブチル ジカーボネート(1.03g)を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(580mg)を得た。
ESI−MS;m/z 496[M++H].
前工程で得たジイミド体(630mg)と鉄(945mg)のエタノール(10mL)−飽和塩化アンモニウム水溶液(1mL)を87℃で30分間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルに注ぎ、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(380mg)を得た。
ESI−MS;m/z 466[M++H].
5−シクロプロピルエチニルピリジン−2−カルボン酸の合成
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル(95.5mg)のジイソプロピルアミン(2mL)溶液に、室温にて、シクロプロピルアセチレン(73.7μL)、ヨウ化銅(3.16mg)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(9.59mg)を加え、室温にて17時間5分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(19.4mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.86−0.90(m,2H),0.91−0.97(m,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H),1.47−1.54 (m,1H),4.47(q,J=7.2Hz,2H),7.77(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.04(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),8.70(dd,J=2.0,0.8Hz,1H).
前工程で得られた化合物(19.4mg)のエタノール(500μL)溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液(36.6μL)を加え、室温にて40分撹拌した。反応液に、5M塩酸(36.6μL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(18.7mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.87−0.92(m,2H),0.94−1.00(m,2H),1.48−1.55(m,1H),7.86(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.13(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),8.56(dd,J=2.0,1.1Hz,1H).
5−チアゾール−2−イル−ピリジン−2−カルボン酸の合成
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル(100mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に2−トリブチルスタニルチアゾール(325mg)およびビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(25mg)を加えた。窒素置換した後100℃で8時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去することで標記化合物(10mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(t,J=7.2Hz,3H),4.52(q,J=7.2,2H),7.50(d,J=3.2Hz,1H),7.99(d,J=3.2Hz,1H),8.22(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.39(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),9.31(dd,J=0.8,2.2Hz,1H).
前工程で得られた化合物(10mg)のエタノール(250μL)溶液に、室温にて、5M水酸化ナトリウム水溶液(17.1μL)を加え、35分撹拌した。反応液に5M塩酸(17.1μL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(8.6mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(d,J=3.2Hz,1H),8.02(d,J=3.2Hz,1H),8.30−8.34(m,1H),8.46−8.51(m,1H),9.22−9.24(m,1H).
5−シクロプロピルピリジン−2−カルボン酸の合成
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(100mg)のトルエン(2mL)と水(100μL)の混合溶液に、シクロプロピルボロン酸(43.2mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(10.9mg)、酢酸パラジウム(4.34mg)および、リン酸カリウム(288mg)を加え、100℃にて、9時間30分撹拌した。室温に戻し、反応液に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(11.6mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.76−0.82(m,2H),1.08−1.14(m,2H),1.63(s,9H),1.91−2.00(m,1H),7.36(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H),8.51(d,J=2.4Hz,1H).
前工程で得られた化合物(11.6mg)のトリフルオロ酢酸(333μL)とジクロロメタン(666μL)の混合溶液を、室温にて2時間20分静置した。反応液を減圧下濃縮することで標記化合物(16.6mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.95−1.03(m,2H),1.31−1.41(m,2H),2.08−2.20(m,1H),7.94(brd,J=8.0Hz,1H),8.33(brd,J=8.0Hz,1H),8.65(brs,1H).
5−メチルスルファニルピラジン−2−カルボン酸の合成
5−クロロピラジン−2−カルボン酸 メチルエステル(87mg)のヘキサメチル亜リン酸トリアミド(1mL)溶液に、室温にて、ナトリウム メタンチオレート(44.6mg)を加え、13時間30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(6.8mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.63(s,3H),4.02(s,3H),8.53(d,J=1.4Hz,1H),9.07(d,J=1.4Hz,1H).
前工程で得た化合物(6.8mg)のテトラヒドロフラン(500μL)溶液に、室温にてカリウム トリメチルシラノレート(6.15mg)を加え、1時間撹拌した。反応液に水と酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(6.6mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.67(s,3H),8.49(brs,1H),9.17(brs,1H).
5−(3−メトキシプロピン−1−イル)ピリジン−2−カルボン酸の合成
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(423mg)のテトラヒドロフラン(10.6mL)溶液にビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(82.4mg)、ヨウ化銅(22.3mg)、メチルプロパルギルエーテル(828μL)および、トリエチルアミン(1.9mL)を加え、室温にて、19時間50分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(88.1mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.47(s,3H),4.02(s,3H),4.36(s,2H),7.88(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),8.10(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),8.78(dd,J=2.0,0.8Hz,1H).
前工程で得た化合物(33mg)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液にカリウム トリメチルシリルシラノレート(26.9mg)を加え、室温にて、1時間20分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水とジエチルエーテルを加え、水層を分配した。水層に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥剤を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、標記化合物(25.4mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.48(s,3H),4.37(s,2H),7.97(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),8.19(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),8.66(dd,J=1.8,0.8Hz,1H).
(−)−[(4aS*,5S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−フルオロメチル−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
トリメチルスルホニウムヨージド(19.9g)のテトラヒドロフラン(300mL)溶液に、−25℃にて、2.64Mノルマルブチルリチウムヘキサン溶液(35.7mL)を加えた。同温度で、30分間撹拌した。同温度にて、反応液にベンジルグリシジルエーテル(5.00mL)を加えた後、2時間50分かけて室温に昇温させた。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(6.98g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.44(d,J=3.6Hz,1H),3.38(dd,J=9.6,8.0Hz,1H),3.55(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),4.32−4.40(m,1H),4.58(s,2H),5.18−5.23(m,1H),5.33−5.40(m,1H),5.79−5.89(m,1H),7.28−7.40(m,5H).
前工程で得た化合物(720mg)のトリフルオロ酢酸(12mL)と硫酸(6mL)の混合溶液に、0℃にて、発煙硝酸(121μL)を加え、1時間撹拌した。反応液を氷中に注ぎ込み、0℃にて2M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物(908mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.68−1.77(m,1H),2.56−2.67(m,1H),2.73−2.79(m,2H),2.90−3.00(m,1H),3.67−3.75(m,1H),3.77−3.92(m,3H),3.93−4.00(m,1H),7.19−7.26(m,1H),8.16−8.22(m,1H),8.24−8.28(m,1H).
前工程で得た化合物(908mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.16g)とトリエチルアミン(1.48mL)を加え、室温にて、5時間30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(454mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.63−1.71(m,1H),2.55−2.77(m,3H),2.97−3.08(m,1H),3.67−4.02(m,5H),7.21−7.27(m,1H),8.14−8.24(m,2H).
前工程で得た化合物(398mg)のジクロロメタン(20mL)溶液に、−78℃にて[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファートリフルオリド(500μL)を加え、同温度にて30分撹拌した。その後、0℃にて30分、室温にて4時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(414mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.62−1.71(m,1H),2.56−2.80(m,3H),3.05−3.16(m,1H),3.64−4.03(m,3H),4.55−4.75(m,2H),7.22−7.28(m,1H),8.15−8.24(m,2H).
前工程で得た化合物(33mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3、流速8mL/分)で光学分割し、保持時間20〜27分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体364mgから標記化合物(174mg;>99%ee)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.58−1.66(m,1H),2.62−2.69(m,1H),2.75−2.86(m,1H),2.89−2.96(m,1H),3.08−3.15(m,1H),3.66(brs,2H),3.78−4.04(m,3H),4.65(dd,J=47.6,2.8Hz,2H),6.52−6.61(m,2H),6.85−6.93(m,1H).
[(4aS*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−トリフルオロメトキシフェニル)−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
本製造例45−(1)から(3)は製造例22−(3)から(5)に準じて合成した。但し、2−ブロモフルオロベンゼンの代わりに1−ブロモ−2−トリフルオロメトキシベンゼンを用いた。
前工程で得た化合物(286mg)のジクロロメタン(6.41mL)溶液に、室温にて、四臭化炭素(542mg)とトリフェニルホスフィン(429mg)を加え4時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(52.4mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.65−1.75(m,1H),2.55−2.64(m,1H),2.77−2.95(m,2H),3.25−3.35(m,1H),3.80−4.03(m,4H),7.27−7.55(m,7H),8.22−8.27(m,2H).
本製造例45−(5)は製造例19−(9)に準じて合成し、本製造例45−(6)、(7)、(8)は製造例22−(8)、(9)(10)に準じて合成し、標記化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.54−1.62(m,1H),2.45−2.53(m,1H),2.67−2.80(m,1H),2.83−2.92(m,1H),3.09−3.18(m,1H),3.69−3.96(m,6H),6.58−6.64(m,2H),7.09−7.14(m,1H).
(−)−[(6S*,7S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
ピルビックアルデヒドジメチルアセタール(10mL)のメタノール(50mL)とテトラヒドロフラン(50mL)の混合溶液に、0℃にて、水素化ホウ素ナトリウムを加え10分間撹拌した。室温に昇温させ、1時間20分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。ジエチルエーテルで抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過し、濾液を減圧下濃縮することで、標記化合物(9.86g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(d,J=6.4Hz,3H),2.17(brd,J=3.2Hz,1H),3.44(s,3H),3.46(s,3H),3.72−3.80(m,1H),4.08(d,J=6.4Hz,1H).
1,1−ジメトキシプロパン−2−オール(2.49g)のジメチルホルムアミド(50mL)溶液に、0℃にて、60%水素化ナトリウム(992mg)を加え、15分間撹拌した。同温度にて、アリルブロマイド(1.96mL)を加え、15分間撹拌した。反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(3.46g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.16(d,J=6.5Hz,3H),3.43(s,3H),3.45(s,3H),3.48−3.54(m,1H),4.03−4.14(m,2H),4.18(d,J=5.2Hz,1H),5.14−5.19(m,1H),5.25−5.32(m,1H),5.87−5.98(m,1H).
前工程で得た化合物(12mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=8:2、流速10mL/分)で光学分割し、保持時間16〜21分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体240mgから標記化合物(112mg;>99%ee)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.96(d,J=6.0Hz,3H),1.49(s,9H),2.81−2.90(m,1H),3.30−3.40(m,1H),3.43−3.52(m,1H),3.61(brs,2H),4.10−4.19(m,1H),4.20−4.38(m,2H),6.56−6.64(m,2H),6.87−6.94(m,1H).
(−)−[(6R*,7S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成の合成
本製造例47は、製造例46の(6)で得た(3S*,3aS*,5R*)−6a−(2−フルオロフェニル)−6−メチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−c]イソオキサゾールを出発原料として用いている。
本製造例47−(1)から(8)は製造例46−(7)から(14)に準じて合成することで標記化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.14(brd,J=6.4Hz,3H),1.52(s,9H),2.62−2.70(m,1H),3.03−3.15(m,1H),3.46−3.60(m,1H),3.64(brs,2H),4.10−4.23(m,2H),4.56−4.65(m,1H),6.55−6.62(m,1H),6.63−6.67(m,1H),6.83−6.90(m,1H).
(−)−[(4aS*,5R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−5−メチル−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
前工程で得た化合物(44mg)をダイセル製CHIRALPAKTM OJ−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=2:8、流速10mL/分)で光学分割し、保持時間14〜28分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体700mgから標記化合物(223mg;>99%ee)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32(d,J=5.2Hz,3H),1.53(s,9H),1.56−1.65(m,1H),2.56−2.70(m,2H),2.73−2.91(m,2H),3.66(brs,2H),3.75−3.97(m,3H),6.53−6.59(m,2H),6.84−6.91(m,1H).
5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ヒドロキシピリジン−2−カルボキシラート(2.5g)のDMF溶液に、炭酸セシウム(7.45g)と2−クロロ−2,2−ジフルオロアセトフェノン(5.75g)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(760mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.02(s,3H),6.64(t,J=72.0Hz,1H),7.62(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),8.58(d,J=2.8Hz,1H).
製造例49−(1)で得たメチル 5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキシラート(760mg)のメタノール(15mL)溶液に、2規定水酸化ナトリウム水溶液(3,74mL)加え、室温で30分間撹拌した。反応液に塩酸を加え、酸性にした。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧下溶媒を留去する事で、標記化合物(482mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):6.67(t,J=71.6Hz,1H),7.72(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),8.28(d,J=8.8Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H).
5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシラート(700mg)のDMF(20mL)溶液に、炭酸セシウム(2.96g)と2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(1.57g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(197mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.02(s,3H),4.85(q,J=8.0Hz,2H),8.44(d,J=1.2Hz,1H),8.88(d,J=1.2Hz,1H).
製造例50−(1)で得たメチル 5−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(197mg)のTHF(5mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(3mL)とエタノール(3mL)を加え、15分間加熱還流した。室温に戻し、水と酢酸エチルを加え、水層を分配した。水層を塩酸でpH1に調整し、水層に酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(87mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.88(q,J=8.4Hz,2H),8.37(d,J=1.2Hz,1H),8.99(d,J=1.2Hz,1H).
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシラート(500mg)のDMF(20mL)溶液に、炭酸セシウム(2.12g)と2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(939mg)を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(145mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.02(s,3H),4.64(dt,J=4.0,13.2Hz,2H),6.15(tt,J=4.0,54.8Hz,1H),8.39(d,J=1.2Hz,1H),8.88(d,J=1.2Hz,1H).
製造例51−(1)で得たメチル 5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(145mg)のエタノール(4mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(266μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に5規定塩酸を加え、酸性溶液とした。反応液に酢酸エチルとブラインを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(92mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.68(dt,J=4.0,13.2Hz,2H),6.16(tt,J=4.0,54.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.99(d,J=0.8Hz,1H).
5−(2,2−ジフルオロエトキシ)ピリジン−2−カルボン酸の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.33(dt,J=4.0,12.8Hz,2H),6.15(tt,J=4.0,54.8Hz,1H),7.42(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),8.34(s,1H).
5−(2−フルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボン酸の合成
メチル 5−ヒドロキシピラジン−2−カルボキシラート(1g)のDMF(30mL)溶液に、炭酸セシウム(6.34g)と1−ヨード−2−フルオロエタン(2.26g)を加え、室温で20時間撹拌した。反応液に、塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(200mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.00(s,3H),4.63−4.86(m,4H),8.36(d,J=1.2Hz,1H),8.87(d,J=1.6Hz,1H).
製造例53−(1)で得たメチル 5−(2−フルオロエトキシ)ピラジン−2−カルボキシラート(200mg)のエタノール(4mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(400μL)を加えた。反応液が完全な溶液になるまで水を加え、室温で10分撹拌した。反応液に5規定塩酸を加え、反応液を酸性にした。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、標記化合物(150mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.67−4.87(m,4H),8.27(d,J=1.2Hz,1H),8.97(d,J=1.2Hz,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
製造例3に準じ、製造例3−(1)で得た化合物(10g)から、上記の工程(2)で5−ブロモ−2−フルオロフェニルボロン酸を用い、工程(3)で水素化リチウムアルミニウムの代わりに水素化ホウ素リチウム/加熱還流の条件を用いる事で、標記化合物(4.03g)を得た。
ESI−MS;m/z 331[M++H].
(±)−ジ−tert−ブチル[(4aR*,7aS*)−7a−(3−アミノ−5−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]イミドジカルボナートの合成
製造例3に準じ、エチル 2−オキソシクロペンタンカルボキシラート(6.8g)から標記化合物(12.9g)を得た。
ESI−MS;m/z 313[M++H].
製造例55−(2)で得た化合物(12.9g)のエタノール(130mL)溶液に、5規定水酸化ナトリウム水溶液(16.5mL)加え、室温で16時間撹拌した。エタノールを減圧下留去した。残渣に水(100mL)とエーテル(150mL)を加え、水層を分配した。水層を5規定塩酸で酸性にし、水層に酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。生じた固体をヘプタン(150mL)で洗浄し、標記化合物(10.58g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.96−2.05(m,2H),2.80−2.85(m,4H),6.96−7.00(m,1H),7.15−7.18(m,1H),7.22−7.24(m,1H).
製造例55−(3)で得た化合物(10.6g)、トリエチルアミン(5.41mL)のテトラヒドロフラン(230mL)溶液に、窒素雰囲気下、−20℃で、イソブチルクロロホルメート(5.08mL)を滴下した。反応液を同温で30分撹拌した後に、セライト上で生じた不溶物を濾別した。濾液を、水素化ナトリウムボロン水溶液(2.81g/162mL)に、0〜−10℃で滴下した。同温で2時間撹拌後、室温に昇温した。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(9.3g)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.93−2.05(m,2H),2.66−2.76(m,4H),4.30(d,J=2.8Hz,2H),6.89−6.92(m,1H),7.11−7.19(m,2H).
製造例3に準じ、製造例55−(4)で得た化合物(9.3g)から標記化合物(12.2g)を得た。
ESI−MS;m/z 331[M++H].
製造例55−(6)で得た化合物(1g)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、トリエチルアミン(1.11mL)とジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.16g)を加え、室温で14時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.03g)を得た。
ESI−MS;m/z 431[M++H].
製造例55−(7)で得た化合物(1.03g)のアセトニトリル(20mL)溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(880mg)とジ−tert−ブチル ジカルボナート(1.05g)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.12g)を得た。
ESI−MS;m/z 531[M++H].
製造例55−(8)で得た化合物(635mg)、ビス(ピナコラート)ジボラン(3.04g)、酢酸カリウム(471mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(87.5mg)のDMF(12mL)溶液を、窒素雰囲気下、80℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(692mg)を得た。
ESI−MS;m/z 577[M++H].
製造例55−(9)で得た化合物(695mg)、アジ化ナトリウム(118mg)、酢酸銅(II)(44mg)のメタノール(15mL)溶液を、室温で72時間撹拌した。反応液に、水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(370mg)を得た。
ESI−MS;m/z 492[M++H].
製造例55−(10)で得た化合物(370mg)のテトラヒドロフラン(8mL)溶液に、水(2mL)とトリフェニルホスフィン(257mg)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応液を更に40時間加熱還流した。反応液を室温に戻した。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(103mg)を得た。
ESI−MS;m/z 466[M++H].
(−)−[(4aS*,8aR*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4,4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
2−フルオロフェニルアセトニトリル(10g)、トルエン−4−スルホン酸 2−アリルオキシエチル エステル(19g)、18−クラウン−6(3.91g)のテトラヒドロフラン(400mL)溶液に、氷冷下、tert−ブトキシカリウム(9.93g)を加えた。反応液を同温で10分間撹拌した。反応液を室温まで昇温し、更に4時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10.9g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.18(q,J=6.4Hz,2H),3.46−3.52(m,1H),3.60−3.66(m,1H),3.99(d,J=6.4Hz,2H),4.35(t,J=7.2Hz,1H),5.21−5.87(m,2H),5.86−5.96(m,1H),7.07−7.12(m,1H),7.16−7.20(m,1H),7.30−7.35(m,1H),7.42−7.47(m,1H).
製造例56−(1)で得た化合物(10.9g)、4−メチルモルホリン−4−オキシド(8.75g)のアセトン/水(2/1,390mL)溶液に、氷冷下、四酸化オスミウム(2.5wt%,tert−ブチルアルコール溶液,15.6mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、15時間撹拌した。反応液に、亜硫酸水素ナトリウム(5.18g)を加え、同温で20分撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10.5g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.99−2.02(m,1H),2.17−2.22(m,2H),2.53−2.57(m,1H),3.50−3.59(m,3H),3.61−3.76(m,3H),3.87−3.91(m,1H),4.32(t,J=6.4Hz,1H),7.08−7.13(m,1H),7.18−7.23(m,1H),7.32−7.38(m,1H),7.45−7.50(m,1H).
製造例56−(2)で得た化合物(10.5g)のDMF(125mL)溶液に、氷冷下、イミダゾール(7.05g)とtert−ブチルジフェニルクロロシラン(12.3mL)を加えた。反応液を室温まで昇温し、室温で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(16.4g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.07(s,9H),2.11−2.18(m,2H),2.47−2.49(m,1H),3.45−3.55(m,3H),3.59−3.64(m,1H),3.69−3.71(m,2H),3.88−3.91(m,1H),4.21−4.26(m,1H),7.05−7.10(m,1H),7.14−7.19(m,1H),7.29−7.35(m,1H),7.36−7.45(m,7H),7.64−7.68(m,4H).
窒素雰囲気下、製造例56−(3)で得た化合物(16.4g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(17.4mL)のジクロロメタン(330mL)溶液を−78℃に冷却した。同温で、反応液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8.28mL)を滴下した。反応液を徐々に室温に昇温しつつ、6時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(15.1g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.07(s,9H),2.12−2.17(m,2H),3.48−3.53(m,1H),3.62−3.80(m,3H),3.85−3.87(m,2H),4.23−4.28(m,1H),5.01−5.04(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.15−7.19(m,1H),7.29−7.34(m,1H),7.37−7.48(m,6H),7.52−7.67(m,4H),7.67−7.73(m,1H).
製造例56−(4)で得た化合物(15.1g)、18−クラウン−6(1.28g)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、氷冷下、カリウム tert−ブトキシド(2.98g)を加えた。反応液を同温で1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11.1g)を得た。
ESI−MS;m/z 496[M++Na].
製造例56−(5)で得た化合物(11.1g)のテトラヒドロフラン(240mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1M テトラヒドロフラン溶液,46.9mL)を滴下した。反応液を室温で12時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.0g)を得た。
ESI−MS;m/z 236[M++H].
製造例56−(6)で得た化合物(4g)のジクロロメタン(100mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(14.8mL)とクロロメチルメチルエーテル(3.87mL)を加えた。反応液を室温で16時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.65g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(d,J=11.6Hz,1H),2.38−2.46(m,1H),2,72(d,J=8.8Hz,1H),2.93(dd,J=4.0,9.6Hz,1H),3.19(s,3H),3.62(t,J=9.6Hz,1H),3.99−4.06(m,2H),4.17(d,J=12.0Hz,2H),4.37−4.43(m,2H),7.14−7.21(m,3H),7.36−7.41(m,1H).
製造例56−(7)で得た化合物(1.65g)のtert−ブチルアルコール(35mL)溶液に、水酸化カリウム(1.33g)を加えた。反応液を6時間加熱還流した。反応液を室温に冷ました。反応液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.37g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.18−2.32(m,2H),2.86−2.90(m,1H),3.02(dd,J=3.2,9.6Hz,1H),3.23(s,3H),3.58−3.72(m,2H),3.99−4.15(m,3H),4.44−4.48(m,2H),5.30−5.55(m,2H),7.04−7.10(m,1H),7.16−7.20(m,1H),7.29−7.35(m,2H).
製造例56−(8)で得た化合物(1.37g)のアセトニトリル/水(35mL/15mL)溶液に、[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.36g)を加えた。反応液を室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に5規定水酸化ナトリウムとクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(619mg)を得た。
ESI−MS;m/z 270[M++H].
製造例56−(9)で得た化合物(619mg)のジクロロメタン(15mL)溶液に、ベンゾイル イソシアナート(412mg)を加えた。反応液を室温で15時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(956mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.24−2.33(m,1H),2.58(d,J=9.2Hz,1H),2.99−3.03(m,1H),3.21(s,3H),3.55(dd,J=1.6,14.0Hz,1H),3.71−3.84(m,2H),3.98−4.08(m,2H),4.19(d,J=12.4Hz,1H),4.41−4.45(m,2H),6.99−7.06(m,1H),7.14−7.18(m,1H),7.26−7.38(m,2H),7.52(t,J=7.2Hz,2H),7.63(tt,J=2.0,7.2Hz,1H),7.84−7.87(m,2H),8.76(s,1H),11.7(s,1H).
製造例56−(10)で得た化合物(956mg)のメタノール(20mL)溶液に、濃塩酸(1mL)を加えた。反応液を4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルと炭酸水素ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(465mg)を得た。
ESI−MS;m/z 411[M++Na].
製造例56−(11)で得た化合物(465mg)から、製造例9に準じて、標記化合物(58mg)を得た。
ESI−MS;m/z 382[M++H].
製造例56−(15)で得た化合物(19mg)を製造例をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割し、保持時間15.3〜18.3分の成分を集めた。この操作を繰り返し、ラセミ体58mgから標記化合物(23mg;>99%ee)を得た。
ESI−MS;m/z 382[M++H].
(−)−[(4aR*,7S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
オキザリルクロライド(4.07mL,比重1.455g/cm3)のジクロロメタン(200mL)溶液を窒素雰囲気下−78℃に冷却した後、DMSO(6.62mL,比重1.101g/cm3)のジクロロメタン(50mL)溶液を内温が−60℃を超えないようにゆっくりと加えた。15分撹拌した後、3,3−ジエトキシ−1−プロパノ−ルのジクロロメタン(50mL)を内温が−65度を超えないようにゆっくりと加えた。さらに1時間45分撹拌を続けた後、TEA(25.9mL)をゆっくりと加え、加え終わった後そのまま30分撹拌を続けた。室温まで昇温した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テルに懸濁させ、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮し、得られた残渣にTHF(60mL)を加え窒素雰囲気下氷浴で十分冷却した。そこへ臭化3−ブテニルマグネシウムのTHF溶液(0.5M,100mL)を内温が10℃を超えないようにゆっくりと加えた。加え終わった後徐々に室温まで昇温しつつ13時間30分撹拌した。反応系中にゆっくりと水を加えしばらく撹拌した後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮後、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.71g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19−1.25(m,6H),1.50−1.64(m,2H),1.77−1.79(m,2H),2.10−2.24(m,2H),3.18(s,1H),3.49−3.58(m,2H),3.62−3.78(m,2H),3.83(bs,1H),4.69−4.71(m,1H),4.95−5.06(m,2H),5.79−5.89(m,1H)
製造例57−(1)で得た1,1−ジエトキシヘプタ−6−エン−3−オール(3.07g)にDMF(30mL)を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム(60%,699mg)を加え10分間撹拌した。ヨウ化メチル(1.8mL,比重2.28g/cm3)を加え1時間50分撹拌した後、室温に昇温し更に1時間30分撹拌した。水素化ナトリウム(60%,300mg)とヨウ化メチル(0.9mL,比重2.28g/cm3)をさらに加え2時間30分撹拌した後、水と飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えしばらく撹拌した。酢酸エチルで抽出した後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(2.98g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19−1.23(m,6H),1.56−1.63(m,2H),1.70−1.84(m,2H),2.08−2.14(m,2H),3.31−3.37(m,4H),3.46−3.56(m,2H),3.62−3.71(m,2H),4.66(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),4.94−5.06(m,2H),5.76−5.88(m,1H)
製造例57−(2)で得た7,7−ジエトキシ−5−メトキシヘプタ−1−エン(2.98g)に80%ギ酸水溶液(30mL)を加え室温で10分間撹拌した。さらに75%エタノール水溶液(64mL)を加えた後、酢酸ナトリウム(3.75g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.92g)を加えさらに1時間20分撹拌した。40mL程度になるまで溶媒を減圧濃縮後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3回)、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.95g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51−1.74(m,2H),2.08−2.16(m,2H),2.35−2.68(m,2H),3.36(s,3H), 3.38−3.46(m,1H),4.96−5.08(m,2H),5.76−5.86(m,1H),6.84−6.86and7.47−7.49(m,total1H),7.56and7.97(br,total1H)
製造例57−(3)で得た3−メトキシヘプタ−6−エナール オキシム(1.95g)のジクロロメタン溶液に次亜塩素酸ナトリウム水溶液(5%,18.5mL)を加え室温で1時間10分間撹拌した。過剰の次亜塩素酸ナトリウムをチオ硫酸ナトリウムで分解した後、クロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(796mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(ddt,J=2.0,3.6,14.0,1H),1.68−1.79(m,1H),1.90−1.97(m,1H),2.05−2.13(m,1H),2.20(ddd,J=1.6,7.6,11.2Hz,1H),3.04(td,J=2.4,14.8Hz,1H),3.13−3.21(m,1H),3.32(s,3H),3.78(t,J=2.4Hz,1H),3.79(dd,J=8.0,11.2Hz,1H),4.53(dd,J=7.6,10.0Hz,1H)
窒素雰囲気下2−ブロモフルオロベンゼン(1.23mL,比重1.614g/cm3)にTHF(3mL)とトルエン(20mL)を加え−78℃に冷却した。内温が−60℃以下に保たれるようにゆっくりとn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(3.9mL,2.63M)を加えた。加え終わった後そのまま10分間撹拌した。ゆっくりと三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.29mL)を加えた後、製造例57−(4)で得た(±)−(3aR*,6S*)−6−メトキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(796mg)のトルエン(10mL)溶液を内温が−60℃以下に保たれるようにゆっくりと加えた。加え終わった後そのまま1時間50分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後室温まで昇温し、酢酸エチルと水を加えてさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(711mg)を得た。
ESI−MS;m/z 252[M+H]
製造例57−(5)で得た(±)−(3aR*,6S*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(872mg)を酢酸(20mL)に溶解させた後、亜鉛粉末(2.27g)を加え室温で14時間10分撹拌した。固体をセライト濾過により除いた後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え激しく振盪した。有機層を分離した後、水層を再度酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタン(7mL)に溶解させた後、ベンゾイルイソチオシアネート(524μL,比重1.21g/cm3)を加え室温で16時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(453mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.67−1.76(m,2H),2.05(br,3H),2.26(br,2H),2.63(br,1H),3.39(s,3H),3.57(br,1H),3.67(br,1H),3.78(br,1H),6.99−7.04(m,1H),7.13(s,1H),7.51−7.62(m,4H),7.87−7.88(m,2H),8.83(s,1H),11.60(s,1H)
製造例18−(5)の方法に準じ、製造例57−(6)で得た(±)−1−ベンゾイル−3−[(1S*,2R*,5S*)−1−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチル−5−メトキシシクロヘキシル]チオウレア(453mg)にジクロロメタン(20mL)とピリジン(264μL,比重0.978g/cm3)を加え、窒素雰囲気下−78℃に冷却し15分間撹拌した。反応溶液中にトリフルオロメタンスルホン酸無水物(358μL,比重1.72g/cm3)をゆっくりと加えた。加え終わった後15分間撹拌し、その後0℃まで昇温しつつさらに1時間撹拌した。酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(268mg)を得た。
ESI−MS;m/z 399[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50−1.52(m,1H),1.72(tt,J=3.2,13.6Hz,1H),2.18−2.30(m,3H),2.43(dd,J=3.6,15.2Hz,1H),2.61(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.90(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.95−3.01(m,1H),3.35(s,3H),3.63(t,J=2.8Hz,1H),7.07(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.15(dt,J=1.2,8.0Hz,1H),7.28−7.33(m,1H),7.38−7.43(m,3H),7.45−7.49(m,1H),8.26(dd,J=1.6,8.4Hz,2H)
製造例57−(7)で得た(±)−N−[(4aR*,7S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(268mg)をメタノール(8mL)に溶解させた後、DBU(202μL,比重1.018g/cm3)を加え加熱還流下4時間15分撹拌した。その後64℃で13時間30分撹拌した。さらにその後加熱還流下9時間30分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(150mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.40(m,1H),1.66−1.73(m,1H),2.05−2.19(m,3H),2.35−2.39(m,1H),2.58−2.60(m,1H),2.72−2.75(m,1H),2.81−2.90(m,1H),3.34(s,3H),3.61(br,1H),6.98−7.03(m,1H),7.09−7.12(m,1H),7.20−7.23(m,1H),7.38(br,1H)
製造例57−(8)で得た(±)−(4aR*,7S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン」−2−イルアミン(150mg)にTFA(1mL)と濃硫酸(0.5mL)を加え氷浴で十分冷却した後、発煙硝酸(27.3μL)をゆっくりと加えた。加え終わった後そのまま15分間撹拌を続けた。反応溶液をジクロロメタンで希釈した後破砕した氷の中へゆっくりと注いだ。5N水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加えた後、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、残渣にTHF(2.5mL)と水(2.5mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(170mg)を室温で加え、混合物を室温で2時間攪拌した。酢酸エチルと水を加えたのち、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(138mg)を得た。
ESI−MS;m/z 440[M+H]
製造例57−(9)で得た(±)−[(4aR*,7S*,8aS*)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4Hベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(138mg)にエタノール(5mL)、飽和塩化アンモニウム水溶液(0.5mL)、鉄粉(175mg)を加え加熱還流下30分間撹拌した。室温に冷却した後、固体をセライト濾過で除いた。濾液を減圧濃縮後、残渣をジクロロメタンに懸濁させ固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(98mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42−1.49(m,1H),1.53(s,9H),1.66−1.70(m,1H),2.06−2.10(m,1H),2.14−2.19(m,2H),2.38(dd,J=3.6,15.2Hz,1H),2.49−2.54(m,1H),2.84−2.90(m,2H),3.31(s,3H),3.58−3.60(m,1H),3.66(br,2H),6.52−6.56(m,1H),6.62(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),6.84(dd,J=8.4,12.4Hz,1H)
製造例57−(10)で得た(±)−[(4aR*,7S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルをダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=85:15,流速:10mL/分,1サイクル10mg程度を0.5mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、保持時間18.1〜21.2分の成分を集め、標記化合物(41mg,>99%ee,旋光度(−))を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43−1.46(m,1H),1.53(s,9H),1.67−1.70(m,1H),2.06−2.18(m,3H),2.36−2.39(m,1H),2.50−2.53(m,1H),2.86−2.89(m,2H),3.31(s,3H),3.58(br,1H),3.67(br,2H),6.53−6.55(m,1H),6.60−6.62(m,1H),6.81−6.86(m,1H)
(−)−[(4aR*,7R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例57−(1)で得た1,1−ジエトキシヘプタ−6−エン−3−オール(3.71g)にDMF(40mL)と臭化ベンジル(2.4mL,比重1.44g/cm3)を加え窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム(60%,883mg)を加え60分間撹拌した。臭化ベンジル(1.09mL)をさらに加え1時間撹拌した。水素化ナトリウム(60%,116mg)をさらに加え徐々に室温まで昇温しつつ1時間50分撹拌した。さらにヨウ化テトラブチルアンモニウム(680mg)を加え1時間10分間撹拌した。水と飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくりと加えしばらく撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.06g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(dt,J=4.4,7.2Hz,6H),1.63−1.70(m,2H),1.76−1.93(m,2H),2.11−2.17(m,2H),3.39−3.54(m,2H),3.56−3.69(m,3H),4.46−4.56(m,2H),4.68(dd,J=4.0,7.2Hz,1H),4.95−4.97(m,1H),4.99−5.05(m,1H),5.82(tdd,J=6.8,10.0,16.8Hz,1H),7.25−7.32(m,1H),7.32−7.36(m,4H)
製造例57−(3)の方法に準じ、製造例58−(1)で得た[1−(2,2−ジエトキシエチル)−ペンタ−4−エニルオキシメチル]ベンゼン(3.71g)からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物(3.53g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59−1.81(m,2H),2.11−2.23(m,2H),2.42−2.51(m,1H),2.65−2.68(m,1H),3.64(td,J=6.0,18.4Hz,1H),4.50−4.58(m,2H),4.95−5.04(m,2H),5.73−5.85(m,1H),6.86−6.89and7.48−7.51(m,total1H),7.17and7.53(br,total1H),7.29(br,1H),7.34(s,4H)
製造例57−(4)の方法に準じ、製造例58−(2)で得た3−ベンジルオキシヘプタ−6−エナル オキシム(3.53g)から、標記化合物(2.91g)を得た。
ESI−MS;m/z 232[M+H]
製造例57−(5)の方法に準じ、製造例58−(3)で得た6−ベンジルオキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(2.91g)から、標記化合物(1.69g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38−1.49(m,1H),1.59−1.69(m,1H),1.98−2.05(m,1H),2.12−2.17(m,1H),2.22−2.35(m,2H),2.90−2.96(m,1H),3.50−3.58(m,2H),3.67(d,J=6.8Hz,1H),4.52(s,2H),5.77(br,1H),7.03(ddd,J=1.6,8.0,12.4Hz,1H),7.13(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.22−7.35(m,6H),7.82(dt,J=1.6,8.0Hz,1H)
製造例57−(6)の方法に準じ、製造例58−(4)で得た(±)−(3aR*,6R*,7aS*)−6−ベンジルオキシ−7a−(2−フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(1.69g)から、標記化合物(2.26g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−1.76(m,1H),1.83−1.87(m,1H),2.14−2.25(m,3H),2.42−2.45(m,2H),3.66(br,2H),3.84(br,1H),4.49−4.64(m,2H),6.94−7.14(m,5H),7.22−7.28(m,1H),7.29−7.32(m,2H),7.40−7.49(m,3H),7.55−7.60(m,3H),8.57(br,1H),11.57(br,1H)
製造例57−(7)の方法に準じ、製造例58−(5)で得た(±)−1−ベンゾイル−3−[(1S*,2R*,5R*)−5−ベンジルオキシ−1−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレア(2.26g)から、標記化合物(1.81g)を得た。
ESI−MS;m/z 475[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59−1.69(m,1H),1.78−1.85(m、1H),1.97−2.10(m,1H),2.27−2.32(m,2H),2.41−2.47(m,1H),2.62(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.90−3.00(m,2H),3.78−3.86(m,1H),4.58(s,2H),7.07−7.13(m,1H),7.14−7.18(m,1H),7.24−7.28(m,1H),7.30−7.36(m,6H),7.42−7.46(m,2H),7.49−7.54(m,1H)8.24−8.27(m,2H)
製造例58−(6)で得た(±)−N−[(4aR*,7R*,8aS*)−7−ベンジルオキシ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(1.81g)をメタノール(60mL)に溶解させた後、DBU(1.14mL,比重1.018g/cm3)を加え加熱還流下3時間撹拌した。その後64℃で14時間撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.20g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53−1.63(m,2H),1.76−1.88(m、1H),2.18−2.22(m,1H),2.26−2.30(m、2H),2.58(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.68−2.74(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),3.63−3.71(m,1H),4.42(br,2H),4.52−4.59(m,2H),7.00−7.05(m,1H),7.10(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.20−7.27(m,3H),7.29−7.34(m,4H)
製造例58−(7)で得た(±)−(4aR*,7R*,8aS*)−7−ベンジルオキシ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(1.2g)を濃塩酸(120mL)中で加熱還流下3時間10分撹拌した。室温に冷却し溶媒を減圧濃縮後、残渣に1N水酸化ナトリウム水溶液(16.2mL)、THF(16mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(1.06g)を加え室温で撹拌した。1時間30分後、さらに二炭酸ジ−tert−ブチル(0.35g)を加え12時間30分撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.31g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.55−1.65(m,1H),1.71−1.76(m,1H),1.96−2.20(m,3H),2.32−2.38(m,1H),2.52−2.54(m,1H),2.79−2.87(m,2H),3.95−4.00(m,1H)、7.08(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.16−7.20(m,1H),7.24−7.27(m,1H),7.28−7.34(m,1H)
製造例58−(8)で得た(±)−[(4aR*,7R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(500mg)をDMF(10mL)に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した。そこへ塩化パラメトキシベンジル(161μL,比重1.154g/cm3)と炭酸カリウム(247mg)を加え1時間撹拌した。その後室温まで昇温し19時間撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(541mg)を得た。
ESI−MS;m/z 501[M+H]
製造例58−(9)で得た(±)−[(4aR*,7R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−7−ヒドロキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]−(4−メトキシベンジル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(541mg)をDMF(5mL)に溶解させ、ヨウ化メチル(113μL,比重2.28g/cm3)を加えた後窒素雰囲気下氷浴で冷却した。水素化ナトリウム(60%、55mg)を加え1時間45分撹拌した。その後ヨウ化メチル(113μL,比重2.28g/cm3)と水素化ナトリウム(60%、55mg)を加え室温まで昇温し1時間45分撹拌した。その後さらにヨウ化メチル(113μL,比重2.28g/cm3)を加え13時間撹拌した。反応溶液中に酢酸エチルと水を加えさらに撹拌した後、水層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(409mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.32−1.42(m,1H)1.47−1.52(m,2H),1.53(s,9H),1.95−1.99(m,1H),2.10−2.16(m,1H),2.26−2.31(m,1H),2.47(dd,J=2.8,12.4Hz、1H),2.59−2.64(m,1H),2.77(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),2.96−3.04(m,1H),3.26(s,3H),3.80(s,3H),4.92−5.04(m,2H),6.85−6.88(m,2H),6.96−7.05(m,3H),7.18−7.23(m,1H),7.31−7.34(m,2H)
製造例57−(9)の方法に準じ、発煙硝酸を82.1μL(比重1.52g/cm3,原料に対し2.6当量)を用い、製造例58−(10)で得た(±)−[(4aR*,7R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]−(4−メトキシベンジル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(409mg)から、標記化合物(283mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38−1.52(m,2H),1.54(s、9H),1.70−1.74(m,1H),1.89−1.92(m,1H),2.08−2.24(m,3H),2.56−2.60(m、1H),2.74−2.81(m,2H),3.35−3.39(m,4H),7.20−7.25(m,1H),8.12−8.21(m,2H)
製造例57−(10)の方法に準じ、精製をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで行い、製造例58−(11)で得た(±)−[(4aR*,7R*,8aS*)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(283mg)から、標記化合物(221mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30−1.49(m,1H),1.53(s,9H),1.70−1.77(m,1H),1.89−1.99(m,1H),2.09−2.12(m,1H),2.23−2.29(m,2H),2.52(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),2.81−2.91(m,2H),3.36(s,3H),3.42−3.47(m,1H),3.65(br,2H),6.49−6.57(m,2H),6.83−6.88(m,1H)
製造例58−(12)で得た(±)−[(4aR*,7R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−7−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(221mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:10mL/分,1サイクル35mg程度を1mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、保持時間17.8〜23.7分の成分を集め、標記化合物(93mg,>99%ee,旋光度(−))を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46−1.49(m,1H),1.54(s,9H),1.71−1.75(m,1H),1.89−1.99(m,1H),2.09−2.12(m,1H),2.23−2.29(m,2H),2.50−2.53(m,1H),2.81−2.91(m,2H),3.36(s,3H),3.44−3.49(m,1H),3.65(br,2H),6.49−6.52(m,1H),6.53−6.57(m,1H),6.83−6.88(m,1H)
(±)−N−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド並びに(±)−N−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミドの合成
4,4−ジメトキシブチルアルデヒド(Org.Biomol.Chem.4(2006)2158)(5.47g)をTHF(55mL)に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、塩化アリルマグネシウムのTHF溶液(62.1mL,1M)をゆっくりと加えた。加え終わった後3時間撹拌を続けた。ゆっくりと水を加えた後、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.55g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44−1.62(m,2H),1.67−1.86(m,2H),2.09(d,J=3.6,1H),2.14−2.23(m,1H),2.24−2.32(m、1H),3.34(s,6H),3.63−3.69(m,1H),4.38−4.41(m,1H),5.11(d,J=1.2Hz,1H),5.13−5.16(m,1H),5.78−5.89(m,1H)
製造例59−(1)で得られた7,7−ジメトキシヘプタ−1−エン−4−オール(6.16g)を1−メチル−2−ピロリジノン(60mL)に溶解させ、窒素雰囲気下氷浴で冷却した後、水素化ナトリウム(60%,2.12g)を加え10分間撹拌した。ヨウ化メチル(6.61g,2.28g/cm3)をさらに加えさらに2時間10分撹拌を続けた。ゆっくりと水を加えた後、酢酸エチルを加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(5.83g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47−1.76(m,4H),2.20−2.33(m,2H),3.20−3.26(m,1H),3.32(s,6H),3.34(s,3H),4.36(t,J=5.6Hz,1H),5.05−5.10(m,2H),5.76−5.86(m,1H)
製造例57−(3)の方法に準じ、製造例59−(2)で得た4,7,7−トリメトキシヘプタ−1−エン(5.83g)からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物(4.61g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.62−1.73(m,2H),2.21−2.36(m,3H),2.46(dt,J=5.6,8.0Hz,1H),3.21−3.28(m,1H),3.36(d,J=3.6Hz,3H),5.06−5.13(m,2H),5.70−5.86(m,1H),6.74−6.77and7.43−7.46(m,total1H),7.44and7.82(br,total1H)
製造例57−(4)の方法に準じ、製造例59−(3)で得た4−メトキシヘプタ−6−エナル オキシム(4.61g)から、標記化合物(3.95g)を得た。
ESI−MS;m/z 156[M+H]
製造例57−(5)の方法に準じ、製造例59−(4)で得た5−メトキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(3.95g)から、標記化合物(5.60g)を得た。
ESI−MS;m/z 252[M+H]
製造例59−(5)で得た(±)−(3aR*,7aS*)−7a−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシオクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.60g)を酢酸(128mL)に溶解させた後、亜鉛粉末(14.1g)を加え室温で8時間撹拌した。固体をセライト濾過により除いた後、セライトを酢酸エチルで洗浄した。得られた濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル溶解させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え激しく振盪した。有機層を分離した後、水層を再度酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮し、標記化合物(5.49g)を得た。
ESI−MS;m/z 254[M+H]
製造例59−(6)で得た(±)−[(1R*,2S*)−2−アミノ−2−(2−フルオロフェニル)−5−メトキシシクロヘキシル]メタノール(5.49g)をジクロロメタン(22mL)に溶解させた後、ベンゾイルイソチオシアネート(3.04mL,比重1.21g/cm3)を加え室温で16時間30分撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(7.16g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51−1.70(m,3H),1.84−2.19(m,2H),2.27−2.30(m,1H),2.57(br,1H),3.39−3.42(m,3H),3.56(br,2H),3.67(br,1H),7.04−7.15(m,2H),7.43−7.63(m,5H),7.88(s,2H),8.90(br,1H),11.53(br,1H)
製造例57−(7)の方法に準じ、製造例59−(7)で得た(±)−1−ベンゾイル−3−[(1S*,2R*)−1−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチル−4−メトキシシクロヘキシル]チオウレア(7.16g)から、標記化合物である(±)−N−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(3.11g)と(±)−N−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(1.65g)を得た。
(±)−N−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド
ESI−MS;m/z 399[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.64(d,J=14.8Hz,1H),1.77−1.85(m,1H),1.89−1.94(m,1H),1.99−2.08(m,2H),2.54(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.75(dt,J=4.0,13.6Hz,1H),2.97(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),3.30−3.38(m,1H),3.40(s,3H),3.68(t,J=2.4Hz,1H),7.09(ddd,J=1.2,8.0,12.4Hz,1H),7.14(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),7.28−7.35(m,2H),7.41−7.45(m,2H),7.48−7.52(m,1H),8.24−8.27(m,2H)
(±)−N−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド
ESI−MS;m/z 399[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.63−1.74(m,1H),1.89−1.95(m,2H),2.05−2.13(m,2H),2.46(dt,J=3.6,14.4Hz,1H),2.60(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.93(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.98−3.04(m,1H),3.40(s,3H),3.47−3.54(m,1H),7.09(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.16(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),7.29−7.38(m,2H),7.41−7.45(m,2H),7.48−7.52(m,1H),8.22−8.25(m,2H)
(−)−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例59−(8)で得られた(±)−N−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(3.11g)をメタノール(100mL)に溶解させた後、DBU(2.34mL,比重1.018g/cm3)を加え加熱還流下2時間15分撹拌した。その後64℃で13時間30分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.96g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(td,J=3.6,13.2Hz,1H),1.66−1.75(m,2H),1.81−1.91(m,2H),2.49(dd,J=2.8,12.4Hz,1H),2.61(dt,J=4.0,13.2Hz,1H),2.90(dd,J=4.4,12.0Hz,1H),3.09(qd,J=3.6,12.4Hz,1H),3.39(s,3H),3.60(t,J=2.8Hz,1H),7.02(ddd,J=1.6,8.0,12.8Hz,1H),7.06−7.10(m,1H),7.18−7.24(m,1H),7.25−7.29(m,1H)
製造例57−(9)の方法に準じ、製造例60−(1)で得た(±)−(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(1g)から、標記化合物(1.37g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42−1.55(m,1H),1.54(s,9H),1.66−1.73(m,1H),1.85−2.00(m,3H),2.49−2.61(m,2H),2.83−2.87(m,1H),3.21−3.25(m,1H),3.39(s,3H),3.66(br,1H),7.21−7.25(m,1H),8.19−8.21(m,2H)
製造例57−(10)の方法に準じ、製造例60−(2)で得た(±)−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(2.56g)から、標記化合物(1.21g)を得た。
ESI−MS;m/z 410[M+H]
製造例60−(3)で得た(±)−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルをダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:10mL/分,1サイクル50mg程度を2mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、保持時間15.7〜20.5分の成分を集め、標記化合物(502mg,>99%ee,旋光度(−))を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48−1.54(m,2H),1.53(s、9H),1.66−1.75(m,1H),1.82−1.88(m,1H),1.91−2.00(m,2H),2.41−2.45(m、1H),2.66−2.74(m、1H),2.94(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),3.19−3.25(m,1H),3.38(s,3H),3.64−3.65(m,2H),6.52−6.57(m,2H),6.83−6.88(m,1H)
(−)−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例59−(8)で得られた(±)−N−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(1.65g)をメタノール(60mL)に溶解させた後、DBU(1.24mL,比重1.018g/cm3)を加え加熱還流下13時間30分撹拌した。室温まで放冷した後、減圧濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.16g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52−1.74(m,2H),1.80−1.90(m,2H),1.94−2.01(m,1H),2.27−2.35(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.71−2.77(m,1H),2.87(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),3.36−3.49(m,4H),4.46(br,2H),7.01(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.10(ddd,J=1.2,7.2,7.6Hz,1H),7.19−7.25(m,1H),7.26−7.31(m,1H)
製造例57−(9)の方法に準じ、製造例61−(1)で得た(±)−(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(1.16g)から、標記化合物(1.27g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46−1.55(m,1H),1.54(s,9H),1.77−1.87(m,2H),1.99−2.08(m,2H),2.21−2.27(m,1H),2.54−2.58(m,1H),2.76−2.80(m,1H),2.86−2.90(m、1H),3.39−3.49(m,4H),7.20−7.28(m,1H),8.18−8.21(m,2H)
製造例57−(10)の方法に準じ、製造例61−(2)で得た(±)−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.27g)から、標記化合物(838mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46−1.54(m,1H),1.53(s,9H),1.77−1.86(m,2H),1.98−2.07(m,2H),2.41(dt,J=4.0,6.4Hz、1H),2.47−2.52(m,1H),2.87−2.93(m,2H),3.38−3.49(m,4H),3.65(br,2H)6.53−6.57(m,2H),6.82−6.87(m,1H)
HPLC(ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:1mL/分):3.1分(旋光度(+)),4.3分(旋光度(−))
製造例58−(12)で得た(±)−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(838mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=50:50,流速:10mL/分,1サイクル16mg程度を2mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、主な2つの成分のうち保持時間の遅い側を集め、標記化合物(335mg,>99%ee,旋光度(−))を得た。
HPLC(ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=70:30,流速:1mL/分):4.3分
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.44−1.54(m,1H),1.53(s,9H),1.80−1.86(m,2H),1.98−2.07(m,2H),2.37−2.45(m,1H),2.48−2.51(m,1H),2.87−2.92(m,2H),3.41(s,3H),3.45−3.49(m,1H),3.65(br,2H),6.53−6.55(m,2H),6.82−6.87(m,1H)
(±)−(3aR*,5S*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)−オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール並びに(±)−(3aR*,5R*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)−オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾールの合成
製造例59−(1)で得られた7,7−ジメトキシヘプタ−1−エン−4−オール(5.47g)を1−メチル−2−ピロリジノン(35mL)に溶解させ、臭化ベンジル(3.12mL,比重1.44g/cm3)を加え窒素雰囲気下氷浴で十分に冷却した。水素化ナトリウム(60%,2.12g)を加え1時間30分間撹拌した。ゆっくりと水と飽和塩化アンモニウムを加えた後、酢酸エチルを加えさらに撹拌した。水層を分離した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(4.14g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55−1.68(m,3H),1.73−1.81(m,1H),2.27−2.41(m,2H),3.30(d,J=2.0Hz,6H),3.44−3.50(m,1H),4.33−4.37(m,1H),4.47−4.59(m,2H),5.05−5.12(m,2H),5.79−5.90(m,1H),7.28−7.34(m,5H)
製造例57−(3)の方法に準じ、製造例62−(1)で得た[1−(3,3−ジメトキシプロピル)ブタ−3−エニルオキシメチル]ベンゼン(7.78g)からシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製をせず、標記化合物(6.42g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−1.75(m,2H),2.22−2.43(m,3H),2.46−2.51(m,1H),3.45−3.52(m,1H),4.46−4.50(m,1H),4.58−4.61(m,1H),5.06−5.14(m,2H),5.78−5.89(m,1H),6.71−6.74and7.41−7.44(m,total1H),7.16and7.53(br,total1H),7.26−7.32(m,1H),7.34−7.35(m,4H)
製造例57−(4)の方法に準じ、製造例62−(2)で得た4−ベンジロキシヘプタ−6−エナル オキシム(6.42g)から、標記化合物(5.66g)を得た。
ESI−MS;m/z 232[M+H]
製造例57−(5)の方法に準じ、製造例62−(3)で得た5−ベンジロキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.66g)から、標記化合物(±)−(3aR*,5S*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.04g)と(±)−(3aR*,5R*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(2.49g)を得た。
(±)−(3aR*,5S*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.63(br,2H),1.76−1.80(m,1H),1.87(br,1H),2.10−2.15(m,1H),2.58−2.64(m,1H),3.21(br,1H),3.66(br,2H),3.81(br,1H),4.56−4.63(m,2H),5.95(br,1H),7.02−7.07(m,1H),7.11−7.15(m,1H),7.23−7.31(m,2H),7.35−7.43(m,4H),7.82(br,1H)
(±)−(3aR*,5R*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40−1.54(m,2H),1.99−2.05(m,1H),2.07−2.13(m,1H),2.18−2.25(m,1H),2.28−2.36(m,1H),2.99−3.05(m,1H),3.53−3.56(m,1H),3.64−3.74(m,2H),4.61(d,J=1.6Hz,2H),6.00(br,1H),7.01(ddd,J=1.2,8.4,12.4Hz,1H),7.13(dt,J=1.2,7.6Hz,1H),7.21−7.27(m,1H),7.28−7.33(m,1H),7.36−7.37(m,4H),7.87(dt,J=1.6,8.0Hz,1H)
(−)−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例57−(6)の方法に準じ、製造例62−(4)で得られた(±)−(3aR*,5S,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)−オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(5.04g)から標記化合物(6.24g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40−1.80(m,3H),1.99−2.02(m,1H),2.13−2.19(m,3H),3.54−3.73(m,3H),3.90(s,1H),4.54−4.65(m,2H),7.00−7.08(m,1H),7.16(br,1H),7.26−7.30(m,2H),7.35−7.41(m,4H),7.44−7.47(m,1H),7.50−7.54(m,2H),7.61−7.64(m,1H),7.88(d,J=3.6Hz,2H),8.88(br,1H),11.52(br,1H)
製造例57−(7)の方法に準じ、製造例63−(1)で得た(±)−1−ベンゾイル−3−[(1S*,2R*,4S*)−4−ベンジロキシ−1−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレア(6.24g)から、標記化合物(4.57g)を得た。
ESI−MS;m/z 475[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.68(d,J=14.4Hz,1H),1.81−1.89(m,1H),1.93−1.97(m,1H),2.03−2.10(m,2H),2.52(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),2.85−2.93(m,1H),2.97(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),3.43−3.49(m,1H),3.92(s,1H),4.54−4.66(m,2H),7.09−7.17(m,2H),7.28−7.45(m,9H),7.48−7.52(m,1H),8.24−8.27(m,2H),12.32(br,1H)
製造例61−(1)の方法に準じ、製造例63−(2)で得た(±)−N−[(4aR*,6S*,8aS*)−6−ベンジロキシ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(4.58g)から標記化合物(3.96g,1H−NMRより純度約90%)を得た。
ESI−MS;m/z 371[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54−1.72(m,1H),1.74−1.83(m,2H),1.84−1.88(m,1H),1.90−1.97(m,1H),2.48(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.76(dt,J=3.6,13.2Hz,1H),2.87−2.91(m,1H),3.18−3.24(m,1H),3.84(t,J=2.8Hz,1H),4.54(br,2H),4.51−4.66(m,2H),7.04(ddd,J=1.2,8.0,12.4Hz,1H),7.09(dt,J=1.6,7.6Hz,1H),7.19−7.25(m,1H),7.26−7.31(m,2H),7.35−7.39(m,2H),7.43−7.45(m,2H)
製造例58−(8)の方法に準じ、製造例63−(3)で得た(±)−(4aR*,6S*,8aS*)−6−ベンジロキシ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(3.96g,1H−NMRより純度約90%)から標記化合物(3.58g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54−1.68(m,1H),1.71−1.79(m,2H),1.87−1.96(m,1H),2.07−2.15(m,1H),2.45(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),2.82−2.91(m,2H),3.31−3.45(m,2H),4.29−4.33(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.15−7.19(m,1H),7.29−7.34(m,2H)
製造例63−(4)で得た(±)−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(1.5g)をTHFに溶解させた後、フッ化パーフルオロブタンスルホニル(1.36mL,比重1.682g/cm3)、トリエチルアミン 三フッ化水素酸錯体(1.23mL,比重0.989g/cm3)、トリエチルアミン(3.15mL,比重0.73g/cm3)を順次室温下で加えた。加え終わった後16時間撹拌した。この混合物を50℃に加温しさらに24時間撹拌を続けた。この混合物中にさらにフッ化パーフルオロブタンスルホニル(0.68mL)、トリエチルアミン 三フッ化水素酸錯体(0.62mL)、トリエチルアミン(1.58mL)を順次加え、加熱還流下さらに8時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(106mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.84−1.89(m,2H),2.06−2.13(m,3H),2.39−2.47(m,1H),2.52(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),2.80−2.85(m,1H),2.89−2.97(m,1H),4.69−4.90(m,1H),7.04−7.11(m,1H),7.15−7.20(m,1H),7.27−7.34(m,2H)
製造例57−(9)の方法に準じ、発煙硝酸を(87.1μL,原料に対し2当量)を用いることで、製造例63−(5)で得た(±)−[(4aR*,6R*,8aS*)−6−フルオロ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(402mg)から、標記化合物(406mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.80−1.88(m,2H),2.06(br,3H),2.18−2.27(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.75−2.80(m,1H),2.87(br,1H),4.66−4.86(m,1H),7.19−7.25(m,1H),8.14−8.22(m,2H)
製造例57−(10)の方法に準じ、製造例63−(6)で得た(±)−[(4aR*,6R*,8aS*)−6−フルオロ−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(406mg)から、標記化合物(330mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.80−1.88(m,2H),2.04−2.11(m,3H),2.38−2.47(m,1H),2.48−2.53(m,1H),2.89−2.95(m,2H),3.65(s,2H),4.68−4.88(m,1H),6.51−6.57(m,2H),6.83−6.88(m,1H)
HPLC(ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):4.4分(旋光度(+)),6.8分(旋光度(−))
製造例58−(12)で得た(±)−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(330mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=50:50,流速:10mL/分,1サイクル40mg程度を1mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、主な2つの成分のうち12.2〜15.5分の成分を集め、標記化合物(155mg,>99%ee,旋光度(−))を得た。
HPLC(ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):7.0分
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.80−1.88(m,2H),2.04−2.12(m,3H),2.38−2.46(m,1H),2.48−2.53(m,1H),2.89−2.94(m,2H),3.66(br,2H),4.68−4.88(m,1H),6.51−6.57(m,2H),6.83−6.88(m,1H)
(−)−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
製造例57−(6)の方法に準じ、製造例62−(4)で得られた(±)−(3aR*,5R*,7aS*)−5−ベンジロキシ−7a−(2−フルオロフェニル)−オクタヒドロベンゾ[c]イソオキサゾール(2.48g)から標記化合物(3.13g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.59−1.69(m,2H),1.95−2.10(m,2H),2.31−2.34(m,2H),3.58−3.72(m,3H),3.85(br,1H),4.64(s,2H),7.02−7.08(m,1H),7.12−7.16(m,1H),7.27−7.30(m,2H),7.35−7.46(m,5H),7.51−7.55(m,2H),7.61−7.65(m,1H),7.86−7.89(m,2H),8.89(br,1H),11.56(br,1H)
製造例57−(7)の方法に準じ、製造例64−(1)で得た(±)−1−ベンゾイル−3−[(1S*,2R*,4R*)−4−ベンジロキシ−1−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキシル]チオウレア(3.13g)から、標記化合物(2.03g)を得た。
ESI−MS;m/z 475[M+H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.80(q,J=12.8Hz,1H),1.93(d,J=14.8Hz,1H),2.01−2.17(m,3H),2.42−2.49(m,1H),2.59(d,J=12.4Hz,1H),2.93(d,J=12.8Hz,1H),3.00(d,J=10.8,1H),3.68−3.73(m,1H),4.62(s,2H),7.05−7.11(m,1H),7.14−7.18(m,1H),7.29−7.36(m,7H),7.41−7.45(m,2H),7.48−7.52(m,1H),8.24(d,J=7.2Hz,2H),12.30(br,1H)
製造例58−(7)の方法に準じ、製造例64−(2)で得た(±)−N−[(4aR*,6R*,8aS*)−6−ベンジロキシ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(2.03g)から標記化合物(1.50g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.64−1.77(m,1H),1.80−1.86(m,2H),1.88−1.94(m,1H),2.00−2.06(m,1H),2.26−2.33(m,1H),2.53−2.57(m,1H),2.71−2.76(m,1H),2.84−2.88(m,1H),3.61−3.69(m,1H),4.43(br,2H),4.62(d,J=4.4Hz,2H),7.00(ddd,J=1.2,8.0,12.8Hz,1H),7.07−7.11(m,1H),7.19−7.24(m,1H),7.28−7.31(m,2H),7.33−7.39(m,4H)
製造例58−(8)の方法に準じ、製造例64−(3)で得た(±)−(4aR*,6R*,8aS*)−6−ベンジロキシ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(1.50g)から標記化合物(1.59g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.62−1.73(m,1H),1.80−2.02(m,4H),2.42−2.54(m,2H),2.80−2.84(m,1H),2.93−2.99(m,1H),3.90−3.98(m,1H),7.04−7.09(m,1H),7.15−7.20(m,1H),7.28−7.34(m,2H)
製造例64−(4)で得た(±)−[(4aR*,6R*,8aS*)−8a−(2−フルオロフェニル)−6−ヒドロキシ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(500mg)をTHFに溶解させた後、フッ化パーフルオロブタンスルホニル(0.43mL,比重1.682g/cm3)、トリエチルアミン 三フッ化水素酸錯体(0.39mL,比重0.989g/cm3)、トリエチルアミン(0.99mL,比重0.73g/cm3)を順次室温下で加えた。加え終わった後15時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(351mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.63−1.67(m,1H),1.76−2.19(m,4H),2.46−2.49(m,1H),2.76−2.83(m,1H),2.88−2.92(m,1H),3.29−3.32(m,1H),5.04(d,J=48.0Hz,1H),7.07−7.12(m,1H),7.16−7.20(m,1H),7.30−7.32(m,2H)
製造例57−(9)の方法に準じ、二炭酸ジ−tert−ブチル(401mg)を加え室温下14時間撹拌した後、二炭酸ジ−tert−ブチル(200mg)を再度加えることで、製造例64−(5)で得た(±)−[(4aR*,6S*,8aS*)−6−フルオロ−8a−(2−フルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(351mg)から、標記化合物(266mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,9H),1.65−1.68(m,1H),1.77−1.91(m,1H),1.98−2.14(m,3H),2.54(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),2.61−2.67(m,1H),2.86(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.27(br,1H),5.03(d,J=48.4Hz,1H),7.23−7.28(m,1H),8.18−8.23(m,2H)
製造例57−(10)の方法に準じ、製造例64−(6)で得た(±)−[(4aR*,6S*,8aS*)−6−フルオロ−8a−(2−フルオロ−5−ニトロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(266mg)から、標記化合物(191mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),1.56−1.68(m,1H),1.75−1.93(m,1H),1.99−2.16(m,3H),2.47(d,J=13.2Hz,1H),2.78(t,J=13.2Hz,1H),2.98(d,J=12.0Hz,1H),3.26−3.28(m,1H),3.65(br,2H),5.03(d,J=48.0Hz,1H),6.53−6.58(m,2H),6.85−6.90(m,1H)
HPLC(ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):3.3分(旋光度(+)),5.9分(旋光度(−))
製造例58−(12)で得た(±)−[(4aR*,6S*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−フルオロ−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(191mg)をダイセル製CHIRALPAKTM AD−H(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=50:50,流速:10mL/分,1サイクル6mg程度を2mLのエタノールに溶解させチャージ)で光学分割し、主な2つの成分のうち10.9〜12.6分の成分を集め、標記化合物(72mg,>99%ee,旋光度(−))を得た。
HPLC(ダイセル製CHIRALPAKTM AD−H,2mm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=80:20,流速:1mL/分):5.9分
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,9H),1.60−1.68(m,1H),1.74−1.93(m,1H),1.98−2.15(m,3H),2.47(d,J=12.8Hz,1H),2.77(t,J=13.2Hz,1H),2.97(d,J=12.4Hz,1H),3.26(d,J=10.0Hz,1H),3.72(br,2H),5.02(d,J=48.0Hz,1H),6.53−6.58(m,2H),6.85−6.90(m,1H)
(±)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(3ブロモフェニル)−6−ピラジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]アミンの合成
製造例18−(9)の方法に準じ、製造例18−(5)で得られた(±)−N−[(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモフェニル)−6−(2,4−ジメトキシベンジル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]ベンズアミド(14.5g)から標記化合物(7.52g)を得た。
ESI−MS;m/z 416[M+H]
製造例65−(1)で得られた(±)−N−[(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]−ベンズアミド(2g)に2−クロロピラジン(2.14mL,比重1.284g/cm3)を加え、窒素雰囲気下90℃に加熱し撹拌した。13時間後、室温に冷却した。クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮後、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたN−アリール体を含む混合物にメタノール(9.6mL)を加えた後、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(373μL,25%,比重0.945g/cm3)を加え加熱還流下撹拌した。3時間50分後、室温に冷却し、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を加えクロロホルムで3回抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、固体を濾過により除いた。得られた濾液を減圧濃縮後、NH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(138mg)を得た。
ESI−MS;m/z 390[M+H]
製造例65−(2)で得られた(±)−N−(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモフェニル)−6−ピラジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン(138mg)をTHF(10mL)に溶解させた後、二炭酸ジ−tert−ブチル(232mg)と4−ジメチルアミノピリジン(151mg)を加え室温で撹拌した。11時間30分後、酢酸エチルで希釈した後飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体を濾過により除き、濾液を減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(154mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41(m,18H),2.88−3.12(m,3H),3.17−3.21(m,1H),3.80−3.96(m,3H),7.40−7.47(m,3H),7.65−7.66(m,1H),7.85(d,J=2.0Hz,1H),7.88(d,J=1.6Hz,1H),8.04−8.05(m,1H)
(±)−[(4aR*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2,4−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
(±)−[(4aR*,8aS*)−8a−(5−アミノ−2,6−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
5−(1−エトキシビニル)ピリジン−2−カルボン酸の合成
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸(500mg)のDMF(10mL)溶液に1−エトキシビニルトリ−N−ブチルチン(880μL)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(125mg)を加えた。窒素置換した後、85度まで加温し一晩撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(342mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42−1.47(m,6H),3.96(q,J=6.4Hz,2H).4.40(d,J=3.4Hz,1H),4.49(q,J=6.8Hz,2H),4.81(d,J=3.4Hz,1H),8.03(dd,J=2.2,8.4Hz,1H),8.10(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.98(dd,J=0.8,2.2Hz,1H).
5−(1−エトキシビニル)ピリジン−2−カルボン酸 エチルエステル(100mg)のエタノール溶液(5mL)に5規定水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加えた。室温で2時間撹拌した。反応の完結を確認した後、1規定塩酸で中和した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで標記化合物(92mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):1.44(t,J=6.8Hz,3H),3.99(q,J=6.8Hz,2H),4.52(d,J=3.4Hz,1H),4.96(d,J=3.4Hz,1H),8.13(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.21(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),8.90(dd,J=0.8,2.4Hz,1H).
3−メトキシピリジン−2−カルボン酸の合成
3−ヒドロキシピコリン酸(440mg)のDMF(4mL)溶液に氷浴下水素化ナトリウム(60%,253mg)を加えた。室温で30分間撹拌した後、ヨードメタン(393μL)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物に氷を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(112mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.85(s,3H),3.90(s,3H),7.30(dd,J=1.2,8.6Hz,1H),7.35(dd,J=4.4,8.6Hz,1H),8.20(dd,J=1.2,4.4Hz,1H).
3−メトキシピリジン−2−カルボン酸 メチルエステル(112mg)のメタノール(2mL)溶液に5規定水酸化ナトリウム水溶液(147μL)を加え室温で一晩撹拌した。余剰のメタノールを減圧留去し、残渣を水で希釈した。水層をエーテルで洗浄した後、5規定塩酸で弱酸性とした。水層をTHF−酢酸エチル混合溶媒で抽出した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去することで標記化合物(19mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):3.95(s,3H),7.96(dd,J=4.4,8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),8.18(d,J=4.4Hz,1H).
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−カルボン酸の合成
5−ブロモピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル(50mg)の1,4−ジオキサン(2mL)溶液に1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(80.7mg)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(9.91mg)および1規定リン酸カリウム水溶液(388μL)を加えた。窒素置換した後100度まで加温し8時間撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物を混合物として得た(81mg)。
NMR1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.65(s,9H),3.99(s,3H),7.74(s,1H),7.82−7.85(m,2H),8.04(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),8.85(dd,J=0.8,2.4Hz,1H).
ESI−MS;m/z 260[M++H]
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(81mg)のジクロロメタン(4mL)溶液にTFA(1mL)を加え室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去することで標記化合物の粗生成物(170mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ(ppm):3.90(s,3H),8.03(dd,J=0.8,8.2Hz,1H),8.09(d,J=0.8Hz,1H),8.14(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.95(dd,J=0.8,2.0Hz,1H).
(±)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(3−アミノ−5−クロロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミンの合成
製造例8の方法に準じて、2−フルオロブロモベンゼンの代わりに1,3−ジブロモ−5−クロロベンゼンを用いて、ヘキサ−5−エナールオキシム(JOC,41(5),863−9;1976)から標記化合物を合成した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.66−2.00(m,5H),2.17−2.24(m,1H),2.33−2.39(m,1H),2.73(dd,J=4.0,12.6Hz,1H),2.97(dd,J=3.2,12.6Hz,1H),4.36(br,2H),7.27(t,J=2.0Hz,1H),7.36(t,J=2.0Hz,1H),7.37(t,J=1.6Hz,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(555mg)のジクロロメタン(30mL)溶液にジ−tert−ブチルジカルボネート(1.05g)および4−ジメチルアミノピリジン(393mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(140mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,18H),1.77−2.14(m,5H),2.22−2.30(m,1H),2.48−2.54(m,1H),2.82(dd,J=3.2,13.0Hz,1H),3.06(dd,J=3.6,13.0Hz,1H),7.34(t,J=2.0Hz,1H),7.38(t,J=1.6Hz,1H),7.44(t,J=1.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 547[M++H].
また、精製中に生じた(±)−N−(t−ブトキシカルボニル)−N−(メトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(575mg)を副生成物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.55(s,9H),1.78−2.04(m,4H),2.12(ddd,J=3.2,7.2,13.2Hz,1H),2.26−2.33(m,1H),2.44−2.50(m,1H),2.83(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.06(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),3.92(s,3H),7.32(t,J=2.0Hz,1H),7.40(t,J=2.0Hz,1H),7.42(t,J=1.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 505[M++H].
(±)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモ−5−クロロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(300mg)のDMF(6mL)溶液に1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(40.2mg),ビス(ピナコラート)ジボロン(1.40g)および酢酸カリウム(216mg)を加えた。窒素置換をした後、80度で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(1.16g)を混合物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.34(s,12H),1.52(s,18H),1.76−2.14(m,5H),2.22−2.30(m,1H),2.48−2.54(m,1H),2.80(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.08(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),7.50(t,J=2.0Hz,1H),7.65(m,2H).
ESI−MS;m/z 593[M++H].
(±)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル){(4aR*,7aS*)−7a−[3−クロロ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル}アミン(1.16g)のメタノール(20mL)溶液にアジ化ナトリウム(53mg)および酢酸銅(II)(19.9mg)を加えた。室温で6日間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(58.0mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,18H),1.78−2.15(m,5H),2.25−2.32(m,1H),2.46−2.51(m,1H),2.81(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),3.05(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),6.89(t,J=2.0Hz,1H),7.03Hz(t,J=2.0Hz,1H),7.16(t,J=1.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 508[M++H].
(±)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(3−アジド−5−クロロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(20.0mg)のメタノール(2mL)溶液にギ酸アンモニウム(12.4mg)と亜鉛(3.86mg)を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、有機層を塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣をpTLCで精製することで標記化合物(13.0mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52(s,18H),1.75−2.11(m,5H),2.25−2.33(m,1H),2.44−2.50(m,1H),2.81(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.12(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.72(brs,2H)6.53(t,J=2.0Hz,1H),6.65Hz(t,J=1.6Hz,1H),6.74(t,J=1.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 482[M++H].
(±)−N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミンの合成
ESI−MS;m/z 531[M++H].
(±)−N,N−ビス(tert−ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミンおよび(±)−N,N−ビス(tert−ブチルオキシカルボニル)[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]アミンの合成
製造例21−(3)に準じて、製造例10−(3)の化合物(高極性と低極性の混合物;450mg)と2,4−ジブロモ−1−フルオロベンゼン(1.78g)から低極性標記化合物(5S;62mg)および高極性標記化合物(5R;170mg)を得た。
低極性標記化合物
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.08−2.26(m,3H),3.21−3.29(m,2H),3.30(s,3H).3.68(t,J=8.0Hz,1H),4.08(t,J=5.2Hz,1H),4.40(t,J=8.4Hz,1H),6.88(dd,J=8.4,11.2Hz,1H),7.31(ddd,J=2.8,4.4,8.4Hz,1H),8.09(dd,J=2.8,7.2Hz,1H).
高極性標記化合物
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.03−2.20(m,3H),2.33(dd,J=5.8,13.4Hz,1H),3.23−3.29(m,1H),3.35(s,3H),3.59(brs,1H),4.10−4.16(m,1H),4.25−4.28(m,1H),6.94(dd,J=9.0,10.8Hz,1H),7.35(ddd,J=2.8,4.8,8.8Hz,1H),7.85−7.87(m,1H).
製造例28の方法に準じ、(±)−(3aR*,5S*,6aS*)−6a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシ−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]イソオキサゾールから標記化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.98−2.10(m,2H),2.16−2.22(m,1H),2.57−2.64(m,1H),2.76(dd,J=4.4,13.2Hz,1H)2.87−2.93(m,2H),3.33(s,3H),4.10−4.17(m,1H),6.90(dd,J=4.4,11.6Hz,1H),7.32(ddd,J=2.4,4.0,8.4Hz,1H),7.43(dd,J=2.4,7.6Hz,1H).
ESI−MS;m/z 359[M++H].
製造例72に準じ、(±)−(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(15mg)から標記化合物(22mg)を得た。
ESI−MS;m/z 559[M++H].
製造例19の方法に準じ、(±)−(3aR*,5R*,6aS*)−6a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−5−メトキシヘキサヒドロシクロペンタ[c]イソオキサゾールから標記化合物を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.87(ddd,J=4.0,9.6,13.6Hz,1H),2.25−2.30(m,2H),2.56(dd,J=7.0,13.0Hz,1H),2.72(dd,3.6,12.8Hz,1H),2.94(dd,J =3.2,12.8Hz,1H),3.06−3.12(m,1H),3.32(s,3H),3.87−3.94(m,1H),4.41(br,2H),6.91(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.33(ddd,J=2.4,4.4,8.8Hz,1H),7.40(dd,J=2.4,7.2Hz,1H).
ESI−MS;m/z 361[M++H].
製造例72に準じ、(±)−(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(65mg)から標記化合物(92mg)を得た。
ESI−MS;m/z 559[M++H].
(±)−[(4aR*,8aS*)−8a−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 ベンジルエステルの合成
製造例1に準じ、2−トリフルオロメタンスルホニルオキシシクロヘキサ−1−エンカルボン酸エチルと2,4−ジフルオロフェニルボロン酸から、標記化合物を合成した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43−1.80(m,7H),2.16−2.24(m,1H),2.48(dd,J=3.2,12.0Hz,1H),2.60−2.66(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),4.47(s,2H),6.74−6.84(m,1H),7.21−7.28(m,1H).
(±)−(4aR*,8aS*)−8a−(2,4−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(270mg)を濃硫酸(3mL)に溶解させた。氷浴下、N−ブロモスクシンイミド(170mg)を加え、同温で2時間撹拌した。氷を加えて反応を停止させ、エーテルで希釈した。重曹水で中和し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(330mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43−1.80(m,7H),2.09−2.16(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.59−2.63(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),6.86(dd,J=8.0,11.6Hz,1H),7.45(t,J=8.4,1H).
ESI−MS;m/z 361[M++H].
(±)−(4aR*,8aS*)−8a−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミン(330mg)を1,4−ジオキサン(10mL)および飽和炭酸ナトリウム水溶液(10mL)に懸濁させた。ベンジルクロロフォルメート(156μL)を加え、室温で一晩撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(501mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47−1.90(m,7H),2.25−2.30(m,1H),2.55(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),2.81−2.87(m,2H),4.71(s,1H),5.18(s,2H),6.93(dd,J=8.0,12.0Hz,1H),7.26−7.45(m,6H).
(±)−[(3aS*,7aR*)−7a−(3−アミノフェニル)−3a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
1,3−ジブロモベンゼン(23.5g)のテトラヒドロフラン(469mL)溶液に、−78度にてn−ブチルリチウム(2.64M,37.9mL)を滴下した。同温で30分間撹拌した後、テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(10.0g)を滴下した。同温で30分間撹拌した後、室温まで昇温させた。室温で4時間撹拌した後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をトルエン(400mL)に溶解させた。p−トルエンスルホン酸一水和物(2g)を加え、加熱還流下2時間撹拌した。室温まで冷却し、反応混合物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより標記化合物(21.4g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.46−2.50(m,2H),3.94(t,J=5.6Hz,2H),4.32(dd,J=2.4,5.6Hz,2H),6.13−6.15(m,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.30−7.32(m,1H),7.38(ddd,J=1.2,1.6,8.0Hz,1H),7.52(t,J=1.6Hz,1H).
4−(3−ブロモフェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(21.4g)のジクロロメタン(400mL)溶液に、氷浴下3−クロロ過安息香酸(純度80%,25.1g)を加えた。同温で3時間撹拌した後、室温に昇温して5時間撹拌した。反応混合物に氷および飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を飽和重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を合わせて酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(17.5g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.09(dt,J=3.6,14.8Hz,1H),2.51(ddd,6.0,8.0,14.8Hz,1H),3.17(d,J=3.2Hz,1H),3.65−3.68(m,2H),4.01(d,J=13.6Hz,1H),4.13(dd,J=3.2,13.2Hz,1H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),7.33(ddd,J=1.2,1.6,8.0Hz,1H),7.44(ddd,1.2,2.0,8.0Hz,1H),7.55(t,J=2.0Hz,1H).
(±)−6−(3−ブロモフェニル)−3,7−ジオキサ−ビシクロ[4.1.0]ヘプタン(17.5g)のメタノール(700mL)溶液に水(88mL)および塩化アンモニウム(11.7g)を加えて室温で撹拌した。次いでアジ化ナトリウム(32.1g)を加えた後、80度で8時間撹拌した。室温に戻した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣の水層をクロロホルムで3回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(22.1g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.94(ddd,J=1.6,3.6,14.4Hz,1H),2.09(d,J=7.2Hz,1H),2.61(ddd,J=5.2,12.4,14.4Hz,1H),3.71(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),3.84(d,J=1.6Hz,1H),3.88(t,J=1.6Hz,1H),3.97−4.00(m,1H),4.03(dd,J=1.2,12.4Hz,1H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.42(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hz,1H),7.52(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hz,1H),7.62(t,J=2.0Hz,1H).
(±)−(3R*,4R*)−4−アジド−4−(3−ブロモフェニル)テトラヒドロピラン−3−オール(16.0g)のメタノール(250mL)溶液にギ酸アンモニウム(16.9g)および亜鉛(5.25g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、余剰のメタノールを減圧留去した。残渣を塩化アンモニウム水溶液で希釈し、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(10.9g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.62(dd,J=2.0,14.0Hz,1H),2.58(dt,8.8,14.0Hz,1H),3.68(d,1.6Hz,1H),3.85(dd,J=2.0,12.0Hz,1H),3.92(d,J=2.0Hz,1H),3.95(d,J=2.0Hz,1H),4.14(dd,J=1.6,12.0Hz,1H),7.27(dd,J=8.0Hz,10.0Hz,1H),7.40−7.43(m,2H),7.63(t,J=2.0Hz,1H).
(±)−(3R*,4R*)−4−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)テトラヒドロピラン−3−オール(10.9g)のトルエン(200mL)懸濁液にベンゾイルイソチオシアネート(7.20g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、テトラヒドロフランで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで中間体の粗生成物を得た。得られた中間体をメタノール(300mL)に懸濁させ、炭酸カリウム(20.0g)を加えた。室温で一晩撹拌した後、不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、生じた固体をセライト濾過で除いた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(8.63g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.12(d,J=13.6Hz,1H),2.34(d,J=6.4Hz,1H),2.58(ddd,J=4.4,10.8,14.0Hz,1H),3.77−3.83(m,2H),3.88(dt,J=4.0,12.0Hz,1H),3.95(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),4.03(dd,J=2.0,12.8Hz,1H),6.60(s,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.50(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hz,1H),7.54(ddd,J=1.2,2.0,8.0Hz,1H),7.71(t,J=2.0Hz,1H).
ESI−MS;m/z 333[M++H].
トリフェニルホスフィン(7.51g)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液に氷浴下アゾジカルボン酸ジエチル(13.0mL)を滴下した。室温まで昇温し、30分間撹拌した。0度に冷却し、(±)−[(3R*,4R*)−4−(3−ブロモフェニル)−3−ヒドロキシテトラヒドロピラン−4−イル]−チオウレア(6.33g)のテトラヒドロフラン(44mL)溶液を滴下した。徐々に室温まで昇温させながら一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧留去して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をもう一度シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(3.55g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.13−2.23(m,2H),3.36(dd,J=10.8,11.6Hz,1H),3.71(dt,J=3.4Hz,1H),3.89−3.96(m,2H),4.08(dd,J=6.4,12.0Hz,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),7.37−7.40(m,2H),7.60(t,J=2.0Hz,1H).
(±)−(3aS*,7aR*)−7a−(3−ブロモフェニル)−3a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3,−d]チアゾール−2−イルアミン(3.55g)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(2.77g)およびジ−tert−n−ブチルジカーボネート(12.3g)を加えた。室温で4時間撹拌した後、溶媒を室温以下で減圧留去した。残渣しシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(4.49g)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.54(s,18H),2.11(ddd,J=5.2,12.4,14.4Hz,1H),2.31(dt,J=2.0,14.4Hz,1H),3.41(dd,J=10.4,12.0Hz,1H),3.60−3.67(m,1H),3.83−3.94(m,2H),4.10(dd,J=6.2,11.8Hz,1H),7.20(t,J=8.0Hz,1H),7.37−7.40(m,2H),7.59(d,J=2.0Hz,1H).
(±)−N,N−ビス(tert−ブトキシカルボニル)[(3aS*,7aR*)−7a−(3−ブロモフェニル)−3a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル]アミン(250mg)のトルエン(20mL)溶液にベンゾフェノンイミン(244μL)、BINAP(60.6mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(44.6mg)およびナトリウム tert−ブトキシド(233mg)を加えた。窒素置換し、85度で4時間撹拌した。室温に戻し、反応混合物に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(165mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.38(s,9H),1.98−2.06(br,2H),3.24(dd,J=6.0,10.8Hz,1H),3.35(t,J=10.8Hz,1H),3.61(t,J=12.6Hz,1H),3.80−3.87(m,1H),3.96(dd,J=6.0,11.6Hz,1H),6.57(brs,1H),6.82(d,J=7.6Hz,1H),6.95−6.97(m,1H),7.06−7.08(m,2H),7.17(t,J=8.0Hz,1H),7.25−7.28(m,4H),7.39−7.44(m,2H),7.47−7.51(m,1H),7.75−7.77(m,2H).
ESI−MS;m/z 536[M++Na].
(±)−{(3aS*,7aR*)−7a−[3−(ベンズヒドリリデンアミノ)フェニル]−3a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(165mg)のエーテル(1mL)溶液に1規定塩酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。重曹水で中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(77mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41(s,9H),2.04−2.28(m,2H),3.38(t,J=11.2Hz,1H),3.65−4.12(m,4H),6.56−6.60(m,1H),6.69−6.85(m,2H),7.10−7.15(m,1H).
ESI−MS;m/z 350[M++H].
(±)−N−tert−ブトキシカルボニル−N−[(4aS*,8aS*)−8a−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]ベンズアミドの合成
製造例21−(3)の方法に準じ、製造例8−(2)で得られた化合物(100mg)と2,4−ジブロモチオフェン(400mg)から標記化合物(166mg)を合成した。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.05(br,1H),2.26(br,1H),2.80(br,1H),3.44−4.23(m,6H),7.03(s,1H),7.21(s,1H).
(±)−(3aS*,7aS*)−7a−(4−ブロモチオフェン−2−イル)ヘキサヒドロピラノ[4,3−c]イソオキサゾール(166mg)の酢酸(5mL)溶液に、亜鉛(374mg)を加え室温で一晩撹拌した。不溶物をセライト濾過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣に氷を加え、2規定水酸化ナトリウム水溶液で中和した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(147mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.65(dt,J=2.8,14.0Hz,1H),2.00−2.06(m,1H),2.25(ddd,J=5.2,10.8,14.0Hz,1H),3.62(dd,J=4.0,11.6Hz,1H),3.70(dd,J=4.4,11.6Hz,1H),3.81−3.95(m,4H),6.94(d,J=1.4Hz,1H),7.14(d,J=1.4Hz,1H).
(±)−[(3R*,4S*)−4−アミノ−4−(4−ブロモチオフェン−2−イル)テトラヒドロピラン−3−イル]メタノール(144mg)のジクロロメタン(5mL)溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート(66.5μL)を加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物(233mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.65(dd,4.4,6.0Hz,1H),2.19(ddd,J=3.6,10.8,14.4Hz,1H),2.27(brs,1H),3.74−4.06(m,6H),6.94(d,J=1.6Hz,1H),7.18(d,J=1.6Hz,1H),7.52−7.56(m,2H),7.63−7.67(m,1H),7.86−7.88(m,2H),8.88(s,1H),11.64(s,1H).
(±)−1−ベンゾイル−3−[(3R*,4S*)−4−(4−ブロモ−チオフェン−2−イル)−3−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル]−チオウレア(233mg)をメタノール(5mL)に溶解し、濃塩酸を数滴加え2時間撹拌した。室温に戻し、溶媒を減圧留去することで標記化合物を得た。
ESI−MS;m/z 439[M++H].
(±)−N−[(4aS*,8aS*)−8a−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イル]ベンズアミド(48mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(40.3mg)およびジ−tert−ブチル ジカーボネート(48mg)を加えた。室温で2時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(60.0mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.36(s,9H),2.06(d,J=12.8Hz,1H),2.26(dt,J=4.4,12.8Hz,1H),2.37−2.43(m,1H),2.65(dd,J=2.8,13.2Hz,1H),3.25(dd,J=4.0,13.2Hz,1H),3.36(dt,J=2.0Hz,12.4Hz,1H),3.78−3.83(m,3H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),7.15(d,J=1.8Hz,1H),7.44−7.48(m,2H),7.54−7.58(m,1H),7.74−7.76(m,2H).
(±)−6−{(E)−2−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7,−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ビニル}ニコチノニトリルの合成
製造例72で得た化合物(100mg)と、トランス−1,2−ビス(トリ−n−ブチルスタニル)(114mg)、2−ブルモ−5−シアノピリジン(35mg)、トリ(o−トルイル)ホスフィン(9.2mg)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)(2.8mg)をトルエン(3mL)中で混合し、窒素雰囲気下80℃で終夜撹拌した。この反応懸濁液濃縮後、残渣を分取用HPLCで精製した。得られたものを再度pTLCで精製し、標記化合物(17mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.57(s,18H),1.80−2.20(m,5H),2.68−2.88(m,3H),3.07(dd,J=3.4,13.3Hz,1H),7.07(dd,J=8.5,12.2Hz,1H),7.32(d,J=15.8Hz,1H),7.41(m,2H),7.81(d,J=12.2Hz,1H),7.87(dd,(dd,J=2.1,8.2Hz,2H),8.81(d,J=2.1Hz,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−(5−エチニル−2−フルオロフェニル}−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−アミンの合成
製造例54−(4)で得た化合物(100mg)と、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(60mg)、ヨウ化銅(I)(2.3mg)、エチニルトリメチルシラン(60mg)を、トリエチルアミン(1.75mL)とテトラヒドロフラン(0.25mL)中で混合し、窒素雰囲気下90℃で終夜撹拌した。この反応懸濁液をろ過、濃縮後、得られた残渣を分取用HPLCで精製し、標記化合物(31mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.26(s,9H),2.00(m,4H),2.30(m,1H),2.55(m,1H),2.88(dd,J=3.5,12.5Hz,1H),3.00−3.14(m,2H),7.00(dd,J=8.4,12.3Hz,1H),7.34(dd,J=2.0,7.9Hz,1H),7.40(m,1H),9.31(brs,NH2)
製造例78−(1)で得た化合物(500mg)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド(2.9mL)を加えて、室温にて30分間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(59mg)を得た。
ESI−MS;m/z 275[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74−2.00(m,5H),2.58(m,1H),2.81(m,2H),2.97(dd,J=3.1,12.5Hz,1 H),3.05(s,1H),6.99(dd,J=8.3,12.2Hz,1H),7.37(m,1H),7.48(dd,J=2.2,8.00Hz,1H).
(±)−((4aR*,8aS*)−8a−{5−[(5−クロロピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルの合成
ESI−MS;m/z519[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.57(s,9H),1.64−1.89(m,7H),2.37(m,1H),2.53(m,1H),2.88(brs,1H),2.91(d,J=2.4Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.18(m,1H),7.88(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.23(m,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),9.84(s,1H).
(±)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.90(m,7H),2.20(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.2Hz,1H),2.74(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.87(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.98(m,1H),8.24(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.56(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),9.77(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 419[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.90(m,7H),2.20(m,1H),2.56(dd,J=2.8,12.2Hz,1H),2.74(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.2Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.87(dd,J=2.8,8.4Hz,1H),7.98(m,1H),8.24(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.56(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),9.77(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.73−2.00(m,5H),2.61(m,1H),2.75(dd,J=4.0,12.6Hz,1H),2.83(m,1H),2.99(dd,J=3.2,12.6Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.40(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.87(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.94(m,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.55(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),9.79(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.76−2.02(m,5H),2.62(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.84(m,1H),3.01(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.39(dd,2.4,6.8Hz,1H),7.49(dd,J=4.4,7.6Hz,1H),7.91(m,1H),8.00(m,1H),8.29(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),8.62(ddd,J=0.8,1.2,4.8Hz,1H),9.99(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ニコチンアミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75−1.94(m,5H),2.36(br,2H),2.60(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.85(m,1H),2.97(dd,3.6,12.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.26(m,1H),7.43(dd,J=4.8,7.2Hz,1H),7.89(m,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.77(dd,J=1.6,4.8Hz,1H),9.09(d,J=1.6Hz,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]イソニコチンアミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.75−1.97(m,5H),2.59(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.84(m,1H),2.96(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,12.4Hz,1H),7.27(m,1H),7.69(dd,J=1.6,4.4Hz,2H),7.88(m,1H),8.79(dd,J=1.2,4.4Hz,2H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.63−2.00(m,5H),2.61(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.82(m,1H),3.00(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),4.43(br,2H),7.05(dd,J=8.8,12.4Hz,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.59(m,1H),7.95(m,1H),8.33(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),9.77(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−6−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−2.07(m,5H),2.60(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.85(m,1H),3.01(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.41(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.51(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.87(t,J=8.0Hz,1H),7.95(m,1H),8.22(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),9.66(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−4−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69−1.98(m,5H),2.61(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.83(m,1H),2.99(dd,3.2,12.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.39(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.48(dd,J=2.0,5.2Hz,1H),7.96(m,1H),8.29(dd,J=0.4,2.0Hz,1H),8.51(dd,J=0.4,5.2Hz,1H),9.87(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−3−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69−1.97(m,5H),2.60(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.6Hz,1H),2.84(m,1H),9.40(dd,J=3.2,12.6,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.25(m,1H),7.43(dd,J=4.4,8.0Hz,1H),7.88(dd,1.2,8.0Hz,1H),8.08(m,1H),8.53(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),9.86(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)フェニル]5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3))δ(ppm):1.49−1.89(m,8H),2.26(m,1H),2.47(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.93(dd,J=4.4,12.0Hz,1H),7.12(dt,J=1.6,8.0Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.67(m,2H),7.88(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),8.58(d,J=0.8Hz,1H),9.83(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4,5−ジフルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 437[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3))δ(ppm):1.51−1.95(m,7H),2.20(m,1H),2.62(dd,J=2.8,12.2Hz,1H),2.79(m,1H),2.98(dd,J=4.0,12.2Hz,1H),6.95(m,1H),7.89(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),8.12(m,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.58(d,J=2.0Hz,1H),9.84(s,1H).
N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4,5−ジフルオロフェニル]−ピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3))δ(ppm):1.52−1.84(m,7H),2.21(m,1H),2.59(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.73(m,1H),2.96(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),6.96(m,1H),7.50(ddd,J=1.2,4.8,8.0Hz,1H),7.91(dt,J=1.6,8.0Hz,1H),8.12(ddd,J=2.8,6.8,11.6Hz,1H),8.27(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.61(ddd,J=0.8,1.6,4.8Hz,1H),9.99(s,1H).
N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4,5−ジフルオロフェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3))δ(ppm):1.53−1.83(m,7H),2.21(m,1H),2.60(d,J=12.0Hz,1H),2.73(m,1H),2.96(dd,J=3.2,12.0Hz,1H),6.95(m,1H),7.60(dt,J=2.8,8.4Hz,1H),8.08(ddd,J=2.0,6.8,11.6Hz,1H),8.31(dd,J=4.8,8.8Hz,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),9.78(s,1H).
N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4,5−ジフルオロフェニル]−3−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(500MHz,CDCl3))δ(ppm):1.52−1.82(m,7H),2.19(m,1H),2.59(dd,J=2.8,12.4Hz,1H),2.72(m,1H),2.96(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),6.82(m,1H),7.44(dd,J=4.8,8.0Hz,1H),7.89(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.21(ddd,J=2.8,6.8,11.6Hz,1H),8.52(dd,J=1.2,4.8Hz,1H),9.89(s,1H).
N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4,5−ジフルオロフェニル]−3,5−ジフルオロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3))δ(ppm):1.49−1.82(m,7H),2.19(m,1H),2.59(dd,J=2.8,12.2Hz,1H),2.72(m,1H),2.96(dd,J=4.0,12.2Hz,1H),6.87(m,1H),7.39(ddd,J=2.4,8.0,10.4Hz,1H),8.12(ddd,J=2.8,6.8,11.6Hz,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),9.57(s,1H).
N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
製造例13−(2)の化合物(46mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)、製造例2−(2)の化合物(40mg)のジクロロメタン(4mL)溶液にPyBOP(219mg)を加えた。混合物を室温で1.5時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)で精製し、標記化合物(47mg)を得た。
ESI−MS;m/z510[M+H].
実施例19−(1)で得られた化合物(47mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1.5時間撹拌した。反応液を重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル−ヘプタン系)で精製し、標記化合物(28mg)を得た。
ESI−MS;m/z410[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40−1.86(m,7H),2.16−2.30(m,1H),2.50−2.60(m,1H),2.66−2.78(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),7.01(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.24−7.36(m,1H),7.86−7.98(m,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),8.39(d,J=8.0Hz,1H),8.84(s,1H),9.73(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78−1.99(m,6H),2.60−3.00(m,3H),7.00−7.10(m,1H),7.28−7.35(m,1H),7.51(t,J=71.6Hz,1H),7.94−7.97(m,1H),8.34(s,1H),9.08(s,1H),9.45(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69−2.02(m,5H),2.55−2.66(m,1H),2.76(dd,J=12.6,4.9Hz,1H),2.79−2.88(m,1H),3.00(dd,J=12.6,4.0Hz,1H),6.07−6.11(m,1H),6.19−6.23(m,1H),7.06(dd,J=12.0,8.6Hz,1H),7.36(dd,J=7.2,3.0Hz,1H),7.92−7.98(m,1H),8.29(d,J=1.2Hz,1H),9.08(d,J=1.2Hz,1H),9.47(brs,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 396[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.74−2.00(m,5H),2.57−2.64(m,1H),2.78(dd,J=4.0,12.8Hz,1H),2.85−2.91(m,1H),3.00(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,12.4Hz,1H),7.40(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.95−7.99(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.42(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),8.90(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),9.84(brs,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 419[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.60−2.00(m,5H),2.57−2.64(m,1H),2.76(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),2.80−2.85(m,1H),2.99(dd,J=3.2,12.4Hz,1H),5.80(d,J=53.2Hz,2H),7.05(dd,J=8.8,12.4Hz,1H),7.37(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.57(dd,J=2.8,8.8Hz,1H),7.94−7.98(m,1H),8.29(d,J=8.8Hz,1H),8.41(d,J=2.8Hz,1H),9.80(brs,1H).
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 398[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.82−2.88(m,1H),3.07−3.10(m,2H),3.84(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),4.08−4.19(m,2H),4.46(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,12.0Hz,1H),7.62(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.94−7.98(m,1H),8.21(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.90(d,J=1.6Hz,1H),9.86(s,1H).
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 440[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.82−2.87(m,1H),3.06−3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),4.07−4.18(m,2H),4.46(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,11.6Hz,1H),7.51(t,J=71.6Hz,1H),7.59(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.91−7.95(m,1H),8.34(d,J=0.8Hz,1H),9.07(d,J=1.2Hz,1H),9.45(s,1H).
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 407[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.81−2.86(m,1H),3.07−3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),4.08−4.18(m,2H),4.46(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.8,11.6Hz,1H),7.61(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),7.88(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.91−7.95(m,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.56(dd,J=0.8,2.4Hz,1H),9.83(s,1H).
N−[3−((7S*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.80−2.88(m,1H),3.05−3.14(m,2H),3.81−3.85(m,1H),4.06−4.19(m,2H),4.44−4.49(m,1H),6.08−6.10(m,1H),6.21−6.23(m,1H),7.10(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),7.58(dd,J=7.0,3.0Hz,1H),7.93−7.97(m,1H),8.29(d,J=1.2Hz,1H),9.08(d,J=1.2Hz,1H),9.50(brs,1H).
N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 412[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(d,J=13.6Hz,1H),2.58(dd,J=2.4,13.2Hz,1H),2.63−2.71(m,1H),2.95(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),3.03−3.06(m,1H),3.69−3.82(m,3H),3.90(dd,J=4.0,11.2Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,12.0Hz,1H),7.42(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),7.91−7.95(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.89(d,J=2.4Hz,1H),9.82(s,1H).
N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 454[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.68(d,J=12.8Hz,1H),2.58(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),2.63−2.71(m,1H),2.95(dd,J=4.4,12.4Hz,1H),3.03−3.07(m,1H),3.69−3.82(m,3H),3.89(dd,J=4.4,11.6Hz,1H),7.10(dd,J=9.2,12.4Hz,1H),7.36(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),7.90−7.94(m,1H),8.34(d,J=1.2Hz,1H),9.07(d,J=1.2Hz,1H),9.44(s,1H).
N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 421[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):1.70−1.83(m,1H),2.62(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),2.68(dd,J=4.4,12.8Hz,1H),2.99(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),3.08−3.15(m,1H),3.70−3.77(m,2H),3.83(dd,J=4.4,11.6Hz,1H),3.92(dd,J=4.0,11.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.41(dd,J=2.4,7.2Hz,1H),7.88(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),7.92−7.96(m,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.58(d,J=2.4Hz,1H),9.82(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
(−)−[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(22mg)、製造例26−(2)の化合物(11.6mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)のジクロロメタン(2.2mL)溶液にPyBOP(86.9mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(29mg)を得た。
ESI−MS;m/z526[M++H].
(4aR*,6S*,7aS*)−7a−{5−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(29mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
旋光性 (+)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.98−2.14(m,2H),2.22(ddd,J=6.8,6.8,13.2Hz,1H),2.64−2.74(m,1H),2.78(dd,J=4.4,13.2Hz,1H),2.88−3.02(m,2H),3.34(s,3H),4.08−4.24(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.90−8.02(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.90(s,1H),9.82(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
(−)−[(4aR*,6R*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(22mg)、製造例26−(2)の化合物(11.6mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL)のジクロロメタン(2.2mL)溶液にPyBOP(86.9mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(29mg)を得た。
ESI−MS;m/z526[M++H].
((4aR*,6R*,7aS*)−7a−{5−[(5−シアノピリジン−2−カルボニル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(29mg)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
旋光性 (+)
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.91(ddd,J=3.6,9.6,13.2Hz,1H),2.22−2.40(m,2H),2.62(dd,J=6.8,12.8Hz,1H),2.76(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),2.99(dd,J=3.2,12.8Hz,1H),3.10−3.22(m,1H),3.34(s,3H),3.88−4.00(m,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.34−7.46(m,1H),7.86−7.98(m,1H),8.20(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.89(s,1H),9.82(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,9aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4H−シクロヘプタ[d][1,3]チアジン−9a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z424[M+H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50−1.91(m,9H),2.39(m,1H),2.56(dd,J=3.2,12.0Hz,1H),2.71(m,1H),2.86(dd,J=3.2,12.0Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.27(m,1H),7.97(ddd,J=2.4,4.8,8.8Hz,1H),8.19(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.42(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.88(dd,J=1.2,2.4Hz,1H),9.79(s,1H).
(±)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−メトキシフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.72−1.98(m,5H)2.72(dd,J=12.8,4.7Hz,1H),2.74−2.82(m,1H),2.97(dd,J=12.8,4.0Hz,1H),3.05−3.12(m,1H),3.86(s,3H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),7.31(brd,J=3.5Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,3.5Hz,1H),7.99(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.56(d,J=3.5Hz,1H),9.73(brs,1H).
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 424[M++H].
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm):2.82−2.87(m,1H),3.07−3.13(m,2H),3.83(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),4.08−4.18(m,2H),4.47(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.80(t,J=54.8Hz,1H),7.13(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.62(dd,J=2.8,6.8Hz,1H),7.94−7.98(m,1H),8.93(s,1H),9.53(s,1H),9.65(s,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−6−フェニル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
製造例18−(9)で得た化合物(50.00mg)と、フェニルボロン酸(23.9mg)、酢酸銅(II)(3.56mg)、トリエチルアミン(54.3μL)、モレキュラーシーブス4A(粉状)(40.00mg)をTHF中で混合し、窒素雰囲気下室温で23時間撹拌した。この反応懸濁液をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度NH−pTLCで精製し、標記化合物(8mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),2.91(dd,J=4.8,13.2Hz,1H),3.01−3.08(m,2H),3.60−3.64(m,1H),3.69(d,J=10.4Hz,1H),3.75−3.79(m,1H),4.00(d,J=10.0Hz,1H),6.58(d,J=8.0Hz,2H),6.75(t,J=7.2Hz,1H)7.21−7.32(m,3H),7.41−7.44(m,1H),7.46−7.55(m,3H),7.85(ddd,J=2.0,3.6,9.6Hz,1H),8.21−8.23(m,1H).
実施例36−(1)で得た化合物(8.00mg)のクロロホルム(0.50mL)溶液にTFA(0.50mL)を加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣のクロロホルム(0.50mL)にTFA(0.50mL)を加えた。反応溶液を室温で23時間撹拌した後、クロロホルムで希釈し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合液中へと注ぎ激しく振盪した。水相を分離した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものをクロロホルムとメタノールに溶解させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え十分固体を析出させた後、窒素気流下溶媒を留去した。残渣を減圧乾燥することにより、標記化合物(6.50mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.75−2.78(m,1H), 2.96−3.08(m,2H), 3.60(d,J=7.6Hz,2H),3.67(d,J=9.6Hz,1H),4.02(d,J=10.0Hz,1H),6.59(d,J=8.4Hz,2H),6.72(t,J=7.2Hz,1H),7.24−7.28(m,3H),7.41−7.46(m,3H),7.54(s,1H),7.82−7.86(m,1H),8.19(d,J=4.4Hz,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−ピリミジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.82−2.88(m,1H), 2.98(dd,J=5.2,13.2Hz,1H), 3.13(dd,J=4.0,5.2Hz,1H),3.87(dd,J=2.8,4.0Hz,2H),4.07(d,J=11.6Hz,1H),4.23(d,J=11.6Hz,1H),6.53(t,J=4.8Hz,1H),7.24−7.29(m,1H),7.44−7.48(m,3H),7.56−7.57(m,1H),7.86(ddd,J=2.0,7.6,9.6Hz,1H),8.19−8.21(m,1H),8.34(d,J=4.8Hz,2H).
N−[3−((4aS,7R,8aS)−2−アミノ−7−メトキシメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 480[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69(dd,J=1.6,12.8Hz,1H),2.38(t,J=12.0Hz,1H),2.56−2.64(m,1H),2.96(dd,J=4.4,12.8Hz,1H),2.98−3.06(m,1H),3.40(s,3H),3.37−3.51(m,2H),3.79−3.95(m,3H),6.09(dd,J=2.0,3.6Hz,1H),6.22(dd,J=2.0,3.6Hz,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.30−7.40(m,1H),7.85−7.95(m,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),9.08(d,J=1.2Hz,1H)9.45(brs,1H).
N−[3−((4aS,7R,8aS)−2−アミノ−7−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 468[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50−1.90(m,1H),2.36−2.48(m,1H),2.58−2.66(m,1H),2.92−3.10(m,2H),3.80−4.04(m,3H),4.32−4.43(m,1H),4.44−4.54(m,1H),6.09(dd,J=2.0,4.0Hz,1H),6.22(dd,J=2.0,4.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.35−7.45(m,1H),7.85−7.95(m,1H),8.29(d,J=1.6Hz,1H),9.08(d,J=1.6Hz,1H)9.46(brs,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
ESI−MS; m/z 411[M++H].
(±)−1−{(4aR*,7aS*)−2−アミノ−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−6−イル}−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オンの合成
ESI−MS; m/z439[M++H].
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.04−1.07(m,3H),1.65−1.72(m,2H),2.68−2.77(m,2H),3.08−3.12(m,1H),3.80−3.82(m,1H),4.17−4.22(m,1H),4.54−4.57(m,1H),7.07−7.13(m,1H),7.52−7.54(m,1H),7.96−8.00(m,1H),8.19−8.21(m,1H),8.42−8.44(m,1H),8.90(s,1H),9.85(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.04−1.07(m,3H),1.67−1.70(m,2H),2.70−2.76(m,2H),3.08−3.11(m,1H),3.80−3.83(m,1H),4.17−4.20(m,1H),4.54−4.56(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.51(t,J=72Hz,1H),7.93−7.95(m,1H),8.33(s,1H),9.06(s,1H),9.48(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.05(t,J=7.2Hz,3H),1.65−1.72(m,2H),2.68−2.76(m,2H),3.08−3.13(m,1H),3.81−3.83(m,1H),4.17−4.22(m,1H),4.54−4.56(m,1H),7.05−7.10(m,1H),7.51−7.53(m,1H),7.87−7.98(m,2H),8.23−8.25(m,1H),8.56−8.56(m,1H),9.83(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.04−1.07(m,3H),1.65−1.70(m,2H),2.71−2.76(m,2H),3.09−3.13(m,1H),3.80−3.83(m,1H),4.15−4.20(m,1H),4.54−4.56(m,1H),6.15(d,J=51Hz,1H),7.06−7.11(m,1H),7.48−7.49(m,1H),7.96−7.97(m,1H),8.29(s,1H),9.08(s,1H),9.50(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.04−1.08(m,3H),1.66−1.73(m,2H),2.69−2.78(m,2H),3.09−3.13(m,1H),3.81−3.83(m,1H),4.18−4.23(m,1H),4.55−4.57(m,1H),6.80(t,J=55Hz,1H),7.09−7.12(m,1H),7.53−7.56(m,1H),7.95−7.99(m,1H),8.93(s,1H),9.53(s,1H),9.65(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.57−2.58(m,1H),2.73−2.76(m,1H),3.10−3.13(m,1H),3.81−3.83(m,1H),4.35−4.38(m,1H),4.59−4.61(m,1H),7.08−7.13(m,1H),7.52−7.53(m,1H),7.96−7.98(m,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),8.43(d,J=8.0Hz,1H),8.90(s,1H),9.85(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.56−2.60(m,1H),2.72−2.76(m,1H),3.10−3.14(m,1H),3.81−3.84(m,1H),4.35−4.38(m,1H),4.59−4.61(m,1H),7.07−7.12(m、1H),7.49−7.51(m,1H),7.51(t,J=71.6Hz,1H),7.93−7.96(m,1H),8.34(d,J=1.6Hz,1H),9.07(d,J=1.6Hz,1H),9.47(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.57−2.61(m,1H),2.72−2.76(m,1H),3.11−3.15(m,1H),3.82−3.85(m,1H),4.35−4.38(m、1H),4.59−4.62(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.50−7.52(m,1H),7.88−7.98(m,2H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.57(s,1H),9.82(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.59−2.61(m,1H),2.73−2.77(m,1H),3.10−3.15(m,1H),3.82−3.85(m,1H),4.35−4.37(m,1H),4.59−4.61(m,1H),6.08−6.22(m,1H),7.07−7.12(m,1H),7.49−7.51(m,1H),7.93−7.97(m,1H),8.29(s,1H),9.08(s,1H),9.50(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.57−2.61(m,1H),2.73−2.77(m,1H),3.10−3.14(m,1H),3.81−3.84(m,1H),4.35−4.39(m,1H),4.60−4.62(m,1H),6.66−6.93(m,1H),7.09−7.14(m,1H),7.53−7.55(m,1H),7.93−7.97(m,1H),8.92(d,J=8.0Hz,1H),9.53(s,1H),9.64(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.58−2.61(m,1H),2.72−2.76(m,1H),3.11−3.15(m,1H),3.82−3.84(m,1H),4.34−4.40(m,1H),4.60−4.62(m,1H),6.65(t,J=72Hz,1H),7.08−7.11(m,1H),7.51−7.53(m,1H),7.65−7.67(m,1H),7.93−7.97(m,1H),8.31−8.33(m,1H),8.46(s,1H),9.83(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.59−2.61(m,1H),2.73−2.77(m,1H),3.10−3.14(m,1H),3.83−3.86(m,1H),4.35−4.39(m,1H),4.59−4.62(m,1H),7.08−7.14(m,1H),7.53−7.56(m,1H),7.94−7.96(m,1H),8.21−8.23(m,1H),9.04−9.05(m,1H),9.32−9.32(m,1H),9.87(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.58−2.62(m,1H),2.72−2.77(m,1H),3.12−3.16(m,1H),3.84−3.87(m,1H),4.35−4.39(m,1H),4.60−4.62(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.48−7.54(m,2H),7.89−8.01(m,2H),8.28−8.30(m,1H),8.62−8.63(m,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37−1.39(m,3H),2.59−2.61(m,1H),2.72−2.77(m,1H),3.11−3.15(m,1H),3.83−3.86(m,1H),4.35−4.39(m,1H),4.59−4.62(m,1H),7.06−7.12(m,1H),7.49−7.62(m,2H),7.95−7.97(m,1H),8.31−8.47(m,2H),9.80(br,1H).
N−[3−((4aS*,5S*,7aS*)−2−アミノ−5−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.84−2.09(m,3H),2.73−2.85(m,2H),2.96−2.97(m,2H),3.41(s,3H),4.01−4.06(m,1H),7.06−7.11(m,1H),7.39−7.40(m,1H),7.93−7.97(m,1H),8.19−8.20(m,1H),8.42−8.44(m,1H),8.90(s,1H),9.82(br,1H).
N−[3−((4aS*,5S*,7aS*)−2−アミノ−5−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85−2.06(m,3H),2.75−2.84(m,2H),2.96−2.97(m,2H),3.41(s,3H),4.02−4.04(m,1H),7.05−7.10(m,1H),7.35−7.38(m,1H),7.51(t,J=72Hz,1H),7.90−7.94(m,1H),8.33(s,1H),9.07(s,1H),9.45(br,1H).
N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.77−2.26(m,3H),2.53−2.58(m,1H),2.83−3.06(m,3H),3.32(s,3H),3.94−3.96(m,1H),7.05−7.10(m、1H),7.67−7.68(m,1H),7.76−7.78(m,1H),8.20−8.22(m,1H),8.42−8.44(m,1H),8.91(s,1H),9.84(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−メトキシメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.83−2.86(m,1H),2.96−3.00(m,1H),3.09−3.13(m,1H),3.44(s,3H),3.53−3.57(m,1H),3.63−3.67(m,1H),3.86−3.88(m,1H),4.44−4.48(m,1H),4.55−4.57(m,1H),7.08−7.13(m,1H),7.53−7.54(m,1H),7.97−8.00(m,1H),8.20−8.22(m,1H),8.42−8.44(m,1H),8.90(s,1H),9.86(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−メトキシメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.82−2.85(m,1H),2.96−2.98(m,1H),3.10−3.13(m,1H),3.43(s,3H),3.53−3.56(m,1H),3.64−3.66(m,1H),3.85−3.87(m,1H),4.45−4.46(m,1H),4.54−4.57(m,1H),7.07−7.12(m,1H),7.49−7.51(m,1H),7.51(t,J=72Hz,1H),7.95−7.97(m,1H),8.34(s,1H),9.07(s,1H),9.49(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−メトキシメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.82−2.86(m,1H),2.95−2.99(m,1H),3.09−3.14(m,1H),3.44(s,3H),3.54−3.57(m,1H),3.65−3.67(m,1H),3.85−3.87(m,1H),4.44−4.48(m,1H),4.55−4.57(m,1H),6.80 (t,J=55Hz,1H),7.08−7.14(m,1H),7.55−7.56(m,1H),7.95−7.99(m,1H),8.92(s,1H),9.52(s,1H),9.65(br,1H) .
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−メトキシメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.83−2.86(m,1H),2.97−2.99(m,1H),3.10−3.43(m,1H),3.44(s,3H),3.54−3.56(m,1H),3.64−3.67(m,1H),3.86−3.89(m,1H),4.45−4.47(m,1H),4.54−4.57(m,1H),6.09−6.22(m,1H),7.07−7.12(m,1H),7.47−7.49(m,1H),7.97−7.99(m,1H),8.30(s,1H),9.08(s,1H),9.52(br,1H) .
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79−2.83(m,1H),3.08−3.19(m,2H),3.88−3.91(m,1H),4.51−4.66(m,4H),7.09−7.14(m,1H),7.58−7.61(m,1H),7.96−8.00(m,1H),8.16−8.18(m,1H),8.42−8.44(m,1H),8.90(s,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79−2.83(m,1H),3.08−3.19(m,2H),3.88−3.91(m,1H),4.51−4.66(m,4H),7.07−7.12(m,1H),7.54−7.56(m,1H),7.87−8.00(m,2H),8.23−8.25(m,1H),8.57(m,1H),9.83(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79−2.83(m,1H),3.08−3.19(m,2H),3.88−3.91(m,1H),4.51−4.66(m,4H),6.65(t,J=72.0Hz,1H),7.08−7.13(m,1H),7.55−7.57(m,1H),7.66−7.69(m,1H),7.95−7.99(m,1H),8.31−8.34(m,1H),8.47−8.48(m,1H),9.84(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.80−2.84(m,1H),3.11−3.19(m,2H),3.91−3.94(m,1H),4.51−4.66(m,4H),6.80(t,J=54.4Hz,1H),7.10−7.16(m,1H),7.56−7.59(m,1H),7.96−8.00(m,1H),8.94(s,1H),9.53(s,1H),9.66(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79−2.83(m,1H),3.09−3.18(m,2H),3.89−3.92(m,1H),4.51−4.65(m,4H),7.09−7.14(m,1H),7.52(t,J=71.6Hz,1H),7.52−7.55(m,1H),7.94−7.97(m,1H),8.35(s,1H),9.07(s,1H),9.49(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.80−2.84(m,1H),3.11−3.19(m,2H),3.92−3.95(m,1H),4.50−4.66(m,4H),6.09−6.10(m,1H),6.22−6.23(m,1H),7.08−7.13(m,1H),7.51−7.53(m,1H),7.95−7.99(m,1H),8.30(s,1H),9.09(s,1H),9.51(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79−2.83(m,1H),3.09−3.18(m,2H),3.87−3.90(m,1H),4.52−4.66(m,4H),7.09−7.14(m,1H),7.58−7.61(m,1H),7.95−7.99(m,1H),8.21−8.23(m,1H),9.05(d,J=5.6Hz,1H),9.32(d,J=5.6Hz,1H),9.88(br,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.79−2.83(m,1H),3.08−3.20(m,2H),3.90−3.92(m,1H),4.51−4.66(m,4H),7.07−7.20(m,2H),7.48−7.58(m,2H),7.90−8.01(m,1H),8.28−8.30(m,1H),8.63−8.65(m,1H).
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.78−2.82(m,1H),3.06−3.19(m,2H),3.88−3.90(m,1H),4.51−4.67(m,4H),7.07−7.12(m,1H),7.55−7.62(m,1H),7.93−7.97(m,1H),8.31−8.45(m,2H).
N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−1.73(m,1H),2.60−2.70(m,2H)、2.93−3.05(m,2H),3.70−3.91(m,4H),4.59(br,1H),6.79(t,J=54Hz,1H),7.04−7.09(m,1H),7.45−7.46(m,1H),7.87−7.89(m,1H),8.89(s,1H),9.49(s,1H),9.59(br,1H).
N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.68−1.71(m,1H),2.57−2.69(m,2H),2.93−3.06(m,2H),3.70−3.91(m,4H),6.08−6.21(m,1H),7.05−7.10(m,1H),7.37−7.38(m,1H),7.89−7.93(m,1H),8.27(s,1H),9.07(s,1H),9.45(br,1H).
N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.69−1.72(m,1H),2.56−2.71(m,2H),2.94−3.05(m,2H),3.70−3.91(m,4H),6.65(t,J=72Hz,1H),7.03−7.09(m,1H),7.40−7.41(m,1H),7.64−7.66(m,1H),7.89−7.93(m,1H),8.28−8.30(m,1H),8.43−8.43(m,1H),9.77(br,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−エトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
(±)−[(4aR*,6S*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−6−エトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(52mg)、製造例26−(2)の化合物(27.3mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.26mL)のジクロロメタン(5.2mL)溶液にPyBOP(205mg)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(45mg)を得た。
ESI−MS;m/z540[M++H].
(1)で得たtert−ブチルエステル(45mg)をダイセル製CHIRALPAKTM IB(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:10mL/分)で光学分割した。保持時間21から28分の成分を集めて標記(−)体(17mg)を得た。
旋光性(−)
ESI−MS;m/z540[M++H].
(2)で得た(−)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(17mg)のジクロロメタン(1.0mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(1.0mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾去し、ろ液を減圧下濃縮した。粗生成物をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(12mg)を得た。
旋光性 (+)
ESI−MS m/z 440[M++H]
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.22(t,J=6.8Hz,3H),1.95−2.25(m,3H),2.60−2.70(m,1H),2.78(dd,J=4.4,13.2Hz,1H),2.90−3.00(m,2H),3.51(q,J=6.8Hz,2H),4.20−4.35(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.38(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.90−8.00(m,1H),8.20(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.86−8.92(m,1H),9.82(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−エトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 440[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 414[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 452[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 452[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−6,6−ジフルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 432[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 468[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 450[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 440[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 456[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 435[M++H]
(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 467[M++H]
(±)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 419[M++H]
(±)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 401[M++H]
(±)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ピリミジン−4−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 402[M++H]
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−{5−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]−2−フルオロフェニル}−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−アミンの合成
(±)−ジtert−ブチル[(4aR*,7aS*)−7a−(5−アミノ−2−フルオロフェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イル]イミドジカルボネート(29.1mg)のトルエン(10mL)溶液に2−ブロモ−5−クロロピリジン(10mg)、(R)−(+)2,2‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(4.86mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(2.38mg)、tert−ブトキシ ナトリウム(6.5mg)を加え、窒素雰囲気下、100℃で5時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻し、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮し、標記化合物(60mg)を得た。
ESI−MS;m/z 577[M+].
前工程で得た縮合体(60mg)のジクロロメタン(3mL)溶液にTFA(0.5mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を除き、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.4mg)を得た。
ESI−MS;m/z 377[M++H].
N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 444[M++H]
N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 468[M++H]
N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 486[M++H]
N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 470[M++H]
N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 485[M++H]
N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 453[M++H]
N−[3−((4aS*,5R*,8aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 435[M++H]
N−[3−((4aS*,5R*,8aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 450[M++H]
N−[3−((4aS*,5R*,8aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 468[M++H]
N−[3−((4aS*,5R*,8aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 467[M++H]
N−[3−((4aS*,5R*,8aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 452[M++H]
N−[3−((4aS*,5R*,8aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 426[M++H]
(±)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−5−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボサミドの合成
ESI−MS;m/z 396[M++H].
N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 412[M++H].
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[2−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)−フェニル]4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
製造例54−(4)で得た化合物(2.24g)の1,4−ジオキサン/飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(60mL/60mL)に、ベンジルクロロホルメート(1.16mL)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に、酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を再度、飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(2.35g)を得た。
ESI−MS;m/z 463[M++H].
実施例160−(1)で得た化合物(200mg)のトルエン(4mL)/エタノール(2mL)溶液に、1M炭酸水素ナトリウム水(432μL)、2−フルオロピリジン−3−ボロン酸(67.1mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(25.1mg)を加え、85℃で16時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を含む粗精製体(156mg)を得た。
ESI−MS;m/z 480[M++H].
実施例160−(2)で得た化合物(78mg)のクロロホルム(4mL)溶液に、ヨードトリメチルシラン(116μL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に、再度、ヨードトリメチルシラン(116μL)を加え、20時間加熱還流した。反応液を室温に戻した。反応液を5規定水酸化ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムを加えた。有機層を分配し、有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11mg)を得た。
ESI−MS;m/z 346[M++H].
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−(4−フルオロ−3’−メトキシビフェニル−3−イル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
実施例160−(1)で得た化合物(100mg)から、対応するボロン酸を用いて、実施例160に準じて標記化合物(1.3mg)を得た。
ESI−MS;m/z 357[M++H].
(+)−(4aR*,7aS*)−7a−(3’,5’−ジクロロ−4−フルオロビフェニル−3−イル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
実施例160−(1)で得た化合物(120mg)のDMF(3mL)溶液に、1M炭酸水素ナトリウム水(486μL)、3,5−ジクロロフェニルボロン酸(80.4mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.8mg)を加え、110℃で8時間撹拌した。反応液を室温に戻した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加えた。有機層を分配し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物を含む粗精製体(69mg)を得た。
ESI−MS;m/z 395[M++H].
実施例162−(1)で得た化合物(69mg)を酢酸エチル(0.5mL)とヘプタン(3mL)の混合溶媒で洗浄した。得られた固体をエタノール8mLに希釈し、ダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=7:3,流速:5mL/分)で光学分割した。保持時間24から28分の成分を集め、標記化合物(11mg)を得た。
ESI−MS;m/z 395[M++H].
(+)−(4aR*,7aS*)−7a−[2−フルオロ−5−(5−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
実施例160−(1)で得た化合物(200mg)から、実施例162に準じて、対応するボロン酸を用いる事で標記化合物を含む粗精製体(150mg)を得た。
ESI−MS;m/z 358[M++H].
実施例163−(1)で得た化合物(150mg)をシリカゲルクロマトグラフィーにて再精製し、得られた固体をエタノール12mLに希釈した。ダイセル製CHIRALPAKTM IA(2cm×25cm,移動相;ヘキサン:エタノール=1:1,流速:5mL/分)で光学分割した。保持時間27から30分の成分を集め、標記化合物(18mg)を得た。
ESI−MS;m/z 358[M++H].
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 430[M++H]
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−トリフルオロメチルピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 441[M++H]
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ブロモピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 451[M++H]
N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS m/z 439[M++H]
N−[3−((4aR*,7S*,8aS*)−2−アミノ−7−メトキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 440[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40−1.43(m,1H),1.69−1.75(m,1H),2.08−2.28(m,3H),2.32−2.35(m,1H),2.61−2.64(m,1H),2.76−2.79(m,1H),2.88−2.91(m,1H),3.36(s,3H),3.63(br,1H),7.05−7.10(m,1H),7.37−7.38(m,1H),8.04−8.07(m,1H),8.19−8.20(m,1H),8.41−8.43(m,1H),8.90(s,1H),9.84(s,1H).
N−[3−((4aR*,7R*,8aS*)−2−アミノ−7−メトキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 440[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.42−1.53(m,1H),1.61−1.65(m,1H),1.77−1.89(m,1H),2.09−2.24(m,3H),2.61−2.64(m,1H),2.71−2.74(m,1H),2.92(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),3.36(s,3H),3.39−3.45(m,1H),7.08(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.32−7.34(m,1H),7.92−7.95(m,1H),8.18−8.21(m,1H),8.42(dd,J=0.8,8.4Hz,1H),8.88−8.89(m,1H),9.80(s,1H).
N−[3−((4aR*,6S*,8aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 440[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.52−1.57(m,1H),1.66−1.76(m,1H),1.82−1.92(m,3H),2.52−2.62(m,2H),2.95−2.99(m,1H),3.10−3.15(m,1H),3.39(s,3H),3.60−3.62(m,1H),7.07(dd,J=8.8,11.6Hz,1H),7.34(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.93(ddd,J=2.8,4.0,8.8Hz,1H),8.18−8.21(m,1H),8.42(dd,J=0.8,4.4Hz,1H),8.89(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),9.79(s,1H).
N−[3−((4aR*,6R*,8aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 440[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.60−1.74(m,2H),1.82−1.91(m,2H),1.97−2.00(m,1H),2.23−2.30(m,1H),2.58−2.61(m,1H),2.77−2.80(m,1H),2.92−2.95(m,1H),3.41(s,3H),3.41−3.49(m,1H),7.05−7.10(m,1H),7.30−7.32(m,1H),7.97−8.00(m,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.42(d,J=8.0Hz,1H),8.90(s,1H),9.80(s,1H).
N−[3−((4aR*,6R*,8aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 428[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.79−1.91(m,2H),1.92−2.07(m,3H),2.24−2.32(m,1H),2.61(dd,J=2.8,12.0Hz,1H),2.78−2.82(m,1H),2.94(ddd,J=3.2,4.0,12.0Hz,1H),4.58(br,2H),4.68−4.88(m,1H),7.07(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.34(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.97(ddd,J=2.8,4.4,8.8Hz,1H),8.20(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),8.42(dd,J=1.2,4.4Hz,1H),8.89(dd,J=1.2,2.4Hz,1H),9.80(br,1H).
N−[3−((4aR*,6S*,8aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 428[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51−1.66(m,1H),1.72−1.83(m,1H),1.87−2.03(m,3H),2.57(dd,J=2.8,12.4Hz,1H),2.62−2.70(m,1H),3.01(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),3.16−3.34(m,1H),4.99(d,J=48.8Hz,1H)7.10(dd,J=8.8,11.6Hz,1H),7.36−7.38(m,1H),7.91−7.95(m,1H),8.19−8.21(m,1H),8.42−8.44(m,1H),8.89−8.90(m,1H),9.80(br,1H).
(±)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]ベンズアミドの合成
ESI−MS;m/z 384[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47−1.81(m,7H), 2.20−2.27(m,1H),2.55(dd,J=2.8,12.4Hz,1H),2.70−2.75(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),7.30−7.09(m,2H),7.47−7.52(m,2H),7.53−7.58(m,1H),7.84−7.86(m,3H),7.93−7.97(m,1H).
(±)−N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−フラン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 374[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50−1.81(m,7H),2.19−2.26(m,1H),2.56(dd,J=2.4,12.0Hz,1H),2.71−2.74(m,1H),2.94(dd,J=4.0,12.0Hz,1H),6.56(dd,J=1.6,3.6Hz,1H),7.05(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,6.8Hz,1H),7.23−7.25(m,1H),7.52(d,J=1.2Hz,1H),7.89−7.93(m,1H),8.07(bs,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−6−(4−フルオロフェニル)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロリロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
製造例18−(9)で得た(±)−{(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(72mg)と、4−フルオロベンゼンボロン酸(24.7mg)、酢酸銅(II)(6.1mg)、トリエチルアミン(93.2μL,比重0.73g/cm3)、モレキュラーシーブス4A(粉状)(57.6mg)をジクロロメタン(3mL)中で混合し、窒素雰囲気下室温で11時間30分撹拌した。さらに4−フルオロベンゼンボロン酸(23.5mg)と酢酸銅(II)(12mg)を加え、開放系に変更し撹拌を続けた。23時間45分後、この反応懸濁液をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたものを再度pTLCで精製し、標記化合物(15mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),2.28−2.93(m,1H),3.00−3.08(m,2H),3.55−3.59(m,1H),3.64(d,J=10.0Hz,1H),3.73−3.77(m,1H),3.95(d,J=10.0Hz,1H),6.47−6.50(m,2H),6.95−7.00(m,2H)7.27−7.31(m,1H),7.41−7.44(m,1H),7.48−7.55(m,3H),7.83−7.88(m,1H),8.22(td,J=1.6,4.8Hz,1H).
実施例36−(2)に順じ、実施例226−(1)で得た(±)−{(4aR*,7aS*)−6−(4−フルオロフェニル)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(15mg)から、標記化合物(7.8mg)を得た。
ESI−MS;m/z 423[M++H]
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−o−トリル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
ESI−MS;m/z 419[M++H]
(±)−3'−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−6−ピラジン−2−イル−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)ビフェニル−3−カルボニトリルの合成
製造例18−(8)に順じ、製造例65−(3)で得た(±)−N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)[(4aR*,7aS*)−7a−(3−ブロモフェニル)−6−ピラジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]アミン(51mg)から標記化合物(23mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41(s,18H),2.99−3.07(m,2H),3.20−3.23(m,1H),3.87−3.98(m,2H),4.07−4.21(m,2H),7.40−7.55(m,4H),7.63−7.66(m,1H),7.83−7.84(m,2H),7.88−7.93(m,2H),7.96(br,1H),8.06(br,1H).
実施例36−(2)に順じ、実施例229−(1)で得た(±)−3'−{(4aR*,7aS*)−2−[N,N−ビス(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−6−ピラジン−2−イル−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−ピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル}ビフェニル−3−カルボニトリル(23mg)から、標記化合物(9.8mg)を得た。
ESI−MS;m/z 413[M++H]
(±)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−5−クロロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−2.03(m,5H),2.25−2.33(m,1H),2.41−2.48(m,1H),2.76(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.02(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),6.53(dd,J=0.4,3.6Hz,1H),7.51(dd,J=2.0,3.6Hz,1H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),8.22(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.43(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),8.90(dd,J=1.2,3.2Hz,1H),9.87(s,1H).
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[3−クロロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4,4a、5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74−2.06(m,5H),2.26−2.34(m,1H),2.43−2.48(m,1H),2.78(dd,J=3.6,12.8Hz,1H),3.04(dd,J=3.3.6,12.8Hz,1H),7.28−7.31(m,1H),7.39(t,J=2.0Hz,1H),7.41−7.42(m,2H),7.87(ddd,J=2.0,7.2,9.6Hz,1H),8.22(dt,J=1.6,4.4Hz,1H).
ESI−MS;m/z 362[M++H].
(±)−5−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]ニコチノニトリルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74−2.01(m,5H),2.59−2.66(m,1H),2.78(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),2.81−2.87(m,1H),2.96(dd,J=3.2,12.4Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,12.0Hz,1H),7.41(ddd,J=2.8,4.4,8.4Hz,1H),7.56(dd,J=2.8,7.6Hz,1H),8.09(t,J=2.0Hz,1H),8.83(d,J=2.0Hz,1H),8.99(d,J=2.0Hz,1H).
(±)−(4aR*,6S*,7aS*)−7a−[2−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
ESI−MS;m/z 376[M++H].
(4aR,6R,7aS)−7a−[2−フルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル−6−メトキシ−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
ESI−MS;m/z 376[M++H].
(±)−(4aR*,8aS*)−8a−[2,4−ジフルオロ−5−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−4a,5,6,7,8,8a−ヘキサヒドロ−4H−ベンゾ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.43−1.81(m,7H),2.18−2.25(m,1H),2.58(dd,J=3.2,12.4Hz,1H),2.65−2.69(m,1H),2.85(dd,J=4.0,12.4Hz,1H),6.92(dd,J=9.6,12.0Hz,1H),7.18−7.33(m,2H),7.77−7.81(m,1H),8.24(d,J=4.8Hz,1H).
ESI−MS;m/z 378[M++H].
(±)−N−[3−((3aS*,7aR*)−2−アミノ−3a,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−7a−イル)フェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 389[M++H].
(±)−(4aS*,8aS*)−8a−[4−(2−フルオロピリジン−3−イル)−チオフェン−2−イル]−4a,7,8,8a−テトラヒドロ−4H,5H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−2−イルアミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.98−2.02(m,1H),2.27(ddd,J=4.4,12.8,13.6Hz,1H),2.44−2.50(m,1H),2.59(dd,J=3.0,12.8Hz,1H),3.24(dd,J=4.4,12.8Hz,1H),3.66−3.92(m,4H),7.18(t,J=1.4Hz,7.22−7.26(m,2H),7.56(t,J=1.6Hz,1H),7.95(ddd,J=1.6,7.2,9.6Hz,1H),8.12(dt,J=1.6,4.8Hz,1H).
ESI−MS;m/z 350[M++H].
製造例1−(8)の化合物と5−ブロモピリジン−2−カルボン酸から、実施例14に準じて合成した化合物を、ダイセル製CHIRALPAKTM OD−H(2.5×25cm、移動相;ヘキサン:エタノール=8:2、流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間4.9分から5.7分の成分を集め、以下の表27に示すように実施例254に化合物を得た。
製造例1−(8)の化合物とピリジン−2−カルボン酸から、実施例14に準じて合成した化合物を、ダイセル製CHIRALPAKTM OD−H(2.5×25cm、移動相;ヘキサン:エタノール=8:2、流速:20mL/分)で光学分割し、保持時間5.1分から6.4分の成分を集め、下記の表28に示すように実施例255の化合物を得た。
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−2−クロロオキサゾール−4−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 393,395[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−2.00(m,5H),2.55−2.65(m,1H),2.71−2.84(m,2H),2.97(dd,J=3.1,12.5Hz,1H),7.03(dd,J=8.8,12.0Hz,1H),7.30(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.84(ddd,J=2.4,3.9,8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.50(s,1H).
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−シクロペンタンカルボキサミド合成
ESI−MS;m/z 334[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):0.79−0.86(m,2H),1.03−1.07(m,2H),1.53−1.62(m,1H),1.76−2.04(m,5H),2.60(dt,J=13.4,8.5Hz,1H),2.79(dd,J=3.7,12.7Hz,1H),2.91−3.06(m,1H),6.98(dd,J=8.8,12.1Hz,1H),7.09(dd,J=2.2,6.7Hz,1H),7.88(dd,J=3.3,4.7Hz,1H),8.39(brs,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−3−ブロモチアゾール−4−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.67−2.02(m,5H),2.51−2.68(m,1H),2.76(dd,J=8.72,12.0Hz,1H),2.78−2.86(m,1H),2.99(dd,J=3.22,12.57Hz,1H),7.04(dd,J=8.72,12.00Hz,1H),7.30(dd,J=2.84,7.14Hz,1H),7.87(ddd,J=2.78,11.9,8.78Hz,1H),8.15(s,1H),8.98(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−1−メチル−1H−イミダゾール−4−カルボキサミドの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.74−2.01(m,5H),2.61(dt,J=12.00,8.40Hz,1H),2.74(dd,J=4.04,12.13Hz,1H),2.77−2.83(m,1H),2.99(dd,J=3.03,12.63Hz,1H),3.77(s,3H),7.01(dd,J=8.84,11.87Hz,1H),7.30(dd,J=2.53,12.63Hz,1H),7.42(d,1.52Hz,1H),7.61(d,1.52Hz,1H),7.92(ddd,J=2.78,4.04,8.84,1H),8.89(s,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−3−メチル−3H−イミダゾール−4−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 374[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.70−2.01(m,5H),2.53−2.66(m,1H),2.75(dd,J=4.04,12.76Hz,1H),2.79−2.88(m,1H),2.97(dd,J=3.35,12.69Hz,1H),3.94(s,3H),7.03(dd,J=8.84,12.00Hz,1H),7.21(dd,J=2.78,7.07Hz,1H),7.53(s,1H),7.61(d,J=0.76Hz,1H),7.79(ddd,J=2.78,4.01,8.75Hz,1H).
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−1−メチル−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 374[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3+MeOD数滴)δ(ppm):1.64−2.01(m,5H),2.51−2.65(m,1H),2.73(dd,J=3.79,12.63Hz,1H),2.84−2.92(m,1H),2.96(dd,J=3.41,12.63Hz,1H),3.93(s,3H),6.95−7.04(m,2H),7.97(m,3H).
(+)−N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−4−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドの合成
ESI−MS;m/z 408[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.66−2.02(m,5H),2.50−2.66(m,1H),2.76(dd,J=4.04,12.76Hz,1H),2.79−2.89(m,1H),2.99(dd,J=3.28,12.63Hz,1H),3.93(s,3H),7.02(dd,J=8.78,12.06Hz,1H),7.20(dd,J=2.78,7.20Hz,1H),7.45(s,1H),7.99(ddd,J=2.78,4.11,8.78Hz,1H),8.58(s,1H).
(±)−6−{(E)−2−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7,7a−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]ビニル}ニコチノニトリルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.00(m,4H),2.31(m,1H),2.55(m,1H),2.87(dd,J=4.0,12.9Hz,1H),3.07(dd,J=4.0,12.9Hz,1H),3.14(m,1H),7.09(dd,J=8.3,12.2Hz,1H),7.14(d,J=16.2Hz,1H),7.49(dd,J=0.7,8.3Hz,1H),7.53(m,1H),7.59(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),7.78(d,J=16.2Hz,1H),7.91(dd,J=2.2,8.2Hz,1H)8.84(dd,J=0.5,2.1Hz,1H)
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−(5((E)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)ビニル)−2−フルオロフェノキシ)−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−アミンの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm): 1.70−2.00(m,4H),2.19(m,1H),2.40(m,1H),2.76(dd,J=3.8,13.0Hz,1H),2.96(dd,J=3.8,13.0Hz,1H),3.06(m,1H),6.90(m,2H),7.18(d,J=8.5Hz,1H),7.28(dd,J=2.1,8.0Hz,1H),7.34(m,1H),7.39(d,J=16.1Hz,1H),7.49(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),8.36(d,J=2.4Hz,1H)
(±)−6−{[3−(2−アミノ−4a,5,6,7,−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a(4H)−イル)−4−フルオロ−フェニル]エチニル}ニコチノニトリルの合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.60−1.90(m,5H),2.43(m,1H),2.72(m,1H),2.84(m,2H),5.77(brs,2H),7.32(dd,J=8.5,12.3Hz,1H),7.62(m,2H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),8.39(dd,J=1.8,8.1Hz,1H),9.06(s,1H)
ESI−MS;m/z 377[M++H].
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−[2−フルオロ−5−(5−フルオロピリジン−2−イル)エチニル]フェニル}−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−アミンの合成
ESI−MS;m/z 370[M++H].
(±)−(4aR*,7aS*)−7a−{2−フルオロ−5−[2−(2−フルオロピリジン−3−イル)エチル]フェニル]−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d][1,3]チアジン−2−イルアミンの合成
ESI−MS;m/z 374[M++H].
N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−ジフルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミドの合成
窒素雰囲気下、オキサリルクロリド(166μL)のジクロロメタン(12mL)溶液に、−78℃でDMSO(165μL)のジクロロメタン(0.5mL)溶液を滴下した。反応液を同温で10分間撹拌した後、製造例25−(9)で得た化合物(500mg)のジクロロメタン(2,5mL)溶液を滴下した。反応液を同温で45分間撹拌した。同温で、反応液にジイソプロピルエチルアミン(1.12mL)を加え、反応液を室温に昇温した。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、粗アルデヒド体を得た。粗アルデヒド体にジクロロメタン(10mL)を加え、反応液を氷冷した。氷冷下、ジエチルアミノサルファートリフルオリド(676μL)を滴下した。反応液を同温で30分間撹拌し、室温に昇温した。反応液を室温にて更に2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水とクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(170mg)を得た。
上記反応を同スケールで、ジエチルアミノサルファートリフルオリドの代わりに[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]サルファー トリフルオリド(0.95mL)を用いる事で、標記化合物(140mg)を得た。
ESI−MS;m/z 407[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.85−2.91(m,1H),3.14−3.29(m,1H),3.51−3.60(m,1H),4.00−4.09(m,1H),4.53(d,J=9.2Hz,1H),4.60−4.70(m,1H),5.86−6.15(m,1H),7.12−7.27(m,2H),7.35−7.53(m,5H),8.00−8.18(m,2H).
実施例280−(1)で得た化合物(310mg)のエタノール(8mL)溶液に、ヒドラジン水和物(738μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に、飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(185mg)を得た。
ESI−MS;m/z 303[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):2.84(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.10(dd,J=3.6,13.2Hz,1H),3.23−3.27(m,1H),3.85−3.88(m,1H),4.45−4.58(m,4H),5.77−6.07(m,1H),7.06(ddd,J=1.2,8.4,12.8Hz,1H),7.13−7.18(m,1H),7.28−7.31(m,1H),7.41−7.45(m,1H).
実施例280−(2)で得た化合物(185mg)の硫酸(4mL)溶液に、氷冷下、発煙硝酸(39.7μL)を滴下した。反応液を同温で30分撹拌した後、反応液を氷に注いだ。混合物を、氷冷下、5規定水酸化ナトリウムで塩基性にした。混合物にクロロホルムを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(8mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.85mL)とジ−tert−ブチル ジカ−ボネート(801mg)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に同量のトリエチルアミン(0.85mL)とジ−tert−ブチル ジカ−ボネート(801mg)を再度加え、更に反応液を5時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水と酢酸エチルを加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(213mg)を得た。
ESI−MS;m/z 448[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.53(s,9H),2.78(dd、J=3.6,14.0Hz,1H),2.91−2.98(m,1H),3.37−3.44(m,1H),3.79−3.84(m,1H),4.46(d,J=8.0Hz,1H),4.58−4.64(m,1H),5.83−6.13(m,1H),7.27−7.33(m,1H),8.21−8.25(m,1H),8.31(dd,J=2.8,6.8Hz,1H).
実施例280−(3)で得た化合物(210mg)のエタノール(10mL)溶液に、飽和塩化アンモニウム水(2mL)と鉄粉(276mg)を加え、30分間加熱還流した。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した。反応液中の不溶物をセライト濾過により除いた。濾液に酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム水を加え、有機層を分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。有機層を減圧下濃縮し、残渣をNH−シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(144mg)を得た。
ESI−MS;m/z 418[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.51(s,9H),2.76(dd、J=3.6,14.0Hz,1H),3.04−3.12(m,1H),3.33−3.42(m,1H),3.62(brs,2H),3.80−3.85(m,1H),4.50(d,J=8.4Hz,1H),4.49−4.59(m,1H),5.94(dt,J=3.6,55.6Hz,1H),6.55−6.62(m,2H),6.87(dd,J=8.4,12.4Hz,1H).
実施例280−(4)で得た化合物(28mg)と製造例13−(2)で得た化合物(19mg)から、実施例14の方法に準じて、標記化合物(15mg)を得た。
ESI−MS;m/z 448[M++H].
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.05(dd、J=3.6,14.0Hz,1H),3.40(dd,J=3.6,13.6Hz,1H),3.70−3.76(m,1H),4.27−4.33(m,1H),4.47−4.57(m,2H),6.05(dt,J=3.2,54.8Hz,1H),7.19(dd,J=9.2,12.0Hz,1H),7.70(dd,J=2.8,7.2Hz,1H),7.94−7.98(m,1H),8.22(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),8.41(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),8.92(dd,J=0.8,2.0Hz,1H),9.96(s,1H).
(±)−N−[5−((4aS*,5R*,7aR*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)チオフェン−3−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボサミドの合成
製造例76の方法に準じて、製造例22−(2)で得られる化合物(410mg)と2,4−ジブロモチオフェン(1.64g)から標記化合物(956mg)を得た。
ESI−MS;m/z 290[M++H].
製造例22の方法に準じて、(±)−(3aR*,4R*,6aR*)−6a−(4−ブロモチオフェン−2−イル)−4−メチルテトラヒドロフロ[3,4−c]イソオキサゾールから標記化合物(270mg)を得た。ただし、製造例22−(7)に相当する脱ベンゾイル化反応の工程は製造例19−(9)の方法に準じた。
ESI−MS;m/z 335[M++H].
製造例71の方法に準じて(±)−(4aS*,5R*,7aR*)−7a−(4−ブロモ−2−チエニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミンから標記化合物(75mg)を得た。
ESI−MS;m/z 496[M++H].
(±)−ジ−tert−ブチル[(4aS*,5R*,7aR*)−7a−(4−アジド−2−チエニル)−5−メチル−4a,5,7,7a−テトラヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イル]イミドジカーボネート(75mg)のメタノール(5mL)溶液に、亜鉛(19.7mg)およびギ酸アンモニウムを加えた。室温で3日間撹拌した。さらにメタノール(50mL)、亜鉛(197mg)およびギ酸アンモニウム(476mg)を加え、室温で3時間撹拌した。余剰のメタノールを減圧留去した。得られた残渣に水および酢酸エチルを加えて不溶物を溶解した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。残渣をNH−シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで標記化合物(35mg)を得た。
ESI−MS;m/z 370[M++H].
実施例14に準じ、実施例285−(4)で得た化合物と製造例13−(2)で得た化合物から標記化合物(27mg)を合成した。
ESI−MS;m/z 400[M++H].
(±)−N−[5−((4aS*,8aR*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)チオフェン−3−イル]−5−シアノピリジン−2−カルボサミドの合成
実施例285の方法に準じ、製造例8−(2)で得られた化合物と2,4−ジブロモチオフェンから標記化合物(89mg)を合成した。
ESI−MS;m/z 370[M++H].
実施例14に準じ、実施例286−(1)で得た化合物と製造例13−(2)で得た化合物から標記化合物(23mg)を合成した。
ESI−MS;m/z 400[M++H].
ラット胎仔脳由来神経細胞培養におけるAβペプチド定量
(1)ラット初代神経細胞培養
胎生18日齢のWistar系ラット(Charles River Japan,Yokohama,Japan)より大脳皮質を単離し培養に供した。具体的には、エーテル麻酔下、妊娠ラットより無菌的に胎仔を摘出した。胎仔より脳を摘出し、氷冷L−15medium(Invitrogen Corp. Cat #11415−064,Carlsbad,CA USA あるいは SIGMA L1518など)に浸した。その摘出脳から、実体顕微鏡下で大脳皮質を採取した。採取した大脳皮質断片を、0.25%trypsin(Invitrogen Corp. Cat #15050−065,Carlsbad,CA USA)および0.01%DNase)Sigma D5025,St. Louis,MO,USA)を含有した酵素溶液中、37℃下30分間の酵素処理することにより、細胞を分散させた。この際、酵素反応は非働化済みウマ血清を加えることで停止させた。この酵素処理溶液を1500rpmにて5分間遠心分離し、上清を除いた。得られた細胞塊に培地を5〜10mL加えた。培地にはNeurobasal medium(Invitrogen Corp. Cat #21103−049,Carlsbad,CA USA)に、2% B27 supplement(Invitrogen Corp. Cat #17504−044,Carlsbad,CA USA)と25μM2−mercaptoethanol(2−ME,WAKO Cat #139−06861,Osaka,Japan)と0.5mML−glutamine(Invitrogen Corp. Cat #25030−081,Carlsbad,CA USA)およびAntibiotics―Antimycotics(Invitrogen Corp. Cat #15240−062,Carlsbad,CA USA)を添加したもの(Neurobasal/B27/2−ME)を用いた。但し、アッセイの際は、2−MEのみを添加しない培地(Neurobasal/B27)を用いた。培地が加えられた細胞塊を、緩やかなピペッティング操作により細胞を再分散させた。この細胞分散液を、40μmナイロンメッシュ(セルストレーナー、Cat #.35−2340,Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ、USA)でろ過し、細胞塊を除くことにより、神経細胞懸濁液を得た。この神経細胞懸濁液を培地にて希釈し、予めpoly−LあるいはD−lysineにてコーティングされた96wellポリスチレン製培養器(Falcon Cat #.35−3075,Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ,USAを以下の方法でpoly−L−lysineコートを施したもの、あるいはBIOCOATTM cell environments Poly−D−lysine cell ware 96−well plate,Cat #.35−6461,Becton Dickinson Labware,Franklin Lakes,NJ,USA)に初期細胞密度が5x105 cells/cm2になるように100μL/wellにて播種した。Poly−L−lysineコーティングは以下のように行った。0.15M Borate buffer(pH8.5)を用いて100μg/mLのpoly−L−lysine(SIGMA P2636,St. Louis,MO,USA)溶液を無菌的に調製した。その溶液を100μg/wellにて96wellポリスチレン製培養器に添加し、室温1時間以上、あるいは4℃一晩以上、インキュベートした。その後、コーティングした96wellポリスチレン製培養器は、滅菌水を用いて4回以上洗浄した後、乾燥させるか、あるいは無菌PBSあるいは培地などを用いてすすいだ後に、細胞播種に用いた。播種した細胞は、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて一日培養した後、培地全量を新鮮なNeurobasal/B27/2―ME培地と交換し、引き続き3日間培養した。
培養4日目に薬物添加を以下の通りに行った。培地全量を抜き取り、2−MEを含まない、2%B−27を含有するNeurobasal medium(Neurobasal/B27)を180μL/well加えた。試験化合物のジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液をNeurobasal/B27にて最終濃度の10倍になるように希釈した。この希釈液を20μL/well添加し、よく混和した。最終DMSO濃度は1%以下とした。また対照群にはDMSOのみを添加した。
化合物添加後3日間培養し、培地全量を回収した。得られた培地は、ELISAサンプルとした。Aβx−42測定には希釈せずに、Aβx−40測定にはELISAキット付属の希釈液にて5倍希釈して各ELISAに供した。
細胞生存は以下の方法でMTTアッセイにより評価した。培地回収後のwellに温めた培地を100μL/well加え、さらにD−PBS(−)(DULBECCO’S PHOSPHATE BUFFERED SALINE、SIGMA D8537、St. Louis,MO,USA)に溶解した8 mg/mLのMTT(SIGMA M2128,St. Louis,MO,USA)溶液を8 μL/wellにて添加した。この96 wellポリスチレン製培養器を、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にて20分間インキュベートした。そこへMTT溶解バッファーを100μL/well加え、5%CO2−95%air下、37℃インキュベーター中にてMTTフォルマザン結晶をよく溶解させた後、各Wellの550nmの吸光度を測定した。MTT溶解バッファーは以下の通りに調製した。N,N−ジメチルホルムアミド(WAKO 045−02916,Osaka,Japan)と蒸留水を250mLずつ混合した溶液に、100gSDS(ドデシル硫酸ナトリウム(ラウリル硫酸ナトリウム)、WAKO 191−07145,Osaka,Japan)を溶解した。さらに、この溶液に濃塩酸および酢酸を各350μL添加することにより、溶液の最終pHを4.7程度にした。
測定の際、細胞を播種しないwellに培地とMTT溶液のみを加えたものをバックグラウンド(bkg)として設定した。各測定値は、以下の数式に従い、bkgを差し引き、対照群(薬物処理しなかった群、CTRL)に対する比率(%ofCTRL)を算出し、細胞生存活性を比較・評価した。
% of CTRL =(A550_sample − A550_bkg)/(A550_CTRL − A550_bkg) x 100
(A550_sample: サンプルwellの550 nm吸光度、A550_bkg: バックグラウンドwellの550 nm吸光度、A550_CTRL:対照群wellの550 nm吸光度)
Aβ ELISAは和光純薬工業株式会社(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)のヒト/ラットβアミロイド(42)ELISAキットワコー(#290−62601)、およびヒト/ラットβアミロイド(40)ELISAキットワコー(#294−62501)を用いた。方法はメーカー推奨のプロトコール(添付文書に記載の方法)にて行った。但しAβ検量線は、beta−amyloid peptide 1−42,ratおよびbeta−amyloid peptide 1−40,rat(Calbiochem. #171596[Aβ42],171593[Aβ40])を用いて作製した。結果は、対照群の培地中Aβ濃度に対する百分率(% of CTRL)にて表33、34および35に示した。
アミロイド前駆体タンパク(以下、APPという。)の代謝産物であるAβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている(例えば、非特許文献3、4参照)。Aβタンパクの主成分は、アミノ酸40個からなるAβ40とC末が2アミノ酸増えたAβ42である。これらのAβ40および42は、凝集性が高く(例えば、非特許文献5参照)、老人班の主要構成成分であり(例えば、非特許文献5、6、7参照)、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるAPPおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのAβ40および42を増加させることが知られている(例えば、非特許文献8、9、10参照)。したがって、Aβ40および42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Aβは、APPがベータセクレターゼ(BACE1)により切断され、続いてガンマセクレターゼにより切り出されることにより産生する。このことより、Aβ産生抑制を目的として、ガンマセクレターゼおよびベータセクレターゼの阻害剤の創出が試みられている。既に知られているベータセクレターゼ阻害剤は、以下に示す特許文献1〜13、非特許文献1および2等で報告されており、中でも特許文献1にはアミノジヒドロチアジン誘導体およびBACE1阻害活性を有する化合物が記載されている。
N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミドの合成
実施例14の方法に準じ、製造例3−(8)で得た化合物(230mg)と製造例14−(2)で得た5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボン酸(180mg)から標記化合物(275mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.78−1.99(m,6H),2.60−3.00(m,3H),7.00−7.10(m,1H),7.28−7.35(m,1H),7.51(t,J=71.6Hz,1H),7.94−7.97(m,1H),8.34(s,1H),9.08(s,1H),9.45(s,1H).
Claims (15)
- 式(I):
環Aは置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−6員ヘテロアリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい9−10員ベンゾ縮合複素環基であり、
Lは単結合、酸素原子、式−NReCO−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、式−NReSO2−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、式−NRe−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基であり、
環Bは、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC3−8シクロアルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基であり、
Xは単結合又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレン基であり、
Yは単結合、―NRY−(RYは水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基である。)、酸素原子、硫黄原子、スルホキシド又はスルホンであり、
Zは単結合、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレン基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−3アルケニレン基であり、
R1及びR2は各々独立して水素原子、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3−10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基であり、
R3、R4、R5及びR6は独立して水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルコキシ基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい3−10員炭素環基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基であり、
R4とR6が一緒になって式(II):
置換基群α:水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、C1−6アルキルチオ基、C6−14アリール基、C6−14アリールオキシカルボニル基、C6−14アリールカルボニル基、シアノ基、C3−8シクロアルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、C3−8シクロアルキルチオ基及びスルホニルアミノ基(該スルホニルアミノ基はC1−6アルキル基で置換されていてもよい)、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC2−6アルケニル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC2−6アルキニル基、1乃至2個のC1−6アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC1−6アルコキシ基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよいC1−6アルキル基、置換基群βから選択される1乃至3個の置換基を有してもよい5−10員複素環基。
置換基群β:ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1−6アルコキシ基、C1−6アルキル基、C3−8シクロアルキル基、オキソ基。]
で示される化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。 - Xが置換基群αから選択される1乃至2個の置換基を有していてもよいメチレンである、請求項1に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが単結合であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが酸素原子であり、Zが置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが酸素原子であり、Zが単結合である、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Yが−NRY−(RYは置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキルカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールカルボニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリールスルホニル基、置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC6−14アリール基又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよい5−10員複素環基である。)、硫黄原子、スルホキシドまたはスルホンであり、Zが単結合または置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−3アルキレンである、請求項1又は2に記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Lは単結合、式−NReCO−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)、式−NReSO2−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)である、請求項1から6の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Lは単結合、酸素原子、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキレン基、置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルケニレン基又は置換基群αから選ばれる1乃至3個の置換基を有していてもよいC2−6アルキニレン基である、請求項1から6の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- Lが式−NReCO−(Reは水素原子又は置換基群αから選択される1乃至3個の置換基を有していてもよいC1−6アルキル基である。)である、請求項1から6の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
- 以下の化合物から選ばれる、請求項1から9の何れかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物:
1)(+)−N−{3−[(4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
2)(+)−N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
3)N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}ピリジン−2−カルボキサミド、
4)N−{3−[(4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル]−4−フルオロフェニル}−5−フルオロピリジン−2−カルボキサミド、
5)N−[3−((4aR*,8aS*)−2−アミノ−4,4a,5,6,7,8−ヘキサヒドロベンゾ[d][1,3]チアジン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
6)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7―テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
7)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロ−フェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
8)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
9)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピリジン−2−カルボキサミド、
10)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
11)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
12)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
13)N−[3−((7S*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
14)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
15)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
16)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
17)(+)−N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
18)(+)−N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
19)(+)−N−[3−((4aR*,9aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−4H−シクロヘプタ[d][1,3]チアジン−9a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
20)N−[3−((4aR*,7aS*)−2−アミノ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−メトキシフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
21)N−[3−((4aS*,7aS*)−2−アミノ−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
22)(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−フェニル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン、
23)(4aR*,7aS*)−7a−[3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル]−6−ピリミジン−2−イル−4,4a,5,6,7,7a−ヘキサヒドロピロロ[3,4−d][1,3]チアジン−2−イルアミン、
24)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
25)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−メチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
26)N−[3−((4aS*,8aS*)−2−アミノ−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
27)N−[3−((4aS*,5R*,7aS*)−2−アミノ−5−エチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
28)N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
29)N−[3−((4aS,5S,7aS)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
30)N−[3−((4aS*,5S*,7aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5−ジヒドロ−4H−フロ[3,4−d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
31)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−シアノピリジン−2−カルボキサミド、
32)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−フルオロメトキシピラジン−2−カルボキサミド、
33)N−[3−((4aS*,5S*,8aS*)−2−アミノ−5−フルオロメチル−4a,5,7,8−テトラヒドロ−4H−6−オキサ−3−チア−1−アザナフタレン−8a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−クロロピリジン−2−カルボキサミド、
34)N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、
35)N−[3−((4aR*,6R*,7aS*)−2−アミノ−6−メトキシ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド、及び
36)N−[3−((4aR*,6S*,7aS*)−2−アミノ−6−フルオロ−4a,5,6,7−テトラヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアジン−7a−イル)−4−フルオロフェニル]−5−ジフルオロメチルピラジン−2−カルボキサミド。 - 請求項1から10いずれかに記載の化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物。
- アミロイドβタンパク質産生を抑制するための請求項11に記載の医薬組成物。
- ベータサイトアミロイドβ前駆体タンパク質開裂酵素1(BACE1)を阻害するための請求項11に記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患治療のための請求項11から13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 神経変性疾患がアルツハイマー型認知症又はダウン症である請求項14に記載の医薬組成物。
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Non-Patent Citations (1)
Title |
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JPN6009012864, BOBROV, A. I., et al., "Reaction of quinone oxides with thiourea", Izvestiya Vysshikh Uchebnykh Zavedenij. Khimiya i Khimicheskaya Tekhnologiya, 1990, 33(10), p. 15−18 * |
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