Е п т S
1 Изобретение относитс к биологи чески активным соединени м, конкретно к производным 2-аминометил-4 ,4-диметил-4Н-I,3-бензтиазина в свободном виде или в виде кислотно аддитивной соли формулы I: НзС снз где R. - пиперидино; Ret - водород; X НС1, п 1 ; или R - бензиламино, изобутил но, диэтиламино или бутил амино; R,, - водород; X (СООН)„, п 1; или R, - 1-метилпиперазино; Rj - водород или нитрогруппа; : X - НС1, п 2; или R - диэтиламино; RJ- нитрогруппа; X (СООН), , п i; или R, - морфолино; R2 - нитрогруппа и , обладающим антидепрессивной актив ностью. Указанное свойство предполагае возможность применени этих соеди ний в медицине. Известен амитриптилин: гидрохл рид 5-(3-диметиламинопропилиден)-10 ,11-дигидродибензоциклогептена формулы II: ;H-CH2-CH2-N. обладающий антидепрессивной актив ностью. Известен также фторацизин: .гид хлорид 2-трифторметий- I О- (3-диэти аминопропионил)- фенотиазина форм лы 111: (Ш СГз /снг 0 С-СН2-СН2- -НС обладающий антидепрессивной актив стью. Целью изобретени вл етс расшиение арсенала веществ, обладающих нтидепрессивной активностью. Эта цель достигаетс соединени и формулы (I), обладающими антиепрессивной активностью. Соединени формулы (I) получают ри взаимодействии соединени формуы IV НгС СН З СН2С1 где R - имеет указанные значени , в свободном виде или в виде гидрохлорида с соответствующим первичным или вторичным амином в среде этого же амина при комнатной температуре с последующей.обработкой полученного основани эфирным раствором хлористого водорода или щавелевой кислоты. Пример 1. Гидрохлорид 2-пиперидинометил-4 ,4-диметил-4Н-,3бензтиазина (1)., 2,62 (0,01 моль) гидрохлорида 2-хлорметил-4 ,4-диметил-4Н- 1, 3бензтиазина смещивают с 9 мп (0,1 моль) пиперидина. Через 1 ч образовавшийс осадок гидрохлорида пиперидина отфильтровывают, промывают бензолом, обтЕ-единенный фильтрат несколько раз промывают водой, упаривают в вакууме и получают масло, которое затем очищают на колонке с 2-й степени активности, элюиру системой бензол - гептан в соотношении 1 к 2. Растворители отгон ют , остаток раствор ют в абсолютном эфире и с эфирным раствором хлористого водорода получают 2,7 г (86,9%) соединени (1). Т. пл. 194196°С . Найдено,%: С1 11,47; N 8,78; S 10,40, CieHaaCEN S С1 11,40; N 9,02, Вычислено,% S 10,31. Пример 2. Оксалат 2-бензиламинометил-4 ,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина (2). 1,3 г (0,005 моль) гидрохлорида 2-хлорметил-4,4-диметил-4Н-1, 3бензтиазина раствор ют при нагревании в 6 МП (0,05 моль) бензиламина, оставл ют на 72 ч, затем добавл ют эфир, отфильтровывают гидрохлорид бензиламина, э4ир и избыток бензиламина отгон ют в вакууме, остаток очищают на колонке с 2-ой ст пени активности системой гептан эфир в :соотношении 2 к 3. Раствори тели отгон ют, остаток раствор ют в абсолютном эфире и с эфирным рас вором эквимол рного количества щавелевой кислоты получают 1,3 г (69,7%) соединени (2). Т. пл. 160 161С. Найдено,%: N 7,02; S 8,08. C,,H,,N,,0,S Вычислено,%: N 7,25, S 8,29. Пример 3. Оксалат 2-изобу тиламинометш1-4,4-димет1 л-4Н-1,3бензтиазина (3). 2,8 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-хлорметш1-4,4-диметил-4Н-1,3-бен тиазина раствор ют при нагревании в 7,5 мл изобутиламина, оставл ют на 72 ч и аналогично примеру 2 получают 2,05 г (59,1%) соединени ( ТТ пл. 154-156 С. Найдено,%:. N 7,92; S 8,91. Вычислено,%: N 7,95J S 9,10. Пример 4. Дигидрохлорид 2-(4-метилпиперазино-1-метил)-4,4диметил-4Н-1 ,3-бензтиазина (4). 2,25 г (0,01 моль) 2-хлорметил-4 ,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина раствор ют в 10 мл (0,1 моль) N-ме тилпиперазина, оставл ют на 48 ч и аналогично примеру получают 2,6 (90,7%) соединени (4). Т. пл. 205 (разл.). Найдено,%: С1 19,32; N 11,27; S 9,04. CieHasCljNjS. Вычислено,%: С1 19,56; N 11,59, S 8,84. Пример 5, Дигидрохлорид 2-(4-метилпиперазино-1-метил)-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1 ,3-бвнзтиазина (5). 2,0 г (0,007 моль) 2-хлорметил-4 ,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензти зина раствор ют в 10 мл (0,1 моль) N-метилпиперазина, оставл ют на 48 ч, добавл ют эфир, осадок гидр хлорида N-метилпиперазина отфалътро шлвают, фильтрат промывают водой, упаривают в вакууме и получают 1,8 (72,8%) основани (5).-Т. пл. 8890°С (гексан). Найдено,%: N 16,49; S 9,76. C,,H,,,S. Вычислено,%: N 16,76; S 9,58. Соединение (5). Т. пл. 200-202 С (разл.). Найдено,%: СЕ 17,36. C,,H,,N,0,CI,S. Вычислено,%: С1 17,41. Пример 6. Оксалат 2-диэтиа аминометил-4,4-диметил-6-нитро-4Н-1 ,3-бенз тиазина (6). 2,0 г (0,007 oль) 2-хлорметил-4 ,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензтиазина раствор ют в 8 мл (0,07 моль) диэтиламина, нагревают 7 ч при 4050 с , образовавшийс гидрохлорид диэтиламина отфильтровывают и аналогичисгпримеру 2 получают 1,95 г (86,3%) соединени (6). Т. пл. 142144°С (разл.). Найдено,%:- N 10,34; S 8,04. С„ H,j,. Вычислено,%: N 10,57; S 8,07. Пример 7. Оксалат 2-диэтиламинометил-4 ,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина (7), 4,5 г (0,02 моль) 2-хлорметил-4 ,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина и 6 мл (0,06 моль) дизтиламина кип т т 3 ч, образовавшийс осадок гидрохлорида диэтиламина отфильтровывают, избыток диэтиламина отгон ют, а остаток перегон ют в вакууме при 128130 0 /4 мм рт. ст. Получают 4,0 г (57,0%) соединени (7) как описано выше; Т. пл. lOO-lOl C. Найдено,%: N 7,93; S 8,94. C,,H,N,q,S. Вычислено,%: N 7,94; S 9,09. Пример 8. Оксалат -2-ди-н-бутиламинометил-4 ,4-диметил-4Н- 1 ,.3 беизтиазина (8). 2,25 г (0,0 моль) 2-хлорметил-4 ,4-диметил-4Н-1,3-бензтиазина раствор ют при нагревании в 5 мл (0,03 моль) дибутиламина, оставл ют на 48 ч и аналогично примеру 2 получают 2,2 г (54,1%) соединени (8). Т. пл. 84-84,5°С. Найдено,%: N 6,68; S 8,04. CaiKsi a S. Вычислено,%: N 6,87; S 7,84. Пример 9. 2-Морфолинометил-4 ,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензтиазин (9). 2,0 г (0,007 моль) 2-хлорметил-4 ,4-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензтиазина раствор ют в 6,5 мл (0,07 моль) морфолина, оставл ют на 48 ч и аналогично примеру 5 получают 1,9 г (80,7%) соединени (9). Т. пл. 113114 С (гексан). Найдено,%: N 12,89; S 9,95. C,sH,,N,0,S.. Вычислено,%: N 13,07; S 9,97. Гидрохлорид, т. пл. 192-193С (разл.). Найдено,%: С1 9,65. . Вычислено,%: С1 9,91. Соединени формулы I представл ют собой устойчивые кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте Фармакологическое исследование производных бензтиазина проводили в опытах на мышах по методикам, используемым дл первичного вы влени потенциальных психотропных веществ. В качестве эталонов исследовали известные антидепрессанты: зарубежный амитриптилин и отечественный препарат фенотиазиновой структуры - фторадизнн . Определ ли способность соеди нений потенцировать фгнаминовую сте- реотипию,- гиперкинез, вызываемый 5окситриптофаном , судорожный эффект пикротоксина, уменьшать гипотермичес кий эффект резерпина, угнетать ориентировочно-исследовательские -реакции , нарушать координацию движений на вращающемс стержне, вызывать каталепсию , предупреждать судорожный эффект коразола. Определ ли также , дозы, вызывающие у животных летальный эффект в течение суток. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в трех-п ти дозах. Рассчитьшали дозы, вызывающее эффект у 50% житвотных (ЭД. Результаты фармакологических ис .следований представлены в таблице. О потенцировании эффекта фенамина судили по увеличению количества животных со стереотипными движени ми в течение не менее двух минут после одновременного введени испытуемого вещества и фенамина в подпороговой дозе (ЭДю). Все исследованные вещества обладали способностью потенцировать эффект фенамина (ЭДg от 2,7 до 40 мг/кг). Наибольшую активность по этому тесту про вило соединение (5). Способность веществ потенцировать эффект 5-окситриптофана оценивали по увеличению количества животных с наличием гийеркинеза (встр хивание головой ), возникающего после введени подпороговой дозы 5-окситриптофана через 30 мин после введени исследуемого вещества. Все изученные произ9-6 водные бензтиазина потенцируют зффект 5-окситриптофана (ЭД от 0,28 до 27 мг/кг), максимальную активность про вило вещество (8). Способность веществ потенцировать эффект пикротоксина определ ли по наличию у мьшей клонических судорог в ответ на введение пикротоксина в пороговой дозе через 20 мин после введени исследуемого вещества. Все изученные производные бензтиазина оказались способными потенцировать эффект пикротоксина (ЭД от 3,3 до 20,5 мг/кг). Наибольшей активностью обладает вещество (7). Исследованные производные бензтиазина при введении в дозах 10 и 20 мг/кг через 2 ч после резерпина в дозе 5 мг/кг внутрибрюшинно не облаДают способностью существенно уменьшать развитие гипотермии у мышей, Все изученные соединени оказывают угнетающее вли ние на ориентировочные реакции у мышей, которые регистрировали по перемещению животных из светлой камеры в темную. Этот эффект вещества вызывают в дозах , в большинстве случаев превьш1ающих по тестам потенцировани фенамина, 5-окситриптофана и пикротоксина , но еще не вызывающих нарушение координации движений на вращающемс стержне, Исследуе «ле вещества не обладают способностью вызывать каталепсию и не про вл ют вьфаженного антагонизма по отношению к судорожному эффекту коразола. Токсичность соединений находитс в пределах от 150 до 360 мг/кг, гибель животных наступает в состо нии клонико-трнических судорог. Результаты первичного обследовани показывают, что спектр фармакологической активности изученных 2аминометилпроизводных 1,3-бензтиазина имеет черты сходства со спектром фармакологической активности антидепрессантов трицикгшческой структу амитриптилина и фторацизина по наличию седативного действи и потенцированию способности фенамина вызывать стереотипию. Исследованные соединени , также как и фторацизин потенцируют судорожный эффект пикротоксина и гиперкинетический эффект 5-окситриптофана, но отличаютс от амитриптилина, который вл етс антагонистом 5-акситриптофана, Изучен7770929 8
ные вещества, в отличие от указанныхпризнаков и примерному уровню активантидепрессантов , не вл ютс антагогности спектры трициклических антинистами резерпина.депрессантов и характеризуетс сочеТаким образом, установлено, чтотанием способности потенцировать
спектр фармакологической активности 5эффекты фенамина, 5-окситриптофана
изученных аминоалкильных замещенных пикротоксина с седативиым действи1 ,3-бенатиазина напоминает по р ду